ES2869229T3 - Derivados de 2-(((pirrolidin-3-il)carbonil)amino)-1H-imidazol como agonistas del receptor de melanocortina 1 (MCR1) para tratar la artritis reumatoide - Google Patents

Derivados de 2-(((pirrolidin-3-il)carbonil)amino)-1H-imidazol como agonistas del receptor de melanocortina 1 (MCR1) para tratar la artritis reumatoide Download PDF

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Abstract

Un compuesto de imidazol representado por la fórmula [I] a continuación **(Ver fórmula)** [donde: el anillo A representa un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido o un grupo alcanoílo opcionalmente sustituido; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido o un grupo alcoxi opcionalmente sustituido y R3 representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 2-(((pirrolidin-3-il)carbonil)amino)-1H-imidazol como agonistas del receptor de melanocortina 1 (MCR1) para tratar la artritis reumatoide
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto de imidazol nuevo que tiene actividad agonística (actividad agonista) del receptor de melanocortina (MCR).
Antecedentes de la técnica
La hormona estimulante del melanocito a (a-MSH) es una hormona derivada de la pro-opiomelanocortina (POMC) (Documento no de patente 1) y se denomina péptido de melanocortina junto con p-MSH, y-MSH y la hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Se sabe que a-MSH muestra una acción inhibidora sobre la producción de los mediadores relacionados con inflamación o fibrosis asociados con diversas patogénesis y exhibe eficacia en modelos de enfermedad autoinmune tales como colitis, uveorretinitis y artritis (Documento no de patente 2). Además, se han desarrollado análogos de a-MSH para su uso en el tratamiento de fotoporfiria, insuficiencia renal aguda o dolor posoperatorio.
Los receptores de melanocortina (MCR), que son receptores para a-MSH, son siete receptores acoplados a proteína G (GPCR) transmembrana y su activación aumenta el AMC cíclico intracelular (cAMP) (Documento no de patente 3). Hay cinco subtipos de MCR, es decir, MC1R a MC5R.
MC1R es un receptor que se activa principalmente por a-MSH y se expresa en melanocitos, células inmunitarias e inflamatorias, fibroblastos, queratinocitos, células endoteliales, células gliales. Por lo tanto, se sabe que la activación de MC1R aumenta el nivel de cAMP en las células que expresan MC1R y produce efectos tales como melanogénesis en la piel y homeostasis contra los estímulos externos (Documento no de patente 4), efectos antiinflamatorios y efectos inhibidores sobre la fibrosis tisular (Documento no de patente 5). MC2R es un receptor que responde pobremente a a-MSH y es activado principalmente por ACTH y altamente expresado en la corteza suprarrenal. Se sabe que la activación de MC2R produce efectos de esteroidogénesis. MC3R es un receptor que se activa principalmente por y-MSH y ACTH y se expresa en los nervios centrales, macrófagos. Se sabe que la activación de MC3R produce efectos tales como regulación de la función autonómica y efectos antiinflamatorios. MC4R es un receptor que se activa principalmente por a-MSH y ACTH y se expresa en los nervios centrales. Por lo tanto, se sabe que la activación de MC4R produce efectos tales como supresión de la alimentación y mejora de la función eréctil. MC5R es un receptor activado principalmente por a-MSH y expresado en las glándulas exocrinas, linfocitos. Se sabe que la activación de MC5R produce efectos tales como regulación del fluido exocrino y regulación de la función inmunitaria. Por lo tanto, se espera que la activación de estos receptores de melanocortina (MCR) produzca efectos tales como regulación inmunitaria, anti-inflamación y supresión de la fibrosis tisular mediante la formación de cAMP.
Entretanto, se sabe que documentos tales como el documento de patente 1 y el documento de patente 2 divulgan un compuesto de pirrolidina que tiene un grupo carbamoílo en la posición 3 de la pirrolidina. El compuesto divulgado en el documento de patente 1 tiene también un grupo alquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo como sustituyente en la posición 2 de la pirrolidina y se une a HDM2 para exhibir efectos anticancerígenos. Sin embargo, el documento de patente 1 no divulga un compuesto de pirrolidina que tiene sustituyentes en la posición 1, posición 3 y posición 4 como el compuesto de la presente invención.
Además, el compuesto divulgado en el documento de patente 2 es un compuesto donde el grupo carbamoílo en la posición 3 de la pirrolidina está sustituido con un grupo pirrolidinilo. Sin embargo, el documento de patente 2 no divulga un compuesto donde el grupo carbamoílo en la posición 3 de la pirrolidina está sustituido con un grupo imidazolilo como el compuesto de la presente invención.
Listado de citas
Documento de patente
Documento de patente 1: documento WO 2010/028862
Documento de patente 2: documento WO 2008/007930
Documento de patente 3: documento WO 2007/021990
Documento de patente 4: documento WO 2004087159
Los documentos de patente 1-4 se refieren a diferentes estructuras útiles para el tratamiento de trastornos mediados por melanocortina.
Documentos no de patente
Documento no de patente 1: Annals of the New York Academy of Science, 1999; 885: págs. 1-21 Documento no de patente 2: Pharmacological Review, 2004; 56: págs. 1-29 Documento no de patente 3: Endocrinology, 1996; 137: págs. 1627-1633 Documento no de patente 4: Physiological Reviews, 2000; 80: págs. 979-1020 Documento no de patente 5: Neuroimmunomodulation, 1994; 1: p. 28-32
Sumario de la invención
Problemas a resolver por la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de imidazol nuevo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene actividad agonística del receptor de melanocortina (MCR), en especial actividad agonística (actividad agonista) del receptor de melanocortina 1 (MC1R). El compuesto de la presente invención es por tanto útil para prevenir, tratar o mejorar el pronóstico de diferentes enfermedades o síntomas asociados con la activación de MCR, en especial MC1R.
Medios para resolver problemas
La presente invención se refiere a un compuesto de imidazol representado por la fórmula general [I]
Figure imgf000003_0001
[donde:
el anillo A representa un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido o un grupo alcanoílo opcionalmente sustituido;
R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido o un grupo alcoxi opcionalmente sustituido y
R3 representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también se refiere al compuesto [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto o sal como principio activo para su uso en un método para prevenir, tratar o mejorar el pronóstico de diferentes enfermedades o síntomas asociados con MCR (en especial MC1R). La presente invención también se refiere a un método para producir el compuesto [I] anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Efecto de la invención
El compuesto de la presente invención exhibe actividad agonística (actividad agonista) del receptor de melanocortina (MCR), en especial actividad agonística de MC1R. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención es útil para la prevención, tratamiento o mejora del pronóstico de diferentes enfermedades o síntomas asociados con la activación de MCR, en especial la activación de MC1R.
Modo para llevar a cabo la invención
Las definiciones de los grupos tal como se usan en el presente documento se pueden combinar entre sí según sea necesario, a menos que se especifique de otro modo.
El término de "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (C1-6). Ejemplos específicos del mismo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, 2-metil-n-butilo, i-amil (3-metil-n-butilo) y 2-metil-n-pentilo.
El término de "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono (C2-6) y que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. En especial, los ejemplos del "alquenilo" incluyen un grupo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono (C2-4). Ejemplos específicos del mismo incluyen vinilo, propenilo y butenilo.
El término de "cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monocíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono (C3-7) y ejemplos específicos del mismo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término de "cicloalquenilo" se refiere a un grupo cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono (C3-7) y que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos específicos del mismo incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.
El término de "alcoxi" se refiere a un grupo monovalente en el que el alquilo anterior se une a un átomo de oxígeno y los ejemplos del mismo incluyen un alquil-O- lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (C1-6) y los ejemplos preferibles del mismo incluyen un alquil-O- que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (C1-4). Ejemplos del mismo incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, t-butoxi, 2-metil-n-propoxi y 3-metil-n-butoxi.
El término de "alcanoílo" se refiere a un grupo en el que el alquilo anterior se une a un carbonilo (C=O) y los ejemplos del mismo incluyen alquil-C(=O)- lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (C1-6) y los ejemplos preferidos del mismo incluyen alquil-C (=O) - que tiene de 1 a 4 átomos de carbono (C1-4). Ejemplos específicos del mismo incluyen acetilo, propionilo y butirilo.
Los ejemplos del término de "halógeno" o "halo" incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo. En especial, "halógeno" o "halo" puede ser un átomo de flúor y un átomo de cloro.
El término de "haloalquilo" se refiere a un alquilo sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno y ejemplos específicos del mismo incluyen difluorometilo, trifluorometilo, 1-fluorometilo y 2-fluoroetilo.
Los ejemplos del término de "arilo" incluyen un grupo cíclico de hidrocarburo aromático de 6 a 10 miembros. Los ejemplos preferidos del mismo incluyen un arilo monocíclico o bicíclico y ejemplos específicos del mismo incluyen fenilo y naftilo y, los ejemplos especialmente preferidos incluyen fenilo.
El término de "heteroarilo" se refiere a un grupo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno. Los ejemplos preferidos del mismo incluyen un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno y además comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno. Además, otros ejemplos preferidos del mismo incluyen un grupo heteroarilo bicíclico de 10 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y además comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno. Ejemplos específicos del mismo incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isoindolilo y benzoimidazolilo y los ejemplos preferidos del mismo incluyen oxazolilo, oxadiazolilo, piridilo, tetrazolilo e isoquinolilo.
Los ejemplos de la expresión de "heteroarilo opcionalmente parcialmente hidrogenado" incluyen el heteroarilo anterior en el que una parte del anillo está hidrogenado y ejemplos específicos del mismo incluyen tetrahidroisoquinolilo.
La expresión de "heterocíclico alifático" se refiere a un grupo cíclico saturado de 4 a 8 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno. Los ejemplos preferidos del mismo incluyen un heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 7 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno y además comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno. Más ejemplos preferidos del mismo comprenden un heterocíclico alifático monocíclico de 5 a 6 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno y además comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno. Ejemplos del mismo incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, homopiperazinilo, homomorfolinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo y octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo. Los ejemplos preferidos del mismo incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo y 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo. Los ejemplos más preferidos del mismo incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo e imidazolidinilo. Además, otros ejemplos preferidos del mismo incluyen piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.
En una realización preferida, la presente invención incluye el compuesto representado por la fórmula general [I] anterior, donde
el sustituyente del grupo arilo opcionalmente sustituido y el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por el anillo A es de 1 a 3 grupos seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alcoxi; donde dicho resto arilo en el grupo arilo opcionalmente sustituido representado por el anillo A es un arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros;
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por el anillo A es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno; el sustituyente del (1) grupo alquilo opcionalmente sustituido representado por R1 es de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo alcanoílo, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente parcialmente hidrogenado y opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido y un grupo sulfonilo opcionalmente sustituido;
el sustituyente del (2) grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, (3) grupo arilo opcionalmente sustituido, (4) grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, (5) grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido y (6) grupo alcanoílo opcionalmente sustituido representado por R1 es de 1 a 3 grupos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo alcanoílo, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente parcialmente hidrogenado y opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido y un grupo sulfonilo opcionalmente sustituido;
donde dicho resto arilo en el grupo arilo opcionalmente sustituido representado por R1 es un arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros;
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R1 es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno; dicho resto heterocíclico alifático en el grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido representado por R1 es un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 8 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno; dicho resto arilo en el grupo arilo opcionalmente sustituido en el sustituyente de R1 es un arilo monocíclico o bicíclico de 6 to 10 miembros;
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente parcialmente hidrogenado y opcionalmente sustituido en el sustituyente de R1 es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno;
dicho resto heterocíclico alifático en el grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido en el sustituyente de R1 es un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 8 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno;
R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo o un grupo alcoxi;
R3 representa un grupo de la fórmula [II] siguiente
Figure imgf000005_0001
[donde:
el anillo B representa un grupo arilo, un grupo cicloalquilo o un grupo heteroarilo;
donde dicho resto arilo en el grupo arilo representado por el anillo B es un arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros; dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo representado por el anillo B es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno;
R4, R5 y R6 representan cada uno un grupo independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo alquilo opcionalmente sustituido; un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido; un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido y un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo opcionalmente sustituido;
donde el sustituyente del (1) grupo alquilo opcionalmente sustituido representado por R4, R5 o R6 es de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi; un átomo de halógeno; un grupo oxo; un grupo ciano; un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido; un grupo alquilsulfonilo; un grupo alquilsulfonilamino; un grupo alquilsulfonilaminocarbonilo y un grupo aminosulfonilaminocarbonilo opcionalmente sustituido;
el sustituyente del (2) grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, (3) grupo heteroarilo opcionalmente sustituido y (4) grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido representado por R4, R5 o R6 es de 1 a 2 grupos cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi; un átomo de halógeno; un grupo oxo; un grupo ciano; un grupo alquilo; un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido; un grupo alquilsulfonilo; un grupo alquilsulfonilamino; un grupo alquilsulfonilaminocarbonilo y un grupo aminosulfonilaminocarbonilo opcionalmente sustituido;
donde dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R4, R5 o R6 es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno;
dicho resto heterocíclico alifático en el grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido representado por R4, R5 o R6 es un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 8 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno y
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R4, R5 o R6 es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno]
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización más preferida, la presente invención incluye el compuesto representado por la fórmula general [I] anterior, donde
el sustituyente del grupo arilo opcionalmente sustituido y el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por el anillo A es de 1 a 3 grupos seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alcoxi;
donde dicho resto arilo en el grupo arilo opcionalmente sustituido representado por el anillo A es un arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros;
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por el anillo A es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno; el sustituyente del (1) grupo alquilo opcionalmente sustituido representado por R1 es de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo hidroxi; un grupo ciano; un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo arilo; un grupo alcanoílo; un grupo arilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilsulfonilo y un grupo aminosulfonilo; un grupo heteroarilo opcionalmente parcialmente hidrogenado opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo oxo y un grupo hidroxi; un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos oxo; un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo aminosulfonilo; un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo y un grupo sulfonilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi y un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo;
el sustituyente del (2) grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, (3) grupo arilo opcionalmente sustituido, (4) grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, (5) grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido y (6) grupo alcanoílo opcionalmente sustituido representado por R1 es de 1 a 3 grupos cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo hidroxi; un grupo ciano; un grupo alquilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo ciano; un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo arilo; un grupo alcanoílo; un grupo arilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilsulfonilo y un grupo aminosulfonilo; un grupo heteroarilo opcionalmente parcialmente hidrogenado opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi y un grupo oxo; un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos oxo; un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo aminosulfonilo; un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo y un grupo sulfonilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi y un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo;
donde dicho resto arilo en el grupo arilo opcionalmente sustituido representado por R1 es un arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros;
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R1 es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno; dicho resto heterocíclico alifático en el grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido representado por R1 es un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 8 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno; dicho resto arilo en el grupo arilo opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R4 es un arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros;
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente parcialmente hidrogenado y opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R1 es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno;
dicho resto heterocíclico alifático en el grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R1 es un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 8 que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno;
R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo o un grupo alcoxi;
el anillo B representa un grupo arilo, un grupo cicloalquilo o un grupo heteroarilo;
R4, R5 y R6 representan cada uno un grupo independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo alquilo opcionalmente sustituido; un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido; un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido y un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo;
donde el sustituyente del (1) grupo alquilo opcionalmente sustituido representado por R4, R5 o R6 es de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi; un átomo de halógeno; un grupo oxo; un grupo ciano; un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi y un grupo oxo; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo; un grupo alquilsulfonilo; un grupo alquilsulfonilamino; un grupo alquilsulfonilaminocarbonilo y un grupo aminosulfonilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo;
el sustituyente del (2) grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, (3) grupo heteroarilo opcionalmente sustituido y (4) grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido representado por R4, R5 o R6 es de 1 a 2 grupos cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi; un átomo de halógeno; un grupo oxo; un grupo ciano; un grupo alquilo; un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi y un grupo oxo; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo; un grupo alquilsulfonilo; un grupo alquilsulfonilamino; un grupo alquilsulfonilaminocarbonilo y un grupo aminosulfonilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo, donde dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R4, R5 o R6 es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno; dicho resto heterocíclico alifático en el grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido representado por R4, R5 o R6 es un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 8 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno y
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R4, R5 o R6 es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización más preferida, la presente invención incluye el compuesto representado por la fórmula general [I] anterior, donde
dicho resto arilo en el grupo arilo opcionalmente sustituido representado por el anillo A es fenilo o naftilo;
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por el anillo A es pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isoindolilo o benzoimidazolilo; dicho resto arilo en el grupo arilo opcionalmente sustituido representado por R- es fenilo o naftilo;
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R1 es pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isoindolilo o benzoimidazolilo;
dicho resto heterocíclico alifático en el grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido representado por R1 es azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, homopiperazinilo, homomorfolinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo u octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo;
dicho resto arilo en el grupo arilo opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R1 es fenilo o naftilo;
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente parcialmente hidrogenado y opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R1 es pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isoindolilo o benzoimidazolilo;
dicho resto heterocíclico alifático en el grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R1 es azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, homopiperazinilo, homomorfolinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo u octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo;
el grupo arilo representado por el anillo B es fenilo o naftilo;
el grupo heteroarilo representado por el anillo B es pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isoindolilo o benzoimidazolilo;
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R4, R5 o R6 es pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isoindolilo o benzoimidazolilo; dicho resto heterocíclico alifático en el grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido representado por R4, R5 o R6 es azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, homopiperazinilo, homomorfolinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo u octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo y
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R4, R5 o R6 es pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isoindolilo o benzoimidazolilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización más preferida, la presente invención incluye el compuesto en cada una de las realizaciones anteriores, donde:
R4 representa un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilo opcionalmente sustituido; un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido; un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido y un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo opcionalmente sustituido y R5 y R6 representan cada uno un grupo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo y un grupo cicloalquilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización preferida, la presente invención incluye el compuesto representado por la fórmula general [I] anterior, donde
el sustituyente del grupo arilo opcionalmente sustituido y el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por el anillo A es de 1 a 3 grupos seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alcoxi; donde dicho resto arilo en el grupo arilo opcionalmente sustituido representado por el anillo A es un arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros;
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por el anillo A es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno; el sustituyente del (1) grupo alquilo opcionalmente sustituido representado por R1 es de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo alcanoílo, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente parcialmente hidrogenado y opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido y un grupo sulfonilo opcionalmente sustituido;
el sustituyente del (2) grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, (3) grupo arilo opcionalmente sustituido, (4) grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, (5) grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido y (6) grupo alcanoílo opcionalmente sustituido representado por R1 es de 1 a 3 grupos cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo alcanoílo, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente parcialmente hidrogenado y opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido y un grupo sulfonilo opcionalmente sustituido;
donde dicho resto arilo en el grupo arilo opcionalmente sustituido representado por R1 es un arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros;
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R1 es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno; dicho resto heterocíclico alifático en el grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido representado por R1 es un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 8 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno; dicho resto arilo en el grupo arilo opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R1 es un arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros;
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente parcialmente hidrogenado y opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R1 es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno;
dicho resto heterocíclico alifático en el grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R1 es un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 8 que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno;
R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo o un grupo alcoxi;
R3 representa un grupo de la fórmula [II] siguiente
Figure imgf000009_0001
[donde:
el anillo B representa un grupo arilo, un grupo cicloalquilo o un grupo heteroarilo;
donde dicho resto arilo en el grupo arilo representado por el anillo B es un arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros; dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo representado por el anillo B es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno;
R4 representa un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilo opcionalmente sustituido; un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido; un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido y un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo opcionalmente sustituido; donde el sustituyente del (1) grupo alquilo opcionalmente sustituido representado por R4 es de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi; un átomo de halógeno; un grupo oxo; un grupo ciano; un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo; un grupo alquilsulfonilo; un grupo alquilsulfonilamino; un grupo alquilsulfonilaminocarbonilo y un grupo aminosulfonilaminocarbonilo opcionalmente sustituido;
el sustituyente del (2) grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, (3) grupo heteroarilo opcionalmente sustituido y (4) grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido representado por R4 es de 1 a 2 grupos cada seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi; un átomo de halógeno; un grupo oxo; un grupo ciano; un grupo alquilo; un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo; un grupo alquilsulfonilo; un grupo alquilsulfonilamino; un grupo alquilsulfonilaminocarbonilo y un grupo aminosulfonilaminocarbonilo opcionalmente sustituido;
donde dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R4 es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno;
dicho resto heterocíclico alifático en el grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido representado por R4 es un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 8 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno;
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R4 es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno;
R5 y R6 representan cada uno un grupo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo y un grupo cicloalquilo]
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización más preferida, la presente invención incluye el compuesto representado por la fórmula general [I] anterior, donde
el sustituyente del grupo arilo opcionalmente sustituido y el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por el anillo A es de 1 a 3 grupos seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alcoxi;
donde dicho resto arilo en el grupo arilo opcionalmente sustituido representado por el anillo A es un arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros;
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por el anillo A es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno; el sustituyente del (1) grupo alquilo opcionalmente sustituido representado por R1 es de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo hidroxi; un grupo ciano; un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo arilo; un grupo alcanoílo; un grupo arilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilsulfonilo y un grupo aminosulfonilo; un grupo heteroarilo opcionalmente parcialmente hidrogenado opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo oxo y un grupo hidroxi; un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos oxo; un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo aminosulfonilo; un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo; y un grupo sulfonilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi y un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1a 2 grupos alquilo;
el sustituyente del (2) grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, (3) grupo arilo opcionalmente sustituido, (4) grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, (5) grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido y (6) grupo alcanoílo opcionalmente sustituido representado por R1 es de 1 a 3 grupos cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo hidroxi; un grupo ciano; un grupo alquilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo ciano; un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo arilo; un grupo alcanoílo; un grupo arilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilsulfonilo y un grupo aminosulfonilo; un grupo heteroarilo opcionalmente parcialmente hidrogenado opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi y un grupo oxo; un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos oxo; un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo aminosulfonilo; un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo y un grupo sulfonilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi y un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo,
donde dicho resto arilo en el grupo arilo opcionalmente sustituido representado por R1 es un arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros;
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R1 es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno; dicho resto heterocíclico alifático en el grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido representado por R1 es un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 8 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno; dicho resto arilo en el grupo arilo opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R1 es un arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros;
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente parcialmente hidrogenado y opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R1 es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno;
dicho resto heterocíclico alifático en el grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R1 es un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 8 que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno;
R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo o un grupo alcoxi;
R3 representa un grupo de la fórmula [II] anterior;
el anillo B representa un grupo arilo, un grupo cicloalquilo o un grupo heteroarilo;
R4 representa un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilo opcionalmente sustituido; un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido; un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido y un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo;
donde el sustituyente del (1) grupo alquilo opcionalmente sustituido representado por R4 es de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi; un átomo de halógeno; un grupo oxo; un grupo ciano; un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi y un grupo oxo; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo; un grupo alquilsulfonilo; un grupo alquilsulfonilamino; un grupo alquilsulfonilaminocarbonilo y un grupo aminosulfonilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo;
el sustituyente del (2) grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, (3) grupo heteroarilo opcionalmente sustituido y (4) grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido representado por R4 es de 1 a 2 grupos cada seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi; un átomo de halógeno; un grupo oxo; un grupo ciano; un grupo alquilo; un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi y un grupo oxo; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo; un grupo alquilsulfonilo; un grupo alquilsulfonilamino; un grupo alquilsulfonilaminocarbonilo y un grupo aminosulfonilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo;
donde dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R4 es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno;
dicho resto heterocíclico alifático en el grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido representado por R4 es un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 8 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno; dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R4 es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno y
R5 y R6 representan cada uno un grupo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo y un grupo cicloalquilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización más preferida, la presente invención incluye el compuesto representado por la fórmula general [I] anterior, donde
dicho resto arilo en el grupo arilo opcionalmente sustituido representado por el anillo A es fenilo o naftilo;
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por el anillo A es pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isoindolilo o benzoimidazolilo; dicho resto arilo en el grupo arilo opcionalmente sustituido representado por R1 es fenilo o naftilo;
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R1 es pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isoindolilo o benzoimidazolilo;
dicho resto heterocíclico alifático en el grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido representado por R1 es azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, homopiperazinilo, homomorfolinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo u octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo;
dicho resto arilo en el grupo arilo opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R1 es fenilo o naftilo;
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente parcialmente hidrogenado y opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R1 es pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isoindolilo o benzoimidazolilo;
dicho resto heterocíclico alifático en el grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R1 es azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, homopiperazinilo, homomorfolinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo u octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo;
el grupo arilo representado por el anillo B es fenilo o naftilo;
el grupo heteroarilo representado por el anillo B es pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isoindolilo o benzoimidazolilo;
donde dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R4 es pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isoindolilo o benzoimidazolilo; dicho resto heterocíclico alifático en el grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido representado por R4 es azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, homopiperazinilo, homomorfolinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo u octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo y
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R4 es pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isoindolilo o benzoimidazolilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización más preferida, la presente invención incluye el compuesto representado por la fórmula general [I] anterior, donde
el sustituyente del grupo arilo opcionalmente sustituido y el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por el anillo A es de 1 a 3 grupos seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alcoxi; donde dicho resto arilo en el grupo arilo opcionalmente sustituido representado por el anillo A es un arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros;
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por el anillo A es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno; el sustituyente del (1) grupo alquilo opcionalmente sustituido representado por R1 es de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo hidroxi; un grupo ciano; un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo arilo; un grupo alcanoílo; un grupo arilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilsulfonilo y un grupo aminosulfonilo; un grupo heteroarilo opcionalmente parcialmente hidrogenado opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo oxo y un grupo hidroxi; un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos oxo; un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo aminosulfonilo; un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo; y un grupo sulfonilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi y un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo;
el sustituyente del (2) grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, (3) grupo arilo opcionalmente sustituido, (4) grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, (5) grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido y (6) grupo alcanoílo opcionalmente sustituido representado por R1 es de 1 a 3 grupos cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo hidroxi; un grupo ciano; un grupo alquilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo ciano; un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo arilo; un grupo alcanoílo; un grupo arilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilsulfonilo y un grupo aminosulfonilo; un grupo heteroarilo opcionalmente parcialmente hidrogenado opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi y un grupo oxo; un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos oxo; un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo aminosulfonilo; un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo y un grupo sulfonilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi y un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo, donde dicho resto arilo en el grupo arilo opcionalmente sustituido representado por R1 es un arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros;
