ES2875966T3 - Preparación de formas farmacéuticas estables - Google Patents
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Abstract
Una formulación de comprimidos de compresión directa de ácido carglúmico farmacéuticamente aceptable, que comprende: de 30% p/p a 50% p/p de ácido carglúmico, de 40% p/p a 60% p/p de un agente de carga celulósico, y al menos un lubricante, caracterizada porque no se añade ningún disolvente ni agua a la formulación, en la que el agente de carga celulósico se selecciona del grupo que consiste en celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina silicificada, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, celulosa en polvo, hidroxietilcelulosa y combinaciones de las mismas.
Description
DESCRIPCIÓN
Preparación de formas farmacéuticas estables
Campo de la invención
La invención se refiere a formulaciones y procedimientos farmacéuticos. Más concretamente, la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas sólidas, estables y de rápida disolución, que contienen una elevada dosis de compuestos farmacéuticos activos, preparadas mediante un procedimiento de compresión directa o de granulación en seco.
Antecedentes de la invención
Los comprimidos y las cápsulas se encuentran entre las formas de dosificación de medicamentos más frecuentemente empleadas para la administración de ingredientes farmacéuticos activos ("API"). Esto se debe a que estas formas de dosificación permiten una administración precisa y fácil de los API. Además, la manipulación y el envasado, la vida útil y la estabilidad de estas preparaciones son, en general, más fáciles y mejores que las de otras formulaciones.
Para fabricar comprimidos y cápsulas, se suele formar una masa sólida de gránulos mediante uno de entre dos procedimientos, la granulación en húmedo y la granulación en seco, y la masa de gránulos se comprime en forma de comprimidos o se rellena en cápsulas. Los comprimidos también pueden fabricarse por compresión directa. Véase, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa., páginas 1576-1798 (1975).
En la granulación en húmedo, los componentes se mezclan y granulan utilizando un aglutinante húmedo. A continuación, los gránulos húmedos se tamizan, se secan y, opcionalmente, se trituran antes de comprimirlos en forma de comprimidos o rellenarlos en cápsulas. La granulación en húmedo se utiliza mucho en la industria farmacéutica, aunque ha mostrado ser un procedimiento difícil, principalmente porque los líquidos necesarios en el gránulo pueden tener un efecto adverso en las características de los API y en la estabilidad de los comprimidos y las cápsulas. Por ejemplo, las variaciones en el contenido de humedad del almidón utilizado en el procedimiento de fabricación pueden hacer que los comprimidos y cápsulas sean demasiado higroscópicos o que tengan una vida útil reducida.
La granulación en seco es un procedimiento de trituración controlada de polvos precompactados, ya sea por medio de precompresión o hacer pasar el material entre dos rodillos que giran en sentido contrario. Por lo general, los componentes en polvo se mezclan antes de ser densificados pasando el material entre dos rodillos que giran en sentido contrario para dar lugar a lingotes duros, que luego se muelen y tamizan antes de la producción final para formar comprimidos o cápsulas. En la granulación en seco no se utilizan prácticamente líquidos. De este modo, se evitan los problemas relacionados con la granulación en húmedo. Sin embargo, la granulación en seco no se ha utilizado de forma generalizada debido a las dificultades para producir los gránulos deseados, así como para gestionar el material granulado en el procedimiento de fabricación.
La compresión directa requiere dos etapas principales: mezclar los ingredientes y comprimir la mezcla en comprimidos. La compresión directa se considera el procedimiento más sencillo y económico para producir comprimidos. Sin embargo, sólo puede aplicarse a un número relativamente pequeño de sustancias que no necesitan ser granuladas antes de ser formadas en comprimidos. Además, es un reto encontrar una formulación que tenga una combinación óptima de APIs y excipientes, de manera que después de la mezcla, presenten la compresibilidad, homogeneidad y fluidez deseadas para la compresión directa. En consecuencia, la compresión directa no se ha utilizado ampliamente en los procedimientos de fabricación de medicamentos.
Dependiendo de cómo se procesen los API en comprimidos, las propiedades físicas, el patrón de liberación del fármaco y la estabilidad de los comprimidos pueden ser diferentes. En el caso de los procedimientos de granulación en seco y compresión directa, un pequeño cambio en las composiciones del fármaco, o incluso un cambio en el orden de mezcla de los componentes de la misma composición del fármaco, puede causar problemas de segregación y fluidez durante los procedimientos, y afectar a los perfiles de disolución y estabilidad de los comprimidos.
Para ciertos medicamentos, se requiere que los comprimidos proporcionen una alta dosis de APIs. También se requiere que dichos comprimidos tengan propiedades de liberación inmediata y rápida disolución. Las propiedades de liberación inmediata y rápida disolución se refieren a que el comprimido se disolverá en agua o en soluciones acuosas o al ser administrado por vía oral en pocos minutos, preferentemente en segundos, para producir una solución clara o casi clara.
Los comprimidos de liberación inmediata de rápida disolución no son fáciles de fabricar y generalmente no son muy estables. La granulación en húmedo es actualmente el principal procedimiento de preparación de comprimidos de liberación inmediata de rápida disolución. Pero este procedimiento no es ideal porque los API y los excipientes de
los comprimidos de liberación inmediata de rápida disolución suelen ser higroscópicos. En consecuencia, a menudo se producen problemas, como el revestimiento de película, picaduras y la adhesión de los punzones durante la granulación y la compresión, lo que hace que los procedimientos de fabricación sean complicados y requieran mucho tiempo. La fabricación de comprimidos de dosificación de alta potencia que tengan propiedades de liberación inmediata de rápida disolución es cada vez más difícil porque se utilizan menos excipientes en las composiciones de los fármacos, lo que hace más difícil conseguir la compresibilidad, homogeneidad y fluidez deseadas.
Solicitud de patente WO2010/105673A1 divulga una composición farmacéutica de liberación controlada que comprende un núcleo de API, en el que el núcleo está recubierto con una capa de recubrimiento que confiere resistencia al etanol. La solicitud de patente WO2009092601A1 divulga una forma de dosificación farmacéutica resistente a la manipulación.
Un fármaco de alta dosis y rápida disolución y liberación inmediata es el comprimido de CARBAGLU, un medicamento huérfano indicado como terapia complementaria para el tratamiento de la hiperamonemia aguda y para la terapia de mantenimiento de la hiperamonemia crónica, debido a la deficiencia de la enzima hepática N-acetilglutamatosintasa (NAGS) en los pacientes. En su prospecto, el comprimido de CARBAGLU se presenta como un comprimido de disolución rápida que contiene 200 mg de ácido (2S)-2-(carbamoilamino)pentanodioico (también conocido como ácido carglúmico) como compuesto activo. Se indica que el comprimido de CARBAGLU debe disolverse en 2,5 mL de agua y administrarse inmediatamente al paciente por vía oral o a través de una sonda nasogástrica. El comprimido de CARBAGLU no puede tragarse entero ni triturarse. De lo contrario, puede causar graves efectos adversos en el cerebro o incluso provocar la muerte. Por lo tanto, es importante que el comprimido de CARBAGLU se disuelva rápidamente al entrar en contacto con el agua para que todo el ácido carglúmico del comprimido pueda liberarse y disolverse en el agua.
