ES2883829T3 - Composiciones farmacéuticas que comprenden N-(3,5-dimetoxifenil)-N’-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina - Google Patents

Composiciones farmacéuticas que comprenden N-(3,5-dimetoxifenil)-N’-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina Download PDF

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Abstract

El uso de meglumina en una composición farmacéutica para aumentar la estabilidad química de N-(3,5- dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, contenida en dicha composición.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas que comprenden N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina
Campo de la invención
La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma; al uso de dichas composiciones para el tratamiento de enfermedades, por ejemplo, cáncer.
Antecedentes de la invención
La N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina se describe en el documento WO2011/135376.
La estructura química de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin- 6-il]etano-1,2-diamina (compuesto A en este documento) es:
Figure imgf000002_0001
Anónimo: "Study to Assess the Relative Bioavailability of Orally Administered JNJ-42756493 Tablet Versus JNJ-42756493 Capsule in Healthy Participants", INTERNET CITATIo N, Diciembre 2014 (2014-12), páginas 1-4, revela un estudio para evaluar la biodisponibilidad relativa del comprimido de JNJ-42756493 administrado por vía oral frente a la cápsula en participantes sanos.
YOKO MATSUDA ET AL: "Fibroblast Growth Factor Receptor-2 lllc as a Novel Molecular Target in Colorectal Cancer", CURRENT COLORECTAL CANCER REPORTS, vol. 10, no. 1, 11 de Diciembre de 2013 (2013-12-11), páginas 20­ 26, resume los desarrollos de tratamientos estandarizados y terapias moleculares dirigidas para el carcinoma colorrectal, con un enfoque en FGFR-2 IIIc.
CARNEIRO BENEDITO A ET AL: "Emerging therapeutic targets in bladder cancer", CANCER TREATMENT REVIEWS, vol. 41, no.2, páginas 170-178, analiza los impulsores moleculares relevantes del fenotipo maligno y los agentes con potencial terapéutico en el carcinoma de vejiga urotelial invasivo de músculo.
Resumen de la invención
Se describe, pero no según la invención reivindicada, una composición farmacéutica que comprende N-(3,5-dimetoxifenil)- N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, un captador del formaldehído y un portador farmacéuticamente aceptable.
Según un aspecto de la invención, se proporciona el uso de meglumina para aumentar la estabilidad, en particular la estabilidad química de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin- 6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)- N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, en una composición farmacéutica, en particular una composición farmacéutica sólida, en particular una cápsula o un comprimido.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, el uso de un captador de formaldehído para aumentar la estabilidad, en particular la estabilidad química de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5- dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, en una composición farmacéutica, en particular una composición farmacéutica sólida, en particular una cápsula o un comprimido.
Figuras
La figura 1: Configuración experimental de la prueba de resistencia con formaldehído en estado sólido (N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metile thyl)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina = compuesto A) La figura 2: Degradación de N-(3,5-dimetoxifenil)-N-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina (compuesto A) en mezclas de polvo que comprenden diversas concentraciones de meglumina en una prueba de resistencia con formaldehído: ♦ representa una mezcla de polvo de partida de 2 % p/p del compuesto A, manitol, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio; ■ representa una mezcla de polvo de partida de 2 % p/p del compuesto A, 1 % p/p de meglumina, manitol, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio; ▲ representa una mezcla de polvo de partida de 2 % p/p del compuesto A, 9 % p/p de meglumina, manitol, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio. El compuesto B es 6,8-dimetoxi-4-(1 -metiletil)- 1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina.
Descripción detallada de la invención
Se encontró que N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina es sensible a la degradación, especialmente cuando se incorpora en una composición farmacéutica sólida. En particular, N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina es sensible, especialmente cuando se incorpora en una composición farmacéutica sólida, a la transformación en un producto ciclado, 6,8-dimetoxi-4-(1-metiletil)-1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina.
La estructura química de 6,8-dimetoxi-4-(1 -metiletil) -1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] - 2,3, 4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina (compuesto B en este documento es:
Figure imgf000003_0001
Sin estar ligado a ninguna teoría, parece que la estabilidad, en particular la estabilidad química, de N-(3,5-dimetoxifenil)- N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina se ve afectado por los efectos del formaldehído, y que 6,8-dimetoxi-4-(1-metiletil)-1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina se forma por reacción de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina con formaldehído.
El formaldehído puede entrar en contacto con N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, desde una variedad de fuentes, tal como por ejemplo del medio ambiente, de otros componentes o excipientes presentes en la composición farmacéutica que comprenden N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)- N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, del recipiente o envase que comprenden una composición farmacéutica, en particular una composición farmacéutica sólida, que comprenden N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina.
A pesar del hecho de que se encontró que 6,8-dimetoxi-4-(1-metiletil)-1- [3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-2,3,4,5 -tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina exhibe actividad inhibidora de FGFR, todavía es deseable para una composición farmacéutica que la formación de subproductos se prevenga, posponga, ralentice o disminuya.
Se encontró que la estabilidad, en particular la estabilidad química, de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)- N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, en particular cuando se incorpora en una composición farmacéutica sólida, tal como por ejemplo una cápsula o un comprimido, se podría aumentar agregando uno o más captadores de formaldehído. Sin estar ligado a ninguna teoría, cuando se incorporan en una composición farmacéutica, en particular en una composición farmacéutica sólida, tal como por ejemplo una cápsula o un comprimido, los excipientes y el ingrediente activo están en estrecho contacto entre sí y esto puede tener un efecto sobre el grado y/o tasa de la transformación de N-(3,5 -dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N- [3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina a 6,8- dimetoxi-4-(1-metiletil)-1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4- benzodiazepina .
De este modo, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente farmacéutico activo N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-di amina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, con una estabilidad mejorada o una vida útil más larga. La vida útil de las composiciones de la presente invención es de al menos 12 meses, al menos 18 meses, al menos 24 meses.
Los captadores de formaldehído son compuestos que son capaces de absorber formaldehído. Incluyen compuestos que comprenden un centro de nitrógeno que es reactivo con formaldehído, tal como para formar uno o más enlaces reversibles o irreversibles entre el captador de formaldehído y el formaldehído. Por ejemplo, el captador de formaldehído comprende uno o más átomos/centros de nitrógeno que son reactivos con formaldehído para formar una imina de base schiff que es capaz de unirse posteriormente con formaldehído. Por ejemplo, el captador de formaldehído comprende uno o más centros de nitrógeno que son reactivos con formaldehído para formar uno o más anillos cíclicos de 5-8 miembros. El captador de formaldehído comprende preferiblemente uno o más grupos amina o amida. Por ejemplo, el captador de formaldehído puede ser un aminoácido, un aminoazúcar, un compuesto de alfa amina o un conjugado o derivado del mismo, o una mezcla de los mismos. El captador de formaldehído puede comprender dos o más aminas y/o amidas.
Los captadores de formaldehído incluyen, por ejemplo, glicina, alanina, serina, treonina, cisteína, valina, leucina, isoleucina, metionina, fenilalanina, tirosina, ácido aspártico, ácido glutámico, arginina, lisina, ornitina, citrulina, taurina pirrolisina, meglumina, histidina, aspartamo, prolina, triptófano, citrulina, pirrolisina, asparagina, glutamina o un conjugado o mezcla de los mismos; o, siempre que sea posible, las sales farmacéuticamente aceptables.
En la invención, el captador de formaldehído es meglumina.
Un aspecto de la invención es el uso de meglumina en una composición farmacéutica, en particular una composición farmacéutica sólida, en particular una cápsula o un comprimido, para aumentar la estabilidad, en particular la estabilidad química de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)- N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina contenida en dicha composición. La estabilidad, en particular estabilidad química, aumenta en comparación con una composición farmacéutica que no contiene captador de formaldehído.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, el uso de un captador de formaldehído en una composición farmacéutica, en particular una composición farmacéutica sólida, en particular una cápsula o un comprimido, para aumentar la estabilidad, en particular la estabilidad química de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin- 6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5- dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina contenida en dicha composición. La estabilidad, en particular estabilidad química, aumenta en comparación con una composición farmacéutica que no contiene captador de formaldehído.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, un método de estabilización de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metiMH-pirazol-4-il)quinoxalin- 6-il]etano-1,2-diamina, en una composición farmacéutica, en particular una composición farmacéutica sólida, tal como una cápsula o un comprimido, que comprenden agregar un captador del formaldehído, en particular meglumina, a dicha composición.
Un aspecto de la invención es el uso de meglumina en una composición farmacéutica, en particular una composición farmacéutica sólida, tal como una cápsula o un comprimido, para prevenir, posponer, ralentizar o disminuir la transformación de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N- [3 -(1 -metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, contenida en la composición, en 6,8-dimetoxi-4-(1- metiletil)-1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, el uso de un captador de formaldehído en una composición farmacéutica, en particular una composición farmacéutica sólida, tal como una cápsula o un comprimido, para prevenir, posponer, ralentizar o disminuir la transformación de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin- 6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, contenida en la composición, en 6,8-dimetoxi-4-(1-metiletil)-1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H- 1,4-benzodiazepina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma.
Un aspecto de la invención es el uso de meglumina en una composición farmacéutica, en particular una composición farmacéutica sólida, tal como una cápsula o un comprimido, para prevenir, posponer, ralentizar o disminuir la transformación de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina contenida en la composición en 6,8-dimetoxi-4-(1-metiletil)-1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina.
Un aspecto de la invención es un método para prevenir, posponer, ralentizar o disminuir la transformación de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma contenida en una composición farmacéutica, en particular una composición farmacéutica sólida, tal como una cápsula o un comprimido, en 6,8-dimetoxi-4-(1-metiletil)-1-[3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, que comprenden agregar meglumina a dicha composición.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, un método para prevenir, posponer, ralentizar o disminuir la transformación de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin- 6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma contenido en una composición farmacéutica, en particular una composición farmacéutica sólida, tal como una cápsula o un comprimido, en 6,8-dimetoxi-4-(1- metiletil)-1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, que comprenden agregar un captador del formaldehído a dicha composición.
Un aspecto de la invención es un método para prevenir, posponer, ralentizar o disminuir la transformación de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina contenida en una composición farmacéutica, en particular una composición farmacéutica sólida, tal como una cápsula o un comprimido, en 6,8-dimetoxi-4-(1-metiletil)-1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina, que comprende agregar meglumina a dicha composición.
Un aspecto de la invención es el uso de meglumina, en una composición farmacéutica, en particular una composición farmacéutica sólida, en particular una cápsula o un comprimido, que comprenden N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, para prevenir, posponer, ralentizar o disminuir la formación de 6,8-dimetoxi-4-(1-metiletil)-1-[3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en dicha composición.
Un aspecto de la invención es el uso de meglumina en una composición farmacéutica, en particular una composición farmacéutica sólida, en particular una cápsula o un comprimido, que comprenden N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, para prevenir, posponer, ralentizar o disminuir la formación de 6,8-dimetoxi-4-(1-metiletil)-1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H- 1,4-benzodiazepina en dicha composición.
Un aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprenden N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)- N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma; meglumina; y un portador farmacéuticamente aceptable; en particular una composición farmacéutica que comprende N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina; meglumina; y un portador farmacéuticamente aceptable.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, una composición farmacéutica que comprende N-(3,5-dimetoxifenil)- N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma; un captador del formaldehído; y un portador farmacéuticamente aceptable; en particular una composición farmacéutica que comprende N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1Hpirazol- 4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina; un captador del formaldehído; y un portador farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de la invención es una composición farmacéutica sólida, tal como una cápsula o un comprimido, que comprenden N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma; meglumina; y un portador farmacéuticamente aceptable; en particular una composición farmacéutica sólida, tal como una cápsula o un comprimido, que comprende N-(3, 5 -dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina; meglumina; y un portador farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto de la invención, las composiciones farmacéuticas como se describen en este documento, comprenden desde 0-4 % p/p, o desde 0-3 % p/p, o forman 0-2 % p/p, o desde 0-1.5 % p/p, o desde 0-1 % p/p, o desde 0-0.5 % p/p, o desde 0-0.1 % p/p, o desde 0-0.05 % p/p de 6,8-dimetoxi-4-(1-metiletil)-1- [3 -(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular desde 0-4 % p/p, o desde 0-3 % p/p, o forman 0-2 % p/p, o desde 0-1.5 % p/p, o desde 0-1 % p/p, o desde 0-0.5 % p/p, o desde 0-0.1 % p/p, o desde 0-0.05 % p/p de 6,8-dimetoxi-4-(1-metiletil)-1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina.
En un aspecto de la invención, las composiciones farmacéuticas descritas en este documento son apropiados para la administración oral, tales como cápsulas o comprimidos, prefiriéndose una composición farmacéutica en forma de comprimido en particular para la administración oral. En un aspecto de la invención, las composiciones farmacéuticas descritas en este documento son apropiados para la administración rectal. Los comprimidos de la invención se pueden producir mediante técnicas de formación de comprimidos convencionales junto con excipientes farmacéuticamente aceptables (portador farmacéuticamente aceptable) y con máquinas de formación de comprimidos convencionales. Como se conoce en la técnica, las mezclas de comprimidos se pueden granular en seco o granular en húmedo antes de la formación de comprimidos. Se apreciará que la persona experta en la técnica podrá reconocer la forma más apropiada de fabricar las composiciones de la presente invención.
Con el fin de facilitar la deglución de dicha composición farmacéutica para la administración oral por un mamífero, en particular un ser humano, es ventajoso dar a las composiciones, en particular los comprimidos, una forma apropiada.
Los comprimidos o cápsulas de la presente invención se pueden recubrir además con una película, por ejemplo, para mejorar el sabor, para facilitar la deglución y una apariencia elegante. Los materiales de recubrimiento de película poliméricos son conocidos en la técnica. Los recubrimientos de película preferidos son los recubrimientos de película a base de agua en contraposición a los recubrimientos de película a base de disolvente porque estos últimos pueden contener más trazas de aldehídos. Un material de recubrimiento de película preferido es el sistema de recubrimiento de película acuosa Opadry® II, por ejemplo, Opadry® II 85F, tal como Opadry® II 85F92209. Otros recubrimientos de película preferidos son los recubrimientos de película a base de agua que protegen de la humedad ambiental, tal como Readilycoat® (por ejemplo, Readilycoat®D), AquaPolish® MS, Opadry® amb, Opadry® amb II, que son sistemas de recubrimiento de película de barrera contra la humedad acuosa. Un recubrimiento de película preferido es Opadry® amb II, un recubrimiento de película de barrera contra la humedad de alto rendimiento que es un sistema de liberación inmediata basado en PVA, sin polietilenglicol.
En los comprimidos según la invención, el recubrimiento de película en términos de peso preferiblemente representa aproximadamente el 4 % (p/p) o menos del peso total del comprimido.
Para las cápsulas según la presente invención, se prefieren las cápsulas de hipromelosa (HPMC) a las cápsulas de gelatina.
En un aspecto de la invención, las composiciones farmacéuticas descritas en este documento, en particular en forma de una cápsula o un comprimido, comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma.
En un aspecto de la invención, las composiciones farmacéuticas como se describen en este documento, en particular en forma de una cápsula o un comprimido, comprenden desde 0.5 mg a 20 mg de equivalente de base, o desde 2 mg a 20 mg de equivalente de base, o desde 0.5 mg a 12 mg de equivalente de base, o desde 2 mg a 12 mg de equivalente de base, o desde 2 mg a 10 mg de equivalente de base, o desde 2 mg a 6 mg de equivalente de base, o 2 mg de equivalente de base, 3 mg de equivalente de base, 4 mg de equivalente de base, 5 mg de equivalente de base, 6 mg de equivalente de base, 7 mg de equivalente de base, 8 mg de equivalente de base, 9 mg de equivalente de base, 10 mg de equivalente de base, 11 mg de equivalente de base o 12 mg de equivalente de base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma. En particular, las composiciones farmacéuticas como se describen en este documento comprenden 3 mg de equivalente de base, 4 mg de equivalente de base o 5 mg de equivalente de base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin- 6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma.
En un aspecto de la invención, las composiciones farmacéuticas como se describen en este documento, en particular en forma de una cápsula o un comprimido, comprenden desde 0.5 mg a 20 mg, o desde 2 mg a 20 mg, o desde 0.5 mg a 12 mg, o desde 2 mg a 12 mg, o desde 2 mg a 10 mg, o desde 2 mg a 6 mg, o 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg o 12 mg de la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2- diamina. En particular, las composiciones farmacéuticas como se describen en este documento comprenden 3mg, 4 mg o 5 mg de la base N-(3,5- dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina. En particular, las composiciones farmacéuticas como se describen en este documento comprenden 3mg, 4 mg o 5 mg de la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1- metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina y desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 % p/p, desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 3 % p/p, desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2 % p/p, desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1.5 % p/p, o desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1 % p/p de meglumina. En particular, las composiciones farmacéuticas como se describen en este documento comprenden 3mg, 4 mg o 5 mg de la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina y desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1.5 % p/p o desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1 % p/p de meglumina.
En un aspecto de la invención, más de uno, por ejemplo, dos, composiciones farmacéuticas como se describen en este documento se pueden administrar para obtener una dosis deseada, por ejemplo, una dosis diaria.
Un aspecto de la invención es una composición farmacéutica como se describe en este documento, que comprende partículas de N-(3,5- dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en la que las partículas tienen un d50 de aproximadamente 1500 |im, de aproximadamente 1000 |im, de aproximadamente 500 |im, de aproximadamente 400 |im, de aproximadamente 250 |im, de aproximadamente 200 |im, de aproximadamente 150 |im, de aproximadamente 125 |im, de aproximadamente 100 |im, de aproximadamente 95 |im, de aproximadamente 90 |im, de aproximadamente 85 |im, de aproximadamente 80 |im, de aproximadamente 75 |im, de aproximadamente 70 |im, de aproximadamente 65 |im, de aproximadamente 60 |im, de aproximadamente 55 |im, de aproximadamente 50 |im, de aproximadamente 45 |im, de aproximadamente 40 |im, de aproximadamente 35 |im, de aproximadamente 30 |im, de aproximadamente 25 |im, de aproximadamente 20 |im, de aproximadamente 15 |im, de aproximadamente 10 |im, de aproximadamente 5 |im. Preferiblemente, las partículas tienen un d50 de aproximadamente 125 |im, de aproximadamente 100 |im, de aproximadamente 95 |im, de aproximadamente 90 |im, de aproximadamente 85 |im, de aproximadamente 80 |im, de aproximadamente 75 |im, de aproximadamente 70 |im, de aproximadamente 65 |im, de aproximadamente 60 |im, de aproximadamente 55 |im, de aproximadamente 50 |im. Un aspecto de la invención es una composición farmacéutica como se describen en este documento, que comprenden partículas de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)- N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en la que las partículas tienen un d50 que cae en el intervalo desde 5 |im a 1500 |im, o desde 5 |im a 1000 |im, o desde 5 |im a 500 |im, o desde 5 |im a 400 |im, o desde 5 |im a 250 |im, o desde 5 |im a 200 |im, o desde 5 |im a 150 |im, o desde 5 |im a 125 |im, o desde 5 |im a 100 |im, o desde 5 |im a 80 |im, o desde 5 |im a 75 |im, o desde 5 |im a 70 |im, o desde 5 |im a 65 |im, o desde 5 |im a 60 |im, o desde 5 |im a 55 |im, o desde 5 |im a 50 |im, o desde 5 |im a 45 |im, o desde 5 |im a 40 |im, o desde 5 |im a 35 |im, o desde 5 |im a 30 |im, o desde 5 |im a 25 |im, o desde 5 |im a 20 |im, desde 5 |im a 15 |im, o desde 5 |im a 10 |im, o las partículas tienen un d50 que cae en el intervalo desde 50 |im a 125 |im, o desde 50 |im a 100 |im o desde 50 |im a 75 |im.
