ES2874054T3 - Uso de derivados de isoxazolina para el tratamiento o la prevención de la infestación con artrópodos en aves de corral - Google Patents

Uso de derivados de isoxazolina para el tratamiento o la prevención de la infestación con artrópodos en aves de corral Download PDF

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Abstract

Un compuesto de isoxazolina de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde R1 = halógeno, CF3, OCF3, CN, n = número entero de 0 a 3, preferentemente 1, 2 o 3, R2 = haloalquilo C1-C3, preferentemente CF3 o CF2Cl, T = anillo de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales Y, Y = metilo, halometilo, halógeno, CN, NO2, NH2-C=S o dos radicales Y adyacentes juntos forman una cadena, especialmente una cadena de tres o cuatro miembros; Q = X-NR3R4 o un anillo N-heteroarilo de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales; X = CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS, R3 = hidrógeno, metilo, haloetilo, halopropilo, halobutilo, metoximetilo, metoxietilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, N-fenil-N-metil-amino, haloetilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarboniletilo, tetrahidrofurilo, metilaminocarbonilmetilo, (N,N-dimetilamino)-carbonilmetilo, propilaminocarbonilmetilo, ciclopropilaminocarbonilmetilo, propenilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilciclopropilo, **(Ver fórmula)** en las que ZA = hidrógeno, halógeno, ciano, halometilo (CF3); R4 = hidrógeno, etilo, metoximetilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, metoxicarbonilo, metoximetilcarbonilo, aminocarbonilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, cianometilaminocarbonilmetilo o haloetilaminocarboniletilo; o R3 y R4 juntos forman un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: **(Ver fórmula)** y **(Ver fórmula)** o una de sus sales o solvatos, para su uso en la prevención o el tratamiento de infestaciones de ácaros en aves de corral, en donde una cantidad eficaz del compuesto de isoxazolina se administra a través del agua de bebida en dos dosis separadas con 7 días de diferencia, cada una de las cuales contiene el 50 % de la dosis.

Description

DESCRIPCIÓN
Uso de derivados de isoxazolina para el tratamiento o la prevención de la infestación con artrópodos en aves de corral
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la prevención o el tratamiento de infestaciones por artrópodos parásitos de aves de corral y su entorno.
Antecedentes de la invención
Numerosos artrópodos parásitos infestan a las aves de corral y dañan y molestan a los animales y, por lo tanto, presentan desafíos importantes en vista de las pérdidas económicas, cuestiones de bienestar animal y preocupaciones epidemiológicas por la transmisión de enfermedades.
Los ácaros de las aves de corral, tales como Dermanyssus gallinae (ácaro rojo de aves de corral), Ornithonyssus sylviarum (ácaro aviar del norte) y Ornithonyssus bursa (ácaro aviar tropical) son importantes problemas de parásitos, especialmente en locales de producción para gallinas ponedoras.
Los métodos convencionales de control de artrópodos parásitos, y especialmente control de ácaros de aves de corral, incluyen productos químicos que se aplican como aerosoles, corriente espesa o sólida, bruma, neblina, polvo y/o como soluciones de lavado para los locales vacíos o poblados de animales y su entorno. Otras medidas de control incluyen espolvorear o rociar a las aves de corral infestadas con formulaciones sintéticas de químicos orgánicos líquidos o en polvo o añadir los químicos orgánicos sintéticos en polvo a la cama o al baño de polvo. Los ejemplos de grupos químicos orgánicos sintéticos que se han utilizado en dicho tratamiento químico incluyen piretroides, organofosfatos, carbamatos, espinosad y similares.
Recientemente, los tratamientos químicos se están investigando cada vez más debido al desarrollo generalizado de resistencias, así como por problemas ambientales y de seguridad ocupacional.
Como alternativa, la sílice amorfa se utiliza como polvo inerte que mata a los artrópodos parásitos por desecación. El tratamiento con polvo de sílice se puede realizar en presencia de las aves de corral, pero requiere una dosis muy fuerte y es necesario saturar el polvo de sílice en todos los gallineros. Además, se sabe que el polvo de sílice causa una serie de enfermedades pulmonares tanto en aves como en seres humanos.
Un problema adicional es que se sabe que algunos artrópodos parásitos, tales como los ácaros de las aves de corral, habitan en grietas y hendiduras de los gallineros y, por lo tanto, son difíciles de matar utilizando tratamientos químicos conocidos y tratamiento con polvo de sílice en las instalaciones.
Se han descrito métodos alternativos que incluyen atrayentes/repelentes de insectos, ácaros depredadores y vacunas, pero hasta ahora no ofrecen soluciones consistentes o prácticas para una implementación generalizada en las operaciones avícolas.
Los problemas de ácaros a menudo vuelven a ocurrir en las instalaciones avícolas afectadas después del tratamiento. Por lo tanto, debido a la eficacia limitada, es necesario repetir el tratamiento con frecuencia. Los tratamientos repetidos pueden ser estresantes para las aves de corral y pueden dar como resultado especialmente pérdidas de producción de huevos en gallinas ponedoras y reproductoras.
El documento WO2009/003075 desvela la administración oral de compuestos de isoxazolina para controlar diversos ectoparásitos de animales. Sin embargo, no se desvela el uso de acuerdo con la presente invención.
Por lo tanto, ninguno de estos métodos satisface las necesidades del productor de aves de corral.
Por tanto, en esta técnica existe la necesidad de encontrar una solución mejor al problema de controlar los artrópodos parásitos, y especialmente los ácaros de las aves de corral, en la industria avícola, sin dañar a los animales ni a los seres humanos.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona el uso de un compuesto de isoxazolina de fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
Fórmula (I),
en la que
R1 = halógeno, CF3, OCF3, CN,
n = número entero de 0 a 3, preferentemente 1,2 o 3,
R2 = haloalquilo C1-C3, preferentemente, CF3 o CF2Cl,
T = anillo de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales Y,
Y = metilo, halometilo, halógeno, CN, NO3, NH2-C=S o dos radicales Y adyacentes juntos forman una cadena, especialmente una cadena de tres o cuatro miembros;
Q = X-NR3R4 o un anillo N-heteroarilo de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales;
X = CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS,
R3 = hidrógeno, metilo, haloetilo, halopropilo, halobutilo, metoximetilo, metoxietilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, N-fenil-N-metil-amino, haloetilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarboniletilo, tetrahidrofurilo, metilaminocarbonilmetilo, (N,N-dimetilamino)-carbonilmetilo, propilaminocarbonilmetilo, ciclopropilaminocarbonilmetilo, propenilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilciclopropilo,
en las que ZA = hidrógeno, halógeno, ciano, halometilo (CF3);
R4 = hidrógeno, etilo, metoximetilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, metoxicarbonilo, metoximetilcarbonilo, aminocarbonilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilmetilo, cianometilaminocarbonilmetilo o haloetilaminocarboniletilo;
o R3y R4 juntos forman un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en:
y
Figure imgf000004_0001
o una sal o solvato del mismo en la prevención o el tratamiento de infestaciones de ácaros en aves de corral, en donde una cantidad eficaz del compuesto de isoxazolina se administra a través del agua de bebida en dos dosis separadas con 7 días de diferencia, cada una de las cuales contiene el 50 % de la dosis.
