ES2880009T3 - Composición farmacéutica que comprende selexipag - Google Patents
Composición farmacéutica que comprende selexipag Download PDFInfo
- Publication number
- ES2880009T3 ES2880009T3 ES18711258T ES18711258T ES2880009T3 ES 2880009 T3 ES2880009 T3 ES 2880009T3 ES 18711258 T ES18711258 T ES 18711258T ES 18711258 T ES18711258 T ES 18711258T ES 2880009 T3 ES2880009 T3 ES 2880009T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- reconstituted
- composition according
- aqueous
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 134
- QXWZQTURMXZVHJ-UHFFFAOYSA-N selexipag Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=NC(N(CCCCOCC(=O)NS(C)(=O)=O)C(C)C)=CN=C1C1=CC=CC=C1 QXWZQTURMXZVHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 229960003841 selexipag Drugs 0.000 title description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 90
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims abstract description 35
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims abstract description 35
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims abstract description 34
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 70
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 25
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 16
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 claims description 15
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 12
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012665 Diabetic gangrene Diseases 0.000 claims description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000005496 tempering Methods 0.000 claims description 5
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 5
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 4
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 21
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 description 18
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 14
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 12
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 8
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 6
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 6
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- OJQMKCBWYCWFPU-UHFFFAOYSA-N ACT-333679 Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=NC(N(CCCCOCC(O)=O)C(C)C)=CN=C1C1=CC=CC=C1 OJQMKCBWYCWFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 5
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 5
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 5
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 4
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical group OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 3
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 3
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 3
- -1 KCI Chemical compound 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 108091006335 Prostaglandin I receptors Proteins 0.000 description 3
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 3
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 3
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 3
- 206010048302 Tubulointerstitial nephritis Diseases 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 3
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 3
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 3
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 3
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 2
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030016 Avascular necrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 2
- 206010009895 Colitis ischaemic Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 208000010038 Ischemic Optic Neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 2
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 2
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 2
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010030924 Optic ischaemic neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- 206010061340 Peripheral embolism Diseases 0.000 description 2
- 208000031848 Peritonitis sclerosing Diseases 0.000 description 2
- 229920003079 Povidone K 17 Polymers 0.000 description 2
- 206010052005 Psychogenic erectile dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 2
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010061373 Sudden Hearing Loss Diseases 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 201000007058 anterior ischemic optic neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 2
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013626 chemical specie Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 2
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000007046 ethoxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 201000008267 intestinal tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 201000008222 ischemic colitis Diseases 0.000 description 2
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 2
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 208000036236 obstetric disease Diseases 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 2
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000003156 vasculitic effect Effects 0.000 description 2
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N (2r,3s,4s,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane-3,4,5-triol;dihydrate Chemical compound O.O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 240000004322 Lens culinaris Species 0.000 description 1
- 235000014647 Lens culinaris subsp culinaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000047703 Nonion Species 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 201000007527 Retinal artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 102100038968 WAP four-disulfide core domain protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000011166 aliquoting Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012824 chemical production Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000005292 fiolax Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000012495 forced degradation study Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000815 hypotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- WLGDAKIJYPIYLR-UHFFFAOYSA-N octane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCS(O)(=O)=O WLGDAKIJYPIYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HRQDCDQDOPSGBR-UHFFFAOYSA-M sodium;octane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCS([O-])(=O)=O HRQDCDQDOPSGBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 229940074409 trehalose dihydrate Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Una composición farmacéutica acuosa que comprende: - 0,1 g/kg a 1 g/kg del compuesto 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N- (metilsulfonil)acetamida: **(Ver fórmula)** - 2,5 % p/p a 10 % p/p de un agente de carga que es glicina; - 0,05 % p/p a 0,4 % p/p de un detergente que es polisorbato 20; y - un tampón fosfato acuoso, en donde la cantidad total de dicho tampón fosfato es 5 mmol/kg a 20 mmol/kg; en donde el pH de dicha composición farmacéutica acuosa es entre 7 y 8.
Description
DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica que comprende selexipag
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(metilsulfonil)acetamida (selexipag, NS-304, A c T - 2 9 3 9 8 7 ; en lo sucesivo COMPUESTO) que son adecuadas para administración intravenosa (i.v.).
La preparación y el uso medicinal de selexipag y su metabolito activo el ácido 2-(4-((5,6-difenilpirazin-2-il)(isopropil)amino)butoxi)acético (MRE-269, ACT-333679) se describen en los documentos de patente WO2002/088084; WO2009/157396; WO2009/107736; WO2009/154246; WO2009/157397; WO2009/157398; WO2010/150865; WO2011/024874; Nakamura et al., Bioorg Med Chem (2007), 15, 7720-7725; Kuwano et al., J Pharmacol Exp Ther (2007), 322(3), 1181-1188; Kuwano et al., J Pharmacol Exp Ther (2008), 326(3), 691-699; O. Sitbon et al., N Engl J Med (2015), 373, 2522-33; Asaki et al., Bioorg Med Chem (2007), 15, 6692-6704; Asaki et al., J. Med. Chem. (2015), 58, 7128-7137. Se desvelan ciertas formulaciones en los documentos de patente WO2013/024051 y WO2014/069401.
En concreto, el selexipag o su metabolito activo pueden ser útiles como agente preventivo o terapéutico para úlcera, úlcera digital, gangrena diabética, úlcera diabética del pie, úlcera de decúbito (escara de decúbito), hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar, enfermedad de Fontan e hipertensión pulmonar asociada a enfermedad de Fontan, sarcoidosis e hipertensión pulmonar asociada a sarcoidosis, trastorno circulatorio periférico (por ejemplo, oclusión arterial crónica, claudicación intermitente, embolia periférica, síndrome de vibración, enfermedad de Raynaud), enfermedad del tejido conjuntivo (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, síndrome vasculítico), reoclusión/reestenosis después de angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP), arteriosclerosis, trombosis (por ejemplo, trombosis cerebral en fase aguda, embolia pulmonar), ataque isquémico transitorio (AIT), neuropatía diabética, trastorno isquémico (por ejemplo, infarto cerebral, infarto de miocardio), angina (por ejemplo, angina estable, angina inestable), enfermedades renales crónicas que incluyen glomerulonefritis y nefropatía diabética en cualquier estadio, alergia, asma bronquial, reestenosis después de intervención coronaria, tal como aterectomía e implante de prótesis endovascular, trombocitopenia por diálisis, las enfermedades en las que participa la fibrosis de órganos o tejidos [por ejemplo, enfermedades renales, tales como nefritis tubulointersticial), enfermedades respiratorias (por ejemplo neumonía intersticial (usual) / fibrosis pulmonar (idiopática), enfermedad pulmonar obstructiva crónica), enfermedades digestivas (por ejemplo, hepatocirrosis, hepatitis viral, pancreatitis crónica y cáncer estomacal escirroso), enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, fibrosis miocárdica), enfermedades de los huesos y las articulaciones (por ejemplo, fibrosis de la médula ósea y artritis reumatoide), enfermedades de la piel (por ejemplo, cicatriz después de operación, cicatriz por agua hirviendo, queloide y cicatriz hipertrófica), enfermedades obstétricas (por ejemplo, histeromioma), enfermedades urinarias (por ejemplo, hipertrofia prostática), otras enfermedades (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, peritonitis esclerosante, diabetes de tipo I y adherencias de órganos después de operación)], disfunción eréctil (por ejemplo, disfunción eréctil diabética, disfunción eréctil psicogénica, disfunción eréctil psicótica, disfunción eréctil asociada a insuficiencia renal crónica, disfunción eréctil después de operación intrapélvica para extirpar la próstata y disfunción eréctil vascular asociada al envejecimiento y arteriosclerosis), enfermedad inflamatoria del intestino (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, tuberculosis intestinal, colitis isquémica y úlcera intestinal asociada a enfermedad de Behcet), gastritis, úlcera gástrica, oftalmopatía isquémica (por ejemplo, oclusión de la arteria retiniana, oclusión de la vena retiniana, neuropatía óptica isquémica), hipoacusia súbita, necrosis avascular de hueso, daño intestinal provocado por la administración de un agente antiinflamatorio no esteroideo y síntomas asociados a estenosis de canal espinal lumbar.
Se mostró que el selexipag era beneficioso en el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar. En un ensayo clínico de fase III, entre pacientes con hipertensión arterial pulmonar, el riesgo del criterio de valoración compuesto principal de muerte o una complicación relacionada con la hipertensión arterial pulmonar era significativamente más bajo entre pacientes que recibieron selexipag que entre los que recibieron placebo. Selexipag recibió la autorización de comercialización, por ejemplo, en los Estados Unidos, y está indicado para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (HAP, grupo I de la OMS) para retardar el empeoramiento de la enfermedad y reducir el riesgo de hospitalización por HAP.
Hasta la fecha, se han usado las formulaciones habituales en comprimido recubierto de selexipag prevista para administración por vía oral dos veces al día, en donde los excipientes comprenden D-manitol, almidón de maíz, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, hidroxipropilcelulosa y estearato de magnesio; y los comprimidos se recubren
con película con un material de recubrimiento que contiene hipromelosa, propilenglicol, dióxido de titanio, cera de carnaúba junto con mezclas de óxidos de hierro.
Se cree que el selexipag funciona como un profármaco (aunque retiene cierta actividad agonista en el receptor IP en sí) que puede ejercer actividad agonista del receptor IP selectivo de larga duración del metabolito activo ácido 2-(4-((5,6-difenilpirazin-2-il)(isopropil)amino)butoxi)acético en mamíferos, especialmente seres humanos. El metabolismo in vivo de selexipag puede actuar eficazmente como un tipo de 'mecanismo de liberación lenta' que posiblemente tanto prolonga la actividad como reduce los efectos adversos típicos asociados a las altas concentraciones de agonistas de PGI2 (Kuwano et al., J Pharmacol Exp Ther (2007), 322(3), 1181-1188).
Los efectos adversos asociados a los agonistas de PGI2 también se tratan por un programa particular de ajuste ascendente de dosis. La dosis inicial recomendada de selexipag oral es 200 microgramos administrados dos veces al día. Entonces se aumenta la dosis en incrementos de 200 microgramos dos veces al día, normalmente en intervalos semanales, hasta la dosis tolerada más alta de hasta 1600 microgramos dos veces al día. Si un paciente alcanza una dosis que no puede tolerar, la dosis se debe reducir hasta la dosis tolerada previa.
En ciertos casos, el uso de una formulación oral de selexipag puede ser inapropiado o imposible (por ejemplo, en la atención de urgencias leves, o en el caso de un paciente que es por algún motivo incapaz de tragar un comprimido). Además, el tratamiento de ciertas enfermedades puede solo requerir el tratamiento a corto plazo, o un tratamiento que comprende alternar periodos de tratamiento / no tratamiento, en cuyo caso el programa de ajuste ascendente de la dosis anteriormente mencionado podría ser inapropiado. Tales enfermedades pueden comprender, por ejemplo, úlcera, úlcera digital, gangrena diabética, úlcera diabética del pie, úlcera de decúbito (escara de decúbito), trastornos circulatorios periféricos, etc. Por lo tanto, existe una necesidad de desarrollar una formulación i.v. estable y reproducible de selexipag. En un estudio de fase 1, "Biodisponibilidad oral absoluta de selexipag, un novedoso agonista de receptores IP de la prostaciclina oral, en sujetos sanos", el selexipag fue, en general, bien tolerado cuando se administró por vía oral o por infusión i.v. (N. Hurst, P. Kaufmann, M. Richard, B. Astruc, J. Dingemanse, Póster presentado en la reunión anual del Colegio Americano de Farmacología Clínica, 25-27 de septiembre de 2016, Bethesda, EE. UU.). Además, el 15 de junio de 2017 se publicó "Estudio de seguridad del cambio de selexipag oral a selexipag intravenoso en sujetos con hipertensión arterial pulmonar estable" (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03187678).
