ES2865624T3 - Métodos y composiciones para el tratamiento de neuropatías periféricas - Google Patents

Abstract

Una composición para el uso en un método de tratamiento de un trastorno de neuropatía periférica, la composición comprende una cantidad efectiva de pirenzepina o una sal de la misma y un portador y/o un excipiente farmacológicamente aceptable; en donde la neuropatía periférica es una neuropatía periférica inducida por quimioterapia, una neuropatía periférica inducida por compresión, una neuropatía periférica inducida por una exposición a un agente tóxico, una neuropatía inducida por cáncer o tumor, una neuropatía periférica inmunomediada, una neuropatía periférica inducida por una infección o enfermedad infecciosa, una neuropatía periférica adquirida genéticamente, una neuropatía idiopática, una neuropatía inducida quirúrgicamente, una polineuropatía, una mononeuropatía o una neuropatía autonómica de dolor agudo.

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos y composiciones para el tratamiento de neuropatías periféricas

Campo de la invención

La invención se refiere a composiciones para el tratamiento terapéutico de trastornos de neuropatía periférica, al uso de las composiciones y a los métodos para el uso de las composiciones.

Antecedentes

La neuropatía periférica es un problema clínico en personas afectadas por diabetes o tratadas con agentes quimioterapéuticos. Las neuropatías periféricas también pueden ser causadas por infecciones tales como el VIH y la lepra. Los síntomas clínicos pueden incluir desarrollo de dolor en la parte superior de la espalda y/o abdominal (es decir, neuropatía toracoabdominal), pérdida del control de los movimientos oculares (es decir, parálisis del tercer par) y pérdida progresiva de la función de los nervios que comprenden el sistema nervioso periférico (por ejemplo, polineuropatía, mononeuropatía, mononeuritis simple, neuropatía autonómica). Las neuropatías periféricas incluyen las siguientes: neuropatía asociada con diabetes mellitus (neuropatía diabética), neuropatía asociada al VIH; neuropatía asociada a deficiencia nutricional; parálisis de pares craneales; neuropatía inducida por fármacos; neuropatía industrial; neuropatía linfomatosa; neuropatía mielomatosa; neuropatía motora multifocal; trastornos inmunomediados, neuropatía sensorial idiopática crónica; neuropatía carcinomatosa; neuropatía autonómica de dolor agudo; neuropatía alcohólica; neuropatía por compresión; neuropatía vasculítica/isquémica; monopatías y polineuropatías. Existen una variedad de neuropatías periféricas heredadas genéticamente, ejemplificadas por la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) y todas sus formas, y la ataxia de Friedreich. Otras neuropatías periféricas pueden surgir del fenómeno de Raynaud (que incluye el síndrome CREST), la lepra y enfermedades autoinmunitarias tales como la eritromatosis y las enfermedades reumatoides.

Las composiciones terapéuticas pueden causar eventos de neuropatías periféricas, particularmente las usadas para el tratamiento de enfermedades neoplásicas. En ciertos casos, la neuropatía periférica es una complicación importante del tratamiento contra el cáncer y es el principal factor limitante de la dosis de agentes quimioterapéuticos que pueden administrarse a un paciente (Cavaletti y otros 2013, The chemotherapy-induced peripheral neuropathy outcome measures standardization study: from consensus to the first validity and reliability findings. Ann. Oncol. 24:454-462). La neuropatía periférica inducida por quimioterapia (NPIQ) a menudo ocurre durante el tratamiento de varios cánceres y otros trastornos con una variedad de agentes que incluyen taxanos (es decir, paclitaxel/taxol), fármacos a base de platino (es decir, cisplatino), alcaloides de la vinka (es decir, vincristina) inhibidores del proteasoma (por ejemplo, Bortezomib) y agentes que alteran el metabolismo de las células cancerosas (por ejemplo, dicloroacetato). La NPIQ puede limitar la dosis y la duración del tratamiento, lo que reduce de esta manera la eficacia del régimen quimioterapéutico. Hasta el 40 % de los pacientes con cáncer tratados con quimioterapia describen alguna forma de NPIQ y con frecuencia predomina la neuropatía sensorial. Los síntomas varían desde hormigueo y entumecimiento indicativos de pérdida sensorial hasta aspectos de neuropatía dolorosa tales como alodinia y dolores punzantes espontáneos que generalmente comienzan en las manos y los pies antes de moverse proximalmente. La velocidad de conducción de las fibras sensoriales y motoras grandes también puede verse alterada tras las pruebas electrofisiológicas. La NPIQ es dependiente de la dosis y reducir la dosis del agente quimioterapéutico o retirar completamente el tratamiento puede reducir o eliminar los síntomas durante un período que puede ser de días a meses.

El paclitaxel es un fármaco estabilizador de microtúbulos que impide la división celular y esta es la presunta base de sus propiedades quimioterapéuticas. El paclitaxel se usa comúnmente para tratar cánceres de mama, pulmón y ovario, pero su dosis está limitada por la NPIQ. La manifestación de la NPIQ en roedores intoxicados con paclitaxel es dependiente del protocolo, lo que posiblemente refleja la naturaleza relacionada con la dosis de la afección clínica.

Los estudios de neuropatía inducida por paclitaxel en pacientes y roedores sugieren mecanismos patogénicos que incluyen la interrupción del transporte de organelos en los axones a través de la reorganización de los microtúbulos y el daño a las células de Schwann y a las células satelitales. Existe evidencia acumulada de que el paclitaxel y otros promotores de NPIQ comparten un mecanismo patogénico común que involucra la disfunción mitocondrial. La reducción de energía resultante tiene el potencial de impedir los procesos de alto consumo de ATP, tales como la rutina de la actina y la consiguiente plasticidad terminal periférica. Se ha observado retracción y degeneración de las terminaciones periféricas de las fibras C sensoriales en los animales tratados con paclitaxel.

El dicloroacetato (DCA) es una toxina ambiental que también se usa para tratar enfermedades mitocondriales en virtud de su capacidad para inhibir la piruvato deshidrogenasa (PDH) quinasa, lo que da como resultado un aumento de la actividad de la PDH y, por tanto, un aumento del flujo de piruvato a la cadena de transporte de electrones, con el resultado final del aumento de la producción de ATP. Recientemente se ha reconocido que el DCA puede destruir ciertas células cancerosas al interrumpir su metabolismo inherentemente anaeróbico. Los pacientes que reciben DCA para tratar la enfermedad mitocondrial o el cáncer desarrollan un efecto secundario no deseado de neuropatía periférica que se presenta como hormigueo, pérdida de sensibilidad y/o dolor en las extremidades y que puede limitar la dosis hasta el punto de causar el cese del tratamiento con DCA.

La forma dominante de neuropatía en la mayoría de las enfermedades neuropáticas es una polineuropatía simétrica distal que afecta inicialmente a los pies, las piernas y las manos de los sujetos. Los síntomas primarios incluyen la pérdida de las sensaciones de tocar y/o sentir y la pérdida de la capacidad para percibir los estímulos que causan dolor. Un subgrupo de pacientes también desarrolla síntomas positivos de dolor neuropático, tales como sensaciones inapropiadas de hormigueo, ardor, punzadas o dolor que pueden coexistir con otros síntomas negativos de pérdida sensorial. Dicho dolor neuropático se denomina comúnmente alodinia táctil o mecanohiperalgesia.

La neuropatía sensorial distal es un componente importante de la polineuropatía simétrica y puede medirse mediante el uso de biopsias de piel para determinar la pérdida de fibras nerviosas intraepidérmicas (FNIE) (Kennedy y otros, 1996, Quantitation of epidermal nerves in diabetic neuropathy. Neurology 47:1042-48). La pérdida de FNIE representa la retracción de las terminaciones nerviosas de las neuronas sensoriales de la epidermis con la subsecuente pérdida sensorial que, en última instancia, contribuye a una alta incidencia de ulceración, gangrena y amputación en los sujetos que padecen neuropatía periférica. Actualmente, no hay terapias aprobadas por agencias reguladoras disponibles en Norteamérica para la polineuropatía degenerativa simétrica. Los costos actuales para los sistemas de salud para proporcionar alivio de estos síntomas son enormes.

Los antagonistas del receptor muscarínico de acetilcolina bloquean la unión de acetilcolina a los receptores muscarínicos (receptores acoplados a proteína G, es decir, los GPCR, con los subtipos de M1, M2, M3, M4 y M5). Se encontró que los fármacos antimuscarínicos tratan los síntomas negativos (desaceleración de la conducción nerviosa y pérdida sensorial) y positivos (alodinia/hiperalgesia) de la polineuropatía simétrica diabética, que no solo mejoran sino también invierten el daño nervioso. Varios antagonistas del receptor muscarínico de acetilcolina promueven el crecimiento de neuronas sensoriales in vitro y previenen y/o invierten significativamente la pérdida de fibras nerviosas intraepidérmicas y corneales, la hipoalgesia térmica, la desaceleración de la conducción de las fibras grandes y la alodinia táctil, síntomas comúnmente asociados con las neuropatías periféricas. La pirenzepina, un antagonista selectivo del receptor M1 que actúa como inhibidor competitivo a través de la interacción con el sitio ortostérico del receptor, demostró ser particularmente eficaz. El antagonista más específico del receptor M1 es la toxina muscarínica 7 (MT7), una proteína de 64-66 aminoácidos, derivada de la serpiente mamba verde africana (Dendroaspis angusticeps). Esta proteína se une a un sitio alostérico en el receptor M1 a concentraciones nanomolares bajas y muestra una selectividad por los receptores M1 de 10000 veces respecto a M2-M5 (Max y otros, 1993, Stable allosteric binding of ml-toxin to M1 muscarinic receptors. Mol. Pharmacol.

44:1171-5). Un compuesto menos selectivo es el antagonista competitivo oxibutinina (es decir, 4-dietilaminobut-2-inil-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-etanoato) comúnmente disponible en composiciones orales y/o composiciones transdérmicas ejemplificadas por OXYTROL® (OXYTROL es una marca registrada de Actavis Inc., Parsippany, NJ, Estados Unidos), DITROPAN®, DiTROPAN XL® (DITROPAN y DITROPAN XL son marcas registradas de Alza Corp., Mountain View, CA, Estados Unidos), GELNIQUE® (GELINQUE es una marca registrada de Actavis Inc., Parsippany, NJ, Estados Unidos), Lyrinel XL, Ditrospam y Urotrol. La oxibutinina se prescribe comúnmente para aliviar los trastornos urinarios y de la vejiga, que incluyen, pero no se limitan a, incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva, enuresis, vejiga neuropática, nefrotuberculosis, vejiga neurogénica e hiperactividad del detrusor. La oxibutinina también es efectiva para tratar y/o controlar el dolor posoperatorio relacionado con una sonda vesical permanente, hiperhidrosis y sofocos refractarios en pacientes con cáncer. La oxibutinina actúa como un antagonista competitivo selectivo de la acetilcolina en los receptores muscarínicos (M1, M2 y M3), lo que da como resultado la relajación del músculo liso.

Resumen

La invención se expone en las reivindicaciones 1 a 12. Debe entenderse que la siguiente descripción es ilustrativa y explicativa y describe la invención solo en la medida en que describe la materia objeto dentro del alcance de las reivindicaciones.

Las modalidades ilustrativas de la descripción pertenecen a composiciones que comprenden pirenzipina o una sal de la misma útiles para la terapia de las neuropatías periféricas. Las composiciones terapéuticas ilustrativas pueden comprender además uno o más de oxibutinina, toxina muscarínica 7 (MT7), antagonistas del receptor muscarínico y similares. Alternativamente, las composiciones terapéuticas ilustrativas pueden comprender además una o más de una sal de oxibutinina, una sal de MT7, una sal de un antagonista del receptor muscarínico y similares. Alternativamente, las composiciones terapéuticas ilustrativas pueden comprender además uno o más de un derivado de oxibutinina, un derivado de MT7, un derivado de un antagonista del receptor muscarínico y similares. Las composiciones son adecuadas para tratar tanto los síntomas negativos de la neuropatía periférica, ejemplificados por la desaceleración de la conducción nerviosa y la pérdida sensorial, como los síntomas positivos de la neuropatía periférica ejemplificados por la alodinia táctil y la mecanohiperalgesia.

Otros métodos ilustrativos se refieren a métodos para fabricar las composiciones tópicas de la presente descripción. Otros métodos ilustrativos se refieren a métodos para fabricar las composiciones orales de la presente descripción.

Descripción de las figuras

La presente descripción se describirá junto con la referencia a las siguientes Figuras en las que:

La Figura 1 es un gráfico que muestra los efectos dependientes de la dosis de los antagonistas selectivos del receptor sobre el crecimiento de neuritas de neuronas sensoriales disociadas derivadas de ratas Sprague Dawley adultas;

Las Figuras 2(A) y 2(B) son gráficos que muestran los efectos de la pirenzepina (PZ) sobre la velocidad de conducción nerviosa (NCV) en ratas con diabetes inducida por estreptozotocina (STZ);

Las Figuras 3(A), 3(B), 3(C), 3(D) muestran los efectos del tiempo de tratamiento con pirenzepina sobre la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) en ratas de control (Figuras 3(A), 3(B)) y ratas diabéticas (Figuras 3(C), 3(D));

Las Figuras 4(A)-4(D) son micrografías de imágenes de fluorescencia de GFP de cultivos de neuronas sensoriales adultas derivadas de ratas con diabetes inducida por STZ que muestran el bloqueo, por mutantes dominantes negativos de AMPK, del crecimiento de neuritas inducido por pirenzepina;

Las Figuras 5(A), 5(B) son gráficos que muestran el crecimiento total de neuritas en los cultivos mostrados en las Figuras 4(A)-4(D);

La Figura 6 es un gráfico que muestra la actividad transcripcional aumentada por pirenzepina 1 pM del coactivador del receptor y 1-a activado por el proliferador de peroxisomas (PGC-1a);

Las Figuras 7(A), 7(B) son gráficos que muestran que la respiración de neuronas sensoriales (relacionada con la fosforilación oxidativa dependiente de mitocondrias) aumentó en cultivos neuronales derivados de (A) ratones con inactivación del receptor M1 (M1R KO), de (B) cultivos adultos de ratas con diabetes inducida por STZ tratados con VU0255035 1 pM;

Las Figuras 8(A), 8(B) son gráficos que muestran la eficiencia de acoplamiento en cultivos neuronales derivados de ratones M1R Ko (A) y en ratas con diabetes inducida por STZ tratadas con VU0255035 (B), las Figuras 8(C), 8(D) son gráficos que muestran la relación de control respiratorio en cultivos neuronales derivados de ratones M1R KO (C) y en ratas con diabetes inducida por STZ tratadas con VU0255035 (D), y 8(E), 8 (F) son gráficos que muestran la capacidad respiratoria de respaldo en cultivos neuronales derivados de ratones M1R KO (E) y en ratas con diabetes inducida por STZ tratadas con VU0255035 (F);

La Figura 9(A) es una micrografía de neuronas sensoriales derivadas de ratas adultas normales, mientras que la Figura 9(B) es una micrografía de los efectos de la toxina muscarínica 7 (MT7) sobre el crecimiento de neuritas en estas neuronas sensoriales;

La Figura 10 es un gráfico que muestra que MT7 aumentó de manera dependiente de la dosis el crecimiento total de neuritas en neuronas sensoriales derivadas de ratas adultas normales;

Las Figuras 11 (A), 11(B) son gráficos que muestran los efectos de MT7 (A) y el tratamiento conjunto con MT7 y el compuesto C (el inhibidor de AMPK), (B) sobre la actividad transcripcional de PGC-1a en neuronas sensoriales adultas cultivadas derivadas de ratas adultas con diabetes inducida por STZ;

La Figura 12 es un gráfico que muestra la inhibición del crecimiento de neuritas inducido por pirenzepina, en neuronas sensoriales adultas cultivadas derivadas de ratas adultas, por el inhibidor de la quinasa quinasa dependiente de Ca2+/calmodulina (CaMKK), STO-609;

Las Figuras 13(A), 13(B) muestran la inhibición de la activación de AMPK inducida por pirenzepina, en neuronas sensoriales adultas cultivadas de ratas adultas normales, por el inhibidor de CaMKK, STO-609, mientras que las Figuras 13(C), 13(D) muestran la inhibición de la activación de AMPK inducida por MT7, en neuronas sensoriales cultivadas de ratas adultas normales, por el inhibidor de CaMKK, STO-609;

La Figura 14 es un gráfico que muestra que la oxibutinina elevó el crecimiento de neuritas en neuronas sensoriales adultas cultivadas;

La Figura 15 es un gráfico que muestra la capacidad de la oxibutinina de invertir la pérdida de sensibilidad térmica en la pata en un modelo de ratón con diabetes de tipo 2 (el control es "C57"; el diabético es "db/db"; el tratamiento con oxibutinina es "db/db oxi");

La Figura 16(A) es un gráfico que muestra los efectos de la oxibutinina tópica sobre la densidad de fibras nerviosas intraepidérmicas (FNIE) en ratones genéticamente diabéticos db/db, mientras que la Figura 16(B) es un gráfico que muestra los efectos de la oxibutinina tópica sobre las fibras nerviosas dentro de la córnea de ratones diabéticos db/db;

La Figura 17 es un gráfico que muestra los efectos de la oxibutinina sistémica sobre el desarrollo de hipoalgesia térmica en ratones Swiss Webster con diabetes inducida por STZ;

La Figura 18(A) es un gráfico que muestra que la pirenzepina aumentó el crecimiento de neuritas en presencia del agente de quimioterapia paclitaxel en cultivos de neuronas sensoriales adultas, mientras que la Figura 18(B) es un gráfico que muestra que la pirenzepina aumentó el crecimiento de neuritas en presencia del agente de quimioterapia oxaliplatino en cultivos de neuronas sensoriales adultas;

La Figura 19 es un gráfico que muestra la latencia de la respuesta térmica en la pata (panel izquierdo) y el umbral de respuesta táctil del 50 % (panel derecho) en ratones tratados con paclitaxel (taxol) ± pirenzepina (Pz);

Las Figuras 20(A), 20(B), 2(C) son gráficos que muestran los efectos de la pirenzepina (Pz) sobre la hipoalgesia térmica en la pata (A), la reducción de las FNIE de la piel de la pata (B) y el inicio de la desaceleración de MNCV en ratones tratados con dicloroacetato (DCA) (C);

La Figura 21 es un gráfico que muestra los efectos de la atroprina suministrada por vía tópica a las patas traseras o a los ojos de ratones con diabetes inducida por STZ sobre MNCV;

La Figura 22 es un gráfico que muestra los efectos de la atroprina suministrada por vía tópica a la pata trasera o a los ojos de ratones con diabetes inducida por STZ sobre la latencia térmica de la pata;

La Figura 23 es un gráfico que muestra los efectos de 11 días de aplicación tópica de MT7 al ojo de ratones de control sobre la ocupación de las fibras nerviosas en el plexo nervioso sub-basal (SBNP 1-5) y el estroma (estroma 1-10) de la córnea; y

La Figura 24 es un gráfico que muestra el efecto protector de pirenzepina y MT7 sobre el crecimiento de neuritas en un modelo in vitro de neuropatía inducida por VIH.