El comprimido de CARBAGLU es suministrado por Orphan Europe SARL, París, Francia. La discusión científica de los informes europeos de evaluación pública (©EMEA 2004) revela que el comprimido de CARBAGLU se fabrica mediante un procedimiento convencional de granulación en húmedo de alto cizallamiento y secado en horno, seguido de compresión para formar los comprimidos. Los comprimidos se envasan, junto con una unidad desecante, en un recipiente de polipropileno, que se cierra con un tapón de polietileno roscado y se almacena en un refrigerador hasta su uso.
El comprimido de CARBAGLU fabricado mediante el procedimiento de granulación en húmedo y secado en horno adolece de varias deficiencias. En primer lugar, el comprimido de CARBAGLU preparado por el procedimiento no es muy estable. Esto se debe probablemente a la etapa de secado en horno en la que el ácido carglúmico y los excipientes se someten a una temperatura elevada. Como resultado, el comprimido de CARBAGLU es más propenso a la degradación. Según la etiqueta del envase, los frascos de CARBAGLU sin abrir deben cerrarse herméticamente y almacenarse en un refrigerador a 2-8 °C (36-46 °F). Tras la primera apertura del frasco, ésta debe conservarse a una temperatura superior a la de refrigeración, de 2 a 8 °C, pero inferior a 30 °C (86 ° F). Los comprimidos no utilizados en el frasco deben desecharse después de un mes de la primera apertura. En segundo lugar, como en la mayoría de los procedimientos de granulación en húmedo, pueden surgir problemas como la adherencia a las matrices y rodillos durante la preparación de los comprimidos. Estos problemas se ven agravados por el hecho de que el ácido carglúmico es altamente higroscópico y que el comprimido de CARBAGLU contiene un alto contenido de ácido carglúmico. Debido a que el comprimido de CARBAGLU sólo es fabricado por Orphan Europe SARL en Europa, el transporte del comprimido de CARBAGLU a los hospitales y farmacias de Estados Unidos es muy engorroso, ya que hay que cumplir con los estrictos requisitos de baja temperatura para almacenar y transportar los frascos de CARBAGLU durante la importación.
La dosis inicial recomendada para la hiperamonemia aguda es de 100 mg/kg/día a 250 mg/kg/día. Así, para un paciente de 70 kg, la dosis diaria será de 7.000 mg/día (35 comprimidos/día) a 17.500 mg/día (87,5 comprimidos/día), lo que se traduce en una factura médica de 200.000 a 400.000 dólares al mes. Por lo general, los pacientes que padecen una deficiencia de la enzima hepática NAGS necesitan tomar una dosis de mantenimiento de CARBAGLU de por vida tras el tratamiento inicial de la hiperamonemia aguda.
Por lo tanto, existe la necesidad de un procedimiento rentable para la fabricación del comprimido de CARBAGLU. También se necesita un comprimido de CARBAGLU o una versión genérica del mismo que tenga un perfil de disolución mejorado y una estabilidad mejorada.
Es un objeto de la invención proporcionar un procedimiento más simple y más económico para producir fármacos farmacéuticos en formas de dosificación sólidas en comparación con el procedimiento convencional disponible, es decir, la granulación en húmedo.
Es otro objeto de la invención proporcionar una formulación de fármaco que produzca una forma de dosificación sólida de liberación inmediata estable, preferentemente con alto contenido de fármaco, y/o de rápida disolución en agua.
Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar un comprimido genérico de ácido carglúmico que tenga propiedades mejoradas de fabricación, disolución y estabilidad, y que sea menos costoso de producir, en comparación con el producto comercial equivalente, cAr BAGLU.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a una formulación de comprimido de compresión directa de ácido carglúmico farmacéuticamente aceptable según las reivindicaciones 1-7, un procedimiento de preparación de un comprimido de ácido carglúmico farmacéutico según las reivindicaciones 8-12, un procedimiento de preparación de un comprimido de compresión directa de ácido carglúmico farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 13, y un comprimido de ácido carglúmico farmacéuticamente aceptable según las reivindicaciones 14 y 15.
En un aspecto, la presente invención proporciona una formulación mejorada para preparar una composición farmacéutica de una alta dosis de API por compresión directa o granulación en seco. En otro aspecto, la presente invención proporciona formas farmacéuticas de dosificación preparadas por la formulación mejorada. Las formas farmacéuticas son comprimidos sólidos con un alto contenido de fármaco, que liberan inmediatamente el API que contienen al entrar en contacto con el agua u otros líquidos, o al administrarse por vía oral.
Según una realización, la presente solicitud proporciona una formulación de ácido carglúmico farmacéuticamente aceptable que comprende entre un 30% en peso y un 50% en peso de ácido carglúmico, entre un 40% en peso y un 60% en peso de agente de carga acelulósico, y al menos un lubricante, en el que no se añade ni se utiliza ningún disolvente o agua en la formulación o el procedimiento.
Preferentemente, el al menos un lubricante es estearil fumarato de sodio. El agente de carga celulósico se selecciona del grupo que consiste en celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina silicificada, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, celulosa en polvo, hidroxietilcelulosa y combinaciones de las mismas. Más preferentemente, el agente de carga celulósico consiste en celulosa microcristalina e hidroxipropilmetilcelulosa.
La formulación inventiva anterior puede comprender además un tensioactivo, un deslizante, un desintegrante o combinaciones de los mismos. Preferentemente, el deslizante es dióxido de silicio coloidal, el tensioactivo es lauril sulfato de sodio y el desintegrante es croscarmelosa de sodio. En una realización preferente, la formulación inventiva tiene un pH superior a 3,5.
La formulación inventiva puede utilizar un procedimiento de granulación en seco o un procedimiento de compresión directa. En una realización preferente, la formulación inventiva proporciona formas farmacéuticas que presentan menos del 0,1 % de impurezas totales tras su almacenamiento durante 6 meses a temperatura ambiente.
Según otra realización, la presente solicitud proporciona un procedimiento de preparación de un comprimido farmacéutico de ácido carglúmico que comprende las etapas de:
(1) mezclar una composición que comprende aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 50 % en peso de ácido carglúmico y aproximadamente 40 % en peso a aproximadamente 60 % en peso de un agente de carga celulósico para formar una mezcla, en la que el agente de carga celulósico se selecciona del grupo que consiste en celulosa microcristalina hidroxipropilmetilcelulosa, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina silicificada, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, celulosa en polvo, hidroxietilcelulosa y combinaciones de las mismas;
(2) mezclar la mezcla de la etapa (1) con un lubricante, y
(3) formar un comprimido comprimiendo la mezcla de la etapa (2),
en el que no se añade prácticamente ningún disolvente o agua en el procedimiento.
