ES2882278T3 - Mezclas de cetoácidos de cadena ramificada (BCKA) y procedimiento para la producción de tales mezclas - Google Patents
Mezclas de cetoácidos de cadena ramificada (BCKA) y procedimiento para la producción de tales mezclas Download PDFInfo
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Abstract
Proceso para la producción de una mezcla homogénea de dos o más cetoácidos en el que - en una primera etapa, se mezclan dos o más cetoácidos libres, y - en una segunda etapa, los cetoácidos mezclados se cocristalizan con una o más sales de metales alcalinotérreos.
Description
DESCRIPCIÓN
Mezclas de cetoácidos de cadena ramificada (BCKA) y procedimiento para la producción de tales mezclas
La presente invención se refiere a un proceso para la producción de una mezcla homogénea de dos o más cetoácidos de cadena ramificada en el que, en una primera etapa, se mezclan dos o más cetoácidos libres, y en una segunda etapa, los cetoácidos mixtos se cocristalizan con una o más sales de metales alcalinotérreos. La invención también se refiere a productos alimenticios, suplementos alimenticios y productos farmacéuticos que contienen una mezcla de cetoácidos de cadena ramificada para fortalecer la estructura muscular, para aumentar el rendimiento muscular y para mejorar el bienestar general con un alivio simultáneo del metabolismo de desintoxicación de nitrógeno mediante un suministro de nitrógeno reducido en comparación con la ingesta de los aminoácidos correspondientes y un metabolismo de nitrógeno mejorado en el cuerpo.
La falta de movimiento físico es un factor de riesgo que puede conducir a una disminución de la eficiencia física y, por lo tanto, a una reducción de la calidad de vida. Para evitar la disminución de la eficiencia física y para recuperarla es fundamental el entrenamiento físico, que viene seguido de una serie de procesos celulares tales como, por ejemplo, daño muscular y degradación muscular, regeneración muscular, hipertrofia muscular y transformación de las fibras musculares. En los procesos celulares, el metabolismo energético y proteico desempeña un papel decisivo. En consecuencia, el aporte de aminoácidos desempeña un papel decisivo con respecto a los procesos metabólicos que se desarrollan en el tejido muscular. En particular, los aminoácidos de cadena ramificada valina, leucina e isoleucina son sustratos esenciales y reguladores importantes en la biosíntesis de proteínas y una fuente principal de nitrógeno para la síntesis de glutamina y alanina en el músculo esquelético. La alanina, además, es un precursor importante de la gluconeogénesis y la glutamina actúa como transportador de nitrógeno entre órganos.
El requerimiento medio de proteínas es de aproximadamente 660 mg/kg de peso corporal que, sin embargo, puede aumentarse significativamente mediante el entrenamiento físico. El requerimiento de proteínas generalmente puede alcanzarse mediante una dieta equilibrada, que, no obstante, no es fácil de lograr. El entrenamiento físico, debido a una mayor degradación de proteínas y una disminución de la síntesis de proteínas, da lugar a un requerimiento alterado de nutrientes; además, se produce una posición metabólica modificada que, por ejemplo, se debe al efecto del entrenamiento físico sobre el sistema hormonal y, finalmente, también existe un desconocimiento sobre la dieta adecuada en caso de una carga física creciente, especialmente de forma relacionada con la edad, por lo que puede producirse rápidamente un episodio de desnutrición.
Por estos motivos, el uso de un suplemento alimenticio parece lógico en individuos sometidos a una carga física. En este contexto, ya se han realizado estudios con resultados dispares que se relacionan con el efecto de una suplementación con creatina sobre la eficiencia del sujeto. Además, se sabe que la regeneración muscular puede favorecerse mediante un aporte elevado de carbohidratos.
El uso de aminoácidos de cadena ramificada (BCAA) como sustituto dietético también se ha estudiado intensamente en tiempos pasados, pero con resultados poco claros. Mientras que en un estudio se informa de un aumento en el rendimiento físico y mental mediante la suplementación con BCAA (Blomstrand, E. et al., Eur. J. Appl. Physiol. Occup Physiol 63: 83-88, 1991), en otro estudio no se encontró ningún efecto sobre la eficiencia física (van HG, Raaymakers, Saris, Wagenmakers, J. Physiol 486 (Pt3), 789-794, 1995).
Los alfa-cetoácidos de aminoácidos de cadena ramificada también desempeñan un papel importante en el metabolismo de los aminoácidos, especialmente en el músculo esquelético y el hígado. Un tercio de la proteína muscular consiste en aminoácidos de cadena ramificada que el cuerpo no puede formar, pero que deben ingerirse con los alimentos. En el músculo, especialmente en caso de esfuerzo físico, se sintetizan y se descomponen continuamente proteínas, formándose en la descomposición de los aminoácidos el alfa-cetoácido correspondiente con la transferencia del grupo amino a un vehículo. El cetoácido obtenido se puede oxidar enzimáticamente posteriormente para la producción de energía. El vehículo se transporta al hígado y allí libera amoniaco tóxico, que debe convertirse en urea y excretarse a través de los riñones.
Se conoce desde hace mucho tiempo el uso de alfa-cetoácidos que se derivan de aminoácidos de cadena ramificada con fines farmacéuticos. Por ejemplo, el alfa-cetoisocaproato (cetoleucina), en particular, se puede utilizar para reducir la degradación de proteínas en el músculo y para reducir la formación de urea resultante de la degradación de proteínas después de operaciones musculares (documento US 4.677.121). También se describe en dicho documento el uso de cetoleucina en desnutrición, distrofia muscular o uremia y en otros trastornos que son una consecuencia secundaria de la degradación de proteínas en el músculo. La cetoleucina se administra en este caso por vía intravenosa. Además, se ha propuesto administrar los alfa-cetoácidos de leucina, isoleucina y valina a pacientes que deben mantener una dieta reducida en proteínas, por ejemplo, por insuficiencia renal (documento US 4.100.161). El papel de los alfa-cetoácidos en el metabolismo de las proteínas con respecto a diversas indicaciones médicas también se describe en Walser, M. et al., Kidney International, vol. 38 (1990), páginas 595-604.
