ES2880149T3 - Dosis y régimen para inhibidores de la interacción HDM2-p53 - Google Patents

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Abstract

Un inhibidor de la interacción HDM2-p53 para uso en el tratamiento del cáncer, en donde el fármaco se administra en dos días de administración diferentes dentro de un ciclo de tratamiento, en donde el primer día de administración y el segundo día de administración se interrumpen por un período corto sin administración, y el segundo día de administración del primer ciclo de tratamiento o anterior y la primera administración del ciclo siguiente se interrumpen durante un período largo sin administración, en donde el período corto sin administración se compone de 4 a 8 días, y el período largo sin administración se compone de 13 a 27 días, y en donde el tratamiento se compone de al menos 2 ciclos de tratamiento.

Description

DESCRIPCIÓN
Dosis y régimen para inhibidores de la interacción HDM2-p53
Campo de la invención
La presente invención se refiere a inhibidores de la interacción HDM2-p53 para uso en el tratamiento del cáncer, en donde el fármaco se administra siguiendo un régimen de dosificación intermitente de dosis alta.
Antecedentes de la invención
p53 es inducida y activada por un cierto número de procesos potencialmente tumorigénicos - incluyendo señales de crecimiento aberrantes, daño del ADN, luz ultravioleta e inhibidores de la proteína quinasa (Millard M, et al. Curr Pharm Design 2011;17:536-559) - y regula genes que controlan la detención del crecimiento celular, la reparación del ADN, la apoptosis y la angiogénesis (Bullock AN y Fersht AR. Nat Rev Cancer 2001;1:68-76; Vogelstein B, et al. Nature Education 2010;3(9):6).
Doble Minuto Humano 2 (HDM2) es uno de los reguladores más importantes de p53. Se une directamente a p53, inhibiendo su transactivación y dirigiéndola posteriormente hacia la degradación citoplásmica (Zhang Y, et al. Nucleic Acids Res 2010;38:6544-6554).
p53 es una de las proteínas inactivadas con más frecuencia en el cáncer humano, ya sea a través de la mutación directa del gen TP53 (que se encuentra en aproximadamente el 50% de todos los cánceres humanos) (Vogelstein, B et al. Nature 2000;408:307-310) o vía mecanismos supresores tales como la sobre-expresión de HDM2 (Zhao Y, et al. BioDiscovery 2013;8:4).
Se ha demostrado que inhibidores potentes y selectivos de la interacción HDM2-p53 (a los que también se alude como inhibidores de HDM2 o inhibidores de MDM2), p. ej., NVP-HDM201, restablecen la función de p53 en modelos celulares preclínicos e in vivo (Holzer P, et al. Poster presentado en AACR 2016, Resumen n° 4855).
Se describieron diferentes regímenes de dosificación para los inhibidores de HDM2 y se testaron en estudios clínicos. P. ej., el documento US2013/0245089 describe un método para tratar un paciente que padece de cáncer mediante la administración al paciente de ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidina-2-carbonil]-amino}-3-metoxi-benzoico en una cantidad de aproximadamente 800 a aproximadamente 3000 mg/día durante un período de administración de hasta aproximadamente 7 días, en los días 1-7, de un ciclo de tratamiento de 28 días, seguido de un período de descanso de aproximadamente 21 a aproximadamente 23 días.
Un artículo en Clinical Cancer Research por B. Higgins et al. (mayo de 2014) describe un programa de ciclo de 28 días, en que se administra RG7388 una vez por semana tres veces, seguido de 13 días de descanso (programa de ciclo de 28 días), o en que se administra el fármaco durante 5 días consecutivos de un programa de 28 días. Regímenes de dosificación adicionales para los inhibidores de HDM2 se describen en el documento WO 2015/198266.
Inhibidores de HDM2 y cómo prepararlos se describieron, por ejemplo, en los documentos WO2013/111105 o WO2011/076786.
Sumario de la invención
Uno de los objetivos en el desarrollo de fármacos inhibidores de HDM2 es encontrar un régimen de dosificación que permita la administración de una dosis alta que asegure la eficacia pero que, al mismo tiempo, reduzca el riesgo de aparición de eventos adversos.
Sorprendentemente, se ha encontrado que un tipo de régimen de dosificación es particularmente útil para el tratamiento de tumores sólidos con inhibidores de HDM2. Este régimen de dosificación también resultó útil para el tratamiento de tumores hematológicos con inhibidores de MDM2.
Específicamente, la presente invención proporciona los siguientes aspectos, características ventajosas y realizaciones específicas, respectivamente, solos o en combinación, tal como se enumera en los siguientes puntos:
1. Un inhibidor de la interacción HDM2-p53 para uso en el tratamiento del cáncer,
en donde el fármaco se administra en dos días de administración diferentes dentro de un ciclo de tratamiento, en donde el primer día de administración y el segundo día de administración se interrumpen por un período corto sin administración, y el segundo día de administración del primer ciclo de tratamiento o anterior y la primera administración del ciclo siguiente se interrumpen durante un período largo sin administración,
en donde el período corto sin administración se compone de 4 a 8 días, y el período largo sin administración se compone de 13 a 27 días, y
en donde el tratamiento se compone de al menos 2 ciclos de tratamiento.
2. El inhibidor de la interacción HDM2-p53 para uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con el punto 1, en don el período corto sin administración está compuesto por 6 días y el período largo sin administración está compuesto por
20 días.
3. El inhibidor de la interacción HDM2-p53 para uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con el punto 1 o el punto
2, en donde dicho inhibidor se selecciona del grupo de idasanutlina (RG7388, RO5503781), RG7775 (RO6839921), AMG232, DS3032 (DS3032b), ALRN-6924, ATSP-7041, CGM097 y HDM201.
4. El inhibidor de la interacción HDM2-p53 para uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 3, en donde dicho inhibidor es HDM201.
5. El inhibidor de la interacción HDM2-p53 para uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con el punto 4, en donde dicho inhibidor es HDM201-ácido succínico.
6. El inhibidor de la interacción HDM2-p53 para uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con los puntos 4 o 5, en donde la dosis diaria en los días de administración es de 100 mg a 200 mg.
7. El inhibidor de la interacción HDM2-p53 para uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con
Figure imgf000003_0001
to 6, en don la dosis diaria en los días de administración es de 120 mg.
8. El inhibidor de la interacción HDM2-p53 para uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con uno cualquiera de los puntos precedentes, en donde el cáncer es un tumor TP53 de tipo salvaje.
9. El inhibidor de la interacción HDM2-p53 para uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con uno cualquiera de los puntos precedentes, en donde el cáncer es un tumor sólido.
10. El inhibidor de la interacción HDM2-p53 para uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con el punto 9, en donde el tumor sólido se selecciona de sarcomas, p. ej., liposarcoma o sarcoma de tejidos blandos, melanomas, p. ej., melanoma de piel o melanoma uveal, blastomas (p. ej., neuroblastoma), tumor de colon, tumor colorrectal, tumor de riñón y tumor de hígado.
11. El inhibidor de la interacción HDM2-p53 para uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con uno cualquiera de los puntos precedentes, en combinación con un agonista del receptor de trombopoyetina.
12. El inhibidor de la interacción HDM2-p53 en combinación con un agonista del receptor de trombopoyetina para uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con el punto 11, en donde el agonista del receptor de trombopoyetina es eltrombopag.
13. El inhibidor de la interacción HDM2-p53 para uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con uno cualquiera de los puntos precedentes, en donde el tratamiento reduce el riesgo de toxicidades hematológicas.
14. El inhibidor de la interacción HDM2-p53 para uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 8, en donde el cáncer es un tumor hematológico.
15. El inhibidor de la interacción HDM2-p53 para uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con el punto 14, en donde el tumor hematológico es una leucemia.
16. El inhibidor de la interacción HDM2-p53 para uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con el punto 14, en donde el tumor hematológico se selecciona de leucemia mieloide aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS) y leucemia linfoblástica aguda (ALL).
17. El inhibidor de la interacción HDM2-p53 para uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 14 a 16, en donde el tumor hematológico es un tumor hematológico recidivante/refractario.
18. El inhibidor de la interacción HDM2-p53 para su uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con el punto 1 o 2, en donde el inhibidor es CGM097 o HDM201, preferiblemente HDM201, en donde la dosis diaria en los días de administración es de 100 mg a 150 mg, preferiblemente 120 mg, y en donde el cáncer es un tumor hematológico de tipo
salvaje TP53 recidivante/refractario seleccionado de leucemia mieloide aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS) y leucemia linfoblástica aguda (ALL), preferiblemente AML.
Una realización preferida de la presente invención es:
El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201 para uso en el tratamiento de tumores sólidos, en donde el fármaco se administra el día 1 y el día 8 de un ciclo de tratamiento de 4 semanas (28 días), en donde el tratamiento se compone de al menos 2 ciclos de tratamiento. y la dosis del fármaco en cada uno de los días de administración es de aproximadamente 120 mg.
Otra realización preferida de la presente invención es:
El fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 HDM201 para uso en el tratamiento de tumores hematológicos, en donde el fármaco se administra el día 1 y el día 8 de un ciclo de tratamiento de 4 semanas (28 días), en donde el tratamiento se compone de al menos 2 ciclos de tratamiento. y la dosis del fármaco en cada uno de los días de administración es de aproximadamente 120 mg.
Los regímenes de dosificación de la presente invención como se describen arriba proporcionan un índice terapéutico muy favorable, baja incidencia de trombocitopenia de grado 3/4, al tiempo que se logran exposiciones terapéuticamente relevantes, activación de la vía p53 (regulación al alza de GDF-15) y actividad clínica.
Breve descripción de los dibujos
En lo que sigue la presente invención se describe en detalle con referencia a las figuras adjuntas, en las que:
La Figura 1 ilustra el régimen de dosificación más preferido 1B (línea "Pref.") de la presente invención y algunos regímenes alternativos A1-E2. X1 y X2 son los días en los que se administra el fármaco inhibidor de HDM2.
La Figura 2 muestra la concentración promedio por ciclo estimada para pacientes tratados con 120 mg en el régimen 1B. Cohorte 1: 120 mg. cohorte 2: 120 mg, nueva variante. Línea discontinua: estasis tumoral (línea celular SJSA-1), Línea discontinua: estasis tumoral (línea celular de liposarcoma). Cada uno de los pacientes individuales está representado por un círculo.
La Figura 3 muestra el perfil medio geométrico de concentración-tiempo (Régimen 1A, Ciclo 1 Día 1) (PAS).
La Figura 4 muestra la concentración promedio individual de NVP-HDM201 en seres humanos durante el primer ciclo (DDS). C individual (promedio) = modo AUC individual al final del Ciclo 1 dividido por la duración del Ciclo 1 en horas. Nivel de dosis promedio = dosis acumulada total al final del Ciclo 1 dividida por la duración del Ciclo 1 en días.
La Figura 5 muestra los perfiles cinéticos plaquetarios modelados en base a las siguientes dosis testadas en cada uno de los regímenes (en orden de arriba hacia abajo): Reg2C (D1-7 Q4semanas): 25 mg (6,25 mg/d); Reg2A (D1-14 Q4semanas): 20 mg (10 mg/d); Reg1B (Días 1, 8 Q4semanas): 150 mg (10,7 mg/d); Reg1A (D1 Q3semanas): 350 mg (16.7 mg/d).
La Figura 6 ilustra el mejor cambio porcentual en el porcentaje de blastos en el aspirado de médula ósea (BM) en pacientes con AML (pacientes con aspirado de médula ósea disponible).
