ES2874592T3 - Tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis delta con interferón lambda - Google Patents
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Abstract
Interferón lambda para su uso en el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis delta (HDV) en un paciente humano, en el que el interferón lambda se administra al paciente durante al menos cuatro semanas.
Description
DESCRIPCIÓN
Tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis delta con interferón lambda
Campo de invención
La presente invención se refiere al tratamiento de la hepatitis viral resultante de la infección por el virus de la hepatitis delta (HDV) y, por tanto, se refiere a los campos de la química, la química médica, la medicina, la biología molecular y la farmacología.
Antecedentes de la invención
El virus de la hepatitis delta (HDV) causa la forma más grave de hepatitis viral crónica y no existe una terapia médica eficaz. El HDV siempre se presenta como una coinfección con el virus de la hepatitis B (HBV). La coinfección crónica por HVD y HBV empeora el daño hepático preexistente relacionado con HBV y conduce a cirrosis hepática, descompensación hepática y carcinoma hepatocelular. Véase, Negro, Cold Spring Harb Perspect Med, 2014, 4:a021550; Honer zu Siederdissen, Visc Med, 2016, 32:86-94; Lau, Hepatology, 1999, 30:546-549. Los pacientes que están coinfectados tanto por el HDV como por el HBV tienen más probabilidades de morir por complicaciones de una enfermedad hepática en comparación con los pacientes infectados por el HBV solo. Véase, Alavian et al., J Res Med Sci, 2012, 17:967-974.
Se ha descrito la terapia con interferón alfa para el tratamiento de HDV. Sin embargo, solo se logra una respuesta virológica sostenida con la terapia con interferón alfa en aproximadamente el 30 % de los pacientes, y solo una minoría de los pacientes elimina la infección por HDV. Giersch and Dandri, Journal of Clinical and Translationa1Hepatology, 2015, 3:220-229; Bahcecioglu et al., Hepat Mon., 2015, 15(e):e24366. El interferón alfa media sus efectos mediante la señalización a través de receptores de interferón alfa que son ampliamente expresados por muchos tipos de células diferentes. En contraste con el interferón alfa, el interferón lambda envía señales a través de una clase diferente de receptores, los receptores de interferón lambda, que tienen un patrón de expresión celular restringido. El interferón lambda también muestra distintas actividades antivirales del interferón alfa, debido en parte a las diferencias en la expresión de los receptores de interferón. En un estudio comparativo de interferón alfa pegilado y un interferón lambda pegilado para el tratamiento del HBV (Chan et al., J. Hepatology, 2016, 64:1011-1019), se encontró que aunque el interferón lambda pegilado producía disminuciones más pronunciadas en viremia en comparación con interferón alfa pegilado en el punto medio del tratamiento (24 semanas), al final del período de tratamiento no hubo diferencia entre el tratamiento con interferón alfa pegilado y el interferón lambda pegilado, y después del tratamiento hubo un mayor rebote virológico en el grupo de tratamiento con interferón lambda pegilado. Los ratones coinfectados con HBV/HDV que recibieron interferón alfa pegilado durante cuatro semanas mostraron una reducción de 2.2 logaritmos en los niveles de HDV-ARN, mientras que los ratones que recibieron interferón lambda pegilado durante cuatro semanas mostraron una reducción de 1.5 logaritmos en los niveles de HDV-ARN (Giersch et al., 2013). Hasta la fecha, no se ha descrito la eficacia de la terapia con interferón lambda pegilado a largo plazo para el tratamiento de1HDV. El documento WO2017079009A1 (publicado el 11 de mayo de 2017, cuya materia está comprendida en el estado de la técnica en virtud del artículo 54 (3) EPC solo en determinadas circunstancias) describe, entre otras, terapias de combinación para tratar la infección por HDV en las que un interferón alfa o interferón lambda se usan en combinación con lonafarnib. Wedemeyer et al., N Engl J Med. 2011 Jan 27;364(4):322-31, describe un ensayo que investiga la seguridad y eficacia del tratamiento con peginterferón alfa-2a más adefovir dipivoxil, frente a cualquiera de los fármacos solos, para el HDV. Muir et al., Hepatology 2010 Sep;52(3):822-32, describe un estudio de fase 1b de interferón lambda 1 pegilado en pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis C de genotipo 1. El documento WO2015168648A1 describe, entre otras, terapias de combinación para tratar la infección por HDV en las que se usa un interferón-alfa o un interferón-lambda en combinación con lonafarnib. El documento US2011104105A1 describe, entre otras, composiciones, vacunas recombinantes y patógenos vivos atenuados que comprenden una molécula de ácido nucleico aislada que codifica un inmunógeno en combinación con una molécula de ácido nucleico aislada que codifica IL-28 o un fragmento funcional de la misma. El documento US2008090777A1 describe, entre otras, una formulación terapéutica que comprende un microorganismo modificado genéticamente que comprende un vector que comprende una secuencia de ácido nucleico enlazada operativamente a una o más secuencias reguladoras, en la que la secuencia de ácido nucleico codifica interferón, que en una realización es interferón lambda. El documento US2014134265A1 describe, entre otros, un inhibidor de quinasas de la familia TEC covalente administrado en combinación con una o más terapias para el tratamiento de una infección por HCV, terapias de ejemplo para el tratamiento de la infección por HCV que incluyen interferón lambda pegilado. El documento WO2011088126A2 describe, entre otras, terapias de combinación en las que se usa un interferón en combinación con un inhibidor de preniltransferasa. Sigue existiendo una necesidad constante de agentes para tratar la infección por HDV.
Breve sumario de la invención
La invención proporciona, como se especifica en las reivindicaciones, interferón lambda para su uso en el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis delta (HDV) en un paciente humano, en el que el interferón lambda se administra al paciente durante al menos cuatro semanas. Se describen métodos para tratar una infección por el virus de la hepatitis delta (HDV) en un paciente humano. En algunos casos, el método comprende administrar al paciente
una cantidad terapéuticamente eficaz de interferón lambda durante al menos cuatro semanas. En algunos casos, el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de interferón lambda-la durante al menos cuatro semanas. En algunos casos, el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de interferón lambda pegilado (por ejemplo, interferón lambda-la pegilado) durante al menos cuatro semanas.
En algunas realizaciones, el interferón lambda (por ejemplo, interferón lambda pegilado, por ejemplo, interferón lambda-la pegilado) se administra por vía subcutánea. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el interferón lambda (por ejemplo, interferón lambda pegilado, por ejemplo, interferón lambda-la pegilado) se administra semanalmente como una inyección subcutánea. En algunas realizaciones, el interferón lambda (por ejemplo, interferón lambda pegilado, por ejemplo, interferón lambda-la pegilado) se administra a una dosis de 120 microgramos por semana. En algunas realizaciones, el interferón lambda (por ejemplo, interferón lambda pegilado, por ejemplo, interferón lambda-la pegilado) se administra a una dosis de 180 microgramos por semana.
