ES2876898T3 - Diagnóstico y tratamiento del trastorno de ansiedad - Google Patents

Abstract

Fasoracetam para su uso en un procedimiento de tratamiento del trastorno de ansiedad en un sujeto que comprende administrar una cantidad eficaz de dicho fascoracetam a un sujeto que tiene al menos una variación en el número de copias (CNV) en un gen de la red del receptor metabotrópico de glutamato (mGluR).

Description

DESCRIPCIÓN

Diagnóstico y tratamiento del trastorno de ansiedad

CAMPO TÉCNICO

Esta solicitud se refiere al tratamiento de los trastornos de ansiedad con activadores no selectivos de los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) y al diagnóstico y tratamiento de los trastornos de ansiedad en sujetos que presentan alteraciones genéticas, tales como variaciones en el número de copias (CNV), en uno o más genes de la red mGluR.

ANTECEDENTES

La ansiedad es un grupo de trastornos caracterizados por miedo y pavor excesivos e irracionales. Los trastornos de ansiedad incluyen trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), trastorno de estrés postraumático (TEPT), trastorno de ansiedad social/fobia social, trastorno de ansiedad por separación, fobias y trastorno de ansiedad generalizada.

Los trastornos de ansiedad a menudo se clasifican por tener una duración de al menos 6 meses. El estrés y el miedo provocados por un evento estresante pueden convertirse en un trastorno de ansiedad con el tiempo si no se tratan. Los trastornos de ansiedad afectan aproximadamente a 40 millones de estadounidenses cada año, lo que equivale a aproximadamente el 18 % de la población (consulte los Institutos Nacionales de Salud (2009): Trastornos de ansiedad, publicación núm. 09 3879). En muchos pacientes, los trastornos de ansiedad se producen junto con otras enfermedades mentales o físicas o con el abuso de alcohol o sustancias. Los trastornos de ansiedad, tales como el trastorno de pánico, pueden volverse incapacitantes, y los pacientes desarrollan miedos tan intensos a las situaciones cotidianas que se quedan confinados en casa.

Los trastornos de ansiedad también pueden resultar en preocupaciones y tensiones exageradas que interfieren con el sueño y la concentración y que provocan síntomas físicos tales como dolores de cabeza, náuseas, dificultad para tragar y mareos. Los trastornos de ansiedad también pueden ocasionar dificultades para realizar tareas cotidianas simples y, a menudo, van acompañados de abuso de sustancias o depresión.

En la actualidad, los trastornos de ansiedad se pueden diagnosticar utilizando el historial del paciente, que puede incluir una variedad de escalas de calificación (Ebell MH (2008) Am Fam Physician. 78(4):501-502). Pueden usarse escalas estándar para evaluar la eficacia de la respuesta al tratamiento y la remisión en la ansiedad pediátrica, tales como la Escala de calificación de ansiedad pediátrica (PARS), que es una medida validada por un médico de la gravedad de los síntomas y el deterioro asociado que se ha utilizado para evaluar terapias para el trastorno de ansiedad generalizada, la fobia social y el trastorno de ansiedad por separación (véase Caporino NE (2013) J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 52(1): 57-67). Las escalas de calificación que se pueden usar en pacientes pediátricos para afecciones asociadas o comórbidas incluyen la Escala de calificación de depresión infantil y la Escala obsesiva compulsiva de Yale-Brown para niños.

Las personas con trastornos de ansiedad pueden tratarse con medicamentos y/o psicoterapia. Sin embargo, los medicamentos para tratar los trastornos de ansiedad, tales como los antidepresivos, los ansiolíticos y los betabloqueantes, no pueden curar los trastornos, aunque pueden ser útiles para controlar algunos síntomas físicos. Los antidepresivos tienen un inicio prolongado, por lo que los pacientes deben estar dispuestos a continuar con los medicamentos hasta que los síntomas comiencen a mejorar.

Las benzodiazepinas son medicamentos contra la ansiedad que pueden funcionar rápidamente, pero a menudo los pacientes desarrollan tolerancia a estos medicamentos y necesitan aumentar la dosis para ver un efecto. Los betabloqueantes pueden proporcionar cierto alivio a los síntomas físicos de la ansiedad y pueden ser útiles para los pacientes que saben que van a realizar una actividad que les genera ansiedad, pero que no necesariamente repercuten en el trastorno de ansiedad subyacente. Debido a la alta prevalencia de los trastornos de ansiedad y los límites de la farmacoterapia actual, se necesitan nuevas opciones de tratamiento.

El documento US 2012/149677 A1 se refiere a potenciadores de receptores mGlu, en particular receptores mGlu2, y describe un grupo de agonistas del receptor mGluR2.

La medicina de precisión o personalizada es un concepto relacionado con las estrategias de prevención y tratamiento que tienen en cuenta la variabilidad individual. Recientemente, se completó un ensayo clínico basado en medicina de precisión que informaba sobre el tratamiento exitoso del TDAH en sujetos que tenían al menos una alteración genética en un gen de la red del receptor metabotrópico de glutamato (mGluR). En ese estudio, los sujetos que tenían una alteración genética en un gen de la red mGluR fueron tratados con éxito con fasoracetam (NFC-1), que se ha demostrado in vitro que es un activador no selectivo contra todas las clases de mGluR (véase Hirouchi M, y col. (2000) Revista europea de farmacología 387:9-17). En esta invención describimos que los pacientes con trastornos de ansiedad, incluidos los pacientes que se caracterizan por alteraciones genéticas en los genes de la red mGluR, también pueden beneficiarse del tratamiento con activadores de mGluR no selectivos tales como NFC-1.

RESUMEN

Los inventores han estudiado los genotipos de más de 900 pacientes diagnosticados con trastorno de ansiedad y han descubierto que estos pacientes poseen alteraciones genéticas en uno o más genes de la red del receptor metabotrópico de glutamato (mGluR) con una frecuencia significativamente mayor que los pacientes diagnosticados con fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC) o depresión. La frecuencia de alteraciones genéticas en los genes de la red mGluR también fue sustancialmente mayor en esta población de ansiedad que en las poblaciones de control que no tienen otros trastornos neuropsicológicos.

Por tanto, en esta invención se proporcionan procedimientos para tratar el trastorno de ansiedad en un sujeto que comprenden administrar una cantidad eficaz de un activador no selectivo de los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) a un sujeto, tratando así el trastorno de ansiedad. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene al menos una alteración genética en un gen de la red mGluR, tal como una variación del número de copias (CNV).

En algunas realizaciones de la presente descripción, se proporciona un procedimiento para tratar el trastorno de ansiedad en un sujeto que comprende administrar una cantidad eficaz de un activador no selectivo de los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) a un sujeto que tiene un síntoma de ansiedad y al menos una alteración genética en un gen de la red mGluR, por lo que trata el trastorno de ansiedad. En otra realización de la presente descripción, se proporciona un procedimiento para tratar el trastorno de ansiedad en un sujeto que comprende administrar una cantidad eficaz de un activador no selectivo de los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) a un sujeto que tiene un síntoma de ansiedad, tratando así el trastorno de ansiedad. El síntoma puede ser cualquier síntoma conocido por los expertos en la técnica, incluidos los síntomas proporcionados en el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, quinta edición (DSM-52013), incluidos, entre otros, el miedo y ansiedad.

También se proporcionan en esta invención procedimientos para tratar el trastorno de ansiedad que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un activador no selectivo de los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) a un sujeto que tiene al menos una alteración genética en un gen de la red mGluR, tal como una CNV, tratando de ese modo el trastorno de ansiedad. En algunas realizaciones de la presente descripción, donde el sujeto tiene una CNV en un gen de la red mGluR, la CNV es una duplicación o eliminación.

También se proporcionan procedimientos para tratar el trastorno de ansiedad en un sujeto que comprenden obtener resultados de un cribado genético que determina si un sujeto tiene una alteración genética en un gen de la red mGluR y, si los resultados muestran que el sujeto tiene al menos una alteración genética en un gen de la red mGluR, que trata al sujeto mediante la administración de una cantidad eficaz de un activador no selectivo de mGluR.

En algunas realizaciones de la presente divulgación de los procedimientos anteriores, el activador no selectivo de mGluRs es fasoracetam, tal como fasoracetam monohidrato (NS-105 o NFC-1). En algunas realizaciones de la presente descripción, el fasoracetam se administra a una dosis de 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg o 400 mg, en el que la dosis se administra una, dos o tres veces al día. En algunas realizaciones de la presente descripción, el fasoracetam se administra a una dosis de 50-400 mg, 100-400 mg o 200-400 mg, y se administra una, dos o tres veces al día. En algunas realizaciones de la presente descripción, el fasoracetam se administra a una dosis de 200-400 mg, tal como 200 mg, 300 mg o 400 mg, y se administra dos veces al día.

En algunas realizaciones de la presente descripción, el procedimiento comprende considerar los resultados de un cribado para determinar si el sujeto tiene una alteración genética tal como una CNV en un gen de la red mGluR. En algunas realizaciones de la presente descripción de los procedimientos anteriores, el sujeto tiene una CNV en al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 genes de la red mGluR. En algunas realizaciones de la presente descripción, una CNV en un gen de la red mGluR se determina obteniendo una muestra que comprende ácido nucleico del sujeto y sometiendo la muestra a una pantalla que evalúa las CNV en al menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70 o todos los genes de la red mGluR de Nivel 1. En algunas realizaciones de la presente descripción, una CNV en un gen de la red mGluR se determina obteniendo una muestra que comprende ácido nucleico del sujeto y sometiendo la muestra a un cribado que evalúa las CNV en al menos 50, al menos 100, al menos 150, al menos 175, o todos los genes de la red mGluR de Nivel 2. En algunas realizaciones de la presente descripción, una CNV en un gen de la red mGluR se determina obteniendo una muestra de ácido nucleico del sujeto y sometiendo la muestra a un cribado que evalúa las CNV en al menos 50, al menos 100, al menos 200, al menos 300, al menos 400, al menos 500 o todos los genes de la red mGluR de Nivel 3. En algunas realizaciones de la presente descripción, la pantalla no evalúa las CNV en uno o más de GRM1, GRM2, GRM3, GRM4, GRM5, GRM6, g Rm 7 o GRM8. En determinadas realizaciones de la presente descripción, el sujeto no tiene una CNV en uno o más de GRM1, GRM2, GRM3, GRM4, GRM5, GRM6, G^r M7 o GRM8.

En algunas realizaciones de la presente descripción de los procedimientos anteriores, el trastorno de ansiedad es uno o más de trastorno de ansiedad generalizada, fobia, trastorno de ansiedad social, fobia social, trastorno de pánico, ataque de pánico, trastornos de estrés postraumático, trastorno de ansiedad por separación, mutismo selectivo, agorafobia o un trastorno de ansiedad inducido por una sustancia/medicación o debido a otra condición médica. En algunas realizaciones de la presente descripción, los procedimientos reducen al menos un síntoma del trastorno de ansiedad en el sujeto, tal como miedo, ansiedad, ansiedad por separación, y/o ataques de pánico (por ejemplo, frecuencia y gravedad de los ataques). En algunas realizaciones de la presente descripción, los procedimientos reducen otros síntomas conductuales tales como la falta de atención, hiperactividad, y/o impulsividad. En algunas realizaciones de la presente descripción, los procedimientos también comprenden evaluar síntomas tales como miedo, ansiedad, ansiedad por separación, ataques de pánico y su frecuencia o gravedad, así como la falta de atención, hiperactividad, y/o impulsividad durante o después de la administración, por ejemplo, para determinar si uno o más de esos síntomas se han reducido en el sujeto. En algunos procedimientos, tal evaluación se puede realizar según la Escala de calificación de ansiedad pediátrica (PARS). En algunas realizaciones de la presente descripción, los procedimientos comprenden además obtener una impresión clínica global de gravedad o mejora para el sujeto durante o después de la administración. En algunas realizaciones de la presente descripción, los procedimientos pueden mejorar las puntuaciones de mejora clínica global en el sujeto.

En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto es un sujeto pediátrico o adolescente, tal como entre las edades de 5 y 17, 5 y 8, 8 y 17, 8 y 12, 12 y 18, 13 y 18, o 12 y 17. En otras realizaciones de la presente descripción, el sujeto es un adulto. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto ha experimentado síntomas de ansiedad durante al menos seis meses, mientras que en otras realizaciones de la presente descripción, los síntomas de ansiedad han persistido durante menos de seis meses, pero se ha diagnosticado un trastorno de ansiedad en el sujeto.

En algunas realizaciones de la presente descripción de los procedimientos anteriores, el activador no selectivo de mGluR se administra en combinación con otra terapia farmacéutica o no farmacéutica. En algunas realizaciones de la presente descripción, la terapia no farmacéutica comprende estimulación cerebral, tal como estimulación del nervio vago, estimulación magnética transcraneal repetitiva, terapia de convulsiones magnéticas o estimulación cerebral profunda. En algunas realizaciones de la presente descripción, el activador se administra en combinación con un agente ansiolítico tal como benzodiazepina, un antidepresivo, una pregabalina o un betabloqueante.

