ES2870140T3 - Procedimiento para la producción de mercaptanos mediante hidrogenólisis enzimática de disulfuros con ayuda de hidrógeno - Google Patents
Procedimiento para la producción de mercaptanos mediante hidrogenólisis enzimática de disulfuros con ayuda de hidrógeno Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para la preparación de un mercaptano de fórmula R-SH, que comprende al menos las etapas de: a) preparación de una mezcla que comprende: 1) un disulfuro de fórmula R-S-S-R', 2) una cantidad catalítica de aminoácido portador de un grupo tiol o un péptido con un grupo tiol, 3) una cantidad catalítica de una enzima que cataliza la reducción del puente disulfuro creado entre dos equivalentes de dicho aminoácido portador de un grupo tiol o de dicho péptido con un grupo tiol, 4) una cantidad catalítica de una enzima que cataliza la reducción de hidrógeno, 5) una cantidad catalítica de un cofactor común a las dos enzimas que catalizan la reducción y la deshidrogena- ción, b) adición de hidrógeno, c) realización de la reacción enzimática, d) recuperación del mercaptano de fórmula R-SH y del mercaptano de fórmula R'-SH, e) separación opcional y purificación opcional del mercaptano de fórmula R-SH y/o del mercaptano de fórmula R'-SH; en el que R y R', idénticos o diferentes, representan independientemente uno de otro, un radical hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que comprende de 1 a 20 átomos de carbono, en donde dicha cadena está saturada o es portadora de una o varias insaturaciones en forma de doble(s) o triple(s) enlace(s), o R y R' forman juntos y con los átomos de azufre que los portan una molécula cíclica que comprende de 4 a 22 átomos.
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la producción de mercaptanos mediante hidrogenólisis enzimática de disulfuros con ayuda de hidrógeno
La presente invención se refiere a un procedimiento de producción, mediante catálisis enzimática, de mercaptanos, en particular de metilmercaptano, a partir de disulfuros, en particular disulfuro de dimetilo, y con ayuda de hidrógeno. Los mercaptanos son de gran utilidad en un gran número de campos, por ejemplo, como aromatizantes, odorantes para gases, agentes de transferencia de cadena en la polimerización, materias primas para la industria farmacéutica o cosmética, para la síntesis de antioxidantes, aditivos de presión extrema o antidesgaste para lubricación. Estos ejemplos no limitan en modo alguno los usos de los mercaptanos conocidos en la actualidad y que pueden prepararse gracias al procedimiento de la invención.
En particular, el primero de los mercaptanos, el metilmercaptano (CH3SH), es de gran interés industrial, en particular como materia prima para la síntesis de metionina, un aminoácido esencial muy utilizado en la alimentación animal. El metilmercaptano también es una materia prima muy utilizada para la síntesis de muchas otras moléculas.
Los mercaptanos se pueden sintetizar mediante diversos métodos tales como la sulfhidratación de alcoholes, la adición catalítica o fotoquímica de sulfuro de hidrógeno a compuestos orgánicos insaturados, la sustitución con ayuda de sulfuro de hidrógeno de halogenuros, epóxidos o carbonatos orgánicos, y similares.
En particular, el metilmercaptano se produce comúnmente en grandes cantidades industrialmente a partir de metanol y sulfuro de hidrógeno de acuerdo con la reacción (1):
CH3OH H2S ^ CH3SH H2O (1)
Estos procedimientos tienen el inconveniente de requerir metanol (CH3OH), para sintetizar sulfuro de hidrógeno (H2S, a partir de hidrógeno y azufre, por ejemplo, de ahí la necesidad de sintetizar también hidrógeno) y dar lugar a subpro ductos del tipo éter dimetílico (CH3OCH3), sulfuro de dimetilo (CH3SCH3) y productos de craqueo y agua, lo que implica muchas etapas de purificación del metilmercaptano.
La descripción de procedimientos basados en estas reacciones se puede encontrar, a modo de ejemplo, en los docu mentos de solicitudes de patente tales como WO2013092129, WO2008118925, WO2007028708, WO2006015668, WO2004096760.
Puede ser económicamente interesante (para evitar la síntesis de metanol) querer producir metilmercaptano a partir de monóxido de carbono, hidrógeno y sulfuro de hidrógeno, de acuerdo con el siguiente esquema de síntesis (2):
CO 2 H2 + H2S ^ CH3SH H2O (2)
Sin embargo, estos procedimientos tienen el inconveniente de requerir gas de síntesis (CO/H2) y por lo tanto realizar un reformado con vapor de una fuente de hidrocarburos, para tener las proporciones adecuadas entre CO y H2 , por lo tanto poder ajustar la relación CO/H2 con la llamada reacción "gas-agua" (CO H2O ^ CO2 + H2) y sintetizar H2S. Estos procedimientos también conducen generalmente a proporciones elevadas de CO2 como subproducto, así como metano, sulfuro de dimetilo y agua. Las descripciones de estos procedimientos se pueden encontrar a modo de ejem plo en los documentos de solicitudes de patente tales como US2010286448, US2010094059, US2008293974, US2007213564.