En algunas realizaciones, el paciente que se va a tratar tiene enfermedad hepática compensada con o sin cirrosis. En algunas realizaciones, el paciente que se va a tratar tiene una enfermedad hepática compensada con cirrosis.
En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el interferón lambda (por ejemplo, interferón lambda pegilado, por ejemplo, interferón lambda-la pegilado) se administra al paciente en un curso de terapia que se extiende al menos 30 días, al menos 60 días, al menos 90 días, al menos 120 días, al menos 150 días o al menos 180 días; o al menos 4 semanas, al menos 8 semanas, al menos 12 semanas, al menos 16 semanas, al menos 20 semanas o al menos 24 semanas. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el interferón lambda (por ejemplo, interferón lambda pegilado, por ejemplo, interferón lambda-la pegilado) se administra al paciente durante al menos 6 meses, al menos 9 meses, al menos un año, al menos 18 meses, al menos 2 años o más. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el interferón lambda (por ejemplo, interferón lambda pegilado, por ejemplo, interferón lambda-la pegilado) se administra durante al menos 48 semanas, al menos 60 semanas, al menos 72 semanas, al menos 84 semanas, o al menos 96 semanas.
En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el interferón lambda (por ejemplo, interferón lambda-la) se administra como una inyección subcutánea a una dosis de 120 microgramos por semana durante al menos 12 semanas a un paciente con infección crónica por HVD. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el interferón lambda (por ejemplo, interferón lambda-la) se administra como una inyección subcutánea a una dosis de 120 microgramos por semana durante al menos 24 semanas a un paciente con infección crónica por HVD. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el interferón lambda (por ejemplo, interferón lambda-la) se administra como una inyección subcutánea a una dosis de 120 microgramos por semana durante 48 semanas a un paciente con infección crónica por HVD. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el interferón lambda (por ejemplo, interferón lambda-la) se administra como una inyección subcutánea a una dosis de 120 microgramos por semana durante 96 semanas a un paciente con infección crónica por HVD. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el paciente con infección crónica por HVD tiene enfermedad hepática compensada.
En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el interferón lambda (por ejemplo, interferón lambda pegilado, por ejemplo, interferón lambda-la pegilado) se administra como una inyección subcutánea a una dosis de 120 microgramos por semana durante al menos 12 semanas a un paciente con infección crónica por HVD. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el interferón lambda (por ejemplo, interferón lambda pegilado, por ejemplo, interferón lambda-la pegilado) se administra como una inyección subcutánea a una dosis de 120 microgramos por semana durante al menos 24 semanas a un paciente con infección crónica por HVD. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el interferón lambda (por ejemplo, interferón lambda pegilado, por ejemplo, interferón lambda-la pegilado) se administra como una inyección subcutánea a una dosis de 120 microgramos por semana durante 48 semanas a un paciente con infección crónica por HVD. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el interferón lambda (por ejemplo, interferón lambda pegilado, por ejemplo, interferón lambda-la pegilado) se administra como una inyección subcutánea a una dosis de 120 microgramos por semana durante 96 semanas a un paciente con infección crónica por HVD. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el paciente con infección crónica por HVD tiene enfermedad hepática compensada.
En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el interferón lambda (por ejemplo, interferón lambda-la) se administra como una inyección subcutánea a una dosis de 180 microgramos por semana durante al menos 12 semanas a un paciente con infección crónica por HVD. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el interferón lambda (por ejemplo, interferón lambda-la) se administra como una inyección subcutánea a una dosis de 180 microgramos por semana durante al menos 24 semanas a un paciente con infección crónica por HVD. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el interferón lambda (por ejemplo, interferón lambda-la) se administra como una inyección subcutánea a una dosis de 180 microgramos por semana durante 48 semanas a un paciente con infección crónica por HVD. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el interferón lambda (por ejemplo, interferón lambda-la) se administra como una inyección subcutánea a una dosis de 180 microgramos por semana durante 96 semanas a un
paciente con infección crónica por HVD. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el paciente con infección crónica por HVD tiene enfermedad hepática compensada.
En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el interferón lambda pegilado (por ejemplo, interferón lambda-la pegilado) se administra como una inyección subcutánea a una dosis de 180 microgramos por semana durante al menos 12 semanas a un paciente con infección crónica por HVD. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el interferón lambda pegilado (por ejemplo, interferón lambda-la pegilado) se administra como una inyección subcutánea a una dosis de 180 microgramos por semana durante al menos 24 semanas a un paciente con infección crónica por HVD. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el interferón lambda pegilado (por ejemplo, interferón lambda-la pegilado) se administra como una inyección subcutánea a una dosis de 180 microgramos por semana durante 48 semanas a un paciente con infección crónica por HVD. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el interferón lambda pegilado (por ejemplo, interferón lambda-la pegilado) se administra como una inyección subcutánea a una dosis de 180 microgramos por semana durante 96 semanas a un paciente con infección crónica por HVD. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el paciente con infección crónica por HVD tiene enfermedad hepática compensada.
En algunas realizaciones, el curso del tratamiento da como resultado una carga viral de HDV que está por debajo de 100 copias/mL de suero o por debajo de 100 UI/mL de suero. En algunas realizaciones, la carga viral de HDV permanece por debajo de 100 copias/mL de suero o por debajo de 100 UI/mL de suero durante al menos 12 semanas después de finalizar el tratamiento. En algunas realizaciones, la carga viral de HDV permanece por debajo de 100 copias/mL de suero o por debajo de 100 UI/mL de suero durante al menos 24 semanas después de finalizar el tratamiento.
En algunas realizaciones, el curso del tratamiento da como resultado una carga viral de HDV que está por debajo del nivel de detección. En algunas realizaciones, la carga viral de HDV permanece por debajo del nivel de detección durante al menos 12 semanas después de finalizar el tratamiento. En algunas realizaciones, la carga viral de HDV permanece por debajo del nivel de detección durante al menos 24 semanas después de finalizar el tratamiento.
En algunas realizaciones, el curso del tratamiento da como resultado una función hepática mejorada en el paciente. En algunas realizaciones, la función hepática mejorada es una mejora en uno o más marcadores séricos seleccionados del grupo que consiste en albúmina sérica, bilirrubina, alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), protrombina, alfa2-macroglobulina, apolipoproteína A1, haptoglobina, gamma-glutamil transpeptidasa (GGT). En algunas realizaciones, la función hepática mejorada es una mejora en la fibrosis hepática.