* Tratamiento continuo; # el mejor cambio porcentual es >100; TF: fracaso del tratamiento; CR: respuesta completa; CRi: CR morfológica con recuperación incompleta del hemograma. Dosis diarias: Régimen 1A: 250, 350 o 400 mg. Régimen 1B: 150 mg. Régimen 2A: 20, 30 mg. Régimen 2C: 45 mg.
La Figura 7 muestra la concentración promedio individual durante el primer ciclo de tratamiento frente a la dosis por régimen para pacientes con tumores hematológicos.
Línea a 120 ng/mL = 95% de regresión del tumor de rata de xenoinjerto SJSA-1 humano. Línea a 41 ng/mL = concentración promedio para la estasis tumoral derivada del modelado de TGI PK/PD en rata con xenoinjerto SJSA-1 (osteosarcoma) humano. Línea a 19 ng/mL = concentración promedio para estasis tumoral derivada del modelado de TGI PK/PD en rata PDX HSAX2655 (liposarcoma) humano.
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Figure imgf000005_0001
La Figura 8 muestra el mejor cambio porcentual desde la referencia inicial en la suma del diámetro y la mejor respuesta global para los pacientes con sarcoma (liposarcoma y otros sarcomas) tratados con HDM201 de acuerdo con el régimen 1B (septiembre de 2017). PD: enfermedad progresiva, SD: enfermedad estable, RP: respuesta parcial.
Descripción detallada de la invención
En lo que sigue, la presente invención se describe con más detalle y se ejemplifica.
En un aspecto, la invención proporciona:
Un inhibidor de la interacción HDM2-p53 para uso en el tratamiento del cáncer,
en donde el fármaco se administra en dos días de administración diferentes dentro de un ciclo de tratamiento, en donde el primer día de administración y el segundo día de administración se interrumpen por un período corto sin administración, y el segundo día de administración del primer ciclo de tratamiento o anterior y la primera administración del ciclo siguiente se interrumpen durante un período largo sin administración,
en donde el período corto sin administración se compone de 4 a 8 días, y el período largo sin administración se compone de 13 a 27 días, y
en donde el tratamiento se compone de al menos 2 ciclos de tratamiento.
"Día de administración" significa que es un día en el que el paciente toma el fármaco inhibidor de HDM2. El paciente puede tomar el fármaco en una sola dosis ese día o la dosis diaria se divide en porciones más pequeñas, p. ej., por la mañana la mitad de la dosis diaria y por la noche la otra mitad. Preferiblemente, la dosis se toma como una sola dosis. Los "días sin administración" son aquellos días durante los cuales el paciente no recibe el fármaco inhibidor de HDM2. Una serie de días sin administración directamente uno tras otro, no interrumpidos por un día de administración, forma un "período sin administración". El paciente puede recibir otros fármacos en un día sin administración. Por lo tanto, sin administración significa simplemente sin la administración de un fármaco inhibidor de HDM2.
"Período se compone de x a y días" significa que la duración de dicho período es de x a y días. P. ej., el "período compuesto por 6 días" es un período de tiempo de 6 días.
"Administrado en dos días de administración diferentes dentro de un ciclo de tratamiento" significa que hay solo dos días de administración por ciclo de tratamiento, y no, p. ej., tres o más días de administración, ni solo un día de administración. En otras palabras, el ciclo de tratamiento consiste en dos días de administración diferentes. "Dos días de administración diferentes" significa que los dos días no caen juntos en un día de administración, sino que son dos días individuales separados, p. ej., el día 1 y el día 8 de un ciclo de tratamiento de 28 días.
La expresión "ciclo de tratamiento" indica el número y orden de días que forman un esquema de tratamiento con días de administración y días sin administración antes de que este esquema de tratamiento se repita de nuevo. P. ej., un ciclo de tratamiento de 28 días con administración los días 1 y 8 significa que el fármaco se administra el día 1, el día 8, el día 29, el día 36, el día 57, el día 64, el día 85, el día 92, etc.
La presente invención proporciona un fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53, o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento del cáncer,
en donde el fármaco se administra en dos días de administración diferentes dentro de un ciclo de tratamiento, en donde el primer día de administración y el segundo día de administración se interrumpen por un período corto sin administración, y el segundo día de administración del primer ciclo de tratamiento o anterior y la primera administración del ciclo siguiente se interrumpen durante un período largo sin administración,
en donde el período corto sin administración se compone de 4 a 8 días, y el período largo sin administración se compone de 13 a 27 días, y
en donde el tratamiento se compone de al menos 2 ciclos de tratamiento.
Como alternativa adicional, la presente invención proporciona el uso de un fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53, o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
caracterizado porque el fármaco se administra en dos días de administración diferentes dentro de un ciclo de tratamiento, y el primer día de administración y el segundo día de administración se interrumpen por un período corto sin administración, y el segundo día de administración del primer ciclo de tratamiento o anterior y la primera administración del ciclo siguiente se interrumpen durante un período largo sin administración,
y el período corto sin administración se compone de 4 a 8 días, y el período largo sin administración se compone de 13 a 27 días, y
el tratamiento se compone de al menos 2 ciclos de tratamiento.
Como alternativa adicional, la presente invención proporciona un medicamento para el tratamiento del cáncer que comprende un fármaco inhibidor de la interacción HDM2-p53 o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el fármaco se administra en dos días de administración diferentes dentro de un ciclo de tratamiento, y el primer día de administración y el segundo día de administración se interrumpen por un período corto sin administración, y el segundo día de administración del primer ciclo de tratamiento o anterior y la primera administración del ciclo siguiente se interrumpen durante un período largo sin administración,
y el período corto sin administración se compone de 4 a 8 días, y el período largo sin administración se compone de 13 a 27 días, y
el tratamiento se compone de al menos 2 ciclos de tratamiento.
El tratamiento se repite siempre que sea clínicamente razonable, es decir, al menos se reduce o se controla el crecimiento del tumor, y los eventos adversos son tolerables. El tratamiento de la presente invención se compone de al menos 2 ciclos de tratamiento, preferiblemente de 2 a 20 ciclos de tratamiento. Sin embargo, si es clínicamente razonable, la terapia se continúa más allá del 20o ciclo de tratamiento.
La Figura 1 ilustra algunos regímenes de dosificación específicos que caen bajo la presente invención. La línea "Pref." proporciona el régimen de dosificación más preferido. El ciclo de tratamiento de dicho régimen de dosificación se compone de 4 semanas, es decir, 28 días (día 1 - día 28). Los días de administración, indicados en esa figura como "X1" (primer día de administración) y "X2" (segundo día de administración) son el día 1 y el día 8. Eso deja un período sin administración de 6 días entre X1 y X2, desde el día 2 al día 6 (período corto sin administración) y un período sin administración de 20 días entre X2 y X1 del siguiente ciclo de tratamiento desde el día 9 hasta el día 28 (período largo sin administración). El día 29 en este ejemplo sería entonces el día 1 del siguiente ciclo de tratamiento.
En las realizaciones de la presente invención, las dosis en los días de administración X1 y X2 son preferiblemente las mismas, p. ej., 120 mg el día 1 (X1) y 120 mg el día 8 (X2).
En el régimen de dosificación más preferido de la presente invención, el ciclo de tratamiento dura 28 días, es decir, 4 semanas, y el fármaco, el inhibidor de HDM2, se dosifica el día 1 y el día 8. Este régimen también se denomina "d1, d8 q4sem" o versiones abreviadas similares. A este régimen de dosificación más preferido también se le alude en esta memoria como "Régimen 1B".
En lugar del día 8 más preferido para el segundo día de administración, ese segundo día de administración puede ser alternativamente el día 6, 7, 9 o 10.
Dependiendo de la longitud del ciclo de tratamiento, preferiblemente 3, 4, o 5 semanas, esto conduce a períodos sin administración más cortos o más largos. P. ej., si el intervalo de duración del ciclo de tratamiento es de 3 a 5 semanas, el intervalo para el período corto sin administración es de 4 a 8 días y el intervalo del período de administración largo es de 13 a 27 días. El más preferido es un ciclo de tratamiento de 4 semanas.
De todos los posibles regímenes resultantes de esos intervalos para los periodos cortos y largos sin administración a largo como se define arriba, la Figura 1 muestra las opciones preferidas en las líneas A1, A2, B1, B2, C1, C2, C3, D1, D2, E1, E2. Los regímenes más preferidos son A2, B1, B2, C1, C2, C3, D1, D2, E1. Incluso más preferibles son los regímenes A2, B2, C2, D1, E1. Incluso más preferibles son los regímenes B2, C2, D1. Lo más preferible es el régimen C2 que es igual al "régimen 1B" arriba mencionado.
La expresión "inhibidor de HDM2", al que también se alude como "HDM2i", "Hdm2i", "inhibidor de MDM2", "MDM2i", "Mdm2i", designa en esta memoria cualquier compuesto que inhiba la interacción HDM-2/p53 o HDM-4/p53 con una CI50 de menos de 10 |j M, preferiblemente de menos de 1 |j M, preferiblemente en el intervalo de nM, medida por un Ensayo de Transferencia de Energía de Fluorescencia Resuelta en el Tiempo (TR-FRET). La inhibición de las interacciones p53-Hdm2 y p53-Hdm4 se mide mediante la transferencia de energía de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET). La transferencia de energía de fluorescencia (o transferencia de energía por resonancia de Foerster) describe una transferencia de energía entre moléculas fluorescentes 5 donantes y aceptoras. Para este ensayo, se utilizan la proteína MDM2 (aminoácidos 2-188) y la proteína MDM4 (aminoácidos 2-185), marcadas con un resto de biotina C-terminal, en combinación con una estreptavidina marcada con Europio (Perkin Elmer, Inc., Waltham, MA, EE.UU.) que sirve de fluoróforo donante. El péptido Cy5-TFSDLWKLL (aa18-26 de p53) marcado con Cy5 y derivado de p53 es el aceptor de energía. Tras la excitación de la molécula 10 donante a 340 nm, la interacción de unión entre MDM2 o MDM4 y el péptido de p53 induce una transferencia de energía y una respuesta intensificada a la longitud de onda de emisión del aceptor a 665 nm. La alteración de la formación del complejo de p53-MDM2 o p53-MDM4 debido a la unión de una molécula de inhibidor al sitio de unión a p53 de MDM2 o MDM4 da como resultado una mayor emisión del donante a 615 nm. La lectura ratiométrica del ensayo f ReT se calcula a partir de los datos no procesados 15 de las dos señales de fluorescencia diferentes medidas en un modo de resolución temporal (velocidad de recuento a 665 nm/velocidad de recuento a 615 nm x 1000). El ensayo se puede realizar de acuerdo con el siguiente procedimiento: El ensayo se realiza en placas de microtitulación de 1536 pocillos (Greiner Bio-One GmbH, Frickenhausen, Alemania) en un volumen total de 3,1 j l combinando 100 nl de compuestos diluidos en 90% de DMSO/10% de H2O (concentración final en DMSO del 3,2%) con 2 j l de estreptavidina marcada con Europio 20 (concentración final de 2,5 nM) en tampón de reacción (PBS, NaCl 125 mM, Novexin al 0,001% (consiste en polímeros de carbohidratos (polímeros Novexin), diseñados para incrementar la solubilidad y estabilidad de proteínas; Novexin Ltd., Ambridgeshire, Reino Unido), 0,01% de Gelatina, Pluronic al 0,2% (copolímero de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno, BASF, Ludwigshafen, Alemania), DTT 1 mM), tras lo cual se añaden 0,5 j l de MDM2-Bio o MDM4-Bio diluidos en tampón de ensayo (concentración final de 10 nM). Dejar que la disolución se preincube durante 15 minutos a temperatura ambiente, tras lo cual se añaden 0,5 j l de péptido Cy5-p53 en tampón de ensayo (concentración final de 20 nM). Incubar a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de leer la placa. Para medir las muestras, se utiliza un lector de microplacas multimodal Analyst GT (Molecular Devices) con los siguientes ajustes 30: Espejo dicroico 380 nm, Excitación 330 nm, Emisión del donante 615 nm y Emisión del aceptor 665 nm. Los valores de CI50 se calculan mediante un ajuste de la curva utilizando XLfit. Si no se especifica, los reactivos se adquirieron en Sigma Chemical Co, St. Louis, MO, Ee .UU.