Descripción detallada

A menos que se definan de cualquier otra manera, todos los términos científicos y técnicos usados en la presente descripción, tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto en la técnica en el contexto de la presente descripción. Aunque cualquiera de los materiales y métodos similares o equivalentes a los descritos en la presente descripción también pueden usarse en la práctica o prueba de la presente descripción, los materiales y métodos preferidos se describen a continuación. Todas las publicaciones mencionadas en la presente descripción revelan y describen los métodos y/o materiales en relación con los cuales se citan las publicaciones.

Cabe señalar que, como se usa en la presente y en las reivindicaciones adjuntas las formas singulares "un, "uno" y "el/la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto lo indique claramente de cualquier otra manera. Así, por ejemplo, la referencia a "un agente" incluye una pluralidad de tales agentes y la referencia al "sujeto" incluye la referencia a uno o más sujetos y equivalentes de los mismos conocidos para los expertos en la técnica, etcétera.

"Opcional" u "opcionalmente" o "alternativamente" significa que el evento, circunstancia o material descrito subsecuentemente puede o no ocurrir o estar presente, y que la descripción incluye casos en los que el evento, circunstancia o material ocurre o está presente y casos en los que no ocurre o no está presente.

Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio, hasta la décima de la unidad del límite inferior a menos que el contexto lo dicte claramente de cualquier otra manera, entre los límites superior e inferior de ese intervalo y cualquier otro valor indicado o intermedio en ese intervalo establecido, se incluye dentro de la descripción. Los límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños pueden incluirse independientemente en los intervalos más pequeños y se incluyen además dentro de la descripción, sujeto a cualquier límite específicamente excluido en el intervalo indicado. Cuando el intervalo indicado incluye uno o ambos límites, los intervalos que excluyen cualquiera o ambos de estos límites incluidos se incluyen también en la descripción.

"Inhibir", "que inhibe" e "inhibición" significan disminuir una actividad, respuesta, afección, enfermedad u otro parámetro biológico. Esto puede incluir, pero no se limita a, la supresión completa de la actividad, respuesta, afección o enfermedad. Esto también puede incluir, por ejemplo, una reducción del 10 % en la actividad, respuesta, afección o enfermedad en comparación con el nivel natural o de control. Por tanto, la reducción puede ser del 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %; 100 % o cualquier cantidad de reducción entre los porcentajes específicamente mencionados, en comparación con los niveles naturales o de control.

"Promover", "promoción" y "que promueve" se refieren a un aumento en una actividad, respuesta, afección, enfermedad u otro parámetro biológico. Esto puede incluir, pero no se limita a, el inicio de la actividad, respuesta, afección o enfermedad. Esto también puede incluir, por ejemplo, un aumento del 10 % en la actividad, respuesta, afección o enfermedad en comparación con el nivel natural o de control. Por lo tanto, el aumento de una actividad, respuesta, afección, enfermedad u otro parámetro biológico puede ser de un 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 % o más, que incluye cualquier cantidad de aumento entre los porcentajes específicamente mencionados, en comparación con los niveles naturales o de control.

Como se usa en la presente descripción, el término "sujeto" significa cualquier objetivo de administración. El sujeto puede ser un vertebrado, por ejemplo, un mamífero. Así, el sujeto puede ser un ser humano. El término no denota una edad o sexo particular. Por lo tanto, los sujetos adultos, jóvenes y recién nacidos, ya sean hombres o mujeres, deben estar cubiertos. Un paciente se refiere a un sujeto aquejado de una enfermedad o trastorno. El término "paciente" incluye a sujetos humanos y veterinarios.

Como se usa en la presente descripción, los términos "tratamiento", "que trata" y similares, se refieren a la obtención de un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado. El efecto puede ser profiláctico en términos de prevención total o parcial de una enfermedad o síntoma de la misma y/o puede ser terapéutico en términos de cura parcial o completa de una enfermedad y/o un efecto adverso atribuible a la enfermedad. "Tratamiento", como se usa en la presente descripción, cubre cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluye: (a) prevenir la aparición de la enfermedad en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad pero que aún no tiene un diagnóstico de que la padece; (b) inhibir la enfermedad, es decir, detener su desarrollo; y (c) aliviar la enfermedad, es decir, causar la regresión de la enfermedad.

El término "terapéuticamente efectiva" significa que la cantidad de la composición usada es suficiente para mejorar una o más causas o síntomas de una enfermedad o trastorno. Tal mejora solo requiere una reducción o alteración, no necesariamente una eliminación. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará en dependencia del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del sujeto a tratar.

Como se usa en la presente descripción, "composición farmacéutica" incluye cualquier composición para: (i) administración tópica, o (ii) administración transdérmica o (iii) administración parenteral, o (iv) administración oral, de oxibutinina, pirenzepina, toxina muscarínica 7 (denominada de ahora en adelante "MT7"), antagonista del receptor muscarínico y similares a un sujeto que necesita terapia para la neuropatía periférica. Las composiciones farmacéuticas pueden incluir portadores, espesantes, diluyentes, tampones, conservantes, agentes tensioactivos y similares, además de oxibutinina, pirenzepina, MT7, antagonista del receptor muscarínico y similares. Las composiciones farmacéuticas también pueden incluir uno o más ingredientes activos tales como agentes antimicrobianos, agentes antiinflamatorios, anestésicos, analgésicos y similares.

Los antagonistas del receptor muscarínico de acetilcolina invierten la pérdida de fibras nerviosas intraepidérmicas y la hipoalgesia térmica en las neuropatías periféricas. Los antagonistas del receptor muscarínico de acetilcolina son agentes que reducen las actividades y/o la función de los receptores muscarínicos de acetilcolina que se encuentran en las membranas plasmáticas de las neuronas y otras células. Los receptores muscarínicos de acetilcolina son GPCR estimulados por la acetilcolina liberada por varios tipos de células, que incluyen las neuronas sensoriales, los queratinocitos y las fibras posganglionares del sistema nervioso parasimpático, y funcionan como moléculas de señalización que inician cascadas de señales dentro de las células en sus regiones inmediatas. Los antagonistas del receptor muscarínico de acetilcolina bien conocidos, útiles para el tratamiento de dolencias tales como el mal funcionamiento del sistema nervioso central, enfermedades pulmonares y dolencias gástricas, se ejemplifican con atropina, escopolamina, pirenzepina, telenzepina, hioscina, hiosciamina, ipratropio, tropicamida, ciclopentolato, glicopirrolato, 4-difenilacetoxi-1, 1 -dimetilpiperidinio, quinidina, orfenadrina, oxibutinina, oxifenonio, emepronio, prociclidina, propantelina, 4-fluorhexahidrosiladifenidol, octilonio, bencilato de quinuclidinilo, tolterodina, benacticina, foseterodina (fumarato), trospio, solifenacina, gelamina, bipreidina, diciclomina, benztropina, dexetimida, hexahidrosiladifenidol, entre otros.

Además, además de la pirenzepina, existen una serie de antagonistas selectivos del receptor muscarínico tipo 1 (MIR) y otros subtipos de receptores muscarínicos que se prevé que exhiban actividades beneficiosas similares a las demostradas por la pirenzepina sobre el crecimiento de neuritas neuronales. Algunos de estos compuestos tienen una actividad selectiva para M1R muy superior. Por ejemplo, la telenzepina, un análogo de la pirenzepina con una estructura tricíclica alterada pero una cadena lateral de piperazina sin modificar, es de 4 a 10 veces más potente que la pirenzepina. El VU0255035, un derivado de tiadiazol y es 75 veces más selectivo para M1R con relación a los receptores M2, M3, M4 y M5. Entre la nueva generación de antagonistas de M1R, los antagonistas de M1R de actividad central prometedores incluyen el PD150714, y el 77-LH-28-1 y la espirotramina. Las listas de antagonistas del receptor muscarínico de acetilcolina adecuados para su incorporación en composiciones terapéuticas para la neuropatía periférica incluyen: la toxina muscarínica 7 (MT7) del veneno de mamba verde; los derivados de benzodiazepinona tricíclicos (tales como pirenzepina, telenzepina); los ácidos tetrahidropiridincarboxílicos 1,4-disustituidos ejemplificados por el PD150714; los análogos de trihexifenidilo ejemplificados por el trihexifenidilo y el p-fluorotrihexifenidilo; los derivados de tiadiazol sulfonamida ejemplificados por el VU0255035; el hexociclio y el sila-hexociclio ejemplificados por el O-metoxi-silahexociclio; la polimetilentetraamina o la espiro-4-damp(4-difenil-acetoxi-n-metilpiperidina ejemplificada por la espirotramina; los análogos de n-(4-(4-etilpiperazin-1-il) fenilamida; los análogos de McN-A-343; las alcoxioxadiazoliltetrahidropiridinas ejemplificadas por el MB-OXTP; el caramifeno, el aprofeno y derivados relacionados ejemplificados por el nitrocaramifeno y el aprofeno; el (-)-S-ET126; la N-desmetilclozapina; el MDL74019DG; el bromuro de glicopirronio; y la diciclomina. También se incluyen antagonistas mixtos de M1R, es decir, compuestos que muestran efectos antagonistas en más de un subtipo de receptor muscarínico, que incluye M1, tal como la rispenzepina, la R-prociclidina y el DAU 5750. Otros antagonistas muscarínicos incluyen la nuvenzepina, el 4-fluorohexahidrosiladifenidol, el metyoduro de 4-difenilacetoxi-N-metil-piperidina, la tolterodina, el PD102807, la oxibutinina, el bromuro de iptratropio y similares.

Las variaciones de las estructuras de las descripciones anteriores de los antagonistas muscarínicos podrían hacer que estos compuestos sean antagonistas de M1R más selectivos, o alternativamente, se pueden variar para más estabilidad, seguridad o eficacia. En consecuencia, se pueden diseñar fórmulas genéricas que incluyan las características estructurales de los antagonistas, que incluyen aquellos que son compuestos selectivos para M1R y no selectivos para M1R. Las fórmulas adecuadas se ejemplifican mediante la Fórmula I y la Fórmula II.

R1 puede ser uno de un anillo insaturado de 5 miembros, un anillo insaturado de 6 miembros o un anillo que contiene heteroátomos;

R2 puede ser uno de un anillo insaturado de 5 miembros, un anillo insaturado de 6 miembros o un anillo que contiene heteroátomos;

R3 puede ser uno de un grupo H-piperidinilo, un grupo 2-piperidinilo, un grupo 3-piperidinilo, un grupo 4-piperidinilo, un grupo 2-piperazinilo o un grupo 3-piperazinilo, unidos a través de un grupo metilo o un grupo etilo o un grupo propilo o un grupo butilo. Los grupos piperidinilo o piperazinilo pueden unirse adicionalmente a restos metilo, trifluorometilo o etilo. R4 puede ser un ion hidrógeno o un ion cloruro.

R5 puede ser un ion hidrógeno o un ion cloruro.

R6 puede ser un ion hidrógeno o un ion cloruro.

R7 puede ser un ion hidrógeno o un ion cloruro.

X puede ser un grupo metilo o un grupo "NR", es decir, un grupo amina primario, un grupo amina secundario o un grupo amina terciario.

R1 puede ser

en donde " " indica el punto de conexión de R1 con la estructura superior en la Fórmula II.

R2 puede ser un ion hidroxilo o un ion hidrógeno o una cetona.

R3 puede ser un ion hidroxilo o un ion hidrógeno o una cetona.

El término "forma de dosificación unitaria" como se usa en la presente descripción, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y animales, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de pirenzepina, calculada en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en asociación con un diluyente, un portador o un vehículo farmacéuticamente aceptable.

El término "portador" significa un compuesto, composición, sustancia o estructura que, cuando en combinación con la pirenzepina, ayuda o facilita la preparación, almacenamiento, administración, suministro, eficacia, selectividad o cualquier otra característica de la pirenzepina, para su uso o propósito previsto. Por ejemplo, se puede seleccionar un portador para minimizar cualquier degradación de la pirenzepina y minimizar cualquier efecto secundario adverso en el sujeto.

Los portadores adecuados farmacéuticamente aceptables incluyen esencialmente composiciones farmacéuticas químicamente inertes y no tóxicas que no interfieren con la eficacia y/o seguridad de la actividad biológica principal de la composición farmacéutica. Los portadores adecuados y sus formulaciones se describen en Remington (1995, The Science and Practice of Pharmacy (19th ed.) ed. A. R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA). Típicamente, se usa una cantidad apropiada de una sal farmacéuticamente aceptable en la formulación para hacer que la formulación sea isotónica. Los ejemplos de portadores farmacéuticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, soluciones salinas, soluciones de glicerol, etanol, cloruro de N-(1(2,3-dioleiloxi)propil)-N,N,N-trimetilamonio (DOTMA), diolesilfosfotidiletanolamina (DOPE) y liposomas. Dichas composiciones farmacéuticas deben contener una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto, junto con una cantidad adecuada de portador para proporcionar la forma de administración adecuada al sujeto. La formulación debe adaptarse al modo de administración. Por ejemplo, la administración oral requiere recubrimientos entéricos para proteger la pirenzepina de la degradación dentro del tracto gastrointestinal. En otro ejemplo, la pirenzepina puede administrarse en una formulación liposomal para facilitar el transporte a través del sistema vascular de un sujeto y efectuar el suministro a través de las membranas celulares hasta los sitios intracelulares.

El término "excipiente" en la presente descripción significa cualquier sustancia, no en sí misma un agente terapéutico, que puede usarse en una composición para el suministro de la pirenzepina, a un sujeto o alternativamente combinada con pirenzepina, (por ejemplo, para crear una composición farmacéutica) para mejorar su manejo o propiedades de almacenamiento o para permitir o facilitar la formación de una unidad de dosis de la composición (por ejemplo, formación de un hidrogel tópico que después puede incorporarse opcionalmente en un parche transdérmico). Los excipientes incluyen, a modo de ilustración y no de limitación, aglutinantes, desintegrantes, potenciadores del sabor, solventes, agentes espesantes o gelificantes (y cualquier agente neutralizante, si es necesario), potenciadores de la penetración, agentes solubilizantes, agentes humectantes, antioxidantes, lubricantes, emolientes, sustancias añadidas para enmascarar o contrarrestar un olor, fragancias o sabor desagradables, sustancias añadidas para mejorar la apariencia o textura de la composición y sustancias usadas para formar las composiciones farmacéuticas. Cualquiera de tales excipientes puede usarse en cualquier forma de dosificación de acuerdo con la presente descripción. Las clases anteriores de excipientes no pretenden ser exhaustivas, sino meramente ilustrativas, ya que una persona con experiencia normal en la técnica reconocería que se podrían usar tipos y combinaciones adicionales de excipientes para lograr los objetivos deseados para el suministro de pirenzepina.

La neuropatía periférica es una necesidad clínica urgente no satisfecha. La degeneración nerviosa y la regeneración alterada son características patológicas de la neuropatía periférica. La neuropatía diabética se manifiesta con mayor frecuencia como una polineuropatía simétrica distal, que afecta tanto a las divisiones somáticas como a las autonómicas del sistema nervioso periférico. La neuropatía diabética a menudo se describe inicialmente como una neuropatía de pequeñas fibras y las biopsias de piel revelan la retracción temprana de pequeñas fibras sensoriales de la epidermis (Said, 2007, Diabetic neuropathy - a review. Nat. Clin. Pract. Neurol. 3:331-340). La desmielinización segmentaria y la degeneración axonal de fibras grandes se observan en biopsias de nervios de pacientes después de muchos años de diabetes, junto con grupos de fibras pequeñas en regeneración (Kalichman y otros, 1998, Reactive, degenerative, and proliferative Schwann cell responses in experimental galactose and human diabetic neuropathy. Acta Neuropath. 95:47-56). Se ha demostrado que la capacidad de regeneración de las fibras pequeñas lesionadas se ve afectada en biopsias de piel repetidas de sujetos diabéticos (Polydefkis y otros 2004, The time course of epidermal nerve fibre regeneration: studies in normal controls and in people with diabetes, with and without neuropathy. Brain 127:1606-1615). Parece que los nervios periféricos se encuentran en un equilibrio dinámico constante entre la retracción y el recrecimiento del nervio y que las diversas tensiones metabólicas de la diabetes sistémica aumentan la retracción e impiden la regeneración, lo que conduce a la degeneración del nervio distal.