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R1 es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno; dicho resto heterocíclico alifático en el grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido representado por R1 es un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 8 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno; dicho resto arilo en el grupo arilo opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R1 es un arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros;
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente parcialmente hidrogenado y opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R1 es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno;
dicho resto heterocíclico alifático en el grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R1 es un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 8 que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno;
R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo o un grupo alcoxi;
R3 representa un grupo de la fórmula [II] anterior;
el anillo B representa un grupo arilo, un grupo cicloalquilo o un grupo heteroarilo,
donde dicho resto arilo en el grupo arilo representado por el anillo B es un arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros; dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo representado por el anillo B es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno;
R4 representa un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo; un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo; un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo; un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo y un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo;
donde dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R4 es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno;
dicho resto heterocíclico alifático en el grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido representado por R4 es un heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 8 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno y
R5 y R6 representan cada uno un grupo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo y un grupo cicloalquilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización más preferida, la presente invención incluye el compuesto de la realización anterior, donde
dicho resto arilo en el grupo arilo opcionalmente sustituido representado por el anillo A es fenilo o naftilo;
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por el anillo A es pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isoindolilo o benzoimidazolilo; dicho resto arilo en el grupo arilo opcionalmente sustituido representado por R1 es fenilo o naftilo;
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R1 es pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isoindolilo o benzoimidazolilo;
dicho resto heterocíclico alifático en el grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido representado por R1 es azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, homopiperazinilo, homomorfolinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo u octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo;
dicho resto arilo en el grupo arilo opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R1 es fenilo o naftilo;
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente parcialmente hidrogenado y opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R1 es pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isoindolilo o benzoimidazolilo;
dicho resto heterocíclico alifático en el grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R1 es azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, homopiperazinilo, homomorfolinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo u octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo;
el grupo arilo representado por el anillo B es fenilo o naftilo;
el grupo heteroarilo representado por el anillo B es pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isoindolilo o benzoimidazolilo;
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R4 es pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isoindolilo o benzoimidazolilo y
dicho resto heterocíclico alifático en el grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido representado por R4 es azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, homopiperazinilo, homomorfolinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo u octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización más preferida, la presente invención incluye el compuesto representado por la fórmula general [I] anterior, donde
R4 representa un grupo heterocíclico alifático sustituido con un grupo carboxilo, donde dicho resto heterocíclico alifático se selecciona entre azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, homopiperazinilo, homomorfolinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo u octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización preferida, la presente invención incluye el compuesto representado por la fórmula general [I] anterior, donde
el anillo A representa
(1) un grupo arilo monocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alcoxi o
(2) un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, donde dicho resto heteroarilo comprende un átomo de nitrógeno y además comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno;
R1 representa
(1) un grupo alquilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo hidroxi; un grupo ciano; un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo arilo monocíclico de 6 miembros; un grupo arilo monocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilsulfonilo y un grupo aminosulfonilo; un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo oxo y un grupo hidroxi, donde dicho resto heteroarilo comprende un átomo de nitrógeno y además comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno; un grupo heteroarilo bicíclico de 10 miembros opcionalmente parcialmente hidrogenado que comprende un átomo de nitrógeno y que además comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno; un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos oxo, donde dicho resto heterocíclico alifático comprende un átomo de nitrógeno y que además comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno; un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y que además comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo aminosulfonilo; un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo y un grupo sulfonilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi que comprende un átomo de nitrógeno y que además comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno y un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo,
(2) un grupo cicloalquilo,
(3) un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno que además comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo,
(4) un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 7 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y que además comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo ciano y un grupo alcanoílo o
(5) un grupo alcanoílo opcionalmente sustituido con un grupo heteroarilo bicíclico de 10 miembros opcionalmente parcialmente hidrogenado que comprende un átomo de nitrógeno y que además comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno;
R12 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo o un grupo alcoxi;
R3 representa un grupo de la fórmula [II] anterior;
el anillo B representa un grupo arilo monocíclico de 6 miembros, un grupo cicloalquilo o un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y que además comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno;
R4 representa
(1) un grupo alquilo,
(2) un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo,
(3) un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y que además comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo oxo, donde dicho resto heteroarilo comprende un átomo de nitrógeno y además comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno;
(4) un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi; un átomo de halógeno; un grupo oxo; un grupo ciano; un grupo alquilo; un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y que además comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi y un grupo oxo; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo; un grupo alquilsulfonilo; un grupo alquilsulfonilamino; un grupo alquilsulfonilaminocarbonilo y un grupo aminosulfonilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo, donde dicho resto heterocíclico alifático comprende un átomo de nitrógeno y que además comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno o
(5) un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo y
R5 y R6 son cada uno un grupo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo y un grupo cicloalquilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización más preferida, la presente invención incluye el compuesto representado por la fórmula general [I] anterior, donde
el anillo A representa
(1) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alcoxi o
(2) un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, donde dicho resto heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo y triazinilo;
R1 representa
(1) un grupo alquilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo hidroxi; un grupo ciano; un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo fenilo; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilsulfonilo y un grupo aminosulfonilo; un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo oxo y un grupo hidroxi, donde dicho resto heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo y triazinilo; un grupo heteroarilo opcionalmente parcialmente hidrogenado, donde dicho resto heteroarilo es quinolilo o isoquinolilo; un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos oxo, donde dicho resto heterocíclico alifático se selecciona entre el grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperazinilo y homomorfolinilo; un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo aminosulfonilo, donde dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo en el sustituyente es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo y triazinilo; un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo; y un grupo sulfonilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi y un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo, donde dicho resto heterocíclico alifático en el grupo heterocíclico alifático en el sustituyente es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperazinilo y homomorfolinilo, (2) un grupo cicloalquilo,
(3) un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, donde dicho resto heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo y triazinilo,
(4) un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo ciano y un grupo alcanoílo, donde dicho resto heterocíclico alifático se selecciona entre el grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperazinilo y homomorfolinilo o (5) un grupo alcanoílo opcionalmente sustituido con un grupo heteroarilo opcionalmente parcialmente hidrogenado, donde dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo en el sustituyente es un grupo de quinolilo o isoquinolilo;
R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo o un grupo alcoxi;
R3 representa un grupo de la fórmula [II] anterior;
el anillo B representa un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo o un grupo heteroarilo, donde dicho resto heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo y triazinilo;
R4 representa
(1) un grupo alquilo,
(2) un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo,
(3) un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo, donde dicho resto heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo y triazinilo y donde dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo en el sustituyente es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo y triazinilo, (4) un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi; un átomo de halógeno; un grupo oxo; un grupo ciano; un grupo alquilo; un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi y un grupo oxo, donde dicho resto heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo y triazinilo; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo; un grupo alquilsulfonilo; un grupo alquilsulfonilamino; un grupo alquilsulfonilaminocarbonilo y un grupo aminosulfonilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo, donde dicho resto heterocíclico alifático se selecciona entre el grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperazinilo y homomorfolinilo o (5) un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo y
R5 y R6 son cada uno un grupo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo y un grupo cicloalquilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización más preferida, la presente invención incluye el compuesto de la realización anterior, donde el anillo A representa
(1) un grupo arilo monocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alcoxi o
(2) un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno;
R1 representa
(1) un grupo alquilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo hidroxi; un grupo ciano; un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo arilo monocíclico de 6 miembros; un grupo arilo monocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilsulfonilo y un grupo aminosulfonilo; un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo oxo y un grupo hidroxi, donde dicho resto heteroarilo comprende un átomo de nitrógeno y además comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno; un grupo heteroarilo bicíclico de 10 miembros opcionalmente parcialmente hidrogenado que comprende un átomo de nitrógeno; un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos oxo, donde dicho resto heterocíclico alifático comprende un átomo de nitrógeno y que además comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno; un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo aminosulfonilo; un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo y un grupo sulfonilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 7 miembros que comprende un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi y un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo,
(2) un grupo cicloalquilo,
(3) un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo,
(4) un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 7 miembros que comprende un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo ciano y un grupo alcanoílo o (5) un grupo alcanoílo opcionalmente sustituido con un grupo heteroarilo bicíclico de 10 miembros opcionalmente parcialmente hidrogenado que comprende un átomo de nitrógeno;
R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo o un grupo alcoxi;
R3 representa un grupo de la fórmula [II] anterior;
el anillo B representa un grupo arilo monocíclico de 6 miembros, un grupo cicloalquilo o un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno;
R4 representa
(1) un grupo alquilo,
(2) un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo,
(3) un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y que además comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo oxo;
(4) un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi; un átomo de halógeno; un grupo oxo; un grupo ciano; un grupo alquilo; un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y que además comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi y un grupo oxo; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo; un grupo alquilsulfonilo; un grupo alquilsulfonilamino; un grupo alquilsulfonilaminocarbonilo y un grupo aminosulfonilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo, donde dicho resto heterocíclico alifático comprende un átomo de nitrógeno y que además comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno o
(5) un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo y
R5 y R6 son cada uno un grupo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo y un grupo cicloalquilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización más preferida, la presente invención incluye el compuesto de la realización anterior, donde el anillo A representa
(1) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alcoxi o
(2) un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, donde dicho resto heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en pirrolilo y piridilo;
R1 representa
(1) un grupo alquilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo hidroxi; un grupo ciano; un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo fenilo; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilsulfonilo y un grupo aminosulfonilo; un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo oxo y un grupo hidroxi, donde dicho resto heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo y triazinilo; un grupo heteroarilo opcionalmente parcialmente hidrogenado, donde dicho resto heteroarilo es quinolilo o isoquinolilo; un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos oxo, donde dicho resto heterocíclico alifático se selecciona entre el grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperazinilo y homomorfolinilo; un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo aminosulfonilo, donde dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo en el sustituyente es pirrolilo o piridilo; un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo; y un grupo sulfonilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi y un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo, donde dicho resto heterocíclico alifático en el grupo heterocíclico alifático en el sustituyente se selecciona entre el grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo,
(2) un grupo cicloalquilo,
(3) un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, donde dicho resto heteroarilo es pirrolilo o piridilo,
(4) un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo ciano y un grupo alcanoílo, donde dicho resto heterocíclico alifático se selecciona entre el grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo o
(5) un grupo alcanoílo opcionalmente sustituido con un grupo heteroarilo opcionalmente parcialmente hidrogenado, donde dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo en el sustituyente es quinolilo o isoquinolilo;
R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo o un grupo alcoxi;
R3 representa un grupo de la fórmula [II] anterior;
el anillo B representa un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo o un grupo heteroarilo, donde dicho resto heteroarilo es pirrolilo o piridilo;
R4 representa
(1) un grupo alquilo,
(2) un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo,
(3) un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo, donde dicho resto heteroarilo es pirrolilo o piridilo y dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo en el sustituyente se selecciona entre el grupo que consiste en pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo y triazinilo, (4) un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi; un átomo de halógeno; un grupo oxo; un grupo ciano; un grupo alquilo; un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi y un grupo oxo, donde dicho resto heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo y triazinilo; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo; un grupo alquilsulfonilo; un grupo alquilsulfonilamino; un grupo alquilsulfonilaminocarbonilo y un grupo aminosulfonilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo, donde dicho resto heterocíclico alifático se selecciona entre el grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperazinilo y homomorfolinilo o (5) un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo y
R5 y R6 son cada uno un grupo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo y un grupo cicloalquilo,
a sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización preferida, la presente invención incluye el compuesto representado por la fórmula general [I] anterior, donde
el anillo A representa
(1) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alcoxi o
(2) un grupo piridilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno;
R1 representa
(1) un grupo alquilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo hidroxi; un grupo ciano; un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo fenilo; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilsulfonilo y un grupo aminosulfonilo; un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo oxo y un grupo hidroxi, donde dicho heteroarilo se selecciona entre oxazolilo, oxadiazolilo, triazolilo y piridilo; un grupo tetrahidroisoquinolilo; un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos oxo, donde dicho resto heterocíclico alifático se selecciona entre piperidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo y imidazolidinilo; un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo, un grupo piridilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo aminosulfonilo; un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo y un grupo sulfonilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi y un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo,
(2) un grupo cicloalquilo,
(3) un grupo piridilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo,
(4) un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo ciano y un grupo alcanoílo o
(5) un grupo alcanoílo opcionalmente sustituido con un grupo tetrahidroisoquinolilo;
R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo o un grupo alcoxi;
R3 representa un grupo de la fórmula [II] anterior;
el anillo B representa un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo o un grupo piridilo,
R4 representa
(1) un grupo alquilo,
(2) un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo,
(3) un grupo piridilo opcionalmente sustituido con un grupo oxadiazolilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo,
(4) un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi; un átomo de halógeno; un grupo oxo; un grupo ciano; un grupo alquilo; un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi y un grupo oxo, donde dicho resto heteroarilo se selecciona entre oxazolilo, oxadiazolilo y tetrazolilo; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo; un grupo alquilsulfonilo; un grupo alquilsulfonilamino; un grupo alquilsulfonilaminocarbonilo y un grupo aminosulfonilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo, donde dicho resto heterocíclico alifático se selecciona entre piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo o (5) un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo y
R5 y R6 son cada uno un grupo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo y un grupo cicloalquilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización preferida, la presente invención incluye el compuesto representado por la fórmula general [I] anterior, donde
el anillo A representa
(1) un grupo arilo monocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alcoxi;
R1 representa
(1) un grupo alquilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo sulfonilo opcionalmente sustituido con un grupo heterocíclico alifático y un grupo alcoxi o
(2) un grupo cicloalquilo,
donde dicho resto heterocíclico alifático del grupo heterocíclico alifático en el sustituyente del grupo representado por R1 es un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 7 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y que además comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno;
R2 representa un átomo de halógeno;
R3 representa un grupo de la fórmula [II] anterior;
el anillo B representa un grupo arilo monocíclico de 6 miembros;
R4 representa un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo,
donde dicho resto heterocíclico alifático es un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 7 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y que además comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno y
R5 y R6 representan cada uno un grupo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo y un grupo haloalquilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización más preferida, la presente invención incluye el compuesto de la realización anterior, donde el anillo A representa
(1) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alcoxi;
R1 representa
(1) un grupo alquilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo sulfonilo opcionalmente sustituido con un grupo heterocíclico alifático y un grupo alcoxi o
(2) un grupo cicloalquilo,
donde dicho resto heterocíclico alifático del grupo heterocíclico alifático en el sustituyente del grupo representado por R1 es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperazinilo y homomorfolinilo;
R2 representa un átomo de halógeno;
R3 representa un grupo de la fórmula [II] anterior;
en anillo B representa un grupo fenilo;
R4 representa un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo,
donde dicho resto heterocíclico alifático es un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperazinilo y homomorfolinilo y
R5 y R6 representan cada uno un grupo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo y un grupo haloalquilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización preferida, la presente invención incluye el compuesto representado por la fórmula general [I] anterior, donde
el anillo A representa
(1) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alcoxi;
R1 representa
(1) un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo sulfonilo opcionalmente sustituido con un grupo pirrolidinilo y un grupo alcoxi o
(2) un grupo cicloalquilo;
R2 representa un átomo de halógeno;
R3 representa un grupo de la fórmula [II] anterior;
en anillo B representa un grupo fenilo;
R4 representa un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo y
R5 y R6 representan cada uno un grupo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo y un grupo haloalquilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización preferida, la presente invención incluye un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
ácido 1-(2-{[2-({[(3R,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-3-fluoro-1-(4-metoxi-4-metilpentil)pirrolidin-3-il]carbonil}amino)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-metilfenil)piperidin-4-carboxílico (Ejemplo 13);
ácido 1-[2-{[2-({[(3R,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-3-fluoro-1-(pentan-3-il)pirrolidin-3-il]carbonil}amino)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxílico (Ejemplo 14);
ácido 1-[2-{[2-({[(3R,4R)-1-ciclopentil-4-(2,4-difluorofenil)-3-fluoropirrolidin-3-il]carbonil}amino)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxílico (Ejemplo 16);
ácido 1-[2-{[2-({[(3R,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-3-fluoro-1-(4-metoxi-4-metilpentil)pirrolidin-3-il]carbonil}amino)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxílico (Ejemplo 19);
ácido 1-[2-({2-[({(3R,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-3-fluoro-1-[3-(pirrolidin-1-ilsulfonil)propil]pirrolidin-3-il}carbonil)amino]-1H-imidazol-1-il}metil)-5-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxílico (Ejemplo 26);
ácido 1-[2-{[2-({[(3R,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)-3-fluoropirrolidin-3-il]carbonil}amino)-1H-imidazoM-il]metil}-5-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxílico (Ejemplo 36);
ácido 1-[2-{[2-({[(3R,4R)-1-terc-butil-3-fluoro-4-(4-fluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}amino)-1H-imidazoM-il]metil}-5-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxílico (Ejemplo 43);
ácido 1-[2-{[2-({[(3R,4R)-1-terc-butil-3-fluoro-4-(4-fluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}amino)-1H-imidazoM-il]metil}-5-(propan-2-il)fenil]piperidin-4-carboxílico (Ejemplo 49);
ácido 1-[2-{[2-({[(3R,4R)-1-terc-butil-3-fluoro-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il]carbonil}amino)-1H-imidazoM-il]metil}-5-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxílico (Ejemplo 52) y
ácido 1-[2-{[2-({[(3R,4R)-1-terc-butil-3-fluoro-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il]carbonil}amino)-1H-imidazoM-il]metil}-5-(propan-2-il)fenil]piperidin-4-carboxílico (Ejemplo 54)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Cuando el compuesto [I] de la presente invención tiene un átomo de carbono asimétrico en la molécula, puede existir en forma de más de un estereoisómero (es decir, diastereómeros o isómeros ópticos) basándose en dicho átomo de carbono asimétrico. La presente invención incluye tanto una cualquiera de estos estereoisómeros como una mezcla de los mismos. Para indicar que el compuesto [I] de la presente invención es una mezcla de más de un estereoisómero, el enlace que causa un estereoisómero se puede representar por la línea ondulada siguiente.
JXAAA,
Además, el compuesto [I] de la presente invención pueden incluir los isómeros cis- y trans como isómeros geométricos y además puede incluir otros isómeros basándose en la quiralidad axial cuando este tiene axialidad quiral en la molécula. La presente invención incluye tanto uno cualquiera de estos isómeros como una mezcla de los mismos.
El compuesto N] de la presente invención incluye compuestos marcados con un isótopo (por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18F, 32P, 35S o 125I) y productos deuterados.
El compuesto [I] de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene una actividad agonística de MC1R especialmente excelente. El compuesto diana de la presente invención y una composición farmacéutica que comprende el mismo como principio activo son útiles para tratar o prevenir diferentes enfermedades autoinmunitarias, enfermedades relacionadas con inflamación y enfermedades relacionadas con fibrosis de las que se espera que una patología se mejore mediante una actividad agonística de MC1R o son útiles para mejorar el pronóstico de estas enfermedades. Los ejemplos de estas enfermedades incluyen artritis reumatoide, artritis gotosa, artrosis, enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis sistémica, psoriasis, fibrosis, fotoporfiria (por ejemplo, fotoporfiria eritropoyética), lupus eritematoso sistémico, melanoma, cáncer de piel, vitíligo, alopecia, poliosis, dolor, lesión por isquemia/reperfusión, enfermedad inflamatoria cerebral, hepatitis, sepsis/choque séptico, nefritis, trasplante, exacerbación de la enfermedad por VIH, vasculitis, uveítis, retinitis pigmentosa, degeneración macular relacionada con la edad, infección microbiana, enfermedad celíaca, síndrome nefrótico e invasión de melanoma.
Específicamente, el compuesto diana de la presente invención y una composición farmacéutica que comprende el mismo como principio activo son útiles para tratar o prevenir la esclerosis sistémica, psoriasis, fotoporfiria, melanoma, cáncer de piel, vitíligo, alopecia, poliosis, retinitis pigmentosa, degeneración macular relacionada con la edad, síndrome nefrótico o es útil para mejorar el pronóstico de estas enfermedades. En especial de manera específica, el compuesto diana de la presente invención y una composición farmacéutica que comprende el mismo como principio activo son útiles para tratar o prevenir la esclerosis sistémica, fotoporfiria, melanoma, vitíligo, retinitis pigmentosa, degeneración macular relacionada con la edad, síndrome nefrótico o es útil para mejorar el pronóstico de estas enfermedades.
Como se ha descrito anteriormente, el compuesto [I] de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene una actividad agonística excelente contra MC1R y cada compuesto descrito en los ejemplos de la presente descripción se ensayó de acuerdo con el método de ensayo del ejemplo experimental 1 descrito a continuación para estudiar la actividad agonística contra MC1R humano y como resultado, se mostró un valor CE50 de 100 nM o menos. Además, el compuesto [I] de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo mostró una eficacia de fármaco en un modelo de producción de TNF-a en sangre de rata inducida por LPS (de acuerdo con el método descrito en Cytokine, 2010; 49: págs. 319-324). Además, el compuesto [I] de la presente invención incluye compuestos que tienen alta selectividad por MC1R. Por ejemplo, el compuesto descrito en el ejemplo 32 de la presente descripción (nombre químico: tetraclorhidrato del ácido 1-(2-{[2-({[(3S,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-1-(2-[(3R)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]etil}pirrolidin-3-il]carbonil}amino)-1H-imidazoM-il]metil}-5-metilfenil)piperidin-4-carboxílico) es uno de los compuestos que tienen alta selectividad por MC1R que muestra la relación de aproximadamente 1:200 del valor CE50 (2,8 nM) para el valor de actividad agonística de MC1R humana al valor de CE50 (557 nM) para actividad agonística de MC4R humana.
El compuesto [I] de la presente invención se puede usar en un uso médico en la forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable incluyen sales de ácido inorgánico tales como clorhidrato, sulfato, fosfato o bromhidrato y sales de ácido orgánico tales como acetato, fumarato, oxalato, citrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, tosilato y maleato.
El compuesto [I] de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluye todos de una sal intramolecular o un aducto del mismo, un solvato o un hidrato del mismo, un cocristal del mismo.
Uno o más de los compuestos representados por la fórmula [I] de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden usar directamente en un método para tratamiento que se administra a un paciente, pero preferentemente el compuesto representado por la fórmula [I] de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede mezclar con uno o más aditivos farmacológica y farmacéuticamente aceptables para proporcionarlos como una formulación en una forma bien conocida para los expertos en la técnica.
Los ejemplos de aditivos farmacológica y farmacéuticamente aceptables incluyen excipientes, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, agentes de recubrimiento, colorantes, diluyentes, bases y agentes isotónicos apropiados habitualmente usados para la elaboración de una medicina.
Después de que el compuesto de la presente invención se mezcla con el o los aditivos anteriores para prepararlo en una forma de dosificación apropiada (por ejemplo, un polvo, una inyección, un comprimido, una cápsula o un agente tópico para uso externo), este se puede administrar a un paciente (un ser humano o un animal) mediante un método de administración apropiado (por ejemplo, administración intravenosa, administración oral, administración transdérmica o administración tópica) dependiendo de la forma de dosificación.
La forma de dosificación puede depender de la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, el método de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la patología de un paciente tratado en el tiempo de la administración y se puede determinar a la vista de estos u otros factores. El compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene una baja toxicidad y se puede usar con seguridad. La dosis diaria del mismo puede variar dependiendo de la afección o el peso corporal de un paciente, el tipo del compuesto, la vía de administración. Por ejemplo, en el caso de administración parenteral, el compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía subcutánea, por vía intravenosa, por vía intramuscular o por vía intrarrectal a una dosis de aproximadamente 0,0001 a 1.000 mg/persona/día, preferentemente de aproximadamente 0,001 a 1.000 mg/persona/día y especialmente preferentemente de aproximadamente 0,01 a 500 mg/persona/día o, en el caso de administración oral, el compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a una dosis de aproximadamente 0,0001 a 1.000 mg/persona/día y preferentemente de aproximadamente 0,01 a 500 mg/persona/día.
El compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede preparar, por ejemplo, de la siguiente manera. Nótese que cada una de las abreviaturas que se utilizan en este documento indica el significado siguiente.
Me: Metilo
Et: Etilo
Método de síntesis A-1
Figure imgf000023_0001
Entre los compuestos diana [I] de la presente invención, el compuesto donde R1 representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido representado por la fórmula general [I a] (donde R11 representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido y los otros símbolos son los mismos que se han definido anteriormente) se puede preparar, por ejemplo, de la siguiente manera.
El compuesto representado por la fórmula general [a] (donde los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente) o una sal del mismo se somete a una reacción de aminación reductora con el compuesto representado por la fórmula general [b] (donde Ra1 representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido) o el compuesto representado por la fórmula general [c] (donde Ra2 y Ra3 representan cada uno independientemente un grupo alquilo opcionalmente sustituido o Ra2 y Ra3 se combinan entre sí en sus terminales con el átomo de carbono al que Ra2 y Ra3 están unidos para formar un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido) y si se desea, el producto se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable para obtener el compuesto diana [Ia] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los ejemplos de la sal del compuesto [a] incluyen una sal con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico y una sal con un ácido carboxílico tal como ácido acético.
La reacción de aminación reductora del compuesto [a] o una sal del mismo con el compuesto [b] o el compuesto [c] se puede realizar de acuerdo con un método convencional en un disolvente apropiado y por ejemplo, en presencia de un agente reductor y un ácido. Se puede usar cualquier disolvente siempre que no interfiera con la reacción y los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, alcoholes, tales como metanol, éteres tales como tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y disolventes mezclados de los mismos. Los ejemplos de agentes reductores incluyen triacetoxiborohidruro sódico, borohidruro sódico, hidrógeno y catalizadores de paladio (por ejemplo, un catalizador de paladio sobre carbono activado). Los ejemplos de ácido incluyen ácido acético. Las cantidades del compuesto [b] y el compuesto [c] a usar pueden ser de 0,1 a 10 equivalentes molares, preferentemente de 1 a 5 equivalentes molares, con respecto al compuesto [a]. La cantidad del agente reductor a usar puede ser de 1 a 10 equivalentes molares, preferentemente de 1 a 3 equivalentes molares, con respecto al compuesto [a]. La cantidad de ácido a usar puede ser de 1 a 10 equivalentes molares, preferentemente de 1 a 3 equivalentes molares, con respecto al compuesto [a]. La reacción se puede realizar a de -10 a 100 °C, preferentemente a de 10 a 50 °C.
Método de síntesis A-2
Figure imgf000023_0002
Entre los compuestos diana [I], el compuesto donde R1 representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido representado por la fórmula general [Ib] (donde R12 representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido y los otros símbolos son los mismos que se han definido anteriormente) también se puede preparar, por ejemplo, de la siguiente manera.
El compuesto [a] o una sal del mismo se hace reaccionar con el compuesto representado por la fórmula general [d] (donde Ra4 representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido y X1 representa un grupo saliente) y si se desea, el producto se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable para obtener el compuesto diana [Ib].
Los ejemplos del grupo saliente representado por X1 incluyen un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo), un grupo metilsulfoniloxi y un grupo ptoluenosulfoniloxi. En especial, los ejemplos preferidos del grupo saliente incluyen un átomo de halógeno.
La reacción del compuesto [a] o una sal del mismo con el compuesto [d] se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un disolvente apropiado y en presencia de una base. Se puede usar cualquier disolvente siempre que no interfiera con la reacción y los ejemplos de los mismos incluyen nitrilos tales como acetonitrilo, hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, éteres tales como tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, amidas tales como N,N-dimetil-formamida y dimetilsulfóxido y disolventes mezclados de los mismos. Los ejemplos de la base incluyen aminas tales como diisopropiletilamina y carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato potásico. Se puede añadir un adyuvante de reacción a la reacción para acelerar la reacción. Los ejemplos del adyuvante de reacción incluyen sales inorgánicas tales como yoduro sódico y yoduro potásico. La cantidad del compuesto [d] a usar puede ser de 0,1 a 10 equivalentes molares, preferentemente de 0,8 a 2 equivalentes molares, con respecto al compuesto [a]. La cantidad de la base a usar puede ser de 1 a 10 equivalentes molares, preferentemente de 1 a 3 equivalentes molares, con respecto al compuesto [a]. La cantidad del adyuvante de reacción a usar puede ser de 0,01 a 10 equivalentes molares, preferentemente de 0,1 a 1 equivalentes molares, con respecto al compuesto [a]. La reacción se puede realizar a de 0 a 150 °C, preferentemente de 20 a 100 °C.