Antes de mezclar los componentes en las etapas (1), y (2), los componentes de cada etapa pueden ser tamizados para obtener un tamaño de partícula deseado de cada componente, preferentemente a través de una malla 30 o más pequeña. Opcionalmente, los componentes pueden ser molidos antes de la etapa de tamizado. Los componentes pueden incluir el ácido carglúmico, el agente de carga celulósico, el lubricante y, opcionalmente, un desintegrante y un tensioactivo.
De acuerdo con otra realización, la mezcla de la etapa (1) se densifica ya sea por precompresión o pasando el material entre dos rodillos contrarrotativos, la composición densificada resultante se rompe mediante una técnica de molienda adecuada, seguida de un tamizado para recoger un tamaño de partícula consistente de la composición antes de proceder a la etapa (2).
Según otra realización, la etapa (2) consta de dos etapas: (2a) mezclar la mezcla de la etapa (1) con un deslizante y un tensioactivo; y (2b) mezclar la mezcla de la etapa (2a) con el lubricante.
El procedimiento inventivo de la presente invención es particularmente adecuado para fabricar comprimidos de fármacos higroscópicos porque elimina el agua del procedimiento. El procedimiento inventivo tiene una buena compatibilidad con APIs ácidos y básicos. Un API adecuado es el ácido carglúmico.
El procedimiento inventivo puede utilizarse para preparar comprimidos de medicamentos con diferentes niveles de dosificación de los API. Un rango de dosificación adecuado es de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg de API/unidad de dosificación, preferentemente de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 500 mg de API/unidad de dosificación, y más preferentemente aproximadamente 200 mg de API/unidad de dosificación. Las unidades de dosificación sólidas preparadas por los procedimientos inventivos pueden desintegrarse en un corto período de tiempo, después de la administración oral o al contacto con el agua o una solución acuosa, permitiendo así la liberación inmediata del API. Además, las formas farmacéuticas sólidas preparadas mediante los procedimientos inventivos pueden presentar una estabilidad mejorada.
Según otra realización, la presente solicitud proporciona un procedimiento de preparación de un comprimido de compresión directa de ácido carglúmico farmacéuticamente aceptable que comprende las etapas de:
(1) mezclar en seco de una composición que consiste esencialmente en
a) al menos un ingrediente farmacéutico activo en una cantidad comprendida entre el 30,0 % y el 70,0 % aproximadamente, preferentemente, aproximadamente al 40 %,
b) celulosa microcristalina en una cantidad comprendida entre el 30,0 % y el 75,0 % aproximadamente, preferentemente el 52,5 %,
c) croscarmelosa sódica en una cantidad de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 8 %, preferentemente de aproximadamente el 5,0 %, y
d) hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 0,3 % a aproximadamente 2,0 %, preferentemente de aproximadamente 1,0 %, en peso del comprimido;
(2) mezclar en seco la mezcla en seco de la etapa (1) con dióxido de silicio coloidal anhidro en una cantidad de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1,0 %, preferentemente de aproximadamente 0,3 %, y lauril sulfato de sodio en una cantidad de aproximadamente 0,05 % en peso a aproximadamente 0,5 %, preferentemente de aproximadamente 0,2 %, en peso del comprimido;
(3) mezclar en seco la mezcla de la etapa (2) con estearil fumarato de sodio en una cantidad de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 2,5 %, preferentemente de aproximadamente 1,0 %, en peso del comprimido; y
(4) comprimir la mezcla seca de la etapa (3) para formar un comprimido.
Utilizando los procedimientos de preparación inventivos, la presente invención proporciona un comprimido genérico de ácido carglúmico que tiene mejores propiedades de fabricación, disolución y estabilidad, en comparación con el producto comercial equivalente, el comprimido de CARBAGLU. El comprimido farmacéutico de ácido carglúmico fabricado por la invención puede desintegrarse en 20 segundos al entrar en contacto con el agua. Además, tiene una estabilidad mejorada a temperatura ambiente en comparación con el producto comercial, el comprimido de CARBAGLU.
Descripción detallada de la invención
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende una persona con conocimientos ordinarios en la técnica a la que pertenece la presente invención. Cualquier realización preferente de la invención que se describa en relación con un aspecto particular de la invención se aplicará también a los demás aspectos de la invención. Las formas plurales también incluyen el singular, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Todos los % son porcentajes en peso basados en el peso total de la composición, el comprimido o la cápsula, a menos que se indique lo contrario.
La invención proporciona formulaciones nuevas y mejoradas de fármacos en formas farmacéuticas sólidas por compresión directa o granulación en seco. La invención es especialmente adecuada para preparar una forma de comprimido de medicamentos sensibles a la humedad. Una aplicación útil de la invención es preparar un comprimido genérico de ácido carglúmico de CARBAGLU.
El comprimido de CARBAGLU es un medicamento huérfano útil en el tratamiento de la hiperamonemia asociada a la deficiencia de N-acetilglutamato sintasa. El comprimido de CARBAGLU se presenta como un comprimido de disolución rápida que contiene 200 mg de ácido carglúmico como API. El ácido carglúmico, también conocido como
ácido (2S)-2-(carbamoilamino)pentanodioico, es un derivado del aminoácido que tiene tanto grupos amino como carboxílicos en su molécula. El ácido carglúmico es muy higroscópico y se disuelve rápidamente en el agua.
Según una realización, una formulación de ácido carglúmico farmacéuticamente aceptable comprende aproximadamente un 30% en peso a aproximadamente un 50% en peso, preferentemente aproximadamente un 40% en peso, de ácido carglúmico, aproximadamente un 40% en peso a aproximadamente un 60% en peso de un agente de carga celulósico, y al menos un lubricante, en el que no se añade ni se utiliza ningún disolvente o agua en la formulación o el procedimiento. Preferentemente, la formulación inventiva tiene un pH superior a 3,5.
El agente de carga celulósico se refiere a cualquier excipiente o aditivo que sea celulosa y sus derivados. Normalmente, el agente de carga celulósico funciona como diluyente o agente de carga. Como agente de carga/diluyente, el agente de carga celulósico puede conferir características de compresión satisfactorias a la formulación cuando está presente en cantidad suficiente, y junto con otros excipientes/aditivos. El agente de carga celulósico también puede tener funciones antiaglomerantes y aglutinantes. Como aglutinante, el agente de carga celulósico imparte cohesión a una formulación de comprimidos que asegura que los comprimidos permanezcan intactos tras la compresión, además de mejorar las cualidades de fluidez de la formulación. La cantidad de aglutinante utilizada influye considerablemente en las características de los comprimidos. Mientras que un exceso de aglutinantes puede hacer que los comprimidos sean demasiado duros y no se desintegren fácilmente, un exceso de aglutinantes puede no proporcionar suficiente cohesión a los comprimidos. Un reto de la presente invención es que el aglutinante se utiliza en forma seca. Se sabe que la misma cantidad de un aglutinante en solución será más eficaz que si se dispersa en forma seca y se humedece con el disolvente. Esto se debe a que en una forma seca, el agente aglutinante no es tan eficaz para alcanzar y humedecer cada una de las partículas dentro de la masa de los polvos. Sin embargo, la nueva formulación de la presente invención permite ventajosamente un procedimiento de preparación más sencillo y rentable, y al mismo tiempo produce comprimidos de rápida desintegración.
