ES2875329T3 - Antagonistas de opioides kappa de tetrahidroisoquinolina - Google Patents

Antagonistas de opioides kappa de tetrahidroisoquinolina Download PDF

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Scott Runyon
Hernan Navarro
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Abstract

(3R)-7-Hidroxi-N-[(1S)-2-metil-1-(piperidin-1-ilmetil)propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7- Hidroxi-N-[(1S)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-N-[(1S)-2- metil-1-(morfolin-4-ilmetil)propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-[(1S)-1-(Azepan-1-ilmetil)-2- metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-N-{(1S)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin- 1-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-{(1S)-1-[(Dipropilamino)metil]-2-metilpropil}-7- hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-{(1S)-1-[(4,4-Dimetilpiperidin-1-il)metil]-2-metilpropil}-7- hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-{(1S)-1-{[Bis(2-metilpropil)amino]metil}-2-metilpropil]-7- hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-{(1S)-1-[(4,4-Dietilamino)metil]-2-metilpropil]-7-hidroxi- 10 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-N-{(1S)-2-metil-1-[(2-metilpiperidin-1-il)metil]propil}- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-N-{(1S)-2-metil-1-[(4-metoxipiperidin-1-il)metil]propil}- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-N-[(1S)-2-metil-1-{[4-(trifluorometil)piperidin-1- il]metil}propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-{(1S)-1-[(3,5-Dimetilpiperidin-1-il)metil]-2- metilpropil}-7-hidroxi-1,2,3,4 tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3S)-7-Hidroxi-N-{(1S)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin- 15 1-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-N-{(1R)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1- il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3S)-7-Hidroxi-N-{(1R)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1- il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-N-{(1S)-2-metil-1-[(4-metilpiperizin-1- il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N3-{(1S)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]propil}- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3,7-dicarboxamida, (3R)-7-Hidroxi-N-{(1S)-2-metil-1-[(5-metil-3,6-dihidropiridin-1(2H)- 20 il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-{(1S)-1-[(4-Carbamoilpiperidin-1-il)metil]-2- metilprolil}-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-N-{(1S)-2-metil-1-[(3-metilpiperidin-1- il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-{(1S)-1-[(4-Etilpiperidin-1-il)metil]-2-metilpropil}-7- hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-hidroxi-N-{(1S)-2-metil-1-[(4-metil-3,6-dihidropiridin-1(2H)- il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-[(1S)-1-Ciclopropil-2-(4-metilpiperidin-1-il)etil]-7- 25 hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Fluoro-N-{(1S)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1- il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Metoxi-N-{(1S)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1- il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-N-metil-N-{(1S)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin- 1-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-{(1S)-1-[(4,5-dimetil-3,6-dihidropiridin-1(2H)- il)metil]-2-metilpropil}-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-N-[(1S)-2-metil-1- 30 (pirrolidin-1-ilmetil)propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-[(1S)-1-(3,6-dihidropiridin-1(2H)-ilmetil)- 2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-N-{(1S)-2-metil-1-[(2-oxopiperidin- 1-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-N-(2-piperidin-1-iletil)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-[(1R)-1-(Ciclohexilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N3-[(1R)-1-(Ciclohexilmetil)-2-metilpropil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3,7- dicarboxamida, (3R)-N-{(1S)-1-[(4-Cianopiperidin-1-il)metil]-2-metilprolil}-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3- carboxamida, (3R)-N-[(1R)-1-(Ciclopentilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-[(1R)-1-(Cicloheptilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-[(1S)-1- (Ciclohexilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-[(1R)-1-(ciclohexilmetil)- 2-metilpropil]-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-[(1R)-1-(Ciclohexilmetil)-2-metilpropil]- 40 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3S)-N-[(1S)-1-(Ciclohexilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3S)-N-[(1R)-1-(Ciclohexilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-[(1R)-1-(Ciclohexilmetil)-2-metilpropil]-7-fluoro-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-[(1R)-1-(Ciclohexilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-[(1S)-1-{[(3S,4R)-3,4-Dimetilpiperidin-1-il]metil}-2-metilpropil]-7-hidroxi- 45 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-[(1S)-1-{[(3S,4R)-3,4-Dimetilpiperidin-1-il]metil}-2-metilpropil]-7- hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-[(1S)-1-(7-Azabiciclo[2.2.1]hept-7-ilmetil)-2-metilpropil]-7- hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-[(1R)-2-Ciclohexil-1-ciclopropiletil]-7-hidroxi-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-[(1R)-2-Ciclohexil-1-feniletil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3- carboxamida, (3R)-3-[(Metil{(1S)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]propil}amino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin- 0 7-ol, (3R)-N-{[(1S)-1-[4,4-Difluoropiperidin-1-il]metil]-2-metilpropil}-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3- carboxamida, (3R)-N-(2-Ciclohexiletil)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-N-(2- feniletil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-3-[({(1S)-2-Metil-1-[(4-metilpiperidin-1- il)metil]propil}amino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ol, (3R)-N-[(1S)-1-{[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il]metil}-2- metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-[(1S)-1-{[4-(Difluorometil)piperidin-1- 5 il]metil}-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, metilpropil]-7-hidroxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-[(1R)-1-(Ciclopentilmetil)-2- (3R)-N3-[(1R)-1-(Ciclopentilmetil)-2- metilpropil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3,7-dicarboxamida, (3R)-N-[(1R)-1-(Ciclobutilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, 6-Hidroxi-N-{(1S)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]propil}naftalen-2- carboxamida, (3R)-N-[(1R)-2-Ciclopentil-1-ciclopropiletil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, 6- 60 Hidroxi-N-{(1S)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida o (3R)-7- Hidroxi-N-{(1R)-2-metil-1-[(4-metilciclohexil)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida o una sal de la misma.

Description

DESCRIPCIÓN
Antagonistas de opioides kappa de tetrahidroisoquinolina
Referencia cruzada asolicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio del documento 62/395.750 presentado el 16 de septiembre, 2016, de Carroll et al.
Declaración con respecto a investigación o desarrollo patrocinado por el gobierno federalnorteamericano
Esta invención se realizó con el apoyo del gobierno con la concesión n° DA009045 otorgada por los Institutos Nacionales de Salud. El gobierno de los Estados Unidos tiene ciertos derechos sobre la invención.
1. Campo
La presente descripción se refiere en general al descubrimiento de potentes antagonistas de los receptores de opioides y a su uso como farmacoterapias para tratar la depresión, ansiedad, esquizofrenia, trastornos alimentarios y adicción a la cocaína, metanfetamina, nicotina, alcohol y opiáceos.
2. Antecedentes
2.1. Introducción
Los receptores de opioides, p, 6, k y el receptor de tipo opioide ORL-1 pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G (GPCRs) que poseen siete dominios helicoidales transmembranales en su estructura.1La mayoría de los esfuerzos en investigación centrados en ese grupo de proteínas se han dirigido hacia el receptor p, ya que interviene en las acciones de los analgésicos opiáceos y opioides, como la morfina y el fentanilo, respectivamente.2 Sin embargo, a lo largo de los años ha quedado cada vez más patente que toda la familia de proteínas participa activamente en una serie de procesos biológicos.2 Además, la aparición de antagonistas selectivos ha demostrado que existen posibilidades farmacoterapéuticas mediante la modulación tanto negativa como positiva de esta familia de receptores.3-8
El sistema del receptor de opioides se ha estudiado extensamente y se han sintetizado y evaluado miles de compuestos mediante ensayos funcionales y de unión in vitro, así como mediante modelos animales.2 Una parte integral del esfuerzo por caracterizar el sistema del receptor de opioides ha sido el descubrimiento de antagonistas puros y potentes. Naloxona (1a) y naltrexona (1B), ambos antagonistas competitivos en los receptores opioides p, 6 y k,9 se han utilizado ampliamente como herramientas farmacológicas para identificar y caracterizar los sistemas opioides. Véase la Fig. 1. Además, se ha aprobado la naloxona para tratar una sobredosis de heroína y para revertir una depresión respiratoria causada por la morfina.9 La naltrexona se usa para tratar el abuso de heroína y alcohol. En estudios anteriores informamos del descubrimiento del antagonista potente y selectivo del receptor de opioides k, JDTic (2),6-8,10 que muestra actividad en modelos de ratas de depresión,11 ansiedad,12 y recaída en cocaína inducida por estrés11 y ha avanzado a través de estudios clínicos de fase 1.11,13 AZ-MTAB,14,15 PF-4455242,16 y LY245630217 se han descrito como antagonistas selectivos de los receptores de opioides k. Un examen de estos compuestos muestra que sus estructuras son diferentes de cualquiera de nuestros compuestos. Informes sobre estudios se revisan en nuestra reciente revisiónen perspectiva publicada en Journal of Medicinal Chemistry,18 Sin embargo, actualmente no se dispone de fármacos para el tratamiento del abuso de cocaína y metanfetamina. Además, se emplea una terapia de reemplazo de nicotina (NRT), bupropión y vareniclina para tratar la adicción a la nicotina, pero no más del 25% de los pacientes responden a estos tratamientos. La naltrexona se usa para tratar el alcoholismo, pero no es muy satisfactoria. Existen varios antidepresivos en el mercado, pero muchos pacientes no responden a ninguno de ellos. Además, todos esos agentes terapéuticos tienen efectos secundarios no deseables. En consecuencia, los antagonistas de opioides kappa siguen siendo de interés para la industria farmacéutica, así como para los institutos de salud.
3. Compendio dela invención y la descripción
La presente invención está definida por las reivindicaciones adjuntas.
La presente descripción proporciona un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
en donde: R1 es arilo, alquilo C1.6, c¡cloalqu¡loC3_8, cicloalquen¡loC5_8, H, heteroarilo, heterocicloalquilo, NR8Rg, OH u OR8; R2 es arilo, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, CH2(CH2)nOH o H; cada R3, R5 y R6 es independientemente alquilo C1-4 o H; R4 es O, o S, o H y H; R7 es alcoxi C1-8, CF3, CH2(CH2)nY, CN, CONR8R9, CO2R8, CSNR8R9, H, halógeno, OH, OR8, N3, NHCOR8, NHCO2R8, NH2, NO2 o SO2CF3; cada R10 y R11 son independientemente alcoxi C1-8, alquilo C1-8,cicloalquilo C3-8, alquinilo C3-8 o H; en donde cada R8 o R9 es independientemente alquenilo C1-8, alquiloC1-8, cicloalquiloC3-8 o H; o R8 o R9 juntos forman un grupo heterocicloalquiloC3-C8; en donde Y es CF3, CO2R8, H o NR8R9; en donde n es 0-8; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Ejemplos de OR incluyen OCF3 y OCH2CF3.
El compuesto del párrafo [0008] puede tener la fórmula (II), (III) o (IV)
Figure imgf000003_0002
II II I IV.
En el compuesto de cualquiera de los párrafos [0008]-[0009], R1 puede ser alquilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C5-8 o fenilo.
En el compuesto del párrafo [0010], R1 puede ser cicloalquilo C3-8.
En el compuesto de cualquiera de los párrafos [0008]-[0009], R1 puede ser heteroarilo, heterocicloalquilo, NR8R9 u OH. En el compuesto del párrafo [0012], R1 puede ser heteroarilo, heterocicloalquenilo o heterocicloalquilo que contiene al menos un heteroátomo de nitrógeno.
En el compuesto del párrafo [0013], R1 puede ser heterocicloalquilo.
En el compuesto del párrafo [0014], R1 puede ser un heterocicloalquilode seis o siete miembros.
En el compuesto de cualquiera de los párrafos [0008]-[0015], R2 puede ser alquilo C3-4, cicloalquiloC3-4, CH2OH, H o fenilo. En el compuesto de cualquiera de los párrafos [0008]-[0016], R3 puede ser CH3 o H.
En el compuesto de cualquiera de los párrafos [0008]-[0017], R4 puede ser O.
En el compuesto de cualquiera de los párrafos [0008]-[0018], ya sea R5 o R6 puede ser CH3 o H.
En el compuesto de cualquiera de los párrafos [0008]-[0019], R3, R5 y R6 pueden ser H.
En el compuesto de cualquiera de los párrafos [0008]-[0020], R7 puede ser CONH2, H, halógeno u OH. En algunas realizaciones, R7 puede ser OCF3 u OCH2CF3.
En el compuesto de cualquiera de los párrafos [0008]-[0021], R10 o R11 puede ser H. Alternativamente, tanto R10 como R11 son H.
El compuesto del párrafo [0008] puede ser (3R)-7-Hidroxi-W-[(1S)-2-metil-1-(piperidin-1-ilmetil)propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-W-[(1S)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-W-[(1S)-2-metil-1-(morfolin-4-ilmetil)propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-W-[(1S)-1-(AZepan-1-ilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-N-{(1S)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-W-{(1s)-1-[(Dipropilamino)metil]-2-metilpropil}-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-W-{(1S)-1-[(4,4-Dimetilpiperidin-1-il)metil]-2-metilpropil}-7-hidroxi-1,2,3,4 tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-W-{(1S)-1-{[Bis(2-metilpropil)amino]metil}-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-W-{(1S)-1-[(4,4-Dietilamino)metil]-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-W-{(1S)-2-metil-1-[(2-metilpiperidin-1-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-W-{(1S)-2-metil-1-[(4-metoxipiperidin-1-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-W-[(1S)-2-metil-1-{[4-(trifluorometil)piperidin-1-il]metil}propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-W-{(1S)-1-[(3,5-Dimetilpiperidin-1-il)metil]-2-metilpropil}-7-hidroxi-1,2,3,4 tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3S)-7-Hidroxi-W-{(1S)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]propil}-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-N-{(1R)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]propil}-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3S)-7-Hidroxi-W-{(1R)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]propil}-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-W-{(1S)-2-metil-1-[(4-metilpiperizin-1-il)metil]propil}-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N3-{(1S)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3,7-dicarboxamida, (3R)-7-Hidroxi-N-{(1S)-2-metil-1-[(5-metil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-W-{(7S)-1-[(4-Carbamoilpiperidin-1-il)metil]-2-metilprolil}-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-W-{(1S)-2-metil-1-[(3-metilpiperidin-1-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-W-{(1S)-1-[(4-Etilpiperidin-1-il)metil]-2-metilpropil}-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-hidroxi-W-{(1S)-2-metil-1-[(4-metil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-W-[(7S)-1-Ciclopropil-2-(4-metilpiperidin-1-il)etil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Fluoro-W-{(7S)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Metoxi-W-{(7S)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-W-metil-Ñ-{(7S)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1- il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-W-{(1S)-1-[(4,5-dimetil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil]-2-metilpropil}-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-W-[(7S)-2-metil-1-(pirrolidin-1 -ilmetil)propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-W-[(1S)-1-(3,6-dihidropiridin-1(2H)-ilmetil)-2- metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-W-{(7S)-2-metil-1-[(2-oxopiperidin-1- il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-W-(2-piperidin-1-iletil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-W-[(1R)-1-(Ciclohexilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-Ñ3-[(1R)-1-(Ciclohexilmetil)-2-metilpropil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3,7-dicarboxamida, (3R)-W-{(7S)-1-[(4-Cianopiperidin-1-il)metil]-2-metilprolil}-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-W-[(1R)-1-(Ciclopentilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-W-[(1R)-1-(Cicloheptilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-[(1S)-1-(Ciclohexilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-W-[(1R)-1-(ciclohexilmetil)-2- metilpropil]-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-W-[(1R)-1-(Ciclohexilmetil)-2-metilpropil]-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3S)-N-[(1 S)-1 -(Ciclohexilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3S)-W-[(1R)-1-(Ciclohexilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-W-[(1R)-1-(Ciclohexilmetil)-2-metilpropil]-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-W-[(1R)-1-(Ciclohexilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-W-[(7S)-1-{[(3S,4R)-3,4-Dimetilpiperidin-1-il]metil}-2-metilpropil]-7-hidroxi-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-W-[(7S)-1-{[(3S,4R)-3,4-Dimetilpiperidin-1-il]metil}-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-Ñ-[(1S)-1-(7-Azabiciclo[2.2.1]hept-7-ilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-W-[(1R)-2-Ciclohexil-1-ciclopropiletil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-W-[(1R)-2-Ciclohexil-1-feniletil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-3-[(Metil{(1S)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]propil}amino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ol, (3R)-N-{[( 1 S)-1 -[4,4-Difluoropiperidin-1 -il]metil]-2-metilpropil}-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-W-(2-Ciclohexiletil)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-N-(2-feniletil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-3-[({(7S)-2-Metil-1-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]propil}amino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ol, (3R)-W-[(7S)-1-{[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il]metil}-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-Ñ-[(7S)-1-{[4-(Difluorometil)piperidin-1-il]metil}-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-W-[(1R)-1-(Ciclopentilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N3-[(1R)-1-(Ciclopentilmetil)-2-metilpropil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3,7-dicarboxamida, (3R)-W-[(1R)-1-(Ciclobutilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, 6-Hidroxi-N-{(1 S)-2-metil-1 -[(4-metilpiperidin-1-il)metil]propil}naftalen-2-carboxamida, (3R)-W-[(1R)-2-Ciclopentil-1-ciclopropiletil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, 6-Hidroxi-W-{(1S)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida o (3R)-7-Hidroxi-W-{(1R)-2-metil-1-[(4-metilciclohexil)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida o una sal de la misma.
Una composición farmacéutica que comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de cualquiera de los párrafos [0008]-[0023].
La composición farmacéutica del párrafo [0024], en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad eficaz para tratar la adicción al alcohol, la adicción a la nicotina, la adicción a la cocaína o la adicción a la metanfetamina.
La composición farmacéutica del párrafo [0024], en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad eficaz para tratar la ansiedad, la depresión, los trastornos alimentarios o la esquizofrenia.
Un método para tratar la adicción al alcohol, la adicción a la nicotina, la adicción a la cocaína o la adicción a la metanfetamina, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (I), (II), (III) o (IV), o cualquiera de los compuestos descritos en los párrafos [0008]-[0023].
Un método para tratar la ansiedad, la depresión, los trastornos alimentarios o la esquizofrenia, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (I), (II), (III) o (IV) o cualquier de los compuestos descritos en los párrafos [0008]-[0023].
4. Breve descripción de las figuras
La FIG. 1 muestra las estructuras químicas de los antagonistas representativos del receptor de opioides conocidos en la técnica;
Las FIG. 2-1-FIG. 2-4 muestran las estructuras químicas de compuestos representativos sintetizados y caracterizados en la presente descripción;
La FIG. 3-1 muestra compuestos de tetrahidroisoquinolina adicionales.
5. Descripción detallada de la descripción
5.1. Definiciones
Aunque se cree que los siguientes términos son bien entendidos por un experto en la técnica, las siguientes definiciones se establecen para facilitar la explicación de la materia objeto actualmente descrita.
A lo largo de la presente memoria descriptiva, los términos "cerca de" y/o "aproximadamente" pueden usarse junto con valores numéricos y/o intervalos. Se entiende que el término "aproximadamente" significa aquellos valores cercanos a un valor indicado. Por ejemplo, "aproximadamente 40 [unidades]" puede significar dentro de un ± 25% de 40 (p.ej., de 30 a 50), dentro de un ± 20%, ± 15%, ± 10%, ± 9%, ± 8%, ± 7%, ± 6%, ± 5%, ± 4%, ± 3%, ± 2%, ± 1%, menos de un ± 1%, o cualquier otro valor o intervalo de valores dentro delos mismos o inferior. Además, las expresiones "menos de aproximadamente [un valor]" o "mayor que aproximadamente [un valor]" deben entenderse teniendo en cuenta la definición del término "aproximadamente" proporcionada en el presente documento. Los términos "cerca de" y "aproximadamente" pueden usarse indistintamente.
"Alquenilo" se refiere a un grupo alquilo insaturado ramificado, de cadena lineal o cíclico que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono obtenido por la eliminación de un átomo de hidrógeno a partir de un solo átomo de carbono de un alqueno original. El grupo puede estar en las formas Z y E (o conformación cis o trans) alrededor del o de los dobles enlaces. Los grupos alquenilo típicos incluyen, pero no se limitan a, etenilo; propenilos tales como prop-1-en-1-ilo, prop-1-en-2-ilo, prop-2-en-1-ilo (alilo), prop-2-en-2-ilo, cicloprop-1-en-1-ilo; cicloprop-2-en-1-ilo; butenilos tales como but-1 -en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, 2-metil-prop-1-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1,3-dien-1- ilo, buta-1,3-dien-2-ilo, ciclobut-1 -en-1-ilo, ciclobut-1-en-3-ilo, ciclobuta-1,3-dien-1-ilo; y similares. El grupo alquenilo puede estar sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, un grupo alquenilo tiene de 2 a 20 átomos de carbono y en otras realizaciones de 2 a 8 átomos de carbono.
"Alcoxi" se refiere a un radical -OR en donde R representa un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo tal y como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclohexiloxi y similares. El grupo alcoxi puede estar sustituido o no sustituido.
"Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente saturado, de cadena lineal o ramificada obtenido por la eliminación de un átomo de hidrógeno a partir de un único átomo de carbono de un alcano original. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilos como propan-1-ilo, propan-2-ilo y ciclopropan-1-ilo, butilos como butan-1-ilo, butan-2-ilo, 2-metil-propan-1-ilo, 2-metil-propan-2-ilo, ciclobutan-1-ilo, terc-butilo y similares. El grupo alquilo puede estar sustituido o no sustituido; por ejemplo con un o unos halógenos tales como difluoro o trifluoro. En determinadas realizaciones, un grupo alquilo comprende de 1 a 20 átomos de carbono. Alternativamente, un grupo alquilo puede comprender de 1 a 8 átomos de carbono.
"Alquinilo" se refiere a una cadena lineal o ramificada insaturada que tiene al menos un triple enlace carbonocarbono obtenido por la eliminación de un átomo de hidrógeno a partir de un único átomo de carbono de un alquino original. Los grupos alquinilo típicos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 2- hexinilo, 3-hexinilo y similares. El grupo alquinilo puede estar sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, un grupo alquinilo tiene de 3 a 20 átomos de carbono y en otras realizaciones de 3 a 8 átomos de carbono.
"Arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monovalente obtenido por la eliminación de un átomo de hidrógeno a partir de un único átomo de carbono de un sistema de anillo aromático original. Arilo comprende anillos aromáticos carbocíclicos de 5 y 6 miembros, por ejemplo, benceno o ciclopentadieno; sistemas de anillos bicíclicos en los que al menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo, naftaleno, indano; o dos sistemas de anillos aromáticos, por ejemplo bencilfenilo, bifenilo, difeniletano, difenilmetano. El grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido, por ejemplo con un halógeno, como flúor.
"Cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico saturado o insaturado. Cuando se pretende un nivel específico de saturación, se utiliza la nomenclatura "cicloalcanilo" o "cicloalquenilo". Los grupos cicloalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos obtenidos a partir de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano y similares. El grupo cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo puede ser cicloalquilo C3-10, como por ejemplo cicloalquilo C6 o cC6H12. El grupo cicloalquilo también puede ser un grupo cicloalquilo bicíclico con puente, un grupo cicloalquilo fusionado o un grupo espiro cicloalquilo. Ejemplos no limitantes de grupos cicloalquilo bicíclicos con puente son biciclo[2.2.1 ]heptano, biciclo[2.1.1 ]hexano, biciclo[2.2.2]octano. Un ejemplo de un grupo cicloalquilo fusionado es biciclo[4.4.0]decano o decalina. Ejemplos no limitantes de grupos espiro cicloalquilo son espiro[3.3]heptano, espiro[4.3]octano o espiro[5.4]decano.
"Enfermedad" se refiere a cualquier enfermedad, trastorno, afección, síntoma o indicación.
"Halógeno" se refiere a un grupo flúor, cloro, bromo o yodo.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático monovalente obtenido por la eliminación de un átomo de hidrógeno a partir de un solo átomo de un sistema de anillo heteroaromático original. Un heteroarilo comprende: anillos monocíclicos aromáticos de 5 a 7 miembros que contienen uno o varios, por ejemplo, de 1 a 4, o en ciertas realizaciones, de 1 a 3, heteroátomos seleccionados entre N, O y S, siendo carbono los átomos del anillo restante ; y anillos de heterocicloalquilo policíclicos que contienen uno o varios, por ejemplo, de 1 a 4, o en ciertas realizaciones, de 1 a 3, heteroátomos seleccionados entre N, O y S, siendo carbono los átomos restantes del anillo y en donde al menos un heteroátomo está presente en un anillo aromático. El grupo heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido.
Por ejemplo, un heteroarilo incluye un anillo heteroaromático de 5 a 7 miembros fusionado con un anillo cicloalquilo de 5 a 7 miembros y un anillo heteroaromático de 5 a 7 miembros fusionado con un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros. Para tales sistemas de anillos heteroarilo bicíclicos fusionados en los que solo uno de los anillos contiene uno o varios heteroátomos, el punto de fijación puede ser el anillo heteroaromático o el anillo de cicloalquilo. Cuando el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo excede de 1, esos heteroátomos no son adyacentes entre sí. En ciertas realizaciones, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es más de 2. En ciertas realizaciones, el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es más de 1. Los grupos heteroarilo típicos incluyen, pero no se limitan a grupos obtenidos a partir de acridina, arsindol, carbazol, p-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromo, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, piperidina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno y similares. En determinadas realizaciones, el grupo heteroarilo puede tener heteroarilo de entre 5 y 20 miembros, tal como, por ejemplo, un heteroarilo de 5 a 10 miembros. En determinadas realizaciones, los grupos heteroarilo pueden ser los obtenidos a partir de benzofurano, benzotiofeno, imidazol, indol, oxazol y pirazina, piridina, pirrolidina, pirrol, quinolina y tiofeno.
"Heterocicloalquenilo" se refiere a un anillo monocíclico no aromático o anillos policíclicos no aromáticos fusionados con uno o varios heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O, siendo carbono los átomos restantes del anillo, en los que al menos un heteroátomo está presente en cada anillo no aromático y el anillo contiene un solo doble enlace. El grupo heterocicloalquenilo puede ser un anillo de cinco miembros, un anillo de seis miembros o un anillo de siete miembros. El grupo heterocicloalquenilo puede estar sustituido o no sustituido.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un anillo monocíclico no aromático o anillos policíclicos no aromáticos fusionados con uno o varios heteroátomos seleccionados independientemente entre N, S y O, siendo carbono los átomos restantes del anillo y en donde al menos un heteroátomo está presente en cada anillo no aromático. El grupo heterocicloalquilo puede ser un anillo de tres miembros, un anillo de cuatro miembros, un anillo de cinco miembros, un anillo de seis miembros o un anillo de siete miembros. En determinadas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo es pirrolidina, 1,3-dioxolano, imidazolidina, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina; 1,4-ditiano, piperazina o 1,3,5-tritiano. El grupo heterocicloalquilo puede ser bicíclico tal como un compuesto heteroespiro, por ejemplo, heteroespiro[3.3]heptanilo, heteroespiro[3.4]octanilo o heteroespiro[5.5]undecanilos. El grupo heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido. Por tanto, el grupo heterocicloalquilo incluye grupos heterocicloalquilo sustituidos con uno o varios halógenos, tales como 3,3-difluoropiperidina o 4,4-difluoropiperidina. El grupo heterocicloalquilo también puede ser un grupo heterocicloalquilo bicíclico con puente, un grupo heterocicloalquilo fusionado o un grupo espiroheterocicloalquilo. En otras palabras, un grupo bicíclico con puente que contiene un heteroátomo, un grupo cicloalquilo fusionado o grupos espiro cicloalquilo. Ejemplos no limitantes de grupos heterocicloalquilo bicíclicos con puente son 7-azabiciclo[2.2.1]heptano, 3-azabiciclo[3.1.0]hexano, 2-azabiciclo[2.2.2]octano. Un ejemplo de un grupo cicloalquilo fusionado es 3-azabiciclo[4.4.0]decano o 3-azadecalina. Ejemplos no limitantes de grupos espiro cicloalquilo son 2-azaespiro[3.3]heptano, 3-azaespiro[4.3]octano o 3-azaespiro[5.4]decano.
"Profármaco" se refiere a un precursor o una forma derivada de una sustancia farmacéuticamente activa que es menos bioactiva en comparación con el fármaco original y es capaz de activarse enzimáticamente o convertirse en la forma original más activa. Las formas de profármaco de los compuestos descritos en este documento pueden diseñarse para mejorar la biodisponibilidad o la estabilidad o reducir la toxicidad. Por ejemplo, los compuestos de la invención que tienen grupos amino, amido, carboxílico, hidroxilo o tiol libres se pueden convertir en profármacos. Véase Rautio et al., 2008 Nat Rev Drug Dis 7255-270. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres pueden derivatizarse como amidas, carbamatos, ésteres o bases N-Mannich. Los grupos hidroxi libres pueden derivatizarse usando grupos que incluyen pero no se limitan a, carbonatos, dimetilaminoacetatos, éteres, hemisuccinatos, ésteres de fosfato y fosforiloximetiloxicarbonilos, como se describe en Fleisher et al., 1996 Advanced Drug Delivery Reviews 19, 115-130. También se incluyen profármacos de carbamato de grupos hidroxi y amino, así como profármacos de carbonato, ésteres de sulfonato y ésteres de sulfato de grupos hidroxi. También se incluye una derivatización de grupos hidroxi como éteres de (aciloxi)metilo y (aciloxi)etilo en los que el grupo acilo puede ser un éster de alquilo, opcionalmente sustituido con grupos que incluyen pero no se limitan a, funciones de éter, amina y ácido carboxílico, o cuando el grupo acilo es unéster de aminoácido como se ha descrito anteriormente. Los profármacos de este tipo se describen en Robinson et al., 1996 J Med Chem 3910-18. Las aminas libres también pueden derivatizarse como amidas, carbamatos, iminas, bases de N-Mannich, oximas, fosfonamidas o sulfonamidas. Los carbonilos pueden derivatizarse en profármacos de imina u oxima. Los tioles pueden derivatizarse como ésteres o éteres. Los profármacos también pueden incluir compuestos en los que un residuo de aminoácido o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos se une covalentemente a través de un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxi o ácido carboxílico libre de compuestos de la invención. Los residuos de aminoácidos incluyen pero no se limitan a, los 20 aminoácidos naturales comúnmente designados por símbolos de tres letras y también incluyen beta-alanina, citrulina, desmosina, ácido gamma-aminobutírico, homocisteína, homoserina, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, metionina sulfona y ornitina. "Estereoisómero" se refiere a un isómero que difiere en la disposición espacial de los átomos constituyentes. Los estereoisómeros que son imágenes especulares entre sí y ópticamente activos se denominan "enantiómeros" y los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí y son ópticamente activos se denominan "diastereoisómeros".
"Sujeto" incluye mamíferos y seres humanos. Los términos "ser humano" y "sujeto" se usan indistintamente en el presente documento.
"Sustituido" se refiere a un grupo en el que uno o varios átomos de hidrógeno se reemplazan cada uno independientemente con el mismo o diferentes sustituyentes. Los sustituyentes típicos incluyen, pero no se limitan a, CO2H, ciano, difluoro, halógeno, hidroxilo, -N3, -N(alquilo)2, -NH2, -SO2alquiloC1-Cs, -SO2H, -SH, -CONH2, -CSNH2o trifluoro.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, o al menos uno de los síntomas clínicos de una enfermedad o trastorno, es suficiente para afectar ese tratamiento a la enfermedad, trastorno o síntoma. La "cantidad terapéuticamente eficaz" puede variar dependiendo del compuesto, la enfermedad, el trastorno y/o los síntomas de la enfermedad o el trastorno, la gravedad de la enfermedad, el trastorno y/o los síntomas de la enfermedad o el trastorno, la edad del sujeto que se va a tratar y/o el peso del sujeto que se va a tratar. Una cantidad apropiada en cualquier caso dado puede ser fácilmente evidente para los expertos en la técnica o pueden ser capaces de determinarla mediante una experimentación rutinaria.
"Tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere a detener o mejorar una enfermedad, trastorno o al menos uno de los síntomas clínicos de una enfermedad o trastorno, reducir el riesgo de adquirir una enfermedad, trastorno o al menos uno de los síntomas clínicos de una enfermedad o trastorno, reducir el desarrollo de una enfermedad, trastorno o al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad o trastorno, o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno o al menos uno de los síntomas clínicos de una enfermedad o trastorno. "Tratar" o "tratamiento" también se refiere a inhibir la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (p. ej.,estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (p. ej., estabilización de un parámetro físico), o ambos, o inhibir al menos una parámetro que puede no ser discernible para el sujeto. Además, "tratar" o "tratamiento" se refiere a retrasar la aparición de la enfermedad o trastorno o al menos los síntomas de la misma en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto a una enfermedad o trastorno aunque ese sujeto aún no experimente o muestre síntomas de la enfermedad o el trastorno.
5.2. Definiciones químicas
Aunque en el presente documento se emplean términos específicos, se utilizan únicamente en un sentido genérico y descriptivo y no con fines de limitación. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta materia objeto descrita actualmente.
Aunque se cree que los siguientes términos en relación con los compuestos de fórmula (I) son bien entendidos por un experto en la técnica, las siguientes definiciones se establecen para facilitar la explicación de la materia objeto actualmente descrita. Estas definiciones están destinadas a complementar e ilustrar, no excluir, las definiciones que serían evidentes para un experto en la técnica tras una revisión de la presente descripción.
Los términos sustituido, ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no y sustituyente, tal y como se usan en este documento, se refieren a la capacidad, como apreciará un experto en esta técnica, de cambiar un grupo funcional por otro grupo funcional siempre que la valencia de todos los átomos se mantenga. Cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado a partir de un grupo especificado, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición. Los sustituyentes también pueden estar sustituidos adicionalmente (por ejemplo, un sustituyente de un grupo arilo puede tener otro sustituyente, tal como otro grupo arilo, que está sustituido adicionalmente, por ejemplo, con flúor en una o varias posiciones).
Cuando los grupos sustituyentes o los grupos de enlace se especifican mediante sus fórmulas químicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, incluyen igualmente los sustituyentes químicamente idénticos que resultarían de escribir la estructura de derecha a izquierda, p. ej., -CH2O- es equivalente a -OCH2-; -C(=O)O- es equivalente a -OC(=O)-; -OC(=O)NR- es equivalente a -NRC(=O)O- y similares.
Cuando se usa la expresión "seleccionado independientemente", se hace referencia a los sustituyentes (por ejemplo, grupos R, tales como grupos R1, R2 y similares, o variables, tales como "m" y "n"), que pueden ser idénticos o diferentes. Por ejemplo, tanto R1 como R2 pueden ser alquilos sustituidos, o R1 puede ser hidrógeno y R2 puede ser un alquilo sustituido y similares.
Los términos "un", "una" o "uno", cuando se usan haciendo referencia a un grupo de sustituyentes en el presente documento, significan al menos uno. Por ejemplo, cuando un compuesto está sustituido con "un" alquilo o arilo, el compuesto está opcionalmente sustituido con al menos un alquilo y/o al menos un arilo. Además, cuando un resto está sustituido con un sustituyente R, el grupo puede denominarse "sustituido con R". Cuando un resto está sustituido con R, el resto está sustituido con al menos un sustituyente R y cada sustituyente R es opcionalmente diferente.
Un denominado grupo o "R" generalmente tendrá la estructura que se reconoce en la técnica como correspondiente a un grupo que tiene ese nombre, a menos que se especifique lo contrario en el presente documento. Con fines ilustrativos, a continuación se definen ciertos grupos "R" representativos como se indicaba anteriormente.
Las descripciones de los compuestos de la presente descripción están limitadas por los principios de enlace químico conocidos por los expertos en la técnica. Por consiguiente, cuando un grupo puede estar sustituido por uno o varios de una diversidad de sustituyentes, esas sustituciones se seleccionan para cumplir con los principios de enlace químico y proporcionar compuestos que no son inherentemente inestables y/o que sean conocidos por un experto ordinario en la técnica porque probablemente sean inestables en condiciones ambientales, tales como condiciones fisiológicas acuosas, neutras y varias otras conocidas. Por ejemplo, un heterocicloalquilo o un heteroarilo se fija al resto de la molécula a través de un heteroátomo de anillo de acuerdo con los principios de enlace químico conocidos por los expertos en la técnica, evitando así compuestos inherentemente inestables.
Las parejas de los grupos funcionales definidos en el presente documento pueden combinarse de una manera químicamente racional. Por ejemplo, alquil C1-C8amino significa el grupo funcional alquilo C1-C8, por ejemplo, -nC5Hn, se combina con el grupo funcional, amino, por ejemplo, -NH2 para formar en este ejemplo -nC5H^NH2. Del mismo modo, alcoxi arilo C1-C8significa el grupo funcional alcoxi C1-C8, por ejemplo, -CH2CH2OCH2CH3 o -OCH2CH3 combinado con un grupo arilo, por ejemplo, -C6H5F para formar -CH2CH2OCH2CH2-C6H5F o -OCH2CH3-C6H5F, respectivamente.
5.3. Variantes deuteradas y otras variantes isotópicas
La invención también incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de un compuesto de la invención. Una variación isotópica de un compuesto de la invención se define como aquella en la que al menos un átomo se reemplaza por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica que se encuentra habitual o predominantemente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en un compuesto de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro, bromo y yodo, tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I e 131I, respectivamente. Ciertas variaciones isotópicas de un compuesto de la invención, por ejemplo, aquellas en las que uno o varios isótopos radiactivos tales como 3H o 14C se incorporan, son útiles en estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritiados y de carbono-14, es decirC14, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Una sustitución con isótopos emisores de positrones, como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de topografía de emisión de positrones (PET).
Además, la sustitución con isótopos tales como deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que dan lugar a una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos y, por lo tanto, puede ser preferible en algunas circunstancias. Las variaciones isotópicas de un compuesto de la invención pueden prepararse generalmente mediante procedimientos convencionales conocidos por un experto en la técnica, tales como mediante los métodos ilustrativos o mediante las preparaciones descritas en los ejemplos siguientes, usando variaciones isotópicas apropiadas de reactivos adecuados. En otra realización, los compuestos marcados con isótopos contienen isótopos de deuterio (2H), tritio (3H) o 14C. Los compuestos marcados con isótopos de esta invención se pueden preparar mediante los métodos generales bien conocidos por las personas con conocimientos ordinarios en la técnica.
Esos compuestos marcados con isótopos se pueden preparar convenientemente llevando a cabo los procedimientos descritos en los Ejemplos descritos en el presente documento y en los Esquemas sustituyendo un reactivo no marcado por un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible. En algunos casos, los compuestos se pueden tratar con reactivos marcados con isótopos para intercambiar un átomo normal con su isótopo, por ejemplo, el hidrógeno por deuterio se puede intercambiar mediante la acción de un ácido deutérico tal como D2SO4/D2O. Alternativamente, el deuterio también se puede incorporar en un compuesto usando métodos tales como mediante reducción, como con el uso de LiAlD4 o NaBD4, hidrogenación catalítica o intercambio isotópico ácido o básico utilizando reactivos deuterados apropiados, tales como deuteruros, D2 y D2O. Además de lo anterior, se hace referencia a los documentos de publicación PCT, WO2014/169280; WO2015/058067; documentos de patente de EE.UU. n° 8.354.557; 8.704.001 y de publicación de solicitud de patente de e E.UU. n° 2010/0331540; 2014/0081019; 2014/0341994; 2015/0299166.
2.2. Composiciones farmacéuticas
En las composiciones farmacéuticas de la descripción, el compuesto de la presente descripción está presente en una cantidad eficaz. Tal y como se usa en el presente documento, el término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que, cuando se administra en un régimen de dosificación adecuado, es suficiente para tratar (terapéutica o profilácticamente) el trastorno objetivo. Por ejemplo, una cantidad eficaz es suficiente para reducir o mejorar la gravedad, la duración o la progresión del trastorno que se está tratando, prevenir el avance del trastorno que se está tratando, provocar la regresión del trastorno que se está tratando, o potenciar o mejorar el o los efectos profilácticos o terapéuticos de otra terapia. Preferiblemente, el compuesto está presente en la composición en una cantidad del 0,1 al 50% en peso, más preferiblemente del 1 al 30% en peso, lo más preferiblemente del 5 al 20% en peso.
La interrelación de las dosificaciones para animales y seres humanos (basada en miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) se describe en Freireich et al., (1966) Cancer Chemother. Rep 50: 219. El área de superficie corporal puede determinarse aproximadamente a partir de la altura y el peso del sujeto. Véase, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970,537.
Para las composiciones farmacéuticas que comprenden un segundo agente terapéutico, una cantidad eficaz del segundo agente terapéutico está entre aproximadamente el 20% y el 100% de la dosificación que se utiliza normalmente en un régimen de monoterapia usando solo ese agente. Preferiblemente, una cantidad eficaz está entre aproximadamente el 70% y el 100% de la dosis monoterapéutica normal. Las dosificaciones monoterapéuticas normales de estos segundos agentes terapéuticos son bien conocidas en la técnica. Véase, p. ej., Wells et al., compiladores, Pharmacotherapy Handbook, 2aedición, Appleton y Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000).
Los compuestos para uso en el método de la descripción se pueden formular en forma de dosificación unitaria. La expresión "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificación unitaria para sujetos sometidos a tratamiento, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, opcionalmente en asociación con un vehículo farmacéutico adecuado. La forma de dosificación unitaria puede ser para una única dosis de tratamiento diaria o una de las múltiples dosis de tratamiento diario (por ejemplo, aproximadamente 1 a 4 o más veces al día). Cuando se utilizan múltiples dosis de tratamiento diario, la forma de dosificación unitaria puede ser la misma o diferente para cada dosis.
A lo largo de la presente memoria descriptiva, se proporcionan intervalos numéricos para determinadas cantidades. Debe entenderse que esos intervalos comprenden todos los subintervalos de los mismos. Por lo tanto, el intervalo "de 50 a 80" incluye todos los intervalos posibles dentro del mismo (p. ej., 51-79, 52-78, 53-77, 54-76, 55-75, 60­ 70, etc.). Además, todos los valores dentro de un intervalo dado pueden ser un punto final para el intervalocomprendido por el mismo (p. ej., el intervalo 50-80 incluye los intervalos con puntos finales tales como 55­ 80, 50-75, etc.).
Los estudios con antagonistas de opioides k selectivos han demostrado que este sistema está íntimamente involucrado en los procesos cerebrales que se relacionan con el estrés, el miedo y la ansiedad, así como con el comportamiento de búsqueda de recompensas.18 Los estudios han mostrado que JDTic (2) y nor-BNI, otro antagonista selectivo de opioides k, reducen de manera dependiente de la dosis las respuestas inducidas por el miedo y el estrés en múltiples paradigmas de comportamiento con roedores (inmovilidad en el ensayo de nado forzado,11,19 reducción del comportamiento exploratorio en el laberinto de más elevado y sobresalto potenciado por el miedo).12 Además, se ha mostrado que los antagonistas de k selectivos reducen el restablecimiento de la autoadministración de cocaína inducida por el estrés en ratas,11 para bloquear la potenciación inducida por el estrés de cocaína en lugar del condicionamiento de preferencia,20-22 para disminuir la autoadministración de etanol inducida por dependencia,23 para disminuir la ingesta inducida por privaciones en ratas,24 y para prevenir la inhibición previa al impulso mediada por el agonista selectivo del receptor de opioides k U50,488.25 Estas observaciones con respecto a las consecuencias conductuales del bloqueo de receptores en varias pruebas con animales, sugieren que los antagonistas deK serán útiles para tratar la ansiedad, la depresión, la esquizofrenia, la adicción al abuso de sustancias y los trastornos alimentarios.
Se ha descubierto que antagonistas de los receptores de opioides no selectivos descritos anteriormente, como LY255582, aumentan el consumo de energía metabólica y reducen el peso en ratas obesas, al tiempo que mantienen la masa muscular. Estos informes sugieren que los antagonistas de los receptores opioides pueden ser útiles para prevenir, tratar y/o mejorar el efecto de la obesidad. Eli Lilly and Company ha desarrollado nuevas clases de antagonistas de los receptores opioides que interaccionan con los receptores p, 6 y k (denominados no selectivos) como posibles farmacoterapias para tratar la obesidad y enfermedades relacionadas.26,27 Las patentes de Lilly sugieren que sus compuestos serán útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de la obesidad y enfermedades relacionadas que incluyen trastornos alimentarios (bulimia, anorexia nerviosa, etc.), diabetes, complicaciones diabéticas, retinopatía diabética, trastornos sexuales/reproductivos, depresión, ansiedad, ataque epiléptico, hipertensión, hemorragia cerebral, insuficiencia cardíaca congestiva, trastornos del sueño, aterosclerosis, artritis reumatoide, accidente cerebrovascular, hiperlipidemia, hipertrigliucemia, hiperglucemia, hiperlipoproteinemia, abuso de sustancias, sobredosis de drogas, trastornos de conducta compulsiva (como lamido de patas en perros) y comportamientos adictivos como, por ejemplo, el juego y el alcoholismo.
5.5. Formulaciones
Las composiciones y formulaciones farmacéuticas descritas actualmente incluyen composiciones farmacéuticas de compuestos de fórmula (I), solos o en combinación con uno o varios agentes terapéuticos adicionales, mezclados por adición con un vehículo fisiológicamente compatible, que se pueden administrar a un sujeto, por ejemplo, un sujeto humano, para un tratamiento terapéutico o profiláctico. Tal y como se usa en el presente documento, "vehículo fisiológicamente compatible" se refiere a un diluyente fisiológicamente aceptable que incluye, pero no se limita a agua, solución salina tamponada con fosfato o solución salina y, en algunas realizaciones, puede incluir un adyuvante. Los vehículos, excipientes o estabilizadores aceptables no son tóxicos para los receptores en las dosificaciones y concentraciones empleadas y pueden incluir tampones tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes que incluyen ácido ascórbico, BHA y BHT; polipéptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente 10 residuos); proteínas, como albúmina sérica, gelatina o inmunoglobulinas; polímeros hidrófilos, como polivinilpirrolidona, aminoácidos como glicina, glutamina, asparagina, arginina o lisina; monosacáridos, disacáridos y otros carbohidratos que incluyen glucosa, manosa o dextrinas; agentes quelantes como EDTA; alcoholes de azúcar como manitol o sorbitol; contraiones formadores de sal tales como sodio; y/o tensioactivos no iónicos tales como Tween, Pluronics o PEG. Los adyuvantes adecuados para el uso con las composiciones descritas actualmente, incluyen adyuvantes conocidos en la técnica que incluyen, pero no se limitan a, adyuvante incompleto de Freund, fosfato de aluminio, hidróxido de aluminio y alumbre.
Las composiciones que se utilizarán parauna administración in vivo deben ser estériles, lo que puede lograrse mediante filtración a través de membranas de filtración estériles, antes o después de la liofilización y la reconstitución. Las composiciones terapéuticas se pueden colocar en un recipiente que tenga un puerto de acceso estéril, por ejemplo, una bolsa de solución intravenosa o un vial que tenga un tapón perforable mediante una aguja de inyección hipodérmica. Un experto en la técnica reconocerá que las composiciones farmacéuticas incluyen las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos anteriormente. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se entiende que incluye sales de compuestos activos, que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los restos sustituyentes particulares que se encuentran en los compuestos descritos en este documento.
Cuando los compuestos de la presente descripción contienen funcionalidades relativamente ácidas, se pueden obtener sales de adición de bases poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de metales alcalinos o alcalinotérreos que incluyen, pero no se limitan a, sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina, que incluyen, pero sin limitarse a amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares.