En algunos casos, el método comprende además administrar al paciente un agente o agentes terapéuticos antivíricos adicionales como coterapia. En algunas realizaciones, la terapia con interferón lambda es la única o principal terapia antiviral administrada al paciente. En algunas realizaciones, la terapia con interferón lambda (por ejemplo, interferón lambda pegilado, por ejemplo, interferón lambda-la pegilado) es la terapia anti-HDV única o primaria administrada al paciente. En algunas realizaciones, la terapia con interferón lambda (por ejemplo, interferón lambda pegilado, por ejemplo, interferón lambda-la pegilado) es la terapia antiviral única o primaria administrada al paciente. En algunas realizaciones, el paciente recibe uno o más agentes terapéuticos antivirales o anti-HDV además del interferón lambda (por ejemplo, interferón lambda pegilado, por ejemplo, interferón lambda-Ia pegilado).
Estos y otros aspectos y realizaciones de la invención se describen con más detalle a continuación.
Descripción detallada de la invención
I. Definiciones
La terminología usada en este documento tiene el propósito de describir realizaciones particulares únicamente, y no pretende ser limitante. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. En esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, se hará referencia a un número de términos que se definirán para que tengan los siguientes significados, a menos que sea evidente una intención contraria. En algunos casos, los términos con significados comúnmente entendidos se definen en este documento para mayor claridad y/o para una fácil referencia, y la inclusión de tales definiciones en este documento no se debe interpretar como una diferencia sustancial con respecto a la definición del término como se entiende generalmente en la técnica.
Se describen ahora métodos, dispositivos y materiales preferidos en relación con la práctica o la prueba de la presente invención.
Todas las designaciones numéricas, por ejemplo, pH, temperatura, tiempo, concentración y peso molecular, incluidos los intervalos, son aproximaciones que se varían (+) o (-) en incrementos de 0.1 o 1.0, según sea apropiado. Debe entenderse, aunque no siempre se declara explícitamente, que todas las designaciones numéricas están precedidas por el término "aproximadamente".
Las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. De este modo, por ejemplo, la referencia a "un compuesto" incluye una pluralidad de compuestos.
El término "administración" se refiere a la introducción de un compuesto, una composición o un agente de la presente divulgación en un huésped, tal como un ser humano. En el contexto de la presente invención, una vía de administración preferida de los agentes es la administración subcutánea. Otras vías son la administración intravenosa y la administración oral.
El término "valor inicial", a menos que se especifique lo contrario o sea evidente por el contexto, se refiere a una medición (de, por ejemplo, carga viral, estado del paciente, nivel de ALT) realizada antes de un curso de terapia.
El término "que comprende" pretende significar que los compuestos, composiciones y métodos incluyen los elementos enumerados, pero no excluye otros. "Que consiste esencialmente en" cuando se usa para definir compuestos, composiciones y métodos, significará excluir otros elementos que afectarían materialmente las características básicas y novedosas de la invención reivindicada. Las realizaciones definidas por cada uno de estos términos de transición están dentro del alcance de esta invención.
Los términos "curso de tratamiento" y "curso de terapia" se usan indistintamente en este documento y se refieren a las intervenciones médicas realizadas después de que se diagnostica a un paciente, por ejemplo, que está infectado con HDV y necesita una intervención médica. Las intervenciones médicas incluyen, sin limitación, la administración de fármacos durante un período de tiempo, por lo general, para pacientes infectados con HDV, al menos uno y por lo general varios o muchos meses o incluso años.
El término "carga viral de ARN del HDV" o "carga viral" de una muestra de suero o plasma humano se refiere a la cantidad de ARN del HDV en una cantidad dada de una muestra de suero o plasma humano. El ARN de1HDV generalmente se detecta mediante ensayos cuantitativos en tiempo real de la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (qRT-PCR). En tales ensayos, la cantidad de señal generada durante el ensayo es proporcional a la cantidad de ARN del HDV en la muestra. La señal de la muestra de prueba se compara con la de una serie de diluciones de un estándar de ARN de la hepatitis Delta cuantificado y se calcula un número de copias del genoma. Véase, por ejemplo, Kodani et al., 2013, J. Virol. Methods, 193(2), 531; Karatayli et al., 2014, J. Clin. Virol, 60(1), 11. La carga viral de ARN del HDV se puede informar como copias de ARN por mL de suero (o plasma) o usando unidades internacionales (UI) por mL de suero (o plasma). Chudy et al., 2013, Collaborative Study to establish a World Health Organization International standard for hepatitis D virus ARN for nucleic acid amplification technique (NAT)-based assays." OMS Expert Committee on Biological Standardization OMS/BS/2013.2227. ARUP Laboratories (Salt Lake City, u T) proporciona un ensayo comercialmente disponible. Se ha informado que el límite de detección para el ensayo de ARN del HDV ARUP es de 31 UI/mL. Analytik Jena AG (Alemania) ofrece el kit de cuantificación de ARN del HDV RoboGene® 2.0, que cuenta con la certificación CE-IVD con referencias estándar de la OMS para evaluar la respuesta al tratamiento antiviral. Se informa que el límite de detección para el ensayo RoboGene® es de 6 UI/mL. Referencia a una "carga viral" sin unidades especificadas (por ejemplo, "una carga viral de menos de 100") se refiere a copias de ARN del HDV por mL de suero, a menos que se indique lo contrario o sea evidente por el contexto. A menos que se especifique lo contrario, la referencia a "por debajo del nivel de detección" significa por debajo de 15 UI/mL.
Los niveles de HDV se presentan generalmente usando unidades log-iü, siguiendo las convenciones normales de virología. Los niveles de ARN del HDV se pueden presentar en unidades de "copias de ARN por mL" o como "Unidades internacionales (UI) por mL". Véase, Chudy et al., 2013, Collaborative Study to establish a World Health Organization International standard for hepatitis D virus RNA for nucleic acid amplification technique (NAT)-based assays." OMS Expert Committee on Biological Standardization OMS/BS/2013.2227. Ambas unidades se usan en esta memoria descriptiva. Como se usa en este documento, la recitación de "copias de ARN de1HDV por mL (cuando no se especifique lo contrario y sin incluir discusiones relacionadas con los resultados de ensayos clínicos, por ejemplo, como se presenta en los ejemplos) debe leerse, para propósitos de la descripción escrita o base, como referencia a "copias de ARN del HDV/mL o [alternativamente] HDV UI/mL". Cuando se indica una cantidad específica de copias de ARN del HDV por mL, se puede aplicar un multiplicador de 1.2, para propósitos de la descripción escrita y el respaldo, para convertir la cantidad de copias de ARN del HDV/mL a la cantidad de UI/mL. Por ejemplo, "120 copias de ARN del HDV por mL" debe leerse como "120 copias/mL o 100 UI/mL".