Método de síntesis A-3
Figure imgf000024_0001
Entre los compuestos diana [I], el compuesto donde R1 representa un grupo alcanoílo opcionalmente sustituido representado por la fórmula general [Ic] (donde R13 representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido y los otros símbolos son los mismos que se han definido anteriormente) también se puede preparar, por ejemplo, de la siguiente manera.
El compuesto [a] o una sal del mismo se condensa con el compuesto representado por la fórmula general [e] (donde es el mismo que ha definido anteriormente) o una sal del mismo o un cloruro de ácido del mismo y si se desea, el producto se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable para preparar el compuesto diana [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La reacción de condensación del compuesto [a] o una sal del mismo con el compuesto [e] o una sal del mismo se puede realizar de acuerdo con un método convencional en un disolvente apropiado y por ejemplo, en presencia de un agente de condensación. Los ejemplos de la sal del compuesto [a] incluyen sales de ácido inorgánico tales como clorhidrato y sulfato. Los ejemplos de la del compuesto [e] incluyen sales de sodio y sales de potasio. Se puede usar cualquier disolvente siempre que no interfiera con la reacción y los ejemplos del mismo incluyen aminas tales como N,N-dimetilformamida, hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, éteres tales como tetrahidrofurano, agua y disolventes mezclados de los mismos. Los ejemplos del agente de condensación incluyen clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDAC) o hexafluorofosfato de -(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) y cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMT-MM). Se puede añadir una base a la reacción para acelerar la reacción. Los ejemplos de la base incluyen aminas tales como trietilamina y diisopropiletilamina y carbonatos de metal alcalino tales como carbonato potásico. Además, se puede añadir un adyuvante de reacción a la reacción para acelerar la reacción. Los ejemplos del adyuvante de reacción incluyen 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), 1-hidroxi benzotriazol (HOBt) y 4-dimetilaminopiridina. La cantidad del compuesto [e] a usar puede ser de 0,1 a 10 equivalentes molares, preferentemente de 0,5 a 5 equivalentes molares, con respecto al compuesto [a]. La cantidad del agente de condensación a usar puede ser de 0,5 a 10 equivalentes molares, preferentemente de 1 a 3 equivalentes molares, con respecto al compuesto [a]. La cantidad de la base a usar puede ser de 0 a 10 equivalentes molares, preferentemente de 1 a 5 equivalentes molares, con respecto al compuesto [a]. La cantidad del adyuvante de reacción a usar puede ser de 0,5 a 10 equivalentes molares, preferentemente de 1 a 3 equivalentes molares, con respecto al compuesto [a]. La reacción se puede realizar a de -10 a 100 °C, preferentemente de 10 a 80 °C. Además, la reacción de condensación de un cloruro de ácido del compuesto [a] con el compuesto [e] o una sal del mismo se puede realizar de acuerdo con un método convencional, en un disolvente apropiado y en presencia de una base.
Se puede preparar un cloruro de ácido del compuesto [e] de acuerdo con un método convencional, tratando el compuesto [e] con un reactivo convencional tal como cloruro de tionilo y cloruro de oxalilo. Los ejemplos preferidos del disolvente y la base incluyen aquellos que se enumeran en la reacción de condensación anterior del compuesto [a] o una sal del mismo con el compuesto [e] o una sal del mismo.
Método de síntesis B
Figure imgf000025_0001
El compuesto diana [I] de la presente invención (donde son los mismos que se han definido anteriormente) también se puede preparar, por ejemplo, de la siguiente manera.
El compuesto representado por la fórmula general [f] (donde los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente), una sal del mismo o un cloruro de ácido del mismo se condensa con el compuesto representado por la fórmula general [g] (donde el símbolo es el mismo que se ha definido anteriormente) o una sal del mismo y si se desea, el producto se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable para preparar el compuesto diana [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La reacción de condensación del compuesto [f] o una sal del mismo con el compuesto [g] o una sal del mismo se puede realizar de acuerdo con un método convencional, en un disolvente apropiado y por ejemplo, en presencia de un agente de condensación. Los ejemplos de la sal del compuesto [f] incluyen sales de sodio y sales de potasio. Los ejemplos de la sal del compuesto [g] incluyen sales de ácido inorgánico tales como clorhidrato y sulfato. Se puede usar cualquier disolvente siempre que no interfiera con la reacción y los ejemplos del mismo incluyen aminas tales como W,A/-dimetilformamida, hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, éteres tales como tetrahidrofurano, agua y disolventes mezclados de los mismos. Los ejemplos del agente de condensación incluyen clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDAC) o cloruro de -(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W'W-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HATU) y 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMT-MM). Se puede añadir una base a la reacción para acelerar la reacción. Los ejemplos de la base incluyen aminas tales como trietilamina y diisopropiletilamina y carbonatos de metal alcalino tales como carbonato potásico. Además, se puede añadir un adyuvante de reacción a la reacción para acelerar la reacción. Los ejemplos del adyuvante de reacción incluyen l-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y 4-dimetilaminopiridina. La cantidad del compuesto [g] a usar puede ser de 0,1 a 10 equivalentes molares, preferentemente de 0,5 a 5 equivalentes molares, con respecto al compuesto [f]. La cantidad del agente de condensación a usar puede ser de 0,5 a 10 equivalentes molares, preferentemente de 1 a 3 equivalentes molares, con respecto al compuesto [f]. La cantidad de la base a usar puede ser de 0 a 10 equivalentes molares, preferentemente de 1 a 5 equivalentes molares, con respecto al compuesto [f]. La cantidad del adyuvante de reacción a usar puede ser de 0,5 a 10 equivalentes molares, preferentemente de 1 a 3 equivalentes molares, con respecto al compuesto [f]. La reacción se puede realizar a de -10 a 100 °C, preferentemente de 10 a 80 °C. Además, la reacción de condensación de un cloruro de ácido del compuesto [f] con el compuesto [g] o una sal del mismo se puede llevar a cabo de acuerdo con un método convencional, en un disolvente apropiado y en presencia de una base.
Se puede preparar un cloruro de ácido del compuesto [f] de acuerdo con un método convencional, tratando el compuesto [f] con un reactivo convencional tal como cloruro de tionilo y cloruro de oxalilo. Los ejemplos preferidos del disolvente y de la base incluyen los enumerados en la reacción de condensación anterior del compuesto [f] o una sal del mismo con el compuesto [g] o una sal del mismo.
Método de producción intermedio a
Figure imgf000026_0001
El compuesto [a] usado en los métodos de síntesis A-1 a A-3 anteriores se puede preparar, por ejemplo, de la siguiente manera.
El compuesto representado por la fórmula general [1] (donde X2 representa a grupo protector del grupo amino y los otros símbolos son los mismos que se han definido anteriormente) y el compuesto [g] se somete a una reacción de condensación para obtener el compuesto representado por la fórmula general [2] (donde los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente).
El grupo protector del grupo amino del compuesto resultante [2] se elimina para obtener el compuesto [a].
Los ejemplos del grupo protector del grupo amino representado por X2 incluyen un grupo bencilo y un grupo tbutoxicarbonilo.
La reacción de condensación del compuesto [1] con el compuesto [g] se puede realizar de una manera similar a la reacción de condensación del compuesto [f] con el compuesto [g] descrita en el método de síntesis B anterior.
La reacción de eliminación del grupo protector del grupo amino del compuesto [2] se puede realizar de acuerdo con un método convencional. Por ejemplo, cuando X2 representa un grupo bencilo, la reacción se puede realizar en un disolvente apropiado y en presencia de hidrógeno y un catalizador de paladio. Se puede usar cualquier disolvente siempre que no interfiera con la reacción y los ejemplos del mismo incluyen éteres tales como tetrahidrofurano, alcoholes, tales como metanol, ésteres tales como acetato de etilo y disolventes mezclados de los mismos. Los2 ejemplos del catalizador de paladio incluyen un catalizador de paladio sobre carbono activado. Además, cuando X representa, por ejemplo, un grupo t-butoxicarbonilo, la reacción se puede realizar en un disolvente apropiado y en presencia de un ácido. Se puede usar cualquier disolvente siempre que no interfiera con la reacción y los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, éteres tales como 1,4-dioxano y disolventes mezclados de los mismos. Los ejemplos del ácido incluyen ácido clorhídrico y ácido trifluoroacético.
Método de producción intermedio b-1
Figure imgf000026_0002
El compuesto representado por la fórmula general [3] (donde X3 representa un grupo protector del grupo carboxilo y los otros símbolos son los mismos que se han definido anteriormente) se hace reaccionar con el compuesto representado por la fórmula general [4] (donde el símbolo es el mismo que se ha definido anteriormente) para obtener el compuesto representado por la fórmula general [5] (donde los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente).
El grupo protector del grupo carboxilo del compuesto resultante [5] se elimina para obtener el compuesto [f].
Los ejemplos del grupo protector del grupo carboxilo representado por X3 incluyen un grupo alquilo.
La reacción del compuesto [3] con el compuesto [4] se puede realizar en un disolvente apropiado y en presencia de un ácido. Se puede usar cualquier disolvente siempre que no interfiera con la reacción y los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, nitrilos, tales como acetonitrilo, éteres tales como tetrahidrofurano y disolventes mezclados de los mismos. Los ejemplos del ácido incluyen ácido trifluoroacético.
La reacción de eliminación del grupo protector del grupo carboxilo del compuesto [5] en el compuesto [f] se puede realizar dependiendo del tipo del grupo protector a eliminar de acuerdo con un método convencional, en un disolvente apropiado y tratándolo con una base o un ácido. Por ejemplo, cuando la reacción se realiza en presencia de una base, se puede usar cualquier disolvente siempre que no interfiera con la reacción y los ejemplos del mismo incluyen alcoholes tales como metanol, agua y disolventes mezclados de los mismos. Los ejemplos de la base incluyen hidróxido sódico.
Además, cuando la reacción se realiza en presencia de un ácido, se puede usar cualquier disolvente siempre que no interfiera con la reacción y los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, éteres tales como 1,4-dioxano y disolventes mezclados de los mismos. Los ejemplos del ácido incluyen ácido trifluoroacético y ácido clorhídrico.
Método de producción intermedio b-2
Figure imgf000027_0001
Cuando se requiere un compuesto ópticamente activo como el compuesto [f] usado en el método de síntesis B anterior, este se puede preparar, por ejemplo, de la siguiente manera.
En primer lugar, el compuesto representado por la fórmula general [6] (donde X4 representa un grupo auxiliar quiral y los otros símbolos son los mismos que se han definido anteriormente) se hace reaccionar con el compuesto [4] para obtener el compuesto representado por la fórmula general [7] (donde los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente).
El grupo auxiliar quiral del compuesto [7] se elimina para obtener el compuesto [f].
Los ejemplos del grupo auxiliar quiral representado por X4 incluyen 4-bencil-2-oxazolidinona quiral, 4-fenil-2-oxazolidinona quiral y 10,2-canforsultama quiral.
La reacción del compuesto [6] con el compuesto [4] se puede realizar de una manera similar a la reacción del compuesto [3] con el compuesto [4] en el método de producción intermedio b-1 anterior.
La reacción de eliminación del grupo auxiliar quiral del compuesto [7] se puede realizar de acuerdo con un método convencional, en un disolvente apropiado, por ejemplo, en presencia de agua y en presencia de una base. Se puede usar cualquier disolvente siempre que no interfiera con la reacción y los ejemplos del mismo incluyen éteres tales como tetrahidrofurano, alcoholes, tales como metanol, agua y disolventes mezclados de los mismos. Los ejemplos de la base incluyen hidróxido sódico e hidróxido de litio.
Método de producción intermedio b-3
Figure imgf000028_0001
El compuesto [1] usado en el método de producción intermedio a anterior se puede preparar, por ejemplo, de la siguiente manera.
El compuesto [3] se hace reaccionar con el compuesto representado por la fórmula general [8] (donde X5 representa el mismo o un grupo protector diferente del grupo amino de X2) para obtener el compuesto representado por la fórmula general [9] (donde los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente).
Según sea necesario, el grupo protector del grupo amino del compuesto [9] se sustituye con otro grupo protector para convertirlo en el compuesto representado por la fórmula general [10] (donde los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente).
El grupo protector del grupo carboxilo del compuesto [10] se elimina para obtener el compuesto [1].
El grupo protector del grupo amino representado por X5 puede ser un grupo protector convencional y los ejemplos del mismo incluyen un grupo bencilo. Cuando el grupo protector del grupo amino se sustituye con otro grupo protector para preparar el compuesto [10] a partir del compuesto [9], X5 es preferentemente a grupo protector del grupo amino que no se elimina en una condición ácida y los ejemplos del mismo incluyen un grupo bencilo.
La reacción del compuesto [3] con el compuesto [8] se puede realizar de una manera similar a la reacción del compuesto [3] con el compuesto [4] en el método de producción intermedio b-1 anterior.
La reacción de sustitución del grupo protector del grupo amino del compuesto [9] en el compuesto
[10] se puede realizar de acuerdo con un método convencional. Por ejemplo, cuando X5 representa un grupo bencilo, la reacción se puede realizar en un disolvente apropiado y en presencia de hidrógeno, un catalizador de paladio y un donante de un grupo protector del grupo amino. Se puede usar cualquier disolvente siempre que no interfiera con la reacción y los ejemplos del mismo incluyen éteres tales como tetrahidrofurano, alcoholes tales como etanol y disolventes mezclados de los mismos. Los ejemplos del catalizador de paladio incluyen un catalizador de paladio sobre carbono activado. Los ejemplos del donante de un grupo protector del grupo amino, por ejemplo cuando X2 representa un grupo t-butoxicarbonilo, incluyen dicarbonato de di-t-butilo.
La reacción de eliminación del grupo protector del grupo carboxilo del compuesto [10] en el compuesto [1] se puede realizar de una manera similar a la reacción de eliminación del grupo protector del grupo carboxilo del compuesto [5] en el método de producción intermedio b-1 anterior.
Método de producción intermedio b-4
Figure imgf000029_0001
Cuando se requiere un compuesto ópticamente activo como el compuesto [1] usado en el método de producción intermedio a anterior, este se puede preparar, por ejemplo, de la siguiente manera.
El compuesto [6] se hace reaccionar con el compuesto [8] para obtener el compuesto representado por la fórmula general [11] (donde los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente).
El grupo protector del grupo amino del compuesto [11] está sustituido con otro grupo protector para convertir en el compuesto representado por la fórmula general [12] (donde los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente).
El grupo auxiliar quiral del compuesto [12] se elimina para obtener el compuesto [1].
La reacción del compuesto [6] con el compuesto [8] se puede realizar de una manera similar a la reacción del compuesto [3] con el compuesto [4] en el método de producción intermedio b-1 anterior.
La reacción de sustitución del grupo protector del grupo amino del compuesto [11] en el compuesto [12] se puede realizar de una manera similar a la reacción de conversión del compuesto [9] en el compuesto [10] en el método de producción intermedio b-3 anterior.
La reacción de eliminación del grupo auxiliar quiral del compuesto [12] en el compuesto [1] se puede realizar de una manera similar a la reacción de eliminación del grupo auxiliar quiral del compuesto [7] en el método de producción intermedio b-2 anterior.
Método de producción intermedio c-1
Figure imgf000029_0002
Entre los compuestos [g] usados en el método de síntesis B anterior, el compuesto representado por la fórmula general [15] (donde los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente) se puede preparar, por ejemplo, de la siguiente manera.
El compuesto representado por la fórmula general [13] (donde los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente) se puede convertir para obtener el compuesto representado por la fórmula general [14] (donde los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente).
El compuesto resultante [14] se somete a una reacción de reducción para obtener el compuesto [15].
La reacción de conversión del compuesto [13] en el compuesto [14] se puede realizar de acuerdo con un método convencional, en un disolvente apropiado y en presencia de un derivado de ácido azodicarboxílico, un derivado de fosfina y nitroimidazol. Se puede usar cualquier disolvente siempre que no interfiera con la reacción y los ejemplos del mismo incluyen éteres tales como tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno y disolventes mezclados de los mismos. Los derivados del ácido azodicarboxílico incluyen azodicarboxilato de dietilo. Los ejemplos del derivado de fosfina incluyen trifenilfosfina.
La reacción de reducción del compuesto [14] se puede realizar de acuerdo con un método convencional, en un disolvente apropiado y en presencia de un agente reductor. Se puede usar cualquier disolvente siempre que no interfiera con la reacción y los ejemplos del mismo incluyen alcoholes tales como metanol, hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, éteres tales como tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y disolventes mezclados de los mismos. Los ejemplos del agente reductor incluyen hidrógeno y catalizadores de paladio (por ejemplo, un catalizador de paladio sobre carbono activado). Se puede añadir un ácido a la reacción para acelerar la reacción de reducción. Los ejemplos del ácido incluyen ácido clorhídrico y ácido acético.
Método de producción intermedio c-2
Figure imgf000030_0001
El compuesto [14] usado en el método de producción intermedio c-1 anterior también se pueden preparar, por ejemplo, de la siguiente manera.
El grupo hidroxi del compuesto [13] se convierte en un grupo saliente para obtener el compuesto representado por la fórmula general [16] (donde X6 representa un grupo saliente y los otros símbolos son iguales que los que se han definido anteriormente).
El compuesto resultante [16] se puede convertir para obtener el compuesto [14].
Los ejemplos del grupo saliente representado por X6 incluyen átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo), un grupo metilsulfoniloxi u un grupo ptoluenosulfoniloxi.
La reacción de conversión del compuesto [13] en el compuesto [16] se puede realizar de acuerdo con un método convencional, en un disolvente apropiado y en presencia de un agente de halogenación. Se puede usar cualquier disolvente siempre que no interfiera con la reacción y los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, éteres tales como 1,4-dioxano y disolventes mezclados de los mismos. Los ejemplos del agente de halogenación incluyen cloruro de tionilo y cloruro de oxalilo. Se puede añadir N,N-dimetilformamida y una base a la reacción para acelerar la reacción. Los ejemplos de la base incluyen aminas tales como trietilamina.
La reacción también se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado y en presencia de un agente de sulfonación y una base. Se puede usar cualquier disolvente siempre que no interfiera con la reacción y los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, éteres tales como 1,4-dioxano y disolventes mezclados de los mismos. Los ejemplos del agente de sulfonación incluyen cloruro de metanosulfonilo y cloruro de p-toluenosulfonilo. Los ejemplos de la base incluyen aminas tales como trietilamina.
La reacción del compuesto [16] en el compuesto [14] se puede realizar de acuerdo con un método convencional, en un disolvente apropiado y en presencia de nitroimidazol y una base. Se puede usar cualquier disolvente siempre que no interfiera con la reacción y los ejemplos del mismo incluyen amidas tales como N,N-dimetilformamida y dimetilsulfóxido, éteres tales como tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno y disolventes mezclados de los mismos. Los ejemplos de la base incluyen carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato potásico y aminas tales como trietilamina.
Figure imgf000031_0001
Entre los compuestos [13] usados en el método de producción intermedio c-1 anterior, el compuesto representado por la fórmula general [20] (donde R7 y R8 representan cada uno independientemente un grupo alquilo opcionalmente sustituido o se combinan entre sí en sus terminales con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para representar un anillo heterocíclico alifático que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido y los otros símbolos son los mismos que se han definido anteriormente) se puede preparar, por ejemplo, de la siguiente manera.
El compuesto representado por la fórmula general [17] (donde los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente) se hace reaccionar con el compuesto representado por la fórmula general [18] (donde los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente) para obtener el compuesto representado por la fórmula general [19] (donde los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente).
El compuesto [19] se somete a una reacción de reducción para obtener el compuesto representado por la fórmula general [20] (donde los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente).
La reacción del compuesto [17] con el compuesto [18] se puede realizar de acuerdo con un método convencional, en un disolvente apropiado y en presencia de una base. Se puede usar cualquier disolvente siempre que no interfiera con la reacción y los ejemplos del mismo incluyen amidas tales como W,A/-dimetilformamida y dimetilsulfóxido, nitrilos, tales como acetonitrilo, éteres tales como 1,4-dioxano y disolventes mezclados de los mismos. Los ejemplos de la base incluyen carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato potásico y aminas tales como trietilamina.
La reacción de reducción del compuesto [19] se puede realizar de acuerdo con un método convencional, en un disolvente apropiado y por ejemplo, en presencia de un agente reductor. Se puede usar cualquier disolvente siempre que no interfiera con la reacción y los ejemplos del mismo incluyen éteres tales como tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y disolventes mezclados de los mismos. Los ejemplos del agente de reducción incluyen borohidruro sódico.
Método de producción intermedio d-2
Figure imgf000031_0002
[21] [22] [23]
Entre los compuestos [13] usados en el método de producción intermedio c-1 anterior, el compuesto representado por la fórmula general [23] (donde los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente) se puede preparar, por ejemplo, de la siguiente manera.
El compuesto representado por la fórmula general [21] (donde X7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector del grupo carboxilo y los otros símbolos son los mismos que se han definido anteriormente) se hace reaccionar con el compuesto [18] para obtener el compuesto representado por la fórmula general [22] (donde los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente).
El compuesto [22] se somete a una reacción de reducción para obtener el compuesto representado por la fórmula general [23] (donde los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente).
Los ejemplos preferidos del grupo protector del grupo carboxilo en el compuesto [21] incluyen grupos alquilo (por ejemplo, un grupo metilo o un grupo etilo).
La reacción del compuesto [21] con el compuesto [18] se puede realizar de acuerdo con un método convencional, en un disolvente apropiado y en presencia de una base. Se puede usar cualquier disolvente siempre que no interfiera con la reacción y los ejemplos del mismo incluyen amidas tales como W,A/-dimetilformamida y dimetilsulfóxido, nitrilos, tales como acetonitrilo, éteres tales como 1,4-dioxano y disolventes mezclados de los mismos. Los ejemplos de la base incluyen carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato potásico y aminas tales como trietilamina.
La reacción de reducción del compuesto [22] se puede realizar de acuerdo con un método convencional, en un disolvente apropiado y por ejemplo, en presencia de un agente reductor. Se puede usar cualquier disolvente siempre que no interfiera con la reacción y los ejemplos del mismo incluyen éteres tales como tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y disolventes mezclados de los mismos. Los ejemplos del agente reductor incluyen hidruro de litio y aluminio y borohidruro sódico. Cuando X7 representa un átomo de hidrógeno, la reacción también se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado y en presencia de una base, activando el compuesto con, por ejemplo, cloroformiato de isobutilo y después haciendo reaccionar el producto resultante con un agente reductor. Se puede usar cualquier disolvente siempre que no interfiera con la reacción y los ejemplos del mismo incluyen éteres tales como tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y disolventes mezclados de los mismos. Los ejemplos de la base incluyen aminas tales como trietilamina. Los ejemplos del agente de reducción incluyen borohidruro sódico.
Método de producción intermedio e
Figure imgf000032_0001
Entre los compuestos [g] usados en el método de síntesis B anterior, el compuesto representado por la fórmula general [30] (donde R9 y R10 representan cada uno un grupo alquilo opcionalmente sustituido o se combinan entre sí en sus terminales con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un anillo cicloalquilo opcionalmente sustituido y R11 y R12 representan cada uno independientemente un grupo alquilo opcionalmente sustituido o se combinan entre sí en sus terminales con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico alifático que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido) se puede preparar, por ejemplo, de la siguiente manera.
El compuesto representado por la fórmula general [24] (donde los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente) se hace reaccionar con el compuesto representado por la fórmula general [25] (donde los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente) para obtener el compuesto representado por la fórmula general [26] (donde los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente).
El compuesto [26] se somete a una reacción de reducción para obtener el compuesto representado por la fórmula general [27] (donde los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente).
El compuesto [27] se hace reaccionar con el compuesto representado por la fórmula general [28] (donde R13 y R14 representan cada uno un grupo alquilo y X9 representa un grupo saliente) para obtener el compuesto representado por la fórmula general [29] (donde los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente).
El compuesto [29] se puede convertir para obtener el compuesto [30].
Los ejemplos del grupo saliente representado por X9 incluyen átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo), un grupo metilsulfoniloxi u un grupo ptoluenosulfoniloxi.
La reacción del compuesto [24] con el compuesto [25] se puede realizar de acuerdo con un método convencional, en un disolvente apropiado y en presencia de un donante de grupo ciano y un ácido. Se puede usar cualquier disolvente siempre que no interfiera con la reacción y los ejemplos del mismo incluyen alcoholes tales como metanol, hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno y disolventes mezclados de los mismos. Los ejemplos del donante de grupo ciano incluyen cianuro potásico y cianuro sódico. Los ejemplos del ácido incluyen ácido acético y ácido clorhídrico.
La reacción de reducción del compuesto [26] se puede realizar de acuerdo con un método convencional, en un disolvente apropiado y por ejemplo, en presencia de un agente reductor. Se puede usar cualquier disolvente siempre que no interfiera con la reacción y los ejemplos del mismo incluyen éteres tales como tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y disolventes mezclados de los mismos. Los ejemplos del agente reductor incluyen hidruro de litio y aluminio.
La reacción del compuesto [27] con el compuesto [28] se puede realizar de acuerdo con un método convencional, en un disolvente apropiado y en presencia de una base. Se puede usar cualquier disolvente siempre que no interfiera con la reacción y los ejemplos del mismo incluyen amidas tales como W,A/-dimetilformamida y dimetilsulfóxido, nitrilos, tales como acetonitrilo, éteres tales como tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno y disolventes mezclados de los mismos. Los ejemplos de la base incluyen carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato potásico y aminas tales como trietilamina.
La reacción del compuesto [29] en el compuesto [30] se puede realizar de acuerdo con un método convencional, en un disolvente apropiado y en presencia de cianamida y un ácido. se puede usar cualquier disolvente siempre que no interfiera con la reacción y los ejemplos del mismo incluyen agua. Los ejemplos del ácido incluyen ácido acético y ácido clorhídrico.
Método de producción intermedio f
Figure imgf000033_0001
Entre los compuestos [b] usados en el método de síntesis A-1 anterior, el compuesto representado por la fórmula general [32] (donde R15 y R16 representan cada uno un grupo alquilo opcionalmente sustituido) se puede preparar, por ejemplo, de la siguiente manera.
El compuesto representado por la fórmula general [31] (donde los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente) se somete a una reacción de reducción para obtener el compuesto [32].
La reacción de reducción del compuesto [31] se puede realizar de acuerdo con un método convencional, en un disolvente apropiado y en presencia de un agente reductor. Se puede usar cualquier disolvente siempre que no interfiera con la reacción y los ejemplos del mismo incluyen éteres tales como tetrahidrofurano, hidrocarburos alifáticos tales como hexano, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y disolventes mezclados de los mismos. Los ejemplos del agente reductor incluyen hidruro de diisobutilaluminio.