Descripción detallada de la invención
Los inventores de la presente invención descubrieron que las infestaciones por artrópodos parásitos de aves de corral, especialmente gallinas ponedoras, pueden tratarse o prevenirse administrando una cantidad eficaz de un compuesto de isoxazolina de fórmula (I) a través del agua de bebida.
Los beneficios de dicho método son que:
a) dicho método es eficaz tanto en el tratamiento de infestaciones por artrópodos parásitos existentes como en la prevención de nuevas infestaciones de artrópodos parásitos de animales y el control de la población de artrópodos parásitos en el entorno y, por lo tanto, previene la reinfestación de los animales;
b) las propiedades de rotura de la resistencia de tales compuestos de isoxazolina son muy favorables, es decir, los artrópodos parásitos son muy susceptibles al efecto inhibidor o letal de tales isoxazolinas
c) dicho método es más conveniente que la aplicación de la técnica anterior de otros compuestos en las instalaciones, porque dicho método se puede utilizar mientras las aves de corral ocupan las instalaciones, por ejemplo, en el caso de gallinas ponedoras durante el período de puesta, y dicho método no requiere equipo de seguridad específico para la administración (como, por ejemplo, se requiere para la aplicación de productos químicos orgánicos sintéticos en los gallineros);
d) tal método es más conveniente que la aplicación de la técnica anterior en animales (por ejemplo, aplicación por aerosol o polvo) porque evita técnicas intensivas en cuanto a mano de obra y evita el estrés en las aves de corral durante tales métodos de la técnica anterior. Además, la aplicación de acaricidas en aerosol o en polvo plantea preocupaciones en relación con la seguridad de los animales y la seguridad del usuario durante su administración;
e) dicho método es fácil de aplicar utilizando el equipo de medicación del agua disponible en las granjas avícolas y, por lo tanto, requiere una inversión mínima o nula en nuevos equipos; y
f) mediante este método es posible la administración simultánea a un gran número de animales durante un período de tiempo definido y, por lo tanto, un control eficaz de la población de artrópodos parásitos en la totalidad de una unidad de producción.
Otra ventaja de la administración de un compuesto de isoxazolina a través del agua de bebida a las gallinas ponedoras es que permite ajustar la dosis y el esquema de administración, para que, sin dejar de ser eficaz, no fuera necesario desechar los huevos debido a la muy baja concentración del compuesto de isoxazolina, especialmente de fluralaner, en los huevos. Esta baja concentración no crítica de fluralaner en los huevos permite utilizar huevos para consumo humano de gallinas ponedoras que han sido tratadas con compuestos de isoxazolina (especialmente fluralaner).
Por consiguiente, la posibilidad de administrar compuestos de isoxazolina ofrece una serie de beneficios en comparación con los métodos existentes para controlar los artrópodos parásitos en las aves de corral y los gallineros.
La administración de una cantidad eficaz de un compuesto de isoxazolina a través del agua de bebida aumenta la producción de huevos y mejora el tamaño y la calidad del huevo en comparación con los animales infectados pero no tratados. Puede mejorar aún más el rendimiento de la reproducción en las poblaciones de cría.
Como se ha mostrado en los ejemplos, la administración de compuestos de isoxazolina de fórmula (I) como se describe a continuación, especialmente fluralaner, mediante el agua de bebida a las aves de corral, tales como las gallinas ponedoras, se puede controlar eficazmente las infestaciones por artrópodos parásitos de dichos animales, especialmente infestaciones por el ácaro rojo del ave de corral y el ácaro aviar del norte.
El compuesto de isoxazolina para su uso en la presente invención se puede describir mediante la fórmula (I):
Figure imgf000005_0001
en la que
R1 = halógeno, CF3, OCF3, CN,
n = número entero de 0 a 3, preferentemente 1,2 o 3,
R2 = haloalquilo C1-C3, preferentemente, CF3 o CF2Cl,
T = anillo de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales Y,
Y = metilo, halometilo, halógeno, CN, NO3, NH2-C=S o dos radicales Y adyacentes juntos forman una cadena CH-CH=CH-CH, N-CH=CH-CH, CH-N=CH-CH, CH-CH=N-CH o CH-CH=CH-N, HC=HC-CH, CH-CH=CH, CH=CH-N, N-CH=CH;
Q = X-NR3R4 o un anillo N-heteroarilo de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales ZA, ZB ZD;
X = CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS,
R3 = hidrógeno, metilo, haloetilo, halopropilo, halobutilo, metoximetilo, metoxietilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, N-fenil-N-metil-amino, haloetilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarboniletilo, tetrahidrofurilo, metilaminocarbonilmetilo, (N,N-dimetilamino)-carbonilmetilo, propilaminocarbonilmetilo, ciclopropilaminocarbonilmetilo, propenilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilciclopropilo,
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000006_0001
R4 = hidrógeno, etilo, metoximetilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, metoxicarbonilo, metoximetilcarbonilo, aminocarbonilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilmetilo, cianometilaminocarbonilmetilo o haloetilaminocarboniletilo; o
R3 y R4 juntos forman un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en:
y
Figure imgf000006_0002
en las que ZA = hidrógeno, halógeno, ciano, halometilo (CF3).
En una realización preferida de la Fórmula (I), T se selecciona entre
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000007_0001
T-17 T-18
Figure imgf000008_0001
en las que en T-1, T-3 y T-4, el radical Y es hidrógeno, halógeno, metilo, halometilo, etilo, haloetilo. En una realización preferida de la Fórmula (I), Q se selecciona entre
Figure imgf000008_0002
en las que R3, R4, X y ZA son como se han definido anteriormente.
Figure imgf000009_0001
Zd-5 Zd-6
Los compuestos de isoxazolina preferidos de Fórmula (I) para su uso en la presente invención son:
Figure imgf000009_0002
(continuación)
R1n R2 R3 R4 T Y Z X
Figure imgf000010_0001
3-Cl, 4-F, 5-Cl CF3 C(O)CH3 H T-22 F Q-1 - CH2
3-Cl, 4-Cl, 5-Cl CF3 C(O)CH3CH3 H T-22 F Q-1 - CH2
3-Cl, 4-F, 5-Cl CF3 C(O)CH3 H T-22 Cl Q-1 - CH2
3-Cl, 5-Cl CF3 CH2C(O)NHCH2CF3 H T-1 CH3 Q-1 - C(O)
3-Cl, 5-Cl CF3 R3-1 (Z) H T-1 CH3 Q-1 - C(O)
3-Cl, 35-Cl CF3 R3-1 (E) H T-1 CH3 Q-1 - C(O)
Un compuesto de isoxazolina más preferido para su uso en la presente invención tiene la Fórmula (II),
Figure imgf000011_0001
en la que
R1a, R1b, R1c son independientemente entre sí otro hidrógeno, Cl o CF3, preferentemente R1a y R1c son Cl o CF3 y R1b es hidrógeno,
T es
Figure imgf000011_0002
en las que
Y es metilo, bromo, Cl, F, CN o C(S)NH2, y
Q es como se ha descrito anteriormente.