En los aspectos de la invención, el inhibidor de HDM2 puede seleccionarse de (S)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2- (4-{metil-[4-(3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona;
(S)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(4-{metil-[4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona;
(S)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(6-{metil-[4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-pi ridin-3- il)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona;
(S)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(6-{metil-[4-(3-metil-4-oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-piridin-3-il)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona;
(S)-1-(4-cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(5-{metil-[4-(3-metil-4-oxo-imidazolidin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-pirazi n-2-il)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona
1-(4-cloro-fenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(4-{metil-[4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-trans-ciclohexilmetil]-amino}-fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona;
(S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-pi ridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona;
4- [(S)-5-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-3-isopropil-6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-il]-benzonitrilo;
(S)-5-(5-cloro-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona;
(S)-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipi rimidin-5-il)-1-((R)-1-metoxipropan-2-il)-5,6-dihidropirrolo[3,4 d]imidazol-4(1 H)-ona;
Figure imgf000008_0001
y
(S)-5-(5-doro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxi-d6-pirimidin-5-il)-1-((R)-1-metoxipropan-2-il)-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-ona; Idasanutlina (RG7388, RO5503781); RG7775 (RO6839921); AMG232; DS3032 (al que también se alude como DS3032b); ALRN-6924; ATSP-7041; CGM097; y HDM201.
Preferiblemente, el inhibidor de HDM2 se selecciona de Idasanutlina (RG7388, RO5503781), RG7775 (RO6839921), AMG232, DS3032 (DS3032b), ALRN-6924, ATSP-7041, CGM097 y HDM201.
Más preferiblemente, el inhibidor de HDM2 se selecciona de HDM201, es decir, (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-pirimidin-5-il)-1 -isopropil-5,6-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]imidazol-4-ona, a la que también se alude como (6S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1 H)-ona,
Figure imgf000008_0002
y CGM097, es decir, (S)-1-(4-cloro-fenil-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(4-{metil-[4-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-transciclohexilmetil]-amino}-fenil)-1,4-dihidro-2H-isoquinolin-3-ona, a la que también se alude como trans-1(S)-(4-clorofenil)-7isopropoxi-6-metoxi-2-[4-[N-metil-N-[4-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)ciclohexilmetil]amino]fenil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ona,
Figure imgf000009_0001
CGM097 puede estar presente como base libre o una sal farmacéuticamente aceptable, preferiblemente está presente como sal sulfato, más preferiblemente como sal bisulfato. Sales CGM097 se describen en el documento WO2012/066095. HDM201 puede estar presente como molécula libre o como variante ácida. La variante ácida puede ser una sal formada de HDM201 con el ácido, o un complejo HDM201-ácido, o como co-cristal de HDM201-ácido, preferiblemente HDM201 está presente como co-cristal. Preferiblemente, el ácido es ácido succínico. Lo más preferiblemente, e1HDM201 está presente como co-cristal de ácido succínico. Variantes de HDM201 se describen en el documento WO2013/111105. Lo más preferiblemente, el inhibidor de HDM2 es HDM201. Los regímenes de dosificación de la presente invención son particularmente adecuadas para el HDM201.
La dosis en los dos días de administración del régimen de dosificación de la presente invención es particularmente adecuada para HDM201. Para otros inhibidores de HDM2, esta dosis puede necesitar adaptarse inicialmente en base a la dosis clínica total recomendada por ciclo de tratamiento para esos otros inhibidores de HDM2, dividida por dos. Esa dosis inicialmente adaptada puede luego adaptarse adicionalmente basándose en la eficacia clínica observada y los hallazgos toxicológicos con esa dosis inicialmente adaptada.
La dosis diaria del inhibidor de HDM2 en los días de administración de la presente invención puede ser de 50 mg a 400 mg, preferiblemente de 80 mg a 300 mg, más preferiblemente de 100 mg a 200 mg, incluso más preferiblemente de 100 mg a 180 mg., incluso más preferiblemente de 100 mg a 150 mg, incluso más preferiblemente de 100 mg a 130 mg, incluso más preferiblemente de 110 mg a 130 mg, lo más preferiblemente de aproximadamente 120 mg. Esas dosis se refieren a la molécula de fármaco libre sin tener en cuenta formador de sal, formador de complejos o formador de cocristales alguno. Esas dosis diarias son particularmente adecuados para HDM201 como un inhibidor de HDM2.
En las realizaciones de la presente invención, las dosis en los días de administración X1 y X2 son preferiblemente las mismas, p. ej., 120 mg el día 1 (X1) y 120 mg el día 8 (X2).
Además, en las realizaciones de la presente invención, las dosis en los días de administración X1 y X2 son preferiblemente dosis únicas, tomadas por el paciente como unidades de dosis única, p. ej., 120 mg en una cápsula o un comprimido el día 1 (X1) y 120 mg en una cápsula o un comprimido el día 8 (X2).
Los regímenes de dosificación de la presente invención son particularmente adecuados para tumores sólidos, particularmente para tumores sólidos TP53 de tipo salvaje. Dichos tumores sólidos pueden ser, p. ej., sarcomas, p. ej., liposarcoma o sarcoma de tejidos blandos, melanomas u osteosarcoma, melanomas, p. ej., melanoma de piel (melanoma cutáneo) o melanoma uveal, blastomas, p. ej., neuroblastoma, tumor de colon, tumor colorrectal, tumor de riñón (carcinoma de células renales), tumor de hígado (carcinoma de células hepáticas), cáncer testicular. Los regímenes de dosificación de la presente invención son incluso más particularmente adecuados para sarcomas, p. ej., liposarcomas y otros sarcomas.
Los regímenes de dosificación de la presente invención tienen la ventaja de que reducen el riesgo de toxicidades hematológicas, p. ej., trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, linfopenia, anemia. Los regímenes de dosificación de la presente invención son particularmente adecuados para reducir el riesgo de trombocitopenia.
El tratamiento que comprende los inhibidores de la interacción HDM2-p53 puede estar en combinación con un agonista del receptor de trombopoyetina, preferiblemente dicho agonista del receptor de trombopoyetina es eltrombopag (INN), que está disponible bajo las marcas comerciales PROMACTA o r Ev OLADE. Esta combinación puede reducir adicionalmente el riesgo de citopenias, especificamente trombocitopenia y/o neutropenia.
De acuerdo con la presente invención, la dosis diaria en los días de administración es de 100 mg a 150 mg. Por ejemplo, la dosis diaria puede ser de 100 mg, 105 mg, 110 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg o 150 mg. Preferiblemente, la dosis diaria se selecciona de 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg o 150 mg. Más preferiblemente, la dosis diaria se selecciona de 120 mg o 150 mg. Incluso más preferiblemente, la dosis diaria es de 120 mg.
Como un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona:
Una combinación de un inhibidor de la interacción HDM2-p53 con uno o más de otros agentes terapéuticamente activos para uso en el tratamiento del cáncer.
en donde el inhibidor de la interacción HDM2-p53 se administra en dos días de administración diferentes dentro de un ciclo de tratamiento,
en donde el primer día de administración y el segundo día de administración se interrumpen por un período corto sin administración, y el segundo día de administración del primer ciclo de tratamiento o anterior y la primera administración del ciclo siguiente se interrumpen durante un período largo sin administración,
en donde el período corto sin administración se compone de 4 a 8 días, y el período largo sin administración se compone de 13 a 27 días,
en donde el tratamiento se compone de al menos 2 ciclos de tratamiento.
El otro agente terapéuticamente activo es preferiblemente un agente anticanceroso.
Cuando se tratan tumores hematológicos (p. ej., AML, MDS), dicho agente anticanceroso se puede seleccionar de inhibidores de FLT3 (p. ej., gilterinib, quizartinib),
inhibidores de BCL2 (p. ej., navitoclax, venetoclax),
Otros inhibidores de HDM2 (p. ej., Idasanutlina)
agentes hipometilantes (HMA) (p. ej., Vidaza [azacitidina, 5-azacitidina], Dacogen [decitabina], guadecitabina), antraciclinas (p. ej., idarrubicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina);
Anticuerpos anti-CD33 (p. ej., Mylotarg [gemtuzumab], vadastuximab)
y otros agentes (p. ej., AraC [citarabina, aracitina]).
Cuando se tratan tumores sólidos (p. ej., liposarcomas u otros sarcomas, melanomas o melanomas uveales), dicho agente anticanceroso se puede seleccionar de
inhibidores de CDK-4/6 (p. ej., ribociclib, palbociclib),
Inhibidores de proteína quinasa C (p. ej., selinexor, uno o más de los PKCi descritos en el documento WO2017/029588, es decir, 3-(lH.-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-pirrol-2,5-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o 3-amino-N-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometil)piridin-2-il)pirazina-2-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, 3-amino-W-(3-(4-aminopiperidin-1-il)piridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoxi)piridin-2-il)pirazina-2-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y 3-amino-W-(3-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)pi ridin-2-il)-6-(3-(trifluorometoxi)piridin-2-il)pirazina-2-carboxamida),
y otros agentes (p. ej., Halaven [eribulina], Yondelis [trabectedina]).
Ejemplos
Ejemplo 1
Este ejemplo proporciona un resumen de los datos de seguridad clínica y farmacocinéticos (PK) que respaldan la dosis y el régimen de la presente invención para HDM201 como agente único para pacientes con tumores sólidos en el ensayo de fase 1 CHDM201X2101.
En esta memoria los datos se describen de este estudio multicéntrico, de etiqueta abierta, primer estudio de fase I en seres humanos de HDM201 en pacientes con tumores sólidos avanzados TP53 de tipo salvaje (WT), que progresan con la terapia estándar o para los cuales no existe una terapia estándar (NCT02143635).
Se encontró que el preferido eran 120 mg de HDM201 administrados los d 1 y d 8 de un ciclo de 4 semanas (régimen 1B). Los datos provienen del ensayo de monoterapia con una fecha de corte de datos del 19 de septiembre de 2016.
El objetivo principal de la parte de fase I del estudio es determinar la dosis máxima tolerada (MTD) y/o identificar la dosis preferida de HDM201. El diseño del estudio permitió la exploración paralela de la seguridad, tolerabilidad y actividad clínica de dos estrategias de dosificación amplias para HDM201 en neoplasias malignas sólidas: regímenes de dosis alta intermitentes (Regímenes 1A y 1B) y regímenes de dosis baja extendidos (Regímenes 2A y 2C). La Tabla 1 resume los regímenes de dosificación en cada una de las categorías que se evaluaron en pacientes con tumores sólidos. La Tabla 2 proporciona las características del valor de referencia de los pacientes implicados en este estudio.