En el sector de la alimentación funcional, por el contrario, los aminoácidos de cadena ramificada se utilizan directamente para favorecer la formación de músculo, por ejemplo, en deportistas (Shimomura, Y. et al., American
Society for Nutrition). El uso de alfa-cetoácidos de leucina, isoleucina y valina para mejorar el rendimiento muscular y también para favorecer la recuperación muscular después de fatiga se describe en el documento US 6.100.287, en el que se utilizan sales de los correspondientes cetoácidos aniónicos con aminoácidos catiónicos como contraión, tales como, por ejemplo, arginina o lisina. Como resultado, sin embargo, también se forman poliaminas de las que se sabe que pueden dar lugar a apoptosis (muerte celular programada). La excreción de los productos de degradación de las poliaminas se produce a través de los riñones que, como consecuencia, sufren un estrés adicional.
El documento WO 2008/122613 describe un suplemento alimenticio que contiene análogos alfa-ceto de aminoácidos de cadena ramificada para fortalecer la estructura muscular, para aumentar el rendimiento muscular y para mejorar el bienestar general con un alivio simultáneo del metabolismo de desintoxicación de nitrógeno mediante un suministro reducido de nitrógeno en comparación con la ingesta de los aminoácidos correspondientes y un mejor metabolismo de nitrógeno en el cuerpo. Especialmente, se divulgan suplementos alimenticios que tienen una combinación de alfacetoisocaproato y alfa-cetoisovalerato o alfa-ceto-beta-metilvalerato o una combinación de alfa-cetoisovalerato y alfaceto-beta-metilvalerato o una combinación de los tres alfa-cetoácidos o sales de los mismos. Además, se prefieren relaciones específicas para los diferentes análogos alfa-ceto.
Se sabe por los documentos US 2011/0257236A1 y US 4.677.121 que tanto las combinaciones de aminoácidos de cadena ramificada L-leucina, L-isoleucina y L-valina como de sus respectivos cetoácidos en una relación aproximada de 2:1:1 pueden suprimir el daño a los músculos durante el ejercicio intenso. Además, está ya bien establecido el uso de los cetoácidos leucina, isoleucina, valina e hidroximetionina en un producto farmacéutico, que se utiliza para mantener los niveles de proteínas en caso de enfermedad renal crónica (descrito en los documentos US 4.100.160 y US 4.100.161). Si bien se informa del proceso y las ventajas del procesamiento combinado de los L-aminoácidos de cadena ramificada, hasta la fecha se ha informado del procesamiento de un cetoácido ramificado individual e hidroximetionina como sales de calcio.
Sin embargo, cuando las sales de cetoácidos de cadena ramificada se producen por separado y se mezclan en una etapa posterior, las sales de cetoácidos de cadena ramificada tienen diferentes distribuciones de tamaño de partícula y también difieren en sus formas cristalinas. En particular, la sal cálcica de cetoisoleucina tiene cristales muy grandes. Como consecuencia, es difícil preparar una mezcla homogénea de las sales de cetoácidos de cadena ramificada y los productos deben molerse para proporcionar una mezcla homogénea adecuada para su uso en productos nutracéuticos. A fin de proporcionar mezclas homogéneas con una distribución uniforme del tamaño de partícula, se puede aplicar un proceso de mezclado en seco, por ejemplo, en el que varios componentes con diferentes tamaños de partícula deben pesarse, premezclarse, triturarse y mezclarse nuevamente para asegurar una homogeneidad. Según la composición deseada en la mezcla, como primera etapa, se pesan las cantidades apropiadas de aminoácidos liberados individuales para la etapa de premezclado. Para el premezclado, la mezcla debe transferirse a un dispositivo de secado y mezclarse en el mismo, para obtener una mezcla homogénea. En la etapa siguiente, es necesario moler la mezcla para obtener una distribución de tamaño de partícula uniforme apropiada. En una etapa de mezclado final, la mezcla debe transferirse a un dispositivo de secado para obtener una mezcla de aminoácidos homogénea.
El documento WO 2004/012706 A1 divulga composiciones farmacéuticas para administración intraperitoneal que contienen cetoácidos y sus sales farmacéuticamente aceptables como suplemento dietético para pacientes con insuficiencia o debilidad renal. El documento US 2015/174088 A1 divulga una formulación que contiene uno o más alfa-cetoácidos y/o sales de los mismos seleccionados del grupo de alfa-cetoglutarato, alfa-cetoisocaproato, alfacetoisovalerato y alfa-ceto-beta-metilvalerato y/o sales de los mismos, en el que la formulación es un suplemento alimenticio y está esencialmente desprovista de nitrógeno.
Partiendo de la técnica anterior, existe la necesidad de suplementos alimenticios con combinaciones de cetoácidos de cadena ramificada que promuevan el bienestar después de actividades deportivas, aumenten la síntesis de músculo y la eficiencia del músculo y reduzcan permanentemente la carga de nitrógeno del metabolismo. Más específicamente, existe la necesidad de mezclas homogéneas constituidas por cetoácidos de cadena ramificada en relaciones predefinidas y de procesos simplificados para la producción de mezclas homogéneas con una distribución uniforme de partículas que contengan componentes ceto e hidroxilo de análogos ceto y aminoácidos esenciales.