En otra realización preferida, en la Fórmula (II) R3 es H y R4 es -CH2-C(O)-NH-CH2-CF3, -CH3-C(O)-NH-CH2-CH3, -CH2-CH2-CF3 o -CH2-CF3.
En una realización, el compuesto de isoxazolina es 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-N-[(2 ,2 ,2 -trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida ( C a S RN 864731-61-3 - USAN fluralaner).
En otra realización, el compuesto de isoxazolina es (Z)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-N-[(metoxiimino)metil]-2-metilbenzamida (CAS RN 928789-76-8).
En otra realización, el compuesto de isoxazolina es 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4H-isoxazol-3-il]-2-metil-N-(tietan-3-il)benzamida (CAS RN 1164267-94-0) que se desveló en el documento WO2009/0080250.
En otra realización, el compuesto de isoxazolina es etanona, 1-[5'-[(5S)-5-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]espiro[azetidin-3,1'(3'H)-isobenzofuran]-1-il]-2-(metilsulfonil)- (Sarolaner) (CAS RN-1398609-39-6).
Figure imgf000012_0001
En otra realización, el compuesto de isoxazolina es 2-tiofenocarboxamida, 5-((5S)-4,5-dihidro-5-(3,4,5-triclorofenil)-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil)-3-metil-N-(2-oxo-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)etil)-(INN Lotilaner) (CAS RN- 1369852-71­ 0).
Figure imgf000012_0002
En otra realización preferida, el compuesto de isoxazolina es 4-[5-[3-Cloro-5-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida (CAS RN 1093861-60-9, USAN - afoxolaner) que se desveló en el documento WO2007/079162.
En otra realización, el compuesto de isoxazolina es 5-[5-(3,5-diclorofenil)-4,5-dihidro-5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-3-metil-N-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil]-2-tiofenocarboxamida (CAS R n 1231754-09-8) que se desveló en el documento WO2010/070068.
Los compuestos de isoxazolina y su uso como antiparasitarios se describen, por ejemplo, en la solicitud de patente de Estados Unidos US 2007/0066617 y las solicitudes de patente internacional WO 2005/085216, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO 2010/070068 y WO 2010/079077.
El método (o uso) de la presente invención comprende el uso de mezclas racémicas, por ejemplo, cantidades iguales de los enantiómeros de tales compuestos de isoxazolina como se han descrito anteriormente. Adicionalmente, el método de la presente invención incluye compuestos de isoxazolina que están enriquecidos en comparación con la mezcla racémica en un enantiómero de Fórmula 1. También se incluyen los enantiómeros esencialmente puros de tales compuestos de isoxazolina.
Cuando está enriquecido enantioméricamente, un enantiómero está presente en mayores cantidades que el otro y el grado de enriquecimiento puede definirse por una expresión de exceso enantiomérico ("ee"), que se define como del (2x-I)-100 %, en donde x es la fracción molar del enantiómero dominante en la mezcla (por ejemplo, un ee del 20 % corresponde a una relación de 60:40 de enantiómeros). Preferentemente, las composiciones para su uso en la presente invención tienen al menos un 50 % de exceso enantiomérico; más preferentemente, al menos un 75 % de exceso enantiomérico; aún más preferentemente, al menos un 90 % de exceso enantiomérico; y, lo más preferentemente, al menos un 94 % de exceso enantiomérico del isómero más activo. Son de particular interés las realizaciones enantioméricamente puras del isómero más activo.
Los compuestos de isoxazolina como se han descrito anteriormente pueden incluir centros quirales adicionales. El método de la presente invención comprende mezclas racémicas así como configuraciones estereoscópicas enriquecidas y esencialmente puras en estos centros quirales adicionales.
La referencia al compuesto de isoxazolina en esta memoria descriptiva incluye enantiómeros, sales y solvatos, así como N-óxidos de los mismos que se pueden producir mediante métodos convencionales.
Varios artrópodos parásitos diferentes pueden provocar infestaciones de aves de corral, especialmente gallinas ponedoras. En caso de que al menos un miembro de los artrópodos parásitos (un parásito adulto o un miembro de una etapa de desarrollo/larva) esté presente de forma continua o temporal en el animal, hay una infestación por artrópodos parásitos.
Los artrópodos parásitos son generalmente ectoparásitos que viven sobre o dentro de la piel y las plumas de dichos animales. Según su ciclo de vida biológico, se pueden separar en artrópodos parásitos estacionarios o temporales. Los artrópodos parásitos estacionarios son aquellos que pasan toda su vida (adulta) en su hospedador, el ave de corral. Los ejemplos de importantes artrópodos parásitos estacionarios de aves de corral, especialmente las aves de aprovechamiento son el ácaro aviar del norte (Omithonyssus sylviarum), la pulga hermética (Echidnophaga gallinacean), la pulga de la gallina (Ceratophyllus gallinae), el ácaro de patas escamosas (Knemidokoptes mutans) y los piojos de pollo, por ejemplo, el piojo del cuerpo de gallina (Menacanthus stromineus) y el piojo del cañón (Menopon gallinae).
Los artrópodos parásitos temporales se alimentan de, aunque no viven permanentemente en su hospedador, el ave de corral, pero pasan la mayor parte de su vida (adulta) en el entorno de tales aves de corral hospedadoras. Los ejemplos de artrópodos parásitos temporales de aves de corral son las garrapatas de las aves (Argas persicus), los ácaros rojos aviares (Dermanyssus gallinae), el ácaro aviar tropical (Ornithonyssus bursa) y las chinches (Cimex lectularius).
Se sabe que el control de los parásitos temporales es especialmente difícil porque pueden estar presentes tanto en las aves de corral como en el entorno.
Los inventores de la presente invención descubrieron que mediante la administración de agua de bebida de uno o más de los compuestos de isoxazolina, tal como se ha definido anteriormente, a aves de corral, tanto ácaros, que son artrópodos parásitos estacionarios como artrópodos parásitos temporales de aves de corral, pueden controlarse eficazmente, y la infestación existente de las aves de corral pueden tratarse y se puede prevenir la reinfestación de los animales del entorno.
Adicionalmente, la administración en el agua de bebida de compuestos de isoxazolina como se ha definido anteriormente, especialmente de fluralaner, reduce eficazmente el número de ácaros en el entorno de las aves de corral.
Adicionalmente, la administración en el agua de bebida de compuestos de isoxazolina como se ha definido anteriormente, especialmente de fluralaner, en una dosis que sea eficaz para tratar o prevenir la infestación por ácaros se puede usar en gallinas ponedoras durante el período de producción de huevos porque no sería necesario descargar huevos de animales para consumo humano.
Algunos artrópodos parásitos importantes que pueden combatirse mediante el método y el uso de acuerdo con la presente invención se describen a continuación con más detalle:
Ácaros: Los ácaros son parásitos arácnidos que infestan a los mamíferos y las aves de corral. A continuación se describen ejemplos de ácaros de aves de corral comercialmente importantes.
Los ácaros ectoparásitos de vida libre comunes de las aves de corral pertenecen a la familia Dermanyssidae e incluyen, por ejemplo, el ácaro del pollo, el ácaro aviar del norte y el ácaro aviar tropical. Son chupasangres y pueden correr rápidamente sobre la piel y las plumas.