Como se usa en este documento, el término d50 tiene su significado convencional como lo conoce el experto en la técnica y se puede medir mediante técnicas de medición del tamaño de partículas conocidas en la técnica tales como, por ejemplo, fraccionamiento del flujo del campo de sedimentación, espectroscopía de correlación de fotones, difracción láser o centrifugación de disco. El d50 mencionado en este documento puede estar relacionado con distribuciones ponderadas en volumen de las partículas. En ese caso, por "un d50 de 50 |im" se entiende que al menos el 50 % de las partículas tiene un tamaño de partícula (en volumen o diámetro de una esfera equivalente) inferior a 50 |im. De manera similar, el tamaño de partícula d50 puede estar relacionado con distribuciones ponderadas en número de las partículas. En ese caso, por "d50 de 50 |im" se entiende que al menos el 50 % del número ponderado de las partículas tiene un tamaño de partícula (en número) de menos de 50 |im. En particular, el d50 mencionado en este documento representa una distribución ponderada en volumen de las partículas, en particular medida en un Malvern Mastersizer 2000.
El tamaño de partícula puede ser un factor importante que determina la velocidad de formación de comprimidos, las fuerzas de expulsión, la fluidez y, por lo tanto, la capacidad de fabricación a gran escala de una composición particular y la calidad del producto final.
La cantidad de meglumina en las composiciones farmacéuticas según la presente invención puede variar desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 % p/p, aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 % p/p, desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 3 % p/p, desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2 % p/p, desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1.5 % p/p, desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 % p/p, desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 % p/p, desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 3 % p/p, desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2 % p/p, desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1.5 % p/p, desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1 % p/p.
Las composiciones farmacéuticas de la invención, en particular cápsulas y/o comprimidos, pueden incluir uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables (portador farmacéuticamente aceptable) tales como desintegrantes, diluyentes, cargas, aglutinantes, agentes reguladores, lubricantes, deslizantes, agentes espesantes, agentes edulcorantes, aromas, colorantes, conservantes y similares. Algunos excipientes pueden tener múltiples propósitos.
Los desintegrantes apropiados son aquellos que tienen un gran coeficiente de expansión. Ejemplos de los mismos son polímeros reticulados hidrofílicos, insolubles o poco solubles en agua tales como crospovidona (polivinilpirrolidona reticulada) y croscarmelosa sódica (carboximetilcelulosa sódica reticulada). La cantidad de desintegrante en los comprimidos según la presente invención puede oscilar convenientemente desde aproximadamente 2.5 a aproximadamente 15 % p/p y preferiblemente variar desde aproximadamente 2.5 a 7 % p/p, en particular variar desde aproximadamente 2.5 a 5 % p/p. Debido a que los desintegrantes por su naturaleza producen formulaciones de liberación sostenida cuando se emplean a granel, es ventajoso diluirlos con una sustancia inerte denominada diluyente o carga.
Se puede usar una variedad de materiales como diluyentes o cargas. Los ejemplos son lactosa monohidrato, lactosa anhidra, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón, celulosa (por ejemplo, celulosa microcristalina (Avicel™), celulosa microcristalina silicificada), fosfato cálcico dibásico dihidratado o anhidro y otros conocidos en la técnica, y mezclas de los mismos (por ejemplo, mezcla secada por pulverización de lactosa monohidrato (75 %) con celulosa microcristalina (25 %) que está disponible comercialmente como Microcelac™). Se prefieren celulosa microcristalina y manitol. La cantidad total de diluyente o carga en las composiciones farmacéuticas de la presente invención puede variar convenientemente desde aproximadamente 20 % a aproximadamente 95 % p/p y preferiblemente variar desde aproximadamente 55 % a aproximadamente 95 % p/p, o desde aproximadamente 70 % a aproximadamente 95 % p/p, o desde aproximadamente 80 % a aproximadamente 95 % p/p, o desde aproximadamente 85 % a aproximadamente 95 %.
Se pueden emplear lubricantes y deslizantes en la fabricación de ciertas formas de dosificación, y normalmente se emplearán cuando se produzcan comprimidos. Ejemplos de lubricantes y deslizantes son aceites vegetales hidrogenados, por ejemplo, aceite de semilla de algodón hidrogenado, estearato de magnesio, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, lauril sulfato de magnesio, sílice coloidal, talco de sílice coloidal anhidra, mezclas de los mismos y otros conocidos en la técnica. Los lubricantes interesantes son el estearato de magnesio y las mezclas de estearato de magnesio con sílice coloidal, prefiriéndose el estearato de magnesio. Un deslizante preferido es la sílice coloidal anhidra.
Si están presentes, los deslizantes comprenden generalmente del 0.2 al 7.0 % p/p del peso total de la composición, en particular del 0.5 al 1.5 % p/p, más en particular del 1 al 1.5 % p/p.
Si están presentes, los lubricantes generalmente comprenden del 0.2 al 7.0 % p/p del peso total de la composición, en particular del 0.2 al 2 % p/p, o del 0.5 al 2 % p/p, o del 0.5 al 1.75 % p/p, o del 0.5 al 1.5 % p/p.
Se pueden emplear opcionalmente aglutinantes en las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Los aglutinantes apropiados son polímeros solubles en agua, tales como alquilcelulosas tales como metilcelulosa; hidroxialquilcelulosas tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxibutilcelulosa; hidroxialquil alquilcelulosas tales como hidroxietilmetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa; carboxialquilcelulosas tales como carboximetilcelulosa; sales de metales alcalinos de carboxialquilcelulosas tales como carboximetilcelulosa de sodio; carboxialquilalquilcelulosas tales como carboximetiletilcelulosa; ésteres de carboxialquilcelulosa; almidones; pectinas tales como carboximetilamilopectina de sodio; derivados de quitina tales como quitosano; di-, oligo- y polisacáridos tales como trehalosa, ciclodextrinas y derivados de los mismos, ácido algínico, sales de metales alcalinos y amonio de los mismos, carragenanos, galactomananos, tragacanto, agar-agar, goma arábiga, goma guar y goma xantana; ácidos poliacrílicos y las sales de los mismos; ácidos polimetacrílicos, las sales y ésteres de los mismos, copolímeros de metacrilato; polivinilpirrolidona (PVP), alcohol polivinílico (PVA) y copolímeros de los mismos, por ejemplo, PVP-VA. Preferiblemente, el polímero soluble en agua es una hidroxialquil alquilcelulosas, tales como por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa 15 cps.
También se pueden agregar a las composiciones de la invención otros excipientes tales como agentes colorantes y pigmentos. Los agentes colorantes y pigmentos incluyen dióxido de titanio y tintes apropiados para alimentos. Un agente colorante o un pigmento es un ingrediente opcional en la formulación de la invención, pero cuando se usa, el agente colorante puede estar presente en una cantidad de hasta el 3.5 % p/p en base al peso total de la composición.
Los aromas son opcionales en la composición y se pueden elegir entre aceites aromatizantes sintéticos y aromáticos aromatizantes o aceites naturales, extractos de hojas de plantas, flores, frutas, etc. y combinaciones de los mismos. Estos pueden incluir aceite de canela, aceite de gaulteria, aceite de menta, aceite de laurel, aceite de anís, eucalipto, aceite de tomillo. También son útiles como sabores vainilla, aceite de cítricos, que incluye limón, naranja, uva, lima y pomelo, y esencias de frutas, que incluyen manzana, plátano, pera, melocotón, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, piña, albaricoque, etc. La cantidad de sabor puede depender de un número de factores, incluido el efecto organoléptico deseado. Generalmente, el aroma estará presente en una cantidad desde aproximadamente 0 % a aproximadamente 3 % (p/p).
Se proporciona un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica como se describe en este documento, en particular en forma de un comprimido o una cápsula, caracterizada por mezcla de meglumina, y N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular una base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, con un portador farmacéuticamente aceptable y comprimir dicha mezcla en comprimidos o llenar dicha mezcla en cápsulas.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de la invención, N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)- N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, como ingrediente farmacéutico activo, meglumina, se combina en una mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, cuyo portador puede tomar una amplia variedad de formas como se describen en este documento.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de unidad de dosificación para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La forma unitaria de dosificación, como se usa en este documento, se refiere a unidades físicamente discretas apropiadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el portador farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas unitarias de dosificación son comprimidos (incluidos comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y similares, y múltiplos segregados de los mismos. Las formas preferidas son comprimidos y cápsulas.
En un aspecto de la invención, N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin- 6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar a través de las composiciones farmacéuticas de la presente invención en una cantidad suficiente para ejercer una actividad antitumoral.
En un aspecto de la invención, las composiciones farmacéuticas descritas en este documento comprenden la base N-(3,5-dimetoxifenil)- N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina.
En un aspecto de la invención, las composiciones farmacéuticas descritas en este documento comprenden una sal farmacéuticamente aceptable de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano- 1,2-diamina, en particular clorhidrato de N-(3,5 -dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N- [3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, un paquete farmacéutico apropiado para la venta comercial que comprende un recipiente, una composición farmacéutica como se describe en este documento y asociado con dicho paquete escrito.
Los recipientes que contienen una composición farmacéutica de la presente invención, por ejemplo, botellas, opcionalmente contienen un desecante. En un aspecto, los recipientes que contienen una composición farmacéutica de la presente invención, por ejemplo, botellas, no contienen desecante. En un aspecto, los contenedores son botellas de HDPE.
Los recipientes que contienen una composición farmacéutica de la presente invención preferiblemente comprenden o consisten en material libre de formaldehído, tal como, por ejemplo, papel de aluminio libre de formaldehído, por ejemplo, en el caso de blísteres, por ejemplo, PVC con blísteres de papel de aluminio sin aldehídos o Aclar® con blísteres de papel de aluminio sin aldehídos.
En un aspecto, el recipiente es un recipiente a prueba de niños, por ejemplo, una botella con tapa a prueba de niños o un blíster con una billetera a prueba de niños.
El término "aproximadamente" como se usa en este documento en relación con un valor numérico pretende tener su significado habitual en el contexto del valor numérico. Cuando sea necesario, la palabra "aproximadamente" puede sustituirse por el valor numérico ±10 %, o ±5 %, o ±2 %, o ±1 %.
Sales o solvatos farmacéuticamente aceptables
Las formas de sal de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina o de 6,8-dimetoxi-4-(1-metiletil)-1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-1,4-benzodiazepina, son por lo general sales farmacéuticamente aceptables, y los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se analizan en Berge et al. (1977) "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19.
Las sales de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene una unidad estructural básica mediante métodos químicos convencionales tales como los métodos descritos en Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con el ácido apropiado en agua o en un disolvente, o en una mezcla de los dos; generalmente, se usan medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Las sales pueden existir como mono o disales dependiendo del pKa del ácido a partir del cual se forma la sal.
Las sales de adición de ácido se pueden formar con una amplia variedad de ácidos, tanto inorgánicos como orgánicos. Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen sales formadas con un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácidos acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (por ejemplo, L-ascórbico), L-aspártico, bencenosulfónico, benzoico, 4-acetamidobenzoico, butanoico, (+) alcanfóico, alcanfor-sulfónico, (+)-(1S)-alcanfor-10-sulfónico, cáprico, caproico, caprílico, cinámico, cítrico, ciclámico, dodecilsulfúrico, etano-1,2-disulfónico, etanosulfónico, 2- hidroxietanosulfónico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glucoheptónico, D-glucónico, glucurónico (por ejemplo, D-glucurónico), glutámico (por ejemplo, L-glutámico), a-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, isetiónico, láctico por ejemplo, (+)-L-láctico, (±)-DL-láctico), lactobiónico, maleico, málico, (-)-L-málico, malónico, (±)-DL-mandélico, metanosulfónico, naftalenosulfónico (por ejemplo, naftaleno-2-sulfónico), naftaleno-1,5-disulfónico, 1-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiónico, L-piroglutámico, pirúvico, salicílico, 4-amino-salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tánico, (+)-L-tartárico, tiocianico, toluensulfónico (por ejemplo, P-toluensulfónico), undecilénico y valérico, así como aminoácidos acilados y resinas de intercambio catiónico.
Un grupo particular de sales consiste en sales formadas a partir de sales de ácidos acético, clorhídrico, yodhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, cítrico, láctico, succínico, maleico, málico, isetiónico, fumárico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, metanosulfónico (mesilato), etanosulfónico, naftalenosulfónico, valérico, acético, propanoico, butanoico, malónico, glucurónico y lactobiónico. Otro grupo de sales de adición de ácido incluye las sales formadas a partir de los ácidos acético, adípico, ascórbico, aspártico, cítrico, DL-láctico, fumárico, glucónico, glucurónico, hipúrico, clorhídrico, glutámico, DL-málico, metanosulfónico, sebácico, esteárico, succínico y tartárico.
N-(3, 5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina o sales de la misma, y 6,8-dimetoxi-4-(1-metiletil)-1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-1,4-benzodiazepina o sales de la misma, pueden formar solvatos, por ejemplo con agua (esto es, hidratos) o disolventes orgánicos comunes. Como se usa en este documento, el término "solvato" significa una asociación física de los compuestos de la presente invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica diversos grados de enlaces iónicos y covalentes, incluidos los enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporen una o más moléculas de disolvente en la red cristalina del sólido cristalino. El término "solvato" pretende abarcar tanto solvatos en fase de solución como solvatos aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos apropiados incluyen compuestos de la invención en combinación con agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético o etanolamina y similares. Los compuestos de la invención pueden ejercer sus efectos biológicos mientras están en solución.
Los solvatos son bien conocidos en química farmacéutica. Pueden ser importantes para los procedimientos de preparación de una sustancia (por ejemplo, en relación con su purificación, el almacenamiento de la sustancia (por ejemplo, su estabilidad) y la facilidad de manipulación de la sustancia y, a menudo, se forman como parte de las etapas de aislamiento o purificación de una síntesis química. Una persona experta en la técnica puede determinar por medio de técnicas estándar y usadas durante mucho tiempo si se ha formado un hidrato u otro solvato mediante las condiciones de aislamiento o las condiciones de purificación usadas para preparar un compuesto dado. Ejemplos de tales técnicas incluyen análisis termogravimétrico (TGA), calorimetría diferencial de barrido (DSC), cristalografía de rayos X (por ejemplo, cristalografía de rayos X monocristalino o difracción de rayos X en polvo) y RMN de estado sólido (SS-RMN, también conocida como RMN de giro de ángulo mágico o MAS-RMN). Tales técnicas son una parte tan importante del conjunto de herramientas analíticas estándar del químico experto como la RMN, IR, HPLC y MS. Alternativamente, la persona experta puede formar deliberadamente un solvato usando condiciones de cristalización que incluyen una cantidad de disolvente requerida para el solvato particular. A continuación, se pueden usar los métodos estándar descritos anteriormente para establecer si se han formado solvatos. También se incluye cualquier complejo (por ejemplo, complejos de inclusión o clatratos con compuestos tales como ciclodextrinas o complejos con metales) de los compuestos.
Adicionalmente, N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de la misma, o 6,8-dimetoxi-4-(1-metiletil)- 1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de la misma, puede tener una o más formas polimorfas (cristalinas) o amorfas y, como tales, son destinado a ser incluido en el alcance de la invención.
N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, o 6,8-dimetoxi-4-(1-metiletil)-1-[3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, incluyen compuestos con una o más sustituciones isotópicas, y una referencia a un elemento particular incluye dentro de su alcance todos los isótopos del elemento. Por ejemplo, una referencia a hidrógeno incluye dentro de su alcance 1H, 2H (D) y 3H (T). De manera similar, las referencias a carbono y oxígeno incluyen dentro de su alcance respectivamente 12C, 13C y 14C y 16O y 18O. Los isótopos pueden ser radiactivos o no radiactivos. En una realización de la invención, los compuestos no contienen isótopos radiactivos. Tales compuestos se prefieren para su uso terapéutico. En otra realización, sin embargo, el compuesto puede contener uno o más radioisótopos. Los compuestos que contienen tales radioisótopos pueden ser útiles en un contexto de diagnóstico.
Proteínas tirosina quinasas (PTK)
N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma inhibe o modula la actividad de ciertas tirosina quinasas y, de este modo, las composiciones farmacéuticas de la presente invención serán útiles en el tratamiento o profilaxis, en particular el tratamiento, de estados patológicos o condiciones mediadas por esas tirosina quinasas, en particular FGFr (receptor del factor de crecimiento de fibroblastos).
FGFR
La familia de receptores de proteína tirosina quinasa (PTK) del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) regula una serie diversa de funciones fisiológicas que incluyen mitogénesis, cicatrización de heridas, diferenciación celular y angiogénesis y desarrollo. Tanto el crecimiento como la proliferación de células normales y malignas se ven afectados por cambios en la concentración local de FGF, moléculas de señalización extracelular que actúan como factores autocrinos y paracrinos. La señalización autocrina de FGF puede ser particularmente importante en la progresión de cánceres dependientes de hormonas esteroides a un estado independiente de hormonas. Los FGF y sus receptores se expresan a niveles aumentados en varios tejidos y líneas celulares y se cree que la sobreexpresión contribuye al fenotipo maligno. Adicionalmente, un número de oncogenes son homólogos de genes que codifican receptores del factor de crecimiento, y existe la posibilidad de una activación aberrante de la señalización dependiente de FGF en el cáncer de páncreas humano (Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1 (105-117); Korc M. et al Current Cancer Drug Targets 20099:5 (639-651)).
