ES2875330T3

ES2875330T3 - Composiciones de fibras biocompatibles electrohiladas

Info

Publication number: ES2875330T3
Application number: ES15774154T
Authority: ES
Inventors: Jed Johnson; Ross Kayuha
Original assignee: Nanofiber Solutions LLC
Current assignee: Nanofiber Solutions LLC
Priority date: 2014-04-04
Filing date: 2015-02-20
Publication date: 2021-11-10
Anticipated expiration: 2035-02-20
Also published as: US20240131218A1; US20220133946A1; AU2015241514A1; US20170182206A1; AU2019201236A1; EP3125959A4; EP3903840A1; AU2020213421A1; EP3125959B8; WO2015153011A1; EP3125959B1; US20210138104A1; MY190291A; EP3125959A1

Abstract

Una composición que comprende: una pluralidad de fragmentos de fibras electrohiladas micronizadas que comprenden un polímero, en el que la pluralidad de fragmentos de fibras electrohiladas tienen una longitud promedio de 0,9 μm a 1.100 μm; y un diámetro promedio de 0,09 μm a 11 μm; una pluralidad de conglomerados de fragmentos de fibras electrohiladas que consisten en el polímero, en los que la pluralidad de conglomerados de fragmentos de fibras electrohiladas tienen, independientemente, una longitud promedio de 0,9 μm a 1.100 μm, un ancho promedio de 0,9 μm a 1.100 μm y una altura promedio de 0,9 μm a 1.100 μm; y un medio portador.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones de fibras biocompatibles electrohiladas

Reivindicación de prioridad

Esta solicitud reivindica la prioridad y el beneficio de la solicitud provisional de patente de los Estados Unidos No.

61/975.586 presentada el 4 de abril de 2014, titulada "Composiciones de fibras biocompatibles electrohiladas".

Resumen

En una realización, se proporciona un kit que comprende:

un primer componente que comprende;

una pluralidad de fragmentos de fibras electrohiladas micronizadas que comprenden un polímero, en el que la pluralidad de fragmentos de fibras electrohiladas tienen una longitud media de 0,9 pm a 1.100 pm: y un diámetro medio de 0,09 pm a 11 pm;

una pluralidad de conglomerados de fragmentos de fibras electrohiladas que consisten en el polímero, en la que la pluralidad de conglomerados de fragmentos de fibras electrohiladas tienen, independientemente, una longitud promedio de 0,9 pm a 1.100 pm, un ancho promedio de 0,9 pm a 1.100 pm y una altura promedio de 0,9 pm a 1.100 pm; y

un segundo componente que comprende un medio portador.

En una realización, una composición comprende

una pluralidad de fragmentos de fibras electrohiladas micronizadas que comprenden un polímero, en la que la pluralidad de fragmentos de fibras electrohiladas tienen una longitud promedio de 0,9 pm a 1.100 pm; y un diámetro promedio de 0,09 pm a 11 pm;

una pluralidad de conglomerados de fragmentos de fibras electrohiladas que consisten en el polímero, en el que la pluralidad de conglomerados de fragmentos de fibras electrohiladas tienen, independientemente, una longitud promedio de 0,9 pm a 1.100 pm, un ancho promedio de 0,9 pm a 1100 pm y una altura promedio de 0,9 pm a 1100 pm; y

un medio portador.

En el presente documento se describe una composición terapéutica que puede incluir una pluralidad de fragmentos de fibras electrohiladas que comprende al menos un polímero, que tiene una longitud promedio de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 1.000 pm y un diámetro promedio de aproximadamente 0,1 pm a aproximadamente 10 pm, un medio portador y una pluralidad de células.

En el presente documento se describe un textil biocompatible micronizado que puede incluir una pluralidad de fragmentos de fibras electrohiladas micronizadas que comprenden al menos un polímero, que tienen una longitud promedio de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 1.000 pm y un diámetro promedio de aproximadamente 0,1 pm a aproximadamente 10 pm.

En el presente documento se describe una sutura biocompatible que puede incluir al menos una fibra electrohilada que comprende al menos un polímero, en la que la sutura tiene un calibre métrico de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 3.

En el presente documento se describe un método para elaborar una sutura biocompatible que puede incluir electrohilar una solución de polímero sobre una superficie receptora, formando así al menos una hebra de nanofibras no superpuestas, removiendo al menos una hebra de nanofibras de la superficie receptora y cortando al menos una hebra de nanofibras en una o más suturas biocompatibles que tienen una longitud de aproximadamente 1 cm a aproximadamente 50 cm.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 ilustra una realización de un sistema para electrohilar una fibra de polímero sobre un mandril de acuerdo con la presente divulgación.

La Figura 2A ilustra una realización de un sistema para formar fibras electrohiladas como devanados en una superficie de mandril de acuerdo con la presente divulgación.

La Figura 2B ilustra una realización de un sistema para formar fibras electrohiladas como hebras a lo largo del eje longitudinal de un mandril de acuerdo con la presente divulgación.

Las Figuras 3A y 3B representan un textil biocompatible formado sin la adición de un material soluble en agua y un textil biocompatible formado con la adición de un material soluble en agua, respectivamente, de acuerdo con la presente descripción.

La Figura 4 representa una sutura de fibra electrohilada de acuerdo con la presente descripción.

Las Figuras 5A y 5B representan imágenes de bajo aumento y de gran aumento, respectivamente, de un textil electrohilado micronizado de acuerdo con la presente descripción.

Las Figuras 6A, 6B, 6C y 6D representan imágenes de microscopio electrónico de barrido de un textil electrohilado micronizado cuando se expone a células madre derivadas de tejido adiposo, a los 0 minutos después de la exposición a las células madre, a los 5 minutos después de la exposición a las células madre, a los 25 minutos después de la exposición a las células madre, y 30 minutos después de la exposición a las células madre, respectivamente, de acuerdo con la presente descripción.

La Figura 7 representa una imagen de microscopio electrónico de barrido de plasma rico en plaquetas combinado con un textil electrohilado micronizado a los 0 minutos después de la exposición. Las "nanofibrillas" (nanowhiskers) son apenas visibles, debido a la rápida unión de las plaquetas a las fibras.

Descripción detallada

Para reparar o reemplazar órganos en pacientes, deben cumplirse dos parámetros independientes y, a menudo, mutuamente excluyentes. Primero, cualquier implante debe tener integridad estructural, incluida una cierta rigidez para permanecer en su lugar una vez implantado. En segundo lugar, un implante debe ser biocompatible para que el cuerpo no lo rechace y para que no genere una inflamación dañina. En ciertos casos, también se requiere la infusión, unión, adhesión, penetración y proliferación de células para que un implante funcione como un órgano o componente biológico, en contraposición a una simple prótesis. Ningún implante previo ha podido incorporar tales parámetros. Por ejemplo, se han implantado armazones de órganos descelularizados, geles y matrices poliméricas, pero han surgido uno o más problemas mecánicos o biológicos. Como tal, ninguno de estos sistemas ha podido proporcionar las propiedades mecánicas adecuadas, junto con la biocompatibilidad necesaria.

Esta divulgación no se limita a los sistemas, dispositivos y métodos particulares descritos, ya que estos pueden variar dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. La terminología utilizada en la descripción tiene el propósito de describir las versiones o realizaciones particulares únicamente, y no pretende limitar el alcance de la divulgación.

Los siguientes términos tendrán, a los efectos de esta solicitud, los significados respectivos que se establecen a continuación. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen los mismos significados que los entendidos comúnmente por un experto en la técnica. Nada en esta divulgación debe interpretarse como una admisión de que las realizaciones descritas en esta divulgación no tienen derecho a ser anteriores a dicha divulgación en virtud de una invención anterior.

Como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "uno, una" y "el, la" incluyen referencias en plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a una "fibra" es una referencia a una o más fibras y equivalentes de las mismas conocidas por los expertos en la técnica, y así sucesivamente.

Como se usa en este documento, el término "aproximadamente" significa más o menos el 10% del valor numérico del número con el que se está usando. Por lo tanto, aproximadamente el 50% significa en el intervalo del 45% al 55%.

"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los que ocurre el evento y casos en los que no.

Como se usa en este documento, el término "terapéutico" significa un agente utilizado para tratar, combatir, aliviar, prevenir o mejorar una condición o enfermedad no deseada de un paciente. En parte, las realizaciones de la presente divulgación están dirigidas al tratamiento de heridas, lesiones de tendones, ligamentos u otras estructuras musculoesqueléticas, órganos y similares.

Cuando se usa junto con una terapia, "administrar" significa administrar un compuesto terapéutico directamente en o sobre un tejido diana, o para administrar un compuesto terapéutico a un paciente por lo que el compuesto terapéutico impacta positivamente en el textil al que se dirige. Las composiciones de la presente divulgación se pueden administrar de manera convencional mediante cualquier método en el que sean eficaces. La "administración" puede realizarse por vía parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraperitoneal o cualquier otra inyección, administración oral o tópica, administración de supositorios, inhalación o mediante tales métodos en combinación con otras técnicas conocidas.

En algunas realizaciones, los compuestos, composiciones y métodos divulgados en el presente documento pueden utilizarse con o sobre un sujeto que necesite el tratamiento, que también puede denominarse "que necesite del mismo". Como se usa en el presente documento, la frase " que necesite del mismo" significa que se ha identificado que el sujeto tiene una necesidad del método o tratamiento particular y que el tratamiento se le ha suministrado al sujeto para ese propósito particular.

El término "sujeto", como se usa en este documento, incluye, pero no se limita a, humanos, vertebrados no humanos y animales tales como animales silvestres, domésticos y de granja. Preferiblemente, el término "sujeto" se refiere a mamíferos. Más preferiblemente, el término "sujeto" se refiere a seres humanos.

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" de una composición es una cantidad predeterminada calculada para lograr el efecto deseado, es decir, para mejorar, localizar, aumentar, inhibir, bloquear o revertir la adhesión, activación, migración, penetración o proliferación de células. La actividad contemplada por los presentes métodos incluye tratamiento médico, terapéutico, cosmético, estético y/o profiláctico, según sea apropiado. La dosis específica de un compuesto administrado de acuerdo con esta divulgación para obtener efectos terapéuticos, cosméticos, estéticos y/o profilácticos, por supuesto, estará determinada por las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la vía de administración, y la condición que se está tratando. Los compuestos son eficaces en una amplia gama de dosis. Se entenderá que la cantidad eficaz administrada la determinará el médico, veterinario u otro profesional médico a la luz de las circunstancias relevantes, incluida la afección a tratar, la elección del compuesto a administrar y la vía de administración elegida y, por lo tanto, los intervalos de dosificación descritos en el presente documento no pretenden limitar el alcance de la divulgación de ninguna manera.

Los términos "tratar", "tratado" o "tratamiento" como se usan en este documento se refieren tanto al tratamiento terapéutico como a las medidas profilácticas o preventivas, en las que el objeto es prevenir o ralentizar (disminuir) o revertir completamente (erradicar) un condición, trastorno o enfermedad fisiológica no deseada, o para obtener resultados clínicos beneficiosos o deseados. Para los propósitos de esta divulgación, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, el alivio de los síntomas; disminución del alcance de la afección, trastorno o enfermedad; estabilización (es decir, no empeoramiento) del estado de la afección, trastorno o enfermedad; retraso en la aparición o ralentización de la progresión de la afección, trastorno o enfermedad; mejora de la afección, trastorno o estado de enfermedad; remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o indetectable, o alivio o mejora de la afección, trastorno o enfermedad; y erradicación de la afección, trastorno o enfermedad. El tratamiento incluye provocar una respuesta clínicamente significativa sin niveles excesivos de efectos secundarios. El tratamiento también incluye prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento.

Un textil puede tener una estructura luminal compuesta por múltiples devanados de una o más fibras biocompatibles. El término "textil" se define en el presente documento como un material hilado, tejido o fabricado de otro modo que comprende fibras. Las fibras se pueden enrollar alrededor de un mandril, como las hebras se enrollan alrededor de una bobina. Las fibras pueden depositarse, de manera esencialmente paralela, a lo largo de una dimensión lineal de un mandril u otra forma de superficie. El bobinado del textil puede utilizar técnicas de electrohilado.

El "tamaño de los poros" se define en el presente documento como el diámetro de los poros, bolsas, huecos, agujeros, espacios, etc., introducidos en una estructura sin malla tal como un polímero en bloque, una lámina de polímero o estructura polimérica formada, y se diferencia específicamente del "tamaño de malla" como se divulga en el presente documento.

Como se usa en este documento, el término "tamaño de malla" es el número de aberturas en un textil por medida lineal. Por ejemplo, si el textil tiene 1200 aberturas por milímetro lineal, el textil se define como una malla 1200 (por ejemplo, suficiente para permitir que pase un glóbulo rojo de 12 micrones), que es fácilmente convertible entre unidades imperiales y métricas. Se puede determinar un tamaño de malla basándose en el número de fibras que tienen un diámetro promedio especificado y un tamaño de abertura promedio entre fibras adyacentes a lo largo de una dimensión lineal especificada. Por lo tanto, un textil compuesto por fibras con un diámetro promedio de 10 pm que tienen aberturas con un diámetro promedio de 10 pm entre fibras adyacentes puede tener aproximadamente 50 aberturas totales a lo largo de una longitud de 1 mm y, por lo tanto, puede definirse como un textil de malla 50.

