ES2868882T3 - Compuestos y métodos para inhibir fascina - Google Patents

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Abstract

Compuesto de fórmula IVa para su uso en el tratamiento de un estado o trastorno mediado por actividad de fascina en un sujeto que lo necesita, en el que el estado o trastorno se selecciona del grupo que consiste en un cáncer metastásico, un trastorno neuronal, degeneración neuronal, un estado inflamatorio, una infección viral, una infección bacteriana, hiperplasia linfoide, enfermedad de Hodgkin y daño tisular relacionado con isquemia, **(Ver fórmula)** o tautómero del mismo, y/o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que R2 es un arilo de 6 a 10 miembros sustituido o no sustituido o un heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido; en el que el arilo de 6 a 10 miembros sustituido o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido está sustituido con de 1 a 4 R4, en el que cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, alquilo C1-C4 sustituido con de 1 a 5, de 1 a 3 o de 1 a 2 grupos halo, OH, OR7, SH, SR7, NR10R10, halo, ciano, nitro, COH, COR7, CO2H, CO2R7, CONR10R10, OCOR7, -OCO2R7, OCONR10R10, -NR10COR10, NR10CO2R10, SOR7, SO2R7, -SO2NR10R10, fenilo, fenilo sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, halo o alquilo C1-C4 sustituido con de 1 a 5, de 1 a 3 o de 1 a 2 grupos halo, u -OH), y NR10SO2R7; R7 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; y cada R10 es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, o dos R10 junto con el/los átomo(s) unido(s) a los mismos forman un anillo de 4 a 6 miembros; con la condición de que el compuesto no sea N-(1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indazol-3-il)furan-2- carboxamida.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos y métodos para inhibir fascina
Campo
La presente tecnología se refiere de manera general a compuestos, a composiciones y a métodos para tratar o prevenir cáncer.
Antecedentes
En los últimos años, se han realizado avances en el tratamiento de cáncer, particularmente con el desarrollo de productos terapéuticos dirigidos. Por ejemplo, el documento US 2008/103182 A1 da a conocer derivados de indazol que inhiben L-CPT1 y pueden usarse en la prevención o el tratamiento de enfermedades que están moduladas por inhibidores de L-CPT1; el documento US 2005/209252 A1 da a conocer un método para tratar cáncer que incluye administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de pirazolilo condensado; el documento US 2007/043057 A1 da a conocer que análogos de lonidamina son útiles en el tratamiento y la prevención de cáncer, hiperplasia de próstata benigna, degeneración macular y neoplasia intraepitelial de próstata, o para su uso como agente antiespermatigénico; el documento WO 2009/121623 A2 da a conocer que compuestos de fórmula (I): en la que X, L1, R1, L2, R2, R3 y R4 son tal como se definen en el presente documento, son útiles en el tratamiento o la profilaxis de distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker o caquexia; y Dezso Korbonitis, et al., 1982, dan a conocer una transformación de anillo de 3-(2-aminoaril)-1,2,4-oxadiazoles para dar 3-acilaminoindazoles. Sin embargo, hay muy pocos avances en el tratamiento de metástasis tumoral, que sigue siendo la causa principal de mortalidad de pacientes con cáncer. La metástasis tumoral es responsable de ~90% de todas las muertes por cáncer (1, 2). La metástasis es un proceso de múltiples etapas en el que un tumor primario se disemina desde su sitio inicial hasta tejidos y órganos secundarios (3-5). Este proceso metastásico es selectivo para células que realizan satisfactoriamente la migración celular, invasión, embolización, supervivencia en la circulación, parada en un lecho capilar distante y extravasación al interior y multiplicación dentro del parénquima del órgano. No lograr realizar cualquiera de estas etapas puede bloquear todo el proceso metastásico. Dado que la diseminación tumoral es responsable de la mayoría de las muertes de pacientes con cáncer, existe una demanda para el desarrollo de agentes terapéuticos que inhiban la metástasis tumoral.
La mayoría de los tratamientos actuales para cánceres metastásicos van dirigidos a destruir o detener el crecimiento de células de cáncer primario (6-8). Aunque la migración e invasión de células tumorales son etapas críticas en el proceso de metástasis tumoral (9-12), actualmente no hay inhibidores de la migración de células tumorales disponibles para tratar cáncer metastásico. Por tanto, es deseable desarrollar inhibidores de molécula pequeña que seleccionen como diana la migración de células tumorales.
Sumario
En un aspecto, la presente tecnología proporciona compuestos de la siguiente fórmula:
Figure imgf000002_0001
o un tautómero de los mismos, y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
en la que R2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido; en el que el heteroarilo de 5 a 10 miembros está sustituido con de 1 a 4 R4, en el que cada R4 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos.
En una realización, R2 se selecciona de pirrol, imidazol, isotiazol, isoxazol, pirazol, pirimidina y piridazina. En una realización, el compuesto es:
Figure imgf000003_0001
, y/o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
La divulgación se refiere a un compuesto que puede seleccionarse de la tabla 1, o a un tautómero y/o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Tabla 1
Figure imgf000003_0002
Figure imgf000004_0001
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Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0002
* medida en cuanto al porcentaje de la reducción de la actividad de haces en presencia de 50 pM del compuesto con respecto a la actividad de haces cuando no estaba presente el compuesto tal como se describe en el ejemplo 4 a continuación.
** m/z de ion (M+H)+ obtenido mediante espectrometría de masas (EM) con ionización por electropulverización (ESI).
La divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento.
En otro aspecto de la invención, se proporciona se proporciona un compuesto de fórmula Iva para su uso en el tratamiento de un estado o trastorno mediado por actividad de fascina en un sujeto que lo necesita, en el que el estado o trastorno se selecciona del grupo que consiste en un cáncer metastásico, un trastorno neuronal, degeneración neuronal, un estado inflamatorio, una infección viral, una infección bacteriana, hiperplasia linfoide, enfermedad de Hodgkin y daño tisular relacionado con isquemia,
Figure imgf000029_0001
o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en la que
R2 es un arilo de 6 a 10 miembros sustituido o no sustituido o un heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido; en el que el arilo de 6 a 10 miembros sustituido o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido está sustituido con de 1 a 4 R4, en el que cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, alquilo C1-C4 sustituido con de 1 a 5, de 1 a 3 o de 1 a 2 grupos halo, OH, OR7, SH, SR7, NR10R10, halo, ciano, nitro, COH, COR7, CO2H, CO2R7, CONR10R10, OCOR7, OCO2R7, OCONR10R10, -NR10COR10, NR10CO2R10, SOR7, -SO2R7, -SO2NR10R10, fenilo, fenilo sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, halo o alquilo C1-C4 sustituido con de 1 a 5, de 1 a 3 o de 1 a 2 grupos halo, u -OH), y NR10SO2R7;
R7 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; y
cada R10 es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, o dos R10 junto con el/los átomo(s) unido(s) a los mismos forman un anillo de 4 a 6 miembros;
con la condición de que el compuesto no sea N-(1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indazol-3-il)furan-2-carboxamida. En una realización, R2 puede ser un heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R4, en el que el heteroarilo comprende dos heteroátomos seleccionados de N, O y S. En otra realización, R2 está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R4, y R2 se selecciona del grupo que consiste en furano, benzofurano, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, tiofeno, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, imidazol, pirrol y pirazol. En otra realización, R4 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos. El compuesto puede ser
Figure imgf000030_0001
o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, R2 puede seleccionarse del grupo que consiste en
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Por tanto, la divulgación se refiere a un método de tratamiento de un estado o trastorno mediado por actividad de fascina en un sujeto que lo necesita, método que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto o una composición descritos en el presente documento.
La divulgación se refiere a un método de inhibición de la actividad de fascina, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto o una composición descritos en el presente documento a una célula que lo necesita para inhibir de ese modo la actividad de fascina en la célula.
La divulgación se refiere al uso de un compuesto o una composición descritos en el presente documento en la preparación de un medicamento para tratar un estado o trastorno mediado por actividad fascina en un sujeto que lo necesita o para inhibir la actividad de fascina.
La célula puede estar en un animal. La célula puede haberse extraído de un animal. El animal puede ser un ser humano. El ser humano puede padecer una enfermedad o un estado.
El estado o trastorno puede ser un cáncer metastásico, un trastorno neuronal, degeneración neuronal, un estado inflamatorio, una infección viral, una infección bacteriana, hiperplasia linfoide, enfermedad de Hodgkin o daño tisular relacionado con isquemia. El estado o trastorno puede ser un cáncer metastásico.
El cáncer puede ser un carcinoma, linfoma, sarcoma, melanoma, astrocitoma, células de mesotelioma, carcinoma de ovario, carcinoma de colon, carcinoma pancreático, carcinoma esofágico, carcinoma de estómago, carcinoma de pulmón, carcinoma urinario, carcinoma de vejiga, carcinoma de mama, carcinoma gástrico, leucemia, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer del sistema nervioso central, melanoma, cáncer de ovario, cáncer renal o cáncer de próstata.
La divulgación también se refiere a métodos y a compuestos intermedios para la preparación de compuestos de fórmula I o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos intermedios pueden ser cualquiera de las siguientes fórmulas
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en las que
A1, A2, A3, A4, A5 y A6 son independientemente CH, CR3 o N, con la condición de que no más de cuatro de A1, A2, A3, A4, A5 y A6 sean N;
A7 es NH o CH2;
Y es F, Cl, Br o I;
R1 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, en el que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R6;
R2 es arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros; en el que el arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R4, en el que cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, haloalquilo inferior, fenilo (opcionalmente sustituido con alquilo inferior, halo, haloalquilo inferior, u -OH), -OH, -OR7, -s H, -SR7, -NR10R10, halo, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7, -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7, -OCONR10R10, -NR10COR7, -NR10CO2R7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR10R10y -NR10SO2R7;
cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, haloalquilo inferior, -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, halo, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7, -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7, -OCONR10R10, -NR10COR7, -NR10CO2R7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR10R10y -NR10SO2R7;
m es 0, 1, 2 ó 3;
q es 1, 2 ó 3;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, alquilo inferior (tal como metilo o etilo) y haloalquilo inferior;
R7 es alquilo inferior (tal como metilo o etilo) o haloalquilo inferior;
R11 es hidrógeno o R3; y
cada R10 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior (tal como metilo o etilo), o dos R10 junto con el/los átomo(s) unido(s) a los mismos forman un anillo de 4 a 6 miembros.
Descripción detallada
La fascina es una proteína de formación de haces de actina. Para que la migración celular avance, debe reorganizarse el citoesqueleto de actina formando polímeros y haces para afectar a cambios dinámicos de las formas de las células (13-15). Los filamentos de actina individuales son flexibles y la elongación de filamentos individuales en sí misma es insuficiente para la protuberancia de la membrana, lo cual es necesario para la migración celular. La formación de haces de filamentos de actina proporciona rigidez a los filamentos de actina para protuberancias en forma de lamelipodios y filopodios contra la fuerza de compresión a partir de la membrana plasmática (16) (17). Tal como se indica, una de las proteínas de formación de haces de actina críticas es la fascina (18-22). La fascina es el principal agente de reticulación de actina en filopodios y no muestra ninguna homología de secuencia con otras proteínas de unión a actina (23). Se requiere para reticular de manera máxima los filamentos de actina para dar haces rectos, compactos y rígidos (24).
Se han encontrado niveles elevados de fascina en muchos tipos de tumores metastásicos (incluyendo de mama, próstata, ovario, pulmón, gástrico, esofágico y otros) y están correlacionados con fenotipos clínicamente agresivos, mal pronóstico y supervivencia más corta (25-29) (30, 31) (32-34). Los inhibidores de fascina pueden seleccionar como diana la invasión y migración de células tumorales y proporcionar tratamientos para cáncer metastásico.
Definiciones
La tecnología se describe en el presente documento usando varias definiciones, tal como se expone a lo largo de la totalidad de la memoria descriptiva.
Debe interpretarse que el uso de los términos “un” y “uno/a” y “el/la” y referentes similares en el contexto de describir los elementos (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) cubre tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en el presente documento o se contradiga claramente por el contexto.
Tal como se usa en el presente documento, “aproximadamente” lo entenderán los expertos habituales en la técnica y variará en cierta medida dependiendo del contexto en el que se use. Si hay usos del término que no quedan claros para los expertos habituales en la técnica, dado el contexto en el que se use, “aproximadamente” significará hasta más o menos el 10% del término particular.
Un guión (“-”) que no está entre dos letras o símbolos se usa para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -CONH2 se une a través del átomo de carbono.
Por “opcional” u “opcionalmente” quiere decirse que el acontecimiento o la circunstancia descritos posteriormente puede producirse o no, y que la descripción incluye casos en los que se produce el acontecimiento o la circunstancia y casos en los que no se produce. Por ejemplo, “alquilo opcionalmente sustituido” abarca tanto “alquilo” como “alquilo sustituido” tal como se definen en el presente documento. Los expertos en la técnica entenderán, con respecto a cualquier grupo que contiene uno o más sustituyentes, que no se pretende que tales grupos introduzcan ninguna sustitución ni patrón de sustitución que resulte estéricamente impráctico, sintéticamente no viable y/o inherentemente inestable.
“Alquilo” abarca cadena lineal y cadena ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono, habitualmente desde 1 hasta 20 átomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 8 átomos de carbono, tal como de 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-C6 abarca alquilo de cadena tanto lineal como ramificada de desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 3-metilpentilo y similares. Alquileno es otro subconjunto de alquilo, que hace referencia a los mismos residuos que alquilo, pero que tiene dos puntos de unión. Los grupos alquileno tendrán habitualmente desde 2 hasta 20 átomos de carbono, por ejemplo, de 2 a 8 átomos de carbono, tal como desde 2 hasta 6 átomos de carbono. Por ejemplo, alquileno C0 indica un enlace covalente y alquileno C1 es un grupo metileno. Cuando se menciona un residuo alquilo que tiene un número específico de carbonos, se pretenden abarcar todos los isómeros geométricos que tienen ese número de carbonos; por tanto, por ejemplo, se pretende que “butilo” incluya n-butilo, sec-butilo, isobutilo y t-butilo; que “propilo” incluya npropilo e isopropilo. “Alquilo inferior” se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos.
“Alquenilo” se refiere a grupos hidrocarbilo lineales o ramificados que tienen el número indicado de átomos de carbono, habitualmente desde 1 hasta 8 átomos de carbono, por ejemplo, de 2 a 4 átomos de carbono, y al menos 1 y preferiblemente desde 1 hasta 2 sitios de insaturación de vinilo (>C=C<). Tales grupos se ejemplifican, por ejemplo, mediante vinilo, alilo y but-3-en-1-ilo. Dentro de este término se incluyen los isómeros cis y trans o mezclas de estos isómeros. “Alquenilo inferior” se refiere a un grupo alquenilo que tiene de 1 a 4 carbonos, que puede indicarse mediante alquenilo C2-C4.
