ES2878010T3 - Uso de ciclopirox como modulador de la biosíntesis de grupo hemo y en el tratamiento de porfirias y otras enfermedades - Google Patents
Uso de ciclopirox como modulador de la biosíntesis de grupo hemo y en el tratamiento de porfirias y otras enfermedades Download PDFInfo
- Publication number
- ES2878010T3 ES2878010T3 ES18719203T ES18719203T ES2878010T3 ES 2878010 T3 ES2878010 T3 ES 2878010T3 ES 18719203 T ES18719203 T ES 18719203T ES 18719203 T ES18719203 T ES 18719203T ES 2878010 T3 ES2878010 T3 ES 2878010T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- ciclopirox
- porphyria
- syndrome
- disease
- heme
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N ciclopirox Chemical compound ON1C(=O)C=C(C)C=C1C1CCCCC1 SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 68
- 229960003749 ciclopirox Drugs 0.000 title claims abstract description 62
- 150000003278 haem Chemical group 0.000 title claims abstract description 61
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 39
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 37
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 241000097929 Porphyria Species 0.000 title claims description 21
- 208000010642 Porphyrias Diseases 0.000 title claims description 21
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 18
- 208000007209 Erythropoietic Porphyria Diseases 0.000 claims abstract description 17
- GWZYPXHJIZCRAJ-UHFFFAOYSA-N Biliverdin Natural products CC1=C(C=C)C(=C/C2=NC(=Cc3[nH]c(C=C/4NC(=O)C(=C4C)C=C)c(C)c3CCC(=O)O)C(=C2C)CCC(=O)O)NC1=O GWZYPXHJIZCRAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- RCNSAJSGRJSBKK-NSQVQWHSSA-N Biliverdin IX Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(\C=C/2C(=C(C)C(=C/C=3C(=C(C=C)C(=O)N=3)C)/N\2)CCC(O)=O)N1 RCNSAJSGRJSBKK-NSQVQWHSSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 102100034397 Uroporphyrinogen-III synthase Human genes 0.000 claims abstract description 14
- QBUVFDKTZJNUPP-UHFFFAOYSA-N biliverdin-IXalpha Natural products N1C(=O)C(C)=C(C=C)C1=CC1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(C=C2C(=C(C)C(C=C3C(=C(C=C)C(=O)N3)C)=N2)CCC(O)=O)N1 QBUVFDKTZJNUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 208000034958 Congenital erythropoietic porphyria Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 101001067100 Homo sapiens Uroporphyrinogen-III synthase Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 12
- 206010036182 Porphyria acute Diseases 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 208000000627 Hereditary Coproporphyria Diseases 0.000 claims description 8
- 208000007000 hereditary hyperbilirubinemia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000033141 Porphyria variegata Diseases 0.000 claims description 6
- 102100029028 Protoporphyrinogen oxidase Human genes 0.000 claims description 6
- 201000011053 Variegate Porphyria Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000070 harderoporphyria Diseases 0.000 claims description 6
- 208000031162 sideroblastic anemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001819 Crigler-Najjar Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000009139 Gilbert Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022412 Gilbert syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 206010036186 Porphyria non-acute Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020619 Rotor syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 201000008230 cutaneous porphyria Diseases 0.000 claims description 5
- 201000008220 erythropoietic protoporphyria Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001510 transient familial neonatal hyperbilirubinemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000036796 hyperbilirubinemia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- MBRHNTMUYWQHMR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanol;6-cyclohexyl-1-hydroxy-4-methylpyridin-2-one Chemical group NCCO.ON1C(=O)C=C(C)C=C1C1CCCCC1 MBRHNTMUYWQHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000005595 Chronic Idiopathic Jaundice Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004943 Dubin-Johnson syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 229960004375 ciclopirox olamine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 3
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 claims description 3
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 claims description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 23
- -1 COPROI Chemical compound 0.000 description 20
- DAFUFNRZWDWXJP-UHFFFAOYSA-N uroporphyrin i Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CC(O)=O)C(C=C3C(=C(CC(O)=O)C(=C4)N3)CCC(O)=O)=N2)CCC(O)=O)=C(CC(O)=O)C(CCC(O)=O)=C1C=C1C(CC(O)=O)=C(CCC(=O)O)C4=N1 DAFUFNRZWDWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 208000005452 Acute intermittent porphyria Diseases 0.000 description 7
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 7
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 7
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 7
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 7
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- WIUGGJKHYQIGNH-UHFFFAOYSA-N coproporphyrinogen I Chemical compound C1C(=C(C=2C)CCC(O)=O)NC=2CC(=C(C=2C)CCC(O)=O)NC=2CC(N2)=C(CCC(O)=O)C(C)=C2CC2=C(CCC(O)=O)C(C)=C1N2 WIUGGJKHYQIGNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 102200054164 rs121908012 Human genes 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QSHWIQZFGQKFMA-UHFFFAOYSA-N Porphobilinogen Natural products NCC=1NC=C(CCC(O)=O)C=1CC(O)=O QSHWIQZFGQKFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027119 bilirubin metabolic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 3