Aún se han descrito otros procedimientos y que combinan diferentes reacciones tales como:
• Formación de CS2 y H2S a partir de metano y azufre (3):
CH4 + 4 S ^ CS2 + 2 H2S (3)
• Hidrogenación de CS2 (4) :
CS2 + 3 H2 ^ CH3SH H2S (4)
También es posible utilizar el exceso de H2S de las reacciones (3) y (4) en reacciones con metanol (reacción 1) o gas de síntesis (reacción 2) para proporcionar nuevamente metilmercaptano.
Estos procedimientos obviamente combinan los inconvenientes descritos para las reacciones (1) y (2) con la dificultad adicional de tener un exceso de hidrógeno para llevar a cabo la reacción (4). Las descripciones de estos procedimien tos se pueden encontrar en los documentos de solicitudes de patente US2011015443 o, más específicamente para la reacción (4), en el documento de solicitud WO2010046607.
El documento de solicitud WO200196290 propone un procedimiento para la síntesis de metilmercaptano directamente a partir de metano y H2S con coproducción de hidrógeno. Esta reacción directa entre metano y H2S se realiza con
ayuda de un plasma con impulsos con descarga corona. Dado que esta solicitud no describe ningún ejemplo de sín tesis, puede parecer difícil imaginar un procedimiento para la síntesis industrial de metilmercaptano a gran escala con esta tecnología. Además, este procedimiento requiere la síntesis de H2S si éste no está disponible.
El documento de solicitud de patente EP0649837 por su parte, propone un procedimiento para la síntesis de metilmer captano mediante hidrogenólisis catalítica, con sulfuros de metales de transición, de disulfuro de dimetilo con hidró geno. Este procedimiento, aunque es eficaz, requiere temperaturas relativamente elevadas del orden de 200°C para obtener productividades industrialmente ventajosas.
Los expertos en la técnica también saben que es posible preparar metilmercaptano mediante la acidificación de una solución acuosa de metilmercapturo de sodio (CH3SNa). Este método tiene el principal inconveniente de producir grandes cantidades de sales, como cloruro de sodio o sulfato de sodio, dependiendo de si se usa ácido clorhídrico o ácido sulfúrico. Estas soluciones salinas acuosas son a menudo muy difíciles de tratar y las trazas de productos ma lolientes que subsisten hacen que este método sea difícil de concebir industrialmente.
Los procedimientos para la síntesis de mercaptanos superiores al metilmercaptano también tienen muchos inconve nientes. Por tanto, la sustitución de alcoholes por sulfuro de hidrógeno requiere altas temperaturas y a menudo altas presiones, y conduce a subproductos no deseados de tipo olefinas, éteres y sulfuros.
La adición catalítica o fotoquímica de sulfuro de hidrógeno a compuestos insaturados se lleva a cabo generalmente en condiciones ligeramente más suaves que las anteriores, pero también conduce a numerosos subproductos forma dos por isomerización de la materia prima, por adición no regioselectiva o mediante adición doble que proporciona los sulfuros. Finalmente, la sustitución de derivados halogenados conduce a procedimientos que generan una gran can tidad de efluentes y descargas salinas difíciles de conciliar con los procedimientos industriales.
En el campo de la biología, varios artículos describen el uso de la pareja glutatión/disulfuro de glutatión (o sistema GSH/GSSG) en reacciones redox. El artículo de R. P. Szajewski, (1980, Thiol-Disulfide Interchange reactions, Ameri can Chemical Society, p. 2011-2025) describe tioles utilizados como reductores de glutatión y convertidos en disulfuros. K. K. Millis et al. (J. Org. Chem. 1993, 58, 4144-4146) analizan el potencial de las semicélulas del sistema redox glutatión/disulfuro de glutatión. Se realiza una mezcla que comprende NADPH/NADP+, GSH/GSSG y glutatión reductasa. Ming Du et al., (Chin. J. Chem. 2014, 32, 448-453) describen el uso de glutatión para formar un análogo de oridonina mediante la reducción de un puente disulfuro dentro de las células tumorales.
Shuang Liu et al. (Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 3639-3642) describen la formación de hidrogeles oligoméricos que se autoensamblan mediante la reducción de puentes disulfuro con glutatión. El documento US 2005/0260250 trata de complementos alimenticios, que permiten obtener tioles biodisponibles una vez ingeridos gracias a varios ciclos anti oxidantes transmembranales, que comprenden el glutatión.
Finalmente, M. J. G. Stewart (Org. Biomol. Chem., 2008, 6, 385-390) describe la síntesis y la evaluación de análogos de micotiol, que se oxidan a su forma disulfuro para analizarlos como sustrato de la enzima micotiol disulfuro reductasa. El objeto de la presente invención es proponer un procedimiento novedoso para la preparación de mercaptanos, en particular metilmercaptano, que no presenta los inconvenientes descritos en los procedimientos conocidos del estado de la técnica y detallados anteriormente.