El problema se soluciona proporcionando un proceso para la producción de una mezcla homogénea de dos o más cetoácidos en el que
- en una primera etapa, se mezclan dos o más cetoácidos de cadena ramificada, y
- en una segunda etapa, los cetoácidos mezclados se cocristalizan con una o más sales de metales alcalinotérreos.
Resultó ser un hallazgo sorprendente que después de la cocristalización de dos o más cetoácidos no fuera necesario con este producto ningún procesamiento adicional para conseguir homogeneidad. La mezcla obtenida presenta una distribución de tamaño de partícula uniforme y una forma cristalina homogénea.
En una forma de realización preferida, el metal alcalinotérreo se elige de entre magnesio y calcio, preferentemente calcio.
Se prefiere particularmente elegir la sal de metal alcalinotérreo de entre carbonato de calcio, hidróxido de calcio, acetato de calcio, cloruro de calcio, óxido de calcio, hidróxido de magnesio y acetato de magnesio.
Los cetoácidos utilizados en el proceso según la presente invención se eligen de entre cetoleucina, cetovalina, cetoisoleucina, cetofenilalanina e hidroximetionina en una forma de realización alternativa de la presente invención. En una forma de realización preferida, los cetoácidos se eligen de entre cetoleucina, cetovalina y cetoisoleucina.
En una forma de realización de la presente invención, los cetoácidos libres se cargan en la relación molar deseada en agua o una solución de licor madre, en la que se ha cargado una cantidad estequiométrica de sal de metal alcalinotérreo.
En esta forma de realización, la fase acuosa se satura con el producto, preferentemente mediante el reciclado del licor madre. Este reciclado del licor madre tiene un efecto inesperado: debido a la saturación óptima del licor madre, se descubrió que la composición objetivo podía lograrse sin ajustar la composición para compensar las distintas solubilidades. Los ácidos libres se cargan en la relación deseada en una solución de licor madre en la que se ha cargado una cantidad estequiométrica de sal cálcica.
En una forma de realización alternativa, el cetoácido libre se añade como solución acuosa o como solución en un disolvente orgánico, preferentemente elegido de entre metilisobutilcetona, acetona y terc-butil metil éter.
En una configuración preferida de la presente invención, los cetoácidos mixtos se purifican antes de la etapa de cocristalización, utilizando una de las siguientes: destilación al vapor, extracción con disolvente, cromatografía de intercambio iónico o cristalización del producto bruto con una sal de metal alcalinotérreo.
Los cetoácidos se pueden producir mediante síntesis química o mediante procesos de fermentación. La purificación se realiza normalmente mediante extracción con disolvente o mediante destilación al vapor, seguidas de salificación.
En una configuración preferida adicional de la presente invención, los cetoácidos mixtos se purifican mediante destilación al vapor combinada, proporcionando una solución acuosa de cetoácidos purificados en una relación similar a la añadida inicialmente. Este fue un resultado sorprendente dadas las diferencias en el punto de ebullición: ácido libre de cetovalina (70-80 °C a 500 Pa (5 mbar)) ácido libre de cetoleucina (~100 °C a 500 Pa (5 mbar)) y ácido libre de cetoisoleucina (~115 °C a 500 Pa (5 mbar)).
Otro objeto de la presente invención es una mezcla de al menos dos cetoácidos que puede obtenerse mediante un proceso como el descrito anteriormente, en el que la mezcla contiene sales mixtas de metales alcalinotérreos y presenta una distribución uniforme del tamaño de partícula y una forma cristalina homogénea.
En una forma de realización preferida de la presente invención, el tamaño de las partículas en la mezcla es no superior a 400 gm, preferentemente no superior a 300 gm, de forma más preferida no superior a 200 gm o de la forma más preferida no superior a 150 gm.
En una configuración particularmente preferida, la mezcla contiene sales mixtas de calcio o magnesio de cetoleucina y cetoisoleucina.
En una configuración particularmente preferida, la mezcla contiene sales mixtas de calcio o magnesio de cetoleucina y cetovalina.
En una configuración particularmente preferida, la mezcla contiene sales mixtas de calcio o magnesio de cetoisoleucina y cetovalina.
En una configuración particularmente preferida, la mezcla contiene sales mixtas de calcio o magnesio de cetoleucina, cetoisoleucina y cetovalina en una relación aproximada de 2:1:1.
En una configuración particularmente preferida, la mezcla contiene sales mixtas de calcio o magnesio de cetoleucina, cetoisoleucina, cetovalina, hidroximetionina y cetofenilalanina.
La presente invención también se refiere a un producto alimenticio, un suplemento alimenticio o un producto farmacéutico que contiene una mezcla de cetoácidos según las formas de realización descritas anteriormente.
Además, se pueden añadir más aditivos desprovistos de nitrógeno al suplemento alimenticio. Entre los mismos destacan, en particular, compuestos energéticos, preferentemente del grupo de los carbohidratos, tales como, por ejemplo, glucosa, pero también aditivos que promueven el proceso de regeneración, tales como, por ejemplo, vitaminas, en particular vitamina A, vitamina B1, B2, B6 y B12, vitamina C, vitamina D, vitamina E, vitamina K, ácido pantoténico, niacina, ácido fólico, biotina, colina e inositol. Además, el suplemento alimenticio puede contener antioxidantes tales como, por ejemplo, betacaroteno, citrato de potasio, ácido cítrico, ácido láctico, tocoferol, ascorbato
de sodio o ascorbato de potasio o ácido ascórbico. También es posible el uso de minerales y oligoelementos del grupo de sodio, potasio, magnesio, calcio, hierro, zinc, manganeso, cobre, selenio, cromo, fósforo y yodo como aditivos. Dichos aditivos se añaden en este caso en las cantidades convencionales en el sector alimentario.
