ES2879809T3 - Ciertos inhibidores de proteínas quinasas - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A-B es un sistema de anillo de piridona fusionado de 5-6 miembros, que es **(Ver fórmula)** W es pirimidina que esta sin sustituir o sustituida con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R6b; R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo y heteroaril-alquilo C1-4, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R6a, y en los que arilo y heteroarilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R6b; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1 -4, heteroarilo y heteroaril-alquilo C1-4, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R6a, y cada arilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R6b; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-10 y cicloalquilo C3-10, en los que el alquilo y el cicloalquilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R6a; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10 y cicloalquil C3-10-alquilo C1-4, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R6a; cada R5 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo C1-10 y cicloalquilo C3-10, en los que el alquilo y el cicloalquilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R6a; cada R6a se selecciona independientemente de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4, OR8, NR7S(O)rR8, NO2, halógeno, S(O)rR7, SR8, S(O)2OR7, OS(O)2R8, S(O)rNR7R8, NR7R8, (CR9R10)tOR8, (CR9R10)tNR7R8, (CR9R10)tSR8, (CR9R10)tS(O)rR8, (CR9R10)tCO2R8, (CR9R10)tCONR7R8, (CR9R10)tNR7CO2R8, (CR9R10)tOCONR7R8, (CR9R10)tNR7CONR7R8, (CR9R10)tNR7SO2NR7R8, O(CR9R10)tNR7R8, C(O)R7, C(O)(CR9R10)tOR8, C(O)(CR9R10)tNR7R8, C(O)(CR9R10)tSR8, C(O)(CR9R10)tS(O)rR8, CO2R8, CO2 (CR9R10)tCONR7R8, OC(O)R7, CN, C(O)NR7R8, NR7C(O)R8, OC(O)NR7R8, NR7C(O)OR8, NR7C(O)NR7R8, CR7(N- OR8), CHF2, CF3, OCHF2 y OCF3; cada R6b se selecciona independientemente de R6a, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo y heteroaril-alquilo C1-4; cada R7 y cada R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-4; heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo y heteroaril- alquilo C1-4, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R6a, y arilo y heteroarilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R6b; o, 0 R7 y R8 junto con el átomo o átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 12 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, y opcionalmente sustituidos con 1-2 grupos R6b; cada R9 y cada R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-4, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-4, arilo, aril-alquilo C1-4, heteroarilo y heteroaril- alquilo C1-4; o, R9 y R10 junto con el átomo O átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros que contienen 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y opcionalmente sustituidos con 1-2 grupos R6a; m se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4; cada r se selecciona independientemente entre 1 y 2; cada t se selecciona independientemente entre 1, 2 y 3.

Description

DESC

Ciertos inhibidores de proteínas quinasas

Esta solicitud reivindica la prioridad sobre la solicitud pro

Campo técnico

Se proporcionan ciertos compuestos y/o sales farmacéu actividad quinasa de PI3K y pueden ser útiles para el t enfermedades inflamatorias y autoinmunes y cáncer.

Antecedentes

La fosfoinositido 3-quinasa (PI3K) pertenece a una

desempeñan un papel clave en los procesos celulares, in la apoptosis. La familia PI3K se divide en tres clases, especificidad del sustrato lipídico. Entre ellas, PI3K cla estudiada.

PI3K clase I es un heterodímero formado por dos subu reguladora (p85). La subunidad catalítica, p110, tiene c señalización dependiente de insulina, la p110p en la a insulina, y p110y y p1105 se expresan principalmente en desgranulación de mastocitos y quimiotaxis. La subunida Tras la recepción de señales de activación secuencia arri de modo que p110 puede interactuar con las membran (PIP2) en la posición 3'-OH del anillo de inositol para gen las señales secuencia abajo, lo que resulta en la desr crecimiento, proliferación y supervivencia celular.

Las cuatro isoformas de PI3K catalíticas de clase I mue p110p se expresan de forma ubicua en tejido de mamífero más selectiva en leucocitos, células endoteliales y célula letalidad embrionaria. Los ratones deficientes en p110y s respuestas inmunes subóptimas debido a defectos en l neutrófilos y macrófagos. Con la pérdida de p1105, los r significativos en la activación de las células T, B.

La ruta de PI3K está comúnmente desregulada en las c restringe a los tipos de células hematopoyéticas. La isof células B, y su inactivación ha demostrado su importante B. Está demostrado que PI3K5 juega un papel fundame Por lo tanto, se ha convertido en un objetivo atractivo p mieloide aguda y leucemia linfocítica crónica han ide enfermedades. Por lo tanto, un compuesto que tenga act tratamiento del cáncer.

Además del cáncer, también se ha sugerido PI3K como

Aunque se divulgaron inhibidores de PI3K en la técni 2003035075 y US 20110015212, muchos sufren de toxi nuevos inhibidores de PI3K que tengan al menos una potencia, estabilidad, selectividad, toxicidad y farmacodin hiperproliferativas. A este respecto, se proporciona en es

El documento WO 2016/001855 A1 divulga un compues para tratar o prevenir enfermedades o trastornos, por prevención mediante la inhibición de la enzima PI3K de u

El documento WO 2011/008487 A1 divulga pirimidinona (PI3K) y son útiles en el tratamiento de enfermedades r ejemplo, trastornos inflamatorios, trastornos de base inm

El documento WO 2005/113556 A1 divulga compuestos CIÓN

onal de los Estados Unidos No. 62/073.993.

amente aceptables de los mismos que pueden inhibir la amiento de enfermedades hiperproliferativas tales como

familia de quinasas de señalización de lípidos que ido el crecimiento celular, la diferenciación, la migración y II y III, basándose en la homología de secuencia y la I, que incluye PI3Ka, PI3Kp, PI3Ky y PI3K5, es la más

ades, una subunidad catalítica (p110) y una subunidad o isotipos, a, p, y y 5. La p110a tiene una función en la gación plaquetaria, la trombosis y la señalización de la ucocitos y tienen funciones en la activación de linfocitos, atalítica p110 se asocia con la subunidad reguladora p85. la subunidad reguladora p85 libera su inhibición de p110, lipídicas para fosforilar el fosfati dilinositol-4,5-bi sfosfato r fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3), que luego activa lación del metabolismo y la síntesis de proteínas, y el

n un patrón de expresión característico in vivo. p110a y mientras que p110y y p1105 parecen expresarse de forma e músculo liso. La eliminación de p110a o p110p induce esarrollan y se reproducen normalmente, aunque tienen ctivación de las células T, así como en la migración de nes también son viables y fértiles, pero exhiben defectos

las cancerosas. La expresión de PI3K5 generalmente se a p1105 se activa constitutivamente en los tumores de nción para el tratamiento de la malignidad de las células en las vías de señalización de varios tipos de leucemia. la farmacoterapia. Los datos preclínicos sobre leucemia icado a PI3K5 como isoforma predominante en estas ad inhibidora sobre PI3K será útil para la prevención y el

tivo para trastornos inflamatorios y autoinmunes.

, por ejemplo, los documentos WO 2012146666, WO ad o semivida corta. Por lo tanto, existe la necesidad de ropiedad ventajosa seleccionada entre propiedades de ia como alternativa para el tratamiento de enfermedades documento una nueva clase de inhibidores de PI3K.

tautómero, estereoisómero o sal del mismo, y métodos emplo, cáncer, que son susceptibles de tratamiento o ujeto.

ue modulan la actividad de las fosfoinositido 3-quinasas cionadas con la actividad de las PI3K que incluyen, por taria, cáncer y otras enfermedades.

inhiben la actividad de PI3Kdelta, incluidos compuestos que inhiben selectivamente la actividad de PI3Kdelt fosfatidilinositol 3-quinasa delta (PI3Kdelta) y método inmunidad y inflamación en la que PI3Kdelta juega un p El documento WO 2012/146666 A1 divulga nuevos deri composiciones farmacéuticas que los comprenden y su (PI3K).

El documento WO 2008/064018 A1 divulga compuestos de afecciones mediadas por PI3K-delta, por ejemplo, cá de resorción ósea.

Resumen de la divulgación

La presente invención se define en y por las reivindicaci derivados novedosos de anillo de piridona fusionada de uso como productos farmacéuticos.

En un aspecto, se divulga en el presente documento un métodos para inhibir la actividad de la isoforma de a tratar enfermedades, por ejemplo, trastornos de la n la función de los leucocitos.

s de pirrolotriazinona y un proceso para su preparación, n terapia como inhibidores de fosfoinositido 3-quinasas

on inhibidores de PI3K-delta y el uso para el tratamiento s hematopoyéticos, trastornos inmunitarios y trastornos

adjuntas. En el presente documento se divulgan ciertos 6-5 miembros y sus composiciones farmacéuticas, y su

uesto de fórmula (I):

y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en A-B es un sistema de anillo de piridona fusionada de 6-6 e:

6 miembros, preferiblemente seleccionado de:

W se selecciona de arilo y heteroarilo, en el que arilo y menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alquil cicloalquilo C^3-10 (tal como cicloalquilo C^3-6), cicloalquil C³ alquilo C^1-4, heteroarilo y heteroaril-alquilo C^1-4, en los qu cada uno sin sustituir o sustituidos con al menos un s seleccionados independientemente de R6a, y en el que a al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatr R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C^1-10 (tal como al como cicloalquilo C^3-6), cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4, heteroarilo y heteroaril-alquilo C^1-4, en los que alquilo, a sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, t independientemente de R6a, y cada arilo y heteroarilo no tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccion R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C^1-10 y cicloalquil sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, tal independientemente de R6a;

roarilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al uyentes, seleccionados independientemente de R6b;

¹⁰ (tal como alquilo C^1-6), alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, lquilo C^1-4, heterociclilo, heterociclil-alquilo C^1-4, arilo, ariluilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo están yente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, heteroarilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con stituyentes, seleccionados independientemente de R6b;

C^1-6), alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10 (tal ociclilo, heterociclil-alquilo C^1-4, arilo, aril-alquilo C^1-4, ilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo están cada uno mo uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente, independientemente de R6b ;

⁰, en el que el alquilo y el cicloalquilo están cada uno sin o uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alqui cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4, en los que alquilo, alque sustituidos con al menos un sustituyente, tal com independientemente de R6a;

cada R5 se selecciona independientemente de hidrógeno C^2-10, cicloalquilo C^3-10, cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4, OR8, ²R⁸, S(O)rNR7R8, NR7R8, O(CR9R10)tNR7R8, C(O)R7,

NR7C(O)R8, OC(O)NR7R8, NR7C(O)OR8, NR7C(O)NR7R alquenilo, alquinilo y cicloalquilo están cada uno sin susti dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independ

cada R6a se selecciona independientemente de alquilo C¹ C3-10-alquilo C^1-4, OR8, NR7S(O)rR8, NO², halógeno, (CR9R10)tOR8, (CR9R10)tNR7R8, (CR9R10)tSR8, ( (CR9R10)tNR7CO2R8, (CR9R10)tOCONR7R8, (CR9R10)t C(O)R7, C(O)(CR9R10)tOR8, C(O)(CR9R10)tNR7R8, CO2(CR9R10)tCONR7R8, OC(O)R7, CN, C(O)NR7R8, NR7 OR8), CHF², CF³, OCHF² y OCF³;

cada R6b se selecciona independientemente de R6a, arilo

cada R7 y cada R8 se seleccionan independientemente cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C^1-4; heterociclilo, heteroci alquilo C^1-4, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloal con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o R6a, y arilo y heteroarilo están cada uno sin sustituir o sus o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemen

R7 y R8 junto con el átomo o átomos a los que están un contiene 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionad opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos R6b;

cada R9 y cada R10 se seleccionan independientemente cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C^1-4, heterociclilo, heteroci alquilo C1-4; o,

R9 y R10 junto con el átomo o átomos de carbono a los contienen 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados in opcionalmente sustituidos con 1 o 2 grupos R6a;

m se selecciona independientemente entre 0, 1,2, 3 y 4;

cada r se selecciona independientemente entre 1 y 2;

cada t se selecciona independientemente entre 1, 2 y 3.

En otro aspecto, se divulga una composición farmacéuti farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente

En otro aspecto más, se divulga un método para modula que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de aceptable del mismo o una composición farmacéutica de

En otro aspecto más, se divulga un método para tratar, de PI3K que comprende administrar a un sistema o su compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticament mismo, y opcionalmente en combinación con un segund

Alternativamente, se divulga el uso de un compuesto de f en la fabricación de un medicamento para tratar una af compuestos de la divulgación pueden usarse solos o en una afección mediada por PI3K

Alternativamente, se divulga un compuesto de fórmula (I ^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10 y alquinilo y cicloalquilo están cada uno sin sustituir o no, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados

uilo C^1-10 (tal como alquilo C^1-6), alquenilo C^2-10, alquinilo S(O)rR8, NO², halógeno, S(O)rR7, SR8, S(O)²OR7, Os (O) ⁸, CO2(CR9R10)tCONR7R8, OC(O)R7, CN, C(O)NR7R8, 7(N-OR8), CHF² , CF³, OCHF² y OCF³, en los que alquilo, o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, emente de R6a;

alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, cicloalquil )rR7, SR8, S(O)²OR7, OS(O)²R8, S(O)rNR7R8, NR7R8, 10)tS(O)rR8, (CR9R10)tCO2R8, (CR9R10)tCONR7R8, ONR7R8, (CR9R10)tNR7SO2NR7R8, O(CR9R10)tNR7R8, (O)(CR9R10)tSR8, C(O)(CR9R10)tS(O)rR8, CO²R⁸, )R8, OC(O)NR7R8, NR7C(O)OR8, NR7C(O)NR7R8, CR7(N-

l-alquilo C^1-4, heteroarilo y heteroaril-alquilo C^1-4;

hidrógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, lquilo C^1-4, arilo, aril-alquilo C^1-4, heteroarilo y heteroarilo y heterociclilo están cada uno sin sustituir o sustituidos tro sustituyentes, seleccionados independientemente de dos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres e R6b; o,

forman un anillo heterocíclico de 4 a 12 miembros que ndependientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y

e hidrógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, lquilo C^1-4, arilo, aril-alquilo C¹-4, heteroarilo y heteroaril-

están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros que endientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y

ue comprende un compuesto de fórmula (I) y/o una sal acéuticamente aceptable.

3K, que comprende administrar a un sistema o un sujeto compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente smo.

rar o prevenir una afección que responde a la inhibición que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de un eptable del mismo o una composición farmacéutica del ente terapéutico, tratando de ese modo dicha afección.

la (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo ón mediada por PI3K. En realizaciones particulares, los binación con un segundo agente terapéutico para tratar

ra tratar una afección mediada por PI3K.

Específicamente, la afección en este documento inclu enfermedad de trasplante, una enfermedad infecciosa o

Además, se divulga un método para tratar un trastorno p o sujeto que necesite dicho tratamiento una cantid farmacéuticamente aceptable del mismo o una composici con un segundo agente terapéutico, tratando así dicha af

Alternativamente, se divulga el uso de un compuesto de fó en la fabricación de un medicamento para tratar un tras compuestos de la divulgación pueden usarse solos o en trastorno proliferativo celular.