Más particularmente, la presente invención tiene como primer objeto el procedimiento de preparación de un mercaptano de fórmula R-SH, que comprende al menos las etapas de:
a) preparación de una mezcla que comprende:
1) un disulfuro de fórmula R-S-S-R’,
2) una cantidad catalítica de aminoácido portador de un grupo tiol o un péptido con un grupo tiol,
3) una cantidad catalítica de una enzima que cataliza la reducción del puente disulfuro creado entre dos equiva lentes de dicho aminoácido que es portador de un grupo tiol o de dicho péptido con un grupo tiol,
4) una cantidad catalítica de una enzima que cataliza la reducción de hidrógeno,
5) una cantidad catalítica de un cofactor común a las dos enzimas que catalizan la reducción y la deshidrogenación,
b) adición de hidrógeno,
c) realización de la reacción enzimática,
d) recuperación del mercaptano de fórmula R-SH y del mercaptano de fórmula R'-SH,
e) separación y purificación opcional del mercaptano de fórmula R-SH y/o del mercaptano de fórmula R'-SH; en el que
R y R', idénticos o diferentes, representan, independientemente uno de otro, un radical hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que comprende de 1 a 20 átomos de carbono, en donde dicha cadena está saturada o es portadora de una o varias insaturaciones en forma de doble(s) o triple(s) enlace(s), en donde R y R’ también pueden formar juntos y con los átomos de azufre que los transportan una molécula cíclica que comprende de 4 a 22 átomos, preferiblemente de 5 a 10 átomos.
La enzima que cataliza la reducción de hidrógeno puede ser de cualquier tipo conocido por los expertos en la técnica y, por ejemplo, la enzima hidrógeno deshidrogenasa.
En general, la enzima que cataliza la reducción del puente disulfuro creado entre dos equivalentes de dicho aminoácido que es portador de un grupo tiol o dicho péptido con un grupo tiol, es una enzima reductasa. El término "reductasa" se usa en el resto de la descripción para la explicación de la presente invención.
Entre los cofactores comunes a las dos enzimas que catalizan la reducción y la deshidrogenación (reductasa y deshi drogenasa), se pueden citar, a modo de ejemplos no limitativos, los cofactores flavínicos y los cofactores nicotínicos. Se prefiere utilizar cofactores nicotínicos y, más particularmente, la nicotinamida adenina dinucleótido (NAD), o mejor aún, la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH). Los cofactores mencionados anteriormente se utilizan ventajosamente en sus formas reducidas (por ejemplo NADPH, H+) y/o sus formas oxidadas (por ejemplo NADP+), es decir que se pueden añadir bajo esas formas reducidas y/u oxidadas en el medio de reacción.
En una realización de la invención, el aminoácido que es portador de un grupo tiol y/o el péptido que es portador de un grupo tiol puede estar en forma de disulfuro de dicho aminoácido y/o de dicho péptido, respectivamente (por ejem plo, glutatión en forma de disulfuro de glutatión).
La organización y el orden de las adiciones de los diversos componentes de las etapas a) y b) del procedimiento definido anteriormente, se pueden llevar a cabo de diferentes formas. En todos los casos, la reacción enzimática de la etapa c) se inicia añadiendo uno de los componentes del sistema catalítico: o bien una enzima, o bien uno de los compuestos añadidos en una cantidad estequiométrica (disulfuro o hidrógeno) o bien uno de los compuestos añadidos en una cantidad catalítica (aminoácido portador de un grupo tiol o péptido con un grupo tiol o el disulfuro correspon diente a dichas moléculas o también el cofactor).
Más particularmente aún, la presente invención tiene como objeto el procedimiento para preparar un mercaptano de fórmula R-SH, que comprende al menos las etapas de:
a') preparación de una mezcla que comprende:
• un disulfuro de fórmula R-S-S-R’,
• una cantidad catalítica de aminoácido que es portador de un grupo tiol o un péptido con un grupo tiol,
• una cantidad catalítica de enzima reductasa correspondiente a dicho aminoácido que es portador de un grupo tiol o a dicho péptido con un grupo tiol,
• una cantidad catalítica de NADPH,
b') adición de hidrógeno con una cantidad catalítica de la enzima hidrógeno deshidrogenasa,
c') realización de la reacción enzimática,
d') recuperación del mercaptano de fórmula R-SH y del mercaptano de fórmula R'-SH,
e') separación y purificación opcional del mercaptano de fórmula R-SH y del mercaptano de fórmula R'-SH.
De acuerdo con un aspecto preferido, los radicales R y R', idénticos o diferentes, se eligen independientemente uno de otro, entre los radicales alquilo, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, que comprenden de 1 a 20 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, lineales o ramificados, saturados o no, y opcionalmente funcionalizados con una o varias funciones seleccionadas, de manera no limitativa y a título de ejemplos, entre las funciones alcohol, aldehído, cetona, ácido, amida, nitrilo, éster o también las funciones portadoras de azufre, fósforo, silicio o halógeno.