Los suplementos alimenticios preferidos pueden contener, por ejemplo (las cantidades, en cada caso, son la dosis diaria preferida):
10-500 mg de sodio,
10-500 mg de potasio,
50-500 mg de calcio,
10-300 mg de magnesio,
1-20 mg de zinc,
5-50 mg de hierro,
0,1-1 mg de yodo,
5-100 pg de selenio,
5-100 pg de cromo,
hasta 100 mg de vitamina B1,
hasta 100 mg de vitamina B2,
hasta 100 mg de vitamina B6,
hasta 200 mg de vitamina B12,
hasta 5 g de vitamina C,
hasta 500 mg de vitamina E,
hasta 300 mg de ácido pantoténico,
hasta 1 g de niacina,
hasta 10 mg de ácido fólico,
hasta 1 mg de biotina.
Otros aditivos que se contemplan como adición son ácidos grasos saturados o insaturados, en particular ácidos grasos C6-C22. Además, se pueden utilizar grasas y aceites del grupo de girasol, sésamo, colza, palma, aceite de ricino, coco, cártamo, soja, manteca de cerdo, sebo de ternera y aceite de pescado. Además, en el suplemento alimenticio pueden estar presentes conservantes, colorantes alimentarios, edulcorantes, potenciadores del sabor y/o sustancias aromáticas en las cantidades habituales conocidas por los expertos en la técnica. En particular, como aditivos, se contemplan sustancias que enmascaran el sabor, ya que, por ejemplo, los alfa-cetoácidos libres pueden tener un sabor ácido o sus sales pueden tener un sabor desagradable. Si los aditivos empleados se utilizan en cantidades relativamente grandes, se recurre en este caso a aditivos desprovistos de nitrógeno. No obstante, los suplementos alimenticios particularmente preferidos no contienen aditivos nitrogenados.
Los suplementos alimenticios reivindicados se pueden utilizar, por ejemplo, en forma de polvo, comprimido, minicomprimido, pella, gránulo, sobre, cápsula o en forma de solución o suspensión. En forma de comprimidos, los alfa-cetoácidos o sus sales se formulan preferentemente en aproximadamente del 30 al 80 por ciento en volumen en el suplemento alimenticio, preferentemente utilizando aditivos desprovistos de nitrógeno, en particular carbohidratos, grasas y aceites, y, en caso apropiado, también aminoácidos tales como, por ejemplo, leucina, isoleucina y valina, que pueden estar presentes en el suplemento alimenticio en aproximadamente del 70 al 20 por ciento en volumen. Una cápsula, por ejemplo, puede llenarse con la composición de la invención en forma de pellas revestidas o con gránulos revestidos, en los que "revestido" significa al menos revestido con una capa de revestimiento. En otra forma de realización, una cápsula revestida a su vez con una capa de revestimiento puede llenarse con gránulos revestidos o no revestidos, con un polvo o con gránulos revestidos o no revestidos.
Si se desea la administración directa del suplemento alimenticio en forma de polvo o comprimido, la adición de vehículos convencionales puede resultar ventajosa. Los vehículos adecuados son, por ejemplo, poliésteres lineales o (hiper)ramificados, poliéteres, poligliceroles, poliglicolidas, polilactidas, polilactida-co-glicolidas, politartratos y polisacáridos o dendrímeros basados en poli(óxido de etileno), dendrímeros de poliéter, dendrímeros de PAMAM revestidos, tal como, por ejemplo, un revestimiento de polilactida-co-glicolida, o poliaril éteres.
El comprimido, la pella o la cápsula se puede proporcionar además con un revestimiento, para, por ejemplo, permitir en primer lugar la liberación del suplemento alimenticio en el aparato intestinal. En este caso se utilizan preferentemente los materiales de encapsulación siguientes: carboximetilcelulosa, nitrocelulosa, poli(alcohol vinílico), goma laca, carragenano, alginatos, gelatina, acetato-ftalato de celulosa, acetato-ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS), trimelitato-acetato de celulosa, etilcelulosa, poligliceroles, poliésteres o copolímeros basados en ácido metacrílico y ésteres metacrílicos/acrílicos o sus derivados (tales como, por ejemplo, Eudragit®).
Si, por el contrario, se administra una solución o una suspensión del suplemento alimenticio, puede ser útil la adición de emulsionantes o coloides, para que sea posible admitir todos los componentes deseados lo mejor posible en un sistema acuoso. Aditivos adecuados son, por ejemplo, poli(alcoholes vinílicos), glicéridos de ácidos grasos comestibles, sus ésteres de ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico o ácido tartárico, estearatos de polioxietileno, ésteres de carbohidratos, ésteres de propilenglicol, ésteres de glicerol o ésteres de sorbitán de ácidos grasos comestibles o laurilsulfato de sodio.
La presente invención se refiere además a alimentos (alimentos funcionales) que contienen el suplemento alimenticio reivindicado. Estos pueden ser, por ejemplo, bebidas o barritas especialmente adecuadas para consumir el suplemento alimenticio.
En este caso, los alimentos se pueden mezclar con el suplemento alimenticio reivindicado durante su producción, o se puede añadir posteriormente una formulación del suplemento alimenticio al alimento, por ejemplo en forma de polvo o comprimido. Se puede mencionar a este respecto a modo de ejemplo la disolución de comprimidos efervescentes o de un polvo en agua mineral.
En principio, el uso de los suplementos alimenticios o los alimentos descritos puede ser posible durante todo el día, pero es aconsejable, en particular, durante o después de un ejercicio físico. El entrenamiento físico causa una adaptación muscular que incluye daño muscular, hipertrofia muscular y transformación muscular. En este caso, una unidad de entrenamiento se considera una combinación de una fase de entrenamiento y una fase de regeneración. Un diseño subóptimo de la unidad de entrenamiento puede dar lugar, por ejemplo, a un síndrome de sobreentrenamiento que se expresa en un cansancio prolongado con una eficiencia física reducida. Este síndrome de sobreentrenamiento con frecuencia viene provocado o agravado por desnutrición.