Los dos miembros prototípicos son factor de crecimiento de fibroblastos ácido (aFGF o FGF1) y factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF o FGF2) y, hasta la fecha, se han identificado al menos veinte miembros distintos de la familia de FGF. La respuesta celular a los FGF se transmite a través de cuatro tipos de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos de proteína tirosina quinasa de alta afinidad (FGFR) numerados del 1 al 4 (FGFR1 a FGFR4).
La interrupción de la ruta del FGFR1 debería afectar la proliferación de células tumorales, ya que esta quinasa se activa en muchos tipos de tumores además de las células endoteliales en proliferación. La sobreexpresión y activación de FGFR1 en la vasculatura asociada a tumores ha sugerido un papel de estas moléculas en la angiogénesis tumoral.
Un estudio reciente ha mostrado un vínculo entre la expresión de FGFR1 y la tumorigenicidad en los carcinomas lobulillares clásicos (CLC). Los CLC representan el 10-15 % de todos los cánceres de mama y, en general, carecen de expresión de p53 y Her2, mientras que retienen la expresión del receptor de estrógeno. Se demostró una amplificación del gen de 8p12-p11.2 en ~ 50 % de los casos de CLC y se demostró que esto estaba relacionado con un aumento de la expresión de FGFR1. Los estudios preliminares con ARNip dirigido contra FGFR1, o un inhibidor de molécula pequeña del receptor, mostraron que las líneas celulares que albergan esta amplificación son particularmente sensibles a la inhibición de esta ruta de señalización. El rabdomiosarcoma (RMS) es el sarcoma de tejido blando pediátrico más común que probablemente se debe a una proliferación y diferenciación anormales durante la miogénesis esquelética. El FGFR1 se sobreexpresa en los tumores de rabdomiosarcoma primarios y se asocia con la hipometilación de una isla 5' CpG y la expresión anormal de los genes AKT1, NOG y BMP4. El FGFR1 también se ha relacionado con cáncer de pulmón escamoso, cáncer colorrectal, glioblastoma, astrocitomas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, cáncer de útero.
El receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos tiene una alta afinidad por los factores de crecimiento de fibroblastos ácidos y/o básicos, así como por los ligandos del factor de crecimiento de queratinocitos. El receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos también propaga los potentes efectos osteogénicos de los FGF durante el crecimiento y la diferenciación de los osteoblastos. Se demostró que las mutaciones en el receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos, que conducen a alteraciones funcionales complejas, inducen la osificación anormal de las suturas craneales (craneosinostosis), lo que implica un papel importante de la señalización del FGFR en la formación de hueso intramembranoso. Por ejemplo, en el síndrome de Apert (AP), caracterizado por osificación prematura de la sutura craneal, la mayoría de los casos se asocian con mutaciones puntuales que generan una ganancia de función en el receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos. Además, el cribado de mutaciones en pacientes con craneosinostosis sindrómicas indica que un número de mutaciones recurrentes de FGFR2 explica las formas graves del síndrome de Pfeiffer. Las mutaciones particulares de FGFR2 incluyen W290C, D321A, Y340C, C342R, C342S, C342W, N549H, K641R en FGFR2.
Varias anomalías graves en el desarrollo esquelético humano, incluidos los síndromes de Apert, Crouzon, Jackson-Weiss, Beare-Stevenson cutis gyrata y Pfeiffer, están asociadas con la aparición de mutaciones en el receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos. La mayoría, si no todos, los casos de síndrome de Pfeiffer (PS) también son causados por una mutación de novo del gen del receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos, y recientemente se demostró que las mutaciones en el receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos rompen una de las reglas cardinales que gobiernan la especificidad del ligando. Es decir, dos formas de empalme mutantes del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, FGFR2c y FGFR2b, han adquirido la capacidad de unirse a y ser activadas por ligandos de FGF atípicos. Esta pérdida de especificidad del ligando conduce a una señalización aberrante y sugiere que los fenotipos graves de estos síndromes de enfermedad son el resultado de la activación dependiente del ligando ectópico del receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos.
Las aberraciones genéticas del receptor de tirosina quinasa de FGFR3 tales como translocaciones cromosómicas o mutaciones puntuales dan como resultado receptores de FGFR3 expresados o desregulados ectópicamente, constitutivamente activos. Tales anomalías están relacionadas con un subconjunto de mielomas múltiples y en el carcinoma de vejiga, hepatocelular, oral de células escamosas y carcinomas de cuello uterino. De acuerdo con lo anterior, los inhibidores de FGFR3 serían útiles en el tratamiento de mieloma múltiple, carcinomas de vejiga y de cuello uterino. El FGFR3 también se sobreexpresa en el cáncer de vejiga, en particular en el cáncer de vejiga invasivo. El FGFR3 se activa con frecuencia por mutación en el carcinoma urotelial (UC). El aumento de la expresión se asoció con la mutación (el 85 % de los tumores mutantes mostraron un alto nivel de expresión), pero también el 42 % de los tumores sin mutación detectable mostraron sobreexpresión, incluidos muchos tumores invasores de músculos. El FGFR3 también está relacionado con el cáncer de endometrio y tiroides.
La sobreexpresión de FGFR4 se ha relacionado con un mal pronóstico tanto en carcinomas de próstata como de tiroides. Además, un polimorfismo de la línea germinal (Gly388Arg) se asocia con una mayor incidencia de cánceres de pulmón, mama, colon, hígado (HCC) y próstata. Además, también se ha encontrado que una forma truncada de FGFR4 (que incluye el dominio quinasa) está presente en el 40 % de los tumores pituitarios pero no está presente en el tejido normal. Se ha observado una sobreexpresión de FGFR4 en tumores de hígado, colon y pulmón. Se ha implicado al FGFR4 en el cáncer colorrectal y de hígado donde la expresión de su ligando FGF19 está frecuentemente elevada. El FGFR4 también está relacionado con astrocitomas, rabdomiosarcoma.
Las afecciones fibróticas son un problema médico importante que resulta de la deposición anormal o excesiva de tejido fibroso. Esto ocurre en muchas enfermedades, que incluyen cirrosis hepática, glomerulonefritis, fibrosis pulmonar, fibrosis sistémica, artritis reumatoide y el procedimiento natural de curación de heridas. Los mecanismos de la fibrosis patológica no se comprenden completamente, pero se cree que son el resultado de las acciones de diversas citocinas (incluido el factor de necrosis tumoral (TNF), los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento transformante beta. (TGFp) implicado en la proliferación de fibroblastos y el depósito de proteínas de la matriz extracelular (incluyendo colágeno y fibronectina). Lo que da como resultado la alteración de la estructura y función del tejido y la patología posterior.
Un número de estudios preclínicos han demostrado la regulación positiva de los factores de crecimiento de fibroblastos en modelos preclínicos de fibrosis pulmonar. Se ha informado que TGFp1 y PDGF están implicados en el procedimiento fibrogénico y trabajos publicados adicionales sugieren que la elevación de FGF y el consiguiente aumento de la proliferación de fibroblastos pueden ser en respuesta a TGFp1 elevado. El posible beneficio terapéutico de dirigirse al mecanismo fibrótico en afecciones tales como la fibrosis pulmonar idiopática (IPF) se sugiere por el efecto clínico informado del agente antifibrótico pirfenidona. La fibrosis pulmonar idiopática (también conocida como alveolitis fibrosante criptogénica) es una afección progresiva que implica la formación de cicatrices en el pulmón. Gradualmente, los sacos de aire de los pulmones son reemplazados por tejido fibrótico, que se vuelve más grueso, lo que provoca una pérdida irreversible de la capacidad del tejido para transferir oxígeno al torrente sanguíneo. Los síntomas de la afección incluyen dificultad para respirar, tos seca crónica, fatiga, dolor en el pecho y pérdida del apetito, lo que resulta en una rápida pérdida de peso. La afección es extremadamente grave con aproximadamente un 50 % de mortalidad después de 5 años.
Como tales, las composiciones farmacéuticas de la presente invención serán útiles para proporcionar un medio para prevenir el crecimiento o inducir la apoptosis en tumores, particularmente inhibiendo la angiogénesis. Por lo tanto, se anticipa que las composiciones farmacéuticas de la presente invención resultarán útiles para tratar o prevenir trastornos proliferativos tales como cánceres. En particular, los tumores con mutantes activadores de tirosina quinasas receptoras o regulación positiva de tirosina quinasas receptoras pueden ser particularmente sensibles a los inhibidores. Los pacientes con mutantes activadores de cualquiera de las isoformas de las RTK específicas discutidas en este documento también pueden encontrar el tratamiento con las composiciones farmacéuticas de la presente invención particularmente beneficioso, por ejemplo, pacientes con tumores, por ejemplo, tumores de vejiga o cerebro, con translocación FGFR3-TACC3.
Actividad biológica y usos terapéuticos
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención serán útiles para prevenir o tratar enfermedades o afecciones mediadas por las quinasas. Las referencias a la prevención, profilaxis o tratamiento de una enfermedad o afección tal como el cáncer incluyen dentro de su alcance aliviar o reducir la incidencia del cáncer.
Como se usa en este documento, el término "modulación", como se aplica a la actividad de una quinasa, pretende definir un cambio en el nivel de actividad biológica de la proteína quinasa. De este modo, la modulación abarca cambios fisiológicos que provocan un aumento o disminución de la actividad de la proteína quinasa relevante. En el último caso, la modulación se puede describir como "inhibición". La modulación puede surgir directa o indirectamente, y puede estar mediada por cualquier mecanismo y a cualquier nivel fisiológico, incluyendo, por ejemplo, a nivel de expresión génica (incluyendo por ejemplo transcripción, traducción y/o modificación postraduccional), a nivel de expresión de genes que codifican elementos reguladores que actúan directa o indirectamente sobre los niveles de actividad quinasa. De este modo, la modulación puede implicar una expresión elevada/suprimida o una expresión excesiva o insuficiente de una quinasa, incluida la amplificación génica (esto es, múltiples copias de genes) y/o una expresión aumentada o disminuida por un efecto transcripcional, así como hiper (o hipo) actividad y (des)activación de la (s) proteína (s) quinasa (s) (incluida la (des)activación) por mutación (es).
Los términos "modulado", "que modula" y "modular" se deben interpretar de acuerdo con lo anterior.
Como se usa en este documento, el término "mediado", como se usa por ejemplo, junto con una quinasa como se describe en este documento (y se aplica, por ejemplo, a diversos procedimientos fisiológicos, enfermedades, estados, condiciones, terapias, tratamientos o intervenciones) está destinado a operar de manera limitativa de modo que los diversos procedimientos, enfermedades, estados, condiciones, tratamientos e intervenciones a los que se aplica el término son aquellos en los que la quinasa desempeña un papel biológico. En los casos en que el término se aplica a una enfermedad, estado o afección, el papel biológico que desempeña una quinasa puede ser directo o indirecto y puede ser necesario y/o suficiente para la manifestación de los síntomas de la enfermedad, estado o afección (o su etiología o progresión). De este modo, la actividad de la quinasa (y en particular los niveles aberrantes de la actividad de la quinasa, por ejemplo, la sobreexpresión de la quinasa) no tiene por qué ser necesariamente la causa próxima de la enfermedad, estado o afección: más bien, se contempla que las enfermedades, estados o afecciones mediados por quinasa incluyen aquellos que tienen etiologías multifactoriales y progresiones complejas en las que la quinasa en cuestión está implicada solo parcialmente. En los casos en que el término se aplica a tratamiento, profilaxis o intervención, el papel que juega la quinasa puede ser directo o indirecto y puede ser necesario y/o suficiente para el funcionamiento del tratamiento, profilaxis o resultado de la intervención. De este modo, una enfermedad o afección mediada por una quinasa incluye el desarrollo de resistencia a cualquier fármaco o tratamiento contra el cáncer en particular.
De este modo, por ejemplo, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser útiles para aliviar o reducir la incidencia del cáncer.
N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma inhibe o modula la actividad de ciertas proteína (s) tirosina 8S) quinasas, en particular FGFR (receptor del factor de crecimiento de fibroblastos). Es un inhibidor selectivo de pan-FGFR (inhibidor de FGFR1, 2, 3 y 4).
Como consecuencia de la actividad de modular o inhibir FGFR por N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, las composiciones farmacéuticas de la presente invención serán útiles para proporcionar un medio para prevenir el crecimiento o inducir la apoptosis de neoplasias, particularmente inhibiendo la angiogénesis. Por lo tanto, se anticipa que las composiciones farmacéuticas de la presente invención resultarán útiles para tratar o prevenir trastornos proliferativos tales como cánceres. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención podrían ser útiles en el tratamiento de enfermedades en las que existe un trastorno de proliferación, apoptosis o diferenciación.
Los tumores particulares con mutantes activadores o regulación positiva o sobreexpresión de cualquiera de las isoformas de FGFR tales como FGFR1, FGFR2 o FGFR3 o FGFR4 pueden ser particularmente sensibles a las composiciones farmacéuticas de la presente invención y, de este modo, a los pacientes que se describen en este documento con tales tumores particulares, también puede encontrar el tratamiento con las composiciones farmacéuticas de la presente invención particularmente beneficioso. Puede ser preferible que el tratamiento esté relacionado o dirigido a una forma mutada de una de las tirosinas quinasas receptoras, tal como se describe en este documento. El diagnóstico de tumores con tales mutaciones se podría realizar usando técnicas conocidas por un experto en la técnica y como se describe en este documento, tales como RTPCR y FISH.
Los ejemplos de cánceres que se pueden tratar (o inhibir) incluyen, pero no se limitan a, un carcinoma, por ejemplo, un carcinoma de vejiga, mama, colon (por ejemplo, carcinomas colorrectales tales como adenocarcinoma y adenoma de colon), riñón, urotelial, útero, epidermis, hígado, pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma, cáncer de pulmón de células pequeñas y carcinomas de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón escamoso), esófago, cabeza y cuello, vesícula biliar, ovario, páncreas (por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino), cáncer de estómago, gastrointestinal (también conocido como gástrico) (por ejemplo, tumores del estroma gastrointestinal), cuello uterino, endometrio, tiroides, próstata o piel (por ejemplo, carcinoma de células escamosas o dermatofibrosarcoma protuberans); cáncer de pituitaria, un tumor hematopoyético de linaje linfoide, por ejemplo, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, linfoma de células B (por ejemplo, linfoma difuso de células B grandes), linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas, o linfoma de Burkett; un tumor hematopoyético de linaje mieloide, por ejemplo leucemias, leucemias mielógenas agudas y crónicas, leucemia mielomonocítica crónica (CMML), trastorno mieloproliferativo, síndrome mieloproliferativo, síndrome mielodisplásico o leucemia promielocítica; mieloma múltiple; cáncer folicular de tiroides; cáncer hepatocelular, un tumor de origen mesenquimatoso (por ejemplo, sarcoma de Ewing), por ejemplo fibrosarcoma o rabdomiosarcoma; un tumor del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo, astrocitoma, neuroblastoma, glioma (tal como glioblastoma multiforme) o schwannoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xeroderma pigmentoso; queratoctantoma; cáncer folicular de tiroides; o sarcoma de Kaposi. En particular, cáncer de pulmón escamoso, cáncer de mama, cáncer colorrectal, glioblastoma, astrocitomas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de tiroides, cáncer de útero, cáncer gástrico, cáncer hepatocelular, cáncer de cuello uterino, mieloma múltiple, cáncer de vejiga, cáncer de endometrio, cáncer de urotelio, cáncer de colon, rabdomiosarcoma, cáncer de glándula pituitaria.
El cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) abarca NSCLC avanzado y refractario.
Ciertos cánceres son resistentes al tratamiento con fármacos particulares. Esto puede deberse al tipo de tumor o puede surgir debido al tratamiento con el compuesto. En este sentido, las referencias al mieloma múltiple incluyen mieloma múltiple sensible a bortezomib o mieloma múltiple refractario. De manera similar, las referencias a la leucemia mielógena crónica incluyen leucemia mielógena crónica sensible al imitanib y leucemia mielógena crónica refractaria. La leucemia mielógena crónica también se conoce como leucemia mieloide crónica, leucemia granulocítica crónica o CML. Asimismo, la leucemia mielógena aguda, también se denomina leucemia mieloblástica aguda, leucemia granulocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda o AML.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también se pueden usar en el tratamiento de enfermedades hematopoyéticas de proliferación celular anormal, ya sean premalignas o estables, tales como enfermedades mieloproliferativas. Las enfermedades mieloproliferativas ("MPD") son un grupo de enfermedades de la médula ósea en las que se produce un exceso de células. Están relacionados con el síndrome mielodisplásico y pueden evolucionar hacia él. Las enfermedades mieloproliferativas incluyen policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria. Un trastorno hematológico adicional es el síndrome hipereosinofílico. Las enfermedades linfoproliferativas de células T incluyen las derivadas de células asesinas naturales.
Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden usar para tratar cáncer gastrointestinal (también conocido como gástrico), por ejemplo, tumores del estroma gastrointestinal. El cáncer gastrointestinal se refiere a afecciones malignas del tracto gastrointestinal, incluidos el esófago, el estómago, el hígado, el sistema biliar, el páncreas, los intestinos y el ano.
De este modo, en las composiciones farmacéuticas, usos o métodos de esta invención para tratar una enfermedad o afección que comprende un crecimiento celular anormal, la enfermedad o afección que comprende un crecimiento celular anormal en una realización es un cáncer.
Los subconjuntos particulares de cánceres incluyen mieloma múltiple, carcinomas de vejiga, cuello uterino, próstata y tiroides, cáncer de pulmón, mama y colon.
Un subconjunto adicional de cánceres incluye mieloma múltiple, vejiga, hepatocelular, carcinoma oral de células escamosas y carcinomas cervicales.
Un subconjunto adicional de cánceres incluye cáncer hepatocelular que alberga amplificación o sobreexpresión de FGF19. Se describe, pero no según la invención reivindicada, un método de tratamiento del cáncer hepatocelular en un paciente que alberga amplificación o sobreexpresión de FGF19 que comprende administrar a dicho paciente una composición farmacéutica según la invención.
Un subconjunto de cáncer incluye colangiocarcinoma, en particular colangiocarcinoma con alteraciones genómicas de FGFR (translocaciones, fusiones y/o mutaciones).
Un subconjunto de cáncer incluye NSCLC avanzado o refractario, cáncer de mama, glioblastoma multiforme, cáncer urotelial, cáncer de ovario, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer gástrico y colangiocarcinoma, en particular NSCLC avanzado o refractario, cáncer de mama, glioblastoma multiforme, cáncer urotelial, cáncer de ovario, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer gástrico y colangiocarcinoma con alteraciones genómicas del FGFR (translocaciones, fusiones y/o mutaciones).