Específicamente, el trastorno proliferativo celular divulga osteosarcoma, melanoma o un tumor de mama, renal, neuronal, pulmonar, uterino o gastrointestinal.

En el método o métodos anteriores para usar los compu de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable un sujeto que incluye un sujeto mamífero tal como un suj

Cierta terminología

A menos que se defina de otro modo, todos los término mismo significado que el que entiende comúnmente un reivindicada. En el caso de que haya una pluralidad de de los de esta sección. Cuando se hace referencia a una que dichos identificadores pueden cambiar y que inform pero se puede encontrar información equivalente busc referencia a los mismos evidencia la disponibilidad y difu

Debe entenderse que la descripción general anterior y la explicativas y no son restrictivas de ninguna materia obj el plural a menos que se indique específicamente lo co descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas sin a menos que el contexto indique claramente lo contrario. "y/o" a menos que se indique lo contrario. Además, el uso "incluir", "incluye" e "incluido" no es limitante. Asimismo, tales como "comprender", "comprende" y "comprendido"

La definición de términos químicos estándar se puede en "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED". Vols. A se indique lo contrario, se emplean métodos convencion espectroscopia y farmacología, dentro de los conocimien específicas, la nomenclatura empleada en relación co analítica, química de síntesis orgánica y química médica conocidas en la técnica. Se pueden usar técnicas está formulación y administración farmacéutica y tratamiento pueden realizar, por ejemplo, usando kits con especific técnica o como se describe en el presente documento. en general mediante métodos convencionales bien cono generales y más específicas que se citan y discuten a l memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de los mi proporcionar fracciones y compuestos estables.

Cuando los grupos sustituyentes se especifican mediante a derecha, abarcan igualmente los sustituyentes químic derecha a izquierda. Como ejemplo no limitativo, CH²O e

El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarbonados el número especificado de átomos de carbono. A menos C¹-C⁶. Por ejemplo, C¹-C⁶, como en "alquilo C¹-⁶" se defin una disposición lineal o ramificada. Por ejemplo, "alquil propilo, n-butilo, t-butilo, i-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y

El término "cicloalquilo" significa un grupo hidrocarburo c pero no se limita a, una enfermedad autoinmune, una astorno de proliferación celular.

erativo celular, que comprende administrar a un sistema ficaz de un compuesto de fórmula (I) y/o una sal rmacéutica del mismo, y opcionalmente en combinación ón.

la (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o de proliferación celular. En ejemplos particulares, los binación con un agente quimioterapéutico para tratar un

en este documento incluye, pero no se limita a, linfoma, stático, colorrectal, de tiroides, de ovario, de páncreas,

s de la divulgación, se puede administrar un compuesto ismo a un sistema que comprende células o tejidos, o a humano o animal.

nicos y científicos usados en este documento tienen el erto en la técnica a la que pertenece la materia objeto iones para los términos en este documento, prevalecerán u otro identificador o dirección de este tipo, se entiende n particular en Internet puede aparecer y desaparecer, en Internet u otra fuente de referencia apropiada. La pública de dicha información.

iente descripción detallada son únicamente ilustrativas y eivindicada. En esta solicitud, el uso del singular incluye rio. Debe observarse que, como se usa en la memoria res "un", "uno, una" y "el, la" incluyen referentes plurales bién debe tenerse en cuenta que el uso de "o" significa término "que incluye" así como otras formas, tales como so del término "que comprende" así como otras formas, s limitante.

rar en trabajos de referencia, incluidos Carey y Sundberg 0) y B (2001), Plenum Press, Nueva York. A menos que de espectroscopia de masas, RMN, HPLC, IR y UV/V es de la técnica. A menos que se proporcionen definiciones procedimientos y técnicas de laboratorio de química rmacéutica descritas en el presente documento son las para síntesis químicas, análisis químicos, preparación, acientes. Las reacciones y las técnicas de purificación se nes del fabricante o como se logra comúnmente en la técnicas y procedimientos anteriores se pueden realizar en la técnica y como se describen en varias referencias go de la presente memoria descriptiva. A lo largo de la s pueden ser elegidos por un experto en la materia para

fórmulas químicas convencionales, escritas de izquierda nte idénticos que resultarían de escribir la estructura de uivalente a OCH².

ticos saturados de cadena lineal y ramificada que tienen se especifique lo contrario, "alquilo" se refiere a alquilo ra incluir grupos que tienen 1,2, 3, 4, 5 o 6 carbonos en -⁸" incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, n-propilo, io.

o alifático saturado que tiene el número especificado de átomos de carbono. A menos que se especifique lo contr "cidoalquilo" incluye pero no se limita a ciclopropilo, ciclohexilo.

El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo a 10 átomos de carbono y al menos un doble enlace c doble enlace carbono-carbono y pueden estar presentes Por lo tanto, "alquenilo C^2-6" significa un radical alquenilo incluyen pero no se limitan a etenilo, propenilo, butenilo, 0 cíclica del grupo alquenilo puede contener dobles enl sustituido.

El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbona de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. triples enlaces carbono-carbono. Por lo tanto, "alquinilo de carbono. Los grupos alquinilo incluyen pero no se li lineal, ramificada o cíclica del grupo alquinilo puede con grupo alquinilo sustituido.

El término "halógeno" (o "halo") se refiere a flúor, cloro,

El término "arilo" incluye: anillos aromáticos carbocíclic anillos bicíclicos en los que al menos un anillo es carbocí tetrahidroquinolina; y sistemas de anillos tricíclicos en l ejemplo, fluoreno. En los casos en los que el sustituye aromático, se entiende que la unión se realiza a través d

Por ejemplo, arilo incluye anillos aromáticos carbocíclico a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos sele en el anillo aromático carbocíclico. Los radicales bivalen que tienen las valencias libres en los átomos del anillo bivalentes derivados de radicales de hidrocarburos policí la eliminación de un átomo de hidrógeno del átomo de c al nombre del radical univalente correspondiente, por eje naftilideno. El arilo, sin embargo, no abarca ni se sup separado a continuación. Por los tanto, si uno o más aromático heterocíclico, el sistema de anillo resultant documento.

El término "heteroarilo" se refiere a

anillos monocíclicos aromáticos de 5 a 8 miembros que realizaciones, de 1 a 3, heteroátomos seleccionados de anillos bicíclicos de 8 a 12 miembros que contienen uno 1 a 3, heteroátomos seleccionados entre N, O y S, sie menos un heteroátomo está presente en un anillo aromá anillos tricíclicos de 11 a 14 miembros que contienen un de 1 a 3, heteroátomos seleccionados entre N, O y S, si menos un heteroátomo está presente en un anillo aromá

Cuando el número total de átomos de S y O en el grupo h entre sí. En algunas realizaciones, el número total de át algunas realizaciones, el número total de átomos de S y

Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se a la prioridad 1), 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2,3-pirazini 2,3-pirazolilo, 2,4-imidazolinilo, isoxazolilo, oxazolilo, t benzofurilo, benzoimidazolinilo, indolinilo, piridizinilo, tria

Otros grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, benzotriazolilo, quinoxalinilo e isoquinolinilo. Al igual qu entiende que "heteroarilo" incluye el derivado de N-óxido

Los radicales bivalentes derivados de radicales heteroari eliminación de un átomo de hidrógeno del átomo con la radical univalente correspondiente, por ejemplo, un gr , "cidoalquilo" se refiere a cicloalquilo C^3-10. Por ejemplo, til-ciclopropilo, 2,2-dimetil-ddobutilo, 2-etil-ciclopentilo y

aromático, lineal, ramificado o cíclico, que contiene de 2 no-carbono. En algunas realizaciones, está presente un ta cuatro dobles enlaces carbono-carbono no aromáticos. e tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquenilo etilbutenilo y ciclohexenilo. La porción lineal, ramificada y puede estar sustituida si se indica un grupo alquenilo

lineal, ramificado o cíclico, que contiene de 2 a 10 átomos algunas realizaciones, pueden estar presentes hasta tres ⁶" significa un radical alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos n a etinilo, propinilo, butinilo y 3-metilbutinilo. La porción er triples enlaces y puede estar sustituida si se indica un

o y yodo.

de 5 y 6 miembros, por ejemplo, benceno; sistemas de o y aromático, por ejemplo, naftaleno, indano y 1, 2, 3, 4-que al menos un anillo es carbocíclico y aromático, por arilo es bicíclico o tricíclico y al menos un anillo no es nillo aromático.

5 y 6 miembros fusionados a un anillo heterocíclico de 5 onados entre N, O y S, siempre que el punto de unión sea formados a partir de derivados de benceno sustituidos y denominan radicales fenileno sustituidos. Los radicales os univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" mediante ono con la valencia libre se nombran agregando "-ideno" lo, un grupo naftilo con dos puntos de unión se denomina ne de ninguna manera con el heteroarilo, definido por illos aromáticos carbocíclicos se fusionan con un anillo s heteroarilo, no arilo, como se define en el presente

ntienen uno o más, por ejemplo, de 1 a 4, o, en algunas y S, siendo los átomos restantes del anillo carbón;

ás, por ejemplo, de 1 a 4, o, en algunas realizaciones, de los átomos restantes del anillo carbono y en los que al ; y

más, por ejemplo, de 1 a 4, o en algunas realizaciones, o los átomos restantes del anillo carbono y en los que al .

oarilo excede de 1, esos heteroátomos no son adyacentes os de S y O en el grupo heteroarilo no es más de 2. En n el heterociclo aromático no es mayor a 1.

itan a, (numerados desde la posición de enlace asignada 3,4-pirazinilo, 2,4-pirimidinilo, 3,5-pirimidinilo, 1-pirazolilo, lilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotienilo, furilo, o, quinolinilo, pirazolilo y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina.

olilo, isotiazolilo, triazinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, n la definición de heterociclo a continuación, también se cualquier heteroarilo que contiene nitrógeno.

univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" mediante la encia libre se nombran agregando "-ideno" al nombre del piridilo con dos puntos de unión es un piridilideno. El heteroarilo no abarca ni se superpone con el arilo como s

En los casos en los que el sustituyente heteroarilo es bi contiene heteroátomos, se entiende que la unión se re contiene heteroátomos, respectivamente.

En la divulgación, la expresión del sistema de anillo cond arilo o heteroarilo de 6 miembros fusionados o un arilo o h de 6 miembros. Por ejemplo, un sistema de anillo de pirid o heteroarilo de 6 miembros condensado con un anillo de con un anillo de piridona.

El término "heterociclo" (y variaciones del mismo tales co un solo anillo alifático, normalmente con 3 a 12 átomos po de uno o más, preferiblemente de uno a tres heteroátom y nitrógeno, así como combinaciones que compre Alternativamente, un heterociclo como se definió anter ejemplo, bicíclico) en el que dos o más anillos pueden est en el que al menos uno de tales anillos contiene uno o oxígeno, azufre y nitrógeno. "Heterociclo" también se refi uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S miembros, siempre que el punto de unión sea en el anill uno o más dobles enlaces (es decir, parcialmente insatur de unión puede ser carbono o heteroátomo en el anillo creación de una estructura estable. Cuando el anillo heter pueden estar unidos a cualquier átomo del anillo, ya sea una estructura química estable. El heterociclo no se supe

Los heterociclos adecuados incluyen, pero no se limitan prioridad 1), 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 2,4-imidazol piperidinilo, 4-piperidinilo y 2,5-piperazinilo. También se c morfolinilo (numerados en los que se asigna prioridad 1 al de anillo sustituidos con una o más fracciones oxo, tales 1 -tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-1-tiomorfolinilo. Los heterocicl efinió anteriormente.

ico o tricíclico y al menos un anillo no es aromático o no a mediante el anillo aromático o mediante el anillo que

sado de 6-6 o 5-6 miembros se usa para representar dos roarilo de 5 miembros fusionado con un arilo o heteroarilo a condensado de 6-6 o 5-6 miembros se refiere a un arilo idona, o un arilo o heteroarilo de 5 miembros condensado

"heterocíclico" o "heterociclilo") se refiere ampliamente a nillo, que contiene al menos 2 átomos de carbono además seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre n al menos uno de los heteroátomos anteriores. mente puede ser un sistema de anillo multicíclico (por fusionados o unidos en forma de puente o espiro entre sí, ás heteroátomos seleccionados independientemente de a un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene sionados con un anillo aromático carbocíclico de 5 y 6 heterocíclico. Los anillos pueden estar saturados o tener s). El heterociclo puede estar sustituido por oxo. El punto eterocíclico, siempre que la unión dé como resultado la clico tiene sustituyentes, se entiende que los sustituyentes heteroátomo o un átomo de carbono, siempre que resulte ne con el heteroarilo.

(numerados desde la posición de enlace asignada a la nilo, 2,3-pirazolidinilo, 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-templan los grupos morfolinilo, incluidos 2-morfolinilo y 3-ígeno). El heterociclo sustituido también incluye sistemas mo N-óxido de piperidinilo, N-óxido de morfolinilo, 1-oxobicíclicos incluyen, pero no se limitan a,

Como se usa en este documento, "arilalquilo" se refier ejemplos de grupos arilalquilo incluyen grupos bencilo, arilalquilo tienen de 7 a 20 o de 7 a 11 átomos de carbo C^1-4" se refiere a la porción alquilo de la fracción y no des Asimismo, cuando se usa en la frase "aril-alquilo C^1-10", y no describe el número de átomos en la porción arilo de

Como se usa en este documento, "heterociclilalquilo" se en la frase "heterociclil-alquilo C W , el término "C W se número de átomos en la porción heterociclilo de la fracció

Como se usa en este documento, "cicloalquilalquilo" se r la frase "cicloalquilalquilo C^3-10", el término "C^3-10" se refi número de átomos en la porción alquilo de la fracción. C "C^3-7" se refiere a la porción cicloalquilo de la fracción y fracción. Cuando se usa en la frase "cicloalquilalquilo C³ fracción y no describe el número de átomos en la porción alquilo C^1-10", el término "C^1-10" se refiere a la porción alq porción cicloalquilo de la fracción.

Como se usa en este documento, "heteroarilalquilo" se r la frase "heteroaril alquilo C^1-4", el término "C W se refier de átomos en la porción heteroarilo de la fracción. Asimi término "C^1-10" se refiere a la porción alquilo de la fracción de la fracción.