La neuropatía periférica es generalmente reconocida por los pacientes al inicio de los síntomas sensoriales tales como dolor, disestesia y/o pérdida sensorial en las extremidades. Los médicos pueden confirmar el diagnóstico mediante el uso de pruebas sensoriales simples (monofilamento de 15 g y diapasón) o sistemas de puntuación integrales que incluyen puntuaciones de dolor, pruebas de función sensorial y autonómica y electrofisiología detallada de fibras grandes. Históricamente, la mayoría de los ensayos clínicos de terapias diseñadas para prevenir o aliviar la neuropatía periférica han usado la electrofisiología de fibras grandes como el criterio de valoración principal de la eficacia, incluso cuando las terapias se han dirigido a la neuropatía de fibras pequeñas. En ocasiones, los ensayos han incluido biopsias del nervio sural para evaluar los síntomas patológicos subyacentes, pero este enfoque es invasivo y no se recomienda. Existe un enfoque emergente en la patología de fibras pequeñas para medir la neuropatía periférica y la eficacia de las intervenciones, ya que las terminaciones de las fibras sensoriales pequeñas pueden evaluarse cuantitativa e iterativamente en estudios longitudinales mediante el uso de biopsia de piel mínimamente invasiva o técnicas de microscopía confocal de la córnea no invasiva. La FNIE y la reducción del nervio corneal, que representan en su mayoría pequeñas fibras sensoriales amielínicas que transducen la sensación térmica, se correlacionan bien con síntomas como el dolor y la pérdida sensorial y también con medidas de neuropatía de fibras grandes tales como la desaceleración de la conducción. Además, los modelos de roedor de neuropatía periférica también desarrollan FNIE y reducción del nervio corneal. Esto ofrece una vía lógica y científicamente consistente para el desarrollo de terapias que promueven la regeneración nerviosa después de una lesión, que comienza con estudios in vitro para evaluar el potencial para promover el crecimiento axonal después del trauma de diseccionar los ganglios de la raíz dorsal (DRG), después estudios in vivo en modelos de roedor de neuropatía periférica para evaluar los números y la función de FNIE y después los estudios clínicos que miden el mismo parámetro.

El término "neuropatía" incluye cualquier patología o anomalía del tejido neural que cause disfunción nerviosa. La función del nervio o nervios que se afecta puede involucrar la velocidad de flujo de la corriente eléctrica a través del nervio o puede involucrar un disparo ectópico (disparo en ausencia de estímulo) del nervio, o puede involucrar un disparo inapropiado o inadecuado del nervio en respuesta a un estímulo. La neuropatía periférica, como se usa en la presente descripción, se define como un trastorno resultante del daño a los nervios periféricos. Puede ser adquirido, causado por enfermedades de los nervios o como resultado de una enfermedad sistémica.

Una serie de factores pueden causar, inducir o estar asociados con las neuropatías periféricas, y dentro del alcance de la descripción se incluyen las neuropatías periféricas asociadas con diabetes, infecciones ejemplificadas por el VIH, agentes tóxicos, alcoholismo, deficiencias nutricionales, trastornos sistémicos/metabólicos, parálisis, trastornos autoinmunitarios, trastornos hereditarios o genéticos, cánceres y tumores, neuropatías por compresión; neuropatía vasculítica/isquémica; monopatías y polineuropatías. En modalidades adicionales, la neuropatía periférica se manifiesta como una complicación posquirúrgica.

Preferentemente, dentro del alcance del término neuropatía/neuropatías se incluyen las neuropatías asociadas con enfermedades tales como: uremia; enfermedad hepática colestásica infantil; insuficiencia respiratoria crónica; polineuropatía alcohólica; fallo multiorgánico; septicemia; hipoalbuminemia; síndrome de eosinofilia-mialgia; hipoglucemia; deficiencia de vitaminas o nutricional (por ejemplo, deficiencia de B-12, deficiencia de vitamina A, deficiencia de vitamina E, deficiencia de vitamina B1); cirrosis biliar primaria; hiperlipidemia; perineuritis sensorial; angiítis granulomatosa alérgica; angiítis por hipersensibilidad; parálisis de Bell, granulomatosis de Wegener; artritis reumatoide; lupus eritematoso sistémico; enfermedad mixta del tejido conectivo; esclerodermia; vasculitis sistémicas; síndrome de túnel agudo; pandisautonomia; hipotiroidismo; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; acromegalia; malabsorción (esprúe, enfermedad celíaca); carcinomas (sensitivo, sensoriomotor, tardío y desmielinizante); linfoma (que incluye el de Hodgkin), policitemia vera; mieloma múltiple (tipo lítico, osteosclerótico o plasmocitoma solitario); mieloneuropatías tropicales; anemia perniciosa, síndrome de Churg-Strauss; parálisis de pares craneales; neuropatía inducida por fármacos; neuropatía industrial; neuropatía linfomatosa; neuropatía mielomatosa, neuropatía sensorial idiopática crónica; neuropatía carcinomatosa; neuropatía autónoma de dolor agudo; neuropatía por compresión; monopatías y polineuropatías; o diabetes.

En las modalidades preferidas, la neuropatía periférica es una neuropatía diabética. Se entenderá claramente que la neuropatía diabética puede ser diabética o prediabética asociada con diabetes de tipo 1 (dependiente de insulina), diabetes de tipo 2 (no dependiente de insulina) o ambas.

En otras modalidades, la neuropatía periférica es inducida por, o alternativamente, un efecto secundario debido a un agente tóxico tal como un fármaco, una sustancia química industrial o una toxina ambiental. Por ejemplo, la neuropatía periférica puede ser causada por un agente quimioterapéutico tal como paclitaxel (u otro derivado de taxano), alcaloides tales como vincristina o vinblastina, compuestos de platino tales como cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, dicloroacetato, inhibidores de topoisomerasa, intercaladores tales como bleomicina, o fármacos tales como cloranfenicol, colchicina, dapsona, disulfiram, amiodarona, oro, isoniazida, misonidazol, nitrofurantoína, perhexilina, propafenona, piridoxina, fenitoína, simvastatina, tacrolimus, talidomida, ciclofosfamida o zalcitabina, un agente usado para el tratamiento de enfermedades infecciosas tales como la estreptomicina, didanosina o zalcitabina, o cualquier otro agente químicamente tóxico tal como acrilamida, arsénico, disulfuro de carbono, hexacarbonos, plomo, mercurio, platino, un organofosfato, talio o alcohol.

En otra modalidad preferida, la neuropatía periférica causada por una enfermedad sistémica o metabólica se selecciona del grupo que consiste en neuropatía diabética o prediabética, neuropatía desmielinizante primaria adquirida, polineuropatía sensorial simétrica distal, polineuropatía sensitivo-motora simétrica distal, neuropatía vasculítica, neuropatía infecciosa, neuropatía idiopática, neuropatía inmunomediada, neuropatía relacionada con la nutrición, insuficiencia renal o hepática y neuropatía paraneoplásica.

En otras modalidades, la neuropatía periférica es inducida por una infección o enfermedad infecciosa, tal como lepra, enfermedad de Lyme, VIH o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), síndrome pospoliomielítico, herpes simple y herpes zóster (también conocido como culebrilla); hepatitis B, hepatitis C, VIH, citomegalovirus o difteria.

En una modalidad preferida, inmunomediada tal como neuropatía desmielinizante primaria adquirida incluye polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), síndrome de Guillain-Barré/polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda (AIDP), sarcoidosis; neuropatía vasculítica/isquémica (tal como poliarteritis nodosa, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (Lupus) y síndrome de Sjogren, enfermedad celíaca (esprúe), neuropatía motora multifocal (m Nn ) o neuropatía periférica asociada con anomalías proteicas (tales como gammapatía monoclonal), amiloidosis, crioglobulinemia, macroglobulinemia, POEMS).

En una modalidad preferida, la compresión que causa neuropatía periférica se selecciona del grupo que consiste en síndrome del túnel carpiano, neuropatía cubital en el codo o muñeca, nervio peroneo común en la rodilla, nervio tibial en la rodilla, amiloidosis y nervio ciático.

También se incluyen dentro del alcance del término neuropatía/neuropatías las neuropatías hereditarias o adquiridas genéticamente, que incluyen la atrofia muscular peronea (enfermedad de Charcot-Marie-Tooth), neuropatías amiloides hereditarias, neuropatía sensorial hereditaria (tipo I y tipo II), porfilias o neuropatía porfírica, tendencia hereditaria (neuropatía) a la parálisis por presión (HNPP), enfermedad de Fabry, adrenomieloneuropatía, síndrome de Riley-Day, neuropatía de Dejerine-Sottas (neuropatía hereditaria motora-sensorial-III), enfermedad de Refsum, enfermedad de Raynaud, que incluye el síndrome CREST. Enfermedad de Krabbe, ataxia-telangiectasia, tirosinemia hereditaria, anafalipoproteinemia, abetalipoproteinemia, neuropatía axonal gigante, leucodistrofia metacromática, leucodistrofia de células globoides o ataxia de Friedrich.

Las composiciones y métodos de la descripción también pueden usarse para tratar o prevenir la neuropatía relacionada con o inducida por las siguientes enfermedades, traumas o afecciones: afecciones neuropáticas generales, tales como neuropatía periférica, dolor del miembro fantasma, distrofia refleja simpática, causalgia, siringomielia y cicatriz dolorosa; neuralgias específicas en cualquier sitio del cuerpo; dolor de espalda; neuropatía diabética; neuropatía alcohólica; neuropatía metabólica; neuropatía inflamatoria; neuropatía inducida por quimioterapia, neuralgias herpéticas; odontalgia traumática; odontalgia endodóntica; síndrome de la salida torácica; radiculopatías cervicales, torácicas o lumbares con compresión nerviosa; cáncer con invasión de nervios; lesiones por avulsión traumática; mastectomía, dolor de toracotomía; lesión de la médula espinal; ictus; atrapamientos del nervio cutáneo-abdominal; tumores de tejidos neurales; aracnoiditis; dolor de muñón; fibromialgia; esguinces o distensiones regionales; dolor miofascial; artropatía psoriásica; poliarteritis nudosa; osteomielitis; quemaduras que involucran daño a los nervios; síndromes de dolor relacionados con el SIDA; trastornos del tejido conectivo, tales como lupus eritematosis sistémico, esclerosis sistémica, polimiositis y dermatomiositis; y afecciones inflamatorias, tales como inflamación aguda (por ejemplo, trauma, cirugía e infección) o inflamación crónica (por ejemplo, artritis y gota).

Los nervios periféricos experimentan una restricción colinérgica continua. Los antagonistas del receptor muscarínico M1 estructuralmente distintos y selectivos (por ejemplo pirenzepina) o específicos (por ejemplo MT7) promueven el crecimiento de neuritas en cultivos primarios de neuronas sensoriales derivadas de roedores adultos. Es importante destacar que el crecimiento de neuritas también aumenta en neuronas sensoriales cultivadas derivadas de ratones que carecen del receptor M1 en comparación con las derivadas de ratones normales. Junto con los datos preclínicos que se muestran más abajo, esto subyace a la hipótesis general de que existen neuronas sensoriales periféricas bajo una "restricción colinérgica" que impide el crecimiento excesivo de terminaciones periféricas. Esta restricción colinérgica puede usar mecanismos de secreción autocrina y/o paracrina que involucran al neurotransmisor acetilcolina (el ligando endógeno principal de los receptores muscarínicos). Las neuronas sensoriales de ratas adultas contienen una forma periférica de la enzima sintetizadora de acetilcolina (ACh) colinacetiltransferasa (pChAT), exhiben actividad ChAT y expresan tanto el transportador vesicular ACh como el receptor M1. Esto explica por qué los antagonistas del receptor M1 muestran eficacia en los sistemas de cultivo celular. Un mecanismo paracrino también puede funcionar cuando los queratinocitos epidérmicos y las células de la córnea secretan ACh y se comunican a través de receptores colinérgicos.

Este concepto de restricción endógena del crecimiento de axones tiene cierta precedencia en estudios del SNC. Además, los datos preclínicos en roedores diabéticos de tipo 1 y tipo 2 y en roedores con neuropatía inducida por NPIQ y DCA demuestran que es viable una estrategia terapéutica en donde las neuronas están protegidas de la degeneración y estimuladas hacia la regeneración al dirigir al sistema de restricción colinérgico endógeno mediante el uso de antagonistas del receptor muscarínico. Los antagonistas del receptor muscarínico no son fármacos nuevos y algunos se usan clínicamente en todo el mundo para tratar una variedad de enfermedades separadas y distintas de la diabetes y otras neuropatías periféricas.

Una característica común que unifica la etiología de la degeneración nerviosa en numerosas enfermedades de los nervios periféricos involucra la alteración de la función mitocondrial. La incapacidad de las mitocondrias de producir suficiente ATP conduce a la degeneración nerviosa y al fracaso de los nervios para regenerarse después de estrés y/o daño (Roy Chowdhury y otros, 2013, The role of aberrant mitochondrial bioenergetics in diabetic neuropathy. Neurobiol. Dis. 51: 56­ 65).

Neuropatía diabética:

Las neuronas sensoriales en modelos animales de diabetes de tipo 1 y tipo 2 exhiben alteraciones en la expresión y función de los genes mitocondriales. Los estudios en neuronas derivadas de roedores diabéticos revelan que sus potenciales de membrana mitocondrial están deprimidos (Huang y otros, 2003, Insulin prevents depolarization of the mitochondrial inner membrane in sensory neurons of type 1 diabetic rats in the presence of sustained hyperglycemia.

Diabetes 52:2129-36). El análisis de la bioenergética de las neuronas sensoriales de roedores diabéticos muestra una capacidad respiratoria máxima subóptima y pérdida de actividad de los complejos de transporte de electrones (Roy Chowdhury y otros, 2012, Impaired AMP-activated protein kinase signaling in dorsal root ganglia neurons is linked to mitochondrial dysfunction and peripheral neuropathy in diabetes. Brain 135:1751-66). Los cambios en el proteoma mitocondrial subyacen a estas alteraciones y son impulsados por la activación alterada de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), un regulador maestro de la función y fidelidad mitocondrial (Roy Chowdhury y otros, 2012; Akude y otros, 2011, Diminished superoxide generation is associated with respiratory chain dysfunction and changes in the mitochondrial proteome of sensory neurons from diabetic rats. Diabetes 60:288-97). En la neuropatía diabética, esta regulación negativa de la función mitocondrial en las neuronas sensoriales adultas se asocia con la supresión de la actividad de AMPK y PGC-la (Roy Chowdhury y otros 2012, Impaired adenosine monophosphate-activated protein kinase signaling in dorsal root ganglia neurons is linked to mitochondrial dysfunction and peripheral neuropathy in diabetes. Brain 135: 1751-66). El mecanismo de inhibición del crecimiento axonal mediado por el receptor M1 involucra la regulación negativa de la función y la bioenergética mitocondrial. La liberación de neuronas de esta restricción mediante el uso de antagonistas del receptor M1 conduce a la activación de AMPK, el aumento de la actividad transcripcional de PGC-la y el aumento asociado de la respiración mitocondrial. El receptor M1 modula esta vía a un nivel proximal a través de CaMKKp (o CaMKK2), un activador de AMPK descrito. AMPK es una quinasa Ser/Thr de múltiples componentes que se activa mediante la unión de AMP al aumentar la relación AMP/ATP. La AMPK activada activa las vías catabólicas, principalmente a través de la optimización de la función mitocondrial, para producir ATP mientras inactiva los procesos anabólicos que consumen energía. La activación de AMPK aumenta la fosforilación del factor de transcripción PGC-la y AMPK requiere la actividad de PGC-la para modular la expresión de varios jugadores clave en el metabolismo, que incluyen los componentes del sistema de transporte de electrones mitocondrial. La desacetilación de PGC-la por las sirtuinas citoplasmáticas, SIRT1 y SIRT2, aumenta su actividad transcripcional. La regulación acoplada de PGC-la por AMPK y sirtuinas desempeña una función importante en las adaptaciones metabólicas al metabolismo energético en diferentes tejidos.

Los efectos positivos de la pirenzepina sobre el crecimiento de neuritas, la fosforilación de AMPK y la activación transcripcional de PGC-la se replican por MT7. La oxibutinina también eleva el crecimiento de neuritas en neuronas sensoriales cultivadas y, como la pirenzepina, protege a los ratones con diabetes de tipo 1 y tipo 2 del desarrollo de neuropatía sensorial.

Neuropatía periférica inducida por quimioterapia (NPIQ):

El paclitaxel y el oxaliplatino inducen NPIQ a través de la alteración de la función mitocondrial que impulsa la pérdida axonal distal. (Bennett y otros, 2011, Terminal arbor degeneration--a novel lesion produced by the antineoplastic agent paclitaxel. Eur. J. Neurosci. 33:1667-76; Xiao y otros, 2011, Mitochondrial abnormality in sensory, but not motor, axons in paclitaxel-evoked painful peripheral neuropathy in the rat. Neuroscience 199:461-9; Zheng y otros, 2011, Functional deficits in peripheral nerve mitochondria in rats with paclitaxel- and oxaliplatin-evoked painful peripheral neuropathy. Exp. Neurol. 232:154-61). En modelos de roedor de NPlQ, el análisis de la actividad de transporte de electrones mitocondrial reveló déficits en la capacidad y se relacionó al retroceso de los axones en la piel (Zheng y otros, 2011). La pirenzepina protegió las neuronas cultivadas de la degeneración inducida por los agentes inductores de NPIQ paclitaxel y oxaliplatino. Los estudios in vivo con ratones tratados con paclitaxel revelaron que la pirenzepina protegió contra el desarrollo de alodinia térmica y táctil. La pirenzepina también protegió a los ratones tratados con DCA contra el desarrollo de hipoalgesia térmica, pérdida de FNIE y desaceleración de MNCV.

Charcot-Marie-Tooth (CMT):

En la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth de tipo 2 (CMT2) predomina una degeneración axonal distal en retroceso y en el 19 % al 33 % de los casos, se ha relacionado con mutaciones en la GTPasa y la proteína de fusión mitocondrial, mitofusina 2 (MFN2) (Zuchner, y otros, 2004, Mutations in the mitochondrial GTPase mitofusin 2 cause Charcot-Marie-Tooth neuropathy type 2A. Nat. Genet. 36:449-51). El mutante MFN2 sobreexpresado en neuronas sensoriales también dio como resultado una neuropatía distal en retroceso en modelos de ratón que se caracterizó por el tráfico axonal comprometido de mitocondrias (Baloh y otros, 2007, Altered axonal mitochondrial transport in the pathogenesis of Charcot-Marie-Tooth disease from mitofusin 2 mutations. J. Neurosci. 27:422-30). Las propiedades bioenergéticas de las mitocondrias no se alteraron significativamente y la función de MFN2 en la mediación del transporte se consideró discreto de la regulación de la fusión mitocondrial (Baloh y otros, 2007; Misko y otros, 2010, Mitofusin 2 is necessary for transport of axonal mitochondria and interacts with the Miro/Milton complex. J. Neurosci. 30:4232-40).