Un subconjunto de cáncer incluye cáncer urotelial metastásico o no resecable quirúrgicamente, en particular cáncer urotelial metastásico o no resecable quirúrgicamente con alteraciones genómicas del FGFR (translocaciones, fusiones y/o mutaciones).
Un subconjunto de cáncer incluye cáncer urotelial, en particular cáncer urotelial con alteraciones genómicas del FGFR (translocaciones, fusiones y/o mutaciones).
Un subconjunto de cáncer incluye cáncer de vejiga no músculo invasivo, en particular cáncer de vejiga no músculo invasivo con alteraciones genómicas de FGFR (translocaciones, fusiones y/o mutaciones).
Un subconjunto de cáncer incluye cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de pulmón escamoso y cáncer de pulmón no escamoso, en particular cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de pulmón escamoso y cáncer de pulmón no escamoso con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones).
Un subconjunto de cáncer incluye sarcoma, por ejemplo, rabdomiosarcoma, en particular sarcoma, por ejemplo, rabdomiosarcoma, con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones).
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser particularmente útiles en el tratamiento o la prevención del cáncer de mama, en particular los carcinomas lobulillares clásicos (CLC).
Como el compuesto en las composiciones farmacéuticas de la presente invención tiene actividad FGFR4, las composiciones farmacéuticas de la presente invención también serán útiles en el tratamiento de cánceres de próstata o pituitaria, o serán útiles en el tratamiento del cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de hígado (HCC; cáncer hepatocelular) o cáncer de pulmón.
En particular, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles en el tratamiento de mieloma múltiple, trastornos mieloproliferativos, cáncer de endometrio, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer colorrectal y carcinoma oral de células escamosas. Otros subconjuntos de cáncer son mieloma múltiple, cáncer de endometrio, cáncer de vejiga, cáncer de cuello uterino, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer colorrectal y carcinomas de tiroides.
En particular, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles en el tratamiento de mieloma múltiple (en particular mieloma múltiple con translocación t (4;14) o sobreexpresión de FGFR3), cáncer de próstata (carcinomas de próstata refractarios a hormonas), cáncer de endometrio (en particular tumores de endometrio con mutaciones activadoras en FGFR2) y cáncer de mama (en particular cáncer de mama lobulillar).
En particular, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles en el tratamiento de carcinomas lobulillares tales como CLC (carcinoma lobulillar clásico).
Como el compuesto en las composiciones farmacéuticas de la presente invención tiene actividad contra FGFR3, las composiciones farmacéuticas de la presente invención serán útiles en el tratamiento del mieloma múltiple y el cáncer de vejiga.
En particular, las composiciones farmacéuticas de la presente invención tienen actividad contra tumores con translocación de FGFR3-TACC3, en particular tumores de vejiga o cerebro o uroteliales con translocación de FGFR3-TACC3.
En particular, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para el tratamiento del mieloma múltiple positivo con translocación t (4;14).
En una realización, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento del sarcoma. En una realización, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento del cáncer de pulmón, por ejemplo, carcinoma de células escamosas.
Como el compuesto en las composiciones farmacéuticas de la presente invención tiene actividad contra FGFR2, las composiciones farmacéuticas de la presente invención serán útiles en el tratamiento de cánceres endometrial, ovárico, gástrico, hepatocelular, uterino, de cuello uterino y colorrectal. El FGFR2 también se sobreexpresa en el cáncer de ovario epitelial, por lo tanto las composiciones de la invención pueden ser específicamente útiles en el tratamiento del cáncer de ovario tal como el cáncer de ovario epitelial.
En una realización, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento del cáncer de pulmón, en particular NSCLC, carcinoma de células escamosas, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de próstata.
En una realización, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento del cáncer urotelial metastásico o quirúrgicamente irresecable, en particular cáncer urotelial metastásico o quirúrgicamente irresecable con alteraciones genómicas de FGFR (translocaciones, fusiones y/o mutaciones).
En una realización, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento del cáncer urotelial, en particular cáncer urotelial con alteraciones genómicas del FGFR (translocaciones, fusiones y/o mutaciones).
En una realización, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento del cáncer de vejiga no músculo invasivo, en particular el cáncer de vejiga no músculo invasivo con alteraciones genómicas del FGFR (translocaciones, fusiones y/o mutaciones).
En una realización, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de pulmón escamoso y cáncer de pulmón no escamoso, en particular cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de pulmón escamoso y cáncer de pulmón no escamoso con alteraciones genómicas del Fg Fr (translocaciones, fusiones y/o mutaciones).
En una realización, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento del sarcoma, por ejemplo, rabdomiosarcoma, en particular sarcoma, por ejemplo, rabdomiosarcoma, con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones).
En una realización, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de NSCLC avanzado o refractario, cáncer de mama, glioblastoma multiforme, cáncer urotelial, cáncer de ovario, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer gástrico y colangiocarcinoma, en particular NSCLC avanzado o refractario, cáncer de mama, glioblastoma multiforme, cáncer urotelial, cáncer de ovario, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer gástrico y colangiocarcinoma con alteraciones genómicas del FGFR (translocaciones, fusiones y/o mutaciones).
En una realización, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de colangiocarcinoma, en particular colangiocarcinoma con alteraciones genómicas de FGFR (translocaciones, fusiones y/o mutaciones).
Los cánceres pueden ser cánceres que son sensibles a la inhibición de uno o más FGFR seleccionados entre FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, por ejemplo, uno o más FGFR seleccionados entre FGFR1, FGFR2 o FGFR3.
Se puede determinar si un cáncer particular es sensible a la inhibición de la señalización de FGFR mediante un ensayo de crecimiento celular como se establece a continuación o mediante un método como se establece en la sección titulada "Métodos de diagnóstico".
Si un cáncer particular es o no sensible a la inhibición de la señalización de FGFR puede determinarse mediante un ensayo de crecimiento celular como se establece a continuación o mediante un método como se establece en la sección titulada "Métodos de diagnóstico".
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser particularmente útiles en el tratamiento o prevención de cánceres de un tipo asociado o caracterizado por la presencia de niveles elevados de FGFR. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de la población adulta. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de la población pediátrica. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de la población geriátrica.
En un aspecto de la invención, las composiciones farmacéuticas se administran diariamente de forma continua, preferiblemente una vez al día. Preferiblemente, la dosis diaria N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N- [3-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma varía desde 6 a 12 mg de equivalente de base, o es 6 mg de equivalente de base, 7 mg de equivalente de base, 8 mg de equivalente de base, 9 mg de equivalente de base, 10 mg de equivalente de base, 11 mg de equivalente de base o 12 mg de equivalente de base. La dosis diaria se administra preferiblemente una vez al día. Preferiblemente, la composición comprende la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N- [3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina. En un aspecto, la dosis diaria administrada de forma continua diaria es de 6 mg u 8 mg de base.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, un método para la profilaxis del cáncer en un sujeto, en particular un ser humano, o un método de tratamiento del cáncer en un paciente, en particular un ser humano, que comprende administrar al sujeto o al paciente una composición farmacéutica como se describe en este documento diariamente, preferiblemente todos los días una vez al día. Preferiblemente, la dosis diaria de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano- 1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma varía desde 6 a 12 mg de equivalente de base, o es 6 mg de equivalente de base, 7 mg de equivalente de base, 8 mg de equivalente de base, 9 mg de equivalente de base, 10 mg de equivalente de base, 11 mg de equivalente de base o 12 mg de equivalente de base. La dosis diaria se administra preferiblemente una vez al día. Preferiblemente, la composición comprende la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina. En un aspecto, la dosis diaria administrada de forma continua diaria es de 6 mg u 8 mg de base.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, el uso de una composición farmacéutica como se describe en este documento para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento del cáncer, en particular para el tratamiento del cáncer, en el que el medicamento se administra o se debe administrar diariamente. Preferiblemente, la dosis diaria de N-(3,5 -dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma varía desde 6 a 12 mg de equivalente de base, o es 6 mg de equivalente de base, 7 mg de equivalente de base, 8 mg de equivalente de base, 9 mg de equivalente de base, 10 mg de equivalente de base, 11 mg de equivalente de base o 12 mg de equivalente de base. La dosis diaria se administra preferiblemente una vez al día. Preferiblemente, la composición comprende la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina. En un aspecto, la dosis diaria administrada de forma continua diaria es de 6 mg u 8 mg de base.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, una composición farmacéutica como se describe en este documento para su uso en la profilaxis o el tratamiento del cáncer, en el que la composición se administra o se debe administrar diariamente. Un aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica de la invención para su uso en el tratamiento del cáncer, en el que el medicamento se administra o se debe administrar diariamente. Preferiblemente, la dosis diaria de N-(3,5-dimetoxifenil)- N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma varía desde 6 a 12 mg de equivalente de base, o es 6 mg de equivalente de base, 7 mg de equivalente de base, 8 mg de equivalente de base, 9 mg de equivalente de base, 10 mg de equivalente de base, 11 mg de equivalente de base o 12 mg de equivalente de base.
La dosis diaria se administra preferiblemente una vez al día. Preferiblemente, la composición comprende la base N-(3,5-dimetoxifenil)- N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina. En un aspecto, la dosis diaria administrada de forma continua diaria es de 6 mg u 8 mg de base.
En un aspecto de la presente invención, las composiciones farmacéuticas se administran en un programa de dosificación intermitente, preferiblemente un número de días consecutivos con la administración diaria de las composiciones farmacéuticas de la presente invención seguida de un número de días en los que no se administra tal composición (período libre de fármacos). Preferiblemente, la dosis diaria de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma varía desde 6 a 12 mg de equivalente de base, o es 6 mg de equivalente de base, 7 mg de equivalente de base, 8 mg de equivalente de base, 9 mg de equivalente de base, 10 mg de equivalente de base, 11 mg de equivalente de base o 12 mg de equivalente de base. La dosis diaria se administra preferiblemente una vez al día. Preferiblemente, la composición comprende la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin- 6-il]etano-1,2-diamina.
Un programa de dosificación intermitente de la presente invención es la administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención diariamente durante 3 semanas (3 semanas con tratamiento; 21 días consecutivos de administración del fármaco) seguido de 1 semana en la que no se administra dicha composición (1 semana sin tratamiento; 7 días consecutivos de período libre de fármacos). Luego se repite este ciclo. La dosis diaria se administra preferiblemente una vez al día.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, un método para la profilaxis del cáncer en un sujeto, en particular un ser humano, o un método de tratamiento del cáncer en un paciente, en particular un ser humano, que comprende administrar al sujeto o al paciente una composición farmacéutica como se describe en este documento en un programa de dosificación intermitente.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, un método para la profilaxis del cáncer en un sujeto, en particular un ser humano, o un método de tratamiento del cáncer en un paciente con cáncer, en particular un ser humano, que comprende administrar al sujeto o al paciente una composición de la presente invención diariamente durante 3 semanas (3 semanas con tratamiento), seguido de 1 semana sin tratamiento y repitiendo este ciclo de 3 semanas con tratamiento, 1 semana sin tratamiento. Preferiblemente, la dosis diaria de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1- metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma varía desde 6 a 12 mg de equivalente de base, o es 6 mg de equivalente de base, 7 mg de equivalente de base, 8 mg de equivalente de base, 9 mg de equivalente de base, 10 mg de equivalente de base, 11 mg de equivalente de base o 12 mg de equivalente de base. La dosis diaria se administra preferiblemente una vez al día. Preferiblemente la composición comprende la base N-(3,5-dimetoxifenil)- N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina. En particular, la dosis diaria de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma es 6 mg de equivalente de base, más en particular 6 mg de equivalente de base una vez al día durante 3 semanas, seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1- metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma).
Un programa de dosificación intermitente de la presente invención es la administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención durante 1 semana (1 semana con tratamiento; 7 días consecutivos de administración del fármaco) seguida de 1 semana en la que no se administra tal composición (1 semana sin tratamiento.; 7 días consecutivos de período libre de fármacos). Luego se repite este ciclo.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, un método para la profilaxis del cáncer en un sujeto o un método de tratamiento del cáncer en un paciente con cáncer que comprende administrar al sujeto o al paciente una composición de la presente invención diariamente durante 1 semana. (1 semana con tratamiento), seguida de 1 semana sin tratamiento y repitiendo este ciclo de 1 semana con tratamiento, 1 semana sin tratamiento. Preferiblemente, la dosis diaria de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin- 6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma varía desde 6 a 12 mg de equivalente de base, o es 6 mg de equivalente de base, 7 mg de equivalente de base, 8 mg de equivalente de base, 9 mg de equivalente de base, 10 mg de equivalente de base, 11 mg de equivalente de base o 12 mg de equivalente de base. La dosis diaria se administra preferiblemente una vez al día. Preferiblemente la composición comprende la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina. En particular, la dosis diaria de N-(3,5 -dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)- N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma es 10 mg o 12 mg de equivalente de base, más en particular 10 mg de equivalente de base una vez al día durante 1 semana, seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma).
Se describe, pero no según la invención reivindicada, el uso de una composición farmacéutica como se describe en este documento para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento del cáncer, en particular para el tratamiento del cáncer, en el que el medicamento se administra o se debe administrar diariamente durante 3 semanas (3 semanas con tratamiento), seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración del medicamento) y en el que se repite dicho ciclo de 3 semanas con tratamiento, 1 semana sin tratamiento. Preferiblemente, la dosis diaria de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano- 1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma varía desde 6 a 12 mg de equivalente de base, o es 6 mg de equivalente de base, 7 mg de equivalente de base, 8 mg de equivalente de base, 9 mg de equivalente de base, 10 mg de equivalente de base, 11 mg de equivalente de base o 12 mg de equivalente de base. La dosis diaria se administra preferiblemente una vez al día. Preferiblemente la composición comprende la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina. En particular, la dosis diaria de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma es 6 mg de equivalente de base, más en particular 6 mg de equivalente de base una vez al día durante 3 semanas, seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano- 1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma).
Se describe, pero no según la invención reivindicada, una composición farmacéutica como se describe en este documento para su uso en la profilaxis o el tratamiento del cáncer, en particular en el tratamiento del cáncer, en la que la composición se administra o se debe administrar diariamente durante 3 semanas (3 semanas con tratamiento), seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración del medicamento) y en el que se repite dicho ciclo de 3 semanas con tratamiento, 1 semana sin tratamiento. Un aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica de la invención para su uso en el tratamiento del cáncer, en la que el medicamento se administra o se debe administrar diariamente durante 3 semanas (3 semanas con tratamiento), seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración del medicamento), y en el que se repite dicho ciclo de 3 semanas con tratamiento, 1 semana sin tratamiento. Preferiblemente, la dosis diaria de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1- metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma varía desde 6 a 12 mg de equivalente de base, o es 6 mg de equivalente de base, 7 mg de equivalente de base, 8 mg de equivalente de base, 9 mg de equivalente de base, 10 mg de equivalente de base, 11 mg de equivalente de base o 12 mg de equivalente de base. La dosis diaria se administra preferiblemente una vez al día. Preferiblemente la composición comprende la base N-(3,5-dimetoxifenil)- N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina. En particular, la dosis diaria de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metiMH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma es 6 mg de equivalente de base, más en particular 6 mg de equivalente de base una vez al día durante 3 semanas, seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1- metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma).
Se describe, pero no según la invención reivindicada, el uso de una composición farmacéutica como se describe en este documento para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento del cáncer, en particular para el tratamiento del cáncer, en el que el medicamento se administra o se debe administrar diariamente durante 1 semana (1 semana con tratamiento), seguida de 1 semana sin tratamiento (sin administración del medicamento) y en el que se repite dicho ciclo de 1 semana con tratamiento 1 semana sin tratamiento. Preferiblemente, la dosis diaria de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano- 1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma varía desde 6 a 12 mg de equivalente de base, o es 6 mg de equivalente de base, 7 mg de equivalente de base, 8 mg de equivalente de base, 9 mg de equivalente de base, 10 mg de equivalente de base, 11 mg de equivalente de base o 12 mg de equivalente de base. La dosis diaria se administra preferiblemente una vez al día. Preferiblemente la composición comprende la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina. En particular, la dosis diaria de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N- [3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma es 10 mg o 12 mg de equivalente de base, más en particular 10 mg de equivalente de base una vez al día durante 1 semana, seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma).
Se describe, pero no según la invención reivindicada, una composición farmacéutica como se describe en este documento para su uso en la profilaxis o el tratamiento del cáncer, en particular en el tratamiento del cáncer, en la que la composición se administra o se debe administrar diariamente durante 1 semana (1 semana con tratamiento), seguida de 1 semana sin tratamiento (sin administración del medicamento) y en el que se repite dicho ciclo de 1 semana con tratamiento 1 semana sin tratamiento. Un aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica de la invención para su uso en el tratamiento del cáncer, en la que la composición se administra o se debe administrar diariamente durante 1 semana (1 semana con tratamiento), seguida de 1 semana sin tratamiento (sin administración del medicamento) y en el que se repite dicho ciclo de 1 semana con tratamiento 1 semana sin tratamiento. Preferiblemente, la dosis diaria de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1- metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma varía desde 6 a 12 mg de equivalente de base, o es 6 mg de equivalente de base, 7 mg de equivalente de base, 8 mg de equivalente de base, 9 mg de equivalente de base, 10 mg de equivalente de base, 11 mg de equivalente de base o 12 mg de equivalente de base. La dosis diaria se administra preferiblemente una vez al día. Preferiblemente la composición comprende la base N-(3,5-dimetoxifenil)- N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina. En particular, la dosis diaria de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma es 10 mg o 12 mg de equivalente de base, más en particular 10 mg de equivalente de base una vez al día durante 1 semana, seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración de N-(3,5-dimetoxifenil)- N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma).