Cuando los compuestos de la presente descripción contienen funcionalidades relativamente básicas, se pueden obtener sales de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, puro o en un disolvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las obtenidas a partir de ácidos inorgánicos que incluyen, pero no se limitan a, ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares, así como las sales obtenidas a partir de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos, tales como acético (acetatos), propiónico (propionatos), isobutírico (isobutiratos), maleico (maleatos), malónico, benzoico (benzoatos), succínico (succinatos), subérico, fumárico (fumaratos), láctico (lactatos), mandélico (mandelatos), ftálico (ftalatos), bencenosulfónico (benzosulfonatos), p-tolilsulfónico, cítrico (citratos), tartárico (tartratos, p. ej., (+)-tartratos, (-)-tartratos o mezclas de los mismos, incluidas las mezclas racémicas), metanosulfónico y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otras, besilato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, carnsilato, carbonato, edetato, edisilato, estolato, esilato, glucetato, gluconato, glutamato, arsanilato de glicolilo, resorcinato de hexilo, hidrabamina, hidroxinaftoato yoduro, isetionato, lactobionato, malato, mesilato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, sulfato, tanato y teoclato, también se incluyen.
También se incluyen sales de aminoácidos, tales como arginato y similares y sales de ácidos orgánicos, tales como ácidos glucurónico o galacturónico y similares. Véase, por ejemplo, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19. Algunos compuestos de la presente descripción pueden contener funcionalidades tanto básicas como ácidas, que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de base o de ácido.
Las formas neutras de los compuestos se pueden regenerar poniendo en contacto la sal con una base o un ácido y aislando el compuesto original de la manera convencional. La forma original del compuesto se diferencia de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas. Por ejemplo, las sales tienden a ser más solubles en disolventes acuosos u otros disolventes protónicos que las correspondientes formas de base libre.
En realizaciones particulares, la sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) se selecciona a partir del grupo que consiste en HCl, un sulfonato, un sulfato, fosfato, un malonato, un succinato, un fumarato, un maleato, una sal de ácido 3-sulfopropanoico y un citrato.
Ciertos compuestos de la presente descripción pueden existir en formas no solvatadas, así como en formas solvatadas, incluidas las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y están incluidas dentro del alcance de la presente descripción. Ciertos compuestos de la presente descripción pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente descripción y se entiende que están dentro del alcance de la presente descripción.
Además de las formas salinas, la presente descripción proporciona compuestos que pueden estar en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en este documento son aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente descripción. Además, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la presente descripción mediante métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo . Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en los compuestos de la presente descripción cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima o un reactivo químico adecuados.
5.6. Terapias combinadas
En determinadas realizaciones, la materia descrita actualmente también incluye terapias de combinación. Dependiendo de la enfermedad, trastorno o afección particular que se va a tratar o prevenir, se pueden administrar agentes terapéuticos adicionales, que normalmente se administran para tratar o prevenir esa afección, en combinación con los compuestos de esta descripción. Esos agentes adicionales se pueden administrar separadamente, como parte de un régimen de dosificación múltiple, de la composición que comprende un compuesto de fórmula (I). Alternativamente, esos agentes pueden formar parte de una única forma de dosificación, mezclados junto con el compuesto de fórmula (I) en una única composición.
Por "en combinación con" se entiende la administración de un compuesto de fórmula (I) con uno o varios agentes terapéuticos de forma simultánea, secuencial o una combinación de las mismas. Por lo tanto, una célula o un sujeto al que se le administra una combinación de un compuesto de fórmula (I) puede recibir un compuesto de fórmula (I) y uno o varios agentes terapéuticos al mismo tiempo (es decir, simultáneamente) o en momentos diferentes (es decir, secuencialmente, en cualquier orden, el mismo día o en días diferentes), siempre que el efecto de la combinación de ambos agentes se logre en la célula o en el sujeto. Cuando se administran secuencialmente, los agentes se pueden administrar durante un plazo de 1, 5, 10, 30, 60, 120, 180, 240 minutos o más entre sí. En otras realizaciones, los agentes administrados secuencialmente pueden administrarse durante un plazo de 1, 5, 10, 15, 20 o más días entre sí. Cuando el compuesto de fórmula (I) y uno o varios agentes terapéuticos se administran simultáneamente, pueden administrarse a la célula o administrarse al sujeto como composiciones farmacéuticas separadas, cada una de las cuales comprende un compuesto de fórmula (I) o uno o varios agentes terapéuticos, o pueden ponerse en contacto con la célula como una composición única o administrarse a un sujeto como una composición farmacéutica única que comprende ambos agentes.
Cuando se administran en combinación, la concentración eficaz de cada uno de los agentes para provocar una respuesta biológica particular puede ser menor que la concentración eficaz de cada agente cuando se administra solo, lo que permite una reducción en la dosis de uno o varios de los agentes con respecto a la dosis que sería necesaria si el agente se administrara como agente único. Los efectos de múltiples agentes pueden ser, pero no necesariamente, aditivos o sinérgicos. Los agentes se pueden administrar varias veces. En tales terapias de combinación, el efecto terapéutico del primer compuesto administrado no disminuye por la administración secuencial, simultánea o por separado del compuesto o los compuestos posteriores.
5.7. Dosificación y modo de administración
Las composiciones farmacéuticas descritas actualmente se pueden administrar usando una variedad de métodos conocidos en la técnica, dependiendo del sujeto y de la enfermedad, trastorno o afección particular que se esté tratando. La administración puede realizarse, por ejemplo, mediante infusión intravenosa; inyección por vía intravenosa, intraperitoneal, intracerebral, intramuscular, intraocular, intraarterial o intralesional; o aplicación tópica u ocular.
Más particularmente, tal y como se describe en el presente documento, los compuestos actualmente descritos se pueden administrar a un sujeto para terapia mediante cualquier vía de administración adecuada, incluyendo por vía oral, nasal, transmucosa, ocular, rectal, intravaginal, parenteral, incluyendo inyecciones intramusculares, subcutáneas, intramedulares, así como inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intravenosas, intraarticulares, intraesternales, intrasinoviales, intrahepáticas, intralesionales, intracraneales, intraperitoneales, intranasales o intraoculares, de forma intracisternal, tópicamente, como polvos, pomadas o gotas (incluyendo gotas para los ojos), incluyendo por vía bucal y sublingual, transdérmicamente, a través de un aerosol de inhalación u otros modos de administración conocidos en la técnica. Por ejemplo, para una administración ocular, una formulación de gotas para los ojos puede incluir una concentración eficaz de un compuesto de fórmula (I) junto con otros componentes, tales como tampones, agentes humectantes y similares. Una inyección intravítrea también se puede emplear para administrar en el ojo un compuesto descrito actualmente.
Las expresiones "administración sistémica", "administrado sistémicamente", "administración periférica" y "administrado periféricamente", tal y como se usan en este documento, significan la administración de un compuesto, fármaco u otro material que no sea directamente en el sistema nervioso central, de modo que entre en el sistema del paciente y, por tanto, está sujeta al metabolismo y otros procesos similares, por ejemplo, administración subcutánea.
Las expresiones "administración parenteral" y "administrado por vía parenteral" tal y como se usan en este documento, significan modos de administración distintos de la administración entérica y tópica, generalmente mediante inyección, e incluyen, sin limitación, inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intaarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intraocular, intracardiaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraesternal.
Para un uso intracerebral, los compuestos se pueden administrar de forma continua mediante infusión en los depósitos de líquido del SNC, aunque la inyección en bolo puede ser aceptable. Los compuestos descritos actualmente pueden administrarse en los ventrículos del cerebro o introducirlos de otro modo en el SNC o en el líquido cefalorraquídeo. La administración se puede realizar mediante el uso de un catéter permanente y un medio de administración continua como una bomba, o se puede administrar mediante implantación, por ejemplo, implantación intracerebral de un vehículo de liberación sostenida. Más específicamente, los compuestos descritos actualmente pueden inyectarse a través de cánulas implantadas crónicamente o infundir crónicamente con la ayuda de minibombas osmóticas. Se encuentran disponibles bombas subcutáneas que suministran proteínas a través de un pequeño tubo a los ventrículos cerebrales. Las bombas altamente sofisticadas se pueden rellenar a través de la piel y su tasa de administración se puede configurar sin intervención quirúrgica.
Las composiciones farmacéuticas descritas actualmente se pueden preparar de una manera conocida en la técnica, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, elaboración de grageas, levitación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o liofilización.
Más particularmente, las composiciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener mediante la combinación de compuestos activos con un excipiente sólido, triturando opcionalmente una mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir agentes auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, cargas de carbohidratos o proteínas, tales como azúcares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; almidón de maíz, trigo, arroz, patata u otras plantas; celulosa, como metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa de sodio; y gomas que incluyen goma arábica y tragacanto; y proteínas, como gelatina y colágeno; y polivinilpirrolidona (PVP:povidona). Si se desea, también se pueden añadir a las composiciones agentes disgregantes o solubilizantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una sal de los mismos, tal como alginato de sodio.
Los núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados, como soluciones de azúcar concentradas, que también pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol (PEG) y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos o mezclas de disolventes adecuados. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para la identificación del producto o para caracterizar la cantidad de compuesto activo, por ejemplo, dosificación o diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral incluyen cápsulas de ajuste rápido hechas a base de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas a base de gelatina y un recubrimiento, por ejemplo, un agente plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste rápido pueden contener ingredientes activos mezclados por adición con una carga o aglutinante, como lactosa o almidones, lubricantes, como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos (PEGs), con o sin estabilizadores. Se pueden añadir estabilizadores según se requiera.
En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas actualmente pueden administrarse mediante dispositivos recargables o biodegradables. Por ejemplo, se han desarrollado y sometido a ensayo una variedad de dispositivos poliméricos de liberación lenta in vivo para la administración controlada de fármacos, incluidos los biofarmacéuticos proteicos. Ejemplos adecuados de preparaciones de liberación sostenida, incluyen matrices poliméricas semipermeables en forma de artículos moldeados, por ejemplo, películas o microcápsulas. Las matrices de liberación sostenida incluyen poliésteres, hidrogeles, polilactidas (documento de patente de EE.UU. n° 3.773.919; documento EP 58.481), copolímeros de ácido L-glutámico y gamma etil-L-glutamato (Sidman et al., Biopolymers 22: 547, 1983), poli(metacrilato de 2-hidroxietilo) (Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15: 167, 1981; Langer, Chem. Tech. 12:98, 1982), acetato de etileno vinilo (Langer et al., Id), o poli(ácido D-(-)-3-hidroxibutírico) (documento EP 133.988A). Las composiciones de liberación sostenida también incluyen compuestos atrapados en liposomas, que pueden prepararse mediante métodos conocidos por sí mismos (Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82: 3688, 1985; Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77: 4030, 1980; documentos de patente de EE.UU. n° 4.485.045 y 4.544.545; y documento EP 102.324A). Normalmente, los liposomas son de tipo unilamelar pequeño (aproximadamente 200-800 Angstroms) en los que el contenido en lípidos es mayor que aproximadamente el 30% en moles de colesterol, ajustándose la proporción seleccionada para la terapia óptima. Esos materiales pueden comprender un implante, por ejemplo, para la liberación sostenida de los compuestos descritos actualmente, que, en algunas realizaciones, pueden implantarse en un sitio diana predeterminado, particular.
Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de compuestos activos. Para inyección, las composiciones farmacéuticas descritas actualmente se pueden formular en soluciones acuosas, por ejemplo, en algunas realizaciones, en tampones fisiológicamente compatibles, tales como solución de Hank, solución de Ringer o solución salina tamponada fisiológicamente. Las suspensiones inyectables acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Además, las suspensiones de los compuestos activos o vehículos incluyen aceites grasos, como aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas.
Para la administración nasal o transmucosal, en general, se utilizan en la formulación agentes penetrantes apropiados para la barrera particular que se va a permear. Esos agentes penetrantes son generalmente conocidos en la técnica.
Para la administración mediante inhalación, los agentes de la descripción también se pueden formular mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica y pueden incluir, por ejemplo, pero sin limitarse a, ejemplos de sustancias solubilizantes, diluyentes o dispersantes tales como solución salina, conservantes, como alcohol bencílico, promotores de la absorción y fluorocarbonos.
Pueden añadirse ingredientes adicionales a las composiciones para una administración tópica, siempre que dichos ingredientes sean farmacéuticamente aceptables y no perjudiciales para las células epiteliales o su función. Además, esos ingredientes adicionales no deberían afectar adversamente a la eficacia de la penetración epitelial de la composición y no deberían causar un deterioro en la estabilidad de la composición. Por ejemplo, pueden estar presentes fragancias, agentes opacificantes, antioxidantes, agentes gelificantes, estabilizadores, tensioactivos, emolientes, agentes colorantes, conservantes, agentes tamponantes y similares. El pH de la composición tópica actualmente descrita se puede ajustar a un intervalo fisiológicamente aceptable de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 9,0, añadiendo agentes tamponantes a la misma de modo que la composición sea fisiológicamente compatible con la piel de un sujeto.
En otras realizaciones, la composición farmacéutica puede ser un polvo liofilizado, que opcionalmente incluye aditivos, como histidina 1 mM-50 mM, sacarosa al 0,1%-2%, manitol al 2%-7% en un intervalo de pH de 4,5 a 5,5 que se combina con un tampón antes del uso.
La materia objeto de la presente descripción también incluye el uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad, un trastorno o una afección asociada con un receptor de opioide k.
Independientemente de la vía de administración seleccionada, los compuestos descritos actualmente, que pueden usarse en una forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmacéuticas se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables como se describe a continuación o por otros métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
La expresión "cantidad eficaz", como en "una cantidad terapéuticamente eficaz", de un agente terapéutico se refiere a la cantidad de agente necesaria para provocar la respuesta biológica deseada. Como apreciarán los expertos en esta técnica, la cantidad eficaz de un agente puede variar dependiendo de factores tales como el punto final biológico deseado, el agente que se va a administrar, la composición de la composición farmacéutica, el tejido o la célula diana y similares. Más particularmente, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad suficiente para producir el efecto deseado, por ejemplo, para reducir o mejorar la gravedad, duración, progresión o aparición de una enfermedad, trastorno o afección, o uno o varios de sus síntomas; prevenir el avance de una enfermedad, trastorno o afección, causar la regresión de una enfermedad, trastorno o afección; prevenir la recurrencia, desarrollo, aparición o progresión de un síntoma asociado con una enfermedad, trastorno o afección, o potenciar o mejorar el o los efectos profilácticos o terapéuticos de otra terapia.
Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas descritas actualmente, se pueden variar para obtener una cantidad del ingrediente activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un sujeto, composición, vía de administración y enfermedad, trastorno o condición en particular, sin ser tóxica para el sujeto. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto particular empleado, o la sal del mismo, la vía de administración, el momento de administración, la tasa de excreción del compuesto particular que se está empleando, la duración del tratamiento,otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación con el compuesto particular empleado, la edad, sexo, peso, estado, salud general e historial médico previo del paciente que está siendo tratado y factores similares bien conocidos en la técnica médica.
Un médico o veterinario que tenga una experiencia normal en la técnica puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o veterinario podría iniciar con dosis de los compuestos de fórmula (I) empleados en la composición farmacéutica a niveles inferiores a los requeridos, para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosis hasta lograr el efecto deseado. Por consiguiente, el médico ajustará el intervalo de dosificación para la administración según sea necesario. Se apreciará que la cantidad de compuesto necesaria para lograr la respuesta biológica deseada puede ser diferente de la cantidad de compuesto eficaz para otro fin.
En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto de fórmula (I) será la cantidad del compuesto que sea la dosis más baja eficaz para producir un efecto terapéutico. Una dosis eficaz de ese tipo dependerá generalmente de los factores descritos anteriormente. Generalmente, las dosis de los compuestos de fórmula (I) oscilarán entre aproximadamente 0,0001 y aproximadamente 1000 mg por kilogramo de peso corporal del sujeto por día. En ciertas realizaciones, la dosificación está entre aproximadamente 1 pg/kg y aproximadamente 500 mg/kg, más preferiblemente entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, una dosis puede ser de aproximadamente 1, 5, 10, 15, 20 o 40 mg/kg/día.
Si se desea, la dosis diaria eficaz del compuesto activo se puede administrar como dos, tres, cuatro, cinco, seis o más subdosis administradas por separado a intervalos apropiados a lo largo del día, opcionalmente, en formas de dosificación unitaria.
5.8. Kits y/o sistemas farmacéuticos
Los compuestos y composiciones descritos actualmente se pueden ensamblar en kits o sistemas farmacéuticos para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades, trastornos o afecciones asociadas con un receptor opioide k.
En algunas realizaciones, los kits o sistemas farmacéuticos descritos actualmente incluyen un compuesto de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En realizaciones particulares, los compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, están en forma de dosificación unitaria. En realizaciones adicionales, el compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, puede estar presente junto con un disolvente, vehículo, excipiente o similar farmacéuticamente aceptable, como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, los kits descritos actualmente comprenden uno o varios recipientes, que incluyen, pero no se limitan a, un vial, tubo, ampolla, botella y similares, para contener el compuesto. Uno o variosrecipientestambién se pueden transportar dentro de un soporte adecuado, tal como una caja, cartón, tubo o similar. Dichos recipientes pueden estar hechos a base de plástico, vidrio, papel laminado, láminas metálicas u otros materiales adecuados para contener medicamentos.
En algunas realizaciones, el recipiente puede contener una composición que por sí misma o cuando se combina con otra composición eficaz, es para tratar o prevenir la afección y puede tener un puerto de acceso estéril (por ejemplo, el recipiente puede ser una bolsa de solución intravenosa o un vial que tiene un tapón perforable con una aguja de inyección hipodérmica). Alternativa o adicionalmente, el artículo de fabricación puede incluir además un segundo (o tercer) recipiente que incluya un tampón farmacéuticamente aceptable, tal como agua bacteriostática para inyección (BWFI), solución salina tamponada con fosfato, solución de Ringer y solución de dextrosa. Puede incluir además otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y del usuario, incluidos otros tampones, diluyentes, filtros, agujas y jeringas.
Los kits o sistemas farmacéuticos descritos actualmente también pueden incluir instrucciones asociadas para el uso de los compuestos para tratar o prevenir una enfermedad, trastorno o afección asociada con un receptor opioide k.
En algunas realizaciones, las instrucciones incluyen uno o varios de los siguientes: una descripción del compuesto activo; unapauta de dosificación y administración para tratar o prevenir una enfermedad, trastorno o afección asociada con un receptor opioide k; precauciones; advertencias; indicaciones; contraindicaciones; información sobre sobredosis; reacciones adversas; farmacología animal; estudios clínicos; y referencias. Las instrucciones pueden imprimirse directamente en un recipiente(si está presente), como una etiqueta aplicada sobre el recipiente, como una hoja, folleto, tarjeta o carpeta separada suministrada en o con el recipiente.
Tal y como se usa en este documento, el verbo "comprender" tal y como se usa en esta descripción y en las reivindicaciones y sus conjugaciones se usan en su sentido no limitativo para indicar que los elementos que siguen a la palabra están incluidos, pero los elementos no mencionados específicamente no están excluidos.
A lo largo de la memoria descriptiva, la palabra "que comprende" o variaciones tales como "comprende" o "que comprende" se entenderá que implican la inclusión de un elemento, número entero o etapa, o grupo de elementos, números enteros o etapas establecidos, pero no la exclusión de ningún otro elemento, número entero o etapa, o grupo de elementos, números enteros o etapas. La presente descripción puede "comprender", "consistir en" o "consistir esencialmente en" convenientemente, las etapas, elementos y/o reactivos descritos en las reivindicaciones.
Cabe señalar además que las reivindicaciones pueden redactarse para excluir cualquier elemento opcional. Como tal, esta declaración se entiende que solo sirve como base antecedente para el uso de una terminología exclusiva como "únicamente", "solo" y similares, en relación con la citación delos elementos de las reivindicaciones, o el uso de una limitación "negativa".
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen los mismos significados que los entendidos comúnmente por un experto en la técnica a la que pertenece esta descripción. Se describen métodos, dispositivos y materiales preferidos, aunque cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en el presente documento, puede usarse en la práctica o el ensayo de la presente descripción.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la descripción y no pretenden limitar el alcance. En particular, debe entenderse que esta descripción no se limita a las realizaciones particulares descritas, ya que, por supuesto, pueden variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en el presente documento tiene el fin de describir únicamente realizaciones particulares y no pretende ser limitante, ya que el alcance de la presente descripción estará limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas.
3. Ejemplos
3.1. Resúmenes sintéticos
Los esquemas A-BK muestran las síntesis de los compuestos (3)-(66) que son el objeto de esta descripción. Los compuestos se sintetizaron y caracterizaron como se muestra a continuación. Las estructuras de los compuestos (3)-(66) se muestran en las Fig. 2-1 a 2-4. Los compuestos en la Fig. 3-1 se pueden sintetizar usando métodos conocidos por un experto en la técnica.
El compuesto (3) se sintetizó como se muestra en el Esquema A. El compuesto A2 fue sintetizado acoplando piperidina con N-Boc-L-valina. Tratamiento de A2 con ácido clorhídrico en metanol para eliminar el grupo tercbutiloxicarbonilo seguido de reducción del compuesto intermedio con borano obteniéndose A4. Acoplamiento de A4 con Boc-7-hidroxi-D-Tic-OH usando EDC^HCl y trietilamina en diclorometano proporcionó A5 que produjo (3) con tratamiento con ácido clorhídrico en metanol.
El esquema B muestra la síntesis de (4) y (5).L-Valinol se preparó de acuerdo con el método de la bibliografía.28 El aminoalcohol se acopló con Boc-7-hidroxi-D-Tic usando DCC para producir B2. El compuesto intermedio B2 se trató con ácido trifluoroacético para producir (4). El fenol en B2 se protegió como el éter metílico usando trimetilsilildiazometano y luego el alcohol se oxidó con periodinano de Dess-Martin para producir el aldehído B3. Una aminación reductora con morfolina usando triacetoxiborohidruro de sodio seguida de una desprotección con éter metílico con tribromuro de boro proporcionó (5).
El esquema C muestra la preparación de (6). Aminación reductora de B3 con homopiperidina usando triacetoxiborohidruro seguida de una desprotección con éter metílico con tribromuro de boro proporcionó (6).
El esquema D proporciona los métodos usados para la síntesis de (7). El acoplamiento de 4-metilpiridina (D1) con N-Boc-L-valina usando HBTU en acetonitrilo produjo D2. El tratamiento de D2 con cloruro de hidrógeno en una mezcla de disolventes de dioxano y acetonitrilo proporcionó D3 que por reducción con el complejo de sulfuro de dimetilo de boro en tetrahidrofurano proporcionó d4. El acoplamiento de D4 con Boc-7-hidroxi-D-Tic-OH usando EDC^HCl en presencia de HOBt y trietilamina en diclorometano proporcionó D5 que produjo (7) al eliminar el grupo protector terc-butiloxicarbonilo con cloruro de hidrógeno en una mezcla de disolventes de dioxano y acetonitrilo.
(8) (Esquema E), (9) (Esquema F), (10) (Esquema G), (11) (Esquema H), (12) (Esquema I), (13) (Esquema J), (14) (Esquema K), (15) (Esquema L), (19) (Esquema P), (21) (Esquema R), (23) (Esquema t ), (24) (Esquema U), (25) (Esquema V), (26) (Esquema W), (31) (Esquema AB), (32) (Esquema Ac ), (33) (Esquema AD), (54) (Esquema AY) y (58) (Esquema BC) se prepararon todos mediante un procedimiento análogo al descrito para (7), utilizando dipropilamina, 4,4-dimetilpiperidina, diisobutilamina, dietilamina, 2-metilpiperidina, 4-metoxpiperidina, 4-(trifluorometil)piperidina, 3,5-dimetilpiperidina, 4-metilpiperazina, 3-metilpiperidina, 4-etilpiperidina, 4-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina, c/s-3,4-dimetilpiperidina, 3,4-dimetil-1,2,5,6-tetrahidropiridina, pirrolidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, 3-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridina, 4,4-difluoropiperidina y 4-(dimetilamino)piperidina en lugar de 4-metilpiperidina.
El compuesto (16) fue sintetizado como se describe en el Esquema M. El acoplamiento de D4 con Boc-7-hidroxi-L-Tic-OH usando EDC^HCl con HOBt añadido y trietilamina en diclorometano proporcionó M1 que produjo (16) después de un tratamiento con cloruro de hidrógeno en una mezcla de disolventes de dioxano y acetonitrilo.
La síntesis de (17) se describe en el Esquema N. El acoplamiento de 4-metilpiperidina (D1) con W-Boc-D-valina usando HBTU en acetonitrilo proporcionó N1 que produjo N2 después de la eliminación del grupo terc-butiloxicarbonilo protector cuando se trató con cloruro de hidrógeno en una mezcla de disolventes de dioxano y acetonitrilo. La reducción de N2 con el complejo de sulfuro de dimetilo de boro proporcionó N3. El acoplamiento de N3 con Boc-7-hidroxi-D-Tic-OH usando EDC^HCl con HOBt añadido y trietilamina en diclorometano, proporcionó N4. El tratamiento de N4 con cloruro de hidrógeno en una mezcla de disolventes de dioxano y acetonitrilo proporcionó (17).
El compuesto (18) fue sintetizado por la ruta que se muestra en el Esquema O. El acoplamiento de N3 con Boc-7-hidroxi-L-Tic-OH usando EDC^HCl con HOBt y trietilamina en diclorometano produjo O1 que proporcionó (18) después de la eliminación del grupo protector terc-butiloxicarbonilo usando cloruro de hidrógeno en una mezcla de disolventes de dioxano y acetonitrilo.
La síntesis de (20) se proporciona en el Esquema Q. El compuesto Q1 se preparó como se ha descrito anteriormente.29 El compuesto Q1 se acopló con (D4) usando HBTU en acetonitrilo para proporcionar Q2. La eliminación del grupo protector terc-butiloxicarbonilo usando HCl en dioxano y acetonitrilo proporcionó (20).
El esquema S muestra la síntesis de (22). La 4-cianopiperidina (S1) inicial se convirtióen S4 utilizando un procedimiento análogo al utilizado para convertir 4-metilpiperidina en el compuesto D4 mostrado en el Esquema D. Sometiendo S4 a hidrólisis con ácido sulfúrico acuoso seguido de un tratamiento con hidróxido de sodio proporcionó S5. El acoplamiento de S5 con Boc-7-hidroxi-D-Tic-OH usando EDC^HCl con HOBt añadido y trietilamina en diclorometano proporcionó S6. La eliminación del grupo protector terc-butiloxicarbonilo usando HCl en dioxano y acetonitrilo produjo (22).
(27) se preparó de acuerdo con un procedimiento análogo a (7), sustituyendo Boc-L-ciclopropilglicina por Boc-L-valina, como se muestra en el Esquema X.
El esquema Y ilustra la síntesis de (28) a través del acoplamiento de la amina D4 con Boc-7-fluoro-D-Tic(OH).
El fenol de D5 se convirtió en el éter metílico para producir (29), como se muestra en el esquema Z.
La síntesis de (30) comenzó con la amina D4 como se muestra en el esquema AA. La amina se convirtió en carbamato de etilo AA1 que se redujo al compuesto deW-metilo AA2. La reacción de acoplamiento compleja con Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH) se efectuó con PyBrop. Después se produjo la desprotección de Boc (30).
El esquema AE ilustra la síntesis de (34). Comenzando con L-valinol, la amina se protegió como bencilcarbamato (AE2) y el alcohol se convirtió en mesilato (AE3). AE3 se hizo reaccionar con 2-hidroxipiridina en presencia de bromuro de tetrabutilamonio, carbonato de potasio, tolueno y una cantidad catalítica de agua, se calentó a reflujo para proporcionar AE4. Una hidrogenación catalítica de AE4 proporcionóAE5, que posteriormente se acopló con Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH) para proporcionarAE6. La eliminación del grupo protector terc-butiloxicarbonilo usando HCl en dioxano y acetonitrilo proporcionó (34).
El compuesto (35) fue sintetizado a partir de (7) como se muestra en el esquema AF. La metilación de (7) se logró tratándolo con formaldehído acuoso y triacetoxiborohidruro de sodio en dicloroetano para producir (35).
Como se muestra en el esquema AG, 2-(1-piperidinil)etanamina (AG1) se acopló con 7-hidroxi-Boc-D-Tic(OH) usando diciclohexilcarbodiimida (DCC) en THF para producir GA2. Eliminación del grupo protector terc-butiloxicarbonilo usando HCl en metanol proporcionó (36).
Los compuestos (37), (40) y (41) se prepararon de acuerdo con las secuencias mostradas en los Esquemas AH, AK y AL, respectivamente. El cicloacetaldehído apropiado se condensó con (R)-terc-butilsulfinamida. La sulfinimina resultante reaccionó con el reactivo de isopropilgrignard en diclorometano para proporcionar un exceso elevado diastereomérico dela terc-butilsulfinamida mostrada. Tras el tratamiento con cloruro de hidrógeno en dioxano y metanol, la sulfonamida proporcionó el hidrocloruro de amina que se encontró que era la sal pura tras la concentración. La sal podía usarse directamente en presencia de trietilamina, acoplando con el éster de HOBt preparado a partir de DCC y Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH) o, en el caso de (38) como se muestra en el Esquema AI, a partir de Boc-7-carbamoil-D-Tic(OH). La escisión de Boc proporcionó los productos de cicloalquilo (37), (38), (40) y (41).
Se preparó (39)a partir de la amina S4 como se muestra en el esquema AJ. El acoplamiento con Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH) fue seguido por la desprotección de Boc para proporcionar(39).
Los diastereómeros de (37), ((42), (45) y (46) fueron preparados análogamente a (37), utilizando los materiales de partida quirales apropiados, como se muestra en los Esquemas AM, AP y AQ, respectivamente. (43) se preparó mediante metilación de (37) protegido con Boc (AN1) con yodometano en dimetilformamida y carbonato de potasio como base. La desprotección ácida proporcionó el producto O-metilo deseado como se muestra en el Esquema AN. (44) y (47) fueron preparados a partir de la amina AH4 y Boc-D-Tic(OH) y Boc-7-fluoro-D-Tic(OH) disponibles comercialmente, como se muestra en los Esquemas AO y AR, respectivamente. Como se muestra en el esquema AS, (48) fue preparado mediante una aminación reductora de (37) con formaldehído y triacetoxiborohidruro de sodio en dicloroetano.
La síntesis del análogo trans-3,4-dimetil (49) se logró como se describe en el Esquema AT. El ácido pentadioico A LA 1 preparado en tres etapas siguiendo un precedente bibliográfico,30 fue sometido a un cierre de anillo calentando en urea pura para proporcionar AT2 como una mezcla de isómeros trans y cis en la proporción de 2:1, respectivamente. Se empleó la recristalización de la mezcla en acetato de etilo con hexanos para proporcionar el producto trans puro, lo que se llevó a cabo en las siguientes reacciones. La reducción de la diona en AT2 en tetrahidrofurano se logró usando borohidruro de sodio seguido de la adición de dietil eterato de trifluoruro de boro agitado a temperatura ambiente durante un par de horas y luego calentado a reflujo durante un par de horas más. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se trató con una solución acuosa de piperizina y se calentó adicionalmente a reflujo durante la noche. Tras el tratamiento, la amina AT3 se obtuvo con un rendimiento de aproximadamente el 96%. El compuesto AT3 reaccionó posteriormente de la manera habitual con W-Boc-L-valina, desprotegida con ácido y reducida con dimetilsulfuro de borano para proporcionar la diamina AT5. El acoplamiento de Boc-7-hidroxi-D-Tic y AT5 utilizando 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) proporcionó AT6 que tras la eliminación del grupo Boc proporcionó (49).
El compuesto (50) se preparó de acuerdo con el esquema AU. La amina AU1 se acopló a Boc-L-Valina. La desprotección del grupo protector Boc usando ácido trifluoroacético fue seguida por la reducción de la amida. La amina resultante (AU2)se acopló después a 7-hidroxi-Boc-D-Tic(OH). La desprotección empleando ácido trifluoroacético proporcionó el deseado (50).
Los compuestos (51), (52), (62) y (64) se prepararon de acuerdo con el Esquema AV, el Esquema AW, el Esquema BG y el Esquema BI, respectivamente. La sulfinimina quiral apropiada (AH2, BG3 o AK2) se trató con el reactivo de Grignard apropiado. La hidrólisis de la sulfinamida resultante (AV1, a W1, BG4 o BI1) con HCl 4N proporcionó las aminas (AV2, AW2, BG5 o BI2) como base libre o hidrocloruro dependiendo del tratamiento. A continuación, las aminas se acoplaron a 7-hidroxi-Boc-D-Tic(OH) usando el agente de acoplamiento apropiado. La desprotección empleando HCl o ácido trifluoroacético proporcionó los productos deseados (51, 52, 62 o 64).
Los compuestos (53) y (57) se prepararon de acuerdo con el Esquema AX y el Esquema BB, respectivamente, mediante reducción con borano de (30) y (7).Los compuestos(55) y (56) se prepararon de acuerdo con el Esquema AZ y el Esquema BA, respectivamente. La amina apropiada disponible comercialmente (AZ1 o BA1) se acopló con 7-hidroxi-Boc-D-Tic(OH) usando DCC. La desprotección con HCl 4N proporcionó los productos deseados (55 y 56).
El compuesto (59) se sintetizó como se ilustra en el Esquema BD. BD1 protegido con Boc fue convertido a BD2 en tres etapas a través de un aldehido que luego se convirtió en 1-W-Boc-difluorometilpiperidina utilizando trifluoruro de dietilaminosulfuro (DAST). La eliminación de la protección con Boc utilizando ácidotrifluoroacéticoproporcionóel compuesto BD2 que se sometió a reacciones análogas a otras piperidinas descritas anteriormente para proporcionar el compuesto final 59.
El compuesto (60) se preparó de acuerdo con el esquema BE. La amina AK4 se acopló al ácido BE1 usando DCC y se desprotegió con tribromuro de boro para producir (60).
El compuesto (61) se preparó de acuerdo con el Esquema BF. El fenol BF1 se convirtió en el triflato de arilo BF2, que fue aminocarbonilado a carboxamida BF3. El producto final (61) se obtuvo mediante desprotección de Boc catalizada con HCl 4N.
La síntesis del compuesto (63) como se muestra en el esquema BH, se logró mediante un acoplamiento cruzado de ácido 6-hidroxinaftalen-2-carboxílico (BH1) con (2S)-3-metil-1-(4-metilpiperidin-1-il)butan-2-amina (D4) para proporcionar(63). De manera similar, como se ilustra en el esquema BJ, el compuesto (65) se obtuvo a partir del ácido 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxílico (BJ1) que se convirtió a través de una desmetilación con bromuro de hidrógeno para proporcionar (BJ2). El acoplamiento de BJ2 con D4 proporcionó(65) como una mezcla de diastereómeros.
El compuesto (66) se preparó de acuerdo con el Esquema BK. La reducción de Birch de 2-(4-metilfenil)etanol (BK1) fue seguida de hidrogenación catalítica y posterior oxidación de Swern para producir el aldehído BK2. La sulfinimina quiral BK3 se preparó usando (Rj-terc-butilsulfinamida y se convirtió en el producto final 66 de manera análoga a la preparación de los compuestos (51), (52), (62) y (64).
6.2. Biología
Las mediciones de antagonismo y especificidad del receptor opioide se obtuvieron controlando la capacidad de compuestos de ensayo seleccionados para inhibir la estimulación de la unión de[35S]GTPYS producida por los agonistas selectivos (D-Ala2, MePhe4, Gly-oP)encefalina (DAMGO, receptor p), ciclo[D-Pen2,D-Pen5]encefalina (DPDPE, ó) y 5,7,8-(-)-W-metil-W-[7-(1-pirrolidinil)-1-oxaspiro[4,5]dec-8-il]benzoacetamida (U69,593, k) en receptores humanos clonados (Tabla 1). La metodología está publicada en Carroll et al.31
6.3. Resultados y discusión
Hemos realizado el hallazgo inesperado y novedoso de que los compuestos que tienen las estructuras generales I, II, III y IV son antagonistas potentes y selectivos del receptor opioide kappa. Este hallazgo contrasta completamente con todos los datos descritos anteriormente para los antagonistas de opioides, incluidos todos los análogos de JDTic. Aunque (3) tiene solo un anillo de piperidina simple en donde JDTic tiene un grupo trans-3,4-dimetil-4-(3-hidroxifenil) piperidina estructuralmente complejo, el compuesto tiene una Ke = 6,80 nM en el receptor kappa y es 21 y>441 veces más selectivo hacia el receptor kappa que con respecto al receptor p y ó (Tabla 1). Aún más inesperado y novedoso es el hallazgo de que (37), que no tiene el grupo amino piperidina que está presente en (3), tiene una Ke= 0,14 nM en KOR y es 1729 y 4571 selectivo para KOR en relación con MOR y DOR, respectivamente. Muy interesante es el hallazgo de que (7), que tiene un grupo metilo agregado a la posición 4 (3) tiene una Ke= 0,37 nM en el receptor kappa y ahora es 645 y 8100 veces más selectivo hacia el receptor kappa (9), que es el análogo 4,4-dimetil de (3), tiene valores de Ke de 2,09, 142 y 847 en los receptores k, p y ó, respectivamente y por tanto es 68 y 405 veces más selectivo hacia el receptor kappa que con respecto los receptores p y ó (Tabla 1). La sustitución del grupo hidroxilo fenólico en (37) con una carboxamida proporciona (38) que tiene una Ke= 0,24 nM en k y es 742 y 5083 veces más selectivo hacia Kque con respecto a los receptores p y ó, respectivamente. Es particularmente interesante observar que (40) tiene una Ke= 0,058 nM en el receptor opioide k y es 5900 y 27.000 veces más selectivo haciaKque con respecto al receptor opioide p y ó y (41) tiene una Ke= 0,20 en el receptor opioide k y es 292 y 3750 veces más selectivo haciaKque con respecto a los receptores p y ó. Los compuestos (50), (51) y (56), con valores de Kede 2,58, 0,64, 2,04 y 1,27 nM en el receptor opioide K, respectivamente, con una selectividad de 103 a 417 veces mayor que con respecto al receptor opioide p y más de 1000 veces más selectiva en tanto a la selectividad con respecto al receptor opioide ó, son también de gran interés. La tabla también muestra otros compuestos que tienen interesantes propiedades de receptor opioide kappa in vitro. Tabla 1. Inhibición la de la unión de [35S]GTPyS estimulada en agonistas en receptores opioides p, ó y K humanos clonados
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Conclusiones
Los compuestos de la presente invención revelan nuevos y potentes antagonistas del receptor opioide k según se determina en una prueba funcionalin vitro. Algunos compuestos mostraron una potencia elevada y una selectividad elevada haciaK en relación con los receptores opioides p y ó. Los compuestos (7), (16), (27), (37), (38), (40), (41), (50), (51), (61)y(66) tienen un alto potencial para el desarrollo como candidatos clínicos para el tratamiento de diversos trastornos del SNC descritos en la introducción a la descripción de la invención.
6.4. Experimentales
Los puntos de fusión se determinaron usando un aparato de punto de fusión capilar MEL-TEMP II. Los espectros de la resonancia magnética nuclear (1H RMN y 13C RMN) se obtuvieron en un espectrómetro de RMN de Bruker Avance DPX-300 MHz o en un espectrómetro de RMN de Varian Unity Inova de 500 MHz. Los cambios químicos se indican en partes por millón (ppm) con referencia al disolvente interno. Los espectros de masas (MS) se ejecutaron en un espectrómetro de masas Perkin-Elmer Sciex API 150 EX, equipado con fuentes APCI (ionización química a presión atmosférica) o ESI (turboespray) o en un instrumento Hewlett Packard 5989A mediante impacto de electrones. Los análisis elementales fueron realizados por Atlantic Microlab Inc., Atlanta, GA. Las rotaciones ópticas se midieron en un polarímetro AutoPol III, adquirido en Rudolf Research. La cromatografía analítica en capa fina (TLC) se llevó a cabo usando placas de TLC de gel de sílice 60 F254 EMD. La visualización con TLC se logró con una lámpara UV o en una cámara de yodo. La cromatografía ultrarrápida en columna se realizó en un sistema CombiFlash Companion usando columnas de gel de sílice envasadas previamente de Isco o usando gel de sílice EM Science 60Á (malla 230-400). Sistema de disolvente: CMA80 (o DMA80) = 80:18:2 CHCh(o CH2Cl2):MeOH:NH4OH conc. A menos que se indique lo contrario, los productos químicos de grado reactivo se obtuvieron a partir de fuentes comerciales y se usaron sin una purificación adicional. Todas las reacciones sensibles a la humedad y al aire y las transferencias de reactivos se llevaron a cabo bajo atmósfera de nitrógeno seco.
6.5. Procedimientos sintéticos generales
Método general 1. Acoplamiento de la amina con W-Boc-L-valina. Se trató una solución de la amina en acetonitrilo (40 mL) con W-Boc-L-valina (1,3 equiv.), HBTU (1,3 equiv.) y TEA (4,0 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y al residuo se añadió NaHCO3 acuoso (30 mL). El producto orgánico se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se concentró al vacío y el residuo se purificó en gel de sílice eluido con EtOAc/h exanos. En algunos casos, el producto orgánico se llevó a la etapa de eliminación de Boc sin purificación.
Método general 2. Eliminación de la protección Boc. El compuesto protegido con Boc en acetonitrilo se trató con HCl (4 M en 1,4-dioxano, 4 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se neutralizó con NaOH 1 N hasta que se obtuvo un pH de 8-9. Una purificación del residuo sobre gel de sílice y eluido con CMA80/CH2Ch proporcionóel producto. Alternativamente, el compuesto protegido con Boc se disolvió en CH3OH (5 mL) luego se trató con HCl ac. (5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó como antes.
Método general 3. Reducción de la amida. A una solución enfriada (0°C) del compuesto de amida en THF (40 mL), se añadió dimetilsulfuro de borano (2,0 equiv.). La mezcla se calentó y se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual se calentó a reflujo durante 3 h, se enfrió a 0°C, se inactivó con MeOH (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se trató con una solución acuosa de HCl 2 M (5 mL) y se calentó a reflujo durante 2 horas más. Después de enfriar, el disolvente se eliminó al vacío y el material crudo resultante se purificó en gel de sílice, se eluyó con CMA 80/CH2Ch para proporcionar la diamina. Alternativamente, la amida se disolvió en THF a 0°C, se trató con LiAlH4 y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con éter, se enfrió a 0°C y luego se trató secuencialmente con (por cada 1 g de LAH usado) 1 mL de agua, 1 mL de NaOH acuoso al 15% en peso y luego 3 mL de agua. La suspensión resultante se filtró, se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice para obtener la amina deseada.
Método general 4. Acoplamiento de la diamina con Boc-7-hidroxi-D-Tic-OH. A una solución de la diamina (1,0 equiv.) en diclorometano (30-50 mL) se añadió Boc-7-hidroxi-D-Tic-OH (1,1 equiv.), EDC (1,2 equiv.), HOBt (0,11 equiv.) y TEA (5,0-8,0 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió NaHCO3 acuoso (30 mL) a la mezcla y el producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4 anhidro), se filtraron a través de Celite y se concentraron al vacío. Purificación del residuo sobre gel de sílice eluido con CMA 80/CH2Cl2 proporcionóel producto deseado protegido con Boc que luego se sometió al Método general 2 para la escisión del grupo Boc. Alternativamente, se trató ácido en THF (0,1 M) con DCC (1,2 eq.) y HOBt (1,1 eq.). Después de 1 ha temperatura ambiente, se añadió la amina (1,2 eq.). Si la amina era una sal hidrocloruro, NEt3 (3 eq.) también se añadió. Después de 12 h, la reacción se filtró, se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice para obtener la amida deseada.
Método general 5. Formación de sulfiniminas. Se añadió sulfato de magnesio (5,0 g, 42 mmol) a una solución de aldehído (17 mmol), R-(terc-butil)sulfinamida (1,06 g, 8,7 mmol) y p-toluensulfonato de piridinio (100 mg, 0,4 mmol) en CH2Cl2 (14 mL). Después de 12 h, la suspensión se filtró y se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 25% de EtOAc en hexanos para obtener la sulfinimina deseada.
Método general 6. Adición de Grignard. Una solución de sulfinimina (6,4 mmol) en CH2Cl2 (35 mL) a -78°C se trató con un reactivo de Grignard (6 mL, 2,0 M en THF). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche, luego se inactivó mediante la adición de NH4Cl (sat.). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 (sat.) y se secó (Na2SO4). El residuo concentrado se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexanos para obtener la sulfinamida deseada.
Método general 7. Hidrólisis de la sulfinamida. La sulfinamida (3,4 mmol) se disolvió en metanol (1,7 mL) y se trató con HCl en dioxano (1,7 mL, 4 N). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la solución se concentró para producir el hidrocloruro de amina deseado.
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a Reactivos y condiciones: a) W-Boc-L-Valina, HBTU, CH3CN, ta, durante la noche; b) HCl, CH3OH; c) BH3, THF, reflujo, 3 h; d) Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH), EDC^HCl, HOBt, NEt3, CH2Cl2, ta, durante la noche.
Síntesis de A3. Se añadió lentamente piperidina (1,0 mL, 10 mmol) a una solución de Boc-L-valina (0,52 g, 2,3 mmol) y HBTU (0,88 g, 2,3 mmol) en CH3CN (10 mL) a temperatura ambiente (ta). Después de 12 h, la reacción se concentró y luego se repartió entre Et2O y NaHCO3 acuoso. La capa de éter se lavó con ácido diluido, NaHCO3 y luego salmuera. La capa orgánica seca (Na2SO4) se concentró para producir el A2 crudo como un aceite (0,49 g): 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 55,25-5,53 (m, 1H), 4,48 (dd, J = 5,27, 9,04 Hz, 1H), 3,51-3,66 (m, 2H), 3,38­ 3,51 (m, 2H), 1,91 (d, J = 5,46 Hz,1H), 1,49-1,76 (m, 6H), 1,39-1,48 (m, 9H), 0,96 (d, J = 6,78 Hz, 3H), 0,87 (d, J= 6,78 Hz, 3H). Esta mezcla cruda se disolvió en CH3OH (10 mL) y HCl (6 M, 10 mL). Después de 1 h, la reacción se concentró hasta un residuo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hasta 33% de DMA80 en CH2Cl2 para proporcionar 1,25 g (67% en dosetapas) de la amina deseada (A3): 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 53,30-3,72 (m, 5H), 1,39-1,96 (m, 9H), 0,72-1,13 (m, 6H).
Síntesis de A4. Una solución de A3 (275 mg, 1,5 mmol) en THF (10 mL) se trató con BH3^ SMe2 (10 M, 2 mL) y se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se detuvo con la adición de metanol, luego se acidificó con HCl (6 M, 10 mL). La mezcla de reacción se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de DMA80 en CH2Cl2 para proporcionar 216 mg (85%) de la amina deseada A4: 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 53,59-3,80 (m, 1H), 2,22-3,28 (m, 6H), 1,79-2,07 (m, 3H), 1,37-1,75 (m, 6H), 0,80-1,11 (m, 6H); MS (ESI)m/z 171,3 (M H)+.