El ácaro rojo aviar (Dermanyssus gallinae), también llamado ácaro del pollo, ácaro rojo o ácaro del gallinero, se encuentra en todo el mundo y es particularmente grave en las partes más cálidas de la zona templada. Los ácaros permanecen en el hospedador solo para alimentarse y luego se mueven hacia las grietas y hendiduras vecinas para poner los huevos. En condiciones favorables, el ciclo de vida del parásito se puede completar en 1 semana y se pueden establecer rápidamente grandes poblaciones. Estos ácaros pueden no solo producir anemia, reduciendo así considerablemente la producción y aumentando la tasa de conversión de alimentos, pero en realidad mata a las aves, particularmente polluelos y gallinas reproductoras o ponedoras. Las ponedoras en producción pueden negarse a poner huevos en nidos infestados. El ácaro rojo aviar es un artrópodo parásito temporal.
Los ácaros se encuentran tanto en jaulas en batería como en sistemas de suelo. Sin embargo, el problema es más común y generalizado en el suelo y el sistema de jaulas "enriquecidas" que se ha establecido en Europa debido a las inquietudes por el bienestar de los animales; debido a la presencia de numerosos escondites adecuados para los ácaros.
El ácaro aviar del norte (Omithonyssus sylviarum) es el parásito estacionario más común e importante de las aves de corral en las principales áreas de producción avícola de los Estados Unidos. También se reconoce como una plaga grave en toda la zona templada de otros países. Estos ácaros chupan sangre y las costras resultantes pueden dañar el aspecto de las aves de corral preparadas. Más preocupante es la importancia económica de este ácaro para la producción de huevos a partir de ponedoras enjauladas infestadas. El ácaro aviar del norte es un artrópodo parásito estacionario.
El ácaro aviar tropical (Ornithonyssus bursa) se distribuye por las regiones más cálidas del mundo y posiblemente sustituya al ácaro aviar del norte en estas regiones. El ácaro aviar tropical es un artrópodo parásito temporal.
El experto en la materia apreciará que la población de artrópodos parásitos puede estar formada por una o más de una especie de ácaros (parásitos). Estos artrópodos parásitos pueden ser especies de parásitos temporales o estacionarios o puede ser una infestación mixta con parásitos temporales y estacionarios (como, por ejemplo, Dermanyssus gallinae y Ornithonyssus sylviarum).
Las infestaciones de aves de corral, especialmente las aves de aprovechamiento, especialmente las gallinas ponedoras con tales ácaros parásitos (parásitos) pueden tratarse o prevenirse administrando una cantidad eficaz de un compuesto de isoxazolina como se describe en la presente solicitud mediante la administración en el agua de bebida.
Las "aves de corral" son aves que se mantienen para poner huevos o producir carne, tales como aves de aprovechamiento, patos, gansos, pavo, faisanes, etc. Las "aves de aprovechamiento" son pollos (Gallus gallus domesticus).
La expresión "gallina ponedora" o "ponedora" es un término común para las gallinas adultas (Gallus domesticus), que se mantienen principalmente para la puesta de huevos. Estos huevos se utilizan generalmente para el consumo como alimento humano. El término "gallinas ponedoras" en la presente solicitud incluye las poblaciones de cría que se mantienen para producir huevos de los que nacerán las futuras gallinas ponedoras.
"Pollos de reemplazo", también conocido como criadoras o pollitas, son hembras de pollo de 12-17 semanas. La expresión "reemplazo" significa que reemplazarán a las gallinas ponedoras más viejas destinadas a ser retiradas al final de su ciclo de puesta.
Los "pollos de engorde" son aves de aprovechamiento domésticas gallináceas, alimentados y criados específicamente para la producción de carne.
Por "que trata" o "tratar" o "tratar" se entiende la aplicación o administración de un compuesto o composición a un animal que tiene una infestación parasitaria para la erradicación del parásito o la reducción del número de parásitos, que infesta al animal.
El efecto puede ser, por ejemplo, ovicida, larvicida y/o adulticida o una combinación de los mismos. El efecto puede manifestarse directamente, es decir, matar a los parásitos inmediatamente o después de que haya transcurrido algún tiempo, por ejemplo cuando ocurre la muda, o al destruir sus huevos, o indirectamente, por ejemplo, reducir el número de huevos puestos y/o la tasa de eclosión.
"Profilaxis" o "prevención" significa que se previene una nueva infestación del animal con parásitos matando parásitos adultos y cualquier etapa de desarrollo/larva, que pueden infestar al hospedador, antes de la infestación del hospedador o matando o inhibiendo los parásitos cuando infestan a un animal que ha sido tratado con un compuesto de isoxazolina como se ha descrito anteriormente o previniendo la generación de descendencia de los parásitos, por ejemplo, reduciendo el número de huevos puestos y/o la tasa de eclosión.
Una "cantidad eficaz", es la cantidad o número de un compuesto de isoxazolina como se ha descrito anteriormente que se requiere para tratar o prevenir las infestaciones por artrópodos parásitos de los animales, es decir, aliviar o reducir el número de parásitos en un animal y/o inhibir el desarrollo de infecciones parasitarias en un animal, en su totalidad o en parte.
Esta cantidad se determina fácilmente mediante la observación o detección del número de parásitos en el animal tanto antes como después de administrar un compuesto de isoxazolina como se ha descrito anteriormente a través del agua de bebida a dichos animales, por ejemplo, se reduce el recuento de parásitos, después de una primera administración, entre un 5 % y aproximadamente un 100 %, preferentemente más del 50 %, más del 70 %, más del 90 %, más del 95 %, más del 99 %.
Los factores que afectan a la cantidad efectiva pueden incluir, por ejemplo, las especies de parásitos a tratar y las etapas de desarrollo de los parásitos, el tipo (por ejemplo, la especie y la raza), la edad, el tamaño, el sexo, la dieta, la actividad y el estado de los animales infestados; las condiciones ambientales (temperatura, humedad), las consideraciones farmacológicas, tales como la actividad, la eficacia, los perfiles farmacocinéticos y toxicológicos del compuesto de isoxazolina administrado en particular; y si el compuesto de isoxazolina se administra como parte de una combinación de principios activos. Por tanto, la cantidad preferida del compuesto según la presente invención puede variar.
Se ha descubierto que se puede administrar a gallinas ponedoras una cantidad eficaz de un compuesto de isoxazolina como se ha descrito anteriormente que es capaz de combatir eficazmente los ácaros y sin que sea necesario desechar huevos debido a residuos.
Tal cantidad eficaz de un compuesto de isoxazolina, especialmente fluralaner, se divide en dos dosis, cada una de las cuales contiene, por ejemplo, el 50 % de una dosis regular administrada con 7 días de diferencia, por ejemplo, 2 veces la dosis de un compuesto de isoxazolina (por ejemplo, fluralaner) de 0,5 mg/kg de peso corporal.
En una realización, el compuesto de isoxazolina como se ha descrito anteriormente se administra mediante la administración en el agua de bebida para tratar o prevenir infestaciones de ácaros en aves de aprovechamiento usando un régimen de dosificación como se describe en la presente solicitud. Las infestaciones de ácaros comercialmente importantes son las infestaciones por ácaros de Dermanyssus sp. (por ejemplo, D. gallinae) y/u Ornithonyssus sp. Se prefiere el tratamiento o la prevención de infestaciones por Dermanyssus gallinae. Otra realización preferida es el tratamiento o prevención de infestaciones por Ornithonyssus sylviarum.