Para evitar dudas, la referencia, por ejemplo, a la sustitu se refiere a la sustitución de cada uno de esos grupos ind de esos grupos. Es decir, si R1 es arilalquilo, la porción d sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyent alquilo también puede estar sin sustituir o sustituida con sustituyentes, seleccionados independientemente de R6a

El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refie farmacéuticamente aceptables que incluyen bases inor sales derivadas de bases inorgánicas pueden seleccionar cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, mangánicas, las sales farmacéuticamente aceptables derivadas de bas calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales en forma s también pueden estar en forma de hidratos. Las sales d aceptables se pueden seleccionar, por ejemplo, de sal sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen nat tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-m hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morf purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina y tripropila

Cuando el compuesto divulgado en el presente documen no tóxico farmacéuticamente aceptable, seleccionado seleccionarse, por ejemplo, entre ácidos acético, bencen fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhí metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, f En algunas realizaciones, dicho ácido puede seleccio clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, fumárico y tartári

El término "grupo protector" o "Pg" se refiere a un sustit una fracción alquilo sustituida por un grupo arilo. Los etilo y naftilmetilo. En algunas realizaciones, los grupos Cuando se usa en la frase "aril-alquilo C^1-4", el término " be el número de átomos en la porción arilo de la fracción.

rmino "C^1-10" se refiere a la porción alquilo de la fracción fracción.

fiere a alquilo sustituido con heterociclilo. Cuando se usa fiere a la porción alquilo de la fracción y no describe el

re a alquilo sustituido con cicloalquilo. Cuando se usa en a la porción cicloalquilo de la fracción y no describe el ndo se usa en la frase "cicloalquilalquilo C^3-7", el término describe el número de átomos en la porción alquilo de la el término "C^3-8" se refiere a la porción cicloalquilo de la quilo de la fracción. Cuando se usa en la frase "cicloalquil de la fracción y no describe el número de átomos en la

re a alquilo sustituido con heteroarilo. Cuando se usa en la porción alquilo de la fracción y no describe el número o, cuando se usa en la frase "heteroaril-alquilo C^1-10", el no describe el número de átomos en la porción heteroarilo

de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y/o heteroarilo ualmente así como a las sustituciones de combinaciones rilo puede estar sin sustituir o sustituida con al menos un , seleccionados independientemente de R6b y la porción menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro

a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos icas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Las , por ejemplo, entre las sales de aluminio, amonio, calcio, nganosas, de potasio, sodio y zinc. Además, por ejemplo, inorgánicas pueden seleccionarse entre sales de amonio, a pueden existir en una o más estructuras cristalinas y adas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas l, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, enciletilen-diamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-lina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, a, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, a, trometamina.

es básico, las sales se pueden preparar usando un ácido re ácidos orgánicos e inorgánicos. Dicho ácido puede lfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, o, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, fórico, succínico, sulfúrico, tartárico y p-toluenosulfónico. se, por ejemplo, entre los ácidos cítrico, bromhídrico,

nte que se puede emplear comúnmente para bloquear o proteger una cierta función mientras reaccionan otros gr protector de amino" es un sustituyente unido a un gru compuesto. Los grupos protectores de amino adecuad butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBZ) y 9-fluor protector de hidroxi" se refiere a un sustituyente de un grupos protectores adecuados incluyen, pero no se limita a un sustituyente del grupo carboxi que bloquea o prot comunes incluyen -CH²CH²SO²Ph, cianoetilo, 2-(trimetilsil (p-nitrofenilsulfenil)etilo, 2-(difenilfosfino)etilo, nitroetilo.

uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic S

Debe entenderse que los términos "administración de" y/ aceptable significan proporcionar un compuesto y/o una una necesidad reconocida de tratamiento.

El término "cantidad eficaz" significa la cantidad de un provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, investigador, veterinario, médico u otro especialista clínic

El término "composición" como se usa en este docu ingredientes especificados en las cantidades especific indirectamente, de la combinación de los ingredientes e en relación con una composición farmacéutica preten ingredientes activos y el ingrediente o ingredientes inert que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o d los ingredientes.

El término "farmacéuticamente aceptable" significa co inaceptablemente perjudicial para el receptor de la mism

El término "sujeto" como se usa en este documento en ref por ejemplo, abarca mamíferos y no mamíferos. Los eje miembro de la clase de los mamíferos: humanos, primat simios y monos; animales de granja tales como ganado, conejos, perros y gatos; animales de laboratorio, incluidos de no mamíferos incluyen, pero no se limitan a, aves,

proporcionados en este documento, el mamífero es un s

Los términos "tratar", "que trata" o "tratamiento" y otros e incluyen aliviar, disminuir o mejorar una enfermedad o af causas metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibir de la enfermedad o afección, aliviar la enfermedad o af aliviar una afección causada por la enfermedad o afección destinados a incluir profilaxis. Los términos incluyen profiláctico. Por beneficio terapéutico se entiende la err tratando. Además, se logra un beneficio terapéutico con fisiológicos asociados con el trastorno subyacente, de m que el paciente todavía puede estar afectado por el trast composiciones se pueden administrar a un paciente co paciente que informa uno o más de los síntomas fisioló diagnóstico de esta enfermedad.

1. Un compuesto de formula (I):

os funcionales en el compuesto. Por ejemplo, un "grupo amino que bloquea o protege la función amino en el incluyen, pero no se limitan a, acetilo, trifluoroacetilo, tmetilenoxicarbonilo (Fmoc). De manera similar, un "grupo po hidroxi que bloquea o protege la función hidroxi. Los , acetilo y sililo. Un "grupo protector de carboxi" se refiere e la función carboxi. Los grupos protectores de carboxi tilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, 2-una descripción general de los grupos protectores y su thesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.

dministrar" un compuesto y/o una sal farmacéuticamente farmacéuticamente aceptable del mismo al individuo con

mpuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable que tema, animal o humano que está siendo buscado por el

nto pretende abarcar un producto que comprende los s, así como cualquier producto que resulte, directa o cificados en las cantidades especificadas. Dicho término abarcar un producto que comprende el ingrediente o que componen el vehículo, así como cualquier producto plejación o agregación de dos o más de los ingredientes, tros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de

tible con los otros ingredientes de la formulación y no

ncia a individuos que padecen un trastorno, una afección, os de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, cualquier no humanos tales como chimpancés y otras especies de allos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos como edores, tales como ratas, ratones y cobayas. Los ejemplos es. En una realización de los métodos y composiciones umano.

ivalentes gramaticales como se usan en este documento, ión, prevenir síntomas adicionales, mejorar o prevenir las enfermedad o afección, por ejemplo, detener el desarrollo ión, provocar la regresión de la enfermedad o afección, detener los síntomas de la enfermedad o afección y están emás lograr un beneficio terapéutico y/o un beneficio ación o la mejora del trastorno subyacente que se está erradicación o la mejora de uno o más de los síntomas o que se observa una mejora en el paciente, a pesar de o subyacente. Para obtener un beneficio profiláctico, las riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un os de una enfermedad, aunque no se haya realizado un

y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en l ue: A-B es un sistema de anillo de piridona fusionada de 6-6 miembros, seleccionado entre:

W se selecciona de arilo y heteroarilo, en el que arilo y menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro

R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alq cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4, heterociclilo, heterociclil-alqu C^1-4, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro en los que arilo y heteroarilo están cada uno sin sustitu dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independ

R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^1-4, heterociclilo, heterociclil-alquilo C^1-4, arilo, aril-alquil alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo están cada como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionad está sustituido o está sustituido con al menos un su seleccionados independientemente de R6b;

R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C^1-10 y cicloalquilo sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, tal independientemente de R6a;

R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alqui cicloalquil C^3-10-alquilo C^1-4, en los que alquilo, alque sustituidos con al menos un sustituyente, tal com independientemente de R6a;

cada R5 se selecciona independientemente de hidrógen ¹⁰, cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4, OR8, NR7S(O)rR8, NO², NR7R8, O(CR9R10)tNR7R8, C(O)R7, CO²R⁸, CO²(CR OC(O)NR7R8, NR7C(O)OR8, NR7C(O)NR7R8, CR7(N-OR alquinilo y cicloalquilo están cada uno sin sustituir o sust o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemen

cada R6a se selecciona independientemente de alquilo C C^3-10-alquilo C^1-4, OR8, NR7S(O)rR8, NO², halógeno, (CR9R10)tOR8, (CR9R10)tNR7R8, (CR9R10)tSR8, ( (CR9R10)tNR7CO2R8, (CR9R10)tOCONR7R8, (CR9R10)t C(O)R7, C(O)(CR9R10)tOR8, C(O)(CR9R10)tNR7R8, CO2(CR9R10)tCONR7R8, OC(O)R7, CN, C(O)NR7R8, NR7 OR8), CHF², CF³, OCHF² y OCF³ ;

cada R6b se selecciona independientemente de R6a, arilo

cada R7 y cada R8 se seleccionan independientemente cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C^1-4; heterociclilo, heteroci alquilo C^1-4, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloa con al menos un sustituyente, tales como uno, dos, tres R6a, y arilo y heteroarilo están cada uno sin sustituir o sus o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemen roarilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al uyentes, seleccionados independientemente de R6b;

^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, ^1-4, arilo , aril-alquilo C^1-4, heteroarilo y heteroaril-alquilo rociclilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al ituyentes, seleccionados independientemente de R6a, y ustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, mente de R6b;

alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, cicloalquil C3-10-alquilo ⁴, heteroarilo y heteroaril-alquilo C^1-4, en los que alquilo, sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, dependientemente de R6a, y cada arilo y heteroarilo no ente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes,

⁰, en el que el alquilo y el cicloalquilo están cada uno sin o uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados

^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10 y alquinilo y cicloalquilo están cada uno sin sustituir o o, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados

uilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C³-eno, S(O)rR7, SR8, S(O)²OR7, OS(O)²R8, S(O)rNR7R8, CONR7R8, OC(O)R7, CN, C(O)NR7R8, NR7C(O)R8, F² , CF³, OCHF² y OCF³ , en los que alquilo, alquenilo, s con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres R6a;

lquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, cicloalquil R7, SR8, S(O)²OR7, OS(O)²R8, S(O)rNR7R8, NR7R8, 10)tS(O)rR8, (CR9R10)tCO2R8, (CR9R10)tCONR7R8, ONR7R8, (CR9R10)tNR7SO2NR7R8, O(CR9R10)tNR7R8, (O)(CR9R10)tSR8, C(O)(CR9R10)tS(O)rR8, CO²R⁸ , 8, OC(O)NR7R8, NR7C(O)OR8, NR7C(O)NR7R8, CR7(N-

alquilo C^1-4, heteroarilo y heteroaril-alquilo C^1-4;

hidrógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, quilo C^1-4, arilo, aril-alquilo C^1-4, heteroarilo y heteroarily heterociclilo están cada uno sin sustituir o sustituidos ro sustituyentes, seleccionados independientemente de os con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres R6b; o,

R567 y R8 junto con el átomo o átomos a los que están uni contiene 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales selecciona opcionalmente sustituidos con 1-2 grupos R6b;

cada R9 y cada R1012se seleccionan independientemente cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C^1-4, heterociclilo, heterocic alquilo C^1-4; o,

R9 y R10 junto con el átomo o átomos de carbono a los contienen 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados in opcionalmente sustituidos con 1-2 grupos R6a. ;

m se selecciona independientemente entre 0, 1,2, 3 y 4; cada r se selecciona independientemente entre 1 y 2;

cada t se selecciona independientemente entre 1, 2 y 3.

2. Un compuesto de 1 y/o una sal farmacéuticamente ac s forman un anillo heterocíclico de 4 a 12 miembros que independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, y

re hidrógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, alquilo C^1-4, arilo, aril-alquilo C^1-4, heteroarilo y heteroaril-

e están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros que endientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y

table del mismo, en el que A-B se selecciona de

3. Un compuesto de 2 y/o una sal farmacéuticamente ac table del mismo, en el que A-B es

4. Un compuesto de 3 y/o una sal farmacéuticamente ac table del mismo, en el que A-B es

5. Un compuesto de cualquiera de 1 a 4 y/o una sal f selecciona entre hidrógeno, halógeno, CF³, alquilo C^1-10 y uno sin sustituir o sustituidos con al menos un susti seleccionados independientemente de R6a, R6a se descri 6. Un compuesto de 5 y/o una sal farmacéuticamente acep halógeno, metilo, etilo, CF³ y ciclopropilo.

7. Un compuesto de 6 y/o una sal farmacéuticamente acep cloro, metilo, etilo, CF³ y ciclopropilo.

8. Un compuesto de 7 y/o una sal farmacéuticamente ac metilo y CF3.

9. Un compuesto de cualquiera de 1 a 8 y/o una sal farma el que arilo está sin sustituir o sustituido con al menos un independientemente seleccionado de R6b, R6b se describ 10. Un compuesto de 9 y/o una sal farmacéuticamente sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente, independientemente de R6b, preferiblemente R6b. es haló 11. Un compuesto de 10 y/o una sal farmacéuticamente sustituir o sustituido con flúor.

12. Un compuesto de cualquiera de 1 a 11 y/o una sal selecciona entre alquilo C^1-10 y cicloalquilo C³-¹⁰, en los qu menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro s se describe como en 1.

acéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 se loalquilo C³-¹⁰, en los que alquilo y cicloalquilo están cada ente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, como en 1.

le del mismo, en el que R5 se selecciona entre hidrógeno, le del mismo, en el que R5 se selecciona entre hidrógeno, table del mismo, en el que R5 se selecciona entre cloro, uticamente aceptable del mismo, en el que R1 es arilo, en stituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, omo en 1.

eptable del mismo, en el que R1 es fenilo, que no está mo uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados o.

eptable del mismo, en el que R1 es fenilo, que está sin rmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 se lquilo y cicloalquilo están sin sustituir o sustituidos con al ituyentes, seleccionados independientemente de R6a, R6a 13. Un compuesto de 12 y/o una sal farmacéuticamente etilo, isopropilo y ciclopropilo.

