ES2881875T3 - Dispositivo de elución de fármacos - Google Patents

Abstract

Dispositivo de elución de fármacos para prevenir y tratar la reestenosis y la formación de neoíntima tras procedimientos vasculares y/o la implantación de implantes que comprenden una endoprótesis implantable y no implantable, comprendiendo dicho dispositivo una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un ligando de receptores retinoides como principio activo y una matriz de recubrimiento, estando recubierto dicho dispositivo con una mezcla de ácido retinoico todo trans y polilactida-co-glicolida, siendo la relación de polímero de ácido retinoico en peso del 25% y siendo la dosis total de ácido retinoico todo trans de 2,5 microgramos por milímetro de longitud de endoprótesis.

Description

DESCRIPCIÓN

Dispositivo de elución de fármacos

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un dispositivo de elución de fármacos, y en particular a un dispositivo médico de elución de fármacos, tal como una endoprótesis, un balón o un injerto, que comprende una cantidad efectiva de ligando de receptores retinoides para prevenir o reducir la reestenosis y la formación de neoíntima tras procedimientos vasculares, y a un método para la preparación de dicho dispositivo de elución de fármacos, y a un método mejorado para la prevención de reestenosis.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) o el injerto de derivación de arteria coronaria (IDAC) son las principales opciones para tratar arterias coronarias bloqueadas. La ACTP es un procedimiento en el que un pequeño catéter de balón se hace pasar hasta una arteria coronaria bloqueada o estrechada y entonces se expande para volver a abrir la arteria, eliminando así la necesidad del procedimiento quirúrgico más invasivo del injerto de derivación de arteria coronaria. Una complicación importante con la ACTP es el problema del cierre postangioplastia del vaso, tal como una reestenosis o reoclusión aguda. Para tratar este estado, frecuentemente se requieren procedimientos de revascularización adicionales, aumentando de ese modo el traumatismo y el riesgo para el paciente.

La reestenosis es un proceso de curación de heridas que reduce el diámetro de la luz de los vasos mediante deposición de matriz extracelular, hiperplasia de la neoíntima y proliferación de células de músculo liso vasculares, y que puede dar como resultado un nuevo estrechamiento o incluso una reoclusión de la luz.

La reestenosis se trata comúnmente mediante un procedimiento conocido como colocación de endoprótesis, en el que un dispositivo médico se implanta quirúrgicamente en la arteria afectada para prevenir que se ocluya después del procedimiento.

Las endoprótesis coronarias se usan normalmente para reducir la reoclusión de la arteria. Con la introducción de endoprótesis coronarias, se estabilizaron las disecciones vasculares y se eliminó el nuevo enrollamiento arterial, pero la acumulación de neoíntima siguió siendo problemática, dando como resultado el desarrollo de reestenosis en la endoprótesis en el 20% - 30% de los casos.

Una endoprótesis es normalmente de forma cilíndrica y está hecha habitualmente de un metal biocompatible, tal como cobalto-cromo o acero quirúrgico. La mayoría de las endoprótesis son plegables y se suministran a la arteria ocluida a través de un catéter transluminal. La endoprótesis se fija al catéter y puede o bien autoexpandirse o bien expandirse mediante el inflado de un balón dentro de la endoprótesis que entonces se retira con el catéter una vez que la endoprótesis está en su sitio.

Se han desarrollado endoprótesis de elución de fármacos para liberar agentes antiproliferativos en el sitio de la lesión arterial para atenuar la formación de neoíntima. Las endoprótesis de elución de fármacos comprenden normalmente una endoprótesis metálica, una plata de suministro de fármaco a base de polímero y un agente farmacológico tal como un compuesto inmunosupresor y/o antiproliferativo.

Ya se conocen diversos dispositivos médicos con ciertos agentes para reducir las complicaciones que pueden surgir de la terapia con endoprótesis incluyendo reestenosis y trombosis. Sin embargo, la técnica anterior se ha encontrado con dificultades sustanciales en el desarrollo de endoprótesis de elución de fármacos.