El criterio de valoración del objetivo principal es la incidencia de toxicidades limitantes de la dosis (DLTs) durante el primer ciclo de tratamiento. Aunque el análisis primario estima la MTD en función de la tasa de DLT, la determinación de la dosis preferida final utiliza datos adicionales más allá de la tasa de DLT del ciclo 1, incluida la tolerabilidad del ciclo posterior, PK, PD y actividad antitumoral.
Tabla 1: Regímenes de dosificación de HDM201 y niveles de dosis evaluados en el grupo de tumor sólido
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Población de pacientes
Los pacientes implicados en este estudio se caracterizan por los siguientes criterios:
• Pacientes de >18 años de edad con una neoplasia maligna sólida localmente avanzada o metastásica que haya progresado a pesar de la terapia estándar, o para los que no existe un tratamiento estándar eficaz.
• Tumores con estado TP53 WT documentado (mínimo de no mutaciones en los exones 5-8) obtenido a partir de una biopsia del tumor ya no recogido de 36 meses antes del rastreo •
• Enfermedad mensurable o no mensurable (pero evaluable) de acuerdo con los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2
• Sin tratamiento previo con compuestos que inhiban la interacción p53-HDM2, p. ej., RG7388 o NVP-CGM097
• Sin tratamiento con factores de crecimiento que fijan como objetivo el linaje mieloide, p. ej.
G-CSF, < 2 semanas antes del tratamiento del estudio
• Recuento absoluto de neutrófilos > 1.500/|j L, recuento de plaquetas > 100.000/|j L, hemoglobina > 9,0 g/dL La Tabla 2 proporciona las características del valor de referencia de los pacientes implicados en este estudio.
Tabla 2: Características del valor de referencia (FAS)
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*OMS/ECOG PS: Estado de comportamiento de Eastern Cooperative Oncology Group/Organización Mundial de la Salud Análisis Estadísticos
Las decisiones de escalada de dosis se guiaron por el modelo de regresión logística bayesiana (BLRM) con el principio de escalamiento con control de sobredosis (EWOC).
Las decisiones se basaron en una síntesis de los datos disponibles de todos los niveles de dosis y regímenes evaluados en el estudio, incluyendo las toxicidades limitantes de la dosis, todos los datos de toxicidad de Grado > 2 de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) durante el primer ciclo de tratamiento, y la farmacocinética y datos farmacodinámicos de pacientes evaluables.
También se tuvieron en cuenta las toxicidades hematológicas del ciclo 2 para el aumento de la dosis y la selección del régimen.
Justificación de la Dosis/Régimen
De los 4 regímenes de dosificación evaluados en tumores sólidos con HDM201 como agente único, se encontró que el régimen de dosis alta intermitente 1B (d1 y d8 del ciclo de 4 semanas) tenía el índice terapéutico más favorable. La trombocitopenia de grado 3/4 fue la más baja en este régimen de todas las dosis testadas y no se produjo en pacientes tratados con la RDE seleccionada de 120 mg (véase la Tabla 3-1). Las toxicidades no hematológicas más frecuentes fueron gastrointestinales, pero no limitaron la dosis en ninguno de los niveles de dosis evaluados en los 4 regímenes. Los datos farmacocinéticos demostraron que se lograron exposiciones terapéuticamente relevantes al nivel de dosis de 120 mg para el régimen 1B de acuerdo con el modelo PK/PD de los datos preclínicos y, además, respaldado por la observación de la eficacia clínica en pacientes tratados con esta dosis (1 paciente con una PR de larga duración, 1 paciente con una RP no confirmada y 1 paciente con SD). La dosis de 120 mg también estuvo dentro del intervalo de dosis favorables recomendadas por el modelo de regresión logística bayesiana (BLRM) que respalda el aumento de la dosis. Por lo tanto, el régimen 1B a la dosis de 120 mg se consideró como la dosis y el régimen más preferidos.
Sumario Clínico Detallado
En el momento del corte de datos (19 de septiembre de 2016), 85 pacientes con tumores sólidos habían sido tratados con HDM201 en los 4 regímenes de dosificación evaluados (véase la Tabla 1). Las toxicidades limitantes de la dosis en todos los regímenes evaluados se referían principalmente a la mielosupresión.
De todas las citopenias limitantes de la dosis, la neutropenia y trombocitopenia de grado 3/4 se observaron con mayor frecuencia en todos los regímenes (Tabla 3). Por lo tanto, la incidencia comparativa de citopenias de grado 3/4 (principalmente trombocitopenia) en los 4 regímenes fue un factor clave que influyó en la selección del régimen y la dosis para la expansión.
Se encontró que durante el estudio que la mielosupresión inducida por HDM201 puede tener un inicio retardado (más allá del ciclo 1). Por lo tanto, las toxicidades hematológicas limitantes de la dosis que se producen en el ciclo 2 también se tomaron en cuenta en las decisiones de aumento de la dosis durante el curso del estudio, utilizando un modelo de sensibilidad no vinculante. La Tabla 4 resume el número de toxicidades limitantes de la dosis durante el ciclo 1 y las toxicidades hematológicas limitantes de la dosis en el ciclo 2 en todos los regímenes evaluados en tumores sólidos.
El régimen de dosis alta intermitente 1A y el régimen de dosis baja prolongado 2A fueron los primeros en evaluarse en el aumento de dosis. Ambos regímenes tuvieron tasas desfavorables de DLT y toxicidades hematológicas retardadas a niveles de dosis que lograron las exposiciones terapéuticamente relevantes previstas. Por lo tanto, se abrieron cohortes que exploraban dos regímenes adicionales: régimen de dosis alta intermitente 1B y régimen de dosis baja prolongado 2C. En el régimen 2C, se observaron DLTs a niveles de dosis en los que las exposiciones estaban por debajo de las predichas para ser eficaces de acuerdo con el modelo PK/PD.
Veinte pacientes han sido tratados de acuerdo con el régimen 1B a 3 niveles de dosis diferentes (120 mg, 150 mg y 200 mg). Los AEs más frecuentes (todos los grados) notificados como sospechosos debido al tratamiento del estudio en el régimen 1B fueron náuseas (12 pacientes, 60,0%), trombocitopenia/disminución del recuento de plaquetas (9 pacientes, 45,0%), neutropenia/disminución del recuento de neutrófilos (8 pacientes 40,0%) y vómitos (5 pacientes, 25,0%). Nueve pacientes (45,0%) de este grupo experimentaron al menos un EA de grado 3/4 CTCAE sospechoso de estar relacionado con el tratamiento. Los tres EAs de grado 3/4 de CTCAE más frecuentes considerados sospechosos para el tratamiento del estudio fueron: neutropenia/disminución del recuento de neutrófilos (6 pacientes, 30,0%), aumento de lipasa (3 pacientes, 15%) y disminución de trombocitopenia/recuento de plaquetas (2 pacientes, 10,0%). Se observó un evento de neutropenia prolongada (que comenzó el día 22 y que duró 18 días) que cumplió con los criterios de DLT en un paciente tratado con la dosis de 150 mg. Véase la Tabla 5 para más detalles. De los 4 regímenes evaluados, el régimen 1B tuvo la incidencia global más baja de trombocitopenia de grado 3/4 (Tabla 3).
Con la dosis preferida de 120 mg (régimen 1B), no hubo casos de EAs de trombocitopenia de grado 3/4 (véase la Tabla 3-1). No hubo interrupciones de la dosis o suspensiones debido a trombocitopenia a este nivel de dosis y ningún paciente requirió transfusiones de plaquetas. La incidencia de neutropenia de grado 3/4 fue similar en todos los regímenes y se observó en 2 de cada 9 pacientes con el nivel de dosis de 120 mg. No hubo toxicidades no hematológicas limitantes de la dosis o AEs de grado 3/4 a este nivel de dosis.
Es importante destacar que se observó una actividad clínica significativa a la dosis preferida de 120 mg (régimen 1B). De 9 pacientes tratados con esta dosis, hubo 1 PR (que duró 18 semanas y aún en curso en la fecha de corte) en un paciente con sarcoma de tejido blando, 1 PR no confirmada y 1 SD (que duró 8 semanas) ambos en pacientes con liposarcoma, 10 que indica que se logren exposiciones terapéuticamente relevantes con esta dosis y programa.
Tabla 3: Todos los eventos adversos de citopenia que se sospecha están relacionados con el fármaco del estudio -tumores sólidos
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Tabla 4: Tratamiento ciclo 1 DLTs y Ciclo 2 toxicidades hematológicas limitantes de la dosis en tumores sólidos
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Tabla 5: Todos los grados y eventos adversos de grado 3/4, que se sospecha están relacionados con el fármaco del estudio, por término y tratamiento preferido - tumores sólidos - Régimen 1B
HDM201 1B HDM201 1B HDM201 1B Todos
120 mg 150 mg 200 mg sujetos
N = 9 N = 8 N = 3 N = 20 Todos Grado Todos Grado Todos Grado Todos Grado los 3/4 los 3/4 los 3/4 los 3/4 Grados Grados Grados Grados Término Preferido de MEDDRA n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) -Total 9 (100) 4 (44,4) 7 (87,5) 4 (50,0) 3 (100) 1 (33,3) 19 9 (45,0)
(95,0) Náusea 7 (77,8) 1 (11,1) 4 (50,0) 0 1 (33,3) 0 12 1 (5,0) (60,0) Neutropenia 2 (22,2) 2 (22,2) 4 (50,0) 3 (37,5) 0 0 6 (30,0) 5 (25,0) Anemia 2 (22,2) 0 2 (25,0) 0 1 (33,3) 0 5 (25,0) 0 Diarrea 3 (33,3) 0 2 (25,0) 0 0 0 5 (25,0) 0 Tromobocitopenia 1 (11,1) 0 4 (50,0) 2 (25,0) 0 0 5 (25,0) 2 (10,0) Vómitos 3 (33,3) 0 2 (25,0) 0 0 0 5 (25,0) 0 Apetito Disminuido 1 (11,1) 0 3 (37,5) 0 0 0 4 (20,0) 0 Fatiga 1 (11,1) 0 2 (25,0) 1 (12,5) 1 (33,3) 0 4 (20,0) 1 (5,0) Lipasa Incrementada 1 (11,1) 0 2 (25,0) 2 (25,0) 1 (33,3) 1 (33,3) 4 (20,0) 3 (15,0) HDM201 1B HDM201 1B HDM201 1B Todos
120 mg 150 mg 200 mg sujetos
N = 9 N = 8 N = 3 N = 20 Todos Grado Todos Grado Todos Grado Todos Grado los 3/4 los 3/4 los 3/4 los 3/4 Grados Grados Grados Grados Término Preferido de MEDDRA n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) Recuento de Plaquetas Disminuido 3 (33,3) 0 1 (12,5) 0 0 0 4 (20,0) 0 Dolor Abdominal 1 (11,1) 0 2 (25,0) 0 0 0 3 (15,0) 0 Recuento de Neutrófilos Disminuido 0 0 3 (37,5) 2 (25,0) 0 0 3 (15,0) 2 (10,0) Recuento de Glóbulos Blancos 2 (22,2) 0 1 (12,5) 0 0 0 3 (15,0) 0 Disminuido
Astenia 1 (11,1) 0 1 (12,5) 0 0 0 2 (10,0) 0 Creatina Fosfoquinasa en Sangre 2 (22,2) 1 (11,1) 0 0 0 0 2 (10,0) 1 (5,0) Incrementada
Creatinina en Sangre Incrementada 1 (11,1) 0 1 (12,5) 0 0 0 2 (10,0) 0 Leucopenia 1 (11,1) 0 1 (12,5) 1 (12,5) 0 0 2 (10,0) 1 (5,0) Linfopenia 0 0 2 (25,0) 1 (12,5) 0 0 2 (10,0) 1 (5,0) Alanina Aminotransferasa 0 0 1 (12,5) 0 0 0 1 (5,0) 0 Incrementada
Alopecia 1 (11,1) 0 0 0 0 0 1 (5,0) 0 Amilasa Incrementada 0 0 0 0 1 (33,3) 0 1 (5,0) 0 Bilirrubina en Sangre Incrementada 0 0 1 (12,5) 0 0 0 1 (5,0) 0 Deshidratación 1 (11,1) 0 0 0 0 0 1 (5,0) 0 Piel Seca 1 (11,1) 0 0 0 0 0 1 (5,0) 0 Disgeusia 1 (11,1) 0 0 0 0 0 1 (5,0) 0 Dolor de Ojo 0 0 1 (12,5) 0 0 0 1 (5,0) 0 Foliculitis 0 0 1 (12,5) 0 0 0 1 (5,0) 0 Gamma-Glutamiltransferasa 0 0 1 (12,5) 0 0 0 1 (5,0) 0 Incrementada
Dolor de cabeza 0 0 1 (12,5) 0 0 0 1 (5,0) 0 Hipercalemia 1 (11,1) 0 0 0 0 0 1 (5,0) 0 Hipocalcemia 1 (11,1) 0 0 0 0 0 1 (5,0) 0 Enfermedad Similar a la Influenza 0 0 1 (12,5) 0 0 0 1 (5,0) 0 Letargia 0 0 1 (12,5) 0 0 0 1 (5,0) 0 Monocitosis 1 (11,1) 0 0 0 0 0 1 (5,0) 0 Dolor Musculoesquelético 1 (11,1) 0 0 0 0 0 1 (5,0) 0 Mialgia 1 (11,1) 0 0 0 0 0 1 (5,0) 0 Neuralgia 0 0 1 (12,5) 0 0 0 1 (5,0) 0 Edema 0 0 0 0 1 (33,3) 0 1 (5,0) 0 Candidiasis Oral 0 0 1 (12,5) 0 0 0 1 (5,0) 0 Prurito 0 0 1 (12,5) 0 0 0 1 (5,0) 0 Peso Disminuido 1 (11,1) 0 0 0 0 0 1 (5,0) 0
Las expresiones y los términos preferidos se ordenan en frecuencia descendente de la columna <todos los grados>, tal como se reseña en la columna <Todos los sujetos>
- Un sujeto con múltiples ocurrencias de un AE bajo un tratamiento se cuenta solo una vez en la categoría de AE
para ese tratamiento.
