ES2875863T3 - Novedosos profármacos de rebamipida, método de preparación y uso de los mismos - Google Patents

Novedosos profármacos de rebamipida, método de preparación y uso de los mismos Download PDF

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Abstract

Un compuesto, seleccionado entre el grupo que consiste en: 11) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-metilsulfaniletilo; 13) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-metilaminoetilo; 14) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-dimetilaminoetilo; 15) 2-(4-clorobenzoilamino)3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-dimetilamino-1-metil-etilo; 16) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-dietilaminoetilo; 19) 2-(4-clorobenzoilamino)-3(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(metilfenilamino)etilo; 21) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(benzoxazol-2-ilmetilamino)etilo; 31) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de ciclometilo; 36) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 3-metiloxetan-3-ilmetilo; 38) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-pirrolidin-1-il-etilo; 40) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de [1,3]dioxolan-2-ilmetilo; 44) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-piperidin-1-iletilo; 47) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-morfolin-4-iletilo; 48) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 3-morfolin-4-ilpropilo; 50) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 6-morfolin-4-ilhexilo; 51) 2-(4-clorobenzoilamino)3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de (4-metilpiperazin-1-il)metilo; 55) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-azepan-1-iletilo; 58) 2-(4-clorobenzoilamino)3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 4-morfolin-4-il-cis-but-2-enilo; 78) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-pirrol-1-iletilo; 82) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-imidazol-1-iletilo; 83) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3- ilmetilo; 86) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-metiltiazol-4-ilmetilo; 90) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de pirimidin-4-ilmetilo; 94) 2-(4-clorobenzoilamino)3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(1-metil-1H-indol-3-il)etilo; 95) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de benzotiazol-2-ilmetilo; 99) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetilo; 100) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 1-(4-metilpiperazin-1-carbonil)propilo; 102) 2-(4-clorobenzoilamino)3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de (metoximetilcarbamoil)metilo; 103) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-etoxicarboniletilo; 105) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-morfolin-4-il-etoxicarbonilmetilo; 106) 2-[2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propioniloxi]butirato de 2-morfolin-4-iletilo; 108) 2-(4-clorobenzoilamino)3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de ciclohexiloxicarboniloximetilo; 109) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-morfolin-4-il-etoxicarboniloximetilo; 110) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-ureidoetilo; 115) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-etilo; 120) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(2-dimetilamino)etilo; 121) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(2-dietilamino)etilo; 125) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-metoximetilo; 130) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(2-oxobutilo); 144) 2-(4-clorobenzoilamino)-3(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(2-pirrolidin-1-il)etilo; 151) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de S-(2-morfolin-4-il)etilo; 153) 2-(4-clorobenzoilamino)-3(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(2-[1,3]-dioxan-2-il)etilo; 154) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(2-azepan-1-il)etilo; 155) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4- il)metilo; 157) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-fenetilo; 161) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(4-fluorobencilo); 168) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxol,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(4-metoxibencilo); 175) S-(3-fenilalil)2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato; y las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto 47) seleccionado entre el grupo que consiste en: 188) glicolato de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo; 189) lactato de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo; 190) salicilato de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato 2-(morfolin-4-il)etilo; 191) oxalato de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo; 192) malonato de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo; 193) malato de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo; 194) tartrato de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo; 195) maleato de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo; 196) fumarato de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo; 197) citrato de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo; 198) bencenosulfonato de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(morfolin-4- il)etilo; 199) tosilato de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo; 0) hidroclorato de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo; 1) sulfato de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo; 2) fosforato de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Novedosos profármacos de rebamipida, método de preparación y uso de los mismos
Campo técnico
La presente invención se refiere a un novedoso profármaco de rebamipida, a un método para preparar el mismo y al uso del mismo. Más particularmente, la presente invención se refiere a un novedoso profármaco de rebamipida que retiene la misma eficacia farmacéutica que la rebamipida, pero que está mejorado en biodisponibilidad, y a un método para preparar el mismo, que es un método sencillo.
Antecedentes de la técnica
Rebamipida, nombrada sistémicamente ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-[2(1H)-quinolon-4-il]propiónico, es un excelente producto terapéutico para la úlcera digestiva, incluyendo úlcera gástrica, gastritis aguda y lesión de la mucosa gástrica inducida por la exacerbación aguda de la gastritis crónica. Este fármaco realiza una función gastroprotectora estimulando la biosíntesis de PGE2 en la mucosa gástrica y promoviendo la proliferación de células endoteliales. Particularmente, el medicamento se prescribe a pacientes con gastritis inducida por Helicobacter pyroli porque evita que las bacterias se adhieran y penetren en las células de la mucosa gástrica.
En cuanto al mecanismo gastroprotector de rebamipida, se basa en la acción doble de la mejora del factor defensivo y la supresión de la inflamación. La rebamipida estimula la biosíntesis de prostaglandinas para generar factores defensivos y, entre los potenciadores de factores defensivos, actúa como el único antioxidante para proteger contra la inflamación inducida por Helicobacter. Por lo tanto, la rebamipida se aplica de forma muy eficaz en pacientes con úlcera o gastritis con una gran reducción de la tasa de recaídas y la duración del tratamiento. Un experimento anterior en ratas con úlceras gástricas inducidas por ácido acético demostró que la rebamipida reduce el tamaño y las tasas de recaída de la úlcera al tiempo que mejora la tasa de curación.
Hay muchos métodos que se desvelan para sintetizar rebamipida o producir rebamipida con alta pureza. Por ejemplo, la Patente coreana N.° 10-0669823 desvela un proceso para preparar ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-[2(1H)-quinolinon-4-il]propiónico y un intermedio del mismo y la Patente coreana N.° 10-1032600 proporciona un proceso para preparar rebamipida altamente pura en el cual se realiza la purificación mientras se llevan a cabo reacciones para que la rebamipida pueda producirse con alto rendimiento y bajo coste de producción con una pureza del 99,95 %.
Además de úlcera gástrica, gastritis aguda y gastritis crónica, se sabe que la rebamipida tiene efectos profilácticos y terapéuticos sobre xeroftalmia, cáncer, osteoartritis y artritis reumatoide. Por otra parte, la rebamipida ha despertado un gran interés como agente contra la obesidad, ya que estudios recientes han revelado el efecto supresor de la rebamipida sobre la obesidad. Como esto, se han desarrollado diversas composiciones farmacéuticas basadas en rebamipida.
La rebamipida es libremente soluble en dimetilformamida, ligeramente soluble en metanol y etanol, pero casi insoluble en éter y agua. Se informa que la solubilidad acuosa de rebamipida es aproximadamente el 0,000l % (p/v) a pH 3 y aproximadamente el 0,013 % (p/v) a pH 7. De acuerdo con el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS), la rebamipida se clasifica como Clase IV debido a su baja solubilidad y baja permeabilidad intestinal. Con una absorción extremadamente mala al sistema circulatorio, se informa que rebamipida tiene una biodisponibilidad de aproximadamente el 5 %. Debido a esta mala absorción y biodisponibilidad, las composiciones farmacéuticas que tienen, como se describe anteriormente, diversas efectividades contienen una cantidad relativamente grande de rebamipida, provocando de esta manera que los pacientes sufran inconvenientes tras la administración y disminuyendo la eficiencia relativa a la dosis. Se ha realizado una diversidad de intentos para aumentar la biodisponibilidad oral, particularmente intentos dirigidos al uso de potenciadores de la absorción y agentes auxiliares, o hacia la preparación en diversas formas de sal. La publicación de patente coreana abierta al público N.° 10-2004­ 0104020 sugiere lisinato de rebamipida, argininato de rebamipida y preparaciones farmacéuticas que contengan los mismos principios activos que una formulación farmacéutica, pero su absorción en el cuerpo aún está en duda. Aún no se han detectado de forma notable otras técnicas para aumentar eficazmente la biodisponibilidad de rebamipida. En la presente invención, rebamipida, que tiene una tasa de absorción muy baja a pesar de ser terapéuticamente eficaz en el tratamiento de diversos síntomas mencionados anteriormente, se proporciona como un profármaco de rebamipida que tiene aumentada 25 veces la velocidad de absorción en comparación con la propia rebamipida, y también se desvelan un método para preparar el mismo y los usos del profármaco de rebamipida.
Minoru Uchida et al., en CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, (1985), vol. 33, n.° 9, páginas 3775 -3786, desvela el compuesto 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de metilo y la preparación del mismo, cuyo compuesto no está de acuerdo con la presente invención.
El documento CA 2791526 desvela composiciones farmacéuticas para la prevención o el tratamiento de osteoartritis que contienen rebamipida y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
BEOM SOO SHIN, etal. en "Oral Absorption and Pharmacokinetics of Rebamipide and Rebamipide Lysinate in Rats" (DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY, (20040924), vol. 30, n.° 8, páginas 869 - 876) desvela Rebamipida como un agente antiulceroso que exhibe una baja solubilidad acuosa y una mala biodisponibilidad oral y que la forma de sal de lisinato de rebamipida exhibiría perfiles de solubilidad mejorados y una mayor biodisponibilidad oral en comparación con el ácido libre de rebamipida. Ambos compuestos mostraron perfiles de solubilidad dependientes del pH, con la solubilidad del lisinato de rebamipida mejorada drásticamente a una mediana de pH de 5,1 (aumentos de 17 veces) sobre el ácido libre, pero la mejora en la solubilidad no fue tan pronunciada en los fluidos gástricos e intestinales artificiales.
El documento US2003087930 desvela un novedoso método para preparar ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-[2(1H)-quinolinon-4-il]propiónico (Rebamipida) útil para el tratamiento de la úlcera péptica de 2-(4-clorobenzoilamino)-2-alcoxicarbonil-3-[2(1H)-quinolinon-4-il]propionato de alquilo en presencia de una solución base para hidrólisis y descarboxilación para eliminar un grupo carboxilo.
YAMASAKI K et al., en "EFFECT OF OPC-12759, A NOVEL ANTIULCER AGENT, ON CHRONIC AND ACUTE EXPERIMENTAL GASTRIC ULCER, AND GASTRIC SECRETION IN RATS" (JAPANESE JOURNAL OF PHARMACOLOGY, THE JAPANESE PHARMACOLOGICAL SOCIETY, KIOTO, JP, (1989), vol. 49, n.° 4, páginas 441-448), se informa que OPC-1 2759 (0,3-30 mg/kg, b.i.d., p.o.) aceleró significativamente la tasa de curación de la úlcera gástrica inducida por ácido acético de una manera dependiente de la dosis, mientras que el cetraxato no lo hizo.
El documento WO2006059781 desvela un proceso mejorado para preparar rebamipida con alta pureza y alto rendimiento, comprendiendo el proceso someter un compuesto de aminoácido carbostirilo de la fórmula a un tratamiento de reducción en presencia de hidrógeno y un catalizador en una solución acuosa básica, y acilar en una solución acuosa básica para dar rebamipida.
K. M. HUTTUNEN et al, en "Prodrugs-from Serendipity to Rational Design" (PHARMACOLOGICAL REVIEWS, (2011), vol. 63, n.° 3, páginas 750 - 771) es una revisión que introduce en profundidad la justificación detrás del uso del enfoque de profármacos desde el pasado hasta el presente y también considera los posibles problemas que pueden surgir de la activación inadecuada de profármacos.
Divulgación
Problema técnico
Es un objeto de la presente invención proporcionar un novedoso profármaco de rebamipida que tiene una velocidad de absorción mejorada.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar un método para preparar un profármaco de rebamipida con una velocidad de absorción mejorada y el uso del profármaco de rebamipida.
Solución técnica
De acuerdo con un aspecto de la misma, la presente invención proporciona un compuesto representado por la siguiente Fórmula química 1, o una sal, isómero, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000003_0001
en donde, X e Y son como se definen a continuación.
De acuerdo con otro aspecto de la misma, la presente invención desvela un método para preparar el compuesto de Fórmula química 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la siguiente Fórmula química II con un compuesto de la siguiente Fórmula química III:
Figure imgf000004_0001
[Fórmula química III]
Y-Z
en donde,
X e Y son como se definen a continuación, y Z es un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo amina, un átomo de halógeno o un grupo saliente.
De acuerdo con un aspecto adicional de la misma, la presente invención desvela una composición farmacéutica para la profilaxis o terapia de úlcera gástrica, gastritis aguda, gastritis crónica, xeroftalmia, cáncer, osteoartritis, artritis reumatoide, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, diabetes, síndrome del intestino irritable y obesidad, que comprende el profármaco rebamipida como un principio activo, que comprende el profármaco rebamipida como un principio activo.
Efectos ventajosos
Como se ha descrito hasta ahora, los novedosos profármacos de rebamipida de acuerdo con la presente invención mejoran en gran medida el rendimiento de absorción corporal. También, la presente invención proporciona un método para la preparación de novedosos profármacos de rebamipida y el uso de novedosos profármacos de rebamipida.
Particularmente, cuando están en forma de sales, los novedosos profármacos de rebamipida de la presente invención están notablemente aumentados en el rendimiento de absorción corporal, en comparación con las formas ácidas libres. Por lo tanto, incluso una pequeña cantidad de sales de los novedosos profármacos de rebamipida son eficaces para prevenir o tratar diversas enfermedades incluyendo úlcera gástrica, gastritis aguda, gastritis crónica, xeroftalmia, cáncer, osteoartritis, artritis reumatoide, obesidad, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, diabetes y síndrome del intestino irritable.
Descripción de los dibujos
La FIGURA 1 es un gráfico en el cual la conversión del profármaco de rebamipida del Ejemplo 47 en rebamipida (fármaco de acción) en sangre completa de rata se monitoriza con el tiempo.
Modo para la invención
Se dará una descripción detallada de la presente invención, a continuación.
De acuerdo con un aspecto de la misma, la presente invención se refiere a un profármaco de rebamipida, que se conoce como un producto terapéutico para úlcera gástrica, gastritis aguda, gastritis crónica, xeroftalmia, cáncer, osteoartritis y artritis reumatoide.
En una realización del mismo, la presente invención desvela compuestos representados por la siguiente Fórmula química 1, o una sal, isómero, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000005_0001
en donde,
X es un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre; e
Y es un radical seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, (alquiloxi C1-C3) alquilo C1-C6, (alqueniloxi C2-C6) alquilo C1-C6, (alquilcarboniloxi C1-C6) alquilo C1-C6, (alquilsulfanil C1-C6) alquilo
C1-C6, (arilsufanil)alquilo C1-C6, (arilsulfonil)alquilo C1-C6 , (alquilamino C1-C6) alquilo C1-C6, [(alquil CrC6)(alq C1-C6)amino]alquilo C1-C6, [(alquil C1-C3)(aril)amino]alquilo C1-C6, {[(alquil C1-C3)(aril)alquil C1-C3]amino}alquilo
C1-C6, [(alquil C1-C3)(heteroaril)amino]alquilo C1-C6, (arilcarbonilamino)alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo
C2-C6, oxoalquilo C2-C6 , cicloalquilo C3-C8, (cicloalquil C3-C8)alquilo C1-C6, (cicloalquenil C3-C8)alquilo C1-C6, (heterocicloalquil C3-C8)alquilo C1-C6 , [(alquil C1-C3)heterocicloalquil C3-C8]alquilo C1-C6, {[(aril)alquil C1-C3]heterocicloalquil C3-C8}alquilo C1-C6, [(alquiloxicarbonil C1-C6)heterocicloalquil C3-C8]alquilo C1-C6, [(alquiloxicarbonil C1-C3)heterocicloalquil C3-C8]alquilo C1-C6 , (heterocicloalquilo C3-C8)-alquenilo C1-C6, [(alquil
C1-C3)heterocicloalquenil C3-C8]alquilo C1-C6, (aril)alquilo C1-C6, [(alquil C1-C3)aril]alquilo C1-C6, [(alquiloxi C1-C3)aril]alquilo C1-C6, [(ariloxi)aril]alquilo C1-C6, [(alquilsufanil C1-C3)aril]alquilo C1-C6, [(alquiloxicarbonil C1-C3)aril]alquilo C1-C6, [(ariloxicarbonil)aril]alquilo C1-C6, (aril)alquenilo C3-C6 , (heteroaril)alquilo C1-C6 , [(alquiloxicarbonl)heteroaril]alquilo C1-C6 , [(alquil C rC 3)heteroaril C3-C8]alquilo C1-C6, [(cicloalquil C3-C8)heteroaril]alquilo C1-C6, [(aril)heteroaril]alquilo C1-C6, [(alquil C1-C3)heteroaril]alquilo C1-C6, {[(aril)alquil C1-C3]heteroaril}alquilo C1-C6, (alquiloxicarbonil C1-C6)alquilo C1-C6 , [(heterocicloalquil C3-C8)alquiloxicarbonil C1-C6]alquilo C1-C6, (heterocicloalquilcarbonil C3-C8)alquilo C1-C6, [(alquil C1-C3)heterocicloalquilcarbonil C3-C8]alquilo C1-C6, [(alquil C1-C3)heterocicloalquilcarbonil C3-C8]alquilo C1-C6, [(cicloalquil C3-C8)oxicarboniloxi]alquilo C1-C6 , [(heterocicloalquil C3-C8)oxicarboniloxi]alquilo C1-C6, (ureido)alquilo C1-C6, (arilureido)alquilo C1-C6, [(aril)(alquilureido C1-C3]alquilo C1-C6 , (alquilaminocarbonil C1-C6)alquilo C1-C6, [(heterocicloalquil C3-C8)aminocarbonil]alquilo C1-C6, {[(alquil C1-C3)heterocicloalquil C3-C8]aminocarbonil}alquilo
C1-C6, [(alquil C1-C3)(alquiloxi C rC 3)aminocarbonil]alquilo C1-C6 y (oxoheterocicloalquil C3-C8)alquilo C1-C6 ,
con la condición de que el radical alquilo C1-C6, el radical alquenilo C2-C6, el radical alquinilo C2-C6, el radical oxoalquilo C2-C6 , el radical cicloalquilo C3-C8, el radical cicloalquenilo C3-C8, el radical heterocicloalquenilo C3-C8, el radical arilo o el radical heteroarilo pueden estar sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3, flúor, cloro, bromo, hidroxi, oxo, nitro y ciano.
Como se usa en el presente documento, el término "heterocicloalquilo" se refiere a un resto cíclico no aromático que tiene uno o más heteroátomos, tales como N, O y S, como elementos constitutivos del anillo(s) en una, dos o tres posiciones secuenciales o discontinuas en el anillo(s). Como se usa en el presente documento, el término "heterocicloalquenilo" se refiere a un resto cíclico no aromático que tiene uno o más átomos de calor, tales como N,
O y S, como elementos constitutivos del anillo(s) en una, dos o tres posiciones secuenciales o discontinuas en el anillo(s), y que tienen al menos un doble enlace en el anillo o anillos. Ejemplos de radicales heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo incluyen aziridina, oxirano, azetidina, oxetano, pirrolidina, pirrolina, pirazolidina, pirazolina, imidazolidina, imidazolina, triazolidina, oxazolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tiazolidina, dioxolano, dioxol, oxatiolano, morfolina, tiomorfolina, ditiano, piperidina, piperazina, pirano, dioxano y azepano, pero no se limitan a los mismos.