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 102200054199 rs121908021 Human genes 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- MOTVYDVWODTRDF-UHFFFAOYSA-N 3-[7,12,17-tris(2-carboxyethyl)-3,8,13,18-tetrakis(carboxymethyl)-21,22-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CC(O)=O)C(=CC=3C(=C(CC(O)=O)C(=C4)N=3)CCC(O)=O)N2)CCC(O)=O)=C(CC(O)=O)C(CCC(O)=O)=C1C=C1C(CC(O)=O)=C(CCC(=O)O)C4=N1 MOTVYDVWODTRDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 2
- 108020000963 Uroporphyrinogen-III synthase Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- QTTNOSKSLATGQB-UHFFFAOYSA-N uroporphyrinogen I Chemical compound C1C(=C(C=2CCC(O)=O)CC(O)=O)NC=2CC(=C(C=2CCC(O)=O)CC(O)=O)NC=2CC(N2)=C(CC(O)=O)C(CCC(=O)O)=C2CC2=C(CC(O)=O)C(CCC(O)=O)=C1N2 QTTNOSKSLATGQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 208000031448 Genomic Instability Diseases 0.000 description 1
- 101000843649 Homo sapiens 5-aminolevulinate synthase, nonspecific, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001067140 Homo sapiens Porphobilinogen deaminase Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 238000012565 NMR experiment Methods 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 102100034391 Porphobilinogen deaminase Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 201000010275 acute porphyria Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940043215 aminolevulinate Drugs 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- NIUVHXTXUXOFEB-UHFFFAOYSA-N coproporphyrinogen III Chemical compound C1C(=C(C=2C)CCC(O)=O)NC=2CC(=C(C=2C)CCC(O)=O)NC=2CC(N2)=C(CCC(O)=O)C(C)=C2CC2=C(C)C(CCC(O)=O)=C1N2 NIUVHXTXUXOFEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000913 erythropoietic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000009123 feedback regulation Effects 0.000 description 1
- 230000012953 feeding on blood of other organism Effects 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K hemin Chemical compound CC1=C(CCC(O)=O)C(C=C2C(CCC(O)=O)=C(C)\C(N2[Fe](Cl)N23)=C\4)=N\C1=C/C2=C(C)C(C=C)=C3\C=C/1C(C)=C(C=C)C/4=N\1 BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K 0.000 description 1
- 229940025294 hemin Drugs 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000033552 hepatic porphyria Diseases 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229950004864 olamine Drugs 0.000 description 1
- 238000000238 one-dimensional nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002436 one-dimensional nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- UHSGPDMIQQYNAX-UHFFFAOYSA-N protoporphyrinogen Chemical compound C1C(=C(C=2C=C)C)NC=2CC(=C(C=2CCC(O)=O)C)NC=2CC(N2)=C(CCC(O)=O)C(C)=C2CC2=C(C)C(C=C)=C1N2 UHSGPDMIQQYNAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014493 regulation of gene expression Effects 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 102000004314 ribosomal protein S14 Human genes 0.000 description 1
- 108090000850 ribosomal protein S14 Proteins 0.000 description 1
- 102200075246 rs974712040 Human genes 0.000 description 1
- 238000013515 script Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- HUHWZXWWOFSFKF-UHFFFAOYSA-N uroporphyrinogen-III Chemical compound C1C(=C(C=2CCC(O)=O)CC(O)=O)NC=2CC(=C(C=2CCC(O)=O)CC(O)=O)NC=2CC(N2)=C(CC(O)=O)C(CCC(=O)O)=C2CC2=C(CCC(O)=O)C(CC(O)=O)=C1N2 HUHWZXWWOFSFKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Ciclopirox o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad provocada por biosíntesis de grupo hemo desregulada y caracterizada por la acumulación de UROI, COPROI, bilirrubina y/o biliverdina, con la condición de que dicha enfermedad no sea porfiria eritropoyética congénita.
Description
DESCRIPCIÓN
Uso de ciclopirox como modulador de la biosíntesis de grupo hemo y en el tratamiento de porfirias y otras enfermedades
Campo de la invención
La presente invención se refiere a cómo ciclopirox es capaz de modular la biosíntesis de grupo hemo y cómo esta propiedad puede usarse para el tratamiento y/o la prevención de varias enfermedades, incluida la porfiria aguda intermitente (AIP), porfiria cutánea tardía (PCT), coproporfiria hereditaria (HC), harderoporfiria (HP), porfiria variegata (VP) y anemia sideroblástica (SA) y síndromes de hiperbilirrubinemia hereditaria, entre otras.
Antecedentes de la invención
El grupo de patologías producidas por una falta de actividad en algunas de las enzimas de la biosíntesis de grupo hemo se conoce genéricamente como porfiria. Normalmente, la pérdida de actividad se produce por mutaciones en la secuencia de aminoácidos de dichas proteínas y el tipo de porfiria depende de la enzima específica que provoca la mutación. La biosíntesis de grupo hemo se muestra en el esquema 1, que indica las enzimas implicadas en cada etapa de la vía (por encima de la flecha de reacción, que incluye el acrónimo de cuatro letras) y que detalla los nombres de las patologías específicas provocadas por deficiencias funcionales en cada una de estas enzimas (en cursiva).
Los pacientes con porfiria pueden padecer muchos síntomas dependiendo de la patología específica y la enzima dañada implicada. Las porfirias pueden dividirse en tipos eritropoyético y hepático, dependiendo de dónde se acumulen primero compuestos dañinos denominados porfirinas y precursores de porfirina en el cuerpo (tabla 1). En las porfirias eritropoyéticas, estos compuestos se originan en la médula ósea. Las porfirias eritropoyéticas incluyen protoporfiria eritropoyética y porfiria eritropoyética congénita (CEP). Los problemas de salud asociados con las porfirias eritropoyéticas incluyen un bajo número de glóbulos rojos (anemia) y agrandamiento del bazo (esplenomegalia). Los otros tipos de porfirias se consideran porfirias hepáticas. En estos trastornos, las porfirinas y los precursores de porfirina se originan principalmente en el hígado, lo que conduce a una función hepática anómala y a un mayor riesgo de desarrollar cáncer de hígado (tabla 1).