La cantidad eficaz del compuesto de isoxazolina como se ha descrito anteriormente para tratar o prevenir una infestación por artrópodos parásitos es generalmente superior a aproximadamente 0,01 mg/kg (es decir, miligramos de compuesto según la presente invención por kilogramo de peso corporal de los animales tratados).
En algunas realizaciones, la cantidad eficaz es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg o de aproximadamente 0,15 a 5 mg/kg de peso corporal, especialmente de 0,2 a 2 mg/kg de peso corporal.
En algunas realizaciones, la cantidad eficaz es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,5 mg/kg, de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 1 mg/kg.
En el uso según la presente invención, el compuesto de isoxazolina se administra a través del agua de bebida. Para "administración a través del agua de bebida", se incorpora una cantidad eficaz del compuesto de isoxazolina como se ha descrito anteriormente en el agua de bebida que se ofrece a los animales que están infestados por artrópodos parásitos (que requieren tratamiento) o, a los animales que no están infestados, pero que tienen riesgo de infestación por artrópodos parásitos (prevención de artrópodos parásitos). Preferentemente, el compuesto de isoxazolina como se ha definido anteriormente se administra a una población que comprende aves de corral que están infestados por ácaros.
Al incorporar una cantidad eficaz del compuesto de isoxazolina como se ha descrito anteriormente en el agua de bebida que se ofrece al animal, se forma "agua de bebida medicada". Dicha agua de bebida medicada se administra a través del sistema de agua de bebida habitual en el gallinero.
El agua de bebida medicada se forma añadiendo (o mezclando) al agua de bebida una composición farmacéutica (concentrada) como se describe a continuación, que o bien se disuelve en el agua de bebida, es miscible con el agua de bebida o que da como resultado una suspensión del compuesto de isoxazolina en el agua de bebida.
El compuesto de isoxazolina en el agua medicada debe distribuirse de manera homogénea durante el período de tratamiento (como se define a continuación) y permitir la administración de una cantidad eficaz y precisa del compuesto a todos los animales que tienen acceso a dicha agua medicada. Preferentemente, todos los animales en una unidad, por ejemplo, un gallinero, se tratan al mismo tiempo, es decir, el agua medicada se pone a disposición de todas las aves de corral en una determinada unidad de producción.
Por lo tanto, se desvela una composición farmacéutica para su uso en la prevención o el tratamiento de infestaciones por artrópodos parásitos de gallinas ponedoras que están produciendo huevos para consumo humano, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de isoxazolina como se ha descrito anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Dicha composición farmacéutica también se denomina "composición farmacéutica concentrada" o bien como "solución concentrada" o "suspensión concentrada".
El compuesto de isoxazolina como se ha desvelado anteriormente está generalmente presente en tales composiciones farmacéuticas concentradas en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 500 mg/ml. Una composición farmacéutica preferida según la presente invención es una solución concentrada. Dicha solución concentrada comprende entre 1,5 mg/ml y 100 mg/ml del compuesto de isoxazolina, especialmente fluralaner.
Un ejemplo de una solución concentrada adecuada de compuestos de isoxazolina, especialmente fluralaner, es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de isoxazolina y un vehículo farmacéuticamente aceptable que comprende éter monoetílico de dietilenglicol y un tensioactivo polisorbato.
Una composición farmacéutica concentrada alternativa para su uso en la presente invención comprende un compuesto de isoxazolina como se ha descrito anteriormente en forma de suspensión concentrada, especialmente una suspensión acuosa concentrada. Dicha suspensión concentrada comprende entre 100 mg/ml y 500 mg/ml del compuesto de isoxazolina, especialmente fluralaner.
En una realización, dicha suspensión concentrada es una suspensión acuosa de compuesto de isoxazolina molido en húmedo, especialmente fluralaner, partículas en una composición que comprende un tensioactivo de polisorbato. Adicionalmente, tal composición de suspensión acuosa puede comprender un conservante, tal como alcohol bencílico, y agentes antiespumantes, tales como simeticona.
Dichas composiciones farmacéuticas pueden fabricarse mediante procesos conocidos en la técnica. Estos procesos incluyen, por ejemplo, diversos procesos de mezclado, disolución y emulsión conocidos.
Para la preparación de agua de bebida medicada en una primera etapa se prepara una composición farmacéutica concentrada, que comprende el compuesto de isoxazolina como se ha descrito anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable ya sea como una solución (micelar) o como una suspensión. A continuación, dicha composición farmacéutica concentrada se diluye (en una o más etapas) con agua para formar agua de bebida medicada.
El agua medicada se produce diluyendo una cantidad (volumen) de la composición farmacéutica (concentrada) que comprende el compuesto de isoxazolina como se ha descrito anteriormente en una dosis que proporciona (después de la dilución) una cantidad eficaz para todos los animales tratados con un volumen de agua de bebida que corresponde al volumen que será consumido por dichos animales en gran medida durante el período de tratamiento. A continuación, se ofrece a los animales dicha agua de bebida medicada para su consumo a través de un sistema de agua de bebida. Dichos sistemas de agua de bebida en granjas comerciales pueden ser sistemas complejos de tanques, tuberías, bobinas, bebederos de pluma y vasos y/o tetinas. Un establo promedio puede contener cientos de metros de tuberías con muchas bobinas y cientos de copas y/o tetinas individuales.
La práctica habitual es garantizar que los animales dispongan únicamente de agua de bebida medicada durante un período de tiempo limitado (período de tratamiento), generalmente menos de 24 horas, por ejemplo, de 4-5 horas a 8 horas, como única fuente de agua de bebida con el objetivo de asegurar que cada animal consuma una cantidad eficaz del compuesto de isoxazolina como se ha descrito anteriormente durante este tiempo.
El agua de bebida medicada puede estar disponible durante el período de tratamiento para un solo animal; o al mismo tiempo a un grupo de animales o a todos los animales en un solo establo (casa) o granja.
El compuesto de isoxazolina como se ha descrito anteriormente se puede administrar a través de un sistema de agua de bebida de elección mediante la mezcla y dilución de la composición farmacéutica concentrada como se ha descrito anteriormente con agua de bebida en el tanque de agua central o medicación separada y tanque de almacenamiento para formar agua de bebida medicada que es ofrecida a los animales para el consumo.
Como alternativa, la composición farmacéutica concentrada como se ha descrito anteriormente se inyecta continuamente en un sistema de anillo de alta o baja presión para la distribución de agua de bebida, utilizando un dispensador de dosis o un sistema de bomba dosificadora o un sistema de medicación dosificadora.
Los sistemas de bombas dosificadoras se basan en una bomba que suministra cantidades medidas de una composición concentrada a las tuberías de agua con una dilución típica del 1-5 %. Dentro de los sistemas de bombas dosificadoras, se pueden usar sistemas de bombas dosificadoras electrónicas, tales como KONTI-DOS de Buerkert, o bombas dosificadoras mecánicas, tales como la bomba dosificadora hidráulica DOSATRON®, mediadores proporcionales hidráulicos DOSMATIC®.
