ES2881883T3 - Composiciones farmacéuticas que comprenden derivado de fenilaminopirimidina - Google Patents

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Abstract

Una formulación adecuada para la administración oral que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de (3,5-bis-trifluorometil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)fenil]benzamida (NRC-AN-019), o una sal de la misma, y al menos un agente de matriz polimérica, en donde: la formulación está en forma de una dispersión sólida; y el agente de matriz polimérica es un polímero iónico o un polímero no iónico, o una combinación de los mismos, en donde el polímero iónico es un polímero celulósico o un copolímero de ácido metacrílico, o una combinación de los mismos, y en donde el polímero no iónico es un polímero celulósico.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas que comprenden derivado de fenilaminopirimidina
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una formulación oral de una nueva entidad química que contiene derivado de fenilaminopirimidina designado como el código de desarrollo NRC-AN-019, que incluye sus sales y polimorfos farmacéuticamente aceptables. La invención también se refiere a procesos para la preparación de tales composiciones y a la aplicación de las composiciones para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos tales como el cáncer.
Antecedentes y técnica anterior de la invención
El NRC-AN-019, conocido químicamente como (3,5-bis-trifluorometil)-W-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida, es un derivado de fenilaminopirimidina y tiene la siguiente fórmula estructural.
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El NRC-AN-019 presenta un intervalo de puntos de fusión de entre 248-252 °C. Muestra una baja solubilidad acuosa a pH fisiológico (0,0066 mg/ml a pH 1,2, 0,0002 mg/ml a pH 2,0 y por debajo del límite de detección a pH 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 6,8, 7,0, 7,5, 8,0 y en agua), dando lugar, por consiguiente, a una absorción oral muy baja. Su fórmula molecular es C25H17F6N5O y su masa molecular relativa es de 517,44.
Ha recibido la "designación de medicamento huérfano" de la Food and Drug Administration de Estados Unidos (USFDA) para tres indicaciones: glioma (tumor cerebral), cáncer de páncreas y Leucemia Mielógena Crónica (LMC). El NRC-AN-019 es un inhibidor de la proteína tirosina quinasa; inhibe el funcionamiento anormal de la tirosina quinasa BCR-ABL; el gen Abelson (ABL) de la tirosina quinasa en el cromosoma 9 y el gen del grupo de punto de ruptura (BCR, Break Point Cluster) en el cromosoma 22, que es producido por la anomalía del cromosoma de Filadelfia que se encuentra en la LMC. El NRC-AN-019 inhibe la proliferación celular e induce la apoptosis (muerte celular programada) en las estirpes celulares BCR-ABL y en las células leucémicas generadas por la LMC. Ha habido un gran interés en comprender el papel de las proteínas quinasas específicas de la tirosina codificadas por los virus transformantes y sus homólogos celulares normales, y en explorar su potencial como dianas terapéuticas. Por tanto, los inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL han comenzado la era de la terapia dirigida molecular y han marcado un gran hito en el descubrimiento de fármacos contra el cáncer.
Se han desvelado nuevos derivados de fenilaminopirimidina como inhibidores de la quinasa BCR-ABL para la terapia de la LMC en el documento US2007/0232633. Los nuevos productos intermedios que son útiles para la preparación de nuevos derivados de fenilaminopirimidina también se han desvelado en la solicitud de patente mencionada anteriormente. Esta solicitud de patente de EE.UU. describe particularmente nuevos derivados de fenilaminopirimidina que pueden utilizarse en la terapia de la LMC con vehículos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la administración tópica, entérica, por ejemplo, oral o rectal, o parenteral, y que pueden ser inorgánicos u orgánicos, sólidos o líquidos. Además del principio o principios activos, las composiciones farmacéuticas de la invención mencionada pueden contener uno o más excipientes o adyuvantes. El ejemplo 14 de dicha solicitud de patente desvela formulaciones de cápsulas, que comprenden compuestos activos que se preparan mediante el proceso descrito en los ejemplos 1 y 3 utilizando lactosa, polivinilpirrolidona, talco, laurilsulfato de sodio, crospovidona y estearato de magnesio como excipientes. Se encontró que la formulación de cápsulas desvelada en dicha solicitud de patente tenía muy malas características de absorción. Se han desvelado formas polimórficas de NRC-AN-019 en los documentos US2008/0306100 y US2009/0227611.
La solicitud de patente de EE.UU. n.° US2013/0338180 desvela una solución oral que comprende una cantidad eficaz de NRC-AN-019, incluyendo las sales y los polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo, que está destinada a autoemulsionarse tras su contacto con el fluido gastrointestinal. De acuerdo con la solución oral mencionada anteriormente, se logró una mejora de la biodisponibilidad.
En general, las formas farmacéuticas sólidas orales proporcionan una absorción oral inferior a la de la solución oral, pero, por el contrario, en vista del cumplimiento del paciente, generalmente se prefieren las formas farmacéuticas sólidas. Por lo tanto, se han contemplado formas farmacéuticas sólidas adecuadas para obtener una absorción oral de NRC-AN-019 que sea lo más cercana posible a la biodisponibilidad obtenida con la solución oral. Debido al incumplimiento del paciente, surgió la necesidad de desarrollar una formulación que se pudiera administrar por vía oral para aumentar la biodisponibilidad de este nuevo derivado de fenilaminopirimidina con una mejor aceptabilidad por parte del paciente.
La administración de fármacos por vía oral es la vía de administración más aceptada en general para el tratamiento de enfermedades. Los fármacos hidrófobos presentan solubilidad y velocidad de liberación bajas cuando se administran en forma de comprimidos o cápsulas convencionales y, por tanto, presentan una menor biodisponibilidad.
El NRC-AN-019 es prácticamente insoluble en agua. Es soluble en dimetilformamida, dimetilacetamida y dimetilsulfóxido. El NRC-AN-019 presenta dificultades específicas en relación con la solubilidad y el desarrollo de su formulación. La absorción oral de estos fármacos insolubles es el punto clave que se debe considerar para resolver el problema de la baja biodisponibilidad.
Los problemas mencionados anteriormente se han resuelto mediante la preparación de una composición farmacéutica que comprende NRC-AN-019 y al menos un agente de matriz polimérica en forma de dispersión sólida, en donde dicha dispersión sólida puede utilizarse directamente en el proceso de preparación de la composición farmacéutica.
Objeto de la invención
Es un objeto de la invención proporcionar una composición farmacéutica oral de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende NRC-AN-019, o sales o polimorfos del mismo, y al menos un agente de matriz polimérica en forma de dispersión sólida.
Es otro objeto de la invención proporcionar composiciones orales sólidas que comprenden NRC-AN-019, o sales o polimorfos del mismo, y al menos un agente de matriz polimérica en forma de dispersión sólida.
Es otro objeto de la invención proporcionar composición farmacéutica oral que comprende NRC-AN-019, o sales o polimorfos del mismo, y al menos un agente de matriz polimérica en forma de dispersión, en donde NRC-AN-019 y el agente de matriz polimérica están presentes en una mezcla homogénea, molecularmente dispersa.
Es otro objeto de la invención proporcionar una composición farmacéutica oral para usar en un método de tratamiento de la LMC y algunos otros tumores tales como el cáncer de cabeza y cuello, cáncer de próstata y similares en pacientes, comprendiendo el método administrar a dicho sujeto una composición farmacéutica oral que comprende NRC-AN-019, o sales o polimorfos del mismo, y al menos un agente de matriz polimérica en forma de dispersión sólida.
Es otro objeto de la invención proporcionar una composición farmacéutica oral que comprende NRC-AN-019, o sales o polimorfos del mismo, y al menos un agente de matriz polimérica en forma de dispersión, en donde la dicha composición farmacéutica oral es estable durante toda la vida útil en términos de atributos fisicoquímicos.
También se desvelan procesos que estabilizan la forma amorfa de NRC-AN-019.
Es otro objeto de la invención proporcionar una composición farmacéutica con un cumplimiento mejorado por parte del paciente que comprende NRC-AN-019, o sales o polimorfos del mismo, y al menos un agente de matriz polimérica en forma de dispersión sólida.
Las realizaciones de la presente invención pueden incluir una o más de las siguientes características, por ejemplo, la composición farmacéutica puede incluir además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden incluir diluyentes, disgregantes, tensioactivos, aglutinantes, lubricantes, sustancias de deslizamiento, plastificantes, agentes antiadherentes, polímeros, agentes opacificantes, edulcorantes/agentes de enmascaramiento del sabor, colorantes, aromatizantes y similares.
Declaración de invención
Por consiguiente, la presente invención proporciona formulación adecuada para la administración oral que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de (3,5-bis-trifluorometil)-W-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)fenil]benzamida (NRC-AN-019), o una sal de la misma, y al menos un agente de matriz polimérica de acuerdo con las reivindicaciones, en donde la formulación está en forma de una dispersión sólida. La invención también proporciona un proceso de acuerdo con la reivindicación 10 para obtener la dispersión sólida, en donde el proceso comprende mezclar NRC-AN-019 y agente de matriz polimérica para formar una mezcla homogénea, molecularmente dispersa. Además, la invención proporciona una formulación de acuerdo con la invención para usar en terapia.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 ilustra el área bajo la curva en ratas wistar albinas tras la administración oral de NRC-AN-019 "tal cual" y diferentes dispersiones sólidas de acuerdo con la invención.