Una característica común es la acumulación de los subproductos: uroporfirinógeno I; UROgenl y coproporfirinógeno I; COPROgenl (esquema I). Tales productos se oxidan fácilmente a las porfirinas respectivas (UROI y COPROI) y son subproductos difíciles de catabolizar que tienden a acumularse en el cuerpo. Por lo tanto, se producen grandes cantidades de UROgenl que se acumulan en bolsas debajo de los ojos y deforman las extremidades en pacientes con CEP (aquellos que tienen una deficiencia de UROS). La acumulación de subproductos también da como resultado una sensibilidad extrema a la luz solar desde la infancia que se manifiesta como lesiones dérmicas intensas en las áreas expuestas. Esta es una característica común observada en varias porfirias, como se describe en la tabla 1.
ALA: aminolevulinato UROgenl: uroporfirmogeno I COPROgenl-.coproporflrinogeno I PBG: porfobilinogeno UROI: uroporfirina COPROI: coproporfiri na I
HMB: hidroximeti brano UROgenIII:uroporfirinogeno I COPROgenlll: coproporfirinógeno PROTOgenlll: protoporfirinogeno UROIII: uroporfirina COPROIIhcoproporfirina PROTOIlll: protoporfinna
Esquema 1 La vía de biosintesis de hemo y su relación con las porfirias.
[P=propionato, A=acetato, V=vinilo! M=metilo].
La biosíntesis de grupo hemo está regulada en tres puntos: i) Fe2+ y ALA regulan por incremento la ruta, mientras que la acumulación de hemo da como resultado el efecto opuesto debido a la regulación por disminución por retroalimentación. En este contexto, una síntesis reducida del grupo hemo debido al mal funcionamiento en una de las enzimas en la ruta da como resultado la activación de la ruta, poniendo fin a la acumulación de subproductos en el cuerpo y la fotosensibilidad de la piel.
Tabla 1: la familia de las porfirias y los principales síntomas observados por los pacientes.
Las enzimas de biosíntesis de hemo se han estudiado intensamente en los últimos años. Todos los genes implicados se han clonado y se han determinado las estructuras cristalinas de todas las enzimas. En este contexto, la regulación de la expresión génica de la vía se ha propuesto como un enfoque prometedor para el tratamiento de trastornos porfíricos. Sin embargo, actualmente no hay cura para ninguna de las porfirias y todos los tratamientos son paliativos o preventivos. En porfirias agudas, los brotes de síntomas a menudo requieren hospitalización y a los pacientes se les puede dar un medicamento para el dolor, las náuseas y los vómitos. La hemina es la única terapia de hemo aprobada para su uso. El tratamiento de la porfiria cutánea depende del tipo específico y la gravedad de los síntomas e incluye la extracción regular de sangre (flebotomías) para reducir la cantidad de hierro en el hígado, y dosis bajas del fármaco antipalúdico cloroquina. Las técnicas experimentales curativas se limitan al trasplante de médula ósea (para porfirias eritropoyéticas) con el consiguiente peligro de infección. La terapia génica se ha explorado para la porfiria eritropoyética congénita (en modelos animales) y la porfiria aguda intermitente (en seres humanos) sin mejora significativa.
También se ha encontrado que la desregulación de la biosíntesis de grupo hemo desempeña un papel en otras enfermedades tales como los síndromes de hiperbilirrubinemia hereditaria, incluido el síndrome de Crigler-Najjar, síndrome de Lucey-Driscoll, síndrome de Gilbert, síndrome de Rotor and síndrome de Dubin-Johnson. En todos estos casos se encuentran altos niveles de bilirrubina y/o biliverdina. Dado que la bilirrubina y la biliverdina son metabolitos obtenidos de la catabólisis del grupo hemo, una regulación de este último también debería reducir los niveles de los primeros.
Por lo tanto, todavía existe una gran necesidad de proporcionar agentes terapéuticos adecuados para el tratamiento y/o la prevención de porfirias y otras enfermedades asociadas con la biosíntesis de grupo hemo desregulada.
Sumario de la invención
En el presente documento se describe un nuevo tratamiento para la porfiria, hiperbilirrubinemia y otras enfermedades en las que está implicada una desregulación de la biosíntesis de grupo hemo. En particular, se ha demostrado que el compuesto ciclopirox es capaz de regular la biosíntesis de grupo hemo no por mecanismos bien conocidos como la regulación de la expresión génica de la vía, sino en su lugar por su asociación y estabilización del grupo hemo, que reduce la regulación por incremento de la vía de biosíntesis y, en última instancia, reduce los niveles de concentración intracelular de los subproductos tóxicos, así como de los productos catabólicos de hemo, poniendo de relieve una
nueva forma inesperada de regulación de hemo.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a ciclopirox o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad provocada por biosíntesis de grupo hemo desregulada y caracterizada por la acumulación de UROI, COPROI, bilirrubina y/o biliverdina, con la condición de que dicha enfermedad no sea porfiria eritropoyética congénita.
Un aspecto adicional es una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad provocada por biosíntesis de grupo hemo desregulada y caracterizada por la acumulación de UROI, COPROI, bilirrubina y/o biliverdina, con la condición de que dicha enfermedad no sea porfiria eritropoyética congénita, comprendiendo dicha composición ciclopirox, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Según una realización particular, dicha composición es para administración oral o tópica.
También se da a conocer un método para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad provocada por biosíntesis de grupo hemo desregulada en un sujeto y caracterizada por la acumulación de UROI, COPROI, bilirrubina y/o biliverdina, con la condición de que dicha enfermedad no sea porfiria eritropoyética congénita, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de ciclopirox, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo a dicho sujeto. En una realización preferida, dicho sujeto es un ser humano.