La diversidad de instalaciones de campo también se refiere a los propios sistemas de suministro de agua: sistemas de callejón sin salida o de circuito cerrado en diferentes longitudes con diferentes materiales de tubería (por ejemplo, PVC, hierro galvanizado) y los bebederos que se adaptan a los animales de destino, tales como los bebederos de campana, tetinas.
La concentración de compuesto de isoxazolina en el agua de bebida medicada depende de la cantidad eficaz, el peso corporal total de los animales tratados, el consumo de agua de los animales y el período de tratamiento.
El medicador usa, por ejemplo, 10 ml de la composición concentrada y luego se diluye con agua en una proporción de aproximadamente 1:200 para obtener agua de bebida medicada que tiene un compuesto de isoxazolina, por ejemplo, concentración de fluralaner de 0,001 a aproximadamente 1 mg/ml, especialmente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,2 mg/ml. En una realización, el agua medicada tiene una concentración de entre 0,002 y 0,02 mg/ml del compuesto de isoxazolina.
En una realización específica, para el compuesto de isoxazolina específico fluralaner, la concentración se calcula para proporcionar la cantidad efectiva de fluralaner por peso corporal (PC) de las aves de corral que están siendo tratados en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2 mg de fluralaner por kilogramo de peso corporal por día en el volumen de agua de bebida normalmente consumido por las aves de corral que están siendo tratados en un período de tratamiento de 2 a 24 horas, preferentemente de 4-5 a 8 horas.
La frecuencia de tratamiento de la administración de agua de bebida depende del parásito tratado o prevenido (y su ciclo de vida biológico, que puede depender de las condiciones ambientales en el gallinero, por ejemplo, la temperatura) y el ciclo de producción del ave de corral hospedador tratado.
Por consiguiente, el compuesto de isoxazolina como se ha descrito anteriormente, especialmente fluralaner, se administra a través de la administración en el agua de bebida más de una vez, es decir, 2 o 3 veces en un ciclo de producción de aves de corral. En el caso de las gallinas ponedoras, este es el período de puesta. En el caso de otras aves de corral, un ciclo de producción es el período en el que un grupo de aves de corral permanece en un gallinero (por ejemplo, el período de engorde en el caso de los pollos de engorde). Se prefiere una frecuencia de administración de dos veces por período de puesta. La duración del período de puesta varía, pero generalmente está entre un año y dos años.
Se prefieren especialmente dos administraciones a través del agua de bebida entre las 16 y 72 semanas de edad de las gallinas ponedoras con aproximadamente 7 días de diferencia (dependiendo del ciclo de vida del parásito y del ciclo de producción del animal hospedador). Se prefiere especialmente la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de isoxazolina con 7 días de diferencia. En una realización preferida, 1 mg de fluralaner por kg de peso corporal se divide en dos administraciones de 0,5 mg/kg que se administran a través del agua de bebida con 7 días de diferencia.
Con este régimen de administración de aproximadamente 7 días de diferencia, se puede lograr una mayor duración de la eficacia contra los artrópodos parásitos, debido a las diferentes etapas del ciclo de vida de los parásitos que puede alcanzar dicha administración.
El intervalo de tiempo específico puede variar entre los diversos artrópodos parásitos y puede depender de las condiciones ambientales que influyen en el ciclo de vida del parásito.
Con la administración de una segunda dosis se puede llegar a los parásitos que se desarrollaron (siguiendo el ciclo de vida de los parásitos) desde etapas parasitarias no susceptibles o de difícil acceso, por ejemplo, los que maduraron a partir de las etapas juveniles de los parásitos (tales como huevos, ninfas o pupas) durante este período.
Mediante tal régimen de administración, la población de parásitos puede reducirse significativamente a un nivel que solo causaría un daño mínimo al animal y pérdidas de producción mínimas durante este ciclo de producción, o incluso más de un ciclo de producción. Un beneficio específico de tal régimen de administración es que se puede administrar una dosis baja del compuesto de isoxazolina de modo que los residuos en los huevos pueden minimizarse mediante dicho régimen de administración mientras se mantiene un control eficaz de los artrópodos parásitos.
Otro aspecto de la presente invención es un método para controlar los ácaros en el entorno de las aves de corral, especialmente las aves de aprovechamiento, en donde un compuesto de isoxazolina como se ha descrito anteriormente se administra a través del agua de bebida a las aves de corral, especialmente las aves de aprovechamiento, especialmente gallinas ponedoras, que ocupan este entorno.
Un ave de corral "que ocupa este entorno" significa un animal que está alojado de forma permanente o temporal en dicho entorno, tiene acceso a dicho entorno, ya sea restringido en el tiempo (temporalmente, tal como un establo para gallinas en libertad) o permanentemente (tales como gallineros para pollos de engorde).
Una cantidad eficaz en el contexto de este método (no médico) para controlar (los ácaros en el entorno de las aves de corral es una cantidad del compuesto de isoxazolina como se ha descrito anteriormente que es capaz de reducir el número de ácaros en el entorno de un animal, por ejemplo, gallinero o establo y/o de inhibir el desarrollo de ácaros a una población significativamente reducida. Esta reducción del número de artrópodos se puede controlar mediante el uso de trampas especiales en lugares expuestos en el entorno del ave de corral.
Esta cantidad se determina fácilmente mediante la observación o detección del número de parásitos en el entorno de un animal (por ejemplo, mediante una trampa) antes y después de administrar un compuesto de isoxazolina a través del agua de bebida a uno o más de los animales que ocupan dicho entorno, por ejemplo, el número de artrópodos se reduce entre un 5% y un 100%, especialmente más del 50%, más del 75%, más del 90%. Preferentemente, el número de artrópodos en el entorno se reduce a un nivel que no permita la acumulación de una población durante el ciclo de producción que conduzca a pérdidas de producción en la población de aves de corral que ocupa dicho entorno (producción de huevos o producción de carne o mortalidad animal, etc.).
Los ácaros que pueden controlarse mediante tal método pueden ser ambas, etapas de artrópodos parásitos estacionarios, o etapas de artrópodos parásitos temporales como se ha descrito anteriormente, que están presentes en el entorno de los animales.
Las etapas de los ácaros pueden ser todas las etapas del ciclo de vida que conoce el experto en la materia, es decir, tanto en etapas de desarrollo/larvas juveniles como en etapas adultas.
En una realización, se controlan las etapas de los ácaros como se ha descrito anteriormente que están presentes en el entorno de las aves de corral, especialmente aves de aprovechamiento, preferentemente gallinas ponedoras. En una realización, dichos artrópodos son artrópodos parásitos de aves de aprovechamiento.
La administración de una cantidad eficaz de un compuesto de isoxazolina a través de la administración en el agua de bebida es útil para controlar los artrópodos en el entorno de las aves de corral reproductoras y ponedoras y otros tipos de aves de aprovechamiento que se mantienen durante un ciclo de producción que supera un período de aproximadamente 8 semanas, especialmente si estos animales se mantienen a escala comercial, tales como, gallinas ponedoras, cría de pollitas o pollos de reemplazo, reproductoras ponedoras y pollitas de engorde y reproductoras.