- Un sujeto con múltiples eventos adversos se cuenta solo una vez en la fila total.
- Solo se reseñan los AEs que se producen durante el tratamiento o dentro de los 30 días de la última medicación del estudio.
Seguridad
Las toxicidades que limitan la dosis, que se producen típicamente durante el Ciclo 2, fueron neutropenia y trombocitopenia.
Los eventos adversos de todos los grados relacionados con el fármaco del estudio (AEs; que se producen en > 10% de todos los pacientes) se presentan en la Tabla 6.
Tabla 6: Eventos Adversos Que Se Sospecha Están Relacionados con el Fármaco del Estudio, por Regímenes de Tratamiento Combinados (Todos los Grados, que se Producen en >10%)
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Las toxicidades no hematológicas más frecuentes fueron gastrointestinales, pero no limitaron la dosis en ninguno de los niveles de dosis evaluados en los 4 regímenes; el AE gastrointestinal de todos los grados más común fue las náuseas (44/85; 52%), que en su mayoría fueron de gravedad leve a moderada.
En la Tabla 3 se muestran AEs de especial interés de Grado 3/4 relacionados con el fármaco del estudio. Se observaron toxicidades hematológicas de grado 3/4 que se sospecha que están relacionadas con el fármaco del estudio para todos los regímenes de tratamiento, que se presentan hasta en ~ 35% de los pacientes. La trombocitopenia de grado 3/4 fue más baja en el Régimen 1B.
PK clínica
Los datos farmacocinéticos se han evaluado durante el transcurso del aumento de la dosis. Se han evaluado dos variantes del fármaco HDM201 durante el curso del estudio (se remite al protocolo para obtener más detalles). El análisis PK no compartimental mostró un tiempo medio hasta alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas que oscila entre 2,0 y 5,8 h en el intervalo de dosis (2 a 350 mg). Una evaluación preliminar de la proporcionalidad de la dosis mostró una PK aproximadamente proporcional a la dosis (AUClast y Cmax) en el intervalo de dosis estudiado. Para la mayoría de las cohortes de dosis, la variabilidad entre pacientes (CV% Geo-media) para AUClast y Cmax fue de baja a moderada (6 a 58,5%). Además, se realizó un análisis integrado de todas las concentraciones de HDM201 disponibles utilizando un enfoque poblacional. La PK de HDM201 se describió mejor mediante un modelo PK de 1 compartimiento con un proceso de absorción de primer orden y cero retardado, y un aclaramiento lineal. El peso corporal se identificó como una covariable estadísticamente significativa en el volumen de distribución central aparente (Vc/F), en el que Vc/F aumentó con el aumento del peso corporal.
Para respaldar adicionalmente la dosis preferida de HDM201, se utilizó un modelo de PK compartimental para estimar la concentración promedio individual por ciclo para los 9 pacientes tratados con 120 mg en el régimen 1B (Figura 2). Para la mayoría de los pacientes (7 de 9), las concentraciones medias estimadas de fármaco por ciclo estuvieron cerca o por encima de la concentración de estasis tumoral promedio más conservadora de = 41 ng/mL por ciclo, determinada a partir del modelo de PKPD de datos preclínicos (modelo de rata de xenoinjerto SJSA-1 humano).
En la Figura 3 se presentan perfiles de concentración plasmática media geométrica-tiempo representativos para NVP-HDM201 después de una dosis única (Día 1) para el Régimen de tratamiento 1A (12,5 -350 mg).
La absorción oral fue rápida (Tmax mediana 2 - 5,8 horas) y no varió de acuerdo con el grupo de dosis (2 - 350 mg)
Las exposiciones plasmáticas medias (AUClast y Cmax) aumentaron con el aumento de la dosis, sin desviaciones importantes de la proporcionalidad de la dosis después de dosis únicas y repetidas.
El estado de equilibrio de NVP-HDM201 se alcanzó generalmente el Día 8, con una acumulación limitada tras la dosificación diaria.
La semivida mediana estimada después de la dosis única del Día 1 (50 - 350 mg) osciló entre 13,7 y 23,1 h.
La variabilidad entre pacientes (CV% Geo-media) en la exposición fue generalmente baja a moderada. Se utilizó el modelado de PK de población compartimental de NVP-HDM201 para estimar la concentración plasmática promedio individual para el Ciclo 1 y para permitir la comparación con la concentración promedio preclínica para la estasis tumoral derivada del modelado de crecimiento tumoral PK/PD. Los resultados se muestran en la Figura 4.
En comparación con el Régimen 2A/2C, la concentración plasmática promedio alcanzada con el Régimen 1A/1B estuvo más cerca de los niveles de eficacia preclínicos previstos (125 ng/mL) requeridos para la regresión del tumor del 95% (línea punteada superior en la Figura 5) y cerca o por encima de las concentraciones promedio estimadas para la concentración de estasis tumoral promedio más conservadora de =41 ng/mL (línea discontinua) determinadas a partir del modelado PK/PD del modelo de rata de xenoinjerto SJSA-1 humano (Figura 4).
La línea discontinua a una concentración de = 19 ng/mL representa estasis tumoral promedio determinada a partir de PK/PD de modelado de datos preclínicos de un liposarcoma modelo de rata de xenoinjerto derivado de paciente (HSAX2655).
La línea discontinua a una concentración de 29,4 ng/mL representa el valor de CI50 determinado a partir de la actividad celular en la línea celular SJSA-1.
Análisis Estadístico
Este estudio utiliza un modelo de regresión logística bayesiano (BLRM) para respaldar el aumento de la dosis y estimar la MTD y/o para determinar la dosis preferida para HDM201. El BLRM con escalamiento con control de sobredosis (EWOC) permite la incorporación de la información previa disponible y actualiza los parámetros del modelo en función de la nueva información sobre las toxicidades limitantes de dosis (DLT) observadas vistas en el estudio clínico. Durante el transcurso del aumento de la dosis para los regímenes 1A y 1B, se ha utilizado la incidencia de DLT para actualizar el modelo y respaldar la decisión de la siguiente dosis. Las DLTs se definen de acuerdo con la Tabla 6-3 del protocolo y son eventos que se producen durante el primer ciclo de tratamiento. Cuando durante el curso del estudio se hizo evidente que la toxicidad de la médula ósea inducida por HDM201 ocurrió predominantemente durante el ciclo 2, se utilizó un modelo de sensibilidad no vinculante que incluía DLT del ciclo 1 y AEs limitantes de la dosis hematológica en el ciclo 2 (ponderando todas las citopenias por igual) como guía de la escalada de dosis/determinaciones de RDE. Adicionalmente, las decisiones se basaron en todo momento en una síntesis de los datos relevantes disponibles de todos los niveles de dosis evaluados en el estudio, incluyendo los datos de toxicidad de bajo grado, PK y p D (cuando estén disponibles) de pacientes evaluables.
Los resultados del BLRM utilizando datos de eventos DLT del ciclo 1 de pacientes tratados con el régimen 1B (nivel de dosis de 120 mg, 150 mg y 200 mg) respaldaron el aumento hasta 400 mg de HDM201. La tasa mediana de DLT a 120 mg fue del 3,5% y el 25,7% de acuerdo con el análisis del protocolo y el análisis de sensibilidad, respectivamente. Por lo tanto, se encontró que 120 mg era la dosis preferida al considerar la menor incidencia de trombocitopenia de grado 3/4 clínicamente relevante, neutropenia gestionable y la actividad clínica significativa observada con esta dosis.
Eficacia
En el momento del corte de datos, 2/46 (4%) pacientes que recibieron los regímenes intermitentes de dosis alta alcanzaron PR (1 paciente con STS-sarcoma de la íntima que recibió el Régimen 1A; 1 paciente con STS-hemangiopericitoma que recibió el Régimen 1B) (Tabla 7). 15/46 (33%) pacientes que recibieron regímenes intermitentes de dosis alta y 14/39 (36%) pacientes que recibieron regímenes prolongados de dosis baja alcanzaron la SD (Tabla 7).
Si bien se observó un control significativo de la enfermedad en todos los regímenes de dosificación (DCR: 34%), los PRs solo se observaron en los Regímenes 1A y 1B, lo que sugiere que los regímenes intermitentes de dosis alta son más activos.
Hacia septiembre de 2017 se había observado una alta eficacia antitumoral en pacientes con sarcoma (liposarcoma y otros sarcomas). De los 21 pacientes con sarcoma tratados con HDM201 de acuerdo con el régimen 1B, 5 pacientes mostraron respuesta parcial (RP) y 11 enfermedad estable (SD). La enfermedad solo progresó (PD) en 5 pacientes (véase la Fig. 8).