Surgen dificultades particulares en el desarrollo de dicha formulación i.v. que comprende selexipag del hecho de que es probable que la dosis requerida de selexipag esté en el intervalo de microgramos a miligramos de un solo dígito por día, que requiere un estricto control cuantitativo de la dosis inyectada. Por ejemplo, la adsorción de principio activo sobre las jeringas o el tubo pueden tener un impacto sobre la idoneidad de una formulación i.v. de selexipag. Además, por la naturaleza de selexipag, que es un profármaco hidrolizable, se debe prevenir la hidrólisis prematura al metabolito activo en dicha formulación i.v. La estabilidad, que incluye la estabilidad química, puede, por lo tanto, ser otro criterio importante, para la selección de una composición farmacéutica adecuada para administración i.v.
Ahora se ha encontrado que solo ciertas composiciones que comprenden selexipag, un agente de carga, un detergente y un tampón conducen a formulaciones acuosas químicamente y físicamente estables que se pueden liofilizar reproduciblemente dando una torta estable y reconstituir dando una composición controlada que es adecuada para administración i.v. Se podría evitar la adsorción del principio activo a tubos y jeringas.
1) una primera realización se refiere a una composición farmacéutica acuosa que comprende:
• aproximadamente 0,1 g/kg a 1 g/kg, especialmente aproximadamente 0,5 g/kg (con respecto al peso total de dicha composición farmacéutica acuosa) del compuesto: 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(metilsulfonil)acetamida:
• aproximadamente 2,5 % p/p a 10 % p/p de un agente de carga que es glicina (en particular aproximadamente 3 % p/p a 6 % p/p de glicina; especialmente aproximadamente 5 % p/p de glicina) (es decir, aproximadamente 25-100 g/kg; en particular aproximadamente 30-60 g/kg, especialmente aproximadamente 50 g/kg de glicina);
• aproximadamente 0,05 % p/p a 0,4 % p/p de un detergente que es polisorbato 20 (en particular entre aproximadamente 0,1 % p/p y 0,3 % p/p de polisorbato 20; especialmente aproximadamente 0,1, 0,2 o 0,3 % p/p de polisorbato 20) (en donde preferentemente se usa aproximadamente 5-40 g/kg; en particular entre aproximadamente 10 y 30 g/kg; especialmente aproximadamente 10, 20 o 30 g/kg de una disolución acuosa de aproximadamente 10 % p/p de polisorbato 20); y
• un tampón fosfato acuoso (especialmente un tampón fosfato de sodio acuoso (es decir, un tampón acuoso compuesto de H3PO4 y NaOH)), en donde la cantidad total de dicho tampón fosfato es aproximadamente 5 mmol/kg a 20 mmol/kg (con respecto al peso total de dicha composición farmacéutica acuosa), en particular aproximadamente 10 mmol/kg;
en donde el pH de dicha composición farmacéutica acuosa es entre aproximadamente 7 y 8 (en particular el pH es 7,5 ± 0,3; especialmente 7,5 ± 0,2).
Las presentes composiciones según la realización 1) son mezclas isotrópicas líquidas que contienen el COMPUESTO en forma de base libre. El COMPUESTO se puede usar para la preparación de las presentes composiciones en formas amorfas, o en una o más formas cristalinas, o en mezclas de forma(s) amorfa(s) y cristalina(s). Las formas cristalinas pueden ser anhidras, o formas de solvato o hidrato. Dichas formas morfológicas están englobadas en el alcance de COMPUESTO. Preferentemente, el COMPUESTO se usa en forma cristalina. Las presentes composiciones engloban el COMPUESTO en forma esencialmente pura. La cantidad de COMPUESTO se puede ajustar teniendo en cuenta la pureza química real, o la presencia de un solvato, o hidrato, de COMPUESTO.
El término "agente de carga" se refiere a una sustancia o componente que es químicamente compatible con el principio activo farmacéutico y con excipientes adicionales de una composición, y que añade masa a una composición liofilizada. Un agente de carga adecuado para las composiciones farmacéuticas según la realización 1) de la presente invención es glicina. Los agentes de carga usados normalmente en las composiciones farmacéuticas son, por ejemplo, manitol, trehalosa, L-prolina y polivinilpirrolidona.
El excipiente polisorbato 20 o monolaurato de polioxietilen (20)-sorbitano, como se usa dentro del alcance de la presente invención, se refiere a polisorbato 20 comercialmente disponible (CAS N° 9005-64-5, E 432), preferentemente Tween® 20 / Tween® 20 EMPROVE® de Croda Americas / Merck Chemicals. Las formas comerciales alternativas del polisorbato 20 son, por ejemplo, Armotan® PML 20; Capmul® POE-L; Crillet™ 1; Eumulgin® SML 20; Glycosperse® L-20; Liposorb® L-20; Montanox™ 20; Nonion® L t - 2 2 1 ; Ritabate 20; Sorbax PML-20; T-Maz® 20; Protasorb™ L-20; Tego® SML 20; Alkest® TW 20; Wilsurf® TF-20.
El polisorbato 20 se puede definir como detergente (no iónico) / emulsionante / tensioactivo. Los detergentes, especialmente los productos de detergente comercialmente disponibles, son normalmente compuestos no puros, pero pueden ser en su lugar mezclas complejas de compuestos que contienen un componente de detergente principal primario. El polisorbato 20, por ejemplo, es un detergente no iónico de tipo polisorbato formado por la etoxilación de sorbitano antes de la adición de ácido láurico. El proceso de etoxilación deja la molécula con 20 unidades repetidas de polietilenglicol; en la práctica, éstas están distribuidas en 4 cadenas diferentes que conducen a un producto comercial que contiene un intervalo de especies químicas. El polisorbato 20 puede contener cantidades variables de dicho componente de detergente principal primario, y cantidades residuales de componentes adicionales tales como, por ejemplo, polietilenglicoles residuales (que pueden proceder del proceso químico de producción). La variación anteriormente mencionada en las especies químicas y los componentes adicionales residuales posiblemente comprendidos en el producto comercial están englobados en el alcance del término "polisorbato 20" como se usa en el presente documento.
El % p/p total de las composiciones farmacéuticas como se define en la realización 1), y las realizaciones 2) a 6) de más adelante, es 100.
Para evitar cualquier duda, es bien entendido que las composiciones farmacéuticas como se define en la realización 1) y 2) a 6) a continuación pueden comprender además ingredientes y/o aditivos convencionales adicionales, que se pueden usar solos o en combinación (cantidad suficiente, es decir, en donde se puede necesitar que las cantidades máximas de dichos ingredientes y/o aditivos convencionales adicionales se reduzcan para constituir el % p/p total de 100). Se entiende que las composiciones farmacéuticas como se define en la realización 1) y 2) a 6) de más adelante no comprenderán un agente de carga adicional o un detergente adicional.
Se hace referencia a la amplia bibliografía sobre el sujeto de estos y otros excipientes farmacéuticamente aceptables y procedimientos mencionados en el presente documento, véanse, por ejemplo, R.C. Rowe, P.J. Seskey, S.C. Owen, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5a edición, Pharmaceutical Press 2006; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicado por Lippincott Williams & Wilkins].
Los ejemplos de dichos ingredientes o aditivos convencionales son modificadores de la tonicidad, tales como sales (por ejemplo, NaCl, KCI, MgCI2, CaCh). Los ingredientes o aditivos convencionales adicionales son, por ejemplo, conservantes antimicrobianos, tales como los usados, por ejemplo, en agua bacteriostática para inyectables. Un ejemplo es alcohol bencílico.
Las cantidades absolutas de cada excipiente farmacéuticamente aceptable y las cantidades con respecto a otros excipientes farmacéuticamente aceptables dependen de las propiedades deseadas de la composición farmacéutica y se pueden elegir por experimentación rutinaria.
El porcentaje total en peso de la composición farmacéutica es 100.
El término "composición farmacéutica" es intercambiable con los términos "formulación" o "composición".
A menos que se use con respecto a las temperaturas, el término "aproximadamente" antes de un valor numérico "X" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos el 10 % de X hasta X más el 10 % de X, y preferentemente hasta un intervalo que se extiende desde X menos el 5 % de X hasta X más el 5 % de X (en donde es bien entendido que los valores de porcentaje inferiores a 0 %, respectivamente superiores a 100 %, no son aplicables). En caso de que el término aproximadamente se ponga antes de un intervalo, el intervalo respectivo se debe aplicar a ambos valores del intervalo. En caso de que el término aproximadamente se ponga antes de una lista de valores particulares, el intervalo respectivo se debe aplicar a todos los valores de la lista. Por ejemplo, aproximadamente 10, 20 o 30 g/kg de una disolución acuosa de aproximadamente el 10 % p/p de polisorbato 20 se refiere a 10 ± 1, 20 ± 2, o 30 ± 3 g/kg de una disolución acuosa al 10 ± 1 % p/p de polisorbato 20; preferentemente a 10 ± 0,5, 20 ± 1, o 30 ± 1,5 g/kg de una disolución acuosa al 10 ± 0,5 % p/p de polisorbato 20. En el caso particular de temperaturas, el término "aproximadamente" antes de una temperatura "Y" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 °C hasta Y más 10 °C; y preferentemente, en caso de que la temperatura sea al menos 30 °C, a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 °C hasta Y más 5 °C; o, en caso de que la temperatura sea inferior a 30 °C, a un intervalo que se extiende desde Y menos 2 °C hasta Y más 2 °C. Siempre que la palabra "entre" o "hasta" se use para describir un intervalo numérico, se debe entender que los puntos finales del intervalo indicado se desvelan explícitamente y se incluyen en el intervalo. Por ejemplo: si se describe que un intervalo de temperatura está entre 40 °C y 80 °C (o 40 °C a 80 °C), esto significa que los puntos finales 40 °C y 80 °C están incluidos en el intervalo; o si se define una variable como que es un número entero entre 1 y 4 (o 1 a 4), esto significa que la variable es el número entero 1,2, 3 o 4.
La expresión "% p/p" (o % (peso/peso)) se refiere a un porcentaje en peso en comparación con el peso total de la composición considerada. Si no se establece explícitamente de otro modo, el peso total considerado es el peso total de la composición farmacéutica. En caso de que se dé un cierto valor como % de valor, en ausencia de especificación adicional, dicho valor se refiere a % p/p. La expresión (p/p) referente a una relación se refiere a una relación en peso de los componentes respectivos.
El término "que consiste esencialmente en" se entiende en el contexto de la presente invención que significa especialmente que la composición respectiva consiste en una cantidad de al menos el 90, en particular de al menos el 95, especialmente de al menos el 99, y preferentemente en una cantidad del 100 por ciento en peso (es decir, en el significado de "que consiste en") de la composición respectiva en las cantidades como se establece explícitamente en la realización respectiva. El término "que comprende" se debe entender preferentemente en el significado del término "que consiste esencialmente en".