En general, dicho método también se puede utilizar en otros tipos de aves de corral, tal como por ejemplo, pavos, gansos, patos, palomas, codornices o faisanes.
En una realización preferida, tales artrópodos parásitos son ácaros Dermanyssus spp. y/o ácaros Ornithonyssus spp., preferentemente Dermanyssus gallinae.
Se desvela el control de artrópodos en el entorno de las aves de corral, especialmente aves de aprovechamiento, pollos, y especialmente gallinas ponedoras y pollos de engorde, que generalmente no infestan a los animales directamente, pero dañan a los animales.
También se desvela un método para controlar artrópodos o artrópodos parásitos temporales en el entorno de las aves de corral como se ha definido anteriormente, que comprende las siguientes etapas:
1. Evaluar la población de artrópodos parásitos temporales (tales como, por ejemplo, Dermanyssus gallinae) en un gallinero colocando trampas en lugares del entorno del ave de corral, que son preferidos por tales parásitos temporales y evaluar el número de parásitos atrapados en tales trampas.
2. Determinar, en función de la duración del ciclo de producción y el número de parásitos temporales de las trampas y las condiciones ambientales (por ejemplo, temperatura), la "presión parasitaria esperada" para las aves de corral que ocupan dicho gallinero durante el ciclo de producción.
3. Determinar el número de tratamientos por ciclo de producción, necesario para controlar la población de artrópodos parásitos para alcanzar un nivel que no provoque pérdidas de producción en las aves de corral. Los tratamientos consisten en dos administraciones en el agua de bebida de compuestos de isoxazolina como se ha descrito anteriormente, especialmente fluralaner, con 7 días de diferencia.
4. Medir el éxito del tratamiento evaluando la población de artrópodos como se describe en la etapa 1).
5. Si la población de artrópodos supera un cierto umbral, ajustar el programa de tratamiento.
Ejemplos
Ejemplo 1
Se investigó la eficacia de fluralaner administrado por vía oral a través de agua de bebida medicada. para controlar las infestaciones por ácaro aviar inducidas artificialmente (Dermanyssus gallinae) de gallinas ponedoras. Los grupos A - D (n = 6) se trataron con dosis de 2, 1 y 0,5 mg de fluralaner/kg de peso corporal una vez (grupos de referencia) o dosis dividida de 1 mg de fluralaner/kg de peso corporal (0,5 mg/kg de peso corporal en 2 ocasiones).
Materiales y métodos:
El consumo de agua de bebida en cada uno se midió tres días antes de la administración para calcular el consumo promedio diario de agua. Se preparó agua medicada diluyendo una solución de fluralaner (10mg/ml) como se muestra en la tabla siguiente a la concentración de fluralaner calculada.
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En D0 (grupo D además en D7), las gallinas de los grupos A-D recibieron fluralaner a través de agua de bebida medicada. El grupo E recibió agua de bebida no medicada ad libitum.
La dosis a administrar se calculó basándose en el peso corporal promedio de cada grupo de tratamiento, obtenido un día antes del tratamiento (D-1, D 6). Se diluyó una solución madre de fluralaner en el agua de bebida para preparar agua medicada lista para el consumo.
Se preparó agua medicada de modo que el fluralaner se administrara de acuerdo con el siguiente régimen de dosificación:
El volumen de agua medicada ofrecido por grupo en D0 (grupo D también en D7) fue aproximadamente el 50 % de la ingesta media diaria calculada de agua medida previamente en el grupo respectivo para asegurar el consumo de la dosis completa.
Una vez que se consumió toda el agua medicada, el otro 50 % del volumen de la ingesta media diaria calculada de agua se suministró como agua corriente en el mismo bebedero.
El día 1, día 5, día 8, día 12, D15, D19 y D22 se infestó a cuatro de seis gallinas por grupo estaban infestadas con aproximadamente 200 ácaros vitales de D. gallinae (ninfas no alimentadas y adultos que murieron de hambre antes de la infestación durante 7 días).
De cada gallina infestada se recolectaron aproximadamente 25 ácaros ingurgitados y se incubaron durante aproximadamente 24 horas. Los ácaros dañados muertos y/o vivos se contaron visualmente usando un binocular. Los ácaros se clasificaron como muertos si no se determinó ningún movimiento o si los ácaros se encontraban en posición dorsal. Los ácaros se clasificaron como dañados si su movimiento no estaba coordinado.
Se calculó el porcentaje de mortalidad de ácaros e inhibición de ácaros para cada grupo tratado en comparación con un grupo de control negativo no tratado.
Resultados:
El fluralaner fue bien tolerado en gallinas.
El % de mortalidad y el % de inhibición de los ácaros rojos (Dermanyssus gallinae) evaluados aproximadamente 24 horas después de la infestación de las gallinas que recibieron fluralaner por vía oral a través del agua de bebida se muestran en las Tablas 1 y 2. Se demostró un rápido inicio de acción para todas las dosis administradas.
Tabla 1: % de Mortalidad de D. gallinae evaluada 24 horas después de la infestación
% de Mortalidad de los ácaros 24 horas después de la infestación Grupo fluralaner (mg/kg de PC) el
D1 D5 D8 D12 D15 D19 D22
A 2 100 100 100 100 77 1 0
B 1 100 100 100 94 77 2 0
C 0,5 100 100 97 55 15 0 0
D 1 (2x0,5) 100 100 100 100 98 59 14
Tabla 2: % de Inhibición de D. gallinae evaluada 24 horas después de la infestación Grupo fluralaner (mg/kg de % de Inhibición de ácaros 24 horas después de la infestación el PC) D1 D5 D8 D12 D15 D19 D22
A 2 100 100 100 100 81 14 0
B 1 100 100 100 95 81 3 0
C 0,5 100 100 100 75 19 0 0
D 1 (2x0,5) 100 100 100 100 99 66 27 En cada punto de tiempo de evaluación, los ácaros observados en el grupo de control no tratado fueron vitales y mostraron su comportamiento normal.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de isoxazolina de fórmula (I)
Figure imgf000020_0001
Fórmula (I),
en donde
R1 = halógeno, CF3, OCF3, CN,
n = número entero de 0 a 3, preferentemente 1,2 o 3,
R2 = haloalquilo C1-C3, preferentemente CF3 o CF2Cl,
T = anillo de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales Y,
Y = metilo, halometilo, halógeno, CN, NO2, NH2-C=S o dos radicales Y adyacentes juntos forman una cadena, especialmente una cadena de tres o cuatro miembros;
Q = X-NR3R4 o un anillo N-heteroarilo de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales;
X = CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS,
R3 = hidrógeno, metilo, haloetilo, halopropilo, halobutilo, metoximetilo, metoxietilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, N-fenil-N-metil-amino, haloetilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarboniletilo, tetrahidrofurilo, metilaminocarbonilmetilo, (N,N-dimetilamino)-carbonilmetilo, propilaminocarbonilmetilo, ciclopropilaminocarbonilmetilo, propenilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilciclopropilo,
Figure imgf000020_0002
en las que ZA = hidrógeno, halógeno, ciano, halometilo (CF3);
R4 = hidrógeno, etilo, metoximetilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, metoxicarbonilo, metoximetilcarbonilo, aminocarbonilo, etilaminocarbonilmetilo,
etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilmetilo, cianometilaminocarbonilmetilo o haloetilaminocarboniletilo;
o R3y R4 juntos forman un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en:
y
Figure imgf000021_0001
o una de sus sales o solvatos, para su uso en la prevención o el tratamiento de infestaciones de ácaros en aves de corral, en donde una cantidad eficaz del compuesto de isoxazolina se administra a través del agua de bebida en dos dosis separadas con 7 días de diferencia, cada una de las cuales contiene el 50 % de la dosis.