El disulfuro de fórmula R-S-S-R’ puede reducirse, según el procedimiento de la invención, a mercaptano de fórmula R-SH y a mercaptano de fórmula R'-SH. Cuando R es diferente de R’, hablamos de disulfuro disimétrico, y cuando R y R' son idénticos, hablamos de disulfuro simétrico. En el caso de disulfuros R-S-S-R simétricos, el procedimiento de la invención da como resultado un mercaptano de fórmula R-SH. Según un aspecto muy particularmente preferido de la invención, se utiliza disulfuro de dimetilo (DMDS) con el fin de producir metilmercaptano CH3SH.
En el caso de disulfuros disimétricos R-S-S-R’, el procedimiento de la invención da como resultado una mezcla de mercaptanos de fórmulas R-SH y R'-SH que se puede utilizar como tal o bien someterla a una o varias operaciones de separación bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, la destilación.
También es posible utilizar en el procedimiento de la invención, mezclas de uno o varios disulfuros, simétricos y/o disimétricos. Las mezclas de posibles disulfuros pueden incluir DSO (aceites de disulfuro, del inglés "DiSulfide Oils"), en donde dichos DSO encuentran de este modo una posibilidad de mejora muy interesante.
Según el procedimiento de la invención, el o los mercaptanos producidos se recuperan generalmente en forma de sólido, líquido y/o gas.
El procedimiento de producción según la invención se basa en la reducción enzimática de los disulfuros, en particular de disulfuro de dimetilo, con hidrógeno, según la siguiente reacción, ilustrada con disulfuro de dimetilo, que conduce a metilmercaptano:
CH3SSCH3 + H2 ^ 2 CH3SH
Ahora se ha descubierto que esta reacción se cataliza fácilmente con el sistema enzimático que implementa un ami noácido con un grupo tiol o un péptido con un grupo tiol, por ejemplo, glutatión, en forma de un complejo (aminoácido o péptido)/enzima reductasa correspondiente, regenerado con hidrógeno, como se describe en la Figura 1 adjunta.
Así, según la ilustración de la Figura 1, el péptido (ejemplo representado por "glutatión") reduce el disulfuro (represen tado por "DMDS") a mercaptano (representado por "metilmercaptano") al ser transformado en un péptido con puente disulfuro (representado por "disulfuro de glutatión”). La enzima reductasa (representada por “glutatión reductasa”, EC 1.8.1.7 o EC 1.6.4.2) regenera el péptido (glutatión) y esta misma enzima se regenera a través de un complejo enzi mático redox bien conocido por los expertos en la técnica, por ejemplo, el complejo NADPH/NADP+ (nicotina adenina dinucleótido fosfato (forma reducida y forma oxidada)). A su vez, NADP+ se regenera en NADPH a través de la enzima "hidrógeno deshidrogenasa" (EC 1.12.1.5) gracias al hidrógeno. El protón liberado por el hidrógeno no se acumula porque reacciona con la glutatión reductasa que ha proporcionado HS-R-S- después de una reacción con NADPH y la función mercaptida formada se convierte en una función mercaptano.
En otras palabras, el péptido (representado por "glutatión") reduce el disulfuro (representado por "DMDS") a mercap tano (representado por "metilmercaptano") convirtiéndolo en un péptido con puente disulfuro (representado por "disul furo de glutatión"). La enzima que cataliza la reducción (representada por "glutatión reductasa", con los ejemplos de números de clasificación enzimática EC 1.8.1.7 o EC 1.6.4.2) regenera el péptido ("glutatión"), mientras que se oxida el cofactor (representado por "NADPH, H+"). La forma oxidada (representada por “NADP+”) se reduce a continuación, con ayuda de un complejo enzimático redox, denominado “de reciclaje”, bien conocido por los expertos en la técnica y que comprende la enzima deshidrogenasa implicada (representada por “hidrógeno deshidrogenasa”, con el ejemplo de número de clasificación enzimática EC 1.1.1.47) e hidrógeno. El protón liberado por el hidrógeno no se acumula porque reacciona directamente con la función mercaptida formada durante la reacción catalizada por la enzima reductasa utilizada.
Según una realización muy particularmente adaptada, el sistema glutatión/disulfuro de glutatión asociado con la en zima glutatión-reductasa permite, según la presente invención, reducir el DMDS a metilmercaptano.
El glutatión es un tripéptido muy utilizado en biología. Esta especie en forma reducida (glutatión) u oxidada (disulfuro de glutatión) forma una importante pareja redox en las células. Por tanto, el glutatión es vital para eliminar los metales pesados de los organismos. Por ejemplo, el documento de solicitud WO05107723 describe una formulación en la que se usa glutatión para formar una preparación quelante, el documento de patente US4657856 indica que el glutatión también permite destruir peróxidos como H2O2 en H2O, a través de la glutatión peroxidasa. Finalmente, el glutatión también permite reducir los puentes disulfuro presentes en las proteínas (Rona Chandrawati, “Triggered Cargo Release by Encapsulated Enzymatic Catalysis in Capsosomes”, Nano Lett., (2011), vol. 11,4958-4963).
