ES2871885T3 - Sistema para el análisis integrado y automatizado de ADN o proteínas y procedimientos operativos de dicho sistema - Google Patents

Sistema para el análisis integrado y automatizado de ADN o proteínas y procedimientos operativos de dicho sistema Download PDF

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Abstract

Sistema de análisis integrado y automatizado de ADN o proteínas, con cartucho (101) y dispositivo de evaluación, en donde - el cartucho (101) está diseñado para recibir una muestra y distintos reactivos adecuados para el análisis en forma seca y estable a largo plazo, y - el dispositivo de evaluación contiene un dispositivo de control (105) para realizar un proceso de análisis con el cartucho (101) insertado en el dispositivo de evaluación, y con medios para procesar la muestra dentro del cartucho (101), para lo cual se puede suministrar líquido desde un recipiente de líquido (113) a al menos los reactivos secos en el cartucho (101) con el fin de disolver y posteriormente detectar componentes de la muestra por detectar, en donde - primeros medios (103 - 113) para controlar la introducción del cartucho (101) en el dispositivo de control (105) y el posterior proceso de análisis que se ejecuta en el cartucho (101) incluyendo un movimiento y termostatización de los líquidos introducidos en el cartucho (101) y - están presentes segundos medios (401, 403, 405) para procesar las señales obtenidas por el proceso de análisis, y en donde - los medios primero y segundo (103-113, 401, 403, 405) en el dispositivo de control (105) están coordinados entre sí de tal manera que el proceso de análisis de la muestra se puede realizar completamente integrado y las señales pueden ser salida directamente, en donde el dispositivo de control (105) presenta un receptáculo del cartucho (103) para recibir, bloquear, desbloquear y liberar el cartucho (101), donde el receptáculo del cartucho (103) presenta dos partes (717, 719) y en donde el sistema está diseñado para juntar las dos partes (717, 719) y bloquear el cartucho (101) en el receptáculo del cartucho (103) tan pronto como el cartucho (101) esté completamente insertado.

Description

DESCRIPCIÓN
Sistema para el análisis integrado y automatizado de ADN o proteínas y procedimientos operativos de dicho sistema La invención se refiere a un sistema de análisis integrado y automatizado de ADN o proteínas con un cartucho (tarjeta) de un solo uso, un dispositivo de evaluación y medios para el registro y procesamiento de señales, en donde el dispositivo de evaluación contiene un dispositivo de control para realizar un proceso de análisis en el cartucho insertado en el dispositivo de evaluación. Además, la invención también se refiere a un procedimiento para operar el dispositivo de control.
Está creciendo la importancia de los dispositivos de análisis descentralizados (“punto de atención”, “pruebas cercanas al paciente”) en el diagnóstico molecular y la tecnología médica general. Además, las pruebas rápidas son cada vez más importantes en las áreas de control de alimentos y protección del medio ambiente.
En general, pero también específicamente en la literatura de patentes, existe un gran número de publicaciones sobre el tema mencionado con anterioridad: Los sistemas para uso en tecnología biomédica se conocen a partir de los documentos WO 02/072 262 A1 y WO 02/073 153 A1, en donde se pueden evaluar muestras tomadas en forma descentralizada con un dispositivo de lectura posiblemente móvil. En particular, las muestras se recogen en un cartucho con forma de tarjeta de cheque de un solo uso (“tarjeta”). Un cartucho de este tipo para su uso en análisis de ADN de muestras de sangre completa se describe en detalle en el documento WO 2006/042838 A1, que no se publicó con anterioridad. Las siguientes características del cartucho se consideran esenciales para la implementación automática de todas las medidas necesarias para un análisis de procesos de subprocesos individuales en el cartucho: - en el cartucho se halla un sistema de microcanales y/o microcavidades para tecnología de proceso microfluídico, - los microcanales o las microcavidades presentan estructuras geométricas predeterminadas para alojar los reactivos, en donde
- los reactivos se almacenan de forma estable al almacenamiento en determinados puntos de los microcanales o las microcavidades del cartucho,
- hay medios disponibles para proporcionar los reactivos almacenados en seco para el subproceso respectivo en una forma adecuada, en particular como un reactivo líquido.
Además, de los documentos US 2002/0 179444 A1 y US 2003/0 148530 A1 se conocen soluciones individuales para un procedimiento de diagnóstico de sangre y el procesamiento de señales asociado.
El documento EP 1473085 A1 da a conocer un cartucho para reacciones bioquímicas, que toma una muestra y puede usarse en un dispositivo de análisis para llevar a cabo la reacción.
La patente US 5.755.942 A describe un sistema para realizar un gran número de pruebas en paralelo. El sistema tiene una micromatriz, un canal de muestra para suministrar las muestras a la matriz y un controlador que puede monitorear y controlar el suministro de líquido a la matriz.
El documento US 2002/142482 A1 describe un sistema de microfluidos para examinar líquidos que contienen células biológicas. El sistema comprende un cartucho para recibir una muestra, siendo controlado el análisis por un ordenador. Sobre la base del estado de la técnica anterior, la invención se basa en el objeto de crear un sistema del tipo mencionado, que cumpla con los requisitos de la práctica en particular con respecto al dispositivo de evaluación, y también indicar un procedimiento de control asociado para la evaluación en un sistema de cartucho y dispositivo de evaluación. En este caso, los siguientes requisitos se imponen al dispositivo de evaluación:
- precio bajo
- diseño pequeño
- operación simple (operación de “un botón”)
- ejecución rápida del análisis
- microfluidos integrados
- seguridad contra la contaminación, es decir, evitar la suciedad y las infecciones.
- alta fiabilidad operativa
- capacidad para comunicarse con los sistemas de procesamiento de datos.