Los cambios en los niveles de ARN del HDV se pueden representar como una "reducción logarítmica" siguiendo las convenciones normales de virología. Por ejemplo, una reducción de 1 log (es decir, -1 log) en la carga viral (por ejemplo, desde 7 log a 6 log) es una reducción de 10 veces y una reducción de 2 log (es decir, -2 log) en la carga viral (por ejemplo, desde 7 log a 5 log) es una reducción de 100 veces. Una reducción desde 4 log de copias de ARN/mL a 3 log de copias de ARN/mL es equivalente a una reducción de 4 log UI/mL a 3 log UI/mL.
El término "infección por HDV" con respecto a un ser humano (huésped) se refiere al hecho de que el huésped está sufriendo una infección por HDV. Por lo general, un huésped humano infectado con HDV tendrá una carga viral de ARN del HDV de al menos aproximadamente 2 log de copias de ARN del HDV/mL de suero o plasma del huésped o 102 copias de HDV-ARN/mL de suero o plasma del huésped, a menudo al menos aproximadamente 3 log de copias de ARN del HDV/mL de suero o plasma del huésped o 103 copias de HDV-ARN/mL de suero o plasma del huésped
y, a menudo, especialmente para pacientes que no reciben ninguna terapia, al menos aproximadamente 4 log de copias de ARN del HDV/mL de suero o plasma del huésped o 104 copias de HDV-ARN/mL de suero o plasma del huésped, tal como aproximadamente 4 log de copias de ARN del HDV/mL de suero o plasma del huésped a 8 log de copias de ARN del HDV/mL de suero o plasma del huésped o 104-108 copias de HDV-ARN/mL de suero o plasma del huésped. Como se usa en este documento, el término "infección crónica por HVD" con respecto a un huésped humano se refiere a una infección por HDV que ha persistido en el huésped humano durante al menos 6 meses, según lo documentado por una prueba de anticuerpos (Ab) de HDV positiva y/o ARN de1HDV detectable por qRT-PCR. El diagnóstico y la patogenia del HDV se describen, por ejemplo, en Wedemeyer et al., Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol, 2010, 7:31-40.
El término "límite inferior de cuantificación" se refiere a la concentración más baja de una sustancia de analito (por ejemplo, un título viral) que se puede cuantificar de forma fiable mediante un ensayo particular dentro de un límite de confianza establecido.
Los términos "paciente", "huésped" o "sujeto" se usan indistintamente y se refieren a un ser humano infectado con HDV, incluidos pacientes previamente infectados con HDV en los que el virus ha desaparecido.
El término "composición farmacéutica" pretende abarcar una composición apropiada para la administración a un sujeto. En general, una "composición farmacéutica" es estéril y preferiblemente libre de contaminantes que sean capaces de provocar una respuesta indeseable en el sujeto (por ejemplo, el (los) compuesto(s) en la composición farmacéutica es de calidad farmacéutica). Las composiciones farmacéuticas se pueden diseñar para su administración a sujetos o pacientes que lo necesiten a través de un número de vías de administración diferentes que incluyen oral, intravenosa, bucal, rectal, parenteral, intraperitoneal, intradérmica, intratraqueal, intramuscular, subcutánea, inhalatoria y similares.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en este documento, se refiere a la cantidad de una realización del agente (por ejemplo, un compuesto, agente inhibidor o fármaco) que se administra y que tratará hasta cierto punto una enfermedad, trastorno o afección, por ejemplo, aliviar uno o más de los síntomas de la enfermedad, es decir, infección, ser tratado y/o esa cantidad que evitará, hasta cierto punto, uno o más de los síntomas de la enfermedad, es decir, infección, que el sujeto que está siendo tratado tiene o está en riesgo de desarrollar.
Los términos "tratamiento", "que trata" y "tratar" se definen como actuar sobre una enfermedad, trastorno o afección con un agente para reducir o mejorar los efectos farmacológicos y/o fisiológicos de la enfermedad, trastorno o afección y/o sus síntomas. "Tratamiento", como se usa en este documento, cubre cualquier tratamiento de una enfermedad en un sujeto humano e incluye: (a) reducir el riesgo de aparición de la enfermedad en un sujeto que se determina que está predispuesto a la enfermedad pero que aún no se ha diagnosticado como infectado con la enfermedad, (b) impedir el desarrollo de la enfermedad y/o (c) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad y/o aliviar uno o más síntomas de la enfermedad. "Tratamiento" también pretende abarcar la administración de un agente inhibidor para proporcionar un efecto farmacológico, incluso en ausencia de una enfermedad o afección. Por ejemplo, "tratamiento" abarca la administración de un agente que proporciona efectos potenciados o deseables en el sujeto (por ejemplo, reducción de la carga viral, reducción de los síntomas de la enfermedad, etc.).
Los términos "indetectable" o "por debajo del nivel de detección", como se usan con referencia a los niveles de ARN del HDV, significan que no se pueden detectar copias de ARN del HDV mediante la metodología de ensayo empleada. En algunas realizaciones, el ensayo es RT-PCR cuantitativa.
II. Métodos de tratamiento
La invención proporciona, como se especifica en las reivindicaciones, interferón lambda para su uso en el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis delta (HDV) en un paciente humano, en el que el interferón lambda se administra al paciente durante al menos cuatro semanas. Se describen métodos para el tratamiento de la infección por HDV, en los que el paciente infectado por HDV se trata mediante la administración de interferón lambda. En algunos casos, se administra una forma pegilada de interferón lambda. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, los pacientes que reciben terapia con interferón lambda (por ejemplo, terapia con interferón lambda pegilado) también se tratan con el nucleótido antivírico o análogo de nucleósido (por ejemplo, un nucleótido o análogo de nucleósido anti-HBV).
Se describen métodos para el tratamiento del HBV, en los que el paciente infectado por e1HBV es tratado mediante la administración de interferón lambda. En algunos casos, se administra una forma pegilada de interferón lambda. En algunos casos, el paciente infectado con HBV que recibe terapia con interferón lambda (por ejemplo, terapia con interferón lambda pegilado) también se trata con el nucleótido antivírico o análogo de nucleósido (por ejemplo, un nucleótido o análogo de nucleósido anti-HBV). En algunos casos, un paciente que está infectado con e1HBV no está coinfectado con el HDV.