Según el procedimiento de la invención, se usa una cantidad catalítica de aminoácido que es portador de un grupo tiol o un péptido con un grupo tiol para la producción de mercaptanos a partir de disulfuros.
Entre los aminoácidos portadores de un grupo tiol que se pueden utilizar en el procedimiento de la presente invención, se pueden citar, a modo de ejemplos no limitativos, la cisteína y la homocisteína. Los sistemas de enzimas redox utilizados para regenerar el ciclo catalítico de la misma manera, son en esos casos el sistema de cisteína/cistinareductasa EC 1.8.1.6, y homocisteína/homocisteína-reductasa.
Entre los péptidos portadores de un grupo tiol que se pueden utilizar en el procedimiento de la presente invención, se pueden citar, a modo de ejemplos no limitativos, el glutatión y la tiorredoxina. El sistema glutatión/glutatión reductasa, descrito anteriormente, puede ser reemplazado por el sistema tiorredoxina (n° CAS. 52500-60-4)/tiorredoxina reduc tasa (EC 1.8.1.9 o EC 1.6.4.5).
El glutatión y el sistema glutatión/glutatión reductasa son particularmente preferidos para la presente invención, debido a la facilidad de suministro y los costes de estos compuestos.
En el procedimiento según la invención, se puede añadir hidrógeno al medio de reacción según cualquier medio co nocido por los expertos en la técnica, por ejemplo, burbujeando en el medio de reacción que es ventajosamente un
medio de reacción hidrorgánico. La presión de hidrógeno en el reactor corresponde a la presión del propio medio de reacción que se define a continuación.
La enzima utilizada es la enzima hidrógeno deshidrogenasa, también bien conocida por los expertos en la técnica.
En el procedimiento de acuerdo con la invención solo se usan disulfuro(s) e hidrógeno en una cantidad estequiométrica, todos los demás componentes (aminoácido o péptido, cofactor (por ejemplo NADPH) y las 2 enzimas) se usan en una cantidad catalítica.
Las ventajas que ofrece el procedimiento de la invención son numerosas. Entre esas ventajas, cabe mencionar la posibilidad de trabajar en solución acuosa o hidrorgánica, en condiciones de temperatura y presión muy suaves y en condiciones de pH próximas a la neutralidad. Todas esas condiciones son típicas de un procedimiento biocatalítico denominado "verde" o "sostenible".
Otra ventaja de cuando el procedimiento utiliza disulfuro de dimetilo, es que el metilmercaptano producido, que está en estado gaseoso en las condiciones de reacción, sale del medio de reacción a medida que se forma, opcionalmente acompañado de hidrógeno que no hubiera reaccionado. Por tanto, el metilmercaptano se puede utilizar directamente a la salida del reactor en una aplicación posterior si el hidrógeno que no ha reaccionado no interfiere en esta última. De lo contrario, una persona experta en la técnica podrá separar fácilmente el hidrógeno que no se ha convertido del metilmercaptano. También se puede licuar fácilmente mediante criogenia, por ejemplo, si se desea aislarlo.
El disulfuro de dimetilo (DMDS) se puede producir en otro sitio a partir de metilmercaptano y un oxidante tal como oxígeno, azufre o peróxido de hidrógeno, por ejemplo, o también a partir de sulfato de dimetilo y disulfuro de sodio. El DMDS también puede provenir de una fuente de "aceites de disulfuro" (DSO), como se ha indicado anteriormente, después se purifica, por ejemplo, mediante destilación reactiva, como se describe en el documento de solicitud WO2014033399. Cabe señalar que los DSO también se pueden utilizar tal cual, sin necesidad de purificación entre los diferentes disulfuros que los componen. Se obtiene entonces una mezcla de mercaptanos aplicando el procedi miento de la invención.
Cuando se utiliza DMDS como disulfuro, el procedimiento según la invención se puede considerar entonces como un procedimiento que permite evitar el transporte de metilmercaptano desde su lugar de producción por las rutas indus triales existentes, hacia su lugar de uso, si son diferentes. De hecho, el metilmercaptano es un gas a temperatura ambiente, tóxico y de fuerte olor, lo que complica enormemente su transporte, que ya está muy regulado, a diferencia del DMDS. Por lo tanto, el procedimiento descrito en la presente invención puede usarse para producir metilmercap tano directamente en el lugar de uso de este último.
Ya que el DMDS se consume en la reacción y el metilmercaptano sale del medio de reacción a medida que se forma, sin hidrógeno, o con hidrógeno no convertido, ningún producto se acumula en el medio de reacción, en la hipótesis de un suministro continuo de hidrógeno y DMDS. Por tanto, no es necesario reciclar el sistema catalítico, con respecto a los productos que entran y salen del reactor.