En dichos aspectos, el suplemento alimenticio de la invención está dirigido, en particular, a deportistas, en este caso tanto a deportistas aficionados como a deportistas de élite, incluidos deportistas de potencia, y también personas interesadas en la salud y el acondicionamiento físico. También es especialmente ventajoso el uso de suplementos alimenticios por personas mayores que, como es sabido, frecuentemente tienen una economía de nitrógeno restringida y una capacidad de excreción de nitrógeno restringida.
La presente invención se refiere además al uso de los suplementos alimenticios reivindicados para la elaboración de productos que pueden consumirse de forma oral tales como, por ejemplo, alimentos funcionales, en particular bebidas, geles, cremas, caldos, barritas energéticas, etc., así como comprimidos, polvos que, por ejemplo, se pueden ofrecer en bolsitas, bolsas, tubos, y para favorecer la formación de músculo, la eficiencia de la musculatura, para la protección de la musculatura contra el daño celular por estrés, para aumentar el bienestar general, la eficiencia física general y para favorecer la regeneración muscular después de estrés físico con un alivio simultáneo del metabolismo con respecto a la desintoxicación de nitrógeno.
La presente invención también abarca alimentos para uso médico, tales como alimentos, bebidas, suplementos, alimentos especiales para uso médico o productos farmacéuticos.
Por lo tanto, la invención también abarca el uso de una mezcla según las formas de forma de realización descritas anteriormente para la preparación de productos alimenticios, suplementos alimenticios o productos farmacéuticos.
Ejemplos
Los materiales de partida del proceso son soluciones acuosas de sales sódicas de los cetoácidos preparadas mediante procesos químicos o fermentativos. Las concentraciones preferidas de las soluciones de partida se enumeran en la tabla 1.
Tabla 1: Concentraciones preferidas de soluciones de partida de sales sódicas de cetoácidos simples. Los cetoácidos pueden producirse mediante procesos químicos o de fermentación previamente notificados. La purificación se puede realizar mediante destilación al vapor, extracción con disolvente o precipitación del producto bruto a partir de una solución de fermentación, seguidas de salificación.
En la figura 1 se representa un ejemplo de flujo de proceso que muestra la codestilación y la cocristalización de sales cálcicas de cetoleucina:cetovalina:cetoisoleucina aproximadamente 2:1:1. Tal como se muestra en la figura 1, los cetoácidos de cadena ramificada cetoleucina (KIC) cetovalina (KIV) y cetoisoleucina (KMV) se combinan y se acidifican a un pH de aproximadamente 1. Con la adición de agua se realiza una destilación al vapor combinada seguida de una salificación utilizando Ca(OAc)2. El producto resultante se concentra y se cocristaliza y se puede aislar en la última etapa.
Ejemplo 1 : Purificación de cetoácidos de cadena ramificada (BCKA) mediante destilación al vapor combinada
En un recipiente resistente a ácidos se cargaron las soluciones de sal sódica de cetoleucina (331 g de solución al 6,9% p/p, que contiene 22,8 g de sal sódica), cetoisoleucina (61 g de solución al 18,8% p/p, que contiene 11,4 g de sal sódica) y cetovalina (144 g de solución al 8,6% p/p, que contiene 12,4 g de sal sódica) en las concentraciones especificadas anteriormente para dar una relación sobre un base activa de 2:1:1,2. La cantidad de cetovalina descrita en el presente ejemplo se aplica al uso de licores de nueva preparación para salificación (véanse los ejemplos 5-7 para obtener una descripción). Cuando se utilizan licores madre reciclados, la porción de cetovalina se puede reducir a 1.
A temperatura ambiente y con agitación se cargaron -165 g de sulfúrico al 50% p/p para ajustar el pH de la solución a pH < 1. Después del ajuste del pH, se aplicaron calor y vacío para llevar a cabo la destilación a 60-80 °C/20.000-30.000 Pa (200-300 mbar) (temperaturas más altas conducirán a la descomposición térmica de los cetoácidos libres).
Se añadió más agua y se destiló a un máximo de 80 °C a un vacío de 27.000-30.000 Pa (270-300 mbar) hasta que se hubieran destilaron aproximadamente 42 g/g de cetoácido. El destilado contenía -2,2% en peso de BCKA.
Se descubrió que los tres cetoácidos de cadena ramificada podían destilarse simultáneamente, proporcionando una solución acuosa de cetoácidos purificados con una relación similar a la añadida inicialmente (véase la figura 2, que muestra la composición de cetoácidos libres en % en área durante la destilación al vapor combinada).
El análisis del colector (residuo) muestra que la recuperación del cetoácido es casi cuantitativa. Además, se encontró que la destilación combinada era más eficaz, en general, con respecto al consumo de vapor en comparación con la destilación de los cetoácidos individuales. Este fue particularmente el caso de la cetoisoleucina tal como se muestra en la figura 2.
Tabla 2: Eficacia de la destilación de cetoácidos libres expresada en g/agua por g de ácido libre
Ejemplo 2 : Purificación de cetoácidos de cadena ramificada mediante extracción con disolvente
Los cetoácidos siguientes se añaden a agua como sus respectivas formas de ácido libre, sal sódica o sal cálcica para producir una solución aproximadamente al 5% p/v con la relación molar siguiente: cetovalina:cetoleucina:cetoisoleucina ~1:2:1. La solución se ajusta a temperatura ambiente a pH < 1 con ácido clorhídrico acuoso, después la solución ácida se extrae con metilisobutilcetona (MIBK). La solución de MIBK que contiene los cetoácidos libres se calienta a 60 °C, después se añade carbonato de calcio sólido para ajustar el pH a > 3 (objetivo: 3-5, ligeramente excedido en el ejemplo dado). La mezcla bifásica se calienta a 80 °C, las capas se dejan sedimentar y después se separan. La capa acuosa inferior (que contiene el producto) se extrae posteriormente con MIBK a 80 °C para eliminar las impurezas y después de una destilación al vacío para eliminar la MIBK restante y
concentrar parcialmente el lote, la capa acuosa se enfría a temperatura ambiente para cristalizar el producto. Los sólidos se aíslan por filtración, se lavan con agua y después se secan a un máximo de 75 °C al vacío hasta que estén secos.