También se proporcionan en esta invención procedimientos para diagnosticar el trastorno de ansiedad en un sujeto que comprenden aislar una muestra que comprende ácido nucleico de un sujeto, analizar la muestra para detectar la presencia o ausencia de una alteración genética en al menos uno de los genes de la red mGluR y diagnosticar el trastorno de ansiedad si el sujeto tiene al menos una alteración genética en un gen de la red mGluR. También se proporcionan procedimientos para diagnosticar el trastorno de ansiedad en un sujeto que comprenden aislar una muestra que comprende ácido nucleico de un sujeto, aislar el ácido nucleico de la muestra, analizar el ácido nucleico para detectar la presencia o ausencia de una alteración genética en al menos uno de los genes de la red mGluR y diagnosticar el trastorno de ansiedad si el sujeto tiene al menos una alteración genética en un gen de la red mGluR. También se proporcionan procedimientos para identificar a un sujeto con trastorno de ansiedad que comprenden obtener una muestra de un paciente, aislar opcionalmente el ácido nucleico de la muestra, amplificar opcionalmente el ácido nucleico y analizar el ácido nucleico en la muestra para detectar la presencia o ausencia de un alteración genética, tal como una CNV, en al menos un gen de la red mGluR, en la que se identifica que el sujeto tiene un trastorno de ansiedad si se detecta al menos una alteración genética, tal como una CNV, en un gen de la red mGluR. La descripción proporciona también procedimientos para diagnosticar el trastorno de ansiedad en un sujeto que comprenden analizar información genética sobre uno o más genes de la red mGluR, comparar la información del sujeto con un sujeto de control que no tiene trastorno de ansiedad y diagnosticar el trastorno de ansiedad si la información genética sugiere que el el sujeto tiene al menos una alteración genética en un gen de la red mGluR.

También se proporcionan en esta invención procedimientos para confirmar un diagnóstico de trastorno de ansiedad en un sujeto que comprenden: obtener una muestra que comprende ácido nucleico de un sujeto diagnosticado con trastorno de ansiedad mediante un procedimiento que no comprende detectar o analizar alteraciones genéticas en genes de la red mGluR; opcionalmente amplificar el ácido nucleico en la muestra; y determinar si el sujeto tiene al menos una alteración genética, tal como una CNV, en un gen de la red mGluR, y confirmar un diagnóstico de trastorno de ansiedad si el sujeto tiene al menos una alteración genética en un gen de la red mGluR.

En cualquiera de los procedimientos anteriores, el análisis de la presencia o ausencia de al menos una alteración genética en un gen de la red mGluR puede comprender micromatrices, secuenciación del genoma completo, secuenciación del exoma, secuenciación dirigida, FISH, hibridación genómica comparativa, mapeo del genoma u otros procedimientos que utilizan tecnologías de secuenciación de próxima generación, secuenciación de Sanger, PCR o TaqMan.

En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene CNV en uno, dos o más genes de la red mGluR. En algunas realizaciones de la presente descripción, los procedimientos comprenden detectar CNV en los genes de la red mGluR sometiendo la muestra a un cribado que evalúa las CNV en al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 genes de la red mGluR. En algunas realizaciones de la presente descripción, las CNV en los genes de la red mGluR se determinan sometiendo la muestra a un cribado que evalúa las CNV en al menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70 o todos los genes de la red mGluR de nivel 1. En algunas realizaciones de la presente descripción, las CNV en los genes de la red mGluR se determinan sometiendo la muestra a un cribado que evalúa las CNV en al menos 50, al menos 100, al menos 150, al menos 175 o todos los genes de la red mGluR de Nivel 2. En algunas realizaciones de la presente descripción, las CNV en los genes de la red mGluR se determinan sometiendo la muestra a un cribado que evalúa las CNV en al menos 50, al menos 100, al menos 200, al menos 300, al menos 400, al menos 500, o todos los genes de la red mGluR de Nivel 3.

En algunas realizaciones de la presente descripción de los procedimientos anteriores, el trastorno de ansiedad es uno o más de trastorno de ansiedad generalizada, fobia, trastorno de ansiedad social, fobia social, trastorno de pánico, ataque de pánico, trastornos de estrés postraumático, trastorno de ansiedad por separación, trastorno de ansiedad mutismo selectivo, agorafobia o un trastorno de ansiedad inducido por una sustancia/medicación o debido a otra condición médica. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto es un sujeto pediátrico o adolescente, tal como un sujeto entre las edades de 5 y 17, 5 y 8, 8 y 17, 8 y 12, 12 y 18, 13 y 18, o 12 y 17. En otras realizaciones de la presente descripción, el sujeto es un adulto. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto ha experimentado síntomas de ansiedad durante al menos seis meses.

En algunas realizaciones de la presente descripción, el procedimiento de cribado para determinar la presencia o ausencia de al menos una alteración genética del gen de la red mGluR comprende micromatrices, secuenciación del genoma completo, secuenciación del exoma, secuenciación dirigida, FISH, hibridación genómica comparativa, mapeo del genoma u otros procedimientos que utilizan tecnologías de secuenciación de próxima generación, secuenciación de Sanger, PCR o TaqMan.

En algunas realizaciones de la presente descripción, no se evalúa al sujeto para detectar alteraciones genéticas o CNV en uno o más de GRM1, GRM2, GRM3, GRM4, GRM5, GRM6, G^r M7 y GRM8. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto no tiene CNV en uno o más de GRM1, GRM2, GRM3, GRM4, GRM5, GRM6, GRM7 y GRM8. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto no tiene CNV en ninguno de GRM1, GRM2, GRM3, GRM4, GRM5, GRM6, GRM7 y GRM8.

En cualquiera de los procedimientos y realizaciones de la presente descripción descritos en los párrafos anteriores de este Resumen, en las reivindicaciones o en la Descripción detallada, el sujeto puede tener un trastorno de ansiedad así como una o más condiciones comórbidas tales como trastorno de hiperactividad por déficit de atención (TDAH), trastorno negativista desafiante (TND), trastorno de conducta, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del desarrollo, un trastorno del movimiento, un trastorno del estado de ánimo o depresión. En otros casos, el sujeto no tiene uno o más de TDAH, TND, trastorno de conducta, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del desarrollo, un trastorno del movimiento, un trastorno del estado de ánimo o depresión. En otros casos más, el sujeto no tiene TDAH, TND, trastorno de conducta, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del desarrollo, un trastorno del estado de ánimo, un trastorno del movimiento o depresión. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto con ansiedad no tiene TOC, fobia o depresión.

En cualquiera de los procedimientos y realizaciones de la presente descripción descritos en esta invención, los síntomas de falta de atención, hiperactividad, y/o la impulsividad puede reducirse en el sujeto. Por ejemplo, estos síntomas pueden disminuir después de 1 semana de tratamiento con el activador, tal como después de 2 semanas, después de 3 semanas o después de 4 semanas de tratamiento.

En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene síntomas comórbidos de TDAH y, en algunos casos, el procedimiento reduce los síntomas de TDAH. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene TOC y, en algunos casos, el procedimiento reduce los síntomas del TOC. En algunos casos, el sujeto tiene síntomas comórbidos de dermatilomanía, tales como pellizcarse la piel en exceso, y el procedimiento reduce esos síntomas. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene uno o más trastornos comórbidos del desarrollo y, en algunos casos, el procedimiento reduce la gravedad de los síntomas relacionados con los trastornos del desarrollo. Por ejemplo, estos síntomas pueden disminuir después de 1 semana de tratamiento con el activador, tal como después de 2 semanas, después de 3 semanas o después de 4 semanas de tratamiento.

En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto puede tener uno o más de los siguientes cambios en los síntomas después de al menos una, dos, tres o cuatro semanas de tratamiento con el activador: (a) el sujeto tiene síntomas de control de ira y los síntomas de control de la ira se reducen; (b) el sujeto tiene síntomas de comportamiento disruptivo y los síntomas de comportamiento disruptivo se reducen; (c) el CGI-I del sujeto se reduce en al menos 1 o en al menos 2; (d) la puntuación CGI-I del sujeto después de una, dos, tres o cuatro semanas de tratamiento es 1 o 2; (e) la puntuación CGI-S del sujeto después de una, dos, tres o cuatro semanas de tratamiento es 1; (f) el sujeto tiene TDAH y la puntuación de la escala de calificación de TDAH del sujeto se reduce al menos en un 25 %, tal como al menos un 30 %, al menos un 35 %, o al menos un 40 %; (g) el sujeto tiene síntomas de falta de atención y se reducen los síntomas de falta de atención; (h) el sujeto tiene síntomas de hiperactividad y se reducen los síntomas de hiperactividad; (i) el sujeto tiene síntomas de impulsividad y los síntomas de impulsividad se reducen; (j) el sujeto tiene síntomas de TND tales como ira e irritabilidad, discusión y desafío, y/o actitud desafiante y los síntomas del TND se reducen; (k) el sujeto tiene síntomas de trastorno de conducta y se reducen los síntomas del trastorno de conducta; (1) el sujeto tiene un trastorno del movimiento y los síntomas asociados se reducen; (m) el sujeto tiene síntomas de TOC y los síntomas de TOC se reducen; (n) el sujeto tiene síntomas de autismo y los síntomas de autismo se reducen; y (o) el sujeto tiene síntomas del síndrome de Tourette y los síntomas del síndrome de Tourette se reducen. En cualquiera de los procedimientos y realizaciones de la presente descripción descritos en esta invención, un sujeto puede ser tratado cuando un médico nota que el sujeto está más interesado en hacer cosas y/o se vuelve socialmente proactivo.

En una realización de la presente descripción, se proporciona un procedimiento para diagnosticar un trastorno asociado a mGluR, en el que a un sujeto se le diagnostica un trastorno asociado a mGluR si se detecta al menos una alteración genética en un gen de la red mGluR.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Figura 1 muestra el número de muestras de pacientes con ansiedad, depresión, trastorno obsesivo compulsivo (TOC) y fobias incluidas en un estudio de genotipado diseñado para evaluar alteraciones genéticas en los genes de la red mGluR. Solo las muestras de pacientes que fueron completamente genotipadas se incluyen en el análisis de datos.

La Figura 2muestra los genes de la red mGluR incluidos en el conjunto de genes de Nivel 1. Estos genes tienen 2 grados de interacción proteína-proteína con genes mGluR (GRM1-8) basados en Cytoscape Human Interactome, que es un software para integrar redes de interacción biomolecular con datos de alto rendimiento (como se describe en Shannon P (2003) Investigación del genoma 13:2498-2504). El conjunto de genes de Nivel 1 incluye 76 genes. La ubicación exacta de cada gen en el Nivel 1 se enumera tanto en la versión 18 del genoma humano (hg 18) como en la versión 19 del genoma humano (hg19). Además, la ubicación exacta del gen más 500 kilobase (es decir, el intervalo de 500 kilobase antes y 500 kilobase después del gen de interés) se enumera para hg19. También se enumeran el polimorfismo de nucleótido único inicial (StartSNP) (es decir, el SNP ubicado 500 kilobases antes del gen de interés) y el EndSNP (es decir, el SNP ubicado 500 kilobases después del gen de interés). Los genes de los propios mGluR se indican como "GRM". Las regiones expandidas (es decir, 500 kg en sentido ascendente y descendente) suelen albergar elementos reguladores y, si se ven afectadas por una CNV, pueden tener el mismo impacto en la expresión génica y funcionar como una CNV que reside en la propia secuencia del gen.

La Figura 3 muestra los genes de la red mGluR incluidos en el conjunto de genes de Nivel 2. Estos genes tienen 2 grados de interacción proteína-proteína con genes mGluR (GRM1-8) basados en Cytoscape Human Interactome pero excluyen genes del Nivel 1. El conjunto de genes del Nivel 2 incluye 197 genes. La ubicación exacta de cada gen en el Nivel 2 se enumera tanto en la versión 18 del genoma humano (hg18) como en la versión 19 del genoma humano (hg 19). Además, la ubicación exacta del gen más 500 kilobase (es decir, el intervalo de 500 kilobase antes y 500 kilobase después del gen de interés) se enumera para hg19. También se enumeran el polimorfismo de nucleótido único inicial (StartSNP) (es decir, el SNP ubicado 500 kilobases antes del gen de interés) y el EndSNP (es decir, el SNP ubicado 500 kilobases después del gen de interés) en hg19.