Método de producción intermedio g
Figure imgf000033_0002
Entre los compuestos [b] usados en el método de síntesis A-1 anterior, el compuesto representado por la fórmula general [35] (donde R17 y R18 representan cada uno un grupo alquilo opcionalmente sustituido) se puede preparar, por ejemplo, de la siguiente manera.
El compuesto [33] se somete a una reacción de reducción para obtener el compuesto representado por la fórmula general [34] (donde los símbolos son los mismos que se han definido anteriormente).
El compuesto [34] se somete a una reacción de oxidación para obtener el compuesto [35].
La reacción de reducción del compuesto [33] se puede realizar de acuerdo con un método convencional, en un disolvente apropiado y en presencia de un agente reductor. Se puede usar cualquier disolvente siempre que no interfiera con la reacción y los ejemplos del mismo incluyen éteres tales como tetrahidrofurano, hidrocarburos alifáticos tales como hexano, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y disolventes mezclados de los mismos. Los ejemplos del agente reductor incluyen borohidruro sódico e hidruro de litio y aluminio.
La reacción de oxidación del compuesto [34] se puede realizar de acuerdo con un método convencional, en un disolvente apropiado y en presencia de un agente de oxidación. Se puede usar cualquier disolvente siempre que no interfiera con la reacción y los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno. Los ejemplos del agente de oxidación incluyen peryodinano de Dess-Martin y clorocromiato de piridinio. La reacción también se puede realizar en un disolvente apropiado y en presencia de sulfuro de dimetilo, cloruro de oxalilo y una base. Se puede usar cualquier disolvente siempre que no interfiera con la reacción y los ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno. Los ejemplos de la base incluyen aminas tales como piridina y trietilamina.
Cada compuesto de partida en los métodos anteriores se puede preparar de una manera similar a los métodos conocidos y/o los métodos descritos en los ejemplos a continuación.
La introducción de un grupo protector en un grupo funcional y la eliminación de un grupo funcional se puede realizar con referencia a un método conocido (por ejemplo, "PROTECTIVE grupos in ORGANIC SYNTHESIS" (de Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts)).
Además, los compuestos de la presente invención y los compuestos intermedios preparados mediante los métodos anteriores se pueden estructuralmente de manera adicional en otros compuestos diana o compuestos intermedios mediante los métodos descritos en los ejemplos siguientes y/o métodos conocidos o métodos combinados de los mismos. Los ejemplos específicos de la conversión incluyen los métodos siguientes.
(1) Conversión de un grupo alcoxicarbonilo en un grupo carboxilo
Un grupo alcoxicarbonilo se puede convertir en un grupo carboxilo hidrolizándolo con un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico e hidróxido potásico; un grupo benciloxicarbonilo se puede convertir en un grupo carboxilo tratándolo con paladio carbono en atmósfera de hidrógeno para hidrocraquearlo o un grupo f-butoxicarbonilo se puede convertir en un grupo carboxilo tratándolo con un ácido tal como ácido clorhídrico y ácido trifluoroacético. (2) Conversión de un grupo carboxilo en un grupo carbamoílo
Un grupo carboxilo o una sal del mismo se puede convertir en un grupo carbamoílo correspondiente mediante, por ejemplo, hacerlo reaccionar con una amina en presencia de un agente de condensación o convirtiéndolo en un haluro de acilo y después haciendo reaccionar el producto resultante con una amina.
(3) Conversión de un grupo carboxilo en un grupo alcoxicarbonilo
Un grupo carboxilo se puede convertir en un grupo alcoxicarbonilo correspondiente haciéndolo reaccionar con un alcohol en presencia de un ácido o haciéndolo reaccionar con un alcohol en presencia de un agente de condensación. Como alternativa, un grupo carboxilo se puede convertir en un grupo alcoxicarbonilo correspondiente haciéndolo reaccionar con un agente de alquilación en presencia de una base.
(4) Conversión de un grupo alcoxicarbonilalquinilo en un grupo 3-hidroxiisoxazolilo
Un grupo alcoxicarbonilalquinilo se puede convertir en un grupo 3-hidroxiisoxazolilo correspondiente haciéndolo reaccionar con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una base.
(5) Conversión de un grupo carboxilo en un grupo oxadiazolonilo
Un grupo carboxilo se puede convertir en un grupo oxadiazolonilo correspondiente haciéndolo reaccionar con un derivado de hidrazina, desprotegiendo el producto resultante según sea necesario y haciendo reaccionar el producto resultante con 1,1-carbonildiimidazol.
(6) Conversión de un grupo ciano en un grupo tetrazolilo
Un grupo ciano se puede convertir en un grupo tetrazolilo correspondiente haciéndolo reaccionar con tributilestaño azida.
(7) Conversión de un grupo carboxilo en un grupo alquilaminosulfonilaminocarbonilo
Un grupo carboxilo o una sal del mismo se puede convertir en un grupo alquilaminosulfonilaminocarbonilo correspondiente haciéndolo reaccionar con una alquilaminosulfonilamina en presencia de un agente de condensación.
(8) Conversión de un grupo carboxilo en un grupo alquilsulfonilaminocarbonilo
Un grupo carboxilo o una sal del mismo se puede convertir en un grupo alquilsulfonilaminocarbonilo correspondiente haciéndolo reaccionar con una alquilsulfonilamina en presencia de un agente de condensación.
(9) Conversión de un grupo f-butilamino o un grupo bencilamino en un grupo amino
Un grupo f-butilamino o un grupo bencilamino se puede convertir en un grupo amino correspondiente mediante, por ejemplo, hacerlo reaccionar con cloroformiato de 1 -cloroetilo en presencia de una base y haciendo reaccionar después el producto resultante con metanol.
(10) Conversión de un grupo carboxilo en un grupo hidroximetilo
Un grupo carboxilo se puede convertir en un grupo hidroximetilo activándolo con cloroformiato de isobutilo y reduciendo después el producto resultante con borohidruro sódico. Como alternativa, un grupo carboxilo se puede convertir en un grupo hidroximetilo reduciéndolo con hidruro de litio y aluminio.
(11) Conversión de un grupo hidroxialquilo en un grupo formilo
Un grupo hidroxialquilo se puede convertir en un grupo formilo correspondiente haciéndolo reaccionar con un agente oxidante.
(12) Conversión de un grupo formilo en un grupo alquenilo
Un grupo formilo se puede convertir en un grupo alquenilo correspondiente mediante, por ejemplo, haciéndolo reaccionar con un reactivo de Horner-Emmons, un reactivo de Wittig, en presencia de una base.
(13) Conversión de un átomo de halógeno en un grupo amino
Un átomo de halógeno se puede convertir en un grupo amino correspondiente mediante, por ejemplo, acoplando un compuesto que tiene un átomo de halógeno con una amina deseada o haciéndolo reaccionar con una amina deseada en presencia de una base.
(14) Conversión de un grupo carbonilo en un grupo amino
Un grupo carbonilo se puede convertir en un grupo amino haciéndolo reaccionar con una amina deseada en presencia de un agente reductor.
(15) Conversión de un grupo amino en un grupo alcoxicarbonilamino
Un grupo amino se puede convertir en un grupo alcoxicarbonilamino correspondiente haciéndolo reaccionar con un haluro de alcoxicarbonilo deseado.
(16) Conversión de un grupo amino en un grupo aminosulfonilamino
Un grupo amino se puede convertir en un grupo aminosulfonilamino correspondiente haciéndolo reaccionar con un donante de aminosulfonilo deseado.
(17) Conversión de un grupo amino en un grupo sulfonilamino
Un grupo amino se puede convertir en un grupo sulfonilamino correspondiente haciéndolo reaccionar con un haluro de sulfonilo deseado.
(18) Conversión de un grupo formilo en un grupo hidroximetilo
Un grupo formilo se puede convertir en un grupo hidroximetilo reduciéndolo con borohidruro de sodio.
(19) Conversión de un grupo alcoxicarbonilo en un grupo hidroximetilo
Un grupo alcoxicarbonilo se puede convertir en un grupo hidroximetilo reduciéndolo con hidruro de diisobutilaluminio. (20) Conversión de un átomo de halógeno en un grupo arilo
Un átomo de halógeno se puede convertir en un grupo arillo correspondiente mediante, por ejemplo, acoplamiento de un compuesto que tiene un átomo de halógeno con un ácido arilborónico.
(21) Conversión de un átomo de halógeno en un grupo alquenilo
Un átomo de halógeno se puede convertir en un grupo alquenilo correspondiente mediante, por ejemplo, acoplamiento de un compuesto que tiene un átomo de halógeno con un derivado de ácido alquenilborónico.
(22) Conversión de un grupo alquenilo en un grupo alquilo
Un grupo alquenilo se puede convertir en un grupo alquilo correspondiente reduciéndolo con hidrógeno, paladio sobre carbono.
(23) Conversión de un átomo de halógeno en un grupo cicloalquilo
Un átomo de halógeno se puede convertir en un grupo cicloalquilo correspondiente mediante, por ejemplo, acoplamiento de un compuesto que tiene un átomo de halógeno con un ácido cicloalquilborónico o acoplándolo con un éster de ácido cicloalquenilborónico y reduciendo después el producto resultante con hidrógeno, paladio sobre carbono.
(24) Conversión de un grupo hidroxi en un grupo alcoxi
Un grupo hidroxi se puede convertir en un grupo alcoxi correspondiente haciéndolo reaccionar con un agente de alquilación deseado en presencia de una base. Como alternativa, un grupo hidroxi también se puede convertir en un grupo alcoxi correspondiente haciéndolo reaccionar con un alcohol deseado en presencia de azodicarboxilato de dietilo.
(25) Introducción de un grupo arilo en un grupo carbonilo
Un grupo arilo se puede introducir en un grupo carbonilo mediante, por ejemplo, hacer reaccionar el grupo carbonilo con anhídrido trifluorometanosulfónico en presencia de una base y haciendo reaccionar después el producto resultante con bispinacolatodiboro y acoplando el derivado de éster del ácido borónico resultante con un haluro de arilo correspondiente deseado.
(26) Conversión de un grupo formilo en un grupo alquilo dihalogenado
Un grupo formilo se puede convertir en un grupo alquilo dihalogenado correspondiente mediante, por ejemplo, hacerlo reaccionar con un agente de fluoración tal como trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre.
(27) Conversión de un grupo sulfuro en un grupo sulfonilo
Un grupo sulfuro se puede convertir en un grupo sulfonilo correspondiente mediante, por ejemplo, hacerlo reaccionar con un agente de oxidación tal como ácido 3-cloroperbenzoico.
(28) Conversión de un grupo hidroxi en un átomo de halógeno
Un grupo hidroxi se puede convertir en un átomo de halógeno correspondiente mediante, por ejemplo, hacerlo reaccionar con un agente de cloración tal como cloruro de tionilo.
(29) Conversión de un átomo de halógeno en un grupo haloalquilo
Un átomo de halógeno se puede convertir en un grupo haloalquilo correspondiente haciendo reaccionar un compuesto que tiene un átomo de halógeno con un donante de grupo haloalquilo. Los ejemplos del donante de grupo haloalquilo incluyen fluorosulfonil difluoroacetato de metilo.
(30) Introducción de un átomo de halógeno en una posición a de un grupo carbonilo
Un átomo de halógeno correspondiente se puede producir en una posición a de un grupo carbonilo haciendo reaccionar un grupo carbonilo que tiene metileno en la posición a con, por ejemplo, bromo.
(31) Formilación de un grupo arilo
Un grupo arilo se puede convertir en un producto formilado correspondiente haciéndolo reaccionar con, por ejemplo, una base tal como s-butillitio y haciendo reaccionar después el producto resultante con W,W-dimetilformamida.
El compuesto de la presente invención o un compuesto de partida del mismo preparado como se ha descrito anteriormente se puede aislar o purificar en la forma libre o en la forma de una sal del mismo. La sal se puede preparar sometiendo el compuesto con una formación de sal convencional. El aislamiento y la purificación se pueden realizar aplicando un procedimiento químico convencional tal como extracción, concentración, cristalización, filtración, recristralización y diversos tipos de cromatografía.
Cuando el compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo exista en forma de isómeros ópticos sobre la base de un carbono asimétrico, estos se pueden separar en el isómero óptico individual mediante un método de resolución óptica convencional (por ejemplo, un método de cristalización fraccionada o un método de resolución usando una columna quiral). Además, se puede sintetizar un isómero óptico usando un material de partida ópticamente puro. Además, también se puede sintetizar un isómero óptico llevando a cabo de manera estereoselectiva cada reacción usando un grupo auxiliar quiral o un catalizador asimétrico.
Ejemplos
Ejemplo 1
Figure imgf000037_0001
A una solución del compuesto 1 (132 mg) y el compuesto 2 (39 jl) en diclorometano (2 ml) se le añadió ácido acético (28 jl) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora y después se le añadió triacetoxi-borohidruro de sodio(76 mg) y la mezcla resultante se agitó durante 4 días. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y agua y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 98:2 a 90:10) para dar el 1-(2-{[2-({[(3S,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-1-(3-metilbutil)pirrolidin-3-il]carbonil}amino)-1H-imidazol-1-il]metil-5-metilfenil)piperidin-4-carboxilato de etilo 3 (128 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 622 [M+H]"
Ejemplo 2
Figure imgf000037_0002
Una mezcla del compuesto 1 (110 mg), el compuesto 2 (34 mg), diisopropiletilamina (105 j l) y acetonitrilo (2 ml) se agitó a 80 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, agua y cloroformo se añadieron a la misma y la mezcla resultante se agitó y después las capas orgánicas resultantes se separaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 98:2 a 85:15) y cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (cloroformo: metanol = 100:0 a 97:3) para dar el 1-[2-({2-[({(3S,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-1-[3-(piperidin-1-il)propil]pirrolidin-3-il}carbonil)amino]-1H-imidazol-1-il}metil)-5-metilfenil]piperidin-4-carboxilato de etilo 3 (83 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 677 [M+H]"
Ejemplo 3
(1) Una solución mezclada del compuesto 1 (110 mg), el compuesto 2 (70 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (46 mg) y 1-hidroxibenzotriazol hidrato (37 mg) en W,W-dimetilformamida (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, agua y acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 100:0 a 95:5) para dar el compuesto 3 (158 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 825 [M+H]+
(2) A una solución del compuesto 3(110 mg) en diclorometano (2 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (285 jl) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y agua y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 100:0 a 90:10) para dar 1-[2-({2-[({(3S,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-1-[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilacetil]pirrolidin-3-il}carbonil)amino]-1H-imidazol-1-il}metil)-5-metilfenil]piperidin-4-carboxilato de etilo 4 (145 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 725 [M+H]-
Ejemplo 41
Figure imgf000038_0001
(1) A una suspensión del compuesto 1 (1,18 g) en diclorometano (15 ml) se le añadió acetato sódico (492 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y el compuesto 2 (956 mg) se añadió a la misma y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y después se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (76 mg) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 17 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y agua y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 90:10 a 60:40) para dar el compuesto 3 (1,83 g) en forma de un material viscoso incoloro. MS (APCI): m/z 443 [M+H]-(2) A una solución del compuesto 3 (300 mg) en etanol (2 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (2,0 mol/l, 680 jl) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico (2,0 mol/l, 680 jl) y la mezcla resultante se agitó y se añadieron agua y cloroformo a la misma y la mezcla resultante se agitó y después las capas orgánicas resultantes se separaron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto 4 (300 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 429 [M+H]+
(3) El compuesto 4 (146 mg), el compuesto 5(111 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (81 mg), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (57 mg) y trietilamina (98 jl) se añadieron a W,W-dimetilformamida (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 20 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, agua y acetato de etilo se añadieron a la misma y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 100:0 a 90:10) para dar el compuesto 6 (220,9 mg) en forma de un polvo de color amarillo claro. MS (APCI): m/z 807 [M+H]+
(4) A una solución del compuesto 6 (215 mg) en diclorometano (2 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se agitó, después se extrajo con cloroformo, se secó y se concentró a presión reducida. A una solución del producto en bruto resultante en acetonitrilo (2 ml) se le añadió el compuesto 8 (22 jl) y diisopropiletilamina (70 jl) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 65 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y agua y cloroformo se añadieron a la misma y la mezcla resultante se agitó y después las capas orgánicas resultantes se separaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 99:1 a 90:10) y cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (cloroformo: metanol = 100:0 a 95:5) para dar 1-[2-{[2-({[(3R,4R)-1-[1-(cianometil)piperidin-4-il]-4-(2,4-difluorofenil)-3-fluoropirrolidin-3-il]carbonil}amino)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxilato de etilo 9 (140,7 mg) en forma de un polvo de color amarillo claro. MS (APCI): m/z 746 [m H]+
Ejemplo 5
Figure imgf000039_0001
(1) A una solución del compuesto 1 (800 mg) y el compuesto 2 (307 mg) en diclorometano (5 ml) se le añadió ácido acético (110 jl) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (407 mg) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 15 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y agua y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 99:1 a 95:5). A una solución del producto en bruto resultante en diclorometano (3 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se agitó, después se extrajo con cloroformo, se secó y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (cloroformo: metanol = 99:1 a 93:7) para dar el compuesto 4 (680 mg) en forma de un polvo de color amarillo claro. MS (APCI): m/z 707 [M+H]+
(2) A una solución del compuesto 4 (100 mg) y diisopropiletilamina (49 jl) en diclorometano (2 ml) se le añadió el compuesto 5(18 jl) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y cloroformo y la mezcla resultante se agitó y después las capas orgánicas resultantes se separaron, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 98:2 a 90:10) para dar (3R)-1-[2-({2-[({(3R,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-3-fluoro-1-[1-(2-metilpropanoil)piperidin-4-il]pirrolidin-3-il}carbonil)amino]-1H-imidazol-1-il}metil)-5-(trifluorometil)fenil]piperidin-3-carboxilato de etilo 6 (99 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 777 [M+H]+
Ejemplo 61
Figure imgf000039_0002
(1) A una solución del compuesto 2 (139 mg) y diisopropiletilamina (261 jl) en diclorometano (1 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (46 jl) con enfriamiento en hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó, después se extrajo con diclorometano, se secó y después se concentró a presión reducida. A una solución del producto en bruto resultante en acetonitrilo (2 ml) se le añadió el compuesto 1 (139 mg) y diisopropiletilamina (261 jl) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 19 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, agua y cloroformo se añadieron a la misma y la mezcla resultante se agitó y después las capas orgánicas resultantes se separaron, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 100:0 a 94:6) y cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (hexano: acetato de etilo = 50:50 a 0:100) para dar el compuesto 3 (120 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (ESI): m/z 811 [M+H]+
(2) A una solución del compuesto 3(115 mg) en diclorometano (2 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (218 jl) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 99:1 a 93:7) para dar 1-(2-{[2-({[(3S,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-1-{2-[(3R)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]etil}pirrolidin-3-il]carbonil}amino)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-metilfenil)piperidin-4-carboxilato de etilo 4 (95 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 711 [M+H]"
Ejemplo 71
Figure imgf000040_0001
(1) Una mezcla del compuesto 1 (331 mg), el compuesto 2 (143 mg), diisopropil etilamina (105 jl) y acetonitrilo (2 ml) se agitó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y agua se añadió a la misma y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 100:0 a 90:10) para dar el compuesto 3 (358 mg) en forma de un polvo de color rosa claro. MS (APCI): m/z 709 [M+H]+
(2) A una solución del compuesto 3 (350 mg) en diclorometano (2 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (380 jl) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 69 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y agua y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (cloroformo: metanol = 100:0 a 90:10) para dar el compuesto 4 (259 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 609 [M+H]"
(3) Una mezcla del compuesto 4 (80 mg), el compuesto 5 (1 ml) y diisopropiletilamina (68 jl) se agitó a 120 °C durante 20 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se añadieron agua y cloroformo a la misma y la mezcla resultante se agitó y después las capas orgánicas resultantes se separaron, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 97:3 a 60:40). A una solución del compuesto resultante en etanol (2 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (2 mol/l, 86 jl) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (2 mol/l, 86 jl) otra vez a la misma y la mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y una solución acuosa de ácido clorhídrico (2 mol/l, 172 jl) se añadió a la misma y la mezcla resultante se agitó, después se extrajo con cloroformo, se secó y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 98:2 a 70:30). El compuesto resultante se disolvió en una solución de diclorometano/éter dietílico y una solución de ácido clorhídrico en acetato de etilo (4 mol/l, 100 jl) se añadió a la misma y la mezcla resultante se agitó. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para dar el tetraclorhidrato del ácido 1-[2-({2-[({(3S,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-1-[3-(piridin-2-ilamino)propil]pirrolidin-3-il}carbonil)amino]-1H-imidazol-1-il}metil)-5-metilfenil]piperidin-4-carboxílico 7 (28,8 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 658 [M+H]+
Ejemplo 8
Figure imgf000041_0001
El compuesto 1 (142 mg) sintetizado de acuerdo con los métodos descritos en los documentos (J. Org. Chem. 2005, 70, 3592-3601 y WO2004/92126), el compuesto 2 (198 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (115 mg) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (82 mg) se añadieron a N,N-dimetilformamida (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 14 horas. El compuesto 1 (70 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (60 mg) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (40 mg) se volvieron a añadir a la misma y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, agua y acetato de etilo se añadieron a la misma y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 98:2 a 75:25) y cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (cloroformo: metanol = 100:0 a 98:2) para dar 1-[2-{[2-({[(3S,4R)-1-ferc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}amino)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxilato de etilo 3 (280 mg) en forma de un polvo de color amarillo claro. m S (APCI): m/z 662 [M+H]+ Ejemplo 9
Figure imgf000041_0002
A una solución del compuesto 1 (260 mg) en etanol (6 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (2 mol/l, 420 |jl) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (2 mol/l, 210 jl) otra vez a la misma y la mezcla resultante se agitó a 35 °C durante 4 horas. Se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (2 mol/l, 100 jl) otra vez a la misma y la mezcla resultante se agitó a 35 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y una solución acuosa de ácido clorhídrico (2 mol/l, 730 jl) se añadió a la misma y la mezcla resultante se agitó, después se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró a presión reducida. La mezcla resultante se pulverizó con acetato de etilo/diisopropil éter y se recogió por filtración y se secó a presión reducida. El compuesto resultante se disolvió en una solución de acetato de etilo/éter dietílico y se añadió a la misma una cantidad en exceso de una solución de ácido clorhídrico en acetato de etilo (4 mol/l) y la mezcla resultante se agitó. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para dar el triclorhidrato del ácido 1-[2-{[2-({[(3S,4R)-1-tercbutil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}amino)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxílico 2 (186 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 634 [M+H]+
Ejemplos 10 a 20
Cada compuesto de partida correspondiente se trató de una manera similar a la del ejemplo 1 anterior y posteriormente el ejemplo 9 para dar cada compuesto descrito en la tabla 1 a continuación.
Tabla 1
Figure imgf000042_0001
continuación
Figure imgf000043_0002
Ejemplos 21 a 28
Cada compuesto de partida correspondiente se trató de una manera similar a la del ejemplo 2 anterior y posteriormente el ejemplo 9 para dar cada compuesto descrito en la tabla 2 siguiente.
Tabla 2
Figure imgf000043_0001
continuación
Figure imgf000044_0001
Ejemplo 29
Un compuesto de partida correspondiente se trató de una manera similar a la del ejemplo 3 anterior y posteriormente el ejemplo 9 para dar el compuesto descrito en la tabla 3 a continuación.
Tabla 3
Figure imgf000045_0001
Ejemplo 30
Un compuesto de partida correspondiente se trató de una manera similar a la del ejemplo 4 anterior y posteriormente el ejemplo 9 para dar el compuesto descrito en la tabla 4 a continuación.
Tabla 4
Figure imgf000045_0004
Ejemplo 31
Un compuesto de partida correspondiente se trató de una manera similar al ejemplo 5 anterior y posteriormente el ejemplo 9 para dar el compuesto descrito en la tabla 5 a continuación.
Tabla 5
Figure imgf000045_0002
Ejemplos 32 a 33
Cada compuesto de partida correspondiente se trató de una manera similar a la del ejemplo 6 anterior y posteriormente el ejemplo 9 para dar cada compuesto descrito en la tabla 6 siguiente.
Tabla 6
Figure imgf000045_0003
continuación
Figure imgf000046_0001
Ejemplo 34
Un compuesto de partida correspondiente se trató de una manera similar a la del ejemplo 7 anterior y posteriormente el ejemplo 9 para dar el compuesto descrito en la tabla 7 a continuación.
Tabla 7
Figure imgf000046_0002
Ejemplos 35 a 54
Cada compuesto de partida correspondiente se trató de una manera similar a la del ejemplo 8 anterior y posteriormente el ejemplo 9 para dar cada compuesto descrito en la tabla 8 siguiente.
Tabla 8
Figure imgf000046_0003
(continuación)
Figure imgf000047_0001
(continuación)
Figure imgf000048_0001
(continuación)
Figure imgf000049_0002
Ejemplo 55
Figure imgf000049_0001
(1) El compuesto 1 (150 mg), el compuesto 2 (205 mg), Se añadieron clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (143 mg) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (101 mg) a W,A/-dimetilformamida (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla resultante se agitó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 100:0 a 90:10) para dar el compuesto 3 (230 mg) en forma de un polvo de color pardo claro. MS (APCI): m/z 696 [M+H]+
(2) A una solución del compuesto 3 (230 mg) en diclorometano (1 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, después se disolvió en diclorometano otra vez y una solución de ácido clorhídrico en acetato de etilo se añadió a la misma y la mezcla resultante se agitó y después se concentró a presión reducida. Los residuos concentrados resultantes se disolvieron en una pequeña cantidad de diclorometano y éter dietílico se añadió gota a gota a la misma con agitación y los precipitados resultantes se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para dar el triclorhidrato del ácido 4-{[2-{[2-({[(3R,4R)-1-ferc-butil-4-(2,4-difluorofenil) 3-fluoropirrolidin-3-il]carbonil}amino)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-(trifluorometil)fenil](metil)amino}butanoico 4 (198 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 640 [M+H]+
Ejemplo 56
Figure imgf000050_0001
(1) A una solución del compuesto 1 (45 mg) en metanol (2 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (2 mol/l, 100 jl) y la mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después una solución acuosa de ácido clorhídrico (2 mol/l, 100 j l) se añadió a la misma y la mezcla resultante se agitó y se le añadió agua y cloroformo y la mezcla resultante se agitó y después las capas orgánicas resultantes se separaron y se concentraron a presión reducida. A una solución del producto en bruto resultante en W,W-dimetilformamida (2 ml) se le añadió el compuesto 3 (48 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (29 mg), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (20 mg) y trietilamina (42 jl) y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y acetato de etilo se añadieron a la misma y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 100:0 a 95:5) para dar el compuesto 4 (62 mg) en forma de un material viscoso de color amarillo claro. MS (APCI): m/z 810 [M+H]+ (2) A una solución del compuesto 4 (60 mg) en 1,4-dioxano (1 ml) se le añadió una solución de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se agitó y se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. A una solución de los residuos concentrados resultantes en etanol (1 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (2 mol/l, 148 j l) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (2 mol/l, 148 jl) otra vez a la misma y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico (2 mol/l, 296 jl) y la mezcla resultante se agitó y después agua y cloroformo se añadieron a la misma y la mezcla resultante se agitó y las capas orgánicas resultantes se separaron, después se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 97:3 a 60:40). El compuesto resultante se disolvió en diclorometano y una solución de ácido clorhídrico en acetato de etilo (4 mol/l, 56 jl) se añadió a la misma y la mezcla resultante se agitó y después se concentró a presión reducida. La mezcla resultante se pulverizó con éter dietílico, se recogió por filtración y después se secó a presión reducida para dar triclorhidrato del ácido 1-[2-{[2-({[(3R,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-3-fluoro-1-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)pirrolidin-3-il]carbonil}amino)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxílico 6 (35 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 668 [M+H]+
E je m p lo 57
Figure imgf000051_0001
(1) El compuesto 1 (150 mg) y el compuesto 2 (75 mg) se trataron de una manera similar a la del ejemplo 1 anterior para dar el compuesto 3 (199 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 707 [M+H]+
(2) El compuesto 3 (185 mg) y ácido trifluoroacético (3 ml) se calentaron a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico se añadió a la misma para alcalinizar la mezcla y después la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida y los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 100:0 a 90:10) para dar la (3S,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-W-{1-[4-metil-2-(morfolin-4-il)bencil]-1H-imidazol-2-il}-1-(3-sulfamoilbencil)pirrolidin-3-carboxamida 4 (170 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (ApCI): m/z 651 [M+H]+
Ejemplos 58 a 62
Cada compuesto de partida correspondiente se trató de una manera similar a la del ejemplo 2 anterior para dar cada compuesto descrito en la tabla 9 siguiente. Según sea necesario, a una solución del compuesto resultante en diclorometano se le añadió una cantidad en exceso de una solución de ácido clorhídrico en acetato de etilo (4 mol/l) y después la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y los residuos resultantes se pulverizaron con diisopropil éter, se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para dar cada compuesto clorhidrato de la tabla 9 a continuación.