Dihidrocloruro de(3R)-7-hidroxi-A/-[(1S)-2-metil-1-(piperidin-1-ilmetil)propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (3). La amina A4 se hizo reaccionar de acuerdo con el Método general 4 usando EDC para obtener la base libre (3) : 1H RMN (CDCfj) 57,07 (d, J = 9,80 Hz,1H), 6,86 (d, J = 8,10 Hz,1H), 6,55 (dd, J = 2,35, 8,19 Hz,1H), 6,39 (d, J = 2,07 Hz,1H), 4,24 (t, J = 10,64 Hz,1H), 3,52-3,76 (m, 2H), 3,20 (dd, J = 5,18, 11,59 Hz,1H), 2,89 (dd, J = 5,09, 16,58 Hz, 1H), 2,55-2,76 (m, 3H), 2,38 (br. s., 2H), 2,16-2,31 (m, 2H), 1,83 (dd, J = 6,78, 11,68 Hz,1H), 1,65 (d, J = 4,71 Hz, 4H), 1,47 (d, J = 5,46 Hz, 2H), 0,83-0,99 (m, 6H); 13C RMN (CDCh) 5173,4, 155,0, 137,5, 130,7, 125,1, 113,7, 112,1, 60,2, 56,6, 54,6, 49,4, 48,4, 31,9, 29,2, 25,0, 24,0, 18,9, 18,1; MS (ESI) m/z 346,2 (M H)+. La base libre se convirtió en la sal dihidrocloruro (48,4 mg) en polvo blanco: pf 138-142°C (fusión); [a]25D = 66,5 (c 0,36, CH3OH). Anal. (C20H33Cl2NaO2^ 2,25 H2O) C, H, N.
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a Reactivos y condiciones: a) Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH), DCC, HOBt, NEÍ3, THF, ta, 72 h; b) TFA, CH2Ch; c) i. TMSCHN2, DIPEA, CH3CN, CH3OH, ta, durante la noche; ii. Dess-Martin, CH2Cl2, ta, 1 h; d) i. Morfolina, NaBH(OAc)3; ii. BBr3, -78°C hasta ta, durante la noche; iii. NH4OH ac. reflujo, 1 h.
Síntesis de B2. Una solución de L-valinol (preparada según el método de la bibliografía: J. Org. Chem. 65, 5037­ 5042) (2,0 g, 19 mmol), Boc-7-hidroxi-D-Tic (5,0 g, 17 mmol) y HOBt (2,3 g, 17 mmol) en THF (60 mL) en un baño de hielo, se trató con una solución de DCC (4,0 g, 19 mmol) en THF (10 mL). Después de agitar 72 h, la solución se filtró y los sólidos se lavaron con éter. El residuo concentrado se recogió en éter, se lavó (HCl 2 M, NaHCO3 acuoso, salmuera), se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de hasta 5% de isopropanol en CH2Cl2 para proporcionar 4,5 g (71%) del compuesto intermedio deseado (B2)protegido con Boc.
Hidrocloruro de (3R)-7-hidroxi-W-[(1S)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (4). Una muestra de 50 mg de B2 se trató con TFA (5 mL) y se concentró bajo una corriente de N2. El residuo concentrado se disolvió en CMA80 y se agitó durante 30 min. La solución se concentró, luego se sometió a un lecho corto de gel de sílice eluyendo con CMA8. La base libre aislada resultante se convirtió en 36,7 mg (83% del compuesto Boc) de la sal hidrocloruro. 4^HCl en forma de polvo blanco: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 58,21 (br. s., 1H), 7,06 (d, J = 6,22 Hz, 1H), 6,54-6,78 (m, 2H), 4,31 (br, s, 2H), 4,04-4,21 (m, 1H), 3,47-3,82 (m, 3H), 2,93-3,14 (m, 1H), 1,74-1,96 (m, 1H), 0,91 (d, J = 5,84 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, CD3OD) 5 170,1, 158,1, 131,3, 129,9, 122,3, 117,0, 113,8, 63,2, 58,6, 58,5, 57,3, 45,7, 30,7, 30,3, 20,2, 18,9; MS (ESI) m/z 279,3 (M H)+; pf 95-99°C (fusión); [a]25D+86,4 (c 0,295, CH3OH). Anal. (C -ia^aC l^O a^O ) C, H, N.
Síntesis de B3. Una solución de B2 (380 mg, 1 mmol) y diisopropiletilamina (0,25 mL, 1,4 mmol) en acetonitrilo (4 mL) y metanol (1 mL) se trató con trimetilsilildiazometano (1,4 mL, solución 1,0 M en éter, 1,4 mmol). Después de agitar durante la noche, el exceso de reactivo se inactivó con un pequeño volumen de ácido acético. La solución resultante se concentró para proporcionar un rendimiento cuantitativo del compuesto intermedio de éter metílico deseado. 1H RMN (CDCh) 57,13 (d, J = 8,10 Hz,1H), 6,79 (d, J = 6,97 Hz, 2H), 6,02 (br. s.,1H), 5,63 (br. s.,1H), 4,66 (br. s. J = 5,27 Hz, 2H), 4,40 (br. s.,1H), 3,79 (s, 3H), 3,46 (br. s., 2H), 3,24 (d, J = 15,26 Hz, 2H), 3,04 (br. s.,1H), 1,70 (br. s.,1H), 1,49 (br. s., 9h ), 0,70-0,94 (m, 6H). Una solución del compuesto intermedio de éter metílico (312 mg, 0,8 mmol) en CH2Ch (50 mL) se trató con periodinano de Dess-Martin (500 mg, 1,2 mmol). Después de agitar durante 30 min, la reacción se inactivó con tiosulfato de sodio y NaHCO3 acuosoy se extrajo con éter. La capa de éter se lavó (NaHCO3 acuoso, luego salmuera), se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar 0,30 g (96%) del aldehído deseado (B3) que siguió adelante sin una purificación adicional. 1H RMN (CDCl3) 59,20-9,52 (m, 1H), 7,00-7.22 (m, 1H), 6,56-6,89 (m, 2H), 4,81-5,17 (m, 1H), 4,23-4,79 (m, 3H), 3,63-3,91 (m, 4H), 2,88-3,35 (m, 2H), 1,67-1,98 (m, 1H), 1,50 (br. s., 9H), 0,71-1,02 (m, 6H).
Dihidrocloruro de (3R)-7-hidroxi-W-[(1S)-2-metil-1-(morfolin-4-ilmetil)propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (5). Una solución deB3 ferc-butílico (0,15 g, 0,4 mmol) en dicloroetano (3 mL) con morfolina (0,09 mL, 1 mmol) y después triacetoxiborohidruro de sodio (200 mg, 0,9 mmol). Después de 12 h, la solución se lavó con NaHCO3 acuoso, se secó (Na2SO4) y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc para proporcionar 100 mg (54%) del compuesto intermedio protegido. El compuesto intermedio se disolvió en CH2Ch (10 mL), enfriado a -78°C, se trató con BBr3 (5 mL, 1,0 M en CH2Cl2, 5 mmol) y se dejó calentar durante la noche. La solución se enfrió a -78°C, se inactivó con metanol, se concentró y luego se disolvió en NH4OH acuoso diluido. La solución acuosa se calentó a reflujo brevemente y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 50% de CMA80 en CH2Cl2 para obtener la base libre deseada: 1H RMN (CDCh) 57,10 (d, J = 9,80 Hz,1H), 6,91 (d, J = 8,29 Hz,1H), 6,60 (dd, J = 2,45, 8,29 Hz,1H), 6,45 (d, J = 2,07 Hz, 1H), 4,11-4,18 (m, 1H), 3,63-3,78 (m, 6H), 3,37 (dd, J = 5,18, 10,83 Hz,1H), 2,98 (dd, J = 5,09, 16,39 Hz, 1H), 2,47-2,68 (m, 4H), 2,29-2,43 (m, 3H), 1,85 (dd, J = 6,78, 11,87 Hz,1H), 0,89-0,96 (m, 6H); 13C RMN (CDCh) 5173,5, 154,7, 137,1, 130,4, 125,3, 114,0, 112,2, 66,6, 60,5, 56,7, 53,8, 49,7, 47,8, 31,1, 29,8, 19,2, 17,8; MS (ESI) m/z 348,3 (M H)+. La base libre se convirtió en 42,2 mg (44%) de la sal dihidrocloruro como un polvo blanco: pf 186-190°C (fusión), [a]25D 62 (c 0,16, CH3OH). Anal. (CigH31Cl2N3O3^ 1,5 H2O) C, H, N.
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a Reactivos y condiciones: a) i. Azepan, NaBH(OAc)3; ii. BBr3, -78°C hasta ta, durante la noche, iii. NH4OH ac. reflujo, 1h.
Dihidrocloruro de (3R)-N-[(1 S)-1-(azepan-1-ilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (6). Una solución de B3 (0,15 g, 0,4 mmol) y homopiperidina (110 mg, 1 mmol) en 1,2-dicloroetano (3 mL) se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (200 mg, 0,9 mmol). Después de 12 h, la solución se lavó con NaHCO3 acuoso, se secó (Na2SO4) y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 10% de CH3OH en EtOAc para proporcionar 99 mg (52%) del compuesto intermedio protegido. El compuesto intermedio se disolvió en CH2Cl2 (10 mL) y se trató con BBr3 (5 mL, 1,0 M en CH2Cl2, 5 mmol) a -78°C, luego se dejó calentar durante la noche. La solución se enfrió a -78°C, se inactivó con metanol, se concentró y luego se disolvió en NH4OH acuoso diluido. La solución acuosa se calentó a reflujo brevemente y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente hasta 50% de CMA80 en CH2Cl2 para obtener la base libre deseada: 1H RMN (CDCl3) 57,23 (d, J = 9,42 Hz,1H), 6,85 (d, J = 8,29 Hz,1H), 6,49 (d, J = 8,29 Hz,1H), 6,43 (s,1H), 4,14 (td, J = 7,30, 14,41 Hz,1H), 3,57-3,76 (m, 2H), 3,30 (dd, J = 5,09, 11,49 Hz,1H), 2,75-3,03 (m, 5H), 2.69 (d, J = 6,78 Hz, 2H), 2,35 (dd, J = 11,96, 15,92 Hz,1 H), 1,77-1,94 (m,1 H), 1,46-1,78 (m, 8H), 0,94 (dd, J = 1,79, 6.69 Hz, 6H); 13C RMN (CDCl3) 5173,5, 154,9, 137,2, 130,4, 125,1, 113,8, 112,2, 57,4, 56,8, 55,0, 50,6, 48,1, 31,4, 29,7, 27,4, 25,5, 19,1, 18,0; EM (ESI) m/z 360,4 (M H)+. La base libre se convirtió en 25,5 mg (27%) de la sal dihidrocloruro como un polvo amarillo pálido: pf 160-164°C (fusión), [a]25D+65,5 (c 0,165, CH3Oh ). Anal. (C21H35Cl2N3O2^ 1,5 H2O) C, H, N.
Figure imgf000023_0002
a Reactivos y condiciones: a) N-Boc-L-Valina, HBTU, CH3CN, ta, durante la noche; b) HCl en 1,4-dioxano, CH3CN, ta,3 h; c) BH3^ SMe3, THF, reflujo, 3 h; d) Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH), EDC^HCl, HOBt, NEt3, CH3Cl3, ta, durante la noche.
Síntesis de D2. Una solución de 4-metilpiperidina (D1) (916 mg, 9,92 mmol) en acetonitrilo (40 mL) se trató con N-Boc-L-valina (2,61 g, 12,01 mmol), HbTU (5,91 g, 4,55 mmol) y TEA (5,5 mL, 4,0 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y al residuo se añadió NaHCO3 acuoso(50 mL). El producto orgánico se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se concentraron al vacío y el residuo se purificó sobre gel de sílice eluido con EtOAc/hexanos para proporcionar 3,0 g (100%) de compuesto D2.1H RMN (CDCl3) 50,87-0,91 (m, 3H), 0,94-0,98 (m, 6H), 1,10­ 1,95 (m, 2H), 1,43 (d, J = 3,3 Hz,1H), 1,45 (s, 9H), 1,65-1,77 (m, 2H), 1,86-1,95 (m, 1H), 2,04 (s, 1H), 2,53-2,64 (tt, J = 13,1, 4,7, 2,0 Hz,1H), 2,98-3,07 (m, 1H), 3,90-3,94 (d, J = 11,7 Hz,1H), 4,45-4,51 (m, 1H), 4,54-4,59 (d, J = 15,4 Hz,1 H), 5,39-5,42 (d, J = 5,2 Hz,1H); 13C RMN (CDCl3) 5 16,9, 19,6, 21,6, 28,3 (3 C), 31,1, 31,5, 33,7, 34,6, 42,3, 45,8, 54,7, 79,2, 155,9, 170,2; MS (ESI) m/z 299,5 (M H)+.
Síntesis de D3.El compuesto D2 (3,0 g, 10,4 mmol) en acetonitrilo se trató con HCl (4 M en 1,4-dioxano, (10,4 mL, 4 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, se eliminó el disolvente al vacío y el residuo se purificó sobre gel de sílice y se eluyó con CMA80/CH2Cl2 para proporcionar 2,0 g de la amida D3 (100% rendimiento) como un aceite amarillo pálido. ^H RMN (300 MHz, CD3OD) 50,98-1,28 (m, 9H), 1,64-1,88 (m, 2H), 2,17 (br. s., 1H), 2,69-2,78 (t, J = 9,4 Hz,1H), 3,12-3,21 (m,1H), 3,37 (s, 3H), 3,95-4,00 (d, J = 4,4 Hz,1H), 4,33 (d, J = 7,7 Hz,1H), 4,52 (t, J = 7,4 Hz,1H); 13C RMN (CD3OD) 5 17,3,19,4 22,2, 31,5, 32,2, 34,0, 35,6, 43,9, 47,2, 56,4, 168,9; MS (ESI)m/z 199,6 (M H)+.
Síntesis de D4. A una solución enfriada (0°C) de compuesto D3 (2,2 g, 11,1 mmol) en THF (40 mL) se añadió dimetilsulfuro de borano (2,2 mL, 2,0 equiv.). La mezcla se calentó y se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual se calentó a reflujo durante 3 h, se enfrió a 0°C y se inactivó con MeOH (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se trató con una solución acuosa de HCl 2 M (5 mL) y se calentó a reflujo durante 2 horas más. Después de enfriar, se eliminó el disolvente al vacío y el material crudo resultante se purificó en gel de sílice, se eluyó con CMA 80/CH2Cl2 para proporcionar la diamina D4 (618 mg, rendimiento del 30%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 50,96-1,06 (m, 9H), 1,20-1,45 (m, 3H), 1,68-1,71 (m, 2H), 1,82-1,92 (m, 1H), 1,99-2,07 (td, J = 10,3, 2,2 Hz,1H), 2,31-2,39 (td, J = 12,9, 2,9 Hz,1H), 2,41-249 (dd, J = 11,0, 10,0 Hz,1H), 2,54-2,59 (dd J = 4,8, 4,1 Hz, 1H), 2,82-2,87 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,00-3,12 (m, 2H); 13C RMN (CD3OD) 5 18,6, 18,9, 22,1, 31,1, 31,7, 34,9, 35,3, 53,8, 55,2, 56,5, 59,5; MS (ESI) m/z 185,3 (M H)+.
Síntesis de D5. A una solución de la diamina D4 (908 mg, 3,53 mmol) en diclorometano (50 mL) se añadió Boc-7-hidroxi-D-Tic-OH (1,14 g, 3,88 mmol), EDC (812 mg, 4,23 mmol), HOBt (59 mg, 0,39 mmol) y TEA (1,2 mL, 8,48 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió NaHCO3 acuoso(30 mL) a la mezcla y el producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4 anhidro), se filtraron a través de Celite y se concentraron al vacío. La purificación del residuo sobre gel de sílice eluido con CMA 80/CH2Cl2 proporcionó el producto deseado D5 (1,1 g, 68% de rendimiento). 1H RMN (CDCh) 5 0,78-0,88 (m, 9H), 1,02-1,30 (m, 3H), 1,4-1,6 (m, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,70-1,87 (m, 3H), 2,03-2,25 (m, 2H) 2,4-2,63 (m, 2H), 2,95-3,02 (d, J = 11,4 Hz,1H), 3,17-3,29 (m,1H), 3,45 (s,1H), 3,80 (br. s,1H), 4,41-4,58 (m, 2H), 5,90-6,00 (m,1H), 6,60 (s,1H), 6,65 (d, J = 9,7 Hz,1H), 6,96 (d, J = 9,2 Hz,1H); 5; 13C RMN (CDCh) 5 17,4, 18,9, 21,8, 28,4 (3Cs), 30,2, 30,5, 34,0, 34,2, 44,8, 45,1, 51,3, 53,5, 54,3, 56,5, 56,9, 59,3, 81,4, 113,1, 114,7, 123,9, 129,1, 134,1, 155,6 171,6; MS (ESI) m/z 460,2 (M H)+.
Dihidrocloruro de (3R)-7-hidroxi-W-{(1S)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (7) .El compuesto D5 (1,1 g, 2,3 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se sometió a escisión de Boc usando HCl (4 M en 1,4-dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó en gel de sílice eluido con CMA 80/CH2Cl2 para proporcionar la sal hidrocloruro (594 mg) del compuesto final (7). Análisis de la base libre. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 50,97-1,00 (m, 9H), 1,39-1,63 (m, 3H), 1,78-1,91 (m, 3H), 1,96 (s, 1H), 2,71-2,79 (t, J = 13,6, 2,8 Hz, 1H), 2,86-2,96 (m, 2H), 3,00-3,07 (m, 1H), 3,10­ 3,17 (m, 2H), 3,31-3,39 (m, 2H), 3.37 (s, 1H)) 3,58-3,64 (m, 1H), 3,83-3,89 (dd, J = 5,6, 5,2 Hz,1H), 3,96-4,06 (m,1H), 4,09 (d, J = 3,3 Hz,1H), 4,16-4,21 (m,1H), 6,58 (d, J = 2,5 Hz,1H), 6,68 (dd, J = 8,4, 2,9 Hz,1H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz,1H); 13C RMN (CD3OD) 5 18,5, 20,0, 21,6, 30,1, 31,5, 32,5, 32,6, 47,5, 50,0, 51,1, 53,5, 55,5, 58,1, 60,7, 113,5, 115,7, 124,5, 131,2, 135,0, 157,2, 174,5; MS (ESI) m/z 360,3 (M H)+. Se obtuvo un sólido blanco como sal hidrocloruro de (7): pf 180°C; [a]25p = 65 (c 1,1, CH3OH). Anal. (C21H35ChN3O2^ 1,25 H2O) C, H, N.
Figure imgf000024_0001
a Reactivos y condiciones: a) W-Boc-L-Valina, HBTU, CH3CN, ta, durante la noche; b) HCl en 1,4-dioxano, ta, 3h; c) BH3^ SMe2 , THF, reflujo, 3 h; d) Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH), EDC^HCl, HOBt, NEt3, CH2Cl2, ta, durante la noche.
Síntesis de E2. Una solución de dipropilamina (E1) (1,2 g, 12,0 mmol) en acetonitrilo (40 mL) se trató con W-Boc-L-valina (3,38 g, 15,59 mmol), HBTU (5,91 g, 15,59 mmol) y TEA (7 mL, 4,0 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el disolvente y al residuo se añadió NaHCO3 acuoso(50 mL). El producto orgánico se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se concentraron al vacío y se purificaron en gel de sílice eluido con EtOAc/hexanos para proporcionar 3,44 g (95%) de compuesto E2. 1H RMN (CDCÍb) 50,86-0,96 (m, 12H), 1,43 (s, 9H), 1,51-1,63 (m, 3H), 1,89-1,95 (m, 1H), 3,00-3,04 (m, 1H), 3,14-3,24 (m, 1H), 3,31-3,41 (m, 1H), 3,54-3,64 (m, 1H), 4,10-4,30 (m, 2H), 4,37-4,42 (dd, J = 6,4, 9,7 Hz,1H); 13C RMN (CDCh) 5 11,1, 11,3, 17,4, 19,6, 20,8 (3 C), 32,1, 47,5, 49,5, 55,0, 79,2, 96,8, 155,7, 171,9; MS (ESI) mlz 301,5 (M H)+.
Síntesis de E3.El compuesto E2 (3,78 g, 12,6 mmol) en acetonitrilo se trató con HCl (4 M en 1,4-dioxano, (12,6 mL, 4 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, se eliminó el disolvente al vacío y el residuo se purificó sobre gel de sílice y se eluyó con CMA80/CH2Cl2 para proporcionar la amida E3 (99% de rendimiento) como un aceite parduzco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 50,89-1,10 (m, 12H), 1,17-1,22 (m, 3H), 1,52-1,72 (m, 3H), 2,08-2,15 (m, 1H), 3,02-3,12 (m, 1H), 3,17- 3,26 (m, 1H), 3,36-3,47 (m, 2H), 3,59-3,66 (m, 2H), 4,00-4,02 (d, J = 6,4 Hz,1H); 13C RMN (CD3OD) 511,4, 11,7, 17,3, 19,6, 21,8, 23,3, 32,1, 50,7, 56,8, 58,4, 171,4; MS (ESI) m/z 201,3 (M H)+.
Síntesis de E4. A una solución enfriada (0°C) de compuesto E3 (3,59 g, 17,9 mmol) en THF (40 mL) se añadió dimetilsulfuro de borano (3,4 mL, 2,0 equiv.). La mezcla se calentó y se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual se calentó a reflujo durante 3 h, se enfrió a 0°C y se inactivó con MeOH (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se trató con una solución acuosa de HCl 2 M (5 mL) y se calentó a reflujo durante 2 horas más. Después de enfriar, se eliminó el disolvente al vacío y el material crudo resultante se purificó en gel de sílice, se eluyó con CMA 80/CH2Cl2 para proporcionar la diamina E4 (2,92 g, 86% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 50,92-0,97 (m, 6H), 1,03-1,09 (m, 6H), 1,49-1,65 (m, 3H), 1,86­ 1,97 (m, 1H), 2,53-2,70 (m, 5H), 2,82 (dd, J = 10,1, 3,0 Hz,1H), 3,01-3,09 (m,1H); 13C RMN (CD3OD) 512,0, 12,1, 18,7, 19,1, 20,0, 20,1, 20,4, 31,1, 31,3, 55,9, 56,6; MS (ESI) m/z 187,2 (M H)+.
Síntesis de E5. A una solución de la diamina E4 (544 mg, 2,1 mmol) en diclorometano (45 mL) se añadió Boc-7-hidroxi-D-Tic-OH (677 mg, 2,31 mmol), EDC (483 mg, 2,52 mmol), HOBt (35,3 mg, 0,23 mmol) y TEA (0,7 mL, 5,04 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió NaHCO3 acuoso(30 mL) a la mezcla y el producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4 anhidro), se filtraron a través de Celite y se concentraron al vacío. La purificación del residuo sobre gel de sílice eluido con CMA 80/CH2Cl2 proporcionó el producto deseado E5 (864,8 mg, rendimiento del 89%). 1H RMN (CDCl3) 5 0,76-0,85 (m, 12H), 1,26-1,34 (m, 4H), 1,50 (s, 9H), 1,95-2,40 (m, 7H), 2,95-3,02 (dd, J = 6,7, 4,7 Hz,1H), 3,16 (d, J = 11,4 Hz,1H), 3,47 (s,1H), 3,69 (br. s.,1H), 4,38-4,67 (m, 3H), 5,90-6,00 (m,1H), 6,59 (s,1H), 6,67 (D, J = 9,5 Hz,1H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz,1H); 5; 13C RMN (CDCfj) 511,8, 16,9, 18,8, 19,6, 28,3, 28,4, 28,9, 30,0, 31,1, 44,9, 50,3, 51.9, 54,2, 55,9, 56,7, 81,5, 113,1, 114,7, 123,9, 124,1, 129,0, 134,2, 155,6, 172,0; MS (ESI) m/z 462,8 (M H)+.
Dihidrocloruro de (3R)-W-{(1S)-1-[(dipropilamino)metil]-2-metilpropil}-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (8). El compuesto E5 se sometió a una escisión de Boc usando HCl (4 M en 1,4-dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó en gel de sílice eluido con CMA 80/CH2Cl2 para proporcionar la sal hidrocloruro del compuesto final (8). Análisis de la base libre. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 50,88-1,04 (m, 12H), 1,43-1,56 (m, 4H), 1,91-1,97 (m, 1H), 2,33-2,64 (m, 6H), 2,74-2,82 (m, 1H), 2,92- 2,99 (dd, J = 5,2, 3,4 Hz,1H), 3,37 (s,1H) 3,53-3,58 (dd, J = 10,7, 4,5 Hz,1H), 3,92 (d, J = 2,2 Hz,1H), 3,90-4,30 (m,1H), 6,50 (d, J = 2,9 Hz,1H), 6,61 (dd, J = 8,3, 2,9 Hz,1H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz,1H); 13C RMN (CD3OD) 5 12,3, 17,7, 19,3, 20,3, 20,8, 21,0, 31,6, 32,3, 48,1, 53,0, 56,0, 57,2, 57,4, 58,3, 113,3, 115,1, 125,6, 130.9, 137,3, 156,9, 175,4; Ms (eSi) m/z 362,4 (M H)+. Se obtuvo un sólido blanco como sal hidrocloruro de (8): pf
Figure imgf000025_0001
a Reactivos y condiciones: a) W-Boc-L-Valina, HBTU, CH3CN, ta, durante la noche; b) HCl en dioxano, CH3CN, ta, 3 h; c) BH3^ SMe2, THF, reflujo, 3 h; d) Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH), EDC^HCl, HOBt, NEt3, CH2Cl2, ta, durante la noche.
Síntesis de F3.4,4-Dimetilpiperidina (F1) (598 mg, 3,99 mmol) y W-Boc-L-valina (944 mg, 5,2 mmol) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento del Método general 1 para proporcionar el compuesto F2 (1,24 g, 100%). El compuesto F2 se sometió al Método general 2 para la eliminación del grupo Boc para proporcionar el compuesto F3 (800 mg, 99%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 50,80-1,49 (m, 12H), 1,49-1,82 (m, 2H), 2,00 (br. s., 1H), 2,55-3,08 (m, 4H), 3,25-3,72 (m, 5H); 13C RMN (CD3OD) 519,6, 21,8, 29,9, 30,6, 31,9, 40,4, 43,7, 46,7, 50,7, 52,3, 57,7, 168,1; MS (ESI) m/z 213,2 (M H)+.
Síntesis de F4. Una solución de compuesto F3 (1,142 g, 5,38 mmol) en THF (40 mL) se sometió a la reducción del grupo amida utilizando dimetilsulfuro de borano (1 mL, 10,7 mmol) siguiendo el protocolo descrito en el Método general 3, para proporcionar 764 mg (74%) dela diamina F4.1H RMN (300 MHz, CD3OD) 51,01-1,36 (m, 12H), 1,57­ 1,82 (m, 2H), 2,00 (br. s, 1H), 2,75-2,94 (m, 4H), 3,08-3,31 (m, 3H), 3,31-3,59 (m, 3H); 13C RMN (CD3OD) 518,7, 19,2, 28,4, 29,1, 31,3, 38,7, 48,0, 50,1, 51,4, 54,7, 59,1, 62,9; MS (ESI) m/z 198,6 (M H)+.
Síntesis de F5. La diamina F4 (764 mg, 2,82 mmol) en diclorometano (50 mL) se acopló con Boc-7-hidroxi-D-Tic-OH (826 mg, 2,82 mmol) siguiendo el protocolo descrito en el Método general 4, para proporcionar 673 mg (50%) del producto F5.1H RMN (CDCh) 50,78-0,88 (m, 12H), 1,18-1,35 (m, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,00-1,93 (m,1H), 2,05-2,27 (m, 4H) 2,78-2,88 (m,1H), 2,83 (s,1H), 2,96-3,02 (dd, J = 6,0, 14,6 Hz,1H), 3,19-3,24 (d, J = 14,2 Hz,1H), 3,79 (br. s.,1H), 4,39-4,57 (m, 2H), 4,71-4,88 (m,1H), 5,92-6,22 (m,1H), 6,54 (s,1H), 6,66 (dd, J = 2,6, 8,4 Hz,1H), 6,97 (d, J = 8,2 Hz,1H); 13C RMN (CDCh) 5 17,4, 19,0, 28,1, 28,2, 28,4 (3Cs), 29,6, 30,2, 30,7, 38,5, 38,6, 44,8, 50,0, 51,3, 54,5, 56,5, 59,3, 81,5, 113,0, 114,8, 124,2, 129,2, 134,0, 155,6171,4; MS (ESI) m/z 474,7 (M H)+.
Dihidrocloruro de (3R)-N-{(1 S)-1-[(4,4-dimetilpiperidin-1-il)metil]-2-metilpropil}-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (9). El compuesto F5 (673 mg, 1,42 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se sometió a una escisión de Boc siguiendo el Método general 2, para proporcionar la sal hidrocloruro (390 mg) del compuesto final (9).1H RMN (300 MHz, CD3OD) 50,91-1,05 (m, 12H), 1,14-1,24 (m,1H), 1,46-1,63 (m, 4H), 1,82-1,91 (m,1H), 2,74-2,99 (m, 6H), 3,36 (s, 1H) 3,61-3,76 (m, 2H), 3,93-4,16 (m, 3H), 4,09 (d, J = 3,3 Hz,1H), 4,16-4,21 (m,1H), 6,52 (d, J = 2,6 Hz,1H), 6,65 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz,1H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz,1H); 13C RMN (CD3OD) 518,3, 18,5, 20,0, 28,3, 29,0, 31,9, 32,6, 38,0, 47,9, 50,0, 51,1, 51,6, 57,1, 58,1, 61,0, 113,4, 115,3, 125,1, 131,0, 136,4, 157,0, 175,2; MS (ESI) m/z 374,5 (M H)+. Se obtuvo un sólido blanco como sal hidrocloruro de (9): pf 192-195°C; [a]25D = 73,7 (c 1,1, CH3OH). Anal. (C22H37Cl2N3O2^1,25 H2O) C, H, N.
Figure imgf000026_0001
a Reactivos y condiciones: a) N-Boc-L-Valina, HBTU, CH3CN, ta, durante la noche; b) HCl en 1,4-dioxano, CH3CN, ta, 3 h; c) BH3^ SMe2, THF, reflujo, 3 h; d) Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH), EDC^HCl, HOBt, NEt3, CH2O 2, ta, durante la noche.
Síntesis de G2. Diisobutilamina (800 mg, 6,19 mmol) (G1) y N-Boc-L-valina (1,75 g, 8,05 mmol) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento del Método general 1, para proporcionar el compuesto G2 (1,91 g, 98%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 50,85-0,98 (m, 18 H), 1,42 (s, 9H), 1,91-208 (m, 3H), 2,68-2,75 (dd, J = 7,6, 13,3 Hz1H), 3,06-3,13 (dd, J = 6,4, 14,6 Hz1H), 3,22-3,29 (dd, J = 8,8, 15,6 Hz1H), 3,64-3,71 (dd, J = 7,3, 13,3 Hz1H), 4,46-4,51 (dd, J = 5,8, 9,2 Hz1H), 5,30 (d, J = 9,2 Hz1H); 13C RMN (CDCh) 517,0, 19,2, 19,6, 19,9, 20,1, 20,2, 26,3, 27,7, 28,1 (3 C), 31,9, 53,1, 54,9, 55,3, 78,9, 155,5, 172,4; MS (ESI) m/z 329,4 (M H)+.
Síntesis de G3. La desprotección del grupo Boc se logró cuando el compuesto G2 se sometió al Método general 2 para proporcionar la amida G3 (1,66 g, 94%). 1H RMN (300 MHz, CDCy 50,77-1,36 (m, 18H), 1,98-2,08 (m, 3H), 2,60-2,80 (m, 2H), 2,80-3,50 (m, 2H) 3,45-3,85 (m, 2H), 4,22 (m, 1H); 13C RMN (CDCh) 5 16,6, 19,9, 20,1, 20,2, 20,6, 20,7, 26,4, 27,7, 30,1, 50,3, 53,6, 55,9, 168,5; MS (ESI) m/z 229,5 (M H)+.
Síntesis de G4. Una solución de compuesto G3 (1,66 g, 7,26 mmol) en THF (40 mL) se sometió a la reducción del grupo amida utilizando dimetilsulfuro de borano (1,4 mL, 14,5 mmol) siguiendo el protocolo descrito en el Método general 3, para proporcionar una diamina higroscópica G4.1H RMN (300 MHz, CD3OD) 50,77-1,36 (m, 18H), 1,62­ 1,87 (m, 2H), 1,95-2,08 (m, 1H), 2,18-2,37 (m, 4H) 2,42-2,58 (m, 1H), 2,62-2,73 (m, 1H) 6,68-7,72 (br., s, 2H (NH); 13C RMN (CD3OD) 518,9, 19,0, 21,5, 26,4, 27,2, 30,5, 56,4, 57,3, 65,0; MS (ESI) m/z 215,4 (M H)+.
Síntesis de G5. La diamina G4 (865 mg, 2,82 mmol) en diclorometano (30 mL) se acopló con Boc-7-hidroxi-D-Tic-OH (803 mg, 2,74 mmol) siguiendo el protocolo descrito en el Método general 4, para proporcionar 537 mg (40%) del producto G5.1H RMN (CDCh) 50,70-0,96 (m, 18 H), 1,46-1,70 (m, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,90-2,18 (m, 6H), 2,05 (s,1H) 2,25-2,50 (m, 3H), 2,51-2,78 (m, 2H), 2,95-3,02 (dd, J = 6,2, 16,2 Hz, 1H), 3,17-3,24 (dd, J = 3,8, 15,6 Hz, 1H), 3,77 (br.,s, 1H), 4,43-4,55 (m, 2H), 4,70-4,85 (m, 1H), 6,25-6,40 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,66 (dd, J = 2,6, 8,3 Hz,1H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,78 (br.,s, (NH), 1H); 13C RMN (CDQ3) 5 15,7, 19,6, 20,8, 20,9, 26,3, 26,4, 28,0, 28,4 (3Cs), 29,4, 31,4, 44,9, 52,0, 56,6, 56,9, 64,1, 81,5, 113,1, 114,8, 124,3, 129,0, 134,3, 155,6, 171,8; MS (ESI) m/z 490,7 (M H)+.
Dihidrocloruro de (3R)-N-{(1 S)-1-{[bis(2-metilpropil)amino]metil}-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (10).El compuesto G5 (655 mg, 1,34 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se sometió a la escisión de Boc siguiendo el Método general 2, para proporcionar la sal hidrocloruro (332 mg, 72% de rendimiento) del compuesto final (10).1H RMN (300 MHz, CD3OD) 50,89-1,05 (m, 18H), 1,67-1,80 (m, 2H), 2,05-2,20 (m, 5H), 2,23-2,30 (dd, J = 7.2, 13,3 Hz,1H), 2,48-2,55 (dd, J = 7,6, 13,4 Hz,1H), 2,72-2,81 (dd, J = 10,5, 15,8 Hz,1H), 2,94-3,01 (dd, J = 4,3, 15,8 Hz,1H), 3,53-3,59 (dd, J = 4,7, 11,5 Hz,1H), 3,95 (s,1H), 3,96-4,01 (m, 2H), 6,51 (d, J = 2,1 Hz,1H), 6,61 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz,1H), 6,93 (d, J = 8,6 Hz,1H); 13C RMN (CD3OD) 516,8, 20,5, 21,5, 27,7, 30,7, 32,4, 47,9, 53,3, 58.2, 58,9, 113,2, 115,1, 125,5, 130,8, 137,1, 156,9, 175,1; MS (ESI) m/z 374,5 (M H)+. Se obtuvo un sólido blanco como sal hidrocloruro de (10): pf 178-180°C; [a]25D = 75,5 (c 1,1, CH3OH). Anal. (C22H37ChN3O2^ 1,5 H2O) C, H, N.
Figure imgf000027_0001
a Reactivos y condiciones: a) W-Boc-L-Valina, HBTU, CH3CN, ta, durante la noche; b) HCl en 1,4-dioxano, CH3CN, ta, 3 h; c) BH3^ SMe2, THF, reflujo, 3 h; d) Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH), EDC^HCl, HOBt, NEt3, CH2Cl2, ta, durante la noche.
Síntesis de H3. Dietilamina (1,07 g, 14,6 mol) (H1) y W-Boc-L-valina (3,86 g, 17,8 mol) se acoplaron de acuerdo con el procedimiento Método general 1, para proporcionar el compuesto H2 (4,0 g, 99%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 5 0,88-0,97 (m, 1H), 1,10-1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,20-1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,88-1,99 (m,1H), 3,11­ 3,22 (m,1H), 3,24-3,52 (m, 2H), 3,56-3,67 (m,1H), 4,35-4,40 (m, 1H), 5,26-5,29 (d, J = 10,7 Hz1H); 13C RMN (CDCla) 5 12,9, 14,5, 17,5, 19,5, 28,3 (3 Cs), 32,0, 40,2, 42,0, 54,9, 79,2, 155,7, 171,4; MS (ESI) m/z 273,4 (M H)+.La eliminación del grupo protector Boc se logró cuando el compuesto H2 se sometió al Método general 2 para proporcionar la sal hidrocloruro de H3 (3,8 mg, 99%). 1H RMN (300 MHz, CDCla) 51,00-1,16 (m, 6H), 1,20-1,51 (m, 3H), 2,15-2,45 (m, 1H), 3,30-3,60 (m, 5H), 3,65-3,80 (m,1H), 3,85-3,96 (m, 1H), 4,15-4,24 (m, 1H), 8,20-8,48 (m, 2H); 13C RMN (CDCh) 512,6, 14,1, 16,9, 19,0, 30,2, 40,4, 42,5, 55,5, 167,5; MS (ESI) m/z 173,7 (M H)+.
Síntesis de H4. Una solución de compuesto H3 (4,29 g, 17,5 mmol) en THF (40 mL) se sometió a la reducción del grupo amida utilizando dimetilsulfuro de borano (4,7 mL, 48,8 mmol) siguiendo el protocolo descrito en el Método general 3, para proporcionar una diamina muy higroscópica H4.1H Rm N (300 MHz, CD3OD) 5 1,01-1,18 (m, 7H), 1,37-1,52 (m, 6H), 1,90-2,16 (m, 1H), 2,08 (s, 1H), 2,29 (br.,s, 1H), 3,36-3,41 (m, 1H), 3,41-3,65 (m, 4H), 3,66-3,87 (m, 1H); 13C RMN (CD3OD) 57,9, 8,4, 16,8, 17,0, 17,8, 18,1, 30,3, 52,3, 53,2; MS (ESI) m/z 159,3 (M H)+.
Síntesis de H5. La diamina H4 (336 mg, 1,45 mmol) en diclorometano (30 mL) se acopló con Boc-7-hidroxi-D-Tic-OH (426 mg, 1,45 mmol) siguiendo el protocolo descrito en el Método general 4, para proporcionar 200 mg (32%) del producto H5.1H RMN (CDCh) 50,78-1,07 (m, 11H), 1,18-1,35 (m, 3H), 1,24-1,31 (m,1H), 1,49 (s, 9H), 1,83-2,12 (m, 2H), 2,05 (s, 1H), 2,25-2,50 (m, 3H), 2,51-2,78 (m, 2H), 2,95-3,02 (dd, J = 6,2, 16,2 Hz, 1H), 3,17-3,24 (dd, J = 3,8, 15,6 Hz,1H), 3,77 (br s, 1H), 4,43-4,55 (m, 2H), 4,70-4,85 (m, 1H), 6,25-6,40 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,66 (dd, J = 2,6, 8,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,78 (br,s, (NH), 1H); 13C RMN (CDCta) 5 14,1, 17,4, 18,8, 21,0, 28,4 (3Cs), 29.4, 30,9, 44,9, 46,5, 51,7, 52,9, 56,7, 81,5, 113,2, 114,6, 124,2, 129,1, 134,1, 155,6, 171,8; MS (ESI) m/z 434,5 (M H)+.
Dihidrocloruro de (3R)-W-{(1S)-1-[(4,4-dietilamino)metil]-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (11).E l compuesto H5 (517 mg, 1,19 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se sometió a escisión de Boc siguiendo el Método general 2, para proporcionar la sal hidrocloruro (332 mg) del compuesto final (11).1H RMN (300 MHz, CD3OD) 50,91-1,05 (m, 6H), 1,28-1,34 (m, 5H), 1,84-1,95 (m, 1H), 2,84 3,07 (m, 2H), 3,36 (s, 1H) 3,10-3,33 (m, 5H), 3,83-3,89 (dd, J = 5,1, 11,3 Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 4,06-4,21 (m, 2H), 6,57 (d, J = 2,6 Hz,1H), 6,68 (dd, J = 8.4, 2,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 13C RMN (CD3OD) 59,2, 18,5, 20,0, 31,3, 32,6, 47,3, 51,2, 55,4, 58,1, 113,5, 115,7, 124,7, 131,2, 134,7, 157,2, 174,5; MS (ESI) m/z 334,5 (M H)+. Se obtuvo un sólido blanco como sal hidrocloruro de (11): pf 152-155°C; [a]25p = 70,5 (c 1,1, CH3OH). Anal. ^ 22^ 7^ 302^,25 H2O) C, H, N.
Figure imgf000027_0002
a Reactivos y condiciones: a) W-Boc-L-Valina, HBTU, CH3CN, ta, durante la noche; b) HCl en 1,4-dioxano, CH3CN, ta, 3 h; c) BH3^ SMe2, THF, reflujo, 3 h; d) Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH), EDC^HCl, HOBt, NEt3, CH2Cl2, ta, durante la noche.
Síntesis de I2. Una solución de 2-metilpiperidina (I1) (1,56 g, 15,8 mmol) en acetonitrilo (40 mL) se trató con W-Boc-L-valina (2,61 g, 12,01 mmol), HBTU (5,91 g, 4,55 mmol) y TEA (5,5 mL, 4.0 equiv) de acuerdo con el Método general 1, para proporcionar 4,5 g (95%) de compuesto I2.1H RMN (CD3OD) 50,88-1,01 (m, 6H), 1,16-1,20 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,32-1,35 (t, J = 6,6 Hz,1H), 1,45 (s, 9H), 1,58-1,77 (m, 4H), 1,92-2,02 (m, 1H), 2,04 (s, 1H), 2,53-2,64 (tt, J = 13,1, 4,7, 2,0 Hz, 1H), 2,98-3,07 (m,1H), 3,90-3,94 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,45-4,51 (m, 1H), 4,54-4,59 (d, J = 15,4 Hz,1H), 5,39-5,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H); 13C RMN (CD3OD) 616,4, 18,4, 19,8, 26,9, 28,8, 31,1, 32,0, 37,9, 39,0, 42.0, 45,9, 56,7, 80,4, 157,9, 172,4; MS (ESI) m/z 299,6 (M H)+.
Síntesis de I3. La eliminación de la protección Boc del compuesto I2 se logró de acuerdo con el Método general 2, para proporcionar 2,33 g de la amida I3 (79% rendimiento) como un aceite amarillo pálido. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 60,96-1,02 (m, 3H), 1,07-1,24 (m, 4H), 1,33-1,39 (m, 2H), 1,64-1,88 (m, 4H), 2,18 (br. s., 1H), 2,83 (s, 3H), 3,24-3,36 (m, 2H), 3,76 (s, 1H), 4,26-4,40 (m, 2H); 13C RMN (CD3OD) 616,3, 17,3, 19,6, 26,9, 30,8, 31,5, 38,4, 39,1, 42,8, 46,4, 57,0, 168,3; MS (ESI) m/z 199,6 (M H)+.
Síntesis de I4. El compuesto I3 (2,33 g, 11,7 mmol) se trató con dimetilsulfuro de borano (2,2 mL, 2,0 equiv.) de acuerdo con el Método general 3, para proporcionar la diamina I4 (2,34 g, rendimiento del 77%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 61,03-1,18 (m, 6H), 1,29-1,46 (m, 3H), 1,50-1,74 (m, 4H), 1,75-2,34 (m, 6H), 2,92-3,09 (m, 1H), 3,42- 3,49 (m,1H), 3,70-3,95 (m, 2H); 13C RMN (CD3OD) 617,6, 18,9, 22,1, 31,1, 31,7, 34,2, 35,3, 53,7, 54,2, 56,8, 59,4; MS (ESI) m/z 185,2 (M H)+.
Síntesis de I5. La diamina I4 (1,37 g, 5,34 mmol) y Boc-7-hidroxi-D-Tic-OH (1,57 g, 5,34 mmol) reaccionaron de acuerdo con el Método general 4, para proporcionar el producto deseado I5 (1,1 g, 44% de rendimiento). 1H RMN (CDCl3) 60,74-0,96 (m, 6H), 1,02-1,29 (m, 2H), 1,30-1,45 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,65-1,69 (m, 1H), 1,78-1,98 (m, 1H) 2,10-2,60 (m, 2H), 2,82-3,05 (m, 2H), 3,13-3,23 (m, 1H), (m, 3H), 3,63-3,85 (m, 3H) 3,98 (br, s,, 1H), 4,43-4,58 (m, 2H), 4,70-4,84 (m, 1H), 5,70-6,40 (ancho m,, 3H) 6,48 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 6,95 (d, J = 9,3 Hz,1H); 13C RMN (CDCh) 616,4, 18,7, 23,2, 25,7, 28,4 (3Cs), 29,9, 30,7, 33,8, 34,2, 47,1, 52,2, 56,0, 62,4, 81,6, 113,1, 114,5, 124,0, 129,1, 130,0, 134,0, 135,1, 155,6, 173,4; MS (ESI) m/z 460,5 (M H)+.
Dihidrocloruro de (3R)-7-hidroxi-N-{(1S)-2-metil-1-[(2-metilpiperidin-1-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (12). El Compuesto I5 (1,1 g, 2,4 mmol) se trató de acuerdo con el Método general 2 para eliminar la protección de Boc, para proporcionar 873 mg de la amina como el compuesto final (12). Análisis de la base libre. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 60,85-0,96 (m, 9H), 1,39-1,47 (m, 1H), 1,55-1,72 (m, 2H), 1,80-1,87 (m, 1H), 2,38-2,56 (m,1H), 2,80- 2.99 (m, 4H), 3,00-3,07 (m, 1H), 3,10-3,17 (m, 2H), 3,31-3,39 (m, 2H), 3,35 (s, 1H) 3,53-3,64 (m, 2H), 3,93 -3,95 (dd, J = 5,6, 5,2 Hz,1H), 4,01-4,10 (m, 1H), 6,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8,2, 2,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 13C RMN (CD3OD) 618,1, 18,5, 20,0, 31,8, 32,2, 32,6, 43,1, 50,0, 52,2, 58,3, 61,2, 61,9, 63,5, 67.0, 113,3, 115,1, 125,6, 131,0, 137,2, 156,7, 175,4; MS (ESI) m/z 360,3 (M H)+. Se obtuvo un sólido blanco como sal hidrocloruro de (12): pf 164-166°C; [a]22, □ = 76,2 (c 1,1, CH3OH). Anal. (C21H3sCl2N3O2^ 1,25 H2O) C, H, N.
Figure imgf000028_0001
a Reactivos y condiciones: a) N-Boc-L-Valina, HBTU, CH3CN, ta, durante la noche; b) HCl en 1,4-dioxano, CH3CN, ta, 3 h; c) BH3^ SMe2, THF, reflujo, 3 h; d) Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH), EDC^HCl, HOBt, NEt3, CH2Ch, ta, durante la noche.
Síntesis de J2. Una solución de 4-metoxipiperidina (J1) (1,0 g, 8,68 mmol) en acetonitrilo (40 mL) se trató con N-Boc-L-valina (2,1 g, 9,55 mmol), HBTU (4,28 g, 11,3 mmol) y TEA (4,8 mL, 4,0 equiv) de acuerdo con el Método general 1, para proporcionar 2,2 g (82%) de compuesto J2.1H Rm N (CD3OD) 60,86-0,97 (m, 6H), 1,18-1,28 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,55-1,65 (m, 2H), 1,79-1,94 (m, 2H), 2,04 (s, 1H), 3,28-3,49 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,65-3,95 (m, 2H), 4,45-4,51 (m, 1H), 5,35-5,39 (d, J = 5,2 Hz,1H); 1áC RMN (CD3OD) 617,1, 19,6, 28,3 (3 Cs), 30,2, 31,1, 31,6, 39,0, 42,7, 54,7, 55,8, 75,0, 79,3, 156,1, 170,4; MS (ESI) m/z 315,4 (M H)+.