El término "esencialmente", por ejemplo, cuando se usa en un término tal como "esencialmente puro", se entiende en el contexto de la presente invención que significa especialmente que la composición / compuesto respectiva, etc. consiste en una cantidad de al menos el 90, especialmente de al menos el 95, y en particular de al menos el 99 por ciento en peso de la composición pura respectiva / compuesto, etc.
En lo sucesivo se presentan realizaciones adicionales de la invención:
2) En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica según la realización 1), que comprende:
• aproximadamente 0,1 g/kg a 1 g/kg, especialmente aproximadamente 0,5 g/kg del compuesto: 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(metilsulfonil)acetamida;
• aproximadamente 3 % p/p a 6 % p/p de glicina; especialmente 5 ± 0,5 % p/p de glicina (es decir, 50 ± 5 g/kg de glicina);
• aproximadamente 0,1 % p/p a 0,3 % p/p (especialmente aproximadamente 0,1 % p/p, 0,2 % p/p, o 0,3 % p/p) de polisorbato 20 (en donde se usa preferentemente aproximadamente 10 g/kg, 20 g/kg o 30 g/kg de una disolución acuosa de aproximadamente el 10 % p/p de polisorbato 20); y
• tampón fosfato de sodio acuoso (compuesto de H3 PO4 y NaOH), en donde la concentración de dicho tampón fosfato de sodio es aproximadamente 5 mmol/kg a 20 mmol/kg, en particular aproximadamente 10 mmol/kg;
en donde el pH de dicha composición farmacéutica es 7,5 ± 0,2.
3) En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica según la realización 1), que comprende:
• aproximadamente 0,1 g/kg a 1 g/kg, especialmente aproximadamente 0,5 g/kg del compuesto: 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(metilsulfonil)acetamida;
• 5 ± 0,5 % p/p de glicina (es decir, 50 ± 5 g/kg de glicina);
• aproximadamente 0,3 % p/p de polisorbato 20 (en donde se usa preferentemente aproximadamente 30 g/kg de una disolución acuosa de aproximadamente el 10 % p/p de polisorbato 20); y
• tampón fosfato de sodio acuoso (es decir, un tampón acuoso compuesto de H3 PO4 y NaOH), en donde la concentración de dicho tampón fosfato de sodio es aproximadamente 5 mmol/kg a 20 mmol/kg, en particular aproximadamente 10 mmol/kg;
en donde el pH de dicha composición farmacéutica es 7,5 ± 0,2.
4) En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica según la realización 1), que comprende:
• aproximadamente 0,1 g/kg a 1 g/kg, especialmente aproximadamente 0,5 g/kg del compuesto: 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(metilsulfonil)acetamida;
• 5 ± 0,5 % p/p de glicina (es decir, 50 ± 5 g/kg de glicina);
• aproximadamente 0,2 % p/p de polisorbato 20 (en donde se usa preferentemente aproximadamente 20 g/kg de una disolución acuosa de 10 % p/p de polisorbato 20); y
• tampón fosfato de sodio acuoso (es decir, un tampón acuoso compuesto de H3 PO4 y NaOH), en donde la concentración de dicho tampón fosfato de sodio es aproximadamente 5 mmol/kg a 20 mmol/kg, en particular aproximadamente 10 mmol/kg;
en donde el pH de dicha composición farmacéutica es 7,5 ± 0,2.
5) En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica según la realización 1), que comprende:
• aproximadamente 0,1 g/kg a 1 g/kg, especialmente aproximadamente 0,5 g/kg del compuesto: 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(metilsulfonil)acetamida;
• 5 ± 0,5 % p/p de glicina (es decir, 50 ± 5 g/kg de glicina);
• aproximadamente 0,1 % p/p de polisorbato 20 (en donde se usa preferentemente aproximadamente 10 g/kg de una disolución acuosa de 10 % p/p de polisorbato 20); y
• tampón fosfato de sodio acuoso (es decir, un tampón acuoso compuesto de H3 PO4 y NaOH), en donde la concentración de dicho tampón fosfato de sodio es aproximadamente 5 mmol/kg a 20 mmol/kg, en particular aproximadamente 10 mmol/kg;
en donde el pH de dicha composición farmacéutica es 7,5 ± 0,2.
6) En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica según una cualquiera de las realizaciones 1) a 5), en donde el compuesto 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(metilsulfonil)acetamida en forma cristalina, especialmente en forma cristalina esencialmente pura (preferentemente en forma cristalina esencialmente pura I o forma cristalina esencialmente pura II como se desvela en el documento de patente WO2010/150865), se usa para la preparación de dicha composición. La composición farmacéutica según la presente invención, antes de la liofilización, se llenará preferentemente en recipientes (recipientes de dosis unitaria o multi-dosis, tales como viales) adecuados para el almacenamiento de la torta liofilizada, y adecuados para la posterior reconstitución de la composición farmacéutica. Dichos recipientes se pueden llenar bajo una atmósfera de gas inerte (tal como en particular una atmósfera de nitrógeno). Dicha atmósfera de gas inerte puede reducir la degradación oxidativa del principio activo. Una realización adicional se refiere así a un recipiente, tal como por ejemplo un vial, una ampolla, una jeringa, un dispositivo de cámara acoplada, un dispositivo de pluma, o un dispositivo de autoinyector, especialmente un vial, lleno con una composición farmacéutica según una cualquiera de las realizaciones 1) a 6).
7) Una realización adicional se refiere a un método para la preparación de una composición farmacéutica liofilizada (es decir, una torta liofilizada); comprendiendo dicho método farmacéutico las etapas de:
a) preparar una composición farmacéutica acuosa según una cualquiera de las realizaciones 1) a 6); y b) liofilizar dicha composición farmacéutica acuosa para formar una torta usando un método que comprende las etapas de:
(i) congelar la composición farmacéutica acuosa a una primera temperatura durante un periodo suficiente para transformar la formulación líquida en estado sólido (especialmente durante un periodo
de al menos aproximadamente 1 hora), en donde dicha primera temperatura está en el intervalo de aproximadamente -55 °C a -25 °C (especialmente aproximadamente -45 °C);
(ii) templar la composición congelada a una segunda temperatura (en particular durante un periodo de al menos aproximadamente 1 hora, especialmente al menos aproximadamente 2 horas); en donde dicha segunda temperatura está en el intervalo de aproximadamente -20 °C a -1 °C (en particular aproximadamente -10 °C a -2 °C; especialmente aproximadamente -3 °C);
(iii) someter la composición congelada a un vacío (en particular un vacío de aproximadamente 0,1 a 1,5 mbar, especialmente aproximadamente 0,2 a 1,2 mbar, en particular 0,5 ± 0,1 mbar) a una tercera temperatura en donde dicha tercera temperatura está en el intervalo de aproximadamente -55 °C a -25 °C (especialmente aproximadamente -45 °C); y
(iv) secar la composición en dicho vacío a una cuarta temperatura (en particular durante un periodo de al menos aproximadamente 2 horas, especialmente de al menos aproximadamente 5 horas, en particular entre aproximadamente 5 y 15 horas, aproximadamente 5 y 19 horas, preferentemente entre aproximadamente 5 y 22 horas o entre 5 y 15 horas), en donde dicha cuarta temperatura está en el intervalo de aproximadamente 20 °C a 40 °C; en particular en el intervalo de aproximadamente 25 °C a 35 °C; especialmente aproximadamente 35 °C.
(v) opcionalmente, la composición se puede mantener a una temperatura de cierre de aproximadamente 20 °C a 35 °C, preferentemente 20 °C.
El término "torta" se refiere a un material sólido seco que resulta cuando una formulación líquida se ha liofilizado o secado por congelación.
8) Una realización adicional se refiere a una composición farmacéutica liofilizada preparada por liofilización de una composición farmacéutica acuosa según una cualquiera de las realizaciones 1) a 6); especialmente usando el método de la realización 7).
9) En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica liofilizada según la realización 8); en donde dicha composición farmacéutica liofilizada está en un recipiente; en particular en un vial o en una jeringa; especialmente en un vial.
10) En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica liofilizada según las realizaciones 8) o 9); en donde dicha composición farmacéutica liofilizada tiene un contenido de agua residual inferior a aproximadamente el 2 % p/p (por ejemplo, como se determina usando un análisis de Karl Fischer); en particular inferior a aproximadamente el 1,5 % p/p.
11) En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica liofilizada según una cualquiera de las realizaciones 7) a 10); en donde dicha composición farmacéutica liofilizada es químicamente estable a temperatura ambiente y una humedad relativa de aproximadamente el 75 % o inferior (especialmente a aproximadamente 25 °C y aproximadamente 60 % de HR) durante al menos 6 meses.
12) En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica liofilizada según una cualquiera de las realizaciones 7) a 10); en donde dicha composición farmacéutica liofilizada es químicamente estable a aproximadamente 2 - 8 °C y una humedad relativa de aproximadamente el 75 % o inferior (especialmente aproximadamente el 60 % de HR) durante al menos 12 meses.
13) En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica liofilizada según una cualquiera de las realizaciones 7) a 10); en donde la torta de dicha composición farmacéutica liofilizada es físicamente estable a temperatura ambiente y una humedad relativa de aproximadamente el 75 % o inferior (especialmente a aproximadamente 25 °C y aproximadamente el 60 % de HR) durante al menos 6 meses.
14) Una realización adicional se refiere a un método para la preparación de una composición farmacéutica reconstituida; comprendiendo dicho método la etapa de reconstituir la composición farmacéutica liofilizada según una cualquiera de las realizaciones 8) a 13) añadiendo al menos un diluyente a dicha composición liofilizada.
Los diluyentes adecuados para reconstituir dicha composición farmacéutica incluyen cualquier diluyente que sea un vehículo seguro, estable y farmacéuticamente aceptable. Se prefiere agua para inyectables (WFI), tal como especialmente agua estéril para inyectables (SWFI) o agua bacteriostática para inyectables (BWFI), que opcionalmente contiene un modificador de la tonicidad, o mezclas de varios modificadores de la tonicidad. Los diluyentes preferidos son WFI y especialmente solución salina acuosa (preferentemente fisiológica).
15) En otra realización, la invención se refiere a un método según la realización 20); en donde dicho diluyente es agua para inyectables o solución salina (en particular solución salina, especialmente solución salina fisiológica / solución salina acuosa que tiene una concentración de aproximadamente el 0,9 % p/p).
16) En otra realización, la invención se refiere a un método según las realizaciones 14) o 15); en donde dicha composición farmacéutica reconstituida se diluye además con un segundo diluyente (se diluye especialmente hasta un volumen total de aproximadamente 50 mL) (en donde se entiende que dicho segundo diluyente puede ser igual o diferente del primer diluyente).
17) En otra realización, la invención se refiere a un método según la realización 16); en donde dicho segundo diluyente es solución salina, especialmente solución salina fisiológica / solución salina acuosa que tiene una concentración de aproximadamente el 0,9 % p/p.
18) Una realización adicional se refiere a una composición farmacéutica reconstituida preparada a partir de una composición farmacéutica liofilizada según una cualquiera de las realizaciones 8) a 13); especialmente preparada según el método de las realizaciones 14) o 15); en donde especialmente dicha composición farmacéutica reconstituida se reconstituye usando, como diluyente, agua para inyectables (especialmente agua estéril para inyectables) o solución salina (especialmente solución salina fisiológica / solución salina acuosa que tiene una concentración de aproximadamente el 0,9 % p/p).
19) En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica reconstituida según la realización 18); en donde dicha composición farmacéutica reconstituida está en un recipiente; en particular un vial, una ampolla, o una jeringa; especialmente en un vial.