Ejemplo 3 : Purificación de cetoácidos de cadena ramificada por precipitación a partir de una solución de fermentación
Una solución acuosa a aproximadamente el 5% de solución de fermentación de cetoleucina se acidifica con ácido clorhídrico acuoso a pH ~2. Se carga carbonato de calcio sólido a temperatura ambiente hasta que el pH sea > 3 (objetivo: ~3-5). Los sólidos precipitados se aíslan por filtración, se lavan con agua y después se secan a un máximo de 75 °C al vacío hasta que estén secos.
Ejemplo 4 (comparativo): Preparación de sales cálcicas de cetoácidos de cadena ramificada individuales
El proceso de cristalización de los cetoácidos libres (o más precisamente, salificación) con sales de calcio (típicamente carbonato de calcio, hidróxido de calcio o acetato de calcio) está bien establecido. El cetoácido libre puede añadirse como solución acuosa si está suficientemente diluido o como una solución en un disolvente orgánico o en disolventes orgánicos tales como (pero sin limitación) metilisobutilcetona, acetona, terc-butil metil éter.
Cuando las tres sales de cetoácidos se preparan por separado, tienen diferentes distribuciones de tamaño de partícula y también son bastante diferentes en sus formas cristalinas. La figura 3 muestra imágenes de microscopio de sales cálcicas de cetoácidos de cadena ramificada individuales (aumento: 100x, la barra de escala es de 200 pm); a) sal de Ca de cetovalina; b) sal de Ca de cetoleucina; c) sal de Ca de cetoisoleucina. En particular, la sal cálcica de cetoisoleucina tiene cristales particularmente grandes. La distribución del tamaño de partícula (PSD) correspondiente de las sales cálcica de cetoácidos de cadena ramificada individuales se muestra en la figura 4 y muestra claramente la distribución de tamaño de partícula variable para las sales cálcica de cetovalina, cetoleucina y cetoisoleucina; a) sal de Ca de cetovalina; b) sal de Ca de cetoleucina; c) sal de Ca de cetoisoleucina: el eje x muestra el tamaño de partícula en pm y el eje y muestra el % de partículas. La línea roja representa la suma de partículas.
Como consecuencia, es difícil preparar una mezcla homogénea de las sales de cetoácidos y los productos deben molerse para proporcionar una mezcla adecuada para su uso en un producto nutracéutico o cualquier otra aplicación.
Ejemplo 5 : Preparación de mezcla de sales de calcio (con acetato de calcio)
La composición de los cetoácidos libres de partida en el caso de la cocristalización debe considerar la variabilidad en la solubilidad de las sales de calcio (véase la tabla 3, que muestra la solubilidad en agua en g/l a 20 °C) para lograr la relación deseada en el producto terminado:
Generalmente, con el fin de maximizar el rendimiento de los procesos de cristalización, se aplica frecuentemente el reciclado de los licores madre. En el caso de la cocristalización, dicho reciclado de los licores madre tuvo un efecto inesperado: debido a la saturación óptima de los licores madre, se descubrió que la composición objetivo se podía lograr sin ajustar la composición para compensar las distintas solubilidades tal como se ha descrito anteriormente, siendo posible cargar simplemente los ácidos libres en la relación deseada en una solución de licor madre en la que se ha cargado una cantidad estequiométrica de sal de calcio. Esto se ilustra en la figura 5 para los cetoácidos de cadena ramificada cetovalina, cetoisoleucina y cetoleucina.
Combinación. Acidificación y destilación al vapor
En el caso presente, se cargaron las soluciones de sal sódica de cetoleucina (331 g de solución al 6,9% p/p, que contiene 22,8 g de sal sódica), cetoisoleucina (61 g de solución al 18,8% p/p, que contiene 11,4 g de sal sódica ) y cetovalina (144 g de solución al 8,6% p/p, que contiene 12,4 g de sal sódica) en las concentraciones especificadas en la tabla 1 para dar una relación sobre una base activa de 2:1:1,2 en un recipiente resistente a ácidos. La cantidad de cetovalina descrita en el presente ejemplo se aplica al uso de licores de nueva preparación para la salificación (véanse los ejemplos 5-7 para obtener una descripción). Cuando se utilizan licores madre reciclados, la porción de cetovalina se puede reducir a 1. A temperatura ambiente y con agitación, se cargaron -165 g de sulfúrico al 50% p/p para ajustar el pH de la solución a pH < 1. Después del ajuste del pH, se aplicaron calor y vacío para llevar a cabo la destilación a 60-80 °C/20.000-30.000 Pa (200-300 mbar). Se añadió más agua y se destiló como máximo a 80 °C a un vacío de 27.000-30.000 Pa (270-300 mbar) hasta que se hubieran destilado aproximadamente 42 g/g de cetoácido. El destilado contenía el -2,2% en peso de BCKA.
Salificación y aislamiento
A una solución de 7,7 g (-0,5 equivalentes molares) de acetato de calcio en 23,3 g de agua (solución al ~25%), se cargaron 550 g de destilado de cetoácido libre que contenía aproximadamente 12 g de cetoácidos de cadena ramificada. Después de comprobar el pH, se añadió una cantidad adicional de solución de acetato de calcio al 25% para alcanzar un pH de 3-4. Una vez ajustado el pH, el lote se calentó a 75-80 °C, se destiló a un vació de 250-350 mbar para concentrarlo tal como se describe en las etapas siguientes.