Las enfermedades que surgen de la síntesis de hemo desregulada se conocen por el experto en la materia, incluyendo las patologías contempladas por la presente invención, es decir, aquellas que se caracterizan por (o dan como resultado) la acumulación de subproductos de la vía de biosíntesis de hemo o productos catabólicos de hemo, seleccionándose dichos productos de UROI, COPROI, bilirrubina y/o biliverdina,
En una realización particular de la presente invención, la enfermedad provocada por la biosíntesis de grupo hemo desregulada se caracteriza por la acumulación de UROI y/o COPROI. Más particularmente, dicha enfermedad caracterizada por la acumulación de UROI y/o COPROI es una porfiria seleccionada del grupo que consiste en anemia sideroblástica, porfiria cutánea tardía, coproporfiria hereditaria, harderoporfiria, porfiria variegata y protoporfiria eritropoyética.
En otra realización, la enfermedad provocada por la biosíntesis de grupo hemo desregulada se caracteriza por la acumulación de bilirrubina y/o biliverdina. Más particularmente, dicha enfermedad caracterizada por la acumulación de bilirrubina y/o biliverdina se selecciona del grupo que consiste en el síndrome de Crigler-Najjar, síndrome de Lucey-Driscoll, síndrome de Gilbert, síndrome de Rotor, síndrome de Dubin-Johnson y otras hiperbilirrubinemias hereditarias.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1. La asociación de ciclopirox (CPX) al grupo hemo cambia la frecuencia de absorción y el color debido a las diferentes propiedades de coordinación del complejo no covalente (A). El color de una disolución de hemo cambia progresivamente tras la adición de CPX (B).
Figura 2. El efecto de la asociación puede observarse por RMN. En la figura se muestra la región aromática del espectro de 1H-RMN 1D de CPX (línea de puntos). Cuando se añade un equivalente de hemo a la muestra, se observa una reducción en la intensidad de la señal debido a la asociación al hemo y la relajación paramagnética con el ion Fe2+ (línea continua).
Figura 3. El cambio de intensidad de señal en la 1H-RMN 1D puede usarse para determinar la constante de afinidad del complejo. El mejor ajuste a los datos experimentales proporciona un valor de 380 |iM.
Figura 4. Evaluación de los niveles de uroporfirina I (UROI) en diferentes líneas celulares HEK sin fenotipo de porfiria (WT) o con una inestabilidad genómica introducida usando la técnica de CRISPR-cas9 (mutaciones P248Q y C73R).
[Izquierda] Para las líneas celulares mencionadas, la acumulación de porfirinas en función de [CPX] se mide mediante espectroscopía de fluorescencia (fluorocitos) y se representa como el desplazamiento a la derecha de la población en comparación con las células normales (que se concentran en la izquierda debido a la ausencia de fluorescencia intrínseca). Las intensidades de dispersión lateral (SSC) y PE-Cy5 se expresan en unidades arbitrarias. [Derecha] La concentración de UROI determinada por análisis de HPLC, en función de las líneas celulares [CPX] para HEK P248Q [Superior] y HEK C73R [Inferior].
Figura 5. Niveles de reducción de uroporfirina I (UROI) en un conjunto de líneas celulares que incluyen: A) fibroblastos de un paciente con HC, B) fibroblastos de un paciente con AIP y C) fibroblastos de un individuo sano. En todos los casos, se observa una reducción de los niveles de UROI en presencia de una concentración extracelular de CPX (15 |iM).
Figura 6. Niveles de reducción de otras porfirinas y derivados. Separación por HPLC de penta I, hexa I y copro I como se indica para células HEK-P248Q (línea continua) y las mismas células tratadas con 120 |iM de CPX (línea
discontinua).
Figura 7. Análisis transcriptómico de células HEK (WT, UROIIIS-C73R y UROIIIS-P248Q como se indica) para los diferentes genes de la vía de biosíntesis de hemo en ausencia (blanco) y en presencia (negro) de CPX 120 |iM. Se han usado tubulina, actina y la proteína ribosómica S14 como genes constitutivos para la cuantificación.
Descripción detallada de la invención
El compuesto ciclopirox se dio a conocer por primera vez en la década de 1970, en el documento US 3883545, donde se describió que presentaba propiedades antimicóticas. El nombre químico de ciclopirox es 6-ciclohexil-1-hidroxi-4-metil-2(1H)-piridona, con la fórmula molecular C12H17NO2 y un peso molecular de 207,27. El número de registro CAS es [29342-05-0]. La estructura química se representa a continuación en el esquema 2:
La presente invención también contempla todas las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de ciclopirox. Por ejemplo, ciclopirox puede ser, por ejemplo, ciclopirox olamina (número de registro CAS [41621-49-2]), que comprende 6-ciclohexil-1-hidroxi-4-metil-2(1H)-piridona con 2-aminoetanol en una proporción 1:1.
El ciclopirox (y la sal ciclopirox olamina) se han descrito/usado/aprobado previamente como tratamientos antifúngicos. Actualmente, una variedad de formulaciones tópicas indicadas para el tratamiento de infecciones fúngicas están disponibles comercialmente (por ejemplo, como una laca, como un champú, como una disolución, como una suspensión, como una crema, como una loción y como un gel).
En el presente documento se describe una nueva y sorprendente utilidad del fármaco ciclopirox aprobado y disponible comercialmente. Específicamente, en esta invención se demuestra que ciclopirox es capaz de modular la concentración de porfirina en varios modelos celulares que acumulan porfirinas, dando como resultado finalmente una reducción de los subproductos tóxicos generados. Esto es posible debido al hecho de que ciclopirox se asocia de manera no covalente con el grupo hemo (véase el ejemplo 1), estabilizando así su concentración y activando el mecanismo de regulación por retroalimentación. Esta actividad se notifica a concentraciones extracelulares que son comparables a la dosificación administrada para los usos médicos ya aprobados, lo que indica que el compuesto puede ser activo a una concentración por debajo del umbral de toxicidad. Además, la regulación de la vía de biosíntesis de hemo también es útil para disminuir los niveles de metabolitos obtenidos de la catálisis del grupo hemo y, por lo tanto, ciclopirox también puede ser beneficioso en patologías asociadas con la acumulación de productos catabólicos de hemo.