La dosis diaria de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma se puede administrar mediante una composición farmacéutica según la presente invención, o mediante más de una composición farmacéutica según la presente invención. Estas más de una composición farmacéutica según la presente invención se pueden administrar por separado, simultánea o secuencialmente.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, la profilaxis o el tratamiento, en particular el tratamiento, del cáncer urotelial metastásico o no resecable quirúrgicamente, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (translocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 6 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica como se describe en este documento. Un aspecto de la presente invención es el tratamiento del cáncer urotelial metastásico o no resecable quirúrgicamente, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (translocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 6 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N-(1-metiletil)-N-[3-(1-metiMH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)- N’-(1-metiletil)-N-[3-(1-metiMH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica de la invención.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, la profilaxis o el tratamiento, en particular el tratamiento, del cáncer urotelial metastásico o quirúrgicamente irresecable, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (translocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 8 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N’-(1-metiletil)-N-[3-(1-metiMH-pirazol- 4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica como se describe en este documento. Un aspecto de la presente invención es el tratamiento del cáncer urotelial metastásico o quirúrgicamente irresecable, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 8 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N’-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)- N’-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica de la invención.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, la profilaxis o el tratamiento, en particular el tratamiento, del cáncer urotelial, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 6 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N’-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N’-(1- metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica como se describe en este documento. Un aspecto de la presente invención es el tratamiento del cáncer urotelial, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 6 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N’-(l-metiletil)- N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N’-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica de la invención.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, la profilaxis o el tratamiento, en particular el tratamiento, del cáncer urotelial, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 8 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N’-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N’-(1- metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica como se describe en este documento. Un aspecto de la presente invención es el tratamiento del cáncer urotelial, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 8 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N’-(l-metiletil)- N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N’-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica de la invención.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, la profilaxis o el tratamiento, en particular el tratamiento, del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de pulmón escamoso y cáncer de pulmón no escamoso, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 6 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N’-(1- metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N’-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin- 6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica como se describe en este documento. Un aspecto de la presente invención es el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de pulmón escamoso y cáncer de pulmón no escamoso, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 6 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)- N’-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N’-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-lHpirazol- 4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica de la invención.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, la profilaxis o el tratamiento, en particular el tratamiento, del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de pulmón escamoso y cáncer de pulmón no escamoso, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 8 mg de N(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1- metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin- 6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica como se describe en este documento.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, la profilaxis o el tratamiento, en particular el tratamiento, de NSCLC avanzado o refractario, cáncer de mama, glioblastoma multiforme, cáncer urotelial, cáncer de ovario, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer gástrico y colangiocarcinoma, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 9 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metiMH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica como se describe en este documento. Un aspecto de la presente invención es el tratamiento de NSCLC avanzado o refractario, cáncer de mama, glioblastoma multiforme, cáncer urotelial, cáncer de ovario, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer gástrico y colangiocarcinoma, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 9 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)- N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica de la invención.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, la profilaxis o el tratamiento, en particular el tratamiento, de NSCLC avanzado o refractario, cáncer de mama, glioblastoma multiforme, cáncer urotelial, cáncer de ovario, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer gástrico y colangiocarcinoma, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 6 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metiMH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica como se describe en este documento. Un aspecto de la presente invención es el tratamiento de NSCLC avanzado o refractario, cáncer de mama, glioblastoma multiforme, cáncer urotelial, cáncer de ovario, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer gástrico y colangiocarcinoma, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 6 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)- N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica de la invención.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, la profilaxis o el tratamiento, en particular el tratamiento, de NSCLC avanzado o refractario, cáncer de mama, glioblastoma multiforme, cáncer urotelial, cáncer de ovario, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer gástrico y colangiocarcinoma, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 8 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica como se describe en este documento. Un aspecto de la presente invención es el tratamiento de NSCLC avanzado o refractario, cáncer de mama, glioblastoma multiforme, cáncer urotelial, cáncer de ovario, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer gástrico y colangiocarcinoma, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 8 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)- N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica de la invención.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, la profilaxis o el tratamiento, en particular el tratamiento, del colangiocarcinoma, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 9 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2- diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)- N'-(1- metiletil)- N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica como se describe en este documento. Un aspecto de la presente invención es el tratamiento de colangiocarcinoma, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 9 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)- N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica de la invención.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, la profilaxis o el tratamiento, en particular el tratamiento, del colangiocarcinoma, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 6 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1- metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica como se describe en este documento. Un aspecto de la presente invención es el tratamiento de colangiocarcinoma, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 6 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)- N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica como se describe en este documento.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, la profilaxis o el tratamiento, en particular el tratamiento, del colangiocarcinoma, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 8 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2- diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1- metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica como se describe en este documento. Un aspecto de la presente invención es el tratamiento de colangiocarcinoma, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 8 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N-(1-metiletil)- N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica de la invención.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, la profilaxis o el tratamiento, en particular el tratamiento, del cáncer urotelial metastásico o quirúrgicamente irresecable, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 10 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica como se describe en este documento durante 1 semana (1 semana con tratamiento), seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración del medicamento) y en el que se repite dicho ciclo de 1 semana con tratamiento, 1 semana sin tratamiento. Un aspecto de la presente invención es el tratamiento del cáncer urotelial metastásico o quirúrgicamente irresecable, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 10 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1Hpirazol- 4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica de la invención durante 1 semana (1 semana con tratamiento), seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración del medicamento) y en el que se repite dicho ciclo de 1 semana con tratamiento, 1 semana sin tratamiento.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, la profilaxis o el tratamiento, en particular el tratamiento, del cáncer urotelial metastásico o quirúrgicamente irresecable, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 12 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica como se describe en este documento durante 1 semana (1 semana con tratamiento), seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración del medicamento) y en el que se repite dicho ciclo de 1 semana con tratamiento, 1 semana sin tratamiento. Un aspecto de la presente invención es el tratamiento del cáncer urotelial metastásico o quirúrgicamente irresecable, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 12 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1Hpirazol- 4-il)quinoxalin-6-il] etano- 1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica de la invención durante 1 semana (1 semana con tratamiento), seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración del medicamento) y en el que se repite dicho ciclo de 1 semana con tratamiento, 1 semana sin tratamiento.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, la profilaxis o el tratamiento, en particular el tratamiento, del cáncer urotelial metastásico o irresecable quirúrgicamente, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 6 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica como se describe en este documento durante 3 semanas (3 semanas con tratamiento), seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración del medicamento) y en el que se repite dicho ciclo de 3 semanas con tratamiento, 1 semana sin tratamiento. Un aspecto de la presente invención es el tratamiento del cáncer urotelial metastásico o quirúrgicamente irresecable, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 6 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica de la invención durante 3 semanas (3 semanas con tratamiento), seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración del medicamento) y en el que se repite dicho ciclo de 3 semanas con tratamiento, 1 semana sin tratamiento.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, la profilaxis o el tratamiento, en particular el tratamiento, del cáncer urotelial, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 10 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1- metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica como se describe en este documento durante 1 semana (1 semana con tratamiento), seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración del medicamento) y en el que se repite dicho ciclo de 1 semana con tratamiento, 1 semana sin tratamiento. Un aspecto de la presente invención es el tratamiento del cáncer urotelial, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 10 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)- N-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1Hpirazol- 4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica de la invención durante 1 semana (1 semana con tratamiento), seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración del medicamento) y en el que se repite dicho ciclo de 1 semana con tratamiento, 1 semana sin tratamiento.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, la profilaxis o el tratamiento, en particular el tratamiento, del cáncer urotelial, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 12 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1- metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica como se describe en este documento durante 1 semana (1 semana con tratamiento), seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración del medicamento) y en el que se repite dicho ciclo de 1 semana con tratamiento, 1 semana sin tratamiento. Un aspecto de la presente invención es el tratamiento del cáncer urotelial, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 12 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)- N-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1Hpirazol- 4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica de la invención durante 1 semana (1 semana con tratamiento), seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración del medicamento) y en el que se repite dicho ciclo de 1 semana con tratamiento, 1 semana sin tratamiento.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, la profilaxis o el tratamiento, en particular el tratamiento, del cáncer urotelial, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 6 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1- metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica como se describe en este documento durante 3 semanas (3 semanas con tratamiento), seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración del medicamento) y en el que se repite dicho ciclo de 3 semanas con tratamiento, 1 semana sin tratamiento. Un aspecto de la presente invención es el tratamiento del cáncer urotelial, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 6 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)- N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N- [3-(1-metil-1Hpirazol- 4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica de la invención durante 3 semanas (3 semanas con tratamiento), seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración del medicamento) y en el que se repite dicho ciclo de 3 semanas con tratamiento, 1 semana sin tratamiento.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, la profilaxis o el tratamiento, en particular el tratamiento, del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de pulmón escamoso y cáncer de pulmón no escamoso, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 10 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1- metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin- 6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica como se describe en este documento durante 1 semana (1 semana con tratamiento), seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración del medicamento) y en el que se repite dicho ciclo de 1 semana con tratamiento, 1 semana sin tratamiento. Un aspecto de la presente invención es el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de pulmón escamoso y cáncer de pulmón no escamoso, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 10 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1- metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica de la invención durante 1 semana (1 semana con tratamiento), seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración del medicamento) y en el que se repite dicho ciclo de 1 semana con tratamiento, 1 semana sin tratamiento.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, la profilaxis o el tratamiento, en particular el tratamiento, del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de pulmón escamoso y cáncer de pulmón no escamoso, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 12 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1- metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin- 6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica como se describe en este documento durante 1 semana (1 semana con tratamiento), seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración del medicamento) y en el que se repite dicho ciclo de 1 semana con tratamiento, 1 semana sin tratamiento. Un aspecto de la presente invención es el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de pulmón escamoso y cáncer de pulmón no escamoso, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 12 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1- metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica de la invención durante 1 semana (1 semana con tratamiento), seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración del medicamento) y en el que se repite dicho ciclo de 1 semana con tratamiento, 1 semana sin tratamiento.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, la profilaxis o el tratamiento, en particular el tratamiento, del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de pulmón escamoso y cáncer de pulmón no escamoso, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 6 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1- metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin- 6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica como se describe en este documento durante 3 semanas (3 semanas con tratamiento), seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración del medicamento) y en el que se repite dicho ciclo de 3 semanas con tratamiento, 1 semana sin tratamiento. Un aspecto de la presente invención es el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de pulmón escamoso y cáncer de pulmón no escamoso, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 6 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1- metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica de la invención durante 3 semanas (3 semanas con tratamiento), seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración del medicamento) y en el que se repite dicho ciclo de 3 semanas con tratamiento, 1 semana sin tratamiento.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, la profilaxis o el tratamiento, en particular el tratamiento, de NSCLC avanzado o refractario, cáncer de mama, glioblastoma multiforme, cáncer urotelial, cáncer de ovario, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer gástrico y colangiocarcinoma, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 10 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica como se describe en este documento durante 1 semana (1 semana con tratamiento) seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración del medicamento) y en el que se repite dicho ciclo de 1 semana con tratamiento, 1 semana sin tratamiento. Un aspecto de la presente invención es el tratamiento de NSCLC avanzado o refractario, cáncer de mama, glioblastoma multiforme, cáncer urotelial, cáncer de ovario, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer gástrico y colangiocarcinoma, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 10 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metiMH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica de la invención durante 1 semana (1 semana con tratamiento) seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración del medicamento) y en el que se repite dicho ciclo de 1 semana con tratamiento, 1 semana sin tratamiento.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, la profilaxis o el tratamiento, en particular el tratamiento, de NSCLC avanzado o refractario, cáncer de mama, glioblastoma multiforme, cáncer urotelial, cáncer de ovario, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer gástrico y colangiocarcinoma, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 12 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica como se describe en este documento durante 1 semana (1 semana con tratamiento) seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración del medicamento) y en el que se repite dicho ciclo de 1 semana con tratamiento, 1 semana sin tratamiento. Un aspecto de la presente invención es el tratamiento de NSCLC avanzado o refractario, cáncer de mama, glioblastoma multiforme, cáncer urotelial, cáncer de ovario, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer gástrico y colangiocarcinoma, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 12 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica de la invención durante 1 semana (1 semana con tratamiento) seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración del medicamento) y en el que se repite dicho ciclo de 1 semana con tratamiento, 1 semana sin tratamiento.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, la profilaxis o el tratamiento, en particular el tratamiento, de NSCLC avanzado o refractario, cáncer de mama, glioblastoma multiforme, cáncer urotelial, cáncer de ovario, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer gástrico y colangiocarcinoma, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 6 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica como se describe en este documento durante 3 semanas (3 semanas con tratamiento) seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración del medicamento) y en el que se repite dicho ciclo de 3 semanas con tratamiento, 1 semana sin tratamiento. Un aspecto de la presente invención es el tratamiento de NSCLC avanzado o refractario, cáncer de mama, glioblastoma multiforme, cáncer urotelial, cáncer de ovario, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer gástrico y colangiocarcinoma, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 6 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1Hpirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica de la invención durante 3 semanas (3 semanas con tratamiento) seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración del medicamento) y en el que se repite dicho ciclo de 3 semanas con tratamiento, 1 semana sin tratamiento.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, la profilaxis o el tratamiento, en particular el tratamiento, del colangiocarcinoma, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 10 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano- 1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1- metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica como se describe en este documento durante 1 semana (1 semana con tratamiento) seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración del medicamento) y en el que se repite dicho ciclo de 1 semana con tratamiento, 1 semana sin tratamiento. Un aspecto de la presente invención es el tratamiento de colangiocarcinoma, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 10 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1Hpirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica de la invención durante 1 semana (1 semana con tratamiento) seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración del medicamento) y en el que se repite dicho ciclo de 1 semana con tratamiento, 1 semana sin tratamiento.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, la profilaxis o el tratamiento, en particular el tratamiento, del colangiocarcinoma, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 12 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano- 1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1- metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica como se describe en este documento durante 1 semana (1 semana con tratamiento) seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración del medicamento) y en el que se repite dicho ciclo de 1 semana con tratamiento, 1 semana sin tratamiento. Un aspecto de la presente invención es el tratamiento de colangiocarcinoma, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 12 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1Hpirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica de la invención durante 1 semana (1 semana con tratamiento) seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración del medicamento) y en el que se repite dicho ciclo de 1 semana con tratamiento, 1 semana sin tratamiento.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, la profilaxis o el tratamiento, en particular el tratamiento, del colangiocarcinoma, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 6 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1- metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica como se describe en este documento durante 3 semanas (3 semanas con tratamiento) seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración del medicamento) y en el que se repite dicho ciclo de 3 semanas con tratamiento, 1 semana sin tratamiento. Un aspecto de la presente invención es el tratamiento de colangiocarcinoma, en particular con alteraciones genómicas del FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones), en el que 6 mg de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, en particular la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1Hpirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, se administra o se debe administrar diariamente, en particular una vez al día, como una o más, en particular más de una, composición farmacéutica de la invención durante 3 semanas (3 semanas con tratamiento) seguido de 1 semana sin tratamiento (sin administración del medicamento) y en el que se repite dicho ciclo de 3 semanas con tratamiento, 1 semana sin tratamiento.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden usar en combinación con otros agentes contra el cáncer. Por ejemplo, puede ser beneficioso combinar las composiciones farmacéuticas de la presente invención con otro agente que actúe a través de un mecanismo diferente para regular el crecimiento celular, tratando de este modo diferentes rasgos característicos del desarrollo del cáncer. A continuación se exponen ejemplos de tales combinaciones.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser útiles para tratar otras afecciones que resultan de trastornos en la proliferación tales como diabetes mellitus tipo II o no insulinodependiente, enfermedades autoinmunes, trauma craneal, accidente cerebrovascular, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas tales como Alzheimer, enfermedad de las neuronas motoras, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal y enfermedad de Pick, por ejemplo, enfermedades autoinmunes y enfermedades neurodegenerativas.
Un subgrupo de enfermedad y afecciones en los que las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser útiles consiste en enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares y cicatrización de heridas.
También se sabe que el FGFR desempeña un papel en la apoptosis, angiogénesis, proliferación, diferenciación y transcripción y, por lo tanto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención también podrían ser útiles en el tratamiento de las siguientes enfermedades distintas del cáncer; enfermedades inflamatorias crónicas, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis mediada por autoinmunidad, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, diabetes mellitus autoinmune, reacciones de hipersensibilidad al eccema, asma, COPD, rinitis y enfermedad del tracto respiratorio superior; enfermedades cardiovasculares, por ejemplo, hipertrofia cardíaca, reestenosis, aterosclerosis; trastornos neurodegenerativos, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con el SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrópica, retinitis pigmentosa, atropía muscular espinal y degeneración cerebelosa; glomerulonefritis; síndromes mielodisplásicos, infartos de miocardio asociados a lesión isquémica, accidente cerebrovascular y lesión por reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades hepáticas inducidas por toxinas o relacionadas con el alcohol, enfermedades hematológicas, por ejemplo, anemia crónica y anemia aplásica; enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético, por ejemplo, osteoporosis y artritis, rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades renales y dolor por cáncer.
Además, las mutaciones de FGFR2 están asociadas con varias anomalías graves en el desarrollo esquelético humano y, de este modo, las composiciones farmacéuticas de la presente invención podrían ser útiles en el tratamiento de anomalías en el desarrollo esquelético humano, incluida la osificación anormal de suturas craneales (craneosinostosis), Síndrome de Apert (AP), síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de la cutis girada de Beare-Stevenson y síndrome de Pfeiffer.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser particularmente útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades esqueléticas. Las enfermedades esqueléticas particulares son la acondroplasia o el enanismo tanatofórico (también conocido como displasia tanatofórica).
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser particularmente útiles en el tratamiento o prevención de patologías en las que la fibrosis progresiva es un síntoma. Las afecciones fibróticas en las que las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento incluyen enfermedades que exhiben un deposición anormal o excesiva de tejido fibroso, por ejemplo en cirrosis hepática, glomerulonefritis, fibrosis pulmonar, fibrosis sistémica, artritis reumatoide, así como el procedimiento de cicatrización de heridas. En particular, las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden ser útiles en el tratamiento de la fibrosis pulmonar, en particular en la fibrosis pulmonar idiopática.
La sobreexpresión y activación de FGFR en la vasculatura asociada a tumores también ha sugerido un papel para las composiciones farmacéuticas de la presente invención en la prevención y la interrupción del inicio de la angiogénesis tumoral. En particular, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer, metástasis, leucemias tales como CLL, enfermedades oculares tales como degeneración macular relacionada con la edad en particular forma húmeda de degeneración macular relacionada con la edad, retinopatías proliferativas isquémicas tales como retinopatía del prematuro (ROP) y retinopatía diabética, artritis reumatoide y hemangioma.
Se proporcionan composiciones farmacéuticas que pueden ser útiles para prevenir o tratar, en particular como un aspecto de la invención en el tratamiento de, enfermedades o afecciones mediadas por quinasas FGFR.
En una realización, se proporciona una composición farmacéutica para su uso en la profilaxis o el tratamiento, en particular en el tratamiento, de una enfermedad o afección mediada por una quinasa FGFR.
De este modo, por ejemplo, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser útiles para aliviar o reducir la incidencia del cáncer. Por lo tanto, en una realización adicional, se proporciona una composición farmacéutica de la invención para su uso en la profilaxis o el tratamiento, en particular el tratamiento, del cáncer. En una realización, la composición farmacéutica de la invención es para su uso en la profilaxis o el tratamiento del cáncer dependiente de FGFR. En una realización, la composición farmacéutica de la invención es para su uso en la profilaxis o el tratamiento del cáncer mediado por quinasas FGFR.