“Cicloalquilo” indica un anillo carbocíclico no aromático, parcialmente saturado o totalmente saturado, que tiene el número indicado de átomos de carbono de anillo, por ejemplo, de 3 a10 o de 3 a 8 o de 3 a 6 átomos de carbono de anillo. Los grupos cicloalquilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos). Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo y ciclohexilo, así como grupos de anillos en puente y atrapados (por ejemplo, norbornano, biciclo[2.2.2]octano). Además, un anillo de un grupo cicloalquilo policíclico puede ser aromático, siempre que el grupo cicloalquilo policíclico se una a la estructura original a través de un carbono no aromático. Por ejemplo, un grupo 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo (en el que el resto se une a la estructura original a través de un átomo de carbono no aromático) es un grupo cicloalquilo, mientras que 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-5-ilo (en el que el resto se une a la estructura original a través de un átomo de carbono aromático) no se considera un grupo cicloalquilo. A continuación se describen ejemplos de grupos cicloalquilo policíclicos que consisten en un grupo cicloalquilo condensado a un anillo aromático.
“Arilo” indica un anillo de carbonos aromático que tiene el número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, de 6 a 12 o de 6 a 10 átomos de carbono, en el anillo. Los grupos arilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos). En algunos casos, ambos anillos de un grupo arilo policíclico son aromáticos (por ejemplo, naftilo). En otros casos, los grupos arilo policíclicos pueden incluir un anillo no aromático (por ejemplo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo) condensado a un anillo aromático, siempre que el grupo arilo policíclico se una a la estructura original a través de un átomo en el anillo aromático. Por tanto, un grupo 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-5-ilo (en el que el resto se une a la estructura original a través de un átomo de carbono aromático) se considera un grupo arilo, mientras que 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo (en el que el resto se une a la estructura original a través de un átomo de carbono no aromático) no se considera un grupo arilo. De manera similar, un grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-ilo (en el que el resto se une a la estructura original a través de un átomo de carbono aromático) se considera un grupo arilo, mientras que un grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo (en el que el resto se une a la estructura original a través de un átomo de nitrógeno no aromático) no se considera un grupo arilo. Sin embargo, el término “arilo” no abarca ni se solapa con “heteroarilo”, tal como se define en el presente documento, independientemente del punto de unión (por ejemplo, tanto quinolin-5-ilo como quinolin-2-ilo son grupos heteroarilo). En algunos casos, arilo es fenilo o naftilo. En determinados casos, arilo es fenilo. A continuación se describen ejemplos adicionales de grupos arilo que comprenden un anillo de carbonos aromático condensado a un anillo no aromático.
“Carboxi” o “carboxilo” se refiere a -COOH o a una sal del mismo.
“Heteroarilo” indica un anillo aromático que contiene el número indicado de átomos de anillo (por ejemplo, heteroarilo de 5 a12 o de 5 a 10 miembros) compuesto por uno o más heteroátomos (por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos) seleccionados de N, O y S y siendo los átomos de anillo restantes carbono. Heteroarilo de 5 miembros es un heteroarilo que tiene 5 átomos de anillo. Heteroarilo de 6 miembros es un heteroarilo que tiene 6 átomos de anillo. Los grupos heteroarilo no contienen átomos de S y O adyacentes. El número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo puede no ser de más de 2. El número total de S y O átomos en el grupo heteroarilo puede no ser de más de 1. A menos que se indique lo contrario, los grupos heteroarilo pueden unirse a la estructura original mediante un átomo de carbono o de nitrógeno, según lo permita la valencia. Por ejemplo, “piridilo” incluye grupos 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, y “pirrolilo” incluye grupos 1-pirrolilo, 2-pirrolilo y 3-pirrolilo. Cuando hay nitrógeno presente en un anillo de heteroarilo, puede existir, cuando la naturaleza de los grupos y átomos adyacentes lo permita, en un estado oxidado (es decir, N+-O-). Adicionalmente, cuando hay azufre presente en un anillo de heteroarilo, puede existir, cuando la naturaleza de los grupos y átomos adyacentes lo permita, en un estado oxidado (es decir, S+-O- o SO2). Los grupos heteroarilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos).
En algunos casos, un grupo heteroarilo es monocíclico. Los ejemplos incluyen pirrol, pirazol, imidazol, triazol (por ejemplo, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,4-triazol), tetrazol, furano, isoxazol, oxazol, oxadiazol (por ejemplo, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol), tiofeno, isotiazol, tiazol, tiadiazol (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol), piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina (por ejemplo, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina) y tetrazina.
En algunos casos, ambos anillos de un grupo heteroarilo policíclico son aromáticos. Los ejemplos incluyen indol, isoindol, indazol, benzoimidazol, benzotriazol, benzofurano, benzoxazol, benzoisoxazol, benzoxadiazol, benzotiofeno, benzotiazol, benzoisotiazol, benzotiadiazol, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 1H-pirazolo[3,4-b]piridina, 3H-imidazo[4,5-b]piridina, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina, 1H-pirrolo[3,2-b]piridina, 1H-pirazolo[4,3-b]piridina, 1H-imidazo[4,5-b]piridina, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina, 1H-pirrolo[2,3-c]piridina, 1H-pirazolo[3,4-c]piridina, 3H-imidazo[4,5-c]piridina, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina, 1H-pirrolo[3,2-c]piridina, 1H-pirazolo[4,3-c]piridina, 1H-imidazo[4,5-c]piridina, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina, furo[2,3-b]piridina, oxazolo[5,4-b]piridina, isoxazolo[5,4-b]piridina, [1,2,3]oxadiazolo[5,4-b]piridina, furo[3,2-b]piridina, oxazolo[4,5-b]piridina, isoxazolo[4,5-b]piridina, [1.2.3] oxadiazolo[4,5-b]piridina, furo[2,3-c]piridina, oxazolo[5,4-c]piridina, isoxazolo[5,4-c]piridina, [1.2.3] oxadiazolo[5,4-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, oxazolo[4,5-c]piridina, isoxazolo[4,5-c]piridina, [1.2.3] oxadiazolo[4,5-c]piridina, tieno[2,3-b]piridina, tiazolo[5,4-b]piridina, isotiazolo[5,4-b]piridina, [1.2.3] tiadiazolo[5,4-b]piridina, tieno[3,2-b]piridina, tiazolo[4,5-b]piridina, isotiazolo[4,5-b]piridina, [1,2,3]tiadiazolo[4,5-b] piridina, tieno[2,3-c]piridina, tiazolo[5,4-c]piridina, isotiazolo[5,4-c]piridina, [1,2,3]tiadiazolo[5,4-c]piridina, tieno[3,2-c] piridina, tiazolo[4,5-c]piridina, isotiazolo[4,5-c]piridina, [1,2,3]tiadiazolo[4,5-c]piridina, quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, naftiridina (por ejemplo, 1,8-naftiridina, 1,7-naftiridina, 1,6-naftiridina, 1,5-naftiridina, 2,7-naftiridina, 2,6-naftiridina), imidazo[1,2-a]piridina, 1H-pirazolo[3,4-d]tiazol, 1H-pirazolo[4,3-d]tiazol e imidazo[2,1-b]tiazol.
En otros casos, los grupos heteroarilo policíclicos pueden incluir un anillo no aromático (por ejemplo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo) condensado a un anillo de heteroarilo, siempre que el grupo heteroarilo policíclico se una a la estructura original a través de un átomo en el anillo aromático. Por ejemplo, un grupo 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-ilo (en el que el resto se une a la estructura original a través de un átomo de carbono aromático) se considera un grupo heteroarilo, mientras que 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-5-ilo (en el que el resto se une a la estructura original a través de un átomo de carbono no aromático) no se considera un grupo heteroarilo. A continuación se describen ejemplos de grupos heteroarilo policíclicos que consisten en un anillo de heteroarilo condensado a un anillo no aromático.
“Heterocicloalquilo” indica un anillo no aromático, parcialmente saturado o totalmente saturado, que tiene el número indicado de átomos de anillo (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 10 o de 3 a 7 miembros) compuesto por uno o más heteroátomos (por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos) seleccionados de N, O y S y siendo los átomos de anillo restantes carbono. Un heterocicloalquilo de 5 miembros es un heterocicloalquilo que tiene 5 átomos de anillo. Un heterocicloalquilo de 6 miembros es un heterocicloalquilo que tiene 6 átomos de anillo. Los grupos heterocicloalquilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos, tricíclicos). Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen oxiranilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo. Cuando hay nitrógeno presente en un anillo de heterocicloalquilo, puede existir, cuando la naturaleza de los grupos y átomos adyacentes lo permita, en un estado oxidado (es decir, N+-O'). Los ejemplos incluyen N-óxido de piperidinilo y N-óxido de morfolinilo. Adicionalmente, cuando hay azufre presente en un anillo de heterocicloalquilo, puede existir, cuando la naturaleza de los grupos y átomos adyacentes lo permita, en un estado oxidado (es decir, S+-O' o -SO2-). Los ejemplos incluyen S-óxido de tiomorfolina y S,S-dióxido de tiomorfolina. Además, un anillo de un grupo heterocicloalquilo policíclico puede ser aromático (por ejemplo, arilo o heteroarilo), siempre que el grupo heterocicloalquilo policíclico se una a la estructura original a través de un átomo de carbono o de nitrógeno no aromático. Por ejemplo, un grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ilo (en el que el resto se une a la estructura original a través de un átomo de nitrógeno no aromático) se considera un grupo heterocicloalquilo, mientras que un grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-ilo (en el que el resto se une a la estructura original a través de un átomo de carbono aromático) no se considera un grupo heterocicloalquilo. A continuación se describen ejemplos de grupos heterocicloalquilo policíclicos que consisten en un grupo heterocicloalquilo condensado a un anillo aromático.
Por “alcoxilo” quiere decirse un grupo alquilo del número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno, tal como, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, sec-butoxilo, tercbutoxilo, pentoxilo, 2-pentiloxilo, isopentoxilo, neopentoxilo, hexoxilo, 2-hexoxilo, 3-hexoxilo, 3-metilpentoxilo y similares. Se pretende adicionalmente que un grupo alcoxilo abarque un grupo cicloalquilo, tal como se definió anteriormente, que también está unido a través de un puente de oxígeno. Los grupos alcoxilo tendrán habitualmente desde 1 hasta 6 átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. “Alcoxilo inferior” se refiere a un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 4 carbonos.
El término “halo” incluye fluoro, cloro, bromo y yodo, y el término “halógeno” incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
El término “sustituido”, tal como se usa en el presente documento, significa que uno o más hidrógenos cualesquiera en el átomo o grupo designado están sustituidos por una selección del grupo indicado, siempre que no se supere la valencia normal del átomo designado. Cuando un sustituyente es oxo (es decir, =O) entonces se sustituyen 2 hidrógenos en el átomo. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles únicamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables o productos intermedios de síntesis útiles. Se pretende que un compuesto estable o una estructura estable implique un compuesto que es lo suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento a partir de una mezcla de reacción y posterior formulación como agente que tiene al menos utilidad práctica. A menos que se especifique lo contrario, los sustituyentes se nombran dentro de la estructura principal. Por ejemplo, debe entenderse que cuando se indica (cicloalquil)alquilo como posible sustituyente, el punto de unión de este sustituyente a la estructura principal es la porción alquilo.
“Haloalquilo” se refiere a grupos alquilo sustituidos con de 1 a 5, de 1 a 3 o de 1 a 2 grupos halo, en los que alquilo y halo son tal como se definen en el presente documento. Haloalquilo inferior se refiere a un alquilo C1-C4 sustituido con de 1 a 5, de 1 a 3 o de 1 a 2 grupos halo.
“Alquilfenilo inferior” se refiere a (alquil C1-C4)-fenilo.
Los “isómeros” son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular. Los “estereoisómeros” son isómeros que sólo difieren en la manera en la que están dispuestos los átomos en el espacio. Los “enantiómeros” son estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla “racémica”. El símbolo “(±)” puede usarse para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado. Los “diastereoisómeros” son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí. Un “compuesto meso” o “ isómero meso” es un miembro no ópticamente activo de un conjunto de estereoisómeros. Los isómeros meso contienen dos o más estereocentros pero no son quirales (es decir, existe un plano de simetría dentro de la molécula). La estereoquímica absoluta se especifica según el sistema R-S de Cahn-Ingold-Prelog. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse mediante o bien R o bien S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce pueden designarse (+) o (-) dependiendo del sentido (dextrógiro o levógiro) en el que hacen rotar luz polarizada en el plano a la longitud de onda de la línea D de sodio. Algunos de los compuestos dados a conocer y/o descritos en el presente documento contienen uno o más centros asimétricos y, por tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros, isómeros meso y otras formas estereoisoméricas. A menos que se indique lo contrario, los compuestos dados a conocer y/o descritos en el presente documento incluyen todos de tales enantiómeros, diastereómeros, isómeros meso y otras formas estereoisoméricas posibles, incluyendo mezclas racémicas, formas ópticamente puras y mezclas intermedias. Pueden prepararse enantiómeros, diastereómeros, isómeros meso y otras formas estereoisoméricas usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales. A menos que se especifique lo contrario, cuando los compuestos dados a conocer y/o descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, se pretende que los compuestos incluyan isómeros tanto E como Z.
Los “tautómeros” son isómeros estructuralmente distintos que se interconvierten mediante tautomerización. La tautomerización es una forma de isomerización e incluye tautomerización prototrópica o por desplazamiento de protones, que se considera un subconjunto de la química de ácido-base. La tautomerización prototrópica o tautomerización por desplazamiento de protones implica la migración de un protón acompañada por cambios en el orden de los enlaces, con frecuencia el intercambio de un enlace sencillo por un doble enlace adyacente. Cuando la tautomerización es posible (por ejemplo, en disolución), puede alcanzarse un equilibrio químico de tautómeros. Un ejemplo de tautomerización es la tautomerización ceto-enol. Un ejemplo específico de tautomerización ceto-enol es la interconversión de los tautómeros pentano-2,4-diona y 4-hidroxipent-3-en-2-ona. Otro ejemplo de tautomerización es la tautomerización fenol-ceto. Un ejemplo específico de tautomerización fenol-ceto es la interconversión de los tautómeros piridin-4-ol y piridin-4(1H)-ona. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen restos que pueden producir tautomerización, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan todos los tautómeros posibles.
Las formas farmacéuticamente aceptables de los compuestos mencionados en el presente documento incluyen sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de las mismas.
Las “sales farmacéuticamente aceptables” incluyen, pero no se limitan a, sales con ácidos inorgánicos, tales como sales de clorhidrato, fosfato, difosfato, bromhidrato, sulfato, sulfinato, nitrato y similares; así como sales con un ácido orgánico, tales como sales de malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, acetato, lactato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato y alcanoato tal como acetato, HOOC-(CH2)n-COOH en el que n es 0-4, y similares. De manera similar, los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio.