Síntesis de J3. La eliminación de la protección Boc del compuesto J2 se logró de acuerdo con el Método general 2, para proporcionar 1,1 g de la amida J3 (70% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 60,91-1,01 (m, 6H), 1,12­ 1,27 (m, 1H), 1,49-1,63 (m, 2H), 1,84-1,96 (m, 3H), 2,82 (s, 1H), 3,25-3,49 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,47-3,54 (m, 1H), 3,67-3,70 (m,1H), 3,78-4,02 (m, 2H); 13C RMN (CD3OD) 617,2, 20,1, 31,5, 32,3, 33,3, 39,0, 40,4, 44,9, 56,1, 56,6, 76,8, 174,6; MS (ESI) m/z 215,4 (M H)+.
Síntesis de J4.El compuesto J3 (1,1 g, 4,95 mmol) se trató con complejo de borano-THF (49,5 mL, 1,0 M en THF) de acuerdo con el Método general 3, para proporcionar la diamina J4 (812 mg, rendimiento del 82%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 60,93-1,02 (m, 6H), 1,09-1,18 (m, 1H), 1,29-1,37 (m, 3H), 1,52-1,80 (m, 1H), 2,70-3,00 (m, 4H) 2,83 (s,1H), 2,89 (s, 3H), 3,18-3,44 (m, 3H), 3,43-3,62 (m, 1H); 13C RMN (CD3OD) 517,0, 19,5, 27,6, 28,3, 31,7, 38,9, 40,7, 43,9, 56,1, 55,7, 64,2; MS (ESI) m/z 201,4 (M H)+.
Síntesis de J5. La diamina J4 (766 mg, 3,57 mmol) y Boc-7-hidroxi-D-Tic-OH (1,26 g, 4,29 mmol) reaccionaron de acuerdo con el Método general 4, para proporcionar el producto deseado J5 (1,6 g, rendimiento del 93%). 1H RMN (CDCh) 50,78-0,90 (m, 6H), 1,21-1,30 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,75-2,28 (m, 6H), 2,42-2,60 (m, 2H) 2,95-3,02 (m, 1H), 3,10-3,22 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,79 (br,s, 1H), 4,41-4,58 (m, 2H), 4,70-4,84 (m, 1H), 5,94 (ancho s,1H) 6,63 (d, J = 3,2 Hz,1H), 6,67 (d, J = 7,6 Hz,1H) 6,97 (d, J = 9,3 Hz,1H); 13C RMN (CDCh) 5 17,4, 18,9, 28,4 (3Cs), 30,2, 30,4, 30,6, 44,8, 50,8, 51,3, 55,3, 58,8, 60,4, 81,3, 113,3, 114,9, 124,2, 129,1, 134,0, 134,0, 155,7, 171,6; MS (ESI) m/z 476,6 (M H)+.
Dihidrocloruro de (3R)-7-hidroxi-W-{(1S)-2-metil-1-[(4-metoxipiperidin-1-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (13). El Compuesto J5 (1,2 g, 2,4 mmol) se trató de acuerdo con el Método general 2 para eliminar la protección de Boc, para proporcionar 731 mg (rendimiento del 80%) de la amina como el compuesto final (13). Análisis de la base libre. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 50,91-0,96 (m, 6H), 1,45-1,62 (m, 2H), 1,81-1,90 (m, 3H), 2,08-2,27 (m, 2H), 2,41-2,44 (m, 2H), 2,70- 2,98 (m, 4H), 3,21-3,26 (m,1H), 3,33 (s, 3H), 3,56-3,58 (m,1H), 3,92­ 4,0 (m, 3H), 6,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz,1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz,1H); 13C RMN (CD3OD) 518,0, 20,0, 31,8, 32,4, 32,6, 48,0, 50,0, 52,1, 52,5, 55,8, 58,2, 61,1, 77,7, 113,3, 115,0, 125,6, 130,9, 137,4, 156,8, 175,4; m S (ESI) m/z 376,5 (M H)+. Se obtuvo un sólido blanco como sal hidrocloruro de (13): pf 184-186°C; [a]20,8D = 75,1 (c 1,1, CH3OH). Anal. (C21H35ChN3O3^ 1,0 H2O) C, H, N.
Figure imgf000029_0001
a Reactivos y condiciones: a) W-Boc-L-Valina, HBTU, CH3CN, ta, durante la noche; b) HCl en 1,4-dioxano, CH3CN, ta, 3 h; c) BH3^ SMe2, THF, reflujo, 3 h; d) Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH), EDC^HCl, HOBt, NEt3, CH2Ch, ta, durante la noche.
Síntesis de K2. Una solución de 4-trifluorometilpiperidina (K1) (1,4 g, 7,40 mmol) en acetonitrilo (40 mL) se trató con W-Boc-L-valina (2,1 g, 9,6 mmol), HBTU (4,28 g, 11,3 mmol) y TEA (4,8 mL, 4,0 equiv.) de acuerdo con el Método general 1, para proporcionar 2,5 g (96%) de compuesto K2.1H r MN (CD3OD) 50,88-0,99 (m, 6H), 1,23­ 1,28 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,47-1,64 (m, 2H), 1,88-1,99 (m, 3H), 2,04 (s, 1H), 2,22-2,34 (m, 1H), 2,54-2,65 (m, 1H), 3,01-3,14 (m, 1H), 4,06-4,16 (m, 2H), 4,43-449 (m, 1H), 4,69- 4,78 (m,1H), 5,32-5,38 (m,1H); 13C RMN (CD3OD) 5 17.3 (Jcf = 14,7 Hz), 19,6 (Jcf = 12,6 Hz), 24,2 (Jcf = 17,1 Hz), 25,3 (Jcf = 17,1 Hz), 28,3 (3 C), 31,4 (Jcf = 9,4 Hz), 40,9 (d, Jcf = 16,6 Hz), 44,8 (Jcf = 30,9 Hz), 54,8, 60,3, 79,5, 128,9 (Jcf = 271,8 Hz), 155,9, 170,7; MS (ESI) m/z 353,5 (M H)+.
Síntesis de K3. La eliminación de la protección Boc del compuesto K2 se logró de acuerdo con el Método general 2, para proporcionar 1,6 g de la amida K3 (100% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 50,90-1,02 (m, 6H), 1,33-1,67 (m, 2H), 1,80-2,05 (m, 3H), 2,47-2,60 (m, 1H), 2,64-2,75 (m, 1H) 3,11- 3,20 (td, J = 13,9, 1,2 Hz,1H), 3,59­ 3,70 (m,1H), 4,12-4,16 (d, J = 13,6 Hz,1H), 4,68-4,72 (d, J = 13,4 Hz,1H); 13C RMN (CD3OD) 517,2, 20,1 (Jcf = 22,0 Hz), 25,5 (Jcf = 11,0 Hz), 26,4, 33,4, 42,1 (Jcf = 27,3 Hz), 45,3, 45,8, 56,8 (Jcf = 16,3 Hz), 128,6 (Jcf = 272 Hz), 174,1; MS (ESI) m/z 253,2 (M H)+.
Síntesis de K4.El compuesto K3 (2,68 g, 10,6 mmol) se trató con el complejo de borano-THF (32 mL, 1,0 M en THF) de acuerdo con el Método general 3 para proporcionar la diamina K4 (1,27 g, 50% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 50,90-1,02 (m, 6H), 1,33-1,67 (m, 2H), 1,80-2,05 (m, 3H), 2,47-2,60 (m, 1H), 2,64-2,75 (m, 1H), 3,11­ 3,20 (td, J = 13,9, 1,2 Hz,1H), 3,59-3,70 (m,1H), 4,12-4,16 (d, J = 13,6 Hz,1H), 4,68-4,72 (d, J = 13,4 Hz,1H); 13C RMN (CD3OD) 5 18,9, 19,7, 25,9, (Jcf = 14,2 Hz), 30,5, 33,1, 41,3 (Jcf = 40 Hz), 52,4, 54,3 (Jcf = 19,8 Hz), 56,2, 63.4 (Jcf = 10,8 Hz), 129,1 (Jcf = 272 Hz); MS (ESI) m/z 239,2 (M H)+.
Síntesis de K5. La diamina K4 (766 mg, 3,57 mmol) y Boc-7-hidroxi-D-Tic-OH (1,26 g, 4,29 mmol) reaccionaron de acuerdo con el Método general 4, para proporcionar el producto deseado K5 (1,6 g, rendimiento del 93%). 1H RMN (CDCh) 50,79-0,87 (m, 6H), 1,21-1,30 (m, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,63-2,02 (m, 6H), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,62-2,78 (m, 2H) 2,95-3,02 (dd, J = 13,8, 6,6 Hz,1H), 3,18-3,24 (d, J = 16,8 Hz,1H), 3,81 (br,s,1H), 4,38-4,55 (m, 2H), 4,70-4,84 (m,1H), 5,82-6,17 (m,1H), 6,60 (d, J = 3,2 Hz,1H), 6,68 (d, J = 7,6 Hz,1H) 6,98 (d, J = 9,3 Hz,1H); 13C RMN (CDCh) 5 17,1, 19,1, 24,5, 28,3 (3Cs), 29,9, 39,5 (Jcf = 27,6 Hz), 40,2 (Jcf = 23,2 Hz), 44,9, 51,3, 52,1, 52,6, 59,4, 60,4, 81,1, 113,0, 114,8, 124,1, 127,5 (Jcf = 272 Hz), 129,1, 134,0, 155,6, 171,3; MS (ESI) m/z 514,6 (M H)+.
Dihidrocloruro de (3R)-7-hidroxi-N-[(1S)-2-metil-1-{[4-(trifluorometil)piperidin-1-il]metil}propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (14).El compuesto K5 (1,6 g, 3,03 mmol) se trató de acuerdo con el Método general 2 para eliminar la protección de Boc y proporcionar 1,1 g (rendimiento del 88%) de la amina como compuesto final (14). Análisis de la base libre. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 60,89-1,04 (m, 6H), 1,50-1,65 (m, 2H), 1,81-1,98 (m, 4H), 2,04-2,12 (m, 2H), 2,40-2,47 (m, 2H), 2,78- 3,09 (m, 4H), 3,56-3,61 (dd, J = 77, 2,9 Hz, 1H), 3,89­ 4,03 (m, 3H), 6,51 (d, J = 2,4 Hz,1H), 6,63 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz,1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz,1H); 13C RMN (CD3OD) 6 18,0, 20,0, 25,7, 32,3, 32,4, 41,1, 47,8, 52,5, 53,0, 54,2, 58,2, 61,2, 113,3, 115,1, 125,5, 120,9 (Jcf = 272 Hz), 130,9, 137,4, 156,8 175,4; MS (ESI) m/z 376,5 (M H)+. Se obtuvo un sólido beige como sal hidrocloruro de (14): pf 200-203°C; [a]22, d = 67,1 (c 2,01, CH3OH). Anal. (C21H32CkF3N3O3^ 1,0 H2O) C, H, N.
Figure imgf000030_0001
a Reactivos y condiciones: a) N-Boc-L-Valina, HBTU, CH3CN, ta, durante la noche; b) HCl en 1,4-dioxano, CH3CN, ta, 3 h; c) BH3^ SMe2, THF, reflujo, 3 h; d) Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH), EDC^HCl, HOBt, NEt3, CH2Cl2, ta, durante la noche.
Síntesis de L2. Una solución de 3,5-dimetilpiperidina (L1) (1,4 g, 12,3 mmol) en acetonitrilo (60 mL) se trató con N-Boc-L-valina (2,9 g, 13,6 mmol), HBTU (6,1 g, 16 mmol) y Tea (7 mL, 4,0 equiv.) de acuerdo con el Método general I, para proporcionar el compuesto L2. Una pequeña cantidad de L2 se purificó para análisis mientras que el resto se sometió a una desprotección de Boc. Análisis para el compuesto L2; 1H RMN (CD3OD) 60,78-0,99 (m, 12H), 1,46 (s, 9H), 1,52-1,66 (m,1H), 1,82-1,89 (m,1H), 1,94-2,03 (m,1H), 2,08-2,17 (td, J = 13,1, 2,0 Hz,1H), 2,56-2,66 (td, J = 13.1, 5,1 Hz,1H), 2,82 (m, 3H), 3,98-4,07 (d, J = 7,9 Hz,1H), 4,33-4,53 (m, 2H); 13C RMN (CD3OD) 618,3, 19,5, 20,2, 28,8 (3 C), 32,1, 32,4, 33,5, 39,0, 43,5, 50,5, 54,9, 56,8, 80,5, 157,8, 172,0; MS (ESI) m/z 313,6 (M H)+.
Síntesis de L3. La eliminación de la protección Boc del compuesto L2 se logró de acuerdo con el Método general 2 para proporcionar 2,05 g de la amida L3 (78% de rendimiento en dos etapas). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 60,80­ 1,21 (m, 12H), 1,55-1,88 (m, 2H), 2,01-2,21 (m, 2H), 2,70-2,91 (m, 3H), 3,37-3,98 (m, 4H), 4,42- 4,49 (m,1H); 13C RMN (CD3OD) 617,8, 19,5, 19,7, 31,3, 32,7, 33,5, 39,7, 43,4, 50,8, 54,9, 56,7, 167,9; MS (ESI) m/z 213,1 (M H)+.
Síntesis de L4.El compuesto L3 (4,3 g, 20,2 mmol) se trató con complejo de dimetilsulfuro de borano (4,8 mL, 50,4 mmol) de acuerdo con el Método general 3, para proporcionar la diamina L4 (2,42 g, 44% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 60,80-1,12 (m, 12H), 1,55-1,88 (m, 2H), 2,01-2,21 (m, 2H), 2,70-2,91 (m, 3H), 3,37-3,98 (m, 4H), 4,42- 4,49 (m,1H); 13C RMN (CD3OD) 617,8, 19,5, 19,7, 31,3, 32,7, 33,5, 39,7, 43,4, 50,8, 54,9, 56,7, 167,9; MS (ESI) m/z 199,0 (M H)+.
Síntesis de L5. La diamina L4 (766 mg, 3,57 mmol) y Boc-7-hidroxi-D-Tic-OH (1,26 g, 4,29 mmol) reaccionaron de acuerdo con el Método general 4, para proporcionar el producto deseado L5 (1,6 g, rendimiento del 93%). 1H RMN (CDCk) 60,78-0,90 (m, 6H), 1,21-1,30 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,75-2,28 (m, 6H), 2,42-2,60 (m, 2H) 2,95-3,02 (m, 1H), 3,10-3,22 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,79 (br,s, 1H), 4,41- 4,58 (m, 2H), 4,70-4,84 (m, 1H), 5,94 (br,s, 1H) 6,63 (d, J = 3,2 Hz,1H), 6,67 (d, J = 7,6 Hz,1H) 6,97 (d, J = 9,3 Hz,1H); 13C RMN (CDCk) 617,4, 18,9, 28,4 (3Cs), 30,2, 30,4, 30,6, 44,8, 50,8, 51,3, 55,3, 58,8, 60,4, 81,3, 113,3, 114,9, 124,2, 129,1, 134,0, 134,0, 155,7, 171,6; MS (ESI) m/z 476,6 (M H)+.
Dihidrocloruro de (3R)-N-{(1S)-1-[(3,5-dimetilpiperidin-1-il)metil]-2-metilpropil}-7-hidroxi-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (15).El compuesto L5 (1,5 g, 2,43 mmol) se trató de acuerdo con el Método general 2 para eliminar la protección de Boc, para proporcionar 845 mg (rendimiento del 93%) de la amina como el compuesto final (15). Análisis de la base libre. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 60,91-0,96 (m, 6H), 1,45-1,62 (m, 2H), 1,07-1,09 (m, 3H), 1,13-1,18 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 1,25-1,35 (m, 2H), 1,44-1,65 (m, 4H), 1,80-1,95 (m, 1H), 2,12-2,20 (td, J = 2,4, I I , 4 Hz,1H), 2,24-2,38 (m, 2H), 2,41-2,46 (dd, J = 3,7, 12,6 Hz,1H), 2,74-2,98 (m, 4H), 3,37 (s,1H), 3,52-3,57 (dd, J = 4,8, 10,2 Hz, 1H), 3,91-3,95 (m, 2H), 4,00-4,05 (m, 1H), 6,50 (d, J = 2,0 Hz,1H), 6,62 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz,1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz,1H); 13C RMN (CD3OD) 617,3, 18,1, 20,1, 26,8, 32,0, 32,8, 35,2, 48,0, 50,0, 51,9, 52,8, 53.2, 56,8, 57,8, 58,2, 113,3, 115,0, 125,6, 130,9, 137,5, 156,8, 175,3; MS (ESI) m/z 374,2 (M H)+. Se obtuvo un sólido blanco como sal hidrocloruro de (15): pf 158°C; [a]22,5p = 74,5 (c 1,1, CH3OH). Anal. (C22H37CkN3O3^ 1,5 H2O) C, H, N.
Figure imgf000031_0001
a Reactivos y condiciones: a) Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH), EDC^HCl, HOBt, NEt3, CH2CI2, ta, durante la noche; b) HCl en 1,4-dioxano, CH3CN, ta, 3 h.
Síntesis de M1. La diamina D4 (401 mg, 2,18 mmol) y Boc-7-hidroxi-L-Tic-OH (491 mg, 1,67 mmol) reaccionaron de acuerdo con el Método general 4 para proporcionar el producto deseado M1 (727 mg, 95% de rendimiento). 1H RMN (CDCl3) 50,45-0,59 (m, 5H), 0,82-0,95 (m, 4H), 1,10-1,36 (m, 6H), 1,4-1,6 (m, 3H), 1,51 (s, 9H), 1,85-1,92 (m, 2H), 2,20-2,25 (m, 2H) 2,74-2,82 (m, 2H), 2,95-3,02 (m, 1H), 3,18-3,24 (dd, J = 2,5, 15,3 Hz,1H), 3,83 (br,s,1H), 4,40-4,58 (m, 2H), 4,69-4,79 (br,s,1H), 5,90-6,30 (m,1H), 6,64 (s,1H), 6,67 (d, J = 8,3 Hz,1H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz,1H); 13C RMN (CDCl3) 5 16,6, 18,5, 21,8, 28,4 (3Cs), 29,6, 30,5, 30,8, 31,4, 34,1, 45,1, 51,2, 53,8, 54,3, 57,9, 59,5, 65,8, 81,1, 113,2, 114,7, 123,9, 129,1, 134,0, 155,2171,8; MS (ESI) m/z 460,4 (M H)+.
Dihidrocloruro de (3S)-7-hidroxi-N-{(1 S)-2-metil-1 -[(4-metilpiperidin-1 -il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (16).El compuesto M1 (696 mg, 1,5 mmol) se trató de acuerdo con el Método general 2 para la eliminación de la protección de Boc, para proporcionar 479 mg (88% de rendimiento) de la amina como el compuesto final (16). Análisis de la base libre. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 50,88-0,95 (m, 9H), 1,11-1,40 (m, 4H), 1,49-1,65 (m, 3H), 1,77-2,13 (m, 3H), 2,04-2,13 (td, J = 13,6, 2,8 Hz,1H), 2,37-2,51 (m, 2H), 2,72-2,82 (m, 2H), 2,91­ 2,98 (m, 2H), 3,31-3,39 (m,1H), 3,37 (s,1H)), 3,51-3,56 (dd, J = 5,3, 4,4 Hz,1H), 3,90-4,03 (m, 3H), 6,50 (d, J = 2,5 Hz,1H), 6,60 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz,1H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz,1H); 13C RMN (CD3OD) 518,1, 19,9, 22,4, 28,9, 31,9, 32,5, 35,3, 48,3, 52,4, 51,1, 54,5, 55,9, 58,3, 61,6, 113,4, 115,1, 125,7, 137,2, 135,3, 156,9, 175,6; EM (ESI) m/z 360,3 (M H)+. Se obtuvo un sólido blanco como sal hidrocloruro de (16): pf> 230°C; [a]222D = -37,0 (c 1,1, CH3OH). Anal. (C2tH35CI2N3O2^1,25 H2O) C, H, N.
Figure imgf000031_0002
a Reactivos y condiciones: a) N-Boc-L-Valina, HBTU, CH3CN, ta, durante la noche; b) HCl en 1,4-dioxano, CH3CN, ta, 3 h; c) BH3^ SMe2, THF, reflujo, 3 h; d) Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH), EDC^HCl, HOBt, NEt3, CH2Ch, ta, durante la noche.
Síntesis de N1. Una solución de 4-metilpiperidina D1 (2,26 g, 22,8 mmol) en acetonitrilo (30 mL) se trató con N-Boc-D-valina (5,44 g, 25,1 mmol), HBTU (10,4 g, 27,4 mmol) y TEA (13 mL, 4,0 equiv.) de acuerdo con el Método general 1 para proporcionar 6,6 g (97%) de compuesto N1.1H RMN (CDCl3) 50,84-0,89 (m, 3H), 0,93-0,98 (m, 6H), 1,02­ 1,15 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,56-1,78 (m, 3H), 1,87-1,95 (m, 1H), 2,55-2,63 (tt, J = 13,1, 4,7, 2,0 Hz, 1H), 2,98-3,10 (m, 1H), 3,89-3,94 (d, J = 11,7 Hz,1H), 4,46-4,58 (m, 2H), 5,38-5,41 (d, J = 5,2 Hz,1H); 13C RMN (CDCh) 5 17,0, 19,8, 21,6, 28,4 (3 C), 31,1,31,6, 33,8, 34,7, 42,4, 45,9, 54,7, 79,3, 155,9, 170,3; MS (ESI) m/z 299,5 (M H)+.
Síntesis de N2.El compuesto N1 (6,6 g, 22,1 mmol) en acetonitrilo se trató con HCl (4 M en 1,4-dioxano, (22 mL, 4 equiv.) de acuerdo con el Método general 2 para proporcionar 4,0 g (100%) de N2.1H RMN (300 MHz, CD3OD) 50,73­ 0,99 (m, 9H), 1,00-1,12 (m, 2H), 1,42-1,62 (m, 3H), 1,75 (s, 1H), 1,89-2,02 (m, 1H), 2,18 (br. s., 1H), 2,46-2,56 (t, J = 9,4 Hz,1H), 2,90-2,99 (td, J = 13,4, 4,8 Hz,1H), 3,74-3,78 (d, J = 11,2 Hz,1H), 4,04-4,13 (m,1H), 4,24-4,32 (t, J = 7,4 Hz, 1H); 13C RMN (CD3OD) 517,7, 19,922,4, 31,5, 32,2, 35,0, 35,9, 43,9, 47,3, 56,4, 169,3; MS (ESI) m/z 199,1 (M H)+.
Síntesis de N3. Una solución de N2 (4,0 g, 20,1 mmol) en THF (40 mL)se trató con dimetilsulfuro de borano (3,8 mL, 40,2 equiv.) de acuerdo con el Método general 3, para proporcionar 1,14 g de la diamina N3 (bajo rendimiento obtenido por vertido accidental). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 50,94-1,03 (m, 9H), 1,20-1,45 (m, 3H), 1,65-1,78 (m, 3H), 1,89-1,96 (td, J = 11,0, 3,0 Hz,1H), 2,20-2,26 (td, J = 14,0, 3,0 Hz,1H), 2,33-2,46 (m, 2H), 2,81-2,90 (m, 2H), (d, J = 14,5 Hz,1H), 3,34-3,37 (m, 2H); 13C RMN (CD3OD) 619,0, 19,2, 22,3, 31,9, 32,3, 35,3, 35,4, 54,0, 54,7, 56,8, 58,4; MS (ESI) m/z 185,3 (M H)+.
Síntesis de N4. La diamina N3 (377 mg, 2,04 mmol) y Boc-7-hidroxi-D-Tic-OH (599 mg, 2,04 mmol) reaccionaron de acuerdo con el Método general 4 para proporcionar el producto deseado N4 (689 mg, 73% de rendimiento). 1H RMN (CDCla) 60,45-0,59 (m, 3H), 0,85-0,95 (m, 3H), 1,12-1,33 (m, 6H), 1,4-1,6 (m, 3H), 1,51 (s, 9H), 1,85-1,92 (m, 2H), 2,20-2,25 (m, 2H) 2,74-2,82 (m, 2H), 2,95-3,02 (m, 1H), 3,18-3,24 (dd, J = 2,5, 15,3 Hz, 1H), 3,83 (br,s, 1H), 4,40­ 4,58 (m, 2H), 4,71-4,80 (s,br., 1H), 5,97-6,41 (m, 1H), 6,65 (s,1H), 6,67 (d, J = 8,3 Hz,1H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz,1H); 13C RMN (CDCla) 616,6, 18,5, 21,8, 28,4 (3Cs), 29,6, 30,5, 30,8, 31,4, 34,1, 45,1, 51,2, 53,8, 54,3, 57,9, 59,5, 65,8, 81,1, 113,2, 114,7, 123,9, 129,1, 134,0, 155,2171,8; MS (ESI) m/z 460,4 (M H)+.
Dihidrocloruro de (3R)-7-hidroxi-W-{(1R)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (17).El compuesto N4 (689 mg, 1,5 mmol) se trató de acuerdo con el Método general 2 para la eliminación de la protección de Boc, para proporcionar 348 mg (rendimiento del 64%) de la amina como el compuesto final (17). Análisis de la base libre. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 60,88-0,95 (m, 9H), 1,11-1,40 (m, 4H), 1,49-1,65 (m, 3H), 1,77-2,13 (m, 3H), 2,04-2,13 (td, J = 13,6, 2,8 Hz,1H), 2,37-2,51 (m, 2H), 2,72-2,82 (m, 2H), 2,91­ 2,98 (m, 2H), 3,31-3,39 (m,1H), 3,37 (s,1H)), 3,51-3,56 (dd, J = 5,3, 4,4 Hz,1H), 3,90-4,03 (m, 3H), 6,50 (d, J = 2,5 Hz,1H), 6,60 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz,1H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz,1H); 13C RMN (CD3OD) 618,1, 19,9, 22,4, 28,9, 31,9, 32,5, 35,3, 48,3, 52,4, 51,1, 54,5, 55,9, 58,3, 61,6, 113,4, 115,1, 125,7, 137,2, 135,3, 156,9, 175,6; MS (ESI) m/z 360,3 (M H)+. Se obtuvo un sólido blanco como sal hidrocloruro de (17): pf> 228°C; [a]22D = 36,6 (c 1,1, CH3OH). Anal. (C21H35Cl2NsO2^ 1,0 H2O) C, H, N.
Figure imgf000032_0001
a Reactivos y condiciones: a) Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH), EDC^HCl, HOBt, NEt3, CH2Ch, ta, durante la noche; b) HCl en 1,4-dioxano, CH3CN, ta, 3 h.
Síntesis de O1. La diamina N3 (353 mg, 1,92 mmol) y Boc-7-hidroxi-L-Tic-OH (511 mg, 1,74 mmol) reaccionaron de acuerdo con el Método general 4, para proporcionar el producto deseado O1 (428 mg, 53,5% de rendimiento). 1H RMN (CDCls) 60,78-0,87 (m, 6H), 1,01-1,25 (m, 2H), 1,4-1,6 (m, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,70-1,85 (m, 2H), 2,20-2,23 (m, 2H) 2,50-2,61 (m, 1H), 2,94-3,02 (m, 1H), 3,16-3,23 (dd, J = 2,5, 15,3 Hz, 1H), 3,86 (br,s, 1H), 4,40-4,61 (m, 2H), 4,70-4,85 (br,s, 1H), 6,00-6,29 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz,1H); 13C RMN (CDCls) 617,4, 19,0, 21,8, 28,4 (3Cs), 30,3, 30,5, 34,0, 31,4, 34,1, 45,1, 51,2, 53,4, 54,3, 58,1, 59,3, 81,1, 113,1, 114,7, 124,0, 129,1, 134,0, 156,0, 171,6; MS (ESI) m/z 460,4 (M H)+.
Dihidrocloruro de (3S)-7-hidroxi-N-{(1R)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (18).El compuesto O1 (428 mg, 0,935 mmol) se trató de acuerdo con el Método general 2 para la eliminación de la protección de Boc, para proporcionar 266 mg (rendimiento del 79%) de la amina como el compuesto final (18). Análisis de la base libre. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 60,86-0,95 (m, 9H), 1,31-1,53 (m, 3H), 1,60-1,72 (m, 2H), 1,77-1,88 (m, 1H), 2,16-2,24 (t, J = 10,9 Hz,1H), 2,35-2,42 (t, J = 10,9 Hz,1H), 2,53-2,68 (m, 2H), 2,80-2,87 (dd, J = 3,8, 15,8 Hz,1H), 3,12-3,16 (d, J = 11,6 Hz,1H), 3,35-3,42 (m, 2H), 3,65-3,73 (m, 2H), 4,11-4,23 (br,s,1H), 5,2-5,4 (m, 3H), 6,49 (s,1H), 6,64 (d, J = 11,2, Hz,1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz,1H), 7,55-7,58 (d, J = 8,4 Hz,1H); 13C RMN (CDCls) 618,1, 19,2, 21,3, 29,8, 30,0, 31,4, 32,1, 47,4, 49,4, 52,3, 55,2, 57,0, 58,0, 59,5, 112,3, 114,1, 124,4, 130,2, 136,0, 155,1, 173,6; MS (ESI) m/z 360,3 (M H)+. Se obtuvo un sólido de color amarillo pálido como sal hidrocloruro de (18): pf> 230°C; [a]22,6D = -77,0 (C 1,1, CH3OH). Anal. (C21H35Cl2NsO2^ 0,5 H2O) C, H, N.
Figure imgf000033_0001
Reactivos y condiciones: a) N-Boc-L-Valina, HBTU, CH3CN, ta, durante la noche; b) HCl en 1,4-dioxano, CH3CN, ta, 3 h; c) BH3^ SMe2, THF, reflujo, 3 h; d) Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH), EDC4HCI, HOBt, NEt3, CH2Cl2, ta, durante la noche.
Síntesis de P2. Una solución de 4-metilpiperazina (P1) (2,13 g, 21,3 mmol) en acetonitrilo (40 mL) se trató con N-Boc-D-valina (5,10 g, 23,4 mmol), HBTU (10,4 g, 25,6 mmol) y TEA (12 mL, 4,0 equiv.) de acuerdo con el Método general 1, para proporcionar 6,4 g (100%) de compuesto P2.1H RMN (CDCh) 50,84-0,96 (m, 6H), 1,17-1,23 (m,1H), 1,45 (s, 9H), 1,88-1,94 (m,1H), 2,35 (s, 3H), 2,42-2,55 (m, 3H)), 3,54-3,76 (m 4H), 4,44 (br. s., 1H), 5,44 (d, J = 8,2 Hz,1H); 13C RMN (CDCts) 517,0, 19,6, 28,2 (3 C), 31,4, 38,5, 41,6, 45,3, 45,6, 54,5, 54,9, 79,3, 155,7, 170,4; MS (ESI) m/z 300,4 (M H)+. 3
Síntesis de P3.El compuesto P2 (6,4 g, 22,1 mmol) en acetonitrilo se trató con HCl (4 M en 1,4-dioxano, (27 mL, 4 equiv.) de acuerdo con el Método general 2, para proporcionar 4,2 g (100%) de P3.1H RMN (300 MHz, Cd3OD) 5 0,91-1,00 (m, 6H), 1,80-1,91 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,42-2,51 (m, 4H), 3,59-3,72 (m, 5H); 13C RMN (CD3OD) 517,2, 20.2, 22,4, 33,4, 42,8, 46,1, 46,4, 55,7, 56,2, 56,6, 175,1; MS (ESI) m/z 200,6 (M H)+.
Síntesis de P4. Una solución de P3 (4,0 g, 20,3 mmol) en THF (40 mL)se trató con dimetilsulfuro de borano (4 mL, 40,6 equiv.) de acuerdo con el Método general 3, para proporcionar 2,68 g (71%) de la diamina P4.1H RMN (300 MHz, CD3OD) 50,94-0,97 (m, 6H), 1,54-1,66 (m, 1H), 2,21-2,30 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,32-2,40 (m, 2H), 2,42-2,68 (m, 5H), 2,69-2,77 (m, 2H); 13C RMN (CD3OD) 518,8, 19,4, 32,9, 46,1, 54,1, 56,1, 58,3, 63,1; MS (ESI) m/z 186,2 (M H)+.
Síntesis de P5. La diamina P4 (937 mg, 5,06 mmol) y Boc-7-hidroxi-D-Tic-OH (1,6 g, 5,31 mmol) se acoplaron usando HBTU como se ha descrito en el Método general 1, para proporcionar el producto deseado P5 (1,82 g mg, 78% de rendimiento). 1H RMN (CDCh) 50,45-0,59 (m, 3H), 0,85-0,95 (m, 3H), 1,12-1,33 (m, 6H), 1,4-1,6 (m, 3H), 1,51 (s, 9H), 1,85-1,92 (m, 2H), 2,20-2,25 (m, 2H) 2,74-2,82 (m, 2H), 2,95-3,02 (m, 1H), 3,18-3,24 (dd, J = 2,5, 15,3 Hz,1H), 3,83 (br,s,1H), 4,40-4,58 (m, 2H), 4,71-4,80 (br,s,1H), 5,97-6,41 (m,1H), 6,65 (s,1H), 6,67 (d, J = 8,3 Hz,1H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz,1H); 13C RMN (CDCh) 516,6, 18,5, 21,8, 28,4 (3Cs), 29,6, 30,5, 30,8, 31,4, 34,1, 45,1, 51,2, 53,8, 54.3, 57,9, 59,5, 65,8, 81,1, 113,2, 114,7, 123,9, 129,1, 134,0, 155,2171,8; MS (ESI) m/z 460,4 (M H)+.
Trihidrocloruro de (3R)-7-hidroxi-N-{(1S)-2-metil-1-[(4-metilpiperizin-1-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (19).El compuesto P5 (689 mg, 1,5 mmol) se trató de acuerdo con el Método general 2 para la eliminación de la protección de Boc, para proporcionar 348 mg (rendimiento del 64%) de la amina como el compuesto final (19). Análisis de la base libre. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 50,93-0,96 (m, 6H), 1,78-1,87 (m, 1H), 2,45-2,57 (m, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,60-2,80 (m, 6H), 2,87-3,08 (m, 2H), 3,78-3,82 (dd, J = 5,0, 4,4 Hz,1H), 3,95-4,01 (m,1H), 4,07-4,16 (m, 2H), 6,56 (d, J = 2,5 Hz,1H), 6,66 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz,1H), 6,97 (d, J = 8,3 Hz,1H); 13C RMN (CD3OD) 5 18,3, 18,5, 20,2, 31,8, 32,2, 45,1, 47,1, 52,6, 52,8, 55,4, 57,7, 58,4, 60,7, 113,5, 115,6, 124,7, 131,1, 135,4, 157,1, 174,0; MS (ESI) m/z 360,3 (M H)+. Se obtuvo un sólido blanco como sal de HCl de (19). Pf> 240°C;
[a]22D = 71,2 (c 1,1, CH3OH) Anal. (C20H35Cl3N4O2^ 1,75 H2O) C, H, N.
Figure imgf000033_0002
a Reactivos y condiciones: a) D4, HBTU, CH3CN, ta, durante la noche; b) HCl en 1,4-dioxano, CH3CN, ta, 3 h.
Síntesis de Q2. La síntesis de Boc-7-carbamoil-D-Tic(OH) (Q1) se logró en tres etapas como se ha indicadoanteriormente en la bibliografía.29 Por tanto, Q1 (854 mg, 2,67 mmol) y la diamina D4 (590 mg, 3,2 mmol) se acoplaron usando HBTU como se describe en el Método general 1, para proporcionar Q2 (993,4 mg, 77% de rendimiento). 1H RMN (CDCh) 50,82-0,94 (m, 9H), 1,52 (s, 9H), 1,67-1,82 (m, 3H), 2,02-2,07 (m, 2H) 2,64-2,71 (m, 1H), 2,80-3,20 (m, 6H), 3,17-3,29 (m, 1H), 3,31-3,52 (m, 2H), 3,94 (br,s, 1H), 4,41-4,46 (d, J = 12,4 Hz,1H), 4,72-4,85 (m,1H), 6,07 (m,1H), 6,74-6,86 (m,1H), 7,24-7,34 (m, 2H), 7,60-7,78 (m, 2H); 13C RMN (CDCh) 519,1, 21,0, 28,2 (3Cs), 30,7, 31,5, 45,4, 47,1, 51,1, 55,4, 60,4, 63,4, 81,8, 111,1, 118,0, 126,9, 128,0, 134,1, 137,9, 169,3, 171,6, 174,4; MS (ESI) m/z 487,5 (M H)+.
Dihidrocloruro de (3R)-W3-{(1S)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3,7-dicarboxamida (20).El compuesto q 2 (993,4 mg, 2,04 mmol) se trató de acuerdo con el Método general 2 para la eliminación de la protección de Boc, para proporcionar 795 mg (rendimiento del 100%) de la amina como el compuesto final (20). Análisis de la base libre. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 50,98-1,01 (m, 9H), 1,35-1,55 (m, 3H), 1,62-1,74 (m, 1H), 1,85-1,93 (m, 2H), 19,5-1,98 (m, 2H), 2,80- 2,90 (m, 1H), 2,92-3,10 (m, 2H), 3,12-3,29 (m, 2H), 3,40-53 (m, 2H), 3,76 (br,s, 1H), 4,04-4,21 (m, 2H), 7,22-7,25 (d, J = 9,0 Hz,1H), 7,61 (s, 1H), 7,69 (d, J = 9,2 Hz,1H); 13C RMN (CD3OD) 518,0, 19,3, 21,9, 31,8, 32,0, 47,3, 50,9, 53,2, 55,0, 57,0, 58,1, 60,6, 66,5, 111,1, 118,0, 126,4, 130,1, 135,6, 138,6, 171,6, 175,3, 176,1; MS (ESI) m/z 387,4 (M H)+. Se obtuvo un sólido blanquecino como una sal dihidrocloruro de (20). pf = 18587°C; [a]22,4p = 69,2 (C 1,1, CH3OH) Anal. (C22H3sCl2N4O2^ 2,0 H2O) C, H, N.
Figure imgf000034_0001
a Reactivos y condiciones: a) A/-Boc-L-Valina, HBTU, CH3CN, ta, durante la noche; b) HCl ac., CH3CN; c) LAH, THF, ta, 4 h; d) Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH), EDC^HCl, HOBt, NEt3, C^Ch, ta, durante la noche.
Síntesis de R3. La amina R1 se preparó en tres etapas a partir de 3-picolina. La amina R1 (132 mg, 1,36 mmol) se trató de acuerdo con el Método general 1 para producir r2: 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 55,47-5,64 (m, 1H), 5,32-5,46 (m, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,49 (d, J = 9,04 Hz,1H), 3,82-3,97 (m, 2H), 3,60 (s,1H), 3,55 (t, J = 5,75 Hz,1H), 2,17 (br. s., 2H), 1,92 (s,1H), 1,69 (s, 2H), 1,39-1,48 (m, 9H), 0,84-1,00 (m, 6H). El R2 crudo se trató con metanol HCl ac. de acuerdo con el Método general 2, para proporcionar 178 mg (67% en dos etapas) de la amina R3 deseada: 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 55,37-5,75 (m, 3H), 3,71-4,23 (m, 3H), 3,42-3,62 (m, 2H), 1,95­ 2,31 (m, 3H), 1,72 (s, 3H), 0,89-1,17 (m, 6H).
Dihidrocloruro de (3R)-7-hidroxi-W-{(1S)-2-metil-1-[(5-metil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (21). La amina R3 (178 mg, 0,91 mmol) se trató con LAH de acuerdo con el Método general 3, para producir la amina cruda R4. Una solución de Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH) (290 mg, 1 mmol), EDC^HCl (380 mg, 2 mmol), HOBt catalítico y la amina cruda R4 en CH2Cl2 (10 mL) se trató con NEt3 (0,2 mL, 1,4 mmol). Después de 12 h, la reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 50% de DMA80 en CH2Cl2. Las fracciones que contenían el compuesto intermedio de Boc R5 se concentraron y el residuo se disolvió en MeOH (5 mL) y luego se trató con HCl (6 M, 5 mL). Después de 1 h, se concentró la reacción. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa en gel de sílice C-18, eluyendo con CH3CN al 25% en agua (TFA al 0,1%). La fracción que contenía el producto se evaporó, luego se aplicó a gel de sílice y se eluyó con DMA80 al 25% en CH2Cl2 para obtener 17,7 mg (5% en tresetapas) de la base libre(21): 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 57,10 (d, J = 10,17 Hz,1H), 6,75 (d, J = 7,91 Hz,1H), 6,26-6,38 (m, 2H), 5,49 (br. s.,1H), 4,29 (t, J = 11,49 Hz,1H), 3,61-3,75 (m,1H), 3,51-3,61 (m,1H), 3,12-3,30 (m, 2H), 2,65-2,95 (m, 4H), 2,26-2,54 (m, 3H)), 1,92-2,18 (m, 2H), 1,66-1,88 (m, 4H), 0,84-1,04 (m, 6H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5173,3, 154,9, 137,4, 131,0, 130,6, 125,1, 119,9, 113,6, 111,9, 59,0, 56,6, 55,1, 49,4, 48,6, 32,1, 29,3, 24,4, 21,0, 19,2, 18,1; MS (ESI) m/z 358,3 (M H)+. La base libre se convirtió en un polvo blanco como la sal dihidrocloruro: pf 86-90°C (fusión), [a]25D+77 (c 0,10, CH3OH). Anal. (C21H33ChN3O2^ 2O) C, H, N.
Figure imgf000035_0001
a Reactivos y condiciones: a) N-Boc-L-Valina, HBTU, CH3CN, ta, durante la noche; b) HCl en 1,4-dioxano, CH3CN, ta, 3 h; c) BH3^ SMe2, THF, reflujo, 3 h; d) i. H2SO4, H2O, 0°C después ta, 24 h; ii NaOH; e) Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH), EDC^HCl, HOBt, NEt3, CH2Cl2, ta, durante la noche.
Síntesis de S2. Una solución de 4-cianopiperidina (S1) (2,25 g, 20,4 mmol) en acetonitrilo (60 mL) se trató con N-Boc-L-valina (5,3 g, 24,5 mmol), HBTU (9,3 g, 24,5 mmol) y TEA (11,4 mL, 4,0 equiv) de acuerdo con el Método general para proporcionar 6,12 g (97%) de compuesto S2 tras la purificación. 1H Rm N (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 5,32 (d, J = 8,85 Hz,1H), 4,42 (d, J = 6,41 Hz,1H), 3,59-3,93 (m, 2H), 3,30-3,58 (m,1H), 2,88-3,01 (m,1H), 1,80­ 1,98 (m, 3H), 1,43 (ancho s, 9H), 1,10-1,36 (m, 3H), 0,73-1,00 (m, 6H). 13C RMN (CD3OD) 617,2, 19,6, 28,3 (3 C), 29.1, 31,4, 38,5, 40,1, 43,6, 54,7, 79,6, 120,5, 155,6, 170,7; MS (ESI) m/z 310,7 (M H)+.
Síntesis de S3. La eliminación de la protección con Boc del compuesto S2 se logró de acuerdo con el Método general 2, para proporcionar 3,0 g de la amida S3 (72% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) 64,03 (dd, J = 5,27, 8,67 Hz,1H), 3,69-3,93 (m,1H), 3,46-3,68 (m,1H), 3,35-3,46 (m,1H), 3,03-3,25 (m,1H), 2,76-2,89 (m, 2H), 1,73-2,10 (m, 4H), 0,85-1,15 (m, 6H); 1áC RMN (CD3OD) 617,3, 19,8, 27,2, 30,4, 32,2, 39,1, 41,9, 45,5, 56,5, 122,6, 171,9; MS (ESI) m/z 209,9 (M H)+.
Síntesis de S4.El compuesto S3 (3,0 g, 14,1 mmol) se trató con un complejo de dimetilsulfuro de borano (2,7 mL) de acuerdo con el Método general 3 para proporcionar la 4-cianopiperidindiamina S4 (2,4 g, 87% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) 63,13 (ddd, J = 3,86, 6,45, 10,78 Hz, 1H), 2,71-2,94 (m, 2H), 2,36-2,66 (m, 4H), 2,31 (br. s., 1H), 1,73-2,07 (m, 5H), 0,92- 1,16 (m, 6H); 13C RMN (CD3OD) 617,0, 17,5, 25,3, 28,2, 28,3, 29,0, 50,9, 51,5, 53,8, 57,3, 121,6; MS (ESI) m/z 196,2 (M H)+.
Síntesis de S5.El compuesto S4 (1,7 g, 8,8 mmol) en CH2Cl2 (5 mL), se enfrió a 0°C, se trató con ácido sulfúrico (20 mL) y agua (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después de lo cual la mezcla se neutralizó con NaOH 3 M hasta que se obtuvo un pH de 8-9. El producto orgánico se extrajo usando CH2Cl2/MeOH (9:1), (3 x 100 mL), se secó sobre MgSO4anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 1,2 g (59% de rendimiento) de carboxamida S5.1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) 6 5,29-5,45 (m, 1H), 2,91 (d, J = 10,74 Hz,1H), 2,66-2,83 (m,1H), 2,57 (ddd, J = 3,39, 6,22, 9,98 Hz, 1H), 1,93-2,30 (m, 4H), 1,51-1,90 (m, 4H), 1,44 (qd, J = 6,73, 13,33 Hz,1H), 0,69-0,97 (m, 6H); 13C RMN (75 MHz, METANOL-d4) 6179,7, 63,0, 55,3, 53,2, 53,1, 52,3, 42,7, 39,0, 32,1, 29.2, 29,0, 18,7, 17,9; MS (ESI) m/z 214,2 (M H)+.
Síntesis de S6.El compuesto S5 (526 mg, 2,47 mmol) y Boc-7-hidroxi-D-Tic-OH (796 mg, 2,71 mmol) reaccionaron de acuerdo con el Método general 4, para proporcionar el producto deseado S6 (882 mg, 73% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 67,57-8,47 (m,1H), 6,85-7,12 (m,1H), 6,56-6,79 (m, 2H), 5,78-6,46 (m,1H), 4,26-5,34 (m, 4H), 3,50-3,95 (m, 1H), 3,39 (d, J = 15,82 Hz,1H), 3,10-3,31 (m, 2H), 2,74-3,07 (m, 2H), 2,64 (d, J = 17,14 Hz,1H), 2,16-2,45 (m, 3H), 1,85 (dd, J = 26,56, 44,27 Hz,1H), 1,38-1,56 (m, 11H), 1,12-1,31 (m, 3H), 0,69­ 1,05 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, METANOL-d4) 6 180,9, 161,2, 157,5, 141,8, 136,2, 129,9, 125,1, 115,4, 114,0, 82,1, 61,5, 57,9, 54,3, 52,9, 49,9, 47,5, 45,2, 43,5, 39,0, 35,9, 32,2, 29,9, 28,8 (3C), 19,9; MS (ESI) m/z 489,5 (M H)+.