El término "arilo", como se usa en el contexto de la presente invención, pretende incluir benceno, naftaleno, antraceno o fenantreno, pero sin limitarse a los mismos.
Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" se refiere a un resto que tiene al menos un anillo aromático en el que al menos un heteroátomo, tales como N, O y S, como elemento átomo, está presente en una, dos o tres posiciones secuenciales o discontinuas. Ejemplos de restos heteroarilo incluyen pirrol, imidazol, pirazol, triazol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, tiadiazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, triazina, azepina, indol, benzoimidazol, indazol, benzoxazol, benzoisoxazol, benzotiazol, benzotriazol, benzofurano, benzotiofeno, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, naftiridina, ftalazina, benzopirano, benzoxazina, benzotriazina, cromano, cromeno, benzodioxano, atridina, fenotiazina, fenoxazina y carbazol, pero no se limitan a los mismos.
En la presente invención, X-Y representa un aminoácido o un éster de aminoácido (alquilo C1-C3). El aminoácido incluye glicina, leucina, metionina, valina, alanina, isoleucina, prolina, triptófano, fenilalanina, serina, treonina, asparagina, ácido glutámico, lisina, histidina y tirosina.
Ejemplos concretos ilustrativos, no limitantes del compuesto de Fórmula Química 1 incluyen:
1) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de metilo ((no reivindicado);
2) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de etilo ((no reivindicado);
3) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 3-metilbutilo (no reivindicado);
4) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de hexilo (no reivindicado);
5) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-bromoetilo (no reivindicado);
6) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-hidroxietilo (no reivindicado);
7) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de metoximetilo (no reivindicado);
8) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-metoxietilo (no reivindicado);
9) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-viniloxietilo (no reivindicado);
10) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-acetoxietilo (no reivindicado); 11) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-metilsulfaniletilo;
12) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-fenilsulfaniletilo (no reivindicado);
13) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-metilaminoetilo;
14) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-dimetilaminoetilo;
15) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-dimetilamino-1-metil-etilo;
16) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-dietilaminoetilo;
17) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-diisopropilaminoetilo (no reivindicado);
18) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 3-dimetilaminopropilo (no reivindicado);
19) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(metilfenilamino)etilo;
20) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(benciletilamino)etilo (no reivindicado);
21) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(benzoxazol-2-ilmetilamino)etilo; 22) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-benzoilaminoetilo (no reivindicado);
23) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de alilo (no reivindicado);
24) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de but-2-enilo (no reivindicado);
25) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 3-metilbut-2-enilo (no reivindicado);
26) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 3-prop-2-inilo (no reivindicado); 27) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-oxopropilo (no reivindicado); 28) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-oxobutilo (no reivindicado);
29) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de ciclopentilo (no reivindicado);
30) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de ciclohexilo (no reivindicado);
31) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de ciclopropilmetilo;
32) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de ciclobutilmetilo (no reivindicado); 33) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de ciclohexilmetilo (no reivindicado); 34) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de ciclopent-3-enilmetilo (no reivindicado);
35) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de oxiranilmetilo (no reivindicado); 36) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 3-metiloxetan-3-ilmetilo;
37) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo (no reivindicado);
38) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-pirrolidin-1-il-etilo;
39) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de tetrahidrofurano-2-ilmetilo (no reivindicado);
40) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de [1,3]dioxolan-2-ilmetilo;
41) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-[1,3]-dioxolan-2-iletilo (no reivindicado);
42) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 1 -metilpiperidin-2-ilmetilo (no reivindicado);
43) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 1 -metilpiperidin-3-ilmetilo (no reivindicado);
44) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-piperidin-1-iletilo;
45) 2-ilmetil-2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de tetrahidropirano (no reivindicado);
46) 2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroqumoNn-4-N)propionato de 2-[1,3]dioxan-2-iletilo (no reivindicado):
47) 2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoNn-4-N)propionato de 2-morfolin-4-iletilo;
48) 2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoNn-4-N)propionato de 3-morfolin-4-ilpropilo;
49) 2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoNn-4-N)propionato de 4-morfolin-4-ilbutilo (no reivindicado):
50) 2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoNn-4-N)propionato de 6-morfolin-4-ilhexilo;
51) 2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoNn-4-N)propionato de (4-metilpiperazin-1-il)metilo;
52) 2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoNn-4-N)propionato de 2-(4-bencilpiperazin-1-il)etilo (no reivindicado):
53) 2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroqumoNn-4-N)propionato de 4-[4-(3-dorofenil)piperazin-1-il]butilo (no reivindicado):
54) 2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroqumoNn-4-N)propionato de (4-(erc-butNoxicarbomlpiperazin-1-il)etilo (no reivindicado):
55) 2-(4-dorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-azepan-1-iletilo;
56) 2-(4-dorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo (no reivindicado):
57) 2-(4-dorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de (2-oxooxazolidin-5-il)metilo (no reivindicado):
58) 2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoNn-4-N)propionato de 4-morfolin-4-il-cis-but-2-enilo;
59) 2-(4-dorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 4-morfolin-4-il-trans-but-2-enilo (no reivindicado):
60) 2-(4-dorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetilo (no reivindicado):
61) 2-(4-dorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de bencilo (no reivindicado):
62) 2-(4-dorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de fenetilo (no reivindicado):
63) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-metilbencilo (no reivindicado): 64) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 3-metilbencilo (no reivindicado): 65) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 3,4-dimetilbencilo (no reivindicado):
66) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 3,5-dimetilbencilo (no reivindicado):
67) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 3-fluorobencilo (no reivindicado): 68) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2,5-difluorobencilo (no reivindicado):
69) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 3-cianobencilo (no reivindicado): 70) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 3-nitrobencilo (no reivindicado): 71) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 4-metoxibencilo (no reivindicado): 72) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 3-fenoxibencilo (no reivindicado): 73) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 4-metilsulfanilbencilo (no reivindicado):
74) 4-[2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de (4-metiloxicarbonil)bencilo (no reivindicado):
75) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de (3-feniloxicarbonil)bencilo (no reivindicado):
76) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de naftalen-2-ilmetilo (no reivindicado):
77) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de antracen-9-ilmetilo (no reivindicado):
78) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-pirroM-iletilo;
79) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de (2-etoxicarbonil)furan-4-ilmetilo (no reivindicado):
80) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-tiofen-2-iletilo (no reivindicado): 81) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-tiofen-3-iletilo (no reivindicado): 82) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-imidazol-1-iletilo;
83) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilmetilo;
84) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 3,5-dimetilisoxazol-4-ilmetilo (no reivindicado):
85) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(5-metil-4-feniloxazol-2-il)etilo (no reivindicado):
86) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-metiltiazol-4-ilmetilo;
87) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(4-metiltiazol-5-il)etilo (no reivindicado):
88) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de pirimidin-2-ilmetilo (no reivindicado):
89) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de pirimidin-3-ilmetilo (no reivindicado):
90) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de pirimidin-4-ilmetilo;
91) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(pirimidin-2-il)etilo (no reivindicado):
92) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de quinolin-2-ilmetilo (no reivindicado):
93) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de quinolin-3-ilmetilo (no reivindicado): 94) 2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoNn-4-N)propionato de 2-(1-metil-1H-indol-3-il)etilo;
95) 2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoNn-4-N)propionato de benzotiazol-2-ilmetilo;
96) 2-(4-dorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetilo (no reivindicado);
97) 2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoNn-4-N)propionato de carbazol-9-ilmetilo (no reivindicado); 98) 2-(4-dorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroqumolin-4-il)propionato de metilcarbamoilmetilo (no reivindicado);
99) 2-(4-dorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetilo; 100) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 1-(4-metilpiperazin-1-carbonil)propilo; 101) 2-(4-dorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroqumolin-4-il)propionato de 2-morfolin-4-il-2-oxoetilo (no reivindicado);
102) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de (metoximetilcarbamoil)metilo;
103) 2-(4-dorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroqumolin-4-il)propionato de 2-etoxicarboniletilo;
104) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-etoxicarboniletilo (no reivindicado);
105) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-morfolin-4-il-etoxicarbonilmetilo; 106) 2-[2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propioniloxi]butirato de 2-morfolin-4-iletilo;
107) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)etilo (no reivindicado);
108) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de ciclohexiloxicarboniloximetilo;
109) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-morfolin-4-il-etoxicarboniloximetilo; 110) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-ureidoetilo;
111) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(3-fenil-ureido)etilo (no reivindicado);
112) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(3-bencil-ureido)etilo (no reivindicado);
113) ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico (no reivindicado);
114) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-metilo (no reivindicado);
115) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-etilo;
116) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-propilo (no reivindicado); 117) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-butilo (no reivindicado);
118) S-(3-metilbutil)2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato (no reivindicado); 119) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-hexilo (no reivindicado);
120) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(2-dimetilamino)etilo;
121) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(2-dietilamino)etilo;
122) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(2-diisopropilamino)etilo (no reivindicado);
123) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(2-dimetilamino)propilo (no reivindicado);
124) oxalato de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de S-(2-benzoilamino)etilo (no reivindicado);
125) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-metoximetilo;
126) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(2-benzoíloxi)etilo (no reivindicado);
127) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(2-metilsufanil)etilo (no reivindicado);
128) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de S-(2-fenilsufanil)etilo (no reivindicado);
129) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de S-(2-bencenosulfonil)etilo (no reivindicado);
130) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(2-oxobutilo);
131) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(2-ureido)etilo (no reivindicado);
132) S-[2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)]tiocarbamato de N,N-dimetilo (no reivindicado);
133) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-alilo (no reivindicado);
134) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-but-2-enilo (no reivindicado); 135) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-prop-2-inilo (no reivindicado); 136) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-ciclopentilo (no reivindicado); 137) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-ciclohexilo (no reivindicado); 138) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-ciclopropilmetilo (no reivindicado);
139) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-ciclobutilmetilo (no reivindicado);
140) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-ciclohexilmetilo (no reivindicado);
141) 2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroqumolin-4-N)tiopropionato de S-(ciclopent-3-enil)metilo (no reivindicado);
142) 2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroqumoNn-4-il)tiopropionato de S-oxiranilmetilo (no reivindicado): 143) 2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroqumolin-4-N)tiopropionato de S-(tetrahidrofurano-2-il)metilo (no reivindicado):
144) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(2-pirrolidin-1-il)etilo;
145) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)]etilo (no reivindicado):
146) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-([1,3]dioxolan-2-il)metilo (no reivindicado):
147) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(2-[1,3]dioxolan-2-il)etilo (no reivindicado):
148) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(2-piperidin-1-il)etilo (no reivindicado):
149) 2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroqumolin-4-N)tiopropionato de S-(1-metilpiperidin-2-il)metilo (no reivindicado):
150) S-{4-[4-(4-dorofeml)piperazin-1-N]-butil}2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroqumoNn-4-N)propionato (no reivindicado):
151) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de S-(2-morfolin-4-il)etilo;
152) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(tetrahidropirano-2-il)metilo (no reivindicado):
153) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(2-[1,3]-dioxan-2-il)etilo;
154) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(2-azepan-1-il)etilo;
155) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)metilo;
156) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-bencilo (no reivindicado): 157) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-fenetilo;
158) 2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroqumolin-4-N)tiopropionato de S-(2-metilbencilo) (no reivindicado):
159) 2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroqumolin-4-N)tiopropionato de S-(3-metilbencilo) (no reivindicado):
160) 2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroqumolin-4-N)tiopropionato de S-(3,4-dimetilbencilo) (no reivindicado):
161) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(4-fluorobencilo);
162) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(2,5-difluorobencilo) (no reivindicado):
163) 2-(4-dorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoNn-4-N)tiopropionato de S-(3-clorobencilo) (no reivindicado):
164) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(3,5-dibromobencilo) (no reivindicado):
165) 2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroqumolin-4-N)tiopropionato de S-(3-cianobencilo) (no reivindicado):
166) 2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroqumolin-4-N)tiopropionato de S-(4-cianobencilo) (no reivindicado):
167) 2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroqumolin-4-N)tiopropionato de S-(3-metoxibencilo) (no reivindicado):
168) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(4-metoxibencilo);
169) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(3-fenoxibencilo) (no reivindicado):
170) 2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroqumolin-4-N)tiopropionato de S-(3-metoxicarbonil)bencilo (no reivindicado):
171) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de S-(3-feniloxicarbonil)bencilo (no reivindicado):
172) 2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroqumolin-4-N)tiopropionato de S-[2-(4-metiltiazol-5il)etilo] (no reivindicado):
173) 2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroqumolin-4-N)tiopropionato de S-(pirimidin-2-il)metilo (no reivindicado):
174) 2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroqumolin-4-N)tiopropionato de S-(pirimidin-3-il)metilo (no reivindicado):
175) S-(3-fenilalil)2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato;
176) 2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroqumolin-4-N)tiopropionato de S-etoxi-3-oxopropilo (no reivindicado):
177) [2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionilamino]acetato de etilo (no reivindicado): 178) ácido [2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroqumolin-4-N)propiomlamino]acético (no reivindicado): 179) 4-[2-(4-dorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoNn-4-N)propiomlamino]butirato de etilo (no reivindicado):
180) 2-[2-(4-dorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionilamino]-4-metil pentanoato de etilo (no reivindicado);
181) 2-[2-(4-dorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionilamino]-3-fenil propionato de etilo (no reivindicado):
182) 2-[2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionilamino]-3-(1H-indol-3-il)propionato de etilo (no reivindicado):
183) 2-[2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionilamino]pentano-1,5-dioato de dietilo (no reivindicado):
184) ácido dietil 2-[2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionilamino]pentano-1,5-dioico (no reivindicado):
185) 4-cloro-N-[1-[2-(3H-imidazol--4-il)etilcarbamoil]-2-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)etil]benzamida (no reivindicado):
186) 4-cloro-N-[2-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)-1-(2-pirrolidin-1-il-etilcarbamoil)etil]benzamida (no reivindicado):
y 187) 4-cloro-N-[1-(2-morfolin-4-il-etilcarbamoil)-2-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)etil]benzamida (no reivindicado). Los profármacos de rebamipida de acuerdo con la presente invención pueden estar en forma de sales, y preferentemente, sales farmacéuticamente aceptables. La sal más útil en la presente invención es una sal de adición de ácido formada con un ácido libre farmacéuticamente aceptable. El ácido libre puede ser un ácido inorgánico o un ácido orgánico. Ejemplos de los ácidos orgánicos incluyen, pero no se limitan a, ácido cítrico, ácido acético, ácido láctico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido trifluoroacético, ácido benzoico, ácido glucónico, ácido metanosulfónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido salicílico, ácido malónico, ácido málico y ácido benzosulfónico. Entre los ácidos inorgánicos puede estar el ácido clorhídrico, ácido brómico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, sin limitación a los mismos.
Además, los isómeros de los compuestos de fórmula química 1 están dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula Química 1 pueden tener un átomo de carbono asimétrico (centro quiral) y, por lo tanto, pueden existir como enantiómeros que toman la configuración R o S, racematos, diastereómeros, racematos diastereómicos o meso-formas. Estos y otros isómeros ópticos, y mezclas de los mismos, caen dentro del alcance de la presente invención.
Además, el compuesto de Fórmula Química 1 puede tomar la forma de un solvato o un hidrato, que también está dentro del alcance de la presente invención.
De acuerdo con otro aspecto de la misma, la presente invención se refiere a un método para preparar el compuesto de Fórmula química 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente Fórmula química II con un compuesto representado por la siguiente Fórmula química III:
Figure imgf000010_0001
[Fórmula química III]
Y-Z
en donde,
X e Y son como se han definido anteriormente, y Z es un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo amina, un átomo de halógeno o un grupo saliente.
En un ejemplo de la presente invención, Z es hidroxi, -NH2, Cl, Br, alquilsulfonilo o arilsulfonilo.
En detalle, el compuesto de la presente invención se puede preparar como se ilustra en el siguiente Esquema de reacción 1, pero sin limitación al mismo.
[Esquema de Reacción 1]
Figure imgf000011_0001
Sal inorgánica
[Formula Química II] [Fórmula Química I]
(en donde, X es un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre)
El compuesto de Fórmula Química II, que sirve como material de partida en el Esquema de Reacción 1, puede sintetizarse usando el método descrito en la Patente de Estados Unidos n.° 4.578.381. La sal inorgánica empleada en el esquema de reacción 1 puede ser una base inorgánica, tal como bicarbonato sódico, carbonato sódico, bicarbonato de potasio, carbonato potásico o carbonato de cesio. La reacción se puede realizar de 10 a 100 °C durante 1 a 24 h en un disolvente, tal como acetona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido o acetonitrilo. En el Esquema de Reacción 1, DCC representa diciclohexilcarbodiimida; DMAP para 4-dimetilaminopiridina; HOBT para 1-hidroxibenzotriazol; y EDCl para HCl 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. Y-OMs o Y-OTs es un grupo sulfonilo, tal como un grupo alquilsulfonilo, por ejemplo, metanosulfonilo; o un grupo arilsulfonilo, tal como paratolueno sulfonilo, benceno sulfonilo o 4-nitrobenceno sulfonilo.
En el Esquema de Reacción 1, cuando X es azufre, el compuesto de Fórmula Química II se puede sintetizar de acuerdo con el siguiente Esquema de Reacción 2:
Figure imgf000011_0002
En el Esquema de Reacción 2, el hidrosulfuro sódico se usa en una cantidad de 1 a 10 equivalentes, y preferentemente en una cantidad de 4 a 5 equivalentes, mientras que el sulfuro sódico se usa en una cantidad de 1 a 5 equivalentes y preferiblemente en una cantidad de 2 a 5 equivalentes. Esta reacción puede realizarse de 10 a 100 °C durante de 1 a 24 h, con dimetilformamida, dimetilsulfóxido o acetonitrilo que sirven como un disolvente. En el esquema de reacción, NCS representa N-clorosuccinimida.
En detalle, el compuesto de la presente invención se puede preparar de acuerdo con los protocolos de experimentos generales que se exponen a continuación.
Protocolo de Experimento A
Figure imgf000011_0003
Se disuelve un compuesto de Fórmula Química II a temperatura elevada en DMF (dimetilformamida, 8~10 volúmenes del compuesto de Fórmula Química II) y se inactiva a 0°C. A esta mezcla se le añaden DCC (diciclohexilcarbodiimida, 1~1,5 equivalentes) y DMAP (dimetilaminopiridina, 0,1~0,3 equivalentes). Cuando la temperatura interna se estabiliza, se agrega lentamente un alcohol o una amina (1~1,2 equivalentes). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 a 24 h. El producto así formado se obtuvo mediante filtración, seguido de retirada de DMF al vacío. Posteriormente, el residuo se somete a cromatografía en columna con cloruro de metileno: metanol (9:1, v/v) para proporcionar el compuesto de Fórmula Química I como un sólido. Si es necesario, se lleva a cabo la recristalización.
Protocolo de Experimento B
Figure imgf000012_0001
El compuesto de Fórmula Química II se disuelve a temperatura elevada en DMF (dimetilformamida, 8 ~ 10 volúmenes del compuesto de Fórmula Química II) y se inactiva a 0 °C. A esta mezcla se le añaden EDCI (HCl 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, 1~3 equivalentes) y HOBT (1-hidroxibenzotriazol, 1~3 equivalentes). Cuando la temperatura interna se estabiliza, se agrega lentamente un alcohol o una amina (1~1,5 equivalentes). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 a 24 h. El producto así formado se obtuvo mediante filtración, seguido de retirada de DMF al vacío. Posteriormente, el residuo se somete a cromatografía en columna con cloruro de metileno: metanol (9:1, v/v) para proporcionar el compuesto de Fórmula Química I como un sólido. Si es necesario, se lleva a cabo la recristalización.