2. Los compuestos de isoxazolina para su uso según la reivindicación 1, en donde el compuesto de isoxazolina de fórmula (I) es fluralaner.
3. Los compuestos de isoxazolina para su uso según la reivindicación 1, en donde el compuesto de isoxazolina de fórmula (I) es afoxolaner.
4. Los compuestos de isoxazolina para su uso según la reivindicación 1, en donde el compuesto de isoxazolina de fórmula (I) es sarolaner.
5. Los compuestos de isoxazolina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el ave de corral es una gallina ponedora.
6. Los compuestos de isoxazolina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la infestación por ácaros es una infestación por ácaros Dermanyssus spp. y/u Omithonyssus spp.
7. Los compuestos de isoxazolina para su uso según la reivindicación 6, en donde la infestación por ácaros es una infestación por Dermanyssus gallinae.
8. Los compuestos de isoxazolina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la cantidad eficaz está entre 0,01 y 50 mg/kg de peso corporal de los animales tratados.
9. Los compuestos de isoxazolina para su uso según la reivindicación 8, en donde la cantidad eficaz está entre 0,2 y 2 mg/kg de peso corporal de los animales tratados.
10. Los compuestos de isoxazolina para su uso según la reivindicación 9, en donde la cantidad eficaz es 1 mg/kg de peso corporal.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2688167C1 (ru) * 2013-12-20 2019-05-20 Интервет Интернэшнл Б.В. Применение изоксазолиновых соединений на домашней птице
JP6581586B2 (ja) * 2013-12-20 2019-09-25 インターベット インターナショナル ベー． フェー． イソオキサゾリン組成物および動物における寄生虫侵襲の予防または処置におけるその使用
CN107750159B (zh) * 2015-06-23 2021-10-29 英特维特国际股份有限公司 用于消毒的饮用水的含有维生素的异噁唑啉溶液
WO2018039508A1 (en) * 2016-08-25 2018-03-01 Merial, Inc. Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments
TWI834690B (zh) * 2018-07-18 2024-03-11 美商富曼西公司 用於防治無脊椎動物害蟲之異噁唑啉化合物
TW202012399A (zh) * 2018-09-12 2020-04-01 美商富曼西公司 用於防制無脊椎動物害蟲之異口咢唑啉化合物
WO2020201440A1 (en) * 2019-04-03 2020-10-08 Virbac Low dose fluralaner compositions for protection against parasitic invertebrate pest
WO2021122521A1 (en) * 2019-12-16 2021-06-24 Intervet International B.V. Composition for lice control in poultry
MX2022007455A (es) 2019-12-18 2022-08-15 Elanco Tiergesundheit Ag Derivados de isoxazolina como plaguicidas.
JP7724845B2 (ja) 2020-07-24 2025-08-18 エランコ・ユーエス・インコーポレイテッド イソオキサゾリン化合物及びその中間体を作製するための方法
KR20230061465A (ko) 2020-09-04 2023-05-08 엘랑코 유에스 인코포레이티드 기호성 제형
EP4430947A1 (en) 2023-03-17 2024-09-18 Przedsiebiorstwo Wielobranzowe "Vet-Agro" Sp. Z O.O. Therapeutic use of isoxazoline compounds, composition of isoxazoline compounds and kit for therapeutic use
US11903962B1 (en) * 2023-05-07 2024-02-20 Michael Farber Isoxazoline complexes and compositions thereof
PL449854A1 (pl) * 2024-09-18 2026-03-23 Okoniewski Piotr Kompozycja farmaceutyczna, lecznicza woda pitna, ich zastosowanie i sposób wytwarzania leczniczej wody pitnej

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101768129B (zh) 2004-03-05 2012-05-23 日产化学工业株式会社 异*唑啉取代苯甲酰胺化合物的制备中间体
WO2007053902A1 (en) 2005-11-10 2007-05-18 Bomac Animal Health Pty Limited Method of treating parasites
TW200803740A (en) * 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
HUE037127T2 (hu) 2007-06-27 2018-08-28 Du Pont Állati károkozó irtására szolgáló eljárás
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
TWI411395B (zh) 2007-12-24 2013-10-11 Syngenta Participations Ag 殺蟲化合物
CA2973871C (en) 2008-07-09 2019-09-10 Nissan Chemical Industries, Ltd. Production method of isoxazoline-substituted benzoic acid amide compound
SG171751A1 (en) 2008-11-19 2011-07-28 Merial Ltd Compositions comprising an aryl pyrazole and/ or a formamidine methods and uses thereof
EP2379544B1 (en) 2008-12-18 2013-10-16 Novartis AG Isoxazolines derivatives and their use as pesticide
PL2379537T3 (pl) 2008-12-19 2013-03-29 Elanco Tiergesundheit Ag Pochodne izooksazoliny i ich zastosowanie jako pestycydów
AR081843A1 (es) 2010-06-09 2012-10-24 Syngenta Participations Ag Mezclas pesticidas incluyendo derivados isoxazolina
WO2012007522A2 (en) 2010-07-15 2012-01-19 Replisaurus Group Sas Separation of master electrode and substrate in ecpr
NZ611476A (en) 2010-12-27 2015-10-30 Intervet Int Bv Topical localized isoxazoline formulation
CN103260620A (zh) 2010-12-27 2013-08-21 英特维特国际股份有限公司 包含三缩四乙二醇的外用局部异噁唑啉制剂
US20130324538A1 (en) * 2011-02-10 2013-12-05 Noëlle Gauvry Isoxazoline derivatives for controlling invertebrate pests
CN103764644A (zh) 2011-08-25 2014-04-30 先正达参股股份有限公司 作为杀虫化合物的异噁唑啉衍生物
WO2013026695A1 (en) * 2011-08-25 2013-02-28 Syngenta Participations Ag Isoxazoline derivatives as insecticidal compounds
PT3172964T (pt) 2011-09-12 2020-11-30 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Composições parasiticidas compreendendo um agente ativo de isoxazolina, método e utilizações das mesmas
US20140243375A1 (en) 2011-10-03 2014-08-28 Syngenta Participations Ag Isoxazoline derivatives as insecticidal compounds
DE102012200815B3 (de) 2012-01-20 2013-01-10 Dieter Kirsch Inhalationsunterstützungsvorrichtung und Verfahren zur Inhalationsunterstützung
BR112014024833B1 (pt) 2012-04-04 2022-10-04 Intervet International B.V. Produto farmacêutico veterinário mastigável macio, processo para sua fabricação e seu uso, bem como uso de pamoato de sódio
RU2688167C1 (ru) * 2013-12-20 2019-05-20 Интервет Интернэшнл Б.В. Применение изоксазолиновых соединений на домашней птице

Also Published As

Publication number Publication date
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