14. Un compuesto de cualquiera de 1 a 13 y/o una s heteroarilo, en el que heteroarilo sin sustituir o sustituido sustituyentes, independientemente seleccionado de R6b 15. Un compuesto de 14 y/o una sal farmacéuticamente

16. Un compuesto de 14 y/o una sal farmacéuticamente pirimidina está sin sustituir o sustituido con al menos seleccionados independientemente de R6b, R6b se descr 17. Un compuesto de 16 y/o una sal farmacéuticamente table del mismo, en el que R2 se selecciona entre metilo,

macéuticamente aceptable del mismo, en el que W es al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro

table del mismo, en el que W es

ptable del mismo, en el que W es pirimidina, en el que la stituyente, como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, omo en 1.

table del mismo, en el que W es

18. Un compuesto de cualquiera de 1 a 17 y/o una s hidrógeno.

19. Un compuesto de cualquiera de 1 a 18 y/o una s hidrógeno.

20. Un compuesto, seleccionado de

7-(1-((9H-purin-6-il)amino)etil)-3-metil-6-fenil-5H-tiazolo[ 7-(1-((9H-purin-6-il)amino)propil)-3-metil-6-fenil-5H-tiazo 2-(1-((9H-purin-6-il)amino)etil)-3-fenil-4H-quinolizin-4-on 2-(1-((9H-purin-6-il)amino)propil)-3-fenil-4H-quinolizin-4-7-(1-((9H-purin-6-il)amino)etil)-6-(4-fluorofenil)-3-metil-5 7-(1-((9H-purin-6-il)amino)propil)-6-(4-fluorofenil)-3-metil 7-(1-((9H-purin-6-il)amino)etil)-6-(2-fluorofenil)-3-metil-5 7-(1-((9H-purin-6-il)amino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5 7-(1-((9H-purin-6-il)amino)etil)-3-etil-6-fenil-5H-tiazolo[3, 7-(1-((9H-purin-6-il)amino)propil)-6-(2-fluorofenil)-3-metil 7-(1-((9H-purin-6-il)amino)propil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil 7-(1-((9H-purin-6-il)amino)etil)-3-cloro-6-(3-fluorofenil)-5 7-(1-((9H-purin-6-il)amino)propil)-3-cloro-6-(3-fluorofenil) 7-(1-((9H-purin-6-il)amino)etil)-3-cloro-6-fenil-5H-tiazolo[ 7-(1-((9H-purin-6-il)amino)propil)-3-cloro-6-fenil-5H-tiazo 7-(1-((9H-purin-6-il)amino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3-(trifluor 7-(1-((9H-purin-6-il)amino)propil)-6-(3-fluorofenil)-3-(trifl 7-(1-((9H-purin-6-il)amino)etil)-6-fenil-3-(trifluorometil)-5 7-(1-((9H-purin-6-il)amino)propil)-6-fenil-3-(trifluorometil) 7 -(((9H-purin-6-il)amino)(ciclopropil)metil)-3-cloro-6-(3-fl 7 -(((9H-purin-6-il)amino)(ciclopropil)metil)-3-cloro-6-feni 7 -(((9H-purin-6-il)amino)(ciclopropil)metil)-6-(3-fluorofen 7 -(((9H-purin-6-il)amino)(ciclopropil)metil)-6-fenil-3-(trifl 7 -(((9H-purin-6-il)amino)(ciclopropil)metil)-3-metil-6-fenil 7 -(((9H-purin-6-il)amino)(ciclopropil)metil)-6-(3-fluorofen 2-amino-4-metil-6-((1-(3-metil-5-oxo-6-fenil-5H-tiazolo[3, 2-amino-4-((1-(3-cloro-6-(3-fluorofenil)-5-oxo-5H-tiazolo[ y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro de sus aspectos, se proporciona una composi con cualquiera de 1-20, y/o una de sus sales farmacéuti

En aún otro de sus aspectos, se proporciona un kit que sales farmacéuticamente aceptables; e instruccione seleccionadas del grupo que consiste en indicar un composición, información de almacenamiento de la co cómo administrar la composición. En una variación p macéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es

macéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es

]piridin-5-ona,

-a]pi ridin-5-ona,

olo[3,2-a]piridin-5-ona,

tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona,

olo[3,2-a]piridin-5-ona,

olo[3,2-a]piridin-5-ona,

i ridin-5-ona,

tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona,

tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona,

olo[3,2-a]piridin-5-ona,

tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona,

]piridin-5-ona,

2-a]pi ridin-5-ona,

il)-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona,

etil)-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona,

olo[3,2-a]piridin-5-ona,

iazolo[3,2-a]piridin-5-ona,

fenil)-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona,

tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona,

(trifluorometil)-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona,

etil)-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona,

tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona,

metil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona

iridin-7-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo,

]piridin-7-il)etil)amino)-6-metilpirimidina-5-carbonitrilo,

armacéutica que comprende un compuesto de acuerdo nte aceptables.

rende un compuesto de uno cualquiera de 1-20, y/o sus e comprenden una o más formas de información o de enfermedad para el que se va a administrar la ición, información de dosificación e instrucciones sobre lar, el kit comprende el compuesto en forma de dosis múltiples.

En aún otro de sus aspectos, se proporciona un artí cualquiera de 1-20, y/o sus sales farmacéuticamente material de empaque comprende un recipiente para al comprende una etiqueta que indica uno o más miembros que se administrará el compuesto, información de alm sobre cómo administrar el compuesto. En otra variación, de dosis múltiples.

En otro de sus aspectos, se proporciona un método ter cualquiera de 1-20 y/o sus sales farmacéuticamente ace

En otro de sus aspectos, se proporciona un método para PI3K con un compuesto de uno cualquiera de 1-20, y/o s

En aún otro de sus aspectos, se proporciona un método p de uno cualquiera de 1-20, y/o una de sus sales farmacéu la PI3K in vivo.

En otro de sus aspectos, se proporciona un método para a un sujeto que se convierte in vivo en un segundo comp siendo el segundo compuesto un compuesto de acuerd aceptables del mismo.

En otro de sus aspectos, se proporciona un método de tr posee actividad que contribuye a la patología y/o sintomat un compuesto de uno cualquiera de 1-20, y/o sus sale sujeto en una cantidad terapéuticamente eficaz para la e

En otro de sus aspectos, se proporciona un método para que contribuye a la patología y/o sintomatología de la e compuesto a un sujeto que se convierte in vivo en un se PI3K in vivo. Se hace notar que los compuestos de compuestos.

En una variación de cada uno de los métodos anteriore consiste en trastornos hiperproliferativos cancerosos (p vejiga, cáncer gástrico, pancreático, de mama, de ca epidermoide, esófago, cáncer testicular, ginecológico o ejemplo, hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, ps pancreatitis; nefropatía; dolor; prevenir la implantación vasculogénesis o angiogénesis (por ejemplo, angiogénes artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedad inflamator eczema y esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética, con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcom próstata, colon y epidermoide); asma; quimiotaxis de n miocardio y accidente cerebrovascular y artritis inflamat en las que la inmunosupresión sería valiosa (por ejem enfermedad de injerto contra huésped, lupus eritemato inhibición de las respuestas de queratinocitos a cócteles crónica (EPOC) y otras enfermedades.

En otro de sus aspectos, se proporciona un método de t el gen de PI3K contribuye a la patología y/o sintomatolo cáncer de pulmón, cáncer de colon y otros tipos de tumo

En todavía otro de sus aspectos, la presente divulgaci realizaciones y variaciones anteriores como medicament al uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de 1 la fabricación de un medicamento para inhibir una PI3K.

En otro de sus aspectos, la presente divulgación se refi 20, y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptabl enfermedad para la que PI3K posee actividad que contri de fabricación que comprende un compuesto de uno tables; y materiales de empaque. En una variación, el el compuesto. En una variación particular, el recipiente grupo que consiste en un estado de enfermedad para el namiento, información de dosificación y/o instrucciones rtículo de fabricación comprende el compuesto en forma

utico que comprende administrar un compuesto de uno les a un sujeto.

ibir una quinasa PI3K que comprende poner en contacto ales farmacéuticamente aceptables.

inhibir una PI3K que comprende hacer que un compuesto mente aceptables, esté presente en un sujeto para inhibir

ir PI3K que comprende administrar un primer compuesto o en el que el segundo compuesto inhibe la PI3K in vivo, n uno cualquiera de 1-20, y/o sales farmacéuticamente

iento de un estado de enfermedad para el cual una PI3K ía de la enfermedad, comprendiendo el método provocar macéuticamente aceptables, para estar presente en un medad.

ar una enfermedad para la que una PI3K posee actividad medad, comprendiendo el método administrar un primer do compuesto en el que el segundo compuesto inhibe la presente divulgación pueden ser el primer o segundo

l estado de la enfermedad se selecciona del grupo que jemplo, cáncer de cerebro, pulmón, células escamosas, , cuello, renal, de riñón, ovario, próstata, colorrectal, roides); trastornos hiperproliferativos no cancerosos (por is), reestenosis e hipertrofia prostática benigna (BPH));

blastocitos; tratar enfermedades relacionadas con la moral, enfermedad inflamatoria aguda y crónica tal como l intestino, enfermedades de la piel tales como psoriasis, opatía del prematuro, degeneración macular relacionada Kaposi y cáncer de ovario, mama, pulmón, páncreas, ófilos (por ejemplo, lesión por reperfusión en infarto de ; choque séptico; enfermedades mediadas por células T la prevención del rechazo de trasplantes de órganos, esclerosis múltiple y artritis reumatoide); aterosclerosis; ctores de crecimiento; enfermedad pulmonar obstructiva

miento de una enfermedad para la que una mutación en de la enfermedad incluyendo, por ejemplo, melanomas,

e refiere al uso de un compuesto de cualquiera de las n otro de sus aspectos, la presente divulgación se refiere y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en

l uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de 1 en la fabricación de un medicamento para tratar una a la patología y/o sintomatología del enfermedad.

Administración y composiciones farmacéuticas

En general, los compuestos de la divulgación se admini cualquiera de los modos habituales y aceptables conoci con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terap de la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud rel factores conocidos por los expertos en la técnica. Por ej trastornos del sistema inmunológico, la dosis requerida t afección particular a tratar y el efecto deseado.

En general, se indica que se obtienen resultados satisfa 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, peso corporal. Una dosis diaria indicada en el mamífero m de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2.000 aproximadamente 1.000 mg, administrados conveniente día o en forma retardada. Las formas de dosificación uni aprox. 1 a 50 mg de ingrediente activo.

Los compuestos de la divulgación se pueden administ convencional; por ejemplo, por vía enteral, por ejemplo, p por vía parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones o forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en form

Las composiciones farmacéuticas que comprenden un co de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con al se pueden fabricar de manera convencional procesos de Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas que comp menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente acept con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 mg a a

En una realización, las composiciones farmacéuticas son dispersiones, tales como soluciones acuosas isotónicas. ingrediente activo solo o junto con un vehículo tal como antes de su uso. Las composiciones farmacéuticas puede conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionan osmótica y/o tampones. Los conservantes adecuados incl ascórbico o microbicidas, tales como el ácido sórbico o comprender además agentes que aumentan la viscosidad sodio, carboximetilcelulosa, dextrano, polivinilpirrolido (monooleato de polioxietileno (20) sorbitán).

Las suspensiones en aceite pueden comprender com semisintéticos habituales para fines de inyección. Los contienen como componente ácido un ácido graso de c algunas realizaciones, de 12 a 22 átomos de carbono.

entre otros, ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, esteárico, ácido araquídico, ácido behénico o los ácidos in elaídico, ácido erúcico, ácido brasídico y ácido linoleico vitamina E, 3-caroteno o 3,5-di-terc-butil-hidroxitolueno.

puede tener seis átomos de carbono y puede ser mon trivalente. Los componentes de alcohol adecuados incluy o pentanol o isómeros de los mismos; glicol y glicerol.

Otros ésteres de ácidos grasos adecuados incluyen, entr isopropilo, LABRAFIL® M 2375, (polioxietilenglicerol), LA preparados por alcohólisis de aceite de semilla de albaric LABRASOLMR (glicéridos poliglicolizados saturados prep y éster de polietilenglicol; todos disponibles a través de G grasos saturados con longitud de cadena C8 a C12 de H semilla de algodón, aceite de almendras, aceite de oliva, de cacahuete.

Las composiciones farmacéuticas para administración ora activo con uno o más vehículos sólidos y, si se desea, g los gránulos mediante la inclusión de excipientes adicion arán en cantidades terapéuticamente eficaces mediante en la técnica, ya sea individualmente o en combinación ticamente eficaz puede variar ampliamente dependiendo a del sujeto, la potencia del compuesto utilizado y otros plo, para el tratamiento de enfermedades neoplásicas y bién variará dependiendo del modo de administración, la

rios sistémicamente a dosis diarias de aproximadamente articularmente, de aproximadamente 0,03 a 2,5 mg/kg de grande, por ejemplo humanos, puede estar en el intervalo , o más particularmente, de aproximadamente 0,5 mg a te, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al ia adecuadas para la administración oral comprenden de

como composiciones farmacéuticas por cualquier ruta ía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos o cápsulas; spensiones inyectables; o por vía tópica, por ejemplo, en asal o de supositorio.

uesto de la presente divulgación en forma libre o en forma nos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable zcla, granulación, recubrimiento, disolución o liofilización. den un compuesto de la divulgación en asociación con al e se pueden fabricar de manera convencional mezclando as formas de dosificación unitaria para administración oral ximadamente 500 mg de sustancia activa.

luciones del ingrediente activo, incluidas suspensiones o el caso de composiciones liofilizadas que comprenden el anitol, se pueden preparar dispersiones o suspensiones sterilizarse y/o contener adyuvantes, tales como agentes , promotores de solución, sales para regular la presión en, pero no se limitan a, antioxidantes tales como el ácido ácido benzoico. Las soluciones o suspensiones pueden ue incluyen, pero no se limitan a, carboximetilcelulosa de gelatinas o solubilizantes, por ejemplo Tween 80

componente oleoso los aceites vegetales, sintéticos o mplos incluyen ésteres de ácidos grasos líquidos que ena larga que tiene de 8 a 22 átomos de carbono, o en ésteres de ácidos grasos líquidos adecuados incluyen, ido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido turados correspondientes, por ejemplo, ácido oleico, ácido si se desea, puede contener antioxidantes, por ejemplo omponente alcohólico de estos ésteres de ácidos grasos lente o polivalente, por ejemplo, un alcohol mono, di o , pero no se limitan a, metanol, etanol, propanol, butanol

tros, oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de AFIL® M 1944 CS (glicéridos poliglicolizados insaturados ue y que comprende glicéridos y éster de polietilenglicol), dos por alcohólisis de TCM y que comprenden glicéridos fosse, Francia) y/o MIGLYOL® 812 (triglicérido de ácidos AG, Alemania) y aceites vegetales tales como aceite de ceite de ricino, aceite de sésamo, aceite de soja o aceite

pueden obtener, por ejemplo, combinando el ingrediente ulando una mezcla resultante y procesando la mezcla o , para formar comprimidos o núcleos de comprimidos.

Los vehículos adecuados, como se usa en este docu relativamente no tóxicos que facilitan la incorporación de u rellenos, tales como azúcares, por ejemplo, lactosa, sa fosfatos de calcio, por ejemplo, fosfato tricálcico o hidro almidones, por ejemplo almidón de maíz, trigo, ar carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona y/o, mencionados anteriormente almidón de carboximetilo, poli mismos, tal como alginato de sodio. Excipientes adicion ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales de lo polietilenglicol, o derivados de los mismos.

Los núcleos de los comprimidos se pueden proporcionar mediante el uso de, entre otras cosas, soluciones de azú talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titan adecuados, o mezclas de disolventes o, para la preparaci preparaciones de celulosa, tales como ftalato de acetilcelul tintes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de c indicar diferentes dosis del ingrediente activo.

Las composiciones farmacéuticas para administración ora gelatina o cápsulas selladas blandas que comprenden g cápsulas duras pueden contener el ingrediente activo en fo como almidón de maíz, aglutinantes y/o deslizantes, tale estabilizantes. En las cápsulas blandas, el ingrediente acti adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina etileno o propilenglicol, para lo cual se puede añadir tambi de ácido graso de polioxietilensorbitán.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la

comprenden una combinación del ingrediente activo y una son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos,

superiores.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la a acuosas de un ingrediente activo en forma soluble en agu acuosas para inyección que contienen sustancias que au sodio, sorbitol y/o dextrano y, si se desea, estabilizadores. también puede estar en forma de un liofilizado y puede parenteral mediante la adición de disolventes adecuados. la administración parenteral también se pueden empl preparaciones inyectables se realiza habitualmente en co ampollas o viales, y el sellado de los envases.

Los compuestos de la divulgación se pueden administrar c útiles contra enfermedades neoplásicas o útiles en regíme la divulgación se pueden usar de acuerdo con la divulg eficaces en diversas enfermedades como se describió ant fludarabina, gemcitabina, cisplatino, carboplatino, vincristin rituxan, doxorrubicina, gefitinib o imatinib; o también con inmunosupresores, por ejemplo ciclosporina A, ciclosporin ejemplo prednisona, ciclofosfamida, azatiopreno, metotre leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, micofenolato, inmunosupresores, por ejemplo anticuerpos monoclonales CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, I CD40, CD45, CD58, CD sus ligandos, u otros compuestos inmunomoduladores, po

La divulgación también proporciona combinaciones farma agente que es un compuesto de la divulgación como se di farmacéuticamente aceptable, y b) al menos un coa administración.