Como se usa en este documento, el término "fragmento" se refiere a una porción de una fibra particular. En algunas realizaciones, un fragmento puede comprender al menos un polímero, que tiene una longitud promedio de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 1.000 pm y un diámetro promedio de aproximadamente 0,1 pm a aproximadamente 10 pm. En algunas realizaciones, una composición puede contener una pluralidad de fragmentos, un medio portador y, opcionalmente, una pluralidad de células. Algunos ejemplos no limitativos de longitudes promedio de fragmentos pueden incluir una longitud promedio de aproximadamente 10 pm, una longitud promedio de aproximadamente 20 pm, una longitud promedio de aproximadamente 30 pm, una longitud promedio de aproximadamente 40 pm, una longitud promedio de aproximadamente 50 pm, una longitud promedio de aproximadamente 75 pm, una longitud promedio de aproximadamente 90 pm, una longitud promedio de aproximadamente 95 pm, una longitud promedio de aproximadamente 100 pm, una longitud promedio de aproximadamente 105 pm, una longitud promedio de aproximadamente 110 pm, una longitud promedio de aproximadamente 150 pm, una longitud promedio de aproximadamente 200 pm, una longitud promedio de aproximadamente 300 pm, una longitud promedio de aproximadamente 400 pm, una longitud promedio de aproximadamente 500 pm, una longitud promedio de aproximadamente 600 pm, una longitud promedio de aproximadamente 700 pm, una longitud promedio de aproximadamente 800 pm, una longitud promedio de aproximadamente 900 pm, una longitud promedio de aproximadamente 1.000 pm, o intervalos entre dos de estos valores (incluidos los valores de los extremos). Algunos ejemplos no limitativos de diámetros promedio de fragmentos pueden incluir un diámetro promedio de aproximadamente 0,1 pm, un diámetro promedio de aproximadamente 0,5 pm, un diámetro promedio de aproximadamente 1 pm, un diámetro promedio de aproximadamente 2 pm, un diámetro promedio de aproximadamente 3 pm, un diámetro promedio de aproximadamente 4 pm, un diámetro promedio de aproximadamente 5 |jm, un diámetro promedio de aproximadamente 6 |jm, un diámetro promedio de aproximadamente 7 jm , un diámetro promedio de aproximadamente 8 jm , un diámetro promedio de aproximadamente 9 jm , un diámetro promedio de aproximadamente 10 jm , o intervalos entre dos de estos valores (incluidos los valores de los extremos). Cuando se combina con un medio portador, la mezcla resultante puede incluir desde aproximadamente 1 fragmento por mm3 hasta aproximadamente 100.000 fragmentos por mm3 Algunos ejemplos no limitativos de densidades de mezcla pueden incluir aproximadamente 2 fragmentos por mm3, aproximadamente 100 fragmentos por mm3, aproximadamente 1,000 fragmentos por mm3, aproximadamente 2.000 fragmentos por mm3, aproximadamente 5.000 fragmentos por mm3, aproximadamente 10.000 fragmentos por mm3, aproximadamente 20.000 fragmentos por mm3, aproximadamente 30.000 fragmentos por mm3, aproximadamente 40.000 fragmentos por mm3, aproximadamente 50.000 fragmentos por mm3, aproximadamente 60.000 fragmentos por mm3, aproximadamente 70.000 fragmentos por mm3, aproximadamente 80.000 fragmentos por mm3, aproximadamente 90.000 fragmentos por mm3, aproximadamente 100.000 fragmentos por mm3, o intervalos entre dos de estos valores (incluidos los valores de los extremos).

Como se usa en este documento, el término "conglomerado" se refiere a un agregado de fragmentos de fibras, o un conglomerado tridimensional lineal o curvo de fragmentos de fibras. En algunas realizaciones, un conglomerado puede comprender al menos un polímero. Los conglomerados pueden tener una variedad de formas. Los ejemplos no limitativos de formas de conglomerados pueden incluir formas esféricas, globulares, elipsoidales y cilindricas aplanadas. Los conglomerados tienen, independientemente, una longitud promedio de aproximadamente 1 jm a aproximadamente 1.000 jm , una anchura promedio de aproximadamente 1 jm a aproximadamente 1.000 jm y una altura promedio de aproximadamente 1 jm a aproximadamente 1.000 jm . Se puede apreciar que cualquier dimensión del conglomerado, tal como la longitud, la anchura o la altura, es independiente de cualquier otra dimensión del conglomerado. Algunos ejemplos no limitativos de dimensiones promedio de los conglomerados incluyen una dimensión promedio (largo, ancho, alto u otra medida) de aproximadamente 1 jm , una dimensión promedio de aproximadamente 5 jm , una dimensión promedio de aproximadamente 10 jm , una dimensión promedio de aproximadamente 20 jm , una dimensión promedio de aproximadamente 30 jm , una dimensión promedio de aproximadamente 40 jm , una dimensión promedio de aproximadamente 50 jm , una dimensión promedio de aproximadamente 75 jm , una dimensión promedio de aproximadamente 90 jm , una dimensión promedio de aproximadamente 95 jm , una dimensión promedio de aproximadamente 100 jm , una dimensión promedio de aproximadamente 105 jm , una dimensión promedio de aproximadamente 110 jm , una dimensión promedio de aproximadamente 150 jm , una dimensión promedio de aproximadamente 200 jm , una dimensión promedio de aproximadamente 300 jm , una dimensión promedio de aproximadamente 400 jm , una dimensión promedio de aproximadamente 500 jm , una dimensión promedio de aproximadamente 600 jm , una dimensión promedio de aproximadamente 700 jm , una dimensión promedio de aproximadamente 800 jm , una dimensión promedio de aproximadamente 900 jm , una dimensión promedio de aproximadamente 1.000 jm , o intervalos entre dos de estos valores (incluidos los valores de los extremos), o combinaciones independientes de cualquiera de estos intervalos de dimensiones. Los conglomerados pueden incluir un número promedio de aproximadamente 2 a aproximadamente 1.000 fragmentos de fibra. Algunos ejemplos no limitativos de números promedio de fragmentos de fibras por conglomerado incluyen un promedio de aproximadamente 2 fragmentos de fibras por conglomerado, un promedio de aproximadamente 5 fragmentos de fibras por conglomerado, un promedio de aproximadamente 10 fragmentos de fibras por conglomerado, un promedio de aproximadamente 20 fibras fragmentos por conglomerado, un promedio de aproximadamente 30 fragmentos de fibras por conglomerado, un promedio de aproximadamente 40 fragmentos de fibras por conglomerado, un promedio de aproximadamente 50 fragmentos de fibras por conglomerado, un promedio de aproximadamente 60 fragmentos de fibras por conglomerado, un promedio de aproximadamente 70 fibras fragmentos por conglomerado, un promedio de aproximadamente 80 fragmentos de fibras por conglomerado, un promedio de aproximadamente 90 fragmentos de fibras por conglomerado, un promedio de aproximadamente 100 fragmentos de fibras por conglomerado, un promedio de aproximadamente 110 fragmentos de fibras por conglomerado, un promedio de aproximadamente 200 fibras fragmentos por conglomerado, un promedio de aproximadamente 300 fragmentos de fibras por conglomerado, un promedio de aproximadamente 400 fragmentos de fibras por conglomerado, un promedio de aproximadamente 500 fragmentos de fibras por conglomerado, un promedio de aproximadamente 600 fragmentos de fibras por conglomerado, un promedio de aproximadamente 700 fragmentos de fibras por conglomerado, un promedio de aproximadamente 800 fragmentos de fibras por conglomerado, un promedio de aproximadamente 900 fragmentos de fibras por conglomerado, un promedio de aproximadamente 1.000 fragmentos de fibras por conglomerado, o intervalos entre dos de estos valores (incluidos los valores de los extremos). En algunas realizaciones, una composición puede contener una pluralidad de fragmentos, una pluralidad de conglomerados, un medio portador y, opcionalmente, una pluralidad de células.

Como se usa en el presente documento, el término "implante" puede referirse a cualquier estructura que pueda introducirse durante un período de tiempo permanente o semipermanente en un cuerpo. Un implante puede tener la forma y el tamaño de un órgano o tejido nativo que puede servir para reemplazar. Alternativamente, un implante puede tener una forma no relacionada con un órgano o tejido corporal específico. En otra realización más, un implante puede tener la forma de un órgano o tejido corporal completo, o sólo una parte del mismo. En otro ejemplo más, un implante puede tener la forma de una parte de un órgano o tejido corporal, o puede comprender simplemente un parche de material. En otro ejemplo más, una composición para implantación puede ser flexible y no tener una forma rígida, y puede moldearse o adaptarse al área en la que se aplica. El implante puede diseñarse para su introducción en el cuerpo de un animal, incluido un ser humano.

Las composiciones proporcionadas en el presente documento pueden usarse en implantes biocompatibles para pacientes. En ciertas realizaciones, se usa una fibra polimérica tal como poliuretano y/o tereftalato de polietileno. En algunas realizaciones, se hila una fibra polimérica sobre un mandril para formar un rollo o tubo textil. En algunas realizaciones, el grosor del rollo o tubo textil puede regularse cambiando el número de rotaciones del mandril a lo largo del tiempo mientras el rollo o tubo textil recoge la fibra. En algunas otras realizaciones, el textil biocompatible tiene un tamaño de malla de aproximadamente 1 abertura por mm a aproximadamente 20 aberturas por mm. Algunos ejemplos no limitativos de tamaños de malla pueden incluir aproximadamente 1 abertura por mm, aproximadamente 2 aberturas por mm, aproximadamente 4 aberturas por mm, aproximadamente 6 aberturas por mm, aproximadamente 8 aberturas por mm, aproximadamente 10 aberturas por mm, aproximadamente 15 aberturas por mm, aproximadamente 20 aberturas por mm, o intervalos entre dos de estos valores (incluidos los valores de los extremos). En algunas realizaciones, el tamaño de malla del textil hilado puede ser de aproximadamente 20 aberturas por mm a aproximadamente 500 aberturas por mm. Algunos ejemplos no limitativos de tamaños de malla pueden incluir aproximadamente 20 aberturas por mm, aproximadamente 40 aberturas por mm, aproximadamente 60 aberturas por mm, aproximadamente 80 aberturas por mm, aproximadamente 100 aberturas por mm, aproximadamente 200 aberturas por mm, aproximadamente 300 aberturas por mm, aproximadamente 400 aberturas por mm, aproximadamente 500 aberturas por mm, o intervalos entre dos de estos valores (incluidos los valores de los extremos). En otras realizaciones, el tamaño de la malla puede ser de aproximadamente 500 aberturas por mm a aproximadamente 1.000 aberturas por mm. Algunos ejemplos no limitativos de tamaños de malla pueden incluir aproximadamente 500 aberturas por mm, aproximadamente 600 aberturas por mm, aproximadamente 700 aberturas por mm, aproximadamente 800 aberturas por mm, aproximadamente 1.000 aberturas por mm, o intervalos entre dos de estos valores (incluidos los valores de los extremos). En algunas realizaciones, el tamaño de la malla del textil puede regularse cambiando la velocidad y la dirección por lo cual la fibra se deposita sobre el mandril, como, por ejemplo, moviendo la posición y dirección en la que la hebra se hila sobre el rollo o tubo textil.

Se describe en este documento el uso de un textil como un implante biocompatible. El textil que tiene un tamaño de malla no solo puede proporcionar un soporte mecánico ligero y flexible, sino que también puede permitir que las células migren dentro y fuera de la malla con el tiempo y puede mejorar la biocompatibilidad del implante. El textil puede proporcionar suficiente rigidez estructural como para ser asegurado quirúrgicamente en el sitio de un implante mientras retiene suficiente flexibilidad bajo cargas de tensión tales como compresión, cizallamiento y torsión para permitir que el paciente se mueva físicamente una vez que el implante está en su lugar.

El textil puede incluir un tratamiento superficial adicional de la fibra polimérica que puede usarse para modular y mejorar la unión celular a las fibras. El textil no puede causar inflamación o rechazo intratable cuando se implanta en un paciente. Como tal, el implante textil no puede estar sujeto a rechazo o inflamación que ponga en peligro la vida dentro de 1 día, 3 días, 5 días, 7 días, 2 semanas, 3 semanas, un mes o más después de la implantación. El implante textil se puede retener en el paciente durante al menos 1 día, 3 días, 5 días, 7 días, 2 semanas, 3 semanas, un mes o más. El implante se puede retener en el paciente durante 6 meses, un año, un período de años o toda la vida del paciente. En algunos de los ejemplos divulgados, se pueden introducir espacios mediante la aplicación direccional de una hebra de polímero a un mandril u otra forma de superficie durante el proceso de electrohilado como se describe en el presente documento. Pueden introducirse espacios mediante la adición de material en partículas al textil a medida que la fibra polimérica se deposita sobre un mandril u otra forma de superficie durante el proceso de electrohilado como se describe en el presente documento.

Aunque se contempla que se incorpore cualquier método o composición consistente con la divulgación, los textiles electrohilados pueden tener ventajas específicas que son útiles para implantes. Por ejemplo, cuando se forma un textil electrohilado a partir de una red polimérica depositada sobre un mandril, el moldeado tradicional procesado puede evitarse ya que el polímero ya existe en forma de una hebra antes de dar forma al implante. Como tal, un enfoque basado en textiles para crear implantes biocompatibles permite el control de cuatro parámetros críticos que no se pueden controlar mediante procesos de polimerización y moldeo combinados de forma inherente. Primero, dado que el polímero se forma como una hebra como parte del proceso de electrohilado, no hay necesidad de fraguado, curado u otros procesos que consuman mucho tiempo. En segundo lugar, la propia fibra polimérica puede dirigirse a cualquier orientación para espaciar la malla sin recurrir a procesos químicos. La formación de una malla evita la necesidad de crear poros en una forma sólida. En tercer lugar, el tamaño de la malla en sí se puede ajustar para que sea más grande o más pequeño para promover el crecimiento hacia el interior y la proliferación de células. Cuando tales mallas se utilizan para proporcionar soporte estructural para células en crecimiento y en migración, la malla también puede funcionar como una estructura celular, además de conferir las otras ventajas divulgadas en el presente documento. Un tamaño de partícula se puede identificar de manera similar por el tamaño de la abertura de la malla, como por ejemplo con el tamaño del tamiz de EE. UU., Equivalente Tyler, mm o pulgadas. En cuarto lugar, la malla se puede dimensionar para proporcionar integridad estructural, tal como rebote por deformación, flexibilidad bajo carga y otras propiedades mecánicas ventajosas.

Hilado de textiles

Los textiles biocompatibles divulgados en este documento pueden fabricarse mediante cualquier método. Un método no limitativo puede incluir rotura o hilado de extremo abierto, en el que las astillas se soplan con aire en un tambor giratorio en las que se adhieren a la cola de un textil formado (tal como hebra, cuerda o hilo) que se está estirando continuamente fuera del tambor. Otros métodos no limitativos pueden incluir el hilado en anillo y el hilado intermitente. En ciertas realizaciones, una máquina de hilar puede tomar una mecha, adelgazarla y torcerla, creando así un hilo que puede enrollarse en una bobina.