La Figura 2 es una comparación del patrón de difracción de rayos X en polvo de NRC-AN-019 "tal cual" (a) y las dispersiones sólidas del ejemplo 81 (b), ejemplo 82 (c), ejemplo 83 (d) y ejemplo 84 (e).
La Figura 3 ilustra la estabilidad de la dispersión sólida correspondiente al ejemplo 81 en el gráfico de difracción de rayos X en polvo en el momento inicial (a); 1 mes a 25 °C y 60 % de HR (b); 3 meses a 25 °C y 60 % de HR (c); 1 mes a 40 °C y 75 % de HR (d); y 3 meses a 40 °C y 75 % de HR (e).
La Figura 4 ilustra la estabilidad de la dispersión sólida correspondiente al ejemplo 82 en el gráfico de difracción de rayos X en polvo en el momento inicial (a); 3 meses a 25 °C y 60 % (b); 1 mes a 40 °C y 75 % de HR (c); 2 meses a 40 °C y 75 % de HR (d); 3 meses a 40 °C y 75 % de HR (e).
La Figura 5 ilustra la estabilidad de la dispersión sólida correspondiente al ejemplo 83 en el gráfico de difracción de rayos X en polvo en el momento inicial (a); 3 meses a 25 °C y 60 % de h R (b); 6 meses a 25 °C y 60 % de HR (c); 3 meses a 40 °C y 75 % de HR (d) y 6 meses a 40 °C y 75 % de HR (e).
La Figura 6 ilustra la estabilidad de la dispersión sólida correspondiente al ejemplo 84 en el gráfico de difracción de rayos X en polvo en el momento inicial (a); 3 meses a 25 °C y 60 % de h R (b), 6 meses a 25 °C y 60 % de HR (c); 3 meses a 40 °C y 75 % de HR (d); y 6 meses a 40 °C y 75 % de HR (e).
Descripción detallada de la invención
Los inventores de la presente invención han descubierto que es posible potenciar la solubilidad y la biodisponibilidad del NRC-AN-019 mediante la presente invención. La presente invención proporciona una composición farmacéutica oral que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de derivado de fenilaminopirimidina, es decir, (3,5-bistrifluorometil)-W-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)fenil]benzamida (NRC-AN-019), incluyendo las sales y los polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo, y al menos un agente de matriz polimérica en forma de dispersión sólida. El término "NRC-AN-019" se utiliza en sentido amplio para incluir no solo el NRC-AN-019 en sí, sino también las sales, los solvatos, los hidratos, los enantiómeros, los derivados, los polimorfos y los profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, y sus formas cristalinas y amorfas. La expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas, que están dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para el contacto con los tejidos de los mamíferos, especialmente seres humanos, sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica y otras complicaciones problemáticas acordes con una relación razonable de beneficio/riesgo.
La dispersión sólida de NRC-AN-019 y agente de matriz polimérica pueden contener excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables, tales como vehículos, cargas, tensioactivos, inhibidores de la cristalización, agentes espesantes, disgregantes, plastificantes, desespumantes, antioxidantes, estabilizantes, deslizantes y lubricantes. En una realización, el agente de matriz polimérica es polímero iónico o un polímero no iónico, o combinaciones de los mismos. El polímero iónico incluye copolímeros de ácido metacrílico, polímeros de celulosa, polímero de carboxivinilo, polímeros de acetato de vinilo o combinaciones de los mismos.
En determinadas realizaciones, los copolímeros de ácido metacrílico pueden ser Eudragit® L 100, Eudragit® L 12.5, Eudragit® 12.5 P (comúnmente denominado poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo)); Eudragit® S 100, Eudragit® S 12,5, Eudragit® S 12.5 P (comúnmente denominado poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo)); Eudragit® L 100-55, Acril-EZE® 93A, Acril-EZE® MP, Eudragit® L 30 D-55, Eudragit® L 100-55, Eastacryl® 30D, Kollicoat®MAE 30DP, Kollicoat® MAE 100 P (comúnmente conocido como poli(ácido metacrílico, acrilato de etilo)); Eudragit® E 100, Eudragit® E 12,5, Eudragit® E PO (comúnmente conocido como poli(metacrilato de butilo, metacrilato de (2-dimetilaminoetilo), metacrilato de metilo)); Eudragit® FS 30 D (comúnmente conocido como poli(acrilato de metilo), metacrilato de metilo, ácido metacrílico)); Eudragit® RL 100, Eudragit® RL PO, Eudragit® RL 30 D, Eudragit® RL 12.5 (comúnmente conocido como poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de trimetilamonioetil-metacrilato)); Eudragit® RS 100, Eudragit® RS PO, Eudragit® RS 30 D, Eudragit® RS 12.5 (comúnmente conocido como poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de trimetilamonioetil-metacrilato)) y combinaciones de los mismos. Preferentemente, el copolímero de ácido metacrílico es poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) y poli(ácido metacrílico, acrilato de etilo).
En determinadas realizaciones, los polímeros de celulosa pueden ser acetato-ftalato de celulosa (CAP), acetatobutirato de celulosa, acetato-succinato de hipromelosa (HPMCAS), ftalato de hipromelosa (HPMCP), carboximetilcelulosa, o una sal de la misma (p. ej., una sal de sodio tal como carboximetilcelulosa de sodio), acetatotrimelitato de celulosa, ftalato-acetato de hidroxipropilcelulosa, acetato-ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y acetatoftalato de metilcelulosa.
En una realización, el polímero entérico dependiente del pH es un polímero aniónico que es soluble a un pH superior a 5,2 y prácticamente insoluble a un pH inferior a 5,2.
El polímero no iónico incluye, pero sin limitación, 2-hidroxipropiléter, éter hidroxipropilmetílico de celulosa, alcohol polivinílico, a-hidro-o-hidroxipoli(oxi-1,2-etanodiílo), polivinilpirrolidona, copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo, polialquilenglicol (es decir, polietilenglicol), hidroxialquilcelulosa (es decir, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa), hidroxialquilmetilcelulosa (es decir, hidroxipropilmetilcelulosa), etilcelulosa, polivinilcelulosa, acetato de polivinilo, copolímero de alcohol vinílico/acetato de vinilo, glicéridos poliglicolizados, polidextrina, dextrina, proteínas, poliacrilamidas, W-(2-hidroxipropil)metacrilamida, polioxazolina, polifosfatos, polifosfacenos, polímeros naturales solubles en agua tales como pectinas, goma de xantano, derivados de quitosano, quitina, dextrano, carragenano, goma guar, ácido algínico, óxido de polietileno, policarbófilo, homopolímero de 1-etenil-2-pirrolidinona, ácido hialurónico, albúmina, almidón o derivados a base de almidón, azúcar y/o alcohol de azúcar y/o ciclodextrina, por ejemplo, sacarosa, lactosa, fructosa, maltosa, rafinosa, sorbitol, lactitol, manitol, maltitol, eritritol, inositol, trehalosa, isomaltitol, inulina, maltodextrina, p-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina, sulfobutiléter-p-ciclodextrina (sodio) o combinación de los mismos.
La composición farmacéutica de la presente invención comprende NRC-AN-019 en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % en peso a aproximadamente el 99,9 % en peso, preferentemente en una cantidad de aproximadamente el 0,5 % en peso a aproximadamente el 30 % en peso y más preferentemente en una cantidad de aproximadamente el 0,75 % en peso a aproximadamente el 20 % en peso, relativo al peso total de la composición. El agente de matriz polimérica de la composición farmacéutica de la presente invención comprende en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % en peso a aproximadamente el 99,9 % en peso, preferentemente de aproximadamente el 5 % en peso a aproximadamente el 95 % en peso y más preferentemente de aproximadamente el 10 % en peso a aproximadamente el 90 % en peso basada en el peso total de la composición.
En una realización, la proporción de NRC-AN-019 y agente de matriz polimérica en la dispersión sólida es de aproximadamente 1:0,1 a aproximadamente 1:10, preferentemente de aproximadamente 1:0,5 a aproximadamente 1:9, más preferentemente, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:8.
En algunas realizaciones, NRC-AN-019 está presente en el complejo en forma de sal de tosilato, sal de mesilato, sal de sulfosuccinato, sal de clorhidrato y similares con la inclusión adicional de un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las sales se generan in situ en forma de complejo de fármaco-polímero para formular la sal en una forma de dispersiones sólidas amorfas, parcialmente amorfas o cristalinas.
En una realización, NRC-AN-019 en la presente invención está en forma cristalina o amorfa, o combinaciones de las mismas, preferentemente en forma amorfa.
En el desarrollo de dispersiones sólidas amorfas, el proceso de fabricación puede conducir a pequeños cristales de semillas que pueden hacer que el proceso de nucleación afecte a la disolución y a la biodisponibilidad. Por tanto, la inhibición de esta nucleación es esencial para cualquier dispersión sólida amorfa y depende en gran medida de los aspectos de estabilización de la formulación. Las dispersiones sólidas son formulaciones de alta energía y presentan un alto riesgo de recristalización. La justificación surge al comprender las interacciones específicas que participan en la formulación de dispersiones sólidas. La mejora con respecto a la solubilidad y la biodisponibilidad durante la vida útil se puede lograr con el desarrollo de dispersiones sólidas amorfas, parcialmente amorfas o cristalinas, estables. La inclusión de inhibidores de la cristalización en la dispersión sólida produce la detención o la prolongación del inicio de la cristalización. En algunas realizaciones, el polímero no iónico utilizado funciona como agente anticristalizante que previene el comportamiento de cristalización de NRC-AN-019.