Además, si los compuestos descritos en el presente documento se obtienen como sal de adición de ácido, la base libre puede obtenerse basificando una disolución de la sal de ácido. A la inversa, si el producto es una base libre, puede producirse una sal de adición, particularmente una sal de adición farmacéuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la disolución con un ácido, según procedimientos convencionales, para preparar sales de adición de ácido a partir de compuestos básicos. Los expertos en la técnica reconocerán que pueden usarse diversas metodologías de síntesis para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas.
Los compuestos dados a conocer y/o descritos en el presente documento pueden ser formas isotópicas enriquecidas, por ejemplo, enriquecidas en el contenido de 2H, 3H, 11C, 13C y/o 14C. El compuesto puede contener al menos un átomo de deuterio. Tales formas deuteradas pueden elaborarse, por ejemplo, mediante el procedimiento descrito en las patentes estadounidenses n.os 5.846.514 y 6.334.997. Tales compuestos deuterados pueden mejorar la eficacia y aumentar la duración de acción de los compuestos dados a conocer y/o descritos en el presente documento. Pueden sintetizarse compuestos sustituidos con deuterio usando diversos métodos, tales como los descritos en: Dean, D., Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development, Curr. Pharm. Des., 2000; 6(10); Kabalka, G. et al., The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; y Evans, E., Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32.
Tal como se usan en el presente documento, los términos “grupo”, “radical” o “fragmento” son sinónimos y se pretende que indiquen grupos o fragmentos funcionales de moléculas que pueden unirse a un enlace u otros fragmentos de moléculas.
El término “agente activo” se usa para indicar una sustancia que tiene actividad biológica. Un “agente activo” puede ser una sustancia que tiene utilidad farmacéutica. Por ejemplo, un agente activo puede ser un producto terapéutico anti-metastásico.
El término “cantidad terapéuticamente eficaz” o “cantidad eficaz” significa una cantidad eficaz, cuando se administra a un sujeto humano o no humano, para proporcionar un beneficio terapéutico, tal como una mejora de los síntomas, ralentización de la progresión de la enfermedad o prevención de la enfermedad, o para inhibir la actividad de fascina in vitro o in vivo, por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad suficiente para reducir los síntomas de una enfermedad en respuesta a la inhibición de la actividad de fascina.
La “inhibición de la actividad fascina” se refiere a una disminución de la actividad de fascina como respuesta directa o indirecta a la presencia de al menos un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, descrito en el presente documento, con respecto a la actividad de fascina en ausencia del al menos un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, descrito en el presente documento. La disminución de la actividad puede deberse a la interacción directa del al menos un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, descrito en el presente documento con la fascina o con uno o más de otros factores que a su vez afectan a la actividad fascina.
El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, descrito en el presente documento puede tener un valor de CI50 (la concentración que inhibe el 50% de la actividad de fascina) de aproximadamente 500 micromolar, aproximadamente 100 micromolar, aproximadamente 10 micromolar, aproximadamente 1 micromolar, aproximadamente 500 nanomolar, aproximadamente 400 nanomolar, aproximadamente 300 nanomolar, aproximadamente 200 nanomolar, aproximadamente 100 nanomolar, aproximadamente 50 nanomolar, aproximadamente 10 nanomolar, de menos de aproximadamente 10 nanomolar, o un intervalo entre, e incluyendo, dos cualesquiera de estos valores.
Una “enfermedad sensible a la inhibición de la actividad de fascina” es una enfermedad en la que la inhibición de fascina proporciona un beneficio terapéutico, tal como una mejora de los síntomas, disminución de la progresión de la enfermedad, prevención o retraso de la aparición de la enfermedad, prevención o mejora de una respuesta inflamatoria o inhibición de actividad aberrante y/o muerte de determinados tipos de células (tales como células cancerosas).
“Tratamiento” o “tratar” significa cualquier tratamiento de una enfermedad en un paciente, incluyendo:
a) prevenir la enfermedad, es decir, provocar que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad; b) inhibir la progresión de la enfermedad;
c) ralentizar o detener el desarrollo de los síntomas clínicos; y/o
d) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos.
“Sujeto” o “paciente” se refiere a un animal, tal como un mamífero, que ha sido o va a ser objeto de tratamiento, observación o experimento. Los métodos descritos en el presente documento pueden ser útiles tanto en terapia humana como en aplicaciones veterinarias. El sujeto puede ser un mamífero. El sujeto puede ser un ser humano. Tal como se usa en el presente documento, el término “cáncer” incluye tumores sólidos de mamífero así como neoplasias malignas hematológicas. Los términos “célula(s) tumoral(es)” y “célula(s) cancerosa(s)” se usan de manera intercambiable en el presente documento.
Los “tumores sólidos de mamífero” incluyen cánceres de cabeza y cuello, pulmón, mesotelioma, mediastino, esófago, estómago, páncreas, sistema hepatobiliar, intestino delgado, colon, colorrectal, recto, ano, riñón, uretra, vejiga, próstata, uretra, pene, testículos, órganos ginecológicos, ovarios, mama, sistema endocrino, piel, sistema nervioso central; sarcomas de partes blandas y hueso; y melanoma de origen cutáneo e intraocular.
El término “neoplasias malignas hematológicas” incluye leucemia y linfomas infantiles, enfermedad de Hodgkin, linfomas de origen linfocítico y cutáneo, leucemia aguda y crónica, neoplasia de células plasmáticas y cánceres asociados con el SIDA.
Además, en estos ejemplos y en otras partes, las abreviaturas tienen los siguientes significados:
°C = grado Celsius
|il = microlitro
|iM = micromolar
DDT = ditiotreitol
DMSO = dimetilsulfóxido
g = gramo
kg = kilogramo
hr o h = hora
l = litro
M = molar
nM = nanomolar
mg = miligramo
MHz = megahercio
min = minuto
ml = mililitro
mm = milímetro
mM = milimolar
mmol = milimol
mol = mol
PMSF = fluoruro de fenilmetilsulfonilo
N = normal
EDTA = ácido etilendiaminotetraacético
|im = micrómetro
r.p.m. = revoluciones por minuto
D.E. = desviación estándar
v/v = volumen/volumen
p = peso
Compuestos
La presente tecnología proporciona compuestos de fórmula I, Ia o Ib:
Figure imgf000038_0001
o un tautómero de los mismos, y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
en las que
A1, A2, A3, A4, A5 y A6 son independientemente CH, CR3 o N, con la condición de que no más de cuatro de A1, A2, A3, A4, A5 y A6 sean N;
R1 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, en el que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R6;
L2 se selecciona del grupo que consiste en -NR8-, -C(O)NR8-, -NR8C(O)-, -C(O)CR82-, -CR82C(O)-, -NR8CR82- y -CR82NR8-;
R2 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros; en el que el arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R4, en el que cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, haloalquilo inferior, fenilo (opcionalmente sustituido con alquilo inferior, halo, haloalquilo inferior, u -OH), -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, halo, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7, -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7, -OCONR10R10, -NR10COR7, -NR10CO2R7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7;
cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, haloalquilo inferior, -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, halo, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7, -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7, -OCONR10R10, -NR10COR7, -NR10CO2R7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7;
m es 0, 1, 2 ó 3;
q es 1, 2 ó 3;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, alquilo inferior (tal como metilo o etilo), haloalquilo inferior y -CH2OH;
R7 es alquilo inferior (tal como metilo o etilo) o haloalquilo inferior;
R8 es hidrógeno o alquilo inferior (tal como metilo o etilo);
cada R10 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior (tal como metilo o etilo), o dos R10 junto con el/los átomo(s) unido(s) a los mismos forman un anillo de 4 a 6 miembros; y
R11 es hidrógeno o R3;
con la condición de que el compuesto no sea N-(1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indazol-3-il)furan-2-carboxamida. La presente tecnología proporciona compuestos de fórmula I, Ia o Ib:
Figure imgf000039_0001
o un tautómero de los mismos, y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
en las que
A1, A2, A3, A4, A5 y A6 son independientemente CH, CR3 o N, con la condición de que no más de cuatro de A1, A2, A3, A4, A5 y A6 sean N;
R1 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, en el que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R6;
L2 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)NR8-, -NR8C(O)-, -C(O)CR82-, -CR82C(O)-, -NR8CR82- y -CR82NR8-; R2 es arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros; en el que el arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R4, en el que cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, haloalquilo inferior, fenilo (opcionalmente sustituido con alquilo inferior, halo, haloalquilo inferior, u -OH), -OH, -OR7, -s H, -SR7, -NR10R10, halo, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7, -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7, -OCONR10R10, -NR10COR7, -NR10CO2R7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7;
cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, haloalquilo inferior, -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, halo, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7, -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7, -OCONR10R10, -NR10COR7, -NR10CO2R7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR10R10y -NR10SO2R7;
m es 0, 1, 2 ó 3;
q es 1, 2 ó 3;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, alquilo inferior (tal como metilo o etilo), haloalquilo inferior y -CH2OH;
R7 es alquilo inferior (tal como metilo o etilo) o haloalquilo inferior;
R8 es hidrógeno o alquilo inferior (tal como metilo o etilo);
cada R10 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior (tal como metilo o etilo), o dos R10 junto con el/los átomo(s) unido(s) a los mismos forman un anillo de 4 a 6 miembros; y
R11 es hidrógeno o R3;
con la condición de que el compuesto no sea N-(1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indazol-3-il)furan-2-carboxamida. R8 puede ser hidrógeno. Q puede ser 1.
Puede proporcionarse un compuesto de fórmula II
Figure imgf000040_0001
Fórmula II,
o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en la que
R1 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, en el que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R6;
L2 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(O)CH2-, -CH2C(O)-, -NHCH2- y -CH2NH-;
R2 es arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros; en el que el arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R4, en el que cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, haloalquilo inferior, fenilo (opcionalmente sustituido con alquilo inferior, halo o haloalquilo inferior, u -OH), -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, halo, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7, -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7, -OCONR10R10, -NR10COR7, -NR10CO2R7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7;
cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, haloalquilo inferior, -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, halo, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7, -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7, -OCONR10R10, -NR10COR10, -NR10CO2R10, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7;
m es 0, 1, 2 ó 3;
n es 0, 1, 2 ó 3;
q es 1, 2 ó 3;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo inferior (preferiblemente metilo o etilo) y haloalquilo inferior;
R7 es alquilo inferior (preferiblemente metilo o etilo) o haloalquilo inferior; y
cada R10 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior (preferiblemente metilo o etilo), o dos R10 junto con el/los átomo(s) unido(s) a los mismos forman un anillo de 4 a 6 miembros;
con la condición de que el compuesto no sea N-(1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indazol-3-il)furan-2-carboxamida. Puede proporcionarse un compuesto de fórmula IIIa, IIIb, IIIc o IIId
o un tautómero de los mismos, y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
en las que
R2 es arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros; en el que el arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R4, en el que cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, haloalquilo inferior, fenilo (opcionalmente sustituido con alquilo inferior, halo o haloalquilo inferior, u -OH), -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, halo, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7, -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7, -OCONR10R10, -NR10COR7, -NR10CO2R7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7;
cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, haloalquilo inferior, -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, halo, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7, -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7, -OCONR10R10, -NR10COR7, -NR10CO2R7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7;
m es 0, 1, 2 ó 3;
n es 0, 1, 2 ó 3;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo inferior (preferiblemente metilo o etilo) y haloalquilo inferior;
R7 es alquilo inferior (preferiblemente metilo o etilo); y
cada R10 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior (preferiblemente metilo o etilo), o dos R10 junto con el/los átomo(s) unido(s) a los mismos forman un anillo de 4 a 6 miembros;
con la condición de que el compuesto no sea N-(1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indazol-3-il)furan-2-carboxamida. Puede proporcionarse un compuesto de fórmula Iva, Ivb, Ivc o Ivd:
Figure imgf000041_0001
Fórmula Iva Fórmula Ivb Fórmula Ivc Fórmula Ivd
o un tautómero de los mismos, y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
en las que
R2 es arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros; en el que el arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R4, en el que cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, haloalquilo inferior, -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, halo, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7, -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7, -OCONR10R10, -NR10COR10, -NR10CO2R10, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR10R10, fenilo (opcionalmente sustituido con alquilo inferior, halo o haloalquilo inferior, u -OH) y -NR10SO2R7;
cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, haloalquilo inferior, -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, halo, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7, -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7, -OCONR10R10, -NR10COR10, -NR10CO2R10, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7;
m es 0, 1, 2 ó 3;
R7 es alquilo inferior (preferiblemente metilo o etilo); y
cada R10 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior (preferiblemente metilo o etilo), o dos R10 junto con el/los átomo(s) unido(s) a los mismos forman un anillo de 4 a 6 miembros;
con la condición de que el compuesto no sea N-(1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indazol-3-il)furan-2-carboxamida. La divulgación se refiere a compuestos intermedios para la preparación de los compuestos de fórmula I, o un tautómero de los mismos, y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos intermedios pueden ser cualquiera de las siguientes fórmulas
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
en las que
A1, A2, A3, A4, A5 y A6 son independientemente CH, CR3 o N, con la condición de que no más de cuatro de A1, A2, A3, A4, A5 y A6 sean N;
A7 es NH o CH2;
Y es F, Cl, Br o I;
R1 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, en el que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R6;
R2 es arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros; en el que el arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R4, en el que cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, haloalquilo inferior, fenilo (opcionalmente sustituido con alquilo inferior, halo, haloalquilo inferior, u -OH), -OH, -OR7, -s H, -SR7, -NR10R10, halo, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7, -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7, -OCONR10R10, -NR10COR7, -NR10CO2R7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7;
cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, haloalquilo inferior, -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, halo, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7, -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7, -OCONR10R10, -NR10COR7, -NR10CO2R7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR10R10y -NR10SO2R7;
m es 0, 1, 2 ó 3;
q es 1, 2 ó 3;
cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en ciano, halo, alquilo inferior (tal como metilo o etilo) y haloalquilo inferior;
R7 es alquilo inferior (tal como metilo o etilo) o haloalquilo inferior;
R11 es hidrógeno o R3; y
cada R10 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior (tal como metilo o etilo), o dos R10 junto con el/los átomo(s) unido(s) a los mismos forman un anillo de 4 a 6 miembros.