Hasta ahora, no se conoce una solución práctica para el análisis de ácido nucleico completamente automático de la muestra (por ejemplo, sangre) hasta la presentación de los resultados, en particular, incluida la disrupción celular, la PCR y la detección. Dado que los dispositivos actualmente propuestos para el análisis bioquímico aún no cumplen todos los requisitos prácticos, el objeto de la invención es en particular mejorar el sistema de tal manera que sea posible una evaluación ampliamente automatizada y reproducible. En particular, debe garantizarse una visualización inmediata del resultado en una pantalla o una transferencia de los datos a un sistema informático. Para ello, debe especificarse un procedimiento operativo adecuado.
En un sistema del tipo mencionado al principio, el objetivo se logra mediante la totalidad de las características de la reivindicación 1. En las subreivindicaciones se dan más desarrollos.
El procedimiento operativo para realizar una evaluación de una muestra en un cartucho de un solo uso con la ayuda del dispositivo de control en un sistema del tipo mencionado se especifica en la reivindicación 22.
Por lo tanto, la base de la invención es un concepto mejorado en comparación con la técnica anterior: según este concepto, la construcción de un dispositivo es según la invención para el procesamiento y la evaluación completamente automáticos de análisis de diagnóstico molecular con cartuchos desechables (lab-on-a-chip), en particular para el control y la lectura de los procesos de análisis dentro de los cartuchos en forma de tarjetas de cheques modificadas.
En la descripción, el dispositivo de control tiene las siguientes características en particular:
- un receptáculo del cartucho para sujetar, bloquear, desbloquear y liberar el cartucho,
- medios para el correcto posicionamiento del cartucho en el lector,
- sensores para reconocer el cartucho, especialmente un cartucho correcto, por ejemplo, interruptor de límite, código de barras,
- un depósito de agua para diluir la muestra, disolver los reactivos secos del cartucho, realizar procesos de enjuague, pudiendo contactarse el depósito de agua mediante una aguja hueca afilada que perfora un tabique,
- una válvula de ventilación de filtro estéril para ventilar el depósito de agua cuando se extrae agua,
- una fuente de alimentación,
- una bomba para bombear las cantidades más pequeñas de líquido, por ejemplo, en el intervalo de microlitros, - medios para distribuir agua a través de válvulas, por ejemplo, electroválvulas portadoras de agua,
- un sensor de presión en el suministro de agua para controlar los procesos fluídicos,
- al menos una interfaz para introducir agua en el cartucho,
- sensores para detectar el llenado de los canales de flujo en el cartucho, por ejemplo, sensores capacitivos con electrodos por encima y por debajo del cartucho,
- medios para cerrar y abrir las aberturas de ventilación del cartucho, por ejemplo, válvulas de solenoide conductoras de aire,
- medios para cerrar y abrir cámaras, en particular la cámara de PCR, en el cartucho, por ejemplo, émbolos que presionan una lámina,
- una combinación de un colector de perlas magnéticas y un dispositivo termostático para capturar perlas magnéticas y realizar ciclos térmicos para PCR,
- una disposición en sándwich de los dos dispositivos antes mencionados para un ciclo térmico rápido,
- medios para asegurar una transferencia de calor óptima entre el dispositivo termostático y el cartucho, por ejemplo, mediante una presión de contacto definida por resortes,
- medios para hacer contacto eléctrico con un módulo de detección eléctrica, por ejemplo, clavijas de contacto, - un termostato integrado para el módulo de detección,
- electrónica de control, medición y regulación para todas las funciones,
- un microcontrolador para control y adquisición de datos y
- una pantalla para mostrar los resultados del análisis.
En el proceso asociado para operar el dispositivo de control y lectura para evaluar un cartucho lleno con una muestra, los siguientes pasos del proceso se llevan a cabo específicamente para un análisis de ADN:
- el soporte del cartucho se abre y la bomba toma agua del depósito cuando la válvula está en una posición adecuada, - el dispositivo de control muestra disponibilidad operativa,
- un usuario inserta el cartucho con una muestra, por ejemplo, sangre,
- el análisis se lleva a cabo mediante una acción de “un botón” o automáticamente, por ejemplo, arrancado por medio de un interruptor de límite de cartucho,
- con una posición de válvula adecuada, se bombea agua al cartucho a través de un puerto de agua para eliminar el exceso de material de muestra,
- las válvulas de ventilación se accionan de manera adecuada para permitir o evitar el llenado de los canales de los cartuchos permitiendo o evitando la ventilación,
- la muestra se diluye con la entrada de agua y se bombea al canal de disrupción celular, donde se disuelven los reactivos secos,
- hay un tiempo de permanencia para la interrupción celular, durante el cual el ADN liberado se une a las perlas magnéticas,
- dos canales de reactivos ELISA se llenan rápidamente, por lo que los reactivos ELISA secos (etiqueta de enzima y sustrato) se disuelven,
- el contenido del canal de disrupción celular se descarga a través de la cámara de PCR bombeando más agua, por lo que las perlas magnéticas con ADN son retenidas por un campo magnético, el resto se descarga en el canal de desechos,
- las válvulas de la cámara de PCR se cierran,
- se inicia el ciclo térmico, mediante el cual se disuelven los reactivos de PCR secos,
- se lleva a cabo un número específico de ciclos térmicos a temperaturas definidas (PCR),
- las válvulas de la cámara de PCR se abren una vez finalizada la PCR,
- con una posición de válvula adecuada, se bombea agua al cartucho a través de otro puerto de agua y el producto de PCR se descarga de la cámara de PCR a una cámara de detección,
- la cámara de detección está termostatizada, hibridando el ADN con moléculas de captura,
- todo el aire presente entre el producto de PCR y los reactivos ELISA disueltos se bombea a un canal de desechos a través de posiciones adecuadas del puerto de agua y las válvulas de ventilación.
- la etiqueta de enzima liberada se bombea a través de la cámara de detección a un canal de desechos adicional a través del posicionamiento adecuado del puerto de agua y las válvulas de ventilación,
- el sustrato disuelto se bombea a otro canal de desechos a través de la cámara de detección mediante la colocación adecuada del puerto de agua y las válvulas de ventilación,
- se inicia la detección eléctrica,
- por ejemplo, un análisis SNP se lleva a cabo registrando curvas de fusión.