La dispersión sólida de la presente invención se prepara de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica para la preparación de dispersiones sólidas tales como precipitación controlada por disolvente, evaporación del disolvente, liofilización, precipitación a pH controlado, extrusión de fusión en caliente y tecnología de fluidos supercríticos.
Preferentemente, la dispersión sólida de la presente invención se prepara mediante coprecipitación controlada por disolvente.
Preferentemente, la dispersión sólida puede obtenerse mediante coprecipitación controlada con disolvente, que comprende disolver NRC-AN-019 y al menos un agente de matriz polimérica en un disolvente orgánico adecuado seguido de la pulverización de la solución resultante en un antidisolvente. NRC-AN-019 y el agente de matriz polimérica precipitan simultáneamente para formar una dispersión sólida molecular que contiene NRC-AN-019 embebido en el sistema polimérico. El coprecipitado que se obtiene se puede aislar mediante métodos tradicionales tales como centrifugación, filtración, lavado, eliminación de grumos y secado. El secado se puede realizar en secador de bandeja, secador de lecho fluido, horno o vacío. La masa sólida resultante bien se muele, se pulveriza o se microniza, obteniéndose un polvo muy fino.
Un disolvente adecuado para disolver NRC-AN-019 y un agente de matriz polimérica en la evaporación del disolvente y la coprecipitación controlada por disolvente incluyen alcoholes (p. ej., metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y butanol), cetonas (p. ej., acetona, metiletilcetona y metilisobutilcetona), ésteres (p. ej., acetato de etilo y acetato de propilo), dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, cloruro de metileno, cloroformo, hexano, tolueno, tetrahidrofurano, éteres cíclicos y 1,1,!-tricloroetano o mezclas de los mismos.
Los antidisolventes incluyen, pero sin limitación, agua, tampones acuosos, ácido clorhídrico, acetato de etilo, tolueno, cloruro de metileno, acetonitrilo y combinaciones de los mismos. Preferentemente, el antidisolvente utilizado en el proceso es ácido clorhídrico diluido.
También se prepararon dispersiones sólidas de NRC-AN-019 empleando diferentes tecnologías para evaluar su aplicación en el desarrollo de la formulación de las dispersiones sólidas de NRC-AN-019.
La precipitación a pH controlado implica la microprecipitación de NRC-AN-019 en una matriz de polímero que bien se disuelve a un pH alto y precipita a un pH bajo o que se disuelve a un pH bajo y precipita a un pH alto. El proceso de la presente invención implica la disolución de NRC-AN-019 y del sistema polimérico en la fase orgánica tal como dimetilformamida, dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido, W-metil-2-pirrolidona, acetona, etanol o una combinación de los mismos. A continuación, se reduce el pH de la solución mediante la adición de un ácido para disolver NRC-AN-019 en la fase de disolvente. La precipitación del complejo de fármaco-polímero se produce con el aumento del pH de la solución. Esto da lugar a la formación de una dispersión sólida de NRC-AN-019 en la matriz polimérica. La extrusión de fusión en caliente implica el proceso de uso de calor para transformar NRC-AN-019 junto con los polímeros en una masa mezclada homogéneamente, es decir, dispersión sólida. La masa homogénea transformada en "estado fluido" permite una mezcla íntima y homogénea mediante la alta cizalla de los tornillos de la extrusora. La masa caliente mezclada íntimamente, es decir, la dispersión sólida, se extruye a través de la abertura del troquel. Se moldearon las hebras calientes extruidas y se cortaron con precisión en formas farmacéuticas unitarias utilizando accesorios adicionales. Como alternativa, se enfrían, se ajusta el tamaño y se encapsulan o se comprimen en comprimidos.
La tecnología de fluidos supercríticos implica la rápida expansión de soluciones supercríticas durante las cuales el fluido supercrítico se difunde a través de un lecho de soluto sólido (es decir, extractor) y el soluto sólido se disuelve en el mismo. NRC-AN-019 y los polímeros se disuelven en nitrógeno líquido o dióxido de carbono líquido. A continuación, se retiró el fluido supercrítico por evaporación dejando NRC-AN-019 microprecipitado en la matriz formada por el polímero.
Las dispersiones sólidas descritas en el presente documento se mezclan además con diferentes excipientes como diluyentes, aglutinantes, estabilizantes de fármacos, disgregantes, sustancias de deslizamiento, lubricantes, modificadores de la velocidad de liberación, antioxidantes, cargas, agentes tensioactivos, agentes complejantes de fármacos, solubilizantes y modificadores del pH (p. ej., ácidos, bases o tampones), recubrimientos, colorantes, edulcorantes, agentes aromatizantes para la conversión en formas farmacéuticas adecuadas como polvos o comprimidos granulados, cápsulas o píldoras que se pueden tomar por vía oral ya sea secas o reconstituidas mediante la adición de agua para formar una pasta, suspensión pastosa, suspensión o solución.
Los ejemplos de otros materiales de la matriz, cargas o diluyentes incluyen almidones, lactosa, derivados de celulosa, lactosa, manitol, xilitol, celulosa microcristalina, sales de calcio, potasio sodio, magnesio azúcar de repostería y almidones similares incluyen, aunque sin limitación, almidón de maíz, almidón de patata, almidón de arroz, almidón de trigo, almidón pregelatinizado y otros. Las diferentes celulosas que se pueden utilizar incluyen celulosas cristalinas, tales como celulosa microcristalina y celulosas en polvo. Los aglutinantes de acuerdo con la presente solicitud incluyen, aunque sin limitación, hidroxipropilcelulosas en diferentes grados, hidroxipropilmetilcelulosas en diferentes grados, polivinilpirrolidona en diferentes grados, copovidonas, goma arábiga en polvo, gelatina, goma guar, carbómeros, metilcelulosas, polimetacrilatos y almidones. Los diferentes desintegrantes útiles incluyen, aunque sin limitación, carmelosa cálcica, almidón de carboximetilo sódico, croscarmelosa de sodio, crospovidona (homopolímero reticulado de W-vinil-2-pirrolidona) e hidroxipropilcelulosas poco sustituidas. Otros desintegrantes útiles incluyen glicolato sódico de almidón, dióxido de silicio coloidal, ácido algínico y alginatos, derivados del ácido acrílico y diferentes almidones.
La formulación de la presente invención puede consistir en un agente potenciador de la disolución que incluye, aunque sin limitación, ésteres de ácidos grasos de sorbitán polioxietilenado, p. ej., ésteres mono- y tri-laurílicos, palmitílicos, estearílicos y oleílicos, p. ej., del tipo conocido y disponible en el mercado con el nombre comercial Tween®, que incluye los productos: Tween® 20 [monolaurato de sorbitán polioxietilenado (20)], Tween® 21 [monolaurato de sorbitán polioxietilenado (4)], Tween® 40 [monopalmitato de sorbitán polioxietilenado (20)], Tween® 60 [monoestearato de sorbitán polioxietilenado (20)], Tween® 61 [monoestearato de sorbitán polioxietilenado (4)], Tween® 65 [triestearato de sorbitán polioxietilenado (20)], Tween® 80 [monooleato de sorbitán polioxietilenado (20)], Tween® 81 [monooleato de sorbitán polioxietilenado (5)], Tween® 85 [trioleato de sorbitán polioxietilenado (20)], Tween® 120 [monoisoestearato de sorbitán polioxietilenado (20)]. Opcionalmente, muchos otros tensioactivos hidrófilos que se pueden utilizar son ésteres de ácidos grasos polioxietilenados, polioxilglicéridos, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, dioctilsuccinato, dioctilsulfosuccinato sódico o laurilsulfato sódico, succinato de tocoferol-PEG, fosfolípidos (en particular, lecitina), ésteres de ácido mono- y di-graso de propilenglicol, sales biliares y similares que se pueden utilizar como agentes potenciadores de la disolución.
Los potenciadores de la disolución también pueden consistir en diferentes agentes complejantes que incluyen, aunque sin limitación, ciclodextrinas (a-ciclodextrina, p-ciclodextrina, Y-ciclodextrina), povidona (Kollidon®, Plasdone®), polietilenglicoles, cafeína, xanteno, ácido gentísico y similares. El antioxidante y el protector de la humedad pueden estar presentes como parte de una formulación o como un componente de acondicionamiento. Los antioxidantes pueden estar presentes en cantidades eficaces para retardar la descomposición de un fármaco que sea susceptible a la oxidación.
Los lubricantes incluyen, aunque sin limitación, estearato de magnesio, monoestearatos de glicerilo, ácido palmítico, talco, cera de carnauba, estearato de calcio sódico, laurilsulfato de sodio o magnesio, estearilfumarato sódico, jabones de calcio, estearato de zinc, monoestearatos de polioxietileno, silicato de calcio, dióxido de silicio, aceites y grasas vegetales hidrogenados, ácido esteárico y cualquier combinación de los mismos.
Se pueden utilizar materiales deslizantes, que mejoran el flujo de mezclas de polvos, microgránulos, etc. y que ayudan a minimizar las variaciones de peso de la forma farmacéutica. Los deslizantes útiles incluyen, aunque sin limitación, dióxido de silicio, talco, caolín y cualquier combinación de los mismos.