20) En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica reconstituida según las realizaciones 18) o 19); en donde dicha composición farmacéutica reconstituida se reconstituye en un tiempo de reconstitución inferior a aproximadamente 2 minutos, en particular en aproximadamente 1 minuto o menos, especialmente en aproximadamente 30 segundos o menos.
21) En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica reconstituida según una cualquiera de las realizaciones 18) a 20); en donde dicha composición farmacéutica reconstituida se reconstituye usando, como diluyente, agua para inyectables (especialmente agua estéril para inyectables) o solución salina (especialmente solución salina fisiológica / solución salina acuosa que tiene una concentración de aproximadamente el 0,9 % p/p); en donde el volumen total de dicha composición farmacéutica reconstituida es en particular entre aproximadamente 2 y 10 mL, especialmente entre aproximadamente 3 y 4,5 mL, o preferentemente entre aproximadamente 8 y 8,5 mL.
22) En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica reconstituida según una cualquiera de las realizaciones 18) a 21); en donde dicha composición farmacéutica reconstituida tiene una osmolalidad inferior a aproximadamente 1500 mOsmol/kg, especialmente inferior a aproximadamente 1000 mOsmol/kg, en particular una osmolalidad inferior a aproximadamente 950 mOsmol/kg; en donde el volumen total es especialmente entre aproximadamente 8 mL y 8,5 mL.
23) En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica reconstituida según una cualquiera de las realizaciones 18) a 22); en donde dicha composición farmacéutica reconstituida contiene aproximadamente 0,1 a 0,5 mg/mL, especialmente aproximadamente 0,225 mg/mL del compuesto: 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(metilsulfonil)acetamida.
24) Una realización adicional se refiere a una composición farmacéutica reconstituida para administración i.v. según una cualquiera de las realizaciones 18) a 23); en donde dicha composición farmacéutica reconstituida, o una parte de dicha composición farmacéutica reconstituida, se diluye más (especialmente se diluye más hasta un volumen total de aproximadamente 50 mL); especialmente según el método de las realizaciones 16) o 17); en donde dicha composición farmacéutica reconstituida y más diluida contiene una cantidad de aproximadamente 4,5 pg/mL, 9 pg/mL, 13,5 pg/mL, 18 pg/mL, 22,5 pg/mL, 27 pg/mL, 31,5 pg/mL o 36 pg/mL del compuesto 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(metilsulfonil)acetamida; en donde la tolerancia de dichas cantidades es en particular del 10 %, especialmente del 5 %.
25) En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica reconstituida y más diluida según la realización 24); en donde dicha composición farmacéutica reconstituida y más diluida se diluye más usando solución salina (especialmente hipotónica o solución salina fisiológica, en particular solución salina fisiológica / solución salina acuosa que tiene una concentración de aproximadamente el 0,9 % p/p); en donde especialmente el volumen total de dicha composición farmacéutica reconstituida y más diluida es 50 mL.
26) En otra realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica reconstituida y más diluida según las realizaciones 24) o 25); en donde dicha composición farmacéutica reconstituida y más diluida tiene una osmolalidad inferior a aproximadamente 1000 mOsmol/kg (especialmente inferior a aproximadamente 500 mOsmol/kg, en particular es aproximadamente isotónica).
La osmolalidad es una medición de la concentración de un líquido que se representa por el número de solutos por kg de líquido. La osmolalidad normal del líquido extracelular en el cuerpo humano es aproximadamente 275 295 mOsmol/kg. Las disoluciones hipertónicas tienen una osmolalidad superior a la del líquido extracelular (superior a aproximadamente 350 mOsmol/kg); las disoluciones fisiológicas (o isotónicas) tienen una osmolalidad similar a la
osmolalidad del cuerpo (aproximadamente 275-295 mOsmol/kg), las disoluciones hipotónicas tienen una osmolalidad inferior al cuerpo (inferior a aproximadamente 250 mOsmol/kg) que promueve activamente la absorción de líquidos.
Las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden usar como un medicamento.
Las composiciones farmacéuticas según la invención son adecuadas para administración i.v.; y pueden ser adecuadas para las vías alternativas de administración parenteral, tales como administración subcutánea o intramuscular; o cuando se transforme en un aerosol, para administración inhalada.
Las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden usar especialmente para la preparación de un medicamento, y/o son especialmente adecuadas para su uso en el tratamiento de úlcera, úlcera digital, gangrena diabética, úlcera diabética del pie, úlcera de decúbito (escara de decúbito), hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar, enfermedad de Fontan e hipertensión pulmonar asociada a enfermedad de Fontan, sarcoidosis e hipertensión pulmonar asociada a sarcoidosis, trastorno circulatorio periférico (por ejemplo, oclusión arterial crónica, claudicación intermitente, embolia periférica, síndrome de vibración, enfermedad de Raynaud), enfermedad del tejido conjuntivo (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, síndrome vasculítico), reoclusión/reestenosis después de angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP), arteriosclerosis, trombosis (por ejemplo, trombosis cerebral en fase aguda, embolia pulmonar), ataque isquémico transitorio (AIT), neuropatía diabética, trastorno isquémico (por ejemplo, infarto cerebral, infarto de miocardio), angina (por ejemplo, angina estable, angina inestable), enfermedades renales crónicas que incluyen glomerulonefritis y nefropatía diabética en cualquier estadio, alergia, asma bronquial, reestenosis después de intervención coronaria, tal como aterectomía e implante de prótesis endovascular, trombocitopenia por diálisis, las enfermedades en las que participa la fibrosis de órganos o tejidos [por ejemplo, enfermedades renales, tales como nefritis tubulointersticial), enfermedades respiratorias (por ejemplo, neumonía intersticial, fibrosis pulmonar (idiopática), enfermedad pulmonar obstructiva crónica), enfermedades digestivas (por ejemplo, hepatocirrosis, hepatitis viral, pancreatitis crónica y cáncer estomacal escirroso), enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, fibrosis miocárdica), enfermedades de los huesos y las articulaciones (por ejemplo, fibrosis de la médula ósea y artritis reumatoide), enfermedades de la piel (por ejemplo, cicatriz después de operación, cicatriz por agua hirviendo, queloide y cicatriz hipertrófica), enfermedades obstétricas (por ejemplo, histeromioma), enfermedades urinarias (por ejemplo, hipertrofia prostática), otras enfermedades (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, peritonitis esclerosante, diabetes de tipo I y adherencias de órganos después de operación)], disfunción eréctil (por ejemplo, disfunción eréctil diabética, disfunción eréctil psicogénica, disfunción eréctil psicótica, disfunción eréctil asociada a insuficiencia renal crónica, disfunción eréctil después de operación intrapélvica para extirpar la próstata, y disfunción eréctil vascular asociada al envejecimiento y arteriosclerosis), enfermedad inflamatoria del intestino (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, tuberculosis intestinal, colitis isquémica y úlcera intestinal asociada a enfermedad de Behcet), gastritis, úlcera gástrica, oftalmopatía isquémica (por ejemplo, oclusión de la arteria retiniana, oclusión de la vena retiniana, neuropatía óptica isquémica), hipoacusia súbita, necrosis avascular de hueso, daño intestinal provocado por la administración de un agente antiinflamatorio no esteroideo y síntomas asociados a estenosis de canal espinal lumbar.
Las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden usar en particular para la preparación de un medicamento, y/o son especialmente adecuadas, para su uso en el tratamiento de úlcera, úlcera digital, gangrena diabética, úlcera diabética del pie, hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar, enfermedad de Fontan e hipertensión pulmonar asociada a enfermedad de Fontan, sarcoidosis e hipertensión pulmonar asociada a sarcoidosis, trastorno circulatorio periférico (por ejemplo, claudicación intermitente, enfermedad de Raynaud), enfermedad del tejido conjuntivo (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia), enfermedades renales crónicas que incluyen glomerulonefritis y nefropatía diabética en cualquier estadio, enfermedades en las que participa la fibrosis de órganos o tejidos [por ejemplo, enfermedades renales, tales como nefritis tubulointersticial), o enfermedades respiratorias (por ejemplo, neumonía intersticial (usual) / fibrosis pulmonar (idiopática))].
Se considera que una composición farmacéutica acuosa (por ejemplo, reconstituida, o reconstituida y más diluida) se considera físicamente "estable" si durante un cierto periodo de tiempo al menos el 80 %, preferentemente al menos el 90 % y lo más preferentemente al menos el 95 % del contenido inicial del COMPUESTO se mantiene durante dicho periodo de tiempo en un estado solubilizado.
Una composición liofilizada (es decir, una torta liofilizada) se considera físicamente "estable" si durante un cierto periodo de tiempo se observan variaciones inferiores al 30 %, preferentemente inferiores al 20 % y lo más preferentemente inferiores al 10 % con respecto al tiempo de reconstitución y/o humedad residual. Además, se puede considerar el aspecto de la torta como criterio para determinar la estabilidad física de una composición liofilizada.
Se considera que una composición farmacéutica es químicamente "estable" si en ciertas condiciones y durante un cierto periodo de tiempo al menos el 80 %, en particular al menos el 95 %, especialmente al menos el 98 % y preferentemente al menos el 99 % del contenido inicial del COMPUESTO se mantiene en dichas condiciones y durante dicho periodo de tiempo sin degradación. La degradación se puede definir especialmente como degradación que produce menos del 1 %, preferentemente menos del 0,5 %, de ácido 2-(4-((5,6-difenilpirazin-2-il)(isopropil)amino)butoxi)acético (es decir, el producto resultante de la hidrólisis de COMPUESTO) en las condiciones especificadas y durante el periodo especificado.
Además, en particular para cualquier composición farmacéutica acuosa, se puede considerar además la estabilidad química bajo exposición a luz (medida, por ejemplo, usando una bombilla L58W/840 de OSRAM a una distancia de 65 cm). Los valores anteriores que definen la estabilidad química están en ausencia de exposición adicional a la luz.
Preferentemente, las composiciones farmacéuticas liofilizadas de la presente invención serán químicamente y físicamente "estables" durante al menos 6, preferentemente durante al menos 12 meses, cuando se mantengan a una temperatura de 5 °C a 50 °C y una HR de aproximadamente el 75 % o inferior. Más preferentemente, serán estables durante al menos 6 o preferentemente durante 12 meses cuando se mantengan a una temperatura de 15 °C a 45 °C y una HR de aproximadamente el 75 % o inferior. Lo más preferido, serán estables durante al menos 6 o preferentemente durante 12 meses cuando se mantengan a una temperatura de 25 °C a 40 °C y una HR de aproximadamente el 75 % o inferior, especialmente a 40 °C y el 75 % de HR, o en particular a 25 °C y 60 % de HR.
Preferentemente, las composiciones farmacéuticas acuosas (por ejemplo, la composición acuosa antes de la liofilización, la formulación reconstituida, o la formulación reconstituida y más diluida) de la presente invención serán químicamente y físicamente "estables" durante al menos 6 horas, preferentemente durante al menos 12 horas cuando se mantengan a una temperatura de 5 °C a 50 °C. Más preferentemente, serán estables durante al menos 6 o preferentemente durante 12 horas cuando se mantengan a una temperatura de 15 °C a 45 C. Lo más preferido, serán estables durante al menos 6 o preferentemente durante 12 horas cuando se mantengan a una temperatura de 25 °C a 40 °C, especialmente a temperatura ambiente.