La Figura 4muestra genes dentro del conjunto de genes de Nivel 3. Se incluyen genes con consulta genética recíproca con 2 grados de interacción proteína-proteína con genes mGluR basados en Cytoscape Human Interactome. Los genes contenidos en los Niveles 1 y 2 están excluidos del Nivel 3. El conjunto de genes del Nivel 3 incluye 599 genes. La ubicación exacta de cada gen en el Nivel 3 se enumera tanto en la versión 18 del genoma humano (hg18) como en la versión 19 del genoma humano (hg19). Además, la ubicación exacta del gen más 500 kilobase (es decir, el intervalo de 500 kilobase antes y 500 kilobase después del gen de interés) se enumera para hg 19. El StartSNP (es decir, el SNP ubicado 500 kilobases antes del gen de interés) y el EndSNP (es decir, el SNP ubicado 500 kilobases después del gen de interés) en hg 19 también se enumeran.

La Figura 5muestra el número de llamadas de variación del número de copias (CNV) que contienen el gen de Nivel (gen de la red mGluR) dentro de las muestras de los 925 pacientes con ansiedad que fueron completamente genotipados; los 95 pacientes con depresión que fueron completamente genotipados; los 150 pacientes con TOC que fueron completamente genotipados; y los 55 pacientes con fobia que fueron completamente genotipados. Tenga en cuenta que algunos pacientes tenían más de una llamada CNV que contenía genes de la red mGluR en un gen de Nivel.

La Figura 6muestra el porcentaje de pacientes con genotipo completo con ansiedad, depresión, TOC o fobia que tenían una CNV dentro de los conjuntos de genes de la red mGluR de Nivel 1, Niveles 1+ 2 o niveles 1 2 3. DESCRIPCIÓN DETALLADA

La invención se define por las reivindicaciones adjuntas. Cualquier realización que no se encuentre dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forma parte de la invención.

I. Definiciones

Un "mGluR" o receptor de glutamato metabotrópico se refiere a uno de los ocho receptores de glutamato expresados en el tejido neural llamados mGluR1, mGluR2, mGluR3, mGluR4, mGluR5, mGluR6, mGluR7 y mGluR8. Sus genes se abrevian GRM1 a GRM8. Las proteínas mGluR son receptores acoplados a proteínas G. Por lo general, se colocan en tres subgrupos, los receptores del Grupo I que incluyen mGluR1 y mGluR5 se clasifican como receptores de excitación lenta. El grupo II incluye mGluR2 y mGluR3. El grupo III incluye mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8. Los grupos II y III se clasifican como receptores inhibidores lentos. Los mGluR se distinguen de los GluR ionotrópicos o iGluR, que son receptores de glutamato asociados a canales iónicos y se clasifican como receptores de excitación rápida.

Un "gen de la red mGluR", para los propósitos de esta descripción, comprende no solo los genes mGluR GRM1, GRM2, GRM3, GRM4, GRM5, GRM6, GRM7 y GRM8, sino también cada uno de los otros genes enumerados en esta invención en las Figs. 2-4, así como las regiones de ADN que regulan los genes enumerados en las Figs.2-4. Además, las "proteínas de la red mGluR" son las proteínas codificadas por los genes de la red mGluR.

Los genes de la red mGluR se agrupan en tres subconjuntos: Nivel 1, Nivel 2 y Nivel 3. (Véanse las Figs. 2-4.) Los genes de la red mGluR del Nivel 1, que se muestran en la Fig. 2, comprenden 76 genes, incluidos algunos genes GRM en sí mismos, así como una serie de otros genes. Los genes de la red mGluR de Nivel 2, que se muestran en la Fig. 3, comprenden 197 genes y excluyen los genes de Nivel 1.

Los niveles 1 y 2 juntos se incluyen en la "red mGluR primaria". La "red primaria" de genes mGluR también incluye los genes 4-Sep, LOC642393 y LOC653098, para un total de 276 genes. Actualmente existen dificultades técnicas para evaluar los genes 4-Sep, LOC642393 y LOC653098. Por tanto, no están incluidos en los genes de los niveles 1 y 2, aunque están incluidos en la red primaria de genes de la presente descripción. Los genes de Nivel 1 y Nivel 2 difieren en que las alteraciones en los genes de Nivel 1 se han documentado en estudios previos de genotipado de sujetos que padecen trastornos mentales.

Los genes de la red mGluR de Nivel 3, que se muestran en la Fig. 4, comprenden 599 genes que se encuentran en la parte distal de la red mGluR basados en el interactoma humano fusionado proporcionado por el software Cytoscape (Shannon P y col. (2003) Genome Research 13:2498-2504) y excluir los genes de Nivel 1 y Nivel 2. Los genes de Nivel 3 son, por tanto, parte de la "red mGluR distal". Además de los genes de Nivel 3, los genes LOC285147, LOC147004 y LOC93444 se incluyen en la "red distal mGluR", aunque no se evaluaron en el presente estudio y no se incluyen en el Nivel 3 debido a dificultades técnicas para evaluar alteraciones genéticas en estos genes.

Una "alteración genética", como se usa en esta invención, significa cualquier alteración en el ADN de un gen, o en el ADN que regula un gen, que, por ejemplo, puede resultar en un producto génico que cambia funcionalmente en comparación con un producto génico producido a partir de un ADN no alterado. Un cambio funcional puede ser diferentes niveles de expresión (regulación positiva o negativa) o pérdida o cambio en una o más actividades biológicas, por ejemplo. Una alteración genética incluye, sin limitación, variaciones en el número de copias (CNV), variantes de un solo nucleótido (SNV), también denominados en esta invención polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), mutaciones de cambio de marco o cualquier otra sustitución de pares de bases, inserciones y eliminaciones o duplicaciones.

Una "variación en el número de copias" o "CNV" es una duplicación o eliminación de un segmento de ADN que abarca un gen, genes, segmento de un gen o región de ADN que regula un gen, en comparación con un genoma de referencia. En algunas realizaciones de la presente descripción, una CNV se determina basándose en la variación de un estado diploide normal. En algunas realizaciones de la presente descripción, una CNV representa un cambio en el número de copias que implica un fragmento de ADN que tiene 1 kilobase (kb) o más. Las CNV descritas en esta invención no incluyen las variantes que surgen de la inserción/eliminación de elementos transponibles (por ejemplo, repeticiones KpnI de 6 kb). Por lo tanto, el término CNV abarca términos tales como variantes de número de copias a gran escala (LCV; Iafrate y col. 2004), polimorfismos de número de copias (CNPs; Sebat y col. 2004) y variantes de tamaño intermedio (ISV; Tuzun y col. 2005). ), pero no inserciones de retrotransposón.

Una "eliminación de CNV" o "CNV de eliminación" o términos similares se refieren a una CNV en la que se elimina un gen, segmento de ADN que regula un gen o segmento de gen. Una "duplicación de CNV" o "CNV de duplicación" o términos similares se refieren a una CNV en la que un gen, segmento de ADN que regula un gen o segmento de gen está presente en al menos dos, y posiblemente más de dos, copias en comparación con la única copia encontrada en un genoma de referencia normal.

Una "muestra" se refiere a una muestra de un sujeto que puede analizarse, por ejemplo, para determinar la presencia de una CNV en una o más proteínas de la red mGluR, como se describe en esta invención. La muestra puede comprender células y puede comprender fluidos corporales, tales como sangre, suero, plasma, fluido cefalorraquídeo, orina, saliva, lágrimas, fluido pleural y similares.

Los "trastornos de ansiedad" se definen en el Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales, quinta edición (DSM-5 2013) como un grupo de trastornos que comparten características de miedo y ansiedad persistentes y excesivos. Los trastornos de ansiedad típicamente tienen una duración de al menos 6 meses, aunque, en algunas realizaciones de la presente descripción en esta invención, el trastorno de ansiedad se diagnostica después de menos de 6 meses de duración. En los niños, los trastornos de ansiedad generalmente se diagnostican utilizando una o más escalas de calificación, tales como la Escala de calificación de ansiedad pediátrica (PARS), la Escala de calificación de depresión infantil y la Escala obsesiva compulsiva de Yale-Brown para niños. En esta invención describimos nuevos procedimientos para diagnosticar y tratar los trastornos de ansiedad.

Los trastornos de ansiedad incluyen, entre otros, "trastorno de ansiedad generalizada", "trastorno de ansiedad social", "fobia social", "ataque de pánico", "trastorno de pánico", "trastorno de estrés postraumático", "agorafobia", trastorno de ansiedad por separación", "trastorno de ansiedad por separación", "trastorno de ansiedad inducido por una sustancia/medicación o por otra condición médica” y “mutismo selectivo”, entre otros.

El "trastorno de ansiedad generalizada" es una preocupación excesiva por una variedad de problemas cotidianos que ocurren más días que durante al menos 6 meses. El "trastorno de ansiedad social" es un miedo o ansiedad marcados acerca de una o más situaciones sociales y es intercambiable con "fobia social". Los "ataques de pánico" son la aparición repentina de miedo intenso o malestar asociado con síntomas tales como palpitaciones del corazón, sudoración, mareos o náuseas. El "trastorno de pánico" se diagnostica en pacientes con ataques de pánico inesperados recurrentes. El "trastorno de estrés postraumático" (o "PTSD") es una afección que puede ocurrir en personas que han estado expuestas a una muerte real o amenazante, lesiones graves o violencia sexual, en la que el individuo experimenta recuerdos angustiosos recurrentes, flashbacks, angustia psicológica, y/o reacciones fisiológicas a las señales que siguen al evento. La "agorafobia" es una condición en la que un individuo tiene un miedo marcado por situaciones tales como estar en espacios públicos, estar de pie entre multitudes o estar solo fuera de su casa. El "trastorno de ansiedad por separación" es un miedo o ansiedad excesivos e inadecuados para el desarrollo relacionados con la separación de aquellos a quienes el individuo está apegado. El "mutismo selectivo" es una condición caracterizada por la falta constante de hablar en situaciones sociales específicas en las que hay una expectativa de hablar (por ejemplo, en el colegio), a pesar de tener la capacidad de hablar en otras situaciones. Los pacientes con un trastorno de ansiedad también pueden presentar falta de atención, hiperactividad, ansiedad, alteraciones del estado de ánimo y del sueño.

Los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente para referirse a un ser humano. Los términos "sujeto pediátrico" o "paciente pediátrico" se usan indistintamente para referirse a un ser humano menor de 18 años. Un "paciente adulto" se refiere a un ser humano de 18 años de edad o mayor. Un "paciente adolescente" o "sujeto adolescente" es un sujeto típicamente de entre 12 y 18 años, tal como de 12 a 17 o de 13 a 18 años.

Además de las definiciones incluidas en esta subsección, se intercalan otras definiciones de términos a lo largo del texto.

II. Procedimientos para diagnosticar los trastornos de ansiedad

En algunas realizaciones de la presente descripción, la descripción comprende procedimientos para diagnosticar el trastorno de ansiedad en un sujeto que comprende analizar la información genética del sujeto para determinar si el sujeto tiene una variación genética en al menos un gen de la red mGluR, y diagnosticar al sujeto como que tiene trastorno de ansiedad si se encuentra una variación genética. En algunas realizaciones de la presente descripción, un cribado de la presencia de variaciones de genes de la red mGluR es una de dos o más pruebas o evaluaciones que se realizan para diagnosticar a un sujeto. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene trastorno de ansiedad pero no tiene TDAH, TND, trastorno de conducta, autismo, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, conductas disruptivas, dermatilomanía, un trastorno del desarrollo, un trastorno del estado de ánimo, un trastorno del movimiento o depresión. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene trastorno de ansiedad y también uno o más de TDAH, trastorno negativista desafiante (TND), trastorno de conducta, autismo, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del desarrollo, un trastorno del estado de ánimo, un trastorno del movimiento y depresión. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto no tiene TDAH, trastorno negativista-desafiante (TND), trastorno de conducta, autismo, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del desarrollo, un trastorno del estado de ánimo, un trastorno del movimiento o depresión. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto no tiene TOC, fobia o depresión. Un sujeto tiene ansiedad en lugar de trastorno de ansiedad si los síntomas del trastorno han estado presentes durante menos de seis meses.

En otras realizaciones de la presente descripción, la descripción abarca la confirmación de un diagnóstico de trastorno de ansiedad en un sujeto. Como se usa en esta invención, "confirmar un diagnóstico de trastorno de ansiedad" significa volver a diagnosticar a un sujeto que ya ha sido diagnosticado con trastorno de ansiedad. En esta realización de la presente descripción, el procedimiento para confirmar un diagnóstico de trastorno de ansiedad comprende analizar la información genética de un sujeto que ha sido diagnosticado con trastorno de ansiedad mediante un procedimiento que no comprende analizar los genes de la red mGluR, para determinar si el el sujeto tiene una variación genética en al menos un gen de la red mGluR, y confirma el diagnóstico de trastorno de ansiedad si se encuentra una variación genética en al menos un gen de la red mGluR. En algunas realizaciones de la presente descripción, un cribado de la presencia de variaciones de genes de la red mGluR es una de dos o más pruebas o evaluaciones que se realizan para confirmar un diagnóstico en un sujeto. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene trastorno de ansiedad pero no tiene TDAH, TND, trastorno de conducta, autismo, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del desarrollo, un trastorno del estado de ánimo, un trastorno del movimiento o depresión. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene trastorno de ansiedad y también uno o más de TDAH, TND, trastorno de conducta, autismo, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del desarrollo, un trastorno del estado de ánimo, un trastorno del movimiento y depresión. Un sujeto tiene ansiedad en lugar de trastorno de ansiedad si los síntomas del trastorno han estado presentes durante menos de seis meses.