Los edulcorantes que se pueden utilizar incluyen sacarosa, sucralosa, aspartamo, manitol, sacarina sódica, propilenglicol, acesulfamo potásico, sucralosa, neotame y aspartamo.
Los agentes aromatizantes incluyen aceites naturales farmacéuticamente aceptables, sabores naturales y sabores artificiales. Incluyen, sin limitarse a los mismos, mentol, menta, gaulteria, naranja, cereza y otras frutas, vainilla, almendras y otros frutos secos, y mezclas de los mismos.
Es bien sabido que algunos de los excipientes pueden tener más de una función en formulaciones farmacéuticas. Los diferentes aditivos se pueden mezclar, moler o granular con la dispersión sólida como se desvela en el presente documento para formar un material adecuado para las diferentes formas farmacéuticas. La mezcla obtenida puede precomprimirse, granularse convenientemente en seco utilizando un compactador de rodillo para convertirla en formas farmacéuticas adecuadas. Los aditivos potencialmente beneficiosos preferidos incluyen, pero sin limitación, agentes tensioactivos (como laurilsulfato de sodio, poloxámeros, polisorbato, etc.), agentes complejantes de fármacos o solubilizantes (polietilenglicoles, cafeína, xanteno, ácido gentísico, ciclodextrinas, etc.), desintegrantes (glicolato sódico de almidón, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, croscarmelosa sódica, etc.), aglutinantes (metilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, gomas, tales como goma guar, tragacanto, etc.), lubricantes (estearato de magnesio y estearato de calcio), modificadores del pH (ácido acético, ácido ascórbico, ácido fosfórico, bases tales como acetato de sodio, acetato potásico, óxido de calcio, óxido de magnesio, fosfato trisódico, hidróxido de sodio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, tampones que generalmente comprenden mezclas de ácidos y sales de ácidos).
La Figura 1 muestra la comparación del estudio de biodisponibilidad de la formulación de la presente invención con respecto a NRC-AN-019 "tal cual". El estudio desvela mejores características de biodisponibilidad de NRC-AN-019 en la formulación de la presente invención que NRC-AN-019 como tal. Por tanto, se puede lograr la biodisponibilidad óptima para la eficacia terapéutica de NRC-AN-019. La concentración máxima y el AUC de la formulación de la presente invención son sustancialmente más altos que los de NRC-AN-019 "tal cual" debido a las mejores características de absorción de la dispersión sólida de NRC-AN-019 en forma amorfa, parcialmente amorfa o cristalina. La preparación de la presente invención que se puede administrar por vía oral se lleva a cabo de acuerdo con el siguiente proceso.
Ejemplos
La descripción de las características particulares de la presente invención relativas a la preparación y a composiciones de las dispersiones sólidas que comprenden NRC-AN-019 que se dispersa dentro de la matriz polimérica en forma amorfa, parcialmente amorfa o cristalina se enumera en los ejemplos mencionados a continuación que se caracterizan por su cristalinidad, estabilidad y biodisponibilidad. La biodisponibilidad de estas dispersiones sólidas se compara con NRC-AN-019 "tal cual" sin el beneficio de la matriz polimérica.
Ejemplos 1 a 13
Se prepararon dispersiones sólidas de NRC-AN-019 en forma amorfa, parcialmente amorfa o cristalina en un sistema monopolimérico, que comprenden los ingredientes que se muestran en la Tabla 1 (los valores del contenido se dan como partes de la dispersión total) que comprenden NRC-AN-019 y polímeros de celulosa en el respectivo sistema polimérico.
TABLA 1
Fármaco Polímeros de celulosa
NRC-AN- HPMCP HP- Acetato-ftalato de Acetato de Dispersiones/Ejemplos 019 H Etilcelulosa 55 PMCAS celulosa celulosa
1 1 0 4 0 0 0 2 1 2 0 0 0 0 3 1 4 0 0 0 0 4 1 0 0 4 0 0 5 1 0 0 0 0 2 6 1 0 0 0 4 0
Las composiciones de los ejemplos 1 a 6 se prepararon disolviendo NRC-AN-019 y el sistema monopolimérico (como partes de la dispersión total) en DMA para formar una fase disolvente. A continuación, se añadió la solución homogénea resultante a la fase ácida acuosa (HCl 0,01 N) con agitación. Esta adición produjo la precipitación de NRC-AN-019 en el sistema polimérico en estado subdividido. La proporción de la masa sólida (NRC-AN-019 y sistema polimérico) con respecto a la DMA estaba en el intervalo de 1:3 a 1:6, mientras que la proporción de la DMA con respecto a la fase ácida acuosa varió en el intervalo de 1:5 a 1:12. Por tanto, a continuación, se lavó el coprecipitado formado con una fase ácida acuosa, es decir, HCl 0,01 N y HCl 0,001 N para eliminar la DMA. Se filtró la masa húmeda, se secó, se molió y se tamizó para lograr una distribución uniforme del tamaño de partícula.
Se prepararon dispersiones sólidas de forma amorfa, parcialmente amorfa o cristalina de NRC-AN-019 en un sistema monopolimérico, que comprenden los ingredientes que se muestran en la Tabla 2 (los valores del contenido se dan como partes de la dispersión total) que comprenden NRC-AN-019 y polímeros de polimetacrilato en el respectivo sistema polimérico.
TABLA 2
Fármaco Polímeros de polimetacrilato Dispersiones/Ejemplos NRC-AN-019 Eudragit® L 10055 Eudragit® L 100 Eudragit® S 100 Eudragit® EPO
7 1 3 0 0 0
8 1 4 0 0 0
9 1 6 0 0 0
10 1 0 0 8 0
11 1 0 4 0 0
12 1 0 0 0 2
13 1 0 0 0 4
Las composiciones de los ejemplos 7 a 13 se prepararon de manera análoga a las de los ejemplos 1 a 6, excepto que el sistema monopolimérico que contenía polímeros de celulosa se reemplazó por polímeros de polimetacrilato (como partes de la dispersión total).
Ejemplos 14 a 45
Se prepararon dispersiones sólidas de NRC-AN-019 en forma amorfa, parcialmente amorfa o cristalina en un sistema polimérico binario, que comprenden los ingredientes que se muestran en la Tabla 3 y 4 (los valores del contenido se dan como partes de la dispersión total) que comprenden NRC-AN-019 y diferente intervalo de polímeros en el respectivo sistema polimérico.
TABLA 3
Fármaco Polímeros de polimetacrilato Polímero de celulosa Dispersiones/Ejemplos NRC-AN-019 Eudragit® L 10055 Eudragit® S 100 HPMCAS
14 1 2 4 0
15 1 2,5 2,5 0
16 1 3 3 0
17 1 3,5 1,5 0
18 1 3,5 3,5 0
19 1 4 2 0
20 1 4,5 2,5 0
21 1 3 1 0 (continuación)
Fármaco Polímeros de polimetacrilato Polímero de celulosa Dispersiones/Ejemplos NRC-AN-019 Eudragit® L 10055 Eudragit® S 100 HPMCAS
22 1 1,5 3,5 0
23 1 3,5 0 3,5
24 1 2,5 0 4,5
TABLA 4
Polímero de
Fármaco polimetacrilato Polímeros de celulosa
NRC-AN- HPMCP Acetato-ftalato de Dispersiones/Ejemplos 019 Eudragit® L 10055 HPMCAS HP-55 celulosa Etilcelulosa 25 1 2,5 0 0 4,5 0 26 1 3 0 0 3 0 27 1 3,5 0 0 1,5 0 28 1 4,5 0 0 2,5 0 29 1 4 0 0 2 0 30 1 5 0 0 2 0 31 1 4 0 0 0 1 32 1 5 0 0 0 1 33 1 0 4 0 2 0 34 1 2 0 2 0 0 35 1 2 0 3 0 0 36 1 2,5 0 4,5 0 0 37 1 3 0 1 0 0 38 1 3,5 0 3,5 0 0 39 1 4 0 1 0 0 40 1 4,5 0 2,5 0 0 41 1 5 0 1 0 0 42 1 6 0 2 0 0 43 1 0 0 6 0 1 44 1 0 0 6 0 1,5 45 1 0 0 6 0 2
Las composiciones de los ejemplos 14 a 45 se prepararon de manera análoga a la de los ejemplos 1 a 13 excepto que el sistema monopolimérico se reemplazó por un sistema polimérico binario (como partes de la dispersión total).
Ejemplos 46 a 55
Se prepararon dispersiones sólidas de NRC-AN-019 en forma amorfa, parcialmente amorfa o cristalina en un sistema polimérico terciario, que comprenden los ingredientes que se muestran en la Tabla 5 y 6 (los valores del contenido se dan como partes de la dispersión total) que comprenden NRC-AN-019 y diferente intervalo de polímeros en el respectivo sistema polimérico.
TABLA 5
Fármaco Polímeros de
polimetacrilato Polímeros de celulosa Dispersiones/Ejemplos
NRC- Eudragit ® L Eudragit ® HPMC
AN-019 10055 S 100 PHP-55 HPMCAS Acetato-ftalato de celulosa Etilcelulosa 46 1 3 0 3 0 0 1 47 1 3 0 3 0 0 2 48 1 5 0 1 0 0 1,5 49 1 5 1 1 0 0 0 50 1 5 1 0 1 0 0 51 1 4 2 0 0 2 0 Las composiciones de los ejemplos 46 a 51 se prepararon de manera análoga a la de los ejemplos 1 a 13, excepto que el sistema monopolimérico se reemplazó por un sistema polimérico terciario (como partes de la dispersión total) y, en las composiciones de los ejemplos 52 a 55, además, se añadió carbopol® (comúnmente denominado ácido poliacrílico) a la fase de disolvente en forma de una dispersión en agua.