Neuropatía inducida por VIH:

Las muestras post mortem de nervios periféricos de pacientes con neuropatía inducida por VIH revelan un aumento de la mutación en el ADN mitocondrial (mutación del ADNmt4977) que se asoció con déficits en la expresión de proteínas mitocondriales (Lehmann y otros, 2011, Mitochondrial dysfunction in distal axons contributes to human immunodeficiency virus sensory neuropathy. Ann Neurol. 69, 100-10). Estas insuficiencias fueron más pronunciadas a nivel distal en comparación con los segmentos nerviosos más proximales. Los macacos infectados por el virus de la inmunodeficiencia de los simios (VIS) exhibieron anomalías similares, con marcadores anormales de la función mitocondrial y una elevación en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) dependientes de las mitocondrias (Lehmann y otros, 2011). Los estudios con cultivos de ganglios de la raíz dorsal (DRG) humanos tratados con sobrenadantes de macrófagos infectados por el VIH también revelan disfunción mitocondrial (que se manifiesta como despolarización de la membrana) con signos de estrés oxidativo en la pericardia pero no en los axones (Hahn y otros, 2008, Differential effects of HIV infected macrophages on dorsal root ganglia neurons and axons. Exp. Neurol. 210:30-40). Las alteraciones en el fenotipo mitocondrial (por ejemplo, despolarización de la membrana interna y expresión deprimida de proteínas) reflejan los defectos observados en la neuropatía diabética.

Ataxia de Friedreich:

Se trata de una enfermedad neurodegenerativa autosómica recesiva inducida por una expansión de la repetición GAA en el intrón 1 del gen de la frataxina. La expresión disminuida resultante está relacionada con una neuropatía en retroceso que afecta las neuronas sensoriales y los segmentos motores espinocerebelosos y corticoespinales (Puccio y otros, 2002, Friedreich ataxia: a paradigm for mitochondrial diseases. Curr. Opin. Genet. Dev. 12:272-77). La frataxina es una chaperona de hierro necesaria para la formación de racimos de hierro-azufre (Fe-S), pero su pérdida se asocia tanto con la disminución de la actividad de las enzimas que contienen Fe-S (importante para la función óptima de la cadena respiratoria mitocondrial) como con defensas deficientes contra estrés oxidativo (Bencze y otros, 2006, The structure and function of frataxin. Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 41 :269-91). En modelos de ratón de la enfermedad, la disfunción mitocondrial ocurre en ausencia de cualquier aumento del estrés oxidativo (Seznec y otros, 2005, Friedreich ataxia: the oxidative stress paradox. Hum. Mol. Genet. 14:463-74). Se ha obtenido cierta claridad sobre la etiología de esta enfermedad a partir del trabajo en Drosophila donde la despolarización de la membrana interna mitocondrial precedió a la alteración del tráfico mitocondrial y la pérdida distal de fibras en ausencia de estrés oxidativo (Shidara y Hollenbeck, 2010, Defects in mitochondrial axonal transport and membrane potential without increased reactive oxygen species production in a Drosophila model of Friedreich ataxia. J. Neurosci. 30:11369-78). Existen distintos paralelismos con la disfunción mitocondrial observada en la neuropatía diabética. La despolarización de la membrana interna en las neuronas sensoriales se identifica temprano en la enfermedad en modelos animales y se observa una disfunción de la cadena respiratoria en ausencia de cualquier elevación concomitante en la producción de ROS (Akude y otros, 2011; Huang y otros, 2003; Roy Chowdhury y otros, 2012).

Los fármacos antimuscarínicos pueden proteger los nervios periféricos contra la degeneración en una serie de enfermedades comunes al manipular los niveles celulares de AMPK y, por tanto, la función mitocondrial. Más abajo se presentan datos que muestran que estos fármacos pueden reparar el daño nervioso en la diabetes, NPIQ, VIH y toxicidad por DCA. Estas son enfermedades causadas por factores estresantes iniciales muy diferentes que comparten un componente mitocondrial común en la etiología o progresión de la enfermedad. Es importante destacar que la capacidad de estos fármacos para reparar la fidelidad mitocondrial e impulsar la regeneración nerviosa ocurre independientemente de cualquier función de la señalización muscarínica en la etiología de la enfermedad. La inhibición de la vía de restricción colinérgica por estos fármacos permite aumentar la regeneración y reparación de nervios en una amplia gama de enfermedades.

Esta descripción proporciona composiciones que comprenden agentes que incluyen, pero no se limitan a, oxibutinina, pirenzepina, MT7, antagonista del receptor muscarínico y similares para tratar la neuropatía periférica inducida por diabetes, agentes quimioterapéuticos que incluyen DCA, VIH y enfermedades genéticas ejemplificadas por la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth. Los agentes pueden formularse como composiciones farmacéuticas para diversas vías de suministro.

En otra modalidad, los agentes ejemplificados por oxibutinina, pirenzepina, MT7, otros antagonistas del receptor muscarínico y similares se usan para restablecer la actividad AMPK y la actividad transcripcional de PGC-1a reducidas.

Cada uno de los agentes anteriores (por ejemplo, oxibutinina, pirenzepina, MT7, antagonista del receptor muscarínico y similares) puede formularse en una composición farmacéutica para diversas vías de administración.

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción comprenden un agente como se describió anteriormente (por ejemplo, oxibutinina, pirenzepina, MT7, antagonista del receptor muscarínico y similares), en una cantidad total en peso de la composición de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 95 %. Por ejemplo, la cantidad de oxibutinina, pirenzepina, MT7, antagonista del receptor muscarínico y similares, en peso de la composición farmacéutica, puede ser aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,2 %, aproximadamente 0,3 %, aproximadamente 0,4 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,6 %, aproximadamente 0,7 %, aproximadamente 0,8 %, aproximadamente 0,9 %, aproximadamente 1 %, aproximadamente 1,1 %, aproximadamente 1,2 %, aproximadamente 1,3 %, aproximadamente 1,4 %, aproximadamente 1,5 %, aproximadamente 1,6 %, aproximadamente 1,7 %, aproximadamente 1,8 %, aproximadamente 1,9 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 2,1 %, aproximadamente 2,2 %, aproximadamente 2,3 %, aproximadamente 2,4 %, aproximadamente 2,5 %, aproximadamente 2,6 %, aproximadamente 2,7 %, aproximadamente 2,8 %, aproximadamente 2,9 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 3,1 %, aproximadamente 3,2 %, aproximadamente 3,3 %, aproximadamente 3,4 %, aproximadamente 3,5 %, aproximadamente 3,6 %, aproximadamente 3,7 %, aproximadamente 3,8 %, aproximadamente 3,9 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 4,1 %, aproximadamente 4,2 %, aproximadamente 4,3 %, aproximadamente 4,4 %, aproximadamente 4,5 %, aproximadamente 4,6 %, aproximadamente 4,7 %, aproximadamente 4,8 %. aproximadamente 4,9 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 5,1 %, aproximadamente 5,2 %, aproximadamente 5,3 %, aproximadamente 5,4 %, aproximadamente 5,5 %, aproximadamente 5,6 %, aproximadamente 5,7 %, aproximadamente 5,8 %, aproximadamente 5,9 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 6,1 %, aproximadamente 6,2 %, aproximadamente 6,3 %, aproximadamente 6,4 %, aproximadamente 6,5 %, aproximadamente 6,6 %, aproximadamente 6,7 %, aproximadamente 6,8 %, aproximadamente 6,9 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 7,1 %, aproximadamente 7,2 %, aproximadamente 7,3 %, aproximadamente 7,4 %, aproximadamente 7,5 %, aproximadamente 7,6 %, aproximadamente 7,7 %, aproximadamente 7,8 %, aproximadamente 7,9 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 8,1 %, aproximadamente 8,2 %, aproximadamente 8,3 %, aproximadamente 8,4 %, aproximadamente 8,5 %, aproximadamente 8,6 %, aproximadamente 8,7 %, aproximadamente 8,8 %, aproximadamente 8,9 %, aproximadamente 9 %, aproximadamente 9,1 %, aproximadamente 9,2 %, aproximadamente 9,3 %, aproximadamente 9,4 %, aproximadamente 9,5 %, aproximadamente 9,6 %, aproximadamente 9,7 %, aproximadamente 9,8 %, aproximadamente 9,9 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 11 %, aproximadamente 12 %, aproximadamente 13 %, aproximadamente 14 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 16 %, aproximadamente 17 %, aproximadamente 18 %, aproximadamente 19 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 25 %, aproximadamente 30 %, aproximadamente 35 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 45 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 75 %, aproximadamente 80 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 90 % o aproximadamente 95 %.

Las composiciones farmacéuticas de la descripción que comprenden el(los) agente(s) pueden formularse para administración tópica o alternativamente, para administración transdérmica.

Se puede proporcionar una composición farmacéutica para administración tópica como, por ejemplo, pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, hidrogeles, pulverizaciones, aerosoles, apósitos o aceites. Cuando se formula en una pomada, el ingrediente activo puede emplearse con una base de pomada parafínica o una miscible en agua. Alternativamente, el ingrediente activo puede formularse en una crema con una base de aceite en agua o una base de agua en aceite. Otras formulaciones en las que pueden incorporarse las composiciones incluyen aceites, supositorios, espumas, linimentos, aerosoles, comprimidos bucales y sublinguales o dispositivos tópicos para absorción a través de la piel o membranas mucosas.

Los ungüentos y cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y contendrán generalmente además uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. Los aerosoles líquidos se suministran convenientemente desde envases presurizados, por ejemplo, a través de un cierre de forma especial. También se pueden utilizar emulsiones de aceite en agua en las composiciones, parches, vendajes y artículos. Estos sistemas son emulsiones semisólidas, microemulsiones o sistemas de emulsión de espuma. Generalmente, un sistema de este tipo tiene un aspecto "blanco cremoso". La fase oleaginosa puede contener, pero no se limita a, alcoholes de cadena larga (cetilo, estearilo), ésteres de cadena larga (miristatos, palmitatos, estearatos), ácidos de cadena larga (palmítico, esteárico), aceites vegetales y animales y una variedad de ceras. Estos pueden prepararse con tensioactivos aniónicos, catiónicos, no iónicos o anfóteros, o con combinaciones especialmente de tensioactivos no iónicos. Una base de gel típica de la invención, proporcionada en la presente descripción sólo con fines ilustrativos, puede contener lecitina, palmitato de isopropilo, poloxámero 407 y agua. Se conocen en la técnica portadores tópicos con diferentes viscosidades y de sensación al tacto. Los ingredientes activos anteriores pueden dispersarse dentro del portador farmacéuticamente aceptable en cantidades terapéuticamente efectivas para tratar neuropatías y las otras dolencias descritas anteriormente.

Se puede proporcionar una composición farmacéutica para administración transdérmica como, por ejemplo, un hidrogel que comprende agentes como se describió en la presente descripción incorporados en una composición de parche adhesivo destinada a permanecer en contacto íntimo con la epidermis de un sujeto durante un período de tiempo prolongado. Una composición ilustrativa de parche adhesivo puede comprender una capa monolítica producida mediante la mezcla de oxibutinina, pirenzepina, MT7, antagonista del receptor muscarínico y similares con un adhesivo de tipo silicona o alternativamente un adhesivo de acrilato-acetato de vinilo en un solvente ejemplificado por cloruro de metileno, acetato de etilo, miristato de isopropilo y propilenglicol. Después, la mezcla se extruiría sobre una película de soporte de poliéster hasta un grosor uniforme de aproximadamente 100 micras o más con un aplicador de película húmeda de precisión. Se deja que el solvente se evapore en un horno de secado y el "parche" resultante se recorta al tamaño apropiado.

El producto farmacéutico para la administración tópica o alternativamente para la administración transdérmica de un agente como se describió anteriormente (por ejemplo, oxibutinina, pirenzepina, MT7, antagonista del receptor muscarínico y similares) puede incorporar adicionalmente un potenciador de la penetración y/o un agente espesante o un agente gelificante y/o un emoliente y/o un antioxidante y/o un conservante antimicrobiano y/o un agente emulsionante y/o un solvente miscible en agua y/o un alcohol y/o agua.

De acuerdo con un aspecto, la composición farmacéutica para administración tópica o administración transdérmica de un agente como se describió anteriormente (por ejemplo, oxibutinina, pirenzepina, MT7, antagonista del receptor muscarínico y similares) puede comprender uno o más agentes potenciadores de la penetración o cosolventes para la distribución transdérmica o tópica. Un potenciador de la penetración es un excipiente que ayuda a la difusión del ingrediente activo a través del estrato córneo. Muchos potenciadores de la penetración también funcionan como cosolventes que se cree que aumentan la actividad termodinámica o la solubilidad de la oxibutinina, pirenzepina, MT7, antagonista del receptor muscarínico y similares en la composición. Los potenciadores de la penetración también se conocen como acelerantes, adyuvantes o promotores de la absorción. Un potenciador de la penetración adecuado para el uso en las composiciones farmacéuticas y los métodos descritos en la presente descripción debería: (i) ser muy potente, con un mecanismo de acción específico; (ii) exhibir un inicio rápido tras la administración; (iii) tener una duración de acción predecible; (iv) tener solo efectos no permanentes o reversibles en la piel; (v) ser químicamente estable; (vi) tener efectos farmacológicos mínimos o nulos; (vii) ser física y químicamente compatible con otros componentes de la composición; (viii) ser inodoro; (ix) ser incoloro; (x) ser hipoalergénico; (xi) no ser irritante; (xii) no ser fototóxico; (xiii) no ser comedogénico; (xiv) tener un parámetro de solubilidad aproximado al de la piel (10,5 cal/cm3); (xv) estar fácilmente disponible; (xvi) ser económico; y (xvii) poder formularse en composiciones farmacéuticas para suministro tópico o transdérmico de un agente farmacéutico activo.

Varias clases de compuestos químicos, con diversos mecanismos de acción, pueden usarse como potenciadores de la penetración. Más abajo se exponen ejemplos no limitantes de agentes potenciadores de la penetración, muchos de los cuales también son cosolventes adecuados. Pueden usarse sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido y decilmetilsulfóxido como agentes potenciadores de la penetración. El dimetilsulfóxido aumenta la penetración en parte al aumentar la fluidez de los lípidos y promover la distribución del fármaco. Por el contrario, el decilmetilsulfóxido aumenta la penetración al reaccionar con proteínas en la piel que cambian la conformación de las proteínas, lo que resulta en la creación de canales acuosos.

Otra clase de potenciadores de la penetración son las alcanonas, tales como N-heptano, N-octano, N-nonano, N-decano, N-undecano, N-dodecano, N-tridecano, N-tetradecano y N-hexadecano. Se cree que las alcanonas aumentan la penetración de un agente activo mediante la alteración del estrato córneo. Otra clase de potenciadores de la penetración son los alcoholes alcanólicos, tales como etanol, propanol, butanol, 2-butanol, pentanol, 2-pentanol, hexanol, octanol, nonanol, decanol y alcohol bencílico. Los alcoholes alcanólicos de bajo peso molecular, es decir, aquellos con 6 o menos carbonos, pueden aumentar la penetración en parte al actuar como agentes solubilizantes, mientras que los alcoholes más hidrófobos pueden aumentar la difusión mediante la extracción de lípidos del estrato córneo. Otra clase de potenciadores de la penetración son los alcoholes grasos, tales como alcohol oleílico, alcohol caprílico, alcohol decílico, alcohol laurílico, alcohol 2-laurílico, alcohol miristílico, alcohol cetílico, alcohol estearílico, alcohol oleílico, alcohol linoleílico y alcohol linolenílico. Los polioles, que incluyen propilenglicol, polietilenglicol, etilenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol, dipropilenglicol, glicerol, propanodiol, butanodiol, pentanodiol, hexanotriol, monolaurato de propilenglicol y éter monometílico de dietilenglicol (transcutol), también pueden aumentar la penetración. Algunos polioles, tales como el propilenglicol, pueden funcionar como un potenciador de la penetración al solvatar la alfa-quertina y ocupar los sitios de enlace de hidrógeno, para reducir de esta manera la cantidad de unión entre ingrediente activo y tejido.

Otra clase de potenciadores de la penetración son las amidas, que incluyen urea, dimetilacetamida, dietiltoluamida, dimetilformamida, dimetiloctamida, dimetildecamida y urea cíclica biodegradable (por ejemplo, 1-alquil-4-imidazolin-2-ona). Las amidas tienen diversos mecanismos para aumentar la penetración. Por ejemplo, algunas amidas, tales como la urea, aumentan la hidratación del estrato córneo, actúan como queratolíticos y crean canales de difusión hidrófilos. Por el contrario, otras amidas, tales como la dimetilacetamida y la dimetilformamida, aumentan la distribución de la queratina en concentraciones bajas, al tiempo que aumentan la fluidez de los lípidos e interrumpen el empaquetamiento de los lípidos a concentraciones más altas. Otra clase de agentes potenciadores de la penetración son los derivados de pirrolidona, tales como 1-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, 1-lauril-2-pirrolidona, 1-metil-4-carboxi-2-pirrolidona, 1-hexil-4-carboxi-2-pirrolidona, 1-lauril-4-carboxi-2-pirrolidona, 1-metil-4-metoxicarbonil-2-pirrolidona, 1-hexil-4-metoxicarbonil-2-pirrolidona, 1-lauril-4-metoxicarbonil-2-pirrolidona, N-metil-pirrolidona, N-ciclohexilpirrolidona, N-dimetilaminopropilpirrolidona, N-cocoalquipirrolidona y N-seboalquipirrolidona, así como también derivados de pirrolidona biodegradables, que incluyen ésteres de ácidos grasos de N-(2-hidroxietil)-2-pirrolidona. En parte, los derivados de pirrolidona aumentan la penetración a través de interacciones con la queratina en el estrato córneo y los lípidos en la estructura de la piel. Una clase adicional de potenciadores de la penetración son las amidas cíclicas, que incluyen la 1-dodecilazacicloheptano-2-ona, también conocida como AZONE® (AZONE es una marca registrada de Echo Therapuetics Inc., Filadelfia, PA, Estados Unidos), 1-geranilazacicloheptan-2-ona, 1-farnesilazacicloheptan-2-ona, 1-geranilgeranilazacicloheptan-2-ona, 1-(3,7-dimetiloctil)-azacicloheptan-2-ona, 1 -(3,7,1 1-trimefildodecil)azaciclohaptan-2-ona, 1-geranilazaciclohexano-2-ona, 1-geranilazaciclopentan-2,5-diona y 1-famesilazaciclopentan-2-ona. Las amidas cíclicas, tales como AZONE®, aumentan la penetración de los agentes activos en parte al afectar la estructura lipídica del estrato córneo, aumentar la distribución y aumentar la fluidez de la membrana.