Las endoprótesis de elución de fármacos (DES, drug-eluting stents) de primera generación, que confieren la liberación controlada de sirolimús o paclitaxel a partir de polímeros duraderos a la pared del vaso, han mostrado de manera consistente que reducen el riesgo de reestenosis y revascularización del vaso diana en comparación con endoprótesis metálicas desnudas. Estas DES de primera generación se asociaron con reducciones significativas en la hiperplasia de la neoíntima y la reestenosis en la endoprótesis, sin embargo, no pudo ignorarse la posibilidad de que los fármacos contribuyeran a una curación arterial retardada y una trombosis de endoprótesis posterior. La trombosis de endoprótesis que surgió como una preocupación de seguridad importante con las DES de primera generación requirió una terapia antiplaquetaria dual prolongada.

Se han desarrollado DES de segunda generación que usan análogos de sirolimús tales como everolimús, zotarolimús y biolimús para superar estas cuestiones con diseños y una construcción de endoprótesis mejorados y el uso de polímeros biocompatibles y bioabsorbibles. Sin embargo, el problema de la trombosis e incluso de la reestenosis persiste en un grado incluso con las últimas generaciones de DES. Aunque las DES han mejorado de manera incremental los desenlaces tras una intervención coronaria percutánea, la reendotelialización retardada y la trombosis de endoprótesis siguen siendo retos importantes.

El documento WO 2010/003076 da a conocer una endoprótesis vascular polimérica, o un injerto vascular, recubierta con una matriz polimérica que comprende ácido retinoide trans. La matriz polimérica es un poliéster biodegradable, un elastómero o un hidrogel.

Además, todos los fármacos usados actualmente en DES incluyen principalmente agentes citostáticos que no se producen de manera natural en el cuerpo, no tienen una función biológica en condiciones normales y son en la mayoría de los casos citotóxicos, contribuyendo así a una curación imperfecta.

Aunque cada uno de los documentos anteriores representa un intento para superar las complicaciones asociadas con el uso de dispositivos médicos de suministro de fármacos implantables, tales como la biocompatibilidad y el perfil de liberación de fármacos, sigue existiendo una necesidad de mejorar la eficacia y la seguridad de las endoprótesis de elución de fármacos con el uso de compuestos y métodos de suministro que reduzcan la reestenosis y la trombosis.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Por tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar un dispositivo de elución de fármacos mejorado para prevenir y tratar la reestenosis y la formación de neoíntima tras procedimientos vasculares y/o la implantación de implantes, que supere las deficiencias de la técnica anterior y evite la citotoxicidad de los fármacos usados previamente, conduciendo así a una mejor curación y a efectos adversos reducidos.

Además, otro objeto de la presente invención es proporcionar un dispositivo de elución de fármacos, que comprenda sustancias que se produzcan de manera natural en el cuerpo humano y sus análogos sintéticos en dosis altamente eficientes de la sustancia activa.

Es otro objeto de la presente invención proporcionar un dispositivo de elución de fármacos que comprenda una sistema de suministro de fármacos mejorado con el uso de polímeros biodegradables.

Un aspecto adicional de la presente invención es emplear un método adecuado para la preparación de un dispositivo de elución de fármacos para prevenir y tratar la reestenosis y la formación de neoíntima tras procedimientos vasculares y/o la implantación de implantes, que sea conveniente, eficiente, rentable y reduciendo la tasa de aparición y/o el grado de reestenosis o trombosis.

Todavía otro objeto de la presente invención es proporcionar un método mejorado para reducir la tasa de aparición y/o el grado de reestenosis o trombosis que resulta de procedimientos vasculares y/o la implantación de implantes en un sujeto, usando un dispositivo de elución de fármacos recubierto con un sistema de liberación polimérico.

Según los objetos anteriores de la presente invención, se proporciona un dispositivo de elución de fármacos para prevenir y tratar la reestenosis y la formación de neoíntima tras procedimientos vasculares y/o la implantación de implantes tal como se define en la reivindicación 1.

Según otra realización de la presente invención, un proceso para la preparación de un dispositivo de elución de fármacos para prevenir y tratar la reestenosis y la formación de neoíntima tras procedimientos vasculares y/o la implantación de implantes que comprenden una endoprótesis implantable y no implantable tal como se define en la reivindicación 3.