La presente tecnología proporciona compuestos de fórmula VIII, Villa o VlIIb:
Figure imgf000043_0002
o un tautómero de los mismos, y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
en las que
L2 se selecciona del grupo que consiste en -NR8-, -C(O)NR8-, -NR8C(O)-, -C(O)CR82-, -CR82C(O)-, -NR8CR82- y -CR82NR8-;
R2a es hidrógeno o -NHC(O)R2, en el que R2 es alquilo inferior, arilo de 6 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros; en el que el arilo de 6 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R4, en el que cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, haloalquilo inferior, fenilo (opcionalmente sustituido con alquilo inferior, halo, haloalquilo inferior, u -OH), -OH, -OR7, -SH, -SR7, -NR10R10, halo, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7, -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7, -OCONR10R10, -NR10COR7, -NR10CO2R7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7; y
cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, haloalquilo inferior, -OH, -OR7,
-SH, -SR7, -NR10R10, halo, ciano, nitro, -COH, -COR7, -CO2H, -CO2R7, -CONR10R10, -OCOR7, -OCO2R7, -OCONR10R10, -NR10COR7, -NR10CO2R7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NR10R10 y -NR10SO2R7.
L2 puede ser -C(O)NH-, -C(O)CH2- o -CH2NH-.
A1 puede ser N y A2, A3, A4, A5 y A6 son independientemente CH o CR3 A2 puede ser N y A1, A3, A4, A5 y ser independientemente CH o Cr 3 A3 puede ser N y A1, A2, A4, A5 y A6 pueden ser independientemente CH o CR3.
A4 puede ser N y A1, A2, A3, A5 y A6 pueden ser independientemente CH o CR3. A5 puede ser N y A1, A2, A3, A4 y A6 pueden ser independientemente CH o CR3. A6 puede ser N y A1, A2, A3, A4 y A5 pueden ser independientemente CH o CR3.
A1 y A2 pueden ser N. A3, A4, A5 y A6 pueden ser independientemente CH o CR3. A3 puede ser N, y A4, A5 y A6 son independientemente CH o CR3. A4 puede ser N y A3, A5 y A6 son independientemente CH o CR3. A5 puede ser N, y
A3, A4 y A6 son independientemente CH o CR3. A6 puede ser N, y A3, A4 y A5 pueden ser independientemente CH o
CR3. A3 y A4 pueden ser N, y A5 y A6 pueden ser independientemente CH o CR3. A3 y A5 pueden ser N, y A4 y A6 pueden ser independientemente Ch o CR3. A3 y A6 pueden ser N, y A4 y A5 pueden ser independientemente CH o
CR3. A4 y A5 pueden ser N, y A3 y A6 pueden ser independientemente CH o CR3. A4 y A6 pueden ser N, y A3 y A5 pueden ser independientemente Ch o CR3. A5 y A6 pueden ser N, y A3 y A4 pueden ser independientemente CH o
CR3.
A1 y A3 pueden ser N. A2, A4, A5 y A6 pueden ser independientemente CH o CR3. A4 puede ser N, y A2, A5 y A6 pueden ser independientemente CH o CR3. A5 puede ser N y A2, A4 y A6 pueden ser independientemente CH o Cr 3.
A6 puede ser N, y A2, A4 y A5 pueden ser independientemente CH o Cr 3. A2 y A4 pueden ser N, y A5 y A6 pueden ser independientemente CH o CR3. A2 y A5 pueden ser N, y A4 y A6 pueden ser independientemente CH o CR3. A2 y A6 pueden ser N, y A4 y A5 pueden ser independientemente CH o CR3. A4 y A5 pueden ser N, y A2 y A6 pueden ser independientemente CH o CR3. A4 y A6 pueden ser N, y A2 y A5 pueden ser independientemente CH o CR3. A5 y A6 pueden ser N, y A2 y A4 pueden ser independientemente CH o CR3.
A1 y A4 pueden ser N. A2, A3, A5 y A6 pueden ser independientemente CH o CR3. A3 puede ser N, y A2, A5 y A6 pueden ser independientemente CH o CR3. A5 puede ser N y A2, A3 y A6 pueden ser independientemente CH o Cr 3.
A6 puede ser N, y A2, A3 y A5 pueden ser independientemente CH o Cr 3. A2 y A3 pueden ser N, y A5 y A6 pueden ser independientemente CH o CR3. A2 y A5 pueden ser N, y A3 y A6 pueden ser independientemente CH o CR3. A2 y A6 pueden ser N, y A3 y A5 pueden ser independientemente CH o CR3. A3 y A5 pueden ser N, y A2 y A6 pueden ser independientemente CH o CR3. A3 y A6 pueden ser N, y A2 y A5 pueden ser independientemente CH o CR3. A5 y A6 pueden ser N, y A2 y A3 pueden ser independientemente CH o CR3.
A1 y A5 pueden ser N. A2, A4, A3 y A6 pueden ser independientemente CH o CR3. A4 puede ser N, y A2, A3 y A6 pueden ser independientemente CH o CR3. A3 puede ser N y A2, A4 y A6 pueden ser independientemente CH o Cr 3.
A6 puede ser N, y A2, A4 y A3 pueden ser independientemente CH o Cr 3. A2 y A4 pueden ser N, y A3 y A6 pueden ser independientemente CH o CR3. A2 y A3 pueden ser N, y A4 y A6 pueden ser independientemente CH o CR3. A2 y A6 pueden ser N, y A4 y A3 pueden ser independientemente CH o CR3. A4 y A3 pueden ser N, y A2 y A6 pueden ser independientemente CH o CR3. A4 y A6 pueden ser N, y A2 y A3 pueden ser independientemente CH o CR3. A3 y A6 pueden ser N, y A2 y A4 pueden ser independientemente CH o CR3.
A1 y A6 pueden ser N. En algunos, A2, A4, A5 y A3 pueden ser independientemente CH o CR3. A4 puede ser N, y A2,
A5 y A3 pueden ser independientemente CH o CR3. A5 puede ser N y A2, A4 y A3 pueden ser independientemente CH o CR3. A3 puede ser N, y A2, A4 y A5 pueden ser independientemente CH o CR3. A2 y A4 pueden ser N, y A5 y A3 pueden ser independientemente Ch o CR3. A2 y A5 pueden ser N, y A4 y A3 pueden ser independientemente CH o
CR3. A2 y A3 pueden ser N, y A4 y A5 pueden ser independientemente CH o CR3. A4 y A5 pueden ser N, y A2 y A3 pueden ser independientemente Ch o CR3. A4 y A3 pueden ser N, y A2 y A5 pueden ser independientemente CH o
CR3. A5 y A3 pueden ser N, y A2 y A4 pueden ser independientemente CH o CR3.
A2 puede ser N. A1 puede ser CH o CR3. A3, A4, A5 y A6 pueden ser independientemente CH o CR3. A3 puede ser N, y A4, A5 y A6 pueden ser independientemente CH o CR3. A4 puede ser N y A3, A5 y A6 pueden ser independientemente CH o CR3. A5 puede ser N, y A3, A4 y A6 pueden ser independientemente CH o CR3. A6 puede ser N, y A3, A4 y A5 pueden ser independientemente CH o CR3. A3 y A4 pueden ser N, y A5 y A6 pueden ser independientemente CH o CR3. A3 y A5 pueden ser N, y A4 y A6 pueden ser independientemente CH o CR3. A3 y A6 pueden ser N, y A4 y A5 pueden ser independientemente CH o CR3. A4 y A5 pueden ser N, y A3 y A6 pueden ser independientemente CH o CR3. A4 y A6 pueden ser N, y A3 y A5 pueden ser independientemente CH o CR3. A5 y A6 pueden ser N, y A3 y A4 pueden ser independientemente CH o CR3
R1 puede ser fenilo. R1 puede ser trifluorometilfenilo. R1 puede ser 4-trifluorometilfenilo. R1 puede ser 4-fluorofenilo. R1 puede ser 4-clorofenilo. R1 puede ser 4-metilfenilo. En algunos, R1 puede ser piridilo opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R6
R2 puede ser fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R4. R2 puede ser heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R4. R2 puede ser heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R4. R2 puede ser fenilo sustituido con 2 R4. R2 puede ser heteroarilo de 5 miembros sustituido con 2 R4. R2 puede ser heteroarilo de 6 miembros sustituido con 2 R4. R2 puede ser fenilo sustituido con 1 R4. R2 puede ser heteroarilo de 5 miembros sustituido con 1 R4. R2 puede ser heteroarilo de 6 miembros sustituido con 1 R4.
R2 puede ser fenilo, clorofenilo, metilfurano, R2 puede seleccionarse del grupo que consiste en tiofeno, tiazol, isoxazol, oxazol, 1,2,5-oxadiazol, pirazol, pirimidina y piridazina, que están opcionalmente sustituidos con metilo. R2 puede ser piridazina, isoxazol u oxazol.
R2 puede ser heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R4, en el que heteroarilo comprende dos heteroátomos seleccionados de N, O y S. R2 puede ser heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R4, en el que el heteroarilo comprende dos heteroátomos seleccionados de N yS.
R2 puede ser fenilo.
R2 puede seleccionarse del grupo que consiste en:
Figure imgf000045_0001
R2 puede ser
Figure imgf000045_0002
En la fórmula VIIIa, VIIIb o VIIIc, R2 puede ser etilo o isopropilo.
Figure imgf000045_0003
En la fórmula VIIIa, VIIIb o VIIIc, R2 puede ser
R2 puede ser R5 opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R4, en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en furano, benzofurano, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, tiofeno, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, imidazol, pirrol y pirazol. R2 puede ser R5 sustituido con 1 R4. R2 puede ser R5 sustituido con 2 R4. R2 puede ser R5 sustituido con 3 R4 R2 puede ser R5 sustituido con 4 R4
R4 puede seleccionarse del grupo que consiste en alquilo inferior (tal como metilo), halo, haloalquilo inferior, -OH, -OR7, ciano y fenilo opcionalmente sustituido metilo, en el que R7 es alquilo inferior o haloalquilo inferior.
M puede ser 0. M puede ser 1. R3 puede ser halo. R3 puede ser alquilo inferior.
N puede ser 1.
R6 puede ser trifluorometilo. R6 puede ser fluoro. R6 puede ser cloro. R6 puede ser metilo. R6 puede ser ciano. R6 puede ser 4-trifluorometilo. R6 puede ser 4-fluoro. R6 puede ser 4-cloro. R6 puede ser 4-metilo. R6 puede ser 4-ciano. El compuesto puede seleccionarse de
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
o un tautómero y/o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
El grupo
Figure imgf000049_0002
cualquiera de los compuestos anteriores puede sustituirse por
Figure imgf000049_0003
El compuesto puede seleccionarse de
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0002
La divulgación se refiere a un compuesto seleccionado de la tabla 2 o a un tautómero y/o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Tabla 2
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0002
El compuesto puede no ser un compuesto de fórmula I-j:
Figure imgf000060_0001
o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que
R21 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, en el que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R16;
L11 se selecciona del grupo que consiste en -(C (R18)2)j-, -(C(R18)2)q-C(O)-(C(R18)2)r-, -(C(R18)2)q-C(O)N(R18)-(C(R18)2)r-, -(C(R18)2)q-N(R18)C(O)-(C(R8)2)r-, -(C(R18)2)q-N(R18)S(O)2-(C(R18)2)r-, -(CH2)q-S(O)2N(R18)-(CH2)r-, -S-, -O-y-N R 18-;
q es 0 ó 1;
r es 0 ó 1;
L12 se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -C(O)N(R18)-, -N(R18)C(O)-, -N(R18)S(O)2- y -S(O)2N(R18)-;
R15 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heterocicloalquilo de 5 miembros o heterocicloalquilo de 6 miembros; en el que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R12, en el que cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, haloalquilo inferior, -OH, -OR17, -SH, -SR17, -NR20R20, halo, ciano, nitro, -COH, -COR17, -CO2H, -CO2R17, -CONR20R20, -OCOR17, -OCO2R17, -OCONR20R20, -NR20COR20, -NR20CO2R20, -SOR17, -SO2R17, -SO2NR20R20 y -NR20SO2R17;
cada R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo inferior (preferiblemente metilo o etilo) opcionalmente sustituido con 1-3 halo; o dos R16 adyacentes en un anillo de fenilo forman un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros condensado con el anillo de fenilo;
R17 es alquilo inferior (preferiblemente metilo o etilo);
R18 es hidrógeno o alquilo inferior (preferiblemente metilo o etilo); y
cada R20 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior (preferiblemente metilo o etilo), o dos R20 junto con el/los átomo(s) unido(s) a los mismos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros.
El compuesto puede no ser un compuesto de fórmula I-j:
Figure imgf000061_0001
o un tautómero del mismo, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que
R21 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, en el que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 R16;
L11 se selecciona del grupo que consiste en -C(R18)2-, -S-, -O- y -NR18-;
L12 se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, -C(O)N(R18)-, -N(R18)C(O)-, -N(R18)S(O)2- y -S(O)2N(R18)-;
R15 es fenilo, heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 6 miembros, heterocicloalquilo de 5 miembros o heterocicloalquilo de 6 miembros; en el que el fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R12, en el que cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo inferior, haloalquilo inferior, OH, Or 17, SH, SR17, NR20R20, halo, ciano, nitro, COH, COR17, CO2H, -CO2R17, CONR20R20, OCOR17, OCO2R17, OCONR20R20, NR20COR20, -NR20CO2R20, -SOR17, SO2R17, -SO2NR20R20 y NR20SO2R17;
cada R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo inferior (preferiblemente metilo o etilo) opcionalmente sustituido con 1-3 halo;
R17 es alquilo inferior (preferiblemente metilo o etilo);
R18 es hidrógeno o alquilo inferior (preferiblemente metilo o etilo); y
cada R20 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior (preferiblemente metilo o etilo), o dos R20 junto con el/los átomo(s) unido(s) a los mismos forman un anillo de 4 a 6 miembros.
Métodos de tratamiento
La divulgación se refiere a un método de tratamiento de un estado o trastorno mediado por actividad de fascina en un sujeto que lo necesita, método que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento.
La divulgación se refiere a un método de inhibición de la de actividad fascina, que comprende administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de fascina a una célula para inhibir de ese modo la actividad de fascina en la célula, en el que el inhibidor de fascina es un compuesto descrito en el presente documento. El inhibidor de fascina puede tener una CI50 de inhibición de fascina de no más de 100 |iM. El inhibidor de fascina puede tener una CI50 de inhibición de fascina de no más de 50 |iM. El inhibidor de fascina puede tener una CI50 de inhibición de fascina de no más de 20 |iM. El inhibidor de fascina puede tener una CI50 de inhibición de fascina de no más de 8 |iM.
El estado o trastorno puede ser un cáncer metastásico, un trastorno neuronal, degeneración neuronal, un estado inflamatorio, una infección viral, una infección bacteriana, hiperplasia linfoide, enfermedad de Hodgkin o daño tisular relacionado con isquemia.
El estado o trastorno puede ser un cáncer metastásico.