En la presente invención, preferentemente, los excipientes utilizados en la formulación, incluidos los agente de cargas celulósicos, los lubricantes, los tensioactivos, los deslizantes y los desintegrantes, tienen un pH superior a 3,5 en el que el ácido carglúmico es estable. Se observa que ambos lotes de comprimidos de carglumic son estables en medio alcalino (pH 10) pero sufren una rápida degradación en medio muy ácido (pH 1). Así, preferentemente, el agente de carga celulósico tiene un pH superior a 3,5. El agente de carga celulósico puede seleccionarse del grupo que consiste en celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina silicificada, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, celulosa en polvo, hidroxietilcelulosa y combinaciones de las mismas. Más preferentemente, el agente de carga celulósico consiste en celulosa microcristalina e hidroxipropilmetilcelulosa. Aún más preferentemente, se utiliza en la composición una calidad USP de celulosa microcristalina, Comprecel® M102, y una calidad USP de hidroxipropilmetilcelulosa, Pharmacoat 603. La formulación puede comprender celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 52,5% en peso y hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 1,0% en peso.
Preferentemente, el al menos un lubricante es estearil fumarato de sodio. En una realización, se utiliza en la composición estearil fumarato de sodio en una cantidad de aproximadamente 1,0 % en peso. Los lubricantes son útiles para mejorar la miscibilidad del API y los excipientes. Los lubricantes tienen una serie de funciones en la fabricación de comprimidos. Mejoran la velocidad de flujo de la granulación de los comprimidos, evitan la adhesión del material de los comprimidos a la superficie de las matrices y los punzones, reducen la fricción entre las partículas y facilitan la expulsión de los comprimidos de la cavidad de la matriz. Una de las principales dificultades en la preparación de un comprimido hidrosoluble es la selección de un lubricante satisfactorio. Las formulaciones utilizadas para preparar comprimidos hidrosolubles pueden representar una serie de compromisos entre la eficacia de la compresión y la solubilidad en agua. También pueden utilizarse otros lubricantes típicos, por ejemplo, estearato de calcio, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, un aceite vegetal, poloxámero, un aceite mineral, estearil fumarato de sodio, estearato de zinc, o combinaciones de los mismos.
La formulación inventiva anterior puede comprender además un desintegrante, un tensioactivo, un deslizante o combinaciones de los mismos. Preferentemente, el deslizante está en una cantidad del 0,3% en peso, el tensioactivo está en una cantidad del 0,2% en peso, y el desintegrante está en una cantidad del 5,0% en peso.
En una realización, se utiliza croscarmelosa de sodio como desintegrante. En una realización preferente, se utiliza croscarmelosa sódica con el nombre comercial de Disolcel®. La croscarmelosa sódica es una carboximetilcelulosa sódica reticulada internamente, utilizada a menudo como superdesintegrante en formulaciones farmacéuticas. Un desintegrante facilita la ruptura de un comprimido tras su administración o al entrar en contacto con el agua. También pueden utilizarse otros desintegrantes, como povidona, crospovidona, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, ácido algínico, glicolato sódico de almidón, almidón, formaldehído-caseína, o sus combinaciones.
Un deslizante adecuado es el dióxido de silicio coloidal anhidro. El dióxido de silicio coloidal anhidro proporciona una buena fluidez a la composición. Su superioridad reside en su estrecha distribución uniforme de tamaño de partícula con una superficie específica muy grande, lo que le permite distribuirse uniformemente en la superficie de la mezcla de polvo seco o de los gránulos secos.
Un tensioactivo adecuado es el lauril sulfato de sodio. Los tensioactivos pueden mejorar la desintegración de un comprimido. Se cree que los tensioactivos aumentan la velocidad de humectación al entrar en contacto con el agua u otro líquido.
La formulación puede utilizar un procedimiento de granulación en seco o un procedimiento de compresión directa. Las formas de dosificación de la formulación inventiva pueden ser comprimidos o cápsulas.
Según otra realización, un procedimiento de preparación de formas farmacéuticas de dosificación sólida de ácido carglúmico que comprende las etapas de:
(1) mezclar una composición que comprende entre aproximadamente 30 % en peso y aproximadamente 50 % en peso de ácido carglúmico y entre aproximadamente 40 % en peso y aproximadamente 60 % en peso de un agente de carga celulósico para formar una mezcla,
(2) mezclar la mezcla de la etapa (1) con un lubricante, y
(3) formar una forma de dosificación sólida a partir de la mezcla de la etapa (2),
en el que no se añade prácticamente ningún disolvente o agua en el procedimiento.
De acuerdo con otra realización, el procedimiento anterior puede incorporar una etapa de granulación en seco mediante la densificación de la mezcla de la etapa (1) a través de precompresión o la etapa de hacer pasar el material entre dos rodillos contrarrotativas y la rotura de la composición densificada resultante con una técnica de molienda adecuada, seguida de un tamizado para recoger un tamaño de partícula consistente de la composición antes de proceder a la etapa (2).
Según otra realización, la etapa (2) consta de dos etapas: (2a) mezclar la mezcla de la etapa (1) con un deslizante y un tensioactivo; y (2b) mezclar la mezcla de la etapa (2a) con el lubricante.
El ácido carglúmico, el agente de carga celulósico, el lubricante, el desintegrante, el deslizante y el tensioactivo pueden tamizarse para obtener un tamaño de partícula deseado de cada componente, preferentemente a través de una malla 30 o menor, antes de la etapa de mezclado. Opcionalmente, se pueden moler antes de la etapa de tamizado.