Las clases adicionales de potenciadores de la penetración incluyen dietanolamina, trietanolamina y hexametilenlauramida y sus derivados.

Los potenciadores de la penetración adicionales incluyen ácidos grasos lineales, tales como ácido octanoico, ácido linoleico, ácido valérico, ácido heptanoico, ácido pelagónico, ácido caproico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístrico, ácido esteárico, ácido oleico y ácido caprílico. Los ácidos grasos lineales aumentan la penetración en parte a través de la perturbación selectiva de las bicapas lipídicas intercelulares. Además, algunos ácidos grasos lineales, tales como el ácido oleico, aumentan la penetración al disminuir las temperaturas de transición de fase del lípido, para aumentar de esta manera la libertad de movimiento o la fluidez de los lípidos. Los ácidos grasos ramificados, que incluyen ácido isovalérico, ácido neopentanoico, ácido neoheptanoico, ácido nonanoico, ácido trimetilhexaónico, ácido neodecanoico y ácido isoesteárico, son otra clase de potenciadores de la penetración. Una clase adicional de potenciadores de la penetración son los ásteres de ácidos grasos alifáticos, tales como oleato de etilo, n-butirato de isopropilo, n-hexanoato de isopropilo, n-decanoato de isopropilo, miristato de isopropilo ("IPM"), palmitato de isopropilo y miristato de octildodecilo. Los ésteres de ácidos grasos alifáticos aumentan la penetración al aumentar la difusividad en el estrato córneo y/o el coeficiente de distribución. Además, ciertos ésteres de ácidos grasos alifáticos, tales como el IPM, aumentan la penetración al actuar directamente sobre el estrato córneo y penetrar en las bicapas liposomales para aumentar de esta manera la fluidez. Los ésteres de ácidos grasos de alquilo, tales como acetato de etilo, acetato de butilo, acetato de metilo, valerato de metilo, propionato de metilo, sebacato de dietilo, oleato de etilo, estearato de butilo y laurato de metilo, pueden actuar como potenciadores de la penetración. Los ésteres de ácidos grasos de alquilo aumentan la penetración en parte al aumentar la fluidez de los lípidos.

Una clase adicional de potenciadores de la penetración son los tensioactivos aniónicos, que incluyen laurato de sodio, lauril sulfato de sodio y octil sulfato de sodio. Los tensioactivos aniónicos aumentan la penetración de agentes activos al alterar la función de barrera del estrato córneo y permitir la eliminación de agentes solubles en agua que normalmente actúan como plastificantes. Otra clase de potenciadores de la penetración son los tensioactivos catiónicos, tales como bromuro de cetiltrimetilamonio, tetradeciltrimetilamonio, bromuro de octiltrimetilamonio, cloruro de benzalconio, cloruro de octadeciltrimetilamonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de dodeciltrimetilamonio y cloruro de hexadeciltrimetilamonio. Los tensioactivos catiónicos aumentan la penetración al adsorber e interactuar con las interfaces de las membranas biológicas, lo que da como resultado daños en la piel. Otra clase de potenciadores de la penetración son los tensioactivos bipolares, tales como sulfonato de hexadecil trimetilamoniopropano, oleil betaína, cocamidopropil hidroxisultaína y cocamidopropil betaína. Tensioactivos no iónicos ejemplificados por Polixámero 231, Polixámero 182, Polixámero 184, Polisorbato 20, Polisorbato 60, BRIJ® 30, BRIJ® 93, b Rj ® 96, b Rj ® 99 (BRIJ es una marca registrada de Brij Image & Information Inc., Greensboro, NC, Estados Unidos), SPAN® 20, SPAN® 40, SPAN® 60, SPAN® 80, SPAN® 85 (SPAN es una marca comercial registrada de Croda International PLC, East Yorkshire, Reino Unido), TWEEN® 20, TWEEN® 40, TWEEN ® 60, TWEEN® 80 (TWEEN es una marca comercial registrada de Uniqema Americas LLC, Wilmington, DE, Estados Unidos), MYRJ® 45, MYRJ® 51, MYRJ® (MYRJ es una marca comercial registrada de Uniqema Americas LLC, Wilmington, DE, Estados Unidos), y MIGLYOL® 840 (MIGLYOL es una marca registrada de Cremer Oleo GMBH & Co., Hamburgo, Rep. Fed. Alemania) y similares. Los tensioactivos no iónicos aumentan la penetración en parte al emulsionar el sebo y aumentar la actividad termodinámica o solubilidad del ingrediente activo.

Otra clase de potenciador de la penetración aumenta la actividad termodinámica o la solubilidad del ingrediente activo, que incluye, pero no se limita a, n-octanol, oleato de sodio, D-limoneno, monooleína, cineol, oleato de oleilo y miristato de isoproprilo.

Otros potenciadores de la penetración son las sales biliares, tales como el colato de sodio, las sales de sodio del ácido taurocólico, los ácidos glicólico y los ácidos desoxicólicos. También se ha encontrado que la lecitina tiene características de aumento de la penetración. Una clase adicional de potenciadores de la penetración son los terpenos, que incluyen hidrocarburos, tales como d-limoneno, alfa-pineno y beta-careno; alcoholes, tales como alfa-terpineol, terpinen-4-ol y carvol; cetonas, tales como carvona, pulegona, piperitona y mentona; óxidos, tales como óxido de ciclohexeno, óxido de limoneno, óxido de alfa-pineno, óxido de ciclopenteno y 1,8-cineol; y aceites tales como ylang ylang, anís, quenopodio y eucalipto. Los terpenos aumentan la penetración en parte al interrumpir la bicapa lipídica intercelular para aumentar la difusividad del ingrediente activo y abrir vías polares dentro de y a través del estrato córneo. Los ácidos orgánicos, tales como el ácido salicílico y los salicilatos (que incluyen sus derivados de metil, etil y propilglicol), el ácido cítrico y el ácido succínico, son potenciadores de la penetración. Otra clase de potenciadores de la penetración son las ciclodextrinas, que incluyen 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina y 2,6-dimetil-beta-ciclodextrina. Las ciclodextrinas aumentan la permeabilidad de los agentes activos al formar complejos de inclusión con agentes activos lipófilos y aumentar su solubilidad en soluciones acuosas.

El(Los) agente(s) potenciadores de la penetración y/o cosolvente(s) están presentes en la composición farmacéutica para la administración tópica o transdérmica de un agente como se describió anteriormente (por ejemplo, oxibutinina, pirenzepina, MT7, antagonista del receptor muscarínico y similares) en una cantidad suficiente para proporcionar el nivel deseado de transporte del fármaco a través del estrato córneo y la epidermis o para aumentar la actividad termodinámica o solubilidad de la oxibutinina, pirenzepina, MT7, antagonista del receptor muscarínico y similares. El uno o más potenciadores de la penetración y/o cosolventes farmacéuticamente aceptables pueden estar presentes en una cantidad total en peso de aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,2 %, aproximadamente 0,3 %, aproximadamente 0,4 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,6 %, aproximadamente 0,7 %, aproximadamente 0,8 %, aproximadamente 0,9 %, aproximadamente 1,0 %, aproximadamente 1,1 %, aproximadamente 1,2 %, aproximadamente 1,3 %, aproximadamente 1,4 %, aproximadamente 1,5 %, aproximadamente 1,6 %, aproximadamente 1,7 %, aproximadamente 1,8 %, aproximadamente 1,9 %, aproximadamente 2,0 %, aproximadamente 2,1 %, aproximadamente 2,2 %, aproximadamente 2,3 %, aproximadamente 2,4 %, aproximadamente 2,5 %, aproximadamente 2,6 %, aproximadamente 2,7 %, aproximadamente 2,8 %, aproximadamente 2,9 %, aproximadamente 3,0 %, aproximadamente 3,1 %, aproximadamente 3,2 %, aproximadamente 3,3 %, aproximadamente 3,4 %, aproximadamente 3,5 %, aproximadamente 3,6 %, aproximadamente 3,7 %, aproximadamente 3,8 %, aproximadamente 3,9 %, aproximadamente 4,0 %, aproximadamente 4,1 %, aproximadamente 4,2 %, aproximadamente 4,3 %, aproximadamente 4,4 %, aproximadamente 4,5 %, aproximadamente 4,6 %, aproximadamente 4,7 %, aproximadamente 4,8 %, aproximadamente 4,9 %, aproximadamente 5,0 %, aproximadamente 5,1 %, aproximadamente 5,2 %, aproximadamente 5,3 %, aproximadamente 5,4 %, aproximadamente 5,5 %, aproximadamente 5,6 %, aproximadamente 5,7 %, aproximadamente 5,8 %, aproximadamente 5,9 %, aproximadamente 6,0 %, aproximadamente 6,1 %, aproximadamente 6,2 %, aproximadamente 6,3 %, aproximadamente 6,4 %, aproximadamente 6,5 %, aproximadamente 6,6 %, aproximadamente 6,7 %, aproximadamente 6,8 %, aproximadamente 6,9 %, aproximadamente 7,0 %, aproximadamente 7,1 %, aproximadamente 7,2 %, aproximadamente 7,3 %, aproximadamente 7,4 %, aproximadamente 7,5 %, aproximadamente 7,6 %, aproximadamente 7,7 %, aproximadamente 7,8 %, aproximadamente 7,9 %, aproximadamente 8,0 %, aproximadamente 8,1 %, aproximadamente 8,2 %, aproximadamente 8,3 %, aproximadamente 8,4 %, aproximadamente 8,5 %, aproximadamente 8,6 %, aproximadamente 8,7 %, aproximadamente 8,8 %, aproximadamente 8,9 %, aproximadamente 9,0 %, aproximadamente 9,1 %, aproximadamente 9,2 %, aproximadamente 9,3 %, aproximadamente 9,4 %, aproximadamente 9,5 %, aproximadamente 9,6 %, aproximadamente 9,7 %, aproximadamente 9,8 %, aproximadamente 9,9 % aproximadamente 10 %, aproximadamente 11 %, aproximadamente 12 %, aproximadamente 13 %, aproximadamente 14 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 16 %, aproximadamente 17 %, aproximadamente 18 %, aproximadamente 19 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 21 %, aproximadamente 22 %, aproximadamente 23 %, aproximadamente 24 %, aproximadamente 25 %, aproximadamente 26 %, aproximadamente 27 %, aproximadamente 28 %, aproximadamente 29 %, aproximadamente 30 %, aproximadamente 31 %, aproximadamente 32 %, aproximadamente 33 %, aproximadamente 34 %, aproximadamente 35 %, aproximadamente 36 %, aproximadamente 37 %, aproximadamente 38 %, aproximadamente 39 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 41 %, aproximadamente 42 %, aproximadamente 43 %, aproximadamente 44 %, aproximadamente 45 %, aproximadamente 46 %, aproximadamente 47 %, aproximadamente 48 %, aproximadamente 49 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 51 %, aproximadamente 52 %, aproximadamente 53 %, aproximadamente 54 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 56 %, aproximadamente 57 %, aproximadamente 58 %, aproximadamente 59 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 61 %, aproximadamente 62 %, aproximadamente 63 %, aproximadamente 64 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 66 %, aproximadamente 67 %, aproximadamente 68 %, aproximadamente ut 69 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 71 %, aproximadamente 72 %, aproximadamente 73 %, aproximadamente 74 %, aproximadamente 75 %, aproximadamente 76 %, aproximadamente 77 %, aproximadamente 78 %, aproximadamente 79 %, aproximadamente 80 %, aproximadamente 81 %, aproximadamente 82 %, aproximadamente 83 %, aproximadamente 84 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 86 %, aproximadamente 87 %, aproximadamente 88 %, aproximadamente 89 %, aproximadamente 90 %, aproximadamente 91 %, aproximadamente 92 %, aproximadamente 93 %, aproximadamente 94 % o aproximadamente 95 %.

El potenciador de la penetración seleccionado debe ser farmacológicamente inerte, no tóxico y no alergénico, tener un inicio de acción rápido y reversible y ser compatible con las composiciones de la invención. Ejemplos de potenciadores de la penetración ejemplificados por transcutol P, alcohol etílico, alcohol isopropílico, alcohol laurílico, ácido salicílico, octolifenilpolietilenglicol, polietilenglicol 400, propilenglicol, N-decilmetilsulfóxido, DMSO y compuestos de azaciclo.

En una modalidad ilustrativa, la presente descripción se refiere a composiciones para la administración local de uno o más antagonistas del receptor muscarínico de acetilcolina en una cantidad farmacéuticamente suficiente para tratar la neuropatía periférica. Como se usa en la presente descripción, el término "local" se refiere al área limitada cerca del sitio de administración, generalmente los nervios en o cerca de la piel que incluye la epidermis, la dermis, los dermatomas y similares, con penetración sistémica limitada o nula más allá de la piel.

Preferentemente, la administración tópica está diseñada para maximizar el suministro del fármaco a través del estrato córneo y hacia la epidermis o dermis o dermatoma, y para minimizar la absorción al sistema circulatorio. Se prefieren más los agentes que pueden usarse en formulaciones tópicas para impedir el paso de ingredientes activos o excipientes a las capas inferiores de la piel. Estos llamados retardadores de la piel se han desarrollado fácilmente para muchas formulaciones para la piel de venta libre (OTC), tales como protectores solares y pesticidas, donde el sitio de acción está restringido a la superficie de la piel o las capas superiores de la piel. La investigación en el área de aumento o retardo de la permeabilidad está proporcionando información valiosa sobre las relaciones entre estructura y actividad de los potenciadores así como también los retardadores (Asbill y otros, 2000, Percutaneous penetration enhancers: local versus transdermal activity. Pharm. Sci. Tech. Today, 3(1):36-41; Kaushik, y otros, 2008, Percutaneous permeation modifiers: enhancement versus retardation. Exp. Opin. Drug Del. 5(5):517-529; Trommer y otros, 2006, Overcoming the Stratum Corneum: The Modulation of Skin Penetration. Skin Pharmacol. Physiol. 19:106-121) que incluyen compuestos tales como estearato de ketorolaco, análogos de aminocaprolactama, éster de ácido dicarboxílico, citrato de sodio y similares.

Las composiciones descritas en la presente descripción pueden comprender además componentes generalmente mezclados en tales preparaciones. Por ejemplo, las composiciones también pueden incluir ingredientes adicionales tales como otros portadores, hidratantes, aceites, grasas, ceras, tensioactivos, agentes espesantes, antioxidantes, estabilizadores de viscosidad, agentes quelantes, tampones, conservantes, perfumes, colorantes, alcanoles inferiores, humectantes, emolientes, dispersantes, protectores solares tales como compuestos bloqueadores de radiación o particularmente bloqueadores UV, antibacterianos, antifúngicos, desinfectantes, vitaminas, antibióticos u otros agentes antiacné, así como también otros materiales adecuados que no tengan un efecto adverso significativo sobre la actividad de la composición tópica. Los ingredientes adicionales para su inclusión en el portador son hidratante de fosfato ácido de sodio, portador de extracto de hamamelis, humectante de glicerina, emoliente de aceite de semilla de albaricoque, dispersante de aceite de maíz y similares que se detallan más abajo. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente ingredientes adicionales, que pueden mezclarse en las composiciones descritas en la presente descripción.

De acuerdo con otro aspecto, la composición farmacéutica para la administración tópica o para la aplicación transdérmica de oxibutinina, pirenzepina, MT7, antagonista del receptor muscarínico y similares puede comprender un agente espesante o gelificante adecuado para el uso en las composiciones y métodos descritos en la presente descripción para aumentar la viscosidad de la composición. Los agentes adecuados (también conocidos como agentes gelificantes) son polímeros aniónicos neutralizados o carbómeros neutralizados, tales como ácido poliacrílico, carboxipolimetileno, carboximetilcelulosa y similares, que incluyen derivados de Ultrez 10, polímeros CARBOPOL®, tales como CARBOPOL® 940, CARBOPOL® 941, CARBOPOL® 954, CARBOPOL® 980, CARBOPOL® 981, CARBOPOL® ETD 2001, CARBOPOL® EZ-2 y CARBOPOL® EZ-3. (CARBOPOL es una marca registrada de Lubrizol Advanced Materials Inc., Cleveland, OH, Estados Unidos). Como se usa en la presente descripción, un "carbómero neutralizado" es un polímero sintético de alto peso molecular, compuesto principalmente por un ácido poliacrílico neutralizado. Además, cuando se añade una base para neutralizar una solución de carbómero, aumenta la viscosidad de la solución. También son adecuados otros agentes espesantes poliméricos conocidos, tales como emulsionantes poliméricos PEMULEN®, policarbofilos NOVEON® (PEMULEN y NOVEON son marcas comerciales registradas de Lubrizol Advanced Materials Inc.) y KLUCEL® (KLUCEL es una marca comercial registrada de Hercules Inc., Wilmington, DE, Estados Unidos). Generalmente, se pueden encontrar agentes espesantes, potenciadores y adyuvantes adicionales en Remington's The Science and Practice of Pharmacy, así como también en el Handbook of Pharmaceutical Excipients (Arthur H. Kibbe ed.