TABLA 6
Fármaco Polímeros de polimetacrilato Polímero de Ácido Dispersiones/Ejemplos celulosa poliacrílico NRC-AN-019 Eudragit® L 10055 Eudragit® S 100 HPMCAS Carbopol® 974 52 1 2,5 0 4,5 0,05 53 1 2 1 0 0,05
54 1 2 1 0 0,1
55 1 4 2 0 0,08
Ejemplos 56 a 61
Se prepararon dispersiones sólidas de forma amorfa, parcialmente amorfa o cristalina de NRC-AN-019 en un sistema polimérico cuaternario, que comprenden los ingredientes que se muestran en la Tabla 7 y 8 (los valores del contenido se dan como partes de la dispersión total) que comprenden NRC-AN-019 y diferente intervalo de polímeros en el respectivo sistema polimérico.
TABLA 7
Fármaco Polímeros de polimetacrilato Polímeros de celulosa Dispersiones/Ejemplos NRC-AN- Eudragit® L 100 Eudragit® S HPMCP Acetato-ftalato de
019 55 100 HP-55 celulosa Etilcelulosa 56 1 2 1 4 0 0,5 57 1 2 1 0 4 0,5 58 1 5 1 1 0 0,5
TABLA 8
Fármaco Polímeros de polimetacrilato Ácido
poliacrílico Polímeros de celulosa NRC-AN- Eudragit® L 100 Eudragit® S
019 55 100 Carbopol® 974 HPMCAS Etilcelulosa 59 1 2 1 0,10 0 0,5 60 1 2 1 0 4 0,5 61 1 5 1 0 1 0,5
Las composiciones de los ejemplos 56 a 61 se prepararon de manera análoga a la de los ejemplos 1 a 13, excepto que el sistema monopolimérico se reemplazó por un sistema polimérico cuaternario (como partes de la dispersión total) y, en la composición del ejemplo 59, además, se añadió carbopol® (comúnmente denominado ácido poliacrílico) a la fase de disolvente en forma de una dispersión en agua.
Ejemplos 62 a 68
TABLA 9
Fármaco p P
ol o
im lím
et e
a r
c o
ril d
a e Polímero de
to celulosa Lípido Tensioactivo Dispersiones/Ejemplos
NRC- Eudragit® L 10055 HPMCP HP- Behenato de I mwitor ® Tocoferol-AN-019 55 glicerilo 491 succinato de PEG
62 1 0 6 2 0 0
63 1 0 6 1 0 0
64 1 0 6 1,5 0 0
65 1 3 3 1 0 0
66 1 3 3 2 0 0
67 1 5 1 1,5 0 0
68 1 0 5 0 2 1 Las composiciones de los ejemplos 62 a 68 se prepararon de manera análoga a la de los ejemplos 1 a 13, excepto que con la adición de un lípido y un tensioactivo. Se prepararon dispersiones sólidas de NRC-AN-019 en forma amorfa, parcialmente amorfa o cristalina en un sistema monopolimérico y polimérico binario con la composición que se muestra en la Tabla 9 (los valores del contenido se dan como partes de la dispersión total) que comprenden NRC-AN-019 y diferente intervalo de polímeros con la inclusión de lípidos como behenato de glicerilo e Imwitor 491® (comúnmente denominado monoestearato de glicerol). La composición del ejemplo 68 contiene un tensioactivo hidrófilo (tocoferol-succinato de PEG) además de Imwitor® 491.
Las composiciones de los Ejemplos 62 a 67 se prepararon disolviendo NRC-AN-019 y el respectivo polímero en DMA para obtener una solución transparente. Se añadió behenato de glicerilo a la solución con agitación mediante la aplicación de calor a 70 °C, obteniéndose una solución homogénea de una sola fase. A continuación, se añadió la solución resultante con agitación y la aplicación de calor a 70 °C a la fase ácida acuosa (HCl 0,01 N) para evitar la solidificación del behenato de glicerilo a temperatura ambiente. Esta etapa implica una mezcla de alta cizalla de la fase ácida acuosa (HCl 0,01 N) que produce la coprecipitación de n RC-AN-019 en el polímero y la matriz del sistema lipídico en estado subdividido. Se reemplazó el behenato de glicerilo por Imwitor® 491 en la composición del ejemplo 68 sin la aplicación de calor. De manera adicional, se añadió tocoferol-succinato de PEG a la composición del ejemplo 68.
Ejemplos 69 a 74
TABLA 10
Fármaco Polímeros de Polímero de Ácido
polimetacrilato celulosa poliacrílico Ácido Tensioactivo Dispersiones/Ejemplos
NRCAN- Eudragit® Eudragit® S HPMCP HP- Carbopol® Ácido Poloxamer® 019 10055 100 55 974 fumárico 188
69 1 4 0 1 0 0 1
70 1 2 1 0 0,05 0 0,5 71 1 2 1 0 0,05 1 0,5 72 1 2 1 0 0,1 0,5 0,0 73 1 2 1 1 0,05 1 0,5 74 1 4 2 1 0,1 0,5 0,5
Las composiciones de los ejemplos 69 a 74 se prepararon de manera análoga a la de los ejemplos 1 a 13, excepto que el sistema monopolimérico se reemplazó por un sistema de varios polímeros (binario, terciario y cuaternario). La composición que comprende los ingredientes enumerados en la Tabla 10 (los valores del contenido se dan como partes de la dispersión total) que contiene NRC-AN-019 y diferente intervalo de polímeros, poloxamer® 188 y ácido fumárico en el sistema. Las composiciones se prepararon mediante la disolución de NRC-AN-019 junto con los respectivos polímeros, ácido fumárico y poloxamer® 188 en DMA. Se añadió Carbopol® a la fase disolvente en forma de dispersión en agua. A continuación, se añadió la solución homogénea resultante a una fase ácida acuosa (HCl 0,01 N) que contenía el 0,1 % p/v de poloxamer® 188 con agitación.
Ejemplos 75 a 80
TABLA 11
Fármaco Polímero de Ácido
polimetacrilato poliacrílico Polímeros solubles en agua Dispersiones/Ejemplos
NRC-AN-019 Eudragit® L 10055 Carbopol® 974 Copovidone® Polivinilpirrolidona
75 1 2 0,05 0 0,5
76 1 2 0,05 0,5 0
Las composiciones de los ejemplos 75 y 76 se prepararon de manera análoga a la de los ejemplos 1 a 13. En la composición del ejemplo 75, se añadió polivinilpirrolidona a la fase de disolvente como polímero hidrófilo. Se añadió Carbopol® a la fase disolvente en forma de dispersión en agua. A continuación, se añadió la solución homogénea resultante a una fase ácida acuosa (HCl 0,01 N) que contenía 0,1 % p/v de polivinilpirrolidona con agitación. La polivinilpirrolidona se reemplazó por copovidona en el ejemplo 76.
TABLA 12
Fármaco Polímeros de Polímero Ácido meros solubles polimetacrilato de en agua Dispersiones/Ejemplos celulosa poliacrílico Ácido Polí
NRC-AN- Eudragit ® Eudragit® HPMCP Carbopol® Ácido 019 L 10055 S 100 HP-55 974 fumárico HPpCD Soluplus® 77 1 4 2 1 0,1 0,5 0,5 0 78 1 2 1 1 0,05 1 0 0,5 Las composiciones de los ejemplos 77 y 78 como se muestran en la Tabla 12, se prepararon de manera análoga a la del ejemplo 71. En la composición del ejemplo 77, se añadió hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD) a la fase de disolvente como polímero hidrófilo. A continuación, se añadió la solución homogénea resultante a una fase ácida acuosa (HCl 0,01 N) que contenía 0,1 % p/v de HPpCD con agitación. Se reemplazó HP-p-CD por soluplus® en el ejemplo 78 y se añadió a una fase ácida acuosa (HCl 0,01 N) que contenía 0,1 % p/v de soluplus® con agitación.
Figure imgf000013_0001
Las composiciones de los ejemplos 79 y 80 como se enumeran en la Tabla 13, se prepararon de manera análoga a la del ejemplo 77. En la composición del ejemplo 79, se añadió hidroxipropilcelulosa a la fase disolvente. A continuación, se añadió la solución homogénea resultante a la fase ácida acuosa (HCl 0,01 N) con agitación. La hidroxipropilcelulosa se reemplazó por copovidona en el ejemplo 80.
Ejemplos 81 a 88
Los componentes ilustrados por los ejemplos 81 a 88 se expresan en partes en peso basadas en cada composición.
TABLA 14
Ingredientes Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo 81 82 83 84 85 86 87 88 NRC-AN-019 1 1 1 1 1 1 1 1 Eudragit® L100
55 6 5 5 5 5 5 1 3 CAP 2 0 0 0 0 0 0 0 Eudragit® S 100 0 1 0 1 0 1 1 0,75 HPMCAS 0 1 0 0 0 0 0 0 HPMCP HP 55 0 0 1 1 1 1 5 0 Etilcelulosa 0 0,5 0 0 1,5 0,5 0 0,75 Las composiciones de los ejemplos 81 a 88 como se enumeran en la Tabla 14, se prepararon de manera análoga a la de los ejemplos 1 a 13, excepto que el sistema monopolimérico se reemplazó por un sistema de varios polímeros (como partes de la dispersión total).