Tabla 7 : Mejor Respuesta Global (FAS) (noviembre de 2016)
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BOR: mejor respuesta global; CI: intervalo de confianza; CR: respuesta completa; DCR: tasa de control de la enfermedad (CR o PR o SD); FAS: conjunto de análisis completo; ORR: tasa de respuesta global (CR o PR); PD: enfermedad progresiva; PR: respuesta parcial confirmada; SD: enfermedad estable; BOR se basa en la evaluación del investigador del estado de la enfermedad utilizando RECIST 1.1; CR y PR se confirman mediante evaluaciones repetidas realizadas no menos de 4 semanas después de que se cumplan por primera vez los criterios de respuesta. El 95% CI se calcula utilizando el intervalo exacto (Clopper-Pearson).
La mediana de la intensidad de la dosis relativa (RDI) para los pacientes con enfermedad al menos estable o mejor al final de las 32 semanas de tratamiento fue similar en los Regímenes 2A y 2C extendidos a dosis bajas. De los 2 regímenes intermitentes de dosis alta, el Régimen 1B tuvo una RDI más favorable, lo que respalda su mejor tolerabilidad general a dosis terapéuticamente relevantes (Tabla 8).
Tabla 8 Resumen De Intensidad de Dosis Relativa Para Pacientes Con Enfermedad Al Menos Estable Al Final De 32 Semanas De Tratamiento (SAS)
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SAS, conjunto de análisis de seguridad.
n = número total de pacientes tratados, incluyendo solo los grupos de tratamiento en los regímenes correspondientes: Régimen 1A: > 100 mg; Régimen 1B: > 120 mg; Régimen 2A: > 7,5 mg; Régimen 2C: > 15 mg
N = número de pacientes con al menos una SD, PR o CR o pacientes que interrumpieron el tratamiento por motivos distintos a la PD.
Ejemplo 2: Datos Farmacocinéticos Detallados
5.1.2.1.1 Monoterapia en pacientes adultos [HDM201X2101]
La PK de HDM201 ha sido evaluada en el ensayo clínico de un solo agente de Fase I en pacientes con tumores sólidos y neoplasias hematológicas (HDM201X2101). Los pacientes han sido tratados con una sola dosis el Día 1 en un ciclo de tres semanas (q3semanas, Régimen 1A), con una dosis única el Día 1 y el Día 8 en un ciclo de cuatro semanas (d1 y d8 de ciclo de 4 semanas, régimen 1B), o con dosificación diaria durante los primeros 7 o 14 días en un ciclo de cuatro semanas (régimen 2C [q d, 1 semana con/3 semanas sin] o régimen 2a [q.d., 2 semanas con/2 semanas sin], respectivamente). Las evaluaciones de la PK se llevaron a cabo siguiendo la administración de una sola dosis y repetida. Parámetros de PK preliminares de análisis no compartimental de perfiles de concentración plasmática -tiempo se resumen mediante régimen de la dosis y tipo de tumor (datos de corte 01 -abril-2016). Parámetros de PK para Regimen 2A (Día 1 y 14 del Ciclo 1 para las dosis de 1 a 20 mg) y Regimen 1A (Día 1 del Ciclo 1 para dosis de 12,5 a 350 mg) en pacientes con tumores sólidos se resumen como representativos de la PK para los regímenes de dosificación diaria y menos frecuente (Tablas 9, 10 y 11).
Tabla 9: Resumen de los parámetros PK primarios para el régimen diario 2A de HDM201 después de dosis única (Neoplasias malignas sólidas)
Tratamiento (Día 1) AUC última (ng*h/mL), Cmáx (ng/mL), Tmáx (h)
HDM201 2A, 1 mg (N=1)N=1 N=1 N=1
134,37,98,0
HDM201 2A, 2 mg (N=2) N=2 N=2 N=2
169,1 (31,5) 12,0 (23,7) 3,4
HDM201 2A, 4 mg (N=4) N=4 N=4 N=4
192,6 (29,1) 17,6 (22,8) 2,5
HDM201 2A, 7,5 mg (N=4) N=4 N=4 N=4
598,1 (49,8) 39,0 (43,9) 5,8
HDM201 2A, 15 mg (N=4) N=4 N=4 N=4
1301,6 (71,0) 91,5 (56,9) 3,1
HDM201 2A, 20 mg (N=5) N=5 N=5 N=5
2300,9 (33,3) 163,6 (15,9) 2,0
Los valores son la Media Geográfica (% CV) excepto para Tmáx, en que se presenta la mediana.
AUCúltima se calcula de 0-24 h
Tabla 10: Resumen de los parámetros PK primarios para el régimen diario 2A de HDM201 el día 14 (Neoplasias malignas sólidas)
Tratamiento (Día 14) AUC última (ng*h/mL), Cmáx (ng/mL), Tmáx (h)
HDM201 2A, 1 mg (N=1)N=1 N=1 N=1
99,5 14,94,0
HDM201 2A, 2 mg (N=2) N=2 N=2 N=2
109,3 (6,0) 17,5 (4,9) 3,9
HDM201 2A, 4 mg (N=4) N=3 N=3 N=3
155,0 (21,7) 25,6 (23,9) 4,0
HDM201 2A, 7,5 mg (N=4) N=2 N=2 N=2
221,7 (44,7) 36,1 (43,6) 3,9
HDM201 2A, 15 mg (N=4) N=4 N=4 N=4
688,8 (29,2) 106,0 (27,9) 3,0
HDM201 2A, 20 mg (N=5) N=4 N=4 N=4
1264,0 (26,3) 214,5 (21,4) 4,0
Los valores son la Media Geográfica (% CV) excepto para Tmáx, en que se presenta la mediana.
AUCúltima se calcula de 0-24 h
Tabla 11: Resumen de los parámetros PK primarios para el régimen q3semanas 1A de HDM201 después de dosis única (Neoplasias malignas sólidas)
Tratamiento (Día 1) AUC última (ng*h/mL) Cmáx (ng/mL) T 1/2 (h) Tmáx (h)
HDM201 1A, 12,5 mg (N=1) N=1 N=1 N=1 N=1
1483,1 118,07,23,2
HDM201 1A, 25 mg (N=1) N=1 N=1 N=1 N=1
1773,6 100,031,1 2,1
HDM201 1A, 50 mg (N=4) N=4 N=4 N=4 N=4
8028,8 (25,6) 467,0 (13,0) 11,8 (27,9) 3,0
HDM201 1A, 100 mg (N=4) N=4 N=4 N=3 N=4
14287,0 (58,5) 663,3 (30,1) 16,3 (21,6) 3,5
HDM201 1A, 200 mg (N=5) N=5 N=5 N=4 N=5
26255,2 (56,2) 1168,8 (43,7) 15,1 (102,7) 3,0
HDM201 1A, 250 mg (N=6) N=6 N=6 N=5 N=6
23850,1 (38,5) 1072,6 (36,3) 15,3 (43,8) 3,5
HDM201 1A, 350 mg (N=5) N=5 N=5 N=4 N=5
50527,1 (24,3) 1936,4 (40,5) 15,1 (47,1) 4,1
Los valores son la Media Geográfica (% CV) excepto para Tmáx, en que se presenta la mediana.
AUCúltima se calcula de 0-24 h
Después de la dosificación oral (cápsula de HDM201, en ayunas), el tiempo medio para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas varió de 2,0 a 5,8 h en todo el intervalo de dosis (2 a 350 mg). Con el régimen de dosificación diaria, el estado estacionario de HDM201 se alcanzó en general el Día 8 y la acumulación fue de menos de 2 veces. La T1/2 media estimada después de una dosis única (50 a 350 mg) osciló entre 11,8 y 16,3 h. Una evaluación de la proporcionalidad de la dosis preliminar mostró una PK aproximadamente proporcional a la dosis (AUCúltima y Cmáx) a lo largo del intervalo de dosis estudiado de dosis única el Día 1 (1 a 350 mg) y después de múltiples dosis el Día 14 (1 a 30 mg q.d.). Para la mayoría de las cohortes de dosis, la variabilidad entre pacientes (CV% Geo-media) para AUCúltima y Cmax fue de baja a moderada (6 a 58,5%).
Además, los datos de PK individual se describió mejor mediante un modelo PK de 1 compartimiento con un proceso de absorción cero retardado y de primer orden (datos de corte 01-abril-2016). La estimación de la población media para el aclaramiento oral aparente (CL/F) y el volumen aparente de distribución del compartimiento central (Vc/F) eran 6,18 L/h y 119 L, respectivamente (error típico relativo de 7%), con variabilidad inter-individual del 48% (CL/F) y 30% (Vc/F). El peso corporal se identificó como una covarianza estadísticamente significativa en Vc/F.
Ejemplo 3: Modelo PK/PD de trombocitopenia
Basado en la PK individual y los recuentos de plaquetas a lo largo del tiempo se estableció un modelo PK/PD.
Modelo PK: 1 compartimiento con absorción bifásica.
Modelo PD: Modelo de Friberg ajustado para trombocitopenia, incluyendo transfusiones de PLT y efecto sobre HDM201 en células proliferativas y regulaciones.
Base de datos:
n = 73 sujetos
1301 observaciones de PK
1023 observaciones de plaquetas en PD
427 observaciones de GDF15 en PD
Los perfiles cinéticos plaquetarios mostrados en la Figura 5 se modelan en base a las siguientes dosis testadas en cada uno de los regímenes (en orden de arriba hacia abajo en la Figura 5):
Reg2C (D1-7 Q4semanas): 25 mg ((25 mg x 7 días de administración) / ciclo de 28 días = 6,25 mg/día)
Reg2A (D1-14 Q4semanas): 20 mg ((20 mg x 14 días de administración) / ciclo de 28 días = 10 mg/día)
Reg1 B (Días 1, 8 Q4semanas): 150 mg ((150 mg x 2 días de administración) / ciclo de 28 días = 10,7 mg/día) Reg1A (D1 Q3semanas): 350 mg ((350 mg x 1 día de administración) / ciclo de 21 días = 16,7 mg/día)
Basado en este modelo, 1B tiene el mejor perfil cinético plaquetario global de los regímenes que han demostrado actividad de agente único
La primera aparición de trombocitopenia G4 con el régimen 1B 150 mg en el estudio clínico se produjo solo después de 100 días.
La adición de Eltrombopag a 1B podría mitigar el retraso relativo y la disminución del pico de recuperación plaquetaria con los ciclos posteriores.
Ejemplo 4: Producto farmacéutico
El producto farmacéutico consiste en el fármaco de ácido succínico HDM201 que se introduce directamente en cápsulas de gelatina dura (HGC) y no contiene ningún otro excipiente. El producto farmacéutico se presenta en cuatro concentraciones de dosificación: 1 mg, 2,5 mg, 10 mg y 100 mg (basado en el peso de la forma libre), destinados para uso oral. La cápsula de concentración de 1 mg es una HGC amarilla de "Tamaño 3", la cápsula de concentración de 2,5 mg es una HGC naranja sueca de "Tamaño 3", la cápsula de concentración de 10 mg es una HGC gris de "Tamaño 1" y la de 100 mg es una HGC naranja sueca de "Tamaño 0". El producto farmacéutico está empaquetado en frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) sellados por inducción, a prueba de niños.
Ejemplo 5: Régimen 1B para tumores hematológicos
Este ejemplo proporciona un resumen de los datos clínicos del ensayo de fase 1 CHDM201X2101 (fecha de corte de datos del 07-diciembre-2016) que demuestra que el régimen de dosis "1B" también es adecuado para el tratamiento de pacientes con tumores hematológicos.
En esta memoria los datos se describen de este estudio multicéntrico, de etiqueta abierta, primer estudio de fase I en seres humanos de HDM201 en pacientes con leucemias avanzadas TP53 de tipo salvaje (WT).