Dihidrocloruro de (3R)-N-{(7S)-1-[(4-carbamoilpiperidin-1-il)metil]-2-metilprolil}-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (22).El compuesto S6 (730 mg, 1,5 mmol) se trató de acuerdo con el Método general 2 para eliminar la protección de Boc, para proporcionar 462 mg (80% de rendimiento) de la amina como el compuesto final (22). Análisis de la base libre. 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) 6,94 (d, J = 8,29 Hz,1H), 6,62 (d, J = 8,10 Hz,1H), 6,52 (d, J = 2,07 Hz,1H), 3,95 (d, J = 6,22 Hz, 2H), 3,62 (q, J = 6,97 Hz, 2H), 2,74-3,23 (m, 5H), 2,34-2,56 (m, 2H), 1,56-2,12 (m, 4H), 1,19 (t, J = 7,06 Hz, 3H), 1,10 (t, J = 7,25 Hz, 3H), 0,80-1,04 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, METANOL-d4) 6175,1, 156,9, 136,5, 131,0, 125,3, 115,3, 113,4, 65,0, 61,3, 58,0, 55,2, 53,8, 52,0, 50,0, 47,8, 47,7, 45,4, 36,7, 32,1, 29,9, 19,9; MS (ESI) m/z 388,5 (M H)+. Se obtuvo un sólido blanco como sal hidrocloruro de (22): pf 184-186°C; [a]23,7D = 62,2 (c 1,1, CH3OH). Anal. (C21H34ChN4O3^,5 H2O) C, H, N.
Figure imgf000036_0001
Reactivos y condiciones: a) N-Boc-L-Valina, HBTU, CH3CN, ta, durante la noche; b) HCl en 1,4-dioxano, CH3CN, ta, 3 h; c) BH3^ SMe2, THF, reflujo, 3 h; d) Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH), EDC^HCl, HOBt, NEt3, CH2Cl2, ta, durante la noche.
Síntesis de T2. Una solución de 3-metilpiperidina (T1) (1,91 g, 19,2 mmol) en acetonitrilo (40 mL) se trató con N-Boc-L-valina (2,61 g, 12,01 mmol), HBTU (5,91 g, 4,55 mmol) y TEA (5,5 mL, 4,0 equiv) de acuerdo con el Método general 1, para proporcionar 5,2 g (91%) de compuesto T2.1H RMN (300 m Hz, CLOROFORMO-d) 55,40 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 4,33-4,58 (m, 2H), 3,82 (br,s, 1H), 2,63 (br,s, 1H), 2,17-2,42 (m, 1H), 1,80-1,96 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,48-1,75 (m, 2H), 1,06-1,32 (m, 2H), 0,83-1,02 (m, 9H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5170,2, 155,9, 79,2, 54,7, 53,4, 49,5, 46,5, 42,7, 33,0, 31,8, 28,3, 25,9, 25,0, 19,7, 17,0; MS (ESI) m/z 299,1 (M H)+.
Síntesis de T3. La eliminación de la protección con Boc del compuesto T2 se logró de acuerdo con el Método general 2 para proporcionar la amida T3 (2,95 g, 85% de rendimiento) como un aceite de color amarillo pálido. 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) 54,17-4,57 (m, 1H), 3,76-4,03 (m, 1H), 3,39-3,74 (m, 2H), 2,94-3,18 (m, 1H), 2,53­ 2,84 (m, 1H), 2,29-2,50 (m,1H), 2,07-2,28 (m,1H), 1,66 (d, J = 3,39 Hz, 2H), 1,37-1,64 (m,1H), 1,05-1,37 (m, 3H), 0,75-1,05 (m, 6H); 13C RMN (75 MHz, METANOL-d,,) 5 174,3, 66,9, 58,3, 56,6, 43,9, 33,2, 32,6, 31,4, 26,9, 19,3, 17,1; MS (ESI) m/z 199,6 (M H)+.
Síntesis de T4.El compuesto T3 (2,17 g, 10,9 mmol) se trató con dimetilsulfuro de borano (2,1 mL, 2,0 equiv.) de acuerdo con el Método general 3, para proporcionar la diamina T4 (1,1 g, 50% de rendimiento) como un compuesto espumoso. 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) 53,09-3,20 (m, 1H), 2,93-3,09 (m, 1H) 2,76-2,93 (m, 1H), 2,47-2,66 (m, 2H), 2,20-2,38 (m, 1H), 1,84-2,04 (m, 2H), 1,60-1,84 (m, 5H), 0,86-1,12 (m, 9H); 13C RMN (75 MHz, METANOL-d4) 564,1, 59,6, 56,4, 55,3, 53,9, 33,7, 32,2, 31,9, 26,0, 19,2, 18,7; MS (ESI) m/z 185,1 (M H)+.
Síntesis de T5. La diamina T4 (839 mg, 4,55 mmol) y Boc-7-hidroxi-D-Tic-OH (1,6 g, 5,46 mmol) reaccionaron de acuerdo con el Método general 4 para proporcionar el producto deseado T5 (1,6 g, 59% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 56,82-7,18 (m, 2H), 6,51-6,82 (m, 3H), 5,85-6,40 (m, 1H), 4,68 (br. s., 1H), 4,50- 4,64 (m,1H), 4,29-4,49 (m,1H), 3,65-3,92 (m,1H), 3,08-3,34 (m, 2H), 2,81-3,08 (m,1H), 2,58 (br., s, 2H), 1,95-230 (m, 2H), 1,85 (d, J = 15,45 Hz,1H), 1,69 (d, J = 9,98 Hz,1H), 1,50 (s., 9H), 1,34-1,61 (m, 4H), 0,67-0,97 (m, 9H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5171,6, 155,5, 134,1, 129,1, 124,0, 114,7, 113,0, 81,1, 62,6, 60,4, 59,3, 54,6, 53,2, 51,4, 44,9, 32,8, 30,7, 30,1, 28,4, 28,3 (3 C), 25,3, 19,6, 18,8, 17,5; MS (ESI) m/z 460,5 (M H)+.
Dihidrocloruro de (3R)-7-hidroxi-N-{(1S)-2-metil-1-[(3-metilpiperidin-1-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (23).El compuesto T5 (1,24 g, 2,69 mmol) se trató de acuerdo con el Método general 2 para eliminar la protección de Boc, para proporcionar 626 mg (rendimiento del 65%) de la amina como el compuesto final (23). Análisis de la base libre. 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) 56,86-6,95 (m, 1H), 6,61 (dd, J = 2,45, 8,10 Hz,1H), 6,49 (d, J = 2,26 Hz,1H), 3,97-4,09 (m,1H), 3,83-3,97 (m, 2H), 3,44-3,67 (m, 3H), 2,87-3,09 (m, 2H), 2,64­ 2,87 (m, 2H)), 2,32-2,61 (m, 2H), 1,75-2,00 (m, 2H), 1,45-1,75 (m, 4H), 0,77-1,06 (m, 9H); 13C RMN (75 MHz, METANOL-d4) 5175,3, 156,8, 137,4, 130,9, 125,6, 115,0, 113,3, 66,9, 63,8, 62,7, 61,7, 58,2, 55,8, 54,5, 52,3, 34,0, 32,3, 26,4, 20,0, 18,5, 18,0; MS (ESI) m/z 360,4 (M H)+. Se obtuvo un sólido blanco como sal hidrocloruro de (23): pf 178°C; [a]22,4D = 75,5 (c 1,1, CH3OH). Anal. (C21H35ChN3O2^ H2O) C, H, N.
THF, reflujo, 3 h; d) Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH), EDC^HCl, HOBt, NEt3, CH2CI2, ta, durante la noche.
Síntesis de U3. Una solución de 4-etilpiperidina (U1) (1,1 g, 9,7 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se trató con N-Boc-L-valina (2,2 g, 10 mmol), HBTU (3,8 g, 10 mmol) y TEA (4,2 mL, 3 equiv) de acuerdo con el Método general 1, para proporcionar el compuesto U2 como un aceite. La eliminación de la protección con Boc del compuesto U2 se logró con HCl en metanol ac. según el método general 2, para proporcionar la amida U3 (0,25 g, rendimiento del 12% en dos etapas): 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 64,64 (d, J = 11,68 Hz,1H), 3,86 (d, J = 13,00 Hz,1H), 3,51 (t, J = 5,09 Hz,1H), 2,88-3,10 (m,1H), 2,56 (tt, J = 3,37, 12,83 Hz,1H), 1,67-1,92 (m, 3H), 0,78-1,48 (m, 16 H).
Síntesis de U4.El compuesto U3 (250 mg, 1,2 mmol) se trató con dimetilsulfuro de borano (1 mL, 10 mmol) de acuerdo con el Método general 3 para proporcionar la diamina U4 (133 mg, 56% de rendimiento): 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 62,78-3,04 (m, 3H), 2,33-2,49 (m, 2H), 2,12-2,29 (m, 1H), 1,80-1,97 (m, 2H), 1,67 (d, J = 10,93 Hz, 2H), 1,11-1,34 (m, 5H), 1,06 (d, J = 6,78 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,78 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,25 Hz, 3H).
Dihidrocloruro de (3R)-N-{(1S)-1-[(4-etilpiperidin-1-il)metil]-2-metilpropil}-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (24). La amina (133 mg, 0,67 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (5 mL) y se añadió a una solución de 7-hidroxi-Boc-D-Tic(OH) (223 mg, 0,75 mmol), EDC^HCl (306 mg, 1,5 mmol) y HOBt catalítico en CH2Cl2 (10 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, luego se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de hasta 35% de DMA80 en CH2Cl2. Las fracciones que contenían el producto se concentraron para proporcionar U5, que luego se trató y se concentró a partir de CH3OH (5 mL) y HCl (6 M, 5 mL). El residuo concentrado se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con DMA80 1:2 en CH2Cl2 para obtener 77,5 mg (31%) de la base libre(24): 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 67,16-7,37 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,29 Hz,1H), 6,56 (dd, J = 2,35, 8,19 Hz,1H), 6,44 (d, J = 2,07 Hz,1H), 4,22 (t, J = 9,89 Hz,1H), 3,61 (s, 2H), 3,39 (d, J = 10,93 Hz,1H), 3,25 (dd, J = 4,99, 11,59 Hz,1H), 3,06 (d, J = 11,11 Hz,1H), 2,75-2,94 (m, 2H), 2,30-2,52 (m, 2H), 2,11-2,29 (m,1H), 1,93-2,10 (m,1H), 1,62-1,92 (m, 3H), 1,10-1,49 (m, 5H), 0,93 (d, J = 6,78 Hz, 6H), 0,77-0,89 (m, 3H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 6173,5, 155,0, 137,0, 130,5, 124,9, 113,8, 112,2, 59,7, 56,8, 55,8, 52,3, 49,5, 48,0, 36,9, 31,7, 30,7, 30,5, 29,6, 28,8, 19,0, 18,1, 11,2; MS (ESI) m/z 374,2 (M H)+. La base libre se convirtió en un polvo blanco como la sal dihidrocloruro: p.f. 176-180°C (fusión); [a]25D = 75,0 (c 0,20, CH3OH). Anal. (C22H37ChN3O2^ H2O) C, H, N.
Figure imgf000037_0001
Reactivos y condiciones: a) N-Boc-L-Valina, HBTU, CH3CN, ta, durante la noche; b) HCl ac., CH3OH; c) LAH, THF; d) Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH), EDC^HCl, HOBt, NEt3, CH2Ch, ta, durante la noche; e) HCl ac., CH3OH.
Síntesis de V4. Una solución de V1 (5,0 mmol) en CH3CN (20 mL) se trató con Boc-L-Valina (1,14 g, 5,25 mmol), HBTU (1,92 g, 5,1 mmol) y finalmente NEt3 (2,8 mL, 20 mmol). La solución se agitó durante 12 h, luego se repartió entre éter y NaHCO3 ac. La capa orgánica se lavó (HCl 1 M, agua, NaHCO3acuoso, salmuera), luego se secó (Na2SO4). La capa orgánica se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 25% en hexanos para producir el compuesto intermedio con Boc, V2, que se disolvió en MeOH (10 mL) y se trató con HCl (6 N, 10 mL). Después de 12 h, se eliminó el metanol y la solución acuosa se ajustó a pH 10 con NaOH. El producto se extrajo a partir de la fase acuosa usando EtOAc y luego CH2Cl2. Los compuestos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para obtener V3 crudo que siguió adelante sin una purificación adicional. La amina V3 se disolvió en éter (5 mL) y se añadió a una suspensión de LiAlH4 (416 mg, 10,9 mmol) a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con éter, se enfrió a 0°C y se inactivó mediante la adición de 0,4 mL de H2O, 0,4 mL de NaOH al 20% y 1,2 mL de H2O. El residuo concentrado filtrado se sometió a cromatografía en gel de sílice para proporcionar 33 mg (3,6% en tres etapas) de la amina deseada V4: 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 65,36 (dt, J = 1,51, 3,11 Hz,1H), 2,94-3,10 (m,1H), 2,60-2,88 (m, 3H), 2,43 (td, J = 5,77, 11,26 Hz, 1H), 2,19-2,37 (m, 2H), 2,00-2,11 (m, 2H), 1,64-1,81 (m, 5H), 1,55 (qd, J = 6,66, 12,81 Hz,1H), 0,85-0,97 (m, 6H).
Dihidrocloruro de (3R)-7-hidroxi-N-{(1S)-2-metil-1-[(4-metil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (25). Una solución de Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH) (78 mg, 0,25 mmol), EDC^HCl (95 mg, 0,5 mmol), HOBt catalítico y la amina V4 (33 mg, 0,18 mmol) en CH2Cl2 (10 mL) fue tratada con NEt3 (0,21 mL, 1,5 mmol). Después de 12 h, la reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 40% de DMA80 en CH2Cl2. Las fracciones que contenían el compuesto intermedio de Boc se disolvieron en MeOH (5 mL) y HCl (6 M, 5 mL). Después de 1 h, se concentró la reacción. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hasta 50% de DMA80 en CH2Cl2 para obtener la base libre(25): 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 57,06-7,19 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8,29 Hz,1H), 6,39 (dd, J = 2,54, 8,19 Hz,1H), 6,33 (d, J = 2,26 Hz,1H), 5,47 (br. s.,1H), 4,19-4,36 (m,1H), 3,65 (s,1H), 3,57 (s,1H), 3,39-3,51 (m,1H), 3,19 (D, J = 6,97 Hz,1H), 2,70-2,94 (m, 4H), 2,44-2,57 (m,1H), 2,37 (dd, J = 3,20, 12,43 Hz, 2H), 1,85-2,04 (m, 2H), 1,69-1,84 (m,1H), 1,66 (s, 3H), 0,83-1,02 (m, 6H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5173,3, 154,9, 137,4, 133,4, 130,8, 125,0, 118,0, 113,4, 111,8, 59,1, 56,6, 51,6, 50,8, 50,7, 49,4, 48,7, 32,2, 29,4, 22,6, 19,3, 18,0; MS (ESI) m/z 358,2 (M H)+. La base libre se convirtió en un polvo blanco con 32,5 mg (40%) como la sal dihidrocloruro: p.f. 184-188°C (fusión); [a]25D = 80. (c 0,10, CH3OH). Anal. (C21H33Cl2N3O2^ 1,25 H2O) C, H, N.
Figure imgf000038_0001
a Reactivos y condiciones: a) W-Boc-L-Valina, HBTU, CH3CN, ta, durante la noche; b) HCl en 1,4-dioxano, CH3CN, ta, 3 h; c) BH3^ SMe2, THF, reflujo, 3 h; d) Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH), EDC^HCl, HOBt, NEt3, CH2Cl2, ta, durante la noche.
Síntesis de W2. La síntesis de c/s-3,4-dimetilpiperidina (W1) se logró en tres etapas,comenzando con la transformación de 3,4-lutidina en 3,4-dimetil-1,2,5,6-tetrahidropiridina como se ha descrito anteriormente en la bibliografía.28 Una hidrogenación catalítica de la tetrahidropiridina proporcionó W1. El acoplamiento de W1 (1,81 g, 12,1 mmol) con Boc-L-valina (2,89 g, 13,3 mmol) de acuerdo con el Método general 1, proporcionó W2 (3,5 g, rendimiento del 93%) como una mezcla de diastereoisómeros. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 55,44 (t, J = 8,76 Hz,1H), 4,36-4,66 (m,1H), 3,53-4,03 (m, 2H), 2,95-3,52 (m, 2H), 1,76-1,99 (m, 2H), 1,65 (d, J = 9,04 Hz,1H), 1,52 (d, J = 5,65 Hz,1H), 1,43 (br. s., 9H), 1,07-1,34 (m, 2H), 0,77-1,02 (m, 12H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5 170,8, 155,8, 79,0, 54,6, 52,9, 51,3, 49,8, 49,0, 47,0, 44,8, 33,0, 31,5, 28,2, 19,5, 17,1; MS (ESI) m/z 313,5 (M H)+.
Síntesis de W3. La desprotección de la amina W2 se realizó siguiendo el Método general 2 para proporcionar la amina W3.1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 55,77-6,06 (m, 1H), 3,63-3,89 (m, 1H), 3,45-3,58 (m, 1H), 3,31 (td, J = 2,73, 5,09 Hz, 1H), 1,87-2,20 (m, 2H), 1,83 (br. s., 2H), 1,66 (d, J = 9,61 Hz,1H), 1,51 (br. s.,1H), 1,29-1,44 (m, 4H), 1,12-1,26 (m,1H), 0,80-1,06 (m, 9H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5 173,0, 169,5, 59,8, 55,9, 50,8, 46,9, 44,1, 37,6, 31,8, 28,6, 19,9, 16,4; MS (ESI)m/z 213,0 (M H)+.
Síntesis de W4. Cuando el compuesto W3 (1,1 g, 5,15 mmol) se trató con dimetilsulfuro de borano (1,1 mL, 2,2 equiv.) siguiendo el Método general 3, se obtuvo la diamina W4 (909 mg, rendimiento del 89%). 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) 53,57-3,67 (m, J = 6,97, 6,97, 6,97 Hz,1H), 2,71-3,19 (m, 2H), 2,11-2,69 (m, 4H), 1,79-2,04 (m, 2H), 1,48-1,78 (m, 2H), 1,25-1,47 (m,1H), 0,81-1,13 (m, 12H); 13C RMN (75 MHz, METANOL-d4) 564,3, 61,5, 59,9, 58,3, 55,1, 38,5, 38,5, 34,9, 33,5, 31,4, 19,2, 18,8; MS (ESI) m/z 199,0 (M H)+.
Síntesis de W5.El compuesto W4 (864 mg, 4,40 mmol) en diclorometano (30 mL) se acopló con Boc-7-hidroxi-D-Tic-OH (1,36 g, 4,62 mmol) siguiendo el protocolo descrito en el Método general 4, para proporcionar W5 (1,38 g, 66% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 56,98 (d, J = 8,29 Hz,1H), 6,67 (d, J = 8,29 Hz,1H), 6,59 (br. s.,1H), 5,76-6,35 (m,1H), 4,64-4,93 (m,1H), 4,48-4,63 (m,1H), 4,33-4,48 (m, 1H), 3,80 (br. s., 1H), 3,08-3,32 (m, 2H), 2,81-3,08 (m, 1H), 2,44-2,70 (m, 1H), 1,80-2,39 (m, 6H), 1,69 (D, J = 11,30 Hz,1H), 1,45-1,58 (m, 11H), 1,29­ 1,42 (m,1H), 0,71-1,04 (m, 12H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5171,6, 155,6, 134,0, 129,1, 124,1, 114,7, 113,0, 81,4, 62,4, 59,0, 58,2, 56,5, 54,9, 53,6, 51,6, 44,7, 37,3, 34,3, 33,7, 32,0, 30,6, 29,8, 28,4 (3 C), 19,2, 17,1; MS (ESI) m/z 474,7 (M H)+.
Dihidrocloruro de (3R)-W-[(1S)-1-{[(3R,4R)-3,4-dimetilpiperidin-1-il]metil}-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (26).El compuesto W5 (1,38 g, 2,92 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se sometió a una escisión con Boc siguiendo el Método general 2 para proporcionar (26) (1,05 g, rendimiento del 96%) como una mezcla de diastereómeros, Ra= H, Rb= CH3 y Ra= CH3, Rb= H. 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) 56,93 (d, J = 8,29 Hz,1H), 6,61 (dd, J = 2,54, 8,19 Hz, 1H), 6,44-6,54 (m, 1H), 3,85-4,06 (m, 2H), 3,44-3,64 (m, 1H), 2,67-3,01 (m, 3H), 2,09-2,63 (m, 4H), 1,74-1,98 (m, 2H), 1,39-1,72 (m, 3H), 1,05-1,37 (m, 2H), 0,81-1,02 (m, 12H); 13C RMN (75 MHz, METANOL-d4) 5175,3, 156,8, 137,4, 130,9, 125,6, 115,0, 113,2, 63,7, 61,5, 58,2, 56,1, 54,8, 54,1, 53,2, 52,5, 38,7, 35,4, 35,1, 33,6, 32,3, 20,0, 17,9; MS (ESI) m/z 374,3 (M h )+. Se obtuvo un sólido beige como sal dihidrocloruro de (26): pf 162°C; [a fo = 69,4 (c 1,1, CH3OH). Anal. (C22H37ChN3O2^ 0,75 H2O) C, H, N.
Figure imgf000039_0001
a Reactivos y condiciones: a) W-Boc-L-Valina, HBTU, CH3CN, ta, durante la noche; b) HCl en 1,4-dioxano, CH3CN, ta, 3 h; c) BH3^ SMe2, THF, reflujo, 3 h; d) Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH), EDC^HCl, HOBt, NEt3, CH2Cl2, ta, durante la noche.
Síntesis de X1. Boc-L-ciclopropilglicina (1,3 g, 6,04 mmol) se acopló con 4-metilpiperidina (D1) (780 mg, 7,85 mmol) en presencia de HBTU y TEA como se describe en el Método general 1, para proporcionar el compuesto X1 con rendimientos cuantitativos. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 5,44-5,57 (m, 1H), 4,41-4,60 (m, 2H), 3,95 (d, J = 12,06 Hz, 1H), 3,42-3,52 (m,1H), 2,97-3,12 (m,1H), 2,76-2,84 (m,1H), 2,54-2,68 (m,1H), 1,56-1,80 (m, 3H), 1,35-1,49 (m, 9H), 1,02-1,17 (m, 2H), 0,96 (t, J = 5,37 Hz, 2H), 0,31-0,56 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5 167,4, 153,3, 77,1, 48,8, 43,6, 40,4, 36,4, 32,5, 31,6, 28,8, 26,1, 19,4, 12,0, 11,6; MS (ESI) m/z 297,5 (M H)+.
Síntesis de X2. La desprotección de la amina en X1 (1,99 g, 6,71 mmol) se realizó siguiendo el Método general 2 para proporcionar X2 (1,13 g, 86%). 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) 54,21-4,45 (m, 1H), 3,85 (d, J = 13,56 Hz,1 H), 3,42­ 3,69 (m, J = 8,48 Hz,1 H), 3,13-3,28 (m,1H), 2,89-3,05 (m,1H), 2,82 (dt, J = 3,01, 12,81 Hz,1H), 2,57 (ddd, J = 3,58, 9,37, 12,67 Hz,1H), 1,73 (d, J = 13,19 Hz,1H), 1,46-1,67 (m, 2H), 0,78-1,12 (m, 5H), 0,20-0,55 (m, 3H); 13C RMN (75 MHz, METANOL-d4)5172,2, 54,5, 47,4, 45,4, 43,9, 36,1,35,0, 32,1,30,2, 22,1, 16,3; MS (ESI) m/z 197,3 (M H)+.
Síntesis de X3.El compuesto X2 (1,1 g, 5,38 mmol) se trató con dimetilsulfuro de borano (1,1 mL, 2,2 equiv.) siguiendo el Método general 3, para proporcionar la diamina X3 (677 mg, rendimiento del 69%). 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) 53,33-3,50 (m, 2H), 3,09-3,21 (m, 1H), 2,47-2,80 (m, 1H), 2,16-2,29 (m, 1H), 1,84-2,10 (m, 1H), 1,65 (dt, J = 2,17, 11,54 Hz,1 H), 1,34-1,51 (m, 3H), 1,03-1,27 (m, 2H), 0,75 (d, J = 6,22 Hz, 2H), 0,51 (tdd, J = 4,33, 8,41, 12,50 Hz,1H), 0,23-0,42 (m, 3H), 0,06-0,22 (m,1H), -0,07-0,04 (m,1H); 13C RMN (75 MHz, METANOL-d4) 564,3, 61,6, 57,1,55,8, 53,6, 52,8, 34,1,30,8, 29,0, 21,2, 17,3; MS (ESI) m/z 183,3 (M H)+.
Síntesis de X4.El compuesto X3 (1,1 g, 3,71 mmol) en diclorometano (40 mL) se acopló con Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH) (1,36 g, 4,62 mmol) siguiendo el protocolo descrito en el Método general 4, para proporcionar X4 (1,01 g, 60% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 56,98 (d, J = 8,29 Hz,1H), 6,42-6,75 (m, 2H), 6,26 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 4,74-5,09 (m, 1H), 4,31-4,69 (m, 3H), 3,10-3,44 (m, 2H), 2,80-3,09 (m, 1H), 2,51-2,80 (m, 1H)), 2,18-2,47 (m, 2H), 1,90-2,15 (m, 1H), 1,66-1,90 (m, 2H), 1,41-1,64 (m, 9H), 1,00-1,37 (m, 4H), 0,51-0,96 (m, 5H), 0,04-0,50 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5169,2, 153,0, 132,1, 126,3, 121,5, 112,1, 110,6, 78,7, 59,8, 59,3, 57,9, 54,3, 52,4, 51,4, 49,1,42,6, 42,2, 31,6, 28,4, 27,9, 27,3, 25,8, 19,3, 12,4; MS (ESI) m/z 458,4 (M H)+.
Dihidrocloruro de (3R)-W-[(7S)-1-ciclopropil-2-(4-metilpiperidin-1-il)etil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (27).El compuesto X4 (1,24 g, 2,67 mmol) en acetonitrilo (20 mL) se sometió a una escisión de Boc siguiendo el Método general 2, para proporcionar (27) (626 mg, rendimiento del 65%). 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) 5 6,66 (d, J = 8,29 Hz,1H), 6,36 (dd, J = 2,07, 8,29 Hz,1H), 6,24 (d, J = 1,70 Hz,1H), 3,57-3,75 (m,1H), 3,38 (q, J = 7,22 Hz, 2H), 3,24 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 2,34-2,75 (m, 3H), 2,13-2,32 (m, 1H), 1,76-1,91 (m, 1H), 1,52-1,74 (m, 1H), 1,36 (td, J = 2,80, 5,51 Hz, 2H), 0,86-1,15 (m, 7H), 0,59-0,76 (m, 3H), 0,03-0,32 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, METANOL-d4) 5175,1, 156,8, 137,4, 130,9, 125,6, 115,1, 113,4, 66,9, 63,8, 62,9, 58,4, 56,0, 54,5, 51,7, 35,2, 31,9, 30,3, 22,5, 18,6, 16,2, 15,7; MS (ESI) m/z 358,3 (M H)+. Se obtuvo un sólido blanco como sal dihidrocloruro de (27). pf 162°C; [a]24D = 62,7 (c 1,1, CH3OH). Anal. (C21H33ChN3O2^ 1,25 H2O) C, H, N.
a Reactivos y condiciones: a) Boc-7-fluoro-D-Tic(OH), EDC^HCl, HOBt, NEÍ3, CH2CI2, ta, durante la noche; b) HCl en 1,4-dioxano, CH3CN, ta, 3 h.
Síntesis de Y1. Boc-7-fluoro-D-Tic(OH), un compuesto conocido, se combinó con D4 (742 mg, 4,02 mmol) de acuerdo con el Método general 4, para proporcionar Y1 (894,4 mg, 48% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 67,14 (dd, J = 5,65, 8,29 Hz,1H), 6,75-6,98 (m, 2H), 5,86-6,27 (m,1H), 4,76-5,08 (m,1H), 4,69 (d, J = 16,20 Hz,1H), 4,51 (d, J = 16,39 Hz,1H), 3,79 (br. s.,1H), 3,35 (dd, J = 3,11, 15,54 Hz, 1H), 3,00 (br. s., 1H), 2,61 (br. s., 2H), 2,12 (br. s., 2H), 1,87 (dd, J = 6,12, 11,96 Hz, 2H), 1,58-1,74 (m, 1H), 1,52 (br. s., 9H), 1,33-1,45 (m, 2H), 1,00-1,33 (m, 2H), 0,84 (dd, J = 6,69, 12,34 Hz, 9H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 6 170,2, 161,2 (Jcf = 244,7 Hz), 154,8 (ancho), 134,6 (ancho), 129,5 (Jcf = 24,6 Hz), 128,8, 113,9 (Jcf = 21,8 Hz), 112,5, 80,9, 59,3, 55,4, 54,8, 53,6, 53,2, 51,1, 44,1, 34,3, 34,0, 30,5, 30,1, 28,2 (3C), 21,6, 18,8, 17,4; MS (ESI) m/z 462,6 (M H)+.
Dihidrocloruro de (3R)-7-fluoro-W-{(7S)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (28).El compuesto Y1 (1,15 g, 2,48 mmol) se sometió a una escisión de Boc de acuerdo con el Método general 2, para proporcionar (28) (588 mg, 66% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 66,97-7,23 (m, 2H), 6,83 (dt, J = 2,26, 8,48 Hz,1H), 6,67-6,76 (m,1H), 3,89-4,08 (m, 3H), 3,56 (dd, J = 5,27, 9,42 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 5,18, 16,29 Hz, 1H), 2,62-2,93 (m, 3H), 2,16-2,51 (m, 2H), 1,72-2,08 (m, 4H), 1,53 (t, J = 12,90 Hz, 2H), 1,29 (dt, J = 3,58, 6,97 Hz,1H), 1,16 (dt, J = 3,20, 11,77 Hz,1H), 0,97-1,10 (m,1H), 0,83-0,95 (m, 9H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 6172,6, 161,0 (Jcf = 244,7 Hz), 137,6 (Jcf = 6,5 Hz), 130,5 (Jcf = 7,7 Hz), 129,8 (Jcf = 2,4 Hz), 113,4 (Jcf = 21,4 Hz), 112,0 (Jcf = 21,0 Hz), 59,8, 56,3, 55,0, 53,2, 50,8, 47,0, 34,5, 34,2, 30,6, 30,5, 30,2, 21,8, 19,2, 17,7; MS (ESI) m/z 362,4 (M H)+. Se obtuvo un sólido blanco como sal dihidrocloruro de (28). pf 172-175°C;
[a]24D = 68,9 (C 1,1, CH3OH). Anal. (C21H34ChFNaO^1,25 H2O) C, H, N.
Figure imgf000040_0001
a Reactivos y condiciones: a) TMSCHN2, CH3CN,tolueno; b) HCl en 1,4-dioxano, CH3CN, ta, 3 h.
Síntesis de Z1. Una solución de D5 (365 mg, 0,793 mmol) y DIPEA (1 mL, 5,00 equiv.) en 5 mL de acetonitrilo/MeOH (4:1) se trató con trimetilsilil diazometano (1,7 mL, 2 M en Et2O, 3 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El exceso de reactivo se inactivó con AcOH y se eliminó el disolvente al vacío. El residuo se extrajo a partir de NaHCO3 con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4 anhidro), se filtraron sobre Celite y se concentraron al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice, se eluyó con EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto Z1 (290 mg, 77% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 66,90-7,21 (m,1H), 6,58-6,84 (m, 2H), 5,89-6,27 (m,1H), 4,36-4,76 (m, 3H), 3,79 (s, 1H), 3,51­ 3,67 (m, 1H), 3,14-3,40 (m, 1H), 2,90-3,14 (m, 1H), 2,60 (br,s, 2H), 2,00-2,28 (m, 2H), 1,63-1,97 (m, 2H), 1,39-1,60 (m, 13H), 0,91-1,34 (m, 4H), 0,76-0,89 (m, 9H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 171,6, 155,6, 134,0, 129,2, 123,7, 114,5, 113,2, 81,5, 59,3, 56,9, 56,5, 54,3, 53,5, 51,3, 45,1, 44,5, 34,2, 34,0, 30,5, 30,2, 28,3 (3C), 21,8, 18,9, 17,4; MS (ESI) m/z 474,6 (M H)+.
Dihidrocloruro de (3R)-7-metoxi-W-{(7S)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (29). El compuesto Z1 (290 mg, 0,62 mmol) se sometió a una escisión de Boc de acuerdo con el Método general 2, para proporcionar (29) (155 mg, 63% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 6,89-7,15 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 2,64, 8,29 Hz,1H), 6,56 (d, J = 2,45 Hz,1H), 3,89-4,06 (m, 2H), 3,70-3,81 (m, 3H), 3,43-3,58 (m,1H), 3,11 (dd, J = 5,09, 16,20 Hz, 1H), 2,69-2,94 (m, 4H), 2,23-2,51 (m, 2H), 1,95-2,08 (m, 1H), 1,72­ 1,94 (m, 2H), 1,42-1,62 (m, 2H), 1,20-1,37 (m, 2H), 0,95-1,16 (m, 2H), 0,83-0,93 (m, 9H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 6173,0, 157,9, 136,8, 130,1, 126,4, 112,5, 110,5, 59,8, 56,9, 55,2, 55,1, 53,2, 50,7, 47,7, 34,4, 34,2, 30,7, 30,6, 30,3, 21,8, 19,2, 17,7; MS (ESI) m/z 374,6 (M H)+. Se obtuvo un sólido beige como sal dihidrocloruro de (29). pf 116-120°C; [a]24,9D = 69,8 (c 1,1, CH3OH). Anal. (C22H3yCl2NaO2O 7^5 H2O) C, H, N.
Figure imgf000041_0001
a Reactivos y condiciones: a) Cloroformiato de etilo, NEt3, CH2CI2, 0°C hasta ta, durante la noche; b) LAH, THF, reflujo, 4 h; c) Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH), PyBrop, DIPEA, CH2Cl2, 0°C hasta ta, durante la noche; d) HCl en 1,4-dioxano, CH3CN, ta, 3 h.
Síntesis de AA2. Una solución de D4 (796 mg, 4,32 mmol) en CH2Cl2 (20 mL) y trietilamina (0,8 mL, 5,18 mmol) se enfrió a 0°C y se trató con cloroformiato de etilo (0,5 mL, 5,18 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se redisolvió en CHCl3 (30 mL) y se lavó con solución acuosa saturada de K2CO3, seguido de agua. La fase orgánica se secó (Na2SO4 anhidro), se filtró y se concentróal vacío para proporcionar el carbamato AA1, lo que se llevó a cabo sin una purificación adicional. A una solución de AA1 en THF (15 mL) enfriada a 0°C se añadió en pequeñas porciones LAH (410 mg, 10,8 mmol). Una vez que se hubo añadido toda el LAH, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. Pasado ese tiempo, el matraz se enfrió a 0°C y el exceso de hidruro se inactivó mediante la adición consecutiva, bajo fuerte agitación, gota a gota y con cuidado de 0,5 mL de H2O, 0,5 mL de NaOH (solución al 10%) y 1,5 mL de H2O. Después, la mezcla se filtró y el residuo se lavó con THF y CHCl3, las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar AA2 (591 mg, 65%). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 52,77-2,98 (m, 1H), 2,71 (d, J = 10,93 Hz,1H), 2,30-2,46 (m, 4H), 1,99-2,28 (m, 3H), 1,65-1,96 (m, 3H), 1,58 (d, J = 12,24 Hz, 2H), 1,08-1,40 (m, 3H), 0,78-1,03 (m, 9H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5 61.6, 58,8, 56,0, 54,8, 54,1, 52,9, 41,9, 30,9, 28,3, 21,8, 19,0, 16,9; MS (ESI) m/z 199,1 (M H)+.
Síntesis de AA3. Acoplamiento de AA2 con Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH): una solución de AA2 (591 mg, 2,98 mmol), Boc-7-hidroxi-D-Tic-OH (961 mg, 3,28 mmol) y PyBrop [hexafluorofosfato de bromo-fri-pirrolidinofosfonio] (1,53 g, 3,28 mmol) en CH2Cl2 (6 mL) a 0°C, se trató con agitación con base de Hunig (DIPEA) (2,1 mL, 4 equiv.). El baño de hielo se retiró después de un corto tiempo y se continuó agitando a temperatura ambiente durante la noche. Luego, la mezcla se vertió en EtOAc (200 mL) y posteriormente se lavó con KHSO4al 5%,NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4 anhidro), se filtró sobre Celite y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice, se eluyó con EtOAc/hexanos para proporcionar Aa 3 (1,18 g, 85% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) 56,58-6,81 (m, 2H), 4,96-5,22 (m, 1H), 4,35-4,71 (m, J = 16,95 Hz, 2H), 3,69 (td, J = 6,59, 13,19 Hz, 2H), 3,18 (q, J = 7,41 Hz, 4H), 2,92-3,09 (m,1H), 2,84 (br,s,1H), 2,59 (s,1H), 2,02 (s,1H), 1,38-1,73 (m, 11H), 1,20 -1,38 (m, 12H), 0,80-1,09 (m, 3H), 0,74 (t, J = 6,31 Hz, 1H); 13C RMN (75 MHz, METANOL-d4) 5 171,8, 157,0, 136,9, 130,3, 121,3, 120,3, 115,4, 114,0, 82,5, 61,6, 57,0, 55,8, 54,9, 53,7, 53,4, 43,8, 41,1, 32,9, 32,1, 30,9, 29,6, 28,8 (3C), 21,6, 20,4, 18,1; MS (ESI) m/z 474,7 (M H)+.
Dihidrocloruro de (3R)-7-hidroxi-W-metil-W-{(1S)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (30).El compuesto AA3 se sometió a una escisión de Boc de acuerdo con el Método general 2, para proporcionar la amina (30).1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 56,97-7,15 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 2,64, 8,48 Hz,1H), 6,56 (d, J = 2,64 Hz,1H), 3,89-4,06 (m, 3H), 3,73-3,86 (m, 3H), 3,66 (q, J = 6,97 Hz,1H), 3,46-3,57 (m,1H), 3,11 (dd, J = 4,99, 16,29 Hz,1H), 2,67-2,94 (m, 3H), 2,23-2,47 (m, 2H), 1,94-2,08 (m,1H), 1,74­ 1,94 (m, 2H), 1,46-1,62 (m, 2H), 1,23-1,37 (m, 1H), 0,95-1,15 (m, 2H), 0,83-0,95 (m, 9H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5173,8, 155,6, 135,5, 129,9, 123,8, 114,4, 112,4, 58,2, 58,0, 55,8, 53,7, 53,2, 46,8, 33,6, 33,3, 30.6, 30,5, 29,1, 21,7, 20,4, 19,7, 18,3, MS (ESI) m/z 374,3 (M H)+. Se obtuvo un sólido blanco como sal dihidrocloruro de (30). pf 212-215°C; [a]24, 7d = 54,5 (c 1,1, CH3OH). Anal. (C22H37Cl2N3O2^ 1,25 H2O) C, H, N.
Figure imgf000041_0002
a Reactivos y condiciones: a) W-Boc-L-Valina, HBTU, CH3CN, ta, durante la noche; b) TFA, CH2Cl2; c) LAH, THF; d) Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH), EDC^HCl, HOBt, NEt3, CH2Cl2, ta, durante la noche; e) HCl ac., CH3OH.
Síntesis de AB3. La amina AB1 se preparó de forma similar a V1, excepto que la 1-bencil-4,5-dimetil-1,2,3,6-tetrahidropiridina se desbenciló con ACE-Cl en DCE en lugar de mediante hidrogenación. La AB1 cruda se combinó con NEt3 (2,0 mL, 14 mmol) en CH3CN (25 mL) y se añadió a una solución de Boc-L-Valina (1,52 g, 7 mmol) y HBTU (2,65 g, 7 mmol) en CH3CN (50 mL). Después de 4 h, la solución se concentró a la mitad y luego se repartió entre EtOAc y NaHCO3ac. La capa orgánica se lavó (HCl 2 M, NaHCO3 acuoso, salmuera), luego se secó (Na2SO4). La capa orgánica se concentró y luego se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexanos. Las fracciones deseadas se concentraron para obtener AB2, que luego se disolvió en DCM (10 mL) y se trató con TFA (8 mL). Después de 2 h, se concentró la reacción. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 33% de DMA80 en DCM para proporcionar 0,63 g (24% en 4 etapas) de la amina deseada AB3: 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 68,30 (br. s., 2H), 4,18-4,43 (m, 1H), 3,70-3,93 (m, 2H), 3,36-3,61 (m, 2H), 1,97- 2,26 (m, 3H), 1,53-1,75 (m, 6H), 0,94-1,20 (m, 6H).
Síntesis de AB4. Una solución de amina AB3 (0,63 g, 3,0 mmol) en THF (5 mL) se añadió a una suspensión de LAH (155 mg, 4,0 mmol) en Et2O (5 mL). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, luego se vertió en Et2O (75 mL) a 0°C. Se añadió una pequeña cantidad de Celite, seguida de agua (0,15 mL). Después de 10 min, se añadió NaOH al 20% (0,15 mL). Después de 10 min, se añadió agua (0,45 mL). La suspensión resultante se filtró y el material filtrado se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 33% de DMA80 en DCM para proporcionar 55 mg (9%) de la amina deseada AB4: 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 68,30 (br. s., 2H), 4,18-4,43 (m, 1H), 3,70-3,93 (m, 2H), 3,36-3,61 (m, 2H), 1,97- 2,26 (m, 3H), 1,53-1,75 (m, 6H), 0,94-1,20 (m, 6H).
Dihidrocloruro de (3R)-W-{(1S)-1-[(4,5-dimetil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil]-2-metilpropil}-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (31). Una solución de Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH) (106 mg, 0,36 mmol), EDC^HCl (112 mg, 0,59 mmol), HOBt catalítico (12 mg) y la amina AB4 (55 mg, 0,28 mmol) en CH2Cl2 (6 mL) se trató con NEt3 (0,3 mL, 2,2 mmol). Después de 12 h, la reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hasta 40% de DMA80 en CH2Cl2. Las fracciones que contenían el compuesto intermediocon Boc, AB5,se concentraron y luego el residuo se disolvió en MeOH (5 mL) y HCl (6 M, 5 mL). Después de 1 h, se concentró la reacción. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa en gel de sílice C-18, eluyendo con C^OHal 20% en agua (TFA al 0,1%). La fracción que contenía el producto se evaporó, luego se aplicó a un gel de sílice y se eluyó con un gradiente de hasta 40% de DMA80 en CH2Cl2 para obtener 36,8 mg (35% en dosetapas) de la base libre(31) : 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 67,07 (d, J = 10,17 Hz,1H), 6,72 (d, J = 8,29 Hz,1H), 6,32 (d, J = 2,26 Hz,1H), 6,26 (dd, J = 2,35, 8,19 Hz,1H), 4,20-4,37 (m,1H), 3,62-3,75 (m,1H), 3,50-3,62 (m,1H), 3,12-3,30 (m, 2H), 2,65-2,93 (m, 4H), 2,26-2,56 (m, 3H), 1,87-2,01 (m, 2H), 1,71-1,87 (m, 1H), 1,63 (d, J = 19,97 Hz, 6H), 0,82-1,05 (m, 6H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 6173,2, 155,1, 137,4, 130,6, 125,1, 125,0, 122,8, 113,3, 111,9, 58,9, 56,6, 56,0, 51,6, 49,5, 48,6, 32,1, 30,5, 29,5, 19,2, 18,1, 18,1, 16,7; MS (ESI) m/z 372,1 (M H)+. La base libre se convirtió en un polvo blanco como la sal dihidrocloruro: p.f. 135-139°C (fusión); [a]25D = 74 (c 0,10, CH3OH). Anal. (C22H36Cl2NaO2^ 1,5 H2O) C, H, N.
Figure imgf000042_0001
a Reactivos y condiciones: a) W-Boc-L-Valina, HBTU, CH3CN, ta, durante la noche; b) HCl en 1,4-dioxano, CH3CN, ta, 3 h; c) BHâ SMe2, THF, reflujo, 3 h; d) Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH), EDC^HCl, HOBt, NEta, CH2Ch, ta, durante la noche.
Síntesis de AC3. La pirrolidina (AC1) (1,28 g, 18,0 mmol) se acopló con Boc-L-valina (4,7 g, 21,6 mmol) de acuerdo con el Método general 1, para proporcionar AC2 (4,9 g, rendimiento del 100%). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 65,31 (d, J = 9,23 Hz,1H), 4,19-4,30 (m,1H), 3,62-3,74 (m,1H), 3,36-3,60 (m, 3H), 1,80-2,02 (m, 5H), 1,43 (s, 9H), 0,95 (dd, J = 7,25, 9,51 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 6170,8, 155,8, 79,3, 57,0, 46,6, 45,8, 31,4, 28,3 (3Cs), 26,0, 24,2, 19,5, 17,5; MS (ESI) m/z 271,5 (M H)+. El compuesto AC2 (5,0 g, 18,5 mmol) en cloruro de metileno se trató con ácido trifluoroacético (4,2 mL, 3 equiv.) para eliminar la protección de Boc para proporcionar AC3 (2,7 g, 86% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) 63,23-3,77 (m, 5H), 1,74-2,13 (m, 5H), 0,79-1,17 (m, 6H); 13C RMN (75 MHz, METANOL-d4) 6169,7, 58,4, 47,9, 39,0, 31,4, 27,0, 25,0, 19,3, 17,6; MS (ESI) m/z 171,0 (M H)+.
Síntesis de AC4.EI compuesto AC3 (2,6 g, 15,0 mmol) se trató con dimetilsulfuro de borano (3,6 mL, 2,0 equiv.) siguiendo el Método general 3, para proporcionar la diamina AC4 (1,72 g, rendimiento del 73%). 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) 52,89-2,99 (m, 1H), 2,78-2,89 (m, 2H), 2,71-2,78 (m, 1H), 2,55-2,70 (m, 3H), 1,74-1,95 (m, 5H), 1,02 (dd, J = 4,33, 6,97 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, METANOL-d4) 5 58,3, 56,3, 55,1, 31,9, 24,5, 18,8, 18,7; MS (ESI) m/z 157,3 (M H)+.
Síntesis de AC5.El compuesto AC4 (1,03 g, 6,02 mmol) se acopló con Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH) (1,77 g, 6,02 mmol) siguiendo el protocolo descrito en el Método general 4, para proporcionar AC5 (1,43 g, 55% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 7,81 (br. s., 1H), 6,91 (d, J = 8,10 Hz,1H), 6,48-6,70 (m, 2H), 5,94-6,31 (m,1H), 4,58-4,87 (m,1H), 4,31-4,57 (m, 2H), 3,56-3,81 (m,1H), 3,07-3,31 (m, 2H), 2,91 (d, J = 10,17 Hz,1H), 2,08­ 2,35 (m, 4H), 1,71-1,91 (m,1H), 1,57 (br. s., 4H), 1,38-1,50 (m, 9H), 1,07-1,34 (m, 1H), 0,77 (dd, J = 6,69, 13,28 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5171,8, 155,5, 134,0, 129,0, 123,8, 114,7, 113,1, 81,3, 60,4, 57,9, 56,5, 54,0, 53,1, 44,9, 44,5, 30,9, 30,2, 28,3, 23,4, 18,8, 17,5; MS (ESI) m/z 432,3 (M H)+.