En el hilado intermitente, la mecha se saca de una bobina y se alimenta a través de rodillos, que se alimentan a varias velocidades diferentes, adelgazando la mecha a una velocidad constante. La hebra, la cuerda o el hilo se retuerce a través del hilado de la bobina cuando el carro se mueve hacia afuera, y se enrolla sobre una husada cuando el carro regresa. El hilado intermitente produce una hebra más fina que el hilado de anillos. El proceso de hilado mecánico intermitente, es un proceso intermitente porque el marco avanza y regresa una distancia específica, lo que puede producir un hilo más suave y menos retorcido favorecido para finos y para trama. El proceso de anillo es un proceso continuo, el hilo es más grueso y tiene una mayor torsión, por lo que es más fuerte y se adapta mejor a la urdimbre. Los métodos similares tienen varias mejoras, tales como un volante y una bobina y un hilado de husada.

Textiles de electrohilado

El electrohilado es un método de hilado de una fibra de polímero o nanofibra de polímero a partir de una solución de polímero aplicando un alto potencial de voltaje de CC entre la solución de polímero (o sistema de inyección de polímero que contiene la solución de polímero) y una superficie receptora para las nanofibras de polímero electrohiladas. El potencial de voltaje puede incluir voltajes menores o iguales a aproximadamente 15 kV. El polímero puede ser expulsado por un sistema de inyección de polímero a un caudal menor o igual a aproximadamente 5 mL/h. A medida que la solución de polímero se desplaza desde el sistema de inyección de polímero hacia la superficie receptora, puede elongarse en nanofibras de polímero electrohiladas de diámetro submicrométrico, típicamente en el intervalo de aproximadamente 0,1 pm a aproximadamente 10 pm. Algunos ejemplos no limitativos de diámetros de nanofibras de polímero electrohilado pueden incluir aproximadamente 0,1 pm, aproximadamente 0,2 pm, aproximadamente 0,5 pm, aproximadamente 1 pm, aproximadamente 2 pm, aproximadamente 5 pm, aproximadamente 10 pm, aproximadamente 20 pm, o intervalos entre dos de estos valores (incluidos los valores de los extremos).

Un sistema de inyección de polímero puede incluir cualquier sistema configurado para expulsar alguna cantidad de una solución de polímero a una atmósfera para permitir un flujo de la solución de polímero desde el sistema de inyección a la superficie receptora. En algunos ejemplos no limitativos, el sistema de inyección puede suministrar una corriente continua de una solución de polímero para formar una nanofibra de polímero. En ejemplos alternativos, el sistema de inyección puede configurarse para suministrar corrientes intermitentes de un polímero para formar múltiples nanofibras poliméricas. En una realización, el sistema de inyección puede incluir una jeringa bajo control manual o automático. En otra realización, el sistema de inyección puede incluir múltiples jeringas bajo control manual o automatizado individual o combinado. En algunos ejemplos, un sistema de inyección de múltiples jeringas puede incluir múltiples jeringas, conteniendo cada jeringa la misma solución de polímero. En ejemplos alternativos, un sistema de inyección de múltiples jeringas puede incluir múltiples jeringas, conteniendo cada jeringa una solución de polímero diferente.

La superficie de recepción puede moverse con respecto al sistema de inyección de polímero, o el sistema de inyección de polímero puede moverse con respecto a la superficie de recepción. En algunas realizaciones, la superficie receptora puede moverse con respecto al sistema de inyección de polímero bajo control manual. En otras realizaciones, la superficie puede moverse con respecto al sistema polimérico bajo control automatizado. En tales realizaciones, la superficie receptora puede estar en contacto o montada sobre una estructura de soporte que se puede mover usando uno o más motores o sistemas de control de movimiento. En algunos ejemplos no limitativos, la superficie puede ser una superficie aproximadamente cilíndrica configurada para girar alrededor de un eje largo de la superficie. En algunos otros ejemplos no limitativos, la superficie puede ser una superficie plana que gira alrededor de un eje aproximadamente coaxial con la fibra de polímero expulsada por el sistema de inyección de polímero. En algunos otros ejemplos no limitativos, la superficie puede trasladarse en una o más de una dirección vertical y una dirección horizontal con respecto a la nanofibra de polímero expulsada por el sistema de inyección de polímero. Se puede reconocer además que la superficie receptora de la nanofibra polimérica puede moverse en cualquier dirección o combinación de direcciones con respecto a la nanofibra polimérica expulsada por el sistema de inyección de polímero. El patrón de la nanofibra polimérica electrohilada depositada sobre la superficie receptora puede depender de uno o más movimientos de la superficie receptora con respecto al sistema de inyección de polímero. En un ejemplo no limitativo, una superficie receptora aproximadamente cilíndrica, que tiene una velocidad de rotación alrededor de su eje largo que es más rápida que una velocidad de traslación a lo largo de un eje lineal, puede resultar en una deposición aproximadamente helicoidal de una fibra polimérica electrohilada que forma devanados alrededor de la superficie receptora. En un ejemplo alternativo, una superficie receptora que tiene una velocidad de traslación a lo largo de un eje lineal que es más rápida que una velocidad de rotación alrededor de un eje de rotación, puede resultar en una deposición aproximadamente lineal de una fibra de polímero electrohilada a lo largo de una extensión de revestimiento de la superficie receptora.

En algunas realizaciones, la superficie receptora puede recubrirse con un material antiadherente, tal como, por ejemplo, papel de aluminio, un recubrimiento de acero inoxidable, politetrafluoroetileno o una combinación de los mismos, antes de la aplicación de las nanofibras poliméricas electrohiladas. La superficie receptora, tal como un mandril, se puede fabricar de aluminio, acero inoxidable, politetrafluoroetileno o una combinación de los mismos para proporcionar una superficie antiadherente sobre la que se pueden depositar las nanofibras electrohiladas. En otras realizaciones, la superficie receptora puede recubrirse con un cartílago simulado u otro tejido de soporte. En algunos ejemplos no limitativos, la superficie receptora puede estar compuesta por una superficie plana, una superficie circular, una superficie irregular y una superficie aproximadamente cilíndrica. Una realización de una superficie aproximadamente cilíndrica puede ser un mandril. Un mandril puede adoptar la forma de un cilindro simple o puede tener geometrías más complejas. En algunos ejemplos no limitativos, el mandril puede adoptar la forma de un tejido u órgano corporal hueco. En algunos ejemplos no limitativos, el mandril puede adaptarse a la anatomía específica de un sujeto. Las realizaciones no limitativas de dichos tejidos corporales pueden incluir una tráquea, uno o más bronquios, un esófago, un intestino, un uréter, una uretra, un vaso sanguíneo o una vaina nerviosa (incluyendo el epineuro o perineuro).

La solución de polímero puede ser un fluido compuesto por un polímero líquido mediante la aplicación de calor. Alternativamente, la solución de polímero puede comprender cualquier polímero o combinación de polímeros disueltos en un disolvente o combinación de disolventes. El intervalo de concentración del polímero o polímeros en disolvente o disolventes puede ser, sin limitación, de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 50% en peso. Algunos ejemplos no limitativos de concentración de polímero en solución pueden incluir aproximadamente 1% en peso, 3% en peso, 5% en peso, aproximadamente 10% en peso, aproximadamente 15% en peso, aproximadamente 20% en peso, aproximadamente 25% en peso, aproximadamente 30% en peso, aproximadamente el 35% en peso, aproximadamente el 40% en peso, aproximadamente el 45% en peso, aproximadamente el 50% en peso, o intervalos entre dos de estos valores (incluidos los valores de los extremos).

Polímeros

De acuerdo con las realizaciones de la presente invención, una solución de polímero usada para electrohilado puede incluir típicamente polímeros sintéticos o semisintéticos tales como, sin limitación, un tereftalato de polietileno, un poliéster, un polimetilmetacrilato, poliacrilonitrilo, una silicona, un poliuretano, un policarbonato, una poliéter cetona, cetona, una poliéter éter cetona, un poliéter imida, una poliamida, un poliestireno, una polietersulfona, una polisulfona, una policaprolactona (PCL), un ácido poliláctico (PLA), un ácido poliglicólico (PGA), un poliglicerol sebácico, un citrato de polidiol, un polihidroxi butirato, una poliéter amida , una polidiaxanona y combinaciones o derivados de los mismos. Las soluciones poliméricas alternativas utilizadas para el electrohilado pueden incluir polímeros naturales tales como fibronectina, colágeno, gelatina, ácido hialurónico, quitosano o combinaciones de los mismos. Puede entenderse que las soluciones de electrohilado también pueden incluir una combinación de polímeros sintéticos y polímeros de origen natural en cualquier combinación o proporción de composición. En algunos ejemplos no limitativos, la solución de polímero puede comprender una relación porcentual en peso de tereftalato de polietileno a poliuretano de aproximadamente 10% a aproximadamente 90%. Los ejemplos no limitativos de tales proporciones de porcentaje en peso pueden incluir 10%, 25%, 33%, 50%, 66%, 75%, 90% o intervalos entre dos cualesquiera de estos valores.

El tipo de polímero en la solución de polímero puede determinar las características del textil, fibra, fragmento o conglomerado biocompatible. Algunos textiles, fibras, fragmentos o conglomerados pueden estar compuestos de polímeros que son bioestables y no absorbibles o biodegradables cuando se implantan. Dichos textiles, fibras, fragmentos o conglomerados pueden permanecer generalmente sin cambios químicos durante el tiempo que permanecen implantados. Los textiles, fibras, fragmentos o conglomerados alternativos pueden estar compuestos de polímeros que pueden absorberse o biodegradarse con el tiempo. Dichos textiles, fibras, fragmentos o conglomerados pueden actuar como un molde inicial para la reparación o reemplazo de órganos y/o tejidos. Estos moldes de órganos o tejidos pueden degradarse in vivo una vez que el tejido u órganos han sido reemplazados o reparados por estructuras y células naturales. Puede entenderse además que un textil, fibra, fragmento o conglomerado biocompatible puede estar compuesto por más de un tipo de polímero, y que cada polímero contenido en él puede tener una característica específica, tal como estabilidad o biodegradabilidad.

Las soluciones de polímero también pueden incluir uno o más disolventes tales como acetona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona, acetonitrilo, hexanos, éter, dioxano, acetato de etilo, piridina, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, ácido trifluoroacético, hexafluoroisopropanol, ácido acético, dimetilacetamida, cloroformo, diclorometano, agua, alcoholes, compuestos iónicos o combinaciones de los mismos.

Las soluciones de polímero también pueden incluir materiales adicionales. Los ejemplos no limitativos de tales materiales adicionales pueden incluir materiales opacos a la radiación, materiales eléctricamente conductores, materiales fluorescentes, materiales luminiscentes, antibióticos, factores de crecimiento, vitaminas, citocinas, esteroides, fármacos antiinflamatorios, moléculas pequeñas, azúcares, sales, péptidos, proteínas, factores celulares, ADN, ARN o cualquier otro material para ayudar en la obtención de imágenes no invasivas, o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, los materiales opacos a la radiación pueden incluir, por ejemplo, bario, tántalo, tungsteno, yodo o gadolinio. En algunas realizaciones, los materiales eléctricamente conductores pueden incluir, por ejemplo, oro, plata, hierro o polianilina.

Incorporación de una barra antiestática

Durante el electrohilado, las nanofibras de polímero son impulsadas hacia una superficie receptora mediante la separación de carga provocada por un voltaje aplicado. La superficie receptora es típicamente una superficie conductora, compuesta, por ejemplo, de aluminio o cobre. La superficie receptora puede estar cubierta por una fina capa de plástico, que varía, por ejemplo, entre aproximadamente 0,001 pulgadas (aproximadamente 0,025 mm) y aproximadamente 0,1 pulgadas (aproximadamente 2,5 mm) de espesor. La fuerza que impulsa la solución de polímero electrohilado desde el sistema de inyección de polímero hacia la superficie receptora se deriva de los iones móviles dentro de la solución de polímero o la masa fundida. La solución de polímero expulsada por el sistema de inyección de polímero puede tener una carga neta positiva o negativa, dependiendo de la polaridad del voltaje aplicado al sistema de inyección de polímero y la superficie receptora. Cuando la nanofibra polimérica electrohilada se deposita sobre la superficie del colector para formar hebras de nanofibras poliméricas, se acumulará una carga a medida que se recojan las siguientes capas de hebras de nanofibras. Se cree que a medida que la carga se acumula en la superficie receptora, las hebras de nanofibras, que tienen una carga similar, serán repelidas. Esta fuerza de repulsión electrostática puede, por lo tanto, conducir a hebras de nanofibras dispuestas irregularmente que tendrán un menor grado de alineación. Para reducir los efectos de la carga superficial sobre la superficie receptora o sus hebras de nanofibras de polímero, se puede incorporar al proceso el uso de un dispositivo antiestático, tal como una barra, para mejorar la alineación de la hebra de nanofibras. La barra antiestática bombardea la superficie receptora con iones cargados positiva o negativamente en forma de, por ejemplo, una descarga de plasma o corona, neutralizando así la carga en la superficie receptora. Por lo tanto, a medida que la fibra se acumula sobre la superficie receptora, las capas sucesivas de hebras de nanofibras se depositarán de manera más uniforme en una disposición lado a lado (relación paralela) para aumentar la alineación. La posición de una barra antiestática puede ser paralela a la superficie de la superficie receptora (por ejemplo, un mandril, rueda, dispositivo o placa aproximadamente cilíndrico) y puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 0,5 pulgadas (aproximadamente 13 mm) a aproximadamente 3 pulgadas (aproximadamente 75 mm) de la superficie receptora.