De acuerdo con lo anterior, la especificación proporciona, entre otras cosas:
- Un método para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por una quinasa FGFR, método que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una composición farmacéutica como se define en este documento.
- Un método para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad o afección como se describe en este documento, método que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una composición farmacéutica como se define en este documento.
- Un método para la profilaxis o el tratamiento del cáncer, método que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una composición farmacéutica como se define en este documento.
- Un método para aliviar o reducir la incidencia de una enfermedad o afección mediada por una quinasa FGFR, método que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una composición farmacéutica como se define en este documento.
- Un método para inhibir una quinasa FGFR, método que comprende poner en contacto la quinasa con una composición farmacéutica inhibidora de quinasa como se define en este documento.
- Un método para modular un procedimiento celular (por ejemplo, división celular) inhibiendo la actividad de una quinasa FGFR usando una composición farmacéutica como se define en este documento.
- Una composición farmacéutica como se define en este documento para su uso para modular un procedimiento celular (por ejemplo, división celular) inhibiendo la actividad de una quinasa FGFR.
- Una composición farmacéutica como se define en este documento para su uso en la profilaxis o el tratamiento del cáncer, en particular el tratamiento del cáncer.
- Una composición farmacéutica como se define en este documento para su uso para modular (por ejemplo, inhibir) FGFR.
- El uso de una composición farmacéutica como se define en este documento para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad o condición mediada por una quinasa FGFR, la composición farmacéutica como se define en este documento.
- El uso de una composición farmacéutica como se define en este documento para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad o afección como se describe en este documento.
- El uso de una composición farmacéutica como se define en este documento para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento, en particular el tratamiento, del cáncer.
- El uso de una composición farmacéutica como se define en este documento para la fabricación de un medicamento para modular (por ejemplo, inhibir) la actividad de FGFR.
- Uso de una composición farmacéutica como se define en este documento en la fabricación de un medicamento para modular un procedimiento celular (por ejemplo, división celular) inhibiendo la actividad de una quinasa FGFR.
- El uso de una composición farmacéutica como se define en este documento para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad o afección caracterizada por una regulación positiva de una quinasa FGFR (por ejemplo, FGFR1 o FGFR2 o FGFR3 o FGFR4).
- El uso de una composición farmacéutica como se define en este documento para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de un cáncer, siendo el cáncer uno que se caracteriza por la regulación positiva de una quinasa FGFR (por ejemplo, FGFR1 o FGFR2 o FGFR3 o FGFR4).
- El uso de una composición farmacéutica como se define en este documento para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento del cáncer en un paciente seleccionado de una subpoblación que posee una aberración genética de la quinasa FGFR3.
- El uso de una composición farmacéutica como se define en este documento para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento del cáncer en un paciente al que se le ha diagnosticado que forma parte de una subpoblación que posee una aberración genética de la quinasa FGFR3.
- Un método para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad o afección caracterizada por una regulación positiva de una quinasa FGFR (por ejemplo, FGFR1 o FGFR2 o FGFR3 o FGFR4), comprendiendo el método administrar una composición farmacéutica como se define en este documento.
- Un método para aliviar o reducir la incidencia de una enfermedad o afección caracterizada por la regulación positiva de una quinasa FGFR (por ejemplo, FGFR1 o FGFR2 o FGFR3 o FGFR4), comprendiendo el método administrar una composición farmacéutica como se define en este documento.
-Un método para la profilaxis o el tratamiento de (o aliviar o reducir la incidencia de) cáncer en un paciente que padece o se sospecha que padece cáncer; método que comprende (i) someter a un paciente a una prueba de diagnóstico para determinar si el paciente posee una aberración genética del gen FGFR3; y (ii) cuando el paciente posea dicha variante, administrar posteriormente al paciente una composición farmacéutica como se define en este documento que tiene actividad inhibidora de la quinasa FGFR3.
- Un método para la profilaxis o tratamiento de (o aliviar o reducir la incidencia de) una enfermedad o afección caracterizada por una regulación positiva de una quinasa FGFR (por ejemplo, FGFR1 o FGFR2 o FGFR3 o FGFR4); método que comprende (i) someter a un paciente a una prueba de diagnóstico para detectar un marcador característico de regulación positiva de una quinasa FGFR (por ejemplo, FGFR1 o FGFR2 o FGFR3 o FGFR4) y (ii) cuando la prueba de diagnóstico es indicativa de regulación positiva de una FGFR quinasa, a partir de entonces administrar al paciente una composición farmacéutica como se define en este documento que tiene actividad inhibidora de FGFR quinasa.
- Un método para la profilaxis o tratamiento de (o aliviar o reducir la incidencia de) una enfermedad o afección caracterizada por una mutación, translocación, fusión de FGFR, en particular una mutación, translocación, fusión de FGFR2 o FGFR3; método que comprende (i) someter a un paciente a una prueba de diagnóstico para detectar un marcador característico de una mutación, translocación, fusión de FGFR, en particular una mutación, translocación, fusión de FGFR2 o FGFR3, y (ii) cuando la prueba de diagnóstico es indicativa de una mutación, translocación, fusión de FGFR, en particular una mutación, translocación, fusión de FGFR2 o FGFR3, a partir de entonces administrar al paciente una composición farmacéutica como se define en este documento que tiene actividad inhibidora de quinasa de FGFR.
En una realización, la enfermedad mediada por quinasas FGFR es una enfermedad relacionada con la oncología (por ejemplo, cáncer). En una realización, la enfermedad mediada por las quinasas FGFR es una enfermedad no relacionada con la oncología (por ejemplo, cualquier enfermedad descrita en este documento que excluya el cáncer). En una realización, la enfermedad mediada por quinasas FGFR es una afección descrita en este documento. En una realización, la enfermedad mediada por quinasas FGFR es una afección esquelética descrita en este documento. Las anomalías particulares en el desarrollo esquelético humano, incluyen osificación anormal de suturas craneales (craneosinostosis), síndrome de Apert (AP), síndrome de Crouzon, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome cutis girado de Beare-Stevenson, síndrome de Pfeiffer, acondroplasia y enanismo tanatofórico (también conocido como displasia tanatofórica).
Quinasas mutadas
Pueden surgir mutaciones de quinasas resistentes a fármacos en poblaciones de pacientes tratados con inhibidores de quinasas. Estos ocurren, en parte, en las regiones de la proteína que se unen o interactúan con el inhibidor particular usado en terapia. Tales mutaciones reducen o aumentan la capacidad del inhibidor para unirse e inhibir la quinasa en cuestión. Esto puede ocurrir en cualquiera de los residuos de aminoácidos que interactúan con el inhibidor o son importantes para apoyar la unión de dicho inhibidor a la diana. Un inhibidor que se une a una quinasa diana sin requerir la interacción con el residuo de aminoácido mutado probablemente no se verá afectado por la mutación y seguirá siendo un inhibidor eficaz de la enzima.
Un estudio en muestras de pacientes con cáncer gástrico mostró la presencia de dos mutaciones en FGFR2, Ser167Pro en el exón IIIa y una mutación del sitio de corte y empalme 940-2A-G en el exón IIIc. Estas mutaciones son idénticas a las mutaciones que activan la línea germinal que causan síndromes de craneosinostosis y se observaron en el 13 % de los tejidos del cáncer gástrico primario estudiados. Además, se observaron mutaciones activadoras en FGFR3 en el 5 % de las muestras de pacientes probadas y la sobreexpresión de FGFR se ha correlacionado con un mal pronóstico en este grupo de pacientes.
Además, hay translocaciones cromosómicas o mutaciones puntuales que se han observado en FGFR que dan lugar a estados biológicos de ganancia de función, sobreexpresados o constitutivamente activos.
Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención encontrarían una aplicación particular en relación con los cánceres que expresan un diana molecular mutada tal como FGFR. El diagnóstico de tumores con tales mutaciones se podría realizar usando técnicas conocidas por un experto en la técnica y como se describe en este documento, tales como RTPCR y FISH.
Se ha sugerido que las mutaciones de un residuo de treonina conservado en el sitio de unión de ATP de FGFR darían como resultado resistencia al inhibidor. El aminoácido valina 561 ha sido mutado a una metionina en FGFR1 que corresponde a mutaciones previamente reportadas encontradas en Abl (T315) y EGFR (T766) que se ha demostrado que confieren resistencia a inhibidores selectivos. Los datos del ensayo para FGFR1 V561M mostraron que esta mutación confería resistencia a un inhibidor de tirosina quinasa en comparación con la del tipo salvaje.
Métodos de diagnóstico
Antes de la administración de una composición farmacéutica de la presente invención, se puede examinar a un paciente para determinar si una enfermedad o afección que el paciente padece o puede estar sufriendo es susceptible de tratamiento con un compuesto que tenga actividad contra FGFR.
Por ejemplo, una muestra biológica tomada de un paciente puede analizarse para determinar si una afección o enfermedad, tal como el cáncer, que el paciente padece o puede padecer es una que se caracteriza por una anomalía genética o una expresión de proteína anormal que conduce a la regulación positiva de los niveles o la actividad de FGFR o a la sensibilización de una ruta a la actividad normal del FGFR, o a la regulación positiva de estas rutas de señalización del factor de crecimiento, tal como los niveles de ligando del factor de crecimiento o la actividad del ligando del factor de crecimiento o a la regulación positiva de una ruta bioquímica aguas abajo de la activación de FGFR
Los ejemplos de tales anomalías que dan como resultado la activación o sensibilización de la señal de FGFR incluyen la pérdida o inhibición de las rutas apoptóticas, la regulación positiva de los receptores o ligandos o la presencia de variantes mutantes de los receptores o ligandos, por ejemplo, variantes de PTK. Los tumores con mutantes de FGFR1, FGFR2 o FGFR3 o FGFR4 o con regulación positiva, en particular sobreexpresión de FGFR1, o mutantes de ganancia de función de FGFR2 o FGFR3 pueden ser particularmente sensibles a los inhibidores de FGFR.
Por ejemplo, se han identificado mutaciones puntuales que engendran ganancia de función en FGFR2 en un número de afecciones. En particular, se han identificado mutaciones activadoras en FGFR2 en el 10 % de los tumores endometriales.
Además, se han identificado aberraciones genéticas del receptor tirosina quinasa de FGFR3 tales como translocaciones cromosómicas o mutaciones puntuales que dan como resultado receptores de FGFR3 expresados ectópicamente o desregulados, constitutivamente activos y están vinculados a un subconjunto de mielomas múltiples, carcinomas de vejiga y cuello uterino. Se ha identificado una mutación particular T674I del receptor de PDGF en pacientes tratados con imatinib. Además, se demostró una amplificación del gen de 8p12-p11.2 en ~ 50 % de los casos del cáncer de mama lobulillar (CLC) y se demostró que esto estaba relacionado con un aumento de la expresión de FGFR1. Los estudios preliminares con ARNip dirigido contra FGFR1, o un inhibidor de molécula pequeña del receptor, mostraron que las líneas celulares que albergan esta amplificación son particularmente sensibles a la inhibición de esta ruta de señalización.
Alternativamente, una muestra biológica tomada de un paciente se puede analizar para determinar la pérdida de un regulador negativo o supresor de FGFR. En el presente contexto, el término "pérdida" abarca la deleción de un gen que codifica el regulador o supresor, el truncamiento del gen (por ejemplo, por mutación), el truncamiento del producto transcrito del gen o la inactivación del producto transcrito (por ejemplo, por mutación puntual) o secuestro por otro producto génico.
El término regulación positiva incluye expresión elevada o sobreexpresión, incluida la amplificación génica (esto es, múltiples copias génicas) y expresión aumentada por un efecto transcripcional, e hiperactividad y activación, incluida la activación por mutaciones. De este modo, el paciente puede someterse a una prueba de diagnóstico para detectar un marcador característico de regulación positiva de FGFR. El término diagnóstico incluye el cribado. Por marcador se incluyen marcadores genéticos que incluyen, por ejemplo, la medición de la composición del ADN para identificar mutaciones de FGFR. El término marcador también incluye marcadores que son característicos de la regulación positiva de FGFR, incluida la actividad enzimática, los niveles de enzima, el estado de la enzima (por ejemplo, fosforilada o no) y los niveles de ARNm de las proteínas mencionadas anteriormente.
Las pruebas de diagnóstico y cribado se realizan por lo general en una muestra biológica seleccionada de muestras de biopsia de tumor, muestras de sangre (aislamiento y enriquecimiento de células tumorales desprendidas), biopsias de heces, esputo, análisis de cromosomas, líquido pleural, líquido peritoneal, lanzas bucales, biopsia u orina. Los expertos en la técnica conocen métodos de identificación y análisis de mutaciones y regulación positiva de proteínas. Los métodos de cribado podrían incluir, entre otros, métodos estándar tales como la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) o la hibridación in situ tal como la hibridación fluorescente in situ (FISH).
La identificación de un individuo que porta una mutación en FGFR puede significar que el paciente sería particularmente apropiado para el tratamiento con un inhibidor de FGFR y, por tanto, con una composición farmacéutica como se define en este documento. Los tumores se pueden cribar preferentemente para detectar la presencia de una variante de FGFR antes del tratamiento. El procedimiento de cribado implicará por lo general secuenciación directa, análisis de micromatrices de oligonucleótidos o un anticuerpo específico mutante. Además, el diagnóstico de tumores con tales mutaciones se podría realizar usando técnicas conocidas por un experto en la técnica y como se describe en este documento, tales como RT-PCR y FISH.
Además, las formas mutantes de, por ejemplo, FGFR, se pueden identificar mediante secuenciación directa de, por ejemplo, biopsias tumorales usando PCR y métodos para secuenciar productos de PCR directamente como se describió anteriormente. El experto en la técnica reconocerá que todas estas técnicas bien conocidas para la detección de la sobreexpresión, activación o mutaciones de las proteínas mencionadas anteriormente podrían ser aplicables en el presente caso.
En el cribado por RT-PCR, el nivel de ARNm en el tumor se evalúa creando una copia de ADNc del ARNm seguido de amplificación del ADNc por PCR. Los expertos en la técnica conocen los métodos de amplificación por PCR, la selección de cebadores y las condiciones para la amplificación. Las manipulaciones de ácidos nucleicos y la PCR se llevan a cabo mediante métodos estándar, como se describe, por ejemplo, en Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., o Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego. Las reacciones y manipulaciones que implican técnicas de ácido nucleico también se describen en Sambrook et al., (2001), 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Alternativamente, se puede usar un kit disponible comercialmente para RT-PCR (por ejemplo, Roche Molecular Biochemicals), o una metodología como se establece en las patentes de Estados Unidos ,666,828; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659, 5,272,057, 5,882,864, y 6,218,529. Un ejemplo de una técnica de hibridación in situ para evaluar la expresión de ARNm sería la hibridación in situ por fluorescencia (FISH) (véase Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649).
Generalmente, la hibridación in situ comprende las siguientes etapas principales: (1) fijación del tejido que se va a analizar; (2) tratamiento de prehibridación de la muestra para aumentar la accesibilidad del ácido nucleico diana y reducir la unión inespecífica; (3) hibridación de la mezcla de ácidos nucleicos con el ácido nucleico en la estructura biológica o tejido; (4) lavados posteriores a la hibridación para eliminar los fragmentos de ácido nucleico no unidos en la hibridación, y (5) detección de los fragmentos de ácido nucleico hibridados. Las sondas usadas en tales aplicaciones se marcan por lo general, por ejemplo, con radioisótopos o indicadores fluorescentes. Las sondas preferidas son suficientemente largas, por ejemplo, de aproximadamente 50, 100 o 200 nucleótidos a aproximadamente 1000 o más nucleótidos, para permitir la hibridación específica con el(los) ácido(s) nucleicos diana en condiciones rigurosas. Los métodos estándar para realizar FISH se describen en Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Protocolos actuales en biología molecular, John Wiley & Sons Inc e hibridación in situ de fluorescencia: descripción técnica de John M. S. Bartlett en Diagnóstico molecular del cáncer, métodos y protocolos, 2a ed.; ISBN: 1-59259-760-2; Marzo de 2004, págs. 077-088; Serie: Métodos en Medicina Molecular.
Los métodos para el perfil de expresión génica están descritos por (DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3). Brevemente, el protocolo es el siguiente: se sintetiza ADNc bicatenario a partir de ARN total usando un oligómero (dT) 24 para cebar la síntesis de ADNc de primera cadena, seguido de la síntesis de ADNc de segunda cadena con cebadores hexámeros aleatorios. El ADNc bicatenario se usa como plantilla para la transcripción in vitro de ARNc usando ribonucleótidos biotinilados. El ARNc se fragmenta químicamente según los protocolos descritos por Affymetrix (Santa Clara, CA, EE. UU.), y luego se hibrida durante la noche en Human Genome Arrays.
Alternativamente, los productos proteicos expresados a partir de los ARNm se pueden ensayar mediante inmunohistoquímica de muestras tumorales, inmunoensayo en fase sólida con placas de microtitulación, transferencia Western, electroforesis en gel de poliacrilamida SDS bidimensional, ELISA, citometría de flujo y otros métodos conocidos en la técnica para la detección de proteínas específicas. Los métodos de detección incluirían el uso de anticuerpos específicos del sitio. El experto en la técnica reconocerá que todas estas técnicas bien conocidas para la detección de la regulación positiva de FGFR, o la detección de variantes o mutantes de FGFR podrían ser aplicables en el presente caso.
Los niveles anormales de proteínas tales como FGFR se pueden medir usando ensayos enzimáticos estándar, por ejemplo, los ensayos descritos en este documento. La activación o sobreexpresión también podría detectarse en una muestra de tejido, por ejemplo, un tejido tumoral. Midiendo la actividad de la tirosina quinasa con un ensayo tal como el de Chemicon International. La tirosina quinasa de interés se inmunoprecipitaría del lisado de muestra y se mediría su actividad.
Los métodos alternativos para la medición de la sobreexpresión o activación de FGFR, incluidas las isoformas del mismo, incluyen la medición de la densidad de microvasos. Esto se puede medir, por ejemplo, usando métodos descritos por Orre and Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2) 101-8). Los métodos de ensayo también incluyen el uso de marcadores.