La estabilidad química de las composiciones farmacéuticas se puede probar de manera convencional, por ejemplo por medición del COMPUESTO y sus productos de degradación (tal como especialmente el ácido 2-(4-((5,6-d ifenilpirazin-2-il)(isopropil)amino) butoxi)acético). El contenido de COMPUESTO y sus productos de degradación se puede evaluar por HPLC convencional.
La estabilidad física de las composiciones farmacéuticas se puede probar de manera convencional, por ejemplo, por medición del tiempo de reconstitución; contenido de agua; aspecto y/o microscopía de la composición liofilizada (es decir, una torta liofilizada), por ejemplo después del almacenamiento a una cierta temperatura y humedad relativa durante periodos de tiempo definidos; y por medición de la capacidad de la formulación acuosa (por ejemplo, la composición acuosa antes de la liofilización, la formulación reconstituida, o la formulación reconstituida y más diluida) para mantener la solubilización del fármaco y para prevenir la precipitación después del almacenamiento a una cierta temperatura durante periodos de tiempo definidos.
La composición farmacéutica acuosa según una cualquiera de las realizaciones 1) a 6) se puede formular en recipientes. Por ejemplo, un tamaño de lote correspondiente a 500 mg de COMPUESTO (tamaño de lote de 1 kg de composición farmacéutica) puede conducir a 250 viales de aproximadamente 3,8 g de composición farmacéutica por vial, y pueden estar compuesta del siguiente modo:
Las cantidades se pueden ajustar para la pureza del ingrediente respectivo, que puede dar lugar a elevadas cantidades de COMPUESTO.
El proceso para la preparación de una composición farmacéutica liofilizada como se describe antes y llenada en un recipiente según la presente invención puede comprender las siguientes etapas:
• Mezclar la cantidad de COMPUESTO: valor objetivo: 0,500 g (por ejemplo en un vaso de precipitados de vidrio de 1500 mL); con las cantidades respectivas de WFI: valor objetivo: 800 g; glicina: valor objetivo: 50,00 g; 10 % (p/p) de polisorbato 20: valor objetivo: 30,00 g; 15 % (p/p) de NaOH: valor objetivo: 3,16 g; y ácido fosfórico, 85 % (p/p): valor objetivo: 1,153 g;
• Agitar hasta la homogeneidad.
• Ajustar el pH hasta pH 7,5 usando 1,0 % (p/p) de NaOH.
• Añadir WFI hasta el peso objetivo: 1000 g.
• Filtrar (por ejemplo, en condición de flujo laminar a través de un filtro de membrana de PVDF de 0,22 pm).
• Llenar los viales (por ejemplo, en condición de flujo laminar): Peso de llenado objetivo: 3,80 g ± 3 %.
El proceso para la liofilización de la composición farmacéutica anterior puede comprender, por ejemplo, las siguientes etapas:
Un proceso alternativo para la liofilización de la composición farmacéutica anterior puede comprender, por ejemplo, las siguientes etapas:
La etapa de temple (etapas 4 a 6) en el proceso anterior es opcional. Un proceso que comprende una etapa de temple puede prevenir el encogimiento en la región inferior de la torta, así como la formación de cubierta de la torta.
Un proceso alternativo adicional para la liofilización de la composición farmacéutica anterior puede comprender, por ejemplo, las siguientes etapas:
En otras palabras, la temperatura de cierre puede ser una quinta temperatura, con respecto a la realización 7), concretamente aproximadamente 20 °C. Otra vez, la etapa de temple (etapas 4 a 6) en el proceso anterior es opcional. Un proceso que comprende una etapa de temple puede prevenir el encogimiento en la región inferior de la torta, así como la formación de cubierta de la torta.
Después del proceso para la liofilización de la composición farmacéutica anterior, los viales se pueden sellar, por ejemplo, por plegado, usando el siguiente proceso:
• Poner las cápsulas sobre cada vial y plegar, por ejemplo, con una máquina plegadora semiautomática o completamente automática, o equivalente.
La composición farmacéutica liofilizada se puede reconstituir usando el siguiente proceso:
Añadir solución salina o WFI (por ejemplo, valor objetivo 8,1 mL) y agitar suavemente hasta que la torta se disuelva completamente.
EJEMPLOS
Abreviaturas (como se usan en el presente documento y en la descripción anterior):
ac. acuosa
atm presión atmosférica
DSC calorimetría diferencial de barrido
HPLC cromatografía de líquidos de alta resolución
min minuto(s)
poloxámero 188 copolímero de polioxipropileno-polioxietileno, por ejemplo, Kolliphor® P188
PS20 polisorbato 20, por ejemplo, Tween® 20
PS80 polisorbato 80, por ejemplo, Tween® 80
HR humedad relativa
RP fase inversa
TA temperatura ambiente
WFI agua para inyectables
Los materiales de partida se compraron de proveedores comerciales:
Sal de sodio de ácido octano-1-sulfónico (> 98 %) Carl Roth GmbH KK55.2
Agua purificada (< 0,2 pmS/cm, < 10 ppb de COT) 
Solución salina para infusión, 0,9 % B Braun 6726174
Ácido o-fosfórico, 85 % Merck KGaA 1.00563.1000
Metanol, gradiente de HPLC de ROTISOLV® Carl Roth GmbH 4627.2
Hidróxido sódico, > 98 %, (Ph. Eur., USP, BP, en Carl Roth GmbH P031
lentejas)
Kolliphor® P 188, poloxámero, Ph EUR BASF 50259527
Tween® 20 EMPROVE® (exp, Ph. Eur. JPE ,NF) Merck Chemicals 8.17072.1000
Tween® 80, EMPROVE (exp, Ph. Eur., JP, NF) Merck Chemicals 8.17061.1000
Glicina (> 98,5 % Ph. Eur) Carl Roth GmbH T873
Trehalosa dihidrato, 100PH Hayashibara 33016
Kollidon® 17 PF, polivinilpirrolidona BASF 51598188 Material 
Columna de RP-HPLC Phenomenex CH0-3387
Viales para HPLC de vidrio ámbar WICOM Germany GmbH WIC 42720
Viales de vidrio 10R, tipo I FIOLAX Nipro Glass Germany MG037-002-0049-086 Tapón para liofilización de 20 mm, 13194023 West Pharmaceutical 7002-2716
Jeringa Luer-Lok, ámbar BD Plastipak™ 300869
Tubo de infusión Cair LGL P03115B
Filtro de jeringa de PVDF, 0,22 gm Merck Millipore Ltd. SLGOMA33RS Unidad de filtro de jeringa Millex®-GV de 33 mm, Merck Millipore Ltd. SLGV033RS
0,22 gm, membrana de PVDF
Combi-Stopper con cierre roscado de ajuste hermético Braun 4495101
Tubo de silicona para filtración estéril, espesor 1,6 mm, Carl Roth GmbH CH26.1
0 interno 3,2 mm, 0 externo 6,4 mm
Puntas de PD para pipeta multietapa Brand® 702382
Se usaron los siguientes aparatos:
Equipo de HPLC
Fabricante: Agilent Technologies (Santa Clara, CA, EE. UU.)
Tipo: Serie 1100
Desgasificador: G1322A
BinPump: G1312A
ALS: G1329A
ALSTherm: G1330A
ColCom: G1316A
VWD: G1314A
Software de gestión de la cromatografía: Dionex, Chromeleon 6.80 Agilent, Chemstation B.04.03 SP1 Wyatt,
Astra 6.1
Espectrofotómetro de UV: Cary 50 de Agilent Technologies; suministro de agua purificada: Ultra Clean UV UF TM de Siemens; pH-metro: SevenMulti de Mettler Toledo; electrodo: InLab Micro; balanza: Kern EW 6200-2NM Preparación de COMPUESTO:
La preparación de selexipag (COMPUESTO: 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(metilsulfonil)acetamida) se describe en el documento de patente WO2002/088084. La preparación de formas polimórficas, es decir, las formas cristalinas I, II, y III de la base libre se desvela en el documento de patente WO2010/150865; las formas polimórficas de sales farmacéuticamente aceptables se desvelan en el documento de patente WO2011/024874. Se usó el COMPUESTO en los siguientes ejemplos y ensayos en forma de la base libre, especialmente los cristales de forma polimórfica I.
Métodos analíticos
Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
Se evalúan las propiedades térmicas de la disolución de medicamento a granel congelada por calorimetría diferencial de barrido. Por DSC se pueden identificar las temperaturas de transición de fase (es decir, punto de cristalización y
de fusión) midiendo el comportamiento de la muestra cuando se enfría / calienta en comparación con un platillo de referencia vacío. Cuando ocurre una reacción endotérmica como la fusión, el sistema tiene que poner más energía en la muestra que en la referencia para mantener ambas al mismo nivel de temperatura. Esta potencia requerida se mide y se usa para el cálculo de la temperatura de transición de fase y la entalpía.
Las temperaturas de transición de fase de las composiciones antes de la liofilización se determinan por calorimetría diferencial de barrido usando un DSC-8000 (Perkin Elmer, Waltham, MA, EE. UU.). Se pesan aproximadamente 20 mg de la disolución correspondiente en un platillo de muestra de aluminio de 50 pL. El platillo se sella con una cubierta de DSC de aluminio cerrada. Se usa un platillo de muestra de aluminio cerrado como referencia. Se realiza el siguiente ciclo:
La evaluación del punto de fusión se realiza en la segunda etapa de calentamiento.
HPLC de fase inversa para los análisis de contenido y de pureza
Se usa RP-HPLC para cuantificar el COMPUESTO en las composiciones liofilizadas y para separar el COMPUESTO de las posibles impurezas para clasificar la pureza del producto. Se convierten las mediciones de RP-HPLC por cálculo en concentración de COMPUESTO en la muestra respectiva.
Parámetros cromatográficos
Fase móvil: Se disuelven 3,24 g de sal de sodio de ácido octano-1-sulfónico en 1500 mL de agua purificada. Se añaden 1,5 mL de ácido o-fosfórico al 85 %. Se añaden 3500 mL de metanol.
Caudal: 1,0 mL/min isocrático
Temperatura: 40 °C
VWD: 302 nm
Volumen de inyección: 10 pL
Temperatura de la muestra: 10 °C
Tiempo de ejecución: 40 min
Disolución de referencia y curva de calibración
Diluyente: 70 % de metanol, 30 % de agua purificada (v/v)
Disolución madre habitual (100 pg/mL de COMPUESTO):
Se llena un recipiente de vidrio marrón volumétrico de 200 mL con 180 mL de diluyente. Posteriormente se añaden 20 mg de material de referencia de COMPUESTO. La mezcla se trata en un baño de ultrasonidos durante 10 minutos a 20 °C. El volumen se llena hasta 200 mL después de la disolución completa del COMPUESTO.
Disolución habitual (5 pg/mL): (v/v) usando diluyente. Se diluye la disolución madre habitual (100 pg/mL) 1:20
Curva de calibración:
Se aplican cinco volúmenes de inyecciones diferentes de la disolución de referencia (5 pg/mL) a la columna en etapas equidistantes (es decir, 5 pL, 10 pL, 15 pL, 20 pL y 25 pL) al principio y al final de cada secuencia de análisis. Las áreas detectadas de los picos se alinean con las masas aplicadas respectivas y se genera una fórmula para la conversión de respuestas medidas por UV en la masa de COMPUESTO por regresión lineal de los valores medios. Preparación de muestras
Diluyente: 70 % de metanol, 30 % de agua purificada (v/v)
Antes del análisis, las muestras se diluyeron hasta una concentración de 10 pg/mL usando diluyente o se usaron sin diluir si la concentración era inferior a 10 pg/mL.