Terapia de interferón lambda
Los interferones son polipéptidos que inhiben la replicación viral y la proliferación celular y modulan la respuesta inmune. En base al tipo de receptor a través del cual emiten señales, los interferones humanos se han clasificado en tres tipos principales (tipos I, II y III). Todos los IFN de tipo I se unen a un complejo receptor de superficie celular específico conocido como el receptor de IFN-alfa (IFNAr ) que consta de cadenas de IFNAR1 e IFNAR2. Los interferones de tipo I presentes en los seres humanos son IFN-alfa, IFN-beta, IFN-épsilon e IFN-omega. Los IFN de tipo II se unen al receptor de IFN-gamma (IFNGR) que consta de cadenas de IFNGR1 e IFNGR2. El interferón de tipo II en humanos es IFN-gamma. El grupo del interferón de tipo III consta de tres moléculas de IFN lambda llamadas IFN-lambdal, IFN-lambda2 e IFN-lambda3 (también llamadas IL29, IL28A e IL28B, respectivamente). Estos IFN emiten señales a través de un complejo receptor que consta de IL10R2 (también llamado CRF2-4) e IFNLR1 (también llamado CRF2-12).
El término "interferón-lambda" o "IFN-V como se usa en este documento incluye IFN-X de origen natural; IFN-X sintético; IFN-X derivado (por ejemplo, IFN-X PEGilado, IFN-X glicosilado y similares); y análogos de IFN-X de origen natural o sintético. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, un IFN-X es un derivado de IFN-X que se deriva (por ejemplo, modificado químicamente con respecto al péptido natural) para alterar ciertas propiedades tales como la vida media en suero. Como tal, el término "IFN-V incluye IFN-X derivado con polietilenglicol ("IFN-X PEGilado") y similares. El IFN-X PEGilado (por ejemplo, IFN-X-1a PEGilado), y los métodos para prepararlo se describen en, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos Nos 6,927,040, 7,038,032, 7,135,170, 7,157,559, y 8,980,245; y publicaciones PCT Nos WO 2005/097165, WO 2007/012033, WO 2007/013944 y WO 2007/041713. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el IFN-X-1a pegilado tiene la estructura descrita en el documento U.S. 7,157,559.
En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, un interferón para su uso en un método terapéutico como se describe en este documento es un IFN-X1 pegilado (por ejemplo, IFN-X-1a pegilado), IFN-X-2 pegilado, o IFN-X-3 pegilado.
En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el IFN-X1 pegilado tiene la secuencia de aminoácidos mostrada a continuación (las líneas muestran enlaces disulfuro intracadena) (SEQ ID NO: 1):
En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, un paciente que va a ser tratado con terapia con interferón lambda como se describe en este documento es un paciente que tiene una infección crónica por HVD. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el paciente que se va a tratar tiene una infección crónica por HVD de al menos 6 meses de duración documentada por una prueba de anticuerpo (Ab) de HDV positiva y/o ARN del HDV detectable por qRT-PCR. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, un paciente que va a ser tratado con un método terapéutico descrito en este documento es un paciente que tiene una infección aguda por HDV, una que se ha diagnosticado recientemente o que se cree que no ha existido en el paciente durante más de seis meses. El diagnóstico y la patogénesis de1HDV se describen, por ejemplo, en Wedemeyer et al., Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol, 2010, 7:31-40. Se sabe que e1HDV existe en una variedad de subtipos; los métodos descritos en este documento son apropiados para tratar a todos los pacientes con HDV, independientemente del subtipo de HDV. En algunas realizaciones, el paciente es un adulto (18 años o más).
En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, un paciente que se va a tratar tiene una carga viral valor inicial de al menos 102 copias de ARN del HDV por mL de suero o plasma o al menos 102 UI/mL de suero o plasma, por ejemplo, en al menos 103 copias de ARN del HDV por mL o al menos 103 UI/mL de suero o plasma, al menos 104 copias de ARN del HDV por mL o al menos 104 UI/mL de suero o plasma, al menos 105 copias de ARN del HDV por mL o al menos 105 UI/mL de suero o plasma, al menos 106 copias de ARN de1HDV por mL o al menos 106 UI/mL de suero o plasma, al menos 107 copias de ARN del HDV por mL o al menos 107 UI/mL de suero o plasma, o al menos 108 de copias de ARN del HDV por mL o al menos 108 UI/mL de suero o plasma. En algunas
realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, la carga viral de HDV se mide usando muestras de suero del paciente. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, la carga viral de HDV se mide usando muestras de plasma del paciente. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, la carga viral se mide mediante RT-PCR cuantitativa. Los ensayos de qRT-PCR para la cuantificación de ARN del HDV en suero o plasma son conocidos en la técnica, por ejemplo, como se describió anteriormente.
En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, un paciente a tratar muestra uno o más síntomas de disfunción hepática. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el paciente muestra uno o más parámetros de función hepática que están fuera de los parámetros normales para un control saludable (por ejemplo, un sujeto que no está infectado con HDV o HBV). En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el parámetro de función hepática se selecciona del grupo que consiste en albúmina sérica, bilirrubina, alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y actividad de protrombina. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el paciente tiene un nivel de ALT en suero que es al menos dos veces más alto que el límite superior de normalidad (ULN) (por ejemplo, al menos 2 veces, al menos 3 veces, al menos 4 veces, al menos 5 veces, al menos 6 veces, al menos 7 veces, al menos 8 veces, al menos 10 veces o más alto que el ULN). Los parámetros de la función hepática se describen en la técnica. Véase, por ejemplo, Limdi et al., Postgrad Med J, 2003, 79:307-312. Los métodos de medición de estos parámetros de la función hepática son conocidos en la técnica y también están disponibles comercialmente.
En algunas realizaciones, el paciente tiene enfermedad hepática compensada (por ejemplo, según la clasificación según el Sistema de Clasificación Child-Turcotte-Pugh) con o sin cirrosis hepática. Un experto en la materia reconocerá que el sistema de clasificación Child-Turcotte-Pugh se usa para clasificar la gravedad de la enfermedad hepática y se determina evaluando los niveles de albúmina sérica, los niveles de bilirrubina, la razón internacional normalizada de los niveles de tiempo de protrombina, formación de ascitis y encefalopatía. En algunas realizaciones, el paciente tiene una puntuación de Child-Turcotte-Pugh de 5-6 (clase A). En algunas realizaciones, el paciente tiene una enfermedad hepática compensada con cirrosis hepática. En algunas realizaciones, el paciente tiene una enfermedad hepática compensada sin cirrosis hepática.