Protocolo de Experimento C
Figure imgf000012_0002
A un compuesto de Fórmula Química II se le añaden secuencialmente DMF (dimetilformamida, 8~10 volúmenes del compuesto de Fórmula Química II), un compuesto de halógeno (1~1,5 equivalentes) y una sal inorgánica (1~2 equivalentes), y el la mezcla resultante se deja reaccionar a 20~80 °C durante 1~24 h. Una vez completada la reacción, el producto se obtiene mediante filtración, seguido de la retirada de DMF al vacío. El residuo se somete a cromatografía en columna usando cloruro de metileno: metanol (9:1, v/v) para proporcionar el compuesto de Fórmula Química 1 en forma de un sólido. Si es necesario, se lleva a cabo la recristalización.
Protocolo de Experimento D
Figure imgf000012_0003
A un compuesto de Fórmula Química II se le añaden secuencialmente DMF (dimetilformamida, 8~10 volúmenes del compuesto de Fórmula Química II), un compuesto de sulfonato (1~1,5 equivalentes) y una sal inorgánica (1~2 equivalentes), y el la mezcla resultante se deja reaccionar a 20~80 °C durante 1~24 h. Una vez completada la reacción, el producto se obtiene mediante filtración, seguido de la retirada de DMF al vacío. El residuo se somete a cromatografía en columna usando cloruro de metileno: metanol (9:1, v/v) para proporcionar el compuesto de Fórmula Química 1 en forma de un sólido. Si es necesario, se lleva a cabo la recristalización.
De manera más detallada, el compuesto del Ejemplo 113, ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)-tiopropiónico, puede prepararse de acuerdo con el Protocolo de Experimento A o B como sigue a continuación:
Protocolo de Experimento A
En 400 ml de DMF (dimetilformamida) se disolvieron 50 g (134,8 mmol) de rebamipida a temperatura elevada y la solución se inactiva a temperatura ambiente. La solución se agitó, junto con 28,1 g (1,0 equiv., 134,8 mmol) de DCC (diciclohexilcarbodiimida) durante 30 min, y después, junto con 16,0 g (1,0 equiv., 134,8 mmol) de NaSH (hidrosulfuro sódico) a temperatura ambiente durante 15 h. Después de que se completara la reacción, a la mezcla de reacción se le añadieron 800 ml de agua y después se extrajo tres veces con 800 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. Al residuo se le añadieron 800 ml de acetato de etilo, seguido de agitación a temperatura ambiente. El precipitado formado de esa manera se filtró, y se secó para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento (42,0 g).
Protocolo de Experimento B
En 80 ml de DMF (dimetilformamida) se disolvieron 10 g (26,97 mmol) de rebamipida a temperatura elevada y la solución se inactivó a 0°C. La solución se mezcla con 5,69 g (1,1 equiv., 29,67 mmol) de EDCI (HCl 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) y 13,6 g (3,0 equiv., 80,9 mmol) de Na2S (sulfuro sódico), después de lo cual se retiró el baño de hielo antes de agitar a temperatura ambiente durante 3 h. Cuando se completó la reacción, se añadieron 160 ml de agua a la mezcla de reacción y después se extrajo tres veces con 160 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. Al residuo se le añadieron 200 ml de acetato de etilo, seguido de agitación a temperatura ambiente. El precipitado formado de esa manera se filtró, y se secó para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento (6,5 g).
Mientras tanto, se puede preparar una sal del profármaco de rebamipida de acuerdo con la presente invención de acuerdo con el Protocolo de Experimento E como se expone a continuación, pero sin limitación al mismo.
Protocolo de Experimento E
Sal orgánica o inorgánica
DIVISO o DMF
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Figure imgf000013_0002
[Formula Química III]
En el compuesto de fórmula química I se disolvió dimetilsulfóxido o dimetilformamida (3~10 volúmenes del peso del compuesto de Fórmula Química I). Se añadió un ácido orgánico o ácido inorgánico (1 equiv.) a la solución y se agitó para producir el compuesto de Fórmula Química III en forma de un sólido.
Siendo superior en la velocidad de absorción corporal a la rebamipida en estado de ácido libre, el compuesto de Fórmula Química I de acuerdo con la presente invención puede aplicarse de manera útil, en lugar de rebamipida, a la profilaxis o terapia de úlcera gástrica, gastritis aguda, gastritis crónica, xeroftalmia, cáncer, osteoartritis, artritis reumatoide u obesidad. Debido a que estas enfermedades se conocen o se consideran tratables o curables con rebamipida, es más probable que los profármacos de rebamipida de la presente invención traten eficazmente las enfermedades. Por lo tanto, de acuerdo con un segundo aspecto de la misma, la presente invención prevé una composición farmacéutica para la profilaxis o terapia de úlcera gástrica, gastritis aguda, gastritis crónica, xeroftalmia, cáncer, osteoartritis, artritis reumatoide u obesidad, que comprende el compuesto de Fórmula Química I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un principio activo.
La dosis diaria farmacéuticamente eficaz es de aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal a 100 mg/kg de peso corporal y preferentemente de aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal a 30 mg/kg de peso corporal de la rebamipida o su sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Sin embargo, la dosis farmacéuticamente eficaz puede variar dependiendo de diversos factores incluyendo la gravedad de la enfermedad, la edad del paciente, el peso, el estado de salud y el sexo, la vía de administración y el momento de administración.
Además, la composición farmacéutica de la presente invención puede comprender además un aditivo farmacéuticamente aceptable. La expresión "farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a que es fisiológicamente compatible y no provoca un trastorno gastrointestinal, una respuesta alérgica tal como mareo, o respuestas análogas después de su administración a seres humanos. El aditivo puede ser uno cualquiera de un vehículo, un excipiente y un diluyente, como se tipifica por lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, maltitol, almidón, goma arábiga, alginato, gelatina, fosfato cálcico, silicato cálcico, celulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, agua, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. Una carga, un anticoagulante, un lubricante, humectantes, un agente aromatizante, un emulsionante y un conservante pueden usarse en la composición farmacéutica de la presente invención.
Por otra parte, la composición farmacéutica de la presente invención puede formularse en una preparación adecuada para su uso en la liberación del principio activo de forma inmediata, sostenida o retrasada. La preparación puede ser en una forma tal como un polvo, un gránulo, un comprimido, una emulsión, un jarabe, un aerosol, una cápsula de gelatina blanda o dura, una inyección estéril o un polvo estéril.
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede administrarse a través de diversas vías que incluyen las vías oral, transdérmica, subcutánea, intravenosa e intramuscular. La dosis del principio activo puede determinarse dependiendo de diversos factores como la vía de administración, la edad del paciente, el sexo y el peso, la gravedad de la enfermedad a tratar, etc. La composición farmacéutica puede administrarse en combinación con un compuesto conocido por ser profiláctico o terapéutico de la enfermedad de interés.
También, se contempla de acuerdo con otro aspecto más de la presente invención un método para prevenir o tratar una enfermedad, que comprende administrar el compuesto de Fórmula Química I a un sujeto que lo necesite, seleccionándose dicha enfermedad del grupo que consiste en úlcera gástrica, gastritis aguda, gastritis crónica, xeroftalmia, cáncer, osteoartritis, artritis reumatoide y obesidad.
De acuerdo con un aspecto todavía adicional de la misma, la presente invención aborda el uso del compuesto de Fórmula Química I para prevenir o tratar úlcera gástrica, gastritis aguda, gastritis crónica, xeroftalmia, cáncer, osteoartritis, artritis reumatoide u obesidad.
Puede obtenerse una mejor comprensión de la presente invención a través de los siguientes ejemplos que se exponen para ilustrar, pero no deben interpretarse como que limitan la presente invención.
EJEMPLO 1: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)propionato de metilo (no reivindicado)
Figure imgf000014_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,36 g (1,5 equiv., 0,40 mmol) de yoduro de metilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,8 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,69 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 7,83 (t, 3H), 7,55 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,47 (dd, 1H), 3,27 (c, 1H)
EJEMPLO 2: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de etilo (no reivindicado)
Figure imgf000014_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,62 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de yodoetano se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,0 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,70 (s, 1H), 9,04 (d, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,55 (d, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,12 (c, 2H), 3,44 (dd, 1H), 3,28 (c, 1H), 1,17 (t, 3H).
EJEMPLO 3: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 3-metilbutilo (no reivindicado)
Figure imgf000015_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,60 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 1-bromo-3-metilbutano se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,7 g).
RMN 1H (700 MHz, DMSO-da): 811,70 (s, 1H), 9,04 (d, 1H), 7,84-7,80 (m, 3H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,24-7,21 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,77-4,74 (m, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,43 (dd, 1H), 3,29 (c, 1H), 1,57-1,53 (m, 1H), 1,43-1,40 (m, 2H), 0,83 (c, 6H)
EJEMPLO 4: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)propionato de hexilo (no reivindicado)
Figure imgf000015_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,66 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 1-bromohexanosa hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,1 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,70 (s, 1H), 9,07 (d, 1H), 7,82 (c, 3H), 7,56 (d, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,06 (t, 2H), 3,43 (dd, 1H), 3,29 (c, 1H), 1,51 (t, 3H), 1,19 (s a, 6H), 0,81 (t, 3H) EJEMPLO 5: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-bromoetilo (no reivindicado)
Figure imgf000015_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento A, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,33 g (1,0 equiv., 2,69 mmol) de 2-bromoetanol se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,4 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,67 (s, 1H), 9,11 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,74 (d, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,44 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,83 (m, 3H), 4,52 (m, 2H), 3,43 (dd, 1H), 3,33 (m, 1H) EJEMPLO 6: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-hidroxietilo (no reivindicado)
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,50 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 2-bromoetanol se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,7 g).
RMN 1H (700 MHz, DMSO-da): 5 11,68 (s, 1H), 9,03 (d, 1H), 7,85-7,82 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,88 (t, 1H), 4,16-4,11 (m, 2H), 3,61-3,58 (m, 2H), 3,51 (dd, 1H), 3,26 (c, 1H)
EJEMPLO 7: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-M)propionato de metoximetilo (no reivindicado)
Figure imgf000016_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,32 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de clorometil metil éter se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,6 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 511,70 (s, 1H), 9,11 (d, 1H), 7,83 (s a, 3H), 7,59-7,51 (m, 3H), 7,32 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,80 (m, 1H), 3,56-3,49 (m, 5H)
EJEMPLO 8: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-metoxietilo (no reivindicado)
Figure imgf000016_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,38 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 2-cloroetil metil éter se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,0 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 511,70 (s, 1H), 9,07 (d, 1H), 7,82 (t, 3H), 7,56 (d, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,56-3,49 (m, 2H), 3,43 (dd, 1H), 3,29 (c, 1H), 3,24 (s, 3H)
EJEMPLO 9: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-viniloxietilo (no reivindicado)
Figure imgf000016_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,43 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 2-cloroetil vinil éter se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,7 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 511,69 (s, 1H), 9,07 (d, 1H), 7,84-7,81 (m, 3H), 7,57 (t, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,21 (m, 1H), 6,49 (c, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,36-4,27 (m, 2H), 4,19 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 3,94-3,84 (m, 2H), 3,45 (dd, 1H), 3,28 (c, 1H)
EJEMPLO 10: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-acetoxietilo (no reivindicado)
Figure imgf000017_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,49 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 2-cloroacetato de etilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,8 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,70 (s, 1H), 9,07 (d, 1H), 7,82 (t, 3H), 7,56 (d, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,36-4,29 (m, 2H), 4,22-4,18 (m, 2H), 3,45 (dd, 1H), 3,28 (c, 1H), 1,99 (s, 3H) EJEMPLO 11: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)propionato de 2-metilsulfaniletilo
Figure imgf000017_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,44 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 2-cloroetil metil sulfuro se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,7 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,70 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 7,84 (t, 3H), 7,56 (d, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,48 (dd, 1H), 3,29 (c, 1H), 2,72 (t, 2H), 2,07 (s, 3H) EJEMPLO 12: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-fenilsulfaniletilo (no reivindicado)
Figure imgf000017_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,69 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de fenilsulfuro de 2-cloroetilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,9 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,71 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 7,82 (t, 3H), 7,58 (d, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,39-7,30 (m, 5H), 7,25-7,18 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,43 (dd, 1H), 3,29-3,22 (m, 3H)
EJEMPLO 13: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-metilaminoetilo
Figure imgf000017_0004
De acuerdo con el Protocolo de Experimento B, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,24 g (1,2 equiv., 3,23 mmol) de (2-metilamino)etanol se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,4 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 11,61 (s, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,17 (c, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,44 (dd, 1H), 3,14 (c, 1H), 2,90 (d, 3H)
EJEMPLO 14: Preparación de 2-(4-dorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoNn-4-M)propionato de 2-dimetilaminoetilo
Figure imgf000018_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,57 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de HCl cloruro de (2-dimetilamino)etilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,7 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,61 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,56 (d, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,45 (dd, 1H), 3,28 (c, 1H), 2,43 (m, 2H), 2,13 (s, 6H)
EJEMPLO 15: Preparación de 2-(4-dorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoNn-4-M)propionato de 2-dimetilamino-1-metil-etilo
Figure imgf000018_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento B, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,33 g (1,2 equiv., 3,23 mmol) de 1-dimetilamino-2-propanol se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,7 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,69 (s, 1H), 9,05 (d, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,46 (t, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,46 (dd, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,15 (dd, 6H), 1,16 (m, 1H), 0,89 (c, 2H)
EJEMPLO 16: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-dietilaminoetilo
Figure imgf000018_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,69 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de HCl cloruro de 2-(dietilamino)etilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,6 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,68 (s, 1H), 9,03 (d, 1H), 7,83 (t, 3H), 7,56 (d, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,49 (dd, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,48 (c, 4H), 0,90 (t, 6H)
EJEMPLO 17: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-diisopropilaminoetilo (no reivindicado)
Figure imgf000019_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,80 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de HCl cloruro de 2-(diisopropilamino)etilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,6 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,69 (s, 1H), 9,02 (d, 1H), 7,83 (t, 3H), 7,56 (d, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,46 (dd, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 0,93 (s, 6H), 0,91 (s, 6H)
EJEMPLO 18: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)propionato de 3-dimetilaminopropilo (no reivindicado)
Figure imgf000019_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento B, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,33 g (1,2 equiv., 3,23 mmol) de 3-dimetilamino-1-propanol se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,5 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,69 (s, 1H), 9,03 (d, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,54 (m, 3H), 7,32 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,46 (dd, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,16 (t, 2H), 2,06 (s, 6H), 1,66 (m, 2H)
EJEMPLO 19: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(metilfenilamino)etilo
Figure imgf000019_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento B, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,49 g (1,2 equiv., 3,23 mmol) de 2-(metilfenilamino)etanol se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,5 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,70 (s, 1H), 9,03 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,13 (t, 2H), 6,70 (d, 2H), 6,59 (t, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,66-3,54 (m, 2H), 3,38 (dd, 1H), 3,20 (c, 1H), 2,87 (s, 3H)
EJEMPLO 20: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(benciletilamino)etilo (no reivindicado)
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,61 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de HCl cloruro de 2-(bencilo etilamino)etilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,5 g).
RMN 1H (700 MHz, DMSO-da): 811,71 (s, 1H), 9,05 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,27-7,24 (m, 4H), 7,20 (c, 2H), 6,47 (s, 1H), 4,83-4,79 (m, 1H), 4,22-4,14 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,46 (dd, 1H), 3,28 (c, 1H), 2,69-2,64 (m, 2H), 2,51-2,43 (m, 2H), 0,92 (t, 3H)
EJEMPLO 21: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)propionato de 2-(benzoxazol-2-ilmetilamino)etilo
Figure imgf000020_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,85 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de benzoxazol-2-il-(2-cloroetil)metil amina se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,5 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,64 (s, 1H), 8,99 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,46 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,41 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,38 (dd, 1H), 3,17 (dd, 1H), 3,14 (s, 3H)
EJEMPLO 22: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-benzoilaminoetilo (no reivindicado)
Figure imgf000020_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,74 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 2-cloroetil benzamida se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,4 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,68 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,64 (t, 1H), 7,84-7,77 (m, 5H), 7,54-7,43 (m, 6H), 7,29 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,61-3,50 (m, 3H), 3,21 (c, 1H)
EJEMPLO 23: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de alilo (no reivindicado)
Figure imgf000020_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,48 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de alilbromuro se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,7 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,68 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 7,84-7,81 (m, 3H), 7,55 (d, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,94-5,84 (m, 1H), 5,32-5,27 (m, 1H), 5,22-5,19 (dd, 1H), 4,85-4,80 (m, 1H), 4,63-4,62 (m, 2H), 3,47 (dd, 1H), 3,30 (c, 1H)
EJEMPLO 24: Preparación de 2-(4-clorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoNn-4-M)propionato de but-2-enilo (no reivindicado)
Figure imgf000021_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,36 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 1-cloro-2-buteno se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,6 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,66 (s, 1H), 9,02 (d, 1H), 7,84-7,80 (m, 3H), 7,57 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,78-5,71 (m, 1H), 5,55-5,48 (m,1H), 4,83-4,66 (m, 1H), 4,54 (d, 2H), 3,43 (dd, 1H), 3,29 (c, 1H), 1,65 (t, 3H)
EJEMPLO 25: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 3-metilbut-2-enilo (no reivindicado)
Figure imgf000021_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,42 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 1- cloro-3-metil-2-buteno se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,7 g).
RMN 1H (700 MHz, DMSO-d6): 811,66 (s, 1H), 9,00 (d, 1H), 7,84-7,82 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,52-7,50 (m, 2H), 7,49­ 7,46 (m, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,22-7,20 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,26-5,25 (m, 1H), 4,80-4,77 (m, 1H), 4,60-4,59 (m, 2H), 3,42 (dd, 1H), 3,27 (c, 1H), 1,71 (s, 3H), 1,65 (s, 3H)
EJEMPLO 26: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 3-prop-2- inilo (no reivindicado)
Figure imgf000021_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento D, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,84 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de propargil tosilato se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,7 g).
RMN 1H (700 MHz, DMSO-d6): 8 11,66 (s, 1H), 9,07 (d, 1H), 7,84-7,80 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,81-4,76 (m, 2H), 3,50-43 (m, 1H), 3,32-3,26 (m, 3H)
EJEMPLO 27: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-oxopropilo (no reivindicado)
Figure imgf000022_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,37 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de cloroacetona se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1.0 g).
RMN 1H (700 MHz, DMSO-da): 811,69 (s, 1H), 9,11 (d, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,53-7,51 (m, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,95-4,86 (m, 3H), 3,58 (dd, 1H), 3,31 (c, 1H), 2,15 (s, 3H)
EJEMPLO 28: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)propionato de 2-oxobutilo (no reivindicado)
Figure imgf000022_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,43 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 1-cloro-2-butanona se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,0 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,68 (s, 1H), 9,08 (d, 1H), 7,82 (t, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,97-4,85 (m, 3H), 3,58 (dd, 1H), 3,31 (c, 1H), 2,47 (c, 2H), 0,96 (t, 3H)
EJEMPLO 29: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de ciclopentilo (no reivindicado)
Figure imgf000022_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,42 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de clorociclopentano se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,8 g).