Dihidrocloruro de (3R)-7-hidroxi-W-[(7S)-2-metil-1-(pirrolidin-1-ilmetil)propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (32).El compuesto AC5 (1,43 g, 3,32 mmol) se sometió a una escisión de Boc de acuerdo con el Método general 2, para proporcionar la amina (32) (839 mg, rendimiento del 76%). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 57,14 (d, J = 10,17 Hz,1H), 6,78 (d, J = 8,10 Hz,1H), 6,22-6,39 (m, 2H), 5,75-6,17 (m,1H), 4,16 (t, J = 10,55 Hz,1H), 3,59-3,73 (m,1H), 3,47-3,58 (m,1H), 3,20 (dd, J = 5,27, 11,68 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 12,15 Hz,1H), 2,84 (dd, J = 5,09, 16,58 Hz, 1H), 2,72 (br. s., 2H), 2,61 (br. s., 2H), 2,27 (dd, J = 2,64, 12,43 Hz,1H), 2,01-2,15 (m,1H), 1,70-1,92 (m, 5H), 0,75-1,02 (m, 6H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5 173,4, 155,1, 137,6, 130,8, 125,0, 113,2, 112,0, 57,2, 56,5, 54,0, 51,8, 48,5, 32,0, 28,9, 23,1, 19,0, 18,0; MS (ESI) m/z 332,5 (M H)+. Se obtuvo un sólido blanco de la sal dihidrocloruro de (32). pf 148°C; [a]242D = 67,3 (c 11, CH3OH). Anal. (C19H31Cl2NaO2^ H2O) C, H, N. También se obtuvo un sólido beige de la sal fumarato; pf 152°C; [a]24,4D = 65.0 (c 1,1, CH3OH). Anal. (C27H37N3O«r1,25 H2O) C, H, N.
Figure imgf000043_0001
a Reactivos y condiciones: a) W-Boc-L-Valina, HBTU, CH3CN, ta, durante la noche; b) TFA, CH2Cl2, ta, 3 h; c) LAH, THF; c) Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH), EDC^HCl, HOBt, NEta, CH2O2, ta, durante la noche; e) HCl ac., CH3OH.
Síntesis de AD3. La amina AD1 (1,0 g, 8,4 mmol) se hizo reaccionar de acuerdo con el Método general 1 para producir el compuesto intermedio AD2. Una solución de AD2 en DCM (10 mL) se trató con TFA (10 mL) y se agitó durante 12 h, luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 33% de DMA80 en CH2Cl2 para proporcionar 0,62 g (41% en dosetapas) de la amina deseada AD3: 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 5,79-6,01 (m, 1H), 5,57-5,78 (m, 1H), 4,04-4,14 (m, 1H), 3,99 (br. s., 1H), 3,60- 3,88 (m,1H), 3,52-3,59 (m,1H), 2,09-2,34 (m, 2H), 1,67-2,05 (m, 4H), 0,80-1,08 (m, 6H).
Síntesis de AD4. La amina AD3 (0,62 g, 3,4 mmol) se redujo con LAH de acuerdo con el Método general 3 para proporcionar 156 mg (27%) de la diamina deseada AD4: 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 55,39-5,87 (m, 2H), 2,98-3,15 (m, 1H), 2,79-2,92 (m, 1H), 2,58-2,78 (m, 2H), 2,43 (td, J = 5,60, 11,02 Hz, 1H), 2,19-2,39 (m, 2H), 2,01­ 2,18 (m, 3H), 1,56 (qd, J = 6,65, 13,21 Hz,1H), 0,76-1,06 (m, 7H).
Dihidrocloruro de (3R)-W-[(1S)-1-(3,6-dihidropiridin-1(2H)-ilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (33). Una solución de 7-hidroxi-Boc-D-Tic(OH) (285 mg, 0,97 mmol), EDC^HCl (305 mg, 1,6 mmol), HOBt catalítico (53 mg, 0,4 mmol) y la amina AD4 (156 mg, 0,93 mmol) en CH2O 2 (15 mL) se trató con NEt3 (0,42 mL, 3,0 mmol). Después de 4 h, la reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 35% de DMA80 en CH2Cl2.Las fracciones que contenían el compuesto intermedio de Boc, AD5, se concentraron y el residuo se disolvió en MeOH (5 mL) y HCl (6 M, 5 mL). Después de 1 h, se concentró la reacción. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hasta el 25% de DMA80 en CH2O2 para obtener la base libre (33): 1H Rm N (300 MHz, CLOROFORMO-d) 57,06 (d, J = 10,36 Hz,1H), 6,67 (d, J = 8,29 Hz,1H), 6,34 (dd, J = 2,45, 8,10 Hz,1H), 6,27 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 5,62-5,79 (m, 2H), 4,13-4,31 (m, 1H), 3,54-3,68 (m, 1H), 3,36-3,54 (m, 2H), 3,12 (dd, J = 5,09, 11,87 Hz, 1H), 2,63-2,87 (m, 4H), 2,24-2,50 (m, 3H), 1,84-2,06 (m, 2H), 1,62-1,79 (m, 1H), 0,78-0,95 (m, 6H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5 173,4, 154,9, 137,4, 130,7, 125,7, 125,1, 124,1, 113,8, 111,9, 59,5, 56,6, 51,3, 50,8, 49,3, 48,6, 32,2, 29,3, 24,7, 19,3, 18,0; MS (ESI) m/z 344,4 (M H)+. La base libre se convirtió en 75,6 mg (20%) de un polvo blanco en forma de sal dihidrocloruro: p.f. ~175°C (dec.); [a]25D = 75 (c 0,10, CH3OH). Anal. (C20H31Cl2N3O2-H2O) C, H, N.
Figure imgf000044_0001
a Reactivos y condiciones: a) Cloroformiato de bencilo, DIPEA, CH2Cl2, 0°C hasta ta, durante la noche; b) MsCI, piridina, CH2O 2, 0°C hasta ta, durante la noche; c) 2-hidroxipiridina, K2CO3, TBAB, tolueno, H2O, reflujo, durante la noche; d) H2, Pd/C, CH3OH, 3,4 bar, ta, 24 h; e)Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH), EDOHCl, HOBt, NEt3, CH2Cl2, ta, durante la noche; f) HCl en 1,4-dioxano, CH3CN, ta, 3 h.
Síntesis de AE5. Preparación de 1-[(2S)-2-amino-3-metilbutial]piperidin-2-ona (AE4): Una solución de L-valinol (AE1) (4,81 g, 46,6 mmol) en CH2Cl2 (100 mL) enfriada a 0°C se trató con cloroformiato de bencilo ((7,3 mL, 51,3 mmol) seguido de base de Hunig (16,2 mL, 46,6 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (500 mL) y se lavó consecutivamente con KH2PO4, NaHCO3 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentróal vacío para proporcionar el L-valinol protegido (AE2) (11,14 g, 100%) que se utilizó sin una purificación adicional. A una solución de AE2 en CH2O 2 (100 mL) a 0°C, se añadió piridina (22,6 mL, 46,6 mmol) y cloruro de metanosulfonilo. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche, se concentró, se redisolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO3 saturado seguido de salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró al vacío y el residuo se purificó en gel de sílice eluido con EtOAc/hexanos para proporcionar mesilato AE3. Una solución de AE3 (4,84, 15,34 mmol) en tolueno (112 mL) que contenía agua (620 pl) se trató con bromuro de tetrabutilamonio (900 mg, 2,80 mmol), K2CO3 (4,24 g, 30,7 mmol) y 2-hidroxipiridina (1,45 g, 15,3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo con agitación, se filtró y el material filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluido con EtOAc/CH2Cl2 (gradiente) para obtener AE4 (1,65 g, 34%). El compuesto AE4 en MeOH (50 mL) se trató con Pd/C (10% p/p) (500 mg), se colocó en un agitador Parr, se desgasificó y se volvió a llenar con H2 y luego se hidrogenó a 2,75 bar durante 24 ha temperatura ambiente, para proporcionar AE5 que se usó sin una purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) 53,55 (dd, J = 9,42, 13,56 Hz,1H), 3,20-3,31 (m, 2H), 2,89 (td, J = 4.54, 9.18 Hz, 1H), 2.38 (t, J = 6,03 Hz,1H), 2,32 (t, J = 6,40 Hz,1H), 1,72-1,92 (m, 6H), 0,84-1,08 (m, 6H); 13C RMN (75 MHz, METANOL-d4) 5 173,3, 55,5, 52,4, 43,0, 33,1, 32,1, 23,1, 21,8, 19,5, 17,7; MS (ESI) m/z 185,2 (M H)+.
Síntesis de AE6. El compuesto AE5 (400 mg, 2,2 mmol) se acopló con Boc-7-hidroxi-D-Tic-OH (638 mg, 2,2 mmol) siguiendo el protocolo descrito en el Método general 4 para proporcionar AE6 (389 mg, 39% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 56,86-7,15 (m, 1H), 6,50-6,77 (m, 2H), 6,34 (br. s., 1H), 4,73 (br. s., 1H), 4,55 (D, J = 16,58 Hz, 2H), 4,25-4,48 (m, 1H), 3,73-4,02 (m, 1H), 3,25 (br. s., 1H), 2,87-3,21 (m, 4H), 2,67 (br. s., 1H), 2,11-2,33 (m, 2H), 1,62-1,84 (m, 2H), 1,40-1,62 (m, 12H), 0,86 (br. s., 6H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5 172,1, 171,4, 155,9, 134,3, 128,8, 123,8, 114,4, 113,0, 80,9, 56,6, 54,9, 51,8, 47,6, 45,0, 44,3, 42,1, 31,8, 30,6, 30,3, 28,3, 22,7, 20,8, 19,0, 17,7; MS (ESI) m/z 460,3 (M H)+.
Hidrocloruro de (3R)-7-hidroxi-W-{(7S)-2-metil-1-[(2-oxopiperidin-1-il)metilpropil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (34).El compuesto AE6 (370 mg, 0,81 mmol) se sometió a una escisión de Boc de acuerdo con el Método general 2 para proporcionar la amina (34) (245 mg, 85% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 7,09-7,38 (m, 1H), 6,85 (d, J = 8,29 Hz,1H), 6,54-6,71 (m,1H), 6,40-6,53 (m,1H), 4,21-4,40 (m,1H), 3,99-4,19 (m,1H), 3,48-3,79 (m, 3H)), 3,34 (dd, J = 4,52, 11,30 Hz, 1H), 2,88-3,19 (m, 2H), 2,65 (dd, J = 2,83, 13,37 Hz,1H), 2,20-2,53 (m, 3H), 1,38-1,89 (m, 5H), 1,13-1,34 (m,1H), 0,70-1,01 (m, 6H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5173,6, 171,4, 155,3, 136,8, 130,0, 124,7, 113,9, 112,1, 56,9, 51,4, 48,7, 47,8, 44,8, 41,8, 32,2, 30,8, 22,9, 20,9, 19,4, 18,3; MS (ESI) m/z 360,4 (M H)+. Se obtuvo un sólido blanco de la sal hidrocloruro de (34). pf 154-157°C (se descompone); [a]24,2D = 68,8 (c 1,1, CH3OH). Anal. (C20H30ClN3O3^ 0,5 H2O) C, H, N.
Figure imgf000045_0001
a Reactivos y condiciones: a) 37% de CH2O ac., NaBH(OAc)3, DCE, ta, 24 h.
Síntesis de dihidrocloruro (35). Una solución de (7) (446 mg, 1,24 mmol) en dicloroetano (5 mL) se trató con formalina (0,11 mL, 1,2 equiv.) seguido de NaBH(OAc)3 (1,2 g, 5,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, luego se repartió entre CH2Cl2 y NaHCO3 acuoso saturado. La porción orgánica se extrajo tres veces (3 x 30 mL), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraronal vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluido con acetato de etilo/hexanos para proporcionar 232 mg (50% de rendimiento) de (35)deseado. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 57,09 (d, J = 9,23 Hz,1H), 6,91 (d, J = 8,10 Hz,1H), 6,66 (dd, J = 2,35, 8,19 Hz,1H), 6,56 (d, J = 2,26 Hz,1H), 3,93-4,05 (m,1H), 3,78 (d, J = 15,07 Hz,1H), 3,56 (d, J = 15,07 Hz, 1H), 3,15-3,26 (m, 1H), 2,86-3,05 (m, 2H), 2,62-2,84 (m, 2H), 2,37­ 2,50 (m, 3H), 2,23-2,36 (m, 2H)), 1,73-2,03 (m, 3H), 1,52 (td, J = 3,18, 6,64 Hz, 2H), 1,00-1,38 (m, 4H), 0,83-0,96 (m, 9H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5173,3, 155,2, 135,4, 128,9, 124,2, 114,3, 113,1,64,6, 59,8, 55,7, 54,8, 53,2, 51,0, 42,3, 34,4, 34,2, 30,6, 28,5, 21,9, 19,3, 17,7; MS (ESI) m/z 374,3 (M H)+. Se obtuvo un sólido blanco de la sal dihidrocloruro de (35). pf 186-188°C; [a]24, □ = 61,7 (c 1,1, CH3OH). Anal. (C22H37ChN3O2^ 2O) C, H, N.
Figure imgf000045_0002
a Reactivos y condiciones: a) Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH), DCC, HOBt, THF, ta, durante la noche; b) HCl ac., CH3OH.
Síntesis de AG2. La amina AG1 (0,825 g, 6,5 mmol) se añadió a una solución de diciclohexilcarbodiimida (DCC) (1,36 g, 6,6 mmol), HOBt (891 mg, 6,6 mmol) y 7-hidroxi-Boc-D-Tic(OH) (1,94 g, 6,6 mmol) en THF (20 mL) a 0°C. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche, formando una suspensión. Los sólidos se filtraron y el material filtrado se concentró hasta un residuo que se repartió entre CH2Cl2 y NaHCO3 (ac.). La capa orgánica se separó y se secó (Na2SO4), luego se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 50% de DMA80 para proporcionar 1,62 g (62%) del compuesto intermediode Boc, AG2: 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 56,99 (d, J = 8,10 Hz,1H), 6,49-6,79 (m,1H), 6,42 (br. s.,1H), 4,64 (br. s.,1H), 4,32-4,58 (m,1H), 3,06-3,41 (m, 2H), 2,79-3,06 (m, 1H), 2,05-2,53 (m, 4H), 1,28-1,72 (m, 11H).
Dihidrocloruro de (3R)-7-hidroxi-W-(2-piperidin-1-iletil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (36). Una muestra de AG2 (1,00 g, 2,6 mmol) se disolvió en MeOH (10 mL) y HCl (6 N, 10 mL) a temperatura ambiente. Después de 2 h, se concentró la solución. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 50% de DMA80 para proporcionar 0,35 g (44%) dela base libre (36): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 59,04 (br. s., 1H), 7,78 (t, J = 5,46 Hz,1 H), 6,87 (d, J = 8,29 Hz,1H), 6,53 (dd, J = 2,54, 8,19 Hz,1 H), 6,42 (d, J = 2,45 Hz,1H), 3,71-3,90 (m, 2H), 3,33 (dd, J = 4,80, 10,08 Hz, 1H), 3,15-3,25 (m, 3H), 2,79 (dd, J = 4,71, 15,82 Hz,1H), 2,59 (dd, J = 10,17, 15,82 Hz, 1H), 2,19-2,45 (m, 6H), 1,44-1,58 (m, 4H), 1,39 (d, J = 4,90 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 5172,4, 155,2, 136,8, 129,5, 124,3, 113,3, 111,8, 57,5, 56,2, 53,9, 46,8, 35,8, 30,1, 25,5, 24,0. La base libre se convirtió en un polvo de color amarillo pálido como la sal dihidrocloruro: MS (ESI) m/z 304,5 (M H)+; p.f.
129-133°C (fusión); [a]25p = 57 (c 1,2, CH3OH). Anal. (C17H27ChN3O2^ 0,5 H2O) C, H, N.
Figure imgf000046_0001
iPrMgCI, CH2CI2; c) HCl en 1,4-dioxano, CH3OH, ta, 3 h; d) i. Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH), DCC, HOBt, NEts, THF ta, durante la noche; ii. HCl 6 N ac., CH3OH.
Síntesis de AH2. El ciclohexilacetaldehído (AH1) (2,1 g, 17 mmol) se trató de acuerdo con el Método general 5 para producir 1,47 g (74%) de AH2: 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 58,07 (t, J = 5,27 Hz,1H), 2,42 (t, J = 6,03 Hz, 2H), 1,61-1,82 (m, 6H), 1,15-1,42 (m, 12H), 1,04 (br. s., 2H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5 169,3, 56.3, 43,5, 35,3, 33,0, 33,0, 25,9, 25,8, 22,2.
Síntesis de AH3. La sulfinimina AH2 (1,47 g, 6,4 mmol) reaccionó con iPrMgCl de acuerdo con el Método general 6 para obtener 0,92 g (53%) de la sulfonamida deseada AH3: 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 53,20 (br. s., 1H), 3,05 (d, J = 8,10 Hz,1 H), 2,00 (dtd, J = 3,58, 6,88, 13,75 Hz,1H), 1,57-1,81 (m, 5H), 1,32-1,45 (m,1H), 1,09-1,30 (m, 13H), 0,74-1,02 (m, 8H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 559,3, 56,0, 39,3, 34,3, 34,1, 32,8, 32,4, 26,6, 26.4, 26,1,22,7, 18,2, 17,4.
Síntesis de AH4. La sulfonamida AH3 (0,92g, 3,4 mmol) se trató de acuerdo con el Método general 7 para obtener 0,67 g (97%) de AH4 como un sólido blanco esponjoso: 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 58,33 (br. s., 2H), 3,17 (br. s., 1H), 1,94-2,23 (m, 1H), 1,49-1,91 (m, 9H), 0,72 -1,48 (m, 10H); MS (ESI) m/z 170,3 (M H)+.
Hidrocloruro de (3R)-N-[(1R)-1-(ciclohexilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (37). Se añadió una solución de diciclohexilcarbodiimida (DCC) (105 mg, 0,51 mmol) en THF (0,9 mL) a una solución de AH4 (100 mg, 0,49 mmol), NEta (0,14 mL, 1,0 mmol), HOBt (69 mg, 0,51 mmol) y 7-hidroxi-Boc-D-Tic(OH) (150 mg, 0,51 mmol) en THF (3 mL) a 0°C. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche, formando una suspensión. Los sólidos se filtraron y el material filtrado se concentró hasta un residuo que se disolvió en metanol (3 mL) y se trató con HCl 6 N (3 mL). Después de 12 h, la solución se concentró y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 25% de DMA80. La fracción más pura se volvió a someter a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 100% para EtOAc en hexanos para proporcionar 41,9 mg (25% en dos etapas) dela base libre (37): 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 57,02 (d, J = 9,80 Hz,1H), 6,95 (d, J = 8,29 Hz,1H), 6,69 (dd, J = 2,26, 8,10 Hz,1 H), 6,56 (d, J = 2,07 Hz,1H), 3,82-4,02 (m, 3H), 3,58 (dd, J = 5,09, 10,17 Hz,1H), 3,14 (dd, J = 5,09, 16,01 Hz,1 H), 2,74 (dd, J = 10,17, 16,01 Hz,1 H), 1,46-1,87 (m, 6H), 1,03-1,39 (m, 7H), 0,67-1,00 (m, 9H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5172,9, 154,9, 136,3, 129,9, 125,2, 114,3, 112,3, 56,8, 51,2, 47,3, 39,7, 34,6, 34,2, 32,6, 32,4, 30,6, 26,5, 26,3, 26,1, 19,1, 17,7. La base libre se convirtió en un polvo blanco como la sal hidrocloruro: MS (ESI) m/z 345,3 (M H)+; p.f. 258-262°C (fusión); [a]25D = 99 (C 0,10, CH3OH). Anal. (C21H3sCIN2O2^0,25 H2O) C, H, N.
Figure imgf000046_0002
a Reactivos y condiciones: a) i. Boc-7-carbamoil-D-Tic(OH), DCC, HOBt, NEt3, THF, ta, durante la noche; ii. HCl 4 N en 1,4-dioxano, CH3OH.
Hidrocloruro de (3R)-N -[(1 R)-1-(ciclohexilmetil)-2-metilpropil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3,7-dicarboxamida (38). Se añadió una solución de diciclohexilcarbodiimida (DCC) (105 mg, 0,51 mmol) en THF (0,9 mL) a una solución de HOBt (75 mg, 0,55 mmol) y 7-carbamoil-Boc-D-Tic(OH) (164 mg, 0,51 mmol) en THF (3 mL). Después de 1 h, la amina AH4 (125 mg, 0,61 mmol) y NEt3 (0,2 mL, 1,4 mmol) se añadieron a la suspensión. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos se filtraron y el material filtrado se concentró hasta proporcionar un residuo. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexanos. Las fracciones que contenían el producto se concentraron y el residuo se disolvió en metanol (3 mL) y se trató con HCl 4 N en dioxano (3 mL). Después de 12 h, la solución se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 20% de DMA80 para proporcionar 140 mg (74% en dos etapas) de la base libre (38): 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) 57,65 (d, J = 8,10 Hz,1H), 7,59 (s,1H), 7,19 (d, J = 7,91 Hz,1H), 3,95-4,15 (m, 2H), 3,86 (d, J = 5,65 Hz,1H), 3,54-3,70 (m,1H), 3,33-3,39 (m,1H), 2,82-3,16 (m, 2H), 1,98-2,08 (m, 2H), 1,85 (d, J = 12,06 Hz,1H), 1,53-1,77 (m, 5H), 1,05-1,40 (m, 7H), 0,69-1,04 (m, 8H); 13C RMN (75 MHz, METANOL-d4) 5173,6, 170,9, 138,4, 135,7, 131,7, 129,0, 125,6, 125,3, 56,1, 51,5, 46,4, 39,5, 34,5, 34,3, 32,8, 32,5, 32,0, 26,6, 26,4, 26,1, 18,7, 17,3. La base libre se convirtió en un polvo blanco como la sal hidrocloruro: MS (ESI) m/z 372,3 (M H)+; p.f. 132-136°C (fusión); [a]25D = 96 (c 0,10, CH3OH). Anal. (C22H34ClNaO2^ 2,25 H2O) C, H, N.
Figure imgf000047_0001
a Reactivos y condiciones: a) Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH), ED&HCl, HOBt, NEt3, CH2O 2, ta, durante la noche; b) HCl en 1,4-dioxano, CH3CN, ta, 3 h.
Síntesis de AJ1. La amina S4 (470 mg, 2,41 mmol) y Boc-7-hidroxi-D-Tic-OH (705 mg, 2,41 mmol) reaccionaron de acuerdo con el Método general 4 para proporcionar el producto protegido con Boc, AJ1 (558 mg, 49% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 57,97 (br. s., 1H), 6,93-7,06 (m, 1H), 6,60-6,78 (m, 2H), 4,76 (br. s., 1H), 4,37-4,59 (m, 2H), 3,82 (br. s.,1H), 3,23 (d J = 17,71 Hz, 2H), 2,88-3,03 (m,1H), 2,05-2,60 (m, 6H), 1,57­ 1,82 (m, 4H), 1,38-1,56 (m, 9H), 0,66-0,91 (m, 6 H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5 171,6, 155,5, 142,9, 134.0, 129,2, 124,2, 121,6, 114,8, 113,2, 81,0, 59,5, 51,1, 50,9, 44,8, 33,8, 30,6, 28,4, 28,4, 28,3, 28,1, 25,6, 24,9, 21.0, 19,2, 17,2; (ESI) m/z 471,4 (M H)+.
Dihidrocloruro de (3R)-W-{(7S)-1-[(4-cianopiperidin-1-il)metil]-2-metilprolil}-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (39). Una solución de AJ1 (300 mg, 0,64 mmol) en cloruro de metileno se trató con ácido trifluoroacético (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche para eliminar la protección de Boc, lo que proporcionó 213 mg (90% de rendimiento) del compuesto de amina (39). Análisis de la base libre. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 57,24 (d, J = 8,85 Hz,1H), 6,82-6,97 (m,1H), 6,54-6,70 (m,1H), 6,38-6,52 (m,1H), 5,47 (br. s., 2H), 3,94-4,08 (m, 1H), 3,77-3,91 (m, 2H), 3,54 (dd, J = 5,09, 9,80 Hz, 1H), 2,88-3,02 (m, 1H), 2,43-2,85 (m, 5H), 2,30-2,42 (m, 1H), 1,72-1,94 (m, 4H), 0,82-1,06 (m, 6H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5 172,9, 155,0, 135,7, 130,1, 124,7, 121,6, 114,3, 112,4, 59,9, 56,5, 51,4, 50,5, 46,9, 31,0, 30,8, 30,0, 28,3, 25,8, 19,3, 17,7; (ESI) m/z 371,3 (M H)+. Se obtuvo un sólido blanco como sal hidrocloruro de (39): pf 182°C (descomposición);
[a]21,5D = 82,2 (C 1,1, CH3OH). Anal. (C21H32Cl2N4O2^ 0,75 H2O) C, H, N.
Figure imgf000047_0002
a Reactivos y condiciones: a) (R)-terc-butilsulfinamida, MgSO4, tosilato de piridinio, CH2O 2, ta, durante la noche; b) iPrMgCI, CH2O 2; c) HCl en 1,4-dioxano, CH3OH, ta, 3 h; d) i. Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH), DCC, HOBt, NEt3, THF ta, durante la noche; ii. HCl 6 N ac., CH3OH.
Síntesis de AK2. El ciclopentilacetaldehído (AK1) (0,97 g, 8,6 mmol) se trató de acuerdo con el Método general 5 para obtener 0,46 g (24%) de AK2: 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 57,99 (t, J = 4,99 Hz,1H), 2,41-2,52 (m, 2H), 2,12 (quind, J = 7,69, 15,38 Hz,1H), 1,65-1,89 (m, 2H), 1,39-1,64 (m, 6H), 0,98-1,23 (m, 9H).
Síntesis de AK3. La sulfinimina AK2 (0,46 g, 2,1 mmol) se hizo reaccionar con iPrMgCl de acuerdo con el Método general 6 para obtener 60 mg (11%) de la sulfonamida deseada AK3: 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 52,99­ 3,20 (m, 2H), 1,84-2,10 (m, 2H), 1,69-1,84 (m, 2H), 1,27-1,68 (m, 6H), 1,18-1,26 (m, 9H), 0,98-1,17 (m, 2H), 0,92 (dd, J = 6,88, 10,46 Hz, 6H).
Síntesis de AK4. La sulfonamida AK3 (60 mg, 0,23 mmol) se trató de acuerdo con el Método general 7 para proporcionar un rendimiento cuantitativo de AK4 como un sólido blanco esponjoso: 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) 5 3,54-3,78 (m, 1H), 2,98-3,15 (m, 1H), 1,76-2,09 (m, 5H), 1,47-1,75 (m, 7H), 1,05-1,27 (m, 2H), 1,01 (t, J = 6,59 Hz, 6H).
Hidrocloruro de (3R)-A/-[(1R)-1-(ciclopentilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (40). Se añadió una solución de diciclohexilcarbodiimida (DCC) (76 mg, 0,37 mmol) en THF (1 mL) a una solución de HOBt (46 mg, 0,33 mmol) y 7-hidroxi-Boc-D-Tic(OH) (94 mg, 0,32 mmol) en Th F (2 mL). Después de 1 h, la amina AK4 (55,8 mg, 0,29 mmol) y NEt3 (0,125 mL, 0,90 mmol) se añadieron a la suspensión. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos se filtraron y el material filtrado se concentró hasta proporcionar un residuo. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc al 50% en hexanos. Las fracciones que contenían el producto se concentraron y el residuo se disolvió en CH3CN (5 mL) y se trató con HCl 4 N en dioxano (5 mL). Después de 1 h, la solución se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexanos. El material concentrado resultante se convirtió en 56,6 mg (51% en dos etapas) dela sal hidrocloruro (40): 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) 5 8,12 (d, J = 9,23 Hz,1H), 7,09 (d, J = 8,48 Hz,1H), 6,75 (dd, J = 2,35, 8,38 Hz,1H), 6,64 (d, J = 2,26 Hz,1H), 4,34 (d, J = 4,14 Hz, 2H), 4,15 (dd, J = 4,71, 11,87 Hz,1H), 3,76-3,92 (m,1H), 3,23-3,37 (m, 2H), 3,10 (d, J = 11,87 Hz,1H), 1,38-1,94 (m, 11H), 1,01-1,20 (m, 2H), 0,92 (d, J = 6,59 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, METANOL-d4) 5169,5, 169,4, 158,1, 131,1, 129,8, 122,1, 116,9, 113,7, 56,9, 55,6, 55,5, 45,5, 39,1, 39,1, 38,4, 34,2, 34,0, 33,4, 30,9, 26,1, 26,0, 19,8, 18,2. La base libre se convirtió en un polvo blanco como la sal hidrocloruro: MS (ESI) m/z 331,6 (M H)+; p.f. 142-146°C (fusión); [a]25D = 99 (c 0,20, CH3OH). Anal. (C20H31ClN2O2^ 0,75 H2O) C, H, N.
Figure imgf000048_0001
a Reactivos y condiciones: a) (R)-terc-butilsulfinamida, MgSO4, tosilato de piridinio, CH2O 2, ta, durante la noche; b) iPrMgCI, CH2O 2; c) HCl en 1,4-dioxano, CH3OH, ta, 3 h; d) i. Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH), DCC, HOBt, NEt3, THF ta, durante la noche; ii. HCl 4 N en 1,4-dioxano, CH3CN.
Síntesis de AL2. El cicloheptilacetaldehído (AL1) (4,3 g, 31 mmol) se trató de acuerdo con el Método general 5 para obtener 3,58 g (89%) de AL2: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 58,06 (t, J = 5,18 Hz,1H), 2,39-2,52 (m, 2H), 1,87-2,07 (m,1H), 1,82-1,17 (m, 12H), 1,22 (s, 9H).
Síntesis de AL3. La sulfinimina AL2 (1,0 g, 4,1 mmol) se hizo reaccionar con iPrMgCl de acuerdo con el Método general 6 para obtener 0,81 g (69%) de la sulfinamida deseada AL3: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 52,89-3,16 (m, 2H), 1,86-1,96 (m, 1H), 0,92-1,70 (m, 15H), 1,15 (s, 9H), 0,85 (dd, J = 6,97, 11,30 Hz, 6H).
Síntesis de AL4. La sulfonamida AL3 (0,81 g, 2,8 mmol) se trató de acuerdo con el Método general 7 para obtener 0,57 g (91%) del hidrocloruro de amina AL4 como un sólido blanco esponjoso: 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) 5 3,09 (dd, J = 4,14, 8,48 Hz,1H), 1,95 (dd, J = 4,24, 6,88 Hz,1H), 1,10-1,84 (m, 16H), 0,90-1,06 (m, 6H).
Hidrocloruro de (3R)-W-[(1R)-1-(cicloheptilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (41). Se añadió una solución de diciclohexilcarbodiimida (DCC) (62 mg, 0,30 mmol) en THF (1 mL) a una solución de HOBt (38 mg, 0,28 mmol) y 7-hidroxi-Boc-D-Tic(OH) (76 mg, 0,26 mmol) en Th F (2 mL). Después de 1 h, la amina AL4 (135 mg, 0,61 mmol) y NEt3 (0,1 mL, 0,72 mmol) se añadieron a la suspensión. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Los sólidos se filtraron y el material filtrado se concentró hasta proporcionar un residuo. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 100% de EtOAc en hexanos. Las fracciones que contenían el producto se concentró y el residuo se disolvió en CH3CN (10 mL) y se trató con HCl 4 N en dioxano (4 mL). Después de 1 h, la solución se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc y una solución de NaHCÜ3 sat. La capa orgánica se secó (Na2SÜ4) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexanos para proporcionar la base libre: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 56,78-7,04 (m, 2H), 6,61 (dd, J = 2,17, 8,19 Hz,1H), 6,49 (d, J = 1,70 Hz,1H), 3,71-3,96 (m, 3H), 3,50 (dd, J = 5,09, 10,17 Hz,1H), 3,06 (dd, J = 5,09, 16,01 Hz,1H), 2,67 (dd, J = 10,17, 16,01 Hz,1H), 1,57-1,74 (m, 2H), 0,94-1,57 (m, 13H), 0,74-0,87 (m, 6H); 13C RMN (75 MHz, CDCh) 5173,0, 154,9, 136,4, 130,0, 125,3, 114,3, 112,3, 56,8, 51,7, 47,3, 40,3, 35,9, 35,8, 33,4, 32,4, 30,7, 28,6, 28,4, 26,4, 26,1, 19,2, 17,7. La base libre se convirtió en 23,1 mg (23% en dosetapas) de polvo blanco como la sal hidrocloruro: MS (ESI) m/z 359,4 (M H)+; p.f. 138-142°C (fusión). Anal. (C22H35ClN2Ü2^ H2Ü) C, H, N.
Figure imgf000049_0001
a Reactivos y condiciones: a) (S)-ferc-butilsulfinamida, MgSO4, tosilato de piridinio, CH2Cl2, ta, durante la noche; b) iPrMgCI, CH2Cl2; c) HCl en 1,4-dioxano, CH3OH, ta, 3 h; d) i. Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH), DCC, HOBt, NEt3, THF ta, durante la noche; ii. HCl 6 N ac., CH3OH.
Hidrocloruro de (3R)-N-[(1 S)-1-(ciclohexilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (42). La secuencia para preparar la amina AM3 a partir de AM2 y AM1 procedió de manera análoga a la preparación de AH4, sustituyendo (S)-ferc-butilsulfinamida. Se añadió una solución de diciclohexilcarbodiimida (DCC) (110 mg, 0,53 mmol) en THF (2 mL) a una solución de HOBt (70 mg, 0,52 mmol) y 7-hidroxi-Boc-D-Tic(OH) (150 mg, 0,50 mmol) en THF (3 mL). Después de 1 h, la amina AM3 (90 mg, 0,44 mmol) y NEt3 (0,3 mL, 2,2 mmol) se añadieron a la suspensión. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Los sólidos se filtraron y el material filtrado se concentró hasta proporcionar un residuo. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 100% de EtOAc en hexanos. Las fracciones que contenían el producto se concentraron y el residuo se disolvió en CH3OH (5 mL) y se trató con HCl acuoso 6 N (5 mL). Después de 1 h, la solución se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc y NaHCO3sat. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexanos para proporcionar la base libre (42): 1H RMN (300 MHz, CDCh) 56,94 (d, J = 8,29 Hz,1H), 6,66 (dd, J = 2,45, 8,29 Hz,1H), 6,52 (d, J = 2,26 Hz,1H), 3,95 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 3,88 (td, J = 4,59, 9,47 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 5,09, 10,17 Hz,1H), 3,06 (dd, J = 5,09, 16,01 Hz,1H), 2,71-2,84 (m,1H), 1,82 (d, J = 13,19 Hz,1 H), 1,54-1,76 (m, 5H), 1,07-1,38 (m, 7,H), 0,87-1,04 (m,1H), 0,83 (d, J = 6,97 Hz, 6,H); 13C RMN (75 MHz, CDCh) 5172,3, 155,1, 135,3, 129,8, 124,6, 114,3, 112,2, 56,4, 51,2, 46,7, 39,7, 34,6, 34,1,32,6, 32,3, 30,5,26,5,26,3, 26,1, 19,0, 17,4. La base libre se convirtió en 14,5 mg (9% en dosetapas) de polvo blanco como la sal hidrocloruro: MS (ESI) m/z 345,2 (M H)+; p.f. 150-154°C (fusión); [a]25p = 38 (c 0,10, CH3OH). Anal. (C21H33ClN2O2^ 1,25 H2O) C, H, N.
Figure imgf000049_0002
a Reactivos y condiciones: a) i. K2CO3,CH3I, DMF; ii. HCl 6 N ac., CH3OH.
Hidrocloruro de (3R)-N-[(1R)-1-(ciclohexilmetil)-2-metilpropil]-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (43). Una solución protegida con Boc (AN1) (127 mg, 0,29 mmol) en acetona (5 mL) se trató con K2CO3 (140 mg, 1 mmol) y yodometano (460 mg, 3,2 mmol). Después de agitar 12 ha temperatura ambiente, se filtró la suspensión. El material filtrado se concentró y el residuo resultante se disolvió en CH3OH (5 mL) y se trató con HCl ac. (5 mL). Después de 2 h, la solución se concentró y el residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con Na2CO3sat. ac. La capa orgánica se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexanos para proporcionar la base libre (43): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,10 (d, J = 8,48 Hz,1H), 6,95 (d, J = 9,98 Hz,1H), 6,76 (dd, J = 2,64, 8,29 Hz,1H), 6,62 (d, J = 2,64 Hz,1H), 3,86-4,05 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,53­ 3,66 (m,1H), 3,19 (dd, J = 5,18, 16,11 Hz,1H), 2,78 (dd, J = 10,17, 16,20 Hz,1H), 1,51-1,88 (m, 6H), 1,05-1,40 (m, 7H), 0,71-1,00 (m, 8H); 13C RMN (75 MHz, CDCh) 5 172,4, 158,0, 136,6, 130,0, 126,4, 112,6, 110,7, 56,8, 55,3, 50,9, 47,6, 39,8, 34,6, 34,2, 32,6, 32,4, 30,6, 26,5, 26,3, 26,1, 19,1, 17,7. La base libre se convirtió en 29,4 mg (25% en dos etapas) de polvo blanco como la sal de hidrocloruro: MS (ESI) m/z 359,5 (M H)+; p.f. 238-242°C (fusión);
[a]25D = 84 (C 0,10, CH3OH). Anal. (C22H35ClN2O2^ 0,25 H2O) C, H, N.
Figure imgf000050_0001
a Reactivos y condiciones: a) i. Boc-D-Tic(OH), DCC, HOBt, NEt3, THF, ta, durante la noche; ii. K2CO3,CH3I, DMF; iii.
HCl 6 N ac., CH3OH.
Hidrocloruro de (3R)-N-[(1 R)-1-(ciclohexilmetil)-2-metilpropil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (44). Se añadió diciclohexilcarbodiimida (DCC) (47,5 mg, 0,23 mmol) a una solución de HOBt (29 mg, 0,22 mmol) y Boc-D-Tic(OH) (55,4 mg, 0,20 mmol) en THF (2 mL). Después de 1 h, la amina AH4 (49,4 mg, 0,24 mmol) y NEt3 (0,08 mL, 0,6 mmol) se añadieron a la suspensión. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Los sólidos se filtraron y el material filtrado se concentró hasta proporcionar un residuo. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexanos. Las fracciones que contenían el producto se concentraron y el residuo se disolvió en CH3OH (5 mL) y se trató con HCl acuoso 6 N (5 mL). Después de 1 h, la solución se concentró y el residuo se repartió entre CH2Cl2 y Na2CO3sat. ac. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexanos para proporcionar la base libre (44): 1H RMN (300 MHz, CDCh) 57,12-7,23 (m, 3H), 7,03-7,12 (m,1H), 6,97 (d, J = 9,80 Hz,1 H), 4,04 (s, 2H), 3,85-3,99 (m,1H), 3,74-3,82 (m,1H), 3,56-3,70 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 5,09, 16,39 Hz,1H), 2,85 (dd, J = 10,17, 16,39 Hz,1H), 1,51-1,89 (m, 6H), 1,05-1,40 (m, 6H), 0,71-1,01 (m, 7H); 13C RMN (75 MHz, CDCh) 5 172,5, 135,8, 134,4, 129,1, 126,7, 126,2, 125,6, 56,5, 50,9, 47,4, 39,8, 34,6, 34,2, 32,6, 32,4, 31,4, 26,5, 26,4, 26,1, 19,1, 17,7. La base libre se convirtió en 48,5 mg (66% en dos etapas) de polvo blanco como la sal hidrocloruro: MS (ESI) m/z 329,3 (M H)+; p.f. 210-214°C (fusión); [a]25D = 104 (C 0,10, CH3OH). Anal.
(C21H33GN2O) C, H, N.
Figure imgf000050_0002
a Reactivos y condiciones: a) i. Boc-7-hidroxi-L-Tic(OH), DCC, HOBt, NEt3, THF, ta, durante la noche; ii. HCl 6 N ac., CH3OH.
Hidrocloruro de (3S)-N-[(1 S)-1-(ciclohexilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (45). Se añadió una solución de diciclohexilcarbodiimida (DCC) (120 mg, 0,58 mmol) en THF (2 mL) a una solución de HOBt (72 mg, 0,54 mmol) y 7-hidroxi-Boc-L-Tic(OH) (150 mg, 0,51 mmol) en THF (3 mL). Después de 1 h, la amina AM3 (116 mg, 0,57 mmol) y NEt3 (0,2 mL, 1,4 mmol) se añadieron a la suspensión. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Los sólidos se filtraron y el material filtrado se concentró hasta proporcionar un residuo. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 75% de EtOAc en hexanos. Las fracciones que contenían el producto se concentraron y el residuo se disolvió en CH3OH (5 mL) y se trató con HCl acuoso 6 N (5 mL). Después de 1 h, la solución se concentró y se recogió en DMA80 al 50%. Se filtraron los sólidos y se concentró la capa orgánica. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DMA80 al 25% en CH2CI2 para obtener la base libre (45): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 6,83-7,02 (m, 2H), 6,61 (dd, J = 2,45, 8,10 Hz,1H), 6,49 (d, J = 2,26 Hz,1H), 3,76-3,97 (m, 3H), 3,52 (dd, J = 5,09, 10,17 Hz,1H), 3,07 (dd, J = 5,18, 16,11 Hz,1 H), 2,67 (dd, J = 10,17, 16,01 Hz,1H), 1,40-1,82 (m, 6H), 0,93-1,33 (m, 7H), 0,61-0,92 (m, 9H); 13C RMN (75 MHz, CDCh) 5 172,7, 154,7, 136,3, 130,0, 125,4, 114,3, 112,3, 56,7, 51,2, 47,2, 39,7, 34,6, 34,2, 32,6, 32,4, 30,6, 26,5, 26,3, 26,1, 19,1, 17,7. La base libre se convirtió en 68,3 mg (36% en dosetapas) de polvo blanco como la sal hidrocloruro: MS (ESI) m/z 345,3 (M H)+; p.f. 265-269°C (fusión); [a]25D = -101 (c 0,10, CH3OH). Anal. (C21H33CW2O2) C, H, N.
Figure imgf000051_0001
a Reactivos y condiciones: a) i. Boc-7-hidroxi-L-Tic(OH), DCC, HOBt, NEt3, THF, ta, durante la noche; ii. HCl 6 N ac., CH3OH.
Hidrocloruro de (3S)-N-[(1 R)-1-(ciclohexilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (46). Se añadió una solución de diciclohexilcarbodiimida (DCC) (120 mg, 0,58 mmol) en THF (2 mL) a una solución de HOBt (72 mg, 0,54 mmol) y 7-hidroxi-Boc-L-Tic(OH) (150 mg, 0,51 mmol) en THF (3 mL). Después de 1 h, la amina AH4 (120 mg, 0,6 mmol) y NEt3 (0,2 mL, 1,4 mmol) se añadieron a la suspensión. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Los sólidos se filtraron y el material filtrado se concentró hasta proporcionar un residuo. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 75% de EtOAc en hexanos. Las fracciones que contenían el producto se concentraron y el residuo se disolvió en CH3OH (5 mL) y se trató con HCl acuoso 6 N (5 mL). Después de 1 h, la solución se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc y NH4OH 7 M ac. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexanos para proporcionar la base libre (46): 1H RMN (300 MHz, CDCh) 57,03 (d, J = 9,98 Hz,1H), 6,97 (d, J = 8,29 Hz,1H), 6,66 (dd, J = 2,54, 8,19 Hz,1H), 6,54 (d, J = 2,45 Hz,1H), 3,85-3,97 (m, 3H), 3,58 (dd, J = 5,27, 9,98 Hz,1H), 3,12 (dd, J = 5,18, 16,11 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 9,98, 16,01 Hz,1H), 1,54-1,92 (m, 9H), 1,04-1,38 (m, 6H), 0,72-1,02 (m, 7H); 13C RMN (75 MHz, CDCh) 5172,3, 154,8, 135,7, 129,9, 125,1, 114,2, 112,2, 56,5, 51,2, 46,9, 39,8, 34,6, 34,2, 32,6, 32,3, 30,5, 26,5, 26,4, 26,1, 19,1, 17,5. La base libre se convirtió en 123,3 mg (63% en dos etapas) de polvo blanco como la sal hidrocloruro: MS (ESI) m/z 345,2 (M H)+; p.f. 149-153°C (fusión); [a]25p = -43 (c 0,10, CH3OH). Anal. (C21H33ClN2O2^ 0,5 H2O) C, H, N.
Figure imgf000051_0002
a Reactivos y condiciones: a) i. Boc-7-fluoro-D-Tic(OH), DCC, HOBt, NEt3, THF, ta, durante la noche; ii. HCl 6 N ac.,CH3OH.
Hidrocloruro de (3R)-N-[(1 R)-1 -(ciclohexilmetil)-2-metilpropil]-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (47). Se añadió diciclohexilcarbodiimida (DCC) (63 mg, 0,31 mmol) a una solución de HOBt (44 mg, 0,33 mmol) y 7-fluoro-Boc-D-Tic(OH) (81 mg, 0,27 mmol) en THF (2,5 mL). Después de 1 h, la amina Ah4 (62 mg, 0,30 mmol) y NEt3 (0,2 mL, 1,4 mmol) en THF (0,5 mL) se añadieron a la suspensión. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Los sólidos se filtraron y el material filtrado se concentró hasta proporcionar un residuo. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc al 50% en hexanos. Las fracciones que contenían el producto se concentraron y el residuo se disolvió en CH3OH (5 mL) y se trató con HCl acuoso 6 N (5 mL). Después de 12 h, la solución se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc y Na2CO3 sat. ac. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 75% de EtOAc en hexanos para producir la base libre (47): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 57,13 (dd, J = 5,65, 8,29 Hz,1H), 6,83-7,00 (m, 2H), 6,78 (dd, J = 2,45, 9,04 Hz,1H), 4,01 (d, J = 5,09 Hz, 2H), 3,93 (dt, J = 4,90, 9,80 Hz,1H), 3,59 (dd, J = 5,27, 9,80 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 5,18, 16,29 Hz,1H), 2,81 (dd, J = 9,80, 16,20 Hz,1H), 1,95 (br. s.,1H), 1,51-1,87 (m, 6H), 1,02-1,40 (m, 6H), 0,70-1,01 (m, 8H); 13C RMN (75 MHz, CDCl3) 5172,2, 161,2 (d, J = 243 Hz), 137,4 (d, J = 7,3 Hz), 130,5 (d, J = 7,3 Hz), 129,9 (d, J = 3,6 Hz), 113,7 (d, J = 21 Hz), 112,1 (d, J = 21 Hz), 56,4, 50,9, 47,3, 39,8, 34,6, 34,2, 32,6, 32,4, 30,6, 26,5, 26,3, 26,1, 19,1, 17,7. La base libre se convirtió en 58,1 mg (56% en dosetapas) de polvo blanco como la sal hidrocloruro: MS (ESI) m/z 347,5 (M H)+; p.f. 232-236°C (fusión); [a]25D =+107 (c 0,10, CH3OH). Anal. (C21H32ClFN2O^0,25H2O) C, H, N.
Figure imgf000052_0001
a Reactivos y condiciones: a) CH2O ac., NaBH(OAc)3, DCE.