En otra realización de la presente descripción, la descripción comprende confirmar un diagnóstico de trastorno de ansiedad en un sujeto que no tiene TDAH, TND, trastorno de conducta, autismo, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del desarrollo, un trastorno del estado de ánimo, un trastorno del movimiento o depresión, que comprende analizar la información genética de un sujeto que ha sido diagnosticado con trastorno de ansiedad mediante un procedimiento que no comprende analizar los genes de la red mGluR, para determinar si el sujeto tiene una variación genética en al menos un gen de la red mGluR, y confirmar el diagnóstico de trastorno de ansiedad si se encuentra una variación genética en al menos un gen de la red mGluR.

En una realización de la presente descripción, el trastorno de ansiedad se diagnostica y/o confirma si se detecta al menos una CNV, SNV, mutación por desplazamiento de marco o cualquier otra sustitución, inserción, eliminación o duplicación de un par de bases en un gen de la red mGluR. En otras realizaciones de la presente descripción, el trastorno de ansiedad se diagnostica y/o confirma si se detecta al menos una CNV, SNV, mutación de cambio de marco o cualquier otra sustitución, inserción, eliminación o duplicación de un par de bases en un gen de la red mGluR de Nivel 1. En otra realización de la presente descripción, el trastorno de ansiedad se diagnostica y/o confirma si se detecta al menos una CNV, SNV, mutación de cambio de marco o cualquier otra sustitución, inserción, eliminación o duplicación de un par de bases en un gen de la red mGluR de Nivel 2. En otras realizaciones más de la presente descripción, el trastorno de ansiedad se diagnostica y/o confirma si se detecta al menos una CNV, SNV, mutación de cambio de marco o cualquier otra sustitución, inserción, eliminación o duplicación de un par de bases en un gen de la red mGluR de Nivel 3.

Un diagnóstico o confirmación del diagnóstico de trastorno de ansiedad puede basarse o confirmarse al encontrar una alteración genética en un gen de red mGluR de Nivel 1, Nivel 2, y/o Nivel 3. La alteración genética puede ser una CNV. La CNV puede ser una duplicación o eliminación de una región de ADN que contiene parte o la totalidad del ADN que codifica y controla/regula un gen de la red mGluR. En algunas realizaciones de la presente descripción, el diagnóstico o la confirmación del diagnóstico de trastorno de ansiedad se realiza en un paciente que no tiene TDAH, TND, trastorno de conducta, autismo, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del desarrollo, un trastorno del estado de ánimo, un trastorno del movimiento o depresión. En algunas realizaciones de la presente descripción, el diagnóstico o la confirmación del diagnóstico de trastorno de ansiedad se realiza en un paciente que tiene trastorno de ansiedad y también uno o más de TDAH, TND, trastorno de conducta, autismo, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del desarrollo, un trastorno del estado de ánimo, un trastorno del movimiento y depresión.

En algunas realizaciones de la presente descripción, el diagnóstico o la confirmación del diagnóstico de trastorno de ansiedad se basa en el hallazgo de que el número de copias de un gen de la red mGluR se desvía del estado diploide normal. En algunas realizaciones de la presente descripción, el diagnóstico o la confirmación del diagnóstico de trastorno de ansiedad se basa en un número de copia de cero o uno, que indica una eliminación de CNV. En algunas realizaciones de la presente descripción, el diagnóstico o la confirmación del diagnóstico de trastorno de ansiedad se basa en un número de copias de tres o más, lo que indica una duplicación de CNV. En algunas realizaciones de la presente descripción, el diagnóstico o la confirmación del diagnóstico de un trastorno de ansiedad se realiza en un paciente que no tiene TDAH, TND, trastorno de conducta, autismo, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del desarrollo, un trastorno del estado de ánimo, un trastorno del movimiento o depresión por la presencia de un número de copia de cero o uno, o por un número de copia de tres o más, o por cualquier desviación del estado diploide.

En algunas realizaciones de la presente descripción, se diagnostica o confirma una forma más grave de trastorno de ansiedad si se detectan al menos dos CNV en los genes de la red mGluR. En una realización de la presente descripción, una forma más grave de trastorno de ansiedad en un paciente que no tiene TDAH, TND, trastorno de conducta, autismo, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del desarrollo, un trastorno del estado de ánimo, un trastorno del movimiento o depresión se diagnostica o confirma si se detectan al menos dos CNV en los genes de la red mGluR. En una realización de la presente descripción, una forma más grave de trastorno de ansiedad en un paciente que también tiene al menos uno de los siguientes síntomas: TDAH, TND, trastorno de conducta, autismo, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del desarrollo, un trastorno del estado de ánimo, un trastorno del movimiento o depresión se diagnostican o confirman si se detectan al menos dos CNV en los genes de la red mGluR.

En una realización de la presente descripción, un procedimiento de diagnóstico y/o confirmación del trastorno de ansiedad comprende obtener una muestra que contiene ácido nucleico de un sujeto; opcionalmente amplificar el ácido nucleico; opcionalmente marcar la muestra de ácido nucleico; aplicar el ácido nucleico a un soporte sólido que comprende uno o más ácidos nucleicos de genes de la red mGluR, en el que los ácidos nucleicos comprenden opcionalmente SNV de genes de la red mGluR; eliminar cualquier muestra de ácido nucleico no unido; y detectar cualquier ácido nucleico que se haya unido al ácido nucleico sobre el soporte sólido, en el que se diagnostica o confirma que el sujeto tiene un trastorno de ansiedad si se detectan ácidos nucleicos unidos. En una realización de la presente descripción, el procedimiento comprende además comparar cualquier ácido nucleico unido con un estándar o control y diagnosticar o confirmar el trastorno de ansiedad si el análisis encuentra que la muestra de prueba es diferente del control o estándar. En otra realización de la presente descripción de este procedimiento, el paciente con trastorno de ansiedad no tiene TDAH, TND, trastorno de conducta, autismo, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del desarrollo, un trastorno del estado de ánimo, un trastorno del movimiento o depresión. En otra realización de la presente descripción, el paciente con trastorno de ansiedad también tiene al menos uno de TDAH, TND, trastorno de conducta, autismo, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del desarrollo, un trastorno del estado de ánimo, un trastorno del movimiento o depresión.

En cada procedimiento de diagnóstico, confirmación y tratamiento de la descripción, el trastorno de ansiedad puede ser trastorno de ansiedad generalizada, fobia, trastorno de ansiedad social, fobia social, trastorno de pánico, ataque de pánico, trastornos de estrés postraumático, trastorno de ansiedad por separación, mutismo selectivo, agorafobia, o un trastorno de ansiedad inducido por una sustancia/medicación o debido a otra condición médica. En cada procedimiento de diagnóstico, confirmación y tratamiento de la descripción, el sujeto puede tener un trastorno de ansiedad pero no tener TDAH, TND, trastorno de conducta, autismo, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del desarrollo, un trastorno del estado de ánimo, un trastorno del movimiento o depresión. En otros procedimientos de diagnóstico, confirmación y tratamiento de la descripción, el sujeto tiene trastorno de ansiedad y uno o más trastornos adicionales tales como TDAH, TND, trastorno de conducta, autismo, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del desarrollo, un trastorno del estado de ánimo, un trastorno del movimiento o depresión.

III. Procedimientos y usos para tratar el trastorno de ansiedad

En esta invención se engloban procedimientos para tratar el trastorno de ansiedad en un sujeto que comprenden administrar una cantidad eficaz de un activador de mGluR no selectivo. El término "tratamiento", como se usa en esta invención, incluye cualquier administración o aplicación de un agente terapéutico para las enfermedades o trastornos en un sujeto, e incluye inhibir la enfermedad, detener su desarrollo, aliviar los síntomas de la enfermedad o evitar la aparición o reaparición de la enfermedad o los síntomas de la enfermedad.

Las proteínas mGluR se colocan típicamente en tres subgrupos, los receptores del grupo I que incluyen mGluR1 y mGluR5 se clasifican como receptores de excitación lenta.

El grupo II incluye mGluR2 y mGluR3. El grupo III incluye mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8. Los grupos II y III se clasifican como receptores inhibidores lentos. Los mGluR se distinguen de los ionotrópicos GluR o iGluR, que son receptores de glutamato asociados a canales iónicos y se clasifican como receptores de excitación rápida.

Un "activador no selectivo de mGluR" se refiere a una molécula que activa mGluR de más de una de las categorías de los grupos I, II y III. Por tanto, un activador no selectivo de mGluR puede proporcionar una estimulación general de las redes mGluR. Esto contrasta con los activadores específicos de mGluR que solo pueden activar significativamente un solo mGluR, tal como mGluR5, por ejemplo. Los activadores de mGluR no selectivos también incluyen agonistas de mGluR no selectivos.

En algunas realizaciones de la presente descripción, el activador mGluR no selectivo es fasoracetam. Fasoracetam es un fármaco nootrópico (es decir, que mejora la cognición) que puede estimular tanto al grupo I como al grupo II/III mGluR en estudios in vitro. (Véase Hirouchi M, y col. (2000) European Journal of Pharmacology 387:9-17.) Fasoracetam puede estimular la actividad de la adenilato ciclasa mediante la activación de los mGluR del grupo I, mientras que también puede inhibir la actividad de la adenilato ciclasa al estimular los mGluR de los grupos II y III. (Oka M, y col (1997) Brain Research 754:121-130.) Se ha observado que fasoracetam es altamente biodisponible (79 %-97 %) con una vida media de 5-6,5 horas en estudios previos en humanos (véase Malykh AG, y col. (2010) Fármacos 70(3):287-312). Fasoracetam es un miembro de la familia de sustancias químicas racetam que comparten un anillo de oxopirrolidona de cinco carbonos.

La estructura del fasoracetam es:

El término "fasoracetam" como se usa en esta invención abarca hidratos farmacéuticamente aceptables y cualquier forma en estado sólido, amorfa o cristalina de la molécula de fasoracetam. Por ejemplo, el término fasoracetam en esta invención incluye formas tales como NFC-1: fasoracetam monohidrato. Además de NFC-1, el fasoracetam también se conoce como C-NS-105, NS105 y LAM-105.

NFC-1 se ha estudiado previamente en ensayos clínicos de fase I-III en el deterioro cognitivo relacionado con la demencia, pero no mostró suficiente eficacia en la demencia en los ensayos de fase III. Estos ensayos demostraron que la NFC-1 era generalmente segura y bien tolerada para esas indicaciones. Los datos de la fase III indicaron que NFC-1 mostró efectos beneficiosos sobre los síntomas psiquiátricos en pacientes con infarto cerebral y pacientes adultos con demencia con enfermedades cerebrovasculares.

En cada una de las realizaciones del procedimiento de tratamiento de la presente descripción, un modulador alostérico positivo del receptor de glutamato metabotrópico, un modulador alostérico negativo del receptor de glutamato metabotrópico o un receptor taquiquinina-3/neuroquinina-3 (TACR- 3/NK3R) antagonista se puede administrar solo o en combinación con un activador no selectivo de mGluR, por ejemplo, a sujetos que tienen una alteración en un gen de la red mGluR. En algunas realizaciones de la presente descripción, el agente de tratamiento comprende ADX63365, ADX50938, ADX71149, AMN082, un derivado de 1-(hetero)aril-3-amino-pirrolidina, LY341495, ADX48621, GSK1144814 o SB223412.

También se incluyen en esta invención procedimientos para tratar el trastorno de ansiedad que comprenden administrar fasoracetam a un sujeto que tiene una alteración genética en al menos un gen de la red mGluR. En algunas realizaciones de la presente descripción, este sujeto tiene trastorno de ansiedad pero no tiene TDAH, TND, trastorno de conducta, autismo, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del desarrollo, un trastorno del estado de ánimo, un trastorno del movimiento o depresión, mientras que en otras realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene un trastorno de ansiedad así como al menos uno de los siguientes trastornos: TDAH, TND, autismo, trastorno de conducta, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del desarrollo, un trastorno del estado de ánimo, un trastorno del movimiento o depresión.