Primer lote con licores de nueva preparación
El lote se concentró hasta el -15% p/p a 75-80 °C, después se enfrió a -20-25 °C para cristalizarlo. Después de agitar a -20-25 °C durante -1 hora, el producto se aisló por filtración y se secó. El rendimiento del producto fue de 11,8 g, correspondiente al 78% (con respecto al material de partida). Los licores madre se conservaron para su uso en los lotes siguientes.
Lotes siguientes con licores madre reciclados
En 78 g de licores madre se cargaron 15 g (0,5 equivalentes molares) de acetato de calcio. En la solución de acetato de calcio/licor madre se cargaron 550 g de destilado de cetoácido libre que contenía aproximadamente 12 g de cetoácidos de cadena ramificada en una relación cetoleucina:cetoisoleucina:cetovalina de 2:1:1. El pH esperado era de 3-4. El lote se concentró al -11-13% p/p a 75-80 °C, después se enfrió a ~20-25 °C para que cristalizara. Después de agitar a ~20-25 °C durante -1 hora, el producto se aisló por filtración y se secó. Los rendimientos del producto fueron 12,2-14 g, correspondientes al 80-94%. Los licores madre se conservaron para su uso en los lotes siguientes.
El producto preparado por cocristalización, por otra parte, es homogéneo tal como se muestra en la figura 6, y tiene una distribución de tamaño de partícula más uniforme (tal como se muestra en la figura 7), lo que lo hace adecuado para aplicaciones sin tratamiento adicional. La figura 6 muestra una imagen de microscopio de sales cálcicas de cetoácidos de cadena ramificada cocristalizadas (cetoleucina:cetoisoleucina:cetovalina 2:1:1) (aumento: 100x, la barra de escala es de 200 pm). La figura 7 muestra la distribución del tamaño de partícula (PSD) de la sal cálcica de cetoácidos de cadena ramificada cocristalizada (cetoleucina:cetoisoleucina:cetovalina 2:1:1); el eje x muestra el tamaño de partícula en pm y el eje y muestra el % de partículas. La línea roja representa la suma de partículas.
El efecto de la distribución uniforme del tamaño de partícula se puede visualizar adicionalmente cuando se compara la distribución del tamaño de partícula de la mezcla de BCKA cocristalizada según la presente invención con una mezcla de BCKA sin ningún tipo de cocristalización o de coprocesamiento.
Tal como se muestra en la figura 8a), se puede medir una distribución uniforme del tamaño de partícula para las sales de cetoácidos de cadena ramificada cocristalizadas. Sin embargo, cuando las mismas sales de cetoácidos de cadena ramificada se mezclan sin ningún tipo de cocristalización o de coprocesamiento, se pueden detectar tres picos distintos para los tres cetoácidos, y la cetoisoleucina tiene partículas mucho más grandes que la cetoleucina y la cetovalina, que presenta el tamaño de partícula más pequeño, tal como se muestra en la figura 8b). La figura 8 muestra la distribución del tamaño de partícula (PSD) de a) sales cálcicas de cetoácidos de cadena ramificada cocristalizadas (cetoleucina:cetoisoleucina:cetovalina 2:1:1) y b) mezcla de sales cálcicas de cetoácidos de cadena ramificada
(cetoleucina:cetoisoleucina:cetovalina 2:1:1), el eje x muestra el tamaño de partícula en pm y el eje y muestra el % en volumen de partículas.
Ejemplo 6 : Preparación de mezcla de sales de calcio (con carbonato de calcio)
Los cetoácidos de cadena ramificada se cargan en licores madre de BCKA (aproximadamente al 5% p/v) en la relación molar siguiente: cetovalina:cetoleucina:cetoisoleucina 1,1:2:1. La mezcla se calienta a 60 °C, después, en porciones, se cargan -0,5 eq. molares de carbonato de calcio. La suspensión se calienta a > 75 °C y después de agitar durante un periodo, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente. Los sólidos se aíslan por filtración, se lavan con agua y se secan.
Ejemplo 7 : Preparación de mezcla de sales de calcio (con hidróxido de calcio)
Se prepara una solución al 5-10% (puede ser simple o bifásica) que comprende 2 eq. de la mezcla de cetoácidos compuesta por cetovalina:cetoleucina:cetoisoleucina 1,1:2:1 en agua (alternativamente, licores madre) y se calienta a ~50-70 °C. A esta temperatura, se carga ~1 eq. de hidróxido de calcio. Una vez que se completa la adición, el contenido se calienta a 75-90 °C para disolver los sólidos, después la solución se enfría a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se aíslan por filtración y se lavan con agua. Los sólidos se pueden secar hasta 60 °C al vacío. El rendimiento obtenido fue del 40 al 80%. Se logró un mayor rendimiento cuando se utilizaron licores madre reciclados.
Ejemplo 8 : Preparación de mezcla de sales de calcio
Se prepararon las sales de calcio siguientes utilizando procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 2 (para formar el ácido libre) y los ejemplos 4 a 7 para salificación/aislamiento:
- Cetofenilalanina/a-hidroximetionina
- Cetofenilalanina/cetovalina
- a-Hidroximetionina/cetoisoleucina
Ejemplo 9 : Preparación de una mezcla de sales de magnesio (con acetato de magnesio)
A una solución al ~5-10% de ~1 eq. de acetato de magnesio tetrahidratado en agua se añade una solución de metilisobutilcetona (MIBK) al 30-60% de una mezcla de cetoácidos compuesta por cetovalina:cetoleucina:cetoisoleucina 1,1:2:1 (BCKA) a 50-75 °C. La solución bifásica se calienta a 75-85 °C, temperatura a la que se efectúa la separación de fases. La solución acuosa se concentra al vacío hasta un volumen mínimo a 80 °C como máximo, después, tras la adición de n-butanol, se concentra de nuevo para eliminar el agua residual de n-butanol (mediante destilación azeotrópica) para proporcionar un sólido. Los sólidos se pueden secar a hasta 70 °C al vacío. El rendimiento obtenido fue del -80-90%. Las características de las diferentes sales de magnesio de cetoácidos de cadena ramificada se muestran en la tabla 4.