El inventor no conoce ninguna divulgación de la utilidad de ciclopirox (o sales) en el tratamiento de cualquier enfermedad por su capacidad para modular la biosíntesis de grupo hemo como se muestra en el presente documento. Ventajosamente, la capacidad de ciclopirox para asociarse de manera no covalente con el grupo hemo y estabilizarlo representa un mecanismo novedoso y eficaz para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades relacionadas con la desregulación de la síntesis del hemo. La utilidad de ciclopirox en el tratamiento y/o la prevención de la porfiria eritropoyética congénita (CEP) debido a su capacidad para actuar como chaperona farmacológica para uroporfirinógeno III sintasa es el sujeto de la solicitud de patente en tramitación junto con la presente PCT/EP2017/077570, presentada el 27 de octubre de 2017 y no publicada.
La presente invención se refiere al uso de ciclopirox o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades provocadas por biosíntesis de grupo hemo desregulada, distintas de la porfiria eritropoyética congénita. En una realización particular, la enfermedad surge de la acumulación de UROI y/o COPROI y más particularmente es una porfiria seleccionada del grupo que consiste en anemia sideroblástica, porfiria cutánea tardía, coproporfiria hereditaria, harderoporfiria, porfiria variegata y protoporfiria eritropoyética. En otra realización, la enfermedad está asociada con la acumulación de
bilirrubina y/o biliverdina (catabolitos del grupo hemo) tal como el síndrome de Crigler-Najjar, síndrome de Lucey-Driscoll, síndrome de Gilbert, síndrome de Rotor, síndrome de Dubin-Johnson y otras hiperbilirrubinemias hereditarias.
Por “farmacéuticamente aceptable” se entiende en el presente documento un material que no es biológicamente o de otro modo no deseable, es decir, el material puede incorporarse en una composición farmacéutica administrada a un paciente sin provocar ningún efecto biológico no deseable ni interaccionar de manera perjudicial con cualquiera de los otros componentes de la composición en la que está contenido. Preferiblemente, como se usa en el presente documento, el término “farmacéuticamente aceptable” significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o uno estatal o enumerado en la Farmacopea de EE.UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales, y más particularmente en seres humanos.
El término “sal” debe entenderse como cualquier forma de ciclopirox usada según esta invención en la que dicho compuesto está en forma iónica o está cargado y acoplado a un contraión (un catión o anión).
Las sales de ciclopirox pueden ser preferiblemente sales de adición de base o sales metálicas, y pueden sintetizarse a partir del compuesto original por métodos químicos convencionales. Los ejemplos de las sales de adición de álcali incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, amonio, y sales de álcalis orgánicas tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, trietanolamina, glucamina y sales de aminoácidos básicos. Los ejemplos de las sales metálicas incluyen, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y litio. Según una realización particular, la sal de ciclopirox es una sal de metales alcalinos (por ejemplo, de sodio o potasio); una sal de amonio; una sal de amina primaria (como por ejemplo alquilamina C1-C8); una sal de amina secundaria (como por ejemplo dialquilamina C1-C8); una sal de aminas terciarias (como por ejemplo trialquilamina C1-C8); una sal de diamina; una sal de alcanolamina (como por ejemplo, alcanolamina C1-C8 o dialcanolamina C1-C8 o trialcanolamina C1-C8); una dialquil C1-C8-alcanolamina C1-C8; o una alquil C1-C8-dialcanolamina C1-C8. Una sal de ciclopirox preferida es ciclopirox olamina.
Debe entenderse que el término “solvato” según esta invención significa cualquier forma del compuesto según la invención en la que este compuesto se ha unido mediante unión no covalente a otra molécula (lo más probablemente un disolvente polar) incluyendo especialmente hidratos y alcoholatos, por ejemplo, metanolato. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en la técnica.
Según una realización de la presente invención, el compuesto ciclopirox o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo está destinado a modular la vía de biosíntesis de hemo.
Según una realización de la presente invención, el compuesto ciclopirox o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo está destinado a asociarse de manera no covalente con el grupo hemo para estabilizarlo.
Según otra realización de la presente invención, el compuesto ciclopirox o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo está destinado a reducir los niveles tóxicos de porfirina, en particular los niveles de uroporfirinógeno (UROgenl), coproporfirinógeno I (COPROgenl) y/o sus derivados.
Según otra realización de la presente invención, el compuesto ciclopirox o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo está destinado a reducir los niveles tóxicos de catabolitos del grupo hemo, en particular los niveles de bilirrubina, biliverdina y/o sus derivados.
Un aspecto adicional es una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas anteriormente que comprende ciclopirox, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier composición sólida (por ejemplo, comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos) o composición líquida (por ejemplo, disoluciones, suspensiones, lociones o emulsiones).
Las composiciones pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, por vía tópica, por vía dérmica, por vía nasal, por vía intravenosa, por vía intramuscular, por vía intraperitoneal, por vía intracerobroespinal, por vía intracraneal, por vía intraespinal, por vía subcutánea, por vía intraarticular, por vía intrasinovial o por vía intratecal. Otras formas de administración no están excluidas. Según una realización particular, dicha composición es para administración oral o tópica. Según otra realización particular, dicha composición se formula como una laca, como un champú, como una disolución, como una suspensión, como una crema, como una loción o como un gel.