Según otra realización, se prepara una forma farmacéutica comprimida de una composición farmacéutica por compresión directa que comprenda las etapas de:
(1) mezclar en seco una composición que consiste esencialmente en (a) al menos un ingrediente farmacéutico activo en una cantidad de aproximadamente 30,0 % en peso a aproximadamente 70,0 % en peso, preferentemente, aproximadamente 40 % en peso, (b) celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 30,0 % en peso a aproximadamente 75,0 % en peso, preferentemente aproximadamente del 52,5 % en peso, (c) croscarmelosa sódica en una cantidad de aproximadamente del 2 % en peso a aproximadamente del 8 % en peso, preferentemente aproximadamente del 5,0 % en peso, y (d) hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de aproximadamente del 0,3 % en peso a aproximadamente del 2,0 % en peso, preferentemente aproximadamente del 1,0 % en peso;
(2) mezclar en seco la mezcla en seco de la etapa (1) con dióxido de silicio coloidal anhidro en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 1,0 % en peso, preferentemente de aproximadamente 0,3 % en peso, y lauril sulfato de sodio en una cantidad de aproximadamente 0,05 % en peso a aproximadamente 0,5 % en peso, preferentemente de aproximadamente 0,2 % en peso;
(3) mezclar en seco la mezcla de la etapa (2) con estearil fumarato de sodio en una cantidad de aproximadamente 0,5 % en peso a aproximadamente 2,5 % en peso, preferentemente de aproximadamente 1,0 % en peso; y
(4) comprimir la mezcla seca de la etapa (3) para formar un comprimido, o rellenar la mezcla seca de la etapa (3) en cápsulas.
Los componentes de las etapas (1), (2) y (3) se mezclan típicamente en un mezclador planetario durante un período de tiempo hasta que la mezcla alcanza una consistencia uniforme. No hay un orden particular para añadir los componentes dentro de cada una de las etapas (1), (2) y (3). Opcionalmente, cada uno de los componentes puede ser molido antes de ser añadido a la mezcla planetaria. Alternativamente, los componentes de cada etapa se tamizan de manera que se utilice un tamaño de partícula deseado y uniforme de cada componente para la mezcla. Los componentes también pueden ser molidos antes de pasar por los tamices. Se pueden utilizar diferentes tamaños de malla para dimensionar los componentes. En una realización preferente, se utiliza un tamiz con un tamaño de malla 30 para cribar los componentes en la etapa (1), un tamiz con un tamaño de malla 40 para cribar los componentes en la etapa (2) y un tamiz con un tamaño de malla 60 para cribar los componentes en la etapa (3).
Los comprimidos comprimidos y las cápsulas rellenas producidas en la etapa (4) pueden contener una resistencia de unidad de dosificación de aproximadamente 100 mg a 800 mg, preferentemente de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 500 mg, y aún más preferentemente, de aproximadamente 200 mg del API por unidad de dosificación.
Además de la compresión, los comprimidos también pueden realizarse por moldeo, o por otros procedimientos aceptados de formación de comprimidos. Los comprimidos suelen prepararse con procedimientos de producción a gran escala, mientras que los comprimidos moldeados suelen implicar operaciones a pequeña escala. Se entenderá que el término "comprimido" abarca cualquier tipo de comprimidos, como los comprimidos no recubiertos, los comprimidos recubiertos, los comprimidos recubiertos con película, los comprimidos efervescentes, los liofilizados orales, los comprimidos orodispersables, los comprimidos gastrorresistentes, los comprimidos de liberación prolongada, los comprimidos de liberación modificada, los comprimidos masticables, las gomas orales y las cápsulas. Los comprimidos pueden tener una forma oblonga, rectangular, circular, cuadrada o ligeramente ovalada o ligeramente rectangular. Al preparar los comprimidos de ácido carglúmico, se utiliza un punzón en forma de rectángulo de 18 x 6 mm para producir comprimidos rectangulares de 18 x 6 mm.
Los comprimidos o las cápsulas rellenas se envasan en un recipiente cerrado, preferentemente un recipiente de polipropileno de alta densidad. En el caso de comprimidos o cápsulas higroscópicas, a menudo se incluye una unidad desecante en el envase cerrado. Un ejemplo de unidad desecante es el gel de sílice. A continuación, los frascos envasados se almacenan, preferentemente a una temperatura refrigerada.
En comparación con la granulación en húmedo, que implica necesariamente las etapas de preparación del aglutinante, la mezcla en húmedo de los polvos y el aglutinante, la granulación en húmedo, la adición y la eliminación de agua y otros líquidos, el procedimiento de compresión directa es simple y eficiente porque intervienen menos ingredientes y menos etapas. Además, la compresión directa no requiere una costosa máquina de granulación en húmedo. Para el procedimiento de compresión en seco se necesita esencialmente una batidora planetaria y un punzón. Las mezclas en seco de acuerdo con la formulación de la presente solicitud poseen características de fluidez y homogeneidad suficientes para la compresión directa. También tienen buenas características de compresión y llenado. La adherencia y el revestimiento pelicular en los punzones de compresión final y en las caras del émbolo son mínimos, incluso con cantidades mínimas de lubricantes.
Según otra realización más, una forma de dosificación sólida de una composición farmacéutica se prepara por granulación seca que comprende las etapas de:
(1) mezclar en seco una composición que consiste esencialmente en (a) al menos un ingrediente farmacéutico activo en una cantidad de aproximadamente 30,0 % en peso a aproximadamente 70,0 % en peso, preferentemente, aproximadamente 40 % en peso, (b) celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 30,0 % en peso a aproximadamente 75,0 % en peso, preferentemente aproximadamente del 52,5 % en peso, (c) croscarmelosa sódica en una cantidad de aproximadamente del 2 % en peso a aproximadamente del 8 % en peso, preferentemente aproximadamente del 5,0 % en peso, y (d) hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de aproximadamente del 0,3 % en peso a aproximadamente del 2,0 % en peso, preferentemente aproximadamente del 1,0 % en peso;
(2) densificar la mezcla seca de la etapa (1), ya sea por medio de una precompresión o pasando el material entre dos rodillos que giran en sentido contrario;
(3) triturar la mezcla seca densificada resultante de la etapa (2), seguida de molencia y/o tamización para formar gránulos secos de un tamaño esencialmente uniforme;
(4) mezclar en seco los gránulos secos de la etapa (3) con dióxido de silicio coloidal anhidro en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 1,0 % en peso, preferentemente de aproximadamente 0,3 % en peso, y lauril sulfato de sodio en una cantidad de aproximadamente 0,05 % en peso a aproximadamente 0,5 % en peso, preferentemente de aproximadamente 0,2 % en peso;
(5) mezclar en seco la mezcla de la etapa (4) con estearil fumarato de sodio en una cantidad de aproximadamente 0,5 % en peso a aproximadamente 2,5 % en peso, preferentemente de aproximadamente 1,0 % en peso; y
(6) comprimir la mezcla seca de la etapa (5) para formar un comprimido, o llenar la mezcla seca de la etapa (5) en cápsulas.
El procedimiento de granulación en seco de la presente invención puede realizarse en maquinaria y aparatos conocidos por un experto en la materia. Durante el procedimiento de granulación en seco, prácticamente no se utiliza agua ni líquido. De forma similar al procedimiento de compresión directa, en el procedimiento de granulación en seco, los componentes de cada etapa pueden ser tamizados para obtener un tamaño de partícula deseado de cada componente. Opcionalmente, los componentes pueden ser molidos antes del tamizado. Diferentes tamaños de malla de los tamices se pueden emplear en un procedimiento de granulación en seco. Se pueden emplear diferentes
tipos de punzones de preparación de comprimidos de diferentes tamaños y formas. Cada unidad de la forma farmacéutica sólida contiene entre 100 mg y 800 mg, preferentemente entre 200 mg y 500 mg, e incluso más preferentemente, 200 mg del API.