Por lo tanto, todas estas técnicas también se podrían usar para identificar tumores particularmente apropiados para el tratamiento con las composiciones farmacéuticas de la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son particularmente útiles en el tratamiento de un paciente que tiene un FGFR mutado. La mutación G697C en FGFR3 se observa en el 62 % de los carcinomas de células escamosas orales y provoca la activación constitutiva de la actividad quinasa. También se han identificado mutaciones activadoras de FGFR3 en casos de carcinoma de vejiga. Estas mutaciones fueron de 6 tipos con diversos grados de prevención: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375c , K652Q. Además, se ha encontrado que un polimorfismo Gly388Arg en FGFR4 está asociado con una mayor incidencia y agresividad del cáncer de próstata, colon, pulmón, hígado (HCC) y mama. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son particularmente útiles en el tratamiento de un paciente que tiene una translocación de FGFR3-TACC3.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, el uso de una composición farmacéutica de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o afección en un paciente que ha sido cribado y se ha determinado que padece, o corre el riesgo de padecer, una enfermedad o afección que sería susceptible de tratamiento con un compuesto que tenga actividad contra FGFR.
Las mutaciones particulares para las que se criba un paciente incluyen mutaciones G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q en FGFR3 y polimorfismo Gly388Arg en FGFR4.
En otro aspecto, la invención incluye una composición farmacéutica de la presente invención para su uso en la profilaxis o el tratamiento del cáncer en un paciente seleccionado de una subpoblación que posee una variante del gen FGFR (por ejemplo, mutación G697C en FGFR3 y polimorfismo Gly388Arg en FGFR4).
Las composiciones farmacéuticas como se describe en este documento son útiles para el tratamiento del cáncer, en particular cáncer de vejiga, cáncer urotelial, cáncer urotelial metastásico, cáncer urotelial no resecable quirúrgicamente, cáncer de mama, glioblastoma, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón escamoso, adenocarcinoma pulmonar.
Las composiciones farmacéuticas como se describen en este documento son útiles para el tratamiento del cáncer, en particular cáncer gástrico, colangiocarcinoma, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, cáncer de pulmón no escamoso, en particular con alteraciones genómicas de FGFR (traslocaciones, fusiones y/o mutaciones).
Se describe, pero no según la invención reivindicada, que se contempla una combinación de una composición farmacéutica de la presente invención con otro agente contra el cáncer, especialmente para su uso como medicamento, más específicamente para su uso en el tratamiento del cáncer o enfermedades relacionadas como se describen en este documento.
Para el tratamiento de las afecciones anteriores, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden emplearse ventajosamente en combinación con uno o más de otros agentes medicinales, más particularmente, con otros agentes o adyuvantes contra el cáncer en la terapia del cáncer. Los ejemplos de agentes o adyuvantes contra el cáncer (agentes de apoyo en la terapia) incluyen, pero no se limitan a:
- compuestos de coordinación de platino, por ejemplo cisplatino opcionalmente combinado con amifostina, carboplatino u oxaliplatino;
- compuestos de taxano, por ejemplo, paclitaxel, partículas unidas a proteínas de paclitaxel (Abraxane™) o docetaxel; - inhibidores de la topoisomerasa I tales como compuestos de camptotecina, por ejemplo, irinotecán, SN-38, topotecán, topotecán hcl;
- inhibidores de la topoisomerasa II tales como epipodofilotoxinas antitumorales o derivados de podofilotoxina, por ejemplo etopósido, etopósido fosfato o tenipósido;
- alcaloides de la vinca antitumorales, por ejemplo, vinblastina, vincristina o vinorelbina;
- derivados de nucleósidos antitumorales, por ejemplo, 5-fluorouracilo, leucovorina, gemcitabina, gemcitabina hcl, capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina;
- agentes alquilantes tal como mostaza nitrogenada o nitrosourea, por ejemplo, ciclofosfamida, clorambucilo, carmustina, tiotepa, mefalan (melfalán), lomustina, altretamina, busulfán, dacarbazina, estramustina, ifosfamida, opcionalmente en combinación con mesna, pipobroman, procarbazina, estreptozocina, telozolomida, uracilo;
- derivados de antraciclina antitumorales por ejemplo daunorrubicina, doxorrubicina opcionalmente en combinación con dexrazoxano, doxil, idarubicina, mitoxantrona, epirrubicina, epirrubicina hcl, valrubicina;
- moléculas que se dirigen al receptor de IGF-1, por ejemplo, picropodofilina;
- derivados de tetracarcina, por ejemplo, tetrocarcina A;
- glucocorticoide, por ejemplo, prednisona;
- anticuerpos, por ejemplo, trastuzumab (anticuerpo HER2), rituximab (anticuerpo CD20), gemtuzumab, gemtuzumab ozogamicina, cetuximab, pertuzumab, bevacizumab, alemtuzumab, eculizumab, ibritumomab tiuxetan, nofetumomab, panitumomab, tositumomab, CNTO 328;
- antagonistas de los receptores de estrógenos o moduladores o inhibidores selectivos de los receptores de estrógenos de la síntesis de estrógenos, por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, droloxifeno, faslodex, raloxifeno o letrozol;
- inhibidores de la aromatasa tal como exemestano, anastrozol, letrazol, testolactona y vorozol;
- agentes diferenciadores tales como retinoides, vitamina D o ácido retinoico y agentes bloqueadores del metabolismo del ácido retinoico (RAMBA) por ejemplo accutane;
- inhibidores de la ADN metiltransferasa, por ejemplo, azacitidina o decitabina;
- antifolatos, por ejemplo premetrexed disódico;
- antibióticos, por ejemplo, antinomicina D, bleomicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina, levamisol, plicamicina, mitramicina;
- antimetabolitos, por ejemplo, clofarabina, aminopterina, arabinósido o metotrexato de citosina, azacitidina, citarabina, floxuridina, pentostatina, tioguanina;
- agentes inductores de apoptosis y agentes antiangiogénicos tales como inhibidores de Bcl-2 por ejemplo YC 137, BH 312, ABT 737, gosipol, HA 14-1, TW 37 o ácido decanoico;
- agentes aglutinantes de tubulina, por ejemplo, combrestatina, colchicinas o nocodazol;
- inhibidores de la quinasa (por ejemplo, inhibidores de EGFR (receptor del factor de crecimiento epitelial), MTKI (inhibidores de quinasa de múltiples diana), inhibidores de mTOR, inhibidores de cmet), por ejemplo, flavoperidol, mesilato de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, ditosilato de lapatinib, sorafenib, sunitinib, maleato de sunitinib, temsirolimus, 6-{difluoro[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)[1,2,4]triazolo[ 4,3-b]piridazin-3-il]metil}quinolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, 6-[difluoro(6-piridin-4-il[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil]quinolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
- inhibidores de la farnesiltransferasa, por ejemplo tipifarnib;
- inhibidores de histona desacetilasa (HDAC), por ejemplo butirato de sodio, suberoilanilida del ácido hidroxámico (SAHA), depsipéptido (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, tricostatina A, vorinostat;
- Inhibidores de la ruta ubiquitina-proteasoma por ejemplo PS-341, MLN.41 o bortezomib;
- Yondelis- trabectedina;
- agentes que impactan en el sistema inmunológico pertenecientes a la actividad contra el cáncer tales como, pero sin limitarse a, anti-CTLA4, anti-PD-1, anti-PDL-1, OX40, vacunas contra el cáncer;
- radioterapia en forma de radiación de haz externo o radioisótopos como fuentes implantables o fuente aplicada temporalmente o radioisótopos conjugados con otras moléculas;
- Inhibidores de la telomerasa, por ejemplo, telomestatina;
- Inhibidores de metaloproteinasas de la matriz, por ejemplo batimastat, marimastat, prinostat o metastat.
- Interleucinas recombinantes, por ejemplo, aldesleucina, denileucina diftitox, interferón alfa 2a, interferón alfa 2b, peginterferón alfa 2b.
- Inhibidores de MAPK
- Retinoides, por ejemplo, alitretinoína, bexaroteno, tretinoína.
- trióxido de arsénico
- Asparaginasa
- Esteroides, por ejemplo, propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato), dexametasona.
- Agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, por ejemplo, abarelix, acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolida.
-Talidomida, lenalidomida
- Mercaptopurina, mitotano, pamidronato, pegademasa, pegaspargasa, rasburicasa
- miméticos de BH3, por ejemplo ABT-737
- Inhibidores de MEK, por ejemplo, PD98059, AZD6244, CI-1040
- análogos del factor estimulante de colonias, por ejemplo, filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoyetina o análogos de la misma (por ejemplo, darbepoetina alfa); interleucina 11; oprelvekin; zoledronato, ácido zoledrónico; fentanilo; bisfosfonato; palifermin.
- un inhibidor de 17 alfa-hidroxilasa-17,20-liasa del citocromo P450 esteroideo (CYP17), por ejemplo, abiraterona, acetato de abiraterona.
- un anticuerpo que bloquea la interacción entre PD-1 (muerte celular programada 1) y PD-L1 (ligando de muerte programada 1).
Se describe, pero no según la invención reivindicada, una combinación de una composición farmacéutica según la presente invención y 6-{difluoro[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]metil}quinolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, una combinación de una composición farmacéutica según la presente invención y 6-[difluoro(6-piridin-4-il[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il) metil]quinolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En una realización, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica como se describe en este documento que comprende además 6-{difluoro[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il] metil} quinolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En una realización, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica como se describe en este documento que comprende además 6-[difluoro(6-piridin-4-il[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il) metil]quinolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también tienen aplicaciones terapéuticas en la sensibilización de células tumorales para radioterapia y quimioterapia.
Por tanto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden usar como "radiosensibilizador" y/o "quimiosensibilizador" o se pueden administrar en combinación con otro "radiosensibilizador" y/o "quimiosensibilizador".
El término "radiosensibilizador", como se usa en este documento, se define como una molécula, preferiblemente una molécula de bajo peso molecular, administrada a animales en cantidades terapéuticamente eficaces para aumentar la sensibilidad de las células a la radiación ionizante y/o para promover el tratamiento. de enfermedades tratables con radiaciones ionizantes.
El término "quimiosensibilizador", como se usa en este documento, se define como una molécula, preferiblemente una molécula de bajo peso molecular, administrada a animales en cantidades terapéuticamente eficaces para aumentar la sensibilidad de las células a la quimioterapia y/o promover el tratamiento de enfermedades que son tratables con quimioterápicos.
Se han sugerido en la bibliografía varios mecanismos para el modo de acción de los radiosensibilizadores que incluyen: radiosensibilizadores de células hipóxicas (por ejemplo, compuestos de 2-nitroimidazol y compuestos de dióxido de benzotriazina) que imitan el oxígeno o se comportan alternativamente como agentes biorreductores en hipoxia; los radiosensibilizadores de células no hipóxicas (por ejemplo, pirimidinas halogenadas) pueden ser análogos de las bases de ADN e incorporarse preferentemente al ADN de las células cancerosas y promover así la ruptura de moléculas de ADN inducida por radiación y/o prevenir los mecanismos normales de reparación del ADN; y se ha formulado la hipótesis de diversos otros posibles mecanismos de acción de los radiosensibilizadores en el tratamiento de enfermedades. Actualmente, muchos protocolos de tratamiento del cáncer emplean radiosensibilizadores junto con la radiación de rayos X. Los ejemplos de radiosensibilizadores activados por rayos X incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, EO9,
RB 6145, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina (BUdR), 5-yododesoxiuridina (IUdR), bromodesoxicitidina, fluorodesoxiuridina (FudR), hidroxiurea, cisplatino y análogos y derivados terapéuticamente eficaces de los mismos.
La terapia fotodinámica (TFD) de los cánceres emplea luz visible como activador de radiación del agente sensibilizante. Ejemplos de radiosensibilizadores fotodinámicos incluyen los siguientes, pero no se limitan a: derivados de hematoporfirina, fotofrina, derivados de benzoporfirina, etioporfirina de estaño, feoborbida-a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de zinc y derivados terapéuticamente eficaces de los mismos.
Los radiosensibilizadores se pueden administrar junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de otros compuestos, que incluyen, pero no se limitan a: compuestos que promueven la incorporación de radiosensibilizadores a las células diana; compuestos que controlan el flujo de agentes terapéuticos, nutrientes y/u oxígeno a las células diana; agentes quimioterapéuticos que actúan sobre el tumor con o sin radiación adicional; u otros compuestos terapéuticamente eficaces para tratar el cáncer u otras enfermedades.
Los quimiosensibilizadores se pueden administrar junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de otros compuestos, que incluyen, pero no se limitan a: compuestos que promueven la incorporación de quimiosensibilizadores a las células diana; compuestos que controlan el flujo de agentes terapéuticos, nutrientes y/u oxígeno a las células diana; agentes quimioterapéuticos que actúan sobre el tumor u otros compuestos terapéuticamente eficaces para tratar el cáncer u otras enfermedades. Los antagonistas del calcio, por ejemplo el verapamilo, se encuentran útiles en combinación con agentes antineoplásicos para establecer quimiosensibilidad en células tumorales resistentes a agentes quimioterapéuticos aceptados y para potenciar la eficacia de tales compuestos en neoplasias sensibles a fármacos.
En vista de sus útiles propiedades farmacológicas, los componentes de las combinaciones descritas en este documento, esto es, el uno o más de otros agentes medicinales y el compuesto según la presente invención se pueden formular en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Los componentes se pueden formular por separado en composiciones farmacéuticas individuales o en una composición farmacéutica unitaria que contenga todos los componentes.
Por lo tanto, la presente invención también se refiere a una composición farmacéutica como se describe en este documento y que comprende además el uno o más de otros agentes medicinales junto con un portador farmacéutico.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, el uso de una combinación según la invención en la fabricación de una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento de células tumorales.
Se describe, pero no según la invención reivindicada, un producto que contiene una composición farmacéutica como se describe en este documento y como ingrediente activo adicional uno o más agentes contra el cáncer, como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de pacientes que padecen cáncer.
El uno o más de otros agentes medicinales y la composición farmacéutica según la presente invención se pueden administrar simultáneamente (por ejemplo, en composiciones separadas o unitarias) o secuencialmente en cualquier orden. En el último caso, los dos o más componentes se deben administrar dentro de un período y en una cantidad y manera que sea suficiente para asegurar que se logre un efecto ventajoso o sinérgico. Se apreciará que el método preferido y el orden de administración y las respectivas cantidades y regímenes de dosificación para cada componente de la combinación dependerán del otro agente medicinal particular y la composición de la presente invención que se esté administrando, su vía de administración, el tumor particular que se trata y el huésped particular que está siendo tratado. Los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente el método y el orden de administración óptimos y las cantidades y el régimen de dosificación usando métodos convencionales y en vista de la información expuesta en este documento.
La relación en peso del compuesto contenido en las composiciones farmacéuticas según la presente invención y el uno o más del (los) otro (s) agente (s) contra el cáncer cuando se administran como una combinación puede ser determinada por el experto en la técnica. Dicha relación y la dosificación exacta y la frecuencia de administración dependen del (los) otro (s) agente (s) contra el cáncer contra el cáncer usados, la afección particular que se está tratando, la gravedad de la afección que se está tratando, la edad, el peso, el género, la dieta, el momento de la administración y la condición física general del paciente en particular, el modo de administración así como otros medicamentos que el individuo pueda estar tomando, como es bien conocido para los expertos en la técnica. Adicionalmente, es evidente que la cantidad diaria eficaz se puede reducir o aumentar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe las composiciones de la presente invención. Una relación de peso particular para N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metiMH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma y otro agente contra el cáncer pueden variar desde 1/10 a 10/1, más en particular desde 1/5 a 5/1, incluso más en particular desde 1/3 a 3/1.
El compuesto de coordinación de platino se administra ventajosamente en una dosificación de 1 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo, de 50 a 400 mg/m2, particularmente para cisplatino en una dosificación de aproximadamente 75 mg/m2 y para carboplatino en aproximadamente 300 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El compuesto de taxano se administra ventajosamente en una dosificación de 50 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo 75 a 250 mg/m2, particularmente para paclitaxel en una dosificación de aproximadamente 175 a 250 mg/m2 y para docetaxel en aproximadamente 75 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El compuesto de camptotecina se administra ventajosamente en una dosificación de 0.1 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo 1 a 300 mg/m2, particularmente para irinotecán en una dosificación de aproximadamente 100 a 350 mg/m2 y para topotecán en aproximadamente 1 a 2 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El derivado de podofilotoxina antitumoral se administra ventajosamente en una dosificación de 30 a 300 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo 50 a 250 mg/m2, particularmente para etopósido en una dosificación de aproximadamente 35 a 100 mg/m2 y para tenipósido en aproximadamente 50 a 250 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El alcaloide antitumoral de la vinca se administra ventajosamente en una dosificación de 2 a 30 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, particularmente para vinblastina en una dosificación de aproximadamente 3 a 12 mg/m2, para vincristina en una dosificación de aproximadamente 1 a 2 mg/m2, y para vinorelbina en una dosificación de aproximadamente 10 a 30 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El derivado de nucleósido antitumoral se administra ventajosamente en una dosificación de 200 a 2500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo, de 700 a 1500 mg/m2, particularmente para 5-FU en una dosificación de 200 a 500 mg/m2, para gemcitabina en una dosificación de aproximadamente 800 a 1200 mg/m2 y para capecitabina en aproximadamente 1000 a 2500 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
Los alquilantes tales como mostaza nitrogenada o nitrosourea se administran ventajosamente en una dosificación de 100 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo 120 a 200 mg/m2, particularmente para ciclofosfamida en una dosificación de aproximadamente 100 a 500 mg/m2, para clorambucilo en una dosificación de aproximadamente 0.1 a 0.2 mg/kg, para carmustina en una dosificación de aproximadamente 150 a 200 mg/m2 y para lomustina en una dosificación de aproximadamente 100 a 150 mg/m2 por ciclo de tratamiento.
El derivado de antraciclina antitumoral se administra ventajosamente en una dosificación de 10 a 75 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, por ejemplo, de 15 a 60 mg/m2, particularmente para doxorrubicina en una dosificación de aproximadamente 40 a 75 mg/m2, para daunorrubicina en una dosificación de aproximadamente 25 a 45 mg/m2, y para idarubicina en una dosificación de aproximadamente 10 a 15 mg/m2 por ciclo de tratamiento. El agente antiestrógeno se administra ventajosamente en una dosificación de aproximadamente 1 a 100 mg diarios dependiendo del agente particular y la afección que se esté tratando. El tamoxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosificación de 5 a 50 mg, preferiblemente de 10 a 20 mg dos veces al día, continuando la terapia durante el tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. El toremifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosificación de aproximadamente 60 mg una vez al día, continuando la terapia durante el tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. El anastrozol se administra ventajosamente por vía oral en una dosificación de aproximadamente 1 mg una vez al día. El droloxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosificación de aproximadamente 20-100 mg una vez al día. El raloxifeno se administra ventajosamente por vía oral en una dosificación de aproximadamente 60 mg una vez al día. El exemestano se administra ventajosamente por vía oral en una dosificación de aproximadamente 25 mg una vez al día.