Valoración de Karl-Fischer para el análisis de humedad residual
Se pesan 50-100 mg de tres viales aleatorios de cada ciclo de liofilización en un vial de vidrio que está sellado con una cápsula plegada. La muestra se transfiere al horno del coulómetro de Karl Fischer (756/774; Metrohm) que se calienta hasta 100 °C. Se penetra el tabique de la cápsula con una aguja de inyección, y el vapor de agua generado se transfiere directamente a la cámara de valoración del coulómetro de Karl Fischer por flujo de nitrógeno seco. Se usan viales de vidrio vacío para la corrección del blanco.
Aspecto visual
Se hacen fotografías de los viales a modo de ejemplo después de cada ciclo de liofilización.
Se retiran los liofilizados del vial rompiendo cuidadosamente el vial de vidrio y la torta liofilizada se corta verticalmente para tamizar su capa interna para las zonas de colapso.
Microscopía electrónica de barrido (SEM)
Se analizan los liofilizados por SEM para evaluar su microestructura. Se cortan cuidadosamente los liofilizados respectivos y las secciones transversales verticales, así como se analizan las superficies superiores/inferiores por SEM.
Ejemplo 1:
Se compuso y preparó un tamaño de lote correspondiente a 500 mg de COMPUESTO (tamaño de lote de 1 kg de composición farmacéutica), que conduce a 250 viales de aproximadamente 3,8 g de composición farmacéutica por vial, del siguiente modo:
• Llenar la cantidad de WFI en un vaso de precipitados de vidrio de 1500 mL: Valor objetivo: 800 g.
• Añadir la cantidad de 15 % (p/p) de NaOH: Valor objetivo: 3,16 g.
• Agitar hasta homogeneidad.
• Añadir la cantidad de COMPUESTO: Valor objetivo: 0,500 g.
• Agitar hasta homogeneidad.
• Añadir la cantidad de glicina: Valor objetivo: 50,00 g.
• Agitar hasta homogeneidad.
• Añadir la cantidad de 10 % (p/p) de polisorbato 20: Valor objetivo: 30,00 g.
• Agitar hasta homogeneidad.
• Añadir la cantidad de ácido fosfórico, 85 % (p/p): Valor objetivo: 1,153 g.
• Agitar hasta homogeneidad.
• Ajustar el pH hasta pH 7,5 usando 1,0 % (p/p) de NaOH.
• Añadir WFI hasta el peso objetivo: 1000 g.
• Filtrar en condición de flujo laminar a través de un filtro de membrana de PVDF de 0,22 gm.
• Llenar los viales en condición de flujo laminar: Peso de llenado objetivo: 3,80 g ± 3 %.
Los viales se liofilizaron usando el siguiente procedimiento:
Después del proceso para la liofilización de la composición farmacéutica anterior, los viales se taparon por plegado usando el siguiente proceso:
• Poner las cápsulas sobre cada vial y plegar, por ejemplo, con una máquina plegadora semiautomática o completamente automática, o equivalente.
Ejemplo 2:
Se preparó un tamaño de lote de 60 viales de la siguiente composición (correspondiente a 0,50 mg/g de COMPUESTO, 5 % p/p de glicina, 0,3 % p/p de polisorbato 20 en 10 mmol/kg de tampón fosfato de sodio, pH 7,5):
1. Llenar a) en un recipiente de mezcla
2. Añadir b) con agitación
3. Añadir c) con agitación para obtener una disolución transparente en ausencia de luz
4. Añadir d) con agitación para obtener una disolución transparente
5. Añadir e) con agitación
6. Añadir f) con agitación
7. Ajustar el pH con g) (objetivo: pH 7,5)
8. Llenar con h) hasta un peso final de 3,800 mg
9. Comprobar el pH objetivo
Se procesaron 60 viales usando el procedimiento anterior.
Los viales se liofilizaron usando los siguientes procedimientos:
A: Parámetros de proceso de una serie de liofilización usando 0,85 mbar de vacío.
La inspección visual reveló tortas liofilizadas con un ligero encogimiento en la región inferior y las superficies superiores (también denominadas cubiertas) que muestran una estructura más densa que probablemente causa el encogimiento / elevada densidad en la región inferior debido a la resistencia de la torta.
Análisis de la torta liofilizada:
El contenido de agua residual (Karl-Fischer) fue del 0,41 %.
Para el contenido y la pureza de COMPUESTO en el medicamento liofilizado se reconstituyeron dos viales aleatorios con 3,6 mL de solución salina. Las disoluciones reconstituidas se diluyeron 1:50 usando diluyente y posteriormente se analizaron por RP-HPLC:
Contenido de COMPUESTO (valor objetivo = 0,50 mg/mL): 0,54 mg/mL; pureza de COMPUESTO: 100 %
B: Parámetros de proceso de una serie de liofilización usando 0,5 mbar de vacío.
La inspección visual reveló tortas liofilizadas con formación de una cubierta densa, así como encogimiento en la región inferior.
Análisis de la torta liofilizada:
El contenido de agua residual (Karl-Fischer) fue del 0,50 %.
Para el contenido y la pureza de COMPUESTO en el medicamento liofilizado, se reconstituyeron dos viales aleatorios con 3,6 mL de solución salina. Las disoluciones reconstituidas se diluyeron 1:50 usando diluyente y posteriormente se analizaron por RP-HPLC:
Contenido de COMPUESTO (valor objetivo = 0,50 mg/mL): 0,52 mg/mL; pureza de COMPUESTO: 100 %
C: Parámetros de proceso de una serie de liofilización que incluye una etapa de templado.
La inspección visual reveló tortas liofilizadas sin encogimiento en la región inferior de la torta y sin formación de cubierta.
Análisis de la torta liofilizada:
Agua residual (Karl-Fischer): 0,20 %
Contenido de COMPUESTO (valor objetivo = 0,50 mg/mL): 0,51 mg/mL
Pureza de COMPUESTO: 100 %
El contenido de agua residual se redujo significativamente por la etapa de temple hasta el 0,20 %.
Ejemplo 3:
En analogía al Ejemplo 2, se preparó un tamaño de lote de 60 viales de la siguiente composición (correspondiente a 0,50 mg/g de COMPUESTO, 5 % p/p de glicina, 0,1 % p/p de polisorbato 20 en 10 mmol/kg de tampón fosfato de sodio, pH 7,5):
Las composiciones del Ejemplo 3 se sometieron a condiciones de liofilización como se describe en el Ejemplo 2 A) a C).
El examen visual reveló tortas liofilizadas no diferentes de las tortas respectivas obtenidas para las composiciones del Ejemplo 2 en las mismas condiciones.
Ejemplo 4: Prueba de estabilidad durante el uso
Para evaluar el potencial de adsorción del COMPUESTO al equipo de infusión, se aplicó el siguiente procedimiento: Preparación de una disolución para infusión simulada en 0,9 % de NaCl con el contendido de COMPUESTO de 4,5 pg/mL y 36 pg/mL, respectivamente, por mezcla directa en la jeringa:
Se reconstituyó el liofilizado respectivo en 3,6 mL de solución salina (dando como resultado aproximadamente 3,8 mL de volumen total con una concentración de COMPUESTO de 0,5 mg/mL), la concentración de COMPUESTO se evaluó por RP-HPLC (punto de muestreo 1). Se retiró el émbolo de la jeringa de color ámbar de PP de 50 mL y la jeringa se
cerró por una Combi Cap con cierre roscado de ajuste hermético. Para 4,5 pg/mL de COMPUESTO: se llenó 49,55 g de 0,9 % de NaCI (densidad a 25 °C = 1,003 g/mL) en la jeringa de 50 mL. Para 36 pg/mL de COMPUESTO: se llenó 46,40 g de 0,9 % de NaCl (densidad a 25 °C = 1,003 g/mL) en la jeringa de 50 mL.
Para 4,5 pg/mL de COMPUESTO: se tomaron 0,450 mL de la variante de formulación reconstituida (0,5 mg/mL de COMPUESTO) del vial de vidrio 10R y se transfirieron a la jeringa de PP de 50 mL llena con solución salina para obtener una concentración de COMPUESTO para infusión de 4,5 pg/mL. Para 36 pg/mL de COMPUESTO: se tomaron 3,6 mL de la variante de formulación reconstituida (0,5 mg/mL de COMPUESTO) del vial de vidrio 10R y se transfirieron a la jeringa de PP de 50 mL llena con solución salina para obtener una concentración de COMPUESTO para infusión de 36 pg/mL. La jeringa se cerró insertando el émbolo. La disolución se mezcló homogéneamente por agitación suave. Se liberó la sobrepresión en la jeringa por la cuidadosa abertura de la tapa de cierre en posición vertical. La jeringa se almacenó durante 4 horas (como el peor de los casos) a temperatura ambiente y en ausencia de luz. Se acopló el tubo de infusión a la jeringa y se lavó con la disolución de infusión. Se recogió el primer mL (punto de muestreo 2) y se analizó por RP-HPLC. Se evaluó la concentración de COMPUESTO y el perfil de impurezas. Después de un tiempo de extracción total (que prueba un flujo de infusión de 0,625 mL/min) de 80 min a temperatura ambiente y en ausencia de luz, se liberó la disolución de infusión restante y se recogió, el último 1 mL se muestreó directamente en un vial de vidrio ámbar para HPLC para el análisis (punto de muestreo 3). Se evaluó la concentración de COMPUESTO y el perfil de impureza. Se recogió el volumen de infusión liberado total en las etapas previas y se homogeneizó. Se documentó el volumen total y se determinó la concentración de COMPUESTO y el perfil de impurezas usando RP-HPLC (punto de muestreo 4). Toda la determinación de pureza y de contenido de COMPUESTO en disolución se hizo por duplicado por RP-HPLC usando una curva patrón.
Para evaluar la dosis total de COMPUESTO administrada al paciente, se sumaron los contenidos de COMPUESTO medidos en los diferentes puntos de muestreo en un balance de masa total (punto de muestreo 4). La dosis total relativa con referencia (100 %) a la concentración de COMPUESTO medida en el vial reconstituido se muestra a continuación:
La reducción relativa del contenido de COMPUESTO es más alta en las disoluciones para infusión de mayor dilución (4,5 pg/mL) que en las disoluciones de menor (36 pg/mL). Con 4,5 pg/g de COMPUESTO, se pudo observar la mayor disminución en la variante N° 5; la menor disminución en la variante N° 1a. En las variantes con 36 pg/g de COMPUESTO la adsorción al equipo de infusión fue comparable en todas las variantes probadas con 3 % a 4 % de pérdida de contenido de COMPUESTO.
La prueba de estabilidad en uso con concentración triple de polisorbato 20 en la variante N° 1b con 4,5 pg/g de COMPUESTO dio una mejora adicional de 3-4 puntos de porcentaje con respecto a la recuperación de COMPUESTO observada de 90 % en la variante N° 1a con 0,1 % de polisorbato 20.
Ejemplo 5: Pruebas de estabilidad física y química
Preparación de tampón y de muestras
Disolución madre de COMPUESTO (1 mg/g de COMPUESTO en 10 mmol/kg de Na-PO4, pH 7,5 por predisolución en NaOH):
Se recubrieron 1680 mg de NaOH 4 M con 500 g de agua purificada antes de añadir 600 mg de COMPUESTO. La mezcla se agitó en un vaso de precipitados de acero inoxidable a temperatura ambiente durante 60 min hasta que se obtuvo una disolución transparente. Se añadieron 691,2 mg de ácido o-fosfórico (85 %) y el pH se ajustó a 7,5 usando NaOH 1 M. Finalmente, la disolución se enrasó con agua purificada hasta una masa final de 600 g.