En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, al paciente se le diagnostica hepatitis crónica según se determina mediante biopsia hepática dentro de los 6 meses antes del tratamiento. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el paciente tiene evidencia de hepatitis crónica en base a una biopsia de hígado dentro de los 6 meses previos al cribado. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el paciente tiene un nivel en suero de alanina aminotransferasa (ALT) que está por encima del límite superior de normalidad (ULN) dentro de las 24 semanas previas al tratamiento y/o al inicio del tratamiento. En diversas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el paciente cumple uno o más criterios de elegibilidad seleccionados independientemente en el ejemplo 1.
Duración del tratamiento y criterios de valoración del tratamiento
Los pacientes pueden recibir terapia con interferón lambda durante un tiempo predeterminado, un tiempo indefinido o hasta que se alcance un punto final. El tratamiento se puede continuar diariamente durante al menos dos o tres meses. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, la terapia es durante al menos 30 días, al menos 60 días, al menos 90 días, al menos 120 días, al menos 150 días o al menos 180 días. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el tratamiento se continúa durante al menos 6 meses, al menos 7 meses, al menos 8 meses, al menos 9 meses, al menos 10 meses, al menos 11 meses, al menos un año, al menos 15 meses, al menos 18 meses o al menos 2 años. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, la terapia es durante al menos 6 semanas, 12 semanas, 18 semanas, 24 semanas, 30 semanas, 36 semanas, 42 semanas, 48 semanas, 60 semanas, 72 semanas, 84 semanas o 96 semanas. En otras realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el tratamiento continúa durante el resto de la vida del paciente o hasta que la administración ya no sea eficaz para mantener el virus a un nivel suficientemente bajo para proporcionar un beneficio terapéutico significativo.
De acuerdo con los métodos de la memoria descriptiva, algunos pacientes con HDV responderán a la terapia como se describe en este documento eliminando el virus a niveles indetectables, después de lo cual se puede suspender el tratamiento a menos que y hasta que los niveles de HDV vuelvan a niveles detectables. Otros pacientes experimentarán una reducción de la carga viral y una mejoría de los síntomas, pero no eliminarán el virus a niveles indetectables, pero permanecerán en "terapia a largo plazo" durante un período de tiempo definido (por ejemplo, durante aproximadamente 1 año o durante aproximadamente 2 años). o siempre que proporcione un beneficio terapéutico.
En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el tratamiento con terapia con interferón lambda da como resultado una reducción de la carga viral de HDV en el paciente de al menos 1.5 log de copias de ARN del HDV/mL de suero cuando se mide después de 8 semanas de tratamiento. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el tratamiento con terapia con interferón lambda da como resultado una reducción de la carga viral de HDV en el paciente de al menos 2.0 log de copias de ARN de1HDV/mL de suero cuando se mide después de 8 semanas de tratamiento. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el tratamiento con terapia con interferón lambda da como resultado una reducción de la carga viral
de HDV en el paciente de al menos 2.5 log de copias de ARN del HDV/mL de suero cuando se mide después de 8 semanas de tratamiento.
En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el tratamiento con terapia con interferón lambda da como resultado una reducción sostenida de la carga viral de HDV (por ejemplo, una disminución de al menos 1.5 log de copias de ARN del HDV/mL de suero, al menos de 2.0 log de copias de ARN de1HDV/mL de suero o al menos 2.5 log de copias de ARN del HDV/mL de suero, o una disminución en el ARN de1HDV a niveles indetectables) que se mantiene durante un período de tiempo (por ejemplo, 1 mes, 3 meses, 6 meses, 1 año o más) mientras el curso del tratamiento aún está en curso. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el tratamiento con terapia con interferón lambda da como resultado una reducción sostenida de la carga viral del HDV que se mantiene durante un período de tiempo (por ejemplo, 1 mes, 3 meses, 6 meses, 1 año o más). una vez finalizado el curso del tratamiento. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el curso del tratamiento da como resultado niveles de ARN de1HDV (por ejemplo, niveles de ARN del HDV en suero o niveles de ARN del HDV en plasma) por debajo de 1,000 copias/mL. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, los niveles de ARN de1HDV permanecen por debajo de 1,000 copias/mL durante al menos un mes, al menos tres meses, al menos un año o más. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el curso del tratamiento da como resultado niveles de ARN de1HDV (por ejemplo, niveles de ARN del HDV en suero o niveles de ARN del HDV en plasma) por debajo de 100 copias/mL. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, los niveles de ARN de1HDV permanecen por debajo de 100 copias/mL durante al menos un mes, al menos tres meses, al menos un año o más. La frase "permanece por debajo de" un valor medido inicial (por ejemplo, 100 copias/mL o 100 UI/mL) durante 1 mes (u otro tiempo especificado) significa que una medición de la carga viral tomada al menos 1 mes (o en el otro momento especificado) después de la determinación del valor medido inicial no es mayor que el valor inicial. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el paciente no recibe terapia con interferón lambda durante el tiempo especificado. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el paciente no recibe ningún tratamiento anti-HDV durante el tiempo especificado.
En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, la terapia como se describe en este documento se continúa durante un período de tiempo hasta que los niveles de ARN de1HDV estén por debajo de 3 log de copias de ARN del HDV/mL (por debajo de 1,000 copias/mL), o algunas veces hasta que los niveles de ARN del HDV estén por debajo de 2 log de copias de ARN del HDV/mL (por debajo de 100 copias/mL) o por debajo del nivel de detección. En algunos casos, la terapia se puede continuar durante un período de tiempo (tal como de 1 a 3 meses o más) después de que la carga viral haya caído a niveles aceptablemente bajos (por ejemplo, niveles indetectables). En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, la terapia se continúa hasta que la carga viral de HDV se reduce a niveles indetectables.
En algunas realizaciones, un paciente tratado como se describe en este documento presenta una reducción en la carga viral del HDV a niveles indetectables durante el curso del tratamiento, y el paciente mantiene la reducción en la carga viral del HDV a niveles indetectables durante al menos 12 semanas después de finalizar el tratamiento. En algunas realizaciones, un paciente tratado como se describe en este documento presenta una reducción de la carga viral de HDV a niveles indetectables durante el curso del tratamiento, y el paciente mantiene la reducción de la carga viral de HDV a niveles indetectables durante al menos 24 semanas después de finalizar el tratamiento.
En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el título de HDV del paciente aumenta desde el valor inicial antes de caer por debajo del valor inicial durante el curso del tratamiento. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el nivel de HDV del paciente se eleva a más del 150 % del valor inicial, o más del 200 % del valor inicial. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el aumento del título se produce dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la terapia. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el título de HDV elevado del paciente cae por debajo del nivel de referencia dentro de las 2 semanas, o dentro de las 3 semanas, desde el inicio de la terapia.