RMN 1H (700 MHz, DMSO-d6): 811,70 (s, 1H), 9,02 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,11-5,10 (m, 1H), 4,71-4,68 (m, 1H), 3,40 (dd, 1H), 3,29 (c, 1H), 1,81-1,74 (m, 2H), 1,65-1,62 (m, 1H), 1,58-1,55 (m, 5H)
EJEMPLO 30: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de ciclohexilo (no reivindicado)
Figure imgf000023_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,47 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de clorociclohexano se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,9 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,68 (s, 1H), 9,01 (d, 1H), 7,85-7,81 (m, 3H), 7,58 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,75-4,70 (m, 1H), 3,45-3,37 (m, 2H), 3,28 (c, 1H), 1,75-1,56 (m, 4H), 1,44-1,27 (m, 6H)
EJEMPLO 31: Preparación de 2-(4-dorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-M)propionato de ciclopropilmetilo
Figure imgf000023_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,36 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de (clorometil)ciclopropano se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,8 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,70 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 7,86-7,80 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,78 (m, 1H), 3,93 (d, 2H), 3,44 (dd, 1H), 3,28 (c, 1H), 1,10-1,01 (m, 1H), 0,51-0,45 (m, 2H), 0,29-0,23 (m, 2H)
EJEMPLO 32: Preparación de 2-(4-dorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoNn-4-N)propionato de ciclobutilmetilo (no reivindicado)
Figure imgf000023_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento A, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,28 g (1,2 equiv., 3,23 mmol) de ciclobutanometanol se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,5 g).
RMN 1H (700 MHz, DMSO-d6): 811,70 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,53-7,50 (m, 1H), 7,321 (dd, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,77-4,75 (m, 1H), 4,05-4,02 (m, 2H), 3,44 (dd, 1H), 3,30 (c, 1H), 2,55-2,51 (m, 1H), 1,94-1,90 (m, 2H), 1,83-1,79 (m, 1H), 1,75-1,69 (m, 3H)
EJEMPLO 33: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de ciclohexilmetilo (no reivindicado)
Figure imgf000024_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,37 g (1,2 equiv., 3,23 mmol) de ciclohexanometanol se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,7 g).
RMN 1H (700 MHz, DMSO-da): 811,70 (s, 1H), 9,05 (d, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,53-7,50 (m, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,79-4,76 (m, 1H), 3,87 (d, 2H), 3,42 (dd, 1H), 3,31 (c, 1H), 1,63-1,55 (m, 5H), 1,50-1,49 (m, 1H), 1,18-1,12 (m, 2H), 1,07-1,03 (m, 1H), 0,89-0,85 (m, 2H)
EJEMPLO 34: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)propionato de ciclopent-3-enilmetilo (no reivindicado)
Figure imgf000024_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento D, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 1,02 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de tosilato de (ciclopent-3-enil)metilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,8 g).
RMN 1H (700 MHz, DMSO-d6): 811,70 (s, 1H), 9,05 (d, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,53-7,50 (m, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 4,77-4,73 (m, 1H), 4,02-3,97 (m, 2H), 3,44 (dd, 1H), 3,29 (c, 1H), 2,53-2,51 (m, 1H), 2,39-2,35 (m, 2H), 2,05-2,01 (m, 2H)
EJEMPLO 35: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de oxiranilmetilo (no reivindicado)
Figure imgf000024_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,37 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 2-(clorometil)oxirano se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,5 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,70 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 7,81 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,60 (t, 1H), 4,47-4,31 (m, 3H), 4,22-4,18 (m, 2H), 3,47 (dd, 1H), 3,28 (c, 1H)
EJEMPLO 36: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 3-metiloxetan-3-ilmetilo
Figure imgf000025_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento D, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,72 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de metanosulfonato de 3-metil-3-oxetanometilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,5 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,70 (s, 1H), 9,08 (d, 1H), 7,82 (d, 3H), 7,58-7,50 (m, 3H), 7,32 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,36 (t, 2H), 4,21 (t, 4H), 3,48 (dd, 1H), 3,36-3,30 (m, 1H)
EJEMPLO 37: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)propionato de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo (no reivindicado)
Figure imgf000025_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento D, rebamipida 1,0 g (2,69 mmol) y 0,83 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de etilmetanosulfonato de 1 -metil-2-pirrolidina se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,7 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,69 (s, 1H), 9,04 (d, 1H), 7,83 (t, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,41 (dd, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,51-2,36 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,99-1,81 (m, 2H), 1,70-1,51 (m, 4H)
EJEMPLO 38: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-pirrolidin-1 -il-etilo
Figure imgf000025_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento D, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,78 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de etilmetanosulfonato de 2-pirrolidina se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,7 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,69 (s, 1H), 9,04 (d, 1H), 7,83 (t, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,46 (dd, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,41 (d, 4H), 1,59 (m, 4H)
EJEMPLO 39: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de tetrahidrofuran-2-ilmetilo (no reivindicado)
Figure imgf000026_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,48 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 2-(clorometil)tetrahidrofurano se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,8 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 11,70 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 7,85-7,81 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,12-3,98 (m, 32H), 3,72-3,58 (m, 2H), 3,45 (dd, 1H), 3,32 (c, 1H), 1,93-1,78 (m, 1H), 1,77-1,72 (m, 2H), 1,61-1,49 (m, 1H)
EJEMPLO 40: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de [1,3]dioxolan-2-ilmetilo
Figure imgf000026_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,49 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 2-clorometil-1,3-dioxolano se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,5 g).
RMN 1H (700 MHz, DMSO-d6): 811,68 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 7,84-7,82 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,53-7,51 (m, 2H), 7,50­ 7,47 (m, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,07 (t, 1H), 4,83-4,80 (m, 1H), 4,17-4,10 (m, 2H), 3,90­ 3,87 (m, 2H), 3,84-3,80 (m, 2H), 3,44 (dd, 1H), 3,29 (c, 1H)
EJEMPLO 41: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-[1,3]-dioxolan-2-iletilo (no reivindicado)
Figure imgf000026_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,73 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,6 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,70 (s, 1H), 9,04 (d, 1H), 7,82 (d, 3H), 7,56 (d, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,83 (t, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,89-3,86 (m, 2H), 3,76-3,72 (m, 2H), 3,47 (dd, 1H), 3,26 (c, 1H), 1,88 (c, 2H)
EJEMPLO 42: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 1-metilpiperidin-2-ilmetilo (no reivindicado)
Figure imgf000027_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento D, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,83 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de metanosulfonato de 1-metil-2-piperidinametilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,4 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 11,68 (s, 1H), 9,04 (d, 1H), 7,85-7,81 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,77-4,69 (m, 1H), 4,09-4,05 (m, 1H), 3,45-3,40 (m, 1H), 3,33-3,27 (m, 4H), 2,73-2,67 (m, 1H), 2,47-2,44 (m, 2H), 1,99-1,91 (m, 1H), 1,62-1,47 (m, 4H), 1,41-1,38 (m, 1H), 1,20-1,15 (m, 1H)
EJEMPLO 43: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)propionato de 1-metilpiperidin-3-ilmetilo (no reivindicado)
Figure imgf000027_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,74 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de HCl 3-clorometil-1-metilpiperidina se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,3 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,71 (s, 1H), 9,07 (dd, 1H), 7,86-7,81 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,00-3,82 (m, 2H), 3,47-3,40 (m, 1H), 3,35-3,28 (m, 1H), 2,58-2,50 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,77-1,72 (m, 2H), 1,63-1,39 (m, 4H), 0,92-0,84 (m, 1H)
EJEMPLO 44: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-piperidin-1-iletilo
Figure imgf000027_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,74 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de HCl 1-(2-cloroetil)piperidina se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,7 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,69 (s, 1H), 9,04 (d, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,58 (t, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,47 (dd, 1H), 3,31 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,33 (s a, 4H), 1,40 (m, 4H), 1,32 (m, 2H)
EJEMPLO 45: Preparación de 2-ilmetil 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de tetrahidropirano (no reivindicado)
Figure imgf000028_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,54 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 2-(dorometil)tetrahidro-2H-pirano se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,9 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,70 (s, 1H), 9,07 (dd, 1H), 7,85-7,82 (m, 3H), 7,58 (t, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,09-3,98 (m, 2H), 3,89-3,86 (m, 2H), 3,82 (d, 1H), 3,47­ 3,39 (m, 2H), 3,34-3,27 (m, 2H), 1,74 (s a, 1H), 1,50-1,36 (m, 4H), 1,21-1,17 (m, 1H)
EJEMPLO 46: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)propionato de 2-[1,3]dioxan-2-iletilo (no reivindicado)
Figure imgf000028_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,78 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxano se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,8 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,71 (s, 1H), 9,05 (d, 1H), 7,83 (t, 3H), 7,57 (d, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,54 (t, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,95 (dd, 2H), 3,62-3,56 (m, 2H), 3,43 (dd, 1H), 3,28 (c, 1H), 1,89-1,74 (m, 3H), 1,28 (d, 1H)
EJEMPLO 47: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-morfolin-4-iletilo
Figure imgf000028_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,75 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de HCl 4-(2-cloroetil)morfolina se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,8 g).
RMN 1H (DMSO-d6): 89,0 (d, 1H), 7,82 (t, 3H), 7,53 (m, 4H), 7,31 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,78-4,72 (m, 1H), 4,26-4,14 (m, 2H), 3,74 (t, 1H), 3,66 (t, 1H), 3,46 (t, 6H), 3,30-3,24 (m, 2H), 3,01-2,95 (m, 2H)
EJEMPLO 48: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 3-morfolin-4-ilpropilo
Figure imgf000029_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento D, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,90 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de HCl metanosulfonato de 3-(morfolin-4-il)propilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,7 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,68 (s, 1H), 9,04 (d, 1H), 7,81 (d, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,17 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,53 (t, 4H), 3,46 (dd, 1H), 3,38-3,26 (m, 6H), 1,89 (m, 2H)
EJEMPLO 49: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)propionato de 4-morfolin-4-ilbutilo (no reivindicado)
Figure imgf000029_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,89 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 4-(4-bromobutil)morfolina se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,7 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,71 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 7,83 (d, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,52 (m, 5H), 3,36-3,26 (m, 5H), 1,61­ 1,54 (m, 4H)
EJEMPLO 50: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 6-morfolin-4-ilhexilo
Figure imgf000029_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 1,01 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 4-(6-bromohexil)morfolina se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,6 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,71 (s, 1H), 9,05 (d, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,54 (t, 4H), 3,43 (dd, 1H), 3,35-3,27 (m, 2H), 2,27 (s a, 4H), 2,16 (t, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 1,21 (s, 4H)
EJEMPLO 51: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de (4-metilpiperazin-1 -il)metilo
Figure imgf000030_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,60 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 1-dorometil-4-metilpiperazina se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,4 g).
RMN 1H (700 MHz, DMSO-da): 811,70 (s, 1H), 9,03 (d, 1H), 7,85-7,82 (m, 3H), 7,58-7,56 (m, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,75-4,72 (m, 1H), 3,42 (dd, 1H), 3,30 (c, 1H), 1,76-1,57 (m, 4H), 1,45-1,31 (m, 6H)
EJEMPLO 52: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)propionato de 2-(4-bencilpiperazin-1-il)etilo (no reivindicado)
Figure imgf000030_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,96 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 1-bencil-4-(2-cloroetil)piperazina se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,6 g).
RMN 1H (700 MHz, DMSO-d6): 811,70 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 7,83-7,81 (m, 3H), 7,55-7,53 (m, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,33­ 7,30 (m, 3H), 7,26-7,24 (m, 3H), 7,21 (t, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,77-4,74 (m, 1H), 4,25-4,22 (m, 1H), 4,17-4,13 (m, 1H), 3,47 (dd, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,28 (c, 1H), 2,57-2,48 (m, 4H), 2,41-2,26 (m, 6H)
EJEMPLO 53: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 4-[4-(3-clorofenil)piperazin-1 -il]butilo (no reivindicado)
Figure imgf000030_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento D, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 1,70 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de toluenosulfonato de 4-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]butilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,6 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,71 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 7,84 (m, 3H), 7,56 (d, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,91 (s a, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,45 (dd, 1H), 3,56-3,28 (m, 3H), 3,12 (t, 4H), 2,40 (t, 4H), 2,28 (t, 2H), 1,72 (m, 2H)
EJEMPLO 54: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de (4-terc-butiloxicarbonilpiperazin-1-il)etilo (no reivindicado)
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 1,18 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 4-(2-bromoetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,6 g).
RMN 1H (700 MHz, DMSO-da): 811,70 (s, 1H), 9,05 (d, 1H), 7,85-7,81 (m, 3H), 7,58-7,56 (m, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,77-4,74 (m, 1H), 4,25-4,16 (m, 2H), 3,47 (dd, 1H), 3,29 (c, 1H), 3,19 (t, 4H), 2,74­ 2,50 (m, 2H), 2,32 (m, 4H), 1,38 (s, 9H)
EJEMPLO 55: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)propionato de 2-azepan-1 -iletilo
Figure imgf000031_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,80 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de HCl cloruro de 2-(hexametilenoimino)etilo se hizo reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,8 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,69 (s, 1H), 9,03 (d, 1H), 7,84 (t, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,47 (dd, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,57 (m, 4H), 1,47 (s, 8H)
EJEMPLO 56: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etilo (no reivindicado)
Figure imgf000031_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,77 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 1-(2-bromoetil)pirrolidin-2-ona se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,3 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,70 (s, 1H), 9,04 (d, 1H), 7,82 (t, 3H), 7,56 (d, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,30-4,17 (m, 2H), 3,50-3,45 (m, 3H), 3,32 (t, 2H), 3,24 (c, 1H), 2,17-2,09 (m, 2H), 1,86-1,78 (m, 2H)
EJEMPLO 57: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de (2-oxooxazolidin-5-il)metilo (no reivindicado)
Figure imgf000031_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,54 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 5-clorometil-2-oxazolidinona se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,4 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,66 (s, 1H), 9,07 (d, 1H), 7,82 (d, 3H), 7,59-7,49 (m, 4H), 7,31 (d, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,84-4,79 (m, 2H), 4,31 (d, 1H), 4,27 (c, 1H), 3,62-3,53 (m, 1H), 3,52-3,47 (m, 1H), 3,30-3,25 (m, 2H)
EJEMPLO 58: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)propionato de 4-morfolin-4-il-cis-but-2-enilo
Figure imgf000032_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,88 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 4-(4-bromo-cis-but-2-enil)morfolina se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,6 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,70 (s, 1H), 9,08 (d, 1H), 7,82 (t, 3H), 7,56 (d, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,76-5,62 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 4,60 (m, 2H), 3,52 (t, 4H), 3,44 (dd, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,89 (d, 2H), 2,28 (s, 4H)
EJEMPLO 59: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 4-morfolin-4-il-trans-but-2-enilo (no reivindicado)
Figure imgf000032_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,88 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 4-(4-bromo-trans-but-2-enil)morfolina se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,7 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,70 (s, 1H), 9,07 (d, 1H), 7,82 (t, 3H), 7,56 (d, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,75-5,63 (m, 2H), 4,60 (m, 2H), 3,52 (t, 3H), 3,44 (dd, 1H), 3,39-3,27 (m, 2H), 2,89 (d, 2H), 2,28 (s, 3H)
EJEMPLO 60: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetilo (no reivindicado)
Figure imgf000032_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,60 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 4-clorometil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,5 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,68 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,80 (m, 1H), 3,47 (dd, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,16 (s, 3H)
EJEMPLO 61: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de bencilo (no reivindicado)
Figure imgf000033_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,69 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de bromuro de bencilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,0 g).
RMN 1H (700 MHz, DMSO-da): 811,70 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 7,84-7,82 (m, 3H), 7,58-7,56 (m, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,37­ 7,32 (m, 6H), 7,21 (t, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,16 (c, 2H), 4,87-4,84 (m, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,33 (c, 1H)
EJEMPLO 62: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)propionato de fenetilo (no reivindicado)
Figure imgf000033_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,74 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de (1-bromoetil)benceno se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,9 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,69 (s, 1H), 9,01 (d, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,81 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,25-7,19 (m, 6H), 6,43 (s, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,39-4,02 (m, 2H), 3,44 (dd, 1H), 3,20 (c, 1H), 2,89 (t, 2H)
EJEMPLO 63: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-metilbencilo (no reivindicado)
Figure imgf000033_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,56 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de cloruro de 2-metilbencilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,9 g).
RMN 1H (700 MHz, DMSO-d6): 8 11,69 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,57-7,55 (m, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,25-7,19 (m, 3H), 7,16 (t, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,21-5,12 (c, 2H), 4,84-4,82 (m, 1H), 3,48 (dd, 1H), 3,32 (c, 1H), 2,24 (s, 3H)
EJEMPLO 64: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 3-metilbencilo (no reivindicado)
Figure imgf000034_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,56 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de cloruro de 3-metilbencilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,9 g).
RMN 1H (700 MHz, DMSO-da): 811,69 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 7,84-7,81 (m, 3H), 7,58-7,56 (m, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,24-7,20 (c, 2H), 7,13-7,09 (m, 3H), 6,45 (s, 1H), 5,15-5,07 (c, 2H), 4,85-4,81 (m, 1H), 3,48 (dd, 1H), 3,32 (c, 1H), 2,25 (s, 3H)
EJEMPLO 65: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)propionato de 3,4-dimetilbencilo (no reivindicado)
Figure imgf000034_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,62 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de cloruro de 3,4-dimetilbencilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,9 g).
RMN 1H (700 MHz, DMSO-d6): 811,70 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 7,84-7,79 (m, 3H), 7,58-7,56 (m, 2H), 7,52-7,51 (m, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,06-7,03 (m, 2H), 6,44 (d, 1H), 5,11-5,03 (c, 2H), 4,82 (s a, 1H), 3,48 (dd, 1H), 3,32 (c, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,16 (s, 3H)
EJEMPLO 66: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 3,5-dimetilbencilo (no reivindicado)
Figure imgf000034_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,62 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de cloruro de 3,5-dimetilbencilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,9 g).
RMN 1H (700 MHz, DMSO-d6): 811,70 (s, 1H), 9,11 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,11-5,01 (c, 2H), 4,83-4,82 (m, 1H), 3,48 (dd, 1H), 3,33 (c, 1H), 2,21 (s, 6H)
EJEMPLO 67: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 3-fluorobencilo (no reivindicado)
Figure imgf000035_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,58 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de cloruro de 3-fluorobencilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,9 g).