Los resultados experimentales demostraron que la alineación de la hebra de nanofibras en la superficie receptora se mejoró significativamente con la adición de una barra antiestática, en comparación con las muestras hiladas en las mismas condiciones sin la barra antiestática. Por ejemplo, la alineación de las hebras de nanofibras puede ser de aproximadamente el 83% en una orientación de ángulo bajo cuando se depositan en una superficie receptora que carece de una barra antiestática. Sin embargo, se puede observar un aumento del 12% en la alineación de la fibra, hasta aproximadamente el 95%, con el uso de una barra antiestática. El uso de una barra antiestática también puede conducir a mejoras en la alineación de la hebra de nanofibras en la superficie receptora para procesos que incorporan sistemas de inyección de polímero que tienen múltiples jeringas. Cuando las hebras de nanofibras se depositan en una superficie receptora que carece de una barra antiestática, la alineación de la hebra de nanofibras puede ser baja, con aproximadamente el 74% de las hebras de nanofibras depositadas en una orientación de ángulo bajo. Con una barra antiestática, bajo las mismas condiciones de hilado, la alineación puede llegar a ser aproximadamente del 92%. Se puede apreciar que las realizaciones adicionales pueden incluir procesos que incorporan el uso de más de una barra antiestática.

Combinación de alta velocidad y alineación alternante a tierra

La alineación mejorada de las nanofibras poliméricas producidas durante el electrohilado se ha logrado mediante varios métodos que incluyen, por ejemplo, recolección de fibras a alta velocidad (por ejemplo, en una superficie receptora, tal como un mandril, que gira a alta velocidad) y recolección de fibras entre electrodos colocados secuencialmente en la superficie receptora giratoria. La superficie receptora puede ser la superficie de la llanta de una rueda de radios metálicos. La superficie de la llanta de la rueda puede estar recubierta con una fina capa aislante, tal como, por ejemplo, una fina capa de poliestireno o película de poliestireno. En un ejemplo no limitativo, los electrodos secuenciales se pueden fabricar a partir de cinta conductora colocada a lo ancho a través del material aislante. Al menos un extremo de cada electrodo de cinta puede entrar en contacto con uno o más radios de la rueda de metal. La cinta conductora puede estar compuesta, por ejemplo, de carbono o cobre y puede tener un ancho de aproximadamente 0,1 pulgadas (0,25 cm) a aproximadamente 2 pulgadas (aproximadamente 5 cm). En algunas realizaciones, la cinta conductora puede estar espaciada en intervalos uniformes alrededor de la llanta de la rueda. Los intervalos entre la cinta conductora y la superficie aislante pueden crear capas alternas de superficies conductoras y no conductoras. Los radios metálicos pueden estar en contacto eléctrico con la fuente de voltaje de electrohilado proporcionando la diferencia de voltaje entre el sistema de inyección de polímero y la superficie receptora. La combinación de una superficie de rotación de alta velocidad y una superficie eléctrica con múltiples conexiones a tierra puede conducir a una mejor alineación de la fibra.

La Figura 1 ilustra un ejemplo de un sistema para electrohilar una nanofibra polimérica sobre un mandril para formar una red polimérica. Un dispositivo 115 de inyección de polímero puede expresar la solución de polímero en gotas o en una corriente continua. Se puede formar una nanofibra 120 de polímero electrohilado durante el tránsito del polímero líquido desde el inyector 115 al mandril 105. Una fuente de voltaje puede proporcionar un alto voltaje al dispositivo 115 de inyección con una tierra apropiada para el mandril 105. El mandril 105 puede ser montado sobre un soporte 110 móvil. En una realización no limitativo, la tierra de alto voltaje puede estar en comunicación eléctrica con el soporte 110. En otra realización no limitativa, la tierra de alto voltaje puede estar en comunicación eléctrica con el mandril 105.

En un ejemplo no limitativo, el soporte 110 puede hacer que el mandril 105 gire en una sola dirección durante el proceso de electrohilado o en direcciones alternas. En un ejemplo alternativo no limitativo, el soporte 110 puede hacer que el mandril 105 se traslade a lo largo de uno o más ejes lineales, x, y y/o z durante el proceso de electrohilado, o en direcciones alternas. Tales movimientos lineales pueden permitir que la fibra 120 se adhiera a cualquier parte a lo largo de la longitud del mandril 105 (es decir, en la dirección z). Alternativamente, los movimientos del revestimiento pueden hacer que el mandril 105 varíe en su distancia desde la punta del dispositivo 115 de inyección (direcciones x y/o y). Puede entenderse que el soporte 110 puede mover el mandril 105 en un movimiento complejo que incluye movimientos tanto de rotación como de traslación durante el proceso de electrohilado. Se puede apreciar además que la velocidad de rotación y/o traslación del mandril 105 durante el proceso de electrohilado puede ser uniforme o no uniforme. También se puede apreciar que el mandril 105 sobre el soporte 110 puede ser estático y que el dispositivo 115 de inyección puede girar y/o trasladarse con respecto al mandril estático.

Como se ilustra en la Figura 1, la fibra 120 electrohilada se puede enrollar alrededor del mandril 105 de una manera similar a la que se usa para enrollar una hebra en una bobina. La fibra 120 se puede enrollar en cualquier número de configuraciones controladas alrededor del mandril 105 basándose, al menos en parte, en uno o más factores que incluyen la velocidad de inyección de la solución de polímero por el dispositivo 115 de inyección, el potencial de voltaje entre el dispositivo de inyección y el mandril, y la velocidad de rotación y/o traslación del soporte 110. El mandril 105 puede tener cualquier forma apropiada para el tipo de estructura luminal destinada a la fabricación. En un ejemplo no limitativo, el mandril 105 puede tener una forma tubular simple, por ejemplo, para una estructura de soporte vascular. En otro ejemplo no limitativo, el mandril 105 puede estar compuesto por una estructura que tiene un solo extremo tubular y un extremo tubular bifurcado. Puede resultar evidente que dicha forma se puede usar para fabricar una red polimérica apropiada para reemplazar la tráquea y los bronquios acompañantes. En un ejemplo no limitativo, el mandril 105 puede estar compuesto de metal. En otro ejemplo no limitativo, el mandril 105 puede recubrirse con un material antiadherente, tal como, por ejemplo, papel de aluminio o politetrafluoroetileno, para permitir una fácil extracción de la red polimérica del mandril. En otra realización no limitativo más, el mandril 105 puede tener una construcción colapsable, de modo que el mandril se puede retirar de la red polimérica colapsando el mandril dentro de la red polimérica, liberando así la red polimérica de la superficie del mandril. El mandril 105, que tiene una red polimérica completa envuelta alrededor de él, se puede rociar con un disolvente, tal como un alcohol, para aflojar la red polimérica del mandril, permitiendo así que la red polimérica se retire del mandril, formando así el textil biocompatible. Se puede fabricar un mandril 105 que tenga una forma más compleja a partir de varios componentes que se pueden unir de forma reversible. Una red polimérica fabricada en tal mandril 105 puede retirarse de la superficie del mandril desarmando el mandril.

Como se ilustra en la Figura 1, un mandril 105 giratorio puede hacer que la fibra 120 se enrolle alrededor de la superficie exterior del mandril formando una pluralidad de devanados 125a,b. Los devanados 125a,b pueden formarse en patrones regulares, irregulares o una combinación de patrones regulares e irregulares. En una realización, los devanados 125a,b pueden formar una hélice regular a la derecha. En una realización, los devanados 125a,b pueden formar una hélice regular a la izquierda. En algunas realizaciones, los devanados 125a,b pueden formar una hélice con aproximadamente el mismo espacio entre los devanados adyacentes. En algunas realizaciones, los devanados 125a,b pueden formar una hélice en la que los devanados adyacentes tienen diferentes espaciamientos entre ellos. En algunas realizaciones adicionales, los devanados 125a,b pueden no formar una hélice regular y puede haber superposición entre cierto número de devanados. En otra realización más, los devanados 125a,b pueden enrollarse alrededor del mandril 105 de manera aleatoria.

Puede resultar evidente que la red polimérica puede estar compuesta por varios devanados 125a,b. La red polimérica puede estar compuesta por una única capa de devanados 125a,b. En realizaciones alternativas, la red polimérica puede estar compuesta por varias capas de devanados 125a,b. En algunas realizaciones, se pueden enrollar varias fibras 120 individuales consecutivamente alrededor del mandril 105 para formar una o más capas. En realizaciones alternativas, cada capa puede estar compuesta por varios devanados 125a,b de una sola fibra 120. En realizaciones alternativas adicionales, un número de capas puede estar compuesta por una sola fibra 120, enrollada alrededor del mandril 105 en una sucesión de capas. Se puede apreciar que se puede formar un vacío o espaciamiento 130 entre las fibras entre devanados adyacentes, tal como entre los devanados 125a y 125b. Dichos espaciamientos 130 entre fibras pueden tener un diámetro de aproximadamente 2 micrómetros a aproximadamente 5 micrómetros. Alternativamente, tales espaciamientos 130 entre fibras pueden tener un diámetro de aproximadamente 30 micrómetros a aproximadamente 50 micrómetros. Puede resultar evidente que un textil puede incluir una pluralidad de espaciamientos 130 entre fibras que tienen un diámetro de aproximadamente 2 micrómetros a aproximadamente 50 micrómetros. Los ejemplos no limitativos de tales espaciamientos entre fibras pueden incluir aproximadamente 2 |jm, aproximadamente 4 jm , aproximadamente 6 jm , aproximadamente 8 jm , aproximadamente 10 jm , aproximadamente 20 jm , aproximadamente 30 jm , aproximadamente 40 jm , aproximadamente 50 jm o intervalos entre dos de estos valores (incluidos los valores de los extremos). En ejemplos adicionales no limitativos, los espaciamientos 130 entre fibras pueden tener un diámetro menor o aproximadamente igual a aproximadamente 200 micrómetros. Alternativamente, el textil se puede caracterizar por un tamaño de malla. En algunas realizaciones no limitativos, el textil puede tener un tamaño de malla de aproximadamente 20 espaciamientos 130 entre fibras por mm a aproximadamente 500 espaciamientos 130 entre fibras por mm. Los ejemplos no limitativos de tales tamaños de malla pueden incluir aproximadamente 20 espaciamientos por mm, aproximadamente 40 espaciamientos por mm, aproximadamente 60 espaciamientos por mm, aproximadamente 80 espaciamientos por mm, aproximadamente 100 espaciamientos por mm, aproximadamente 200 espaciamientos por mm, aproximadamente 300 espaciamientos por mm, aproximadamente 400 espaciamientos por mm, aproximadamente 500 espaciamientos por mm, o intervalos entre dos de estos valores (incluidos los valores de los extremos).

Un método alternativo para fabricar un textil polimérico biocompatible puede incluir tratamientos superficiales para ajustar adicionalmente el tamaño de malla de la red polimérica. Un tratamiento superficial puede incluir poner en contacto el material 145a en partículas con una o más de las fibras 120 electrohiladas, el mandril 105 o la red polimérica dispuesta en el mandril. En un método no limitativo, un material 145b en partículas puede ponerse en contacto con la fibra 120 electrohilada durante la etapa (145b) de hilado antes de que la nanofibra electrohilada entre en contacto con el mandril 105. En un método alternativo, el material 145c en partículas puede ponerse en contacto con una red polimérica de fibras (145c) electrohiladas en contacto con el mandril 105. El material 145a en partículas puede ser suministrado desde una fuente 140 en partículas colocada encima o cerca de la fibra 120 electrohilada 120 o mandril 105. La fuente 140 en partículas puede incluir cualquier dispositivo conocido en la técnica incluyendo, sin limitación, un tamiz o un agitador. La fuente 140 en partículas puede ser de naturaleza mecánica y puede ser controlada directamente por un operador, un controlador mecánico, un controlador eléctrico o cualquier combinación de los mismos.

El material 145a en partículas se puede elegir entre cualquier material capaz de disolverse en un disolvente que de otro modo no disolvería las fibras electrohiladas. En un ejemplo no limitativo, el disolvente puede ser agua y el material 145a en partículas puede incluir partículas solubles en agua. Las partículas solubles en agua pueden incluir una sal soluble en agua, un azúcar soluble en agua, un hidrogel o combinaciones de los mismos. Los ejemplos no limitativos de una sal soluble en agua pueden incluir NaCl, CaCl, CaSO4 o KCl. Los ejemplos no limitativos de azúcares solubles en agua pueden incluir sacarosa, glucosa o lactosa. El material 145a en partículas puede tener un tamaño promedio de aproximadamente 5 pm a aproximadamente 3.000 pm. Los ejemplos no limitativos del tamaño promedio de dicho material 145a en partículas pueden incluir aproximadamente 5 pm, aproximadamente 10 pm, aproximadamente 50 pm, aproximadamente 100 pm, aproximadamente 500 pm, aproximadamente 1.000 pm, aproximadamente 2.000 pm, aproximadamente 3.000 pm, o intervalos entre dos de estos valores (incluidos los valores de los extremos).

Los métodos de fabricación de textiles multicapa pueden incluir etapas adicionales. En algunos ejemplos, los grupos de capas se pueden soldar por puntos, ya sea química o térmicamente. Alternativamente, las capas se pueden sinterizar juntas por medios térmicos o químicos.