Disoluciones madre de agente de carga (10 % p/p de agente de carga en 10 mmol/kg de Na-PO4, pH 7,5):
Se recubrieron 287,5 mg de ácido o-fosfórico (85 %) con 75,0 g de agua purificada. Se añadieron 10,00 g del agente de carga respectivo y la mezcla se agitó hasta que se obtuvo una disolución transparente. Posteriormente, se ajustó el pH a 7,5 usando NaOH 1 M y la disolución se llenó hasta una masa final de 100 g.
Disoluciones madre de detergente (10 % p/p de detergente en 10 mmol/kg de Na-PO4, pH 7,5):
Se llenó 1,00 g del detergente respectivo hasta 10,0 g con 10 mmol/kg de Na-PO4, pH 7,5 y se agitó hasta que se obtuvo una disolución transparente.
Mezcla y toma de alícuotas de variantes de formulación para la liofilización:
Se mezclaron 900 mg de la disolución madre de detergente respectiva, 45 g de la disolución madre de agente de carga respectiva y 45 g de disolución madre de COMPUESTO en un vaso de precipitados de acero inoxidable dando como resultado la variante de formulación respectiva que contenía 0,5 mg/g de COMPUESTO, 5 % (p/p) de agente de carga y 0,1 % (p/p) de detergente en 10 mmol/kg de tampón fosfato de sodio a pH 7,5. Posteriormente, la disolución resultante se filtró a través de un filtro de PVDF de 0,22 gm y se llenó en viales 10R por alícuotas de 3,8 mL. Los viales se taparon con un tapón de liofilización y una tapa de plegado adecuada.
Se prepararon las siguientes muestras:
Se eligió un ciclo de liofilización conservativa que se consideró que era adecuado para todas las variantes de formulación. La etapa de temple se realizó según la bibliografía (Xiaolin Tang and Michael J. Pikal, Pharmaceutical Research, Vol. 21, N° 2, febrero de 2004).
Estabilidad física:
Las variantes que contenían glicina (N° 6, N° 11 y N° 16) y manitol (N° 7 y N° 12) mostraron deformación de la torta casi no visible. Las variantes que contenían trehalosa (N° 8 y N° 13) mostraron un ligero encogimiento, por lo que no se pudieron observar fisuras. Las variantes que contenían Kollidon® 17PF (N° 9, N° 14, y N° 19) mostraron un fuerte encogimiento, así como tortas fisuradas. La L-prolina (N° 10, N° 15 y N° 20) no fue adecuada en estas composiciones particulares. A pesar del nivel de temperatura relativamente baja, los liofilizados que contenían L-prolina se fundieron durante el proceso de liofilización haciendo que la presión de sublimación empujara la torta hacia arriba.
Estabilidad química:
Se tomaron seis muestras diferentes de cada variante de formulación para el análisis de contenido y de pureza por RP-HPLC después de las diferentes etapas de preparación.
Se determinó la pureza del COMPUESTO en diferentes tiempos de muestreo calculando las áreas relativas de los picos a 302 nm.
Durante la combinación, la filtración y la liofilización, el COMPUESTO fue suficientemente estable en todas las matrices de formulación: No se observó una disminución significativa de contenido ni de pureza. El proceso de liofilización no tiene impacto detectable sobre el contenido y la pureza. Las muestras guardadas a 40 °C mostraron de poca a ninguna reducción de contenido y pureza. La exposición a temperaturas elevadas de los liofilizados durante el estudio de degradación forzada a 60 °C mostró baja estabilidad para los liofilizados que contenían manitol (N° 7, N° 12) y mejor estabilidad química para las variantes que contienen glicina (N° 6, N° 11, N° 16) y trehalosa (N° 8, N° 13).
Ejemplo 6: Estudio de adsorción
Ejemplo de referencia 6a:
Se prepararon liofilizados que contenían 0,1 mg/g de COMPUESTO usando la siguiente composición a pH objetivo de 7,5:
Ejemplo de referencia 6b:
Se prepararon liofilizados que contenían 0,5 mg de COMPUESTO en viales ámbar de 20 mL usando la siguiente composición a pH objetivo de 7,5:
Las composiciones se reconstituyeron en el vial con 20 mL de vehículo y opcionalmente se diluyeron más hasta / concentración de COMPUESTO diluyendo directamente con vehículo adicional en la jeringa.
Se prueba la adsorción aplicando un caudal de 0,3 mL/min en el equipo de infusión. Se miden las concentraciones de COMPUESTO en el vial de liofilización (valor de referencia), [opcionalmente: en la jeringa después de la etapa de dilución (Ts )], a T0 (primeras gotas que salen del equipo de infusión) y después de 5 min (T5 ) y 10 min (T10) de flujo a través del equipo de infusión.
a) La composición reconstituida con 0,9 % de solución salina como vehículo (sin dilución adicional) muestra adsorción al equipo de infusión del siguiente modo:
La adición de 2 % p/p de PEG 400, 10 % p/p de etanol o 6 % de propilenglicol al vehículo da como resultado la recuperación a T0 del 70 %, 76 %, 67 %, respectivamente.
b) La composición reconstituida usando i) 0,9 % de solución salina 40 % p/p de hidroxipropil-betaciclodextrina, ii) 0,9 % de solución salina 3 % p/p de Kolliphor®, o iii) 0,9 % de solución salina 2 % p/p de Tween® 80, como vehículo (sin dilución adicional) muestra adsorción al equipo de infusión del siguiente modo:
c) La prueba de la composición reconstituida usando i) 0,9 % de solución salina 0,1 % p/p de Kolliphor®, o ii) 0,9 % de solución salina 0,1 % p/p de Tween® 80, como vehículo con mayor dilución hasta / concentración de COMPUESTO, confirma que se puede prevenir la adsorción a T0 :
En un estudio de biodisponibilidad absoluta, se usó una composición del Ejemplo de referencia 6a, reconstituida con solución salina; y la adsorción se venció usando concentraciones superiores a 8 pg/mL, lavando todo el equipo de infusión con la composición reconstituida del Ejemplo de referencia 6a y usando bajas tasas de infusión, tales como 0,1-0,3 mL/min.
Claims (18)
1. Una composición farmacéutica acuosa que comprende:
• 0,1 g/kg a 1 g/kg del compuesto 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(metilsulfonil)acetamida:
• 2,5 % p/p a 10 % p/p de un agente de carga que es glicina;
• 0,05 % p/p a 0,4 % p/p de un detergente que es polisorbato 20; y
• un tampón fosfato acuoso, en donde la cantidad total de dicho tampón fosfato es 5 mmol/kg a 20 mmol/kg; en donde el pH de dicha composición farmacéutica acuosa es entre 7 y 8.
2. Una composición farmacéutica acuosa según la reivindicación 1; que comprende:
• 0,5 g/kg del compuesto: 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(metilsulfonil)acetamida;
• 3 % p/p a 6 % p/p de glicina;
• 0,1 % p/p a 0,3 % p/p de polisorbato 20; y
• tampón fosfato de sodio acuoso, en donde la concentración de dicho tampón fosfato de sodio es 5 mmol/kg a 20 mmol/kg;
en donde el pH de dicha composición farmacéutica acuosa es 7,5 ± 0,2.
3. Una composición farmacéutica acuosa según la reivindicación 1; que comprende
• 0,5 g/kg del compuesto: 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(metilsulfonil)acetamida;
• 5 ± 0,5 % p/p de glicina;
• 0,3 % p/p de polisorbato 20; y
• tampón fosfato de sodio acuoso, en donde la concentración de dicho tampón fosfato de sodio es 5 mmol/kg a 20 mmol/kg;
en donde el pH de dicha composición farmacéutica acuosa es 7,5 ± 0,2.
4. Una composición farmacéutica acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(metilsulfonil)acetamida en forma cristalina se usa para la preparación de dicha composición.
5. Un método para la preparación de una composición farmacéutica liofilizada; comprendiendo dicho método farmacéutico las etapas de:
a) preparar una composición farmacéutica acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; y b) liofilizar dicha composición farmacéutica acuosa para formar una torta usando un método que comprende las etapas de:
(i) congelar la composición farmacéutica acuosa a una primera temperatura durante un periodo suficiente para transformar la formulación líquida en estado sólido, en donde dicha primera temperatura está en el intervalo de -55 °C a -25 °C;
(ii) templar la composición congelada a una segunda temperatura; en donde dicha segunda temperatura está en el intervalo de -20 °C a -1 °C;
(iii) someter la composición congelada a un vacío a una tercera temperatura en donde dicha tercera temperatura está en el intervalo de -55 °C a -25 °C; y
(iv) secar la composición en dicho vacío a una cuarta temperatura en donde dicha cuarta temperatura está en el intervalo de 20 °C a 40 °C.
6. Una composición farmacéutica liofilizada preparada liofilizando una composición farmacéutica acuosa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
7. Una composición farmacéutica liofilizada según la reivindicación 6; en donde dicha composición farmacéutica liofilizada está en un recipiente.
8. Una composición farmacéutica liofilizada según la reivindicación 6 o 7; en donde dicha composición farmacéutica liofilizada tiene un contenido de agua residual inferior al 2 % p/p.
9. Una composición farmacéutica liofilizada según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8; en donde dicha composición farmacéutica liofilizada es químicamente estable y físicamente estable a temperatura ambiente y una humedad relativa del 75 % o inferior durante al menos 6 meses.
10. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 6 a 9 para su uso como un medicamento.
11. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 6 a 9 para su uso en la prevención o el tratamiento de úlcera, úlcera digital, gangrena diabética, úlcera diabética del pie, hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar, enfermedad de Fontan e hipertensión pulmonar asociada a enfermedad de Fontan, sarcoidosis e hipertensión pulmonar asociada a sarcoidosis, trastorno circulatorio periférico, enfermedad del tejido conjuntivo, enfermedades renales crónicas que incluyen glomerulonefritis y nefropatía diabética en cualquier estadio, enfermedades en las que participa la fibrosis de órganos o tejidos, o enfermedades respiratorias.
12. Un método para la preparación de una composición farmacéutica reconstituida; comprendiendo dicho método la etapa de reconstituir la composición farmacéutica liofilizada según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9 añadiendo al menos un diluyente a dicha composición liofilizada.
13. Una composición farmacéutica reconstituida preparada a partir de una composición farmacéutica liofilizada según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8.
14. Una composición farmacéutica reconstituida según la reivindicación 13; en donde dicha composición farmacéutica reconstituida está en un recipiente.
15. Una composición farmacéutica reconstituida según la reivindicación 13 o 14; en donde dicha composición farmacéutica reconstituida se reconstituye en un tiempo de reconstitución inferior a 2 minutos.
16. Una composición farmacéutica reconstituida según la reivindicación 13 o 14; en donde dicha composición farmacéutica reconstituida se reconstituye usando, como diluyente, agua para inyectables o solución salina; en donde el volumen total de dicha composición farmacéutica reconstituida es entre 2 y 10 mL.