Además, según otra realización de la presente divulgación, se proporciona un método de prevención de reestenosis con un dispositivo de elución de fármacos, que comprende: proporcionar una endoprótesis de elución de fármacos para prevenir y tratar la reestenosis y la formación de neoíntima tras procedimientos vasculares y/o la implantación de implantes que comprenden un dispositivo implantable y no implantable, tal como una endoprótesis, un balón o un injerto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un ligando de receptores retinoides como principio activo y una matriz de recubrimiento; implantar dicho dispositivo dentro de una arteria de un paciente; y suministrar el principio activo desde el dispositivo a la arteria a una tasa de liberación mínima del 1 por ciento de la dosificación total del principio activo sobre el dispositivo por día a lo largo de un periodo de administración entero desde el momento de implantación del dispositivo hasta que momento en el que todo el principio activo se ha liberado desde el dispositivo.

Realizaciones adicionales preferidas de la presente invención se definen en la reivindicación dependiente 2.

Otros objetos y ventajas de la presente invención resultarán evidentes para los expertos en la técnica en vista de la siguiente descripción detallada.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Para los propósitos de la presente invención, el término “receptores retinoides” se refiere a receptores de retinoides en general, incluyendo RAR y RXR. El término “RAR” se refiere a receptor del ácido retinoico, el término “RXR” se refiere a receptor retinoide X.

El término “polímero biodegradable” significa un polímero que, cuando se implanta, se degrada gradualmente o bien al metabolizarse o bien mediante cualquier otro mecanismo. El término “polímero bioestable o estable” se refiere a un polímero que, cuando se implanta, no se degrada o tiene una degradación mínima.

Una de las principales desventajas de las endoprótesis metálicas desnudas es la acumulación de neoíntima que da como resultado reestenosis. Las endoprótesis de elución de fármacos se introdujeron originariamente con el fin de abordar el problema de la reestenosis tras una intervención coronaria percutánea y posteriormente se han usado también en intervenciones periféricas. El uso de fármacos sobre la endoprótesis mejoró los desenlaces de procedimientos vasculares. Sin embargo, los problemas de reendotelialización retardada y trombosis en la endoprótesis no se han solucionado completamente con las endoprótesis existentes.

Además, las endoprótesis de elución de fármacos existentes usando fármacos antimicrotubulares y/o inmunosupresores que son más o menos citotóxicos, tal como paclitaxel, sirolimús y everolimús. Se sospecha que estos fármacos son al menos parcialmente responsables de eventos posteriores tales como reestenosis y trombosis debido a sus efectos sobre las células vasculares.

Se ha encontrado sorprendentemente que el objeto de la presente invención se consigue empleando un ligando de receptores retinoides que es ácido retinoide todo trans sobre la endoprótesis, y en particular en las cantidades reivindicadas.

Los receptores retinoides son factores de transcripción activados por ligando que se unen a elementos discretos dentro de las regiones reguladoras de una lista creciente de genes diana. Esta familia de receptores nucleares incluye los receptores retinoides. Los retinoides y los receptores a los que se unen están ganando un papel cada vez más importante tanto en el desarrollo cardiovascular como en la respuesta de los vasos sanguíneos a una lesión.

Los retinoides son una clase de compuestos que se producen de manera natural y sintéticos relacionados estructuralmente con el retinol (vitamina A). Algunos retinoides con importancia biológica son retinol, retinal, ésteres retinlílicos y ácido retinoico. El ácido retinoico (AR), es el metabolito activo de la vitamina A que puede actuar como ligado de receptores retinoides. Debido a la existencia de dobles enlaces en sus moléculas, la mayoría de los retinoides pueden existir en diferentes configuraciones estereoquímicas, concretamente cis y trans. Hay al menos tres isómeros del AR con importancia biológica, concretamente ácido retinoico todo trans, ácido 9-cis-retinoico y ácido 13-cisretinoico.

Se ha mostrado que los isómeros del AR influyen en la expresión de muchos genes a través de interacciones con 2 subfamilias de receptores nucleares, los receptores de ácido retinoide (RAR) y los receptores retinoides X (RXR). Se sabe que los retinoides y más específicamente el ácido retinoico presentan efectos complejos sobre la proliferación, el crecimiento, la diferenciación y la migración de células de músculo liso vasculares, incluyendo respuestas a una lesión. Hay evidencia, tanto clínica como molecular, que implica a los retinoides en trastornos vasculoproliferativos tales como la reestenosis.

El ácido retinoico es una sustancia que se produce de manera natural en el cuerpo en pequeñas cantidades en diferentes isómeros que es un ligando potente para los receptores retinoides, concretamente el receptor de ácido retinoide (RAR) y el receptor retinoide X (RXR) y sus isoformas.