Como se divulgó anteriormente, un textil puede estar compuesto por varias capas de devanados 225. Pueden añadirse características adicionales al textil. El textil puede incluir una o más estructuras de soporte curvadas. Tales estructuras pueden incluir anillos o soportes en forma de U dispuestos en el interior del textil, exterior del textil o entre capas sucesivas de devanados 125a,b de fibras. Los soportes curvos pueden tener las dimensiones adecuadas para su uso. Los soportes pueden tener un ancho de aproximadamente 0,2 mm a aproximadamente 3 mm. Los soportes pueden tener un espesor de aproximadamente 0,2 mm a aproximadamente 3 mm. Dichos soportes pueden estar compuestos por uno o más de los siguientes: metales, cerámicas y polímeros. Los ejemplos no limitativos de polímeros usados en tales soportes curvos pueden incluir: un tereftalato de polietileno, un poliéster, un polimetilmetacrilato, poliacrilonitrilo, una silicona, un poliuretano, un policarbonato, un poliéter cetona cetona, una poliéter éter cetona, una poliéter imida, una poliamida, un poliestireno, una poliétersulfona, una polisulfona, una policaprolactona (PCL), un ácido poliláctico (PLA), un ácido poliglicólico (PGA), un poliglicerol sebácico, un citrato de polidiol, un polihidroxibutirato, una poliéter amida, una polidiaxanona, un quitosano y combinaciones o derivados de los mismos. Dicho soporte puede estar compuesto además por materiales que pueden ser no reabsorbibles o completamente degradables. Dichos soportes se pueden fijar en el mandril 105 antes de que la fibra 120 se enrolle alrededor de la superficie del mandril para formar la red polimérica. Alternativamente, dichos soportes pueden fijarse sobre una capa enrollada previamente de fibra 120 de la red polimérica antes de que se enrollen capas adicionales encima de ella. Dichos soportes se pueden unir a la superficie exterior de la red polimérica después de que se completa el proceso de bobinado, pero antes de que la red polimérica se retire del mandril 105. Alternativamente, después de que la red polimérica se haya retirado del mandril 105, formando así el textil biocompatible, se pueden agregar soportes adicionales. Los soportes se pueden fijar en la red polimérica o textil por cualquier medio apropiado, incluyendo, pero no limitado a, pegado, soldadura por calor y soldadura por solvente. Pueden formarse soportes adicionales de un material de malla sobre el que se pueden hilar las fibras 120. Dicho soporte de malla puede ser rígido, colapsable y/o expandible.

La red polimérica puede recibir cualquier número de tratamientos superficiales adicionales mientras todavía está en contacto con la superficie receptora. Alternativamente, una vez que la red polimérica se ha eliminado de la superficie receptora, formando así el textil biocompatible implantable, también se pueden aplicar tales tratamientos superficiales. Los ejemplos no limitativos de tales tratamientos superficiales pueden incluir, sin limitación, lavar en un disolvente, secar con una corriente de gas, esterilizar, sinterizar o tratar con una descarga de plasma. Los disolventes de lavado pueden incluir agua y alcohol. Una corriente de gas de secado puede incluir aire, nitrógeno o gas inerte tal como argón. Una corriente de gas puede incluir aire presurizado o aire ionizado presurizado. Las técnicas de esterilización pueden incluir irradiación gamma y haz de electrones. Los tratamientos de descarga de plasma se pueden realizar en aire o en otro gas tal como tetrafluoruro de carbono.

La divulgación anterior incluye una serie de realizaciones y ejemplos de redes poliméricas y textiles biocompatibles fabricados mediante electrohilado de un polímero para formar devanados alrededor de un mandril. Tales devanados se pueden fabricar girando el mandril alrededor de un eje longitudinal y poniendo en contacto la nanofibra de polímero electrohilado con el mandril. Durante el proceso de bobinado, el mandril adicionalmente se puede trasladar en cualquiera de varias direcciones (en una dirección x, una dirección y y una dirección z) con respecto al dispositivo de inyección de polímero mientras gira simultáneamente alrededor de su eje longitudinal. Alternativamente, las redes poliméricas o los textiles biocompatibles se pueden fabricar trasladando el mandril a lo largo de un eje longitudinal para recibir el polímero electrohilado y girando después de que se haya completado una etapa de traslación. La estructura de red polimérica resultante puede no incluir devanados (es decir, una fibra depositada en el mandril en una trayectoria circular o curvada alrededor del eje longitudinal del mandril), pero que puede estar compuesta por hilos lineales superpuestos de fibras depositadas en la superficie del mandril a lo largo del eje longitudinal del mandril.

Las Figuras 2A y 2B ilustran algunos ejemplos de estas geometrías. Como se ilustra en la Figura 2A, el mandril 205 sobre un soporte 210 puede girar alrededor del eje longitudinal del mandril. El polímero electrohilado puede entrar en contacto con el mandril 205 mientras el mandril gira, produciendo de ese modo los devanados 225a, 225b alrededor del eje longitudinal del mandril con un espaciamiento 230 entre ellos. Como se ilustra en la Figura 2B, el mandril 205 sobre el soporte 210 puede trasladarse linealmente mientras la nanofibra polimérica entra en contacto con la superficie del mandril. Como resultado, las nanofibras electrohiladas pueden formar una o más hebras 227a, b del textil que tienen una orientación principalmente longitudinal a lo largo del eje longitudinal del mandril. Estas hebras 227a, b del textil también se pueden caracterizar por un espaciamiento 230 entre fibras. Se puede apreciar que las redes poliméricas o los textiles biocompatibles que tienen una variedad de orientaciones y espacios de fibras y/o devanados se pueden fabricar basándose en la dirección y orientación del movimiento del mandril con respecto al inyector de polímero.

Puede entenderse que en la divulgación anterior, el uso de un mandril como superficie receptora de polímero no se considera limitativo. Otros tipos de superficies, incluyendo superficies planas, superficies circulares y superficies irregulares, pueden usarse igualmente como superficies receptoras para las fibras poliméricas electrohiladas. Los movimientos de rotación y traslación de tales superficies receptoras alternativas pueden dar como resultado cualquier tipo de orientación de las hebras de nanofibras poliméricas sobre o alrededor de la superficie receptora. Por lo tanto, tales hebras de nanofibras poliméricas pueden formar, sin limitación, devanados, alineaciones lineales, alineaciones en forma de estrella o alineaciones aleatorias.

Biocompatibilidad

En ciertos casos, se pueden fabricar textiles que carecen de aberturas entre las fibras y pueden considerarse textiles "sin malla". En tales textiles "sin malla", las fibras pueden ser demasiado grandes para permitir aberturas entre fibras vecinas. Tales fibras en textiles "sin malla" pueden superponerse casi por completo entre sí, creando así una superficie textil efectivamente continua. Pueden introducirse poros, incluidos, entre otros, bolsillos, espacios, huecos y orificios, en dichos textiles "sin malla". Los expertos en la técnica pueden reconocer que, como ejemplo no limitativo, también se pueden usar métodos capaces de incorporar poros en un bloque de polímero para introducir poros en textiles "sin malla". Un artesano que tenga una experiencia media en la técnica puede reconocer que las técnicas utilizadas para introducir poros en una construcción fabricada a partir de un polímero pueden incluir, sin limitación, técnicas de colada en solución, colada en emulsión, mezcla de polímeros y transición de fase.

Los implantes y métodos que conducen a la muerte del paciente, o que no retrasan, previenen o mitigan la morbilidad y la mortalidad, no están dentro del significado del término "biocompatible". Como tal, en algunas realizaciones, las composiciones ineficaces, tóxicas o mortales se rechazan expresamente en el presente documento, ya que no cumplen con el requisito necesario de ser biocompatibles. En algunas realizaciones, las composiciones no biocompatibles que se rechazan específicamente son: nanocompuestos moldeados, ácido poliláctico moldeado (PLA), ácido poliglicólico moldeado (PGA), policaprolactona moldeada (PCL), policaprolactona/policarbonato (80:20%), silsesquioxano oligomérico poliédrico; nanojaulas de silsesquioxano de oligómero poliédrico; materiales proteicos moldeados, colágeno moldeado; fibrina moldeada, polisacáridos moldeados, quitosano moldeado, glicosaminoglicanos moldeados (GAG); ácido hialurónico moldeado, un material nanocompuesto fraguado compuesto de silsesquioxano oligomérico poliédrico (POSS) unido covalentemente a poli(carbonato-urea)uretano (PCU) para formar un polímero nanocompuesto de "POSS-PCU"; un fluido de POSS-PCU; fluido de POSS-PCU coagulado; un fluido polimérico de POSS-PCU que comprende cristales de sal; un polímero POSS-PCU coagulado en el que los cristales de sal se disuelven después de la coagulación para formar poros; un polímero de POSS-PCU coagulado en el que los cristales de sal son una sal de sodio, una sal de litio, una sal de potasio, una sal de carbonato o bicarbonato, carbonato de calcio, carbonato de cobalto (II), carbonato de cobre (II), carbonato de lantano, carbonato de plomo, carbonato de litio, carbonato de magnesio, carbonato de manganeso (II), carbonato de níquel (II), carbonato de potasio o carbonato de sodio; un polímero de POSS-PCU en el que el diámetro promedio de los poros puede ser de aproximadamente 20-100 micrómetros; un polímero moldeado en el que el diámetro promedio de los poros es de aproximadamente 20-100 micrones, desde aproximadamente 1 nm a aproximadamente 500 micrones, un diámetro medio de aproximadamente 10 nm a aproximadamente 1 micrómetros, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 micrones, de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 micrones, aproximadamente 10 a aproximadamente 50 micrómetros, aproximadamente 50 a aproximadamente 100 micrómetros, aproximadamente 100 a aproximadamente 200 micrómetros, aproximadamente 200 a aproximadamente 500 micrómetros y aproximadamente 50-100 micrómetros; y un polímero fluido que contiene 50% de bicarbonato de sodio que tiene un tamaño de cristal promedio de aproximadamente 40 micrómetros.

Procedimientos quirúrgicos

En el presente documento se describen otros métodos que incluyen métodos quirúrgicos que pueden adaptarse fácilmente para su uso con los implantes textiles divulgados. Por ejemplo, un sujeto puede ser evaluado usando una o más técnicas de formación de imágenes para identificar la ubicación y extensión del tejido dañado que necesita ser removido o reparado. En algunos ejemplos no limitativos, los textiles divulgados pueden sembrarse tanto en superficies externas como luminales con células compatibles que conservan al menos alguna capacidad de diferenciación. Las células pueden ser células autólogas que pueden aislarse del paciente (por ejemplo, de la médula ósea del paciente) o células alogénicas que pueden aislarse de un donante compatible. El proceso de siembra puede tener lugar en un biorreactor (por ejemplo, un biorreactor rotatorio) durante algunas semanas, días u horas antes de la cirugía. Además, se pueden aplicar células al textil biocompatible inmediatamente antes de la implantación. Justo antes de la cirugía, se pueden agregar células adicionales a la superficie luminal de un tejido sintético compuesto de un textil biocompatible. Estas células pueden ser células epiteliales, que pueden aislarse de las vías respiratorias del paciente si el tejido es un tejido de las vías respiratorias. Además, pueden añadirse uno o más factores de crecimiento al tejido sintético inmediatamente antes de la cirugía. El textil biocompatible que incorpora dichas células y/o factores químicos adicionales puede luego trasplantarse al paciente para reemplazar el tejido dañado que se ha eliminado. El paciente puede ser monitoreado posquirúrgicamente para detectar signos de rechazo o de un trasplante de vías respiratorias con mal funcionamiento. Debe apreciarse que la adición de células y/o factores químicos al textil biocompatible puede no ser necesaria para cada cirugía de trasplante. Uno cualquiera o más de estos procedimientos pueden ser útiles solos o en combinación para ayudar en la preparación y/o el trasplante de un órgano o tejido sintético.

Los textiles biocompatibles descritos en este documento se pueden usar como implante traqueal. La tráquea natural es un tubo cartilaginoso y membranoso que se extiende desde la parte inferior de la laringe (a nivel de la sexta vértebra cervical) hasta el borde superior de la quinta vertebra torácica, donde se ramifica para formar los dos bronquios. La tráquea tiene la forma de un cilindro que se aplana en la parte trasera (posterior). El frente (anterior) es convexo. Sin pretender quedar limitados, una tráquea humana adulta típica tiene al menos unos 10 cm de largo y unos 2-2,5 cm de ancho. Sin embargo, generalmente es más grande en los machos y más pequeña en las hembras. A veces, debido a una enfermedad o trauma, un paciente se beneficiaría de tener soporte o reemplazo de su vía aérea o una porción de la misma (por ejemplo, una tráquea o porción de la misma, un bronquio o porción del mismo, o una combinación de los mismos) con un textil biocompatible.

Cualquier implante de vías respiratorias, ya sea que comprenda implantes moldeados o implantes textiles, se puede moldear o formar para representar la región o regiones de las vías respiratorias que se están reemplazando. El implante de vías respiratorias puede ser aproximadamente cilíndrico, formando así un conducto de flujo de aire después de la implantación. Alternativamente, el conducto de flujo de aire puede tener la forma natural de una región de vías respiratorias. Por ejemplo, en sección transversal, el conducto puede tener forma de D con una parte anterior convexa (por ejemplo, en forma de U) y una parte posterior relativamente recta. La longitud del conducto se puede diseñar para que coincida efectivamente (o sea ligeramente más larga que) la longitud de la región de las vías respiratorias que se reemplaza. El conducto de flujo de aire se puede modelar en la parte del textil del paciente que se va a reemplazar por el implante. Por consiguiente, las dimensiones y la forma del implante pueden diseñarse para que coincidan con las de la región de las vías respiratorias que se está reemplazando. Debe apreciarse que, dependiendo de la región que se esté reemplazando, la forma general del conducto puede ser un conducto recto, un conducto bifurcado en forma de Y, un conducto en forma de L o simplemente un parche aplicado a la vía aérea existente.

En cuanto al cuidado de un paciente después de la implantación, se pueden controlar ciertas funciones biológicas. Por ejemplo, después de la implantación de una tráquea sintética o natural, el seguimiento del paciente puede incluir, entre otros, una evaluación endoscópica (broncoscopia flexible y/o rígida) de la vía aérea trasplantada todos los días durante la primera semana, cada dos días para la segunda semana, una vez al mes durante los primeros seis meses a partir de entonces, y cada 6 meses durante los primeros 5 años a partir de entonces. El seguimiento adicional del paciente puede incluir una evaluación del recuento sanguíneo, incluidos los diferenciales de glóbulos blancos, cada dos días durante las dos primeras semanas, evaluación de las células madre hematopoyéticas, evaluaciones inmunogénicas (por ejemplo, se puede tomar una muestra de sangre para estudiar histocompatibilidad del implante mediante la evaluación de anticuerpos a los 3 días, 7 días, 30 días, 3 meses, 6 meses y 12 meses del trasplante), y tomografía computarizada de cuello y tórax. El seguimiento del paciente a más largo plazo para una vía aérea trasplantada se puede realizar en el mes 1, mes 3 y mes 6 del seguimiento y, a partir de entonces, cada 6 meses durante los primeros 5 años. El seguimiento oncológico adicional será de por vida y puede incluir las evaluaciones estándar para dicha afección médica. En determinadas realizaciones, un implante textil biocompatible se puede retener dentro del paciente durante 1 día, 3 días, 5 días, 7 días, 2 semanas, 3 semanas o incluso un mes o más después de la implantación. Por lo tanto, dichos textiles se pueden retener en el paciente durante al menos estos periodos de tiempo proporcionales a la biocompatibilidad del implante como se divulga en el presente documento. Un implante textil biocompatible se puede retener en un paciente durante 6 meses, un año, un período de años o incluso durante toda la vida del paciente.