La composición respectiva también puede, dependiendo de su vía de administración, contener uno o más excipientes conocidos por los expertos en la técnica. La composición o el medicamento según la presente invención puede producirse según procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
El término “excipiente” se refiere a componentes de un compuesto farmacológico distintos del principio activo (definición obtenida de la Agencia Europea de Medicamentos - EMA). Preferiblemente incluyen un “portador”, adyuvante y/o vehículo”. Los portadores son formas a las que se incorporan sustancias para mejorar el suministro y
la eficacia de los fármacos. Los portadores de fármacos se usan en sistemas de suministro de fármacos tales como la tecnología de liberación controlada para prolongar las acciones de fármacos in vivo, disminuir el metabolismo de fármacos y reducir la toxicidad de fármacos. Los portadores también se usan en diseños para aumentar la eficacia del suministro de fármacos a los sitios diana de acciones farmacológicas (Biblioteca Nacional de Medicina de EE.UU. Institutos Nacionales de Salud). El adyuvante es una sustancia añadida a una formulación de producto farmacológico que afecta a la acción del principio activo de manera predecible. El vehículo es un excipiente o una sustancia, preferiblemente sin acción terapéutica, usado como medio para dar volumen para la administración de medicamentos (Stedman's Medical Spellchecker, © 2006 Lippincott Williams & Wilkins). Tales portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluidos los de origen del petróleo, animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares, excipientes, disgregantes, agentes humectantes o diluyentes. Los portadores farmacéuticos adecuados se describen en “Remington's Pharmaceutical Sciences” por E.W. Martin. La selección de estos excipientes y las cantidades que van a usarse dependerán de la forma de aplicación de la composición farmacéutica.
Como se usa en el presente documento, los términos “tratar”, “que trata” y “tratamiento” incluyen en general la erradicación, eliminación, reversión, alivio, modificación o control de las enfermedades mencionadas anteriormente después de su inicio.
Como se usa en el presente documento, los términos “prevención”, “que previene”, “preventivo”, “prevenir” y “profilaxis” se refieren a la capacidad de una sustancia, composición o medicamento dado para evitar, minimizar o dificultar el inicio o desarrollo de las enfermedades mencionadas anteriormente antes de su inicio.
También se da a conocer un método de tratamiento de un paciente, particularmente un ser humano, que padece las enfermedades mencionadas anteriormente, o es probable que padezca las enfermedades mencionadas anteriormente, que comprende administrar al paciente que necesita tal tratamiento o profilaxis una cantidad eficaz de ciclopirox, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Por una cantidad “eficaz” o una “cantidad terapéuticamente eficaz” de un fármaco o agente farmacológicamente activo se entiende una cantidad no tóxica pero suficiente del fármaco o agente para proporcionar el efecto deseado. En la terapia de la presente invención, una “cantidad eficaz” de ciclopirox o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo es la cantidad de ese compuesto que es eficaz para proporcionar el efecto deseado. La cantidad que es “eficaz” variará de un sujeto a otro, dependiendo de la edad y el estado general del individuo, el agente o agentes activos particulares, y similares. Por lo tanto, no siempre es posible especificar una “cantidad efectiva” exacta. Sin embargo, una cantidad “eficaz” apropiada en cualquier caso individual puede determinarse por un experto en la técnica usando experimentación de rutina.
Ciclopirox puede usarse junto con otros fármacos útiles adicionales en la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden proporcionarse en forma de una composición independiente para su administración simultánea o secuencial a la de la composición farmacéutica que comprende ciclopirox o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, el tratamiento con ciclopirox o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo podría complementarse con la administración de derivados del hemo o productos sanguíneos para contrarrestar la deficiencia del grupo hemo.
Los siguientes ejemplos se proporcionan como evidencia de apoyo para la invención, ya que demuestran que el compuesto ciclopirox puede interaccionar directamente con el hemo y reducir los niveles tóxicos de porfirina en modelos celulares relevantes que acumulan porfirinas e incluso en células sanas. También se ha demostrado que el mecanismo de acción no está relacionado con la regulación génica.
Ejemplos
1. Ciclopirox se asocia al grupo hemo para formar un complejo de coordinación.
Ciclopirox interacciona con el grupo hemo para formar un complejo de coordinación octaédrico según el cambio de color en una muestra del grupo hemo en presencia de cantidades crecientes de CPX (figura 1). Este cambio de color es un rasgo característico de la geometría de coordinación del complejo y significa que CPX no compite con hemo sino que lo estabiliza. Puede obtenerse evidencia adicional de la interacción a partir del ensanchamiento de la línea paramagnética en la señal de RMN inducida por el ion Fe2+, como se muestra en la figura 2. En realidad, la cuantificación de este experimento repetido a diferentes concentraciones de CPX proporciona una estimación de la constante de disociación entre CPX y el grupo hemo (380 |iM, figura 3).
2. Ciclopirox reduce los niveles de UROI en modelos celulares que acumulan porfirinas:
Los datos de apoyo actuales dados a conocer están relacionados con un modelo celular humano in vitro de acumulación de porfirina URO I (obtenido de células HEK293 UROS-C73R) en el que hay un defecto genómico estable introducido en la enzima uroporfirinógeno III sintasa que impulsa la acumulación de porfirinas tóxicas. También se ha
demostrado (Blouin et al. PNAS, 2013) que el compuesto herramienta MG en el modelo celular humano reduce los niveles tóxicos de porfirina, respaldando las observaciones del modelo in vivo mediante análisis FACS de las líneas celulares (figura 4). La acumulación de porfirinas se mide mediante espectroscopía de fluorescencia (fluorocitos) y aparece desplazada hacia la derecha en comparación con las células normales (que se concentran en el área izquierda). Claramente, la adición de ciclopirox puede restaurar en gran medida el fenotipo celular HEK normal en dos líneas celulares independientes diferentes que producen la acumulación de UROI (HEK293 UROS-P248Q y HEK293 UROS-C73R).