RMN 1H (700 MHz, DMSO-da): 811,69 (s, 1H), 9,11 (d, 1H), 7,83-7,81 (m, 3H), 7,57-7,55 (m, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,39 (c, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,18-7,14 (m, 3H), 6,45 (s, 1H), 5,23-5,15 (c, 2H), 4,88-4,84 (m, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,33 (c, 1H)
EJEMPLO 68: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)propionato de 2,5-difluorobencilo (no reivindicado)
Figure imgf000035_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,83 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de bromuro de 2,5-difluorobencilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,8 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,65 (s, 1H), 9,08 (d, 1H), 7,79 (d, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,32-7,18 (m, 5H), 6,44 (s, 1H), 5,20 (c, 2H), 4,86-4,83 (m, 1H), 3,48 (dd, 1H), 3,29 (c, 1H)
EJEMPLO 69: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 3-cianobencilo (no reivindicado)
Figure imgf000035_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,79 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de cloruro de 2-metilbencilo 3-(bromometil)benzonitrilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,7 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,68 (s, 1H), 9,11 (d, 1H), 7,84-7,80 (m, 5H), 7,67 (d, 1H), 7,60-7,55 (m, 3H), 7,53­ 7,49 (m, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,18 (c, 2H), 4,87 (m, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,33 (c, 1H)
EJEMPLO 70: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 3-nitrobencilo (no reivindicado)
Figure imgf000036_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y bromuro de 3-nitrobencilo 0,87 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,9 g).
RMN 1H (700 MHz, DMSO-da): 811,67 (s, 1H), 9,13 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,18 ((dd, 1H), 7,83-7,80 (m, 3H), 7,79 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,57-7,55 (m, 2H), 7,51-7,49 (m, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,21 (t, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,35-5,28 (c, 2H), 4,88-4,85 (m, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,33 (c, 1H)
EJEMPLO 71: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)propionato de 4-metoxibencilo (no reivindicado)
Figure imgf000036_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, rebamipida 1,0 g (2,69 mmol) y cloruro de 4-metoxibencilo 0,63 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,9 g).
RMN 1H (700 MHz, DMSO-d6): 811,68 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 7,82-7,79 (m, 3H), 7,57-7,55 (m, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,21 (t, 1H), 6,91-6,89 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,12-5,06 (c, 2H), 4,81-4,79 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,46 (dd, 1H), 3,28 (c, 1H)
EJEMPLO 72: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 3-fenoxibencilo (no reivindicado)
Figure imgf000036_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,88 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de cloruro de 3-fenoxibencilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,1 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,67 (s, 1H), 9,07 (d, 1H), 7,81-7,78 (m, 3H), 7,52 (d, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,38-7,30 (m, 4H), 7,19 (t, 1H), 7,121 (t, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,93 (dd, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,22-5,13 (c, 2H), 4,83 (m, 1H), 3,46 (dd, 1H), 3,29 (c, 1H)
EJEMPLO 73: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 4-metilsulfanilbencilo (no reivindicado)
Figure imgf000037_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y cloruro de 4-(metiltio)bencilo 0,69 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,7 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,68 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 7,82-7,80 (m, 3H), 7,55 (d, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,28-7,19 (m, 5H), 6,45 (s, 1H), 5,11 (c, 2H), 4,86-4,80 (m, 1H), 3,47 (dd, 1H), 3,30 (c, 1H), 2,47 (s, 3H)
EJEMPLO 74: Preparación de 4-[2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)propionato de (4-metiloxicarbonil)bencilo (no reivindicado)
Figure imgf000037_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, rebamipida 1,0 g (2,69 mmol) y metil(4-bromometil)benzoato 0,92 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,9 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,66 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,93-7,90 (m, 1H), 7,83-7,79 (m, 3H), 7,60 (d, 1H), 7,57-7,48 (m, 4H), 7,32 (dd, 1H), 7,23-7,19 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,30-5,21 (c, 2H), 4,88-4,82 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,50 (dd, 1H), 3,31 (c, 1H)
EJEMPLO 75: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de (3-feniloxicarbonil)bencilo (no reivindicado)
Figure imgf000037_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento D, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 1,11 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de mesilato de (3-feniloxicarbonil)bencilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,9 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,66 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,83-7,79 (m, 3H), 7,69 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,58-7,46 (m, 5H), 7,35-7,26 (m, 4H), 7,21-7,17 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,30 (c, 2H), 4,90-4,84 (m, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,30 (c, 1H)
EJEMPLO 76: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de naftalen-2-ilmetilo (no reivindicado)
Figure imgf000038_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,71 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de (l-clorometil)naftaleno se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,8 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,71 (s, 1H), 9,12 (d, 1H), 7,93-7,82 (m, 7H), 7,58-7,45 (m, 6H), 7,31 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,29 (c, 2H), 4,88 (m, 1H), 3,53 (dd, 1H), 3,32 (c, 1H)
EJEMPLO 77: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)propionato de antracen-9-ilmetilo (no reivindicado)
Figure imgf000038_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,91 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de (9-clorometil)antraceno se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,8 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 11,67 (s, 1H), 9,01 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,32 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 7,70 (t, 3H), 7,68-7,45 (m, 7H), 7,28 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,15 (dd, 2H), 4,69 (m, 1H), 3,40 (dd, 1H), 3,22 (c, 1H)
EJEMPLO 78: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-pirrol-1-iletilo
Figure imgf000038_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,70 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 1-(2-bromoetil)pirrol se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,5 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,69 (s, 1H), 9,03 (d, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,76 (t, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,93 (t, 2H), 4,74-4,73 (m, 1H), 4,40-4,35 (m, 1H), 4,33-4,27 (m, 1H), 4,17-4,13 (m, 2H), 3,37 (dd, 1H), 3,20 (c, 1H)
EJEMPLO 79: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de (2-etoxicarbonil)furan-4-ilmetilo (no reivindicado)
Figure imgf000039_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,76 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 5-(clorometil)-2-furancarboxilato de etilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,8 g).
RMN 1H (700 MHz, DMSO-da): 8 11,67 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 7,79 (d, 3H), 7,56 (t, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,21 (t, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,26-5,21 (m, 2H), 4,82 (s a, 1H), 4,27 (c, 2H), 3,45 (dd, 1H), 3,30 (c, 1H), 1,27 (t, 3H)
EJEMPLO 80: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)propionato de 2-tiofen-2-iletilo (no reivindicado)
Figure imgf000039_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento D, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,83 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de metanosulfonato de 2-tiofenotilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,6 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,70 (s, 1H), 9,04 (d, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,34-7,32 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 6,92-6,90 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,37­ 4,26 (m, 2H), 3,41 (dd, 1H), 3,21 (c, 1H), 3,14 (t, 2H)
EJEMPLO 81: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-tiofen-3-iletilo (no reivindicado)
Figure imgf000039_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento D, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,83 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de metanosulfonato de 3-tiofenotilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,6 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,70 (s, 1H), 9,04 (d, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,42 (c, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,24-7,21 (m, 2H), 7,03 (dd, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,38-4,26 (m, 2H), 3,37 (dd, 1H), 3,23 (c, 1H), 2,90 (t, 2H)
EJEMPLO 82: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-imidazol-1-iletilo
Figure imgf000040_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento A, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,45 g (1,2 equiv., 3,23 mmol) de 1-(2-hidroxietil)imidazol se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,3 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 11,69 (s, 1H), 9,04 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 3,42 (dd, 1H), 3,21 (c, 1H)
EJEMPLO 83: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)propionato de 5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilmetilo
Figure imgf000040_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,68 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 5-clorometil-3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,5 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,69 (s, 1H), 9,08 (d, 1H), 7,79 (d, 3H), 7,55 (d, 2H), 7,49 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,12 (c, 2H), 4,80 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,46 (dd, 1H), 3,30 (c, 1H), 1,80 (m, 1H), 0,81 (m, 2H), 0,57 (m, 2H)
EJEMPLO 84: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 3,5-dimetilisoxazol-4-ilmetilo (no reivindicado)
Figure imgf000040_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,58 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 4-clorometil-3,5-dimetilisoxazol se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,8 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,67 (s, 1H), 9,05 (d, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,57 (t, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,99 (c, 2H), 4,78 (m, 1H), 3,43 (dd, 1H), 3,27 (c, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,13 (s, 3H)
EJEMPLO 85: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(5-metil-4-feniloxazol-2-il)etilo (no reivindicado)
Figure imgf000041_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 1,07 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 2-(2-bromoetil)-5-metil-4-feniloxazol se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,6 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,67 (s, 1H), 8,98 (d, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,52-7,46 (m, 6H), 7,30 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,43 (dd, 1H), 3,22 (dd, 1H), 2,80 (t, 2H), 2,25 (s, 3H)
EJEMPLO 86: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)propionato de 2-metiltiazol-4-ilmetilo
Figure imgf000041_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento A, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,42 g (1,2 equiv., 3,23 mmol) de 2-metil-4-tiazolmetanol se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,4 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,68 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 7,81 (d, 3H), 7,55 (d, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,84 (m, 1H), 3,48 (dd, 1H), 3,30 (c, 1H), 2,64 (s, 3H) EJEMPLO 87: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(4-metiltiazol-5-il)etilo (no reivindicado)
Figure imgf000041_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento A, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,46 g (1,2 equiv., 3,23 mmol) de 4-metil-5-tiazol etanol se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,4 g).
RMN 1H (700 MHz, DMSO-d6): 8 11,70 (s, 1H), 9,04 (d, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,81 (d, 3H), 7,76 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,80-4,77 (m, 1H), 4,30-4,24 (m, 2H), 3,42 (dd, 1H), 3,24 (c, 1H), 3,13-3,08 (m, 2H), 2,30 (s, 3H)
EJEMPLO 88: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de pirimidin-2-ilmetilo (no reivindicado)
Figure imgf000042_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,66 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de HCl de 2-(dorometil)piridina se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,9 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,68 (s, 1H), 9,13 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,86-7,78 (m, 4H), 7,58 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,92 (m, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,32­ 3,41 (m, 1H)
EJEMPLO 89: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)propionato de pirimidin-3-ilmetilo (no reivindicado)
Figure imgf000042_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,66 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de HCl 23-(clorometil)piridina se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,9 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,68 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,54 (dd, 1H), 7,83 (t, 3H), 7,74 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,21 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,21 (c, 2H), 4,86 (m, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,33 (m, 1H)
EJEMPLO 90: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de pirimidin-4-ilmetilo
Figure imgf000042_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,66 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de HCl 4-(clorometil)piridina se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,7 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,70 (s, 1H), 9,14 (d, 1H), 8,55 (d, 2H), 8,54 (d, 1H), 7,85 (t, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,21 (t, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,23 (c, 2H), 4,93 (m, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,38 (m, 1H)
EJEMPLO 91: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(pirimidin-2-il)etilo (no reivindicado)
Figure imgf000043_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento D, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,81 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de metanosulfonato de 2-piridinaetilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,7 g).
RMN 1H (700 MHz, DMSO-da): 811,68 (s, 1H), 8,99 (d, 1H), 8,55 (d, 2H), 8,48 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,66-7,51 (m, 5H), 7,32-7,20 (m, 4H), 6,42 (s, 1H), 4,69 (s a, 1H), 4,54-4,45 (m, 2H), 3,34 (d, 1H), 3,18 (d, 1H), 3,06 (d, 2H)
EJEMPLO 92: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)propionato de quinolin-2-ilmetilo (no reivindicado)
Figure imgf000043_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,86 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de HCl 2-(clorometil)quinolina se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,9 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,70 (s, 1H), 9,16 (d, 1H), 8,38 (d, 2H), 7,99 (t, 2H), 7,88 (t, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,52 (t, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,97 (m, 1H), 3,67 (dd, 1H), 3,39 (m, 1H)
EJEMPLO 93: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de quinolin-3-ilmetilo (no reivindicado)
Figure imgf000043_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,66 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de HCl 3-(clorometil)piridina se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,8 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,68 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,15 (d, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,87-7,84 (m, 4H), 7,81-7,78 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,58-7,77 (m, 2H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,23 (c, 1H), 7,21-7,20 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,39 (c, 2H), 4,97-4,91 (m, 1H), 3,57 (dd, 1H), 3,37 (m, 1H)
EJEMPLO 94: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(1-metil-1H-indol-3-il)etilo
Figure imgf000044_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento B, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,56 g (1,2 equiv., 3,23 mmol) de 3-(2-hidroxietil)-1-metilindol se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,3 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 11,69 (s, 1H), 9,03 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,34 (c, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,40-4,27 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,39 (dd, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,98 (t, 2H)
EJEMPLO 95: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)propionato de benzotiazol-2-ilmetilo
Figure imgf000044_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,74 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 2-(clorometil)benzotiazol se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,8 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,70 (s, 1H), 9,17 (d, 1H), 8,12 (d, 2H), 8,01 (d, 1H), 7,88-7,82 (m, 3H), 7,56 (d, 2H), 7,53-7,46 (m, 3H), 7,31 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,59 (s, 2H), 4,93 (m, 1H), 3,59 (dd, 1H), 3,35 (c, 1H)
EJEMPLO 96: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetilo (no reivindicado)
Figure imgf000044_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,92 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 2-(bromometil)-1,4-benzodioxano se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,0 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,70 (d, 1H), 9,09 (dd, 1H), 7,81 (t, 3H), 7,55-7,50 (m, 3H), 7,86 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,52 (t, 2H), 7,32 (c, 1H), 7,18 (c, 1H), 6,88-6,81 (m, 4H), 6,46 (d, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,46-4,29 (m, 4H), 4,06-3,98 (m, 1H), 3,51-3,47 (m, 1H), 3,36-3,30 (m, 1H)
EJEMPLO 97: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de carbazol-9-ilmetilo (no reivindicado)
Figure imgf000045_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento B, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,64 g (1,2 equiv., 3,23 mmol) de 9H-carbazol 9-metanol se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,6 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,64 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,53-7,46 (m, 4H), 7,36 (t, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,18-7,12 (m, 3H), 6,33 (s, 1H), 4,64 (m, 2H), 3,09 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H) EJEMPLO 98: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)propionato de metilcarbamoilmetilo (no reivindicado)
Figure imgf000045_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,43 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 2-cloro-N-metilacetamida se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,4 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,68 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,84-7,81 (m, 3H), 7,55 (d, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,96-4,90 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,58 (dd, 1H), 3,29 (c, 1H), 2,64 (d, 3H) EJEMPLO 99: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-oxoetilo
Figure imgf000045_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,38 mmol) de rebamipida y 1,40 g (1,2 equiv., 6,48 mmol) de bromuro de 1-(2-bromoacetil)-4-metilpiperazin-1-io se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,1 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,10 (d, 1H), 7,81 (t, 3H), 7,53 (m, 4H), 7,31 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,93­ 4,90 (m, 2H), 4,23 (t, 1H), 3,45-3,42 (m, 4H), 2,71-2,50 (m, 2H), 2,29-2,25 (m, 4H), 2,12 (s, 3H)
EJEMPLO 100: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 1-(4-metilpiperazin-1-carbonil)propilo
Figure imgf000046_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,38 mmol) de rebamipida y 1,60 g (1,2 equiv., 6,48 mmol) de bromuro de 1-(2-bromobutanoil)-4-metilpiperazin-1-io se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,1 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 89,09 (d, 1H), 7,81 (t, 3H), 7,53 (m, 4H), 7,31 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,25-7,23 (m, 1H), 6,48 (d, 1H), 5,06-4,78 (m, 1H), 4,52-4,50 (m, 1H), 3,33-3,30 (m, 4H), 2,60-2,51 (m, 6H), 2,16-2,10 (m, 5H), 1,10 (t, 3H)
EJEMPLO 101: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)propionato de 2-morfolin-4-il-2-oxoetilo (no reivindicado)
Figure imgf000046_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,66 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 1-(2-cloroacetil)morfolina se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,5 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,68 (s, 1H), 9,08 (d, 1H), 7,83 (t, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,93 (dd, 2H), 4,87 (m, 1H), 3,65 (dd, 1H), 3,58 (s a, 4H), 3,44 (m, 4H), 3,29 (m, 1H)
EJEMPLO 102: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de (metoximetilcarbamoil)metilo
Figure imgf000046_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,55 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 2-cloro-N-metoxi-N-metilacetamida se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,7 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,70 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 7,86-7,81 (m, 3H), 7,59-7,51 (m, 3H), 7,33 (dd, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,09-4,89 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,63 (dd, 1H), 3,29 (c, 1H), 3,14 (s, 3H)
EJEMPLO 103: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-etoxicarbonilmetilo
Figure imgf000047_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,49 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de cloroacetato de etilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,8 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 11,69 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,83-7,80 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,95-4,89 (m, 1H), 4,81 (c, 2H), 4,16 (c, 2H), 3,55 (dd, 1H), 3,30 (c, 1H), 1,21 (t, 3H)
EJEMPLO 104: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)propionato de 2-etoxicarboniletilo (no reivindicado)
Figure imgf000047_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,55 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 3-cloropropionato de etilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,8 g).
RMN 1H (700 MHz, DMSO-d6): 811,69 (s, 1H), 9,03 (d, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,81 (t, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,52-7,50 (m, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,77-4,73 (m, 1H), 4,34-4,30 (m, 2H), 4,01 (c, 2H), 3,43 (dd, 1H), 3,26 (c, 1H), 2,69-2,66 (m, 2H), 1,13 (t, 3H)
EJEMPLO 105: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-morfolin-4-il-etoxicarbonilmetilo
Figure imgf000047_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 1,07 g (1,2 equiv., 3,23 mmol) de bromuro de 4-[2-(2-bromoacetoxi)etil]morfolin-4-io se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,1 g).
RMN 1H (DMSO-d6): 89,09 (d, 1H), 7,81 (t, 3H), 7,53 (m, 3H), 7,31 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,87-4,80 (m, 2H), 4,23 (t, 1H), 3,57-3,52 (m, 4H), 3,31-3,25 (m, 2H), 3,14 (t, 4H), 2,62 (t, 4H)
EJEMPLO 106: Preparación de 2-[2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propioniloxi]butirato de 2-morfolin-4-iletilo
Figure imgf000048_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,38 mmol) de rebamipida y 1,8 g (1,2 equiv., 6,47 mmol) de cloroacetato de etilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,0 g).