17. Una composición farmacéutica reconstituida según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16; en donde dicha composición farmacéutica reconstituida, o una parte de dicha composición farmacéutica reconstituida, se diluye más; en donde dicha composición farmacéutica reconstituida y más diluida contiene una cantidad de 4,5 pg/mL, 9 pg/mL, 13,5 pg/mL, 18 pg/mL, 22,5 pg/mL, 27 pg/mL, 31,5 pg/mL o 36 pg/mL del compuesto 2-{4-[N-(5,6-difenilpirazin-2-il)-N-isopropilamino]butiloxi}-N-(metilsulfonil)acetamida.
18. Una composición farmacéutica reconstituida y más diluida según la reivindicación 17; en donde dicha composición farmacéutica reconstituida y más diluida tiene una osmolalidad inferior a 1000 mOsmol/kg.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP2017055406 | 2017-03-08 | ||
| PCT/EP2018/055551 WO2018162527A1 (en) | 2017-03-08 | 2018-03-07 | Pharmaceutical composition comprising selexipag |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2880009T3 true ES2880009T3 (es) | 2021-11-23 |
Family
ID=61655736
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES18711258T Active ES2880009T3 (es) | 2017-03-08 | 2018-03-07 | Composición farmacéutica que comprende selexipag |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US12121516B2 (es) |
| EP (1) | EP3592391B1 (es) |
| JP (1) | JP6964679B2 (es) |
| KR (1) | KR102593075B1 (es) |
| CN (1) | CN110430900B (es) |
| AR (1) | AR111570A1 (es) |
| AU (1) | AU2018229750B2 (es) |
| BR (1) | BR112019018420A2 (es) |
| CA (1) | CA3055010A1 (es) |
| CL (1) | CL2019002511A1 (es) |
| CO (1) | CO2019009221A2 (es) |
| CR (1) | CR20190455A (es) |
| DO (1) | DOP2019000250A (es) |
| EA (1) | EA201992074A1 (es) |
| EC (1) | ECSP19072294A (es) |
| ES (1) | ES2880009T3 (es) |
| IL (1) | IL269061A (es) |
| JO (1) | JOP20190204A1 (es) |
| MA (1) | MA47816A (es) |
| MX (1) | MX391339B (es) |
| NI (1) | NI201900090A (es) |
| PE (1) | PE20191492A1 (es) |
| PH (1) | PH12019502033A1 (es) |
| PL (1) | PL3592391T3 (es) |
| SG (1) | SG11201907804QA (es) |
| TW (1) | TWI764996B (es) |
| WO (1) | WO2018162527A1 (es) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2022532076A (ja) * | 2019-05-06 | 2022-07-13 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | サルコイドーシス関連肺高血圧症の治療方法 |
| WO2020249602A1 (en) * | 2019-06-11 | 2020-12-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Methods for treating pulmonary arterial hypertension |
| PH12022550937A1 (en) | 2019-10-23 | 2023-06-14 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition comprising selexipag |
| US20230113077A1 (en) | 2020-01-31 | 2023-04-13 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Controlled release selexipag composition |
| TW202239408A (zh) * | 2021-01-29 | 2022-10-16 | 瑞士商艾克泰聯製藥有限公司 | 包含二苯基吡𠯤衍生物的醫藥組成物 |
| WO2022215045A1 (en) * | 2021-04-08 | 2022-10-13 | Glenmark Pharmaceutical Limited | Lyophilized composition comprising selexipag |
| WO2023131608A1 (en) | 2022-01-04 | 2023-07-13 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Controlled release compositions |
| WO2023209731A1 (en) * | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Msn Laboratories Private Limited, R&D Center | Injectable liquid or lyophilized powder dosage forms of selexipag and their method of preparation |
| WO2023214059A1 (en) | 2022-05-06 | 2023-11-09 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Diphenylpyrazine compounds as prodrugs |
| JP2025114012A (ja) * | 2022-06-10 | 2025-08-05 | 日本新薬株式会社 | 持続型注射剤 |
| WO2024017964A1 (en) | 2022-07-20 | 2024-01-25 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Injectable pharmaceutical composition comprising a diphenylpyrazine derivative |
| WO2024133620A1 (en) | 2022-12-22 | 2024-06-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | In vitro dissolution test |
| WO2024194449A1 (en) | 2023-03-23 | 2024-09-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition comprising a diphenylpyrazine derivative |
| WO2025009945A1 (ko) * | 2023-07-06 | 2025-01-09 | 재단법인대구경북과학기술원 | 셀렉시팍을 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
| EP4595961A1 (en) * | 2024-02-01 | 2025-08-06 | Sorbonne Universite | Selexipag for use in the treatment and/or prevention of atherosclerosis |
| WO2025196095A1 (en) | 2024-03-20 | 2025-09-25 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Injectable pharmaceutical composition for treating pulmonary hypertension |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI316055B (es) | 2001-04-26 | 2009-10-21 | Nippon Shinyaku Co Ltd | |
| ATE397440T1 (de) * | 2002-02-22 | 2008-06-15 | Schering Corp | Pharmazeutische zubereitungen von antineoplastischen wirkstoffen, insbesondere temozolomid, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung |
| ES2817557T3 (es) | 2008-02-28 | 2021-04-07 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Inhibidor de fibrosis |
| WO2009154246A1 (ja) | 2008-06-19 | 2009-12-23 | 日本新薬株式会社 | 勃起不全治療剤 |
| CN102065864B (zh) | 2008-06-23 | 2012-11-21 | 日本新药株式会社 | 炎性肠病治疗剂 |
| WO2009157397A1 (ja) | 2008-06-23 | 2009-12-30 | 日本新薬株式会社 | 非ステロイド性抗炎症剤投与に伴う腸管傷害治療剤 |
| PL2292231T3 (pl) | 2008-06-23 | 2016-03-31 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Środek terapeutyczny przeciw zwężeniu kanału kręgowego |
| MX346318B (es) | 2009-06-26 | 2017-03-15 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Cristales. |
| WO2011024874A1 (ja) | 2009-08-26 | 2011-03-03 | 日本新薬株式会社 | 塩基付加塩 |
| BR112013027009A2 (pt) * | 2011-04-19 | 2016-12-27 | Rigshospitalet | prostaciclina e análogos da mesa administrada durante cirurgia para prevenção e tratamento de derrame capilar |
| US9872864B2 (en) | 2011-08-12 | 2018-01-23 | Ascendis Pharma A/S | Sustained release composition of prostacyclin |
| ES2733998T3 (es) | 2012-10-29 | 2019-12-03 | Cardio Incorporated | Agente terapéutico específico de enfermedad pulmonar |
| IL312865B2 (en) | 2013-09-11 | 2025-06-01 | Eagle Biologics Inc | Liquid protein formulations containing viscosity-lowering agents |
| GB201400412D0 (en) * | 2014-01-10 | 2014-02-26 | Heart Biotech Ltd | Pharmaceutical formulations for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| WO2017029594A1 (en) * | 2015-08-17 | 2017-02-23 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Processes for preparation of selexipag and its amorphous form |
| WO2017040872A1 (en) * | 2015-09-03 | 2017-03-09 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Solid state forms of selexipag |
| DK4331607T3 (da) | 2015-12-02 | 2025-05-19 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Fast farmaceutisk sammensætning indeholdende 2-{4-[n-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-n-isopropylamino]butyloxy}-n-(methylsulfonyl)acetamid |
| EP3192502A1 (en) | 2016-01-15 | 2017-07-19 | Sandoz Ag | Pharmaceutical composition of selexipag |
-
2017
- 2017-06-16 JO JOP/2019/0204A patent/JOP20190204A1/ar unknown
-
2018
- 2018-03-06 TW TW107107374A patent/TWI764996B/zh not_active IP Right Cessation
- 2018-03-07 CA CA3055010A patent/CA3055010A1/en active Pending
- 2018-03-07 CN CN201880016540.5A patent/CN110430900B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2018-03-07 AR ARP180100522A patent/AR111570A1/es unknown
- 2018-03-07 ES ES18711258T patent/ES2880009T3/es active Active
- 2018-03-07 CR CR20190455A patent/CR20190455A/es unknown
- 2018-03-07 WO PCT/EP2018/055551 patent/WO2018162527A1/en not_active Ceased
- 2018-03-07 EA EA201992074A patent/EA201992074A1/ru unknown
- 2018-03-07 KR KR1020197029059A patent/KR102593075B1/ko active Active
- 2018-03-07 PE PE2019001788A patent/PE20191492A1/es unknown
- 2018-03-07 BR BR112019018420A patent/BR112019018420A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2018-03-07 US US16/491,854 patent/US12121516B2/en active Active
- 2018-03-07 JP JP2019548608A patent/JP6964679B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2018-03-07 AU AU2018229750A patent/AU2018229750B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2018-03-07 MX MX2019010598A patent/MX391339B/es unknown
- 2018-03-07 MA MA047816A patent/MA47816A/fr unknown
- 2018-03-07 EP EP18711258.6A patent/EP3592391B1/en active Active
- 2018-03-07 SG SG11201907804QA patent/SG11201907804QA/en unknown
- 2018-03-07 PL PL18711258T patent/PL3592391T3/pl unknown
-
2019
- 2019-08-27 CO CONC2019/0009221A patent/CO2019009221A2/es unknown
- 2019-09-02 IL IL26906119A patent/IL269061A/en unknown
- 2019-09-02 CL CL2019002511A patent/CL2019002511A1/es unknown
- 2019-09-06 NI NI201900090A patent/NI201900090A/es unknown
- 2019-09-06 PH PH12019502033A patent/PH12019502033A1/en unknown
- 2019-10-02 DO DO2019000250A patent/DOP2019000250A/es unknown
- 2019-10-04 EC ECSENADI201972294A patent/ECSP19072294A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102593075B1 (ko) | 셀렉시파그를 포함하는 약학 조성물 | |
| ES2898425T3 (es) | Composición acuosa que comprende dantroleno | |
| CA2948148C (en) | Formulations of cyclophosphamide liquid concentrate | |
| TW201625294A (zh) | 包含纖維蛋白溶酶原之醫藥組合物及其用途 | |
| ES2648367T3 (es) | Procedimiento de preparación de una composición farmacéutica liofilizada que contiene mitomicina C | |
| JP6942182B2 (ja) | カルグルミン酸を含有する非経口的薬剤配合物 | |
| CA3206133A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a diphenylpyrazine derivative | |
| ES2922481T3 (es) | Formulación farmacéutica liofilizada y su uso | |
| JP2015078177A (ja) | 室温保存用凍結乾燥製剤 | |
| JP2019502751A5 (es) | ||
| EP4203919B1 (en) | Lipid-based composition for oral administration of bradykinin b2-receptor antagonists | |
| WO2017198224A1 (zh) | 一种瑞马唑仑的药物组合物 | |
| US20060153920A1 (en) | Lyophilized pharmaceutical compositions | |
| HK40020707B (en) | Pharmaceutical composition comprising selexipag | |
| HK40020707A (en) | Pharmaceutical composition comprising selexipag | |
| HK40088043A (en) | Lipid-based composition for oral administration of bradykinin b2-receptor antagonists | |
| HK40088043B (en) | Lipid-based composition for oral administration of bradykinin b2-receptor antagonists | |
| US20060068008A1 (en) | Lyophilized pharmaceutical compositions | |
| EA051972B1 (ru) | Композиция на основе липидов для перорального применения антагонистов брадикининовых b2-рецепторов | |
| HK40081665A (en) | Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents | |
| WO2023209731A1 (en) | Injectable liquid or lyophilized powder dosage forms of selexipag and their method of preparation |