Ejemplos

Se pueden desarrollar varios métodos para sintetizar un aceptable del mismo. En los Ejemplos se proporcionan fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mis nto, se refieren a compuestos o agentes químicos ompuesto en células o tejidos, que incluyen, entre otros, osa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o ofosfato de calcio, y también aglutinantes, tales como o patata, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, se desea, desintegradores, tales como los almidones, ilpirrolidona entrecruzada, ácido algínico o una sal de los s incluyen acondicionadores de flujo y lubricantes, por ismos, tales como estearato de magnesio o calcio y/o

n recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, concentradas que pueden comprender goma arábiga, o soluciones de recubrimiento en disolventes orgánicos de recubrimientos entéricos, soluciones adecuadas de o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Pueden añadirse primidos, por ejemplo, con fines de identificación o para

mbién pueden incluir cápsulas duras que comprenden tina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las a de gránulos, por ejemplo mezclado con rellenos, tales como talco o estearato de magnesio, y opcionalmente puede disolverse o suspenderse en excipientes líquidos polietilenglicoles líquidos o ésteres de ácidos grasos de estabilizadores y detergentes, por ejemplo del tipo éster

inistración rectal son, por ejemplo, supositorios que se de supositorio. Las bases de supositorio adecuadas rocarburos de parafina, polietilenglicoles o alcanoles

inistración parenteral pueden comprender soluciones or ejemplo, de una sal soluble en agua, o suspensiones ntan la viscosidad, por ejemplo, carboximetilcelulosa de ingrediente activo, opcionalmente junto con excipientes, repararse en una solución antes de la administración soluciones como las que se utilizan, por ejemplo, para como soluciones para infusión. La fabricación de ciones estériles, al igual que el llenado, por ejemplo, en

o el único ingrediente activo o junto con otros fármacos s inmunomoduladores. Por ejemplo, los compuestos de ión en combinación con composiciones farmacéuticas rmente, por ejemplo con ciclofosfamida, 5-fluorouracilo, vinblastina, etopósido, irinotecano, paclitaxel, docetaxel, closporinas, rapamicinas, ascomicinas o sus análogos G, FK-506, sirolimus o everolimus, corticosteroides, por , sales de oro, sulfasalazina, antipalúdicos, brequinar, fetilo, 15-desoxiespergualina, anticuerpos monoclonales ontra receptores de leucocitos, por ejemplo MHC, CD2, CD86, CD152, CD137, CD154, ICOS, LFA-1, VLA-4 o jemplo CTLA41g.

ticas, por ejemplo un kit, que comprende a) un primer ga en este documento, en forma libre o en forma de sal te. El kit puede comprender instrucciones para su

mpuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente todos representativos para sintetizar un compuesto de . Sin embargo, se observa que un compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo ta que otros puedan idear.

Se reconocerá fácilmente que ciertos compuestos de f confieren una estereoquímica particular al compuesto (p un compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticam mezclas de diferentes estereoisómeros (enantiómero estereoquímica particular, se pretende que la mención de posibles.

También se puede preparar un compuesto de fórmula ( aceptable, por ejemplo, haciendo reaccionar la forma inorgánico farmacéuticamente aceptable. Alternativam farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórm libre de un compuesto con una base orgánica o inor inorgánicos y orgánicos adecuados para la preparación d de fórmula (I) se exponen en la sección de definiciones compuestos de fórmula (I) se pueden preparar usando sa

Las formas de ácido libre o de base libre de los compue adición de base o la forma de sal de adición de ácido co forma de sal de adición de ácido se puede convertir en l base adecuada (por ejemplo, solución de hidróxido de a forma de sal de adición de base se puede convertir en el c con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico).

Los N-óxidos de un compuesto de fórmula (I) y/o una sal mediante métodos conocidos por los expertos en la técn una forma no oxidada del compuesto de fórmula (I) con ácido permaleico, ácido perbenzoico, ácido peracético, á orgánico inerte adecuado (por ejemplo, un hidrocarburo 80 °C. Alternativamente, los N-óxidos de los compuestos material de partida apropiado.

Los compuestos de fórmula (I) en forma no oxidada se pu (I), por ejemplo, tratando con un agente reductor (por eje litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromur acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso) de 0 a 80 °C.

Los derivados protegidos de los compuestos de fórmula expertos en la técnica. Se puede encontrar una descripció protectores y su eliminación en T.W. Greene, Protecting Sons, Inc. 1999.

Como se usa en este documento, los símbolos y conven consistentes con los usados en la bibliografía científica Chemical Society o el Journal of Biological Chemistry. generalmente para designar residuos de aminoácidos, q se indique lo contrario. A menos que se indique lo c proveedores comerciales y se usaron sin purificación abreviaturas en los ejemplos y en toda la memoria descri |jL (microlitros); psi (libras por pulgada cuadrada); M ( (megahercios); mol (moles); mmol (milimoles); TA (tem fusión); TLC (cromatografía en capa fina); Rt (tiempo (isopropanol); TEA (trietilamina); TFA (ácido trifluoroacétic DMSO (dimetilsulfóxido); EtOAc (acetato de etilo); (dicloroetano); DMF (N,N-dimetilformamida); DMPU (N, (cloroformiato de isobutilo); HOAc (ácido acético); HOSu (éter dietílico); EDCI (clorhidrato de 1-(3-dimetilaminoprop fluorenilmetoxicarbonilo); DCC (diciclohexilcarbodiimida) TMSE (2-(trimetilsilil)etilo); TMS (trimetilsililo); TIPS dimetilaminopiridina); Me (metilo); OMe (metoxi); Et (et presión); BOP (cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfíni metacloroperbenzoico).

Las referencias a éter o Et²O son para éter dietílico; sal ién se pueden sintetizar mediante otras rutas de síntesis

ula (I) tienen átomos con enlaces a otros átomos que jemplo, centros quirales). Se reconoce que la síntesis de e aceptable del mismo puede resultar en la creación de diastereómeros). A menos que se especifique una compuesto abarque todos los diferentes estereoisómeros

al como una sal de adición de ácido farmacéuticamente base libre de un compuesto con un ácido orgánico o e, se puede preparar una sal de adición de base (I), por ejemplo, haciendo reaccionar la forma de ácido ica farmacéuticamente aceptable. Los ácidos y bases s sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos esta solicitud. Alternativamente, las formas de sal de los de los materiales de partida o compuestos intermedios.

s de fórmula (I) se pueden preparar a partir de la sal de spondiente. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) en base libre correspondiente del mismo tratándolo con una nio, hidróxido de sodio). Un compuesto de fórmula (I) en espondiente ácido libre del mismo, por ejemplo, tratándolo

macéuticamente aceptable del mismo pueden prepararse . Por ejemplo, los N-óxidos se pueden preparar tratando agente oxidante (por ejemplo, ácido trifluoroperacético, o metacloroperoxibenzoico o similares) en un disolvente genado tal como diclorometano) a aproximadamente 0 a fórmula (I) se pueden preparar a partir del N-óxido de un

n preparar a partir de N-óxidos de compuestos de fórmula lo, azufre, dióxido de azufre, trifenilfosfina, borohidruro de en un disolvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo,

se pueden preparar mediante métodos conocidos por los etallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos oups in Organic Synthesis, tercera edición, John Wiley &

es usados en estos procesos, esquemas y ejemplos son ontemporánea, por ejemplo, el Journal of the American s abreviaturas estándar de una o tres letras se utilizan se supone que están en la configuración L a menos que ario, todos los materiales de partida se obtuvieron de dicional. Por ejemplo, se pueden usar las siguientes va: g (gramos); mg (miligramos); L (litros); mL (mililitros); ar); mM (milimolar); iv (intravenoso); Hz (hercios); MHz atura ambiente); min (minutos); h (horas); pf (punto de retención); RP (fase inversa); MeOH (metanol); i-PrOH TFAA (anhídrido trifluoroacético); THF (tetrahidrofurano); m E (1,2-dimetoxietano); DCM (diclorometano); DCE -dimetilpropilenurea); c Di (1,1-carbonildiimidazol); IBCF -hidroxisuccinimida); HOBT (1-hidroxibenzotriazol); Et²O 3-etilcarbodiimida); BOC(terc-butiloxicarbonilo); FMOC(9-BZ (benciloxicarbonilo); Ac (acetilo); atm (atmósfera); (triisopropilsililo); TBS (t-butildimetilsililo); DMAP (4-; tBu (terc-butilo); HPLC (cromatografía líquida de alta ; TBAF (fluoruro de tetra-n-butilamonio); m-CPBA (ácido

ra se refiere a una solución acuosa saturada de NaCl. A menos que se indique lo contrario, todas las temperat reacciones se llevaron a cabo en atmósfera inerte a TA a

Los espectros de RMN de 1H se registraron en un Va expresan en partes por millón (ppm). Las constantes de a de división describen multiplicidades evidentes y se desig (multiplete) y br (ancho).

Se adquirieron espectros de masas (MS) de baja resol cuadrupolo único LC/MS de Shimadzu equipado con fuen y 254 nm) y detector de dispersión de luz evaporativa (E gel de sílice Superchemgroup de 0,25 mm (60F-254), vis ninhidrina o solución de p-anisaldehído. La cromatografí 200-300, sucursal de Qingdao Haiyang Chemical Co., Lt

Esquemas de síntesis

Se puede sintetizar un compuesto de fórmula I o II y/o u con una variedad de esquemas de reacción. Algunos es ejemplos. Los expertos en la técnica podrían idear fácil divulgación.

En las reacciones descritas a continuación, puede ser n grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando se d deseada en las reacciones. Se pueden usar grupos prote para ejemplos véase T.W. Greene y P. G. M. Wuts en "Pr 1991.

Los métodos de síntesis para preparar los compuesto Esquemas y Ejemplos. Los materiales de partida están di con procedimientos conocidos en la técnica o como se ilu

Los compuestos intermedios mostrados en los siguien prepararse mediante una variedad de métodos familiares

Como se muestra en el Esquema 1, los compuestos de f de arilo o heteroarilo III, que se conocen en la bibliografí familiares para los expertos en la técnica. El acoplamient como DIPEA en un disolvente tal como IPA o en otras proporciona compuestos de fórmula I.

s se expresan en °C (grados centígrados). Todas las enos que se indique lo contrario.

n Mercury Plus 400. Los desplazamientos químicos se lamiento están en unidades de hercios (Hz). Los patrones n como s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), m

ón y datos de pureza del compuesto en un sistema de e ionización por electroaspersión (ESI), detector UV (220 ). La cromatografía en capa fina se realizó en placas de lizadas con luz UV, ácido fosfomolíbdico etanólico al 5%, n columna ultrarrápida se realizó en gel de sílice (malla

sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo mas ilustrativos se proporcionan a continuación y en los nte otros esquemas de reacción en vista de la presente

sario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo een en el producto final, para evitar su participación no res convencionales de acuerdo con la práctica estándar, ctive Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons,

e la presente divulgación se ilustran en los siguientes onibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo a en el presente documento.

esquemas son conocidos en la bibliografía o pueden ra los expertos en la técnica.

ula I se pueden sintetizar a partir de la amina II y haluro se pueden preparar mediante una variedad de métodos e la amina II con el haluro III en presencia de una base tal ndiciones de acoplamiento conocidas en la bibliografía

Como ilustración de la preparación del compuesto interm 2. La preparación comienza con II-a, que está disp procedimiento conocido en la bibliografía. La reacción d presencia de una base tal como NaH proporciona el diés polifosfórico conduce a piridona II-d. La halogenación reacciones de acoplamiento catalizadas por metales, ac se puede convertir en aldehído II-h por reducción de NaBH4/CaCl2 y oxidación con MnO². La adición de Grigna a partir del cual se puede transformar en un grupo amina en el Esquema 1. El grupo hidroxi de II-i se puede conve como MsCl o TosCl para obtener II-j. El desplazamiento d amina o azida conduce al compuesto intermedio II o azid reactivo reductor tal como Ph3P produce el compuesto int la reacción de Mitsunobo del alcohol II-i con DPPA.

io II, se muestra una ruta de síntesis de II en el Esquema le comercialmente o puede sintetizarse siguiendo el ittig de II-a con reactivos de Horner tales como II-b en II-c. El calentamiento de II-c con un ácido tal como ácido II-d con reactivos tales como NBS o NIS seguida de amiento de Suzuki, por ejemplo, produce II-f. El éster II-f IBAL-H o mediante una secuencia de reducción con al aldehído II-f proporciona el alcohol II-i, el grupo hidroxilo ara obtener el Compuesto intermedio II como se muestra en un grupo saliente mediante reacción con reactivos tal rupo saliente en II-j por reactivos nucleofílicos tales como II-k respectivamente. La reducción de la azida II-k con un edio II. La azida II-k también se puede obtener mediante

Esquema 2

En el Esquema 3 se describe un enfoque de res enantioméricamente puro. El acoplamiento de la amina produce una mezcla de diastereómeros de II-j que pued enlace amida en II-j produce el compuesto intermedio IIción quiral para obtener el compuesto intermedio II con el ácido O-metilmandélico enantioméricamente puro epararse por columna o recristalización. La escisión del II-S enantioméricamente puro.

Esquema 3

Alternativamente, el compuesto intermedio II-R o II-S antioméricamente puro se puede sintetizar mediante el procedimiento que se muestra en el Esquema 4. Conde en presencia de una base tal como Cs2CO3 en un disol Grinard a la imina II-n produce II-p que puede convertirs puro mediante tratamiento con HCl acuoso.

ón del aldehido II-h con (R) o (S)-terc-butanosulfinamida tal como DCM proporciona la imina II-n. La adición de el compuesto intermedio II-R o II-S enantioméricamente

Esquema 4

En algunos casos, el orden de realización de los esqu reacción o para evitar productos de reacción no dese divulgación pueda entenderse más completamente. Esto limitantes de la divulgación de ninguna manera.

Ejemplo 1

7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-metil-6-fenil-5H-tiazolo[3, de reacción anteriores se puede variar para facilitar la . Los siguientes ejemplos se proporcionan para que la mplos son solo ilustrativos y no deben interpretarse como

iridin-5-ona (1)

4-Metiltiazol-2-carbaldehído (1a)

Se preparó 4-metiltiazol-2-carbaldehído (1a) de acuerdo 2-(Dietoxifosforil)succinato de dimetilo (1b)

Se preparó 2-(dietoxifosforil)succinato de dimetilo (1b) d 45: 4403.

2- ((4-Metiltiazol-2-il)metilen)succinato de dimetilo (1c) A una solución de 2-(dietoxifosforil)succinato de dimetil (60%, 0,092 g, 2,4 mmol) a 0 °C, la mezcla se agitó a 0 carbaldehído (1a) (0,25 g, 2,0 mmol) en THF (2 mL). reacción se inactivó con una solución acuosa saturada extractos se lavaron con salmuera saturada (30 mL), se mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre compuesto del título 2-((4-metiltiazol-2-il)metilen)succina 3- Metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-7-carboxilato de Se agitó una mezcla de 2-((4-metiltiazol-2-il)metilen)suc el método descrito en el documento WO2011138751.

erdo con el método descrito en Eur. J. Med. Chem. 2010,

) (0,56 g, 2,0 mmol) en THF (10 mL) se le añadió NaH durante 1 h. Se añadió una solución de 4-metiltiazol-2-ezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La H4Cl (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Los ron con Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó e sílice eluyendo con PE/EtOAc (10:1) para obtener el dimetilo (1c). MS-ESI (m/z): 256 [m 1]+.