En el caso de otros disulfuros, dependiendo del punto de ebullición del mercaptano formado y de su solubilidad en el medio de reacción, el mercaptano se puede decantar opcionalmente del medio de reacción para poder separarlo fácilmente según técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica. De lo contrario, podría aislarse del medio de reacción, también por cualquier medio conocido por los expertos en la técnica.
En general, la temperatura de la reacción está comprendida dentro de un intervalo de 10°C a 50°C, preferiblemente entre 15°C y 45°C, más preferiblemente entre 20°C y 40°C.
El pH de la reacción puede estar comprendido entre 6 y 8,5, preferiblemente entre 7,0 y 8,0. El pH del medio de reacción se puede ajustar con un tampón. Lo más preferiblemente, se elegirá el pH de un medio tamponado con un valor comprendido entre 7,5 y 8,0.
La presión utilizada para la reacción puede variar desde una presión reducida con respecto a la presión atmosférica, hasta varios bares (varios cientos de kPa), según los reactivos utilizados y el equipo utilizado. Preferiblemente, se utilizará una presión que varíe desde la presión atmosférica hasta 20 bar (2 MPa) e incluso más preferiblemente, se trabajará bajo una presión que varíe desde la presión atmosférica hasta 3 bar (300 kPa).
El procedimiento de acuerdo con la invención puede realizarse de forma discontinua o continua, en un reactor de vidrio o metal, siguiendo las condiciones operativas adoptadas y los reactivos utilizados. Preferiblemente, se elige un proce dimiento semicontinuo en el que se añade hidrógeno a medida que se consume en la reacción.
La relación molar ideal entre hidrógeno/disulfuro es la estequiometría (relación molar = 1), pero puede variar de 0,01 a 100, si la persona experta en la técnica encuentra cualquier interés en la misma, tal como una adición continua de hidrógeno, cuando el disulfuro se introduce desde el principio en el reactor. Preferiblemente, esta relación molar se elige entre 1 y 20 en general durante toda la reacción.
El hidrógeno que no se convierta puede reciclarse desde la salida del reactor hasta la entrada del reactor, hasta su completo agotamiento. También se puede considerar un bucle con el hidrógeno y el o los mercaptanos formados,
hasta que el hidrógeno haya convertido completamente el o los disulfuros. Como resultado, al final de la reacción, cuando todo el disulfuro de dimetilo se ha convertido, los gases de salida contienen casi exclusivamente metilmercaptano.
Los elementos presentes en una cantidad catalítica en la mezcla preparada en la etapa a) anterior (aminoácido que es portador de un grupo tiol o un péptido con un grupo tiol, enzima reductasa, cofactor (por ejemplo NADPH)) son fácilmente accesibles comercialmente o se pueden preparar según métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Estos diversos elementos pueden estar en forma sólida o líquida y se pueden disolver muy ventajosamente en agua para ser utilizados en el procedimiento de la invención. Las enzimas utilizadas también se pueden injertar sobre un soporte (caso de enzimas unidas a un soporte).
La solución acuosa de complejo enzimático que comprende el aminoácido o el péptido, también puede reconstituirse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante permeabilización de las células que contendrían esos elementos. Esta solución acuosa, cuya composición se proporciona en el ejemplo 1 a continua ción, se puede utilizar con contenidos en masa comprendidos entre el 0,01% y el 20% con respecto al peso total del medio de reacción. Preferiblemente, se utilizará un contenido comprendido entre el 0,5% y el 10%.
También se describe el uso de una solución acuosa de un complejo enzimático que comprende un aminoácido que es portador de una función tiol como se ha definido anteriormente o de un péptido que es portador de una función tiol como se ha definido anteriormente, para la síntesis de un mercaptano a partir de un disulfuro.
La mezcla que se puede utilizar para la etapa a) del procedimiento descrito anteriormente y que comprende:
1) un disulfuro de fórmula R-S-S-R’,
2) una cantidad catalítica de aminoácido que es portador de un grupo tiol o un péptido con un grupo tiol,
3) una cantidad catalítica de una enzima que cataliza la reducción del puente disulfuro creado entre dos equiva lentes de dicho aminoácido que es portador de un grupo tiol o de dicho péptido con un grupo tiol,
4) una cantidad catalítica de una enzima que cataliza la reducción de hidrógeno,
5) una cantidad catalítica de un cofactor común a las dos enzimas que catalizan la reducción y la deshidrogenación,
6) y opcionalmente hidrógeno,
en donde R y R’ son como se han definido anteriormente,
es novedosa y, como tal, forma parte de la presente invención.
En una realización de la invención, el aminoácido que es portador de un grupo tiol y/o el péptido que es portador de un grupo tiol puede estar en forma de disulfuro de dicho aminoácido y/o de dicho péptido, respectivamente. Según otra realización más, el cofactor es NADPH en su forma oxidada (NADP+) o en su forma reducida (NADPH, H+).