Hidrocloruro de (3R)-N-[(1 R)-1 -(ciclohexilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (48). Una muestra de hidrocloruro(37) (60 mg, 0,16 mmol) en dicloroetano (1,6 mL) se trató con formaldehído al 37% (0,1 mL, 1,3 mmol) y NaBH(OAc)3 (170 mg, 0,8 mmol). El vial sellado se agitó durante 72 h. Luego, la reacción se diluyó con CH2Cl2 y se secó con Na2SO4. Los sólidos se filtraron y se lavaron con EtOAc. Los materiales filtrados se combinaron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexanos para proporcionar 54,4 mg (95%) de la base libre (48): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 58,10 (br. s., 1H), 7,20-7,33 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,10 Hz,1H), 6,72 (dd, J = 2,26, 8,10 Hz,1H), 6,60 (d, J = 2,07 Hz,1H), 3,82-3,95 (m,1H), 3,60-3,82 (m, 2H), 3,39 (t, J = 6,78 Hz,1H), 2,90-3,11 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,53-1,83 (m, 4H), 1,46 (d, J = 12,24 Hz,1H), 1,03-1,34 (m, 6H), 0,61-0,99 (m, 9H); 13C RMN (75 MHz, CDG3) 5 172,4, 155,3, 135,0, 128,9, 124,1, 114,6, 113,0, 64,2, 55,3, 51,2, 42,2, 39,4, 34,2, 34,2, 32,5, 32,3, 28,9, 26,5, 26,2, 26,0, 19,1, 17,7. La base libre se convirtió en un polvo blanco como la sal hidrocloruro: MS (ESI) m/z 359,5 (M H)+; p.f. 248-250°C (fusión); [a]25D = 105 (c 0,10, CH3OH). Anal. (C22H35GN2O2) C, H, N.
Figure imgf000052_0002
a Reactivos y condiciones: (a) Urea o formamida, 180°C, 5 h; (b) (i) BF3^ OEt2, NaBH4, THF, 2 h a ta después a reflujo, 2 h (ii) piperizina, H2O, reflujo, durante la noche; (c) N-Boc-L-Valina, HBTU, TEA, ACN, ta, durante la noche; (d) HCl en 1,4-dioxano, ACN, ta, 3 h; (e) BH3^ SMe2, THF, reflujo, 3 h; (f) Boc-7-hidroxi-D-Tic-OH, EDGHCl, HOBt, NEt3, DCM, ta, durante la noche.
7rans-3,4-dimetilpiperidin-2,6-diona (AT2). ATI (9 g, 0,056 mol) y urea (6,73 g, 0,112 mol) se colocaron en un matraz y se calentaron a 180°C durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 4,28 g (54%) como una mezcla delos isómeros trans y cis de 2,6-dimetilpiperidiona en la proporción de 2:1, según lo observado por HRMN. Una recristalización de la mezcla empleando acetato de etilo y hexanos proporcionó como resultado un isómero trans puro, AT2, extinguido. Sólido blanco,pf 103-107°C. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 57,90 (br. s., 1H), 2,65 (dd, J = 4,24, 17,43 Hz, 8H), 2,19-2,31 (m,1H), 2,07-2,18 (m,1H), 1,88 (ddt, J = 4,33, 6,59, 10,55 Hz,1H), 1,58 (s,1H), 1,24 (d, J = 6,97 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,59 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,97 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5 175,5, 172,2, 43,2, 39,5, 31,8, 19,4, 13,2.
7rans-3,4-dimetilpiperidina (AT3). A una solución de AT2 (1,28 g, 9,1 mmol) en THF (20 mL) a -5°C se añadió NaBH4 (757 mg, 20,0 mmol) en porciones seguido de dietil eterato de trifluoruro de boro (3,5 mL, 17,9 mmol). La mezcla se retiró del baño de enfriamiento y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se calentó a reflujo durante 2 h adicionales, después de lo cual se enfrió de nuevo a 0°C y se trató gota a gota con una solución de piperazina (1,5 g) en agua (15 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar, se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con dicloruro de metileno (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. Para proporcionar 985 mg (96% de rendimiento) de la amina cruda (AT3) que se llevó ala siguiente etapa sin una purificación adicional.
Síntesis de AT4.El compuesto AT3 (762 mg, 6,73 mmol) se acopló con Boc-L-valina (1,91 g, 8,75 mmol) de acuerdo con el Método general 1 para proporcionar AT4 (1,6 g, rendimiento del 76%) como una mezcla de diastereómeros. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 55,03 (br. s., 1H), 3,99-4,21 (m, 2H), 2,47 (d, J = 11,68 Hz, 1H), 2,02-2,20 (m, 2H), 1,68 (br. s., 2H), 1,32-1,53 (m, 11H), 1,10-1,32 (m, 3H), 0,77-0,98 (m, 10H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5 170.8, 155,8, 79,0, 54,6, 52,9, 51,3, 49,8, 49,0, 47,0, 44,8, 33,0, 31,5, 28,2, 19,5, 17,1; MS (ESI) m/z 313,5 (M H)+.
Síntesis de AT5. La desprotección de AT4 se realizó siguiendo el Método general 2 para proporcionar la amina AT5.1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 55,77-6,06 (m, 1H), 3,63-3,89 (m, 1H), 3,45-3,58 (m, 1H), 3,31 (td, J = 2,73, 5,09 Hz, 1H), 1,87-2,20 (m, 2H), 1,83 (br. s., 2H), 1,66 (d, J = 9,61 Hz,1H), 1,51 (br. s.,1H), 1,29-1,44 (m, 4H), 1,12-1,26 (m,1H), 0,80-1,06 (m, 9H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5 173,0, 169,5, 59,8, 55,9, 50.8, 46,9, 44,1, 37,6, 31,8, 28,6, 19,9, 16,4; MS (ESI) m/z 213,0 (M H)+. Con el tratamiento del compuesto intermedio (564 mg, 2,66 mmol) con dimetilsulfuro de borano (0,50 mL, 2,2 equiv.) siguiendo el Método general 3, se obtuvo la diamina AT5 (184 mg, rendimiento del 35%). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 53,46-3,64 (m, 1H), 3,18-3,31 (m, 1H), 2,46-2,84 (m, 5H), 1,92-2,29 (m, 2H), 1,30-1,68 (m, 3H), 1,03-1,28 (m,1H), 0,70-0,90 (m, 11H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 564,2, 62,9, 58,4, 56,4, 53,0, 37,8, 34,8, 31,9, 30,8, 19,2, 18,3, 17,1.
Síntesis de AT6.El compuesto AT5 (184 mg, 0,927 mmol) en diclorometano (30 mL) se acopló con Boc-7-hidroxi-D-Tic-OH (327 mg, 1,11 mmol) siguiendo el protocolo descrito en el Método general 4, para proporcionar AT6 (276 mg, 63% de rendimiento. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 56,99 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 6,53-6,81 (m, 2H), 4,69 (br,s, 1H), 4,49-4,63 (m, 1H), 4,28-4,49 (m, 1H), 3,75-3,91 (m, 0H), 3,50-3,61 (m, 1H), 3,20 (dd, J = 3,01, 14,88 Hz,1H), 2,98 (d, J = 14,32 Hz, 1H), 2,07-2,30 (m,1H), 1,50 (br,s, 9H), 1,40 (d, J = 7,16 Hz,1H), 1,02-1,29 (m, 6H), 0,75-0,97 (m, 7H), 0,64 (br,s, 2H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5171,5, 155,6, 134,6, 129,2, 128,9, 124,2, 114,6, 113,0, 81,4, 65,8, 58,3, 56,9, 54,9, 53,5, 50,9, 45,0, 37,5, 37,3, 34,3, 34,4, 30,1, 28,7, 28,4, 19,2, 17,0; MS (ESI) m/z 474,7 (M H)+.
Dihidrocloruro de (3R)-W-[(7S)-1-{[(3S,4R)-3,4-dimetilpiperidin-1-il]metil}-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (49).El compuesto AT6 (276 mg, 0,584 mmol) en metanol (20 mL) se sometió a una escisión de Boc siguiendo el Método general 2 para proporcionar (49) (218 mg, 91% de rendimiento) como una mezcla de diastereoisómeros. 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) 56,93 (d, J = 8,29 Hz,1H), 6,61 (dd, J = 2,54, 8,19 Hz, 1H), 6,44-6,54 (m, 1H), 3,85-4,06 (m, 2H), 3,44-3,64 (m, 1H), 2,67-3,01 (m, 3H), 2,09-2,63 (m, 4H), 1,74-1,98 (m, 2H), 1,39-1,72 (m, 3H), 1,05-1,37 (m, 2H), 0,81-1,02 (m, 12H); 13C RMN (75 MHz, METANOL-d4) 5 175,3, 156,8, 137,4, 130,9, 125,6, 115,0, 113,2, 63,7, 61,5, 58,2, 56,1, 54,8, 54,1, 53,2, 52,5, 38,7, 35,4, 35,1, 33,6, 32,3, 20,0, 17,9; MS (ESI) m/z 374,3 (M h)+. Se obtuvo un sólido beige como la sal dihidrocloruro de (49)»2HCl: pf 178°C;
[a]23D = 82,1 (c 0,2, CH3OH). Anal. (C22H37ChN3O2^,5 H2O) C, H, N.
Figure imgf000053_0001
a Reactivos y condiciones: a) (i) Boc-L-Valina, HBTU, CH3CN,NEt3 (ii) TFA, CHCl3(iii) BH3^ SMe2, THF; b) 7-hidroxi-Boc-D-Tic(OH),DCC, HOBt, THF, NEt3 (ii) HCl ac., MeOH.
Síntesis de AU2. Una solución dehidrocloruro de la amina (AU1) (1,08 g, 8,1 mmol), Boc-L-Valina (2,28 g, 10,5 mmol) y HBTU (3,98 g, 10,5 mmol) en CH3CN (40 mL) en un baño de hielo, se trató con NEt3 (8,8 mL, 63 mmol). La solución se calentó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró. El residuo se suspendió en NaHCO3 ac. (30 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en un lecho corto de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 50% en hexanos. Las fracciones que contenían el producto se concentraron hasta proporcionar un residuo, que luego se disolvió en CHCl3 (10 mL) y se trató con TFA (10 mL). Después de 4 h, la solución se concentró y el residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con solución NaHCO3ac. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar 1,28 g (80% en dos etapas) de la amida intermedia. La amida cruda se disolvió en THF (75 mL) y se trató con BH3^ SME2 (2,5 mL, 25 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante la noche, luego se enfrió en un baño de hielo para inactivarla mediante la adición de CH3OH. La solución resultante se concentró dos veces desde CH3OH luego se disolvió en CH2O2 y se lavó con NaOHacuoso diluido. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 ac., luego salmuera, después se secaron (Na2SO4). El residuo concentrado se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 50% de CMA80 para proporcionar 0,63 g (53% de la amida) de la diamina deseada AU2: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 53,30 (br. s., 2H), 2,63 (ddd, J = 3,30, 5,60, 10,13 Hz, 1H), 2,41 (dd, J = 3,30, 12,34 Hz,1H), 2,17 (dd, J = 10,36, 12,24 Hz,1H), 1,95-2,09 (m, 2H), 1,67-1,83 (m, 4H), 1,50-1,67 (m,1H), 1,23-1,37 (m, 4H), 0,87-0,97 (m, 6H); MS (ESI) m/z 183,3 (M H)+.
(3R)-W-[(1S)-1-(7-Azabiciclo[2.2.1]hept-7-ilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (50). ñadió una solución de diciclohexilcarbodiimida (DCC) (120 mg, 0,58 mmol) en THF (2 mL) a una solución de HOBt (72 mg, 0,54 mmol) y 7-hidroxi-Boc-D-Tic(OH) (150 mg, 0,51 mmol) en THF (3 mL). Después de 1 h, la amina AU2 (140 mg, 0,77 mmol) y NEt3 (0,2 mL, 1,4 mmol) se añadieron a la suspensión. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Los sólidos se filtraron y el material filtrado se concentró hasta proporcionar un residuo. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 50% de DMA80. Las fracciones que contenían el producto se concentraron y el residuo se disolvió en CH3OH (5 mL) y se trató con HCl acuoso 6 N (5 mL). Después de 12 h, la solución se concentró y el residuo se repartió entre CH2Cl2 y NH4OH 7 M ac. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 75% de DMA80 para proporcionar 36,4 mg (10%) de la base libre (50): 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 57,11 (d, J = 9,61 Hz,1H), 6,78 (d, J = 8,10 Hz,1H), 6,44 (dd, J = 2,35, 8,19 Hz,1H), 6,32 (d, J = 2,26 Hz,1H), 3,86-4,00 (m,1H), 3,36-3,68 (m, 4H), 3,08 (dd, J = 5,09, 11,68 Hz,1H), 2,81 (dd, J = 4,90, 16,39 Hz,1H), 2,51-2,71 (m,1H), 2,40 (dd, J = 2,54, 12,90 Hz,1H), 2,13-2,30 (m,1H), 1,63­ 1,91 (m, 5H), 1,23-1,44 (m, 4H), 0,72-0,94 (m, 6H); 13C RMN (75 MHz, CDCl3) 5173,4, 155,2, 137,4, 130,6, 125,0, 113,8, 112,1, 59,8, 56,7, 52,2, 48,4, 48,0, 31,7, 29,7, 28,2, 18,8, 18,3. La base libre se convirtió en un polvo de color amarillo pálido como la sal dihidrocloruro: MS (ESI) m/z 358,4 (M H)+; p.f. 194-198°C (fusión); [a]25D = 72 (c 0,10, CH3OH). Anal. (C21H33Cl2N3O2^ 1,5 H2O) C, H, N.
Figure imgf000054_0001
a Reactivos y condiciones: a) bromuro de ciclopropilmagnesio, CH2Ch; b) HCl 4 N, dioxano, CH3OH; c) (i) 7-hidroxi-Boc-D-Tic(OH), DCC, HOBt, THF, NEt3 (ii) HCl 6 N, CH3OH.
Síntesis de AV1. Una solución de sulfinimina AH2 (1,0 g, 4,36 mmol) en CH2Ch (20 mL) a -78°C se trató con bromuro de ciclopropilmagnesio (8,0 mL, 1,0 M en 2-metiltetrahidrofurano). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche, luego se inactivó mediante la adición de NH4Cl (sat.). La capa orgánica se lavó con una solución NaHCO3ac. y se secó (Na2SO4). El residuo concentrado se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 50% de EtOAc en hexanos para proporcionar 0,66 g (56%) de la sulfinamida deseada AV1 como un sólido blanco: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 52,95-3,24 (m, 1H), 2,45-2,64 (m, 1H), 1,38-1,81 (m, 9H), 1,08-1,34 (m, 11H), 0,75-1,05 (m, 3H), 0,54-0,67 (m, 2H), 0,39-0,49 (m,1H), 0,22-0,34 (m,1H).
Síntesis de AV2. La sulfinamida AV1 se disolvió en metanol (20 mL) y se trató con cloruro de hidrógeno (5 mL, 4 N en dioxano) a temperatura ambiente. La solución resultante se evaporó bajo una corriente de nitrógeno durante la noche para proporcionar 0,49 g (99%) del hidrocloruro de la amina AV2: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 52,43-2,60 (m, 1H), 1,47-1,80 (m, 8H), 1,16-1,38 (m, 5H), 0,80-1,06 (m, 4H), 0,55-0,80 (m, 2H), 0,30- 0,51 (m, 2H).
Hidrocloruro de (3R)-N-[(1R)-2-ciclohexil-1-ciclopropiletil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (51). Se añadió una solución de diciclohexilcarbodiimida (DCC) (120 mg, 0,58 mmol) en THF (2 mL) a una solución de HOBt (72 mg, 0,54 mmol) y 7-hidroxi-Boc-D-Tic(OH) (150 mg, 0,51 mmol) en THF (3 mL). Después de 1 h, la amina AV2 (120 mg, 0,59 mmol) y NEt3 (0,2 mL, 1,4 mmol) se añadieron a la suspensión. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Los sólidos se filtraron y el material filtrado se concentró hasta proporcionar un residuo. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc al 50% en hexanos. Las fracciones que contenían el producto se concentraron y el residuo se disolvió en CH3OH (5 mL) y se trató con HCl acuoso 6 N (5 mL). Después de 12 h, la solución se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc y NaHCO3ac. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 100% de EtOAc en hexanos para proporcionar 51,8 mg (30%) de la base libre (51): 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 66,91 (d, J = 8,29 Hz,1H), 6,60 (dd, J = 2,45, 8,29 Hz,1H), 6,49 (d, J = 2,26 Hz,1H), 3,83-4,00 (m, 2H), 3,37-3,55 (m, 2H), 2,67-2,99 (m, 2H), 1,79 (d, J = 12,43 Hz,1H), 1,55-1,73 (m, 4H), 1,40-1,50 (m, 2H), 1,05-1,39 (m, 6H), 0,72-1,04 (m, 4H), 0,25-0,57 (m, 3H), 0,11-0,25 (m,1H); 13C RMN (75 MHz, CD3OD) 6174,8, 156,8, 137,1, 130,9, 125,6, 115,0, 113,2, 58,0, 51,8, 47,8, 44,2, 35,4, 35,2, 33,9, 32,4, 27,7, 27,4, 27,3, 17,9, 4,2, 2,9. La base libre se convirtió en un polvo blanquecino como la sal hidrocloruro (51)-HCl: EM (ESI) m/z 343,4 (M H)+; p.f. > 250°C;[a]25D = 88(c 0,10, CH3OH). Anal. (C21H31ClN2O2) C, H, N.
Figure imgf000055_0001
Síntesis de AW1. Una solución de sulfinimina AH2 (1,0 g, 4,36 mmol) en CH2Cl2 (20 mL) a -78°C se trató con bromuro de fenilmagnesio (8,0 mL, 1,0 M en THF). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche, luego se inactivó mediante la adición de NH4Cl (sat.). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 ac. y se secó (Na2SO4). El residuo concentrado se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 50% de EtOAc en hexanos para proporcionar 1,17 g (87%) de la sulfonamida deseada AW1 como un aceite incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 67,25-7,40 (m, 5H), 4,37-4,53 (m, 1H), 1,51-1,97 (m, 11H), 1,23 (s, 9H), 0,79­ 1,07 (m, 3H).
Síntesis de AW2. La sulfinamida AW1 se disolvió en metanol (20 mL) y se trató con cloruro de hidrógeno (5 mL, 4 N en dioxano) a temperatura ambiente. La solución resultante se evaporó bajo una corriente de nitrógeno durante la noche para proporcionar 0,84 g (92%) del hidrocloruro de la amina AW2 como un sólido blanco: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 6 7,34-7,55 (m, 5H), 4,27-4,42 (m, 1H), 3,52-3,79 (m, 1H), 1,77-1,97 (m, 2H), 1,55-1,76 (m, 4H), 0,87- 1,24 (m, 9H).
Hidrocloruro de (3R)-N-[(1R)-2-ciclohexil-1-feniletil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (52). Se añadió una solución de diciclohexilcarbodiimida (DCC) (120 mg, 0,58 mmol) en THF (2 mL) a una solución de HOBt (72 mg, 0,54 mmol) y 7-hidroxi-Boc-D-Tic(OH) (150 mg, 0,51 mmol) en THF (3 mL). Después de 1 h, la amina AW2 (144 mg, 0,60 mmol) y NEt3 (0,2 mL, 1,4 mmol) se añadieron a la suspensión. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Los sólidos se separaron por filtración y el material filtrado se concentró hasta proporcionar un residuo. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc al 50% en hexanos. Las fracciones que contenían el producto se concentraron y el residuo se disolvió en CH3OH (5 mL) y se trató con HCl 4 N en dioxano (5 mL). Después de 12 h, la solución se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc y NaHCO3 ac. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 100% de EtOAc en hexanos para producir la base libre (52): 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 67,14-7,38 (m, 5H), 6,88 (d, J = 8,10 Hz,1H), 6,57 (dd, J = 2,54, 8,19 Hz,1H), 6,48 (d, J = 2,26 Hz,1H), 5,00 (dd, J = 6,03, 9,42 Hz,1H), 3,91 (s, 2H), 3,53 (dd, J = 4,71, 10,17 Hz,1 H), 2,74-2,90 (m,1H), 2,58-2,74 (m,1H), 1,47-1,87 (m, 8H), 1,07-1,36 (m, 5H), 0,80-1,06 (m, 3H); 13C RMN (75 MHz, METANOL-d4) 6 174,7, 156,8, 144,8, 137,1, 130,8, 129,6, 128,1, 127,5, 125,5, 114,9, 113,1, 58,0, 52,0, 47,8, 45,5, 35,6, 34,7, 33,9, 32,1, 27,6, 27,3, 27,2. La base libre se convirtió en 25,3 mg (12%) de un polvo blanquecino como la sal hidrocloruro (52)-HCl: MS (ESI)m/z 379,5 (M H)+; p.f. 139-143°C (fusión); [ a ] o = 67 (c 0,10, CH3OH). Anal. (C24H31ClN2O2-0,75 H2O) C, H, N.
Figure imgf000056_0001
a Reactivos y condiciones: a) BH3^ SMe2, THF, reflujo, durante la noche.
Trihidrocloruro de (3R)-3-[(metil{(1 S)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]propil}amino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ol (53). Una solución de 30 (112 mg, 0,299 mmol) en THF anhidro se trató con dimetilsulfuro de borano (0,2 mL) y se calentó a reflujo durante la noche y el resto del protocolo se llevó a cabo según el Método general 3, para proporcionar 87,5 mg (81%) del producto deseado (53).1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) 56,93 (d, J = 8,29 Hz,1H), 6,61 (dd, J = 2,45, 8,29 Hz,1H), 6,52 (d, J = 2,26 Hz,1H), 3,98 (s,1H), 3,17 (d, J = 11,49 Hz,1H), 2,88-3,07 (m, 3H), 2,55-2,74 (m, 3H), 2,31-2,54 (m, 7H), 2,12-2,28 (m, J = 2,26 Hz,1H), 1,66-1,88 (m, 3H), 1,44-1,59 (m,1H), 1,17-1,43 (m, 3H), 0,86-1,06 (m, 9H); 13C RMN (75 MHz, METANOL-d4) 5156,7, 136,7, 131,1, 125,9, 115,1, 113,5, 68,3, 63,4, 59,6, 56,1,54,6, 54,5, 49,2, 36,2, 34,7, 34,3, 32,6, 31,4, 30,7, 22,1,22,0, 20,9; MS (ESI) m/z 360,4 (M H)+. La base libre se convirtió en una sal hidrocloruro para proporcionar (53)^3HCl como un sólido de color naranja claro, pf 158°C (sublima); [a]216D = 14,1 (c 0,11, CH3OH). Anal. (C22H40Cl3N3O^0,5 H2O) C, H, N.
Figure imgf000056_0002
a Reactivos y condiciones: a) i. Boc-L-valina, HBTU, Et3N, ACN, ta, durante la noche;ii. HCl en 1,4-dioxano, MeOH; b) BH3^ SMe2, THF, reflujo 3 h; c) i. Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH), EDC^HCl, HOBt, NEt3, DCM, ta, durante la noche; ii. HCl, CH3OH.
Síntesis del compuesto AY2.El compuesto AY1 (1,0 g, 6,42 mmol) se acopló con Boc-L-valina (1,67 g, 7,70 mmol) de acuerdo con el Método general 1 para proporcionar 2,0 g (rendimiento del 99%) del compuesto intermedio protegido con Boc. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 5,38 (d, J = 9,23 Hz,1H), 4,34 (dd, J = 6,50, 9,14 Hz,1H), 3,84 (d, J = 13,38 Hz,1H), 3,63 (d, J = 13,75 Hz,1H), 3,45 (dt, J = 6,88, 13,42 Hz, 2H), 1,75-2,02 (m, 4H), 1,31 (s, 9H), 0,81 (dd, J = 6,78, 14,51 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5170,7, 155,7, 121,3, 79,3, 54,7, 42,4, 38,8, 34,6, 33,7, 31,2, 28,2 (3C), 19,4, 17,2; MS (ESI) m/z 343,3 (M Na)+. La eliminación de la protección de Boc se realizó siguiendo el Método general 2 para proporcionar la amina AY2.1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 3,72 (br. s., 1H), 3,33-3,60 (m, 4H), 1,74-2,01 (m, 4H), 1,60-1,74 (m, 1H), 0,71- 0,89 (m, 6H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5 173,5, 121,4, 56,1, 42,0, 38,8, 34,5, 33,7, 32,0, 19,9, 16,4; MS (ESI) m/z 221,4 (M H)+.
Síntesis del compuesto AY3. Un tratamiento del compuesto AY2 (1,36 g, 6,16 mmol) con dimetilsulfuro de borano (1,8 mL, 3,0 equiv.) siguiendo el Método general 3, proporcionó la diamina AY3 (992 mg, 78% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) 52,61-2,77 (m, 3H), 2,36-2,54 (m, 3H), 2,18-2,35 (m, 1H), 1,87-2,12 (m, 4H), 1,60 (qd, J = 6,68, 13,30 Hz,1H), 0,96 (dd, J = 3,96, 6,78 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, METANOL-d4) 5123,2, 62,4, 54,6, 51,6, 35,4, 35,1,34,8, 32,9, 19,5, 18,8; MS (ESI) m/z 207,3 (M H)+.
Dihidrocloruro de (3R)-W-{[(?S)-1-[4,4-difluoropiperidin-1-il]metil]-2-metilpropil}-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (54).El compuesto AY3 (992 mg, 4,807 mmol) en diclorometano (40 mL) se acopló con Boc-7-hidroxi-D-Tic-OH (1,41 g, 1,0 equiv.) siguiendo el protocolo descrito en el Método general 4 para proporcionar 1,73 g, (75% de rendimiento) de (54) protegido con Boc. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 56,95 (d, J = 8,10 Hz, 1H), 6,53­ 6,71 (m, 2H), 4,72 (br. s., 1H), 4,33-4,56 (m, 2H), 3,78 (br. s., 1H), 3,11-3,28 (m,1H), 2,95 (dd, J = 6,03, 15,26 Hz, 1H), 2,25 (br,s, 5H), 1,61-1,84 (m, 5H), 1,47 (s, 9H), 1,22 (t, J = 7,16 Hz,1H), 0,80 (dd, J = 6,69, 17,99 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5171,8, 155,6, 133,9, 129,1, 124,0, 121,8, 114,7, 112,9, 81,6, 60,4, 58,6, 56,6, 54,9, 51,6, 50,1, 44,9, 33,7, 30,7, 30,2, 28,3, 21,0, 19,2, 17,3; MS (ESI) m/z 482,4 (M H)+. Una solución del compuesto protegido con Boc (1,733 g, 4,77 mmol) en metanol (20 mL) se sometió a una escisión de Boc siguiendo el Método general 2 para proporcionar la amina (54) (1,25 g, rendimiento del 69%). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 57,15 (d, J = 9,61 Hz,1H), 6,90 (d, J = 8,29 Hz,1 H), 6,54-6,72 (m,1H), 6,46-6,53 (m,1H), 3,95­ 4,16 (m,1H), 3,72-3,88 (m, 2H), 3,47 (dd, J = 5,18, 10,27 Hz 1H), 3,02 (dd, J = 4,99, 16,29 Hz,1H), 2,60-2,75 (m, 3H), 2,39-2,53 (m, 3H), 1,78-1,99 (m, 5H), 0,70-0,97 (m, 6H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5173,7, 155,1, 136,6, 130,1, 124,8, 121,8, 114,1, 112,3, 58,9, 56,7, 51,0, 50,2, 47,3, 33,7, 30,6, 30,3, 19,3, 17,7; MS (ESI) m/z 382,8 (M H)+. Se obtuvo un sólido blanco como sal dihidrocloruro, (54)^2HCl: pf 195-197°C; [a]19D = 67,9 (c 0,5, CH3OH). Anal. (C2qH31CI2F2N3O2^ 2O) C, H, N.
Figure imgf000057_0001
a Reactivos y condiciones: a) (i) 7-hidroxi-Boc-D-Tic(OH), DCC, HOBt, THF, NEt3; (ii) HCl 4 N, dioxano, CH3OH.
Hidrocloruro de (3R)-N-(2-ciclohexiletil)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (55). Se añadió una solución de diciclohexilcarbodiimida (DCC) (120 mg, 0,58 mmol) en THF (2 mL) a una solución de HOBt (72 mg, 0,54 mmol) y 7-hidroxi-Boc-D-Tic(OH) (150 mg, 0,51 mmol) en THF (3 mL). Después de 1 h, se añadió el hidrocloruro de la 2-ciclohexiletilamina (AZl) (96 mg, 0,6 mmol) y NEt3 (0,25 mL, 1,7 mmol) a la suspensión. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Los sólidos se eliminaron por filtración y el material filtrado se concentró hasta proporcionar un residuo. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc al 50% en hexanos. Las fracciones que contenían el producto se concentraron y el residuo se disolvió en CH3OH (5 mL) y se trató con HCl 4 N en dioxano (5 mL). Después de 12 h, la solución se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc y NaHCO3 ac. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 100% de EtOAc en hexanos para obtener la base libre (55): 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 58,38 (br. s., 1H), 7,08 (d, J = 8,48 Hz,1H), 6,75 (dd, J = 2,45, 8,48 Hz,1H), 6,63 (s,1H), 4,33 (s, 2H), 4,11 (dd, J = 4,80, 11,77 Hz,1H), 3,53-3,78 (m,1H), 3,22 (d, J = 4,71 Hz,1H), 2,92-3,13 (m,1H), 1,60-1,82 (m, 6H), 1,07-1,53 (m, 7H), 0,80-1,06 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CD3OD) 5 169,5, 169,4, 158,1, 131,1, 129,7, 122,1, 116,9, 113,7, 56,9, 45,6, 38,5, 38,4, 37,8, 36,5, 34,3, 34,2, 30,4, 27,6, 27,3. La base libre se convirtió en 50 mg (28%) de un polvo blanquecino como la sal hidrocloruro (55)^HCl: MS (ESI) m/z 303,1 (M H)+; p.f. 78-82°C (fusión); [a]25p = 99 (C 0,32, CH3OH). Anal. (C1bH27CIN2O2^0,75 H2O) C, H, N.
Figure imgf000057_0002
a Reactivos y condiciones: a) (i) 7-hidroxi-Boc-D-Tic(OH), DCC, HOBt, THF; (ii) HCl 4 N, dioxano, CH3OH.
Hidrocloruro de (3R)-7-hidroxi-W-(2-feniletil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (56). Se añadió una solución de diciclohexilcarbodiimida (DCC) (120 mg, 0,58 mmol) en THF (2 mL) a una solución de HOBt (72 mg, 0,54 mmol) y 7-hidroxi-Boc-D-Tic(OH) (150 mg, 0,51 mmol) en THF (3 mL). Después de 1 h, se añadió fenetilamina BA1 (0,3 mL) a la suspensión. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Los sólidos se separaron por filtración y el material filtrado se concentró hasta proporcionar un residuo. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc al 50% en hexanos. Las fracciones que contenían el producto se concentraron y el residuo se disolvió en CH3OH (5 mL) y se trató con HCl 4 N en dioxano (5 mL). Después de 12 h, la solución se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc y NaHCO3 ac. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 100% de EtOAc en hexanos para producir la base libre (56): 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 57,13-7,34 (m, 5H), 6,90 (d, J = 8,29 Hz,1H), 6,58 (dd, J = 2,45, 8,29 Hz,1H), 6,47 (d, J = 2,26 Hz,1H), 3,88 (s, 2H), 3,36-3,52 (m, 3H), 2,75-2,88 (m, 3H), 2,60-2,74 (m,1H); 13C RMN (75 MHz, CD3OD) 5175,6, 156,8, 140,4, 137,3, 130,8, 129,9, 129,5, l27,4, 125,6, 114,9, 113,1,58,1,41,8, 36,5, 32,0. La base libre se convirtió en 113,6 mg (66%) de un polvo amarillo pálido como la sal hidrocloruro (56)^HCl: MS (ESI) m/z 297,3 (M H)+; p.f. 89-93°C (fusión); [a]25D = 84 (c 0,10, CH3OH). Anal. (C18H21ClN2O2^ 0,5 H2O) C, H, N.
Figure imgf000058_0001
a Reactivos y condiciones: a) BH3^ SMe2, THF, reflujo, durante la noche.
Trihidrocloruro de (3R)-3-[({(fS)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]propil}amino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ol (57). Una solución de 7 (113 mg, 0,314 mmol) en THF anhidro se trató con dimetilsulfuro de borano (0,3 mL) y se calentó a reflujo durante la noche y el resto del protocolo se llevó a cabo según el Método general 3, para proporcionar 81,2 mg (75%) del producto deseado reducido. 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) 56,83 (d, J = 8,29 Hz,1H), 6,53 (dd, J = 2,45, 8,29 Hz,1H), 6,43 (d, J = 2,26 Hz,1H), 3,91 (s,1H), 3,42-3,54 (m,1H), 3,24 (s,1H), 2,82­ 3,10 (m, 4H), 2,38-2,73 (m, 6H), 2,32 (t, J = 10,93 Hz,1H), 1,66 (d, J = 13,00 Hz, 2H), 1,32-1,56 (m, 2H), 1,06-1,30 (m, 2H), 0,76-0,99 (m, 9H); 13C RMN (75 MHz, METANOL-d4) 5156,8, 135,6, 131,1, 125,2, 115,5, 113,5, 60,4, 59,3, 55,7, 55,5, 53,2, 51,8, 48,0, 33,6, 33,4, 31,9, 30,8, 30,2, 21,8, 19,6, 17,5; MS (ESI) m/z 346,4 (M H)+. La base libre se convirtió en una sal hidrocloruro para proporcionar (57)^3HCl como un sólido blanco, pf 172°C (sublima); [a]18,7D = 27,3 (c 0,2, CH3OH). Anal. (C21H38Cl3N3O^0,75 H2O) C, H, N.
Figure imgf000058_0002
a Reactivos y condiciones: a) i. Boc-L-Valina, HBTU, Et3N,ACN, ta, durante la noche; ii. HCl en 1,4-dioxano, MeOH; b) BH3^ SMe2, THF, reflujo, 3 h; c) i. Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH), Ed ÓHCI, HOBt, NEt3, DCM, ta, durante la noche; ii. HCl, CH3OH.
Síntesis del compuesto BC2.EI compuesto BC1 (2,1 g, 16,4 mmol) se acopló con Boc-L-valina (4,63 g, 21,3 mmol) de acuerdo con el Método general 1 para proporcionar 2,0 g del compuesto intermedio protegido con Boc. 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) 53,14-3,31 (m, 2H), 2,79-2,96 (m, 1H), 2,65 (dq, J = 1,70, 7,10 Hz, 1H), 2,09 (br. s., 1H), 1,78 (q, J = 7,28 Hz, 4H), 1,35-1,51 (m, 4H), 1,24 (br. s.,1H), 0,65- 0,85 (m,1H), 0,47-0,63 (m, 2H), 0,04-0,38 (m,1H), 0,00 (s, 5H), -0,24-0,06 (m, 6H), -0,57-0,41 (m, 3H); 13C RMN (75 MHz, METANOL-d4) 5 171,6, 156,7, 79,5, 63,3, 60,4, 55,6, 44,1,40,5, 39,6, 30,7, 27,6, 27,0, 26,0, 18,6, 17,1, 13,4, 8,1; MS (ESI)m/z 328,4 (M Na)+. La eliminación de la protección de Boc desde la amina se llevó a cabo siguiendo el Método general 2 para proporcionar la amina BC2.1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) 54,67 (d, J = 12,24 Hz,1H), 3,80-4,24 (m, 2H), 3,58 (d, J = 10,74 Hz, 2H), 2,92-3,27 (m, 2H), 2,74 (t, J = 12,62 Hz,1H), 2,62 (d, J = 7,72 Hz, 5H), 1,95-2,28 (m, 2H), 1,31-1,79 (m, 2H), 0,87-1,24 (m, 6H); 13C RMN (75 MHz, METANOL-d4) 5 171,5, 63,7, 56,3, 53,4, 45,7, 42,2, 41,0, 32,3, 28,8, 27,9, 19,6, 17,4; MS (ESI)m/z 228,5 (M H)+.
Síntesis del compuesto BC3.EI compuesto BC2 (1,94 g, 6,16 mmol) se trató con dimetilsulfuro de borano (3,2 mL, 4,0 equiv.) siguiendo el Método general 3, para proporcionar la diamina BC3 (994mg, 55% de rendimiento). ^H RMN (300 MHz, METANOL-d4) 53,31-3,39 (m, 3H), 3,01-3,13 (m, 1H), 2,85-2,96 (m, 1H), 2,72-2,84 (m, 1H), 2,26-2,42 (m, 7H), 2,12-2,25 (m, 2H), 1,81-1,96 (m, 2H), 1,41-1,73 (m, 2H), 0,97 (dd, J = 5,56, 6,69 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, METANOL-d4) 563,7, 62,3, 56,0, 54,7, 52,9, 49,9, 41,9, 32,5, 29,5, 29,2, 19,3, 18,9; MS (ESI) m/z 214,2 (M H)+.
Trihidrocloruro de (3R)-N-[(1 S)-1-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]metil}-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (58).El compuesto BC3 (994 mg, 4,66 mmol) en diclorometano (40 mL) se acopló con Boc-7-hidroxi-D-Tic-OH (1,4 g, 1,0 equiv.) siguiendo el protocolo descrito en el Método general 4 para proporcionar 1,94 g, (85%) de (58)protegido con Boc. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 66,95 (d, J = 8,10 Hz, 1H), 6,53-6,71 (m, 2H), 4,72 (br. s., 1H), 4,33-4,56 (m, 2H), 3,78 (br. s., 1H), 3,11-3,28 (m,1H), 2,95 (dd, J = 6.03, 15.26 Hz, 1H), 2,25 (br,s, 5H), 1,61-1,84 (m, 5H), 1,47 (s, 9H), 1,22 (t, J = 7,16 Hz,1H), 0,80 (dd, J = 6,69, 17,99 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 6 171,8, 155,6, 133,9, 129,1, 124,0, 121,8, 114,7, 112,9, 81,6, 60,4, 58,6, 56,6, 54,9, 51,6, 50,1, 44,9, 33,7, 30,7, 30,2, 28,3, 21,0, 19,2, 17,3; MS (ESI) m/z 489,7 (M H)+. La eliminación de la protección con Boc siguiendo el Método general 2 proporcionó el compuesto (58) (1,38 g, 72% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) 66,76 (d, J = 8,29 Hz,1H), 6,44 (d, J = 8,10 Hz,1H), 6,34 (s,1H), 3,73-3,87 (m, 3H), 3,42 (dd, J = 4,80, 9,89 Hz, 1H), 2,83-3,05 (m, 3H), 2,58-2,83 (m, 3H), 2,20-2,40 (m, 2H), 2,00­ 2,15 (m, 2H), 1,82-1,98 (m, 2H), 1,60-1,81 (m, 4H), 1,44-1,59 (m, 1H), 1,22-1,42 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7,16 Hz,1H), 0,93 (t, J = 7,16 Hz,1H), 0,77 (t, J = 6,12 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, METANOL-d4) 6 175,3, 156,9, 137,3, 130,9, 125, .6..,...1..1..5..,.1..,...1..1..3..,.4.,...6..3..,.8..,...6..1..,.0..,...5..8..,.2..,...5..4..,.7..,...5.3..,.5.. 52,6, 47,9, 45,3, 41,8, 39,1, 35,9, 32,3, 28,9, 20,1 18,2; MS (ESI) m/z 389,5 (M H)+. Se obtuvo un sólido beige como sal de trihidrocloruro (58)^3HCl: pf 184°C; [a]20,1D = 91,6 (c 0,14, CH3OH). Anal. (C22H3gClsN4O2^ 1,75 H2O) C, H, N.
Figure imgf000059_0001
a Reactivos y condiciones: a) (Boc)2O, Et3N, CH2Cl2, ta, durante la noche; b) (i) Dess-Martin, CH2Cl2, ta, 2 h (ii) Na2S2O310% ac / NaHCO3sat., ta, 45 min (iii) DAST (3 equiv.), CH2Cl2, 0°C después ta, durante la noche; c) TFA, CH2Cl2, ta, durante la noche; d) N-Boc-L-Valina, HBTU, a Cn , ta, durante la noche; e) HCl en 1,4-dioxano, a Cn , ta, durante la noche; f) BH3^ SMe2, THF, reflujo 3 h; g)Boc-7-hidroxi-D-Tic(OH), EDC^HCl, HOBt, NEt3, DCM, ta, durante la noche.
Síntesis del compuesto BD3. La 4-(difluorometil)piperidina (BD2) obtenida como sal trifluoroacetato se preparó en el laboratorio en tres etapas a partir de 4-(hidroximetil)piperidina (BD1) (2,6 g 22,6 mmol) siguiendo un procedimiento adaptado de la bibliografía.32 El compuesto BD2 (2,1 g, 16,4 mmol) se acopló con Boc-L-valina (2,63 g, 11,3 mmol) de acuerdo con el Método general 1 para proporcionar el producto protegido con Boc. La eliminación de la protección de Boc se realizó inmediatamente siguiendo el Método general 2 para proporcionar la amina BD3 (2,36 g, rendimiento del 89% en dos etapas). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 64,44 (dd, J = 5,65, 9,04 Hz,1H), 2,56 (d, J = 3,20 Hz,1H), 1,87 (ddd, J = 6,22, 12,81, 19,21 Hz, 2H), 1,28-1,50 (m, 8H), 0,75-1,03 (m, 6H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 6170,5, 155,9, 79,4, 54,7, 45,1,41,3, 31,4, 28,3, 25,1, 19,5, 17,0; MS (ESI) m/z 235,3 (M H)+.
Síntesis del compuesto BD4.El compuesto BD3 (2,36 g, 10,1 mmol) en THF anhidro se trató con dimetilsulfuro de borano (2,9 mL, 4,0 equiv.) y se calentó a reflujo durante la noche y se siguió el Método general 3, para proporcionar la diamina BD4 (1,07 g, 48% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 5,29-5,74 (m, 1H), 2,96 (d, J = 11,30 Hz,1H), 2,79 (d, J = 11,30 Hz,1H), 2,63 (ddd, J = 3,58, 5,84, 9,98 Hz,1H), 2,17-2,26 (m,1H), 2,04-2,15 (m,1H), 1,95-2,04 (m, 2H), 1,60-1,80 (m, 4H), 1,29-1,55 (m, 2H), 0,79 -0,91 (m, 6H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORM-d) 6128,1, 118,7, 63,0, 54,7, 53,1, 51,5, 40,0, 32,0, 25,0, 19,2, 18,0; MS (ESI) m/z 221,4 (M H)+.
Dihidrocloruro de (3R)-N-[(7S)-1-{[4-(difluorometil)piperidin-1-il]metil}-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (59).El compuesto BD4 (994 mg, 4,66 mmol) en diclorometano (40 mL) se acopló con Boc-7-hidroxi-D-Tic-OH (1,0 g, 3,41 equiv.) siguiendo el protocolo descrito en el Método general 4 para proporcionar 1,22 g (73% de rendimiento) de (59) protegido con Boc. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 66,98 (d, J = 8,29 Hz,1H), 6,67 (dd, J = 2,07, 8,10 Hz,1H), 6,54 (br. s.,1H), 5,52 (d, J = 4,71 Hz,1H), 4,76 (br. s.,1H), 4,37­ 4,60 (m, 2H), 3,74-3,87 (m,1H), 3,24 (dd, J = 3,01, 15,45 Hz,1H), 2,96 (dd, J = 5,84, 15,26 Hz, 1H), 2,67 (br. s., 2H), 1,98-2,27 (m, 2H), 1,82 (dd, J = 6.12, 11,40 Hz, 2H), 1,55-1,73 (m, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,18-1,43 (m, 2H), 0,95-1,16 (m, 1H), 0,83 (dd, J = 6,69, 16,67 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 6 171,5, 155,6, 133,8, 129,2, 124,1, 118,8, 114,7, 113,0, 81,6, 59,4, 56,3, 53,2, 52,0, 51,1, 44,8, 39,7, 30,3, 28,4, 24,7, 19,1, 17,4; MS (ESI)m/z 496,6 (M H)+. La desprotección de Boc se logró siguiendo el Método general 2 para proporcionar el compuesto de amina (59) (873 mg, rendimiento del 90%). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 67,12 (d, J = 9,61 Hz,1H), 6,85 (d, J = 8,29 Hz,1H), 6,57 (d, J = 7,35 Hz,1H), 6,42 (s,1H), 5,23-5,73 (m,1H), 4,04 (td, J = 4,52, 9,04 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,06 (d, J = 10,55 Hz,1H), 2,81-3,01 (m, 2H), 2,38-2,65 (m, 2H), 2,24-2,37 (m,1H), 2,02 (t, J = 11,11 Hz,1H), 1,54-1,90 (m, 4H), 1,17-1,53 (m, 2H), 0,62-0,99 (m, 6H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 6 173,6, 155,1, 136,6, 130,1, 124,7, 118,6, 114,1, 112,3, 59,8, 56,7, 53,8, 51,6, 50,5, 50,0, 47,4, 39,6, 30,9, 30,2, 24,5, 19,2, 17,7; MS (ESI) m/z 396,4 (M H)+. Se obtuvo un sólido beige como sal trihidrocloruro, (59)^2HCÍ. pf 186-188°C; [a]196ü = 154 (c 1,1, CH3OH). Anal. (C21H33Cl2F2N3Ü2^ H2O) C, H, N.
Figure imgf000060_0001
a Reactivos y condiciones: a) (i) DCC, HOBt, THF, AK4, NEt3 (ii) BBr3, CH2Cl2.
Hidrocloruro de (3R)-N-[(1 R)-1 -(ciclopentilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (60). Se añadió una solución de diciclohexilcarbodiimida (DCC) (132 mg 0,64 mmol) en THF (2,5 mL) a una solución de HOBt (83 mg, 0,62 mmol) y 7-metoxi-3-metil-Boc-D-Tic(OH) (BE1)33 (172 mg, 0,54 mmol) en THF (3 mL). Después de 1 h, el hidrocloruro de la amina AK4 (127 mg, 0,66 mmol) y NEt3 (0,30 mL, 2,0 mmol) se añadieron a la suspensión. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Los sólidos se separaron por filtración y el material filtrado se concentró hasta proporcionar un residuo. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 40% de EtOAc en hexanos. Las fracciones que contenían el producto se concentraron y el residuo se disolvió en CH2Cl2 (5 mL), se enfrió a -78°C y se trató con BBr3 (4 mL, 1,0 M en CH2Cl2) y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 12 h, la solución se enfrió y luego se inactivó con CH3OH y se concentró. El residuo se repartió entre CH2d 2 y NaHCO3 ac. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 100% de EtOAc en hexanos para producir la base libre (60): 1H RMN (300 MHz, CDCh) 57,38 (d, J = 9,98 Hz,1H), 6,95 (d, J = 8,10 Hz,1H), 6,69 (dd, J = 2,35, 8,19 Hz,1H), 6,61 (d, J = 2,07 Hz,1H), 3,97 (s,1H), 3,78-3,88 (m,1H), 3,63-3,78 (m,1H), 3,08 (d, J = 15,64 Hz,1H), 2,74 (d, J = 15,45 Hz,1H), 1,57-1,79 (m, 3H), 1,27-1,56 (m, 10H), 0,89-1,10 (m, 2H), 0,84 (dd, J = 5,37, 6,69 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, CDCh) 5176,1, 155,2, 136,4, 129,7, 125,3, 114,1, 112,2, 58,5, 53,1, 45,2, 38,5, 37,0, 36,4, 33,3, 32,4, 26,6, 25,1, 25,0, 19,2, 17,5. La base libre se convirtió en 43,1 mg (20% en dosetapas) de un polvo blanco como sal hidrocloruro (60)^HCl: MS (ESI) m/z 345,4 (M H)+; p.f. 157-161°C (fusión); [a]25D = 33 (C 0,10, CH3OH). Anal. (C21H33ClN2O2^ 0,75 H2O) C, H, N.
Figure imgf000060_0002
a Reactivos y condiciones: a) PhNTf2, NEt3, CH2Ch; b) paladaciclo de Hermann, XPhos, NH2OH^HCl, Mo(CO)6, Cs2CO3, DMAP, dioxano; c) HCl 4 N en dioxano, CH3CN.