RMN 1H (DMSO-da): 89,09 (d, 1H), 7,81 (t, 3H), 7,53 (m, 3H), 7,31 (d, 1H), 7,25-7,23 (m, 1H), 6,48 (d, 1H), 5,06­ 4,78 (m, 1H), 4,30-4,11 (m, 1H), 3,61-3,24 (m, 8H), 3,35-3,25 (m, 4H), 2,54-2,35 (m, 2H), 1,90-1,75 (m, 2H), 0,95 (t, 3H)
EJEMPLO 107: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)propionato de 2-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)etilo (no reivindicado)
Figure imgf000048_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,79 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de N-(clorometil)ftalimida se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,6 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,65 (s, 1H), 8,94 (d, 1H), 7,82 (s, 4H), 7,76-7,70 (m, 3H), 7,52-7,48 (m, 3H), 7,29 (dd, 1H), 7,21 (m, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,48-4,42 (m, 1H), 4,36-4,31 (m, 1H), 3,92 (t, 2H), 3,43 (dd, 1H), 3,15 (dd, 1H)
EJEMPLO 108: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de ciclohexiloxicarboniloximetilo
Figure imgf000048_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,77 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de etil clorometil ciclohexil carbonato se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,4 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,66 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 7,81 (m, 3H), 7,52 (m, 3H), 7,33 (d, 1H), 7,21 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,77 (s, 2H), 4,81 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,28-3,49 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,14-1,51 (m, 6H)
EJEMPLO 109: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-morfolin-4-il-etoxicarboniloximetilo
Figure imgf000049_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,38 mmol) de rebamipida y 1,68 g (1,2 equiv., 6,47 mmol) de HCl carbonato de dorometil(2-morfolin-4-il)etilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,1 g). RMN 1H (DMSO-da): 89,09 (d, 1H), 7,81 (t, 3H), 7,53 (m, 4H), 7,31 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,26-6,95 (m, 3H), 6,48 (s, 1H), 4,23 (t, 1H), 3,57-3,52 (m, 4H), 3,31-3,25 (m, 2H), 3,14 (t, 4H), 2,62 (t, 4H)
EJEMPLO 110: Preparación de 2-(4-dorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoNn-4-N)propionato de 2-ureidoetilo
Figure imgf000049_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,67 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de (2-bromoetil)urea se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,2 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,68 (s, 1H), 9,01 (d, 1H), 8,64 (t, 1H), 7,87-7,82 (m, 3H), 7,57 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,12 (t, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,81 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,53 (dd, 1H), 3,28-3,22 (m, 3H)
EJEMPLO 111: Preparación de 2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoNn-4-M)propionato de 2-(3-fenil-ureido)etilo (no reivindicado)
Figure imgf000049_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 0,98 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 1-(2-bromoetil)-3-fenilurea se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,3 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,68 (s, 1H), 9,02 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,83 (t, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,21-7,15 (m, 3H), 6,88 (t, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,30 (t, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,41 (t, 2H), 3,27 (m, 1H)
EJEMPLO 112: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(3-bencil-ureido)etilo (no reivindicado)
Figure imgf000050_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 1,0 g (2,69 mmol) de rebamipida y 1,04 g (1,5 equiv., 4,03 mmol) de 1-(2-bromoetil)-3-bencilurea se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,3 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,69 (s, 1H), 9,03 (d, 1H), 7,87-7,82 (m, 3H), 7,55 (d, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,33-7,17 (m, 6H), 6,52 (t, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,15 (t, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,23-4,17 (m, 3H), 4,07 (m, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,33 (m, 2H), 3,24 (dd, 1H)
EJEMPLO 113: Preparación de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico (no reivindicado)
Figure imgf000050_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento A o B, el compuesto del título se preparó en forma de un sólido de color amarillo pálido (200 g). RMN 1H (700 MHz, DMSO-d6): 811,52 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,81 (dd, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,65-4,60 (m, 1H), 4,11 (c, 1H), 3,72 (dd, 1H), 2,93 (c, 1H)
EJEMPLO 114: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-metilo (no reivindicado)
Figure imgf000050_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,10 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de yodometano se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,2 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,65 (s, 1H), 9,24 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,97-4,92 (m, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,21 (c, 1H), 2,28 (s, 3H)
EJEMPLO 115: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-etilo
Figure imgf000051_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,21 g (1,5equiv., 7,76 mmol) de yodoetano se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,2 g).
RMN 1H (700 MHz, DMSO-da): 811,68 (s, 1H), 9,28 (d, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,95-4,90 (m, 1H), 3,53 (dd, 1H), 3,21 (c, 1H), 2,86 (c, 2H), 1,19 (t, 3H)
EJEMPLO 116: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)tiopropionato de S-propilo (no reivindicado)
Figure imgf000051_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 0,95 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de 1-bromopropano se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,0 g).
RMN 1H (700 MHz, DMSO-d6): 811,65 (s, 1H), 9,22 (d, 1H), 7,86-7,79 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,93-4,90 (m, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,20 (c, 1H), 2,85 (t, 2H), 1,51 (c, 2H), 0,91 (t, 3H)
EJEMPLO 117: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-butilo (no reivindicado)
Figure imgf000051_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,06 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de 1-bromobutano se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,8 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,64 (s, 1H), 9,21 (d, 1H), 7,87-7,79 (m, 3H), 7,58 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,96-4,90 (m, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,20 (c, 1H), 2,87 (t, 2H), 1,53-1,46 (m, 2H), 1,35-1,24 (m, 2H), 0,87 (t, 3H)
EJEMPLO 118: Preparación de S-(3-metilbutil)2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato (no reivindicado)
Figure imgf000052_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,17 g (1,5equiv., 7,76 mmol) de 1-bromo-3-metilbutano se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,7 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,65 (s, 1H), 9,22 (d, 1H), 7,86-7,79 (m, 3H), 7,60 (t, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,92 (m, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,20 (c, 1H), 2,89-2,85 (m, 2H), 1,60-1,55 (m, 1H), 1,42-1,37 (m, 2H), 0,87 (dd, 6H)
EJEMPLO 119: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)tiopropionato de S-hexilo (no reivindicado)
Figure imgf000052_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,28 g (1,5equiv., 7,76 mmol) de 1-bromohexano se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,6 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,64 (s, 1H), 9,21 (d, 1H), 7,86-7,79 (m, 3H), 7,58 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,25-7,16 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,95-4,90 (m, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,20 (c, 1H), 2,86 (t, 2H), 1,54-1,47 (m, 2H), 1,34-1,8 (m, 6H), 0,85 (t, 3H)
EJEMPLO 120: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(2-dimetilamino)etilo
Figure imgf000052_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,12 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de HCl cloruro de 2-(dimetilamino)etilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,7 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,64 (s, 1H), 9,23 (d, 1H), 7,87-7,84 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,95-4,92 (m, 1H), 3,53 (dd, 1H), 3,20 (c, 1H), 2,99 (t, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,16 (s, 6H)
EJEMPLO 121: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(2-dietilamino)etilo
Figure imgf000053_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,33 g (1,5equiv., 7,76 mmol) de HCl cloruro de 2-(dietilamino)etilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,7 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,65 (s, 1H), 9,25 (d, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,93-4,90 (m, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,22 (c, 1H), 2,97 (t, 2H), 2,62-2,58 (m, 6H), 0,98 (t, 6H)
EJEMPLO 122: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)tiopropionato de S-(2-diisopropMamino)etMo (no reivindicado)
Figure imgf000053_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,55 g (1,5equiv., 7,76 mmol) de HCl cloruro de 2-(diisopropilamino)etilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,8 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,65 (s, 1H), 9,23 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,96-4,91 (m, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,21 (c, 1H), 3,00 (s a, 2H), 2,87 (s a, 2H), 2,51 (s a, 2H), 0,99 (d, 12H)
EJEMPLO 123: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(2-dimetilamino)propilo (no reivindicado)
Figure imgf000053_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,22 g (1,5equiv., 7,76 mmol) de HCl cloruro de 3-dimetilamino-1-propilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,9 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,65 (s, 1H), 9,22 (d, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,23-7,20 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,95-4,90 (m, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,20 (c, 1H), 2,88 (t, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,09 (s, 6H), 1,68 (m, 2H)
EJEMPLO 124: Preparación de oxalato de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de S-(2-benzoilamino)etilo (no reivindicado)
Figure imgf000054_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,42 g (1,5equiv., 7,76 mmol) de N-(2-cloroetil)benzamida se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,5 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 11,64 (s, 1H), 9,24 (d, 1H), 8,66 (t, 1H), 7,85-7,83 (m, 4H), 7,77 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,51-7,44 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,97-4,91 (m, 1H), 3,55-3,42 (m, 3H), 3,20 (c, 1H), 3,11 (t, 2H)
EJEMPLO 125: Preparación de 2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoNn-4-M)tiopropionato de S-metoximetilo
Figure imgf000054_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 0,62 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de clorometil metil éter se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,2 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,67 (s, 1H), 9,29 (d, 1H), 7,86-7,80 (m, 3H), 7,60-7,58 (dd, 2H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,99-4,93 (m, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,24 (c, 2H), 3,22 (s, 3H)
EJEMPLO 126: Preparación de 2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoNn-4-M)tiopropionato de S-(2-benzoiloxi)etilo (no reivindicado)
Figure imgf000054_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,43 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de benzoato de 2-cloroetilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,9 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,66 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (c, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,41 (t, 2H), 3,49 (dd, 1H), 3,34-3,30 (m, 2H), 3,19 (c, 1H)
EJEMPLO 127: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de S-(2-metilsufanil)etilo (no reivindicado)
Figure imgf000055_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 0,86 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de metilsulfuro de 2-cloroetilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,8 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,65 (s, 1H), 9,25 (d, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,97-4,92 (m, 1H), 3,53 (dd, 1H), 3,21 (c, 1H), 3,12-3,08 (m, *2H), 2,65-2,49 (m, 2H), 2,11 (s, 3H)
EJEMPLO 128: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)propionato de S-(2-fenilsufanil)etilo (no reivindicado)
Figure imgf000055_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,68 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de fenilsulfuro de 2-bromoetilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,6 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,66 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,39 (dd, 2H), 7,33 (c, 3H), 7,25-7,21 (m, 2H), 6,43 (s, 1H), 4,98-4,93 (m, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,22 (c, 1H), 3,15-3,07 (m, 4H)
EJEMPLO 129: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de S-(2-bencenosulfonil)etilo (no reivindicado)
Figure imgf000055_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,68 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de fenilsulfona de 2-cloroetilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,6 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,65 (s, 1H), 9,22 (d, 1H), 7,92 (t, 2H), 7,83-7,79 (m, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,70-7,64 (m, 2H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,53-7,47 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,92-4,86 (m, 1H), 3,57-3,47 (m, 3H), 3,17 (c, 1H), 3,07-3,02 (m, 2H)
EJEMPLO 130: Preparación de S-(2-oxobutil)2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato
Figure imgf000056_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 0,82 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de 1-cloro-2-butanona se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,1 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 11,65 (s, 1H), 9,32 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,96-4,93 (m, 1H), 3,91 (d, 2H), 3,52 (dd, 1H), 3,20 (c, 1H), 2,58 (c, 2H), 0,96 (t, 3H)
EJEMPLO 131: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)tiopropionato de S-(2-ureido)etilo (no reivindicado)
Figure imgf000056_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 0,95 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de 2-cloroetilurea se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,1 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,66 (s, 1H), 9,24 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,81 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,14 (t, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,96-4,92 (m, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,21 (c, 1H), 3,17-3,11 (m, 2H), 2,93 (t, 2H)
EJEMPLO 132: Preparación de S-[2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)]tiocarbamato de N,N-dimetilo (no reivindicado)
Figure imgf000056_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 0,83 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de dimetil carbamil cloruro se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,2 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,61 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,53-7,47 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,28-5,22 (m, 1H), 3,28 (dd, 1H), 3,19 (c, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,84 (s, 3H)
EJEMPLO 133: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-alilo (no reivindicado)
Figure imgf000057_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 0,94 g (1,5equiv., 7,76 mmol) de alilbromuro se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,2 g).
RMN 1H (700 MHz, DMSO-da): 811,67 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 7,86-7,82 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,53­ 7,49 (m, 1H), 7,32-7,30 (dd, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,84-5,74 (m, 1H), 5,29-5,24 (m, 1H), 5,12-5,09 (tt, 1H), 4,97-4,92 (m, 1H), 3,57-3,52 (m, 3H), 3,21 (c, 2H)
EJEMPLO 134: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)tiopropionato de S-but-2-enilo (no reivindicado)
Figure imgf000057_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,05 g (1,5equiv., 7,76 mmol) de 1-bromo-2-buteno se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,0 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,66 (s, 1H), 9,23 (d, 1H), 7,86-7,79 (m, 3H), 7,60 (t, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,71-5,66 (m, 1H), 5,46-5,38 (m, 1H), 4,97-4,91 (m, 1H), 3,58­ 3,50 (m, 3H), 3,20 (c, 2H), 1,65 (t, 3H)
EJEMPLO 135: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-prop-2-inilo (no reivindicado)
Figure imgf000057_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 0,92 g (1,5equiv., 7,76 mmol) de bromuro de progargilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,0 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,65 (s, 1H), 9,29 (d, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,99-4,96 (m, 1H), 3,72 (d, 1H), 3,53 (dd, 3H), 3,32 (s, 2H), 3,21 (c, 2H)
EJEMPLO 136: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-ciclopentilo (no reivindicado)
Figure imgf000058_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 0,81 g (1,5equiv., 7,76 mmol) de clorociclopentano se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,7 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,64 (s, 1H), 9,19 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,94-4,88 (m, 1H), 3,65-3,62 (m, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,19 (c, 2H), 2,09-2,02 (m, 2H), 1,64-1,55 (m, 4H), 1,49 (m, 2H)
EJEMPLO 137: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)tiopropionato de S-ciclohexilo (no reivindicado)
Figure imgf000058_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,26 g (1,5equiv., 7,76 mmol) de bromociclohexano se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,3 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,65 (s, 1H), 9,20 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,93-4,88 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,18 (c, 2H), 1,86­ 1,82 (m, 2H), 1,64-1,52 (m, 3H), 1,45-1,32 (m, 4H), 1,19 (m, 1H)
EJEMPLO 138: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-ciclopropilmetilo (no reivindicado)
Figure imgf000058_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 0,70 g (1,5equiv., 7,76 mmol) de (clorometil)ciclopropano se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,1 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,66 (s, 1H), 9,24 (d, 1H), 7,88-7,84 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,53­ 7,49 (m, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,20 (c, 2H), 0,98-0,94 (m, 1H), 0,53-0,48 (m, 2H), 0,25-0,24 (m, 2H)
EJEMPLO 139: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-ciclobutilmetilo (no reivindicado)
Figure imgf000059_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,12 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de (bromometil)ciclobutano se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,4 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,66 (s, 1H), 9,23 (d, 1H), 7,86-7,82 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,53­ 7,49 (m, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,95-4,90 (m, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,20 (c, 1H), 2,89 (d, 2H), 2,46-2,38 (m, 1H), 2,03-1,96 (m, 2H), 1,83-1,71 (m, 2H), 1,68-1,66 (m, 2H)
EJEMPLO 140: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-ciclohexilmetilo(no reivindicado)
Figure imgf000059_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,37 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de (bromometil)ciclohexano se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,3 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,66 (s, 1H), 9,22 (d, 1H), 7,86-7,82 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,97-4,91 (m, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,20 (c, 1H), 2,78 (d, 2H), 1,67 (t, 4H), 1,41 (d, 1H), 1,40-1,34 (m, 3H), 1,22-1,16 (m, 2H)
EJEMPLO 141: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(ciclopent-3-enil)metilo (no reivindicado)
Figure imgf000059_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento D, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,96 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de toluenosulfonato de (ciclopent-3-enil)metilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,7 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,38 (s, 1H), 9,24 (d, 1H), 7,86-7,84 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,63 (s, 2H), 4,95-4,93 (m, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,21 (c, 1H), 2,93 (d, 2H), 2,46-2,43 (m, 3H), 2,00 (dd, 2H)
EJEMPLO 142: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-oxiranilmetilo (no reivindicado)
Figure imgf000060_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 0,72 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de 2-(clorometil)oxirano se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,0 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 11,67 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 7,83-7,72 (m, 3H), 7,57-7,41 (m, 3H), 7,31 (dd, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,24-5,20 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,81-4,76 (m, 1H), 3,87-3,84 (m, 2H), 3,45 (dd, 1H), 2,86 (c, 2H)
EJEMPLO 143: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(tetrahidrofuran-2-il)metilo (no reivindicado)
Figure imgf000060_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 0,94 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de cloruro de tetrahidrofurfurilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,3 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,65 (s, 1H), 9,25 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,97-4,92 (m, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,77 (t, 1H), 3,61 (t, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,18 (c, 2H), 3,09-2,98 (m, 2H), 1,97-1,89 (m, 1H), 1,87-1,78 (m, 2H), 1,54-1,48 (m, 1H)
EJEMPLO 144: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(2-pirrolidin-1-il)etilo
Figure imgf000060_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento D, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,50 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de etilmetanosulfonato de 2-pirrolidina se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,6 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,65 (s, 1H), 9,25 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,81 (t, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,58-7,47 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,96-4,91 (m, 1H), 3,53 (dd, 1H), 3,21 (c, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,62-2,50 (m, 6H), 1,68 (s, 4H)
EJEMPLO 145: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)]etilo (no reivindicado)
Figure imgf000061_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento D, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,61 g (1,5equiv., 7,76 mmol) de etilmetanosulfonato de 1 -metil-2-pirrolidina se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,4 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,64 (s, 1H), 9,22 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,81 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,25-7,18 (t, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,93 (m, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,20 (c, 2H), 2,94-2,80 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,09-2,05 (m, 2H), 1,90-1,85 (m, 1H), 1,77-1,75 (m, 1H), 1,64-1,58 (m, 2H), 1,50-1,45 (m, 2H)
EJEMPLO 146: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)tiopropionato de S-([1,3]-dioxolan-2-il)metilo (no reivindicado)
Figure imgf000061_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,30 g (1,5equiv., 7,76 mmol) de 2-bromometil-1,3-dioxolano se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,8 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,65 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,53-7,48 (m, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,97-4,95 (m, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,92-3,89 (m, 2H), 3,82-3,78 (m, 2H), 3,53 (dd, 1H), 3,21 (c, 2H), 3,13 (d, 2H)
EJEMPLO 147: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(2-[1,3]-dioxolan-2-il)etilo (no reivindicado)
Figure imgf000061_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,40 g (1,5equiv., 7,76 mmol) de 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,8 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,65 (s, 1H), 9,23 (d, 1H), 7,86-7,80 (m, 3H), 7,61-7,55 (m, 2H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,93-4,91 (m, 1H), 4,84 (t, 1H), 3,91-3,85 (m, 2H), 3,79-3,74 (m, 2H), 3,53 (dd, 1H), 3,20 (c, 2H), 2,91 (t, 2H), 1,86-1,82 (m, 2H)
EJEMPLO 148: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(2-piperidin-1 -il)etilo (no reivindicado)
Figure imgf000062_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento D, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,43 g (1,5equiv., 7,76 mmol) de HCl 1 -(2-cloroetil)piperidina se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,9 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,64 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 7,87-7,79 (m, 3H), 7,58-7,48 (m, 3H), 7,31 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,93 (m, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,21 (c, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,74-2,67 (m, 2H), 2,54 (s a, 4H), 1,52­ 1,44 (m, 4H), 1,39-1,34 (m, 2H)
EJEMPLO 149: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(1-metilpiperidin-2-il)metilo (no reivindicado)
Figure imgf000062_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento D, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,61 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de metanosulfonato de 1-metil-2-piperidinametilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,4 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,64 (s, 1H), 9,24 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,81 (t, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,95-4,92 (m, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,32 (s a, 2H), 3,21 (c, 2H), 3,13-3,06 (m, 1H), 2,74-2,71 (m, 1H), 2,15-2,02 (m, 4H), 2,02-1,97 (m, 1H), 1,65-1,47 (m, 4H), 1,24-1,16 (m, 2H)
EJEMPLO 150: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de S-{4-[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]-butilo} (no reivindicado)
Figure imgf000062_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 2,57 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de bromuro de [4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]butilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,7 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,67 (s, 1H), 9,24 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,25-7,18 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,96­ 4,90 (m, 1H), 3,53 (dd, 3H), 3,21 (c, 1H), 3,14 (s a, 4H), 2,91 (t, 2H), 2,33 (s a, 2H), 1,73 (s a, 2H)
EJEMPLO 151: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de S-(2-morfolin-4-il)etilo
Figure imgf000063_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,44 g (1,5equiv., 7,76 mmol) de HCl 4-(2-cloroetil)morfolina se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,9 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,65 (s, 1H), 9,24 (d, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,96-4,90 (m, 1H), 3,56-3,51 (m, 3H), 3,32 (s, 2H), 3,21 (c, 1H), 2,12 (t, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,39 (s a, 4H)