(1d)

to de dimetilo (1c) (3,77 g, 14,7 mmol) y PPA (50,0 g) a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se verti La mezcla se extrajo con DCM (3 x 100 mL). Los extra con Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó m con PE/EtOAc (10:1 ~ 2:1) para obtener el compuesto metilo (1d). MS-ESI (m/z): 225 [M 1]+.

6- Yodo-3-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-7-carbox

A una solución de 3-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]piridinse le añadió NIS (0,9 g, 4 mmol). La mezcla se agitó a NIS (0,9 g, 4 mmol) y se agitó a temperatura ambiente mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente du solución acuosa saturada de Na2S2O3 (50 mL), solució (50 mL), se secó sobre Na2SO4. Se filtró y se evaporó, el gel de sílice eluyendo con PE/EtOAc (10:1 ~ 5:1) para o 3,2-a]piridin-7-carboxilato de metilo (1e). MS-e S i (m/z):

3-Metil-5-oxo-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-7-carboxilat

Una mezcla de 6-yodo-3-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a] fenilborónico disponible comercialmente ( 0,12 g, 1,0 desgasificó, se le añadió Pd(PPh3)2Cl2 (0,07 g, 0,1 m durante 5 h en atmósfera de N². La mezcla se enfrió a mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice e del título 3-metil-5-oxo-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridina-7

3-Metil-5-oxo-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-7-carbalde

A una solución de 3-metil-5-oxo-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a] (15 mL ) se le añadió DIBA1-H (4 mL, 6 mmol) a -78 ° inactivó con MeOH (5 mL) a -78 °C. Se añadió una soluci durante 0,5 h. La mezcla se extrajo con DCM (2 x 50 m con Na2SO4. Se filtró y se evaporó, el residuo se puri eluyendo con PE/EtOAc (10:1 ~ 2:1) para obtener el co 7- carbaldehído (1 g). MS-ESI (m/z): 270 [M 1]+.

7-(1-Hidroxietil)-3-metil-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-

A una solución de 3-metil-5-oxo-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a] se le añadió MeMgBr (0,8 mL, 2,4 mmol) a -78°C. La m a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se ina °C y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Los extractos s filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediant PE/EtOAc (2:1) para obtener el compuesto del título 7-( MS-ESI (m/z): 286 [M 1]+.

Metanosulfonato de 1-(3-metil-5-oxo-6-fenil-5H-tiazolo[3

A una solución de 7-(1-hidroxietil)-3-metil-6-fenil-5H-tia mL) se le añadió TEA (0,101 g, 1 mmol) a 0 °C seguido ambiente durante 2 h y se inactivó con agua (20 mL) salmuera (15 mL) y se secó con Na2SO4. Se filtró y se e 1-(3-metil-5-oxo-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-7-il)etilo ESI (m/z): 364 [M 1]+.

7-(1-Aminoetil)-3-metil-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-

A una solución de metanosulfonato de 1-(3-metil-5-oxoen IPA (5 mL) se le burbujeó NH³ a 0 °C durante 0,5 h, l Se concentró, el producto crudo se purificó mediante DCM/MeOH (20:1) para obtener el compuesto del títu (1j). MS-ESI (m/z): 285 [M 1]+.

7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-metil-6-fenil-5H-tiazolo[3

Una mezcla de 7-(1-aminoetil)-3-metil-6-fenil-5H-tiazolo re 250 g de hielo y se ajustó con Na2CO3 a pH = 9 ~ 10. se lavaron con salmuera saturada (100 mL), se secaron te cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo ulo 3-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-7-carboxilato de

de metilo (1e)

boxilato de metilo (1d) (1,5 g, 6,7 mmol) en DCM (50 mL) eratura ambiente durante 3 h. Se añadió otra porción de nte 3 h, se le añadió la porción final de NIS (0,2 g, 0,88 1 hora más y se diluyó con DCM (50 mL), se lavó con uosa saturada de NaHCO3 (50 mL) y salmuera saturada duo se purificó mediante cromatografía en columna sobre r el compuesto del título 6-yodo-3-metil-5-oxo-5H-tiazolo[ [M 1]+.

metilo (1f)

-7-carboxilato de metilo (1e)(0,17 g, 0,5 mmol), ácido l) y Cs2CO3 (0,65 g, 2,0 mmol) en dioxano (6 mL) se y se desgasificó de nuevo. La mezcla se agitó a 85 °C peratura ambiente y se concentró. El residuo se purificó do con PE/EtOAc (10:1 ~ 4:1) para obtener el compuesto oxilato de metilo (1f). MS-ESI (m/z): 300 [M 1]+.

1g)

in-7-carboxilato de metilo (1f) (0,36 g, 1,2 mmol) en DCM mezcla se agitó a -78 ~ -60 °C durante 0,5 horas y se cuosa de NaOH al 15% y se agitó a temperatura ambiente s extractos se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice sto del título 3-metil-5-oxo-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-

(1h)

n-7-carbaldehído (1 g) (0,15 g, 0,6 mmol) en THF (10 mL) se calentó a temperatura ambiente lentamente y se agitó con una solución acuosa saturada de NH4Cl (15 mL) a 0 aron con salmuera (50 mL), se secaron con Na2SO4, se matografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con roxietil)-3-metil-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona (1h).

piridin-7-il)etilo (1i)

3,2-a]piridin-5-ona (1h) (0,065 g, 0,23 mmol) en DCM (5 sCl (0,06 g, 0,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura C. La mezcla se extrajo con DCM (25 mL), se lavó con ró para obtener el producto crudo de metanosulfonato de que se utilizó para la siguiente etapa directamente. MS-

1j)

il-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-7-il)etilo (1i) (0,075 g, 0,2 mmol) zcla se agitó a 70 °C en un tubo sellado durante la noche. atografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con (1-aminoetil)-3-metil-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona

piridin-5-ona (1)

a]piridin-5-ona (1j) (0,02 g, 0,08 mmol), 6-cloro-9H-purina (0,015 g, 0,1 mmol) disponible comercialmente y DIEA ( sellado durante 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura preparativa eluyendo con DCM/MeOH (20:1) para obten 6- fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona (1). MS-ESI (m/z)

Ejemplo 2

7- (1-(9H-purin-6-ilamino)propil)-3-metil-6fenil-5H-tiazol g, 0,5 mmol) en IPA (2 mL) se agitó a 100 °C en un tubo nte y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC ompuesto del título 7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-metil-[M 1]+.

-a]piridin-5-ona (2)

7-(1-Hidroxialil)-3-metil-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-El compuesto del título 7-(1-hidroxialil)-3-metil-6-fenil-5 procedimiento descrito para 1h reemplazando el bromu (m/z): 298 [M 1]+.

7-(1-Hidroxipropil)-3-metil-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin Una mezcla de 7-(1-hidroxialil)-3-metil-6-fenil-5H-tiazol 0,015 g) y ciclohexa-1,4-dieno (0,08 g, 1 mmol) en EtO temperatura ambiente y se filtró por Celite. El filtrado se PE/EA (1:1) para obtener el compuesto del título 7-(1-h MS-ESI (m/z): 300 [M 1]+.

Metanosulfonato de 1-(3-metil-5-oxo-6-fenil-5H-tiazolo[3 El compuesto del título metanosulfonato de 1-(3-metil-5 usando el mismo procedimiento como el descrito para a]piridin-5-ona (1h) con 7-(1-hidroxipropil)-3-metil-6-fen 1]+.

7-(1-Aminopropil)-3-metil-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-El compuesto del título 7-(1 -aminopropil)-3-metil-6-fenilprocedimiento como el descrito para 1j reemplazand a]piridin-7-il)etilo (1i) con metanosulfonato de 1-(3-metil (m/z): 299 [M 1]+.

7-(1-(9H-purin-6-ilamino)propil)-3-metil-6-fenil-5H-tiazol Una mezcla de 7-(1-aminopropil)-3-metil-6-fenil-5H-tiaz purina (0,01 g, 0,06 mmol) disponible comercialmente y durante 48 h. La mezcla se enfrió a temperatura am preparativa eluyendo con DCM/MeOH (10:1) para obte metil-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona (2). MS-ESI ( Ejemplo 3

2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-fenil-4H-quinolizin-4-ona 2a)

olo[3,2-a]piridin-5-ona (2a) se preparó usando el mismo metil magnesio con bromuro de vinil magnesio. MS-ESI

(2b)

a]piridin-5-ona (2a) (0,033 g, 0,11 mmol), Pd/C (10%, L) se agitó a 65 °C durante 48 h. La mezcla se enfrió a ntró, se purificó mediante TLC preparativa eluyendo con propil)-3-metil-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona (2b).

iridin-7-il)propilo (2c)

-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-7-il)propilo (2c) se preparó plazando 7-(1-hidroxietil)-3-metil-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona (2b). MS-ESI (m/z): 378 [M

(2d)

zolo[3,2-a]piridin-5-ona (2d) se preparó usando el mismo anosulfonato de 1-(3-metil-5-oxo-6-fenil-5H-tiazolo[3,2--6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-7-il)propilo (2c). MS-ESI

]piridin-5-ona (2)

2-a]piridin-5-ona (2d) (0,015 g, 0,05 mmol), 6-cloro-9H-(0,065 g, 0,5 mmol) en t-BuOH (1 mL) se agitó a 80 °C y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC compuesto del título 7-(1-(9H-purin-6-ilamino)propil)-3-17 [M 1]+.

2- (Piridin-2-ilmetilen)succinato de dimetilo (3a)

El compuesto del título 2-(piridin-2-ilmetilen)succinato como el descrito para 1c reemplazando 4-metiltiazol-2-c 1]+.

4-Oxo-4H-quinolizina-2-carboxilato de metilo (3b)

Se agitó una mezcla de 2-(piridin-2-ilmetilen)succinato (25 mL) a 110 °C durante 7 h. La mezcla de reacción s diluyó con DCM (100 mL), se lavó con una solución acu sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se recristalizó quinolizin-2-carboxilato de metilo (3b). MS-ESI (m/z): 20 3- Yodo-4-oxo-4H-quinolizin-2-carboxilato de metilo (3 El compuesto del título 3-yodo-4-oxo-4H-quinolizin-2 procedimiento que se describe para 1e reemplazando (1d) con 4-oxo-4H-quinolizin-2-carboxilato (3b). MS-ESI 4- Oxo-3-fenil-4H-quinolizin-2-carboxilato de metilo (3d El compuesto del título 4-oxo-3-fenil-4H-quinolizin-2-procedimiento que se describe para If reemplazando metilo (1e) con 3-yodo-4-oxo-4H-quinolizin-2-carboxilato 2-(Hidroximetil)-3-fenil-4H-quinolizin-4-ona (3e)

A una solución de 4-oxo-3-fenil-4H-quinolizina-2-carbox añadió CaCh (0,10 g, 0,9 mmol) seguido de por NaBH4 se inactivó con agua helada (20 mL) a 0 °C. La mezcla s salmuera (50 mL) y se secaron sobre Na2SO4. Se filtró en columna sobre gel de sílice eluyendo con PE/EtOAc fenil-4H-quinolizin-4-ona (3e). MS-ESI (m/z): 252 [M 1 4-Oxo-3-fenil-4H-quinolizin-2-carbaldehído (3f)

Se agitó una mezcla de 2-(hidroximetil)-3-fenil-4H-quinol dioxano (8 mL) a 90 °C durante 2,5 h. La mezcla se filt producto crudo de 4-oxo-3-fenil-4H-quinolizin-2-carbald MS-ESI (m/z): 250 [M 1]+.

2-(1-Hidroxietil)-3-fenil-4H-quinolizin-4-ona (3g)

El compuesto del título 2-(1-hidroxietil)-3-fenil-4H-quino que se describe durante 1 hora reemplazando 3-metil-4-oxo-3-fenil-4H-quinolizin-2-carbaldehído (3f). MS-ESI Metanosulfonato de 1-(4-oxo-3-fenil-4H-quinolizin-2-il)et El compuesto del título metanosulfonato de 1-(4-oxo-3-procedimiento descrito para 1i reemplazando 7-(1-hidro (1-hidroxietil)-3-fenil-4H-quinolizin-4-ona (3g). m S-ESI ( 2-(1-Aminoetil)-3-fenil-4H-quinolizin-4-ona (3i)

El compuesto del título 2-(1-aminoetil)-3-fenil-4H-quinoli se describe para 1j reemplazando metanosulfonato de 1 metanosulfonato de 1-(4-oxo-3-fenil-4H-quinolizin-2-il)et 2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-fenil-4H-quinolizin-4-ona El compuesto del título 2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3 procedimiento descrito para 1 reemplazando 7-(1-amino aminoetil)-3-fenil-4H-quinolizina-4-ona (3i). MS-ESI (m/z etilo (3a) se preparó usando el mismo procedimiento ehído (1a) con picolinaldehído. MS-ESI (m/z): 236 [M

etilo (3a) (2,35 g, 10 mmol) y PTSa (0,2 g) en tolueno ó a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se turada de NaHCO3 (50 mL), salmuera (50 mL), se secó E/EtOAc para obtener el compuesto del título 4-oxo-4H-+ 1]+.

xilato de metilo (3c) se preparó usando el mismo til-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-7-carboxilato de metilo : 330 [M 1]+.

xilato de metilo (3d) se preparó usando el mismo -3-metil-5-oxo -5H-tiazolo[3,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo (3c). MS-ESI (m/z): 280 [M 1]+.

e metilo (3d) (0,20 g, 0,71 mmol) en THF (15 mL) se le g, 15 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C durante 3,5 h y rajo con EtOAc (2 x 50 mL), los extractos se lavaron con oncentró, el residuo se purificó mediante cromatografía para obtener el compuesto del título 2-(hidroximetil)-3-

-ona (3e) (0,10 g, 0,4 mmol) y MnO² (1,9 g, 20 mmol) en ravés de Celite, el filtrado se concentró para obtener el (3f), que se usó directamente para la siguiente etapa.

-ona (3 g) se preparó usando el mismo procedimiento 6 -fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-7-carbaldehído (1g) con 266 [M 1]+.

)

H-quinolizin-2-il)etilo (3h) se preparó usando el mismo -3-metil-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona (1h) con 2-44 [M 1]+.

ona (3i) se preparó usando el mismo procedimiento que etil-5-oxo-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-7-il)etilo (1i) con h). MS-ESI (m/z): 265 [M 1]+.

4H-quinolizin-4-ona (3) se preparó usando el mismo -metil-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona (1j) con 2-(1-[M 1]+.