Síntesis de BF2. Una muestra de 40 (BFI)protegido con Boc (215 mg, 0,50 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (10 mL) y se trató con PhNTf2 (200 mg, 0,55 mmol) y NEt3 (1,0 mmol, 140 pL). Después de 12 h, la reacción se concentró hasta un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexanos para producir 210 mg (75%) del triflato de arilo deseado BF2: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 57,24-7,37 (m, 1H), 7,00­ 7,20 (m, 2H), 5,30-6,05 (m, 1H), 4,69-5,04 (m, 1H), 4,57 (br. s., 2H), 3,66 (br. s., 1H), 3,44 (dd, J = 2,26, 15,45 Hz,1H), 2,85-3,15 (m,1H), 0,69-1,77 (m, 27 H); 19F RMN (282 MHz, CDCh) 5 -72,93.
Síntesis de BF3. El triflato de arilo se convirtió en la correspondiente benzamida de acuerdo con el procedimiento de la bibliografía.34 Una solución 0,1 M de triflato BF2 (0,19 mmol) en dioxano se añadió a un vial de microondas que contenía Cs2CO3 (326 mg), DMAP (55 mg), NH2OH^HCl (30 mg), Mo(CO)6 (67 mg), ligando XPhos (7,2 mg) y cataCXium® C (paladaciclo de Hermann) (4,7 mg). Después de calentar según el método de la bibliografía, la reacción se filtró a través de Celite usando EtOAc. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico diluido y luego se secó (Na2SO4). El residuo concentrado se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 100% de EtOAc en hexanos para producir 38,1 mg (44%) de la benzamida deseada BF3: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 57,42-7,73 (m, 2H), 7,08-7,34 (m, 2H), 5,26-6,27 (m, 2H), 4,75 (br. s., 1H), 4,47 (br. s., 2H), 3,56 (br. s., 1H), 3.40 (d, J = 14,13 Hz,1H), 2,97 (dd, J = 6,03, 15,45 Hz,1H), 0,37-1,64 (m, 27H).
Hidrocloruro de (3R)-W3-[(1R)-1-(ciclopentilmetil)-2-metilpropil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3,7-dicarboxamida (61). El compuesto protegido con Boc, BF3 (55,4 mg, 0,12 mmol) se disolvió en CH3CN (5 mL) y se trató con HCl (4 N en dioxano, 4 mL). Después de 1 h, la reacción se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente hasta 50% de DMA80 en CH2Cl2 para proporcionar 37,7 mg (88%) de la base libre deseada (61): 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 67,53-7,73 (m, 2H), 7,22 (d, J = 7,91 Hz,1H), 3,94-4,18 (m, 2H), 3,76 (dd, J = 4,43, 9,70 Hz,1H), 3,66 (dd, J = 5,09, 9,61 Hz, 1H), 2,82-3,14 (m, 2H), 1,85-1,96 (m, 3H), 1,29-1,84 (m, 10H), 0,97-1,17 (m, 2H), 0,91 (dd, J = 3,01, 6,78 Hz, 6H); 13C RMN (75 MHz, CD3OD) 6174,6, 172,1, 139,4, 136,6, 133,0, 130,1, 126,8, 126,4, 57,2, 54,8, 47,4, 39,2, 38,3, 34,3, 34,0, 33,4, 33,1, 26,1, 26,0, 19,8, 18,3. La base libre se convirtió en un polvo amarillo pálido como la sal hidrocloruro, 61^HCl: MS (ESI) m/z 358,2 (M H)+; p.f. 153-157°C (fusión); [a]25D =+98 (C 0,10, CH3OH). Anal. (C2-iH32ClN3O2^ 2O) C, H, N.
Figure imgf000061_0001
a Reactivos y condiciones: a) MgSO4, CH2Cl2; b) cicloproxilmetil Grignard, CH2Cl2; c) HCl 4 N en dioxano, CH3OH; d) T3P en EtOAc, THF; e) HCl en CH3OH.
Síntesis de BG3. Una solución de (S)-ferc-butilsulfinamida (BG1) (3,62 g, 0,030 mol), tosilato de piridinio (245 mg, 1 mmol) e isobutiraldehído (BG2) (10 mL) en CH2Ch (50 mL) se trató con MgSO4 (10 gramos). La suspensión resultante se agitó durante 34 h, luego se separó por filtración y el material filtrado resultante se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 35% de EtOAc en hexanos para proporcionar 3,46 g (66%) de la sulfinimina deseada BG3: 1H RMN (300 MHz, CDCh) 6 7,98 (d, J = 4,33 Hz,1H), 2,55-2,84 (m,1H), 1,18 (s, 9H), 1,17 (d, J = 1,32 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 1,32 Hz, 3H).
Síntesis de BG4. Se preparó una solución del reactivo de cicloproxilmetil Grignard tratando Mg metálico (0,5 g, 10 mmol) en THF (15 mL), mantenido a reflujo suave, con bromuro de ciclopropilmetilo (2,5 mL, 10 mmol). Después de 30 minutos de calentamiento a reflujo, la solución resultante se transfirió a una solución de sulfinimina BG3 (1,31 g, 0,075 mol) en CH2Cl2 (40 mL) mantenida por debajo de -50°C. La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. Una solución saturada de NH4Cl ac. se añadió para inactivar la reacción y CH2Cl2 se utilizó para extraer la capa acuosa. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 25% de EtOAc en hexanos para proporcionar 1,92 g de la sulfinamida deseada BG4 que contenía trazas de disolvente: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 62,85-3,02 (m, 1H), 2,63-2,82 (m, 1H), 2,31-2,50 (m, 1H), 2,02 (br. s., 2H), 1,45-1,91 (m, 7H), 1,15 (s, 9H), 0,79 (d, J = 3,20 Hz, 6h ). La sulfinamida se disolvió en CH3o H (20 mL) y se trató con HCl (4 N en dioxano, 5 mL). La reacción se concentró para proporcionar 1,45 g de BG5 (109% de rendimiento en dosetapas) de un sólido blanco que se consideró suficientemente puro mediante RMN para seguir adelante: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 62,86-3,01 (m, 1H), 2,33-2,54 (m, 1H), 2,13 (tdd, J = 3,63, 7,23, 10,76 Hz, 2H), 1,80-2,04 (m, 3H), 1,55­ 1,80 (m, 4H), 1,09-1,23 (m, 2H), 0,90-1,05 (m, 6H); 13C RMN (75 MHz, CD3OD) 637,5, 33,3, 31,3, 29,2, 29,0, 19,2, 18,2, 17,8.
Síntesis de (3R)-W-[(1R)-1-(ciclobutilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (62). Una solución del hidrocloruro de la amina BG5 (250 mg, 1,4 mmol) y 7-hidroxi-Boc-D-Tic(OH) (154 mg, 0,5 mmol) en THF (5 mL) se trató con T3P (50% en peso en EtOAc, 0,9 mL) y DIEA (0,5 mL) en un baño de hielo. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante la noche y luego se repartió entre NaHCO3ac. y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, luego se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 50% de EtOAc en hexanos para proporcionar 120,2 mg (58%) del producto deseado BG6 protegido con Boc, que se utilizó sin una caracterización adicional. Se añadió cloruro de acetilo (0,5 mL) a CH3OH (2,5 mL) a -50°C. La solución resultante se calentó a 0°C. Una solución del compuesto BG6 protegido con Boc(120,2 mg, 0,29 mmol) en CH3OHse añadió a continuación(2,5 mL) a la solución de HCl a -50°C. Se eliminó el enfriamiento externo y luego la reacción se transfirió al evaporador giratorio para su concentración. El residuo se disolvió en CH3OH de nuevo aporte, se concentró y luego se concentró de nuevo en EtOAc para proporcionar 100 mg (rendimiento cuantitativo) de la sal hidrocloruro 62^HCl, como un sólido blanco: MS (ESI) m/z 317,3 (M H)+; p.f. comienza a 115°C (fusión); [a]25p = 102(C 0,10, CH3OH). Anal. (C1gH2gClN2O2^ 0,5 H2O) C, H, N.Una muestra de la sal hidrocloruro se convirtió en la base libre 62: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 56,94 (d, J = 8,29 Hz,1H), 6,55-6,68 (m,1H), 6,50 (s,1H), 3,95 (s,1H), 3,65 (td, J = 4,69, 9,65 Hz,1H), 3,56 (dd, J = 4,80, 10,27 Hz,1H), 2,70-2,99 (m, 2H), 2,14-2,38 (m,1H), 1,94-2,11 (m, 2H), 1,39-1,93 (m, 8H), 0,89 (dd, J = 3,49, 6,69 Hz, 6H); 13C RMN (126 MHz, CD3OD) 5175,0, 157,1, 136,9, 130,9, 125,5, 115,2, 113,3, 58,1, 54,0, 47,8, 40,2, 34,8, 33,8, 32,7, 29,7, 29,6, 19,9, 19,5, 18,4.
Figure imgf000062_0001
Hidrocloruro de 6-hidroxi-W-{(1 S)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]propil}naftalen-2-carboxamida (63). Una solución de ácido 6-hidroxinaftalen-2-carboxílico (233 mg, 1,24 mmol) (BH1), (2S)-3-metil-1-(4-metilpiperidin-1-il)butan-2-amina (D4), (220 mg, 1,24 mg) y W-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina (EEDQ) (367,1 mg, 1,48 mmol) en DMF se calentó a 100°C durante 3 h, luego se transfirió a un rotavapor y se calentó durante 1 hora adicional a presión reducida hasta que se evacuó el disolvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluido con acetato de etilo/hexanos para proporcionar 96 mg (rendimiento del 22%) de (63) como un aceite transparente. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 7,58 (s,1H), 7,47 (dd, J = 1,60, 8,57 Hz,1H), 7,15-7,25 (m,1H), 7,10 (d, J = 8,67 Hz,1H), 6,74 (dd, J = 2,26, 8,85 Hz,1 H), 6,46-6,58 (m,1H), 4,29-4,42 (m,1H), 3,26 (d, J = 11,49 Hz,1H), 2,89 (d, J = 11,49 Hz,1H), 2,77 (t, J = 12,24 Hz,1 H), 2,36 (dd, J = 3,86, 12,72 Hz, 1H), 2,13 (t, J = 10,93 Hz,1H), 1,85-2,03 (m, 2H), 1,69 (d, J = 12,62 Hz,1H), 1,44-1,61 (m,1H), 1,10-1,40 (m, 3H), 0,74-1,00 (m, 9H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5 168,2, 155,9, 135,9, 130,5, 128,5, 126,5, 126,4, 123,6, 118,8, 109,0, 58,7, 55,6, 51,9, 50,7, 33,6, 33,4, 31,9, 30,4, 29,7, 21,6, 19,0, 18,3; MS (ESI) m/z 355,4 (M H)+. Se obtuvo un sólido beige como una sal hidrocloruro de 63^HCl: pf 128-132°C; [a]21'2o = 33 (c 0,11, CH3OH). Anal. (C22H31ClN2O2^ 0,75 H2O) C, H, N.
Figure imgf000062_0002
a Reactivos y condiciones: a) bromuro de ciclopropilmagnesio, CHgCh; b) HCl, CH3OH; c) (i) DCC, HOBt, 7-hidroxi-Boc-D-Tic(OH) (ii) MeOH, HCl.
Síntesis de BI2. Una solución de sulfinimina AK2 (0,96 g, 4,5 mmol) en CH2Cl2 (20 mL) a -78°C, se trató con bromuro de ciclopropilmagnesio (8,0 mL, 1,0 M en 2-metiltetrahidrofurano). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche, luego se inactivó mediante la adición de una solución NH4Cl sat. ac. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 ac. y se secó (Na2SO4). El residuo concentrado se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 50% de EtOAc en hexanos para producir la sulfinamida BI1 que se disolvió en metanol (10 mL) y se trató con cloruro de hidrógeno (5 mL, 4 N en dioxano) a temperatura ambiente. La solución resultante se evaporó bajo una corriente de nitrógeno durante la noche para proporcionar 0,52 g (61% en dos etapas) del hidrocloruro de la amina BI2.
Hidrocloruro de (3R)-N-[(1R)-2-ciclopentil-1-ciclopropiletil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (64). A una solución en agitación rápida de diciclohexilcarbodiimida (DCC) (0,66 g, 3,2 mmol) y HOBt (0,36 g, 2,6 mmol) en THF (7,5 mL) se añadió 7-hidroxi-Boc-D-Tic(OH) (752 g, 2,5 mmol). Después de 1 h, el hidrocloruro de la amina BI2(519 mg, 2,7 mmol) era una base libre, luego se disolvió en THF (2,5 mL) y se añadió a la suspensión. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Los sólidos se separaron por filtración y el material filtrado se concentró hasta proporcionar un residuo. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 5% de isopropanol en CH2Cl2 para obtener 1,03 g (96%) de 64 protegido con Boc como una espuma blanca. Se trató un volumen frío de metanol (5 mL) con cloruro de acetilo (1 mL) a -78°C y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La solución se enfrió antes de la adición del compuesto con Boc (253 mg, 0,59 mmol) en metanol (5 mL). Después de 12 h bajo una corriente de nitrógeno, los sólidos se redisolvieron en un mínimo de metanol y se diluyeron con EtOAc. Una pequeña adición de hexanos inició la cristalización. Los sólidos se recogieron y se secaron para proporcionar 197 mg (92%) del64^HCl deseadocomo un sólido cristalino blanco: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 58,32 (d, J = 9,04 Hz,1H), 7,10 (d, J = 8,29 Hz,1 H), 6,76 (dd, J = 1,98, 8,38 Hz,1H), 6,65 (s,1 H), 4,24-4,44 (m, 2H), 4,03-4,19 (m,1H), 3,19-3,55 (m, 2H), 2,99-3,14 (m,1H)), 1,02-2,06 (m, 13H), 0,82-1,01 (m, 1H), 0,56 (dt, J = 4,99, 8,62 Hz,1H), 0,45 (dt, J = 3,86, 8,52 Hz,1H), 0,14-0,37 (m, 2H) Anal. (C20H29ClN2O2^ 0,5 H2O) C, H, N.
Figure imgf000063_0001
a Reactivos y condiciones: a) HBr (48% ac.), AcOH, 105°C, 5 h; b) D4, BOP, NEt3, THF, ta, durante la noche.
Hidrocloruro de 6-hidroxi-W-{(1 S)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida (65). Una solución de ácido 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxílico (BJ1) (378 mg, 1,833 mmol) en HBr acuoso (48%) (10 mL) y ácido acético (10 mL), se calentó a reflujo durante 5 h y después se enfrió. El disolvente se eliminó al vacío para proporcionar el compuesto BJ2 que se llevó ala siguiente etapa sin una purificación adicional. Una solución de BJ2, (2S)-3-metil-1-(4-metilpiperidin-1-il)butan-2-amina, (220 mg, 1,24 mg), BOP (973 mg, 2,2 mmol, 1,2 equiv.) y TEA (0,880 mL, 5,5 mmol, 3 equiv.) en THF (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Una solución acuosa con saturación de NaHCO3 (50 mL) se añadió después a la mezcla, seguido de extracción usando EtOAc (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4 anhidro), se filtraron sobre Celite y se concentraron al vacío. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluido con MeOH/ CH2Cl2al 10% para proporcionar un aceite claro 563 mg, 86% de rendimiento en dos etapas, de 65 como una mezcla de diastereómeros. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) 56,82 (t, J = 8,48 Hz, 1H), 6,48-6,70 (m, 2H), 6,02-6,22 (m, 1H), 4,02 (dt, J = 4,99, 9,28 Hz,1H), 2,94-3,07 (m,1H), 2,70-2,93 (m, 2H), 2,44-2,70 (m, 6H), 2,08-2,44 (m, 3H), 1,83-1,95 (m, 2H), 1,59-1,79 (m, 3H), 1,12-1,48 (m, 3H), 0,77-1,01 (m, 9H); 13C RMN (75 MHz, CLOROFORMO-d) 5176,1, 154,9, 136,9, 129,8, 126,0, 115,3, 113,5, 58,6, 55,2, 52,6, 50,5, 42,2, 36,8, 33,7, 32,1, 30,7, 30,4, 28,6, 26,0, 23,3, 18,7, 17,9; MS (ESI) m/z 359,5 (M H)+. Se obtuvo un sólido beige como una sal hidrocloruro 65 • HCl: pf 118°C; [a]18,1D = 40,3 (c 0,3, CH3OH). Anal. (C22H35ClN2O2^ 1,25 H2O) C, H, N.
Figure imgf000063_0002
a Reactivos y condiciones: a) Na, NH3, THF, tBuOH (ii) Pd(OH)2, H2, EtOH (iii) oxidación de Swern; b) (R)-tercbutilsulfinamida, CH2Cl2, MgSO4; c) (i) iPrMgCl, CH2Cl2 (ii) HCl, CH3OH; d) (i) 7-hidroxi-Boc-D-Tic(OH), DCC, HOBt, THF (ii) HCl, CH3OH.
Síntesis de BK2. Se añadió en porciones sodio metálico (2,2 g) a una solución del toliletanol (BK1) (preparado a partir de la reducción de ácido fenilacético con dimetilsulfuro de borano) en THF (75 mL), tBuOH (10 mL) y amoniaco líquido (200 mL) a -78°C. La solución se calentó a reflujo y el color azul persistente se desvaneció. El residuo concentrado se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 50% de EtOAc en hexanos para proporcionar 3,71 g del producto deseado. Se aislaron dos manchas, que parecían ser isómeros estrechamente relacionados mediante 1H-RMN. Esta mezcla de productos combinados semicrudos a partir de la reducción de Birch, se trató con Pd(OH)2 sobre carbono en etanol bajo atmósfera de hidrógeno (3,10 bar). La reacción concentrada filtrada se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 20% de EtOAc en hexanos para proporcionar 537 mg (3,8 mmol) del 2-(4-metilciclohexil)etanol deseado: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) ó 3,51 (br. s., 2H), 0,96-1,67 (m, 10H), 0,72 (dd, J = 4,14, 11,49 Hz, 5H). La oxidación de Swern del alcohol (537 mg, 3,8 mmol) en CH2Cl2 (1,5 mL) se efectuó mediante la adición lenta a una solución de un reactivo preparado a partir de cloruro de oxalilo (0,53 g) en CH2Cl2 (3 mL) tratado con DMSO (0,71 g) en CH2Cl2 (1,5 mL). Finalmente, se añadió NEt3 (2,6 mL). El aldehído crudo BK2 se aisló mediante tratamiento y siguió adelante sin una purificación adicional. Síntesis de BK3. Condensación de BK2 con (R)-terc-butilsulfinamida se efectuó en CH2Cl2 a temperatura ambiente con exceso de MgSO4. La mezcla se filtró, se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar 806 mg (87% de BK3 en dosetapas) de la sulfinimina deseada.
Síntesis de BK4. Una solución de sulfinimina BK3 (806 mg, 3,3 mmol) en CH2Ch (10 mL) a -78°C se trató con cloruro de isopropilmagnesio (5,0 mL, 2,0 M en THF). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche, luego se inactivó mediante la adición de una solución NH4Cl sat. ac. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 ac. y se secó (Na2SO4). El residuo concentrado se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de hasta 50% de EtOAc en hexanos, para proporcionar un producto que mostraba las características 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) ó 8,04 (t, J = 3 Hz ,1h ). La sulfinamida se disolvió en metanol (10 mL) y se trató con cloruro de hidrógeno (5 mL, 4 N en dioxano) a temperatura ambiente. La solución resultante se evaporó bajo una corriente de nitrógeno durante la noche para producir el hidrocloruro de la amina BK4, que era una base libre con CH2Cl2 y NaHCO3acuoso saturado para proporcionar 419 mg (70%) de la amina deseada BK4: 1H RMN (300 MHz, CD3OD) ó 3,02-3,23 (m,1H), 1,89-2,06 (m,1H), 1,21-1,88 (m, 10H), 0,81-1,09 (m, 12H).
Hidrocloruro de (3R)-7-hidroxi-W-{(1R)-2-metil-1-[(4-metilciclohexil)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida (66). A una solución en agitación rápida de diciclohexilcarbodiimida (DCC) (0,66 g, 3,2 mmol) y HOBt (0,33 g, 2,5 mmol) en THF (7,5 mL) se añadió 7-hidroxi-Boc-D-Tic(OH) (600 mg, 2,0 mmol). Después de 1 h, la amina BK4 (419 mg, 2,3 mmol) en THF (2,5 mL) se añadió a la suspensión. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Los sólidos se separaron por filtración y el material filtrado se concentró hasta proporcionar un residuo. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice. El compuesto de Boc resultante se trató con una solución de HCl en metanol preparada a partir de cloruro de acetilo. El disolvente se concentró para proporcionar 236 mg (60%) del 66^HCl, p.f. 173-177°C (fusión); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) ó 8,12 (d, J = 9,04 Hz,1H), 7,09 (d, J = 8,29 Hz,1H), 6,75 (d, J = 7,54 Hz,1H), 6,65 (s,1H), 4,24-4,45 (m, 2H), 4,17 (dd, J = 4,62, 11,77 Hz,1H), 3,81-4,00 (m,1H), 3,48 (q, J = 7,10 Hz,1H), 2,98-3,17 (m,1H), 1,91 (d, J = 7,54 Hz,1H), 1,61-1,82 (m, 4H), 1,08-1,59 (m, 7H), 0,75-1,07 (m, 12H); 13C RMN (75 MHz, CD3OD) ó 168,0, 156,6, 129,7, 128,3, 120,6, 115,4, 112,2, 55,4, 55,4, 52,1, 52,0, 44,0, 39,0, 38,9, 35,0, 34,8, 33,9, 33,9, 32,6, 32,5, 32,1, 29,4, 21,6, 18,3, 16,7; MS (ESI) m/z 459,4 [M H]+; [a]o = 94,2 (c 1,00, CH3OH). Anal. (C22H35ClN2O2^ /H 2O) C, H, N.
7. Referencias
(1) Dhawan, B. N.; Cesselin, F.; Raghubir, R.; Reisine, T.; Bradley, P. B.; Portoghese, P. S.; Hamon, M. International Union of Pharmacology. XII. Classification of opioid receptors. Pharmacol. Rev. 1996, 48, 567-592. (2) Aldrich, J. V.; Vigil-Cruz, S. C. Narcotic Analgesics. In Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 6th ed.; Abraham, D. J., Ed. John Wiley & Sons: New York, NY, 2003; Vol. 6, Chapter 7, pp 329-481.
(3) Husbands, S. M. Kappa-opioid receptor ligands. Expert Opin. Ther. Patents 2004, 14, 1725-1741.
(4) Prisinzano, T. E.; Tidgewell, K.; Harding, W. W. Kappa opioids as potential treatments for stimulant dependence. AAPS J. 2005, 7, E592-E599.
(5) Metcalf, M. D.; Coop, A. Kappa opioid antagonists: past successes and future prospects. AAPS J. 2005, 7, E704-E722.
(6) Carroll, F. I.; Thomas, J. B.; Dykstra, L. A.; Granger, A. L.; Allen, R. M.; Howard, J. L.; Pollard, G. T.; Aceto, M. D.; Harris, L. S. DUPLICATE Of 718: DO NOT USE Pharmacological properties of JDTic: A novel k-opioid receptor antagonist. Eur. J. Pharmacol. 2004, 501, 111-119.
(7) Thomas, J. B.; Atkinson, R. N.; Vinson, N. A.; Catanzaro, J. L.; Perretta, C. L.; Fix, S. E.; Mascarella, S. W.; Rothman, R. B.; Xu, H.; Dersch, C. M.; Cantrell, B. E.; Zimmerman, D. M.; Carroll, F. I. Identification of (3R)-7-hidroxi-N-((1S)-1-[[(3R,4R)-4-(3-hidroxiphenil)-3,4-dimetil-1-piperidinil]metil]-2-metilpropil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolinacarboxamida as a novel potent and selective opioid kappa receptor antagonist. J. Med. Chem. 2003, 46, 3127-3137.8*
(8) Thomas, J. B.; Atkinson, R. N.; Rothman, R. B.; Fix, S. E.; Mascarella, S. W.; Vinson, N. A.; Xu, H.; Dersch, C. M.; Lu, Y.; Cantrell, B. E.; Zimmerman, D. M.; Carroll, F. I. Identification of the first trans-(3R,4R)-dimetil-4-(3-hidroxiphenil)piperidine derivative to possess highly potent and selective opioid kappa receptor antagonist activity. J. Med. Chem. 2001, 44, 2687-90.
(9) Kreek, M. J.; LaForge, K. S.; Butelman, E. Pharmacotherapy of addictions. Nat. Rev. Drug Discov. 2002, 1, 710-726.
(10) Thomas, J. B.; Fall, M. J.; Cooper, J. B.; Rothman, R. B.; Mascarella, S. W.; Xu, H.; Partilla, J. S.; Dersch, C. M.; McCullough, K. B.; Cantrell, B. E.; Zimmerman, D. M.; Carroll, F. I. Identification of an opiondreceptor subtype-selective N-substituent for (+)-(3R,4R)-dimetil-4-(3-hidroxiphenil)piperidine. J. Med. Chem. 1998, 41, 5188-5197.
(11) Beardsley, P. M.; Howard, J. L.; Shelton, K. L.; Carroll, F. I. Differential effects of the novel kappa opioid receptor antagonist, JDTic, on reinstatement of cocaine-seeking induced by footshock stressors vs cocaine primes and its antidepressant-like effects in rats. Psychopharmacology (Berl.) 2005, 183, 118-126.
(12) Knoll, A. T.; Meloni, E. G.; Thomas, J. B.; Carroll, F. I.; Carlezon, W. A., Jr. Anxiolytic-like effects of □ -opioid receptor antagonists in models of unlearned and learned fear in rats. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007, 323, 838-845. (13) Buda, J. J.; Carroll, F. I.; Kosten, T. R.; Swearingen, D.; Walters, B. B. A Double-Blind, Placebo-Controlled Trial to Evaluate the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Single, Escalating Oral Doses of JDTic. Neuropsychopharmacology 2015, 40, 2059-65.
(14) Brugel, T. A.; Smith, R. W.; Balestra, M.; Becker, C.; Daniels, T.; Hoerter, T. N.; Koether, G. M.; Throner, S. R.; Panko, L. M.; Folmer, J. J.; Cacciola, J.; Hunter, A. M.; Liu, R.; Edwards, P. D.; Brown, D. G.; Gordon, J.; Ledonne, N. C.; Pietras, M.; Schroeder, P.; Sygowski, L. A.; Hirata, L. T.; Zacco, A.; Peters, M. F. Discovery of 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi-benzamidas as selective antagonists of the kappa opioid receptor. Part 1. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 5847-52.
(15) Peters, M. F.; Zacco, A.; Gordon, J.; Maciag, C. M.; Litwin, L. C.; Thompson, C.; Schroeder, P.; Sygowski, L. A.; Piser, T. M.; Brugel, T. A. Identification of short-acting kappa-opioid receptor antagonists with anxiolytic-like activity. Eur. J. Pharmacol. 2011, 661, 27-34.
(16) Verhoest, P. R.; Sawant Basak, A.; Parikh, V.; Hayward, M.; Kauffman, G. W.; Paradis, V.; McHardy, S. F.; McLean, S.; Grimwood, S.; Schmidt, A. W.; Vanase-Frawley, M.; Freeman, J.; Van Deusen, J.; Cox, L.; Wong, D. ; Liras, S. Design and Discovery of a Selective Small Molecule kappa Opioid Antagonist (2-Metil-N-((2'-(pyrrolidin-1 -ilsulfonil)biphenil-4-il)metil)propan-1 -amine, PF-4455242). J. Med. Chem. 2011, 54, 5868-5877. (17) Rorick-Kehn, L. M.; Witkin, J. M.; Statnick, M. A.; Eberle, E. L.; McKinzie, J. H.; Kahl, S. D.; Forster, B. M.; Wong, C. J.; Li, X.; Crile, R. S.; Shaw, D. B.; Sahr, A. E.; Adams, B. L.; Quimby, S. J.; Diaz, N.; Jimenez, A.; Pedregal, C.; Mitch, C. H.; Knopp, K. L.; Anderson, W. H.; Cramer, J. W.; McKinzie, D. L. LY2456302 is a novel, potent, orally-bioavailable small molecule kappa-selective antagonist with activity in animal models predictive of efficacy in mood and addictive disorders. Neuropharmacology 2014, 77, 131-144.
(18) Carroll, F. I.; Carlezon, J., William A. Development of Kappa Opioid Receptor Antagonists. J. Med. Chem.
2013, 56, 2178-2195.
(19) Mague, S. D.; Pliakas, A. M.; Todtenkopf, M. S.; Tomasiewicz, H. C.; Zhang, Y.; Stevens, W. C., Jr.; Jones, R. M.; Portoghese, P. S.; Carlezon, W. A., Jr. Antidepressant-like effects of kappa-opioid receptor antagonists in the forced swim test in rats. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305, 323-330.
(20) McLaughlin, J. P.; Marton-Popovici, M.; Chavkin, C. Kappa opioid receptor antagonism and prodynorphin gene disruption block stress-induced behavioral responses. J. Neurosci. 2003, 23, 5674-5683.
(21) Redila, V. A.; Chavkin, C. Stress-induced reinstatement of cocaine seeking is mediated by the kappa opioid system. Psychopharmacology (Berl.) 2008, 200, 59-70.
(22) Carey, A. N.; Borozny, K.; Aldrich, J. V.; McLaughlin, J. P. Reinstatement of cocaine place-conditioning prevented by the peptide kappa-opioid receptor antagonist arodyn. Eur. J. Pharmacol. 2007, 569, 84-89.
(23) Walker, B. M.; Koob, G. F. Pharmacological evidence for a motivational role on -opioid systems in ethanol dependence. Neuropsychopharmacology 2007, 33, 643-652.
(24) Bodnar, R. J.; Glass, M. J.; Ragnauth, A.; Cooper, M. L. General, mu and kappa opioid antagonists in the nucleus accumbens alter food intake under deprivation, glucoprivic and palatable conditions. Brain Res. 1995, 700, 205-212.
(25) Bortolato, M.; Aru, G. N.; Frau, R.; Orru, M.; Fa, M.; Manunta, M.; Puddu, M.; Mereu, G.; Gessa, G. L. Kappa opioid receptor activation disrupts prepulse inhibition of the acoustic startle in rats. Biol. Psychiatry 2005, 57, 1550-1558.
(26) Benesh, D. R.; Blanco-Pillado, M.-J. Preparation of 4-(5-Am¡nomet¡l)¡ndole-1-¡lmet¡l)benzam¡da Derivatives as Opioid Receptor Antagonists for the Treatment of Obesity, PCT Int. Appl. WO 200590,303. 2005.
(27) McHardy, S.; Liras, S.; Guediche, S.; Coe, J. W. 4-Phenil-piperidine Compounds and Their Use as Modulators of Opioid Receptors, US Patent Application Publication No. 204/0204453 A1. 2004.
(28) Quagliato, D. A.; Andrae, P. M.; Matelan, E. M. Efficient procedure for the reduction of alpha-amino acids to enantiomerically pure alpha-metilamines. J Org Chem 2000, 65, 5037-42.
(29) Kormos, C. M.; Gichinga, M. G.; Maitra, R.; Runyon, S. P.; Thomas, J. B.; Brieaddy, L. E.; Mascarella, S. W.; Navarro, H. A.; Carroll, F. I. Design, synthesis, and biological evaluation of (3R)-1,2,3,4-tetrahidro-7-hidroxi-N-[(1S)-1-[[(3R,4R)-4-(3-hidroxiphenil)-3,4-dim etil-1-piperidinil]metil]-2-metilpropil]-3-isoquinolinacarboxamida (jDtíc) analogues: in vitro pharmacology and ADME profile. J. Med. Chem. 2014, 57, 7367-81.
(30) Ozegowski, R.; Kunath, A.; Schick, H. Enzymes in organic synthesis .26. Synthesis of enantiomerically enriched 2,3- and 3,4-dimetilpentan-5-olides by lipase-catalyzed regio- and enantioselective alcoholysis of cisand trans-2,3-dimetilpentanedioic anhydrides. Liebigs Annalen 1996, 1443-1448.
(31) Carroll, F. I.; Chaudhari, S.; Thomas, J. B.; Mascarella, S. W.; Gigstad, K. M.; Deschamps, J.; Navarro, H. A. N-Substituted cis-4a-(3-hidroxiphenil)-8a-metiloctahidroisoquinolinas are opioid receptor pure antagonists. J. Med. Chem. 2005, 48, 8182-8193.
(32) Markby, D.; Rice, K. C. Benzoxazepines as inhibitors of p¡3K/mtor and methods of their use as antituor angents and manufacture. WO2012068096 A3 (PCTUS2011/060771), 2012.
(33) Cueva, J. P.; Cai, T. B.; Mascarella, S. W.; Thomas, J. B.; Navarro, H. A.; Carroll, F. I. Synthesis and In Vitro Opioid Receptor Functional Antagonism of Metil-Substituted Analogues of (3R)-7-Hidroxi-N-[(1S)-1-{[(3R,4R)-4-(3-hidroxiphenil)-3,4-dimetil-1-piperidinil]metil}-2-metilpropil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolinacarboxamida (JDTic). J. Med. Chem. 2009, 52, 74637472.
(34) Odell, L. R.; Savmarker, J.; Larhed, M. Microwave-promoted aminocarbonilation of aril triflates using Mo(CO)(6) as a solid CO source. Tetrahedron Letters 2008, 49, 6115-6118.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. (3R)-7-Hidroxi-W-[(1S)-2-metil-1-(piperidin-1-ilmetil)propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-W-[(1S)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-N-[(1S)-2-metil-1-(morfolin-4-ilmetil)propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-[(1S)-1-(Azepan-1-ilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-N-{(1S)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-W-{(1S)-1-[(Dipropilamino)metil]-2-metilpropil}-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-{(1S)-1-[(4,4-Dimetilpiperidin-1-il)metil]-2-metilpropil}-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-{(1S)-1-{[Bis(2-metilpropil)amino]metil}-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-{(1S)-1-[(4,4-Dietilamino)metil]-2-metilpropil]-7-hidroxi-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-N-{(1 S)-2-metil-1 -[(2-metilpiperidin-1 -il)metil]propil}-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-N-{(1S)-2-metil-1-[(4-metoxipiperidin-1-il)metil]propil}-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-N-[(1S)-2-metil-1-{[4-(trifluorometil)piperidin-1-il]metil}propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-{(1 S)-1 -[(3,5-Dimetilpiperidin-1 -il)metil]-2-metilpropil}-7-hidroxi-1,2,3,4 tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3S)-7-Hidroxi-N-{(1S)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-N-{( 1 R)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1 -il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3S)-7-Hidroxi-N-{(1R)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-N-{(1S)-2-metil-1-[(4-metilpiperizin-1-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N23-{(1 S)-2-metil-1 -[(4-metilpiperidin-1 -il)metil]propil}-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-3,7-dicarboxamida, (3R)-7-Hidroxi-N-{(1S)-2-metil-1-[(5-metil-3,6-dihidropiridin-1(2w)-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-W-{(7S)-1-[(4-Carbamoilpiperidin-1-il)metil]-2-metilprolil}-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-N-{(1S)-2-metil-1-[(3-metilpiperidin-1-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-{(1S)-1-[(4-Etilpiperidin-1-il)metil]-2-metilpropil}-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-hidroxi-N-{(1S)-2-metil-1-[(4-metil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-W-[(7S)-1-Ciclopropil-2-(4-metilpiperidin-1-il)etil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Fluoro-N-{(7S)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Metoxi-N-{(lS)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-N-metil-Ñ-{(7S)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1- il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-{(1S)-1-[(4,5-dimetil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil]-2-metilpropil}-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-N-[(7S)-2-metil-1-(pirrolidin-1 -ilmetil)propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-[(1S)-1-(3,6-dihidropiridin-1(2H)-ilmetil)-2- metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-N-{(7S)-2-metil-1-[(2-oxopiperidin-1- il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-N-(2-piperidin-1-iletil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-[(1R)-1-(Ciclohexilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N3-[(1R)-1-(Ciclohexilmetil)-2-metilpropil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3,7-dicarboxamida, (3R)-W-{(7S)-1-[(4-Cianopiperidin-1-il)metil]-2-metilprolil}-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-[(1R)-1-(Ciclopentilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-[(1R)-1-(Cicloheptilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-[(1S)-1-(Ciclohexilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-[(1R)-1-(ciclohexilmetil)-2- metilpropil]-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-[(1R)-1-(Ciclohexilmetil)-2-metilpropil]-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3S)-N-[(1S)-1-(Ciclohexilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3S)-N-[(1R)-1-(Ciclohexilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-[(1R)-1-(Ciclohexilmetil)-2-metilpropil]-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-[(1R)-1-(Ciclohexilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-W-[(7S)-1-{[(3S,4R)-3,4-Dimetilpiperidin-1-il]metil}-2-metilpropil]-7-hidroxi-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-[(1S)-1-{[(3S,4R)-3,4-Dimetilpiperidin-1-il]metil}-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-[(1S)-1-(7-Azabiciclo[2.2.1]hept-7-ilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-[(1R)-2-Ciclohexil-1-ciclopropiletil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-[(1R)-2-Ciclohexil-1-feniletil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-3-[(Metil{(1S)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]propil}amino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ol, (3R)-N-{[( 1 S)-1 -[4,4-Difluoropiperidin-1 -il]metil]-2-metilpropil}-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-(2-Ciclohexiletil)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-7-Hidroxi-N-(2-feniletil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-3-[({(7S)-2-Metil-1-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]propil}amino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ol, (3R)-W-[(7S)-1-{[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il]metil}-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-Ñ-[(7S)-1-{[4-(Difluorometil)piperidin-1-il]metil}-2-metilpropil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N-[(1R)-1-(Ciclopentilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, (3R)-N3-[(1R)-1-(Ciclopentilmetil)-2-metilpropil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3,7-dicarboxamida, (3R)-N-[(1R)-1-(Ciclobutilmetil)-2-metilpropil]-7-hidroxi-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, 6-Hidroxi-N-{(1 S)-2-metil-1 -[(4-metilpiperidin-1 -il)metil]propil}naftalen-2-carboxamida, (3R)-N-[(1R)-2-Ciclopentil-1-ciclopropiletil]-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, 6-Hidroxi-N-{(1S)-2-metil-1-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxamida o (3R)-7-Hidroxi-N-{(1R)-2-metil-1-[(4-metilciclohexil)metil]propil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida o una sal de la misma.
2. Una composición farmacéutica que comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos según la reivindicación 1 , preferiblemente en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad eficaz para tratar la adicción al alcohol, la adicción a la nicotina, la adicción a la cocaína, la adicción a la metanfetamina, la ansiedad, la depresión, los trastornos alimentarios o la esquizofrenia.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, para uso en el tratamiento de la adicción al alcohol, la adicción a la nicotina, la adicción a la cocaína, la adicción a la metanfetamina, la ansiedad, la depresión, los trastornos alimentarios o la esquizofrenia.
4. Una composición farmacéutica que comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000068_0001
en donde:
R1 es alquilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C5-8 o fenilo;
R2 es arilo, alquilo C1-4, cicloalquiloC3-6, CH2(CH2)nOH o H;
cada R3, R5 y R6 es independientemente alquilo C1-4 o H;
R4 es O, o S, o H y H;
R7 es alcoxi C1-8, CF3, CH2(CH2)nY, CN, CONR8R9, CO2R8, CSNR8R9, H, halógeno, OH, OR8, N3, NHCOR8, NHCO2R8, NH2, NO2o SO2CF3;
cada R10 y R11 son independientemente alcoxi C1-8, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, alquinilo C3-8 o H;
en donde cada R8 o R9 es independientemente alquenilo C1-8, alquiloC1-8, cicloalquiloC3-8 o H; o R8 o R9 juntos forman un grupo heterocicloalquilo C3-C8;
en donde Y es CF3, CO2R8, H o NR8R9;
en donde n es 0-8;
y en donde los grupos R indicados anteriormente pueden estar (i) no sustituidos o (ii) sustituidos, en donde uno o varios átomos de hidrógeno se reemplazan cada uno independientemente con el mismo odiferentes sustituyentes seleccionados a partir de CO2H, ciano, difluoro, halógeno, hidroxilo, -N3, -N(alquilo)2, -NH2, -SO2alquilo C1-C8, -SO2H, -SH, -CONH2, -CSNH2 o trifluoro, con la excepción de que cuando R1 es alquilo C2-6, los sustituyentes se seleccionan a partir de CO2H, ciano, difluoro, halógeno, hidroxilo, -N3, -N(alquilo)2, -NH2, -SO2alquilo C1-C8, -SO2H, -CONH2, -CSNH2 o trifluoro,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
preferiblemente en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad eficaz para tratar la adicción al alcohol, la adicción a la nicotina, la adicción a la cocaína, la adicción a la metanfetamina, la ansiedad, la depresión, los trastornos alimentarios o la esquizofrenia.
5. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, en donde el compuesto tiene la fórmula (II)
6. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, en donde el compuesto tiene la fórmula (III)
Figure imgf000069_0001
7. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 4-6, en la que R1 es cicloalquilo C3-8.
8. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 4-7, en la que R2 es alquilo C3-4, cicloalquilo C3-4, CH2OH, H o fenilo.
9. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 4-8, en la que R3 es CH3 o H.
10. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 4-9, en la que R4 es O.
11. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 4-10, en la que R5 o R6 es H, o en la que R5 y R6 son H.
12. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 4-11, en la que R3, R5 y R6 son H.
13. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 4-12, en la que R7 es CONH2, H, halógeno u OH.
14. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 4-13, en la que R10 o R11 es H, o en la que R10 y R11 son H.
15. Un compuesto representado por la fórmula (I):
Figure imgf000069_0002
en donde:
R1 es alquilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C5-8 o fenilo;
R2 es arilo, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, CH2(CH2)nOH o H;
cada R3, R5 y R6 es independientemente alquilo C1-4 o H;
R4 es O, o S, o H y H;
R7 es alcoxi C1.8, CF3, CH2(CH2)nY, CN, CONR8R9, CO2R8, CSNR8R9, H, halógeno, OH, OR8, N3, NHCOR8, NHCO2R8, NH2, NO2o SO2CF3;
cada R10 y R11 son independientemente alcoxi C1-8, alquilo C1.8, cicloalquilo C3-8, alquinilo C3-8 o H;
en donde cada R8 o R9 es independientemente alquenilo C1-8, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8 o H; o R8 o R9 juntos forman un grupo heterocicloalquilo C3-C8;
en donde Y es CF3, CO2R8, H o NR8R9;
en donde n es 0-8;
y en donde los grupos R indicados anteriormente pueden estar (i) no sustituidos o (ii) sustituidos, en donde uno o varios átomos de hidrógeno se reemplazan cada uno independientemente con el mismo o diferentes sustituyentes seleccionados a partir de CO2H, ciano, difluoro, halógeno, hidroxilo, -N3, -N(alquilo)2, -NH2, -SO2alquilo C1-C8, -SO2H, -SH, -CONH2, -CSNH2 o trifluoro, con la excepción de que cuando R1 es alquilo C2-6, los sustituyentes se seleccionan a partir de CO2H, ciano, difluoro, halógeno, hidroxilo, -N3, -N(alquilo)2, -NH2, -SO2alquilo C1-C8, -SO2H, -CONH2, -CSNH2 o trifluoro, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
para uso en el tratamiento de la adicción al alcohol, la adicción a la nicotina, la adicción a la cocaína, la adicción a la metanfetamina, la ansiedad, la depresión, los trastornos alimentarios o la esquizofrenia.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11266627B1 (en) 2021-05-04 2022-03-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of depression
US12161622B2 (en) 2021-05-04 2024-12-10 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of depression
WO2023170554A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising aticaprant
WO2023170550A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Polymorph forms of aticaprant for use in treating major depressive disorder

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3704322A (en) * 1969-09-24 1972-11-28 Malesci S A S Inst Farmacobiol N-alkyl-n'-(1-naphthoyl) ethylene diamines
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
IE52535B1 (en) 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
EP0102324A3 (de) 1982-07-29 1984-11-07 Ciba-Geigy Ag Lipide und Tenside in wässriger Phase
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
HUT35524A (en) 1983-08-02 1985-07-29 Hoechst Ag Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance
US5571792A (en) * 1994-06-30 1996-11-05 Warner-Lambert Company Histidine and homohistidine derivatives as inhibitors of protein farnesyltransferase
DK0841922T3 (da) 1995-05-30 2002-06-03 Gliatech Inc 1H-4(5)-substituerede imidazolderivater
US5932590A (en) 1996-12-05 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP1468999A1 (en) 2003-03-20 2004-10-20 MyoContract Ltd. Substituted piperidine and piperazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US20040204453A1 (en) 2003-04-14 2004-10-14 Pfizer Inc 4-Phenyl-piperidine compounds and their use as modulators of opioid receptors
DE602005012380D1 (de) 2004-03-15 2009-03-05 Lilly Co Eli 4-(5-(aminomethyl)-indol-1-ylmethyl)benzamidderivate und verwandte verbindungen als opioidrezeptorantagonisten zur behandlung von fettleibigkeit
AU2006331355B2 (en) 2005-12-29 2011-09-29 Immupharma France Sa Compositions and methods for the inhibition of phospholipase A2
US7777030B2 (en) * 2005-12-29 2010-08-17 Centre National de la Recherge Scientifique (CNRS) Compositions and methods for the treatment and prevention of disease
JP5464395B2 (ja) 2008-02-01 2014-04-09 大陽日酸株式会社 重水素化された芳香環又は複素環を有する化合物の製造方法
US8048895B2 (en) 2008-04-18 2011-11-01 Research Triangle Institute Kappa opioid receptor ligands
WO2009154754A2 (en) 2008-06-17 2009-12-23 Concert Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of deuterated morpholine derivatives
WO2010033511A1 (en) 2008-09-16 2010-03-25 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated 2-amino-3-hydroxypropanoic acid derivatives
CA2787037C (en) 2010-02-24 2018-04-10 Research Triangle Institute Arylpiperazine opioid receptor antagonists
US20140080810A1 (en) 2010-11-15 2014-03-20 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as Inhibitors of PI3K/mTOR and Methods of Their Use and Manufacture
CN103702961A (zh) 2011-05-23 2014-04-02 赛诺菲 含有n-烷基的氘代化合物的制备方法
JP5612628B2 (ja) 2012-04-20 2014-10-22 日立アプライアンス株式会社 密閉型圧縮機
CN104684555A (zh) 2012-09-18 2015-06-03 奥斯拜客斯制药有限公司 囊泡单胺转运体2的氘化苯并喹啉抑制剂的制剂药代动力学
EP2935251A1 (en) 2012-12-20 2015-10-28 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated alk inhibitors
AU2014250762A1 (en) 2013-04-12 2015-10-29 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Highly active nucleoside derivative for the treatment of HCV
RU2675270C2 (ru) 2013-10-17 2018-12-18 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Сокристаллы и содержащие их фармацевтические композиции
WO2015109080A1 (en) * 2014-01-15 2015-07-23 Research Triangle Institute Kappa-opioid receptor selective opioid receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
US11292783B2 (en) 2022-04-05
CN109790125B (zh) 2022-07-05
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JP7048572B2 (ja) 2022-04-05
MX2019000735A (es) 2019-12-02
EP3512832B1 (en) 2021-05-19
JP2019531260A (ja) 2019-10-31
WO2018053222A8 (en) 2018-04-26
CA3032046A1 (en) 2018-03-22
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CN109790125A (zh) 2019-05-21
WO2018053222A1 (en) 2018-03-22
EP3512832A1 (en) 2019-07-24
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