Como alternativa al procedimiento anterior, también es posible un análisis de proteínas, por lo que no es necesaria ninguna disrupción celular ni PCR. En este caso, las proteínas buscadas se aíslan de la muestra mediante perlas magnéticas y se detectan en la cámara de detección. Los haptenos se pueden detectar de la misma forma.
Con el procedimiento de acuerdo con la invención, ahora se lleva a cabo un proceso de análisis integrado de manera consistente. Se entiende que esto significa un flujo de proceso completamente automatizado sin intervención manual. Una vez que el cartucho con la muestra se ha insertado en el dispositivo de control, el proceso de tratamiento y análisis de la muestra se ejecuta automáticamente hasta que se detectan realmente las sustancias. Esto tiene la ventaja particular de una alta reproducibilidad y una baja tasa de error.
Es particularmente ventajoso en el sistema de acuerdo con la invención que el dispositivo de control se pueda diseñar de manera compacta y tenga tanto interfaces fluídicas internas como interfaces eléctricas. Además, existen interfaces para la conexión a sistemas informáticos externos. Pueden ser interfaces en serie y/o inalámbricas, por ejemplo. En una realización preferida, el dispositivo de control incluye una opción de conexión para una PDA disponible comercialmente. De este modo, se puede integrar fácilmente una pantalla en el dispositivo de control. En una forma de realización particularmente preferida, una unidad de visualización y manejo está integrada de forma permanente en el dispositivo de control.
Con el sistema según la invención, se consigue un avance considerable con respecto a los dispositivos propuestos con anterioridad. Ahora es posible, por ejemplo, visualizar los datos medidos inmediatamente o enviarlos para su evaluación.
Se explicarán más detalles y ventajas de la invención utilizando el ejemplo de realización descrito a continuación en relación con los dibujos adjuntos.
Figura 1 muestra una vista esquemática de un dispositivo de análisis,
Figura 2 muestra una vista esquemática de un cartucho,
Figura 3 muestra un diagrama de flujo esquemático de un procedimiento de análisis.
Figura 4 muestra una vista esquemática de las unidades funcionales del dispositivo de control,
Figura 5 muestra una vista esquemática de los componentes fluídicos del dispositivo de control,
Figura 6 y Figura 7 muestran representaciones esquemáticas de un dispositivo de medición para un nivel de llenado, Figura 8 muestra una representación esquemática de una interfaz fluídica entre el cartucho y el dispositivo de control, Figura 9 muestra una representación esquemática de una interfaz de ventilación entre el cartucho y el dispositivo de control,
Figura 10 muestra una representación esquemática de una cámara de PCR del cartucho y
Figura 11 muestra una representación esquemática de una cámara de detección del cartucho.
A continuación se describe un dispositivo de análisis como un ejemplo de realización de la invención. El analizador se divide en una unidad de control y un cartucho. Si bien el cartucho es preferiblemente un artículo desechable en el que tiene lugar el proceso de análisis propiamente dicho, el dispositivo de control se puede usar varias veces y se usa para controlar el proceso de análisis. El cartucho solo contiene componentes pasivos, todo el control proviene del dispositivo de control.
La estructura del dispositivo de análisis se muestra en la Figura 1. Consiste en un cartucho 101 que se puede insertar en un receptáculo del cartucho 103 de un dispositivo de control 105. El receptáculo del cartucho 103 está conectado a una unidad de suministro de energía 107 a través de la cual se le suministra energía. El receptáculo del cartucho 103 también está conectado a la electrónica 109 para la transmisión de datos del proceso de análisis. Los datos pueden ser emitidos por la electrónica 109 a través de una interfaz 111. La interfaz 111 está diseñada, por ejemplo, como una interfaz RS-232. La electrónica 109 está conectada a la unidad de suministro de energía 107 para el suministro de corriente.
Para realizar el proceso de análisis, se requiere agua en el cartucho. Esta agua se almacena en un recipiente de almacenamiento 113. El recipiente de almacenamiento 113 es, por ejemplo, una botella disponible comercialmente con agua destilada estéril, que está cerrada por un tabique. Un receptáculo correspondiente para la botella en el dispositivo de control tiene una cánula que perfora el tabique cuando se inserta la botella. Esto hace que el agua sea accesible y se puede sacar de la botella a través de una bomba 115 conectada. La bomba 115 puede tomar una cantidad definida de agua y bombearla al receptáculo del cartucho 103 a través de una conexión. El agua entra en el cartucho 101 a través del receptáculo del cartucho 103 y está disponible para el proceso de análisis. La bomba 115 está conectada a la unidad de suministro de energía 107 para el suministro de energía.
En la Figura 2, se muestra esquemáticamente el cartucho 101, que ya se ha descrito en detalle en el documento WO 2006/042 838 A1, que no se publicó con anterioridad.
El cartucho 101 tiene la forma de una tarjeta de plástico 201 del tamaño de una tarjeta de cheque y comprende varios canales. Se puede pipetear una muestra en el cartucho 101 a través de un puerto de muestra 203. El agua se puede introducir en el cartucho 101 a través de cuatro puertos de agua 205, 205', 205” y 205'''. El cartucho 101 también tiene cuatro puertos de ventilación 207, 207', 207'' y 207''', que permiten que el aire salga a medida que se llenan los canales. Eine 1 und dient zum Abzweigen dieser?Dosierstrecke 209 umfasst ein Volumen von 1 Menge aus der einpipettierten Probe. Se usa un canal de residuos de muestra 211 para recibir la muestra restante. Al final del canal de residuos de muestras 211 se encuentra el puerto de ventilación 207'''. Adyacente a la sección de dosificación 209 hay un canal de disrupción celular 213 en el que se almacenan los reactivos para la disrupción celular en forma seca. Solo cuando se introduce la muestra en forma diluida se disuelven los reactivos y se produce la disrupción celular. La disrupción celular libera el ADN contenido en las células, que se une a las perlas magnéticas también presentes en el canal de disrupción celular 213.