El cáncer puede ser un carcinoma, linfoma, sarcoma, melanoma, astrocitoma, células de mesotelioma, carcinoma de ovario, carcinoma de colon, carcinoma pancreático, carcinoma esofágico, carcinoma de estómago, carcinoma de pulmón, carcinoma urinario, carcinoma de vejiga, carcinoma de mama, carcinoma gástrico, leucemia, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer del sistema nervioso central, melanoma, cáncer de ovario, cáncer renal o cáncer de próstata. El cáncer puede ser cáncer de pulmón, carcinoma de mama o cáncer de próstata.
La divulgación se refiere a un método de inhibición de la actividad de fascina, que comprende administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de fascina a una célula para inhibir de ese modo la actividad de fascina en la célula, en el que el inhibidor de fascina es un compuesto descrito en el presente documento.
La célula puede estar en un animal. La célula puede haberse extraído de un animal. El animal puede ser un ser humano. El ser humano puede padecer una enfermedad o un estado.
El estado o trastorno puede ser un cáncer metastásico, un trastorno neuronal, degeneración neuronal, un estado inflamatorio, una infección viral, una infección bacteriana, hiperplasia linfoide, enfermedad de Hodgkin o daño tisular relacionado con isquemia. El estado o trastorno puede ser un cáncer metastásico.
El cáncer puede ser un carcinoma, linfoma, sarcoma, melanoma, astrocitoma, células de mesotelioma, carcinoma de ovario, carcinoma de colon, carcinoma pancreático, carcinoma esofágico, carcinoma de estómago, carcinoma de pulmón, carcinoma urinario, carcinoma de vejiga, carcinoma de mama, carcinoma gástrico, leucemia, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer del sistema nervioso central, melanoma, cáncer de ovario, cáncer renal o cáncer de próstata. El cáncer puede ser cáncer de pulmón, carcinoma de mama o cáncer de próstata.
Pueden usarse agentes que modulan la actividad de fascina para tratar una variedad de enfermedades y estados. Por ejemplo, tal como se ilustra en el presente documento, la fascina fomenta la formación de haces de actina y desempeña un papel clave en la migración celular y metástasis de células cancerosas. Por tanto, pueden usarse moduladores e inhibidores de fascina para tratar e inhibir cáncer metastásico.
Sin embargo, la fascina también desempeña un papel en otras enfermedades y estados. Por ejemplo, la forma y trayectoria de axones se modulan mediante fascina (Kraft et al., Phenotypes of Drosophila brain neurons in primary culture reveal a role for fascin in neurite shape and trajectory, J. Neurosci, 26(34):8734-47 (2006)). La fascina también participa en la degeneración neuronal (Fulga et al., Abnormal bundling and accumulation of F-actin mediates tau-induced neuronal degeneration in vivo, Nat Cell Biol. 9(2):139-48 (2007)). Además, la fascina desempeña un papel en la enfermedad de Hodgkin (Pinkus et al., Fascin, a sensitive new marker for Reed-Sternberg cells of Hodgkin's disease, Am J Pathol. 150(2):543-562 (1997)). La fascina también desempeña un papel en el procesamiento y la presentación de antígenos, por ejemplo, en células presentadoras de antígeno (Mosialos et al., Circulating human dendritic cells differentially express high levels of a 55-kd actin-bundling protein. Am. J. Pathol.
148(2):593-600 (1996); Said et al. The role of follicular and inter digitating dendritic cells in HIV-related lymphoid hyperplasia: localization of fascin. Mod Pathol. 10(5):421-27 (1997)). Además, la fascina también desempeña un papel en la lesión isquémica (Meller et al., Ubiquitin proteasome-mediated synaptic reorganization: a novel mechanism underlying rapid ischemic tolerance, J Neurosci. 28(1):50-9 (2008)).
En el presente documento se proporcionan agentes que modulan la actividad de fascina y que pueden usarse para métodos de tratamiento e inhibición de cáncer metastásico, trastornos neuronales, degeneración neuronal, estados inflamatorios, infecciones virales, infecciones bacterianas, hiperplasia linfoide, enfermedad de Hodgkin y daño tisular relacionado con isquemia.
La metástasis tumoral es la principal causa de muerte de pacientes con cáncer (Weiss 2000, Fidler 2003). Por tanto, la inhibición o prevención de la metástasis tumoral aumentará significativamente la tasa de supervivencia de los pacientes con cáncer, permitirá una radioterapia o quimioterapia más moderada con menos efectos secundarios y controlará la progresión de tumores sólidos.
La migración e invasión de células tumorales son etapas críticas en el proceso de metástasis tumoral (Partin et al.
1989, Aznavoorian et al. 1993, Condeelis et al. 2005). Para que la migración celular avance, debe reorganizarse el citoesqueleto de actina formando polímeros y haces para afectar a los cambios dinámicos de las formas de las células (Jaffe et al. 2005, Matsudaira 1994, Otto 1994). Los filamentos de actina individuales son flexibles y la elongación de filamentos individuales en sí misma es insuficiente para la protuberancia de la membrana, lo cual es necesario para la migración celular. La formación de haces de filamentos de actina proporciona rigidez a los filamentos de actina para la protuberancia contra la fuerza de compresión a partir de la membrana plasmática (Mogilner et al.2005).
Una de las proteínas de formación de haces de actina críticas es la fascina. La fascina es el principal agente de reticulación de actina en filopodios, que son protuberancias de membrana críticas para la migración y metástasis de células cancerosas. Se requiere fascina para reticular de manera máxima los filamentos de actina para dar haces rectos, compactos y rígidos. Se han correlacionado expresiones elevadas de ARNm y proteína de fascina en células cancerosas con una evolución clínica agresiva, mal pronóstico y supervivencia más corta. Por consiguiente, el cáncer metastásico puede tratarse, prevenirse y/o inhibirse administrando inhibidores de fascina tal como se describen en el presente documento.
Además, un cáncer en cualquier estadio de progresión puede tratarse mediante el método de la presente tecnología, tal como cánceres primarios, metastásicos y con recidiva. Pueden tratarse cánceres antes de detectarse la metástasis, por ejemplo, para inhibir que se desarrolle cáncer metastásico. Pueden tratarse cánceres cuando se detecta la metástasis, por ejemplo, para inhibir una metástasis y la progresión adicional del cáncer.
También pueden usarse compuestos descritos en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para tratar sarcoma de Kaposi asociado con síndrome de deficiencia autoinmunitaria, cáncer de la corteza suprarrenal, cáncer de cuello uterino, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de timo, tumores carcinoides, leucemia linfocítica crónica, sarcoma de Ewing, tumores trofoblásticos gestacionales, hepatoblastoma, mieloma múltiple, cáncer de pulmón de células no pequeñas, retinoblastoma o tumores en los ovarios. Puede tratarse o detectarse un cáncer en cualquier estadio de progresión, tal como cánceres primarios, metastásicos y con recidiva. Puede encontrarse información referente a numerosos tipos de cáncer, por ejemplo, a partir de la American Cancer Society (www.cancer.org), o, por ejemplo, de Wilson et al. (1991) Harrison's Principles of Internal Medicine, 12a edición, McGraw-Hill, Inc.
Pueden proporcionarse métodos para tratar o inhibir cáncer metastásico en un animal, por ejemplo, para usos en seres humanos y veterinarios, que incluyen administrar a un sujeto animal (por ejemplo, un ser humano), una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La célula puede haberse extraído de un animal.
Se pretende que el tratamiento de, o tratar, una enfermedad o un estado (por ejemplo, cáncer) incluya el alivio o la disminución de al menos un síntoma normalmente asociado con la enfermedad o el estado. El tratamiento también incluye el alivio o la disminución de más de un síntoma de la enfermedad o el estado. El tratamiento puede curar la enfermedad o el estado, por ejemplo, eliminando los síntomas y/o la evolución de la enfermedad o el estado. Por ejemplo, el tratamiento puede curar el cáncer inhibiendo sustancialmente la metástasis de las células cancerosas de modo que la extirpación o destrucción de la(s) célula(s) tumoral(es) o cancerosa(s) primaria(s) elimina sustancialmente el cáncer. El tratamiento también puede detener o inhibir la metástasis de las células cancerosas y/o tumorales sin destruir directamente ni fomentar la apoptosis de células cancerosas.
La fascina funciona en una variedad de funciones celulares que desempeñan papeles críticos en la modulación del crecimiento, del movimiento y de la interacción de células. Sin embargo, la función de formación de haces de actina de la fascina participa directamente en la metástasis tumoral y el crecimiento invasivo.
La actividad anti-metastásica de la fascina (por ejemplo, en presencia de diversos agentes de prueba o agentes terapéuticos tales como los descritos en el presente documento) puede evaluarse contra variedades de cánceres usando los métodos descritos en el presente documento y disponibles para un experto en la técnica. La actividad anticancerosa puede determinarse, por ejemplo, identificando la dosis que inhibe el 50% de la metástasis de células cancerosas (CI50) de un compuesto o una composición tal como se describen en el presente documento.
También se proporciona un método para evaluar una dosificación terapéuticamente eficaz para tratar un cáncer (por ejemplo, inhibir la metástasis) con un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que incluye determinar la CI50 del agente in vitro. Un método de este tipo permite el cálculo de la cantidad aproximada de agente necesaria por volumen para inhibir la migración de células cancerosas. Tales cantidades pueden determinarse, por ejemplo, mediante métodos de microdilución convencionales. El compuesto o la composición tal como se describen en el presente documento pueden administrarse en múltiples dosis a lo largo de un periodo de tiempo prolongado o de manera intermitente.
Composiciones
Los compuestos (por ejemplo, inhibidores de fascina) tal como se describen en el presente documento pueden formularse como composiciones farmacéuticas y administrarse a un huésped mamífero, tal como un paciente humano, en una variedad de formas adaptadas a la vía de administración elegida, es decir, por vía oral o parenteral, por vías intravenosa, intramuscular, tópica, transdérmica, intratecal, ocular, intranasal, intraperitoneal o subcutánea.
Los compuestos (por ejemplo, inhibidores de fascina) descritos en el presente documento pueden administrarse de manera sistémica, por ejemplo, por vía oral, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un diluyente inerte o un portador comestible asimilable. Pueden encerrarse en cápsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, pueden comprimirse para dar comprimidos o pueden incorporarse directamente con los alimentos de la dieta del paciente. Para la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede combinarse con uno o más excipientes y usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Tales composiciones y preparaciones deben contener al menos el 0,1% de compuesto activo. Evidentemente, puede hacerse variar el porcentaje de las composiciones y preparaciones y puede ser convenientemente de entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 60% del peso de una forma de dosificación unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles es de tal manera que se obtendrá un nivel de dosificación eficaz.
Los comprimidos, trociscos, pastillas, cápsulas y similares también pueden contener lo siguiente: pueden añadirse aglutinantes tales como goma tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato de dicalcio; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo, o un agente saborizante tal como menta, esencia de gaulteria o sabor de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un portador líquido, tal como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Pueden estar presentes diversos otros materiales como recubrimientos o para modificar de otra manera la forma física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, pueden recubrirse comprimidos, pastillas o cápsulas con gelatina, cera, laca o azúcar, y similares. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante y saborizante tal como sabor de cereza o naranja. Un material usado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria debe ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede incorporarse en preparaciones y dispositivos de liberación sostenida.
Los compuestos activos descritos en el presente documento también pueden administrarse por vía intravenosa o por vía intraperitoneal mediante infusión o inyección. Pueden prepararse disoluciones del compuesto activo o sus sales en agua, opcionalmente mezclados con un tensioactivo no tóxico. También pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina y mezclas de los mismos, y en aceites. En condiciones habituales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las formas de dosificación farmacéuticas adecuadas para inyección o infusión pueden incluir disoluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el principio activo que están adaptados para la preparación extemporánea de disoluciones o dispersiones administrables por inyección o infusión estériles, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma de dosificación definitiva debe ser estéril, fluida y estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento. El portador o vehículo líquido puede ser un disolvente o medio de dispersión líquido que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos y similares), aceites vegetales, ésteres glicerílicos no tóxicos y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante la formación de liposomas, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones o mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede producirse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, tampones o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede producirse mediante el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Se preparan disoluciones inyectables estériles incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con varios de los otros componentes indicados anteriormente, según se requiera, seguido por esterilización por filtración. En el caso de polvos estériles para la preparación de disoluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son técnicas de secado a vacío y liofilización, que producen un polvo del principio activo más cualquier componente deseado adicional presente en las disoluciones anteriormente esterilizadas por filtración.
Para administración tópica, los presentes compuestos pueden aplicarse en forma pura, es decir, cuando son líquidos. Sin embargo, generalmente será deseable administrarlos a la piel como composiciones o formulaciones, en combinación con un portador dermatológicamente aceptable, que puede ser un sólido o un líquido.
Los portadores sólidos útiles incluyen sólidos finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina y similares. Los portadores líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o combinaciones de agua-alcohol/glicol, en los que pueden disolverse o dispersarse los presentes compuestos a niveles eficaces, opcionalmente con la ayuda de tensioactivos no tóxicos. Pueden añadirse adyuvantes tales como fragancias y agentes antimicrobianos adicionales para optimizar las propiedades para un uso dado. Las composiciones líquidas resultantes pueden aplicarse a partir de almohadillas absorbentes, usarse para impregnar vendas y otros apósitos o pulverizarse sobre la zona afectada usando pulverizadores de tipo bomba o aerosol.
También pueden emplearse espesantes tales como polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales y ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados con portadores líquidos para formar pastas, geles, pomadas, jabones y similares, que pueden extenderse para su aplicación directamente a la piel del usuario.
En la técnica se conocen ejemplos de composiciones dermatológicas útiles que pueden usarse para administrar los compuestos descritos en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a la piel; por ejemplo, véase Jacquet et al. (patente estadounidense n.° 4.608.392), Geria (patente estadounidense n.° 4.992.478), Smith et al. (patente estadounidense n.° 4.559.157) y Wortzman (patente estadounidense n.° 4.820.508).
Pueden determinarse dosificaciones útiles de los compuestos descritos en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, comparando su actividad in vitro y la actividad in vivo en modelos animales. En la técnica se conocen métodos para la extrapolación de dosificaciones eficaces en ratones, y otros animales, a seres humanos; por ejemplo, véase la patente estadounidense n.° 4.938.949.
Generalmente, la concentración de los compuestos descritos en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en una composición líquida, tal como una loción, será de aproximadamente el 0,01% en peso, aproximadamente el 0,1% en peso, aproximadamente el 1,0% en peso, aproximadamente el 2,0% en peso, aproximadamente el 3,0% en peso, aproximadamente el 4,0% en peso, aproximadamente el 5,0% en peso, aproximadamente el 10,0% en peso, aproximadamente el 25,0% en peso o un intervalo entre, e incluyendo, dos cualesquiera de estos valores. La concentración en una composición semisólida o sólida, tal como a gel o un polvo, será de aproximadamente el 0,01% en peso, aproximadamente el 0,1% en peso, aproximadamente el 1,0% en peso, aproximadamente el 2,0% en peso, aproximadamente el 3,0% en peso, aproximadamente el 4,0% en peso, aproximadamente el 5,0% en peso, aproximadamente el 10,0% en peso, aproximadamente el 25,0% en peso o un intervalo entre, e incluyendo, dos cualesquiera de estos valores.