Ejemplo 4

2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propil)-3-fenil-4H-quinolizin-4-o )

2-(1-Hidroxipropil)-3-fenil-4H-quinolizin-4-ona (4a)

El compuesto del título 2-(1-hidroxipropil)-3-fenil-4H-qui que el descrito para 3g reemplazando bromuro de metil [M 1]+.

Metanosulfonato de 1-(4-oxo-3-fenil-4H-quinolizin-2-il)pr El compuesto del título metanosulfonato de 1-(4-oxo-3-f procedimiento descrito para 1i reemplazando 7-(1-hidro (1-hidroxipropil)-3-fenil-4H-quinolizin-4-ona (4a). MS-ES 2-(1-Aminopropil)-3-fenil-4H-quinolizin-4-ona (4c)

El compuesto del título 2-(1-aminopropil)-3-fenil-4H-qui que se describe para 1j reemplazando metanosulfonato con metanosulfonato de 1-(4-oxo-3-fenil-4H-quinolizin-2 2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propil)-3-fenil-4H-quinolizin-4-o El compuesto del título 2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propil) procedimiento descrito para 1 reemplazando 7-(1-amino aminopropil)-3-fenil-4H-quinolizin-4-ona (4c). MS-ESI ( Ejemplo 5

7-(1-((9H-purin-6-il)amino)etil)-6-(4-fluorofenil)-3-metil-5 n-4-ona (4a) se preparó usando el mismo procedimiento nesio con bromuro de etil magnesio. MS-ESI (m/z): 280

(4b)

H-quinolizin-2-il)propilo (4b) se preparó usando el mismo )-3-metil-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona (1h) con 2-): 358 [M 1]+.

-4-ona (4c) se preparó usando el mismo procedimiento (3-metil-5-oxo-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-7-il)etilo (1i) pilo (4b). MS-ESI (m/z): 378 [M 1]+.

)

il-4H-quinolizin-4-ona (4) se preparó usando el mismo -metil-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona (1j) con 2-(1-97 [M 1]+.

olo[3,2-a]piridin-5-ona (5)

6-(4-Fluorofenil)-3-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-7-El compuesto del título 6-(4-fluorofenil)-3-metil-5-oxo-5 de acuerdo con el método de síntesis de 1f reemplazan ESI (m/z): 318 [M 1]+.

6-(4-Fluorofenil)-3-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-7 El compuesto del título 6-(4-fluorofenil)-3-metil-5-oxo acuerdo con el método de síntesis de 1g reemplazand metilo (1f) con 6-(4-fluorofenil)-3-metil-5-oxo-5H-tiazolo [M 1]+.

Metanosulfonato de 1-(6 (4-fluorofenil)-3-metil-5-oxo-5H El compuesto del título metanosulfonato de 1-(6-(4-flu xilato de metilo (5a)

olo[3,2-a]piridin-7-carboxilato de metilo (5a) se preparó ácido fenilborónico con ácido (4-fluorofenil)borónico. MS-

aldehído (5b)

iazolo[3,2-a]piridin-7-carbaldehído (5b) se preparó de etil-5-oxo-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-7-carboxilato de ]piridin-7-carboxilato de metilo (5a). MS-ESI (m/z): 288

lo[3,2-a]piridin-7-il)etilo (5c)

il)-3-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-7-il)etilo (5c) se preparó de acuerdo con el método de síntesis de 1i carbaldehído (1g) con 6-(4-fluorofenil)-3-metil-5-oxo-5H [M 1]+.

7-(1-Azidoetil)-6-(4-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]p Una mezcla de metanosulfonato de 1-(6-(4-fluorofenil)-3 mmol) y NaN3 (0,13 g, 2,1 mmol) en DMF (3 mL) se agit mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). La fase orgáni concentró para obtener el producto crudo de 7-(1-azidoe que se utilizó directamente para la siguiente etapa. MS-7-(1-aminoetil)-6-(4-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a] Una solución de 7-(1-azidoetil)-6-(4-fluorofenil)-3-metil-5 (0,57 g, 2,2 mmol) en THF (5 mL) y agua (0,13 g) se agit para obtener 7-(1-aminoetil)-6-(4-fluorofenil)-3-metil-5H-(2R)-N-(1-(6-(4-fluorofenil)-3-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-Una mezcla de ácido (R)-2-metoxi-2-fenilacético (0,15 g, y DIPEA (0,36 g, 3,0 mmol) en DMF (6 mL) se agitó a solución de 7-(1-aminoetil)-6-(4-fluorofenil)-3-metil-5H-ti mL). Se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se fase orgánica se lavó con ácido cítrico al 10% (20 mL) concentró y se purificó por TLC (PE: THF = 2:1) para obt a]piridin-7-il)etil)-2-metoxi-2-fenilacetamida (5f-a y 5f-b).

7-(1-Aminoetil)-6-(4-fluorofenil))-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a] Se agitó una solución de 5f-a (0,065 g, 0,144 mmol) e temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 mL) y se = 11-12 con NaOH 2N y se extrajo con DCM: IPA = 4:1 se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener 7-( ona (5 g), que se utilizó directamente para la siguiente e 7-(1-((9H-purin-6-il)amino)etil)-6-(4-fluorfenil)-3-metil-5H El compuesto del título 7-(1-((9H-purin-6-il)amino)etil) preparó de acuerdo con el método de síntesis de 1 a]piridin-5-ona (1j ) con 7-(1-aminoetil)-6-(4-fluorofenil)-[M 1]+.

Ejemplo 6

7-(1-((9H-purin-6-il)amino)propil)-6-(4-(fluorofenil)-3-meti [0151]

lazando 3-metil-5-oxo-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-7-lo[3,2-a]piridin-7-carbaldehído (5b). MS-ESI (m/z): 382

5-ona (5d)

-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-7-il)etilo (5c) (0,266 g, 0,7 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (20 lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre Na2SO4 y se (4-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona (5d), /z): 329 [M 1]+.

-5-ona (5e)

olo[3,2-a]piridin-5-ona (5d) (0,24 g, 0,73 mmol ) y PPh3 °C durante la noche, se concentró, el residuo se purificó o[3,2-a]piridin-5-ona (5e). MS-ESI (m/z): 303 [M 1]+.

in-7-il)etil)-2-metoxi-2-fenilacetamida (5f)

mol), EDCI (0,24 g, 1,2 mmol), HOBT (0,1 g, 0,9 mmol) ratura ambiente durante 0,5 h, y luego, se añadió una [3,2-a]piridin-5-ona (5e) (0,18 g, 0,6 mmol) en THF (1,0 con agua (50 mL) y se extrajo con EA (50 mL x 2). La CO3 acuoso (20 mL) y salmuera (20 mL), se secó, se (2R)-N-(1-(6-(4-fluorofenil)-3-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-SI (m/z): 451 [M 1]+.

n-5-ona (5g)

l 8 N (6 mL) durante 4 h a 100 °C, luego, se enfrió a o con DCM (2 x 20 mL). La capa acuosa se ajustó a pH 0 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mL), noetil)-6-(4-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-MS-ESI (m/z): 303 [M 1]+.

lo[3,2-a]piridin-5-ona (5)

fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona (5) se plazando 7-(1-aminoetil)-3-metil-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-il-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona (5g). MS-ESI (m/z): 421

tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona (6)

6-(4-Fluorofenil)-7-(1-hidroxipropil)-3-metil-5H-tiazolo[3, El compuesto del título 6-(4-fluorofenil)-7-(1-hidroxipro acuerdo con el método de síntesis método de 2b r carbaldehído (1g) con 6-(4-fluorofenil)-3-metil-5-oxo-5H [M 1]+.

Metanosulfonato de 1-(6-(4-fluorofenil)-3-metil-5-oxo-5H idin-5-ona (6a)

metil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona (6a) se preparó de lazando 3-metil-5-oxo-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-7-lo[3,2-a]piridin-7-carbaldehído (5b). MS-ESI (m/z): 316

lo[3,2-a]piridin-7-il)propilo (6b)

El compuesto del título metanosulfonato de 1-(6-(4-fluoro preparó de acuerdo con el método de síntesis de 2c a]piridin-5-ona (2a) con 6-(4-fluorofenil)-7-(1-hidroxipro 396 [M 1]+

7-(1-((9H-purin-6-il)amino)propil)-6-(4-fluorofenil)-3-metil

El compuesto del título 7-(1-((9H-purin-6-il)amino)propil preparó de acuerdo con el método de síntesis de 5 ree oxo-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-7-il)etilo (5c) con metanos a]piridin-7-il)propilo (6b). MS-ESI (m/z): 435 [M 1]+.

Siguiendo esencialmente los mismos procedimientos d enumerados en la Tabla 1 partiendo de los tiazoles apr apropiados disponibles comercialmente o fácilmente dis

T -3-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-7-il)propilo (6b) se plazando 7-(1-hidroxialil)-3-metil-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-metil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona (6a). EM-ESI (m/z):

iazolo[3,2-a]piridin-5-ona (6)

-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona (6) se zando metanosulfonato de 1-(6-(4-fluorofenil)-3-metil-5-ato de 1-(6-(4-fluorofenil)-3-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-

s para el Ejemplos 5, se prepararon los Ejemplos 7-11 amente sustituidos y usando los reactivos de Grignard les mediante métodos conocidos en la técnica.

1

Ejemplo 12

7-(1-((9H-purin-6-il)amino)etil)-3-cloro-6-(3-fluorofenil)-5 olo[3,2-a]piridin-5-ona (12)

(4-Clorotiazol-2-il)metanol (12a)

Se preparó (4-clorotiazol-2-il)metanol (12a) de acuerdo 4-Clorotiazol-2-carbaldehído (12b)

A una solución de (4-clorotiazol-2-il)metanol (12a) (1,9 14,25 mol) a 0-5 °C, se agitó durante 2-4 h a la misma t acuosa saturada de NaHCO3 (50 mL), se secó sobr cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo c (12b). MS-ESI (m/z): 148,150 [M 1]+.

3-Cloro-6-(3-fluorofenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-7-El compuesto del título 3-cloro-6-(3-fluorofenil)-5-oxoacuerdo con el método de síntesis de 1g pero reempl carbaldehído (12b). MS-ESI (m/z): 308,310 [M 1]+.

(E)-N-((3-cloro-6-(3-fluorofenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]pi Una mezcla de 3-cloro-6-(3-fluorofenil)-5-oxo-5H-tiazolo butanosulfinamida (1,815 g, 15,0 mmol) y Cs2CO3 (9,61 durante 2 h. La mezcla se lavó con agua (80 mL) y la Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediant EtOAc/PE (3:1) para obtener (E)-N-((3-cloro-6-(3-propano-2-sulfinamida (12d). MS-ESI (m/z): 411,413 [M N-(1-(3-cloro-6-(3-fluorofenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]piri A una solución de (E)-N-((3-cloro-6-(3-fluorofenil)-sulfinamida (12d) (3,1 g, 7,54 mmol) en THF (80 mL) se a gota a -78 °C. La mezcla se agitó durante 1,5 h a la con EA (2 x 100 mL). La fase orgánica se lavó con salmu se purificó mediante cromatografía en columna sobre g (3-cloro-6-(3-fluorofenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-7-427,429 [M 1]+.

7-(1-Aminoetil)-3-cloro-6-(3-fluorofenil)-5H-tiazolo[3,2-a] A una solución de N-(1-(3-cloro-6-(3-fluorofenil)-5-oxo (12e) (1,65 g, 3,8 mmol) en EtOH (20 mL) se le adicionó y la mezcla se agitó durante 0,5 h. La mezcla se inactiv fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na aminoetil)-3-cloro-6-(3-fluorofenil)-5H-tiazolo[3,2-a]piridi etapa. MS-ESI (m/z): 323,325[M 1]+.

6-Cloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina (12 g)

Se preparó 6-cloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin WO2008153947.

3-Cloro-6-(3-fluorofenil)-7-(1-((9-(tetrahidro-2H-piran-2-il Una mezcla de 6-cloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-p en DMSO (6 mL) se agitó durante 2 h a 30 °C en atmó fluorofenil)-5H-tiazolo[3,2-a ]piridin-5-ona (12f) (0,3 g, 1, l método descrito en el documento WO2013149362.

,95 mmol) en DCM (20 mL) se le añadió DMP (6,04 g, atura, se diluyó con DCM (50 mL), se lavó con solución SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante /EtoAc (20:1) para obtener 4-clorotiazol-2-carbaldehído

ldehído (12c)

zolo[3,2-a]piridin-7-carbaldehído (12c) se preparó de o 4-metiltiazol-2-carbaldehído (1a) con 4-clorotiazol-2-

7-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (12d)

]piridin-7-carbaldehído (12c) (3,0 g, 10,0 mmol), (S)-terc-0 mol) en DCM (80 mL) se agitó a temperatura ambiente orgánica se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre atografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con fenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-7-il)metilen)-2-metil-

il)etil l)-2-metilpropano-2-sulfinamida ( 12e)

-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-7-il)metileno)-2-metilpropano-2-dió cloruro de metilmagnesio (20,0 mL, 46,5 mmol) gota temperatura y se le añadió agua. La mezcla se extrajo 0 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo ílice eluyendo con EtOAc/DCM (1:1) para obtener N-(1--2-metilpropano-2-sulfinamida (12e). MS-ESI (m/z):

-5-ona (12f)

azolo[3,2-a]piridin-7-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida oncentrado (5,0 mL) gota a gota a temperatura ambiente NH⁴OH (50 mL), se extrajo con DCM (2 x 100 mL) y la y se concentró para obtener el producto crudo de 7-(1-a (12f), que se usó directamente para la siguiente

g) de acuerdo con el método descrito en el documento

urin-6-il)amino)etil)-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona (12 h) (12 g) (0,75 g, 3,1 mmol), TBAF (6 mL) y 4A Ms (0,5 g) e N², y luego se le añadió 7-(1-aminoetil)-3-cloro-6-(3-ol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, se filtró con Celite, se diluyó con 50 mL de agua y se salmuera (50 mL), se secó sobre Na²SO⁴ y se concentró de gel de sílice eluyendo con EtOAc/PE (1:1) para obten 9H-purin-6-il)amino)etil)-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona (12

7-(1-((9H-purin-6-il)amino)etil)-3-cloro-6-(3-fluorofenil)-5H

A la solución de 3-cloro-6-(3-fluorofenil)-7-(1-((9-(tetr a]piridin-5-ona (12 h) (1,33 g, 2,5 mmol) en EtOH (15 mL) ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente d extrajo con DCM (2 x 100 mL) y la fase orgánica se lav residuo se purificó mediante recristalización con EtOA fluorofenil)-5H-tiazolo[3,2- a]piridin-5-ona (12). MS-ESI (

Siguiendo esencialmente los mismos procedimientos des enumerados en la Tabla 2 partiendo de los tiazoles apr apropiados disponibles comercialmente o fácilmente disp

Ta trajo con EtOAc (2 x 50 mL). La fase orgánica se lavó con l residuo se purificó mediante cromatografía en columna 3-cloro-6-(3-fluorofenil)-7-(1-((9-(tetrahidro-2H-piran- 2-il)-. MS-ESI (m/z): 525.527[M 1]+.

zolo[3,2-a]piridin-5-ona (12)

idro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-il)amino)etil)-5H-tiazolo[3,2-CM (50 mL) se le añadió HCl ⁶ N (5,0 mL) a temperatura nte 1,0 h. La mezcla se inactivó con NH⁴OH (100 mL), se on salmuera, se secó sobre Na²SO⁴ y se concentró. El para obtener 7-(1-((9H-purin-6-il)amino)etil)-3-cloro-6-(3-): 441.443[M 1]+.

tos para el Ejemplo 12, se prepararon los Ejemplos 13-19 damente sustituidos y usando los reactivos de Grignard ibles mediante métodos conocidos en la técnica.