2000). Alternativamente, la composición farmacéutica para la administración tópica o para la aplicación transdérmica de oxibutinina, pirenzepina, MT7, antagonista del receptor muscarínico y similares puede comprender un precursor de agente espesante de polímero aniónico, tal como un carbómero, que se ha combinado con un neutralizador en una cantidad suficiente para formar un gel o una composición similar a un gel con una viscosidad superior a 1000 cps medida por un viscosímetro Brookfield RV DVII+ con husillo CPE-52, torque superior al 10 % y la temperatura mantenida a 25 °C. Alternativamente, el precursor de agente espesante de polímero aniónico se puede combinar con un neutralizador seleccionado del grupo que consiste en: hidróxido de sodio, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, arginina, aminometil propanol, tetrahidroxipropiletilendiamina, trietanolamina ("TEA"), trometamina, cocamina PEG-15, diisopropanolamina, y triisopropanolamina o sus combinaciones, en una cantidad suficiente para neutralizar el precursor de agente espesante de polímero aniónico para formar un gel o una composición similar a un gel en el transcurso de la formación de la composición. Los agentes espesantes o gelificantes están presentes en una cantidad suficiente para proporcionar las propiedades reológicas deseadas de la composición, que incluyen tener una viscosidad suficiente para formar un gel o una composición similar a un gel que puede aplicarse a la piel de un mamífero. El agente espesante o el agente gelificante está presente en una cantidad total en peso de aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,25 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,75 %, aproximadamente 1 %, aproximadamente 1,25 %, aproximadamente 1,5 %, aproximadamente 1,75 %, aproximadamente 2,0 %, aproximadamente 2.25 %, aproximadamente 2.5 %, aproximadamente 2.75 %, aproximadamente 3.0 %, aproximadamente 3.25 %, aproximadamente 3.5 %, aproximadamente 3.75 %, aproximadamente 4.0 %, aproximadamente 4.25 %, aproximadamente 4.5 %, aproximadamente 4.75 %, aproximadamente 5.0 %, aproximadamente 5,25 %, aproximadamente 5,5 %, aproximadamente 5,75 %, aproximadamente 6,0 %, aproximadamente 6,25 %, aproximadamente 6,5 %, aproximadamente 6,75 %, aproximadamente 7,0 %, aproximadamente 7,25 %, aproximadamente 7,5 %, aproximadamente 7,75 %, aproximadamente 8,0 %, aproximadamente 8,25 %, aproximadamente 8,5 %, aproximadamente 8,75 %), aproximadamente 9,0 %, aproximadamente 9,25 %, aproximadamente 9,5 %, aproximadamente 9,75 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 11 %, aproximadamente 11,5 %, aproximadamente 12 %, aproximadamente 12,5 %, aproximadamente 13 %, aproximadamente 13,5 %, aproximadamente 14 %, aproximadamente 14,5 % o aproximadamente 15 %, y entre ellos.

De acuerdo con otro aspecto, la composición farmacéutica para la administración tópica o para la aplicación transdérmica de oxibutinina, pirenzepina, MT7, antagonista del receptor muscarínico y similares puede comprender un emoliente. Los emolientes adecuados se ejemplifican por aceite mineral, mezclas de aceite mineral y alcoholes de lanolina, alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico, vaselina, vaselina y alcoholes de lanolina, cera de ésteres cetílicos, colesterol, glicerina, monoestearato de glicerilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, lecitina, caproato de alilo, extracto de althea officinalis, alcohol araquidílico, argobase e Uc , butilenglicol, dicaprilato/dicaprato, goma arábiga, alantoína, carragenina, cetil dimeticona, ciclome hicona, succinato de dietilo, behenato de dihidroabiilo, adipato de dioctilo, laurato de etilo, laurato de etilo, palmitato de etilo, estearato de etilo, laurato de isoamilo, octanoato, PEG-75, lanolina, laurato de sorbitán, aceite de nuez, aceite de germen de trigo, almendra súper refinada, sésamo súper refinado, soja súper refinada, palmitato de octilo, triglicérido caprílico/cáprico y cocoato de glicerilo. Un emoliente, si está presente, está presente en las composiciones descritas en la presente descripción en una cantidad en peso de la composición de aproximadamente 1 % a aproximadamente 30 %, de aproximadamente 3 % a aproximadamente 25 % o de aproximadamente 5 % a aproximadamente 15 %. De manera ilustrativa, uno o más emolientes están presentes en una cantidad total de aproximadamente 1 % en peso, aproximadamente 2 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 9 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 11 %, aproximadamente 12 %, aproximadamente 13 %, aproximadamente 14 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 16 %, aproximadamente 17 %, aproximadamente 18 %, aproximadamente 19 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 21 %, aproximadamente 22 %, aproximadamente 23 %, aproximadamente 24 %, aproximadamente 25 %, aproximadamente 26 %, aproximadamente 27 %, aproximadamente 28 %, aproximadamente 29 % o aproximadamente 30 %, y entre ellos.

De acuerdo con otro aspecto, la composición farmacéutica para la administración tópica o para la aplicación transdérmica de oxibutinina, pirenzepina, MT7, antagonista del receptor muscarínico y similares puede comprender un antioxidante.

Los antioxidantes adecuados se ejemplifican por ácido cítrico, hidroxitolueno butilado (BHT), ácido ascórbico, glutatión, retinol, a-tocoferol, p-caroteno, a-caroteno, ubiquinona, hidroxianisol butilado, ácido etilendiaminotetraacético, selenio, zinc, lignano, ácido urico, ácido lipoico y N-acetilcisteína. Un antioxidante, si está presente, está presente en las composiciones descritas en la presente descripción en una cantidad total seleccionada del intervalo de aproximadamente 0,025 % a aproximadamente 1,0 % en peso.

De acuerdo con otro aspecto, la composición farmacéutica para la administración tópica o para la aplicación transdérmica de oxibutinina, pirenzepina, MT7, antagonista del receptor muscarínico y similares puede comprender un conservante antimicrobiano. Los conservantes antimicrobianos ilustrativos incluyen ácidos, que incluyen, pero no se limitan a, ácido benzoico, ácido fenólico, ácidos sórbicos, alcoholes, cloruro de bencetonio, bronopol, butilparabeno, cetrimida, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cresol, etilparabeno, imidurea, metilparabeno, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, sorbato de potasio, propilparabeno, propionato de sodio o timerosal. El conservante antimicrobiano, si está presente, está presente en una cantidad en peso de la composición de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 5 %, de aproximadamente un 0,2 % a aproximadamente un 3 % o de aproximadamente un 0,3 % a aproximadamente un 2 %, por ejemplo aproximadamente 0,2 %, aproximadamente 0,4 %, aproximadamente 0,6 %, aproximadamente 0,8 %, aproximadamente 1 %, aproximadamente 1,2 %, aproximadamente 1,4 %, aproximadamente 1,6 %, aproximadamente 1,8 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 2,2 %, aproximadamente 2,4 %, aproximadamente 2,6 %, aproximadamente 2,8 %, aproximadamente 3,0 %, aproximadamente 3,2 %, aproximadamente 3,4 %, aproximadamente 3,6 %, aproximadamente 3,8 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 4,2 %, aproximadamente 4,4 %, aproximadamente 4,6 %, aproximadamente 4,8 % o aproximadamente 5 %.

De acuerdo con otro aspecto, la composición farmacéutica para la administración tópica o para la aplicación transdérmica de oxibutinina, pirenzepina, MT7, antagonista del receptor muscarínico y similares puede comprender uno o más agentes emulsionantes. El término "agente emulsionante" se refiere a un agente capaz de reducir la tensión superficial entre una fase polar y una no polar e incluye agentes autoemulsionantes. Los agentes emulsionantes adecuados pueden provenir de cualquier clase de agentes emulsionantes farmacéuticamente aceptables ejemplificados por carbohidratos, proteínas, alcoholes de alto peso molecular, agentes humectantes, ceras y sólidos finamente divididos. El agente emulsionante opcional, si está presente, está presente en una composición en una cantidad total de aproximadamente 1 % a aproximadamente 25 %, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20 % o de aproximadamente 1 % a aproximadamente 15 % en peso de la composición. De manera ilustrativa, uno o más agentes emulsionantes están presentes en una cantidad total en peso de aproximadamente 1 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 9 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 11 %, aproximadamente 12 %, aproximadamente 13 %, aproximadamente 14 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 16 %, aproximadamente 17 %, aproximadamente 18 %, aproximadamente 19 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 21 %, aproximadamente 22 %, aproximadamente 23 %, aproximadamente 24 % o aproximadamente 25 %.

De acuerdo con otro aspecto, la composición farmacéutica para la administración tópica o para la aplicación transdérmica de oxibutinina, pirenzepina, MT7, antagonista del receptor muscarínico y similares puede comprender un solvente miscible en agua ejemplificado por propilenglicol. Un solvente adecuado miscible en agua se refiere a cualquier solvente que sea aceptable para el uso en una composición farmacéutica y que es miscible con agua. Si está presente, el solvente miscible en agua está presente en una composición en una cantidad total de aproximadamente 1 % a aproximadamente 95 %, de aproximadamente 2 % a aproximadamente 75 %, de aproximadamente 3 % a aproximadamente 50 %, de aproximadamente 4 % a aproximadamente 40 %, o de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 25 % en peso de la composición.

De acuerdo con otro aspecto, la composición farmacéutica para la administración tópica o para la aplicación transdérmica de oxibutinina, pirenzepina, MT7, antagonista del receptor muscarínico y similares puede comprender uno o más alcoholes. En una modalidad adicional, el alcohol es un alcohol inferior. Como se usa en la presente descripción, el término "alcohol inferior", solo o en combinación, significa un resto de alcohol de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. En una modalidad, el alcohol inferior contiene de uno a aproximadamente cuatro átomos de carbono, y en otra modalidad, el alcohol inferior contiene dos o tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales restos de alcohol incluyen metanol, etanol, etanol USP (es decir, 95 % v/v), n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, sec-butanol y terc-butanol. Como se usa en la presente descripción, el término "etanol" se refiere a C2H5OH. Puede usarse como alcohol USP deshidratado, alcohol USP o en cualquier forma común que incluye en combinación con diversas cantidades de agua. Si está presente, el alcohol está presente en una cantidad suficiente para formar una composición que sea adecuada para el contacto con un mamífero. Por ejemplo, en una cantidad total en peso de aproximadamente 1 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 9 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 11 %, aproximadamente 12 %, aproximadamente 13 %, aproximadamente 14 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 16 %, aproximadamente 17 %, aproximadamente 18 %, aproximadamente 19 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 21 %, aproximadamente 22 %, aproximadamente 23 %, aproximadamente 24 %, aproximadamente 25 %.

De acuerdo con otro aspecto, la composición farmacéutica para la administración tópica o para la aplicación transdérmica de oxibutinina, pirenzepina, MT7, antagonista del receptor muscarínico y similares puede comprender agua por separado en una cantidad o cantidad suficiente para lograr el peso deseado de la composición farmacéutica.

La oxibutinina, pirenzepina, MT7, antagonista del receptor muscarínico y similares comprenden aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,2 %, aproximadamente 0,3 %, aproximadamente 0,4 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,6 %, aproximadamente 0,7 %, aproximadamente 0,8 %, aproximadamente 0,9 %, aproximadamente 1 %, aproximadamente 1,1 %, aproximadamente 1,2 %, aproximadamente 1,3 %, aproximadamente 1,4 %, aproximadamente 1.5 %, aproximadamente 1,6 %, aproximadamente 1,7 %, aproximadamente 1,8 %, aproximadamente 1,9 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 2,1 %, aproximadamente 2,2 %, aproximadamente 2,3 %, aproximadamente 2.4 %, aproximadamente 2,5 %, aproximadamente 2,6 %, aproximadamente 2,7 %, aproximadamente 2,8 %, aproximadamente 2,9 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 3,1 %, aproximadamente 3,2 %, aproximadamente 3.3 %, aproximadamente 3,4 %, aproximadamente 3,5 %, aproximadamente 3,6 %, aproximadamente 3,7 %, aproximadamente 3,8 %, aproximadamente 3,9 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 4,1 %, aproximadamente 4,2 %, aproximadamente 4,3 %, aproximadamente 4,4 %, aproximadamente 4,5 %, aproximadamente 4,6 %, aproximadamente 4,7 %, aproximadamente 4,8 %, aproximadamente 4,9 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 5.1 %, aproximadamente 5,2 %, aproximadamente 5,3 %, aproximadamente 5,4 %, aproximadamente 5,5 %, aproximadamente 5,6 %, aproximadamente 5,7 %, aproximadamente 5,8 %, aproximadamente 5,9 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 6,1 %, aproximadamente 6,2 %, aproximadamente 6,3 %, aproximadamente 6,4 %, aproximadamente 6,5 %, aproximadamente 6,6 %, aproximadamente 6,7 %, aproximadamente 6,8 %, aproximadamente 6,9 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 7,1 %, aproximadamente 7,2 %, aproximadamente 7,3 %, aproximadamente 7,4 %, aproximadamente 7,5 %, aproximadamente 7,6 %, aproximadamente 7,7 %, aproximadamente 7.8 %, aproximadamente 7,9 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 8,1 %, aproximadamente 8,2 %, aproximadamente 8,3 %, aproximadamente 8,4 %, aproximadamente 8,5 %, aproximadamente 8,6 %, aproximadamente 8.7 %, aproximadamente 8,8 %, aproximadamente 8,9 %, aproximadamente 9 %, aproximadamente 9,1 %, aproximadamente 9,2 %, aproximadamente 9,3 %, aproximadamente 9,4 %, aproximadamente 9,5 %, aproximadamente 9.6 %, aproximadamente 9,7 %, aproximadamente 9,8 %, aproximadamente 9,9 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 11 %, aproximadamente 12 %, aproximadamente 13 %, aproximadamente 14 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 16 %, aproximadamente 17 %, aproximadamente 18 %, aproximadamente 19 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 21 %, aproximadamente 22 %, aproximadamente 23 %, aproximadamente 24 %, aproximadamente 25 %, aproximadamente 26 %, aproximadamente 27 %, aproximadamente 28 %, aproximadamente 29 %, aproximadamente 30 %, aproximadamente 31 %, aproximadamente 32 %, aproximadamente 33 %, aproximadamente 34 %, aproximadamente 35 %, aproximadamente 36 %, aproximadamente 37 %, aproximadamente 38 %, aproximadamente 39 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 41 %, aproximadamente 42 %, aproximadamente 43 %, aproximadamente 44 %, aproximadamente 45 %, aproximadamente 46 %, aproximadamente 47 %, aproximadamente 48 %, aproximadamente 49 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 75 %, aproximadamente 80 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 90 % o aproximadamente 95 % en peso de la composición farmacéutica para la aplicación tópica o para la aplicación transdérmica.

Otra modalidad se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden oxibutinina, pirenzepina, MT7, antagonista del receptor muscarínico y similares formuladas para la administración parenteral mediante inyección. Las composiciones farmacéuticas inyectables de la presente descripción comprenden una solución portadora adecuada ejemplificada por agua estéril, solución salina y soluciones tamponadas a pH fisiológico. Las soluciones tamponadas adecuadas se ejemplifican por la solución de dextrosa de Ringer y las soluciones de lactato de Ringer. La solución portadora puede comprender en una cantidad total en peso de aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,2 %, aproximadamente 0,3 %, aproximadamente 0,4 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,6 %, aproximadamente 0,7 %, aproximadamente 0,8 %, aproximadamente 0,9 %, aproximadamente 1,0 %, aproximadamente 1,1 %, aproximadamente 1.2 %, aproximadamente 1,3 %, aproximadamente 1,4 %, aproximadamente 1,5 %, aproximadamente 1,6 %, aproximadamente 1,7 %, aproximadamente 1,8 %, aproximadamente 1,9 %, aproximadamente 2,0 %, aproximadamente 2,1 %, aproximadamente 2,2 %, aproximadamente 2,3 %, aproximadamente 2,4 %, aproximadamente 2,5 %, aproximadamente 2,6 %, aproximadamente 2,7 %, aproximadamente 2,8 %, aproximadamente 2,9 %, aproximadamente 3,0 %, aproximadamente 3,1 %, aproximadamente 3,2 %, aproximadamente 3,3 %, aproximadamente 3,4 %, aproximadamente 3,5 %, aproximadamente 3,6 %, aproximadamente 3,7 %, aproximadamente 3,8 %, aproximadamente 3.9 %, aproximadamente 4,0 %, aproximadamente 4,1 %, aproximadamente 4,2 %, aproximadamente 4,3 %, aproximadamente 4,4 %, aproximadamente 4,5 %, aproximadamente 4,6 %, aproximadamente 4,7 %, aproximadamente 4.8 %, aproximadamente 4,9 %, aproximadamente 5,0 %, aproximadamente 5,1 %, aproximadamente 5,2 %, aproximadamente 5,3 %, aproximadamente 5,4 %, aproximadamente 5,5 %, aproximadamente 5,6 %, aproximadamente 5.7 %, aproximadamente 5,8 %, aproximadamente 5,9 %, aproximadamente 6,0 %, aproximadamente 6,1 %, aproximadamente 6,2 %, aproximadamente 6,3 %, aproximadamente 6,4 %, aproximadamente 6,5 %, aproximadamente 6,6 %, aproximadamente 6,7 %, aproximadamente 6,8 %, aproximadamente 6,9 %, aproximadamente 7,0 %, aproximadamente 7,1 %, aproximadamente 7,2 %, aproximadamente 7,3 %, aproximadamente 7,4 %, aproximadamente 7.5 %, aproximadamente 7,6 %, aproximadamente 7,7 %, aproximadamente 7,8 %, aproximadamente 7,9 %, aproximadamente 8,0 %, aproximadamente 8,1 %, aproximadamente 8,2 %, aproximadamente 8,3 %, aproximadamente 8.4 %, aproximadamente 8,5 %, aproximadamente 8,6 %, aproximadamente 8,7 %, aproximadamente 8,8 %, aproximadamente 8,9 %, aproximadamente 9,0 %, aproximadamente 9,1 %, aproximadamente 9,2 %, aproximadamente 9.3 %, aproximadamente 9,4 %, aproximadamente 9,5 %, aproximadamente 9,6 %, aproximadamente 9,7 %, aproximadamente 9,8 %, aproximadamente 9,9 % aproximadamente 10 %, aproximadamente 11 %, aproximadamente 12 %, aproximadamente 13 %, aproximadamente 14 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 16 %, aproximadamente 17 %, aproximadamente 18 %, aproximadamente 19 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 21 %, aproximadamente 22 %, aproximadamente 23 %, aproximadamente 24 %, aproximadamente 25 %, aproximadamente 26 %, aproximadamente 27 %, aproximadamente 28 %, aproximadamente 29 %, aproximadamente 30 %, aproximadamente 31 %, aproximadamente 32 %, aproximadamente 33 %, aproximadamente 34 %, aproximadamente 35 %, aproximadamente 36 %, aproximadamente 37 %, aproximadamente 38 %, aproximadamente 39 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 41 %, aproximadamente 42 %, aproximadamente 43 %, aproximadamente 44 %, aproximadamente 45 %, aproximadamente 46 %, aproximadamente 47 %, aproximadamente 48 %, aproximadamente 49 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 51 %, aproximadamente 52 %, aproximadamente 53 %, aproximadamente 54 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 56 %, aproximadamente 57 %, aproximadamente 58 %, aproximadamente 59 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 61 %, aproximadamente 62 %, aproximadamente 63 %, aproximadamente 64 %, aproximadamente 65 %, aproximadamente 66 %, aproximadamente 67 %, aproximadamente 68 %, aproximadamente 69 %, aproximadamente 70 %, aproximadamente 71 %, aproximadamente 72 %, aproximadamente 73 %, aproximadamente 74 %, aproximadamente 75 %, aproximadamente 76 %, aproximadamente 77 %, aproximadamente 78 %, aproximadamente 79 %, aproximadamente 80 %, aproximadamente 81 %, aproximadamente 82 %, aproximadamente 83 %, aproximadamente 84 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 86 %, aproximadamente 87 %, aproximadamente 88 %, aproximadamente 89 %, aproximadamente 90 %, aproximadamente 91 %, aproximadamente 92 %, aproximadamente 93 %, aproximadamente 94 % o aproximadamente 95 %.