La cantidad del compuesto, o una sal o un derivado activo del mismo, requerida para su uso en tratamiento variará no sólo según la sal particular seleccionada sino también según la vía de administración, la naturaleza del estado que esté tratándose y la edad y el estado del paciente y, en última instancia, será según el criterio del clínico o médico encargado. Sin embargo, en general, una dosis adecuada estará en el intervalo de desde aproximadamente 1,0 hasta aproximadamente 200 mg/kg, por ejemplo, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día, tal como de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día, tal como de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 50 mg por kilogramo peso corporal del receptor al día, o en el intervalo de aproximadamente 5 a 20 mg/kg/día. Alternativamente, las composiciones pueden administrarse cinco veces por semana en cinco días consecutivos con un descanso de dos días, o cuatro veces por semana en cuatro días consecutivos con un descanso de tres días, o cada dos días.
En la técnica se conocen métodos para extrapolar dosificaciones eficaces en ratones y otros animales a seres humanos (véase, por ejemplo, la patente estadounidense n.° 4.938.949). Los compuestos descritos en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (por ejemplo, los útiles para el tratamiento de cáncer de colon y/o de ovario), pueden administrarse a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg, desde aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 250 mg/kg, desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 200 mg/kg, desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 150 mg/kg, desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg, desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 90 mg/kg, desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 80 mg/kg, desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 70 mg/kg, desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 60 mg/kg, desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg, desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 40 mg/kg, desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 30 mg/kg, desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 20 mg/kg, desde aproximadamente 5 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg, desde aproximadamente 5 mg/kg hasta aproximadamente 90 mg/kg, desde aproximadamente 5 mg/kg hasta aproximadamente 80 mg/kg, desde aproximadamente 5 mg/kg hasta aproximadamente 70 mg/kg, desde aproximadamente 5 mg/kg hasta aproximadamente 60 mg/kg, desde aproximadamente 5 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg, desde aproximadamente 5 mg/kg hasta aproximadamente 40 mg/kg, desde aproximadamente 5 mg/kg hasta aproximadamente 30 mg/kg, desde aproximadamente 5 mg/kg hasta aproximadamente 20 mg/kg, desde aproximadamente 10 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg, desde aproximadamente 10 mg/kg hasta aproximadamente 90 mg/kg, desde aproximadamente 10 mg/kg hasta aproximadamente 80 mg/kg, desde aproximadamente 10 mg/kg hasta aproximadamente 70 mg/kg, desde aproximadamente 10 mg/kg hasta aproximadamente 60 mg/kg, desde aproximadamente 10 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg, desde aproximadamente 10 mg/kg hasta aproximadamente 40 mg/kg, desde aproximadamente 10 mg/kg hasta aproximadamente 30 mg/kg, desde aproximadamente 10 mg/kg hasta aproximadamente 20 mg/kg, desde aproximadamente 20 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg, desde aproximadamente 20 mg/kg hasta aproximadamente 90 mg/kg, desde aproximadamente 20 mg/kg hasta aproximadamente 80 mg/kg, desde aproximadamente 20 mg/kg hasta aproximadamente 70 mg/kg, desde aproximadamente 20 mg/kg hasta aproximadamente 60 mg/kg, desde aproximadamente 20 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg, desde aproximadamente 20 mg/kg hasta aproximadamente 40 mg/kg, desde aproximadamente 20 mg/kg hasta aproximadamente 30 mg/kg, de peso corporal del sujeto al día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado. Los compuestos pueden administrarse a una dosificación de aproximadamente 1 mg/kg o más, 5 mg/kg o más; 10 mg/kg o más, 15 mg/kg o más, 20 mg/kg o más, 25 mg/kg o más, 30 mg/kg o más, 35 mg/kg o más, 40 mg/kg o más, 45 mg/kg o más, 50 mg/kg o más, 60 mg/kg o más, 70 mg/kg o más, de peso corporal. También se apreciará que pueden administrarse a un sujeto dosificaciones de menos de 0,01 mg/kg o de más de 70 mg/kg (por ejemplo 70-200 mg/kg).
Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse en quimioterapia (es decir, para inhibir la metástasis) y pueden administrarse a una dosificación superior. Por ejemplo, los compuestos que van a usarse en quimioterapia pueden administrarse a desde aproximadamente 100 mg/kg hasta aproximadamente 300 mg/kg, desde aproximadamente 120 mg/kg hasta aproximadamente 280 mg/kg, desde aproximadamente 140 mg/kg hasta aproximadamente 260 mg/kg, desde aproximadamente 150 mg/kg hasta aproximadamente 250 mg/kg, desde aproximadamente 160 mg/kg hasta aproximadamente 240 mg/kg, de peso corporal del sujeto al día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse en terapia complementaria (por ejemplo, como adyuvante para cirugía o irradiación en una gama de tipos comunes de tumor) y pueden administrarse a una dosificación inferior. Por ejemplo, los compuestos que van a usarse en terapia complementaria pueden administrarse a desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 30 mg/kg, desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 25 mg/kg, desde aproximadamente 5 mg/kg hasta aproximadamente 20 mg/kg, de peso corporal del sujeto al día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse para tratar cáncer metastásico (por ejemplo, cáncer de ovario y/o de colon) y pueden administrase a una dosificación intermedia. Por ejemplo, los compuestos que van a usarse en terapia complementaria pueden administrarse a desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg, desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 80 mg/kg, desde aproximadamente 5 mg/kg hasta aproximadamente 70 mg/kg, desde aproximadamente 10 mg/kg hasta aproximadamente 70 mg/kg, desde aproximadamente 10 mg/kg hasta aproximadamente 60 mg/kg, desde aproximadamente 20 mg/kg hasta aproximadamente 70 mg/kg, desde aproximadamente 20 mg/kg hasta aproximadamente 60 mg/kg, de peso corporal del sujeto al día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
El compuesto se administra convenientemente en forma de dosificación unitaria; por ejemplo, que contiene de 45 a 3000 mg, convenientemente de 90 a 2250 mg, lo más convenientemente de 450 a 1500 mg de principio activo por forma de dosificación unitaria. El compuesto puede administrarse a dosificaciones de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/kg.
De manera ideal, el principio activo debe administrarse para alcanzar concentraciones en plasma máximas del compuesto activo de desde aproximadamente 0,5 nM hasta aproximadamente 10 |iM o de aproximadamente 1 nM a 1 |iM, o de aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0,5 |iM. Esto puede lograrse, por ejemplo, mediante la inyección intravenosa de una disolución a del 0,05 al 5% del principio activo, opcionalmente en solución salina, o administrarse por vía oral como un bolo que contiene aproximadamente 20-2000 mg del principio activo. Pueden mantenerse niveles en sangre deseables mediante infusión continua para proporcionar aproximadamente de 0,2 a 1,0 mg/kg/h o mediante infusiones intermitentes que contienen aproximadamente de 0,4 a 20 mg/kg del/de los principio(s) activo(s). La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una única dosis o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis al día. La propia subdosis puede dividirse adicionalmente, por ejemplo, en varias administraciones diferenciadas libremente separadas; tal como múltiples inhalaciones a partir de un insuflador o mediante aplicación de una pluralidad de gotas en el ojo.
Los compuestos descritos en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles como agentes terapéuticos administrados para la inhibición de la migración celular y el tratamiento de cáncer metastásico. Tales cánceres incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, cánceres que implican la cabeza, el cuello, pulmón, mesotelioma, mediastino, esófago, estómago, páncreas, sistema hepatobiliar, intestino delgado, colon, colorrectal, recto, ano, riñón, uréter, vejiga, próstata, uretra, pene, testículos, órganos ginecológicos, ovarios, mama, sistema endocrino, piel o sistema nervioso central del animal. Por tanto, por ejemplo, el cáncer puede ser un carcinoma de mama, una leucemia, un cáncer de pulmón, un cáncer de colon, un cáncer del sistema nervioso central, un melanoma, un cáncer de ovario, un cáncer renal o un cáncer de próstata.
Adicionalmente, los compuestos descritos en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, tales como las sales a modo de ejemplo descritas en el presente documento, pueden ser útiles como herramientas farmacológicas para la investigación adicional de la inhibición de la migración celular.
Los compuestos descritos en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también pueden administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos que son eficaces para tratar o controlar la diseminación de células cancerosas o células tumorales.
Además, los compuestos descritos en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden someterse a prueba en modelos animales apropiados. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden someterse a prueba en animales con tumores conocidos, o animales a los que se les han inyectado células tumorales en una zona localizada. El grado o número de tumores secundarios que se forman a lo largo del tiempo es una medida de la metástasis y la capacidad de los compuestos para inhibir tal metástasis puede evaluarse con respecto a animales de control que tienen el tumor primario pero no reciben ningún compuesto de prueba.
Los compuestos descritos en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también encontrarán uso en el tratamiento de trastornos cerebrales (Kraft et al., J. Neurosci. 23 de agosto de 2006; 26(34):8734-47); enfermedad de Hodgkin (Pinkus et al., Am J Pathol. Febrero de 1997; 150(2):543-62); infección viral (Mosialos et al., Am J Pathol. Febrero de 1996; 148(2):593-600); degeneración neuronal (Fulga et al., Nat Cell Biol. Febrero de 2007: 9(2):139-48); hiperplasia linfoide (Said et al., Mod Pathol. Mayo de 1997; 10(5):421-7); e isquemia (Meller et al., J Neurosci. 2 de enero de 2008; 28(1):50-9).
Métodos de síntesis generales
Los compuestos descritos en el presente documento están comercialmente disponibles o pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que, cuando se facilitan condiciones de procedimiento típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, razones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), también pueden usarse otras condiciones de procedimiento a menos que se mencione lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o disolventes particulares usados, pero tales condiciones puede determinarlas un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización de rutina.
Adicionalmente, tal como resultará evidente para los expertos en la técnica, pueden necesitarse grupos protectores convencionales para prevenir que determinados grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. En la técnica se conocen bien grupos protectores adecuados para diversos grupos funcionales así como condiciones adecuadas para proteger y desproteger grupos funcionales particulares. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, tercera edición, Wiley, Nueva York, 1999, y referencias citadas en el mismo.
Además, los compuestos descritos en el presente documento pueden contener uno o más centros quirales. Por consiguiente, si se desea, tales compuestos pueden prepararse o aislarse como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros o diastereómeros individuales, o como mezclas enriquecidas en estereoisómeros. Todos de tales estereoisómeros (y mezclas enriquecidas) se incluyen dentro del alcance de esta invención, a menos que se indique lo contrario. Pueden prepararse estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas) usando, por ejemplo, materiales de partida ópticamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en la técnica. Alternativamente, pueden separarse las mezclas racémicas de tales compuestos usando, por ejemplo, cromatografía en columna quiral, agentes de resolución quirales y similares.
Los materiales de partida para las siguientes reacciones son compuestos generalmente conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos o modificaciones evidentes de los mismos. Por ejemplo, muchos de los materiales de partida están disponibles a partir de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EE.UU.), Bachem (Torrance, California, EE.UU.), Emka-Chemce o Sigma (St. Louis, Missouri, EE.UU.). Otros pueden prepararse mediante procedimientos, o modificaciones evidentes de los mismos, descritos en textos de referencia convencionales tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, volúmenes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, volúmenes 1-5 y suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4a edición) y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
Los diversos materiales de partida, productos intermedios y compuestos descritos en el presente documento pueden aislarse y purificarse cuando sea apropiado usando técnicas convencionales tales como precipitación, filtración, cristalización, evaporación, destilación y cromatografía. La caracterización de estos compuestos puede realizarse usando métodos convencionales tales como mediante punto de fusión, espectro de masas, resonancia magnética nuclear y diversos otros análisis espectroscópicos.
En la técnica se conoce reactivos de acoplamiento de amida y pueden incluir, pero no se limitan a, reactivos basados en aminio y fosfonio. Las sales de aminio incluyen N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio (HATU), N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(1H-benzotriazol-1-il)(dimetilamino)metilen]-N-metilmetanaminio (HBTU), N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(1H-6-clorobenzotiazol-1-il)(dimetilamino)metilen]-N-metilmetanaminio (HCTU), N-óxido de tetrafluoroborato de N-[(1H-benzotriazol-1-il)(dimetilamino)metilen]-N-metilmetanaminio (TBTU) y N-óxido de tetrafluoroborato de N-[(1H-6-clorobenzotiazol-1-il)(dimetilamino)metilen]-N-metilmetanaminio (TCTU). Las sales de fosfonio incluyen hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-1-il-N-oxi-tris(pirrolidino)fosfonio (PyAOP) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-N-oxi-tris(pirrolidino)fosfonio (PyBOP). La etapa de formación de amida puede llevarse a cabo en un disolvente polar tal como dimetilformamida (DMF) y también puede incluir una base orgánica tal como diisopropiletilamina (DIEA) o dimetilaminopiridina (DMAP).
En la técnica se conocen bien reacciones de acoplamiento cruzado y, por ejemplo, se notifican en Anna Roglans, et al. Diazonium Salts as Substrates in Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Chem. Rev., 2006, 106 (11):4622-4643; Brad M. Rosen, et al., Nickel-Catalyzed Cross-Couplings Involving Carbon-Oxygen Bonds, Percec Chem. Rev., 2011, 111 (3):1346-1416; Jean-Pierre Corbet, et al., Selected Patented Cross-Coupling Reaction Technologies, Chem. Rev., 2006, 106 (7):2651-2710; Gwilherm Evano et al., Copper-Mediated Coupling Reactions and Their Applications in Natural Products and Designed Biomolecules Synthesis, Chem. Rev., 2008, 108 (8):3054-3131; Benny Bogoslavsky, et al., Formation of a Carbon-Carbon Triple Bond by Coupling Reactions In Aqueous Solution, Science 308 (5719): 234-235 (2005); y M. Lafrance, et al., Catalytic Intermolecular Direct Arylation of Perfluorobenzenes, J. Am. Chem. Soc. 128 (27): 8754-8756 (2006); Norio Miyaura, et al., “A new stereospecific cross-coupling by the alladium-catalyzed reaction de 1-alkenylboranes with 1 -alkenyl or 1 -alkynyl halides”, Tetrahedron Letters, 1979, 20(36): 3437-3440; P.E. Fanta, “The Ullmann Synthesis of Biaryls”, Synthesis, 1974, 1974: 9-21; M. Gomberg y W. E. Bachmann, J. Am. Chem. Soc., 1924, 42(10):2339-2343; R. J. P. Corriu y Masse, J. P. “Activation of Grignard reagents by transition-metal complexes. A new and simple synthesis of trans-stilbenes and polyphenyls”, Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 1972, (3):144a.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse según el esquema 1 u otros métodos descritos en el presente documento.