En algunas realizaciones de la presente descripción, los procedimientos de tratamiento comprenden identificar o diagnosticar que un sujeto tiene una alteración genética en al menos un gen de la red mGluR y administrar un activador mGluR no selectivo como fasoracetam al sujeto identificado o diagnosticado. En algunas de las realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene trastorno de ansiedad, pero no tiene TDAH, TND, trastorno de conducta, autismo, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del desarrollo, un trastorno del estado de ánimo, un trastorno del movimiento o depresión. En otras realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene trastorno de ansiedad, así como uno o más trastornos neuropsicológicos tales como TDAH, TND, trastorno de conducta, autismo, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del desarrollo, un trastorno del estado de ánimo, un trastorno del movimiento y depresión.

En cada procedimiento de realización de tratamiento de la presente descripción, el trastorno de ansiedad puede ser trastorno de ansiedad generalizada, fobia, trastorno de ansiedad social, fobia social, trastorno de pánico, ataque de pánico, trastornos de estrés postraumático, trastorno de ansiedad por separación, mutismo selectivo, agorafobia, o un trastorno de ansiedad inducido por una sustancia/medicación o debido a otra condición médica. En cada procedimiento de la realización de tratamiento de la presente descripción, el sujeto puede tener un trastorno de ansiedad, pero no uno o más trastornos neuropsicológicos tales como TDAH, ^t N^d , trastorno de conducta, autismo, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del desarrollo, un trastorno del estado de ánimo, un trastorno del movimiento y depresión.

En cada procedimiento de realización de tratamiento de la presente descripción, el activador de mGluR no selectivo puede mejorar los síntomas de falta de atención, hiperactividad, ansiedad, estado de ánimo y alteraciones del sueño que pueden observarse en pacientes con un trastorno de ansiedad.

En una realización de la presente descripción, el activador de mGluR no selectivo se administra a un sujeto que tiene trastorno de ansiedad y se ha confirmado que tiene al menos una alteración genética en un gen de la red mGluR. La alteración genética puede estar en un gen de la red mGluR de Nivel 1. La alteración genética puede estar en un gen de la red mGluR de Nivel 2. La alteración genética puede estar en un gen de la red mGluR de Nivel 3. La alteración genética puede ser más de una alteración genética, y más de una alteración puede estar en uno de los Niveles 1,2 o 3, o en cualquier combinación de Niveles.

Algunas realizaciones de la presente descripción incluyen un procedimiento para tratar el trastorno de ansiedad que comprende obtener información genética sobre los genes de la red mGluR de un sujeto y administrar un activador mGluR no selectivo si el sujeto tiene al menos una alteración genética, tal como una ^c N^v , en un gen de la red mGluR. Otras realizaciones de la presente descripción abarcan un procedimiento para tratar el trastorno de ansiedad que comprende obtener información genética sobre los genes de la red mGluR de un sujeto y administrar un activador mGluR no selectivo si el sujeto tiene al menos una alteración genética, tal como una CNV, en un gen de la red mGluR de Nivel 1.

Otras realizaciones de la presente descripción incluyen un procedimiento para tratar el trastorno de ansiedad que comprende obtener información genética sobre los genes de la red mGluR de un sujeto y administrar un activador mGluR no selectivo si el sujeto tiene al menos una alteración genética, tal como una CNV, en un gen de la red mGluR de Nivel 2. Otras realizaciones más de la presente descripción abarcan un procedimiento para tratar el trastorno de ansiedad que comprende obtener información genética sobre los genes de la red mGluR de un sujeto y administrar un activador mGluR no selectivo si el sujeto tiene al menos una alteración genética, tal como una CNV, en un gen de la red mGluR de Nivel 3. Los sujetos que tienen más de una CNV en cualquier nivel, o en una combinación de cualquiera de los tres niveles, pueden tratarse mediante la administración de un activador mGluR no selectivo. En algunas realizaciones de la presente descripción, se pueden tratar sujetos que tienen trastorno de ansiedad, pero que no tienen TDAH, TND, trastorno de conducta, autismo, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del desarrollo, un trastorno del estado de ánimo, un trastorno del movimiento o depresión. En otras realizaciones del procedimiento de tratamiento de la presente descripción, el sujeto tiene uno o más trastornos neuropsicológicos tales como TDAH, trastorno de conducta TND, autismo, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del desarrollo, un trastorno del estado de ánimo, un trastorno del movimiento y depresión además del trastorno de ansiedad.

IV. Procedimientos para determinar la presencia o ausencia de alteraciones genéticas

Se puede usar cualquier muestra biológica para determinar la presencia o ausencia de alteraciones del gen de la red mGluR, que incluyen, entre otros, sangre, orina, suero, lavado gástrico, líquido del SNC, cualquier tipo de célula (tales como células cerebrales, células blancas células sanguíneas, células mononucleares) o tejido corporal. Se puede usar cualquier muestra biológica mediante la cual se pueda extraer ADN para determinar la presencia o ausencia de alteraciones del gen de la red mGluR. Las muestras pueden haber sido recolectadas recientemente, o pueden haber sido recolectadas previamente para cualquier uso/fin y almacenadas hasta el momento de la prueba de alteraciones genéticas. También se puede usar ADN que se purificó previamente para un propósito diferente.

Se conocen varios procedimientos para determinar alteraciones genéticas, incluidos los siguientes:

A. Variante de un solo nucleótido (SNV)/Genotipado del polimorfismo de nucleótido único (SNP)

La determinación de si un paciente tiene una alteración genética, tal como una CNV, en un gen de la red mGluR puede realizarse mediante Genotipado SNP/SNV. Una "variante de un solo nucleótido (SNV)", también denominada "polimorfismo de un solo nucleótido (SNP)" en esta invención, se refiere a un cambio en el que una sola base en el ADN difiere de la base habitual en esa posición. Se han catalogado millones de SNV en el genoma humano. Algunas SNV son variaciones normales del genoma, mientras que otras están asociadas con enfermedades. Aunque las SNV específicas pueden estar asociados con estados de enfermedad o susceptibilidad, también se puede emprender el genotipado de SNV de alta densidad, por lo que la información de secuenciación de los SNV se usa para determinar la composición genética única de un individuo.

En la genotipificación de SNV, las SNV se pueden determinar hibridando sondas de ADN complementarias con el sitio de SNV. Se puede utilizar una amplia gama de plataformas con las herramientas de genotipado de SNV para adaptarse a diferentes rendimientos de muestras, capacidades de multiplexación y químicas. En las matrices SNV de alta densidad, se disponen cientos de miles de sondas en un pequeño chip, de modo que se pueden interrogar muchas SNV simultáneamente cuando se procesa el ADN objetivo en el chip. Al determinar la cantidad de hibridación del ADN diana en una muestra con una sonda (o sondas redundantes) en la matriz, se pueden determinar alelos específicos de SNV. El uso de matrices para el genotipado de SNV permite el interrogatorio a gran escala de SNV.

Al analizar las CNV, después de que se hayan analizado las SNV, se puede usar un programa informático para manipular los datos de SNV para llegar a los datos de CNV. PennCNV o un programa similar, se puede utilizar para detectar patrones de señales en el genoma e identificar marcadores genéticos consecutivos con cambios en el número de copias. (Véase Wang K, y col. (Junio de 2008) Protocolos de Cold Spring Harb). PennCNV permite la detección de CNV con resolución kilobase. (Véase Wang K, y col. (Noviembre de 2007) Genome Res. 17(11):1665-74).

En el análisis de CNV, los datos de genotipado de SNV se comparan con el comportamiento del ADN diploide normal. El software utiliza datos de genotipado de SNV para determinar los datos de intensidad de la señal y la distribución de la relación alélica de SNV y, a continuación, usar estos datos para determinar cuándo hay una desviación de la condición diploide normal del ADN que indica una CNV. Esto se hace en parte mediante el uso de la relación log R (LRR), que es una medida normalizada de la intensidad de la señal total para los dos alelos del SNV (Wang 2008). Si el software detecta regiones de SNV contiguas con una tendencia de intensidad (LRR) por debajo de 0, esto indica una eliminación de CNV. Si el software detecta, en cambio, regiones de SNV contiguas con una tendencia de intensidad (LRR) por encima de 0, esto indica una duplicación de CNV. Si no se observa ningún cambio en LRR en comparación con el comportamiento del ADN diploide, la secuencia está en el estado diploide normal sin CNV presente. El software también utiliza la frecuencia del alelo B (BAF), una medida normalizada de la relación de intensidad alélica de dos alelos que cambia cuando los alelos se pierden o se ganan, como ocurre con una eliminación o duplicación de CNV. Por ejemplo, una eliminación de CNV se indica tanto por una disminución en los valores de LRR como por una falta de heterocigotos en los valores de BAF. En contraste, una duplicación de CNV está indicada tanto por un aumento en los valores de LRR como por una división de los grupos de BAF de genotipo heterocigótico en dos grupos distintos. El software automatiza el cálculo de LRR y BAF para detectar eliminaciones y duplicaciones de CNV para datos de SNV de genoma completo. El análisis simultáneo de los datos de intensidad y genotipo define con precisión el estado diploide normal y determina las CNV.

Las plataformas de matrices como las de Illumina, Affymetrix y Agilent pueden usarse en la genotipificación de SNV. También se pueden diseñar y usar matrices personalizadas en base a los datos descritos en esta invención.

B. Hibridación genómica comparativa

La hibridación genómica comparativa (CGH) es otro procedimiento que puede usarse para evaluar alteraciones genéticas tales como las CNV. CGH es un procedimiento citogenético molecular para analizar alteraciones genéticas tales como las CNV en comparación con una muestra de referencia mediante hibridación competitiva in situ por fluorescencia (FISH). El ADN se aísla de un paciente y una fuente de referencia y se marca independientemente con moléculas fluorescentes (es decir, fluoróforos) después de la desnaturalización del ADN. La hibridación de los fluoróforos con las muestras resultantes se compara a lo largo de cada cromosoma para identificar diferencias cromosómicas entre las dos fuentes. Una falta de coincidencia de colores indica una ganancia o pérdida de material en la muestra de prueba en una región específica, mientras que una coincidencia de colores indica que no hay diferencia en las alteraciones genéticas, tal como el número de copias entre la prueba y las muestras de referencia en una región en particular.

C. Hibridación genómica comparativa

La secuenciación del genoma completo, la secuenciación del exoma completo o la secuenciación dirigida también se pueden utilizar para analizar alteraciones genéticas tales como las CNV. La secuenciación del genoma completo (también conocida como secuenciación de todo el genoma, secuenciación del genoma completo o secuenciación del genoma entero) implica la secuenciación del genoma completo de una especie, incluidos los genes que codifican o no proteínas. La secuenciación del exoma completo, por el contrario, es la secuenciación de solo los genes que codifican proteínas en el genoma (aproximadamente el 1 % del genoma). La secuenciación dirigida implica la secuenciación de solo partes seleccionadas del genoma.

Los expertos en la técnica conocerán una amplia gama de técnicas para realizar el genoma completo, el exoma completo o secuenciación dirigida con ADN purificado de un sujeto. Se podrían utilizar técnicas similares para diferentes tipos de secuenciación.

Las técnicas utilizadas para la secuenciación del genoma completo incluyen tecnología de nanoporos, tecnología de fluoróforos, tecnología de nanoesferas de ADN y pirosecuenciación (es decir, secuenciación por síntesis). En particular, la secuenciación de próxima generación (NGS) implica la secuenciación de millones de pequeños fragmentos de ADN en paralelo seguido del uso de análisis bioinformáticos para juntar los datos de secuenciación de los fragmentos.

Dado que la secuenciación del exoma completo no necesita secuenciar una cantidad tan grande de ADN como la secuenciación del genoma completo, se puede utilizar un intervalo más amplio de técnicas. Los procedimientos para la secuenciación del exorna completo incluyen procedimientos de reacción en cadena de la polimerasa, procedimientos NGS, sondas de inversión molecular, captura híbrida mediante micromatrices, captura en solución y secuenciación clásica de Sanger. La secuenciación dirigida permite proporcionar datos de secuencia para genes específicos en lugar de genomas completos y puede utilizar cualquiera de las técnicas utilizadas para otros tipos de secuenciación, incluidas micromatrices especializadas que contienen materiales para secuenciar genes de interés.

D. Otros procedimientos para determinar alteraciones genéticas

También se pueden utilizar metodologías patentadas, tales como las de BioNano u OpGen, que utilizan tecnología de mapeo del genoma para evaluar alteraciones genéticas tales como las CNV.

Las metodologías estándar de biología molecular, tales como la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (PCR), la PCR en gotas y las sondas TaqMan (es decir, sondas de hidrólisis diseñadas para aumentar la especificidad de la PCR cuantitativa) se pueden utilizar para evaluar alteraciones genéticas tales como las CNV. Las sondas fluorescentes de hibridación in situ (FISH) también se pueden usar para evaluar alteraciones genéticas tales como las CNV. El análisis de alteraciones genéticas tales como las CNV presentes en pacientes con ansiedad no está limitado por los procedimientos precisos mediante los cuales se determinan las alteraciones genéticas tales como las CNV.