Tabla 9
Figure imgf000051_0002
continuación
Figure imgf000052_0003
Ejemplo 63
Figure imgf000052_0001
(1) El compuesto 1 (439 mg) y el compuesto 2 (500 mg) sintetizados de acuerdo con los métodos descritos en los documentos (Pesticide Science, 1997, 50, 297-311 y US5393732A1) se trataron de una manera similar a la del ejemplo 6 anterior para dar el compuesto 3 (372 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 829 [M+H]+
(2) A una solución del compuesto 3 (230 mg) en metanol (6 ml) se le añadió paladio al 10 % sobre carbono (humedecido con aprox. agua al 50 %, 600 mg) y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno (101,325 kPa) durante 5 horas. Después de sustitución con nitrógeno, se le añadió más paladio al 10 % sobre carbono (humedecido con aprox. agua al 50 %, 500 mg) y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno (101,325 kPa) durante 1,5 horas. El paladio sobre carbono se eliminó por filtración y el filtrado resultante se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (cloroformo: metanol = 99:1 a 85:15) y cromatografía en columna sobre gel de sílice diol (cloroformo: metanol = 99:1 a 90:10). El compuesto resultante se disolvió en cloroformo/éter dietílico y una cantidad en exceso de una solución de ácido clorhídrico en acetato de etilo (4 mol/l) se añadió a la misma y la mezcla resultante se agitó. La mezcla resultante se pulverizó con éter dietílico, se recogió por filtración y después se secó a presión reducida para dar triclorhidrato de (3S,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-W-{1-[4-metil-2-(morfolin-4-il)bencil]-1H-imidazol-2-il}-1 -[3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)propil]pirrolidin-3-carboxamida 4 (78 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 591 [M+H]+
Ejemplo 64
Figure imgf000052_0002
(1) A una solución del compuesto 1 (300 mg) en metanol (5 ml)/agua (5 ml) se le añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 mol/l, 620 pl) y después el compuesto 2 (124 mg) y una solución de cianuro sódico (35 mg) en agua (1 ml) se añadieron a la misma y la mezcla resultante se agitó a 30 °C durante 2 horas y se agitó a temperatura ambiente durante 87 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (hexano: acetato de etilo = 60:40 a 0:100) para dar el compuesto 3 (350 mg) en forma de un líquido incoloro. MS (APCI): m/z 690 [M+H]+
(2) A una solución del compuesto 3 (227 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió gota a gota una solución de bromuro de metilmagnesio en tolueno/tetrahidrofurano (1,4mol/l, 2,27 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se combinó con una solución de reacción de otro lote obtenido por un proceso similar y después se le añadió una solución acuosa de cloruro de amonio y la mezcla resultante se agitó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (hexano: acetato de etilo = 80:20 a 35:65) para dar el compuesto 4 (216 mg) en forma de un líquido incoloro. MS (APCI): m/z 679 [M+H]+
(3) A una solución del compuesto 4 (216 mg) en diclorometano (6 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después se le añadió una solución acuosa de carbonato potásico para alcalinizar la mezcla y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida para dar un polvo de color pardo (158 mg). A una solución del compuesto resultante (50 mg) y el compuesto 6 (7,4 pl) en acetonitrilo (2 ml) se le añadió diisopropiletilamina (30 pl) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y cloroformo y agua se añadieron a la misma y la mezcla resultante se agitó y después las capas orgánicas resultantes se separaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante aislamiento por HPLC preparativa para dar (3S,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-1-[1-(2-h¡drox¡et¡l)-4-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l]-A/-{1-[4-met¡l-2-(morfol¡n-4-¡l)benc¡l]-1H-¡m¡dazol-2-¡l}pirrol¡d¡n-3-carboxam¡da 7 (27,9 mg) en forma de un sólido incoloro. MS (APCI): m/z 623 [M+H]+
Ejemplo 651
Figure imgf000053_0001
(1) El compuesto 1 (248 mg) y el compuesto 2 (80 mg) se trataron de una manera similar a la del ejemplo 1 anterior para dar el compuesto 3 (97 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 621 [M+H]+
(2) Una mezcla del compuesto 3 (82 mg) y una solución de bromuro de hidrógeno al 25 %/ácido acético en agua (3 ml) se agitó a 110 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después los residuos resultantes se sometieron a concentración azeotrópica con tolueno. Los residuos resultantes se diluyeron con cloroformo y agua y después se le añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico hasta que el pH de la mezcla alcanzó 4 y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 99:1 a 85:15) y cromatografía en columna sobre gel de sílice diol (cloroformo: metanol = 100:0 a 97:3). El compuesto resultante se disolvió en diclorometano y después se le añadió una solución de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 mol/l, 60 pl) y la mezcla resultante se agitó y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se pulverizaron con éter dietílico, se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para dar el triclorhidrato de (3S,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-1-[3-(3-hidroxiisoxazol-5-il)propil]-W-{1-[4-metil-2-(morfolin-4-il)bencil]-1H-imidazol-2-il}pirrolidin-3-carboxamida 4 (44,4 mg) en forma de un sólido incoloro. MS (APCI): m/z 607 [M+H]+
Ejemplo 66
Un compuesto de partida correspondiente se trató de una manera similar a la del ejemplo 4 anterior y el compuesto resultante se disolvió en una solución de diclorometano y después se le añadió una cantidad en exceso de una solución de ácido clorhídrico en acetato de etilo (4 mol/l). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y los precipitados resultantes se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para dar el compuesto descrito en la tabla 10 a continuación.
Tabla 10
Figure imgf000054_0002
Ejemplo 67
Figure imgf000054_0001
(1) A una solución del compuesto 1 (400 mg) y el compuesto 2 (218 mg) en acetonitrilo (6 ml) se le añadió diisopropiletilamina (362 jl) y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 4 horas, se agitó a 70 °C durante 15,5 horas y se agitó a 95 °C durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico se añadió a la misma y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se concentraron a presión reducida y los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 100:0 a 90:10). A una solución mezclada del compuesto resultante en dioxano (8 ml)/metanol (4 ml) se le añadió una solución de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 mol/l, 3,8 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y los residuos resultantes se secaron a presión reducida para dar el compuesto 4 (578 mg) en forma de un polvo de color amarillo claro. MS (APCI): m/z 539 [M+H]+
(2) El compuesto 4 (150 mg), el compuesto 5 (57 mg) y trietilamina (153 jl) se añadieron a cloroformo (4 ml) y la mezcla resultante se agitó a 45 °C durante 1 hora. El compuesto 5 (24 mg) se añadió también a la misma y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. El compuesto 5 (24 mg) se añadió también a la misma y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se añadió agua se a la misma y la mezcla resultante se agitó y se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (cloroformo: metanol = 99:1 a 90:10) y cromatografía en columna sobre gel de sílice diol (cloroformo: metanol = 99:1 a 90:10). A una solución del compuesto resultante en cloroformo se le añadió una cantidad en exceso de una solución de ácido clorhídrico en acetato de etilo (4 mol/l) y la mezcla resultante se agitó y después se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se pulverizaron con éter dietílico, se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para dar triclorhidrato de (3S,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-A/-{1-[4-metil-2-(morfolin-4-il)bencil]-1H-imidazol-2-il}-1-[3-(sulfamoilamino)propil]pirrolidin-3-carboxamida 6 (60,8 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 618 [M+H]+
E je m p lo 68
Figure imgf000055_0001
(1) A una suspensión del compuesto 1 (70 mg) y el compuesto 2 (9,5 |jl) en diclorometano (1 ml) se le añadió trietilamina (85 j l) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió cloroformo y agua y la mezcla resultante se agitó y después las capas orgánicas resultantes se separaron, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 100:0 a 85:15). A una solución del compuesto resultante en diclorometano (2 ml)/éter dietílico (1 ml) se le añadió una cantidad en exceso de una solución de ácido clorhídrico en acetato de etilo (4 mol/l, 100 j l) y la mezcla resultante se agitó y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se pulverizaron con éter dietílico, se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para dar triclorhidrato de {3-[(3R,4S)-3-(2,4-difluorofenil)-4-({1-[4-metil-2-(morfolin-4-il)bencil]-1H-imidazol-2-il}carbamoil)pirrolidin-1-il]propil}carbamato de metilo 3 (60,8 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 597 [M+H]+
Ejemplos 69 a 80
Cada compuesto de partida correspondiente se trató de una manera similar al ejemplo 8 anterior y el compuesto resultante se disolvió en una solución de diclorometano después se le añadió una cantidad en exceso de una solución de ácido clorhídrico en acetato de etilo (4 mol/l). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y los residuos resultantes se pulverizaron con diisopropil éter o similar, se recogió por filtración y se secó a presión reducida para dar cada compuesto descrito en la tabla 11 a continuación.
Tabla 11
Figure imgf000055_0002
(continuación)
Figure imgf000056_0001
(continuación)
Figure imgf000057_0002
Ejemplo 81
Figure imgf000057_0001
(1) El compuesto 1 (114 mg), el compuesto 2 (105 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (73 mg), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (52 mg) y trietilamina (88 jl) se añadieron a W,W-dimetilformamida (2 ml) y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 19 horas. El compuesto 1 (45 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (73 mg) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (52 mg) se volvieron a añadir a la misma y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 98:2 a 90:10) para dar el compuesto 3 (114,9 mg) en forma de un polvo de color amarillo claro. MS (APCI): m/z 705 [M+H]+
(2) Una mezcla del compuesto 3 (100 mg) y una solución de bromuro de hidrógeno al 25 %/ácido acético en agua (3 ml) se agitó a 110 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, después se diluyó con agua y cloroformo y se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico hasta que el pH de la mezcla cambió a de 4 a 5 y después la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 98:2 a 75:25) para dar (3R,4R)-1-ferc-butil-4-(2,4-difluorofenil)-3-fluoro-W-(1-{2-[4-(3-hidroxiisoxazol-5-il)piperidin-1-il]-4-(trifluorometil)bencil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-3-carboxamida 4 (78,3 mg) en forma de un polvo de color amarillo claro. MS (APCI): m/z 691 [M+H]+
E je m p lo 82
Figure imgf000058_0001
(1) El compuesto 1 (1,176 g) y el compuesto 2 (1,135 g) se trataron de una manera similar al ejemplo 8 anterior para dar el compuesto 3 (1,736 g) en forma de un polvo de color amarillo claro. MS (APCI): m/z 594 [M+H]+ (2) A una solución del compuesto 3 (594 mg) en etanol (4 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (2 mol/l, 1 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se agitó a 50 °C durante 46,5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se le añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico (2 mol/l, 1 ml) y la mezcla resultante se agitó y se concentró a presión reducida. A los residuos se les añadió agua y cloroformo y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se pulverizaron con éter diisopropílico, se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para dar el compuesto 4 (442 mg) en forma de un polvo de color pardo claro. MS (APCI): m/z 566 [M+H]+
(3) El compuesto 4 (124 mg), clorhidrato de metilamina (30 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (63 mg), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (45 mg) y trietilamina (92 pl) se añadieron a W,W-dimetilformamida (2 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 99:1 a 10:90). A una solución del compuesto resultante en diclorometano (2 ml) se le añadió una cantidad en exceso de una solución de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 mol/l) y la mezcla resultante se agitó y después se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se pulverizaron con éter dietílico, se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para dar el triclorhidrato de 1-(2-{[2-({[(3S,4R)-1-ferc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}amino)-1H-imidazol-1-il]metil}fenil)-W-metilpiperidin-4-carboxamida 5 (99 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 579 [M+H]+
Figure imgf000059_0001
(1) El compuesto 1 (276 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (177 mg) y 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (126 mg) se añadieron a cloroformo (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se le añadió el compuesto 2 (230 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 100:0 a 93:7) para dar el compuesto 3 (344 mg) en forma de un polvo de color amarillo claro. MS (APCI): m/z 588 [M+H]+
(2) A una solución del compuesto 3 (320 mg) en etanol (5 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (2 mol/l, 1,1 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico (2 mol/l, 1,1 ml) y la mezcla resultante se agitó y después se le añadió agua para diluir la mezcla y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se disolvieron en diclorometano y se le añadió una cantidad en exceso de una solución de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 mol/l) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida para dar el compuesto 4 (260 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 574 [M+H]+
(3) A una suspensión del compuesto 4 (81 mg), f-butoxicarbonil hidrazina (20 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (29 mg) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (20 mg) en diclorometano (2 ml) se le añadió trietilamina (35 pl) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 93:7 a 83:17) para dar el compuesto 5 (72 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 688 [M+H]+
(4) A una solución del compuesto 5 (69 mg) en diclorometano (1,5 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo y una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con salmuera saturada, se secaron y después se concentraron a presión reducida. A una solución de los residuos resultantes en tetrahidrofurano (2 ml) se le añadió 1,1-carbodiimidazol (49 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 89:11 a 82:18) y aislamiento por HPLC preparativa para dar la (3S,4R)-1-ferc-butil-4-(2,4-difluorofenil)-W-(1-{4-metil-2-[6-(5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-3-il]bencil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-3-carboxamida 6 (15 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (APCl): m/z 614 [M+H]+
Ejemplo 84
Un compuesto de partida correspondiente se trató de una manera similar a la del ejemplo 83 anterior para dar el compuesto descrito en la tabla 12 a continuación.
Tabla 12
Figure imgf000060_0002
Ejemplo 85
Figure imgf000060_0001
(1) El compuesto 1 (232 mg), el compuesto 2 (49 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (115 mg) y 4-dimetilaminopiridina (49 mg) se añadieron a cloroformo (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 89:11 a 81:19). A una solución del compuesto resultante en diclorometano (2 ml) se le añadió una cantidad en exceso de una solución de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 mol/l) y la mezcla resultante se agitó y después se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se pulverizaron con éter diisopropílico/éter dietílico, se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para dar el triclorhidrato de 1-(2-{[2-({[(3S,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}amino)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-met¡lfen¡l)-A/-(d¡met¡lsulfamo¡l)p¡perid¡n-4-carboxam¡da 3(118 mg) en forma de un sólido incoloro. MS (APCI): m/z 686 [M+H]+
Ejemplo 86
Un compuesto de partida correspondiente se trató de una manera similar a la del ejemplo 85 anterior para dar el compuesto descrito en la tabla 13 siguiente.
Tabla 13
Figure imgf000060_0003
Figure imgf000061_0001
(1) El compuesto 1 (150 mg), el compuesto 2 (148 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (115 mg), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (82 mg) y trietilamina (84 jl) se añadieron a W,W-dimetil-formamida (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 17 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 99:1 a 90:10) para dar el compuesto 3 (253 mg) en forma de un polvo de color amarillo claro. MS (APCI): m/z 579 [M+H]+
(2) Una mezcla del compuesto 3 (148 mg), tributilestaño azida (837 mg) y tolueno (5 ml) se calentó a reflujo durante 89 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 100:0 a 80:20). A una solución del compuesto resultante en diclorometano (2 ml) se le añadió una solución de ácido clorhídrico en acetato de etilo (4 mol/l, 195 j l) y la mezcla resultante se agitó y después se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se pulverizaron con éter dietílico, se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para dar el triclorhidrato de (3R,4R)-1-terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)-3-fluoro-W-(1-{4-metil-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)piperidin-1-il]bencil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-3-carboxamida 4 (121 mg) en forma de un polvo de color amarillo claro. MS (APCI): m/z 622 [M+H]+
Ejemplo 881
Figure imgf000061_0002
(1) El compuesto 1 (255 mg), el compuesto 2 (400 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (233 mg) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (166 mg) se añadieron a cloroformo (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo, después se lavó con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico, se secó y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 100:0 a 87:13) para dar el compuesto 3 (313 mg) en forma de un polvo de color pardo claro. MS (APCI): m/z 637 [M+H]+
(2) A una solución del compuesto 3 (313 mg) en cloroformo (4 ml) se le añadió una solución de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 mol/l, 3 ml) y metanol (0,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto 4 (376 mg) en forma de un sólido de color naranja claro. MS (APCI): m/z 537 [M+H]+
(3) A una suspensión de hidrogenocarbonato sódico (112 mg) en etanol (5 ml) se le añadió el compuesto 4 (150 mg) y bromuro de cianógeno (28 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo, después se lavó con agua, se secó y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (cloroformo: metanol = 100:0 a 98:2) para dar el compuesto 5 (55 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 562 [M+H]+
(4) Una mezcla del compuesto 5 (43 mg), tributilestaño azida (254 mg) y tolueno (2 ml) se agitó a 110 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 98:2 a 85:15). A una solución del compuesto resultante en diclorometano (2 ml) se le añadió una cantidad en exceso de una solución de ácido clorhídrico en acetato de etilo (4 mol/l) y la mezcla resultante se agitó y después se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se pulverizaron con éter dietílico, se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para dar el triclorhidrato de (3S,4R)-1-ferc-butil-4-(2,4-difluorofenil)-A/-(1-{4-metil-2-[4-(1H-tetrazol-5-il)piperazin-1-il]bencil}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-3-carboxamida 6 (55 mg) en forma de un sólido incoloro. MS (APCI): m/z 605 [M+H]+
Ejemplo 891
Figure imgf000062_0001
(1) El compuesto 1 (319 mg), el compuesto 2 (386 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (249 mg) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (177 mg) se añadieron a cloroformo (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. A la mezcla de reacción se le añadió cloroformo y una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 100:0 a 90:10) para dar el compuesto 3 (490 mg) en forma de un polvo de color amarillo claro. MS (APCI): m/z 651 [M+H]+
(2) A una solución del compuesto 3 (465 mg) en diclorometano (7,5 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (1,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después los residuos resultantes se diluyeron con cloroformo y se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (1 mol/l) hasta que el pH de la mezcla alcanzó 10 y después la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida para dar el compuesto 4 (367 mg) en forma de un polvo de color amarillo claro. MS (APCI): m/z 551 [M+H]+
(3) A una solución del compuesto 4(110 mg) en diclorometano (2 ml) acetonitrilo (2 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (19 pl) y trietilamina (36 pl) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo y una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (cloroformo: metanol = 100:0 a 95:5). A una solución del compuesto resultante en diclorometano (2 ml)/diisopropil éter (1 ml) se le añadió una solución de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 mol/l, 200 pl) y la mezcla resultante se agitó y después se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se pulverizaron con éter diisopropílico, se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para dar el triclorhidrato de (3S,4R)-1-ferc-butil-4-(2,4-difluorofenil)-A/-[1-(4-metil-2-{4-[(metilsulfonil)amino]piperidin-1-il}bencil)-1H-imidazol-2-il]pirrolidin-3-carboxamida 5 (128 mg) en forma de un polvo de color amarillo claro. MS (APCI): m/z 629 [M+H]+
Ejemplo 90
Figure imgf000063_0001
(1) El compuesto 1 (227 mg), el compuesto 2 (189 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (208 mg) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (125 mg) se añadieron a cloroformo (4 ml)/W,A/-dimetilformamida (0,1 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadió cloroformo y agua y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 100:0 a 93:7) y cromatografía de capa fina preparativa (fabricada por Merck) (cloroformo: metanol = 9:1) para dar el compuesto 3 (150 mg) en forma de un polvo de color rosa. m S (APCI): m/z 776 [M+H]+
(2) A una solución del compuesto 3 (145 mg) en metanol (2 ml) se le añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico (6 mol/l, 37 pl) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Dos gotas de ácido clorhídrico concentrado se añadieron a la misma y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico hasta que el pH de la mezcla alcanzó 8 y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida y los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 99:1 a 80:20) para dar la (3S,4R)-4-(2,4-d¡fluorofen¡l)-A/-{1-[2-(4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)bencil]-1H-¡m¡dazol-2-¡l}-1-[2-(5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]pirrolidin-3-carboxamida 4 (106 mg) en forma de un sólido de color rosa. MS (APCI): m/z 662 [M+H]+
Ejemplo 91
Un compuesto de partida correspondiente se trató de una manera similar a la del ejemplo 90 anterior para dar el compuesto descrito en la tabla 14 siguiente.
Tabla 14
Figure imgf000063_0002
Ejemplo de referencia 1
Figure imgf000064_0001
(1) A una solución del compuesto 1 (136,6 g) sintetizado de acuerdo con los métodos descritos en los documentos (J. Org. Chem. 2005, 70, 3592-3601 y WO2004/92126) en metanol (1,5 l) se le añadió cloruro de tionilo (98,8 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 4,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se agitó. Las materias insolubles resultantes se eliminaron por filtración y después las capas orgánicas resultantes se separaron. Las capas acuosas resultantes se extrajeron con acetato de etilo y las capas orgánicas resultantes se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto 2 (141,3 g) en forma de un líquido amarillo claro. MS (APCI): m/z 298 [M+H]+
(2) A una solución del compuesto 2 (141,3 g) en 1,2-dicloroetano (920 ml) se le añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (76,9 ml) y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 10 minutos y después se le añadió diisopropiletilamina (124,1 ml) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió con hielo y se le añadió metanol (920 ml) y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después se le añadió cloroformo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se agitó y se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 2:1 a 0:1, seguido de cloroformo: metanol = 9:1 a 8:2) para dar el compuesto 3 (98 g) en forma de un líquido de color pardo. MS (APCI): m/z 242 [M+H]+
(3) A una solución del compuesto 3 (28 g) en tetrahidrofurano (70 ml)/acetato de etilo (70 ml) se le añadió hidrogenocarbonato sódico (19,5 g) y agua (115 ml) y después se añadió dicarbonato de di-í-butilo (2,84 g) a la misma con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida hasta que el volumen alcanzó aproximadamente la mitad y después se le añadió acetato de etilo y agua y la mezcla resultante se agitó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1 a 2:1) para dar el compuesto 4 (39 g) en forma de un polvo de color amarillo claro. MS (APCI): m/z 242 [M-Boc+H]+ (4) A una solución del compuesto 4 (39 g) en metanol (400 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (2 mol/l, 70 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después se le añadió una solución acuosa de ácido cítrico (ácido cítrico (35 g) agua (150 ml)) y acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con salmuera saturada, después se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se pulverizaron con hexano, se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para dar el compuesto 5 (33,1 g) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 228 [M-Boc+H]+
Figure imgf000065_0001
(1) A una suspensión del compuesto 1 (5,21 g) en 1,2-dimetoxietano (30 ml) se le añadió cloroformiato de isobutilo (4,24 ml) y W-metilmorfolina (3,6 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Las materias insolubles resultantes se eliminaron por filtración y al filtrado resultante se le añadió una solución acuosa de borohidruro sódico (borohidruro sódico (1,69 g) agua (15 ml)) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y cloroformo y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (hexano: acetato de etilo = 95:5 a 65:35) para dar el compuesto 2 (1,88 g) en forma de un sólido incoloro. MS (ApCi): m/z 162/164 [M+H]+ (2) Una suspensión del compuesto 2 (1,77 g) y dióxido de manganeso (2,87 g) en diclorometano (20 ml) se le agitó a temperatura ambiente durante 24,5 horas. Se le añadió más dióxido de manganeso (1,0 g) a la misma y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. Las materias insolubles resultantes se eliminaron por filtración y después el filtrado resultante se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 a 85:15) para dar el compuesto 3 (975 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 160/162 [M+H]+
(3) A una suspensión de hidruro sódico (al 60 % en aceite, 328 mg) en tolueno (10 ml) se le añadió una solución del compuesto 4 (1,95 g) en tolueno (10 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1,5 horas y después se le añadió una solución del compuesto 3 (1,09 g) en tolueno (20 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se le añadió agua y acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 a 90:10) para dar el compuesto 5 (1,08 g) en forma de un sólido incoloro. MS (ApCi): m/z 244/246 [M+H]+ (4) A una solución del compuesto 5 (1,08 g) y el compuesto 6 (3,16 g) en diclorometano (5 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (70 pl) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y cloroformo y la mezcla resultante se agitó y después las capas orgánicas resultantes se separaron, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 90:10 a 80:20) para dar el compuesto 7 (1,64 g) en forma de un material viscoso incoloro de un racemato (compuesto trans). MS (APCI): m/z 377/379 [M+H]+
(5) A una solución del compuesto 7 (1,33 g) en 1,2-dicloroetano (15 ml) se le añadió cloroformiato de 1 -cloroetilo (765 pl) y diisopropiletilamina (925 pl) y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió con hielo y se le añadió metanol (15 ml) y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después se le añadió cloroformo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se agitó y se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 99:1 a 92:8) para dar el compuesto 8 (938,6 mg) en forma de un material viscoso de color amarillo claro de un racemato (compuesto trans). MS (APCI): m/z 287/289 [M+H]+
(6) A una solución del compuesto 8 (965,5 mg) en diclorometano (20 ml) se le añadió diisopropiletilamina (1,17 ml) y dicarbonato de di-t-butilo (881,7 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 a 85:15) para dar el compuesto 9 (1,30 g) en forma de un material viscoso incoloro de un racemato (compuesto trans). Ms (APCI): m/z 387/389 [M+H]+
(7) A una solución del compuesto 9 (1,29 g) en etanol (15 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (2 mol/l, 8,3 ml) y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se le añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico (2 mol/l, 7 ml) y después se le añadió cloroformo y agua y la mezcla resultante se agitó. Se le añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico (2 mol/l) hasta que el pH de la mezcla alcanzó 5 y las capas orgánicas resultantes se separaron, después se secaron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto 10 (1,23 g) en forma de un material viscoso incoloro de un racemato (compuesto trans). MS (APCI): m/z 359/361 [M+H]+
Ejemplo de referencia 3
Un compuesto de partida correspondiente se trató de una manera similar al ejemplo de referencia 2 anterior para dar el compuesto descrito en la tabla 15 anterior.