De acuerdo con un aspecto, las composiciones farmacéuticas inyectables pueden incorporar adicionalmente uno o más solventes no acuosos ejemplificados por propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables ejemplificados por oleato de etilo.

De acuerdo con otro aspecto, las composiciones farmacéuticas inyectables pueden incorporar adicionalmente uno o más de antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes y similares.

Las composiciones farmacéuticas inyectables se pueden presentar en envases de dosis unitaria o multidosis ejemplificados por ampollas y viales sellados. Las composiciones farmacéuticas inyectables pueden almacenarse en un estado secado por congelación (liofilizado) que requiere la adición de un portador líquido estéril inmediatamente antes de usar, por ejemplo, solución salina estéril para inyecciones.

Otra modalidad se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden oxibutinina, pirenzepina, MT7, antagonista del receptor muscarínico y similares formuladas para la administración oral. Las composiciones farmacéuticas orales pueden proporcionarse como cápsulas o comprimidos; como polvos o gránulos; como soluciones, jarabes o suspensiones (en líquidos acuosos o no acuosos). Los comprimidos o cápsulas de gelatina dura pueden comprender, por ejemplo, lactosa, almidón o derivados de los mismos, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, carbonato de magnesio, ácido esteárico o sales de los mismos. Las cápsulas de gelatina blanda pueden comprender, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos o líquidos, etc. Las soluciones y jarabes pueden comprender, por ejemplo, agua, polioles y azúcares. La oxibutinina, pirenzepina, MT7, antagonista del receptor muscarínico y similares pueden recubrirse o mezclarse con un material (por ejemplo, monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo) que retrasa la desintegración o afecta la absorción del agente activo en el tracto gastrointestinal. Por lo tanto, por ejemplo, la liberación sostenida de un agente activo puede lograrse durante muchas horas y, si es necesario, el agente activo puede protegerse para que no se degrade dentro del tracto gastrointestinal. Aprovechando los diversos pH y condiciones enzimáticas a lo largo del tracto gastrointestinal, pueden formularse composiciones farmacéuticas para la administración oral para facilitar la liberación de un agente activo en un sitio gastrointestinal particular.

Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción se usan en una "cantidad farmacológicamente efectiva". Una "cantidad farmacológicamente efectiva" es la cantidad de oxibutinina, pirenzepina, MT7, antagonista del receptor muscarínico y similares en la composición que es suficiente para suministrar una cantidad terapéutica del agente activo durante el intervalo de dosificación en el que se administra la composición farmacéutica. En consecuencia, la cantidad de la composición farmacéutica administrada para suministrar una cantidad terapéuticamente efectiva de oxibutinina, pirenzepina, MT7, antagonista del receptor muscarínico y similares es de aproximadamente 0,01 g, aproximadamente 0,05 g, aproximadamente 0,1 g, aproximadamente 0,2 g, aproximadamente 0,3 g, aproximadamente 0,4 g, aproximadamente 0,5 g, aproximadamente 0,6 g, aproximadamente 0,7 g, aproximadamente 0,8 g, aproximadamente 0,9 g, aproximadamente 1 g, aproximadamente 1,1 g, aproximadamente 1,2 g, aproximadamente 1,3 g, aproximadamente 1,4 g, aproximadamente 1,5 g, aproximadamente 1,6 g, aproximadamente 1,7 g, aproximadamente 1,8 g, aproximadamente 1,9 g, aproximadamente 2 g, aproximadamente 2,1 g, aproximadamente 2,2 g, aproximadamente 2.3 g, aproximadamente 2,4 g, aproximadamente 2,5 g, aproximadamente 2,6 g, aproximadamente 2,7 g, aproximadamente 2,8 g, aproximadamente 2,9 g, aproximadamente 3 g, aproximadamente 3,1 g, aproximadamente 3,2 g, aproximadamente 3,3 g, aproximadamente 3,4 g, aproximadamente 3,5 g, aproximadamente 3,6 g, aproximadamente 3,7 g, aproximadamente 3,8 g, aproximadamente 3,9 g, aproximadamente 4 g, aproximadamente 4,1 g, aproximadamente 4,2 g, aproximadamente 4,3 g, aproximadamente 4,4 g, aproximadamente 4,5 g, aproximadamente 4,6 g, aproximadamente 4,7 g, aproximadamente 4,8 g, aproximadamente 4,9 g, aproximadamente 5 g, aproximadamente 5,1 g, aproximadamente 5,2 g, aproximadamente 5,3 g, aproximadamente 5,4 g, aproximadamente 5,5 g, aproximadamente 5,6 g, aproximadamente 5,7 g, aproximadamente 5,8 g, aproximadamente 5,9 g, aproximadamente 6 g, aproximadamente 6,1 g, aproximadamente 6,2 g, aproximadamente 6,3 g, aproximadamente 6,4 g, aproximadamente 6,5 g, aproximadamente 6,6 g, aproximadamente 6,7 g, aproximadamente 6,8 g, aproximadamente 6,9 g, aproximadamente 7 g, aproximadamente 7,1 g, aproximadamente 7,2 g, aproximadamente 7,3 g, aproximadamente 7,4 g, aproximadamente 7,5 g, aproximadamente 7,6 g, aproximadamente 7,7 g, aproximadamente 7,8 g, aproximadamente 7,9 g, aproximadamente 8 g, aproximadamente 8,1 g, aproximadamente 8,2 g, aproximadamente 8,3 g, aproximadamente 8,4 g, aproximadamente 8,5 g, aproximadamente 8,6 g, aproximadamente 8,7 g, aproximadamente 8,8 g, aproximadamente 8,9 g, aproximadamente 9 g, aproximadamente 9,1 g, aproximadamente 9,2 g, aproximadamente 9,3 g, aproximadamente 9,4 g, aproximadamente 9,5 g, aproximadamente 9,6 g, aproximadamente 9,7 g, aproximadamente 9,8 g, aproximadamente 9,9 g o aproximadamente 10 g.

Los siguientes ejemplos se proporcionan para describir más completamente la descripción y se presentan con fines ilustrativos no limitantes.

EJEMPLOS

La hipótesis fundamental es que el bloqueo de la restricción colinérgica endógena mediante el uso de un antagonista del receptor muscarínico promoverá el nuevo crecimiento de neuronas en pacientes con neuropatía periférica establecida. Esto ocurre a través de la activación de AMPK y PGC-1a y el subsecuente aumento de la función mitocondrial. Esta vía comprende una etapa proximal que involucra la activación dependiente del antagonista del receptor de CaMKKp (o CaMKK2). Esta hipótesis está soportada por amplios datos preclínicos mediante el uso de sistemas modelo in vitro e in vivo. Los experimentos muestran que los antagonistas del receptor muscarínico promueven de manera dependiente de la dosis el crecimiento de neuritas a partir de neuronas sensoriales derivadas de roedores adultos (Figura 1). Un requisito específico para el antagonismo del receptor M1 se confirma por el aumento del crecimiento de neuritas de las neuronas sensoriales derivadas de ratones M1R KO.

Ejemplo 1:

En trabajos anteriores, se demostró que la pirenzepina puede prevenir e invertir la neuropatía de fibras pequeñas en la diabetes. Ahora se demuestra que la pirenzepina también puede prevenir la desaceleración de la velocidad de conducción nerviosa motora de las fibras grandes (MNVC) (Figura 2(A)) y la desaceleración de la velocidad de conducción nerviosa sensorial (SNCV) (Figura 2(B)) en ratas con diabetes inducida por estreptozotocina (inducida por STZ). La rata STZ es un modelo de diabetes de tipo 1. Las ratas se trataron con 5 mg/kg (s.c.) de pirenzepina durante 8 semanas según el método enseñado por Calcutt y otros (2003, Therapeutic efficacy of sonic hedgehog protein in experimental diabetic neuropathy. J. Clin. Invest. 111:507-514). Las velocidades de conducción nerviosa (NCV) se determinaron según los métodos enseñados por Mizisin y otros (2004, Ciliary Neurotrophic Factor Improves Nerve Conduction and Ameliorates Regeneration Deficits in Diabetic Rats. Diabetes 53:1807-12). Los datos muestran que la diabetes provocó una desaceleración dependiente del tiempo de las NCV motora y sensorial de fibras grandes (ambos p<0,01 frente al control a las 8 semanas de diabetes) y estos trastornos se atenuaron con el tratamiento con pirenzepina (ambos p<0,05 frente a las ratas diabéticas tratadas con vehículo). Todos los datos son la media del grupo ± SEM (N = 5-6 por grupo). Análisis estadístico mediante ANOVA unidireccional con prueba post-hoc de Dunnett. Estos datos demuestran que la pirenzepina puede proteger la función de las fibras mielinizadas de gran diámetro de los nervios motores y sensoriales.

Ejemplo 2:

Se trataron subconjuntos de neuronas sensoriales adultas cultivadas derivadas de ratas de control de la misma edad o ratas con diabetes inducida por STZ de 3-5 meses con una dosis de pirenzepina-HCl 1,0 pM. El primer subconjunto se procesó inmediatamente mientras que el segundo, tercer y cuarto subconjuntos de las neuronas de las ratas de control y las ratas diabéticas se procesaron después de 15 min, después de 30 min y después de 60 min respectivamente después del tratamiento con pirenzepina. Los cultivos celulares se lisaron y después se usaron para preparar transferencias Western que después se sondearon con anticuerpos contra AMPK fosforilada (P-AMPK), A m p K total (T-AMPK) y ERK total (T-ERK). La Figura 3(A) muestra los geles producidos a partir de cultivos de ratas de control de la misma edad, mientras que la Figura 3(C) muestra los geles producidos a partir de cultivos de ratas diabéticas. Los datos mostrados en las Figuras 3(B) y 3(D), donde el eje Y representa los niveles de proteína cuantificados a partir de las transferencias en (A) y (C) y normalizados respecto al control, muestran que la pirenzepina activó significativamente la P-AMPK en cultivos de ratas normales (Figura 3(B)) y en ratas diabéticas de tipo 1 (Figura 3(D)). Los valores son medias ± SEM, N = 3/grupo. La significación estadística se analizó mediante el uso de ANOVA unidireccional con la prueba post-hoc de Tukey.

Ejemplo 3:

Las neuronas sensoriales adultas cultivadas derivadas de ratas con diabetes inducida por STZ se transdujeron durante dos días después del tratamiento con pirenzepina 1,0 pM, con dos adenovirus que sobreexpresan mutantes negativos dominantes de AMPK, es decir, mutantes de la subunidad a1 y a2 de AMPK denominados "AdDN1" y "AdDN2" (el adenovirus que sobreexpresa mutantes negativos dominantes fueron obsequios del Dr. Jason Dyck, Universidad de Alberta) según el procedimiento enseñado por Roy Chowdhury y otros, (2012). Las Figuras 4(A) y 4(B) son micrografías de fluorescencia de GFP de cultivos de neuronas sensoriales de ratas adultas transducidas con el vector adenoviral de control que expresa solo GFP en donde la Figura 4(A) no recibió un tratamiento con pirenzepina mientras que la Figura 4(B) sí. Las Figuras 4(C) y 4(D) son micrografías de fluorescencia de GFP de cultivos de neuronas sensoriales de ratas adultas transducidas con el mutante AMPK negativo dominante "AdDN" en donde la Figura 4(C) no recibió un tratamiento con pirenzepina mientras que la Figura 4(D) sí. Los datos en las Figuras 5(A) y 5(B) muestran que el bloqueo de la señalización de AMPK mediante el uso de mutantes negativos dominantes suministrados por adenovirus inhibió completamente el crecimiento de neuritas inducido por pirenzepina.

Ejemplo 4:

La actividad transcripcional de PGC-la se determinó en neuronas sensoriales adultas disociadas derivadas de ratas con diabetes inducida por STZ mediante transfección durante dos días con plásmidos indicadores basados en luciferasa según los métodos enseñados en el manual de AMAXA® NUCLEOFECTOR® II (www. amaxa. com; AMAX y NUCLEOFECTOR son marcas comerciales registradas de Amaxa GmBH Corp., Koln, República Federal de Alemania) y por Saleh y otros (2013, Ciliary neurotrophic factor activates NF-kB to enhance mitochondrial bioenergetics and prevent neuropathy in sensory neurons of streptozotocin-induced diabetic rodents. Neuropharmacology 65: 65-75) (los plásmidos indicadores basados en luciferasa fueron un regalo del Dr. Michael Czubryt, Universidad de Manitoba). La Figura 6 muestra que la pirenzepina 1 pM aumentó la actividad transcripcional de PGC-la en neuronas sensoriales adultas cultivadas derivadas de ratas con diabetes inducida por STZ (media ± SEM de N = 3 cultivos replicados. ANOVA unidireccional con prueba post hoc de Tukey. Valores normalizados respecto a la expresión del indicador de control (PGL3)). Sin embargo, los plásmidos de PGC-la mutantes no exhibieron actividad en este ensayo. En consecuencia, estos datos demuestran que la pirenzepina envía señales a través de la activación del eje AMPK/PGC-1a para impulsar el crecimiento de neuritas.

Ejemplo 5:

Se evaluó la respiración mitocondrial en cultivos de neuronas sensoriales de ratones adultos de ratones de control de tipo salvaje, ratones con desactivación génica del receptor M1 (M1R KO) y de ratones diabéticos que recibieron una dosis de 1 pM de VU0255035 durante 3 h según los métodos enseñados por Roy Chowdhury y otros (2012). Los ratones con desactivación génica de M1R fueron un regalo del Dr. Jurgen Wess (Sección de Señalización Molecular, Laboratorio de Química Bioorgánica, Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales, Institutos Nacionales de Salud).

Los datos de la Figura 7(A) muestran que la velocidad de consumo de oxígeno (OCR) aumentó significativamente en cultivos de neuronas derivados de ratones con desactivación génica del receptor M1 (M1R KO) mientras que los datos de la Figura 7(B) muestran que el tratamiento con VU0255035 dio como resultado un aumento de OCR en cultivos de neuronas derivados de ratas con diabetes inducida por STZ. Los datos en las Figuras 8(A), 8(B) indican que las eficiencias de acoplamiento en los cultivos de neuronas de ratones de tipo salvaje, de ratones M1R KO y de ratones diabéticos que recibieron la dosis con VU0255035 no fueron diferentes como tampoco lo fueron sus relaciones de control respiratorio (Figuras 8(C), 8(D)). Sin embargo, la capacidad respiratoria de respaldo aumentó significativamente en cultivos de neuronas de los ratones M1R KO y de los cultivos tratados con VU0255035 de ratas diabéticas en comparación con los controles (Figuras 8(E), 8(F)) (los datos mostrados en las Figuras 8(A)-8(F) son medias ± SEM de N = 4-5 cultivos replicados. Los grupos se compararon mediante el uso de la prueba t de Student). Este parámetro bioenergético, deprimido en la diabetes, se relaciona con la capacidad de las células de realizar la respiración en condiciones de estrés o alta demanda de ATP. Con respecto a esto se propone que el estrés es la presencia de altas concentraciones de glucosa intracelular. Por tanto, se propone que el antagonismo del receptor muscarínico aumenta la señalización de AMPK/PGC-1a para aumentar la función mitocondrial que proporciona la energía en forma de ATP (de la fosforilación oxidativa) para la inducción de la regeneración de axones.

Ejemplo 6:

El antagonista del receptor M1 altamente específico, MT7 (toxina muscarínica 7), aumentó el crecimiento de neuritas en neuronas sensoriales de ratas adultas cultivadas (Figuras 9(A), 9(B), 10). Los datos de la Figura 10 son medias ± SEM de 9 cultivos replicados. Las diferencias significativas se determinaron mediante ANOVA unidireccional con la prueba post-hoc de Dunnett.