Más particularmente, dicha mezcla comprende:
• un disulfuro de fórmula R-S-S-R’,
• una cantidad catalítica de aminoácido que es portador de un grupo tiol o un péptido con un grupo tiol,
• una cantidad catalítica de enzima reductasa correspondiente a dicho aminoácido que es portador de un grupo tiol o a dicho péptido con un grupo tiol, y
• una cantidad catalítica de NADPH,
en donde R y R’ son como se han definido anteriormente.
La invención se entenderá mejor con los siguientes ejemplos no limitativos con respecto al alcance de la invención. Todas las pruebas que se presentan a continuación se llevaron a cabo en condiciones anaeróbicas.
Ejemplo 1:
En un reactor que contiene 150 ml de solución acuosa tamponada a pH 7,8, se introducen 10 ml de complejo enzimá tico de glutatión. La solución del complejo enzimático contiene: 185 mg (0,6 mmol) de glutatión, 200 U de glutatión reductasa, 50 mg (0,06 mmol) de NADPH y 200 U de enzima hidrogeno deshidrogenasa. El medio de reacción se lleva a 35°C con agitación mecánica. Se toma una primera muestra t = 0. Posteriormente, se coloca el disulfuro de dimetilo (9,4 g, 0,1 mol) en una bureta y se añade gota a gota al reactor. Al mismo tiempo, un flujo de hidrógeno de 4 L.h-1 (medidos en condiciones normales de temperatura y presión) se introduce burbujeando en el reactor. La reacción se lleva a cabo a presión atmosférica. Un análisis por cromatografía de gases de los gases que salen del reactor
muestra casi esencialmente la presencia de hidrógeno y metilmercaptano (algunas trazas de agua). Estos gases de salida están atrapados en hidróxido de sodio (sosa) al 20% en agua. El DMDS y el hidrógeno (relación molar entre hidrógeno/DMDS durante toda la reacción = 10,7) se introducen durante 6 horas y la reacción se controla mediante dosificación potenciométrica con argentometría de la sal sódica de metilmercaptano, en la trampa de salida del reactor. El análisis final muestra que el DMDS se ha convertido cuantitativamente en metilmercaptano. Además, un análisis final por cromatografía de gases del medio de reacción, confirma la ausencia de DMDS y de metilmercaptano que ha sido expulsado del reactor por el exceso de hidrógeno.
Ejemplo 2:
En el medio de reacción del ejemplo 1, se reintroducen gota a gota 9,4 g (0,1 mol) de DMDS durante 6 horas, pero esta vez solo se introduce un caudal de 1 L.h-1 de hidrógeno durante 6 horas también (relación molar entre hidró geno/DMDS durante toda la reacción = 2,7). La reacción se controla de la misma forma que en el ejemplo 1, después de haber cambiado la solución de hidróxido de sodio al 20% a la salida del reactor. Los análisis al final de la reacción confirman la completa desaparición del DMDS totalmente convertido en metilmercaptano que se encuentra en forma de sal sódica en la solución de hidróxido sódico. Este ejemplo muestra la robustez del sistema catalítico a través de su reproducibilidad y también muestra que es posible trabajar con relaciones molares entre hidrógeno/DMDS que se aproximan a la estequiométrica.
Ejemplo 3:
En un reactor que contiene 70 mL de solución acuosa tamponada a pH 6,8, se introducen 10 mL del complejo enzimático de glutatión. La solución del complejo enzimático contiene: 200 mg (0,65 mmol) de glutatión, 500 U de glutatión reductasa, 100 mg (0,12 mmol) de NADPH y 50 U de hidrógeno deshidrogenasa. Esta última se obtiene a partir de un cultivo de microorganismos (según Biller et al., "Fermentation Hyperthermophiler Mikroorganismen am Beispiel von Pyrococcus Furiosus", Shaker Verlag, Maastricht/Herzogenrath, 2002) con ayuda de técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica.
El medio de reacción se lleva a 35°C con agitación mecánica y purga con nitrógeno. Se toma una primera muestra en t = 0. Posteriormente, se añaden 20 g (0,22 mol) de disulfuro de dimetilo con ayuda de una jeringa.
Al mismo tiempo, una cantidad de 4 L.h-1 de hidrógeno (medida en condiciones normales de temperatura y presión) se introduce burbujeando en el medio de reacción. La reacción se lleva a cabo a presión atmosférica.
Un análisis por cromatografía de gases de los gases que salen del reactor, muestra casi esencialmente la presencia de hidrógeno, nitrógeno y metilmercaptano (algunas trazas de agua). Estos gases de salida quedan atrapados en hidróxido de sodio al 20% en peso en agua. El DMDS y el hidrógeno (relación molar entre hidrógeno/DMDS durante toda la reacción = 4,9) se introducen durante 6 horas y la reacción se controla mediante dosificación potenciométrica con argentometría de la sal sódica de metilmercaptano, en la trampa de salida del reactor.