Aunque los que se divulgaron anteriormente son ejemplos del uso de un textil biocompatible para reemplazar las tráqueas o estructuras laríngeas, se puede apreciar que otras estructuras biológicas, tejidos y órganos que tienen una estructura luminal también pueden ser reemplazados o reparados por dispositivos textiles biocompatibles. Algunos ejemplos no limitativos de tales estructuras luminales pueden incluir una tráquea, una tráquea y al menos una porción de al menos un bronquio, una tráquea y al menos una porción de una laringe, una laringe, un esófago, un intestino grueso, un intestino delgado, un intestino superior, un intestino inferior, una estructura vascular, un conducto nervioso y partes de los mismos.

Suturas electrohiladas

Además de los textiles electrohilados, las fibras electrohiladas también se pueden usar solas o en haces para formar suturas. Las suturas de fibras electrohiladas pueden tener una longitud de aproximadamente 1 cm a aproximadamente 50 cm. Es posible que se requieran suturas electrohiladas para cumplir o idealmente superar las propiedades estándar de la industria, tales como las divulgadas por la Farmacopea de los Estados Unidos. La Tabla 1 divulga las medidas estándar requeridas para suturas sintéticas absorbibles de acuerdo con la Farmacopea de los Estados Unidos. Se puede apreciar que las suturas electrohiladas pueden ser reabsorbibles o no reabsorbibles. Además, las suturas electrohiladas pueden incorporar o recubrirse con materiales biológicamente activos. Dichos materiales biológicamente activos pueden incluir antibióticos, factores de crecimiento celular, factores anticoagulantes o cualquier combinación de los mismos. En un ejemplo no limitativo, las suturas de nanofibras electrohiladas pueden incorporar agentes antibacterianos que pueden difundirse en el tejido circundante, reduciendo o previniendo así las infecciones locales en los sitios de sutura. Los ejemplos de tales agentes antibióticos pueden incluir, sin limitación, penicilinas, quinolonas y tetraciclinas. Los ejemplos no limitativos de factores de crecimiento y productos biológicos pueden incluir factor de crecimiento nervioso, factor de crecimiento endotelial vascular y plasma rico en plaquetas. Además, pueden añadirse a las fibras electrohiladas virus tales como un retrovirus que incluye lentivirus con fines de terapia génica, microARN y moléculas pequeñas.

Tabla 1

Las suturas de fibras electrohiladas de una sola hebra se pueden usar tal como se producen o también se pueden torcer para mejorar su resistencia. En algunos ejemplos no limitativos, las fibras trenzadas electrohiladas pueden tener una torsión de aproximadamente 0 torsiones por metro ("TPM") a aproximadamente 5.000 torsiones por metro (TPM). En un ejemplo no limitativo, una fibra electrohilada trenzada puede tener una torsión de aproximadamente 5.000 torsiones por metro (TPM). Los haces de fibras electrohiladas, compuestos de 3 a 10.000 fibras, pueden retorcerse o trenzarse para mejorar sus propiedades. Las suturas compuestas por haces de fibras electrohiladas también pueden estar compuestas por haces de fibras electrohiladas no trenzadas o trenzadas. Los haces de fibras pueden recubrirse con compuestos lubricantes para mejorar la capacidad de manipulación o para reducir la rugosidad de la superficie. Los haces de fibras también se pueden tratar térmicamente para aliviar las tensiones mecánicas del trenzado y torsión o para ayudar a alinear las cadenas de polímero y aumentar la cristalinidad para mejorar la resistencia mecánica.

Textil electrohilado micronizado

Además de los textiles y suturas electrohilados, también se pueden micronizar textiles biocompatibles de nanofibras electrohiladas. Tales textiles micronizados se pueden preparar congelando un textil electrohilado, por ejemplo en nitrógeno líquido. La congelación de las fibras electrohiladas puede resultar en una mayor fragilidad, lo que da como resultado textiles que pueden pulverizarse fácilmente en pequeños fragmentos. Las técnicas de pulverización pueden incluir, sin limitación, triturar, picar, pulverizar, micronizar, moler, cortar o cualquier combinación de los mismos. Los fragmentos pueden tener una longitud promedio de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 1.000 pm. En un ejemplo no limitativo, los fragmentos pueden tener una longitud promedio de aproximadamente 100 pm. Dichos textiles micronizados también se pueden comprimir en suspensiones de fibras. En un ejemplo no limitativo, la suspensión de fibras comprimidas puede granularse o formarse de otro modo en una estructura comprimida o en forma de granulado.

Dichas fibras electrohiladas micronizadas se pueden añadir a un medio portador para producir una suspensión para inyección en una parte del cuerpo. La suspensión inyectable puede tener un volumen de aproximadamente 0,1 mL a aproximadamente 50 mL. La suspensión también puede comprender fragmentos de fibras electrohiladas micronizadas en un porcentaje en peso con respecto al medio portador de aproximadamente 0,001% en peso a aproximadamente 50% en peso. En algunos ejemplos no limitativos, el medio portador puede ser cualquier tipo de medio, incluyendo pastas, líquidos, geles, aerosoles, polvos y similares. En algunos ejemplos no limitativos, el medio portador puede ser solución salina tamponada con fosfato, medio de cultivo celular, plasma rico en plaquetas, plasma, solución de Ringer con lactato, un gel o cualquier combinación de los mismos. En algunos ejemplos no limitativos, la suspensión se puede inyectar en una articulación. Los ejemplos no limitativos de articulaciones en las que se puede inyectar la suspensión pueden incluir la rodilla, el hombro o la cadera. En un ejemplo no limitativo, la suspensión puede inyectarse usando una jeringa con una aguja de calibre 20.

Una inyección localizada de una suspensión de fibras electrohiladas micronizadas puede ser útil para la reparación de estructuras articulares, tal como el menisco de la rodilla. Alternativamente, dicha suspensión puede usarse para reducir la inflamación articular local, tal como la inflamación causada por la artritis. Se puede usar una inyección de fragmentos textiles micronizados electrohilados para reparar lesiones tisulares localizadas, tal como desgarros musculares, desgarros de ligamentos y desgarros de tendones. Las lesiones musculares que pueden repararse con dicha suspensión pueden incluir lesiones del músculo estriado, músculo liso y músculo cardíaco. Se puede apreciar que tales fragmentos de fibras electrohiladas micronizadas pueden usarse para tales propósitos en humanos así como en animales no humanos (aplicaciones veterinarias).

Las suspensiones de fragmentos de fibras electrohiladas micronizadas pueden incluir componentes adicionales junto con el medio portador. Los ejemplos no limitativos de componentes bioactivos adicionales pueden incluir antibióticos, fármacos, factores de crecimiento tisular, plasma rico en plaquetas, amnios, moléculas pequeñas o cualquier combinación de los mismos. También se pueden incluir células biológicamente activas en las suspensiones. Las células biológicamente activas pueden incluir células diferenciadas, células madre o cualquier combinación de las mismas. Estas células biológicamente activas pueden añadirse a las suspensiones para proporcionar células para una mejor reparación de los tejidos lesionados. Las células madre pueden incluir células madre multipotentes, células madre pluripotentes y células madre totipotentes. Dichas células madre pueden ser autólogas (del mismo paciente), singénicas (de un gemelo idéntico, si está disponible), alogénicas (de un donante que no es un paciente) o cualquier combinación de las mismas. En algunas realizaciones no limitativas, las células madre pueden incluir células madre adultas tales como células madre derivadas de la médula ósea, células madre de sangre del cordón umbilical o células mesenquimales. Otros tipos de células madre pueden incluir células madre embrionarias o células madre pluripotentes inducidas. Se puede apreciar que una suspensión de fragmentos de fibras electrohiladas micronizadas en un fluido portador puede incorporar células madre adultas, células madre embrionarias, células madre pluripotentes inducidas, células diferenciadas o cualquier combinación de las mismas.

Los fragmentos textiles de nanofibras micronizadas se pueden combinar con otros materiales portadores y no se limitan a suspensiones puramente acuosas. Los fragmentos textiles de nanofibras micronizadas se pueden combinar con geles, pastas, polvos, aerosoles y/u otros vehículos. En un ejemplo no limitativo, los fragmentos textiles pueden combinarse con un vehículo capaz de formar un gel o un sólido cuando se inyectan en un receptor (humano o animal no humano). Puede producirse gelificación o solidificación del vehículo al exponer la suspensión al entorno biológico debido, por ejemplo, a un cambio de temperatura o pH. Los portadores alternativos pueden incluir componentes capaces de responder a estímulos aplicados externamente, tales como campos magnéticos, campos eléctricos o campos sónicos. En un ejemplo no limitativo, un portador puede responder a un campo magnético aplicado para hacer que los fragmentos textiles se orienten en una dirección específica. En una aplicación no limitativa, los fragmentos textiles de nanofibras micronizadas pueden implantarse directamente en un tumor sólido. Los fragmentos textiles implantados pueden concentrar la energía térmica, sónica o de radiación aplicada externamente al tumor.

Fragmentos y conglomerados de nanofibras electrohiladas

Además de los textiles de nanofibras electrohiladas biocompatibles micronizadas, las nanofibras también pueden procesarse en pequeños fragmentos y agregados de fragmentos o conglomerados. Dichos fragmentos o conglomerados pueden prepararse inicialmente mediante los procesos descritos en el presente documento, seguidos de uno o varios procedimientos de pulverización, como se describió anteriormente. Dichos fragmentos o conglomerados pueden ser reabsorbibles o no reabsorbibles, o una combinación de los mismos. Los fragmentos pueden tener una longitud promedio de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 1.000 pm. En un ejemplo no limitativo, los fragmentos pueden tener una longitud promedio de aproximadamente 100 pm. Los conglomerados pueden tener una variedad de formas. Los ejemplos no limitativos de formas de conglomerado incluyen formas esféricas, globulares, elipsoidales y cilíndricas aplanadas. Los conglomerados pueden tener, independientemente, una longitud promedio de aproximadamente 1 |jm a aproximadamente 1.000 |jm, un ancho promedio de aproximadamente 1 jm a aproximadamente I .0O0 jm y una altura promedio de aproximadamente 1 jm a aproximadamente 1.000 jim, y pueden incluir un número promedio de aproximadamente de 2 a aproximadamente 1.000 fragmentos de fibra. En un ejemplo no limitativo, los conglomerados pueden incluir un número promedio de aproximadamente 100 fragmentos de fibra. En algunas realizaciones, los fragmentos y/o conglomerados de nanofibras electrohiladas pueden usarse para retener o localizar células u otros componentes incorporados con ellos, para promover la infusión, unión, adhesión, penetración o proliferación celular, para estimular el crecimiento, cicatrización, o en algunos casos, contracción de la célula o tejido o cualquier combinación de usos de los mismos.

Tales fragmentos y/o conglomerados de nanofibras electrohiladas pueden fabricarse a partir de una solución de polímero, como se describió anteriormente. La solución de polímero puede incluir materiales adicionales. En un ejemplo no limitativo, los fragmentos y/o conglomerados de nanofibras electrohiladas pueden fabricarse o impregnarse con materiales adicionales, que los fragmentos y/o conglomerados pueden eluir posteriormente. Los ejemplos no limitativos de dichos materiales adicionales pueden incluir materiales opacos a la radiación, materiales conductores de electricidad, materiales fluorescentes, materiales luminiscentes, antibióticos, factores de crecimiento, vitaminas, citocinas, esteroides, fármacos antiinflamatorios, moléculas pequeñas, azúcares, sales, péptidos, proteínas, factores celulares, ADN, ARN, cualquier material que ayude en la obtención de imágenes no invasivas o cualquier combinación de los mismos. Los ejemplos no limitativos de materiales opacos a la radiación pueden incluir bario, tantalio, tungsteno, yodo o gadolinio. Los ejemplos no limitativos de materiales eléctricamente conductores pueden incluir oro, plata, hierro o polianilina.

Una composición o kit de la invención que comprende tales fragmentos y conglomerados de nanofibras electrohiladas comprende un medio portador para producir una suspensión para su administración a una parte o sistema del cuerpo. La suspensión puede tener un volumen de aproximadamente 0,1 mL a aproximadamente 50 mL. La suspensión también puede comprender fragmentos y/o conglomerados de nanofibras electrohiladas en un porcentaje en peso con respecto al medio portador de aproximadamente 0,001% en peso a aproximadamente 50% en peso. En algunos ejemplos no limitativos, el medio portador puede ser solución salina tamponada con fosfato, medio de cultivo celular, plasma rico en plaquetas, plasma, solución de Ringer con lactato, un gel, un polvo, un aerosol o cualquier combinación de los mismos. En algunos ejemplos no limitativos, la suspensión se puede inyectar en una articulación. Los ejemplos no limitativos de articulaciones en las que se puede inyectar la suspensión pueden incluir la rodilla, el hombro y la cadera. En un ejemplo no limitativo, la suspensión puede inyectarse usando una jeringa con una aguja de calibre 20. En algunos ejemplos no limitativos, la suspensión se puede inyectar en un tendón o ligamento. En algunos ejemplos no limitativos, la suspensión se puede inyectar por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea o intraperitoneal. En algunos ejemplos no limitativos, la suspensión se puede administrar por vía tópica. En un ejemplo no limitativo, la suspensión se puede aplicar tópicamente a una herida. En algunos ejemplos no limitativos, la suspensión se puede insertar durante la cirugía. En algunos ejemplos no limitativos, la suspensión puede administrarse por ingestión, inhalación o supositorio. En algunos ejemplos no limitativos, la suspensión puede imprimirse en una construcción o estructura. En un ejemplo no limitativo, la suspensión puede imprimirse, por ejemplo, mediante una impresora tridimensional, para una eventual aplicación en el cuerpo o en un sistema.