Ejemplo 89
Este ejemplo ilustra el método general de preparación de los complejos poliméricos sólidos de NRC-AN-019 en la mezcla de diferentes polímeros.
Etapa 1: preparación de la fase disolvente
Se disolvieron NRC-AN-019 y el sistema polimérico en la respectiva proporción en dimetilacetamida a temperatura ambiente con agitación, lo que dio lugar a una solución homogénea.
Etapa 2: preparación de la fase ácida acuosa
La fase ácida acuosa, HCl 0,01 N se preparó a temperatura ambiente como antidisolvente y disolvente para el lavado.
Etapa 3: coprecipitación
Homogeneización de alta cizalla: se introdujo la velocidad máxima del rotor en el homogeneizador de alta cizalla en la fase acuosa.
Dosificación de la fase disolvente: se dosificó la solución de polímero de fármaco preparada en la etapa 1 con una bomba peristáltica y una boquilla de inyección dirigida hacia la fase acuosa con la homogeneización simultánea de alta cizalla para formar una masa de precipitado.
Etapa 4: aislamiento y lavado
La etapa posterior a la coprecipitación es la dispersión de los precipitados bajo la homogeneización durante un tiempo adicional. La suspensión obtenida se separó utilizando un filtro de succión. Se lavaron las dispersiones sólidas aisladas con HCl 0,01 N seguido de HCl 0,001 N para eliminar la DMA. La masa húmeda se secó y se tamizó para lograr una distribución uniforme del tamaño de partícula.
Las variaciones con respecto a las composiciones y al procedimiento que se describen en el presente documento se realizan a modo de ejemplo, pero no pretenden ser limitaciones de los alcances de la invención.
Formación de sal in situ
El NRC-AN-019, conocido químicamente como (3,5-b¡s-tr¡fluoromet¡l)-W-[4-met¡l-3-(4-p¡r¡d¡n-3-¡l-p¡r¡m¡d¡n-2-¡lamino)fenil]benzamida, que t¡ene func¡onal¡dades de centros déb¡lmente bás¡cos que forman complejos de sales orgán¡cas con diferentes ácidos tales como el ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido sulfosuccínico, ácido metanosulfónico y ácido laurilsulfosuccínico junto con el respectivo polímero in situ durante el procesamiento. La selección del ácido orgánico y los polímeros es evidente para los expertos en la materia. Tales sales proporcionan ventajas frente a la base libre, tales como una mejor solubilidad, punto de fusión inferior y absorción oral potenciada. La formación de sal in situ se puede intentar mediante el proceso de secado por pulverización, precipitación a pH controlado, precipitación controlada por disolvente o evaporación del disolvente. El sólido resultante puede ser forma amorfa o parcialmente amorfa o cristalina.
Ejemplo 91
Las composiciones de los ejemplos anteriores se prepararon de manera análoga a la de los ejemplos 1 a 13 excepto que la fase antidisolvente tomada para pulverizar la fase disolvente se selecciona de diferentes disolventes que no pretenden ser exhaustivos, sino meramente representativos. La lista incluye cloruro de metileno, tolueno, acetonitrilo, acetato de etilo, agua o una mezcla de los mismos. Las composiciones se prepararon mediante la disolución de NRC-AN-019 junto con los respectivos polímeros y el excipiente hidrófilo en dimetilacetamida. A continuación, se añadió la solución homogénea resultante a la fase antidisolvente.
Ejemplo 92
El patrón de difractograma de rayos X en polvo para NRC-AN-019 "tal cual" y como complejo molecular sólido como se enumera en los ejemplos 81 a 84 tras la coprecipitación de acuerdo con la invención se describe en la Figura 2. La presencia de una nueva fase cristalina sólida en el caso de los complejos ha sido revelada por la aparición de un nuevo máximo y aludiendo a la diferencia con el patrón de difracción de NRC-AN-019 "tal cual". Los cambios en los máximos fueron en términos de aparición, desaparición o disminución de la altura. La dispersión completa de fármaco y polímeros reduce el número de estructuras cristalinas o la aparición de halo en la línea basal, lo que indica una forma amorfa, parcialmente amorfa o cristalina del fármaco en la muestra dada. Se encontró que los difractogramas eran más difusos en comparación con el fármaco "tal cual" sin máximos característicos que indicaran la formación de un estado sólido amorfo, parcialmente amorfo o cristalino. Por tanto, la muestra de producto final (complejos de fármaco-polímero como masa coprecipitada) demostró máximos en menor cantidad y difusos. Los difractogramas de todos los sistemas preparados (complejos de fármaco-polímero) mostraron máximos similares a los de los polímeros y ausencia de máximos de difracción principales correspondientes a NRC-AN-019.
Ejemplo 93
Se compararon con la muestra inicial el patrón de difractograma de rayos X en polvo representado en las Figuras 3 a 6 para NRC-AN-019 y complejos poliméricos de los ejemplos 81 a 84 expuestos a condiciones de estudio aceleradas y a largo plazo a 25 °C ± 2 °C/60 % ± 5 % de Hr y 40 °C ± 2 °C/75 % ± 5 % de HR. Se observó que los complejos no mostraron máximos cristalinos adicionales ni ningún cambio con respecto a los máximos existentes durante los diferentes puntos de tiempo del estudio de estabilidad.
Ejemplo 94
También se ¡lustra en la realización que la mezcla física de NRC-AN-019 con los polímeros correspondientes no afecta a la naturaleza cristalina de NRC-AN-019. La altura de los máximos cristalinos disminuyó debido a la dilución del fármaco con los excipientes, sin embargo, los máximos permanecen en la misma posición. La dispersión completa del fármaco y los polímeros reduce el número de máximos cristalinos que se asemejan a la naturaleza amorfa, parcialmente amorfa o cristalina del fármaco en los complejos. El producto final demostró máximos en menor cantidad y difusos. Los difractogramas de diferentes sistemas preparados mostraron máximos similares a los polímeros y ausencia de máximos de difracción principales correspondientes a NRC-AN-019.
Ejemplo 95
NRC-AN-019 se inmoviliza dentro de la matriz polimérica para formar una dispersión sólida homogénea en forma amorfa, parcialmente amorfa o cristalina. La temperatura de transición vítrea más alta de los polímeros produce la inmovilización de NRC-AN-019. Se postula que la interacción de fármaco-polímero ocurre por enlaces de hidrógeno que tienen lugar en la DMA. La mezcla física del NRC-AN-019 y los polímeros presentó diferentes temperaturas de transición vítrea debido a las fases separadas. La forma amorfa, parcialmente amorfa o cristalina de los complejos poliméricos de NRC-AN-019 presenta una sola temperatura de transición vítrea. La homogeneidad del complejo polimérico de NRC-AN-019 en forma amorfa, parcialmente amorfa o cristalina se confirma mediante el difractograma y los termogramas.
Ejemplo 96
Las dispersiones sólidas de NRC-AN-019 de cualquiera de los ejemplos enumerados se pueden mezclar con granulado de mezcla inmediata (avicel PH 101, hidroxipropilcelulosa, glicolato sódico de almidón, dióxido de silicio coloidal, laurilsulfato de sodio, estearilfumarato de sodio), y se pueden preparar comprimidos mediante la compresión de la mezcla resultante.
Ejemplo 97
Las dispersiones sólidas de NRC-AN-019 de cualquiera de los ejemplos enumerados se pueden mezclar adecuadamente con diferentes excipientes farmacéuticamente aceptables para introducirse finalmente en cápsulas y/o pueden estar disponibles en bolsitas para dispersarlas fácilmente en líquido para la administración directa. La composición farmacéutica con respecto al polvo para suspensión mencionado en el ejemplo 97 como se muestra en la Tabla 15, se prepara mediante el siguiente procedimiento.
Mezcla: se hicieron pasar dispersiones sólidas de NRC-AN-019 a través de un tamiz de apertura de 180 micrómetros. Los otros constituyentes se tamizaron adecuadamente a través del mismo tamiz de apertura y se mezclaron con dispersiones sólidas de NRC-AN-019. Se cargó la mezcla en un mezclador adecuado y se mezcló durante 10 minutos hasta que fue uniforme.
Acondicionamiento: se introdujo el producto en bolsitas adecuadas de aproximadamente 8,2 x 10,2 cm (3,25 x 4 pulgadas), revestidas de polietileno. Se encontró que el peso de llenado teórico era de 12 gramos en cada bolsita. Para la reconstitución, se añadió el contenido a 50 ml de agua purificada y se agitó bien.