El canal 213 de disrupción celular está conectado a una cámara 215 de PCR en la que se puede llevar a cabo una PCR. La cámara de PCR 215 se puede cerrar por medio de dos válvulas 217. Los reactivos necesarios también están en forma seca en la cámara de PCR 215. Un canal de residuos de PCR 219 está dispuesto detrás de la cámara de PCR 215 y está conectado al puerto de ventilación 207''. Un canal de agua 221, que está conectado al puerto de agua 205”, se abre en un extremo del canal de disrupción celular 213 está conectado a una cámara de detección 223, en la que se puede detectar el ADN por medio de un campo sensor. La cámara de detección 223 está conectada a dos canales de residuos 225 y 227, que terminan en los puertos de aireación 207' y 207, respectivamente. Además, la cámara de detección 223 está conectada a dos canales de reactivos 229 y 231 de ELISA (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas), que a su vez están conectados a los puertos de agua 205' o 205, respectivamente. Los canales de reactivos ELISA 229 y 231 almacenan los reactivos ELISA 232 en forma seca, que pueden ser enjuagados en la cámara de detección 223 tras su disolución en agua.
En la Figura 3, se muestra un diagrama de flujo esquemático de un proceso de análisis. El cartucho se prepara en un primer paso del procedimiento S1. La muestra se pipetea en el cartucho y se puede proporcionar agua en el dispositivo de control. Al pipetear, la muestra se acumula en el canal de residuos 211 de muestra del cartucho (con referencia a la Figura 2), llenándose también la sección de dosificación 209. En un segundo paso del procedimiento S3, el cartucho se inserta en el dispositivo de control. Al insertar el cartucho, las válvulas ubicadas en el lector se conectan a los puertos de agua 205 a 205''' y los puertos de ventilación 207 a 207''' para que el agua pueda entrar en el cartucho y el aire pueda escapar. Además, se activa un interruptor en el dispositivo de lectura, con lo cual el proceso de análisis se inicia automáticamente. Los elementos funcionales conocidos per se aseguran que el cartucho esté en la posición correcta y tenga la orientación correcta. También se reconoce si el cartucho es adecuado para el dispositivo de control. Al comienzo del proceso de análisis dentro del cartucho 101, el canal de agua 221 se llena de agua, siendo el canal de agua 221 igualmente ventilado a través del canal de residuos de PCR 219. Esto simplifica el proceso, ya que el aire presente en el canal de agua 221 no puede escapar en el proceso posterior.
En un tercer paso del procedimiento S5, se bombea agua al puerto de agua 205''' de modo que la parte de la muestra ubicada en la sección de medición 209 se aísla. Para ello, se abre el orificio de ventilación 207''', que de otro modo estaría cerrado por la válvula. Tan pronto como se llena el canal de residuos de muestra 211, el orificio de ventilación 207''' de ventilación se cierra de nuevo en un cuarto paso S7 del procedimiento. El nivel de llenado del canal de residuos de muestra 211 se mide por medio de sensores de nivel de llenado que están dispuestos en el dispositivo de control. El modo de funcionamiento se explica con referencia a las Figuras 6 y 7.
Al cerrar el puerto de ventilación 207"', la presión comienza a acumularse a medida que se bombea más agua, de modo que la parte de la muestra ubicada en la sección de medición 209 se descarga en el canal 213 de disrupción celular. Para ello, se abre la válvula del dispositivo de control asignada al orificio de ventilación 207''. La muestra se diluye con agua. Al introducir la muestra diluida, los reactivos secos se disuelven en el canal de disrupción celular 213, tras lo cual la disrupción celular se produce en un quinto paso del procedimiento S9. En este caso, se libera el ADN ubicado en las células de la muestra. El ADN liberado se une a perlas magnéticas almacenadas en el canal 213 de disrupción celular.
Simultáneamente con la disrupción celular, los canales de reactivo ELISA 229 y 231 se llenan con agua en un sexto paso del procedimiento S11. Para ello, se abren las válvulas asignadas a los puertos de ventilación 207' y 207 en el dispositivo de control. El nivel de los canales de reactivo ELISA 229 y 231 se mide mediante sensores de nivel dispuestos en el dispositivo de control.
Una vez que se ha completado la disrupción celular, la muestra diluida con los complejos de imán-perla-ADN se hace pasar a través de la cámara de PCR 215 en un séptimo paso del procedimiento S13. Para este propósito, como antes, se bombea agua a través del puerto de agua 205''' y se abre el puerto de ventilación 207''. En el dispositivo de control, un imán está dispuesto sobre la cámara de PCR 215, que retiene los complejos de imán-perla-ADN en la cámara de PCR 215. El resto de la muestra diluida se vierte en el canal de residuos de PCR 219. En un octavo paso del procedimiento S15, se bombea nuevamente agua a través de la cámara de PCR 215 para que los complejos de imán-perlas-ADN se purifiquen. En un noveno paso de procedimiento S17, se cierran válvulas 217 de la cámara de PCR 215. En un décimo paso del proceso S19, el ADN de los complejos de perlas magnéticas-ADN se amplifica mediante PCR. Para ello, la cámara PCR 215 contiene los reactivos correspondientes en forma seca que se disuelven mediante la adición de agua. Para manipular la temperatura en la cámara PCR 215, hay dos unidades Peltier en el dispositivo de control. Tras la finalización de la PCR, en un decimoprimer paso del proceso S21 se abren las válvulas 217 de la cámara de PCR 215. En un decimosegundo paso del proceso S23, se bombea agua en el canal 221 a través del puerto de agua 205", de modo que el agua que se encontraba previamente en el canal 221 se enjuaga en la cámara PCR 215. El canal 221 contiene sales secas almacenadas que se añaden así al producto de la PCR, es decir, al ADN amplificado. Simultáneamente, el ADN amplificado es expulsado de la cámara de PCR 215 a la cámara de detección 223. En este proceso, los puertos de ventilación 207" y 207' están cerrados, y el puerto de ventilación 207 está abierto.