Una inyección localizada de una suspensión de fragmentos y conglomerados de nanofibras electrohiladas puede ser útil para la reparación de estructuras articulares, tales como un menisco de rodilla, ligamento cruzado o cartílago articular. Alternativamente, dicha suspensión puede usarse para reducir la inflamación articular local, tal como la inflamación causada por la artritis. En algunas realizaciones alternativas, un compuesto terapéuticamente eficaz puede cargarse o incorporarse en los propios fragmentos y/o conglomerados de nanofibras electrohiladas. En algunas realizaciones alternativas, se puede usar una inyección de fragmentos y conglomerados de nanofibras electrohiladas para reparar lesiones de tejido localizadas tales como desgarros musculares, desgarros de ligamentos y desgarros de tendones. Las lesiones musculares que pueden repararse con dicha suspensión pueden incluir lesiones del músculo estriado, músculo liso y músculo cardíaco. Se puede apreciar que tales fragmentos y/o conglomerados de nanofibras electrohiladas pueden usarse para tales propósitos en humanos así como en animales no humanos, tales como para aplicaciones veterinarias.

También puede usarse una inyección localizada de una suspensión de fragmentos y conglomerados de nanofibras electrohiladas para rellenar huecos, tal como los que se encuentran debajo de las arrugas de la piel. Alternativamente, dicha suspensión podría usarse para llenar huecos, tales como huecos de esfínteres asociados con incontinencia anal, de colon, urinaria u otros tipos de incontinencia. Dichas aplicaciones pueden usarse, por ejemplo, con fines médicos, de tratamiento, cosméticos, estéticos o cualquier otro propósito o combinación de propósitos. En algunas realizaciones alternativas, una inyección localizada de tal suspensión podría usarse como agente de aumento de volumen en los músculos. En algunas realizaciones alternativas, podría usarse una inyección localizada de dicha suspensión como agente antiarrugas inyectado debajo de la piel.

También puede usarse una inyección localizada de una suspensión de fragmentos y conglomerados de nanofibras electrohiladas como agente de embolización, tal como en asociación con un aneurisma. En un ejemplo no limitativo, se puede usar una inyección localizada de dicha suspensión, combinada o añadida de otro modo al plasma rico en plaquetas, para ocluir un aneurisma de cualquier vaso sanguíneo, incluidos los del cerebro, corazón y otros órganos principales.

También se puede usar una suspensión de fragmentos y conglomerados de nanofibras electrohiladas como material sobre el cual o en el cual las células pueden incubarse, adherirse, crecer, proliferar y/o diferenciarse, en contraposición a combinar células previamente cultivadas o expandidas con una suspensión previamente creada de fragmentos y conglomerados de nanofibras electrohiladas. En un ejemplo no limitativo, una suspensión de fragmentos y conglomerados de nanofibras electrohiladas puede usarse como material para la incubación, crecimiento, proliferación y/o diferenciación de células in vitro, seguido de inyección o implantación in vivo, en lugar de crecimiento de células en microportadores de polímero, liberando las células de los microportadores, separando las células de los microportadores y luego implantando las células in vivo. En algunas realizaciones, tal aplicación reduciría o eliminaría la necesidad de procesar células entre el cultivo y la implantación, mejorando así el rendimiento celular y reduciendo el desperdicio de cualquier célula o material usado en el crecimiento o proliferación celular.

Las suspensiones descritas anteriormente de fragmentos y conglomerados de nanofibras electrohiladas pueden incluir componentes adicionales junto con el medio portador. Los ejemplos no limitativos de componentes bioactivos adicionales pueden incluir antibióticos, factores de crecimiento tisular, plasma rico en plaquetas, amnios, moléculas pequeñas o cualquier combinación de los mismos. También se pueden incluir células biológicamente activas en las suspensiones. Las células biológicamente activas pueden incluir células diferenciadas, células madre o cualquier combinación de las mismas. Estas células biológicamente activas pueden añadirse a las suspensiones para proporcionar células para una mejor reparación de los tejidos lesionados o atrofiados. Las células madre pueden incluir células madre multipotentes, células madre pluripotentes y células madre totipotentes. Dichas células madre pueden ser autólogas (del mismo paciente), singénicas (de un gemelo idéntico, si está disponible), alogénicas (de un donante que no es un paciente) o cualquier combinación de las mismas. En algunas realizaciones no limitativas, las células madre pueden incluir células madre adultas tales como células madre derivadas de la médula ósea, células madre de sangre del cordón umbilical o células mesenquimales. Otros tipos de células madre pueden incluir células madre embrionarias o células madre pluripotentes inducidas. Puede apreciarse que una suspensión de fragmentos y/o conglomerados de nanofibras electrohiladas en un medio portador puede incorporar células madre adultas, células madre embrionarias, células madre pluripotentes inducidas, células diferenciadas o cualquier combinación de las mismas.

Los fragmentos y conglomerados de nanofibras electrohiladas se pueden combinar con otros materiales portadores, y no se limitan a suspensiones puramente acuosas. En algunas otras realizaciones no limitativas, los fragmentos textiles de nanofibras micronizadas se pueden combinar con geles, pastas, polvos, aerosoles y/u otros vehículos. En un ejemplo no limitativo, los fragmentos y/o conglomerados de nanofibras pueden combinarse con un portador capaz de formar un gel, sólido, polvo o aerosol cuando se implantan en un receptor (humano o animal no humano). Puede producirse gelificación o solidificación del vehículo al exponer la suspensión al entorno biológico debido, por ejemplo, a un cambio de temperatura o pH. Los portadores alternativos pueden incluir componentes capaces de responder a estímulos aplicados externamente, tales como campos magnéticos, campos eléctricos o campos sónicos. En un ejemplo no limitativo, un portador puede responder a un campo magnético aplicado para hacer que los fragmentos textiles se orienten en una dirección específica. Los fragmentos y/o conglomerados de nanofibras electrohilados sin un portador también pueden implantarse en un receptor. En una aplicación no limitativa, los fragmentos y/o conglomerados de nanofibras electrohiladas pueden implantarse directamente en un tumor sólido. Los fragmentos y/o conglomerados implantados pueden concentrar calor, energía sónica o de radiación aplicada externamente al tumor. En un ejemplo no limitativo, los fragmentos y/o conglomerados de nanofibras electrohiladas pueden implantarse con el propósito de la administración localizada o sistémica de fármacos, materiales biológicos, agentes de contraste u otros materiales, como se divulgó anteriormente.

En un ejemplo no limitativo, los fragmentos y conglomerados de nanofibras electrohiladas pueden venderse en un kit. El kit comprende además un medio portador. En un ejemplo no limitativo, el kit puede comprender además instrucciones para el uso de los fragmentos, conglomerados y/o medio portador de nanofibras electrohiladas. En un ejemplo no limitativo, el medio portador puede ser cualquiera de los medios portadores divulgados anteriormente, en cualquier forma, incluyendo, por ejemplo, un gel, una forma seca tal como un polvo, un aerosol, un líquido o cualquier otra forma, incluidas aquellas que pueden reconstituirse para su uso.

Para ilustrar las diversas características divulgadas anteriormente, se proporcionan los siguientes ejemplos no limitativos.

Ejemplos

Ejemplo 1: Método de preparación de un textil biocompatible

Para preparar un ejemplo de textil, se preparó una solución de precursor de nanofibras de polímero disolviendo 2-30% en peso de tereftalato de polietileno (PET) en una mezcla de 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol y ácido trifluoroacético, y la solución se calentó a 60 °C seguido de agitación continua para disolver el PET. La solución se enfrió a temperatura ambiente y la solución se colocó en una jeringa con una aguja de punta roma. Las nanofibras se formaron mediante electrohilado utilizando una fuente de alimentación de CC de alto voltaje ajustada a polaridad positiva o negativa de 1kV-40kV, una distancia de punta a sustrato de 5-30 cm y un caudal de 1 pL/h a aproximadamente 100 mL/h desde la jeringa. Es posible utilizar una matriz de agujas de hasta miles de agujas para aumentar la producción. Se depositaron sobre una superficie receptora un espesor de aproximadamente 0,2-3,0 mm de fibras orientadas aleatoriamente y/o altamente alineadas. Se introdujeron anillos poliméricos sobre la superficie receptora y sobre las fibras hiladas previamente, y se añadieron aproximadamente 0,2-3,0 mm adicionales de fibra sobre la superficie (incluidos los anillos poliméricos adicionales) mientras se giraba la forma. El textil se colocó al vacío durante la noche para asegurar la eliminación del disolvente residual (típicamente menos de 10 ppm) y se trató usando un plasma de gas de radiofrecuencia durante 1 minuto para hacer las fibras más hidrófilas y promover la unión celular.

Ejemplo 2: un textil biocompatible fabricado con materiales en partículas solubles

Las Figuras 3A y 3B representan dos micrografías de textiles biocompatibles, una formada sin la adición de un material en partículas soluble (Figura 3A) y otra formada con la adición del material en partículas solubles (Figura 3B). Los textiles se formaron a partir de una solución de polidioaxona disuelta en hexafluoroisopropanol a una concentración de aproximadamente 13% en peso. Se electrohilaron fibras poliméricas que tenían un diámetro de fibra de aproximadamente 7 pm sobre un mandril. La Figura 3A representa el textil creado a partir de la polidioxanona electrohilada sola sobre el mandril y muestra una porosidad de aproximadamente 60% (en la que la porosidad puede definirse como la fracción de espacio vacío en un material). Se puede observar que la porosidad parece inconsistente en el área representada en la Figura 3A. Una estructura de baja porosidad puede ser beneficiosa en aplicaciones en las que se debe evitar la infiltración celular o para disminuir la permeabilidad al agua. Sin embargo, una estructura de baja porosidad puede ser una desventaja o un defecto en aplicaciones en las que se desee la infiltración celular en la estructura. Se puede apreciar que las fibras unidas entre sí como se muestra en la Figura 3A puede tener propiedades mecánicas que difieran de las de una estructura de malla que carece de tal unión entre fibras.

La Figura 3B ilustra una micrografía de un textil formado a partir de la misma solución de polímero y disolvente, pero que además incluía pequeñas partículas de NaCl añadidas a la fibra durante el bobinado, para formar una red polimérica que incluye sal. Las partículas de sal tenían un tamaño promedio de aproximadamente 50 pm. Para eliminar la sal de la red polimérica, la red se sumergió en tres cambios sucesivos de agua con agitación suave usando una barra de agitación durante aproximadamente 24 horas. Puede observarse en la Figura 3B que la malla textil es más regular, con una porosidad promedio de aproximadamente el 90%. Se puede apreciar que la adición de un material en partículas solubles que tiene un tamaño conocido durante la fabricación del textil puede producir una porosidad más homogénea y también puede ser un proceso más reproducible para fabricar los textiles. La reproducibilidad de las propiedades textiles puede mejorar la utilidad de los textiles en el sentido de que los textiles pueden fabricarse más fácilmente para cumplir especificaciones conocidas. Además de la reproducibilidad mejorada del proceso de electrohilado, la adición de partículas solubles puede facilitar la personalización del tamaño de malla para aplicaciones específicas. En un ejemplo no limitativo, puede ser necesario aumentar el tamaño de malla del textil para adaptarse a la siembra o cultivo de grandes grupos de células presentadas al textil como esferoides celulares. Dichos esferoides pueden contener cientos de células y pueden tener hasta varios cientos de micrómetros de diámetro. El tamaño de malla más grande puede permitir que estos esferoides encajen en la estructura sin destruir los grupos de células.

Ejemplo 3: Suturas electrohiladas (como referencia)

Se fabricaron varias muestras de suturas de nanofibras de una sola hebra que tenían cero torsiones por metro (0 TMP). Las suturas de nanofibras de muestra se prepararon a partir de fibras electrohiladas.

En un ejemplo no limitativo de un proceso para fabricar las suturas, se prepararon soluciones de polímero disolviendo policaprolactona en hexafluoroisopropanol a través de agitación rigurosa mediante una barra de agitación magnética. Las soluciones se transfirieron a una jeringa de 20 cc tapada con una aguja de calibre 20 y se cargaron en una bomba de jeringa. Para crear suturas más orientadas al azar en un proceso continuo, la solución de polímero se dispensó desde la jeringa a una velocidad de 5 mL/h y se apuntó a un embudo de aluminio giratorio con una distancia de aproximadamente 15 cm entre la punta de la jeringa y el borde del embudo. Se aplicó un voltaje de 14 kV a la punta de la jeringa para iniciar el electrohilado, y se aplicó un voltaje de -4 kV al aparato de embudo para atraer las fibras. Se colocó una varilla de vidrio lisa entre la punta de la jeringa y el borde del embudo, y se formó un cono de fibras entre la varilla y el embudo. Al rotar la varilla como una toma, las fibras del cono se retorcieron en una cuerda continua de fibras sobre la varilla de vidrio, de aproximadamente 20-50 pm de tamaño. Para terminar la cuerda, se quitó la varilla de vidrio de la instalación de electrohilado.

En otro ejemplo no limitativo de un proceso para fabricar una sutura altamente alineada, la solución de polímero se dispensó a una velocidad de 1 mL/h, dirigida a una gran rueda de aluminio giratoria a una distancia de 20 cm. La rueda se cubrió con una película de teflón de calibre 6 milésimas de pulgada para recoger las fibras que se depositarían. La rueda estaba configurada para girar a 475 RPM (16 m/s). Se aplicó un voltaje positivo de 4,3 kV a la punta de la jeringa para iniciar el electrohilado y se aplicó un voltaje de -3,4 kV a la rueda para atraer las fibras. Las fibras se recogieron en la rueda en una orientación altamente alineada durante 90 minutos. Después de su deposición, las fibras se retiraron de la película de teflón en haces de fibras de aproximadamente 1 mm de ancho, luego se enrollaron en una sutura para un espesor final de 20-40 pm.

En cada caso, las suturas se cortaron a una longitud de aproximadamente 10 cm.