3. Ciclopirox reduce los niveles de UROI en diferentes líneas celulares de pacientes con porfiria:
Se amplificaron líneas celulares de diferentes pacientes (fibroblastos) y se incubaron en presencia de CPX (15 |iM). En todos los casos, se observó una reducción de UROI en comparación con un cultivo celular equivalente no tratado (figura 5), lo que indica que CPX regula eficazmente las porfirinas en los metabolismos dispares del grupo hemo.
4. Ciclopirox también es capaz de modular los niveles de COPROI así como de otras porfirinas.
La figura 6 muestra el cromatograma de HPLC de células HEK en ausencia y en presencia de ciclopirox, donde puede apreciarse claramente una reducción en ciertas porfirinas como hexa I, penta I y coprol. De manera similar, los niveles de bilirrubina y biliverdina pueden monitorizarse mediante el mismo análisis, monitorizando simultáneamente a 365 y 405 nm.
5. Ciclopirox no altera la regulación génica de la vía de biosíntesis de hemo
La figura 7 muestra el análisis transcriptómico de células HEK (WT, UROIIIS-C73R y UROIIIS-P248Q como se indica) para los diferentes genes de la vía de biosíntesis de hemo en ausencia (blanco) y en presencia (negro) de CPX 120 |iM. La principal diferencia observada es la regulación por incremento del gen ALAS para los modelos celulares de enfermedad, como se notificó anteriormente, pero ciclopirox no está alterando la expresión génica para ninguna de las enzimas en la vía, indicando por tanto que el mecanismo de acción no está relacionado con la regulación génica.
Materiales y métodos
Modelo celular in vitro de CEP: Se incubaron 50000 células mutantes URO K562/pocillo en 250 |il de medio/pocillo (medio RPMI con FBS al 10%). El tercer día, se cambia el medio y se añade el compuesto en diferentes concentraciones. El compuesto se incuba durante 16-18 h a 37°C. Finalmente, el efecto del compuesto se verifica por microscopía de fluorescencia y por citometría de flujo (FACS).
Otros modelos celulares: Se obtuvieron tres modelos celulares adicionales del repositorio del Instituto Coriell de diferentes pacientes con porfiria. La línea AIP (porfiria aguda intermitente) corresponde a fibroblastos de una mujer portadora de la mutación T35M. La HC (coproporfiria hereditaria) y las líneas celulares sanas son fibroblastos de individuos masculinos.
Cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC): Se usó HPLC para separar y cuantificar las porfirinas de los ensayos enzimáticos PBGD y UROIIIS-C73N y de extractos celulares. La HPLC se llevó a cabo en una columna Hypersil ODS C18 (5 um, 3x200 mm; Thermo Scientific, MA, EE.UU.). Las porfirinas se separaron con una elución isocrática de 15 min en una fase móvil del 89 % de tampón acetato de amonio 1 M pH 5,16 y el 11 % de acetonitrilo, a un caudal de 0,5 ml/min, y se detectaron por fluorescencia con una longitud de onda de excitación de 405 nm y una longitud de onda de emisión de 610 nm, que es característica de las porfirinas. El volumen de inyección de la muestra fue de 20 |il.
Experimentos de RMN. La constante de unión de CPX-hemo se determinó recogiendo espectros de 1H-RMN usando la secuencia de pulsos zgpr en un espectrómetro Avance III NMR 800 MHz. Tomando 500 |iM del grupo hemo como valor constante, se prepararon diferentes puntos de titulación a 0, 0,2, 0,4, 0,6, 0,8, 1, 1,2, 1,4, 1,6, 1,8, 2, 2,5 y 5 razones molares de hemo:CPX usando dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-D6) como disolvente. Se añadieron 200 |iM de ácido 4,4-dimetil-4-silapentano-1-sulfónico (DSS) a cada muestra como patrón de calibración. Los espectros se procesaron y analizaron usando software TOPSPIN 3.2 (BRUKER). Debido a los electrones no emparejados de Fe(II) que pueden interaccionar con los protones próximos a este metal y ensancharlos (relajación rápida), la observación de ensanchamiento en las señales específicas de CPX es consecuencia de una interacción directa. El ensanchamiento de la línea de CPX (desaparición de la señal) tras la adición del hemo se monitorizó usando dos picos específicos en 6,2 y 5,96 ppm. Las áreas de los picos se calcularon y normalizaron usando DSS. Se realizó un análisis de datos adicional y una estimación de ko usando MATLAB en secuencias de comandos internas.
Referencias
Blouin JM, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2013, 110, 18238-18243.
Claims (8)
1. Ciclopirox o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad provocada por biosíntesis de grupo hemo desregulada y caracterizada por la acumulación de UROI, COPROI, bilirrubina y/o biliverdina,
con la condición de que dicha enfermedad no sea porfiria eritropoyética congénita.
2. Ciclopirox para su uso según la reivindicación 1, en el que la sal es ciclopirox olamina.
3. Ciclopirox para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que la enfermedad es una porfiria seleccionada del grupo que consiste en anemia sideroblástica, porfiria cutánea tardía, coproporfiria hereditaria, harderoporfiria, porfiria variegata y protoporfiria eritropoyética.
4. Ciclopirox para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en síndrome de Crigler-Najjar, síndrome de Lucey-Driscoll, síndrome de Gilbert, síndrome de Rotor, síndrome de Dubin-Johnson y otras hiperbilirrubinemias hereditarias.
5. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad provocada por biosíntesis de grupo hemo desregulada y caracterizada por la acumulación de UROI, COPROI, bilirrubina y/o biliverdina,
con la condición de que dicha enfermedad no sea porfiria eritropoyética congénita,
comprendiendo dicha composición ciclopirox, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
6. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 5, en la que dicha composición es para administración oral o tópica.