En un decimotercer paso del procedimiento S25, tiene lugar una hibridación entre el producto de PCR y las moléculas de captura dispuestas en la cámara de detección 223. Para apoyar la hibridación, la temperatura en la cámara de detección 215 se ajusta de manera definida a través de un elemento Peltier dispuesto en el dispositivo de control. En un decimocuarto paso S27 del procedimiento, se bombea una enzima marcadora unida a una molécula de acoplamiento (por ejemplo, estreptavidina fosfatasa alcalina, estreptavidina esterasa o esterasa acoplada a oligonucleótidos) a través de la cámara de detección desde el canal de reactivo ELISA 231. Para este propósito, se bombea agua a través del puerto de agua 205 y se abre el puerto de ventilación 207'. El ADN unido a las moléculas de captura está marcado por la enzima marcadora. En un decimoquinto paso del procedimiento S29, se bombea un sustrato enzimático disuelto a través de la cámara de detección 215 desde el canal de reactivo ELISA 229. Tanto la etiqueta de la enzima como el canal del sustrato de la enzima se ventilan a través del canal 227 antes de que se inunde la cámara de detección 231, con el fin de evitar que el aire se traslade a la cámara de detección 223. El sustrato provoca un proceso denominado ciclo redox en la cámara de detección, a través del cual se puede detectar el ADN unido. En consecuencia, tiene lugar una evaluación de los datos de medición en un decimosexto paso de procedimiento S31.
En la Figura 4, los componentes centrales del dispositivo de control 105 se muestran en un diagrama de bloques. Un microcontrolador 401, que está conectado a una unidad de cálculo 403 a través de una interfaz serial RS232402, sirve como control central de todo el proceso de análisis. Esta unidad de cálculo 403 es, por ejemplo, un PDA disponible comercialmente y se utiliza para registrar datos de medición del proceso de análisis. La unidad de cálculo 403 está equipada con un módulo de radio 404, a través del cual los datos de medición pueden transmitirse a una unidad de evaluación 405. El módulo de radio 404 se comunica con el servidor de evaluación 405, por ejemplo, a través de infrarrojos, Bluetooth o WLAN.
El microcontrolador 401 controla todos los componentes del dispositivo de control 105 implicados en el proceso de análisis. El receptáculo del cartuchos 103 comprende un motor paso a paso 407 que mueve parte del receptáculo del cartuchos 103 cuando se inserta el cartucho para que el cartucho se recoja correctamente. Los elementos Peltier se colocan en su sitio. Un interruptor de límite 409 interrumpe el proceso cuando el cartucho está completamente insertado. El proceso de inserción conecta los puertos de agua y los puertos de ventilación con los canales correspondientes en el dispositivo de control. Las válvulas 413 que son controladas por el microcontrolador 401 están dispuestas en los canales. Se usa una unidad de procesamiento de señales 415 para transmitir las señales de control. La disposición y el modo de funcionamiento de los canales y válvulas se explican con referencia a la Figura 5.
La bomba 115 está controlada por el microcontrolador 401 para mover el agua en los canales. Su pistón es movido por un motor paso a paso 417, que a su vez es controlado por medio de una etapa de salida 419 y un interruptor de límite 421. La presión en la bomba 115 se mide por medio de un sensor de presión 423 y se lee mediante el microcontrolador 401 a través de una unidad de procesamiento de señales 425.
El movimiento del agua en el cartucho se controla por medio de sensores de nivel 427, que son leídos por el microcontrolador 401 a través de una unidad de procesamiento de señales 429.
Las válvulas de la cámara de PCR están controladas por un servomotor 431 y una unidad de procesamiento de señales 433. Tres elementos Peltier 435 y sensores de temperatura 437, que se controlan y leen mediante un controlador PID 439 y una etapa de salida 441, se utilizan para termostatizar la cámara de PCR y la cámara de detección. El controlador PID 439 es controlado por el microcontrolador 401 a través de una unidad de procesamiento de señales 443.
Las señales generadas por el ciclo redox en el campo sensor se miden a través de un módulo de contacto 445 y se pasan a una unidad de procesamiento de señales 451 a través de circuitos de lectura 447 y un multiplexor 449. La unidad de procesamiento de señales 451 está conectada al microcontrolador. Las tensiones de control necesarias, como una referencia y una contratensión de un potenciostato, se alimentan al campo del sensor a través del módulo de contacto 445. El campo del sensor está diseñado, por ejemplo, como un chip sensor CMOS. En este caso, el módulo de contacto 445 tiene ventajosamente la misma disposición que la de un lector de tarjetas inteligentes disponible comercialmente.
En la Figura 5, se muestra una descripción esquemática de los componentes fluídicos del dispositivo de control. El receptáculo del cartucho 103 comprende cuatro puertos de agua 503, 503', 503'' y 503''' que están conectados a sus puertos de agua cuando se inserta el cartucho. También se proporcionan cuatro puertos de ventilación 505, 505', 505'' y 505''', que están conectados a los correspondientes puertos de ventilación del cartucho. El receptáculo del cartucho 103 también incluye tres sensores de nivel de llenado 507, 507' y 507'', cuyo modo de funcionamiento se explica con referencia a las Figuras 6 y 7. Funcionan de forma capacitiva y constan de dos placas de condensadores. Para asegurar una construcción simple del receptáculo del cartucho 103, se forma una placa de condensador 509 sobre un área grande y se usa conjuntamente para todos los sensores de nivel de llenado 507, 507' y 507''. Las otras placas de condensador 511,511' y 511'' se diseñan correspondientemente por separado. Los sensores de nivel de llenado 507 y 507' están diseñados cada uno para monitorear dos canales del cartucho y están dispuestos en puntos correspondientes en el receptáculo del cartucho 103. El sensor de nivel de llenado 507 se usa para monitorear los dos canales de reactivo ELISA 229 y 231, mientras que el sensor de nivel de llenado 507' monitorea el canal de residuos de muestra 211 y el canal de residuos de PCR 219. El sensor de nivel de llenado 507'' se usa para monitorear el canal de residuos 227.