El diseño del estudio clínico permitió la exploración paralela de la seguridad, tolerabilidad y actividad clínica (eficacia) de dos estrategias de dosificación amplias para HDM201 durante regímenes de dosis alta intermitentes (Regímenes 1A y 1B) y regímenes de dosis baja extendidos (Regímenes 2A y 2C). La Tabla 1 resume los regímenes de dosificación en cada una de las categorías que se evaluaron en pacientes con tumores hematológicos.
Tabla 1 Regímenes de dosificación de HDM201 y niveles de dosis evaluados en neoplasias malignas hematológicas
Figure imgf000021_0001
En el momento del corte de datos, un total de 37 pacientes (35 AML y 2 ALL) habían sido tratados con HDM201 a lo largo de los 4 regímenes de dosificación evaluados (se remite a la Tabla 1). En el régimen 1B, 6 pacientes con AML han sido tratados con HDM201 con dosis de 150 mg los d1 y d8 de un ciclo de tratamiento de 28 días.
La Tabla 2 proporciona las características de esos pacientes.
Tabla 2 Características de los pacientes
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000022_0001
____________________________________
La población de pacientes se caracteriza, además, por los siguientes criterios de inclusión:
Paciente (hombre o mujer) > 18 años de 3 edad.
Estado de comportamiento ECOG 0-2.
La AML en recidiva/refractaria (AML tanto de novo como secundaria) se espera para leucemia promielocítica aguda (LPA) con t (15;17), o pacientes no tratados previamente que se consideran candidatos inapropiados para la terapia de inducción estándar.
Solo en escalada de dosis, MDS de alto y muy alto riesgo de acuerdo con el Sistema Internacional de Puntuación del Pronóstico Revisado (IPSS-R) que han fallado en terapias anteriores, tales como azacitidina y decitabina (pacientes con puntuación IPSS-R de> 4,5).
Solo en escalada de dosis, leucemia linfoblástica aguda recidivante/refractaria (B-ALL o T-ALL), incluyendo Ph+ ALL, o pacientes no tratados previamente que se consideran candidatos inapropiados para la terapia de inducción estándar. Pacientes con Ph+ ALL que muestran marcadores tempranos de recidiva en la vigilancia de la MRD pueden considerarse para su inclusión siempre que se agoten o no se puedan administrar otras terapias como TKIs.
El tumor del paciente es TP53wt caracterizado por, como mínimo, ausencia de mutaciones en los exones 5, 6, 7 y 8, y el estado de p53 se obtuvo de una muestra de médula ósea, recogida no más de 3 meses antes de la firma de la ICF principal.
Perfil de seguridad y tolerabilidad del régimen 1B en tumores hematológicos
Las Tablas 3 y 4 proporcionan información de seguridad y tolerabilidad sobre el régimen de dosificación 1B en comparación con otros regímenes de dosis alta intermitentes y regímenes de dosis baja extendidos.
Para el régimen 1B, solo se encontró 1 toxicidad limitante de la dosis (DLT). Se encontró que la aparición de todos los grados y eventos adversos de grado 3/4 era comparativamente baja.
Tabla 3 Ciclo 1 DLTs en tumores hematológicos
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000023_0002
Tabla 4 Todos los grados y eventos adversos de grado 3/4, que se sospecha están relacionados con el fármaco del estudio, por término y tratamiento preferido - tumores hematológicos
HDM201 HDM201 HDM201 HDM201 TodosRégimen 1A Régimen 1B Régimen 2A Régimen 2C
sujetos sujetos Sujetos sujetos sujetos
N = 16 N = 6 N = 7 N = 8 N = 37
Todos Grado Todos Grado Todos Grado Todos Grado Todos Grado los 3/4 los 3/4 los 3/4 los 3/4 los 3/4 Grados Grados Grados Grados Grados Término n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) Preferido de
-Total 15 12 5 (83,3) 5 (83,3) 5 (71,4) 3 (42,9) 8 (100) 5 (62,5) 33 (89,2) 25 (67,6)
(93,8) (75,0)
Náusea 10 0 4 (66,7) 0 3 (42,9) 0 3 (37,5) 0 20 (54,1) 0
(62,5)
Trombocitopenia/ 8 (50,0) 8 (50,0) 3 (50,0) 3 (50,0) 2 (28,6) 2 (28,6) 5 (62,5) 5 (62,5) 18 (48,6) 18 (48,6) Disminución del
Recuento de
Plaquetas
Anemia 6 (37,5) 4 (25,0) 2 (33,3) 2 (33,3) 3 (42,9) 2 (28,6) 5 (62,5) 3 (37,5) 16 (43,2) 11 (29,7) Neutropenia/ 6 (37,5) 6 (37,5) 1 (16,7) 1 (16,7) 1 (14,3) 1 (14,3) 4 (50,0) 3 (37,5) 12 (32,4) 11 (29,7) Disminución del
Recuento de
Neutrófilos
Neutropenia 4 (25,0) 4 (25,0) 2 (33,3) 2 (33,3) 2 (28,6) 2 (28,6) 3 (37,5) 3 (37,5) 11 (29,7) 11 (29,7) Febril
Apetito 4 (25,0) 0 1 (16,7) 0 1 (14,3) 0 4 (50,0) 0
Figure imgf000023_0001
Disminuido
Síndrome de 1 Lisis 7 (43,8) 7 (43,8) 0 0 1 (14,3) 1 (14,3) 1 (12,5) 1 (12,5) 9 (24,3) 9 (24,3) del Tumor
Vómitos 5 (31,3) 0 0 0 1 (14,3) 0 1 (12,5) 0 7 (18,9) 0 Diarrea 4 (25,0) 0 0 0 0 0 2 (25,0) 0 6 (16,2) 0 Fatiga 4 (25,0) 0 0 0 0 0 2 (25,0) 0 6 (16,2) 0 Astenia 2 (12,5) 0 1 (16,7) 0 0 0 2 (25,0) 0 5 (13,5) 0 Pirexia 3 (18,8) 0 0 0 1 (14,3) 0 0 0 4 (10,8) 0 Disminución del 1 (6,3) 0 0 0 1 (14,3) 1 (14,3) 2 (25,0) 2 (25,0) 4 (10,8) 3 (8,1) Recuento de
Glóbulos Blancos
Amilasa 3 (18,8) 0 0 0 0 0 0 0 3 (8,1) 0 Incrementada
Lipasa 3 (18,8) 2 (12,5) 0 0 0 0 0 0 3 (8,1) 2 (5,4) Incrementada
Lesión Renal 1 (6,3) 0 1 (16,7) 1 (16,7) 1 (14,3) 0 3 (8,1) 1 (2,7) Aguda
Creatinina en 1 (6,3) 0 0 0 1 (14,3) 0 1 (12,5) 1 (12,5) 3 (8,1) 1 (2,7) Sangre
Incrementada
Fósforo en 1 (6,3) 0 1 (16,7) 0 0 0 0 0 3 (8,1) 0 Sangre
Incrementado
HDM201 HDM201 HDM201 HDM201 TodosRégimen 1A Régimen 1B Régimen 2A Régimen 2C
sujetos sujetos Sujetos sujetos sujetos
N = 16 N = 6 N = 7 N = 8 N = 37
Todos Grado Todos Grado Todos Grado Todos Grado Todos Grado los 3/4 los 3/4 los 3/4 los 3/4 los 3/4 Grados Grados Grados Grados Grados Término n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) Preferido de
MEDDRA
Hiperbilirrubinemi 1 (6,3) 0 1 (16,7) 0 1 (14,3) 0 0 0 3 (8,1) 0
Hiperfosfatemia 1 (6,3) 0 1 (16,7) 0 0 0 1 (12,5) 0 3 (8,1) 0 Dolor Abdominal 2 (12,5) 0 0 0 0 0 0 0 2 (5,4) 0 Fibrilación Atrial 2 (12,5) 0 0 0 0 0 0 0 2 (5,4) 0 Bilirrubina en 1 (6,3) 0 1 (16,7) 0 0 0 0 0 2 (5,4) 0 Sangre
Incrementada
Proteína C 1 (6,3) 0 0 0 1 (14,3) 1 (14,3) 0 0 2 (5,4) 1 (2,7) Reactiva
Incrementada
Estreñimiento 0 0 1 (16,7) 0 1 (12,5) 0 2 (5,4) 0 Dispepsia 1 (6,3) 0 0 0 1 (14,3) 0 0 0 2 (5,4) 0 Gamma- 2 (12,5) 1 (6,3) 0 0 0 0 0 0 2 (5,4) 1 (2,7) Glutamiltransferas
a Incrementada
Deterioro General 2 (12,5) 0 0 0 0 0 0 0 2 (5,4) 0 de la Salud Física
Sangrado 2 (12,5) 0 0 0 0 0 0 0 2 (5,4) 0 Gingival
Dolor de cabeza 1 (6,3) 0 1 (16,7) 0 0 0 0 0 2 (5,4) 0 Hiperuricemia 2 (12,5) 1 (6,3) 2 (33,3) 0 1 (14,3) 0 2 (5,4) 1 (2,7) Hipocalcemia 2 (12,5) 0 0 0 0 0 0 0 2 (5,4) 0 Hipofosfatemia 2 (12,5) 2 (12,5) 0 0 0 0 0 0 2 (5,4) 2 (5,4) Hiponatremia 1 (6,3) 0 1 (16,7) 0 0 0 0 0 2 (5,4) 0 Leucopenia 2 (12,5) 2 (12,5) 0 0 0 0 0 0 2 (5,4) 2 (5,4) Malestar 1 (6,3) 0 0 0 1 (14,3) 0 0 0 2 (5,4) 0 Hemorragia bucal 2 (12,5) 0 0 0 0 0 0 0 2 (5,4) 0 Pancitopenia 0 0 1 (16,7) 1 (16,7) 0 0 1 (12,5) 1 (12,5) 2 (5,4) 2 (5,4) Estomatitis 1 (6,3) 1 (6,3) 0 0 0 0 1 (12,5) 0 2 (5,4) 1 (2,7) Malestar 1 (6,3) 0 0 0 0 0 0 0 1 (2,7) 0 Abdominal
Dolor Abdominal 1 (6,3) 0 0 0 0 0 0 0 1 (2,7) 0 Superior
Artralgia 1 (6,3) 0 0 0 0 0 0 0 1 (2,7) 0 Neumonía Atípica 1 (6,3) 0 0 0 0 0 0 0 1 (2,7) 0 Balanitis Candida 1 (6,3) 0 0 0 0 0 0 0 1 (2,7) 0 Fosfatasa Alcalina 1 (6,3) 0 0 0 0 0 0 0 1 (2,7) 0 en Sangre
Incrementada
Ácido Úrico en 1 (6,3) 1 (6,3) 0 0 0 0 0 0 1 (2,7) 1 (2,7) Sangre
Incrementado
Insuficiencia de la 0 0 0 0 1 (14,3) 1 (14,3) 0 0 1 (2,7) 1 (2,7) Médula Ósea
Fallo Cardiaco 1 (6,3) 0 0 0 0 0 0 0 1 (2,7) 0 Celulitis 0 0 1 (16,7) 1 (16,7) 0 0 0 0 1 (2,7) 1 (2,7) Enfermedad 1 (6,3) 1 (6,3) 0 0 0 0 0 0 1 (2,7) 1 (2,7) Crónica de Injerto
Frente a Huésped
Hemorragia 1 (6,3) 0 0 0 0 0 0 0 1 (2,7) 0 Conjuntival
Tos 1 (6,3) 0 0 0 0 0 0 0 1 (2,7) 0 Cistitis Viral 1 (6,3) 0 0 0 0 0 0 0 1 (2,7) 0 HDM201 HDM201 HDM201 HDM201
Régimen 1A Régimen 1B Régimen 2A Régimen 2C Todos sujetos sujetos Sujetos sujetos sujetos
N = 16 N = 6 N = 7 N = 8 N = 37
Todos Grado Todos Grado Todos Grado Todos Grado Todos Grado los 3/4 los 3/4 los 3/4 los 3/4 los 3/4 Grados Grados Grados Grados Grados Término n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) Preferido de
MEDDRA
Infección por 0 0 0 0 1 (14,3) 0 0 0 1 (2,7) 0 Citomegalovirus
Disnea 1 (6,3) 1 (6,3) 0 0 0 0 0 0 1 (2,7) 1 (2,7) Epistaxis 0 0 0 0 0 0 1 (12,5) 0 1 (2,7) 0 Enfermedad de 1 (6,3) 0 0 0 0 0 0 0 1 (2,7) 0 Injerto Frente a
Huésped
Disminución de 1 (6,3) 0 0 0 0 0 0 0 1 (2,7) 0 Hemoglobina
Hiperglicemia 1 (6,3) 0 0 0 0 0 0 0 1 (2,7) 0 Hipercalemia 0 0 1 (16,7) 1 (16,7) 0 0 0 0 1 (2,7) 1 (2,7) Hipoalbuminemia 1 (6,3) 0 0 0 0 0 0 0 1 (2,7) 0 Hipomagnesemia 1 (6,3) 0 0 0 0 0 0 0 1 (2,7) 0 Hipocalemia 0 0 1 (16,7) 0 0 0 0 0 1 (2,7) 0 Hipotensión 1 (6,3) 0 0 0 0 0 0 0 1 (2,7) 0 Infección 1 (6,3) 1 (6,3) 0 0 0 0 0 0 1 (2,7) 1 (2,7) Glositis Infecciosa 0 0 0 0 0 0 1 (12,5) 0 1 (2,7) 0 Enfermedad 1 (6,3) 0 0 0 0 0 0 0 1 (2,7) 0 Similar a la
Influenza
Sobrecarga de 1 (6,3) 0 0 0 0 0 0 0 1 (2,7) 0 Hierro
Edema Labial 1 (6,3) 0 0 0 0 0 0 0 1 (2,7) 0 Edema Macular 0 0 1 (16,7) 1 (16,7) 0 0 0 0 1 (2,7) 1 (2,7) Edema 1 (6,3) 0 0 0 0 0 0 0 1 (2,7) 0 Edema Periférico 1 (16,7) 0 0 0 0 0 1 (2,7) 0 Trastorno Oral 1 (6,3) 0 0 0 0 0 0 0 1 (2,7) 0 Dolor en 1 (6,3) 0 0 0 0 0 0 0 1 (2,7) 0 Extremidades