También se prepararon las mezclas siguientes:
sales de magnesio mixtas de cetoleucina y cetoisoleucina,
sales de magnesio mixtas de cetoleucina y cetovalina y
sales de magnesio mixtas de cetoisoleucina y cetovalina.
Ejemplo 10: Preparación de una mezcla de sales de magnesio (con hidróxido de magnesio)
Se prepara una solución al 5-10% (puede ser simple o bifásica) que comprende 2 eq. del cetoácido en agua (alternativamente, licores madre) y se calienta a ~50-70 °C. A esta temperatura, se carga ~1 eq. de hidróxido de magnesio. Una vez que se completa la adición, el contenido se concentra al vacío a 75 °C hasta que se obtiene un sólido. El sólido se seca. El rendimiento obtenido fue > 90%.
Ejemplo 11: Preparación de una mezcla de sales mixtas de calcio/magnesio en diferentes relaciones
Se prepara una solución al 5-10% (puede ser simple o bifásica) que comprende 2 eq. del cetoácido en agua (alternativamente, licores madre) y se calienta a -50-70 °C. A esta temperatura, se carga en total ~1 eq. de hidróxido de magnesio/calcio en una relación de 2:1, 1:1 o 1:2. Una vez que se completa la adición, el contenido se concentra al vacío a 75 °C hasta que se obtiene un sólido. El sólido se seca. El rendimiento obtenido fue > 90%. Las características de las sales mixtas de calcio/magnesio de cetoácidos de cadena ramificada con diferentes relaciones de mezcla se muestran en la tabla 5.
Tabla 5: Descripción general de sales mixtas de calcio/magnesio
de cetoácidos de cadena ramificada con diferentes relaciones de mezcla
Claims (17)
1. Proceso para la producción de una mezcla homogénea de dos o más cetoácidos en el que
- en una primera etapa, se mezclan dos o más cetoácidos libres, y
- en una segunda etapa, los cetoácidos mezclados se cocristalizan con una o más sales de metales alcalinotérreos.
2. Proceso según la reivindicación 1, en el que el metal alcalinotérreo se elige de entre magnesio y calcio, preferentemente calcio.
3. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la sal de metal alcalinotérreo se elige de entre carbonato de calcio, hidróxido de calcio, acetato de calcio, cloruro de calcio, óxido de calcio, hidróxido de magnesio y acetato de magnesio.
4. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los cetoácidos se eligen de entre cetoleucina, cetovalina, cetoisoleucina, cetofenilalanina e hidroximetionina, eligiéndose preferentemente de entre cetoleucina, cetovalina y cetoisoleucina.
5. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los cetoácidos libres se cargan en la relación molar deseada en agua o una solución de licor madre, en la que se ha cargado una cantidad estequiométrica de sal de metal alcalinotérreo.
6. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el cetoácido libre se añade como solución acuosa o como solución en un disolvente orgánico, preferentemente elegido de entre metilisobutilcetona, acetona y terc-butil metil éter.
7. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los cetoácidos mixtos se purifican antes de la etapa de cocristalización, utilizando una de las siguientes: destilación al vapor, extracción con disolvente, cromatografía de intercambio iónico o cristalización del producto bruto con una sal de metal alcalinotérreo.
8. Proceso según la reivindicación 7, en el que los cetoácidos mixtos se purifican antes de la etapa de cocristalización, utilizando una destilación al vapor combinada o extracción con disolvente.
9. Mezcla de al menos dos cetoácidos que puede obtenerse mediante un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la mezcla contiene sales mixtas de metales alcalinotérreos y presenta una distribución uniforme del tamaño de partícula y una forma cristalina homogénea.
10. Mezcla según la reivindicación 9, caracterizada por que el tamaño de las partículas es no superior a 400 gm, preferentemente no superior a 300 gm, de forma más preferida no superior a 200 gm o de la forma más preferida no superior a 150 gm.
11. Mezcla según una de las reivindicaciones 9 o 10, caracterizada por que la mezcla contiene sales mixtas de calcio o magnesio de cetoleucina y cetoisoleucina.
12. Mezcla según una de las reivindicaciones 9 o 10, caracterizada por que la mezcla contiene sales mixtas de calcio o magnesio de cetoleucina y cetovalina.
13. Mezcla según una de las reivindicaciones 9 o 10, caracterizada por que la mezcla contiene sales mixtas de calcio o magnesio de cetoisoleucina y cetovalina.
14. Mezcla según una de las reivindicaciones 9 o 10, caracterizada por que la mezcla contiene sales mixtas de calcio o magnesio de cetoleucina, cetoisoleucina y cetovalina en una relación aproximada de 2:1:1.
15. Mezcla según una de las reivindicaciones 9 o 10, caracterizada por que la mezcla contiene sales mixtas de calcio o magnesio de cetoleucina, cetoisoleucina, cetovalina, hidroximetionina y cetofenilalanina.
16. Producto alimenticio, suplemento alimenticio o producto farmacéutico que contiene una mezcla según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 15.
17. Uso de una mezcla según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 15 para la preparación de productos alimenticios, suplementos alimenticios o productos farmacéuticos.
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