El ácido retinoico y sus isómeros, dependiendo de las condiciones, pueden actuar como agentes antiproliferativos sin provocar una toxicidad significativa en el tejido vascular, mejorando así el desenlace de procedimientos vasculares.

Se encontró que las endoprótesis recubiertas con ácido todo trans en las cantidades reivindicadas y más específicamente en un intervalo específico de masa de ácido retinoico por unidad de área de la endoprótesis son efectivas a la hora de prevenir la reestenosis y, al mismo tiempo, reducir la tasa de posible reestenosis y trombosis.

Además, también se ha encontrado que la cantidad del fármaco activo (ácido retinoico todo trans) es crítica para el desenlace final de la colocación de endoprótesis y el rendimiento de la endoprótesis, mientras que una cantidad no adecuado o bien puede tener un efecto en la prevención de reestenosis o bien puede tener efectos inversos, tal como una tasa aumentada de reestenosis.

Según la presente invención, el tratamiento de la reestenosis tras procedimientos vasculares se consigue con el uso del ligando de receptores retinoides ácido retinoico todo trans. El tratamiento comprende la aplicación local de ligando de receptores retinoides para el tratamiento de reestenosis que se produce tras procedimientos vasculares, por ejemplo, dilatación por balón y colocación de endoprótesis.

Se conoce que estas sustancias afectan a los genes relacionados con la proliferación de las células de músculo liso, contribuyendo así a la prevención de reestenosis.

La aplicación local de las sustancias activas puede realizarse con el uso de dispositivos apropiados, por ejemplo, catéteres, endoprótesis, balones e injertos. Las sustancias activas pueden aplicarse localmente en forma de mezclas con polímeros, disoluciones, dispersiones y geles, y los compuestos pueden existir en las formas de iones o moléculas libres, micelas, liposomas o micropartículas o nanopartículas que pueden estar recubiertas de manera adecuada. En la realización más preferida, la aplicación local de las sustancias activas puede conseguirse mediante balones o endoprótesis recubiertas con la sustancia activa sola o junto con un polímero o una mezcla de polímeros.

Adicionalmente, se encontró que dosis excesivamente altas de ácido retinoico todo trans pueden tener efectos inversos sobre la revascularización. Los resultados anteriores se resumen de manera indicativa en los ejemplos facilitados más adelante.

Según otra realización de la presente invención, un proceso para la preparación de un dispositivo de elución de fármacos para prevenir y tratar la reestenosis y la formación de neoíntima tras procedimientos vasculares y/o la implantación de implantes es tal como se define en la reivindicación 3.

Los siguientes ejemplos ilustran realizaciones preferidas según la presente invención sin limitar el alcance o el espíritu de la invención:

EJEMPLOS

Ejemplo de referencia 1:

Se recubrieron endoprótesis coronarias de acero inoxidable, de 9 mm de longitud, con una mezcla de ácido retinoico todo trans y varias combinaciones de polímeros biodegradables, incluyendo polilactida, poliglicolida y policaprolactona y sus copolímeros.

En todas estas combinaciones, la relación de ácido retinoico con respecto a polímero en peso era menor del 10% y la dosis total de ácido retinoico todo trans era menor de 1 microgramo por milímetro de longitud de endoprótesis.

Las endoprótesis se sometieron a prueba en un modelo de arteria ilíaca de conejo. Se implantaron endoprótesis metálicas desnudas, endoprótesis recubiertas solo con polímero y endoprótesis recubiertas con polímero y ácido retinoico, en las arterias ilíacas de conejos.

Tras 28 días, se sacrificaron los animales y se sometieron las partes en las que se colocaron endoprótesis de las arterias a análisis histomorfométrico. Los resultados mostraron en todos los casos que la tasa de estenosis en el grupo de ácido retinoico era mayor que en los grupos de metal desnudo y de polímero. Se facilitan resultados indicativos en la tabla 1 a continuación:

Tabla 1:

A partir de los resultados anteriores es obvio que las dosis de ácido retinoico usadas en el ejemplo 1 no son eficientes a la hora de prevenir la reestenosis y además pueden provocar tasas de estenosis superiores a las observadas en endoprótesis metálicas desnudas y recubiertas con polímero (sin fármaco).