EJEMPLO 152: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)tiopropionato de S-(tetrahidropirano-2-il)metilo (no reivindicado)
Figure imgf000063_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,04 g (1,5equiv., 7,76 mmol) de 2-(clorometil)tetrahidro-2H-pirano se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,9 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,65 (s, 1H), 9,25 (dd, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,97-4,92 (m, 1H), 3,84-2,81 (m, 1H), 3,53 (dd, 1H), 3,33-3,28 (m, 2H), 3,21 (c, 2H), 3,06-3,00 (m, 1H), 2,94-2,86 (m, 1H), 1,74 (d a, 1H), 1,60 (d, 1H), 1,45-1,40 (m, 3H), 1,23-1,16 (m, 1H)
EJEMPLO 153: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(2-[1,3]dioxan-2-il)etilo
Figure imgf000063_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,51 g (1,5equiv., 7,76 mmol) de 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxano se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,8 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,65 (s, 1H), 9,23 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,93-4,92 (m, 1H), 4,56 (t, 1H), 4,04-3,97 (m, 2H), 3,72-3,66 (m, 2H), 3,52 (dd, 1H), 2,91-2,87 (m, 2H), 1,87-1,72 (m, 4H)
EJEMPLO 154: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(2-azepan-1-il)etilo
Figure imgf000064_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,54 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de HCl cloruro de 2-(hexametilenoimino)etilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,7 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 11,65 (s, 1H), 9,24 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,95-4,90 (m, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,21 (c, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,67-2,62 (m, 6H), 1,56-1,51 (d, 8H)
EJEMPLO 155: Preparación de 2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoNn-4-N)tiopropionato de S-(5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)metilo
Figure imgf000064_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,15 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de 4-clorometil-5-metil-1,3-dioxol-2-ona se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,6 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,65 (s, 1H), 9,29 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,03-4,98 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,55 (dd, 1H), 3,22 (c, 1H), 2,15 (s, 3H)
EJEMPLO 156: Preparación de 2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoNn-4-N)tiopropionato de S-bencilo (no reivindicado)
Figure imgf000064_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,33 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de bromuro de bencilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,3 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,67 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 7,84-7,80 (m, 3H), 7,59-7,55 (m, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,35­ 7,29 (m, 5H), 7,28-7,22 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 5,02-4,96 (m, 1H), 4,15 (c, 2H), 3,56 (dd, 1H), 3,20 (c, 2H)
EJEMPLO 157: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-fenetilo
Figure imgf000065_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,43 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de bromuro de fenetilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,2 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,67 (s, 1H), 9,24 (d, 1H), 7,85-7,79 (m, 3H), 7,62-7,49 (m, 4H), 7,33-7,16 (m, 6H), 6,43 (s, 1H), 4,96-4,87 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,21 (c, 2H), 3,13 (t, 1H), 2,90-2,73 (m, 2H)
EJEMPLO 158: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)tiopropionato de S-(2-metilbencilo) (no reivindicado)
Figure imgf000065_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,44 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de bromuro de 2-metilbencilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,2 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,65 (s, 1H), 9,23 (d, 1H), 7,83-7,79 (m, 3H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,26-7,19 (m, 1H), 7,17-7,12 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 5,02-4,96 (m, 1H), 4,16 (c, 2H), 3,56 (dd, 1H), 3,21 (c, 2H), 2,27 (s, 3H)
EJEMPLO 159: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(3-metilbencilo) (no reivindicado)
Figure imgf000065_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,44 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de bromuro de 3-metilbencilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,2 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,65 (s, 1H), 9,24 (d, 1H), 7,83-7,80 (m, 3H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,25-7,18 (m, 2H), 7,12-7,05 (m, 3H), 6,43 (s, 1H), 5,02-4,96 (m, 1H), 4,11 (c, 2H), 3,56 (dd, 1H), 3,20 (c, 2H), 2,27 (s, 3H)
EJEMPLO 160: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(3,4-dimetilbencilo) (no reivindicado)
Figure imgf000066_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,20 g (1,5equiv., 7,76 mmol) de cloruro de 3,4-dimetilbencilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,9 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,65 (s, 1H), 9,23 (d, 1H), 7,87-7,79 (m, 3H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,08-7,02 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 5,00-4,96 (m, 1H), 4,17 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 3,56 (d, 1H), 3,20 (t, 1H), 2,22-2,09 (m, 6H)
EJEMPLO 161: Preparación de 2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoNn-4-N)tiopropionato de S-(4-fluorobencilo)
Figure imgf000066_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,47 g (1,5equiv., 7,76 mmol) de bromuro de 4-fluorobencilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,1 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,64 (s, 1H), 9,25 (d, 1H), 7,84-7,72 (m, 3H), 7,74-7,72 (m, 2H), 7,68-7,64 (c, 1H), 7,59-7,48 (m, 4H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,24-7,19 (m, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,03-4,97 (m, 1H), 4,21 (d, 2H), 3,55 (dd, 1H), 3,21 (c, 2H)
EJEMPLO 162: Preparación de 2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoNn-4-N)tiopropionato de S-(2,5-difluorobencilo) (no reivindicado)
Figure imgf000066_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,61 g (1,5equiv., 7,76 mmol) de bromuro de 2,5-difluorobencilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,9 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,64 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 7,84-7,79 (m, 3H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,35-7,15 (m, 5H), 6,41 (s, 1H), 5,03-4,97 (m, 1H), 4,16 (c, 2H), 3,56 (dd, 1H), 3,20 (c, 1H)
EJEMPLO 163: Preparación de 2-(4-dorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(3-clorobencilo) (no reivindicado)
Figure imgf000067_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,59 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de bromuro de 3-clorobencilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,5 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 11,65 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 7,84-7,79 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,38-7,28 (m, 4H), 7,23 (t, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,16 (d, 2H), 3,56 (dd, 1H), 3,20 (c, 1H)
EJEMPLO 164: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)tiopropionato de S-(3,5-dibromobencilo) (no reivindicado)
Figure imgf000067_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 2,55 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de bromuro de 3,5-dibromobencilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,5 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,65 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 7,84-7,78 (m, 4H), 7,59-7,55 (m, 4H), 7,50 (t, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,02-4,97 (m, 1H), 4,14 (c, 2H), 3,56 (dd, 1H), 3,20 (c, 1H)
EJEMPLO 165: Preparación de2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(3-cianobencilo) (no reivindicado)
Figure imgf000067_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,28 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de cloruro de 3-cianobencilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,9 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,64 (s, 1H), 9,24 (d, 1H), 7,84-7,79 (m, 3H), 7,59-7,55 (m, 2H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,38-7,30 (m, 3H), 7,25 (t, 1H), 7,21-7,12 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 5,00-4,96 (m, 1H), 4,15 (d, 2H), 3,55 (dd, 1H), 3,20 (c, 2H)
EJEMPLO 166: Preparación de S-(4-cianobencil)2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato (no reivindicado)
Figure imgf000068_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,28 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de cloruro de 4-cianobencilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,0 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,65 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 7,84-7,78 (m, 5H), 7,59-7,55 (m, 2H), 7,53-7,49 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,02-4,96 (m, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,54 (dd, 1H), 3,21 (c, 2H)
EJEMPLO 167: Preparación de S-(3-metoxibencM)2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-il)tiopropionato (no reivindicado)
Figure imgf000068_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,21 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de cloruro de 3-metoxibencilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,2 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,66 (s, 1H), 9,25 (d, 1H), 7,83-7,80 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,26-7,21 (m, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,01-4,97 (m, 1H), 4,13 (c, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,50 (dd, 1H), 3,21 (c, 2H)
EJEMPLO 168: Preparación de S-(4-metoxibencil)2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato
Figure imgf000068_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,21 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de cloruro de 4-metoxibencilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,2 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,66 (s, 1H), 9,24 (d, 1H), 7,84-7,79 (m, 3H), 7,59-7,55 (m, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,53­ 7,48 (m, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,25-7,18 (m, 3H), 6,87-6,51 (dd, 2H), 6,42 (s, 1H), 5,00-4,94 (m, 1H), 4,10 (d, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,56 (dd, 1H), 3,19 (c, 2H)
EJEMPLO 169: Preparación de S-(3-fenoxibencil)2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato (no reivindicado)
Figure imgf000069_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,70 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de cloruro de 3-fenoxibencilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,2 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,66 (s, 1H), 9,28 (d, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,53-7,48 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,32 (t, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,16-7,11 (m, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,99 (t, 2H), 6,89-6,86 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,01-4,95 (m, 1H), 4,14 (c, 2H), 3,53 (dd, 1H), 3,20 (c, 1H)
EJEMPLO 170: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)tiopropionato de S-(3-metoxicarbonil)bencilo (no reivindicado)
Figure imgf000069_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,78 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de metil(3-bromometil)benzoato se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,8 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,64 (s, 1H), 9,25 (d, 1H), 7,94 (t, 1H), 7,86-7,79 (m, 4H), 7,64-7,56 (m, 3H), 7,54­ 7,51 (m, 2H), 7,32-7,29 (m, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,02-4,96 (m, 1H), 4,23 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,55 (dd, 1H), 3,32 (s, 2H), 3,20 (c, 2H)
EJEMPLO 171: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de S-(3-feniloxicarbonil)bencilo (no reivindicado)
Figure imgf000069_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento A, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,33 g (1,2 equiv., 6,20 mmol) de 2-hidroxibenzoato de fenilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,4 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,65 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,94 (t, 1H), 7,84-7,79 (m, 3H), 7,69 (d, 1H), 7,59-7,55 (m, 3H), 7,52-7,46 (m, 3H), 7,34-7,28 (m, 4H), 7,22 (t, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,02-4,99 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,56 (dd, 1H), 3,21 (s, 1H)
EJEMPLO 172: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-[2-(4-metiltiazol-5il)etilo] (no reivindicado)
Figure imgf000070_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento B, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 0,89 g (1,2equiv., 6,20 mmol) de 4-metil-5-tiazol etanol se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,5 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,67 (s, 1H), 9,25 (d, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,64-7,55 (m, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,95-4,90 (m, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,20 (c, 2H), 3,11-2,99 (m, 4H), 2,32 (s, 3H)
EJEMPLO 173: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)tiopropionato de S-(pirimidin-2-il)metilo (no reivindicado)
Figure imgf000070_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,27 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de HCl 2-(clorometil)piridina se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,8 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,65 (s, 1H), 9,28 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,82-7,79 (dd, 2H), 7,78-7,74 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,32-7,21 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 5,02-4,97 (m, 1H), 4,26 (c, 2H), 3,56 (dd, 1H), 3,20 (c, 1H)
EJEMPLO 174: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(pirimidin-3-il)metilo (no reivindicado)
Figure imgf000070_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,27 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de HCl 3-(clorometil)piridina se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,9 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,64 (s, 1H), 9,25 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,45 (dd, 1H), 7,83-7,79 (m, 3H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,36-7,30 (m, 3H), 7,25-7,21 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,02-4,97 (m, 1H), 4,18 (c, 2H), 3,55 (dd, 1H), 3,20 (c, 1H)
EJEMPLO 175: Preparación de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(3-fenilalilo)
Figure imgf000071_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,52 g (1,5equiv., 7,76 mmol) de bromuro de cinnamilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,3 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,66 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 7,86-7,80 (m, 3H), 7,59 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,42-7,40 (m, 2H), 7,34-7,31 (m, 3H), 7,26-7,21 (m, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,28-6,23 (m, 1H), 4,99-4,98 (m, 1H), 3,74 (d, 2H), 3,57 (dd, 1H), 3,23 (c, 1H)
EJEMPLO 176: Preparación de 2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)tiopropionato de S-etoxi-3-oxopropilo (no reivindicado)
Figure imgf000071_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento C, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropiónico y 1,06 g (1,5 equiv., 7,76 mmol) de 3-cloropropionato de etilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,7 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,66 (s, 1H), 9,24 (d, 1H), 7,85-7,82 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,60-7,58 (dd, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,06 (c, 2H), 3,52 (dd, 1H), 3,19 (c, 1H), 3,06 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,17 (t, 3H)
EJEMPLO 177: Preparación de [2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionilamino]acetato de etilo (no reivindicado)
Figure imgf000071_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento B, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propiónico y 0,87 g (1,2 equiv., 6,20 mmol) de HCl éster etílico de glicina se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,4 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,63 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,67 (t, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,10 (c, 2H), 3,89 (t, 2H), 3,44 (dd, 1H), 3,16 (c, 1H), 1,19 (t, 3H)
EJEMPLO 178: Preparación de ácido [2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionilamino]acético (no reivindicado)
Figure imgf000072_0001
A una solución de 1,0 g (2,19 mmol) de [2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionilamino]acetato de etilo en 10 ml de dimetilformamida se le añadieron 0,5 ml de ácido trifluoroacético, seguido de agitación de la solución a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción resultante se añadió con 20 ml de agua, y se extrajo tres veces con 20 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas así formadas se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron por filtración. El concentrado se cristalizó en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido (0,4 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,61 (s, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,49 (t, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,89 (m, 1H), 3,79 (d, 2H), 3,46 (dd, 1H), 3,14 (c, 1H)
EJEMPLO 179: Preparación de 4-[2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-il)propionilamino]butirato de etilo (no reivindicado)
Figure imgf000072_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento B, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propiónico y 1,04 g (1,2 equiv., 6,20 mmol) de HCl 4-aminobutirato de etilo se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,0 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,61 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,23 (t, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,04 (c, 2H), 3,42 (dd, 1H), 3,13 (m, 3H), 2,29 (t, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,17 (t, 3H)
EJEMPLO 180: Preparación de 2-[2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionilamino]-4-metil pentanoato de etilo (no reivindicado)
Figure imgf000072_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento B, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propiónico y 1,18 g (1,2 equiv., 6,20 mmol) de HCl éster etílico de L-leucina se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,5 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,62 (d, 1H), 8,77 (t, 1H), 8,59 (dd, 1H), 7,94 (t, 1H), 7,85 (t, 2H), 7,54-7,48 (m, 3H), 7,29 (dd, 1H), 7,22 (c, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,95-4,92 (m, 1H), 4,34-4,28 (m, 1H), 4,12-4,05 (m, 2H), 3,29 (dd, 1H), 3,18 (t, 1H), 1,68-1,48 (m, 3H), 1,16 (c, 3H), 0,92-0,87 (m, 6H)
EJEMPLO 181: Preparación de 2-[2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionilamino]-3-fenil propionato de etilo (no reivindicado)
Figure imgf000073_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento B, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propiónico y 1,38 g (1,2equiv., 6,20 mmol) de HCl éster etílico de fenilalanina se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,4 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,61 (d, 1H), 8,75 (dd, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,55-7,49 (m, 3H), 7,31-7,14 (m, 8H), 6,46 (s, 1H), 4,91-4,87 (m, 1H), 4,60-4,57 (m, 1H), 4,06 (c, 2H), 3,34 (m, 1H), 3,09 (c, 1H), 2,936-2,90 (m, 2H), 1,13 (t, 3H)
EJEMPLO 182: Preparación de 2-[2-(4-clorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoMn-4-M)propionMamino]-3-(1H-indol-3-il)propionato de etilo (no reivindicado)
Figure imgf000073_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento B, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propiónico y 1,67 g (1,2equiv., 6,20 mmol) de HCl éster etílico de L-triptófano se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,1 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,60 (d, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,77-8,67 (m, 2H), 7,90-7,81 (m, 3H), 7,53-7,48 (m, 3H), 7,31-7,23 (m, 2H), 7,02 (t, 2H), 6,62 (t, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,89-4,87 (m, 1H), 4,51-4,48 (m, 1H), 4,12-4,02 (m, 2H), 3,16 (dd, 1H), 2,99-2,89 (m, 2H), 2,81 (c, 1H), 1,16 (t, 3H)
EJEMPLO 183: Preparación de 2-[2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionilamino]pentano-1,5-dioato de dietilo (no reivindicado)
Figure imgf000073_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento B, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propiónico y 1,49 g (1,2equiv., 6,20 mmol) de HCl dietiléster del ácido L-glutámico se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,2 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,61 (d, 1H), 8,79 (t, 1H), 8,64 (dd, 1H), 7,93 (t, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,31 (dd, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,08 (m, 4H), 3,38 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,43 (t, 1H), 2,35 (t, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,18 (m, 6H)
EJEMPLO 184: Preparación de ácido dietil 2-[2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionilamino]pentano-1,5-dioico (no reivindicado)
Figure imgf000074_0001
A partir de 1,0 g (1,80 mmol) de 2-[2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionilamino]pentano-1,5-dioato de dietilo, el compuesto del título se sintetizó en forma de un sólido de color amarillo pálido de la misma manera como en el Ejemplo 164 (0,4 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,62 (s, 1H), 8,84 (t, 1H), 8,44 (dd, 1H), 7,92 (c, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,32 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,51 (d, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,08 (m, 4H), 3,40 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,29 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,86 (m, 1H)
EJEMPLO 185: Preparación de 4-cloro-N-[1-[2-(3H-imidazol--4-N)etMcarbamoN]-2-(2-oxo-1,2-dihidroquinoNn-4-il)etil]benzamida (no reivindicada)
Figure imgf000074_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento B, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propiónico y 0,69 g (1,2 equiv., 6,20 mmol) de histamina se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,9 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,64 (d, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,729 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,71 (s, 2H), 7,55-7,48 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,62 (t, 2H), 6,48 (s, 1H), 4,81-4,75 (m, 1H), 3,40 (dd, 1H), 3,18 (c, 1H), 3,11-3,00 (m, 2H), 1,87-1,80 (m, 2H)
EJEMPLO 186: Preparación de 4-cloro-N-[2-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)-1-(2-pirrolidin-1-iletilcarbamoil)etil]benzamida (no reivindicado)
Figure imgf000074_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento B, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propiónico y 0,71 g (1,2 equiv., 6,20 mmol) de 1-(2-aminoetil)pirrolidina se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,6 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,63 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,15 (t, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,21 (m, 3H), 2,42 (m, 6H), 1,64 (m, 4H)
EJEMPLO 187: Preparación de 4-cloro-N-[1-(2-morfolin-4-il-etilcarbamoil)-2-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)etil]benzamida (no reivindicado)
Figure imgf000075_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento B, 2,0 g (5,17 mmol) de ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propiónico y 0,81 g (1,2equiv., 6,20 mmol) de 4-(2-aminoetil)morfolina para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,5 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,63 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,09 (t, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,29 (dd, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,78 (m, 1H), 3,52 (t, 4H), 3,39 (m, 1H), 3,19 (m, 3H), 2,31 (m, 6H)
EJEMPLO 188: Preparación de glicolato de 2-(4-clorobenzoilammo)-3-(2-oxo-1,2-dihidroqumolm-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo
Figure imgf000075_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento E, 1g (2,07 mmol) de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-morfolin-4-iletilo y 0,16 g (2,07 mmol) de ácido glicólico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,8 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,71 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 7,83 (t, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,26-4,15 (m, 2H), 3,50-3,45 (m, 5H), 3,35 (s, 2H), 3,29 (c, 1H), 2,57­ 2,47 (m, 4H), 2,35 (s a, 4H)
EJEMPLO 189: Preparación de lactato de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo
Figure imgf000075_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento E, 1g (2,07 mmol) de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-morfolin-4-iletilo y 0,19 g (2,07 mmol) de ácido láctico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,9 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,71 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 7,83 (t, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,27-4,14 (m, 2H), 3,50-3,45 (m, 2H), 3,35-3,26 (m, 5H), 2,58-2,46 (m, 5H), 2,35 (s a, 4H)
EJEMPLO 190: Preparación de salicilato de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo
Figure imgf000076_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento E, 1g (2,07 mmol) de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-morfolin-4-iletilo y 0,29 g (2,07 mmol) de ácido salicílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,8 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,71 (s, 1H), 9,08 (d, 1H), 7,83 (t, 3H), 7,76 (dd, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,85 (c, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,32-4,21 (m, 2H), 3,54­ 3,47 (m, 5H), 3,29 (c, 2H), 2,78-2,67 (m, 2H), 2,54 (s a, 4H)
EJEMPLO 191: Preparación de oxalato de 2-(4-dorobenzoilammo)-3-(2-oxo-1,2-dihidroqumolm-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo
Figure imgf000076_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento E, 1g (2,07 mmol) de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-morfolin-4-iletilo y 0,19 g (2,07 mmol) de ácido oxálico se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,0 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,71 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 7,83 (t, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,34-4,25 (m, 2H), 3,56 (t, 4H), 3,49 (dd, 1H), 3,29 (c, 1H), 2,87-2,78 (m, 2H), 2,65 (s a, 4H)
EJEMPLO 192: Preparación de malonato de 2-(4-dorobenzoNammo)-3-(2-oxo-1,2-dihidroqumoNn-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo
Figure imgf000076_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento E, 1g (2,07 mmol) de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-morfolin-4-iletilo y 0,22 g (2,07 mmol) de ácido malónico se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,1 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 11,71 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 7,83 (t, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,51-3,46 (m, 5H), 3,29 (c, 1H), 3,19 (s, 2H), 2,70-2,61 (m, 2H), 2,51 (t, 2H), 2,47 (s a, 4H)
EJEMPLO 193: Preparación de malonato de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo
De acuerdo con el Protocolo de Experimento E, 1g (2,07 mmol) de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-morfolin-4-iletilo y 0,28 g (2,07 mmol) de ácido málico se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,6 g).