V. Procedimientos para diagnosticar la ansiedad basados en datos de la CNV

En algunas realizaciones de la presente descripción, la alteración genética es un SNV o CNV. Los SNV o CNV asociados con el trastorno de ansiedad se encuentran en un gen de la red mGluR, tal como un gen enumerado en el Nivel 1, Nivel 2 o Nivel 3 como se muestra en las Figs. 2-4 o un conjunto o panel de tales genes.

En algunas realizaciones de la presente descripción, se utilizan conjuntos de genes de genes de la red mGluR para analizar muestras de pacientes que tienen o que se sospecha que tienen un trastorno de ansiedad. En algunas realizaciones de la presente descripción, se determina la presencia de duplicaciones o eliminaciones de CNV dentro de estos conjuntos o paneles de genes. En algunas realizaciones de la presente descripción, se determinan las CNV en los genes de Nivel 1 mostrados en la Fig. 2. En algunas realizaciones de la presente descripción, un panel de al menos 10, al menos 20, al menos 30, al menos 40, al menos 50, al menos 60, al menos 70, o todos los 76 genes de Nivel 1 se evalúa para la presencia de CNV. Dentro de tal panel de genes, los genes de Nivel 1 específicos e individuales pueden excluirse del conjunto de análisis. Cualquiera o todos los GRM1-8 pueden excluirse del panel, por ejemplo.

En algunas realizaciones de la presente descripción, los genes de Nivel 2, como se muestra en la Figura 3, se analizan para detectar la presencia de alteraciones genéticas tales como las CNV. Los genes del Nivel 2 son aquellos que están estrechamente asociados con los mGluR, pero que no están incluidos en el Nivel 1.

En algunas realizaciones de la presente descripción, los genes de Nivel 2 se evalúan junto con los genes de Nivel 1. En algunas realizaciones de la presente descripción, se evalúan al menos 100 genes de Nivel 2, mientras que en algunas realizaciones de la presente descripción, se evalúan al menos 150 o 197 de los genes de Nivel 2. Los genes individuales de Nivel 2 específicos pueden excluirse del conjunto de genes para su evaluación en algunas realizaciones de la presente descripción.

En algunas realizaciones de la presente descripción, los 599 genes de Nivel 3 que se muestran en la Figura 4 se evalúan para detectar alteraciones genéticas tales como las CNV. En algunas realizaciones de la presente descripción, los genes de Nivel 3 se evalúan junto con los genes de Nivel 1 y/o Nivel 2. En algunas realizaciones de la presente descripción, se evalúan al menos 100 genes de Nivel 3, mientras que en algunas realizaciones de la presente descripción, se evalúan al menos 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 o 599 de los genes de Nivel 3. Los genes individuales de Nivel 3 específicos pueden excluirse del conjunto de genes para su evaluación en algunas realizaciones de la presente descripción.

VI. Procedimientos de administración y terapia combinada

En algunas realizaciones de la presente descripción, el agente que modula la señalización de mGluR es fasoracetam o fasoracetam monohidrato (también conocido como C-NS-105, NFC1, NS105 o LAM-105).

A. Dosificación

En algunas realizaciones de la presente descripción, el fasoracetam se puede administrar como fasoracetam monohidrato (NFC-1). En algunas realizaciones de la presente descripción, el fasoracetam se puede administrar por boca (es decir, por vía oral). En algunas realizaciones de la presente descripción, el fasoracetam puede administrarse en forma de cápsulas. En algunas realizaciones de la presente descripción, las cápsulas de fasoracetam pueden contener 50, 60, 70,80,90,100,110,120,125,130,135,140,145,150,155,160,165,170,175,180,185, 190, 195 o 200 mg de fasoracetam monohidrato. En algunas realizaciones de la presente descripción, el fasoracetam se puede dosificar una o dos veces al día. En algunas realizaciones de la presente descripción, la dosis diaria de fasoracetam puede ser 50 mg una vez al día, 100 mg una vez al día, 200 mg una vez al día, 400 mg una vez al día, 50 mg dos veces al día, 100 mg dos veces al día, 200 mg dos veces al día o 400 mg dos veces al día. En algunas realizaciones de la presente descripción, la dosificación de fasoracetam puede ajustarse usando una serie de incrementos de dosis. En algunas realizaciones de la presente descripción, se utilizan datos farmacocinéticos sobre el nivel del fármaco o la respuesta clínica para determinar cambios en la dosificación. En algunas realizaciones de la presente descripción, no se usa el aumento de dosis de fasoracetam. En algunas realizaciones de la presente descripción, los sujetos se tratan con una dosis de fasoracetam que se espera que sea clínicamente eficaz sin un protocolo de aumento de dosis.

B. Terapias combinadas

En algunas realizaciones de la presente descripción, el fasoracetam se usa en combinación con otros agentes para el tratamiento del trastorno de ansiedad. El otro agente usado en combinación con fasoracetam puede ser un ansiolítico (tal como barbitúricos, pregabalina o benzodiazepinas, incluyendo clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, halazepam, prazepam, lorazepam, lormetazepam, oxazepam, flunimepam , temazepam, clonazepam, flunitrazepam, nimetazepam, nitrazepam, adinazolam, alprazolam, estazolam, triazolam, climazolam, loprazolam, o midazolam), antidepresivos (tales como fluoxetina, escitalopram, bupropión, mirtazapina, amitriptilina, imipramina, venlafaxina, sertralina, paroxetina, u otros compuestos en las clases de antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, inhibidores de la recaptación de noradrenalina y dopamina, inhibidores de la monoaminooxidasa u otros fármacos aprobados para el uso de la depresión) o betabloqueantes (tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, esmolol, nebivolol, metoprolol, cartelol, penbutolol, pindolol, carvedilol, labetalol, levobunolol, metipranolol, nadolol, propranolol, sotalol, timolol, u otros bloqueadores selectivos o no selectivos de los receptores beta-adrenérgicos).

En algunas realizaciones de la presente descripción, fasoracetam puede usarse en combinación con un tratamiento no farmacológico, tal como psicoterapia o terapias de estimulación cerebral. En algunas realizaciones de la presente descripción, fasoracetam se usa en combinación con estimulación cerebral, que puede ser estimulación del nervio vago, estimulación magnética transcraneal repetitiva, terapia de convulsiones magnéticas, estimulación cerebral profunda o cualquier otra terapia que implique la modulación de la función cerebral por electricidad, imanes o implantes.

VII. Artículos de fabricación

En algunas realizaciones de la presente descripción, la descripción comprende artículos de fabricación que pueden usarse en los procedimientos y tratamientos descritos en esta invención. En una realización de la presente descripción, la fabricación es un soporte sólido o micromatriz para su uso en la detección de alteraciones genéticas en algunos o todos los genes de la red mGluR enumerados en las Figs. 1-3 (es decir, Niveles 1-3). (Consulte también las Tablas 1­ 3 en esta invención que proporcionan ubicaciones de inicio y parada para diferentes SNP relacionados con la red mGluR. Esta información puede ser útil en la construcción de una micromatriz.) En algunas realizaciones de la presente descripción, los genes contenidos en múltiples niveles se evalúan dentro del mismo soporte sólido o micromatriz. En algunas realizaciones de la presente descripción, se excluyen ciertos genes de la red mGluR. En algunas realizaciones de la presente descripción, se excluyen los genes de GRM.

Así, por ejemplo, en algunas realizaciones de la presente descripción en las que se analizan los genes de la red mGluR para determinar si existe una alteración genética en uno o más de los genes, tal como una CNV, un soporte sólido o una micromatriz, tal como en un chip, que contiene sondas apropiadas para determinar la presencia de alteraciones genéticas en 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 o todos los genes de Nivel 1. En determinadas realizaciones de la presente descripción, los marcadores detectables no se producen de forma natural. En algunas realizaciones de la presente descripción, el soporte sólido o micromatriz también puede incluir sondas apropiadas para determinar la presencia de alteraciones genéticas en al menos 10, 20, 30, 50, 100, 150 o todos los genes de Nivel 2. En algunas realizaciones de la presente descripción, puede incluir además sondas apropiadas para determinar la presencia de alteraciones genéticas en al menos 10, 20, 50, 100, 200, 300, 400, 500 o todos los genes de Nivel 3. Por ejemplo, tal soporte sólido, micromatriz o chip se puede utilizar para determinar la presencia de alteraciones genéticas tales como CNV o SNV en las redes de genes mGluR de Nivel 1, Nivel 1+2, o Nivel 1+2+3 como parte de un procedimiento para tratar un TDAH o una eliminación 22q y/o paciente de duplicación.

En algunas realizaciones de la presente descripción, la fabricación es un conjunto de sondas para los genes de la red mGluR de interés de los Niveles 1, 2, y/o 3. En algunas realizaciones de la presente descripción, las sondas están marcadas. De manera similar, se pueden fabricar conjuntos de sondas para determinar la presencia de alteraciones genéticas en 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 o en todos los genes de Nivel 1. En algunas realizaciones de la presente descripción, se pueden fabricar sondas para determinar la presencia de alteraciones genéticas en al menos 10, 20, 30, 50, 100, 150 o todos los genes de Nivel 2. En algunas realizaciones de la presente descripción, las sondas pueden incluir además aquellas para determinar la presencia de alteraciones genéticas en al menos 10, 20, 50, 100, 200, 300, 400, 500 o todos los genes de Nivel 3. Estos diversos conjuntos de sondas se pueden utilizar en procedimientos para determinar la presencia de alteraciones genéticas, tales como CNV y SNV en las redes de genes mGluR de Nivel 1, Nivel 1+2, o Nivel 1+2+3 como parte de un procedimiento para tratar un TDAH o una eliminación 22q y/o paciente de duplicación.

EJEMPLOS

Los ejemplos que no se encuentren dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forman parte de la invención.

Ejemplo 1. Enriquecimiento de llamadas de CNV que contienen genes de la red mGluR en muestras de pacientes con trastornos de ansiedad

Se realizó un estudio sobre el enriquecimiento potencial de los genes de la red mGluR en pacientes que tenían ansiedad, fobias, depresión y trastornos obsesivo-compulsivos (TOC). Dado el papel fundamental de los mGluR y sus redes de señalización, los cambios en el número de copias de los genes de la red mGluR pueden proporcionar nuevos enfoques para el diagnóstico o el tratamiento de los trastornos psiquiátricos.

Anteriormente, se realizó un estudio de asociación del genoma a gran escala para las variaciones del número de copias enriquecidas en pacientes con TDAH como se describe en Elia y col., Nature Genetics, 44(1): 78-84 (2012)). El estudio de Elia incluyó alrededor de 2.493 pacientes con TDAH y alrededor de 9.222 controles, todos de ascendencia europea y entre las edades de 6 y 18 años. Este estudio señaló que la tasa de CNV que contenían un gen de la red mGluR fue del 1,2 % en el grupo de control y que esta tasa aumentó al 11,3 % en los pacientes con TDAH.

Las muestras para el presente estudio se seleccionaron con base en los códigos ICP-9 para diagnósticos de niños y adolescentes a partir de registros médicos electrónicos que fueron tratados en e1Hospital de Niños de Filadelfia (CHOP). Todos los sujetos habían sido evaluados por un psiquiatra pediátrico que había recibido un diagnóstico de ansiedad, depresión, trastorno obsesivo compulsivo (TOC) o fobia. La figura 1 muestra el número de muestras de pacientes analizadas en cada uno de los grupos de ansiedad, depresión, TOC y fobia. Ciertos pacientes de cada grupo fueron completamente genotipados como se muestra en la Figura 1. Se utilizaron para el análisis datos de pacientes completamente genotipados.

Variante de un solo nucleótido (SNV) / Se utilizaron datos del genotipo del polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) para determinar las CNV. El genotipado de SNV proporciona una huella genética de un individuo que utiliza una gran cantidad de marcadores de SNV para proporcionar datos de genotipado de SNV de alta densidad (véase Wang K, y col. (Noviembre de 2007) Genome Res.17(11):1665-74). En este estudio se utilizaron HumanHap550 Genotyping BeadChip™ (Illumina) o Human610-Quad v1.0 BeadChip™ (Illumina). Para ambos chips, se analizaron los mismos 520 SNV; por lo tanto, los datos de estos dos chips son intercambiables. Se utilizaron protocolos estándar del fabricante para todos los ensayos de genotipado. Se utilizaron lectores de Illumina para todos los experimentos. Los datos de genotipado del SNV de cada muestra de paciente con genotipo completo se analizaron con el software PennCNV para determinar los datos de intensidad de la señal y la distribución de la relación alélica del SNV. A continuación, estos datos se utilizaron para determinar las CNV mediante el análisis simultáneo de los datos de intensidad y genotipo (como se describió anteriormente en Wang 2008). Usando este análisis, los datos que indican una región de pérdida de SNV contiguos conducen a una llamada de eliminación de CNV. Los datos que indican una región de ganancia de SNV contiguos conducen a una llamada de una duplicación de CNV. Un solo individuo puede tener múltiples eliminaciones/duplicaciones de CNV o puede que no tenga CNV.