Esquema I
Figure imgf000068_0001
Los compuestos de fórmula Illa en la que R3 es hidrógeno (compuesto 2-3) pueden prepararse a partir de 1H-indazol-3-amina (compuesto 2-1, disponible, por ejemplo, de Enamine LLC) según el esquema 2 u otros métodos descritos en el presente documento.
Esquema 2
Figure imgf000068_0002
Los compuestos de fórmula Villa en la que R3 es 4-cloro (compuesto 3-2 ó 3-3) pueden prepararse a partir de 4-cloro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-amina (compuesto 3-1, disponible, por ejemplo, de Novasyn Organics PVT. Ltd.) según el esquema 3 u otros métodos descritos en el presente documento. Los compuestos de fórmula 2-4 están generalmente disponibles a partir de fuentes comerciales o pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, 4-(bromometil)benzonitrilo, 3-(bromometil)benzonitrilo, bromuro de 2-fluorobencilo, bromuro de 3-fluorobencilo, bromuro de 3-clorobencilo, bromuro de 4-clorobencilo, bromuro de 4-fluorobencilo, bromuro de 4-metilbencilo, bromuro de 3,4-difluorobencilo y bromuro de 2,3-difluoro-4-metilbencilo, etc., están disponibles de Sigma-Aldrich Co. LLC.
Esquema 3
Figure imgf000069_0001
La presente tecnología, así descrita de manera general, se entenderá más fácilmente mediante referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan a modo de ilustración y no se pretende que sean limitativos de la presente tecnología. Otros compuestos se prepararon o pueden prepararse de manera similar o mediante métodos conocidos en la técnica.
Ejemplos
Ejemplo 1: preparación de compuestos
A.
Figure imgf000069_0002
Producto intermedio 1 Compuesto 1
Preparación del producto intermedio 1: 1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indazol-3-amina
Se agitó una mezcla de KOH (6,95 g, 124 mmol) en DMSO (165 ml) a temperatura ambiente durante 5 min. Después se añadió 1H-indazol-3-amina (8,25 g, 62,0 mmol) en una porción. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 5 min. Después se añadió gota a gota una disolución de bromuro de 4-trifluorometilbencilo (15,6 g, 65,1 mmol) en DMSO (83 ml) a lo largo de 30 min. Cuando se completó la adición, se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h adicional. Se extinguió la mezcla mediante la adición de agua (200 ml). Después se extrajo la mezcla con CH2Cl2 (3 X 100 ml). Se lavaron los extractos combinados con H2O (2 X 100 ml), salmuera (1 X 100 ml), después se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 200 g, el 10 - 100% de EtOAc/hexanos) dio 1-(trifluorometilbencil)-1H-indazol-3-amina (21,79 g, 56,6 mmol, rendimiento del 91,3%) como un sólido cristalino blanquecino. EM (ESI) m/z: 292 (M+H)+.
Preparación del compuesto 1: 4,5-dimetil-N-(1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indazol-3-il)furan-2-carboxamida
A una disolución de producto intermedio 1 (29,2 mg, 0,10 mmol), ácido 4,5-dimetilfuran-2-carboxílico (15,4 mg, 0,11 mmol) y trietilamina (45,2 |il, 0,30 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añadió 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (118,6 |il, 0,20 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 3 h y después se eliminó el disolvente.
Se purificó el producto bruto mediante HPLC prep. (columna sunfire 5 |i de 100 mm, MeOH/H2O como disolventes).
26 mg de 4,5-dimetil-N-(1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indazol-3-il)furan-2-carboxamida obtenida como un sólido. EM (ESI) m/z: 414 (M+H)+.
Preparación de los compuestos 2 a 47 y 49 a 56 en la tabla 1
Se prepararon estos compuestos siguiendo procedimientos similares al descrito anteriormente con un rendimiento similar.
B:
Figure imgf000070_0001
Producto intermedio 2 Compuesto 48
Preparación del producto intermedio 2: N-(1H-indazol-3-il)furan-3-carboxamida
A una disolución de 1H-indazol-3-amina (1,33 g, 10 mmol), ácido furan-2-carboxílico (1,23 g, 11 mmol) y trietilamina (452 |il, 30 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (1,12 ml, 20 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 3 h y después se eliminó el disolvente. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 100 g, el 10 - 100% de EtOAc/DCM) que dio N-(1H-indazol-3-il)furan-3-carboxamida (1,27 g, 5,6 mmol, rendimiento del 56%) como un sólido cristalino blanco. EM (ESI) m/z: 228 (M+H)+.
C:
Preparación del compuesto 48: N-(1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-indazol-3-il)furan-3-carboxamida
Se agitó una mezcla de KOH (11,2 mg, 0,20 mmol) en DMSO (1 ml) a temperatura ambiente durante 5 min. Después se añadió producto intermedio 2 (22,7 mg, 0,10 mmol) en una porción. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 5 min. Después se añadió gota a gota una disolución de bromuro de 3-trifluorometilbencilo (23,9 mg, 0,10 mmol) en DMSO (1 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se purificó el producto bruto mediante HPLC prep. (columna sunfire 5 |i de 100 mm, MeOH/H2O como disolventes). 12 mg de N-(1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-indazol-3-il)furan-3-carboxamida obtenida como un sólido. EM (ESI) m/z: 386 (M+H)+.
D: Preparación de los compuestos 57 y 58
Se prepararon los compuestos 57 y 58 siguiendo procedimientos similares al descrito para producir el compuesto 48 con un rendimiento similar.
E: Preparación del compuesto 91 :1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-indazol-3-amina
Figure imgf000070_0002
Ejemplo 91 Ejemplo 92
Se agitó una mezcla de KOH (6,95 g, 124 mmol) en DMSO (165 ml) a temperatura ambiente durante 5 min. Después se añadió 1H-indazol-3-amina (8,25 g, 62,0 mmol) en una porción. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 5 min. Después se añadió gota a gota una disolución de 5-(clorometil)-2-(trifluorometil)piridina (12,7 g, 65,1 mmol) en DMSO (83 ml) a lo largo de 30 min. Cuando se completó la adición, se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h adicional. Se extinguió la mezcla mediante la adición de agua (200 ml). Después se extrajo la mezcla con CH2CI2 (3 X 100 ml). Se lavaron los extractos combinados con H2O (2 X 100 ml), salmuera (1 X 100 ml), después se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 200 g, el 10 - 100% de EtOAc/hexanos) dio 1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-indazol-3-amina (14,9 g, 50,9 mmol, rendimiento del 82%) como un sólido cristalino blanquecino. Em (ESI) m/z: 293 (M+H)+.
F: Preparación del compuesto 92: N-(1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-indazol-3-il)furan-3-carboxamida A una disolución de ejemplo 91 (29,3 mg, 0,10 mmol), ácido furan-3-carboxílico (15,4 mg, 0,11 mmol) y trietilamina (45,2 |il, 0,30 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añadió 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (118,6 |il, 0,20 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 3 h y después se eliminó el disolvente. Se purificó el producto bruto mediante HPLC prep. (columna sunfire 5 |i de 100 mm, MeOH/H2O como disolventes). Se obtuvieron 26 mg de N-(1-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-1H-indazol-3-il)furan-3-carboxamida como un sólido. EM (ESI) m/z: 387 (M+H)+.
G: Preparación de los compuestos 93-142
Figure imgf000071_0001
Ejemplo 137 Ejemplo 149
Se prepararon ejemplos adicionales (93 a 142) mediante procedimientos similares al descrito para producir los ejemplos 91 y 92 con un rendimiento similar.
H: Preparación del compuesto 149: 1-(4-(trifluorometil)bencil)-4-cloro-1H-pirazolo(3,4-c)piridin-3-metilamina A una disolución de ejemplo 137 (32,6 g, 0,10 mmol) en THF (2 ml) se le añadió yodometano (42,6 mg, 0,30 mmol) y trietilamina (30,5 mgl, 0,30 mmol). Se selló la mezcla de reacción resultante y se calentó a 100 grados durante 3 días y después se eliminó el disolvente. Se purificó el producto bruto mediante HPLC prep. (columna sunfire 5 |i de 100 mm, MeOH/H2O como disolventes) para producir 1-(4-(trifluorometil)bencil)-4-cloro-1H-pirazolo(3,4-c)piridin-3-metilamina (16 mg, 0,047 mmol, rendimiento del 47%) como una goma. e M (ESI) m/z: 341 (M+H)+.
I: Preparación del compuesto 150: N-(1-(4-(trifluorometil)bencil)-4-doro-1H-pirazolo(3, 4-c)piridil)-3-acetamida
Figure imgf000071_0002
Ejemplo 137 Ejemplo 150
A una disolución de ejemplo 137 (32,6 g, 0,10 mmol) en THF (2 ml) se le añadió cloruro de acetilo (15,6 mg, 0,20 mmol) y trietilamina (30,5 mgl, 0,30 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 5 horas y después se eliminó el disolvente. Se purificó el producto bruto mediante HPLc prep. (columna sunfire 5 |i de 100 mm, MeOH/H2O como disolventes) para producir N-(1-(4-(trifluorometil)bencil)-4-cloro-1H-pirazolo(3,4-c)piridil)-3-acetamida (23 mg, 0,0625 mmol, rendimiento del 62,5%) como un sólido blanco. EM (ESI) m/z: 369 (M+H)+.
J: Preparación de los compuestos 151 a 153
Se prepararon los ejemplos 151 a 153 mediante procedimientos similares al descrito para producir el ejemplo 150 con un rendimiento similar.
K: Preparación del compuesto 143: 3-bromo-1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indazol
Figure imgf000072_0001
Ejemplo 143 Ejemplo 144
Se agitó una mezcla de KOH (1,12 g, 20 mmol) en DMSO (50 ml) a temperatura ambiente durante 5 min. Después se añadió 3-bromo-1H-indazol (1,97 g, 10 mmol) en una porción. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 5 min. Después se añadió gota a gota una disolución de 1-(bromometil)-4-(trifluorometil)benceno (3,6 g, 15 mmol) en DMSO (5 ml) a lo largo de 10 min. Cuando se completó la adición, se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h adicional. Se extinguió la mezcla mediante la adición de agua (200 ml). Después se extrajo la mezcla con CH2Cl2 (3 X 100 ml). Se lavaron los extractos combinados con H2O (2 X 100 ml), salmuera (1 X 100 ml), después se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, 200 g, el 10 - 100% de EtOAc/hexanos) dio 3-bromo-1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indazol (3,1 g, 8,7 mmol, rendimiento del 87%) como un sólido cristalino blanquecino. EM (ESI) m/z: 355 y 357 (M+H)+.
L: Preparación del compuesto 144: 3-fenil-1-(4-(trifíuorometil)bendl)-1H-indazol
Se suspendieron carbonato de cesio (65 mg, 0,20 mmol), 3-bromo-1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indazol (35,6 mg, 0,10 mmol), ácido fenilborónico (18,2 mg, 0,15 mmol) y PdCh(dppf) (7,2 mg, 0,01 mmol) en dioxano (5 ml) y se desgasificaron con argón durante 5 minutos. Se selló la reacción y se calentó a 90 grados durante la noche. Se purificó el producto bruto mediante HPLC prep. (columna sunfire 5 |i de 100 mm, MeOH/H2O como disolventes). Se obtuvieron 23 mg de 3-fenil-1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indazol como un sólido. EM (ESI) m/z: 353 (M+H)+.
M: Preparación de los compuestos 145-148
Se prepararon los ejemplos 145 a 148 mediante procedimientos similares al descrito para producir el ejemplo 144 con un rendimiento similar.
Ejemplo 2: expresión y purificación de fascina-1 humana
Se expresó fascina 1 humana recombinante como proteína de fusión con GST en Escherichia coli BL21. Se inoculó un litro de medio 2YT con ampicilina durante la noche con 3 ml de cultivo de BL21/DE3 transformado con plásmido pGEX4T-fascina 1 y se hizo crecer a 37°C hasta que la atenuancia a 600 nm (D600) alcanzó aproximadamente 0,8. Después se transfirió el cultivo a 18°C y se indujo mediante la adición de p-d-tiogalactósido de isopropilo (IPTG) 0,1 mM durante 12 h. Se recogieron las bacterias mediante centrifugación a 5.000 r.p.m. durante 10 min. Se suspendieron los sedimentos en 30 ml de PBS complementado con PMSF 0,2 mM, DTT 1 mM, Triton X-100 al 1% (v/v) y EDTA 1 mM. Tras la sonicación, se centrifugó la suspensión a 15.000 r.p.m. durante 30 min para retirar el residuo celular. Después se incubó el sobrenadante durante 2 h con 4 ml de perlas de glutatión (Sigma) a 4°C. Tras un lavado exhaustivo con PBS, se resuspendieron las perlas en 10 ml de tampón de escisión de trombina (Tris-HCl 20 mM pH 8,0, NaCl 150 mM, CaCl22 mM, DTT 1 mM). Se liberó fascina a partir de las perlas mediante incubación durante la noche con 40-100 U de trombina a 4°C. Tras la centrifugación, se añadió PMSF 0,2 mM al sobrenadante para inactivar la actividad trombina restante. Se concentró adicionalmente la proteína fascina con un filtro Centricon® (Boca Raton, FL) hasta aproximadamente 50 mg/ml.
Ejemplo 3: cuantificación de los niveles de expresión de fascina
Los niveles de ARNm y proteína de fascina pueden determinarse mediante PCR en tiempo real e inmunotransferencia de tipo Western, respectivamente. Para la PCR en tiempo real cuantitativa, se usaron muestras de pacientes con cáncer para el aislamiento de ARN. Se usaron cebadores oligonucleotídicos específicos para ARNm de fascina para reacciones de PCR. Para las inmunotransferencias de tipo Western, se evaluaron muestras de pacientes con cáncer con anticuerpo anti-fascina. Se cuantificó la intensidad de las bandas que representan proteínas de fascina mediante software de cuantificación y documentación de imágenes.