TABLA 15
Ingredientes de la parte A % p/p
Dispersiones sólidas de NRC-AN-019 33,20
Ácido cítrico anhidro 0,75
Citrato trisódico 0,50
Laurilsulfato de sodio 0,38
Cloruro sódico 1,50
Crospovidona 1,25
Hipromelosa 1,25
Goma xantana 1,50
Sucralosa 0,50
Aspartamo 0,50
Benzoato de sodio 0,05
Dióxido de titanio 1,00
Maltodextrina 54,80
Dióxido de silicio coloidal 1,25
Mentol 0,08
Sabor a limón 1,50
Ingredientes de la Parte B
Agua purificada Reconstitución: se añadió el contenido a agua purificada y se agitó bien, lo que produjo un volumen total de aproximadamente 50 ml con una concentración de NRC-AN-019 de aproximadamente 50 mg/7,5 ml
Ejemplos 98 a 105
Las composiciones farmacéuticas de los ejemplos 98 a 105 (Tablas 16 y 17) de acuerdo con la presente invención se prepararon mezclando las respectivas dispersiones sólidas de NRC-AN-019 con celulosa macrocristalina tamizada previamente, glicolato sódico de almidón, hidroxipropilcelulosa (excepto el ejemplo 98) y dióxido de silicio coloidal. Se precomprimieron las mezclas obtenidas, se molieron y se tamizaron, obteniéndose una distribución uniforme del tamaño de partícula, y a continuación, se mezclaron con la cantidad restante de hidroxipropilcelulosa y glicolato sódico de almidón. Las mezclas así obtenidas se lubricaron con laurilsulfato de sodio y estearilfumarato de sodio tamizados previamente y se formaron los comprimidos por compresión. Para ayudar a mantener el comprimido intacto durante la manipulación, para proporcionarle un buen aspecto y evitar la absorción de la humedad, se aplicó un recubrimiento de película fina con opadry blanco hasta que la ganancia de peso alcanzó el 3,0 % sobre el peso del comprimido.
TABLA 16
Ejemplo Ejemplo 98 Ejemplo 99 Ejemplo 100 Ejemplo 101
Componentes % (p/p) % (p/p) % (p/p) % (p/p)
Prelubricación
Dispersiones sólidas de NRC-AN-019 72,34 72,78 58,73 67,55
Celulosa microcristalina 13,08 3,18 19,86 11,03
Glicolato sódico de almidón 10,83 8,33 8,33 8,33
Dióxido de silicio coloidal 0,83 0,21 0,17 0,17
Hidroxipropilcelulosa 0,00 5,83 5,83 5,83
Lubricación
Glicolato sódico de almidón 0,00 4,17 4,17 4,17
Hidroxipropilcelulosa 0,00 2,58 0,00 0,00
Laurilsulfato de sodio 2,50 2,50 2,50 2,50
Estearilfumarato de sodio 0,42 0,42 0,42 0,42
TABLA 17
Ejemplo Ejemplo 102 Ejemplo 103 Ejemplo 104 Ejemplo 105
Componentes % (p/p) % (p/p) % (p/p) % (p/p)
Prelubricación
Dispersiones sólidas de NRC-AN-019 71,96 70,86 67,75 59,20
Celulosa microcristalina 4,00 5,10 10,63 13,49
Glicolato sódico de almidón 8,33 8,33 8,33 9,47
Dióxido de silicio coloidal 0,21 0,21 0,17 0,21
Hidroxipropilcelulosa 5,83 5,83 5,83 7,37
Estearilfumarato de sodio 0,00 0,00 0,21 0,26
Lubricación
Glicolato sódico de almidón 4,17 4,17 4,17 4,21
Hidroxipropilcelulosa 2,58 2,58 0,00 2,11
Laurilsulfato de sodio 2,50 2,50 2,5 3,16
Estearilfumarato de sodio 0,42 0,42 0,42 0,53
Ejemplos 106 a 107
Las composiciones farmacéuticas de los ejemplos 106 y 107 que se muestran en la Tabla 18 de acuerdo con la presente invención se prepararon de manera análoga a la del ejemplo 101, se reemplazó la celulosa microcristalina por SmartEx® QD-100 (un diluyente coprocesado que comprende manitol, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y alcohol polivinílico) en el ejemplo 106 y con fosfato cálcico dibásico: manitol (7,5:92,5) en el ejemplo 107.
TABLA 18
Ejemplos Ejemplo 106 Ejemplo 107
Componentes % (p/p) % (p/p)
Mezcla
Dispersiones sólidas de NRC-AN-019 67,75 67,75
SmartEx® QD-100 16,46 0,00
Fosfato de calcio dibásico 0,00 0,80
Hidroxipropilcelulosa 0,00 5,83
Manitol 0,00 9,83
Glicolato sódico de almidón 7,50 7,50
Dióxido de silicio coloidal 0,17 0,17
Estearilfumarato de sodio 0,21 0,21
Prelubricación
Glicolato sódico de almidón 3,75 3,33
Hidroxipropilcelulosa 1,25 1,67
Laurilsulfato de sodio 2,50 2,5
(continuación)
Ejemplos Ejemplo 106 Ejemplo 107
Componentes % (p/p) % (p/p)
Lubricación
Estearilfumarato de sodio 0,42 0,42
Ejemplo 108
ESTUDIO DE BIODISPONIBILIDAD EN PERROS BEAGLE PARA LAS COMPOSICIONES DE ACUERDO CON LA INVENCIÓN
a) Se realizó un estudio de biodisponibilidad comparativo de varias dosis de NRC-AN-019 en perros beagle por vía oral mediante un diseño de estudio cruzado, aleatorizado, equilibrado, sin enmascaramiento y con tres vías. Los comprimidos de NRC-AN-019 correspondientes a los ejemplos 100, 101 y 103 se administraron por vía oral. Se dividió un total de doce perros beagle adultos sanos en 3 grupos que consistían en cuatro animales (2 machos y 2 hembras) por grupo. Todos los animales se mantuvieron en ayunas durante la noche antes de la administración oral, pero se les permitió agua a voluntad. En tres períodos de estudio para cada animal, se administró una dosis repetida de la formulación asignada a temperatura ambiente. Las formulaciones se administraron por vía oral a niveles de dosis de 28 mg/kg de peso corporal. Se administraron 10 ml de agua por vía oral tras la administración de los comprimidos. A los perros se les permitió comer y beber agua después de 2 horas de la dosificación.
b) Se recogió un total de 26 muestras de sangre de cada período y de cada animal de la vena de la pata delantera en recipientes vacutainer de 2 ml de ácido etilendiaminotetraacético K2. La muestra de sangre previa a la dosis de 1,0 ml (0,0 h) se recogió antes de la dosificación, el día 1, de todos los animales. Las muestras de sangre posteriores a la dosis (1 ml cada una) se recogieron el día 1 y el día 3 a las 0,5, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0, 10,0, 12,0 horas en cada período. Se dio un período de lavado de al menos 7 días entre tratamientos. c) Se centrifugaron las muestras de sangre a 3000 rpm durante 10 min a 4 °C y se separó el plasma, se transfirió inmediatamente y se almacenó a -20 ± 3 °C. A continuación, se siguió el procedimiento analítico posterior con el uso de la técnica de espectrometría de masas de cromatografía líquida. Las áreas bajo las curvas de concentración de fármaco en sangre frente al tiempo se calculan mediante la regla trapezoidal. El análisis se realizó con respecto al AUC (Area Under Curve, área bajo la curva), la Cmáx (concentración máxima) y el Tmáx (tiempo de concentración máxima).
Los valores medios de AUC (ng.h/ml) y Cmáx (en ng/ml) de las pruebas típicas se muestran en la siguiente tabla. Los datos resumidos en la Tabla 19 indican que los comprimidos preparados a partir de la dispersión sólida de NRC-AN-019 han mostrado una potenciación de la biodisponibilidad. El rendimiento farmacocinético superior se puede explicar en función de las propiedades del estado sólido.
TABLA 19
Ejemplo Ejemplo 100 Ejemplo 101 Ejemplo 103
AUC0 -~ (ng.h/ml) 18289,17 ± 11792,97 12208,38 ± 6259,13 11146,89 ± 5881,182 AUC0 - t (ng.h/ml) 14936,53 ± 8580,26 10734,07 ± 5382,39 10012,202 ± 5356,43 Cm á x (ng/ml) 593,92 ± 204,21 485,1166 ± 218,84 455,483 ± 137,87 T m á x (h) 4,25 ± 1,912 3,25 ± 1,484 3,5 ± 1,381
Ejemplo 109
El Ingrediente Farmacéutico Activo (IFA) NRC-AN-019 y las composiciones de la presente invención se administraron por sonda oral a 40 mg/kg de peso corporal en forma de suspensión a ratas wistar albinas. La Cmáx y el AUC0-~ medios del IFA son 33,7 ng/ml y 453 ng.h/ml, respectivamente. La Cmáx y el AUC0-~ para las composiciones de la presente invención varían entre 900 ng/ml a 2.000 ng/ml y 7.500 ng.h/ml a 16.000 ng.h/ml respectivamente.
Ejemplos 110 a 112
Las dispersiones sólidas de NRC-AN-019 también se prepararon mediante tecnología de extrusión de fusión en caliente. Los datos resumidos en la Tabla 20 indican detalles de la composición de las dispersiones sólidas de NRC-AN-019 en forma amorfa, parcialmente amorfa o cristalina preparadas mediante tecnología de extrusión de fusión en caliente.