Tabla 15
Figure imgf000066_0002
Ejemplo de referencia 41
Figure imgf000066_0001
(1) En atmósfera de nitrógeno, a una solución de 2-fluoro-2-fosfonoacetato de trietilo (55,6 g) en tetrahidrofurano (100 ml) se le añadió un complejo de magnesio bromuro-éter dietílico (71,3 g) y trietilamina (35,3 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución del compuesto 1 (25 g) en tetrahidrofurano (375 ml) con enfriamiento con hielo y después la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida hasta que el volumen alcanzó aproximadamente la mitad y se le añadió agua (400 ml) y acetato de etilo (500 ml) y la mezcla resultante se agitó. Las materias insolubles resultantes se eliminaron por filtración y las capas orgánicas resultantes se separaron. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. A una solución de los residuos resultantes en tetrahidrofurano (210 ml)/etanol (210 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (2 mol/l, 188 ml) a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió más etanol (300 ml) y tetrahidrofurano (100 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora y después se le añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 mol/l, 390 ml) y después el tetrahidrofurano se evaporó a presión reducida. A la suspensión resultante se le añadió agua (300 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después los precipitados resultantes se recogieron por filtración. Los precipitados resultantes se lavaron con agua y después éter diisopropílico y se secaron al aire a 60 °C durante 12 horas para dar el compuesto 2 (26,63 g) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 197 [M+H]+
(2) A una suspensión del compuesto 2 (26,6 g) en diclorometano (270 ml) se le añadió cloruro de tionilo (29,7 ml) y W,A/-dimetilformamida (1,04 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. La solución de reacción resultante se concentró a presión reducida y después los residuos resultantes se sometieron a concentración azeotrópica dos veces con tolueno. A una solución de los residuos resultantes en diclorometano (532 ml) se le añadió el compuesto 3 (26,3 g) y se le añadió cloruro de litio (12,5 g) y trietilamina (65,9 ml) gota a gota con enfriamiento con hielo en atmósfera de nitrógeno y después la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La suspensión de reacción resultante se vertió en una solución acuosa de ácido cítrico (ácido cítrico (102 g) agua (950 ml)) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo (300 ml). Las capas orgánicas resultantes se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se pulverizaron con éter diisopropílico, se recogieron por filtración y después se secaron para dar el compuesto 4 (44,7 g) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 356 [M+H]+
(3) A una suspensión del compuesto 4 (10 g) y el compuesto 5 (13,3 g) en diclorometano (100 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (215 pl) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. A la solución de reacción resultante se le añadió más compuesto 5 (3,34 g) y ácido trifluoroacético (54 pl) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 30 minutos más. La solución de reacción resultante se vertió en una solución acuosa de ácido cítrico (ácido cítrico (35 g) agua (350 ml)) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, después se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 80:20 a 40:60) y se cristalizaron con éter diisopropílico para dar cada uno del compuesto 6 (6,06 g) y el compuesto 7 (3,3 g) en forma de un polvo incoloro. Cada MS (APCI): m/z 489 [M+H]+ TLC (hexano: acetato de etilo = 80:20): valor Rf del compuesto 6 “ 0,45 y valor Rf del compuesto 7 “ 0,2 (placa de TLC: TLC Gel de Sílice 60 F254 1.05715.0001 fabricada por Merck KGaA). El compuesto 6 se disolvió en una pequeña cantidad de una solución mezclada de diclorometano y acetato de etilo y se le añadió éter dietílico para recristalizar el compuesto. El cristal resultante se sometió a cristalografía por rayos X para confirmar que el compuesto 6 y el compuesto 7 tenían las configuraciones anteriores respectivamente.
(4) A una solución del compuesto 6 (6,05 g) y dicarbonato di-f-butilo (2,84 g) en etanol (85 ml)/tetrahidrofurano (150 ml) se le añadió paladio al 10 % sobre carbono (humedecido con agua al 50 % aprox., 1,8 g) con agitación y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno (101,325 kPa) durante 24 horas. Los precipitados resultantes se disolvieron en cloroformo (100 ml) y metanol (20 ml) y el paladio sobre carbono se eliminó por filtración. El filtrado resultante se concentró y los residuos resultantes se pulverizaron con hexano, se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para dar el compuesto 8 (6,28 g) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 399 [M-Boc+H]+
(5) A una suspensión del compuesto 8 (6,28 g) en tetrahidrofurano (45 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido de litio (hidróxido de litio (monohidrato) (635 mg) agua (20 ml)) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después el tetrahidrofurano se evaporó. A los residuos resultantes se les añadió agua (20 ml) y después la mezcla resultante se lavó cuatro veces con una solución mezclada (30 ml) de acetato de etilo y éter dietílico (1:1). Las capas acuosas resultantes se acidificaron con una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 mol/l, 15,5 ml) y después la mezcla resultante se extrajo dos veces con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se combinaron, se lavaron con salmuera saturada y se secaron y el disolvente se evaporó para dar el compuesto 9 (4,11 g) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 338 [M-H]-
Ejemplo de referencia 5
Un compuesto de partida correspondiente se trató de una manera similar al ejemplo de referencia 4 anterior para dar el compuesto descrito en la tabla 16 anterior.
Tabla 16
Figure imgf000067_0001
E jem p
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0002
(1) A una mezcla del compuesto 1 (1,42 g), el compuesto 2 (6,02 g) sintetizado de acuerdo con el método descrito en un documento (Synthesis, 1987, 5, 498-499) y metanol (100 ml) se le añadió carbonato potásico (691 mg) a 40 °C y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 7,5 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se le añadió una pequeña cantidad de acetato de etilo y después se le añadió hexano y la mezcla resultante se agitó. Las materias insolubles resultantes se eliminaron por filtración, se lavaron con hexano y después el filtrado resultante se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 100:0 a 90:10) para dar el compuesto 3 (2,734 g) en forma de un material viscoso de color amarillo claro. MS (APCI): m/z 356 [M+NH4]+
(2) En atmósfera de nitrógeno, una mezcla del compuesto 3 (2,734 g), yoduro de cobre (385 mg), triamida hexametil-fosfórica (4,08 ml) y W,A/-dimetilformamida (60 ml) se calentó a 65 °C y una solución del compuesto 4 (3,11 g) en W,W-dimetilformamida (40 ml) se le añadió gota a gota durante 3 horas y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 19 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla resultante se agitó y se extrajo con éter dietílico. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con salmuera saturada, después se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 98:2 a 95:5) para dar el compuesto 5 (1,77 g) en forma de un material viscoso incoloro. MS (APCI): m/z 298 [M+NH4]+
(3) A una solución del compuesto 5 (1,19 g) y el compuesto 6 (4,033 g) en diclorometano (20 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (65 pl) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a 45 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se agitó y se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 93:7 a 85:15) para dar el compuesto 7 en forma de un material viscoso incoloro (1,58 g) de un racemato (compuesto cis). MS (APCI): m/z 414 [M+H]+
(4) A una solución del compuesto 7 (1,58 g) en etanol (30 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (2 mol/l, 9,55 ml) y la mezcla resultante se agitó a 85 °C durante 23 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se le añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico (2 mol/l) para neutralizar la mezcla y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se sometieron a concentración azeotrópica con etanol y cloroformo y después se secaron a presión reducida para dar el compuesto 8 (racemato, compuesto cis) en forma de un material viscoso incoloro (2,75 g) que comprende cloruro sódico. MS (APCI): m/z 386 [M+H]+
Figure imgf000069_0001
(1) El compuesto 1 (30 g) se trató de una manera similar al ejemplo de referencia 4 anterior para dar el compuesto 4 (31,42 g) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 362 [M+H]+
(2) El compuesto 4 (2,8 g) y el compuesto 5 (6,31 g) sintetizado de acuerdo con el método descrito en el documento WO2004/089307 se trataron de una manera similar al ejemplo de referencia 4 anterior para dar el compuesto 6 (1,49 g) en forma de un polvo de color amarillo claro (TLC (hexano: acetato de etilo = 80:20): valor de Rf del compuesto 6 “ 0,45 (placa de TLC: TLC Gel de Sílice 60 F254 1.05715.0001 fabricada por Merck KGaA)). MS (APCI): m/z 461 [M+H]+
(3) A una solución del compuesto 6 (1,39 g) en tetrahidrofurano (30 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido de litio (hidróxido de litio hidrato (151 mg) agua (15 ml)) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A una solución de la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 mol/l, 3,64 ml) y la mezcla resultante se agitó y después se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se sometieron a concentración azeotrópica con tolueno. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 3:1 a 2:1) para dar el compuesto 7 (612 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 302 [M+H]+
Ejemplos de referencia 8 a 10
Cada compuesto de partida correspondiente se trató de una manera similar al ejemplo de referencia 7 anterior para dar cada compuesto descrito en la tabla 17 a continuación.
Tabla 17
Figure imgf000069_0002
Ejemplo de referencia 11
El compuesto intermedio del ejemplo de referencia 10 se sintetizó de acuerdo con el método siguiente.
Figure imgf000070_0001
A una solución del compuesto 1 (1,0 g) y una solución de tetrabutilacetato amónico en tetrahidrofurano (0,1 mol/l, 3,997 ml) en diclorometano (20 ml) se le añadió el compuesto 2 (2,402 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla resultante se agitó y se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (hexano: acetato de etilo = 99:1 a 90:10), se pulverizó con hexano, se recogió por filtración y se secó a presión reducida para dar el compuesto 3 (667 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (ESI): m/z 214 [M+H]+
Ejemplo de referencia 121
Figure imgf000070_0002
(1) A una mezcla del compuesto 2 (9,40 g) sintetizada de acuerdo con el método descrito en un documento (Tetrahedron, 1997, 53, 17097-17114) y diclorometano (80 ml) se le añadió 1,1,3,3,-tetrametilguanidina (4,86 g) con enfriamiento con hielo y después el compuesto 1 (3,0 g) se añadió a la misma a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 5 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después se le añadió acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla resultante se agitó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 98:2 a 85:15) para dar el compuesto 3 (2,76 g) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 229 [M+H]+
(2) A una solución del compuesto 3 (0,76 g) y el compuesto 4 (2,71 g) en diclorometano (10 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (51 pl) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a 45 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 85:15 a 70:30, seguido de cloroformo: metanol = 97:3 a 90:10) para dar el compuesto 5 (1,25 g) en forma de un material viscoso incoloro de un racemato (compuesto cis). MS (APCI): m/z 328 [M+H]+
(3) A una solución del compuesto 5 (1,25 g) en etanol (20 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (2 mol/l, 9,55 ml) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se le añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico (2 mol/l) para neutralizar la mezcla y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se sometieron a concentración azeotrópica con etanol y cloroformo y después se secaron a presión reducida para dar el compuesto 6 (racemato, compuesto cis) en forma de un polvo incoloro (2,40 g) que comprende cloruro sódico. MS (APCI): m/z 314 [M+H]+
E je m p lo de re fe re n c ia 13
Figure imgf000071_0001
A una solución del compuesto 1 (1,90 g) en cloroformo (13 ml) se le añadió una solución de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 mol/l, 2,0 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y los residuos resultantes se pulverizaron con éter dietílico, se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para dar el compuesto 2 (1,74 g) en forma de un polvo incoloro. MS (a Pc I): m/z 242 [M+H]"
Ejemplo de referencia 14
Figure imgf000071_0002
A una solución del compuesto 1 (3,45 g) en metanol (4 ml) se le añadió cloruro de tionilo (2,92 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 64 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después los residuos resultantes se pulverizaron con éter dietílico, se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para dar el compuesto 2 (2,76 g) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 260 [M+H]"
Ejemplo de referencia 151
Figure imgf000071_0003
(1) Una suspensión del compuesto 1 (194 mg), el compuesto 2 (134 jl), acetato de paladio (31 mg), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (115 mg) y carbonato de cesio (596 mg) en tolueno (4 ml) se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 19 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se le añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y cloroformo y la mezcla resultante se agitó y se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se separaron, se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (hexano: acetato de etilo = 90:10 a 60:40) para dar el compuesto 3 (210 mg) en forma de un material viscoso de color amarillo claro. MS (APCI): m/z 333 [M+H]+
(2) A una solución del compuesto 3 (200 mg) en etanol (3 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (2 mol/l, 900 jl) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico (2 mol/l, 900 jl) y la mezcla resultante se agitó y después se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 97:3 a 50:50) para dar el compuesto 4 (178,3 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 319 [M+H]+
E je m p lo de re fe re nc ia 16
Figure imgf000072_0001
(1) Una solución del compuesto 1 (4,0 g), el compuesto 2 (2,2 g) y diisopropiletilamina (3,0 ml) en acetonitrilo (10 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después se le añadió cloroformo y una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se agitó y se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 90:10 a 60:40) para dar el compuesto 3 (4,19 g) en forma de un material viscoso de color amarillo. MS (APCI): m/z 370 [M+H]-(2) Una mezcla del compuesto 3 (4,19 g), ácido trifluoroacético (10 ml) y agua (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y a una solución de los residuos resultantes en cloroformo (10 ml) se le añadió trietilamina (5,70 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó y después el compuesto 5 (1,79 g), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (2,60 g) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (1,85 g) se añadieron a la misma y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 100:0 a 95:5) para dar el compuesto 6 (3,91 g) en forma de un material viscoso incoloro. MS (APCI): m/z 428 [M+H]+
(3) A una solución del compuesto 6 (3,91 g) en diclorometano (15 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico hasta que el pH de la mezcla alcanzó 7 y después la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 100:0 a 92:8). A una solución del compuesto resultante en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió 1,1-carbonildiimidazol (967 mg) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo, agua y salmuera saturada y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 65:35 a 20:80) para dar el compuesto 8 (0,99 g) en forma de un material viscoso incoloro. MS (APCI): m/z 354 [M+H]+
(4) A una solución del compuesto 8 (0,99 g) en etanol (10 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (2 mol/l, 5,58 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico (2 mol/l) hasta que el pH de la mezcla alcanzó 7 y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se disolvieron en etanol y las materias insolubles resultantes se eliminaron por filtración y después el filtrado resultante se concentró a presión reducida para dar el compuesto 9 (1018 mg) en forma de un polvo incoloro que comprende cloruro sódico. MS (APCI): m/z 340 [M+H]+
Ejemplo de referencia 17
Un compuesto de partida correspondiente se trató de una manera similar al ejemplo de referencia 16 anterior para dar el compuesto descrito en la tabla 18 anterior.
Tabla 18
Figure imgf000073_0003
Ejemplo de referencia 18
El compuesto intermedio del ejemplo de referencia 17 se sintetizó de acuerdo con el método siguiente.
Figure imgf000073_0001
Una solución del compuesto 1 (3,67 g), el compuesto 2 (3,54 g) y diisopropiletilamina (7,07 ml) en acetonitrilo (15 ml) se agitó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después se le añadió cloroformo y una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se agitó y se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 90:10 a 65:35) para dar el compuesto 3 (3,53 g) en forma de un material viscoso de color amarillo. MS (APCI): m/z 384 [M+H]+
Ejemplo de referencia 191
Figure imgf000073_0002
(1) A una solución de isobutiraldehído (2,7 ml) en éter dietílico (30 ml) se le añadió bromo (1,5 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua helada y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con éter dietílico. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. A una solución de los residuos resultantes en 1,2-dimetoxietano (40 ml) se le añadió el compuesto 1 (4,17 g), diisopropiletilamina (2,6 ml) y carbonato potásico (6,2 g) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se le añadió agua y la mezcla resultante se agitó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 90:10 a 35:65) para dar el compuesto 2 (4,13 g) en forma de un material viscoso de color amarillo claro. MS (APCI): m/z 312 [M+H]+
(2) A una solución del compuesto 2 (200 mg) en diclorometano (3 ml) se le añadió una solución de metilamina en tetrahidrofurano (2,0 mol/l, 385 pl) y ácido acético (55 pl) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (203 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (hexano: acetato de etilo = 90:10 a 30:70) para dar el compuesto 3 (175 mg) en forma de un material viscoso incoloro. MS (APCI): m/z 327 [M+H]+
(3) A una solución del compuesto 3 (168 mg) y diisopropiletilamina (134 jl) en diclorometano (2 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (47 jl) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 80:20 a 40:60). A una solución del compuesto resultante en etanol (2 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (2 mol/l, 510 jl) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico (2 mol/l, 510 jl) y la mezcla resultante se agitó y después se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 98:2 a 40:60) para dar el compuesto 5 (213 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 391 [M+H]+
Ejemplo de referencia 20
Figure imgf000074_0001
(1) A una suspensión del compuesto 1 (1,18 g) en diclorometano (15 ml) se le añadió acetato sódico (492 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se le añadió el compuesto 2 (956 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (1,27 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 90:10 a 60:40) para dar el compuesto 3 (1,83 g) en forma de un material viscoso incoloro. MS (APCI): m/z 443 [M+H]+
(2) A una solución del compuesto 3 (300 mg) en etanol (2 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (2 mol/l, 680 jl) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico (2 mol/l, 680 jl) y la mezcla resultante se agitó y después se le añadió agua y cloroformo y la mezcla resultante se agitó y se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida para dar el compuesto 4 (300 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 429 [M+H]-
Ejemplo de referencia 211
Figure imgf000074_0002
(1) A una solución del compuesto 1 (900 mg) en diclorometano (4 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida para dar el compuesto 2 (700 mg) en forma de un material viscoso incoloro. MS (APCI): m/z 343 [M+H]+
(2) A una solución del compuesto 2 (263 mg) y 1,3-difluoroacetona (145 mg) en diclorometano (2 ml) se le añadió ácido acético (88 jl) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (326 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 100:0 a 90:10) para dar el compuesto 3 (77 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 421 [M+H]+
E jem p lo de re fe re n c ia 22
Figure imgf000075_0001
(1) El compuesto 1 (596 mg) se trató de una manera similar al ejemplo de referencia 19 anterior para dar el compuesto 2 (242 mg) en forma de un material viscoso incoloro. MS (ESI): m/z 330 [M+H]+
(2) A una solución del compuesto 2 (235 mg) en metanol (3 ml)/tetrahidrofurano (3 ml) se le añadió borohidruro sódico (32 mg) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla resultante se agitó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 80:20 a 40:60) para dar el compuesto 3 (140 mg) en forma de un material viscoso de color amarillo claro. MS (ESI): m/z 332 [M+H]+
(3) A una solución del compuesto 3 (135 mg) e imidazol (33 mg) en W,W-dimetilformamida (2 ml) se le añadió una solución de cloruro de t-butildimetilsililo (74 mg) en W,W-dimetilformamida (1 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 a 80:20) para dar el compuesto 4 (50 mg) en forma de un material viscoso de color amarillo claro. MS (ESI): m/z 446 [M+H]+
Ejemplo de referencia 231
Figure imgf000075_0002
(1) El compuesto 1 (5,7 g), el compuesto 2 (5,0 g), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (3,4 g) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (2,4 g) se añadieron a W,W-dimetilformamida (20 ml) y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se le añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 100:0 a 92:8) para dar el compuesto 3 (8,5 g) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 652 [M+H]+
(2) A una solución del compuesto 3 (4,0 g) en diclorometano (30 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (4,73 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se le añadió ácido trifluoroacético (4,73 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 97:3 a 75:25) y cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (cloroformo: metanol = 100:0 a 92:8) para dar el compuesto 4 (2,88 g) en forma de un polvo de color rosa. MS (APCI): m/z 552 [M+H]+
Ejemplos de referencia 24 a 31
Cada compuesto de partida correspondiente se trató de una manera similar al ejemplo de referencia 23 anterior para dar cada compuesto descrito en la tabla 19 a continuación.
Tabla 19
Figure imgf000076_0001
E je m p lo de re fe re n c ia 32
Figure imgf000077_0001
(1) El compuesto 1 (604 mg) y el compuesto 2 (719 mg) se trataron de una manera similar al ejemplo de referencia 23 anterior para dar el compuesto 3 (679 mg) en forma de un material viscoso incoloro. MS (ESI): m/z 670 [M+H]+
(2) A una solución del compuesto 3 (678 mg) en 1,4-dioxano (18 ml)/etanol (9 ml) se le añadió una solución de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 mol/l, 2,53 ml) y la mezcla resultante se agitó a 45 °C durante 2 horas. Se le añadió una solución de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 mol/l, 1,26 ml) y la mezcla resultante se agitó a 45 °C durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto 4 (647 mg) en forma de un polvo de color amarillo claro. MS (APCI): m/z 570 [M+H]+
Ejemplo de referencia 33
Figure imgf000077_0002
(1) El compuesto 1 (2,75 g), el compuesto 2 (1,52 g), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,1 g), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0,78 g) y trietilamina (1,07 ml) se añadieron a W,W-dimetilformamida (16 ml) y la mezcla resultante se calentó a 110 °C con radiación por microondas durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 100:0 a 95:5) para dar el compuesto 2 (2,56 g) en forma de un polvo de color amarillo claro. MS (APCI): m/z 764 [M+H]+
(2) A una solución del compuesto 2 (2,56 g) en etanol (50 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (humedecido con agua al 50 % aprox., 2,0 g) y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno (101,325 kPa) durante 1,5 horas. Después de sustitución con nitrógeno, se le añadió más paladio al 10 % sobre carbono (humedecido con agua al 50 % aprox., 2,0 g) y etanol (30 ml) y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno (101,325 kPa) durante 11 horas. El paladio sobre carbono se eliminó por filtración y el filtrado resultante se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 98:2 a 85:15) para dar el compuesto 3 (1,68 g) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 674 [M+H]+
Ejemplo de referencia 34
(1) Una suspensión del compuesto 1 (1,05 ml), el compuesto 2 (1,09 ml) y carbonato potásico (2,76 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a 110 °C durante 5 horas y se agitó a 150 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se le añadió agua y acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 99:1 a 88:12) para dar el compuesto 3 (1,72 g) en forma de un líquido de color amarillo. MS (APCI): m/z 190 [M+H]+
(2) A una solución del compuesto 3 (568 mg) en etanol ( 6 ml) se le añadió borohidruro sódico (114 mg) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió ácido acético y la mezcla resultante se agitó y después se concentró a presión reducida. A los residuos resultantes se les añadió acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto 4 (572 mg) en forma de un líquido de color amarillo claro. MS (APCI): m/z 192 [M+H]+
(3) A una suspensión del compuesto 4 (569 mg), el compuesto 5 (339 mg) y trifenilfosfina (944 mg) en tetrahidrofurano (12 ml) se le añadió azodicarboxilato de dietilo (solución al 40 % de humedad en tolueno, 1,65 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 a 70:30) para dar el compuesto 6 (661 mg) en forma de un material viscoso de color amarillo. MS (APCI): m/z 287 [M+H]+
(4) A una solución del compuesto 6 (655 mg) en etanol (11 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (humedecido con agua al 50 % aprox., 63 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno (101,325 kPa) durante 17 horas. El paladio sobre carbono se eliminó por filtración y después el filtrado resultante se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se pulverizaron con éter diisopropílico, se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para dar el compuesto 7 (441 mg) en forma de un polvo de color amarillo. MS (APCI): m/z 257 [M+H]+
Ejemplos de referencia 35 a 39
Cada material de partida correspondiente se trató de una manera similar al ejemplo de referencia 34 anterior para dar cada compuesto descrito en la tabla 2 0 a continuación.
Tabla 20
Figure imgf000078_0001
continuación
Figure imgf000079_0002
Ejemplo de referencia 40
El compuesto intermedio del ejemplo de referencia 35 se sintetizó de acuerdo con el método siguiente.
Figure imgf000079_0001
(1) El compuesto 1 (1,0 g), W,W-diciclohexilcarbodiimida (1,37 g), 4-dimetilaminopiridina (162 mg), etanol (5 ml) y diclorometano (10 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y cloroformo y la mezcla resultante se agitó y se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 100:0 a 80:20) para dar el compuesto 2 (773 mg) en forma de un sólido incoloro. MS (APCI): m/z 254/256 [M+H]+
(2) Una solución del compuesto 2 (770 mg), el compuesto 3 (822 mg) y diisopropiletilamina (1,06 ml) en tetrahidrofurano (10 ml)/acetonitrilo (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla de reacción se le añadió el compuesto 3 (411 mg) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se le añadió agua y acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 90:10 a 55:45) para dar el compuesto 4 (815,6 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 353 [M+H]+
(3) A una solución del compuesto 4 (810 mg) en tetrahidrofurano (25 ml) se le añadió gota a gota una solución de hidruro de di-isobutilaluminio en tolueno (1 mol/l, 9,2 ml) en atmósfera de nitrógeno a -78 °C y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrió a -78 °C otra vez y después se le añadió metanol hasta que no se formaron burbujas de gas y después la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se le añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 mol/l, 10 ml) y la mezcla resultante se agitó. Se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (2 mol/l) y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico para alcalinizar la mezcla y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida para dar el compuesto 5 (697 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 311 [M+H]‘
Ejemplo de referencia 41
El compuesto intermedio del ejemplo de referencia 36 se sintetizó de acuerdo con el método siguiente.