Ejemplo 4: análisis de compuestos
Se sometieron a prueba compuestos representativos descritos en el presente documento para determinar la inhibición de la actividad de fascina. Se añadió proteína fascina purificada (15 |il de 0,5 |iM) en tampón (KCl 100 mM, Tris/HCl 20 mM, pH 7,5, MgCl22 mM) en cada pocilio de una placa de fondo plano de 384 pocilios transparente (Corning) usando el dispositivo Thermo Multidrop Combi (Fisher). Se transfirieron con puntas disoluciones de compuesto (disolución madre 5 mM, 180 nl) a partir de placas de 384 pocillos madre a las placas de ensayo de 384 pocillos y se incubaron durante 30 min. Después se añadieron 15 jllI de actina polimerizada 0,5 pM (en KCl 100 mM, Tris/HCl 20 mM, pH 7,5, MgCl22 mM, d Tt 1 mM, ATP 1 mM) (Cytoskeleton Inc.), dando como resultado una concentración final de 30 pM para los compuestos químicos. Después de otros 30 min, se añadieron 10 pl de faloidina Alexa Fluro 488 (dilución de 25 veces a partir de disoluciones madre en metanol al 100%, Invitrogen) para teñir F-actina y se incubaron en la oscuridad durante una hora. Después se transfirió la disolución mezclada (25 pl) a un pocilio en una placa de 384 pocillos negra recubierta con poli-D-lisina, y la F-actina o los haces de actina teñidos se adherirán a las placas de poli-D-lisina. Tras lavar exhaustivamente las placas con 1 x PBS 3 veces, se obtuvieron imágenes de la placa usando un sistema de exploración de alto contenido ImageXpress Micro (Molecular Devices). Se procesaron las imágenes y se analizaron usando el software MetaMorph. Se sometieron los datos de imágenes sin procesar para cada pocillo a corrección de fondo mediante sustracción de la mediana de las intensidades a través de todos los pocillos en la placa. Se usaron los datos sometidos a corrección de fondo para calcular la longitud de haz para cada pocillo. Se emplearon los pocillos de control negativo para control de calidad: había múltiples pocillos de control sólo con DMSO (16 pocillos/placa) presentes en cada placa de ensayo.
En un examen de confirmación de los compuestos, puede usarse un control con otra proteína de formación de haces de actina, fimbrina, para eliminar compuestos que no son específicos para fascina. Además, en el examen de confirmación, puede someterse cada compuesto a prueba por duplicado en la misma placa.
Los valores de inhibición en % de determinados compuestos se muestran en la tabla 1 anterior.
Ejemplo 5: Ensayo de migración celular en cámara de Boyden
Pueden usarse ensayos en cámara de Boyden para determinar la migración celular para mostrar la actividad de los compuestos descritos en el presente documento en la inhibición de la migración de células tumorales, tales como células de tumor de mama, células de tumor de próstata y células de tumor de pulmón. A continuación se indican determinadas células tumorales con expresión de fascina.
Figure imgf000073_0001
Procedimiento a modo de ejemplo: se suspendieron células MDA-MB-231 (5 x 104) o células 4T1 (1 x 105) en 100 pl de medio de privación y se añadieron a la cámara superior de un elemento de inserción (diámetro de 6,5 mm, tamaño de poro de 8 pm; Becton Dickson). Se colocó el elemento de inserción en una placa de 24 pocillos que contenía 700 pl de medio de privación con o sin FBS al 10%. Cuando se usaron, los inhibidores se añadieron a la cámara inferior. Se realizaron ensayos de migración durante 6 h y se fijaron las células con formaldehído al 3,7%. Se tiñeron las células con disolución de tinción de cristal violeta y se retiraron las células en el lado superior del elemento de inserción con un hisopo de algodón. Se fotografiaron tres campos seleccionados aleatoriamente (objetivos de x 10) en el lado inferior del elemento de inserción y se contaron las células que habían migrado. Se expresó la migración como el número promedio de células que habían migrado en un campo.
A continuación se presentan los datos de CI50 de compuestos seleccionados cuando se sometieron a prueba usando células de tumor de mama humanas MDA-MB-231.
Compuesto 10: 31 pM
Compuesto 25: 54 pM
Compuesto 35: 18 pM
Compuesto 43: 12 pM
Compuesto 49: 13 pM
Compuesto 65: 64 pM
Compuesto 66: 161 pM
Se sabe que los datos in vitro obtenidos en tales ensayos se correlacionan con resultados obtenidos a partir de modelos in vivo. Véase, por ejemplo, Shan, D., et al., Synthetic analogues of migrastatin that inhibit mammary tumor metástasis in mice, Proc. Nat. Acad. Sci. 102: 3772-3776 (2005).
Ejemplo 6: metástasis tumoral en modelos de ratón
La migración de células tumorales es esencial para la metástasis tumoral. Se investigaron compuestos representativos descritos en el presente documento para determinar sus efectos sobre la metástasis tumoral en un modelo animal. Se inyectaron células tumorales (células de tumor de mama 4T1) en el panículo adiposo de ratones. Se monitorizó la metástasis de estas células de tumor de mama desde la glándula mamaria hasta el pulmón mediante el ensayo clonogénico.
Se adquirieron ratones Balb/c de Charles River. Todos los procedimientos con animales los aprobaron los comités para uso y cuidado de animales del Weill Cornell Medical College y se realizaron según las políticas institucionales. Para estudios de metástasis tumoral de xenoinjertos, se suspendieron 5 x 105 células 4T1 en 100 |il de PBS y se inyectaron por vía subcutánea en las glándulas mamarias de ratones Balb/c hembra de 6-8 semanas de edad. Se monitorizó la incidencia tumoral durante 21 días tras la inyección. Se midió el tamaño tumoral tres veces por semana y se calculó el volumen usando la fórmula de longitud x anchura2 x 0,5. Se inició el tratamiento con compuesto 7 días después de la implantación tumoral; a los animales se les administró diariamente la dosis indicada durante 2 semanas. En el día 28, se sacrificaron los ratones. Se determinaron los números de células 4T1 metastásicas en los pulmones mediante el ensayo clonogénico. En resumen, se extirparon los pulmones de cada ratón en el día 28, se trituraron finamente y se digirieron durante 2 h a 37°C en 5 ml de cóctel enzimático que contenía PBS y colagenasa tipo IV 1 mg/ml en un balancín. Tras la incubación, se filtraron las muestras a través de tamices celulares de nailon de 70 |im y se lavaron dos veces con PBS. Se suspendieron las células resultantes, se sembraron en placa con una serie de diluciones en placas de cultivo tisular de 10 cm en medio RPMI-1640 que contenía tioguanina 60 |iM, las células tumorales metastatizadas formaron focos después de 14 días, momento en el cual se fijaron con metanol y se tiñeron con azul de metileno al 0,03% para el recuento. Se expresaron los datos como media ± D.E. y se analizaron mediante la prueba de la t de Student con la significación definida como p < 0,05.
Cuando se sometieron a prueba en este modelo animal a 100 mg/kg, los compuestos 10 y 43 mostraron una inhibición de más del 90% de la metástasis tumoral. Se contempla que los compuestos descritos en el presente documento son útiles para tratar un estado o trastorno mediado por actividad de fascina y/o metástasis tumoral.
Ejemplo 7: modelo de ratón in vivo para metástasis de tumor de próstata
Ratones con inmunodeficiencia combinada grave macho de 5 a 6 semanas de edad (n = 20) adquiridos de Charles River (Wilmington, MA) se dividieron aleatoriamente en dos grupos (n = 10 animales por grupo). En ambos de los dos grupos, se introdujeron células de tumor de próstata humanas, células PC-3Luc (transfectadas de manera estable con gen de luciferasa) (2 x 105 células en 100 |il de solución salina tamponada con fosfato [PBS] de Dulbecco que carecía de Ca2+ y Mg2+) en los animales mediante inyección intracardiaca con anestesia con isoflurano al 1,75%/aire. A lo largo de toda la duración del experimento, los animales en el grupo 1 recibieron compuestos de prueba diarios administrados por vía intraperitoneal (i.p.) en 0,2 ml de solución salina fisiológica estéril comenzando 1 semana antes de la inoculación de células tumorales. En el grupo 2 (control sin tratar), los animales recibieron una inyección i.p. diaria de 0,2 ml del vehículo, solución salina fisiológica estéril. Se obtienen imágenes en serie de los ratones semanalmente durante 5 semanas usando un sistema IVIS (Xenogen Corp, Alameda, CA) y se analizan los resultados usando el software Living Image (Xenogen). Para la obtención de imágenes, a los ratones se les inyecta luciferina (40 mg/ml) i.p. y se adquieren imágenes ventrales 15 minutos después de la inyección con anestesia con isoflurano al 1,75%/aire. Al final de los experimentos, se sacrifican los animales y se extrae tejido para la confirmación histopatológica de metástasis ósea. Se contempla que se encuentra menos metástasis ósea en los animales del grupo 1 tratados con un compuesto inhibidor de fascina dado a conocer en el presente documento en comparación con la encontrada en los animales del grupo 2. Como tal, los compuestos de prueba son útiles para tratar cáncer, en particular, metástasis de tumor de próstata.
Ejemplo 8: modelo de ratón in vivo para metástasis de tumor de pulmón
Se dividen 20 ratones en dos grupos y se inyectan 2 x 106 células de tumor de pulmón humanas A549 en cada ratón a través de la vena de la cola. Se trata un grupo con un compuesto dado a conocer en el presente documento y se usa otro grupo como control. Después de 8 semanas, se extirpan los pulmones, se fijan y se incorporan en parafina. Se cuenta el número de nódulos de pulmón metastásicos en secciones histológicas en serie teñidas con H&E. Se miden las áreas de nódulos de pulmón metastásicos en imágenes examinadas de las secciones de tumor teñidas con H&E usando el software Paint.NET. Se contempla que el número y área de nódulos de pulmón metastásicos en los animales tratados son menores que los de los animales de control sin tratar. Como tal, los compuestos de prueba son útiles para tratar cáncer, en particular, metástasis de tumor de pulmón.
Ejemplo 9: tratamiento de metástasis tumoral en seres humanos
A pacientes humanos que tienen carcinoma de mama metastásico se les administra por vía intravenosa un compuesto inhibidor de fascina dado a conocer en el presente documento o placebo en un ensayo abierto aleatorizado. Se separan los pacientes en 5 grupos. A los pacientes en cada grupo se les administra una dosificación diaria de 0 mg (placebo), 100 mg, 200 mg, 500 mg o 1000 mg del compuesto, respectivamente, en ciclos de 3 semanas. Se miden el tiempo hasta la progresión de la enfermedad, la tasa de respuesta global (ORR), la duración de la respuesta y la tasa de supervivencia global (OS) al final de cada ciclo con técnicas conocidas. Se contempla que los pacientes a los que se les administra el compuesto inhibidor de fascina tienen un tiempo medio o promedio hasta la progresión de la enfermedad y/o una duración de la respuesta más largos, una tasa de respuesta global y/o tasa de supervivencia global media o promedio superiores, que los pacientes a los que se les administra placebo. Se desarrollan menos nuevos tumores distantes del tumor original en pacientes a los que se les administra compuesto inhibidor de fascina que en pacientes a los que se les administra placebo. En una realización preferida, uno o más de los resultados son sensibles a la dosis. Se monitorizan y registran los efectos secundarios. Como tal, los compuestos de prueba son útiles para tratar metástasis tumoral en seres humanos.
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Equivalentes
La expresión “que consiste en” excluye cualquier elemento no especificado
La presente divulgación no está limitada en cuanto a los particulares descritos en esta solicitud, que se pretende que sean ilustraciones de diversos aspectos.
Además, cuando se describen características o aspectos de la divulgación en cuanto a grupos de Markush, los expertos en la técnica reconocerán que la divulgación también se describe de ese modo en cuanto a cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo de Markush.
Tal como entenderá un experto en la técnica, para todos y cada uno de los propósitos, particularmente en cuanto a proporcionar una descripción por escrito, todos los intervalos dados a conocer en el presente documento también abarcan todos y cada uno de los posibles subintervalos y combinaciones de subintervalos de los mismos. Puede reconocerse fácilmente que cualquier intervalo indicado describe y permite de manera suficiente el mismo intervalo descompuesto al menos en mitades, tercios, cuartos, quintos, décimos, etc., iguales. Como ejemplo no limitativo, cada intervalo comentado en el presente documento puede descomponerse fácilmente en un tercio inferior, tercio medio y tercio superior, etc. Tal como también entenderá un experto en la técnica, todos los términos tales como “hasta”, “al menos”, “más de”, “menos de” y similares incluyen el número mencionado y se refieren a intervalos que pueden descomponerse posteriormente en subintervalos tal como se comentó anteriormente. Finalmente, tal como entenderá un experto en la técnica, un intervalo incluye cada miembro individual.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Compuesto de fórmula IVa para su uso en el tratamiento de un estado o trastorno mediado por actividad de fascina en un sujeto que lo necesita, en el que el estado o trastorno se selecciona del grupo que consiste en un cáncer metastásico, un trastorno neuronal, degeneración neuronal, un estado inflamatorio, una infección viral, una infección bacteriana, hiperplasia linfoide, enfermedad de Hodgkin y daño tisular relacionado con isquemia,
    Figure imgf000077_0001
    Fórmula IVa
    o tautómero del mismo, y/o sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
    en la que
    R2 es un arilo de 6 a 10 miembros sustituido o no sustituido o un heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido; en el que el arilo de 6 a 10 miembros sustituido o heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido está sustituido con de 1 a 4 R4, en el que cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, alquilo C1-C4 sustituido con de 1 a 5, de 1 a 3 o de 1 a 2 grupos halo, OH, OR7, SH, SR7, NR10R10, halo, ciano, nitro, COH, COR7, CO2H, CO2R7, CONR10R10, OCOR7, -OCO2R7, OCONR10R10, -NR10COR10, NR10CO2R10, SOR7, SO2R7, -SO2NR10R10, fenilo, fenilo sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, halo o alquilo C1-C4 sustituido con de 1 a 5, de 1 a 3 o de 1 a 2 grupos halo, u -Oh ), y NR10SO2R7;
    R7 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos; y
    cada R10 es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos, o dos R10 junto con el/los átomo(s) unido(s) a los mismos forman un anillo de 4 a 6 miembros;
    con la condición de que el compuesto no sea N-(1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-indazol-3-il)furan-2-carboxamida.
  2. 2. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que R2 es heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R4, en el que el heteroarilo comprende dos heteroátomos seleccionados de N, O y S.
  3. 3. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que R2 opcionalmente sustituido con de 1 a 4 R4, y R2 se selecciona del grupo que consiste en furano, benzofurano, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, tiofeno, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, imidazol, pirrol y pirazol.
  4. 4. Compuesto para su uso según la reivindicación 3, en el que R4 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos.
  5. 5. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
    Figure imgf000078_0001
    o tautómero del mismo, y/o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en
    Figure imgf000078_0003
  7. 7. Compuesto de la siguiente fórmula:
    Figure imgf000078_0002
    o tautómero del mismo, y/o sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
    en la que
    R2 es un heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o no sustituido, en el que el heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido está sustituido con de 1 a 4 R4, en el que cada R4 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 carbonos.
  8. 8. Compuesto según la reivindicación 7, o tautómero del mismo, y/o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 se selecciona de pirrol, imidazol, isotiazol, isoxazol, pirazol, pirimidina y piridazina.
  9. 9. Compuesto según la reivindicación 7, en el que el compuesto es:
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