Ejemplo 2:

Se recubrieron endoprótesis coronarias de acero inoxidable que tenían 9 mm de longitud con una mezcla de ácido retinoico todo trans y polilactida-co-glicolida. La relación de ácido retinoico con respecto a polímero en peso era del 25% y la dosis total de ácido retinoico todo trans era de 2,5 microgramos por milímetro de longitud de endoprótesis. Las endoprótesis se sometieron a prueba en un modelo de arteria ilíaca de conejo.

Se implantaron endoprótesis metálicas desnudas, endoprótesis recubiertas solo con polímero y endoprótesis recubiertas con polímero y ácido retinoico, en las arterias ilíacas de conejos. Tras 28 días, se sacrificaron los animales y se sometieron las partes en las que se colocaron endoprótesis de las arterias a análisis histomorfométrico. Los resultados mostraron que el porcentaje de estenosis en el grupo de ácido retinoico era menor que en los grupos de metal desnudo y de polímero tal como se facilita en la tabla 2 a continuación:

Tabla 2:

A partir de los resultados anteriores es obvio que las dosis de ácido retinoico descritas en el ejemplo 2 son muy eficientes a la hora de prevenir la reestenosis y presentan tasas de estenosis menores que las observadas en endoprótesis metálicas desnudas y recubiertas con polímero (sin fármaco), en el modelo experimental mencionado anteriormente.

La presente invención tiene ventajas específicas en comparación con la técnica existente. Estas ventajas incluyen efectividad y seguridad, economía en los materiales y la producción y un método de producción mejorado.

Más específicamente, los expertos en la técnica conocen que los retinoides, como sustancias que se producen de manera natural en el cuerpo, pueden controlar la proliferación sin ser citotóxicos, reduciendo o eliminando así los inconvenientes de los dispositivos existentes tales como una inflamación excesiva, estenosis posterior y trombosis. Adicionalmente, el ácido retinoico como fármaco es menos caro que los fármacos sintéticos (tal como, por ejemplo, everolimús) que se usan en las endoprótesis de elución de fármacos existentes. Finalmente, se proporciona un método de producción simple y económico que reduce el coste global de la producción.

Claims (3)

1. REIVINDICACIONES

   1 Dispositivo de elución de fármacos para prevenir y tratar la reestenosis y la formación de neoíntima tras procedimientos vasculares y/o la implantación de implantes que comprenden una endoprótesis implantable y no implantable, comprendiendo dicho dispositivo una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un ligando de receptores retinoides como principio activo y una matriz de recubrimiento, estando recubierto dicho dispositivo con una mezcla de ácido retinoico todo trans y polilactida-co-glicolida, siendo la relación de polímero de ácido retinoico en peso del 25% y siendo la dosis total de ácido retinoico todo trans de 2,5 microgramos por milímetro de longitud de endoprótesis.
2. 2. - El dispositivo según la reivindicación 1, siendo dicho dispositivo una endoprótesis vascular, coronaria o periférica o renal de elución de fármacos, que está hecha de cobalto-cromo o acero inoxidable, o un metal sensible a la memoria, u otra aleación metálica, o un polímero o una combinación de polímeros.
3. 3. - Un proceso para la preparación de un dispositivo de elución de fármacos para prevenir y tratar la reestenosis y la formación de neoíntima tras procedimientos vasculares y/o la implantación de implantes que comprenden una endoprótesis implantable y no implantable, comprendiendo dicho dispositivo una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un ligando de receptores retinoides como principio activo y una matriz de recubrimiento, estando recubierto dicho dispositivo con una mezcla de ácido retinoico todo trans y polilactida-co-glicolida, siendo la relación de polímero de ácido retinoico en peso del 25% y siendo la dosis total de ácido retinoico todo trans de 2,5 microgramos por milímetro de longitud de endoprótesis, comprendiendo dicho proceso las siguientes etapas:

   - preparación de una primera mezcla de polímeros y dilución o dispersión de esta combinación en un disolvente apropiado;

   - preparación de una segunda mezcla de una disolución de ácido retinoico todo trans en un disolvente apropiado;

   - aplicación de las mezclas primera y segunda sobre la superficie de la endoprótesis, con un método adecuado, incluyendo, pero sin limitarse a, inmersión y pulverización, preferiblemente micropulverización, en una o más etapas, en una única capa o capas sucesivas; y

   - eliminación de posibles disolventes restantes con evaporación.