Además, dos motores 513 para controlar dos accionadores 515 están dispuestos en el receptáculo del cartucho 103. Los actuadores 515 se utilizan para abrir y cerrar las válvulas de la cámara de PCR en el cartucho.
El agua requerida para el proceso de análisis proviene de una botella 517 disponible comercialmente que se cierra con un tabique 519. La botella 517 está sujeta por un receptáculo 521 del dispositivo de control, en el que están dispuestas dos cánulas 523 y 525. Cuando se inserta la botella 517 en el receptáculo 521, el tabique 519 se perfora con las dos cánulas 523 y 525 y se hace accesible el agua de la botella 517. La cánula 523 está conectada a una bomba 115 a través de una línea 527 y una válvula 529 de tres vías. Se puede extraer un volumen de agua ajustable definido de la botella 517 por medio de la bomba 115. La bomba 115 comprende un cilindro hueco 533 con un pistón 535 móvil. El pistón 535 puede moverse de una manera definida mediante un motor paso a paso 537. Un sensor de presión 539, mediante el cual se puede determinar la presión en la línea 527, está dispuesto en la línea 527.
La cánula 525 se utiliza para ventilar la botella, ya que de lo contrario se produciría una presión negativa cuando se extraiga el agua. La cánula está conectada a un filtro 541 estéril a través del cual puede entrar aire en la botella.
La válvula de tres vías 529 se puede conectar a los cuatro puertos de agua 503, 503', 503'' y 503''' a través de un sistema de línea 543. Para este propósito, se proporcionan varias líneas 527' y otras tres válvulas 529' de tres vías, a través de las cuales la válvula 529 de tres vías puede conectarse selectivamente a cada uno de los puertos de agua 503, 503', 503'' y 503'''. Cambiando adecuadamente las válvulas de tres vías 529', el agua puede bombearse fuera del cilindro hueco 533 a uno de los orificios de agua 503, 503', 503'' o 503''' detectados por el sensor de presión 539.
El aire presente en los canales del cartucho antes del inicio del proceso de análisis debe poder salir del cartucho cuando está lleno de agua. Los cuatro puertos de ventilación 505, 505', 505'' y 505''' se proporcionan en el soporte del cartucho para este propósito. Están conectados a través de líneas 545 a válvulas de dos vías 547, que opcionalmente pueden cerrarse o abrirse. Cuando se introduce agua en uno de los canales, se abre la correspondiente de las válvulas 547 para que el aire pueda escapar del cartucho.
En las Figuras 6 y 7, se muestra el modo de funcionamiento de los sensores de nivel. El dispositivo de control 105 se muestra en una vista en sección en la Figura 6. Se inserta un cartucho 101 en el receptáculo del cartucho 103. En el receptáculo del cartucho 103, dos placas de condensador 607 y 609 están dispuestas por encima y por debajo del cartucho 101. Las placas de condensador 607 y 609 están conectadas a una unidad de medición 611, mediante la cual se puede determinar la capacitancia del condensador formado por las placas de condensador 607 y 609.
En la Figura 6, un canal 613 formado dentro del cartucho 101 está parcialmente lleno de agua 615. En la ilustración de la Figura 7, el canal 613 está lleno hasta tal punto que el agua 615' se encuentra entre las placas de condensador 607 y 609. Como resultado, la capacitancia del condensador cambia en comparación con el estado mostrado en la Figura 6. El cambio se determina por medio de la unidad de medición 611 y de esta manera se determina el nivel de líquido en el canal.
La Figura 8 muestra una sección a través de parte del receptáculo del cartucho 103 con el cartucho 101 insertado. Se muestra el contacto entre los puertos de agua del dispositivo de control 103 y el cartucho 101. Un canal 707 está fresado en un cuerpo de plástico 705 del cartucho 101. El canal 707 está cubierto por una película adhesiva 709, estando pegada la película adhesiva 709 al cuerpo de plástico 705. La película adhesiva 709 está disponible comercialmente y es compatible con todos los procesos que tienen lugar en el cartucho 101. Otra película adhesiva 711 está unida al puerto de agua del cartucho 101. Este puede perforarse mediante una aguja hueca 713 dispuesta en el receptáculo del cartucho 103 y así se puede establecer el contacto fluídico entre el receptáculo del cartucho 103 y el cartucho 101. Un sello 715, que evita que los líquidos se escapen, está dispuesto en el receptáculo del cartucho 103. El sello 715 está hecho preferiblemente de un material de silicona bioquímicamente compatible con el fin de evitar la contaminación de los puertos de agua.
Antes de que el cartucho 101 se inserte en el receptáculo del cartucho 103, una parte superior 717 y una parte inferior 719 del receptáculo del cartucho 103 están más separadas de lo que se muestra en la Figura 8. Esto permite insertar cómodamente el cartucho 101. Tan pronto como el cartucho 101 está completamente insertado, las dos partes 717 y 719 se juntan y el cartucho 101 se bloquea en el receptáculo del cartucho 103. Al mismo tiempo, la película adhesiva 711 es perforada por la aguja hueca 713.
La Figura 9 muestra una sección a través de parte del receptáculo del cartucho 103 con el cartucho 101 insertado en uno de los puertos de ventilación. En el cartucho 101, de forma análoga a la ilustración de la Figura 8, se muele un canal 707' en el cuerpo de plástico 705, cuyo canal está cubierto por la película adhesiva 709. Alrededor del orificio de ventilación 721 del cartucho 101, se fresa un rebajo en el cuerpo de plástico 705, en el que se dispone una capa adhesiva 723. Se une una membrana de teflón 725 a la capa adhesiva 723. Un sello 715 está dispuesto en la parte inferior 719 del receptáculo del cartucho 103. Además, se proporciona un canal 727 que atraviesa el sello 715 y, por lo tanto, está en contacto con la membrana de teflón 725. Una manguera 729 está dispuesta en el canal 727 y está conectada a las válvulas de ventilación del dispositivo de control.