2

Ejemplo 20

7-(((9H-purin-6-il)amino)(cidopropil)metil)-3-doro-6-(3-flu fenil)-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona (20)

El compuesto del título 7-(((9H-purin-6-il)amino)(cidopr ona (20) se preparó de acuerdo con el método de síntes terc-butanosulfinamida y reemplazando bromuro de m (m/z): 467,469 [M 1]+.

Siguiendo esencialmente los mismos procedimientos des enumerados en la Tabla 3 partiendo de los tiazoles a apropiados disponibles comercialmente o fácilmente disp T il)metil)-3-doro-6-(3-fluorofenil)-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-de 12 reemplazando (S)-terc-butanosulfinamida con (R)-agnesio con bromuro de cidopropilmagnesio. MS-ESI

tos para el Ejemplo 20, se prepararon los Ejemplos 21 -23 piadamente sustituidos y usando los ácidos borónicos ibles mediante métodos conocidos en la técnica.

Ejemplo 24

7-(((9H-purin-6-il)amino)(ciclopropil)metil)-3-metil-6-fenil azolo[3,2-a]piridin-5-ona (24)

2-Metil-N-((3-metil-5-oxo-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-

Una mezcla de 3-metil-5-oxo-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a] butanosulfinamida (0,18 g, 1,488 mmol) y Cs2CÜ3 (0,5 noche. La mezcla se lavó con agua (25 mL) y la fase or y se concentró para obtener el producto crudo de 2-met propano-2-sulfinamida (24a), que se usó directamente

N-(ciclopropil(3-metil-5-oxo-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridi

A una solución de 2-metil-N-((3-metil-5-oxo-6-fenil-5H (0,207 g, 0,555 mmol) en THF (15 mL) se le añadió bro -78 °C y la mezcla se agitó durante 2 h a la misma tempe con EtOAc (2 x 25 mL). La fase orgánica se lavó con residuo se purificó mediante cromatografía en columna N-(ciclopropil(3-metil-5-oxo-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a])piri (m/z): 415 [M 1]+.

7-(Amino(ciclopropil)metil)-3-metil-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-

El compuesto del título 7-(amino(ciclopropil)metil)-3-m acuerdo con el método de síntesis de 12f reemplazand 7-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (12e) con N-(cicl 2-metilpropano-2-sulfinamida (24b). m S-ESI (m/z): 311

7-(ciclopropil((9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-il)a

Una mezcla de 7-(amino(ciclopropil)metil)-3-metil-6-fen cloro-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina (12 g) (0,057 agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a te purificó mediante cromatografía en columna sobre gel (tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purin-6-il)amino)metil)-3-m 513 [M 1]+.

7-(((9H-purin-6-il)amino)(ciclopropil)metil)-3-metil-6-fenil

El compuesto del título 7-(((9H-purin-6-il)amino)(ciclopr preparó de acuerdo con el método de síntesis de 12 piran-2-il)-9H-purina-6-il)amino)etil)-5H-tiazolo[3,2-a]piri 9H -purin-6-il)amino)metil)-3-metil-6-fenil-5H-tiazolo[3,2etilen)propano-2-sulfinamida (24a)

-7-carbaldehído (1g) (0,15 g, 0,556 mmol), (R)-terc-,657 mol) en Dc M (25 mL) se agitó a 40 °C durante la a se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre Na2SÜ4 3-metil-5-oxo-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-7-il)metilen) siguiente etapa. MS-ESI (m/z): 373 [M 1]+.

)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (24b)

lo[3,2-a]piridin-7-il)metilen)propano-2-sulfinamida (24a) de ciclopropilmagnesio (5,0 mL, 5,0 mmol) gota a gota a . La reacción se inactivó con agua y la mezcla se extrajo era (20 mL), se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró. El gel de sílice eluyendo con EtOAc: PE (2:1) para obtener l)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (24b). MS-ESI

din-5-ona (24c)

fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona (24c) se preparó de 1-(3-cloro-6-(3-fluorofenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]piridinil(3-metil-5-oxo-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-7-il)metil)-]+.

metil)-3-metil-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona (24d)

tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona (24c) (0,062 g, 0,2 mmol), 6-24 mmol) y DlPEA (0,103 g, 0,8 mmol) en IPA (5 mL) se atura ambiente y se evaporó el disolvente. El residuo se lice eluyendo con EtOAc para obtener 7-(ciclopropil((9-enil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona (24d). Ms -ESI (m/z):

azolo[3,2-a]piridin-5-ona (24)

etil)-3-metil-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona (24) se lazando 3-cloro-6-(3-fluorofenil)-7-(1-((9-(tetrahidro-2H-ona (12h) con 7-(ciclopropil((9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-din-5-ona (24d). Ms -ESI (m/z): 429 [ M 1]+.

Ejemplo 25

7-(((9H-purin-6-il)amino)(ciclopropil)metil)-6-(3-fluorofen etil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-ona (25)

El compuesto del título 7-(((9H-purin-6-il)amino)(cidop ona (25) se preparó de acuerdo con el método de sínte acoplamiento de Suzuki. MS-ESI (m/z): 447 [M 1]+.

Ejemplo 26

2-Amino-4-metil-6-((1-(3-metil-5-oxo-6-fenil-5H-tiazolo[3 metil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2-a]piridina-5-e 24 usando ácido (3-fluorofenil)borónico en la etapa de iridin-7-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (26)

7-(1-Aminoetil)-3-metil-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-5-

El compuesto del título 7-(1-aminoetil)-3-metil-6-fenil-5 el método de síntesis de 5g reemplazando metano a]piridin-7-il)etilo (5c) con metanosulfonato de 1-(3-m (m/z): 285 [M 1]+.

2-Amino-4-metil-6-((1-(3-metil-5-oxo-6-fenil-5H-tiazolo[3

Se calentó la mezcla de 7-(1-aminoetil)-3-metil-6-fenilamino-4-cloro-6-metilpirimidina-5-carbonitrilo (0,0357 g, mL) a 80 °C durante la noche. La mezcla se enfrió a tem DCM (2 x 20 mL). Los extractos se secaron sobre Na2S recristalización con EtOAc para obtener 2-amino il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (26). MS-ESI (m/z):

Ejemplo 27

2-Amino-4-((1-(3-cloro-6-(3-fluorofenil)-5-oxo-5H-tiazolo (27)

6a)

olo[3,2-a]piridin-5-ona (26a) se preparó de acuerdo con ato de 1-(6-(4-fluorofenil)-3-metil-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-oxo-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-7-il)etilo (1i). MS-ESI

iridin-7-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo (26)

azolo[3,2-a]piridin-5-ona (26a) (0,05 g, 0,177 mmol), 2-1 mmol) y DIPEA (0,0795 g, 0,62 mmol) en CH³CN (1 tura ambiente, se diluyó con agua (20 mL) se extrajo con se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante til-6-((1-(3-metil-5-oxo-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-7)-[M 1]+.

]piridin-7-il)etil)amino)-6-metilpirimidina-5-carbonitrilo

La mezcla de 7-(1-aminoetil)-3-cloro-6-(3-fluorofenil)-5 amino-4-cloro-6-metilpirimidina-5-carbonitrilo (0,017 g, 0 a 85 °C durante 1,5 h. La mezcla se enfrió a temperatur (2 x 20 mL). Los extractos se secaron sobre Na2SÜ4 cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/DC oxo-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-7-il)etil)amino)-6-metilpirimi olo[3,2-a]piridin-5-ona (12f) (0,015 g, 0,05 mmol ), 2-ol) y TEA (0,02 g, 0,2 mmol) en DMSÜ (1 mL) se calentó iente, se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante ) para obtener 2-amino-4-((1-(3-cloro-6-(3-fluorofenil)-5--carbonitrilo (27). MS-ESI (m/z): 455.457 [M 1]+.

Ensayos de proliferación celular

Para investigar si un compuesto es capaz de inhibir la acti en mecanismos que usa células SU-DHL-6 (ATCC No.: C mediante la inhibición de la proliferación de células SU-D hasta una confluencia del 40-80% en RPMI-1640 más sembraron en placas de 96 pocillos a razón de 30.000/po un 5% de CO² hasta para adherencia. Se agregaron compuesto fueron 10.000, 3.333,3, 1.111,1, 270,4, 123,5 con 5% de CO² durante 48 h. Después de retirar el medio de medio a cada pocillo y se incubaron las placas durant j L de SDS al 10% por pocillo. Se midió la absorbancia a se calculó usando GraphPad Prism 5.0.

La línea de células cancerosas WSU-NHL (DSMZ núme 10%, a 37 °C en una atmósfera de 5% de CO². Las célul por semana mediante tratamiento con tripsina-EDTA. Las se recogieron, contaron y sembraron en placas de 96 po de cultivo, los artículos de prueba diluidos en serie se ag a la incubadora y se continuó con el cultivo durante 48 h. detectaron con el kit de ensayo de viabilidad celular por registro de luminiscencia de cada pocillo se leyó medi interpretados por el software GraphPad Prism5.

Se ensayaron compuestos seleccionados preparados procedimientos biológicos descritos en este documento.

T d de PI3K en las células, se desarrolló un ensayo basado 2959). En este ensayo, la inhibición de PI3K-5 se detectó . Se cultivaron células SU-DHL-6 en matraces de cultivo ro bovino fetal al 10%. Las células se recogieron y se . Las placas se incubaron durante la noche a 37 °C, con puestos a las placas. Las concentraciones finales del ,2, 13,7, 4,6 y 1,5 nM. Se colocaron las placas a 37 °C, añadieron 20 |jL de MTS/100 |jL de solución de mezcla actamente 2 horas. Se detuvo la reacción agregando 25 0 nm y 650 nm (longitud de onda de referencia). La IC⁵⁰

ACC 58) se mantuvo en medio RPMI-1640 con FBS al tumorales se subcultivaron de forma rutinaria dos veces ulas que crecían en una fase de crecimiento exponencial s a razón de 5.000 células/pocillo. Después de 24 horas aron a los pocillos, luego se devolvió la placa de ensayo el punto final de la incubación, las placas de ensayo se iniscencia Promega CellTiter-Glo (Promege 7572), y el el lector de placas 2104 EnVision. Los datos fueron

mo se describió anteriormente de acuerdo con los resultados se presentan en la Tabla 5.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que: A-B es un sistema de anillo de piridona fusionado de 5-6 miembros, que es

W es pirimidina que esta sin sustituir o sustituida con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R6b;

R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, cicloalquil C^3-10-alquilo C^1-4, heterociclilo, heterociclil-alquilo C^1-4, arilo, aril-alquilo C^1-4, heteroarilo y heteroaril-alquilo C^1-4, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R6a, y en los que arilo y heteroarilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R6b;

R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, cicloalquil C^3-10-alquilo C^1-4, heterociclilo, heterociclil-alquilo C^1-4, arilo, aril-alquilo C^{1 -4}, heteroarilo y heteroaril-alquilo C^1-4, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R6a, y cada arilo y heteroarilo no está sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R6b;

R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C^1-10 y cicloalquilo C^3-10, en los que el alquilo y el cicloalquilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R6a;

R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10 y cicloalquil C3-10-alquilo C^1-4, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R6a;

cada R5 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, CF³, alquilo C^1-10 y cicloalquilo C^3-10, en los que el alquilo y el cicloalquilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R6a;

cada R6a se selecciona independientemente de alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, cicloalquil C^3-10-alquilo C^1-4, OR8, NR7S(O)rR8, NO², halógeno, S(O)rR7, SR8, S(O)²OR7, OS(O)²R8, S(O)rNR7R8, NR7R8, (CR9R10)tOR8, (CR9R10)tNR7R8, (CR9R10)tSR8, (CR9R10)tS(O)rR8, (CR9R10)tCO2R8, (CR9R10)tCONR7R8, (CR9R10)tNR7CO2R8, (CR9R10)tOCONR7R8, (CR9R10)tNR7CONR7R8, (CR9R10)tNR7SO2NR7R8, O(CR9R10)tNR7R8, C(O)R7, C(O)(CR9R10)tOR8, C(O)(CR9R10)tNR7R8, C(O)(CR9R10)tSR8, C(O)(CR9R10)tS(O)rR8, CO²R⁸, CO² (CR9R10)tCONR7R8, OC(O)R7, CN, C(O)NR7R8, NR7C(O)R8, OC(O)NR7R8, NR7C(O)OR8, NR7C(O)NR7R8, CR7(N-OR8), CHF², CF³ , OCHF² y OCF³;

cada R6b se selecciona independientemente de R6a, arilo, aril-alquilo C^1-4, heteroarilo y heteroaril-alquilo C^1-4; cada R7 y cada R8 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C^1-4; heterociclilo, heterociclil-alquilo C^1-4, arilo, aril-alquilo C^1-4, heteroarilo y heteroarilalquilo C^1-4, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y heterociclilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R6a, y arilo y heteroarilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R6b; o,

R7 y R8 junto con el átomo o átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 12 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, y opcionalmente sustituidos con 1-2 grupos R6b;

cada R9 y cada R10 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C^1-4, heterociclilo, heterociclil-alquilo C^1-4, arilo, aril-alquilo C^1-4, heteroarilo y heteroarilalquilo C^1-4; o,

R9 y R10 junto con el átomo O átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros que contienen 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y opcionalmente sustituidos con 1-2 grupos R6a;

m se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3 y 4;

cada r se selecciona independientemente entre 1 y 2;

cada t se selecciona independientemente entre 1, 2 y 3.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A-B es

3. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C^1-6, CF³ y ciclopropilo;

por ejemplo, en el que R5 se selecciona entre hidrógeno, cloro, metilo, etilo, CF³ y ciclopropilo;

por ejemplo; en el que R5 se selecciona de cloro, metilo y CF³.

4. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es arilo que no está sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R6b, R6b se describe como en la reivindicación 1; por ejemplo, en el que R1 es fenilo, que no está sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R6b, preferiblemente R6b es halógeno; por ejemplo, en el que R1 es fenilo, que no está sustituido o está sustituido con flúor.

5. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 se selecciona entre alquilo C^1-10 y cicloalquilo C^3-10, en los que alquilo y cicloalquilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R6a, R6a se describe como en la reivindicación 1;

por ejemplo, en el que R2 se selecciona entre metilo, etilo, isopropilo y ciclopropilo.

6. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que W es

nc y^^ yV^NH2

n

7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es hidrógeno.

8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es hidrógeno.

9. Un compuesto, seleccionado de

2-amino-4-metil-6-((1-(3-metil-5-oxo-6-fenil-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-7-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo,

2-amino-4-((1-(3-cloro-6-(3-fluorofenil)-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]piridin-7-il)etil)amino)-6-metilpirimidina-5-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o al menos una composición farmacéutica del mismo, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo celular.