En algunas realizaciones, un paciente tratado como se describe en este documento presenta una mejora en uno o más parámetros de la función hepática. En algunas realizaciones, la función hepática mejorada es una mejora en uno o más marcadores séricos (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más marcadores), tales como albúmina sérica, bilirrubina, alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), protrombina, alfa2-macroglobulina, apolipoproteína A1, haptoglobina, gamma-glutamil transpeptidasa (GGT). En algunas realizaciones, un paciente tratado como se describe en este documento presenta una mejora en la fibrosis hepática (por ejemplo, según se evalúa mediante biopsia con análisis histológico, elastografía por ultrasonidos transitorios (por ejemplo, FibroScan) o elastografía por resonancia magnética). En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el tratamiento da como resultado una mejora de al menos el 10 %, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 % o más en uno o más parámetros de la función hepática. (por ejemplo, una mejora en los marcadores séricos o una mejora en la fibrosis hepática) en el paciente en comparación con antes del inicio del tratamiento. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el tratamiento da como resultado una mejora en uno o más parámetros de la función hepática (por ejemplo, una mejora en los marcadores séricos o una mejora en la fibrosis hepática) hasta el nivel de un sujeto de control sano que no está
infectado con HDV o HBV. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el paciente presenta una mejora en los niveles de ALT en suero a un nivel que está dentro del límite superior de lo normal.
En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, un paciente tratado según los métodos descritos en este documento presenta una reducción en la carga viral del HBV en comparación con el nivel de valor inicial al inicio del tratamiento y/o en comparación con un paciente infectado de manera similar que no recibe un tratamiento eficaz para reducir la carga viral de HDV del paciente. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el tratamiento da como resultado una reducción de al menos 1 log en la carga viral del HBV.
En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, un paciente tratado como se describe en este documento presenta una mejora en uno o más parámetros descritos en el ejemplo 1. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, los pacientes tratados según la invención presentan una reducción en la carga viral de HDV y/o HBV. Antes del tratamiento, se mide la carga viral de HDV y/o HBV del paciente para determinar la carga viral del valor inicial. Después de un período de tratamiento (por ejemplo, después de 12 semanas de tratamiento), la carga viral del paciente se reduce en comparación con el valor inicial. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, después de un período de tratamiento (por ejemplo, después de 12 semanas de tratamiento), la carga viral del paciente se reduce sustancialmente en comparación con el valor inicial, tal como a niveles muy bajos o a un nivel indetectable. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el tratamiento da como resultado una reducción de al menos 2 log de la carga viral de1HBV. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, los pacientes tratados como se describe en este documento presentan una reducción en los niveles de HBsAg o una mejora en el aclaramiento del antígeno HBsAg. Antes del tratamiento, se mide el nivel de HBsAg del paciente para determinar un valor inicial. Después de un período de tratamiento (por ejemplo, después de 12 semanas de tratamiento), el nivel de HBsAg del paciente se reduce en comparación con el valor inicial. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, los pacientes tratados como se describe en este documento presentan la presencia de anticuerpo anti-HBs.
Escalada de dosis y reducción de dosis
En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, un paciente que está siendo tratado por infección por HDV recibe un ajuste en el régimen de dosificación de la terapia con interferón lambda durante el curso del tratamiento. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el paciente recibe un régimen de dosificación creciente de interferón lambda, en el que una o más dosis posteriores es una dosis más alta que una o más dosis anteriores. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, un régimen de dosificación creciente puede aumentar la tolerancia del paciente al fármaco y minimizar los efectos secundarios. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, la escalada de dosis comprende administrar interferón lambda a una dosis de 120 microgramos por semana durante un primer período de tratamiento seguido de la administración de interferón lambda a una dosis de 180 microgramos por semana durante un segundo período de tratamiento. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el período de tiempo para el primer período de tratamiento es el mismo que el período de tiempo para el segundo período de tratamiento. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el primer período de tratamiento y el segundo período de tratamiento son períodos de tiempo diferentes. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, la escalada de dosis comprende además administrar una o más dosis adicionales de interferón lambda durante uno o más períodos de tratamiento adicionales.
En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el paciente recibe una reducción de la dosis de interferón lambda, ya que una o más dosis posteriores es una dosis menor que una o más dosis anteriores. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, se prescribe una reducción de la dosis si el paciente presenta efectos secundarios inaceptables. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, la terapia con interferón lambda comprende la administración de interferón lambda a una dosis de 180 microgramos por semana durante un primer período de tratamiento seguido de la administración de interferón lambda a una dosis de 120 microgramos por semana durante un segundo período de tratamiento. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, la terapia con interferón lambda comprende la administración de interferón lambda a una dosis de 120 microgramos por semana durante un primer período de tratamiento seguido de la administración de interferón lambda a una dosis de 80 microgramos por semana durante un segundo período de tratamiento. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el período de tiempo para el primer período de tratamiento es el mismo que el período de tiempo para el segundo período de tratamiento. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el primer período de tratamiento y el segundo período de tratamiento son períodos de tiempo diferentes.
Formulación y administración
El interferón lambda se puede administrar a cualquier dosis terapéuticamente apropiada. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el interferón lambda se administra a una dosis de 80 microgramos (mcg) QW. En algunas realizaciones, el interferón lambda se administra a una dosis de 120 mcg QW. En algunas realizaciones, el interferón lambda se administra a una dosis de 180 mcg QW.
El interferón lambda se puede formular para su administración mediante cualquier vía terapéuticamente apropiada. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el interferón lambda se formula para su administración por administración intravenosa o subcutánea. Se pueden usar otras vías apropiadas para la administración de fármacos, incluidas las vías de administración sistémicas y localizadas.
En determinadas realizaciones, el interferón lambda se administra mediante inyección subcutánea, que incluye, pero no se limita a, una inyección en el muslo o el abdomen. La memoria descriptiva describe formulaciones farmacéuticas en las que el interferón lambda se puede formular en preparaciones para inyección de acuerdo con la memoria descriptiva disolviéndolo, suspendiéndolo o emulsionándolo en un disolvente acuoso o no acuoso, tal como aceites vegetales u otros similares, glicéridos de ácido alifático sintético, ésteres de ácidos alifáticos superiores o propilenglicol; y si se desea, con aditivos convencionales tales como solubilizantes, agentes isotónicos, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, estabilizantes y conservantes. Las formas de dosificación unitaria para inyección o administración intravenosa pueden comprender en una composición como una solución en agua estéril, solución salina normal u otro portador farmacéuticamente aceptable. En este documento se proporcionan cantidades apropiadas del ingrediente farmacéutico activo para formas de dosis unitaria de interferón lambda.