La membrana de teflón 725 asegura que ningún líquido pueda escapar del cartucho. Esto sirve para evitar la contaminación del dispositivo de control, que debería poder utilizarse para una gran cantidad de procesos de análisis. La muestra introducida en el cartucho 101 contiene generalmente biomaterial infeccioso por el cual el dispositivo de control se contaminaría en caso de contacto y, por lo tanto, tendría que ser limpiado o reemplazado para llevar a cabo procesos de análisis adicionales. La membrana de teflón 725 es permeable al vapor y al gas, pero impermeable a los líquidos. El sensor de presión 533 del dispositivo de control asegura que la presión en el cartucho 101 no sea demasiado grande y que la membrana de teflón 725 o la película adhesiva 709 se dañe o rasgue.
La Figura 10 muestra una sección a través de parte del receptáculo del cartucho 103 con el cartucho 101 insertado. De manera análoga a las Figuras 8 y 9, se muele un canal 707'' en el cuerpo de plástico 705. El canal 707'' tiene un ensanchamiento que sirve como cámara de PCR 731. El canal 707'' y la cámara de PCR 731 están cubiertos por la película adhesiva 709.
Para garantizar una transferencia de calor rápida para los ciclos térmicos durante la PCR, la dimensión geométrica de la cámara de PCR 731 se mantiene lo más pequeña posible (aproximadamente 1 mm o volumen <20 ml) y las transferencias de calor se llevan a cabo en un “sándwich” termostato Disposición realizada de tal manera que sólo es necesario llevar al equilibrio térmico pequeñas capas de líquido (unas 100 pm). La cámara de PCR 731 está ubicada preferiblemente en una carcasa con superficies exteriores planas paralelas (cuerpo de plástico 705 con rebaje y película adhesiva 709).
En el receptáculo del cartucho 103, dos placas de acoplamiento térmico 733 y 733', por ejemplo, de aluminio, están dispuestas por encima y por debajo de la cámara de PCR 731 del cartucho 101. Las dos placas de acoplamiento térmico 733 y 733' se presionan contra la película adhesiva 709 o contra el cuerpo de plástico 705 y sirven para transferir energía térmica desde dos unidades Peltier 735 y 735' a la cámara de PCR 731 cuando se lleva a cabo una PCR. Las unidades Peltier 735 y 735' están en contacto térmico con dos disipadores de calor 737 y 737', que se utilizan para disipar el calor durante los procesos de enfriamiento de los ciclos de PCR. Tienen la mayor superficie posible para permitir una transferencia de calor eficiente al aire ambiente, posiblemente con la ayuda de ventiladores.
Se forma un rebajo 739 en la placa de acoplamiento térmico 733. A través del rebaje 739, la película adhesiva 709 puede sobresalir en caso de sobrepresión, por ejemplo, durante un aumento de temperatura en un ciclo de PCR.
Dos imanes permanentes 741 y 741' están dispuestos en el medio por encima y por debajo de los disipadores de calor 737 y 737'. El campo magnético generado por los imanes permanentes 737 y 737' sirve para retener las perlas magnéticas cuando estas son expulsadas a través del canal 707'' hacia la cámara de PCR 731. De esta forma, el ADN unido a las perlas magnéticas se retiene en la cámara de PCR 731 para su posterior amplificación por PCR.
Sin embargo, el gradiente de campo generado por los dos imanes permanentes 741 y 741' es demasiado pequeño para retener eficazmente las perlas magnéticas. No obstante, para lograr un alto gradiente de campo en la cámara de PCR 731 a lo largo de la dirección de flujo del líquido que contiene las perlas magnéticas, las placas de acoplamiento de calor térmicamente conductoras pero magnéticamente neutras 733 y 733' con cuerpos de pequeño volumen 743 y 743' (aprox. 5 mm3) están hechas de un material con alta permeabilidad |j(r), con buena conductividad térmica al mismo tiempo, preferiblemente equipados con Permalloy (Ni-Fe) o Mumetall (Ni/Fe/Cu/Mo).
Los cuerpos de pequeño volumen 743 y 743' forman cada uno un núcleo magnético directamente en la superficie de la cámara de PCR 73l. La cámara de PCR 731 ahora se encuentra directamente entre los núcleos magnéticos. Los núcleos magnéticos están magnetizados por el campo magnético de los imanes permanentes 741 y 741'. Las líneas del campo magnético se agrupan a través de los núcleos magnéticos, lo que crea un alto gradiente de campo.
En el gradiente de campo, que está dispuesto paralelo a las paredes exteriores de la cámara de PCR 731 y la dirección de flujo de las perlas magnéticas que contienen la solución, las perlas magnéticas se introducen, se mantienen y, por tanto, se concentran.
La cámara de PCR 731 se puede cerrar por medio de dos émbolos 745 y 745'. Los émbolos 745 y 745' pueden presionarse contra la película adhesiva 709 por medio de resortes y levas (no mostrados aquí) de modo que la cámara de PCR 731 esté cerrada.
Los disipadores de calor 737 y 737' están conectados a tornillos 761 mediante resortes 759. Los tornillos 761 se atornillan en el receptáculo del cartucho 103. Las placas de acoplamiento de calor 733 y 733' conectadas a los disipadores de calor 737 y 737' son presionadas por los resortes 759 contra la película adhesiva 709 o el cuerpo de plástico 705, de modo que se crea un buen contacto térmico. Al mismo tiempo, se evita en gran medida el contacto térmico entre las placas de acoplamiento térmico 733 o 733' y el receptáculo del cartucho 103.
En la Figura 11, se muestra una sección a través de parte del receptáculo del cartucho 103 con el cartucho 101 insertado. Otro canal 707''', que está cubierto con la película adhesiva 709, se muele en el cuerpo de plástico 705. Un módulo de chip 747, mediante el cual se puede detectar el ADN contenido en la muestra, está dispuesto en el cuerpo de plástico 705. Por ejemplo, un proceso de ciclo redox para detectar el ADN puede tener lugar en el módulo de chip 747.