La Tabla 2 divulga algunas propiedades de ejemplos de tales suturas.

Tabla 2

La sutura electrohilada de una sola hebra tenía un tamaño USP promedio de aproximadamente 6-0 (calibre métrico 0,7).

Ejemplo 4: Suturas trenzadas electrohiladas (como referencia)

La FIG. 4 muestra una imagen de una sutura de nanofibras de una sola hebra trenzada. Se fabricaron múltiples muestras para pruebas estadísticas. Las suturas de nanofibras de muestra se prepararon como se divulga en el Ejemplo 3. Después de fabricar cada sutura de nanofibras de muestra, la fibra se trenzó uniendo una sutura de longitud conocida a un servomotor programable y programando el motor para que girara el número deseado de revoluciones para producir un trenzado de aproximadamente 5.000 torsiones por metro (TPM). La Tabla 3 describe algunas propiedades de ejemplos de tales suturas.

Tabla 3

La sutura electrohilada de una sola hebra trenzada tenía un tamaño USP promedio de aproximadamente 6-0 (calibre métrico 0,7). La resistencia a la tracción de las suturas trenzadas no pareció aumentar monótonamente con el número de torsiones. En cambio, la resistencia a la tracción aumentó con el número de torsión hasta un umbral, por encima del cual se observó que disminuía la resistencia a la tracción. Los datos de la muestra se presentan en la Tabla 4. Sin estar limitados por la teoría, las torsiones impartidas a las cadenas de polímeros en las suturas electrohiladas pueden aumentar la resistencia a la tracción al distribuir parcialmente una fuerza dirigida a lo largo del eje lineal de la sutura en vectores ortogonales al eje lineal de la cadena polimérica. Sin embargo, las torsiones también pueden impartir tensión rotacional a los polímeros. Como resultado, un número de torsión excesivo puede resultar en la adición de una tensión rotacional significativa a la sutura, dando como resultado una disminución general de la resistencia a la tracción.

Tabla 4

Ejemplo 5: Suturas trenzadas electrohiladas (como referencia)

Se trenzaron juntas tres hebras individuales de material de nanofibras para formar una sutura trenzada de nanofibras. Se fabricaron múltiples muestras para pruebas estadísticas. Las hebras de nanofibras individuales de muestra se prepararon como se divulga en el Ejemplo 3. Después de fabricar cada hebra de nanofibras, tres de las hebras de nanofibras se trenzaron juntas uniendo los extremos del material de nanofibras a un punto fijo y cruzando las hebras entre sí hasta que la longitud total estaba trenzada. La Tabla 5 divulga algunas propiedades de ejemplos de tales suturas.

Tabla 5

La sutura electrohilada trenzada tenía un tamaño USP promedio de menos de 2-0.

Ejemplo 6: Fragmentos textiles electrohilados micronizados

Las Figuras 5A y 5B representan imágenes de fragmentos textiles electrohilados micronizados dispersos en agua. Los fragmentos textiles se prepararon mediante un enfoque estándar de electrohilado y luego se cortaron en frío. En resumen, se disolvió ácido poliláctico al 8% en peso en hexafluoroisopropanol y se electrohiló en una esterilla no tejida. A continuación, la esterilla se cortó en trozos de aproximadamente 5 mm x 5 mm y se colocó en nitrógeno líquido. A continuación, se colocó un mezclador de cizalla en el nitrógeno líquido a aproximadamente 30.000 rpm durante 1 minuto para micronizar las fibras. La Figura 5A representa una vista de aumento de baja potencia (40x), y la Figura 5B representa una vista de aumento de alta potencia (100x) de los fragmentos textiles electrohilados. Los fragmentos textiles electrohilados micronizados representados en las Figuras 5A y 5B tenían un diámetro promedio de 500 nm y una longitud promedio de aproximadamente 500 pm.

Se mezclaron aproximadamente 1,5 mg de fragmentos de nanofibras micronizadas de fibras de ácido poliláctico (500 nm de diámetro, 500 pm de longitud) con células madre mesenquimales derivadas de tejido adiposo usando la fracción vascular estromal suspendida en solución salina tamponada con fosfato y mantenida a temperatura ambiente durante hasta cuatro horas. La Figura 6A representa una micrografía de la suspensión de fragmentos de nanofibras micronizadas inmediatamente después de la adición de las células madre. La Figura 6B representa la misma preparación que la Figura 6A después de un tiempo de incubación de aproximadamente 5 minutos, y muestra un conglomerado de fragmentos 610 de nanofibras y una célula incrustada en la suspensión de fragmentos 620 de nanofibras micronizadas. La Figura 6C representa la misma preparación después de un tiempo de incubación de aproximadamente 15 minutos, y la Figura 6d representa la misma preparación después de un tiempo de incubación de aproximadamente 30 minutos. Se puede observar que las células madre se adhieren rápidamente, proliferan y producen matriz extracelular en las nanofibras, y parecen cubrir totalmente los fragmentos textiles de nanofibras en aproximadamente 2 horas.

Ejemplo 7: Cargas de "nanofibrilla" y medidores de la punta de la jeringa

En un experimento, viales de 1,5 mL cargados con fragmentos y conglomerados de nanofibras electrohiladas, o "nanofibrillas", como se describió anteriormente, se llenaron con 1 mL de solución salina tamponada con fosfato (PBS). Utilizando una jeringa de 20 cc, se extrajo del vial la suspensión de fragmentos y conglomerados de nanofibras electrohiladas y se introdujo en la jeringa. Tanto la jeringa como el vial vacío se inspeccionaron para detectar la presencia de fragmentos y conglomerados de nanofibras electrohiladas y, a continuación, se inyectó de nuevo la suspensión en el vial. A continuación, se inspeccionaron el vial lleno y la jeringa vacía para detectar la presencia de fragmentos y conglomerados de nanofibras electrohiladas. Este procedimiento se repitió para cada carga, utilizando puntas de jeringa con diámetros progresivamente más pequeños. Las puntas de las jeringas se lavaron con isopropanol, seguido de PBS, entre cada prueba.

A concentraciones de fragmentos y/o conglomerados de nanofibras de 1 mg/mL, 2 mg/mL, 3 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mLy 15 mg/mL, con un calibre de punta de jeringa de al menos 18, y a 1 mg/mL, 2 mg/mL, 3 mg/mL, 5 mg/mL y 10 mg/mL, con un calibre de punta de jeringa de al menos 20, la suspensión con fragmentos y conglomerados de nanofibras electrohiladas pasan completamente hacia dentro y hacia fuera de la punta de la jeringa. No quedó material de nanofibras en la punta de la jeringa cuando la suspensión se introdujo en la jeringa, y quedó poco o nada de material de nanofibras dentro de la jeringa después de que la suspensión se inyectó de nuevo en el vial.

Ejemplo 8: Implantación de "nanofibrilla" en sujetos equinos

La inyección de una suspensión de fragmentos y conglomerados de nanofibras electrohiladas, como se demuestra en las Figuras 6A, 6B, 6C y 6D, se examinó en tres sujetos equinos. El primer sujeto equino fue un caballo de cuarto de milla macho de 23 años con antecedentes de dolor crónico bilateral en la pata delantera que no respondió al tratamiento convencional. El dolor fue compatible con dolor en la pata caudal y síndrome navicular. El día del procedimiento, se evaluó la cojera del primer sujeto equino y se obtuvo una puntuación de 3/5 en la escala de cojera de la Asociación Estadounidense de Médicos Equinos (AAEP).

El segundo sujeto equino era un caballo de cuarto de milla macho de 23 años con una puntuación de 1/5 en la escala de cojera de la AAEp después de una lesión aguda del tejido blando en la articulación de la rodilla izquierda. El segundo sujeto equino mostró una respuesta mínima a las terapias articulares convencionales antes del procedimiento.

El tercer sujeto equino era un caballo de cuarto de milla hembra de 20 años con antecedentes de enfermedad articular degenerativa crónica en las extremidades traseras, que mostraba una respuesta limitada a las terapias convencionales. Obtuvo una puntuación de 1/5 en la escala de cojera de la AAEP en el trote y 4/5 después de la flexión de la rodilla.

Se extrajo sangre y se recogió tejido adiposo de la rabadilla de cada sujeto. Las muestras de tejido adiposo se incubaron en un baño de agua caliente y las células madre se aislaron mediante digestión enzimática, centrifugación y un tamiz al vacío. Se aisló plasma rico en plaquetas de las muestras de sangre mediante centrifugación y se añadió a las suspensiones de células madre adiposas. Estas suspensiones se colocaron en un dispositivo de activación de células madre LED, que activó las células para comenzar más rápidamente el proceso de reparación tras la reimplantación. A continuación, se retiraron las suspensiones de células madre del dispositivo LED y se colocaron en viales estériles con una concentración de 2 mg de fragmentos y conglomerados de nanofibras electrohiladas por 1 mL de suspensión de células. Estos viales se agitaron suavemente para dispersar las nanofibras en la solución de células madre y luego se dejaron reposar durante 15 minutos para permitir que las células madre autólogas se adhirieran a los fragmentos y conglomerados de nanofibras electrohiladas. Las suspensiones resultantes se introdujeron en jeringas estériles con puntas de aguja de calibre 20 para inyectarlas en las articulaciones.

El primer sujeto equino recibió inyecciones en cada una de las articulaciones de la parte superior de la pezuña frontal. El segundo sujeto equino recibió una inyección en la articulación femorotibial medial de la rodilla izquierda. El tercer sujeto equino recibió inyecciones en las articulaciones femorotibiales mediales de ambas rodillas. Los tres caballos fueron tratados con fenilbutazona durante 4 días después del procedimiento. Después de 30 días, se volvió a evaluar cada caballo. El primer sujeto equino mejoró de un puntaje de 3/5 a un puntaje de 1/5 en la escala de cojera de la AAEP, el segundo sujeto equino obtuvo un puntaje ligeramente inferior a 1/5 con una mejora del 50% en la flexión, y el tercer sujeto equino mostró un 25% de mejora en la flexión de la rodilla. Cada sujeto mostró mejoras en la cojera y flexión de las articulaciones afectadas, que superaron las obtenidas con los tratamientos convencionales.

Si bien la presente divulgación se ha ilustrado mediante la descripción de realizaciones ejemplares de la misma, y si bien las realizaciones se han descrito con cierto detalle, los solicitantes no tienen la intención de restringir o limitar de ninguna manera el alcance de las reivindicaciones adjuntas a tales detalles. A los expertos en la técnica les resultarán evidentes ventajas y modificaciones adicionales. Por lo tanto, la divulgación en sus aspectos más amplios no se limita a ninguno de los detalles específicos, dispositivos y métodos representativos y/o ejemplos ilustrativos mostrados y descritos.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende:

una pluralidad de fragmentos de fibras electrohiladas micronizadas que comprenden un polímero, en el que la pluralidad de fragmentos de fibras electrohiladas tienen una longitud promedio de 0,9 pm a 1.100 pm; y un diámetro promedio de 0,09 pm a 11 pm;

una pluralidad de conglomerados de fragmentos de fibras electrohiladas que consisten en el polímero, en los que la pluralidad de conglomerados de fragmentos de fibras electrohiladas tienen, independientemente, una longitud promedio de 0,9 pm a 1.100 pm, un ancho promedio de 0,9 pm a 1.100 pm y una altura promedio de 0,9 pm a 1.100 pm; y

un medio portador.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que el medio portador es una solución salina tamponada con fosfato, un medio de cultivo celular, un plasma rico en plaquetas, un plasma, una solución de Ringer con lactato, un gel, una fracción vascular estromal o cualquier combinación de los mismos.

3. La composición de la reivindicación 1 o 2, que comprende además una pluralidad de células.

4. La composición de la reivindicación 3, en la que la pluralidad de células comprende células diferenciadas, células madre multipotentes, células madre pluripotentes, células madre totipotentes, células autólogas, células singénicas, células alogénicas o cualquier combinación de las mismas.

5. La composición de la reivindicación 1, en la que un porcentaje en peso de la pluralidad de fragmentos de fibras electrohiladas y la pluralidad de conglomerados de fragmentos de fibras electrohiladas con respecto al medio portador es de aproximadamente 0,001% en peso a aproximadamente 50% en peso.

6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que la pluralidad de fragmentos de fibras electrohiladas comprende además un material opaco a la radiación, un material eléctricamente conductor, un material fluorescente, un material luminiscente, un antibiótico, un factor de crecimiento, una vitamina, una citocina, un esteroide, un fármaco antiinflamatorio, una molécula pequeña, un azúcar, una sal, un péptido, una proteína, un factor celular, un ADN, un ARN o cualquier combinación de los mismos.

7. Un kit que comprende:

un primer componente que comprende;

una pluralidad de conglomerados de fragmentos de fibras electrohiladas que consisten en el polímero, en el que la pluralidad de conglomerados de fragmentos de fibras electrohiladas tienen, independientemente, una longitud promedio de 0,9 pm a 1.100 pm, un ancho promedio de 0,9 pm a 1.100 pm y una altura promedio de 0,9 pm a 1.100 pm; y

un segundo componente que comprende un medio portador.

8. El kit de la reivindicación 7, en el que el segundo componente comprende además una pluralidad de células.

9. Un kit de una cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, en el que el medio portador es una solución salina tamponada con fosfato, un medio de cultivo celular, un plasma rico en plaquetas, un plasma, una solución de Ringer con lactato, un gel, una fracción vascular estromal, o cualquier combinación de los mismos.

10. Un kit de la reivindicación 7, en el que la pluralidad de células comprende células diferenciadas, células madre multipotentes, células madre pluripotentes, células madre totipotentes, células autólogas, células singénicas, células alogénicas o cualquier combinación de las mismas.

11. Un kit de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en el que la pluralidad de fragmentos de fibras electrohiladas comprende además un material opaco a la radiación, un material eléctricamente conductor, un material fluorescente, un material luminiscente, un antibiótico, un factor de crecimiento, una vitamina, una citocina, un esteroide, un fármaco antiinflamatorio, una molécula pequeña, un azúcar, una sal, un péptido, una proteína, un factor celular, un ADN, un ARN o cualquier combinación de los mismos.