Los datos mostrados en las Figuras 11(A), 11 (B) demuestran que el tratamiento con MT7 activó la transcripción de PGC-la en neuronas sensoriales adultas cultivadas derivadas de ratas con diabetes inducida por STZ, mientras que el tratamiento conjunto con 0,3 pM de Compuesto C (CC), un inhibidor farmacológico de AMPK, bloqueó los efectos estimulantes de MT7 (los puntos de datos en las Figuras 11 son medias ± SEM de N = 3 cultivos replicados. Las diferencias significativas se determinaron mediante ANOVA unidireccional con la prueba post-hoc de Tukey). Estos datos confirman que la vía AMPK/PGC-1a está modulada por el receptor M1, donde el bloqueo específico del receptor M1 causa un aumento de la actividad de AMPK/PGC-1a.

Los datos de la Figura 12 muestran que el crecimiento de neuritas inducido por pirenzepina en neuronas sensoriales adultas cultivadas derivadas de ratas se inhibió de manera dependiente de la dosis con el inhibidor de CaMKK, STO-609 (los datos son medias ± SEM de N = 8-10 cultivos replicados. Las diferencias significativas se determinaron mediante ANOVA unidireccional seguido de la prueba post-hoc de Dunnett).

Los datos de las Figuras 13(A)-13(D) muestran que el bloqueo de CaMKK mediante el uso de STO-609 1,0 |jM inhibió el aumento de la fosforilación de AMPK inducido por pirenzepina o inducido por MT7 en neuronas sensoriales adultas cultivadas derivadas de ratas de control de la misma edad (los datos son medias ± SEM de N = 3 cultivos replicados. Las diferencias significativas se determinaron mediante ANOVA unidireccional seguido de la prueba post-hoc de Dunnett).

Estos datos confirman que la inducción de CaMKK, específicamente CaMKKp (o CaMKK2) es una etapa proximal en la vía que conduce desde el bloqueo del receptor M1 hasta la activación de AMPK.

Ejemplo 7:

Los datos de la Figura 14 muestran que la oxibutinina, un antagonista de los receptores M1, M2 y M3 de amplio espectro, elevó el crecimiento de neuritas en neuronas sensoriales adultas cultivadas. Esto confirma que los antagonistas menos selectivos de los receptores muscarínicos también son eficaces para aumentar la regeneración de axones in vitro (los datos son medias ± SEM de N = 6 cultivos replicados. Las diferencias significativas se determinaron con un ANOVA unidireccional seguido de la prueba post-hoc de Dunnett).

Se probó la eficacia del antagonista del receptor muscarínico oxibutinina contra una medida funcional de neuropatía sensorial en el modelo de ratón db/db de diabetes de tipo 2 (Figura 15). La latencia térmica se analizó de acuerdo a las enseñanzas de Calcutt y otros (2004, Prevention of sensory disorders in diabetic Sprague-Dawley rats by aldose reductase inhibition or treatment with ciliary neurotrophic factor. Diabetologia 47:718-24). Se permitió que los ratones hembra db/db desarrollaran diabetes y la neuropatía sensorial de fibras pequeñas se indicó por hipoalgesia térmica en la pata en comparación con los ratones C57 no diabéticos de la misma edad (p<0,01). Después, algunos ratones diabéticos se trataron con oxibutinina (Oxi: 2 % en hidrogel) aplicada en la pata derecha durante 20 min/día 5 días a la semana, mientras que otros se trataron con vehículo de hidrogel solo. El tratamiento con oxibutinina durante 8 semanas invirtió la hipoalgesia térmica en la pata en ratones db/db de modo que los valores fueron significativamente (p<0,01) más bajos que en los ratones tratados con vehículo, aunque permanecieron significativamente (p<0,05) más altos que en los ratones C57 no diabéticos. Los datos son la media del grupo ± SEM de N = 8-9/grupo. En la semana 8, todos los demás grupos = p<0,01 frente al grupo db/db mediante ANOVA unidireccional seguido de la prueba post-hoc de Dunnett.

Estos datos demuestran que la hipoalgesia térmica se invirtió en ratones adultos con diabetes de tipo 2 (db/db) tratados con oxibutinina tópica dentro de las 4-8 semanas de tratamiento. Por lo tanto, este fármaco, que actualmente usan los seres humanos para tratar el síndrome de vejiga hiperactiva, fue efectivo para invertir la neuropatía de fibras pequeñas en la diabetes de tipo 2.

En este mismo estudio, el tratamiento con oxibutinina también fue efectivo para prevenir la pérdida de fibras nerviosas intraepidérmicas (FNIE; Figura 16(A)) y nervios corneales (Figura 16(B)). Los niveles de FNIE se cuantificaron de acuerdo a las enseñanzas de Beiswenger y otros (2008, Epidermal nerve fiber quantification in the assessment of diabetic neuropathy. Acta Histochem. 110:351-63). Los datos mostrados en la Figura 16(A) son la media del grupo ± SEM de N = 6-8/grupo. Las diferencias significativas se determinaron con un ANOVA unidireccional seguido de la prueba post-hoc de Dunnett. Los ratones diabéticos tratados con vehículo (db/db) mostraron reducciones significativas (p<0,05) en la densidad de FNIE en la piel de la pata que se atenuó mediante el tratamiento con oxibutinina de modo que los valores no fueron significativamente diferentes de los controles. Los datos mostrados en la Figura 16(B) muestran los efectos de la oxibutinina sobre los niveles de fibras nerviosas dentro de la córnea de ratones diabéticos db/db calculados como el % de ocupación de la córnea por fibras nerviosas. Después de 8 semanas de tratamiento tópico con oxibutinina, los ojos se evaluaron mediante el uso de microscopía confocal de la córnea de acuerdo a las enseñanzas de Chen y otros (2013, Repeated monitoring of corneal nerves by confocal microscopy as an index of peripheral neuropathy in type-1 diabetic rodents and the effects of topical insulin. J. Periph. Nerv. Syst.18;306-315). Los ratones diabéticos (db/db) tratados con vehículo mostraron una reducción significativa (p<0,05) en la ocupación de las fibras nerviosas en la córnea y esto se atenuó mediante el tratamiento con oxibutinina de modo que los valores no fueron significativamente diferentes de los controles.

Estos datos confirman que la oxibutinina suministrada a través de la vía tópica puede invertir o prevenir una serie de déficits de fibras pequeñas en ratones diabéticos de tipo 2. En ratones Swiss Webster con diabetes de tipo 1 inducida por STZ, el suministro sistémico de 3 mg/kg s.c. o 10 mg/kg s.c. de oxibutinina durante 9 semanas después de un período inicial de 8 semanas de diabetes no tratada también pudo invertir la hipoalgesia térmica (Figura 17). En conjunto, estos datos soportan el potencial de los antagonistas selectivos de M1R, que incluyen pirenzepina, VU0255035, MT7 y oxibutinina, entre otros, para invertir la neuropatía de fibras pequeñas establecida en la diabetes, además de prevenir los índices funcionales de la neuropatía de fibras grandes (Figura 2).

Ejemplo 8:

Dados los paralelismos fenotípicos entre la neuropatía periférica inducida por la diabetes y los agentes quimioterapéuticos, se ha demostrado que la reducción del crecimiento de neuritas de las neuronas sensoriales cuando se exponen in vitro al paclitaxel (Figura 18(A)) o al oxaliplatino (Figura 18(B)) se previno con pirenzepina. Se cultivaron neuronas sensoriales adultas de ratas normales durante 24 horas en presencia de (A) paclitaxel (PX; 0,1 j M o 0,3 j M) o (B) oxaliplatino (OX; 3,0 |jM). Desde el momento de la siembra en placa algunos cultivos se trataron con pirenzepina (PZ) 0,1, 1,0 o 10 pM. Se determinaron los niveles de crecimiento total de neuritas y se presentaron como medias ± SEM, N = 6-8/grupo. Las diferencias significativas se evaluaron en (A) mediante la prueba t y en (B) mediante ANOVA unidireccional con prueba post-hoc de Dunnett.

Se trataron ratones Swiss Webster con paclitaxel (taxol; 5 mg/kg los días 1, 3, 5 y 7) para inducir neuropatía periférica. Algunos ratones tratados con paclitaxel también se trataron con pirenzepina (Pz: 10 mg/kg/día s.c.) durante 4 semanas después del tratamiento con paclitaxel, mientras que otros se trataron con vehículo solo. La Figura 19 muestra la latencia de la respuesta térmica de la pata (panel izquierdo) y el umbral de respuesta táctil del 50 % de la pata (panel derecho) en ratones tratados con paclitaxel ± pirenzepina (PZ). Cuatro semanas después del tratamiento con paclitaxel, los ratones desarrollaron hiperalgesia térmica de la pata significativa (p<0,01) y alodinia táctil, indicativas de neuropatía dolorosa transducida por fibras sensoriales pequeñas y grandes, respectivamente. Los puntos de datos son la media del grupo de n = 9-12/grupo ± SEM. Las diferencias significativas se determinaron con un ANOVA unidireccional seguido de la prueba post-hoc de Dunnett. Los datos mostrados en la Figura 19 demuestran que los ratones tratados con paclitaxel (taxol) desarrollaron neuropatía periférica caracterizada por alodinia táctil e hiperalgesia térmica que se previno con el tratamiento diario con dosis de pirenzepina a 1 mg/kg/día s.c.

Ejemplo 9:

Otro agente quimioterapéutico, el dicloroacetato (DCA), también se investigó y se demostró que induce una neuropatía periférica en ratones que se caracterizó por pérdida sensorial. Se trataron ratones Swiss Webster con DCA (1 mg/kg/día s.c.) durante 8 semanas para inducir neuropatía periférica según el método descrito para ratas por Calcutt y otros (2009, Peripheral neuropathy in rats exposed to dichloroacetate. J. Neuropath. Exp. Neurol. 68:985-93). Algunos ratones tratados con DCA también se trataron con pirenzepina (Pz: 10 mg/kg/día s.c.) durante la duración del estudio, mientras que otros se trataron con vehículo solo. Después de 8 semanas de tratamiento con DCA, los ratones desarrollaron hipoalgesia térmica en la pata significativa (p<0,01) (Figura 20(A)) indicativa de una pequeña disfunción de las fibras sensoriales, que estuvo acompañada de una reducción significativa (p<0,01) de las FNlE de la piel de la pata (Figura 20(B)). Ambos trastornos se previnieron mediante el tratamiento con pirenzepina. La pirenzepina también retrasó el inicio de la desaceleración de MNCV, un índice de disfunción de las fibras grandes, en ratones tratados con DCA después de 4, pero no 8, semanas de exposición (Figura 20(C)). Los datos mostrados en las Figuras 20(A)-20(C) representan la media del grupo ± SEM con n = 9-12/grupo. Las diferencias significativas se determinaron mediante ANOVA unidireccional seguido de la prueba post-hoc de Dunnett

Tomados en conjunto, estos datos demuestran que el tratamiento con pirenzepina previno los índices de neuropatía periférica dolorosa como lo ilustra la hiperalgesia térmica y la alodinia táctil, y también los índices de neuropatía degenerativa como lo ilustra la hipoalgesia térmica, la pérdida de FNIE y la desaceleración de MNCV. Por lo tanto, en dos modelos diferentes de neuropatía periférica inducida por quimioterapia (NPIQ), el tratamiento sistémico con pirenzepina pudo proteger de la disfunción de fibras pequeñas y grandes y/o la pérdida de fibras.

Ejemplo 10:

Para extender el estudio de los antagonistas del receptor muscarínico, se trataron ratones con diabetes inducida por STZ con un fármaco de amplio espectro, la atropina. Se conoce que la atropina bloquea la actividad de todos los receptores muscarínicos.

Grupos de ratones Swiss Webster adultos se hicieron diabéticos con STZ y después se trataron 5 días/semana con atropina suministrada por vía tópica en un ojo (solución al 2 %) o por vía tópica en una pata (gel al 2 %) durante 12 semanas. Las mediciones se realizaron tanto en la pata trasera tratada como en la no tratada. Se midieron los índices de función de las fibras motoras grandes (MNCV; Figura 21) y la función de las fibras sensoriales (latencia térmica de la pata; Figura 22) y se compararon con los de los ratones de control de la misma edad que se trataron de manera equivalente. Los ratones diabéticos mostraron una reducción significativa (p<0,01) de MNCV de fibras grandes en comparación con los ratones de control (Figura 21), mientras que los ratones diabéticos tratados con atropina suministrada al ojo o a la pata tuvieron valores no diferentes a los controles tratados de la misma manera (Figura 21). Los ratones diabéticos también mostraron hipoalgesia térmica en la pata mediada por fibras sensoriales pequeñas significativa (p<0,01) en comparación con los ratones de control (Figura 22), mientras que los ratones diabéticos tratados con atropina suministrada en el ojo o la pata tenían valores no diferentes a los controles tratados de la misma manera (Figura 22). Los datos mostrados en las Figuras 21 y 22 son las medias de los grupos ± SEM con N = 6-10/grupo. Las diferencias significativas se determinaron mediante la prueba t para datos independientes para comparar los animales de control y diabéticos en cada condición (vehículo, atropina en el ojo, atropina en la pata).

Estos datos confirman que el suministro de atropina a través del ojo (por gotas) o a través de la piel (aplicación tópica en hidrogel) causó protección contra la disfunción de fibras grandes y pequeñas en ratones diabéticos de tipo 1. Por tanto, los antagonistas selectivos del receptor M1, tales como pirenzepina, VU0255035 y MT7, así como también los antagonistas del receptor muscarínico de amplio espectro, tales como la oxibutinina y la atropina, son eficaces para prevenir e invertir la neuropatía periférica.

Ejemplo 11:

Para extender aún más la investigación de las acciones de los antagonistas del receptor muscarínico sobre el crecimiento de nervios, se trataron ratones normales con el antagonista específico del receptor M1 MT7 mediante suministro diario a los ojos durante 11 días y se usó microscopía confocal para proporcionar una evaluación no invasiva y, por tanto, iterativa de la densidad de los nervios corneales.

Un grupo (n = 8) de ratones adultos Swiss Webster recibió tratamiento diario con MT7, que se administró mediante gotas para los ojos (volumen de 20 pl) en solución salina. Las ocupaciones de los nervios en el plexo nervioso sub-basal (SBNP 1-5) y en las regiones del estroma superior (estroma 1-10) de la córnea se midieron el día 2 y el día 11 de tratamiento (Figura 23). La ocupación de los nervios aumentó significativamente (p<0,05 por prueba para datos emparejados) en ambas regiones el día 11 (barras blancas) en comparación con los valores medidos el día 2 (barras negras). Los datos son las medias de los grupos (N = 8) ± SEM.

Estos datos demuestran la eficacia de MT7 para promover el crecimiento de neuronas sensoriales pequeñas de la córnea in vivo.

Ejemplo 12:

Para extender aún más la investigación de las acciones de los antagonistas del receptor muscarínico sobre el crecimiento de nervios, neuronas sensoriales de ratas adultas cultivadas se trataron durante 24 horas con gp120 recombinante, una proteína de la cubierta externa del VIH que causa toxicidad a las neuronas sensoriales en la neuropatía del VIH (Figura 24). Esta toxicidad conduce a la degeneración de los axones y la muerte de las células neuronales. Los cultivos se trataron con pirenzepina 1 pM y se determinó el crecimiento total de neuritas. El tratamiento con pirenzepina proporcionó una protección completa contra la degeneración de neuritas inducida por gp120 (P<0,05 por ANOVA unidireccional con prueba post-hoc de Tukeys). MT7 también exhibió un nivel de protección de aproximadamente 50 % contra el tratamiento con gp120 (no se muestra). Los valores son medias ± SEM, n = 6.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Una composición para el uso en un método de tratamiento de un trastorno de neuropatía periférica, la composición comprende una cantidad efectiva de pirenzepina o una sal de la misma y un portador y/o un excipiente farmacológicamente aceptable; en donde la neuropatía periférica es una neuropatía periférica inducida por quimioterapia, una neuropatía periférica inducida por compresión, una neuropatía periférica inducida por una exposición a un agente tóxico, una neuropatía inducida por cáncer o tumor, una neuropatía periférica inmunomediada, una neuropatía periférica inducida por una infección o enfermedad infecciosa, una neuropatía periférica adquirida genéticamente, una neuropatía idiopática, una neuropatía inducida quirúrgicamente, una polineuropatía, una mononeuropatía o una neuropatía autonómica de dolor agudo.

2. La composición para el uso como se reivindicó en la reivindicación 1, en donde la pirenzepina comprende de 0,1 % a 10 % en peso de composición.

3. La composición para el uso como se reivindicó en la reivindicación 1, en donde la composición es inyectable.

4. La composición para el uso como se reivindicó en la reivindicación 1, en donde la composición puede administrarse mediante una aplicación tópica.

5. La composición para el uso como se reivindicó en la reivindicación 4, en donde la composición es una de una loción, una crema, un gel y un fluido viscoso.

6. La composición para el uso como se reivindicó en la reivindicación 4, que comprende adicionalmente uno o más de un potenciador de la penetración, un emoliente, un agente emulsionante, un solvente miscible en agua, un alcohol y mezclas de los mismos.

7. La composición para el uso como se reivindicó en la reivindicación 6, en donde el potenciador de la penetración es aproximadamente 0,5 % en peso de la composición.

8. La composición para el uso como se reivindicó en la reivindicación 4, en donde la composición tiene forma de un parche transdérmico.

9. La composición para el uso como se reivindicó en la reivindicación 1, en donde la composición puede administrarse mediante una dosis oral.

10. La composición para el uso como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el trastorno de neuropatía periférica comprende una neuropatía periférica inducida por quimioterapia.

11. La composición para el uso como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el trastorno de neuropatía periférica comprende una neuropatía periférica inducida por una enfermedad infecciosa.

12. La composición para el uso como se reivindicó en cualquiera de la reivindicación 11, en donde la enfermedad infecciosa comprende VIH.