La formulación de granulación en seco de la invención permite que los gránulos en seco tengan un nivel equilibrado de dureza, densidad, tamaño de partícula y propiedades de flujo para la formación de la dosis final. En este caso, no se observan los problemas comúnmente relacionados con un procedimiento de granulación en seco, como la falta de homogeneidad de la masa granulada. Los comprimidos resultantes preparados de acuerdo con la presente invención son uniformes y presentan propiedades físicas consistentes.
Encontrar excipientes adecuados para APIs particulares, y encontrar una cantidad adecuada de cada uno de los excipientes y APIs, y determinar el procedimiento de fabricación adecuado para la combinación de excipientes y APIs puede llevar mucho tiempo. Las formulaciones de la presente invención son especialmente adecuadas para procedimientos de compresión directa y granulación en seco. Se cree que las composiciones particulares y el orden particular para añadir y mezclar los componentes de las composiciones son los que contribuyen a la fluidez, compresibilidad y homogeneidad de la masa a granel de la presente invención. Además, la formulación de la presente invención también contribuye a mejorar la estabilidad, la disolución y otros perfiles físicos de las formas farmacéuticas sólidas.
Por lo general, no hay limitaciones en cuanto a los API que pueden incorporarse a las formas farmacéuticas sólidas de la invención. Cualquier API, que tenga buena compatibilidad con los excipientes utilizados en la formulación, puede ser preparado por la invención. La invención, sin embargo, es especialmente adecuada para la elaboración de medicamentos higroscópicos (también conocidos como medicamentos sensibles a la humedad), como resultado de la eliminación del agua en el procedimiento de preparación. Los APIs adecuados incluyen, pero no se limitan a, APIs higroscópicos, APIs ácidos y básicos. Preferentemente, el API es ácido carglúmico.
Una aplicación útil de la presente invención es la formulación de un comprimido genérico de CARBAGLU. Según una realización, el procedimiento de fabricación de comprimidos de ácido carglúmico puede resumirse como:
1) Un procedimiento de compresión directa utilizado para formular comprimidos dispersables de alta dosis. 2) Los ingredientes seleccionados tienen un pH superior a 3,5, como la celulosa microcristalina (Comprecel® M102), la croscarmelosa sódica (Disolcel®), la hidroxipropilmetilcelulosa 3cps (Pharmacoat 603), el dióxido de silicio coloidal anhidro, el lauril sulfato de sodio y el estearil fumarato de sodio.
3) Los comprimidos dispersables se presentan en envases de polipropileno de alta densidad con un paquete de almohadilla de gel de sílice de 2 g y cerrados herméticamente con un tapón de rosca de polietileno.
Ejemplo 1: Por un procedimiento de compresión directa
Procedimiento:
1. Mezcla en seco: Los ingredientes 1, 2, 3 y 4 se pesan con precisión y se pasan por un tamiz de malla 30 y se mezclan durante 10 minutos en una mezcladora planetaria.
2. Prelubricación: La mezcla seca de la etapa n° 1 se mezcla con dióxido de silicio coloidal anhidro y lauril sulfato de sodio (que ya ha pasado por el tamiz de malla 40) en una mezcla planetaria durante 10 minutos. 3. Lubricación: Mezclar la mezcla de la etapa n° 2 con el estearil fumarato de sodio (ya pasado por el tamiz de malla 60) en una mezcladora planetaria durante 5 minutos.
4. Compresión: Comprimir los comprimidos con punzones en forma de rectángulo de 18 X 6 mm.
5. Embalaje: Los comprimidos dispersables se presentan en envases de polipropileno de alta densidad con un paquete almohadilla de gel de sílice de 2 g y cerrados herméticamente con un tapón de rosca de polietileno. Se observa que la mezcla lubricada para la compresión directa presenta una buena propiedad de flujo y parámetros de compresión satisfechos. No se produce ninguna variación de peso durante el procedimiento de compresión directa.
Ejemplo 2: Por el procedimiento de granulación en húmedo (un procedimiento del estado de la técnica)
Procedimiento:
1. Mezcla en seco: Los ingredientes 1, 2 y 3 se pesan con exactitud y se pasan por un tamiz de malla 30. Se mezclan en una mezcladora planetaria durante 10 minutos.
2. Preparación de la solución aglutinante: Los ingredientes 4 y 5 se pesan con precisión y se disuelven en una cantidad adecuada de agua purificada.
3. Granulación en húmedo: Etapa n° 1 mezclar el granulado con la solución aglutinante de la etapa n° 2 en una mezcladora planetaria.
4. Secado y dimensionamiento: El secado se lleva a cabo en un secador de lecho fluido hasta que se alcance una pérdida por secado ("LOD") no superior al 2% en peso a 105° C en un analizador de humedad halógeno. Los gránulos secos se pasan por un tamiz de malla 20.
5. Prelubricación: Los gránulos secos de la etapa n° 3 y los ingredientes n° 7 y 8 (previamente pasados por el tamiz de malla 30) se mezclan en una mezcladora planetaria durante 10 minutos.
6. Lubricación: La mezcla de la etapa n° 4 y el ingrediente n° 9 (pasado por un tamiz de malla 60) se mezclan en un mezclador planetario durante 5 minutos.
7. Compresión: Comprimir los comprimidos con punzones en forma de rectángulo de 18 X 6 mm.
8. Embalaje: Los comprimidos dispersables se presentan en envases de polipropileno de alta densidad con un paquete almohadilla de gel de sílice de 2 g y cerrados herméticamente con un tapón de rosca de polietileno. Aunque el procedimiento de granulación en húmedo proporciona unas propiedades de flujo razonablemente buenas y unos parámetros de compresión satisfechos, los gránulos se pegan a los punzones y a las mezcladoras planetarias. En cambio, ninguno de los problemas se observa en el procedimiento de compresión directa.
Evaluación de las propiedades de los comprimidos:
Ambos lotes de comprimidos de ácido carglúmico de los Ejemplos 1 y 2 se evalúan utilizando la USP 35/NF 30 (2013) y mediante pruebas no farmacopeicas, los resultados se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1. Evaluación de las propiedades de los comprimidos
La comparación anterior en la Tabla 1 muestra que, el comprimido de ácido carglúmico realizado por el procedimiento de compresión directa tiene propiedades fisiológicas y químicas comparables a las del comprimido de CARBAGLU (es decir, realizado por granulación en húmedo), sin embargo, tiene un perfil de desintegración
mejorado. Resulta significativo que el comprimido pueda desintegrarse en 15-20 segundos al entrar en contacto con el agua, lo que supone una mejora respecto al comprimido fabricado por granulación en húmedo, que se desintegra a los 30 segundos al entrar en contacto con el agua en el estudio comparativo.