Como se discutió anteriormente, se desarrollaron tres niveles de genes de la red mGluR. Las Figuras 2-4 muestran los genes que están incluidos en los tres conjuntos de genes: Nivel 1 (76 genes) en la Figura 2, Nivel 2 (197 genes) en la Figura 3 y Nivel 3 (599 genes) en la Figura 4. Tenga en cuenta que estos conjuntos de genes no eran inclusivos, por lo que un solo gen solo estaba contenido en un solo nivel.

La Figura 5 muestra datos sobre el número de llamadas de CNV en cada Nivel del gen mGluR para los diferentes grupos de pacientes. Las CNV son una duplicación o una eliminación. Los datos indican que se observó un mayor número de llamadas de CNV para cada conjunto de genes de la red mGluR en las muestras de pacientes con ansiedad en comparación con pacientes con depresión, TOC y fobia.

El porcentaje de pacientes que tenían una llamada de CNV (ya sea duplicación o eliminación) en cada conjunto de genes de la red mGluR se muestra en la Figura 6. Estos datos indican que un porcentaje sustancialmente mayor de pacientes con ansiedad tuvo una llamada de CNV dentro de cada uno de los conjuntos de genes de la red mGluR en comparación con pacientes con depresión, fobia o TOC. La frecuencia de control de pacientes con CNV en los genes de la red mGluR se ha estimado previamente en un gran estudio de más de 9.000 controles de ascendencia europea en un 1,2 % (véase Elia), lo que respalda la especificidad del enriquecimiento de genes de la red mGluR dentro de las CNV en pacientes con desórdenes de ansiedad. Según los datos del presente estudio, la frecuencia de pacientes con TOC, fobia o depresión por CNV fue inferior al 1,6 % para el conjunto de genes de Nivel 1, mientras que la frecuencia de pacientes con CNV en pacientes con ansiedad fue del 7,91 % para el Nivel 1, 12,20 % para los niveles 1 y 2, y 26,65 % para los niveles 1,2 y 3. Véase la Figura 6.

Como se indica en las Figuras 5-6, hubo un enriquecimiento significativo de las alteraciones del gen de la red mGluR en los pacientes con ansiedad. Por tanto, los diagnósticos y tratamientos centrados en la modulación de las redes de genes mGluR pueden ser de especial utilidad en pacientes con trastornos de ansiedad.

Ejemplo 2. Análisis de los genes de la red mGluR contenidos en las CNV de muestras de pacientes con trastorno de ansiedad

A continuación, analizamos los datos de genotipado de los 925 pacientes con trastorno de ansiedad completamente genotipados para identificar los genes asociados con las CNV. Los genes de la red mGluR que están contenidos en las CNV de este grupo de 925 pacientes se presentan como ejemplos de genes dentro de la red mGluR que están contenidos en las CNV como duplicaciones o eliminaciones.

La Tabla 1 muestra datos de CNV representativas de pacientes con ansiedad en los que un gen de la red mGluR de Nivel 1 estaba ubicado dentro o cerca de una CNV en la muestra del paciente. Las CNV pueden provocar cambios estructurales que afectan a la transcripción de genes ubicados fuera de la CNV, pero en sus proximidades. Como tal, los genes de la red mGluR dentro de uno de los Niveles que estaban ubicados dentro de 500.000 pares de bases de una CNV también se incluyeron en el análisis. Cuando un gen de la red mGluR está contenido dentro de la CNV enumerada, esto se indica con un valor de "distancia del gen" de 0. Cuando un gen de la red mGluR está contenido en las proximidades de una CNV pero no dentro de ella, se presenta con un valor de "distancia del gen" superior a 0. La Tabla 1 enumera el cromosoma en el que se encontraba la CNV, con su ubicación de inicio y finalización en relación con la versión 19 del genoma humano (hg19). El número de SNV ubicados dentro de la CNV se indica como "Num SNP" y la longitud de la CNV se indica en pares de bases. También se proporcionan StartSNP y EndSNP de la CNV. La columna "Estado, CN" indica el número de copia resultante de la CNV. Como el ADN humano normal (es decir, sin CNV) debería ser diploide y tendría un "Estado, CN" de 2. Las CNV con un "Estado, CN" de 0 o 1 indican una eliminación del número de copia. Por el contrario, las CNV con un "Estado, CN" de tres o más indican una duplicación del número de copia.

El valor de confianza indica la confianza relativa de que la llamada de la CNV es correcta. Todas las CNV incluidas en este análisis tuvieron un valor de confianza positivo, lo que indica una alta probabilidad de que la llamada de la CNV sea correcta. Se observó un valor de 15 o más para la mayoría de las CNV y se considera una confianza extremadamente alta en la llamada de CNV según la validación de genotipado de qPCR y Taqman.

En la Tabla 1, la columna "gen mGluR" enumera el gen de la red mGluR específico dentro del Nivel 1 contenido dentro de la CNV enumerada. La Tabla 1 está ordenada para mostrar todas las CNV que incluyeron un gen de red de mGluR de Nivel 1 dado. Algunos genes de Nivel 1 pueden estar representados en múltiples CNV de diferentes pacientes en el estudio, lo que lleva a múltiples filas para esos genes de la red mGluR en particular. Es posible que algunos genes de nivel 1 no se hayan representado en una CNV de esta población de pacientes en particular.

La Tabla 2 muestra datos de CNV específicas que contenían un gen de red mGluR de Nivel 1 o Nivel 2. La organización de la Tabla 2 sigue a la de la Tabla 1. La columna "gen mGluR" enumera el gen de la red mGluR específico dentro del Nivel 1 o Nivel 2 contenido dentro de la CNV enumerada. La Tabla 2 está ordenada para mostrar todas las CNV que incluyeron un gen de red mGluR de Nivel 1 o Nivel 2 determinado. Algunos genes de Nivel 1 o Nivel 2 pueden estar representados en múltiples CNV de diferentes pacientes en el estudio, lo que lleva a múltiples filas para esos genes en particular. Es posible que algunos genes de Nivel 1 o Nivel 2 no se hayan representado en una CNV de esta población de pacientes en particular.

La Tabla 3 muestra datos de CNV específicas que contenían un gen de red mGluR de Nivel 1, 2 o 3. La organización de la Tabla 3 sigue la de las Tablas 1 y 2. La columna "gen mGluR" enumera el gen de la red mGluR específico dentro del Nivel 1, Nivel 2 o Nivel 3 contenido dentro de la CNV enumerada. La Tabla 3 está ordenada para mostrar todas las CNV que incluyeron un gen de red mGluR de Nivel 1, 2 o 3 dado. Algunos genes de Nivel 1, 2 o 3 pueden estar representados en múltiples CNV de diferentes pacientes en el estudio, lo que lleva a múltiples filas para esos genes de la red mGluR en particular. Es posible que algunos genes de Nivel 1, 2 o 3 no se hayan representado en una CNV de esta población de pacientes en particular.

En conjunto, los datos de las Tablas 1-3 indican que una amplia variedad de genes de la red mGluR contenidos dentro de cada Nivel están presentes en las CNV de pacientes con ansiedad. Si se genotipara una cohorte de pacientes más grande con fenotipo de ansiedad, todos los genes en el Nivel 1, Nivel 2 y Nivel 3 mostrarían enriquecimiento para las CNV en pacientes con ansiedad.

Ejemplo 3. Mejoras en ansiedad/estado de ánimo en pacientes con TDAH que recibieron fasoracetam monohidrato (NFC-1)

Se realizó un ensayo clínico de fase Ib de etiqueta abierta para investigar la seguridad, farmacocinética y eficacia de NFC-1 (fasoracetam monohidrato) en sujetos adolescentes de entre 12 y 17 años diagnosticados previamente con TDAH que también tenían al menos una alteración genética en un Gen de la red mGluR.

El estudio incluyó a 30 sujetos con TDAH que tenían entre 12 y 17 años, de cualquier ascendencia o raza, y de peso entre el percentil 5 y el 95 para su edad, y se consideraba que gozaban de buena salud médica. Los sujetos fueron genotipados e incluidos en el ensayo si poseían al menos una alteración genética en forma de al menos una variación en el número de copias (eliminación o duplicación) en un gen de la red mGluR que potencialmente interrumpe la función del gen. Diecisiete de los 30 sujetos tienen una CNV en un gen de la red mGluR de Nivel 1, mientras que 7 sujetos tienen una CNV en un gen de Nivel 2 y 6 en un gen de Nivel 3. En el momento de la inscripción, varios sujetos del ensayo mostraron evidencia de fenotipos comórbidos tales como ansiedad y trastornos del estado de ánimo, según los resultados de los artículos 19-47 de una escala de Vanderbilt realizada por los padres.

Los criterios de exclusión comprendieron sujetos que padecían una enfermedad clínicamente significativa, ya sea mental o física, que, en opinión del investigador, podría confundir los resultados del estudio o que podría impedirles completar el estudio, sujetos que están embarazadas o en lactancia, sujetos que dan positivo en el test de drogas ilícitas o que tienen un historial de abuso de drogas, sujetos que consumen bebidas alcohólicas o sujetos por los que el investigador está preocupado por su cumplimiento o idoneidad.

Se utilizaron para el estudio cápsulas de NFC-1 de 50 mg o 200 mg que comprenden fasoracetam monohidrato como ingrediente activo y cápsulas de placebo que comprenden microcelulosa. El diseño del ensayo fue un examen telefónico (1 día), una fase de inscripción (1 a 2 días), una fase de lavado para los sujetos que actualmente toman medicamentos para el TDAH (1 a 14 días), una evaluación farmacocinética (PK) (2 días) , seguida de una fase de aumento de la dosis (35 días) y una visita telefónica de seguimiento aproximadamente cuatro semanas después de la última dosis, durante un máximo de 127 días. Todos los medicamentos para el TDAH se suspendieron durante la fase de lavado antes del estudio. El período de lavado para los estimulantes fue de 2 a 3 días y el de la atomoxetina o los agonistas noradrenérgicos fue de 10 a 12 días. No se iniciaron nuevos medicamentos para el TDAH durante el estudio. Una fase de aumento de dosis del ensayo se desarrolló durante un período de 5 semanas, después del período de lavado inicial y las evaluaciones de seguridad farmacocinética e inicial. Durante la semana 1, a todos los sujetos se les administraron cápsulas de placebo dos veces al día. Después de una semana de tratamiento con placebo, los pacientes comenzaron con 50 mg dos veces al día de NFC-1 durante 1 semana. Si los datos de seguridad y capacidad de respuesta del nivel de dosis anterior de fasoracetam indicaban que era apropiado, los sujetos se pasaban a la siguiente dosis más alta (100, 200 o 400 mg). Los sujetos que mostraron tolerancia a la dosis de 50 mg dos veces al día, así como respuesta al fármaco, debían mantenerse en ese nivel durante las 3 semanas restantes del ensayo. Los sujetos que mostraron tolerancia pero falta de respuesta o respuesta parcial a la dosis de 50 mg dos veces al día debían pasar a la siguiente dosis más alta de 100 mg durante la semana siguiente. Los sujetos que mostraban tolerancia a 100 mg pero falta de respuesta o respuesta parcial debían pasar a la dosis de 200 mg la semana siguiente, mientras que aquellos que mostraban tolerancia y respuesta a 100 mg debían mantenerse en 100 mg dos veces al día durante el resto de la semana. la prueba. De manera similar, los sujetos que mostraron tolerancia y respuesta se mantuvieron en 200 mg durante la última semana del ensayo se mantuvieron a una dosis de 200 mg en la última semana del ensayo, mientras que los que mostraron tolerancia pero falta de respuesta o respuesta parcial se cambiaron a una dosis de 400 mg para la última semana. De los 30 sujetos del ensayo, 3 recibieron una dosis máxima de 100 mg, 9 recibieron una dosis máxima de 200 mg y los 18 restantes recibieron una dosis máxima de 400 mg. Ciertos sujetos del estudio también mostraron otros fenotipos comórbidos tales como ansiedad, depresión, trastornos del estado de ánimo y trastornos del sueño tales como insomnio, según la información registrada en la inscripción y la semana 1. En la inscripción, dos sujetos obtuvieron puntuaciones máximas de 3 en 2 de los 3 artículos de la escala de Vanderbilt (n. ° 41, 42 y 47) que están relacionados con la ansiedad. En la semana 5, estos sujetos obtuvieron una puntuación de 3 en los 3 artículos.