Neumonía 1 (6,3) 0 0 0 0 0 0 0 1 (2,7) 0 Polaquiuria 1 (6,3) 0 0 0 0 0 0 0 1 (2,7) 0 Erupción 1 (6,3) 0 0 0 0 0 0 0 1 (2,7) 0 Erupción 1 (6,3) 0 0 0 0 0 0 0 1 (2,7) 0 Eritematosa
Erupción Papular 1 (6,3) 0 0 0 0 0 0 0 1 (2,7) 0 Hemorragia 0 0 1 (16,7) 0 0 0 0 0 1 (2,7) 0 Rectal
Insuficiencia 0 0 0 0 0 0 1 (12,5) 1 (12,5) 1 (2,7) 1 (2,7) Renal
Exfoliación de la 1 (6,3) 0 0 0 0 0 0 0 1 (2,7) 0 Piel
Hemorragia 1 (6,3) 1 (6,3) 0 0 0 0 0 0 1 (2,7) 1 (2,7) Subaracnoidea
Peso Disminuido 1 (6,3) 0 0 0 0 0 0 0 1 (2,7) 0 HDM201 HDM201 HDM201 HDM201 TodosRégimen 1A Régimen 1B Régimen 2A Régimen 2C
sujetos sujetos Sujetos sujetos sujetos
N = 16 N = 6 N = 7 N = 8 N = 37
Todos Grado Todos Grado Todos Grado Todos Grado Todos Grado los 3/4 los 3/4 los 3/4 los 3/4 los 3/4 Grados Grados Grados Grados Grados Término n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) Preferido de
MEDDRA
Las expresiones y los términos preferidos se ordenan en frecuencia descendente de la columna <todos los grados>, tal como se reseña en la columna <Todos los sujetos>
- Un sujeto con múltiples ocurrencias de un AE bajo un tratamiento se cuenta solo una vez en la categoría de AE
para ese tratamiento.
- Un sujeto con múltiples eventos adversos se cuenta solo una vez en la fila total.
- Solo se reseñan los AEs que se producen durante el tratamiento o dentro de los 30 días de la última medicación del estudio.
Actividad antitumoral/eficacia del régimen 1B en tumores hematológicos
Las Tablas 5 y 6 y la Figura 6 proporcionan información sobre la eficacia del régimen de dosificación 1B en comparación con otros regímenes. Un paciente tratado siguiendo el régimen 1B mostró una CRi y, por lo tanto, demostró que el régimen 1B también era eficaz en tumores hematológicos. En el mejor porcentaje de cambio en el porcentaje de blastos en el aspirado de médula ósea (BM) (Figura 6), este paciente con CRi mostró el efecto positivo más fuerte.
Tabla 5a Actividad Anti-tumoral (marzo de 2017)
Figure imgf000026_0001
BOR, mejor respuesta global; CR, respuesta completa; CRi, CR morfológica con recuperación incompleta del hemograma; ORR, tasa de respuesta global
Tabla 5b Actividad Anti-tumoral (septiembre de 2017)
Figure imgf000026_0002
Número entre paréntesis, número de pacientes, pacientes; CR, respuesta completa; CRi, CR morfológica con recuperación incompleta del hemograma
Tabla 6 a Características de pacientes de AML con CR/CRi (marzo de 2017)
Figure imgf000027_0001
* El paciente retiró su consentimiento mientras estaba en CRi
haciente en curso en el momento del corte de datos
Tabla 6b Tabla actualizada (septiembre de 2017), características de pacientes con AML con CR/CRi
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000028_0001
Los resultados de 2 CR/CRi ya observados del pequeño número de pacientes tratados hasta ahora demuestran la fuerte actividad antitumoral del HDM201 en pacientes con AML cuando se administra la dosis de acuerdo con el Régimen 1B.
PK clínica
Los datos farmacocinéticos se han evaluado durante el transcurso del estudio clínico. El análisis PK no compartimental mostró un tiempo medio hasta alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas que oscila entre 2,0 y 5,8 h en el intervalo de dosis (2 a 350 mg). Una evaluación preliminar de la proporcionalidad de la dosis mostró una PK aproximadamente proporcional a la dosis (AUClast y Cmax) en el intervalo de dosis estudiado. Para la mayoría de las cohortes de dosis, la variabilidad entre pacientes (CV% Geo-media) para AUCúltima y Cmax fue de baja a moderada (6 a 58,5%). Además, se realizó un análisis integrado de todas las concentraciones de HDM201 disponibles utilizando un enfoque poblacional. La PK de HDM201 se describió mejor mediante un modelo PK de 1 compartimiento con un proceso de absorción de primer orden y cero retardado, y un aclaramiento lineal. El peso corporal se identificó como una covariable estadísticamente significativa en el volumen de distribución central aparente (Vc/F), en el que Vc/F aumentó con el aumento del peso corporal.
El modelado PK compartmental se utilizó para estimar la concentración promedio individual durante el ciclo 1 para pacientes con tumores hematológicos tratados siguientes los cuatro diferente (Figura 7). Para todos los pacientes con PK medida, las concentraciones de fármaco promedio estimadas durante el ciclo 1 estuvieron por encima de la concentración de estasis tumoral promedio más conservadora de aproximadamente 41 ng/mL por ciclo determinada a partir del modelado de PKPD de datos preclínicos (modelo de rata de xenoinjerto SJSA-1 humano).

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un inhibidor de la interacción HDM2-p53 para uso en el tratamiento del cáncer,
en donde el fármaco se administra en dos días de administración diferentes dentro de un ciclo de tratamiento, en donde el primer día de administración y el segundo día de administración se interrumpen por un período corto sin administración, y el segundo día de administración del primer ciclo de tratamiento o anterior y la primera administración del ciclo siguiente se interrumpen durante un período largo sin administración,
en donde el período corto sin administración se compone de 4 a 8 días, y el período largo sin administración se compone de 13 a 27 días, y
en donde el tratamiento se compone de al menos 2 ciclos de tratamiento.
2. El inhibidor de la interacción HDM2-p53 para uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el período corto sin administración está compuesto por 6 días y el período largo sin administración está compuesto por 20 días.
3. El inhibidor de la interacción HDM2-p53 para uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde dicho inhibidor se selecciona del grupo de idasanutlina, RG7775, AMG232, DS3032, ALRN-6924, ATSP-7041, CGM097 y HDM201.
4. El inhibidor de la interacción HDM2-p53 para uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho inhibidor es HDM201.
5. El inhibidor de la interacción HDM2-p53 para uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicho inhibidor es HDM201-ácido succínico.
6. El inhibidor de la interacción HDM2-p53 para uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con las reivindicaciones 4 o 5, en donde la dosis diaria en los días de administración es de 100 mg a 200 mg.
7. El inhibidor de la interacción HDM2-p53 para uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la dosis diaria en los días de administración es de 120 mg.
8. El inhibidor de la interacción HDM2-p53 para uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el cáncer es un tumor TP53 de tipo salvaje.
9. El inhibidor de la interacción HDM2-p53 para uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el cáncer es un tumor sólido.
10. El inhibidor de la interacción HDM2-p53 para uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el tumor sólido se selecciona de sarcomas, p. ej., liposarcoma o sarcoma de tejidos blandos, melanomas, p. ej., melanoma de piel o melanoma uveal, blastomas, p. ej., neuroblastoma, tumor de colon, tumor colorrectal, tumor de riñón y tumor de hígado.
11. El inhibidor de la interacción HDM2-p53 para uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en combinación con un agonista del receptor de trombopoyetina.
12. El inhibidor de la interacción HDM2-p53 en combinación con un agonista del receptor de trombopoyetina para uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el agonista del receptor de trombopoyetina es eltrombopag.
13. El inhibidor de la interacción HDM2-p53 para uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el tratamiento reduce el riesgo de toxicidades hematológicas.
14. El inhibidor de la interacción HDM2-p53 para uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el cáncer es un tumor hematológico.
15. El inhibidor de la interacción HDM2-p53 para uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el tumor hematológico es una leucemia.
16. El inhibidor de la interacción HDM2-p53 para uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el tumor hematológico se selecciona de leucemia mieloide aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS) y leucemia linfoblástica aguda (ALL).
17. El inhibidor de la interacción HDM2-p53 para uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en donde el tumor hematológico es un tumor hematológico recidivante/refractario.
18. El inhibidor de la interacción HDM2-p53 para su uso en el tratamiento del cáncer de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el inhibidor es preferiblemente HDM201, en donde la dosis diaria en los días de administración es de 100 mg a 150 mg, preferiblemente 120 mg, y en donde el cáncer es un tumor hematológico de tipo salvaje TP53 recidivante/refractario seleccionado de leucemia mieloide aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS) y leucemia linfoblástica aguda (ALL), preferiblemente AML.
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