Los dos lotes de comprimidos de ácido carglúmico de los Ejemplos 1 y 2 también se evalúan en cuanto a su estabilidad en condiciones de estrés. Se observa que ambos lotes de comprimidos de carglumic son estables en medio alcalino (pH 10) pero sufren una rápida degradación en medio muy ácido (pH 1). Los comprimidos del fármaco referenciado (es decir, el comprimido de CARBAGLU) y los productos probados tienen un pH de 2,50 y 2,88 respectivamente.
El ácido carglúmico se degrada lentamente cuando se expone a la luz o a un medio oxidante como el peróxido de hidrógeno. Los principales productos de degradación son el ácido hidantoína-5-propiónico ("5-HPA") y la diaza-1, 3-diona-2, 4-carboxi-7-cicloheptano. Entre ellos, el 5-HPA es tóxico, por lo que debe controlarse por debajo del 0,1%. El ácido L-piroglutámico es otra impureza común en el comprimidode ácido carglómico.
La Tabla 2 muestra los resultados de las pruebas de estabilidad acelerada tras someter ambos lotes a una condición de estrés, a 50 °C hasta 21 días, lo que equivale a aproximadamente un año a temperatura ambiente. Los comprimidos de ácido carglúmico se envasaron y sellaron en un frasco de HDPE de 75 mL con 2 gm de gel de sílice en el frasco, y luego se sometieron a la condición de estrés.
Tabla 2. Datos de estabilidad a 50 °C
En la Tabla 2, el API y las impurezas se midieron por Cromatografía Líquida de Alta Eficacia ("HPLC") utilizando el ácido N-Carbamoil-L-glutámicocomo estándar bajo las siguientes condiciones:
Columna T3 (250 * 4,6 mm, 5,0 pm) Caudal 1,0 mL/min
Longitud de onda del detector 205 nm
Temperatura de la columna 25,0°C
Temperatura del refrigerador de muestras 5,0°C
Volumen de inyección 50 pL
Tiempo de ejecución 70 minutos
Disolvente de enjuague Agua
El sistema de disolventes del análisis por HPLC es un sistema de gradiente, como se muestra en la Tabla 3:
Tabla 3. Condición del gradiente de HPLC
La fase móvil A es una solución acuosa de dihidrógeno-ortofosfato de potasio que tiene un pH de 2,5. La fase móvil A se prepara de la siguiente manera: se pesan 2,72 g de dihidrogenoortofosfato de potasio y se transfieren a un recipiente adecuado, se añaden 1.000 mL de agua, se sonican para disolverlos en una solución acuosa, luego se ajusta la solución acuosa a pH 2,5 utilizando ácido ortofosfórico, seguido de la mezcla y la filtración a través de un filtro de membrana de 0,2 pm. La fase móvil B es una mezcla de metanol y la fase móvil A en una proporción de 95:5. Después de mezclar el metanol y la fase móvil A, la fase móvil B se desgasifica antes de su uso.
La Tabla 2, Prueba 1, muestra que el nivel de impurezas de los comprimidos genéricos de ácido carglúmico preparados por compresión directa no aumenta tanto en comparación con el nivel de impurezas inicial, de 0,151% a 0,l1 l% . Es importante destacar que el nivel del producto de degradación tóxico, el 5-HPA, es del 0,009% tras 21 días a 50 °C, lo que está muy por debajo del nivel de control del 0,1%.
Por el contrario, el nivel de impurezas de los comprimidos de ácido carglúmico preparados por granulación en húmedo (es decir, el procedimiento utilizado de preparación de los comprimidos comerciales) presenta un aumento significativo, de 0,141% a 1,102%, como se muestra en la Tabla 2, Prueba 2. El nivel del producto de degradación tóxico, el 5-HPA, aumenta desde el 0,08% inicial hasta el 0,673% después de 21 días a 50 °C, que es mucho más alto que el nivel de control del 0,1%. Por lo tanto, los comprimidos de ácido carglúmico ya no son inadecuados para la administración del fármaco. Este perfil de estabilidad es coherente con la estabilidad de los comprimidos comerciales, que se fabrican por granulación en húmedo. El prospecto de los comprimidos comerciales de CARBUGLU, requiere que los comprimidos se almacenen refrigerados. Además, establece que un frasco abierto debe conservarse a temperatura ambiente y que los restos de comprimidos que queden en un frasco un mes después de su apertura deben desecharse. En otras palabras, el comprimido comercial de CARBUGLU no es estable.
La Tabla 4 muestra otra serie de resultados de pruebas de estabilidad acelerada después de someter los comprimidos de ácido carglúmico preparados de acuerdo con la presente invención a 40 °C, 75% hr ("humedad relativa"). Los comprimidos de ácido carglúmico se envasan y sellan en un frasco de HDPE de 75 mL con 2 gm de gel de sílice en el frasco, y luego se someten a la condición de estrés a 40 °C, 75% de HR durante un máximo de seis meses. En la Tabla 4, el API y las impurezas se miden utilizando las mismas condiciones de HPLC que se utilizaron en la Tabla 2.
Tabla 4. Datos de estabilidad a 40 °C
La tabla 5 muestra los resultados de las pruebas de estabilidad tras someter los comprimidos de ácido carglúmico preparados de acuerdo con la presente invención a temperatura ambiente durante seis meses. Los comprimidos de ácido carglúmico se envasaron y sellaron en un frasco de HDPE de 75 mL con 2 gm de gel de sílice en el frasco, y luego se almacenaron a temperatura ambiente, 60% hr. En la Tabla 5, el API y las impurezas se midieron utilizando las mismas condiciones de HPLC que se utilizaron en la Tabla 2.
Tabla 5. Datos de estabilidad a temperatura ambiente Hasta 6 meses
Como se muestra en la Tabla 5, el nivel de la impureza, 5-HPA, en los comprimidos aumenta del 0,001% inicial al 0,008% después de que los comprimidos se almacenaron a temperatura ambiente durante 3 meses, y además al 0,013% después de que los comprimidos se almacenaron a temperatura ambiente durante 6 meses. En cada caso, el nivel de 5-HPA es mucho más bajo que el nivel de control del 0,1%. El nivel de impurezas totales es del 0,088% después de 6 meses de almacenamiento a temperatura ambiente, lo que cumple el requisito típico de que el nivel de impurezas totales sea inferior al 0,1% para un fármaco.