Los resultados de una escala BRIEF también se analizaron en busca de cambios en las puntuaciones de ansiedad/estado de ánimo en los 30 sujetos. La escala BRIEF, realizada por los padres, solicita información sobre la frecuencia de las siguientes conductas:

1. Reacciona de forma exagerada a los pequeños problemas;

6. Molesto con situaciones nuevas;

7. Arrebatos explosivos de ira;

12. Molesto por cambios de planes;

13. Perturbado por el cambio de profesor/clase;

20. Fácilmente lloroso;

23. Se resiste al cambio de rutina, alimentos, planes;

25. Arrebatos por poca razón;

26. El estado de ánimo cambia con frecuencia;

30. Dificultad para acostumbrarse a situaciones nuevas;

45. Reacciona con más fuerza a las situaciones que otros niños;

50. Estado de ánimo fácilmente influenciado por la situación;

62. Los arrebatos de ira o llanto son intensos pero terminan repentinamente;

64. Los pequeños eventos desencadenan grandes reacciones; y

70. Se enfada con demasiada facilidad.

Las respuestas a estas preguntas se califican como "nunca", "a veces" o "a menudo". La prueba BRIEF se administró en el momento de la inscripción y de nuevo después de cada semana del tratamiento de escalada de dosis de la semana placebo a la semana 5. Todas las puntuaciones de los 30 sujetos para cada pregunta anterior se sumaron para la inscripción y la semana 5, dando una puntuación de 1 punto por cada "nunca" o "a menudo". Se encontró que la puntuación total de "nunca" para todas las preguntas para todos los sujetos en la inscripción fue de 125 y en la semana 5 fue de 191, lo que muestra una tendencia hacia la mejora. De manera similar, la puntuación total de "a menudo" en la inscripción fue de 154 mientras que la puntuación total de "a menudo" en la semana 5 fue de 77, lo que de nuevo muestra una tendencia hacia la mejora en los síntomas de ansiedad y estado de ánimo en los sujetos con TDAH.

Ejemplo 4. Tratamiento con fasoracetam monohidrato (NFC-1) de pacientes con TDAH con CNV en los genes de la red mGluR e impacto en los síntomas obsesivos compulsivos

Entre los 30 sujetos con TDAH evaluados en el ensayo clínico de fase Ib de etiqueta abierta descrito en el Ejemplo 2, ocho tenían síntomas de trastorno obsesivo compulsivo (TOC). Uno de los sujetos con tics también tenía síntomas de TOC. En los ocho sujetos, los síntomas del TOC mejoraron durante la terapia con NFC-1.

Un sujeto con TOC también tenía antecedentes de rascarse las orejas (es decir, dermatilomanía), lo que provocó una úlcera sangrante. La úlcera sangrante se curó durante la terapia con NFC-1, lo que indica que los síntomas de dermatilomanía del sujeto se habían reducido durante la terapia con NFC-1.

Ejemplo 5. Estudio de fenotipos asociados con las CNV de la red mGluR

Un total de 1.000 pacientes con TDAH de entre 6 y 17 años se inscribieron en un ensayo para considerar los fenotipos que pueden estar asociados con las CNV en los genes de la red mGluR de Nivel 1 o 2. Los sitios de estudio recolectaron saliva para una muestra de ADN. A continuación, cada muestra de ADN se sometió a extracción de ADN, secuenciación genética y biobanco de ADN.

Los resultados de la secuenciación genética junto con el historial médico se utilizaron para evaluar el genotipo (basado en la secuenciación genética) y el fenotipo (basado en entrevistas realizadas por un médico con el(los) padre(s)/tutor(es) del sujeto. Los sujetos tenían TDAH según lo definido por el Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales, 5a edición (DSM-V).

Un solo médico planteó una serie de preguntas relacionadas con posibles fenotipos conductuales o de salud a los padres o tutores legales de los sujetos. Para cada fenotipo individual, el padre/tutor se preguntó: "¿Es esta una preocupación actual?" y se obtuvo una respuesta Sí o No. El médico determinó la frecuencia de las respuestas Sí y No para generar datos fenotípicos.

El estudio encontró que la prevalencia del control de la ira como una preocupación actual para los padres era del 58,9 % en sujetos con TDAH con un gen CNV de la red mGluR de Nivel 1 o 2, pero solo del 47,4 % en sujetos con TDAH sin dicho gen CNV de la red mGluR. Esta diferencia fue estadísticamente significativa (razón de posibilidades de 1,59, P = 0,003). Esta razón de probabilidades de más de 1 implica una mayor prevalencia de preocupaciones actuales sobre el control de la ira en los padres de sujetos con TDAH que tenían una CNV del gen de la red mGluR de Nivel 1 o 2 en comparación con aquellos sin tal CNV.

La prevalencia del comportamiento disruptivo como una preocupación actual para los padres fue del 57,1 % en sujetos con TDAH con un gen CNV de la red mGluR de Nivel 1 o 2 y del 43,9 % en sujetos con TDAH sin tal gen CNV de la red mGluR. Esta diferencia también fue estadísticamente significativa (razón de posibilidades de 1,70, P < 0,001), lo que indica una mayor prevalencia de preocupaciones actuales sobre el comportamiento disruptivo en los padres de sujetos con TDAH que también tenían una mutación del gen de la red mGluR en comparación con aquellos sin una mutación.

Ejemplo 6: Copiar la variación numérica en los genes de la red mGluR en sujetos con TDAH con trastornos comórbidos

Muestras de 2707 sujetos pediátricos con TDAH conocido (edad media de unos 10-10,5 años) se genotiparon en 550/610 Chips de Illumina para determinar si tienen una o más CNV en genes de Nivel 1 o Nivel 2. Los 2707 sujetos incluyeron 759 mujeres y 1778 hombres de etnia afroamericana o blanca (1063 y 1483, respectivamente). 430 de los 2707 sujetos (16,9 %) tenía al menos una CNV en un gen mGluR de Nivel 1 o Nivel 2.

También se verificaron los registros de 2707 sujetos para determinar si tenían diagnósticos comórbidos de acuerdo con la Clasificación Internacional de Enfermedades de la Organización Mundial de la Salud, Novena Edición (ICD-9). De los 2707 sujetos, 1902 (aproximadamente el 70 %) tenía comorbilidades, mientras que 805 no las tenía. De esos 1902 sujetos con comorbilidades, aproximadamente el 30 % tenía más de una comorbilidad y aproximadamente el 20 % tenía dos o más, mientras que porcentajes más pequeños tenían un mayor número de comorbilidades.

Las comorbilidades más prevalentes, cada una de las cuales ocurre en más de 100 de los sujetos, se enumeran en la Tabla 4. La tabla enumera las comorbilidades por código ICD-9 y proporciona el número de casos entre los 2707 sujetos (columna titulada "N") y nombre para cada condición o trastorno comórbido.

Tabla 4

Las comorbilidades de la Tabla 4 tienden a agruparse en unos pocos grupos diferentes: trastornos relacionados con la ansiedad, la depresión o el estado de ánimo; trastornos del desarrollo prevalentes; trastornos del desarrollo menos prevalentes; y autismo y trastornos relacionados.

Los datos del genotipo y los datos de comorbilidad se combinaron a continuación para determinar cuántos de los sujetos con CNV en los genes de la red mGluR de Nivel 1 o 2 también tenían comorbilidades. Se encontró que 316 de los sujetos con tal CNV también tenían al menos una comorbilidad (alrededor del 18 % de los sujetos positivos a CNV o alrededor del 12 % del total de sujetos) mientras que 114 de los sujetos sin una red de nivel 1 o 2 mGluR gen CNV tenía al menos una comorbilidad (aproximadamente el 15 % de los sujetos CNV negativos o aproximadamente el 4 % del total de sujetos). Esta diferencia mostró un valor de P de 0,118. Por tanto, las comorbilidades tendían a ser más frecuentes en los sujetos con CNV positiva que en los sujetos con CNV negativa en general. Cuando solo se consideran los sujetos que se identifican como de etnia blanca, hubo una correlación muy significativa entre las CNV de mGluR y las comorbilidades del TDAH. Específicamente, 218 de 1483 sujetos tenían al menos una CNV en un gen de la red mGluR de Nivel 1 o 2 y, de esos 218 sujetos, 169 también tenían una comorbilidad, mientras que 49 no la tenían. Esa diferencia mostró un valor de P de 0,004.

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1. Fasoracetam para su uso en un procedimiento de tratamiento del trastorno de ansiedad en un sujeto que comprende administrar una cantidad eficaz de dicho fascoracetam a un sujeto que tiene al menos una variación en el número de copias (CNV) en un gen de la red del receptor metabotrópico de glutamato (mGluR).

2. Fasoracetam para el uso de la reivindicación 1, en el que los resultados de un cribado genético determinan si un sujeto tiene al menos una CNV en un gen de la red mGluR.

3. Fasoracetam para el uso de la reivindicación 1 o 2, en el que la CNV es una duplicación o eliminación.

4. Fasoracetam para el uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que fasoracetam es fasoracetam monohidrato.

5. Fasoracetam para el uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el fasoracetam se administra a una dosis de 50-400 mg, 100-400 mg o 200-400 mg, y en el que la dosis se administra una, dos o tres veces al día.

6. Fasoracetam para el uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el trastorno de ansiedad es uno o más de trastorno de ansiedad generalizada, fobia, trastorno de ansiedad social, fobia social, trastorno de pánico, ataque de pánico, trastornos de estrés postraumático, trastorno de ansiedad por separación, mutismo selectivo, agorafobia o un trastorno de ansiedad inducido por una sustancia/medicación o debido a otra condición médica.

7. Fasoracetam para el uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el sujeto tiene trastorno de ansiedad así como uno o más de trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), trastorno negativista desafiante (TND), trastorno de conducta, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, comportamientos disruptivos, dermatilomanía, un trastorno del desarrollo, un trastorno del estado de ánimo, un trastorno del movimiento o depresión.

8. Fasoracetam para el uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el sujeto tiene entre 5 y 17 años, 5 y 8, 8 y 17, 8 y 12, 12 y 18, 13 y 18, o 12 y 17.

9. Fasoracetam para el uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que fasoracetam se administra en combinación con otra terapia farmacéutica o no farmacéutica.

10. Fasoracetam para el uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el fasoracetamis se administra en combinación con un agente ansiolítico.

11. Fasoracetam para el uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que síntomas de falta de atención, síntomas de hiperactividad, y/o síntomas de impulsividad se reducen en el sujeto o en el que los síntomas de miedo, síntomas de ansiedad, ataques de pánico, y/o el comportamiento disruptivo se reduce en frecuencia y/o la gravedad en el sujeto después de al menos 1 semana, tal como al menos 2 semanas, al menos 3 semanas o al menos 4 semanas de tratamiento con fasoracetam.

12. Fasoracetam para el uso de la reivindicación 11, en el que síntomas de miedo, síntomas de ansiedad, ataques de pánico, y/o comportamientos perturbadores son evaluados por un médico utilizando la Escala de calificación de ansiedad pediátrica, y/o las puntuaciones de impresión clínica global.

13. Un procedimiento para el diagnóstico del trastorno de ansiedad en un sujeto, que comprende:

(a) aislar una muestra que comprende ácido nucleico de un sujeto,

(b) analizar la muestra para detectar la presencia o ausencia de una variación en el número de copias (CNV) en al menos uno de los genes de la red mGluR, y

(c) diagnosticar el trastorno de ansiedad si el sujeto tiene al menos una CNV en un gen de la red mGluR.

14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que el procedimiento comprende detectar CNV en genes de la red mGluR sometiendo la muestra a un cribado que evalúa CNV en al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 genes de la red mGluR.

15. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 13-14, en el que las CNV en los genes de la red mGluR se determinan sometiendo la muestra a un cribado que evalúa las CNV en al menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70 o todos los genes de la red mGluR de Nivel 1.

16. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 13-15, en el que las CNV en los genes de la red mGluR se determinan sometiendo la muestra a un cribado que evalúa las CNV en al menos 50, al menos 100, al menos 150, al menos 175 o todos de genes de la red mGluR de nivel 2.

17. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que las CNV en los genes de la red mGluR se determinan sometiendo la muestra a un cribado que evalúa las CNV en al menos 50, al menos 100, al menos 200, al menos 300, al menos 400, al menos 500, o todos los genes de la red mGluR de Nivel 3.

18. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, en el que el sujeto tiene trastorno de ansiedad así como uno o más de trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), trastorno negativista desafiante (TND), trastorno de conducta, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo trastorno (TOC), dificultad para controlar la ira, comportamientos disruptivos, dermatilomanía, un trastorno del desarrollo, un trastorno del estado de ánimo, un trastorno del movimiento o depresión.

19. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18, en el que el sujeto no tiene TDAH, TND, trastorno de conducta, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, comportamientos disruptivos, dermatilomanía, un trastorno del desarrollo, un trastorno del estado de ánimo, un trastorno del movimiento o depresión.