Para soportar la hibridación entre el ADN y las moléculas de captura correspondientes que tienen lugar en la superficie del módulo de chip 747, el módulo de chip 747 está acoplado térmicamente a un elemento Peltier 753 a través de una placa de acoplamiento térmico 751. El elemento Peltier 753 está acoplado térmicamente a una unidad de enfriamiento 755. La temperatura en las proximidades del módulo de chip 747 se puede controlar por medio de un sensor de temperatura 757 dispuesto en la placa de acoplamiento térmico 751. Por ejemplo, los análisis de SNP se pueden realizar determinando curvas de fusión.
Fuera del plano del dibujo, la unidad formada por la placa de acoplamiento térmico 751, el elemento Peltier 753 y la unidad de refrigeración 755 está conectada a la parte inferior 719 del receptáculo del cartucho. La unidad está montada elásticamente, de modo que se presiona contra el cartucho 101 y se establece un buen contacto térmico entre la placa de acoplamiento térmico 751 y el módulo de chip 747.
Además, fuera del plano del dibujo, se proporcionan clavijas de contacto cargadas por resorte dentro de la parte inferior 719 del receptáculo del cartucho 103, que captan señales eléctricas del módulo de chip 747 para su evaluación.
Con el sistema descrito que consta de una tarjeta con chip para recibir muestras y un dispositivo de evaluación con un dispositivo de control para la preparación y evaluación de muestras con el cartucho insertado en el dispositivo de evaluación, ahora es posible una determinación práctica de ADN, proteínas y también haptenos.

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. Sistema de análisis integrado y automatizado de ADN o proteínas, con cartucho (101) y dispositivo de evaluación, en donde
- el cartucho (101) está diseñado para recibir una muestra y distintos reactivos adecuados para el análisis en forma seca y estable a largo plazo, y
- el dispositivo de evaluación contiene un dispositivo de control (105) para realizar un proceso de análisis con el cartucho (101) insertado en el dispositivo de evaluación,
y con medios para procesar la muestra dentro del cartucho (101), para lo cual se puede suministrar líquido desde un recipiente de líquido (113) a al menos los reactivos secos en el cartucho (101) con el fin de disolver y posteriormente detectar componentes de la muestra por detectar, en donde
- primeros medios (103 - 113) para controlar la introducción del cartucho (101) en el dispositivo de control (105) y el posterior proceso de análisis que se ejecuta en el cartucho (101) incluyendo un movimiento y termostatización de los líquidos introducidos en el cartucho (101) y
- están presentes segundos medios (401, 403, 405) para procesar las señales obtenidas por el proceso de análisis, y en donde
- los medios primero y segundo (103-113, 401, 403, 405) en el dispositivo de control (105) están coordinados entre sí de tal manera que el proceso de análisis de la muestra se puede realizar completamente integrado y las señales pueden ser salida directamente,
en donde el dispositivo de control (105) presenta un receptáculo del cartucho (103) para recibir, bloquear, desbloquear y liberar el cartucho (101), donde el receptáculo del cartucho (103) presenta dos partes (717, 719) y en donde el sistema está diseñado para juntar las dos partes (717, 719) y bloquear el cartucho (101) en el receptáculo del cartucho (103) tan pronto como el cartucho (101) esté completamente insertado.
2. Sistema de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque existen interfaces (101) para la fluídica, por un lado, y la electrónica, por otro lado, entre el cartucho (101) y el dispositivo de control (105).
3. Sistema de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque el dispositivo de control (105) comprende al menos una interfaz serial y/o inalámbrica (111) a través de la cual se pueden transmitir las señales y/o señales al menos parcialmente procesadas.
4. Sistema de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque la interfaz inalámbrica (111) está configurada como un sistema Bluetooth.
5. Sistema de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque está presente un servidor de evaluación (405).
6. Sistema de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque está presente una PDA (403).
7. Sistema de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en el receptáculo del cartucho (103) están presentes sensores para detectar una orientación correcta del cartucho (101).
8. Sistema de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque en el receptáculo del cartucho (103) están presentes sensores para reconocer un tipo correcto de cartucho (101).
9. Sistema de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque está presente una unidad de alimentación (107).
10. Sistema de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque está presente una bomba (115).
11. Sistema de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque en el cartucho (101) están presentes medios (507, 507', 507'') para detectar el llenado de los canales (211, 219, 229, 231).
12. Sistema de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque los medios (507, 507', 507'') para la detección del llenado están configurados como sensores capacitivos con electrodos, en donde los electrodos están dispuestos de tal manera que se encuentren en el cartucho (101) insertado en el dispositivo de control (105) por encima y por debajo del cartucho (101).
13. Sistema de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en el cartucho (101) están presentes medios (217) para cerrar y abrir cámaras (215).
14. Sistema de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque los medios (217) están diseñados para cierre y apertura de las cámaras (215) como pistones móviles.
15. Sistema de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque en el dispositivo de control (105) está presente una unidad combinada de un colector de perlas magnéticas para la captura de perlas magnéticas y un dispositivo termostatizador para realizar ciclos térmicos para efectuar una PCR, en donde el dispositivo termostatizador comprende dos módulos termostatizadores dispuestos en una disposición de sándwich, en donde el cartucho (101) situado entre los módulos termostatizadores en el estado insertado.
16. Sistema de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado porque existen medios (759) para generar una presión de contacto definida entre los módulos termostatizadores y el cartucho (101).
17. Sistema de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque están presentes medios para hacer contacto eléctrico con un módulo de chip eléctrico (747).
18. Sistema de acuerdo con la reivindicación 17, caracterizado porque existe una unidad termostatizadora para el módulo de chip (747).
19. Sistema de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque para las funciones están disponibles dispositivos electrónicos de control, medición y regulación.
20. Sistema de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque está disponible un microcontrolador (401) para el control y la adquisición de datos.
21. Sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque están disponible una pantalla para visualizar los resultados del análisis.
22. Procedimiento para operar el dispositivo de control (105) en un sistema de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, con los siguientes pasos del procedimiento:
- introducción de una muestra en un cartucho (101),
- realización de un análisis de los componentes por detectar en la muestra en un proceso integrado,
- evaluación de señales de medición resultantes del proceso de análisis.
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