Figure imgf000080_0001
Una mezcla del compuesto 1 (830 mg), el compuesto 2 (1,0 g), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (802 mg), una solución acuosa de carbonato sódico (2 mol/l, 4,63 ml), tolueno (15 ml), etanol (5 ml) y agua (2 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se le añadió acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó y después las capas orgánicas resultantes se separaron, se lavaron con agua, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 90:10 a 55:45) para dar el compuesto 3 (706 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (a Pc I): m/z 256 [M+H]+
Ejemplo de referencia 421
Figure imgf000080_0002
(1) A una solución del compuesto 1 (15 g) en metanol (200 ml) se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (10,2 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se le añadió cloruro de tionilo (10,2 ml) y la mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 15 minutos, se agitó a temperatura ambiente 45 °C durante 45 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y cloroformo y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida para dar el compuesto 2 (17,84 g) en forma de un material viscoso de color amarillo claro. MS (APCI): m/z 229/231 [M+H]+
(2) Una suspensión del compuesto 2 (4,0 g), el compuesto 3 (3,52 g), aducto de diclorometano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (1,43 g) y carbonato potásico (7,24 g) en W,W-dimetilformamida (80 ml) se agitó a 80 °C en atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. A la mezcla de reacción se le añadió éter dietílico (200 ml) y la mezcla resultante se agitó y después las materias insolubles resultantes se eliminaron por filtración. Al filtrado resultante se le añadió agua y acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con agua y salmuera saturada, después se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 a 80:20) para dar el compuesto 4 (2,78 g) en forma de un material viscoso de color amarillo claro. MS (APCI): m/z 191 [M+H]+
(3) A una solución del compuesto 4 (2,78 g) en diclorometano (60 ml) se le añadió gota a gota una solución de hidruro de di-isobutilaluminio en hexano (1 mol/l, 43,8 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió metanol (15 ml) y después se le añadió agua y la mezcla resultante se agitó. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y las materias insolubles resultantes se eliminaron por filtración y después el filtrado resultante se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 a 65:35) para dar el compuesto 5 (2,18 g) en forma de un material viscoso de color amarillo claro. MS (APCI): m/z 145 [M-H2O+H]+
(4) A una suspensión del compuesto 5 (2,18 g), el compuesto 6 (1,82 g) y trifenilfosfina (7,76 g) en tetrahidrofurano (50 ml) se le añadió una solución de azodicarboxilato de dietilo en tolueno (2,2 mol/l, 11,0 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después se le añadió éter dietílico y las materias insolubles resultantes se eliminaron por filtración y el filtrado resultante se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 80:20 a 40:60) para dar el compuesto 7 (2,99 g) en forma de un polvo de color amarillo claro. MS (APCI): m/z 258 [M+H]+
(5) A una solución del compuesto 7 (2,99 g) en metanol (50 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (humedecido con agua al 50 % aprox., 3,0 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno (101,325 kPa) durante 4,5 horas. El paladio sobre carbono se eliminó por filtración y después el filtrado resultante se concentró a presión reducida para dar el compuesto 8 (2,23 g) en forma de un material viscoso de color naranja. MS (APCI): m/z 230 [M+H]-
Ejemplo de referencia 43
Figure imgf000081_0001
(1) Una suspensión del compuesto 1 (2,65 ml), el compuesto 2 (4,25 ml) y carbonato potásico (6,91 g) en N,N-dimetilformamida (25 ml) se agitó a 140 °C durante 14,5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se le añadió agua y acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 98:2 a 70:30) para dar el compuesto 3 (5,37 g) en forma de un líquido de color amarillo. MS (APCI): m/z 262 [M+H]+
(2) A una solución del compuesto (5,37 g) en etanol (62 ml) se le añadió borohidruro sódico (582 mg) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió ácido acético y la mezcla resultante se agitó y después se concentró a presión reducida. A los residuos se les añadió acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto 4 (5,42 g) en forma de un líquido amarillo claro. m S (APCI): m/z 264 [M+H]+
(3) A una solución del compuesto 4 (1,317 g) en cloroformo (15 ml) se le añadió cloruro de tionilo (730 pl) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y a una solución del compuesto resultante en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió el compuesto 6 (622 mg) y carbonato potásico (1,382 g) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas y se agitó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se le añadió agua y acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 90:10 a 65:35) para dar el compuesto 7 (1,55 g) en forma de un material viscoso de color amarillo. MS (APCI): m/z 359 [M+H]+
(4) A una solución del compuesto 7 (1,544 g) en etanol (22 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (humedecido con agua al 50% aprox., 155 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno (101,325 kPa) durante 15 horas. El paladio sobre carbono se eliminó por filtración y después el filtrado resultante se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 98:2 a 70:30), después se pulverizó con éter diisopropílico, se recogió por filtración y se secó a presión reducida para dar el compuesto 8 (2,23 g) en forma de un sólido de color amarillo claro. m S (APCI): m/z 329 [M+H]+
Ejemplos de referencia 44 a 64
Cada compuesto de partida correspondiente se trató de una manera similar a la del ejemplo de referencia 43 anterior para dar cada compuesto descrito en la tabla 21 a continuación.
Tabla 21
Figure imgf000082_0001
(continuación)
Figure imgf000083_0001
(continuación)
Figure imgf000084_0001
Ejemplo de referencia 65
El compuesto intermedio del ejemplo de referencia 46 se sintetizó de acuerdo con el método siguiente.
Figure imgf000085_0001
(1) Una suspensión del compuesto 1 (4,0 g), morfolina (3,04 ml) y carbonato potásico (6,0 g) en N,N-dimetilformamida (25 ml) se agitó a 130 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se le añadió agua y acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 90:10 a 67:33) para dar el compuesto 2 (3,4 g) en forma de un material viscoso de color amarillo. MS (APCI): m/z 206 [M+H]+
(2) A una solución del compuesto 2 (3,4 g) en metanol (25 ml) se le añadió borohidruro sódico (615 mg) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se le añadió acetato de etilo y agua y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 80:20 a 20:80) para dar el compuesto (3,44 g) en forma de un material viscoso de color amarillo claro. MS (APCI): m/z 208 [M+H]+
(3) A una solución del compuesto (3,44 g) y trietilamina (4,63 ml) en diclorometano (100 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (1,54 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y a una solución del compuesto resultante en N,N-dimetilformamida (80 ml) se le añadió el compuesto 5 (2,82 g) y carbonato potásico (4,59 g) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 1,5 horas y se agitó a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se le añadió acetato de etilo y agua y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 80:20 a 20:80) para dar el compuesto 6 (3,44 g) en forma de un polvo de color amarillo. MS (APCI): m/z 303 [M+H]+
Ejemplo de referencia 66
El compuesto intermedio del ejemplo de referencia 48 se sintetizó de acuerdo con el método siguiente.1
Figure imgf000085_0002
(1) Una suspensión del compuesto 1 (3,84 g), 4-hidroxipiperidina (2,53 g) y carbonato potásico (4,13 g) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se agitó a 130 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se le añadió acetato de etilo y después la mezcla resultante se lavó con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, se secó y se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 71:29 a 15:85) para dar el compuesto 2 (3,57 g) en forma de un polvo de color amarillo. MS (APCI): m/z 274 [M+H]+
(2) A una solución del compuesto 2 (3,57 g), trietilamina (3,65 ml) y 4-dimetilaminopiridina (160 mg) en N,N-dimetilformamida (30 ml) se le añadió cloruro de t-butildimetilsililo (2,57 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 99:1 a 93:7) para dar el compuesto (5,07 g) en forma de un material viscoso de color amarillo. MS (APCI): m/z 388 [M+H]+
(3) A una solución del compuesto (5,07 g) en etanol (20 ml) se le añadió borohidruro sódico (198 mg) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se le añadió acetato de etilo y agua y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 a 75:25) para dar el compuesto 4 (4,88 g) en forma de un material viscoso de color amarillo claro. MS (APCI): m/z 390 [M+H]-(4) A una solución del compuesto 4 (4,88 g) en cloroformo (20 ml) se le añadió piridina (1,31 ml) y cloruro de ptoluenosulfonilo (2,86 g) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con éter dietílico. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 99:1 a 95:5) para dar el compuesto 5 (1,52 g) en forma de un material viscoso incoloro. MS (APCI): m/z 408/410 [M+H]+
Ejemplo de referencia 67
El compuesto intermedio del ejemplo de referencia 52 se sintetizó de acuerdo con el método siguiente.
Figure imgf000086_0001
(1) A una solución del compuesto 1 (1,5 g) en 1,4-dioxano (5 ml) se le añadió una solución de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 mol/l, 5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto 2 (1,12 g) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 176 [M+H]+
(2) Una suspensión del compuesto 2 (300 mg), el compuesto 3 (338 mg), ligando de fosfina 4 (123 mg), acetato de paladio (31 mg) y carbonato de cesio (1,39 g) en 1,4-dioxano (9 ml) se agitó a 100 °C en atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después las materias insolubles resultantes se eliminaron por filtración y el filtrado resultante se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 a 80:20) para dar el compuesto 5 (167 mg) en forma de un polvo de color amarillo. MS (APCI): m/z 294 [M+H]+
Ejemplo de referencia 68
El compuesto intermedio del ejemplo de referencia 53 se sintetizó de acuerdo con el método siguiente.1
Figure imgf000086_0002
(1) Una suspensión del compuesto 1 (5,0 g), el compuesto 2 (4,56 ml) y carbonato potásico (5,11 g) en N-metilpirrolidona (25 ml) se agitó a 130 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió en hielo y se le añadieron agua y acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 90:10 a 80:20) para dar el compuesto 3 (7,39 g) en forma de un material viscoso de color amarillo. MS (APCI): m/z 340/342 [M+H]+
(2) El compuesto 3 (1,0 g), el compuesto 4 (652 mg), trietilamina (479 jl) y aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (N) diclorometano (120 mg) se añadieron a n-propanol (20 ml) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C en atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después se le añadieron acetato de etilo y agua y la mezcla resultante se agitó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 90:10 a 80:20) para dar el compuesto 5 (806 mg) en forma de un material viscoso de color amarillo. MS (APCI): m/z 302 [M+H]+
(3) A una solución del compuesto 5 (800 mg) en metanol (18 ml) se le añadió paladio al 10 % sobre carbono (humedecido con agua al 50% aprox., 80 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno (101,325 kPa) durante 2 horas. El paladio sobre carbono se eliminó por filtración y después el filtrado resultante se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 80:20 a 67:33) para dar el compuesto 6 (792 mg) en forma de un material viscoso incoloro. MS (APCI): m/z 306 [M+H]"
Ejemplo de referencia 69
El compuesto intermedio del ejemplo de referencia 54 se sintetizó de acuerdo con el método siguiente.1
Figure imgf000087_0001
(1) El compuesto 1 (1,0 g), el compuesto 2 (536 jl), aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (N) diclorometano (240 mg), carbonato de cesio (2,39 g) y agua (5 ml) se añadieron a 1,4-dioxano (20 ml) y la mezcla resultante se agitó a 110 °C en atmósfera de nitrógeno durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y acetato de etilo, agua y carbono activado se añadieron a la misma y la mezcla resultante se agitó y después los materiales insolubles resultantes se eliminaron por filtración. Las capas orgánicas resultantes se separaron y las capas acuosas resultantes se extrajeron con acetato de etilo y después las capas orgánicas resultantes se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 90:10 a 80:20) para dar el compuesto 3 (774 mg) en forma de un material viscoso de color amarillo. MS (APCI): m/z 302 [M+H]+
Ejemplo de referencia 70
El compuesto intermedio del ejemplo de referencia 55 se sintetizó de acuerdo con el método siguiente.
Figure imgf000088_0001
(1) A una solución de tetrabromuro de carbono (12,5 g) y trifenilfosfina (19,7 g) en diclorometano (200 ml) se le añadió una solución del compuesto 1 (4,0 g) en diclorometano (20 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió éter dietílico (200 ml) y la mezcla resultante se agitó y después los precipitados resultantes se eliminaron por filtración y el filtrado resultante se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 100:0 a 90:10) para dar el compuesto 2 (3,59 g) en forma de un polvo incoloro. MS (a Pc I): m/z 368/370 [M+H]+
(2) A una solución del compuesto 2 (3,59 g) en tetrahidrofurano (80 ml) se le añadió gota a gota una solución de n-butillitio en hexano (2,6 mol/l, 8,23 ml) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos y se agitó con enfriamiento con hielo durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota cloroformiato de etilo (3,3 ml) a -78 °C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida hasta que el volumen alcanzó aproximadamente la mitad y se le añadió agua y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 a 80:20) para dar el compuesto 3 (2,15 g) en forma de un material viscoso incoloro. MS (APCI): m/z 282 [M+H]+
(3) A una solución de clorhidrato de hidroxilamina (634 mg) en metanol (40 ml) se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (2 mol/l, 9,88 ml) con enfriamiento con hielo y después se le añadió una solución del compuesto 3 (2,14 g) en metanol (20 ml) gota a gota y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después se le añadió ácido cítrico con enfriamiento con hielo hasta que el pH de la mezcla alcanzó de 3 a 4. Se le añadieron agua y cloroformo y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 70:30 a 30:70 y cloroformo: metanol = 99/1 a 95/5) para dar el compuesto 4 (1,63 g) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 269 [M+H]+
(4) A una suspensión del compuesto 4 (730 mg) y carbonato potásico (752 mg) en N,N-dimetilformamida (8 ml) se le añadió yoduro de metilo (186 pl) y la mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se le añadió agua y acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 93:7 a 72:28) para dar el compuesto 5 (295 mg) en forma de un material viscoso incoloro. MS (APCI): m/z 283 [M+H]"
(5) A una solución del compuesto 5 (290 mg) en 1,4-dioxano (1 ml) se le añadió una solución de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 mol/l, 1 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y a los residuos concentrados resultantes se les añadió N-metilpirrolidona (4 ml), diisopropiletilamina (179 pl), carbonato potásico (357 mg) y el compuesto 7 (238 mg) y la mezcla resultante se agitó a 130 °C durante 17 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se le añadió agua y acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 a 75:25) para dar el compuesto 8 (239 mg) en forma de un polvo de color amarillo. MS (APCI): m/z 355 [M+H]+
Ejemplo de referencia 71
El compuesto intermedio del ejemplo de referencia 57 se sintetizó de acuerdo con el método siguiente.
Figure imgf000089_0001
A tetrahidrofurano (7 ml) se le añadió una solución de s-butiMitio en ciclohexano/hexano (1,03 mol/l, 13,6 ml) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno y después se le añadió una solución del compuesto 1 (2,0 g) en tetrahidrofurano (7 ml) gota a gota y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se le añadió N,N-dimetilformamida (1,5 ml) gota a gota a la misma temperatura y después se le añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 mol/l, 30 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con hexano y después las capas orgánicas resultantes se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 98:2 a 85:15). A una solución del compuesto resultante en N-metilpirrolidona (15 ml) se le añadió el compuesto (1,34 g) y carbonato potásico (1,47 g) y la mezcla resultante se agitó a 130 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se le añadió agua y acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 a 80:20) para dar el compuesto 4 (1,79 g) en forma de un material viscoso de color amarillo. MS (APCI): m/z 344 [M+H]+
Ejemplo de referencia 72
El compuesto intermedio del ejemplo de referencia 58 se sintetizó de acuerdo con el método siguiente.1
Figure imgf000089_0002
1 3 á
(1) El compuesto 1 (2,0 g), el compuesto 2 (1,18 g), trietilamina (959 pl) y aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (240 mg) se añadieron a n-propanol (30 ml) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C en atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después se le añadieron acetato de etilo y agua y la mezcla resultante se agitó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 98:2 a 80:20) para dar el compuesto 3 (1,54 g) en forma de un material viscoso de color amarillo. MS (APCI): m/z 288 [M+H]+
(2) A una solución del compuesto 3 (1,54 g) en metanol (24 ml)/acetato de etilo (20 ml)/ etrahidrofurano (10 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (humedecido con agua al 50% aprox., 154 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno (101,325 kPa) durante 2 horas. Después de sustitución con nitrógeno, se le añadió paladio al 10 % sobre carbono (humedecido con agua al 50 % aprox., 280 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno (101,325 kPa) durante 15 minutos. El paladio sobre carbono se eliminó por filtración y después el filtrado resultante se concentró a presión reducida para dar el compuesto 4 (1,55 g) en forma de un material viscoso de color pardo claro. MS (APCI): m/z 292 [M+H]+
Ejemplo de referencia 73
El compuesto intermedio del ejemplo de referencia 59 se sintetizó de acuerdo con el método siguiente.
Figure imgf000090_0001
(1) Una suspensión del compuesto 1 (5,0 g), el compuesto 2 (4,56 ml) y carbonato potásico (5,11 g) en N-metilpirrolidona (25 ml) se agitó a 130 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se le añadió agua y acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 99:1 a 70:30) para dar el compuesto 3 (7,51 g) en forma de un material viscoso de color amarillo. MS (APCI): m/z 340/342 [M+H]+
(2) El compuesto 3 (2,0 g), el compuesto 4 (1,31 g), trietilamina (985 j l) y aducto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (240 mg) se añadieron a n-propanol (40 ml) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C en atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se le añadió acetato de etilo y agua y la mezcla resultante se agitó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 a 80:20) para dar el compuesto 5 (1,29 g) en forma de un material viscoso de color amarillo. MS (APCI): m/z 302 [M+H]+
(3) A una solución del compuesto 5 (1,27 g) en metanol (30 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (humedecido con agua al 50% aprox., 120 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno (101,325 kPa) durante 2 horas. El paladio sobre carbono se eliminó por filtración y después el filtrado resultante se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 80:20 a 65:35) para dar el compuesto 6 (1,23 g) en forma de un líquido incoloro. MS (APCI): m/z 306 [M+H]+
Ejemplo de referencia 74
El compuesto intermedio del ejemplo de referencia 60 se sintetizó de acuerdo con el método siguiente.1
Figure imgf000090_0002
(1) A una solución del compuesto 1 (10 g) y 2,6-lutidina (10,3 ml) en diclorometano (100 ml) se le añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (19,8 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 99:1 a 90:10) para dar el compuesto 2 (11,97 g) en forma de un líquido amarillo claro. MS (APCI): m/z 320 [M+NH4]+
(2) Una suspensión del compuesto 2 (2,0 g), el compuesto 3 (1,85 g), aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (270 mg), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (183 mg) y acetato potásico (1,95 g) en 1,4-dioxano (33 ml) se agitó a 60 °C en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después acetato de etilo, agua y salmuera saturada se añadieron a la misma y la mezcla resultante se agitó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 99:10 a 90:10) para dar el compuesto 4 (1,44 g) en forma de un líquido incoloro. MS (APCI): m/z 296 [M+NH4]+ (3) Una suspensión del compuesto 4 (100 mg), el compuesto 5 (96 mg), ligando de fosfina 6 (12 mg), acetato de paladio (3 mg) y fosfato potásico (121 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) se agitó a 50 °C en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después las materias insolubles resultantes se eliminaron por filtración y el filtrado resultante se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 99:1 a 92:8) para dar el compuesto 7 (60,6 mg) en forma de un líquido incoloro. MS (APCI): m/z 344 [M+NH4]+
(4) A una solución del compuesto 7 (60 mg) en metanol (3 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (humedecido con agua al 50% aprox., 12 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno (101,325 kPa) durante 2 horas. El paladio sobre carbono se eliminó por filtración y después el filtrado resultante se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 80:20 a 60:40) para dar el compuesto 8 (compuesto cis: compuesto trans = 3,4:1) en forma de un líquido incoloro (43,3 mg). MS (APCI): m/z 348 [M+NH4]+
Ejemplo de referencia 75
El compuesto intermedio del ejemplo de referencia 61 se sintetizó de acuerdo con el método siguiente.1
Figure imgf000091_0001
(1) A una solución del compuesto 1 (5,5 g) en metanol (120 ml) se le añadió ácido clorhídrico concentrado (12 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 7 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. Los residuos concentrados resultantes se añadieron gota a gota a una solución acuosa saturada enfriada con hielo de hidrogenocarbonato sódico y después se extrajeron con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 80:20 a 50:50) para dar el compuesto 2 (5,28 g) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 185 [M+H]+
(2) A una solución del compuesto 2 (2,53 g) en dimetilsulfóxido (40 ml) se le añadió ácido 2-yodoxibenzoico (4,59 g) y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se le añadió agua y acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó. Las materias insolubles resultantes se eliminaron por filtración y el filtrado resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 a 75:25). A una solución del compuesto resultante en diclorometano (20 ml) se le añadió gota a gota trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (2,64 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 a 80:20) para dar el compuesto 4 (2,18 g) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 205 [M+H]+
(3) A una solución del compuesto 4 (2,17 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió una solución de borohidruro de litio en tetrahidrofurano (2 mol/l, 15,9 ml) y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se diluyó con agua y después se le añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 mol/l) hasta que no se formaron burbujas de gas y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 90:10 a 60:40). A una solución del compuesto resultante en dimetilsulfóxido (30 ml) se le añadió ácido 2-yodoxibenzoico (3,47 g) y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se le añadió agua y acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó. Las materias insolubles resultantes se eliminaron por filtración y el filtrado resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 a 80:20). A una solución del compuesto resultante (600 mg) en W-metilpirrolidona (6 ml) se le añadió el compuesto 7 (651 mg) y carbonato potásico (716 mg) y la mezcla resultante se agitó a 130 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se le añadió agua y acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 a 80:20) para dar el compuesto 8 (710 mg) en forma de un líquido incoloro. MS (APCI): m/z 312 [M+H]+
Ejemplo de referencia 76
El compuesto intermedio del ejemplo de referencia 62 se sintetizó de acuerdo con el método siguiente.
Figure imgf000092_0001
(1) A una suspensión del compuesto 1 (5,21 g) y carbonato potásico (3,51 g) en W,W-dimetilformamida (50 ml) se le añadió yoduro de metilo (1,6 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 21,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo y agua y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 a 65:35) para dar el compuesto 2 (5,29 g) en forma de un líquido amarillo claro. MS (APCI): m/z 240/242 [M+H]+
(2) Una solución del compuesto 2 (5,28 g), morfolina (3,8 ml) y diisopropiletilamina (7,7 ml) en acetonitrilo (50 ml) se agitó a 80 °C durante 5,5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se le añadió acetato de etilo y agua y la mezcla resultante se agitó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 90:10 a 60:40) para dar el compuesto 3 (6,02 g) en forma de un sólido incoloro. Ms (APCI): m/z 291 [M+H]+
(3) A una solución del compuesto 3 (6,01 g) en tetrahidrofurano (200 ml) se le añadió gota a gota una solución de hidruro de di-isobutilaluminio en tolueno (1 mol/l, 50 ml) a - 78 °C en atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla se enfrió a -78 °C otra vez y se le añadió metanol (10 ml) y después se le añadió agua y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter dietílico y las materias insolubles resultantes se eliminaron por filtración. Al filtrado resultante se le añadió cloroformo y una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se agitó y se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 85:15 a 35:65) para dar el compuesto 4 (5,18 g) en forma de un material viscoso incoloro. MS (APCI): m/z 263 [M+H]+
Ejemplo de referencia 77
El compuesto intermedio del ejemplo de referencia 64 se sintetizó de acuerdo con el método siguiente.