En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, el interferón lambda (por ejemplo, un interferón lambda 1 tal como el interferón lambda 1a) o un análogo del mismo se formula y/o administra y/o modifica como se describe en uno de los siguientes Publicaciones de Patentes: las Patentes de los Estados Unidos Nos.
6,927,040, 7,038,032, 7,135,170, 7,157,559, y 8,980,245, US 2009/0326204, US 2010/0222266, US 2011/0172170, o US 2012/0036590.
III. Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar, pero no limitar, la invención reivindicada.
Ejemplo 1. Sinopsis del protocolo para el tratamiento de pacientes con HDV con interferón lambda pegilado
Este ejemplo describe un protocolo de estudio clínico de fase 2 para evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacodinamia de la monoterapia con interferón lambda pegilado en pacientes con infección crónica por HVD.
Tabla 1
Al menos un paciente de la cohorte de pacientes que reciben al menos el 80 % de la dosis total del fármaco del estudio durante todo el período de tratamiento de 48 semanas y para quienes los datos de carga viral de HDV están disponibles para el día 1 (valor inicial) y el final de las visitas del estudio de tratamiento (Semana 48) muestran una mejora en uno o más criterios de valoración como se describe en el protocolo. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, un paciente presenta una reducción en la carga viral de HDV al final del tratamiento en comparación con el valor inicial. En algunas realizaciones, un paciente presenta una reducción en la carga viral del HBV al final del tratamiento en comparación con el valor inicial. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, la terapia con interferón lambda reduce sustancialmente e1HDV viral, tal como a un nivel indetectable medido 12 semanas después de finalizar el tratamiento. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, un paciente presenta una reducción en el nivel de HBsAg al final del tratamiento en comparación con el valor inicial. En algunas realizaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, un paciente muestra un aclaramiento mejorado del antígeno HBsAg.
Ejemplo 2. Tratamiento de HDV con monoterapia con interferón lambda pegilado
En este estudio, a los pacientes con infección crónica por HVD se les asigna aleatoriamente un tratamiento ya sea con 120 mcg o 180 mcg de interferón lambda 1-a pegilado como inyecciones subcutáneas semanales durante 48 semanas. Hasta la fecha, un paciente inscrito ha alcanzado las 8 semanas de tratamiento (paciente 1). El cambio en los niveles de ARN del HDV del paciente con respecto al valor inicial hasta las 8 semanas de tratamiento como resultado de la terapia con interferón lambda se resume en la tabla 2 a continuación.
Tabla 2
Como se muestra en la tabla 2, después de un aumento inicial en los niveles de ARN de1HDV, la carga viral de HDV del paciente disminuyó a un nivel por debajo del límite inferior de cuantificación para el ensayo (<15 UI/mL).
La invención se ha descrito en este documento de forma amplia y genérica. Cada una de las especies más estrechas y agrupaciones subgenéricas que caen dentro de esa divulgación genérica también forma parte de la invención. Además, cuando las características o aspectos de la invención se describen en términos de grupos Markush, los expertos en la técnica reconocerán que la invención también se describe en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo Markush.
Claims (16)
1. Interferón lambda para su uso en el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis delta (HDV) en un paciente humano, en el que el interferón lambda se administra al paciente durante al menos cuatro semanas.
2. Interferón lambda para su uso según la reivindicación 1, en el que el paciente tiene enfermedad hepática compensada con o sin cirrosis, preferiblemente en el que el paciente tiene enfermedad hepática compensada con cirrosis.
3. Interferón lambda para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el interferón lambda está pegilado, preferiblemente en el que el interferón lambda es interferón lambda-la pegilado.
4. Interferón lambda para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que:
el interferón lambda se administra a una dosis de 120 microgramos por semana; o
el interferón lambda se administra a una dosis de 180 microgramos por semana.
5. Interferón lambda para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el interferón lambda se administra por vía subcutánea.
6. Interferón lambda para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que:
el interferón lambda se administra durante al menos 6 meses; o
el interferón lambda se administra durante al menos 48 semanas.
7. Interferón lambda para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el curso del tratamiento da como resultado una carga viral de HDV que está por debajo de 100 copias/mL de suero o por debajo de 100 UI/mL de suero.
8. Interferón lambda para su uso según la reivindicación 7, en el que la carga viral de HDV permanece por debajo de 100 copias/mL de suero o por debajo de 100 UI/mL de suero durante al menos 12 semanas después de finalizar el tratamiento, preferiblemente en el que la carga viral de HDV permanece por debajo de 100 copias/ml de suero o por debajo de 100 UI/ml de suero durante al menos 24 semanas después del final del tratamiento
9. Interferón lambda para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el curso del tratamiento da como resultado una carga viral de HDV que está por debajo del nivel de detección.
10. Interferón lambda para su uso según la reivindicación 9, en el que la carga viral de HDV permanece por debajo del nivel de detección durante al menos 12 semanas después de finalizar el tratamiento, preferiblemente en el que la carga viral de HDV permanece por debajo del nivel de detección durante al menos 24 después de finalizar el tratamiento.
11. Interferón lambda para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que antes del inicio del tratamiento, el paciente tiene un nivel en suero de alanina aminotransferasa (ALT) que está por encima del límite superior de lo normal (ULN), y el curso del tratamiento da como resultado una mejora en el nivel de ALT en suero en el paciente a un nivel que está dentro del ULN.
12. Interferón lambda para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el curso del tratamiento da como resultado una reducción de la carga viral del HBV en el paciente en comparación con el valor inicial de la carga viral del HBV del paciente al inicio del tratamiento.
13. Interferón lambda para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el curso del tratamiento da como resultado una función hepática mejorada en el paciente, preferiblemente en el que:
la función hepática mejorada es una mejora en uno o más marcadores séricos seleccionados del grupo que consiste en albúmina sérica, bilirrubina, alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), protrombina, alfa2-macroglobulina, apolipoproteína A1, haptoglobina, gamma-glutamil transpeptidasa (GGT); o la función hepática mejorada es una mejora en la fibrosis hepática.
14. Interferón lambda para su uso según las reivindicaciones 1 a 13, en el que al paciente también se le administra otro agente antivírico o anti-HDV.
15. Interferón lambda para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el interferón lambda es el tratamiento antivírico único o primario o el tratamiento anti-HDV único o primario.
16. Interferón lambda para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el interferón lambda es el único tratamiento anti-HDV administrado.
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