En resumen, el uso de compresión directa o el procedimiento de granulación en seco para preparar comprimidos genéricos de ácido carglúmico es más sencillo y rentable porque el procedimiento implica menos etapas y más sencillos que el de la granulación en húmedo. Utiliza menos componentes para el procedimiento y también evita los problemas típicamente asociados a la granulación en húmedo. La tabla 1 muestra que los comprimidos de ácido carglúmico preparados por compresión directa o procedimiento de granulación en seco muestran una mejor tasa de desintegración en comparación con el comprimido comercial de CARBAGLU. De los resultados de las pruebas de estabilidad de las Tablas 2, 4 y 5 se desprende que los comprimidos de ácido carglúmico preparados por compresión directa o granulación en seco son más estables y muestran mejores perfiles de estabilidad tanto en condiciones de estrés como normales que el comprimido comercial CARBAGLU. Se sabe que el comprimido de CARBAGLU debe almacenarse refrigerado y sólo puede ser estable a temperatura ambiente durante aproximadamente un mes. Por el contrario, la presente invención proporciona comprimidos carglumic que son estables durante al menos seis meses a temperatura ambiente. La estabilidad mejorada se debe probablemente al hecho de que la formulación y el procedimiento inventivos evitan la etapa de secado en horno en el procedimiento de granulación en húmedo en el que el ácido carglúmico y los excipientes se someten a una temperatura elevada y, por tanto, el comprimido de CARBAGLU es más propenso a la degradación.
Según la presente invención, se formula un comprimido dispersable de ácido carglúmico de disolución rápida por el procedimiento de compresión directa o de granulación en seco. Los procedimientos de compresión directa y de granulación en seco reducen las etapas de formulación del procedimiento de granulación en húmedo, como la preparación del aglutinante, la granulación, el secado y el dimensionamiento de los gránulos del fármaco, lo que en última instancia reduce el coste de fabricación de la formulación. También evitan los problemas técnicos comúnmente asociados a la granulación en húmedo, como se describe en los antecedentes de la presente solicitud. En general, los procedimientos de la invención presente en la fabricación de comprimidos de ácido carglúmico es rentable y fácil.
La descripción anterior se proporciona con el fin de describir las realizaciones de la invención y no pretende limitar el alcance de la invención de ninguna manera. Será evidente para los expertos en la materia que se pueden realizar diversas modificaciones y variaciones sin apartarse del alcance de las reivindicaciones. Por lo tanto, se pretende que la presente invención cubra las modificaciones y variaciones de la invención siempre que estén comprendidas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes.
Claims (15)
1. Una formulación de comprimidos de compresión directa de ácido carglúmico farmacéuticamente aceptable, que comprende:
de 30% p/p a 50% p/p de ácido carglúmico,
de 40% p/p a 60% p/p de un agente de carga celulósico, y
al menos un lubricante,
caracterizada porque no se añade ningún disolvente ni agua a la formulación,
en la que el agente de carga celulósico se selecciona del grupo que consiste en celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina silicificada, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, celulosa en polvo, hidroxietilcelulosa y combinaciones de las mismas.
2. La formulación de la reivindicación 1, en la que la formulación se prepara mediante un procedimiento de granulación en seco o un procedimiento de compresión directa.
3. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que el al menos un lubricante es estearil fumarato de sodio en una cantidad del 1,0% p/p.
4. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el agente de carga celulósico tiene un pH superior a 3,5.
5. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el al menos un lubricante es estearil fumarato de sodio.
6. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además un tensioactivo, un deslizante, un desintegrante, o combinaciones de los mismos.
7. La formulación de la reivindicación 6, en la que la formulación comprende un 40 % en peso de ácido carglúmico, un 40 % en peso a un 60 % en peso de celulosa microcristalina e hidroxipropilmetilcelulosa, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal, lauril sulfato sódico y estearil fumarato sódico.
8. Un procedimiento de preparación de un comprimido farmacéutico de ácido carglúmico que comprende las etapas de:
1) mezclar una composición que comprende del 30 % en peso al 50 % en peso de ácido carglúmico y del 40 % en peso al 60 % en peso de un agente de carga celulósico para formar una mezcla, en la que el agente de carga celulósico se selecciona del grupo que consiste en celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina silicificada, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, celulosa en polvo, hidroxietilcelulosa y combinaciones de las mismas;
(2) mezclar la mezcla de la etapa (1) con un lubricante, y
(3) comprimir la mezcla de la etapa (2) para formar un comprimido,
caracterizado porque no se añade prácticamente ningún disolvente o agua en el procedimiento.
9. El procedimiento de la reivindicación 8, que comprende además las etapas de: densificar la mezcla de la etapa (1) por precompresión, o pasando la mezcla entre dos rodillos contrarrotativos, moler y tamizar la mezcla densificada, antes de realizar la etapa (2).
10. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 9, en el que la etapa (2) comprende las siguientes sub etapas:
(2a) mezclar la mezcla de la etapa (1) con un deslizante y un tensioactivo; y
(2b) mezclar la mezcla de la etapa (2a) con el lubricante.
11. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, que comprende además la etapa de moler cada uno de entre ácido carglúmico, agente de carga celulósico, lubricante y, opcionalmente, un desintegrante y un tensioactivo, antes de las etapas de mezcla; o la etapa de tamizar cada uno de los ácidos carglúmicos, el agente de carga celulósico, el lubricante y, opcionalmente, un desintegrante y un tensioactivo, a través de un tamiz de malla 30 o menor antes de las etapas de mezclar; o combinaciones de la etapa de moler y la etapa de tamizar.
12. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en el que el lubricante es estearil fumarato de sodio en una cantidad del 1,0% p/p.
13. Un procedimiento de preparación de un comprimido de compresión directa de ácido carglúmico farmacéuticamente aceptable que comprende las etapas de:
(1) mezclar en seco una composición que consiste esencialmente en ácido carglúmico en una cantidad del 30,0 % al 70,0 % en peso del comprimido, celulosa microcristalina en una cantidad del 30,0 % al 75,0 % en
peso del comprimido, croscarmelosa sódica en una cantidad del 2 % en peso al 8 % en peso del comprimido, e hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad del 0,3 % al 2,0 % en peso del comprimido;
(2) mezclar en seco la mezcla de la etapa (1) con dióxido de silicio coloidal anhidro en una cantidad del 0,1 % al 1,0 % en peso del comprimido y lauril sulfato de sodio en una cantidad del 0,05 % en peso al 0,5 % en peso del comprimido;
(3) mezclar en seco la mezcla de la etapa (2) con estearil fumarato de sodio en una cantidad del 0,5 % al 2,5 % en peso del comprimido; y
(4) comprimir la mezcla de la etapa (3) para formar un comprimido.
14. Un comprimido de ácido carglúmico farmacéuticamente aceptable preparado según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en el que el comprimido tiene menos del 0,1% de impurezas totales después de estar almacenado a temperatura ambiente durante seis meses.
15. Un comprimido de ácido carglúmico farmacéuticamente aceptable preparado según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en el que el comprimido se desintegra en 20 segundos al entrar en contacto con el agua.
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