Figure imgf000092_0002
Una suspensión del compuesto 1 (1,7 g), el compuesto 2 (1,62 g) y carbonato potásico (3,0 g) en W-metilpirrolidona (14 ml) se agitó a 100 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se diluyó con acetato de etilo y agua y después se le añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico (2 mol/l) hasta que el pH de la mezcla alcanzó 3 y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. A una solución del producto en bruto resultante en cloroformo (36 ml) se le añadió trietilamina (1,11 ml) y cloroformiato de isobutilo (1,03 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. A una solución de los residuos concentrados resultantes en metanol (36 ml) se le añadió borohidruro sódico (191 mg) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió agua con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 80:20 a 0:100) para dar el compuesto 4 (870 mg) en forma de un líquido de color amarillo claro. MS (ESI): m/z 321 [M+H]+
Ejemplo de referencia 78
Figure imgf000093_0001
(1) El compuesto 1 (3,0 g) y el compuesto 2 (1,92 ml) se trataron de una manera similar al ejemplo 43 anterior para dar el compuesto 7 (2,72 g) en forma de un polvo de color amarillo claro. MS (APCI): m/z 373 [M+H]+ (2) A una solución del compuesto 7 (2,70 g) en diclorometano (30 ml) se le añadió ácido 3-cloroperbenzoico (4,4 g) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Las materias insolubles resultantes se eliminaron por filtración y al filtrado resultante se le añadió cloroformo y una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 50:50 a 10:90) para dar el compuesto 8 (1,45 g) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 405 [M+H]+
(3) A una solución del compuesto 8 (1,44 g) en metanol (50 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (humedecido con agua al 50% aprox., 140 mg) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno (101,325 kPa) durante 4 horas. El paladio sobre carbono se eliminó por filtración y después el filtrado resultante se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice n H (cloroformo: metanol = 100:0 a 96:4) para dar el compuesto 9 (920 mg) en forma de un polvo de color amarillo claro. MS (APCI): m/z 375 [M+H]+
Ejemplo de referencia 791
Figure imgf000093_0002
(1) A una solución del compuesto 1 (2,07 ml) en metanol (50 ml) se le añadió morfolina (1,78 ml), ácido acético (1,26 ml) y cianuro potásico (1,33 g) y la mezcla resultante se agitó a 55 °C durante 68 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se le añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida para dar el compuesto 2 (3,05 g) en forma de un material viscoso de color amarillo. MS (APCI): m/z 195 [M+H]+
(2) A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (2,07 g) en tetrahidrofurano (80 ml) se le añadió una solución del compuesto 2 (3,04 g) en tetrahidrofurano (20 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió con hielo y se le añadió sulfato sódico (5,32 g) y agua (4,16 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente y después las materias insolubles resultantes se eliminaron por filtración. El filtrado resultante se concentró a presión reducida y después a una solución de los residuos resultantes en éter dietílico (50 ml) se le añadió una solución de ácido clorhídrico en acetato de etilo (4 mol/l, 10 ml) y la mezcla resultante se agitó. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para dar el compuesto 3 (3,32 g) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 199 [M+H]-(3) Una solución del compuesto 3 (1,41 g), el compuesto 4 (782 jl) y diisopropiletilamina (3,17 ml) en acetonitrilo (32 ml) se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y acetato de etilo se añadieron a la misma y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con acetato de etilo. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 100:0 a 80:20) para dar el compuesto 5 (905 mg) en forma de un material viscoso de color naranja. MS (APCI): m/z 315 [M+H]+
(4) A una solución de cianamida (361 mg) en ácido acético (3 ml)/agua (3 ml) se le añadió el compuesto 5 (900 mg) y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después a los residuos resultantes se les añadió ácido clorhídrico concentrado (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió con hielo y se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (2 mol/l) para alcalinizar la mezcla y después la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se combinaron, se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (cloroformo: metanol = 100:0 a 97:3) para dar el compuesto 6 (192 mg) en forma de un polvo de color amarillo claro. MS (APCI): m/z 265 [M+H]+
Ejemplo de referencia 80
Figure imgf000094_0001
A una solución del compuesto 1 (1,46 g) en 1,2-dimetoxietano (10 ml) se le añadió W-metilmorfolina (604 jl) y cloroformiato de isobutilo (714 jl) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 40 minutos. Las materias insolubles precipitadas se eliminaron por filtración y al filtrado resultante se le añadió una solución de borohidruro sódico (284 mg) en agua (5 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó y después las capas orgánicas resultantes se separaron, se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice NH (hexano: acetato de etilo = 90:10 a 60:40) y cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 85:15 a 60:40) para dar el compuesto 2 (1,15 g) en forma de un sólido incoloro. MS (APCI): m/z 278 [M+H]+
Ejemplo de referencia 81
Figure imgf000094_0002
El compuesto 1 (1,0 g) se trató de una manera similar al ejemplo de referencia 80 para dar el compuesto 2 (1,04 g) en forma de un líquido incoloro. MS (APCI): m/z 232 [M+H]+
Ejemplo de referencia 82
Figure imgf000095_0001
A una solución del compuesto 1 (500 mg) en éter dietílico (12 ml) se le añadió gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio en hexano (1,0mol/l, 6,6 ml) a -78 °C durante 20 minutos y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 40 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se le añadió metanol (4 ml) y después se le añadió agua y la mezcla resultante se agitó. Las materias insolubles resultantes se eliminaron mediante filtración con Celite y las capas orgánicas resultantes se separaron. Las capas acuosas resultantes se extrajeron con éter dietílico y las capas orgánicas resultantes se combinaron, se secaron y después se concentraron a presión reducida para dar el compuesto 2 (149,5 mg) en forma de un líquido de color amarillo claro. RMN 1H (CDCla) 81,20 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,72-1,77 (m, 1H), 1,94-2,14 (m, 3H), 2,75 (a, 1H), 5,29 (a, 1H)
Ejemplo de referencia 83
Figure imgf000095_0002
(1) A una solución del compuesto 1 (5,13 g) y el compuesto 2 (1,3 ml) en metanol (45 ml) se le añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (350 jl) y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a temperatura ambiente para alcalinizar la mezcla y se le añadió cloroformo y la mezcla resultante se agitó. Las capas orgánicas resultantes se separaron, después se lavaron con salmuera saturada y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 97:3 a 85:15) para dar el compuesto 3 (6,2 g) en forma de un líquido de color amarillo claro. RMN 1H (CDCla) 81,15 (s, 6H), 1,80-1,84 (m, 2H), 2,34-2,38 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,67 (s, 3H)
(2) A una solución del compuesto 3 (6,2 g) en metanol (60 ml) se le añadió borohidruro sódico (4,4 g) con enfriamiento con hielo y después la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla resultante se agitó y después el metanol se evaporó a presión reducida a temperatura ambiente. A la solución acuosa resultante se le añadió cloroformo y la mezcla resultante se agitó y después las capas orgánicas resultantes se separaron. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se evaporaron a presión reducida a temperatura ambiente. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 100:0 a 94:6) para dar el compuesto 4 (3,65 g) en forma de un líquido incoloro. RMN 1H (CDCh) 81,18 (s, 6H), 1,55-1,68 (m, 4H), 2,28 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,64 (td, J = 5,7, 5,7 Hz, 2H)
(3) A una solución de dimetilsulfóxido (4,81 ml) en diclorometano (40 ml) se le añadió gota a gota una solución de cloruro de oxalilo (2,91 ml) en diclorometano (60 ml) a -78 °C y la mezcla resultante se agitó durante 2 minutos y después se le añadió una solución del compuesto 4 (3,64 g) y piridina (4,97 ml) en diclorometano (30 ml) gota a gota a la misma temperatura y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución de trietilamina (21,5 ml) en diclorometano (15 ml) a la misma temperatura y después la mezcla resultante se agitó con enfriamiento con hielo durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 mol/l, 240 ml) y la mezcla resultante se agitó y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se evaporaron a presión reducida a temperatura ambiente. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5 a 75:25) para dar el compuesto 5 (3,29 g) en forma de un líquido amarillo claro. RMN 1H (CDCls) 81,16 (s, 6H), 1,82 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,49 (td, J = 7,5, 1,5 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H), 9,78 (t, J = 1,8 Hz, 1H)
Ejemplo de referencia 84
A una solución del compuesto 1 (3,53 g) en tetrahidrofurano (50 ml) se le añadió una solución de pirrolidina (2,13 g) y trietilamina (1,9 ml) en tetrahidrofurano (20 ml) en atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Las materias insolubles resultantes se eliminaron por filtración y el filtrado resultante se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 80:20 a 60:40) para dar el compuesto 2 (4,0 g) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 212/214 [M+H]+
Ejemplo de referencia 85
Figure imgf000096_0001
(1) A una solución del compuesto 1 (1,54 g) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añadió un complejo de boranosulfuro de dimetilo (10mol/l, 1,18 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se le añadió un complejo de borano-sulfuro de dimetilo (10 mol/l, 0,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla de reacción se le añadió salmuera saturada y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 100:0 a 95:5) para dar el compuesto 2 (1,41 g) en forma de un material viscoso incoloro. m S (APCI): m/z 183 [M+H]+
(2) A una solución del compuesto 2 (1,41 g) en diclorometano (30 ml) se le añadió ácido 3-cloroperbenzoico (5,34 g) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 19,5 horas. Se le añadió ácido 3-cloroperbenzoico (2,67 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 100:0 a 95:5) para dar el compuesto 3 (1,32 g) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 215 [M+H]+
(3) A una solución del compuesto 3 (400 mg) y diisopropiletilamina (975 pl) en diclorometano (10 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (235 mg) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 20:80 a 0:100) para dar el compuesto 4 (496 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 310 [M+NH4]+
Ejemplo de referencia 8612
Figure imgf000096_0002
(1) A una solución del compuesto 1 (1,43 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió gota a gota un complejo de boranotetrahidrofurano (1,09 mol/l, 15,3 ml) con enfriamiento con hielo en atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió con hielo y se le añadió agua y la mezcla resultante se agitó, después se diluyó con salmuera saturada y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 75:25 a 35:65) para dar el compuesto 2 (1,21 g) en forma de un material viscoso incoloro. MS (APCI): m/z 261 [M+NH4]+
(2) A una solución del compuesto 2 (1,2 g) en acetona (10 ml)/diclorometano (15 ml) se le añadió clorocromiato de piridinio (1,59 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió hexano (12 ml) y la mezcla resultante se agitó y después las materias insolubles resultantes se eliminaron por filtración y el filtrado resultante se concentró a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 50:50 a 40:60) para dar el compuesto 3 (1,11 g) en forma de un material viscoso incoloro. MS (APCI): m/z 242 [M+H]+
Ejemplo de referencia 87
Figure imgf000097_0001
A una solución del compuesto 1 (100 mg) en W,W-dimetilformamida (1,5 ml) se le añadió hidruro sódico (al 60 % en aceite, 44 mg) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se le añadió 1,3-dibromopropano (205 j l) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua y acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó y después las capas orgánicas resultantes se separaron, se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 99:1 a 93:7) para dar el compuesto 2 (18,1 mg) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 221/223 [M+H]+
Ejemplo de referencia 88
Figure imgf000097_0002
A una solución del compuesto 2 (200 mg) y trietilamina (410 j l) en diclorometano (2 ml) se le añadió el compuesto 1 (120 jl) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 mol/l) y la mezcla resultante se agitó y después las capas orgánicas resultantes se separaron, se secaron y se concentraron a presión reducida. A una solución del compuesto resultante en W,W-dimetilformamida (2 ml) se le añadió hidruro sódico (al 60 % en aceite, 45,2 mg) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 16,5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se le añadieron cloroformo y agua y la mezcla resultante se agitó y después las capas orgánicas resultantes se separaron, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 70:30 a 50:50) para dar el compuesto 3 (78,4 mg) en forma de un líquido incoloro. MS (APCl): m/z 228/230 [M+H]+
Ejemplo de referencia 89
Figure imgf000097_0003
El compuesto 1 (1,77 g) y el compuesto 2 (solución 2 mol/l en tetrahidrofurano, 15 ml) se trataron de una manera similar al ejemplo de referencia 88 para dar el compuesto 3 (1,86 g) en forma de un líquido incoloro. MS (APCI): m/z 186 [M+H]+
Ejemplo de referencia 90
Figure imgf000098_0001
El compuesto 1 (1,0 g) y el compuesto 2 (1,35 ml) se trataron de una manera similar al ejemplo de referencia 89 para dar el compuesto 3 (1,12 g) en forma de un material viscoso incoloro de un racemato. MS (APCI): m/z 228/230 [M+H]+
Ejemplo de referencia 91
Figure imgf000098_0002
Una mezcla del compuesto 1 (13,9 g), el compuesto 2 (14,8 g) y tolueno (100 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió en hielo y se le añadió agua y la mezcla resultante se agitó y después los precipitados resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con agua y tolueno y después se secaron al aire. A una solución del compuesto resultante en acetonitrilo (100 ml) se le añadió agua (30 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para evaporar el acetonitrilo y los residuos concentrados resultantes se enfriaron en hielo y se le añadió agua (100 ml) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Los precipitados resultantes se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para dar el compuesto 3 (5,68 g) en forma de un polvo incoloro. MS (APCI): m/z 217 [M-H]-
Ejemplo de referencia 92
Figure imgf000098_0003
(1) A una solución del compuesto 1 (342 mg) y A/-metilmorfolina (242 pl) en 1,2-dimetoxietano (4 ml) se le añadió cloroformiato de isobutilo (1,03 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Las materias insolubles resultantes se recogieron por filtración y al filtrado resultante se le añadió una solución acuosa de borohidruro sódico (borohidruro sódico (113 mg) agua (2 ml)) con enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas resultantes se secaron y después se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 98:2 a 90:10) para dar el compuesto 2 (228 mg) en forma de un material viscoso incoloro. MS (APCI): m/z 158 [M+H]-(2) Una suspensión del compuesto 2 (220 mg) y ácido 2-yodoxibenzoico (470 mg) en dimetilsulfóxido (2,5 ml) se agitó a 50 °C durante 4,5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se le añadió agua y cloroformo y la mezcla resultante se agitó y después se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas resultantes se lavaron con agua, se secaron y se concentraron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 85:15 a 61:39) para dar el compuesto 3 (85 mg) en forma de un material viscoso incoloro. MS (APCI): m/z 156 [M+H]+
EJEMPLOS EXPERIMENTALES
Ejemplo experimental 1: Medición de agonistas de MCR (medición de cAMP)
(1) Método para cultivar células
Se realizó medición de la activad agonística de MC1R humana usando la línea de células de melanoma humano HBL. Cultivo de HBL: En el cultivo se usó F-10 Nutrient Mixture FCS al 10 % y penicilina-estreptomicina.
(2) Ensayo de cAMP cálculo de datos
Cada solución de compuesto que tenía cada concentración se mezcló con un tampón de ensayo de cAMP (HBSS (solución salina equilibrada de Hank) que comprende HEPES 10 mM y BSA al 0,1 %) y se dispensaron en una placa de 96 pocillos. Se suspendió HBL en un tampón de ensayo de cAMP que comprende IBMX 0,5 mM de modo de que concentración era de 5x104/ml y la suspensión resultante se dispensó en la placa de 96 pocillos anterior, después se mezcló y se dejó reposar a 37 °C durante 30 minutos y después la concentración intracelular de cAMP se midió mediante un método de fluorescencia usando Envision (ex. 320 nm, em. 590 nm y 665 nm). Cada valor de reacción (valor de medición de 665 nm/valor de medición de 590 nm x 10.000) se calculó a partir de los datos resultantes y el valor cuantitativo de cada concentración de cAMP se calculó usando Prism 5.02 y el valor del % de inducción (el % de cada muestra cuando el valor de la concentración media de cAMP del vehículo se ajustó para que fuera 0 % y el valor de concentración media de cAMP de aMSH a 10"6 M se ajustó para ser el 100 %) se calculó y el valor CE50 y el valor del % de la actividad intrínseca (IA) se calcularon. Los resultados se muestran en la tabla 22 a continuación.
Tabla 22
Figure imgf000099_0001
99
(continuación)
Figure imgf000100_0001
(continuación)
Figure imgf000101_0001
Aplicabilidad industrial
El compuesto diana [I] de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene una actividad agonista de MCR excelente, en especia una actividad agonística de MC1R y se puede usar como un agente para prevenir o tratar diversas enfermedades y/o síntomas de los que se espera que una patología se mejore mediante la activación de MC1R tales como artritis reumatoide, artritis gotosa, artrosis, enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis sistémica, psoriasis, fibrosis, fotoporfiria, lupus eritematoso sistémico, melanoma, cáncer de piel, vitíligo, alopecia, poliosis, dolor, lesión por isquemia/reperfusión, enfermedad inflamatoria cerebral, hepatitis, sepsis/choque séptico, nefritis, trasplante, exacerbación de la enfermedad por VIH, vasculitis, uveítis, retinitis pigmentosa, degeneración macular relacionada con la edad, infección microbiana, enfermedad celíaca, síndrome nefrótico e invasión de melanoma o un agente para mejorar el pronóstico de estas enfermedades.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de imidazol representado por la fórmula [I] a continuación
Figure imgf000102_0001
[donde:
el anillo A representa un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido o un grupo alcanoílo opcionalmente sustituido;
R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido o un grupo alcoxi opcionalmente sustituido y
R3 representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde
el sustituyente del grupo arilo opcionalmente sustituido y el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por el anillo A es de 1 a 3 grupos seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alcoxi;
donde dicho resto arilo en el grupo arilo opcionalmente sustituido representado por el anillo A es un arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros;
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por el anillo A es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno; el sustituyente del (1) grupo alquilo opcionalmente sustituido representado por R1 es de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo alcanoílo, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente parcialmente hidrogenado y opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido y un grupo sulfonilo opcionalmente sustituido;
el sustituyente del (2) grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, (3) grupo arilo opcionalmente sustituido, (4) grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, (5) grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido y (6) grupo alcanoílo opcionalmente sustituido es de 1 a 3 grupos cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo alcanoílo, un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo heteroarilo opcionalmente parcialmente hidrogenado y opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido y un grupo sulfonilo opcionalmente sustituido;
donde dicho resto arilo en el grupo arilo opcionalmente sustituido representado por R1 es un arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros;
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R1 es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno; dicho resto heterocíclico alifático en el grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido representado por R1 es un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 8 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno; dicho resto arilo en el grupo arilo opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R1 es un arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros;
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente parcialmente hidrogenado y opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R1 es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno;
dicho resto heterocíclico alifático en el grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R1 es un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 8 que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno;
R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo o un grupo alcoxi;
R3 representa un grupo de la fórmula [II] siguiente
Figure imgf000103_0001
[donde:
el anillo B representa un grupo arilo, un grupo cicloalquilo o un grupo heteroarilo;
donde dicho resto arilo en el grupo arilo representado por el anillo B es un arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros; dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo representado por el anillo B es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno;
R4, R5 y R6 representan cada uno un grupo independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo alquilo opcionalmente sustituido; un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido; un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido y un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo opcionalmente sustituido;
donde el sustituyente del (1) grupo alquilo opcionalmente sustituido representado por R4, R5 o R6 es de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi; un átomo de halógeno; un grupo oxo; un grupo ciano; un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido; un grupo alquilsulfonilo; un grupo alquilsulfonilamino; un grupo alquilsulfonilaminocarbonilo y un grupo aminosulfonilaminocarbonilo opcionalmente sustituido;
el sustituyente del (2) grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, (3) grupo heteroarilo opcionalmente sustituido y (4) grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido representado por R4, R5 o R6 es de 1 a 2 grupos cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi; un átomo de halógeno; un grupo oxo; un grupo ciano; un grupo alquilo; un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido; un grupo alquilsulfonilo; un grupo alquilsulfonilamino; un grupo alquilsulfonilaminocarbonilo y un grupo aminosulfonilaminocarbonilo opcionalmente sustituido;
donde dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R4, R5 o R6 es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno;
dicho resto heterocíclico alifático en el grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido representado por R4, R5 o R6 es un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 8 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno y
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R4, R5 o R6 es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno]
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde
el sustituyente del (1) grupo alquilo opcionalmente sustituido representado por R1 es de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo hidroxi; un grupo ciano; un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo arilo; un grupo alcanoílo; un grupo arilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilsulfonilo y un grupo aminosulfonilo; un grupo heteroarilo opcionalmente parcialmente hidrogenado opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo oxo y un grupo hidroxi; un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos oxo; un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo aminosulfonilo; un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo; y un grupo sulfonilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi y un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo;
el sustituyente del (2) grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, (3) grupo arilo opcionalmente sustituido, (4) grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, (5) grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido y (6) grupo alcanoílo opcionalmente sustituido representado por R1 es de 1 a 3 grupos cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo hidroxi; un grupo ciano; un grupo alquilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo ciano; un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo arilo; un grupo alcanoílo; un grupo arilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilsulfonilo y un grupo aminosulfonilo; un grupo heteroarilo opcionalmente parcialmente hidrogenado opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi y un grupo oxo; un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos oxo; un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo, un grupo heteroarilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo aminosulfonilo; un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo; y un grupo sulfonilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi y un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo; donde dicho resto arilo en el grupo arilo opcionalmente sustituido representado por R1 es un arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros;
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R1 es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno; dicho resto heterocíclico alifático en el grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido representado por R1 es un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 8 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno; dicho resto arilo en el grupo arilo opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R4 es un arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros;
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente parcialmente hidrogenado y opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R1 es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno;
dicho resto heterocíclico alifático en el grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R1 es un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 8 que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno;
R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo o un grupo alcoxi;
el anillo B representa un grupo arilo, un grupo cicloalquilo o un grupo heteroarilo;
R4, R5 y R6 representan cada uno un grupo independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo alquilo opcionalmente sustituido; un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido; un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido y un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo;
donde el sustituyente del (1) grupo alquilo opcionalmente sustituido representado por R4, R5 o R6 es de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi; un átomo de halógeno; un grupo oxo; un grupo ciano; un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi y un grupo oxo; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo; un grupo alquilsulfonilo; un grupo alquilsulfonilamino; un grupo alquilsulfonilaminocarbonilo; y un grupo aminosulfonilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo;
el sustituyente del (2) grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, (3) grupo heteroarilo opcionalmente sustituido y (4) grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido representado por R4, R5 o R6 es de 1 a 2 grupos cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi; un átomo de halógeno; un grupo oxo; un grupo ciano; un grupo alquilo; un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi y un grupo oxo; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo; un grupo alquilsulfonilo; un grupo alquilsulfonilamino; un grupo alquilsulfonilaminocarbonilo; y un grupo aminosulfonilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo;
donde dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R4, R5 o R6 es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno;
dicho resto heterocíclico alifático en el grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido representado por R4, R5 o R6 es un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 8 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno y
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R4, R5 o R6 es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 2 o 3, donde
dicho resto arilo en el grupo arilo opcionalmente sustituido representado por el anillo A es fenilo o naftilo;
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por el anillo A es pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isoindolilo o benzoimidazolilo; dicho resto arilo en el grupo arilo opcionalmente sustituido representado por R1 es fenilo o naftilo;
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R1 es pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isoindolilo o benzoimidazolilo;
dicho resto heterocíclico alifático en el grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido representado por R1 es azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, homopiperazinilo, homomorfolinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo u octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo;
dicho resto arilo en el grupo arilo opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R1 es fenilo o naftilo;
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente parcialmente hidrogenado y opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R1 es pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isoindolilo o benzoimidazolilo;
dicho resto heterocíclico alifático en el grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R1 es azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, homopiperazinilo, homomorfolinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo u octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo;
el grupo arilo representado por el anillo B es fenilo o naftilo;
el grupo heteroarilo representado por el anillo B es pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isoindolilo o benzoimidazolilo;
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido representado por R4, R5 o R6 es pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isoindolilo o benzoimidazolilo; dicho resto heterocíclico alifático en el grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido representado por R4, R5 o R6 es azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, homopiperazinilo, homomorfolinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo u octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo y
dicho resto heteroarilo en el grupo heteroarilo opcionalmente sustituido en el sustituyente del grupo representado por R4, R5 o R6 es pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isoindolilo o benzoimidazolilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, donde
R4 representa un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilo opcionalmente sustituido; un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido; un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido; un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido y un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo opcionalmente sustituido y
R5 y R6 representan cada uno un grupo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo y un grupo cicloalquilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de la reivindicación 2 o 3, donde
el anillo A representa
(1) un grupo arilo monocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alcoxi o
(2) un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, donde dicho resto heteroarilo comprende un átomo de nitrógeno y además comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno;
R 1 rep rese n ta
(1) un grupo alquilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo hidroxi; un grupo ciano; un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo arilo monocíclico de 6 miembros; un grupo arilo monocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilsulfonilo y un grupo aminosulfonilo; un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo oxo y un grupo hidroxi, donde dicho resto heteroarilo comprende un átomo de nitrógeno y además comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno; un grupo heteroarilo bicíclico de 10 miembros opcionalmente parcialmente hidrogenado que comprende un átomo de nitrógeno y que además comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno; un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos oxo, donde dicho resto heterocíclico alifático comprende un átomo de nitrógeno y que además comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno; un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y que además comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo aminosulfonilo; un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo y un grupo sulfonilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 7 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y que además comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi y un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo,
(2) un grupo cicloalquilo,
(3) un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno que además comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo alquilo,
(4) un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 7 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y que además comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo ciano y un grupo alcanoílo o
(5) un grupo alcanoílo opcionalmente sustituido con un grupo heteroarilo bicíclico de 10 miembros opcionalmente parcialmente hidrogenado que comprende un átomo de nitrógeno y que además comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno;
R123representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo o un grupo alcoxi;
el anillo B representa un grupo arilo monocíclico de 6 miembros, un grupo cicloalquilo o un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y que además comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno;
R4 representa
(1) un grupo alquilo,
(2) un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo,
(3) un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y que además comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo oxo, donde dicho resto heteroarilo comprende un átomo de nitrógeno y además comprende opcionalmente de 1 a
3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno;
(4) un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 7 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y que además comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi; un átomo de halógeno; un grupo oxo; un grupo ciano; un grupo alquilo; un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y que además comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi y un grupo oxo; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo; un grupo alquilsulfonilo; un grupo alquilsulfonilamino; un grupo alquilsulfonilaminocarbonilo; y un grupo aminosulfonilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo o
(5) un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, donde
el anillo A representa
(1) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alcoxi o
(2) un grupo piridilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno;
R1 representa
(1) un grupo alquilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo hidroxi; un grupo ciano; un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo fenilo; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo alquilsulfonilo y un grupo aminosulfonilo; un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo oxo y un grupo hidroxi, donde dicho heteroarilo se selecciona entre oxazolilo, oxadiazolilo, triazolilo y piridilo; un grupo tetrahidroisoquinolilo; un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos oxo, donde dicho resto heterocíclico alifático se selecciona entre piperidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo y imidazolidinilo; un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo, un grupo piridilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo aminosulfonilo; un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo y un grupo sulfonilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi y un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo,
(2) un grupo cicloalquilo,
(3) un grupo piridilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo,
(4) un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo ciano y un grupo alcanoílo o
(5) un grupo alcanoílo opcionalmente sustituido con un grupo tetrahidroisoquinolilo;
R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo o un grupo alcoxi;
el anillo B representa un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo o un grupo piridilo;
R4 representa
(1) un grupo alquilo,
(2) un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo,
(3) un grupo piridilo opcionalmente sustituido con un grupo oxadiazolilo opcionalmente sustituido con un grupo oxo,
(4) un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi; un átomo de halógeno; un grupo oxo; un grupo ciano; un grupo alquilo; un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi y un grupo oxo, donde dicho resto heteroarilo se selecciona entre oxazolilo, oxadiazolilo y tetrazolilo; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo; un grupo alquilsulfonilo; un grupo alquilsulfonilamino; un grupo alquilsulfonilaminocarbonilo y un grupo aminosulfonilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos alquilo, donde dicho resto heterocíclico alifático se selecciona entre piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo o
(5) un grupo amino opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo y
R5 y R6 representan cada uno un grupo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo y un grupo cicloalquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, donde
el anillo A representa
(1) un grupo arilo monocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alcoxi;
R1 representa
(1) un grupo alquilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo sulfonilo opcionalmente sustituido con un grupo heterocíclico alifático y un grupo alcoxi o
(2) un grupo cicloalquilo,
donde dicho resto heterocíclico alifático del grupo heterocíclico alifático en el sustituyente del grupo representado por R1 es un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 7 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y que además comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno;
R2 representa un átomo de halógeno;
el anillo B representa un grupo arilo monocíclico de 6 miembros;
R4 representa un grupo heterocíclico alifático opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo,
donde dicho resto heterocíclico alifático es un grupo heterocíclico alifático monocíclico de 4 a 7 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y que además comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno y
R5 y R6 representan cada uno un grupo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo y un grupo haloalquilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, donde
el anillo A representa
(1) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alcoxi;
R1 representa
(1) un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo sulfonilo opcionalmente sustituido con un grupo pirrolidinilo y un grupo alcoxi o
(2) un grupo cicloalquilo;
R2 representa un átomo de halógeno;
en anillo B representa un grupo fenilo;
R4 representa un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo y
R5 y R6 representan cada uno un grupo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo y un grupo haloalquilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en
ácido 1-(2-{[2-({[(3R,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-3-fluoro-1-(4-metoxi-4-metilpentil)pirrolidin-3-il]carbonil}amino)-1H-imidazol-1 -il]metil}-5-metilfenil)piperidin-4-carboxílico;
ácido 1-[2-{[2-({[(3R,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-3-fluoro-1-(pentan-3-il)pirrolidin-3-il]carbonil}amino)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxílico;
ácido 1-[2-{[2-({[(3R,4R)-1-ciclopentil-4-(2,4-difluorofenil)-3-fluoropirrolidin-3-il]carbonil}amino)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxílico;
ácido 1-[2-{[2-({[(3R,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-3-fluoro-1-(4-metoxi-4-metilpentil)pirrolidin-3-il]carbonil}amino)-1H-imidazol-1 -il]metil}-5-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxílico;
ácido 1-[2-({2-[({(3R,4R)-4-(2,4-difluorofenil)-3-fluoro-1-[3-(pirrolidin-1-ilsulfonil)propil]pirrolidin-3il}carbonil)amino]-1H-imidazol-1-il}metil)-5-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxílico;
ácido 1-[2-{[2-({[(3R,4R)-1-ferc-butil-4-(2,4-difluorofenil)-3-fluoropirrolidin-3-il]carbonil}amino)-1H-imidazol-1-il]metil}-5-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxílico;
ácido 1-[2-{[2-({[(3R,4R)-1-ferc-butil-3-fluoro-4-(4-fluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}amino)-1H-imidazoM-il]metil}-5-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxílico;
ácido 1-[2-{[2-({[(3R,4R)-1-ferc-butil-3-fluoro-4-(4-fluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}amino)-1H-imidazoM-il]metil}-5-(propan-2-il)fenil]piperidin-4-carboxílico;
ácido 1-[2-{[2-({[(3R,4R)-1-ferc-butil-3-fluoro-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il]carbonil}amino)-1H-imidazoM-il]metil}-5-(trifluorometil)fenil]piperidin-4-carboxílico y
ácido 1-[2-{[2-({[(3R,4R)-1-ferc-butil-3-fluoro-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-il]carbonil}amino)-1H-imidazoM-il]metil}-5-(propan-2-il)fenil]piperidin-4-carboxílico
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 para su uso en un método para prevenir o tratar diferentes enfermedades y/o síntomas de los cuales se espera que una patología se mejore mediante la activación de un receptor de melanocortina 1 o para su uso en un método para mejorar el pronóstico de estas enfermedades.
13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 para su uso en un método para prevenir, tratar o mejorar el pronóstico de artritis reumatoide, artritis gotosa, artrosis, enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis sistémica, psoriasis, fibrosis, fotoporfiria, lupus eritematoso sistémico, melanoma, cáncer de piel, vitíligo, alopecia, poliosis, dolor, lesión por isquemia/reperfusión, enfermedad inflamatoria cerebral, hepatitis, sepsis/choque séptico, nefritis, trasplante, exacerbación de la enfermedad por VIH, vasculitis, uveítis, retinitis pigmentosa, degeneración macular relacionada con la edad, infección microbiana, enfermedad celíaca, síndrome nefrótico o invasión de melanoma.
14. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, donde el método es para prevenir, tratar o mejorar el pronóstico de la esclerosis sistémica, psoriasis, fotoporfiria, melanoma, cáncer de piel, vitíligo, alopecia, poliosis, síndrome nefrítico, retinitis pigmentosa o degeneración macular relacionada con la edad.
15. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, donde el método es para prevenir, tratar o mejorar el pronóstico de la esclerosis sistémica, fotoporfiria, melanoma, vitíligo, síndrome nefrítico, retinitis pigmentosa o degeneración macular relacionada con la edad.
16. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, donde la fotoporfiria es fotoporfiria eritropoyética.
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