TABLA 20
Ejemplos Ejemplo 110 Ejemplo 111 Ejemplo 112 Componentes % (p/p) % (p/p) % (p/p)
NRC-AN-019 11,11 10,00 10,00
Eudragit® L10055 0,00 0,00 40,01
HPMCAS 44,45 40,01 0,00
Soluplus® 0,00 10,00 10,00
Poloxamer® 188 11,11 10,00 10,00
Docusato de sodio 0,56 0,50 0,50
Laurilsulfato de sodio 1,67 1,50 1,50
Crospovidona 3,33 3,00 3,00
Ácido fumárico 12,89 11,60 11,60
Povidona 4,59 4,13 4,13
Polietilenglicol 1000 3,33 3,00 3,00
Fosfato de calcio dibásico 5,56 5,00 5,00
Estearilfumarato de sodio 1,39 1,25 1,25
Las composiciones farmacéuticas de los ejemplos 110 a 112 de acuerdo con la presente invención se prepararon tamizando los ingredientes individuales a través de un tamiz adecuado y mezclándolos con una mezcla de alta cizalla. El ejemplo 110 implica la mezcla de NRC-AN-019 con HPMCAS como polímero principal, seguida de la adición de coadyuvantes de procesamiento como povidona como aglutinante, poloxamer® 188, laurilsulfato de sodio y docusato de sodio como tensioactivos, crospovidona como desintegrante, PEG 1000 como plastificante, fosfato cálcico dibásico como diluyente, estearilfumarato de sodio como lubricante y ácido fumárico como acidulante.
Se introdujeron las mezclas homogéneas de NRC-AN-019 y otros ingredientes en el alimentador de la extrusora de fusión a una velocidad controlada. El proceso implica la aplicación de calor a la masa mezclada homogéneamente para formar una dispersión sólida. Se amasó en el barril calentado que consistía en tornillos extrusores para transportar y mezclar los materiales alimentados y un acceso de salida, que consistía en un troquel opcional para conformar la masa de extrusión. A medida que la mezcla física se transporta a través de tornillos calentados, se transforma en su "estado de tipo fluido", lo que permite una mezcla íntima y homogénea por la alta cizalla de los tornillos de la extrusora. La masa caliente mezclada íntimamente, es decir, la dispersión sólida, se extruye a través de la abertura del troquel. Se sometieron las hebras extruidas a un enfriamiento repentino, y se cortaron y dimensionaron con precisión en polvos.
Las composiciones farmacéuticas de los ejemplos 111 y 112 de acuerdo con la presente invención se prepararon de manera análoga a la del ejemplo 110, se añadió adicionalmente HPMCAS con Soluplus® en el ejemplo 111 y se reemplazó la HPMCAS por Eudragit® L 10055 y Soluplus® en el ejemplo 112 como polímero/s principal/es.
Ejemplo 113 a 115
Las dispersiones sólidas de NRC-AN-019 también se prepararon mediante el método de evaporación del disolvente. Las composiciones farmacéuticas de los ejemplos 113 a 115 que se muestran en la Tabla 21 de acuerdo con la presente invención se prepararon disolviendo NRC-AN-019 y los polímeros en una mezcla 1:1 (p/p) de acetona: etanol. De manera adicional, se añadió una cantidad adecuada (proporción molar) de HCl concentrado para formar la sal clorhidrato in situ de NRC-AN-019. En el contexto del sistema polimérico, la composición correspondiente al ejemplo 113 contiene Eudragit® L100 55 y HPMCP HP-55, el ejemplo 114 contiene Eudragit® L100 55, Eudragit® S100, HPMCAS y etilcelulosa, mientras que el ejemplo 115 contiene Eudragit® L10055, etilcelulosa y povidona. Se examinaron las mezclas visualmente para confirmar que NRC-AN-019 y los polímeros se habían disuelto completamente y se formaron soluciones monofásicas. Tras la confirmación de la solución monofásica transparente, se sometieron a la adición adecuada de coadyuvantes de procesamiento como estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal y celulosa microcristalina. Se añadió Poloxamer® 188 como tensioactivo a cada composición.
TABLA 21
Ejemplos Ejemplo 113 Ejemplo 114 Ejemplo 115 Componentes % (p/p) % (p/p) % (p/p)
NRC-AN-019 13,97 10,05 11,17
Eudragit® L10055 69,83 50,25 55,87
Eudragit® S 100 0,00 10,05 0,00
HPMCAS 0,00 10,05 0,00
HPMCP HP-55 13,97 0,00 0,00
(continuación)
Ejemplos Ejemplo 113 Ejemplo 114 Ejemplo 115
Componentes % (P/P) % (p/p) % (p/p)
Etilcelulosa 0,00 5,03 5,59
Povidona 0,00 0,00 11,17
Estearato de magnesio 0,82 1,01 1,12
Dióxido de silicio coloidal 0,00 2,51 2,79
Celulosa microcristalina 0,00 10,05 11,17
Poloxamer® 188 1,40 1,01 1,12
Se mezcló esta solución, obteniéndose una suspensión de color amarillo claro y se evaporó el disolvente utilizando rotavapor; la fuerza centrífuga y la fuerza de fricción entre la pared del matraz rotatorio y la muestra produjeron la formación de una película delgada de disolvente caliente que se extendió sobre un gran superficie, y el disolvente se evaporó con ayuda de presión de vacío (40 kPa [400 mbar]). A continuación, se eliminó el disolvente residual a 60 °C durante 14 h.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación adecuada para la administración oral que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de (3,5-bis-trifluorometil)-W-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)fenil]benzamida (NRC-AN-019), o una sal de la misma, y al menos un agente de matriz polimérica, en donde:
la formulación está en forma de una dispersión sólida; y
el agente de matriz polimérica es un polímero iónico o un polímero no iónico, o una combinación de los mismos, en donde el polímero iónico es un polímero celulósico o un copolímero de ácido metacrílico, o una combinación de los mismos, y en donde el polímero no iónico es un polímero celulósico.
2. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde NRC-AN-019 está en forma cristalina o amorfa, o una combinación de las mismas, preferentemente en donde NRC-AN-019 está en Forma cristalina I, Forma cristalina II, Forma cristalina III o una combinación de las mismas.
3. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la proporción de NRC-AN-019 con respecto al agente de matriz polimérica es de 1:1 a 1:8 en peso total de la composición.
4. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el polímero iónico es una combinación de un polímero celulósico y un copolímero de ácido metacrílico.
5. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el copolímero de ácido metacrílico se selecciona entre poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo), poli(ácido metacrílico, acrilato de etilo) y una combinación de los mismos.
6. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el copolímero de ácido metacrílico es poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) y poli(ácido metacrílico, acrilato de etilo).
7. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la dispersión sólida comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional seleccionado entre vehículos, cargas, tensioactivos, inhibidores de la cristalización, agentes espesantes, disgregantes, plastificantes, desespumantes, antioxidantes, estabilizantes, deslizantes y lubricantes.
8. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, cuya formulación consiste en:
(a) 1 parte de NRC-AN-019, 2,5 partes de Eudragit L 10055, 4,5 partes de HPMCAS (succinato de acetato de hipromelosa) y 0,05 partes de Carbopol 974;
(b) 1 parte de NRC-An -019, 2 partes de Eudragit L 10055, 1 parte de Eudragit S 100 y 0,05 partes de Carbopol 974;
(c) 1 parte de NRC-AN-019, 2 partes de Eudragit L 10055, 1 parte de Eudragit S 100 y 0,1 partes de Carbopol 974;
(d) 1 parte de NRC-AN-019, 4 partes de Eudragit L 10055, 2 partes de Eudragit S 100 y 0,08 partes de Carbopol 974;
(e) 1 parte de NRC-AN-019, 5 partes de Eudragit L 10055 y 1 parte de HPMCP HP-55 (ftalato de hipromelosa); (f) 1 parte de NRC-AN-019, 5 partes de Eudragit L 100 55, 1 parte de Eudragit S 100, 1 parte de HPMCAS (succinato de acetato de hipromelosa) y 0,5 partes de etilcelulosa;
(g) 1 parte de NRC-AN-019, 5 partes de Eudragit L 10055, 1 parte de Eudragit S 100 y 1 parte de HPMCP HP-55 (ftalato de hipromelosa); o
(h) 1 parte de NRC-AN-019, 5 partes de Eudragit L 10055, 1 parte de Eudragit S 100, 1 parte de HPMCP HP-55 (ftalato de hipromelosa) y 0,5 partes de etilcelulosa.
9. La formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la dispersión sólida se puede obtener mediante precipitación controlada por disolvente, evaporación del disolvente, liofilización, precipitación a pH controlado, extrusión de fusión en caliente y tecnología de fluidos supercríticos.
10. Un proceso para obtener una dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el proceso comprende mezclar NRC-AN-019 y un agente de matriz polimérica como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4 a 6 para formar una mezcla homogénea molecularmente dispersa.
11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la mezcla se realiza disolviendo NRC-AN-019 y el agente de matriz polimérica en un disolvente orgánico, seguido de la pulverización con antidisolvente y la obtención de coprecipitado de NRC-AN-019 y agente de matriz polimérica.
12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde: el disolvente es dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido y W-metil-2-pirrolidona o mezclas de los mismos; o en donde el antidisolvente es agua, ácido clorhídrico, acetato de etilo, tolueno, cloruro de metileno, acetonitrilo o mezclas de los mismos.
13. Una formulación como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para usar en terapia.
14. Una formulación como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para usar en un método de tratamiento del cáncer.
15. Una formulación para usar de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el cáncer es leucemia mieloide crónica, cáncer de cabeza, cáncer de cuello o cáncer de próstata.
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