RMN 1H (700 MHz, DMSO-d6): 811,70 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 7,85-7,82 (m, 3H), 7,59-7,57 (m, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,32 (c, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,78-4,75 (m, 1H), 4,26-4,16 (m, 3H), 3,49-3,47 (m, 5H), 3,29 (c, 2H), 2,63-2,51 (m, 2H), 2,45-2,38 (m, 5H)
EJEMPLO 194: Preparación de tartarato de 2-(4-clorobenzoMammo)-3-(2-oxo-1,2-dihidroqumolm-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo
Figure imgf000077_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento E, 1g (2,07 mmol) de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-morfolin-4-iletilo y 0,31 g (2,07 mmol) de ácido tartárico se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,4 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,71 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 7,83 (t, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,29-4,15 (m, 4H), 3,51-3,46 (m, 5H), 3,29 (c, 1H), 2,60-2,48 (m, 2H), 2,37 (s a, 4H)
EJEMPLO 195: Preparación de maleato de 2-(4-clorobenzoMammo)-3-(2-oxo-1,2-dihidroqumolm-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo
Figure imgf000077_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento E, 1g (2,07 mmol) de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-morfolin-4-iletilo y 0,24 g (2,07 mmol) de ácido maleico se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,8 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,71 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,11 (s, 2H), 4,82 (m, 1H), 4,37 (m, 2H), 3,65 (s a, 4H), 3,49 (dd, 1H), 3,31 (c, 1H), 3,14 (s a, 2H), 2,95 (s a, 4H), 2,51 (t, 2H)
EJEMPLO 196: Preparación de fumarato de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo
Figure imgf000077_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento E, 1g (2,07 mmol) de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-morfolin-4-iletilo y 0,16 g (2,07 mmol) de ácido fumárico se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,9 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,71 (s, 1H), 9,08 (d, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,12 (s, 2H), 4,82 (m, 1H), 4,37 (m, 2H), 3,65 (s a, 4H), 3,48 (dd, 1H), 3,32 (c, 1H), 3,15 (s a, 2H), 2,96 (s a, 4H), 2,52 (t, 2H)
EJEMPLO 197: Preparación de citrato de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo
Figure imgf000078_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento E, 1g (2,07 mmol) de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-morfolin-4-iletilo y 0,40 g (2,07 mmol) de ácido cítrico se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,7 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,71 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 7,83 (t, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,28-4,18 (m, 2H), 3,50-3,46 (m, 5H), 3,29 (c, 1H), 2,65 (dd, 2H), 2,64-2,57 (m, 2H), 2,51 (t, 2H), 2,43 (s a, 4H)
EJEMPLO 198: Preparación de bencenosulfonato de 2-(4-dorobenzoMamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroqumoMn-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo
Figure imgf000078_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento E, 1g (2,07 mmol) de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-morfolin-4-iletilo y 0,33 g (2,07 mmol) de ácido bencenosulfónico se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,0 g).
RMN 1H (700 MHz, DMSO-d6): 811,71 (s, 1H), 9,80 (s a, 1H), 9,11 (d, 1H), 7,84-7,81 (m, 3H), 7,62-7,61 (m, 2H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,35-7,30 (m, 4H), 7,23 (t, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,11 (s, 2H), 4,89-4,85 (m, 1H), 4,52­ 4,42 (m, 2H), 3,89 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,54-3,52 (m, 3H), 3,44 (t, 2H), 3,33 (c, 1H), 3,15 (s a, 2H)
EJEMPLO 199: Preparación de tosilato de 2-(4-dorobenzoNammo)-3-(2-oxo-1,2-dihidroqumoNn-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo
Figure imgf000078_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento E, 1g (2,07 mmol) de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-morfolin-4-iletilo y 0,39 g (2,07 mmol) de monohidrato de ácido sulfónico tolueno se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,9 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,71 (s, 1H), 9,78 (s a, 1H), 9,10 (d, 1H), 7,84-7,81 (m, 3H), 7,59-7,47 (m, 5H), 7,32 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,11 (s, 2H), 4,86 (m, 1H), 4,52-4,40 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,55-3,29 (m, 6H), 3,14 (m, 2H), 2,29 (s, 3H)
EJEMPLO 200: Preparación de hidroclorato de 2-(4-dorobenzoNammo)-3-(2-oxo-1,2-dihidroqumoNn-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo
Figure imgf000079_0001
De acuerdo con el Protocolo de Experimento E, 1g (2,07 mmol) de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-morfolin-4-iletilo y 0,19 ml (2,07 mmol) de HCl se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,4 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 811,69 (s, 1H), 11,52 (s a, 1H), 9,24 (d, 1H), 7,89-7,86 (m, 3H), 7,57 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,60-4,47 (m, 2H), 3,87-3,82 (m, 4H), 3,57 (dd, 1H), 3,60-3,33 (m, 5H), 3,12 (m, 2H)
EJEMPLO 201: Preparación de sulfato de 2-(4-dorobenzoMammo)-3-(2-oxo-1,2-dihidroqumolm-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo
Figure imgf000079_0002
De acuerdo con el Protocolo de Experimento E, 1g (2,07 mmol) de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-morfolin-4-iletilo y 0,20 g (2,07 mmol) de ácido sulfúrico se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,4 g).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,71 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 7,83 (t, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,35 (t, 2H), 3,63 (s, 4H), 3,50 (dd, 1H), 3,1 (c, 1H), 3,05 (s a, 2H), 2,86 (s a, 4H), 2,55 (s, 1H), 2,51 (s, 1H)
EJEMPLO 202: Preparación de fosforato de 2-(4-dorobenzoMammo)-3-(2-oxo-1,2-dihidroqumolm-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo
Figure imgf000079_0003
De acuerdo con el Protocolo de Experimento E, 1g (2,07 mmol) de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-morfolin-4-iletilo y 0,17 g (2,07 mmol) de ácido fosfórico se hicieron reaccionar para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,6 g).
RMN 1H (700 MHz, DMSO-d6):8 11,72 (s a, 1H), 9,08 (d, 1H), 7,86-7,82 (m, 3H), 7,58-7,57 (m, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,77-4,75 (m, 1H), 4,27-4,17 (m, 2H), 3,50-3,47 (m, 5H), 3,30 (dd, 1H), 2,60-2,57 (m, 2H), 2,56-2,50 (m, 1H), 2,39 (s a, 4H)
Los sustituyentes X e Y establecidos en los Ejemplos 1 a 202, basados en la cadena principal de la Fórmula Química I, se resumen en la Tabla 1, a continuación.
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0002
continuación
Figure imgf000081_0001
continuación
Figure imgf000082_0001
continuación
Figure imgf000083_0001
continuación
Figure imgf000084_0001
continuación
Figure imgf000085_0001
continuación
Figure imgf000086_0001
continuación
Figure imgf000087_0002
EJEMPLO EXPERIMENTAL 1: Ensayo de tasas de absorción corporal de profármacos de rebamipida
1. Preparación de soluciones patrón para curva de calibración
1) Preparación de soluciones de rebamipida de MeOH
Se disolvió rebamipida que pesaba aproximadamente 5 mg en 250 ml de metanol (MeOH) para dar una solución madre (20000 ng/ml) de la cual se prepararon soluciones de MeOH-rebamipida 1000 ng/ml, 500 ng/ml, de 200 ng/ml y 100 ng/ml.
2) Preparación de soluciones patrón
En un tubo de 1,5 ml, se agitaron 100 |jl de cada una de las soluciones de MeOH-rebamipida, junto con 100 |jl de plasma blanco y 300 j l de metanol (MeOH), durante 5min y se centrifugó durante 5min a 10.000 rpm. Para establecer soluciones patrón, se tomaron 200 j l de cada uno de los sobrenadantes.
(Para un blanco, se usó MeOH, en lugar de la solución de MeOH rebamipida y se empleó un vial con un inserto de 250 jl).
2. Preparación de soluciones de espécimen
En un tubo de 1,5 ml, se agitaron juntos 100 j l de cada espécimen de sangre y 400 j l de MeOH durante 5 min y se centrifugaron a 10.000 rpm durante 5 min. El sobrenadante se tomó en un volumen de 200 j l para su uso como una solución de espécimen.
3. Información del espécimen
Se emplearon ratas SD (Sprague Dawley) como animales experimentales. La dosis del fármaco control rebamipida administrada al sujeto fue de 100 mg/kg mientras que los profármacos preparados en los Ejemplos anteriores se administraron en cantidades correspondientes a 100 mg/kg de rebamipida.
Se tomaron muestras de sangre del sujeto 2 h después de la administración, y se separaron los sueros de las mismas y se almacenaron a -24 °C.
Se monitorizó la concentración de rebamipida en los sueros separados con el tiempo.
4. Resultado de la prueba
TABLA 2
Figure imgf000087_0001
Los sueros tomados de los animales a los que se administraron rebamipida o profármacos de rebamipida preparados en los Ejemplos anteriores se midieron para un cambio en el nivel de rebamipida en el tiempo. Los resultados se resumen en la Tabla 2. Como es evidente a partir de los datos de la Tabla 2, el nivel en suero de rebamipida fue significativamente más bajo 2 h después de la administración de rebamipida como ácido libre que en forma de profármacos de los Ejemplos, indicando que los profármacos de acuerdo con la presente invención se absorben a velocidades más altas en los cuerpos de los animales que la rebamipida y se convierten completamente en el fármaco de acción rebamipida.
EJEMPLO EXPERIMENTAL 2: Hidrólisis de profármaco en fármaco activo en sangre total de rata
1. Procedimiento experimental
La sangre de rata congelada se descongeló durante aproximadamente 1 h en un baño de agua a 37 °C y se homogeneizó.
Se preparó una solución madre disolviendo 10 mg del compuesto de cada Ejemplo en 1 ml de CAN. Opcionalmente, se añadió un tampón (preparado mezclando 750 ml de una solución de 0,58 g de Na2HPO4 y 2 g de KH2PO4 en 1 l de H2O con 250 ml de CAN). En un tubo de 4 ml, se mezclaron uniformemente 40 pl de la solución madre con 2 ml de sangre mediante agitación, seguido de almacenamiento a 30 rpm en un baño de agua.
A los 0, 2, 4, 6 , 8 , 10, 15, 30, 45, 60, 90 y 120 min después del almacenamiento, se tomó una muestra en un volumen de 200 pl, se diluyó en 400 pl de CAN, se agitó en vórtex durante 1 min y se centrifugó durante 1 min. El sobrenadante se analizó por HPLC (pero, para el compuesto del Ejemplo 47, el muestreo se realizó a los 0, 1, 3, 5, 7 y 10 minutos después del almacenamiento). Además, se realizó la medición del tiempo que tardaron los profármacos en convertirse en el fármaco de actuación (rebamipida).
2. Resultado
Los resultados del experimento se dan en la Tabla 3 y la Figura 1. Los tiempos de conversión (vidas medias) tomados para que los profármacos se conviertan en rebamipida se enumeran en la Tabla 3. En la FIGURA 1, las tasas de conversión del profármaco de rebamipida del Ejemplo 47 en rebamipida se representan como relaciones de área frente al tiempo.
Como se entiende a partir de los datos de la FIGURA 1, el profármaco de rebamipida se convirtió en rebamipida a la mitad después de 2,57 min de almacenamiento, y completamente después de aproximadamente 10 min de almacenamiento, aumentando la tasa de conversión rápidamente a partir de 3 min después del almacenamiento.
TABLA 3
Figure imgf000088_0001
Como puede verse a en la Tabla 3, se necesitaron 2,57 min para que el profármaco de rebamipida del Ejemplo 47 se convirtiera en rebamipida a la mitad mientras que los profármacos de rebamipida de los otros Ejemplos se convirtieron a la mitad en rebamipida en menos de 2 min. En consecuencia, los profármacos de rebamipida de acuerdo con la presente invención son muy propensos a convertirse en rebamipida in vivo, garantizando de esta manera una alta efectividad farmacéutica.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto, seleccionado entre el grupo que consiste en:
    11) 2-(4-dorobenzoNamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinoNn-4-N)propionato de 2-metilsulfaniletilo;
    13) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-metilaminoetilo;
    14) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-dimetilaminoetilo;
    15) 2-(4-clorobenzoilamino)3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-dimetilamino-1-metil-etilo;
    16) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-dietilaminoetilo;
    19) 2-(4-clorobenzoilamino)-3(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(metilfenilamino)etilo;
    21) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(benzoxazol-2-ilmetilamino)etilo; 31) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de ciclometilo;
    36) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 3-metiloxetan-3-ilmetilo;
    38) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-pirrolidin-1-il-etilo;
    40) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de [1,3]dioxolan-2-ilmetilo;
    44) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-piperidin-1-iletilo;
    47) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-morfolin-4-iletilo;
    48) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 3-morfolin-4-ilpropilo;
    50) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 6-morfolin-4-ilhexilo;
    51) 2-(4-clorobenzoilamino)3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de (4-metilpiperazin-1-il)metilo;
    55) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-azepan-1-iletilo;
    58) 2-(4-clorobenzoilamino)3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 4-morfolin-4-il-cis-but-2-enilo;
    78) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-pirroM-iletilo;
    82) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-imidazol-1-iletilo;
    83) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilmetilo;
    86) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-metiltiazol-4-ilmetilo;
    90) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de pirimidin-4-ilmetilo;
    94) 2-(4-clorobenzoilamino)3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(1-metil-1H-indol-3-il)etilo;
    95) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de benzotiazol-2-ilmetilo;
    99) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetilo; 100) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 1-(4-metilpiperazin-1-carbonil)propilo; 102) 2-(4-clorobenzoilamino)3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de (metoximetilcarbamoil)metilo;
    103) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-etoxicarboniletilo;
    105) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-morfolin-4-il-etoxicarbonilmetilo; 106) 2-[2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propioniloxi]butirato de 2-morfolin-4-iletilo;
    108) 2-(4-clorobenzoilamino)3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de ciclohexiloxicarboniloximetilo;
    109) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-morfolin-4-il-etoxicarboniloximetilo; 110) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-ureidoetilo;
    115) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-etilo;
    120) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(2-dimetilamino)etilo;
    121) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(2-dietilamino)etilo;
    125) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-metoximetilo;
    130) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(2-oxobutilo);
    144) 2-(4-clorobenzoilamino)-3(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(2-pirrolidin-1-il)etilo;
    151) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de S-(2-morfolin-4-il)etilo;
    153) 2-(4-clorobenzoilamino)-3(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(2-[1,3]-dioxan-2-il)etilo;
    154) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(2-azepan-1-il)etilo;
    155) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)metilo;
    157) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-fenetilo;
    161) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(4-fluorobencilo);
    168) 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxol,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato de S-(4-metoxibencilo);
    175) S-(3-fenilalil)2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)tiopropionato;
    y las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto 47) seleccionado entre el grupo que consiste en:
    188) glicolato de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo; 189) lactato de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo;
    190) salicilato de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato 2-(morfolin-4-il)etilo;
    191) oxalato de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo; 192) malonato de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo; 193) malato de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo; 194) tartrato de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo; 195) maleato de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo; 196) fumarato de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo; 197) citrato de 2-(4-dorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-M)etilo;
    198) bencenosulfonato de 2-(4-dorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo;
    199) tosilato de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo; 200) hidroclorato de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo; 201) sulfato de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo; 202) fosforato de 2-(4-clorobenzoilamino)-3-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)propionato de 2-(morfolin-4-il)etilo.
    2. Un método para preparar los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente Fórmula Química II con un compuesto representado por la siguiente Fórmula Química III:
    Figure imgf000090_0001
    [Fórmula química III]
    Y-Z en donde,
    X de la Fórmula Química II e Y de la Fórmula Química III tienen el significado indicado en la siguiente tabla 1:
    TABLA 1
    Figure imgf000090_0002
    continuación
    Figure imgf000091_0001
    continuación
    Figure imgf000092_0001
    y Z es hidroxi, -NH2 , Cl, Br, alquilsulfonilo o arilsulfonilo.
    3. Una composición farmacéutica para su uso en profilaxis o terapia de una enfermedad, que comprende el compuesto de la reivindicación 1 como un principio activo, seleccionándose dicha enfermedad de entre úlcera gástrica, gastritis aguda, gastritis crónica, xeroftalmia, cáncer, osteoartritis, artritis reumatoide, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, diabetes, síndrome del intestino irritable y obesidad.
    4. El compuesto de la reivindicación 1 para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad, seleccionándose dicha enfermedad de entre úlcera gástrica, gastritis aguda, gastritis crónica, xeroftalmia, cáncer, osteoartritis, artritis reumatoide, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, diabetes, síndrome del intestino irritable y obesidad.
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