El análisis final muestra que el DMDS se ha convertido cuantitativamente en metilmercaptano. Además, un análisis final por cromatografía de gases del medio de reacción, confirma la ausencia de DMDS y de metilmercaptano que ha sido expulsado del reactor por el hidrógeno.
Claims (12)
1. Procedimiento para la preparación de un mercaptano de fórmula R-SH, que comprende al menos las etapas de: a) preparación de una mezcla que comprende:
1) un disulfuro de fórmula R-S-S-R’,
2) una cantidad catalítica de aminoácido portador de un grupo tiol o un péptido con un grupo tiol,
3) una cantidad catalítica de una enzima que cataliza la reducción del puente disulfuro creado entre dos equiva lentes de dicho aminoácido portador de un grupo tiol o de dicho péptido con un grupo tiol,
4) una cantidad catalítica de una enzima que cataliza la reducción de hidrógeno,
5) una cantidad catalítica de un cofactor común a las dos enzimas que catalizan la reducción y la deshidrogenación,
b) adición de hidrógeno,
c) realización de la reacción enzimática,
d) recuperación del mercaptano de fórmula R-SH y del mercaptano de fórmula R'-SH,
e) separación opcional y purificación opcional del mercaptano de fórmula R-SH y/o del mercaptano de fórmula R'-SH; en el que R y R', idénticos o diferentes, representan independientemente uno de otro, un radical hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que comprende de 1 a 20 átomos de carbono, en donde dicha cadena está saturada o es portadora de una o varias insaturaciones en forma de doble(s) o triple(s) enlace(s), o
R y R’ forman juntos y con los átomos de azufre que los portan una molécula cíclica que comprende de 4 a 22 átomos.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende al menos las etapas de:
a') preparación de una mezcla que comprende:
• un disulfuro de fórmula R-S-S-R’,
• una cantidad catalítica de aminoácido portador de un grupo tiol o un péptido con un grupo tiol,
• una cantidad catalítica de enzima reductasa correspondiente a dicho aminoácido portador de un grupo tiol o a dicho péptido con un grupo tiol,
• una cantidad catalítica de NADPH,
b') adición de hidrógeno con una cantidad catalítica de la enzima hidrógeno deshidrogenasa,
c') realización de la reacción enzimática,
d') recuperación del mercaptano de fórmula R-SH y del mercaptano de fórmula R'-SH,
e') separación y purificación opcional del mercaptano de fórmula R-SH y del mercaptano de fórmula R'-SH.
3. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que los radicales R y R’, idénticos o diferentes, se eligen independientemente uno de otro, entre los radicales alquilo, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, que comprenden de 1 a 20 átomos de carbono, lineales o ramificados, saturados o insaturados, y eventualmente funcionalizados con una o varias funciones elegidas entre las funciones alcohol, aldehído, cetona, ácido, amida, nitrilo, éster o también las funciones portadoras de azufre, fósforo, silicio o halógeno.
4. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el disulfuro de fórmula R-S-S-R’ es disulfuro de dimetilo.
5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el aminoácido portador de un grupo tiol o el péptido portador de un grupo tiol se elige entre cisteína, homocisteína, glutatión y tiorredoxina.
6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el hidrógeno se introduce en el medio de reacción mediante burbujeo.
7. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el pH de la reacción está com prendido entre 6 y 8,5.
8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el pH de la reacción está com prendido entre 7,0 y 8,0.
9. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la relación molar hidrógeno/disulfuro está comprendida entre 0,01 y 100 en el conjunto de la reacción.
10. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la relación molar hidrógeno/disulfuro está comprendida entre 1 y 20 en el conjunto de la reacción.
11. Mezcla que comprende:
1) un disulfuro de fórmula R-S-S-R’,
2) una cantidad catalítica de aminoácido portador de un grupo tiol o de un péptido con un grupo tiol,
3) una cantidad catalítica de una enzima que cataliza la reducción del puente disulfuro creado entre dos equiva lentes de dicho aminoácido portador de un grupo tiol o de dicho péptido con un grupo tiol,
4) una cantidad catalítica de una enzima que cataliza la reducción de hidrógeno,
5) una cantidad catalítica de un cofactor común a las dos enzimas que catalizan la reducción y la deshidrogenación,
6) y opcionalmente hidrógeno,
en donde R y R’ son como se han definido en la reivindicación 1.
12. Mezcla según la reivindicación 11, que comprende:
• un disulfuro de fórmula R-S-S-R’,
• una cantidad catalítica de aminoácido portador de un grupo tiol o un péptido con un grupo tiol,
• una cantidad catalítica de enzima reductasa correspondiente a dicho aminoácido portador de un grupo tiol o a dicho péptido con un grupo tiol, y
• una cantidad catalítica de NADPH, y
• una cantidad catalítica de una enzima deshidrogenasa,
en donde R y R’ son como se han definido en la reivindicación 1.
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