7. La composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 5 o 6, en la que dicha composición se selecciona del grupo que consiste en una laca, un champú, una disolución, una suspensión, una crema, una loción o un gel.
8. La composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en la que la enfermedad es una porfiria seleccionada del grupo que consiste en anemia sideroblástica, porfiria cutánea tardía, coproporfiria hereditaria, harderoporfiria, porfiria variegata y protoporfiria eritropoyética; o una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en síndrome de Crigler-Najjar, síndrome de Lucey-Driscoll, síndrome de Gilbert, síndrome de Rotor, síndrome de Dubin-Johnson y otras hiperbilirrubinemias hereditarias.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17382371.7A EP3417860A1 (en) | 2017-06-19 | 2017-06-19 | Use of ciclopirox as a modulator of the heme group biosynthesis and in the treatment of porphyrias and other diseases |
| PCT/EP2018/060847 WO2018233914A1 (en) | 2017-06-19 | 2018-04-27 | Use of ciclopirox as a modulator of the heme group biosynthesis and in the treatment of porphyrias and other diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2878010T3 true ES2878010T3 (es) | 2021-11-18 |
Family
ID=59285125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES18719203T Active ES2878010T3 (es) | 2017-06-19 | 2018-04-27 | Uso de ciclopirox como modulador de la biosíntesis de grupo hemo y en el tratamiento de porfirias y otras enfermedades |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11337966B2 (es) |
| EP (2) | EP3417860A1 (es) |
| ES (1) | ES2878010T3 (es) |
| WO (1) | WO2018233914A1 (es) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3883545A (en) | 1968-08-31 | 1975-05-13 | Hoechst Ag | Certain 1-hydroxy-2-pyridones |
| WO2012174126A1 (en) * | 2011-06-13 | 2012-12-20 | Universyty Of Medicine And Dentistry Of New Jesey | METHOD OF INHIBITING NONSENSE-MEDIATED mRNA DECAY |
| ES2534506T3 (es) | 2010-08-05 | 2015-04-23 | Asociación Centro De Investigación Cooperativa En Biociencias-Cic Biogune | Uso de inhibidores de porfobilinógeno deaminasa en el tratamiento de la porfiria eritropoyética congénita |
| US9133461B2 (en) * | 2012-04-10 | 2015-09-15 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of the ALAS1 gene |
-
2017
- 2017-06-19 EP EP17382371.7A patent/EP3417860A1/en not_active Withdrawn
-
2018
- 2018-04-27 ES ES18719203T patent/ES2878010T3/es active Active
- 2018-04-27 US US16/614,873 patent/US11337966B2/en active Active
- 2018-04-27 EP EP18719203.4A patent/EP3641765B1/en active Active
- 2018-04-27 WO PCT/EP2018/060847 patent/WO2018233914A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3641765B1 (en) | 2021-05-26 |
| WO2018233914A1 (en) | 2018-12-27 |
| EP3641765A1 (en) | 2020-04-29 |
| US11337966B2 (en) | 2022-05-24 |
| EP3417860A1 (en) | 2018-12-26 |
| US20200171013A1 (en) | 2020-06-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU778967B2 (en) | Treatments based on discovery that nitric oxide synthase is a paraquat diaphorase | |
| US20120207687A1 (en) | Topical formulations of targeted nitroxide agents | |
| WO2008100418A1 (en) | Zinc complexes of natural amino acids for treating elevated copper caused toxicities | |
| Xiang et al. | Novel brain-targeting 3-n-butylphthalide prodrugs for ischemic stroke treatment | |
| US20230414470A1 (en) | Composition comprising melatonin or its derivatives with coenzyme q10 and use thereof against ageing of the skin | |
| US20210052580A1 (en) | Combination Compositions and Therapies Comprising 4-Methyl-5-(Pyrazin-2-yl)-3H-1,2-Dithiole-3-Thione, and Methods of Making and Using Same | |
| EP3402485A1 (en) | Inhibiting b-cell lymphoma 2 (bcl-2) and related proteins | |
| ES2356986T3 (es) | Agentes antitumorales. | |
| ES2392903B1 (es) | Preparación inyectable de melatonina | |
| US20210000796A1 (en) | Formulation for use in the treatment of uremic pruritus | |
| ES2878010T3 (es) | Uso de ciclopirox como modulador de la biosíntesis de grupo hemo y en el tratamiento de porfirias y otras enfermedades | |
| CN104718190B (zh) | 用于光动力疗法的吡啶酮化合物 | |
| US12312343B2 (en) | Rotomeric isomers of 4-alkyl-5-heteroaryl-3H-1,2-dithiole-3-thiones | |
| ES2847375T3 (es) | Uso de ciclopirox para el tratamiento de la porfiria eritropoyética congénita | |
| KR102658015B1 (ko) | 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3h-1,2-디티올-3-티온의 제제, 및 그의 제조 및 사용 방법 | |
| CA2540859A1 (en) | Topical compositions comprising telmesteine for treating dermatological disorders | |
| KR100514009B1 (ko) | 1,2,4-벤조트리아진옥사이드제제 | |
| CA2903492A1 (en) | Copper (i) complexes with glycine, pyruvate, and succinate | |
| CN1946400B (zh) | N-哌啶衍生物用于治疗神经变性疾病的应用 | |
| KR20190089851A (ko) | 4-메틸-5-(피라진-2-일)-3h-1,2-디티올-3-티온의 제제, 맛-개질 제제, 및 그의 제조 및 사용 방법 | |
| KR20160015450A (ko) | 클로린 e6을 포함하는 안정성이 향상된 여드름 예방 및 치료용 조성물 | |
| RU2538803C1 (ru) | Мембранопротекторное средство | |
| Irwin et al. | Antifungal drugs |