Los anticuerpos se administran ventajosamente en una dosificación de aproximadamente 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, o como se conoce en la técnica, si es diferente. El trastuzumab se administra ventajosamente en una dosificación de 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m2) de superficie corporal, particularmente de 2 a 4 mg/m2 por ciclo de tratamiento. Estas dosificaciones se pueden administrar, por ejemplo, una, dos o más por ciclo de tratamiento, que se pueden repetir, por ejemplo, cada 7, 14, 21 o 28 días.
Ejemplos
Ejemplo 1
Composición del comprimido 1
N-(3, 5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2- 3 mg
diamina
Meglumina 1,5 mg
Manitol desde 20 % a 95 % p/p
Celulosa microcristalina desde 20 % a 95 % p/p Croscarmelosa sódica desde 2.5 a 5 % p/p Estearato de magnesio desde 0.5 a 1.5 % p/p Peso total del comprimido: 150 mg
Composición del comprimido 2
N-(3, 5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2- 4 mg
diamina
Meglumina 2 mg
Manitol desde 20 % a 95 % p/p
Celulosa microcristalina desde 20 % a 95 % p/p Croscarmelosa sódica desde 2.5 a 5 % p/p Estearato de magnesio desde 0.5 a 1.5 % p/p Peso total del comprimido: 200 mg
Composición del comprimido 3
N-(3, 5 -dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il] etano-1,2- 5 mg
diamina
Meglumina 2.5 mg Manitol desde 20 % a 95 % p/p
Celulosa microcristalina desde 20 % a 95 % p/p Croscarmelosa sódica desde 2.5 a 5 % p/p Estearato de magnesio desde 0.5 a 1.5 % p/p Peso total del comprimido: 250 mg
Preparación de los comprimidos
Se cotamizaron cantidades apropiadas de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metiMH-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, manitol, meglumina y croscarmelosa sódica. Se tamizó una cantidad apropiada de celulosa microcristalina. Ambas fracciones se mezclaron, se molieron y se mezclaron nuevamente. Se tamizó una cantidad apropiada de estearato de magnesio y se agregó a la mezcla. Dicha mezcla se comprimió en comprimidos. Los comprimidos resultantes se recubrieron con película con Opadry® II 85F92209.
Consumo de meglumina en función del tiempo
Para evaluar el efecto estabilizante de la meglumina en comprimidos de la presente invención, se determinó el consumo de meglumina en los comprimidos en función del tiempo.
Los comprimidos recubiertos con película según la presente invención se almacenaron en botellas sin desecante en diferentes condiciones de temperatura y humedad relativa. El contenido de meglumina todavía presente en los comprimidos se determinó en función del tiempo mediante un método cromatográfico de iones isocrático mediante detección de conductividad, RMN o NIR.
Prueba de estrés con formaldehído
Para estudiar el efecto de la meglumina sobre la transformación de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)- N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina en 6,8-dimetoxi-4-(1-metiletil)-1-[3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina en la presencia de formaldehído se desarrolló una prueba de resistencia con formaldehído en estado sólido. En esta prueba, se expuso una muestra sólida (por ejemplo, un comprimido o una mezcla de polvo) a una solución acuosa de formaldehído al 5 % (véase la figura 1) a una temperatura de 30 °C. En esta prueba de resistencia, la difusión de formaldehído procedente de una fuente externa y su reacción con N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(l-metiletil)- N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina se simula de forma controlada, fiable y reproducible.
Se ensayaron las siguientes mezclas de polvos: una mezcla de polvos de 2 % p/p del compuesto A, manitol, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio; una mezcla en polvo de 2 % p/p del compuesto A, 1 % p/p de meglumina, manitol, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio; una mezcla en polvo de 2 % p/p del compuesto A, 9 % p/p de meglumina, manitol, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio.
Se tomaron alícuotas de estas mezclas (100 mg ± 5 mg) después de 0 horas, 3 horas, 8 horas, 24 horas, 32 horas y 48 horas, y se suspendieron en acetonitrilo/agua (1/1, 4 mL). La suspensión se agitó durante 20 minutos y la mezcla se dejó reposar durante 10 minutos. Las partículas insolubles restantes se eliminaron mediante filtración usando un filtro de jeringa y el filtrado se analizó por UPLC (detección UV a 256 nm usando un detector PDA).
Columna Acquity UPLC HSS T3
Longitud de la columna 150 mm
Diámetro de la columna 2.1 mm
Temperatura de la columna 30 °C
Tamaño de partícula 1.8 |im
Flujo 0.35 mL/min
Volumen de inyección 2 |iL
Disolvente A NH4OAC 10 mM AcOH al 0.05 %
Disolvente B Acetonitrilo
Gradiente
Figure imgf000037_0001
La formación de 6,8-dimetoxi-4-(1-metiletil)-1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina (compuesto B) se determinó como el % de área en función del tiempo. El % de área se calculó como el área del pico 6,8-dimetoxi-4-(1-metiletil)-1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-1,4-benzodiazepina dividido por la suma de las áreas de todos los picos por encima del umbral de notificación de 0.05 %. Al realizar esta prueba de resistencia con formaldehído en N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N- [3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina se mezcla con diversas cantidades de meglumina, el efecto protector de la meglumina se pudo demostrar claramente (véase la figura 2). Ya la adición de 1 % p/p de meglumina ralentizó la degradación significativamente mientras que estaba completamente inhibida en la presencia de 9 % p/p de meglumina. Ejemplo 2
Se prepararon las siguientes cápsulas (llenado manual)
Composición A
N-(3, 5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano- 1,2-diamina 1 mg Manitol 94.36 mg Almidón de maíz pregelatinizado 40.44 mg Meglumina 1.40 mg Sílice coloidal anhidra 1.40 mg Estearato de magnesio 1.40 mg
Peso total 140 mg; llenado en cápsula de gelatina tamaño 4
Composición comparativa B
N-(3, 5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano- 1,2-diamina 1 mg Manitol 95.34 mg Almidón de maíz pregelatinizado 40.86 mg Sílice coloidal anhidra 1.40 mg Estearato de magnesio 1.40 mg
Peso total 140 mg; llenado en cápsula de gelatina tamaño 4
Detección de 6,8-dimetoxi-4-(1-metiletil)-1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina en función del tiempo en diferentes afecciones.
Las cápsulas (abiertas; cubierta de la cápsula en el vial) se colocaron directamente en un vial de vidrio (a 60 °C/50 % de HR también se probó una cápsula cerrada). Para cada condición, se probó una cápsula. Los viales (abiertos) se colocaron en un desecador para fijar la humedad usando una solución salina saturada y luego en un horno para fijar la temperatura.
En los momentos apropiados, las cápsulas abiertas se llevaron a un matraz aforado. Se agregó N, N-dimetilformamida (7 ml). La mezcla se agitó durante 60 minutos. Se agregó agua/acetonitrilo 1/1 (2 ml) y la mezcla se agitó y se dejó ajustar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó a volumen (10 ml) con agua/acetonitrilo 1/1 y se agitó bien. Se dejó reposar la mezcla durante 10 minutos. Se prepararon soluciones madre estándar y de referencia a partir de la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2- diamina.
La cantidad de la base N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina (compuesto A) y la base 6,8-dimetoxi-4-(1-metiletil)-1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin- 6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina (compuesto B) se midió con las siguientes condiciones operativas:
Figure imgf000038_0001
El tiempo de retención relativo de 6,8-dimetoxi-4-(1-metiletil)-1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina (compuesto B) frente a N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N- [3-(1- metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina (compuesto A) es 0.97. El tiempo de retención de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina es ± 7.5 minutos.
Se probaron las siguientes condiciones:
Para la composición A: T0; 50 °C/75 % 3 días; 50 °C/75 % 7 días; 50 °C/75 % 14 días*; 60 °C/50 % 3 días; 60 °C/50 % 7 días; 60 °C/50 % 14 días*; 70 °C/10 % 3 días; 70 °C/10 % 7 días; 70 °C/10 % 14 días*; 70 °C/75 % 1 días; 70 °C/75 % 3 días; 70 °C/75 % 7 días; 70 °C/75 % 14 días*; 80 °C/50 % 1 días; 80 °C/50 % 3 días; 80 °C/50 % 7 días. Para la composición B: T0; 50 °C/75 % 3 días; 50 °C/75 % 7 días; 60 °C/50 % 3 días; 60 °C/50 % 7 días; 70 °C/10 % 3 días; 70 °C/10 % 7 días; 70 °C/75 % 1 días; 70 °C/75 % 3 días; 70 °C/75 % 7 días; 80 °C/50 % 1 días; 80 °C/50 % 3 días; 80 °C/50 % 7 días. * A la vista de los resultados obtenidos para las condiciones de almacenamiento de 7 días, no se analizaron las muestras almacenadas durante 14 días.
El % en peso/peso del compuesto A y el compuesto B se determinó según la siguiente ecuación:
ConCdesconocKla = [Areadesosnoctía/AreaconocKla) C-OnCosnocida
en la que la desconocida es ya sea el compuesto A o el compuesto B y la conocida representa un estándar de referencia del compuesto A con concentración conocida
Resultados: resultados de UPLC para la composición A
Figure imgf000039_0002
Resultados: resultados de UPLC para la composición comparativa B
Figure imgf000039_0001
La formación de 6,8-dimetoxi-4-(1-metiletil)-1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-1,4-benzodiazepina se ralentizó en la composición A en comparación con la composición comparativa B.
Para la mayoría de los productos generados por la degradación del fármaco, las tasas de reacción siguen la cinética de Arrhenius. La cinética de Arrhenius es una dependencia lineal del logaritmo natural de la tasa de reacción, k, frente al recíproco de la temperatura absoluta T (R es la constante del gas y A es una indicación de la entropía de activación del procedimiento).
La humedad puede tener un efecto significativo sobre sustancias farmacéuticas sólidas o productos farmacéuticos; incluso para reacciones que en sí mismas no implican agua. La ecuación de Arrhenius corregida por la humedad [1] refleja tanto la influencia de la temperatura como la influencia de la humedad sobre la cinética de la formación de degradantes.
Figure imgf000040_0001
(k = tasa de reacción; A = una indicación de la entropía de activación para el procedimiento; lnA = frecuencia de colisión; Ea = energía de activación (kcal/mol); R = constante de gas; T = temperatura; B = factor de sensibilidad a la humedad; HR = % de humedad relativa)
La determinación de la ecuación de Arrhenius [1] con corrección de humedad para cada degradante individual (a través de ASAPprime®) permite predecir el comportamiento del fármaco en el tiempo cuando se coloca en las diferentes condiciones de almacenamiento. Para cada degradante, se determina un plan de In k vs. 1/T y HR usando un programa de evaluación de estabilidad acelerada (ASAP) en condiciones extremas (con temperaturas de 40 a 70 °C y HR entre 10 a 75 %).
Se usaron los siguientes parámetros de Arrhenius: En A=24.8; Ea=18.8; B=0.05.
En base al enfoque descrito anteriormente, la predicción de la vida útil para la composición comparativa B fue de menos de 1 mes para una condición de 25 °C/60 % de HR. En vista de este resultado, no se calcularon más predicciones. En base al enfoque descrito anteriormente, la predicción de la vida útil para la composición A fue como se indica en las siguientes tablas.
Predicción para condiciones de 25 °C/60 % de HR
Figure imgf000040_0002
Predicción para condiciones de 30 °C/75 % de HR
Figure imgf000040_0003

Claims (32)

REIVINDICACIONES
1. El uso de meglumina en una composición farmacéutica para aumentar la estabilidad química de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, contenida en dicha composición.
2. El uso de meglumina en una composición farmacéutica para prevenir, posponer, ralentizar o disminuir la transformación de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, contenida en la composición, en 6,8-dimetoxi- 4-(1-metiletil)-1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma.
3. El uso según la reivindicación 1 o 2, en el que la composición farmacéutica es un comprimido o una cápsula.
4. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la composición farmacéutica comprende la base N-(3,5-dimetoxifenil)- N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina.
5. Un método para prevenir, posponer, ralentizar o disminuir la transformación N-(3,5-dimetoxifenil)- N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, contenido en una composición farmacéutica, en 6,8-dimetoxi-4-(1- metiletil)-1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma, que comprenden agregar meglumina a dicha composición.
6. El método según la reivindicación 5, en el que la composición farmacéutica es un comprimido o una cápsula.
7. El método según la reivindicación 5 o 6, en el que la composición comprende la base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina.
8. Una composición farmacéutica que comprende N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma; meglumina; y un portador farmacéuticamente aceptable.
9. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8 que comprenden desde 0.1 a 3 % p/p de meglumina.
10. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8 o 9, en la que la composición es un comprimido o una cápsula.
11. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en la que la composición comprende desde 0-2 % p/p de 6,8-dimetoxi-4-(1-metiletil)-1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H- 1,4-benzodiazepina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma.
12. Una composición farmacéutica según la reivindicación 11, en la que la composición comprende desde 0-0.05 % p/p de 6,8- dimetoxi-4-(1-metiletil)-1-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma.
13. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12 que comprende desde 2 mg a 6 mg de equivalente de base de N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de la misma.
14. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en la que la composición comprende la base N-(3,5- dimetoxifenil)-N'-(1-metiletil)-N-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina.
15. Una composición farmacéutica según la reivindicación 10, que está recubierta con una película con un recubrimiento de película a base de agua.
16. Una composición farmacéutica según la reivindicación 15, en la que el recubrimiento de película a base de agua es un sistema de liberación inmediata a base de PVA, sin polietilenglicol.
17. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14 para su uso en el tratamiento del cáncer, en la que el medicamento se debe administrar diariamente durante 3 semanas (3 semanas con tratamiento), seguido de 1 semana en la que no se debe administrar la composición (1 semana sin tratamiento) y repitiendo este ciclo de 3 semanas con tratamiento y 1 semana sin tratamiento.
18. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14 para su uso en el tratamiento del cáncer, en el que el medicamento se debe administrar diariamente durante 1 semana (1 semana con tratamiento), seguido de 1 semana en la que la composición no se administra (1 semana sin tratamiento), y repitiendo este ciclo de 1 semana con tratamiento, 1 semana sin tratamiento.
19. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14 para su uso en el tratamiento del cáncer, en la que la composición se debe administrar diariamente.
20. Una composición farmacéutica según la reivindicación 19 para su uso en el tratamiento del cáncer, en la que la composición se debe administrar una vez al día.
21. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20,
(i) para su uso en el tratamiento del cáncer, en el que la dosis diaria es de 6 mg de equivalente de base;
(ii) para su uso en el tratamiento del cáncer, en el que la dosis diaria es de 7 mg de equivalente de base;
(iii) para su uso en el tratamiento del cáncer, en el que la dosis diaria es de 8 mg de equivalente de base; o (iv) para su uso en el tratamiento del cáncer, en el que la dosis diaria es de 9 mg de equivalente de base.
22. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21.
(i) para su uso en el tratamiento del cáncer, en el que el cáncer es cáncer de vejiga;
(ii) para su uso en el tratamiento del cáncer en el que el cáncer es cáncer urotelial;
(iii) para su uso en el tratamiento del cáncer en el que el cáncer es cáncer urotelial metastásico;
(iv) para su uso en el tratamiento del cáncer en el que el cáncer es un cáncer urotelial no resecable quirúrgicamente; (v) para su uso en el tratamiento del cáncer en el que el cáncer es colangiocarcinoma; o
(vi) para su uso en el tratamiento del cáncer en el que el cáncer es cáncer de vejiga no invasivo de músculo.
23. Una composición farmacéutica según la reivindicación 22, partes (ii) a (vi) para su uso en el tratamiento del cáncer, en el que el cáncer es un cáncer con alteraciones genómicas del FGFR.
24. Una composición farmacéutica según la reivindicación 23 para su uso en el tratamiento del cáncer, en el que las alteraciones genómicas del FGFR son translocaciones, fusiones y/o mutaciones.
25. Una composición farmacéutica según la reivindicación 24 para su uso en el tratamiento del cáncer, en el que la alteración es una translocación de FGFR3-TACC3.
26. Una composición farmacéutica según la reivindicación 24 para su uso en el tratamiento del cáncer, en el que la alteración es una mutación.
27. Una composición farmacéutica según la reivindicación 26 para su uso en el tratamiento del cáncer, en el que la mutación es R248C.
28. Una composición farmacéutica según la reivindicación 26 para su uso en el tratamiento del cáncer, en el que la mutación es S249C.
29. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21 para su uso en el tratamiento del cáncer en el que el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) avanzado o refractario, cáncer de mama, glioblastoma multiforme, cáncer urotelial, cáncer de ovario, cáncer de cabeza y de cuello, cáncer de esófago, cáncer gástrico y colangiocarcinoma.
30. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21 para su uso en el tratamiento del cáncer en el que el cáncer es mieloma múltiple, trastornos mieloproliferativos, cáncer de endometrio, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, y carcinoma oral de células escamosas.
31. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21 para su uso en el tratamiento del cáncer en el que el cáncer es endometrial, ovárico, gástrico, hepatocelular, uterino, de cuello uterino y colorrectal.
32. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por una quinasa FGFR.
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
MA39784B1 (fr) 2014-03-26 2021-03-31 Astex Therapeutics Ltd Combinaisons des inhibiteurs du fgfr et du cmet destinées au traitement du cancer
AU2015238305B2 (en) 2014-03-26 2020-06-18 Astex Therapeutics Ltd Combinations of an FGFR inhibitor and an IGF1R inhibitor
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
JO3695B1 (ar) * 2015-02-10 2020-08-27 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n- (3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n-(1-ميثيل إيثيل)-n- 3-( ميثيل-h1-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل) إيثان- 1.2-ثنائي الأمين)
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
KR102703498B1 (ko) 2015-09-23 2024-09-04 얀센 파마슈티카 엔브이 신규 화합물
CN108137546B (zh) 2015-09-23 2021-07-27 詹森药业有限公司 双杂芳基取代的1,4-苯并二氮杂卓化合物及其用于治疗癌症的用途
HRP20230697T1 (hr) * 2017-02-06 2023-10-13 Janssen Pharmaceutica Nv Liječenje karcinoma
PT3576740T (pt) * 2017-12-20 2023-08-18 Janssen Pharmaceutica Nv Tratamento de cancro
JP7581052B2 (ja) 2018-04-13 2024-11-12 サムヤン ホールディングス コーポレイション レナリドミドの経口用コーティング錠剤組成物
MX2021002321A (es) 2018-08-31 2021-04-28 Intra Cellular Therapies Inc Nuevos metodos.
CN113423402A (zh) * 2019-02-12 2021-09-21 詹森药业有限公司 癌症治疗
PH12022552093A1 (en) * 2020-02-12 2023-11-29 Janssen Pharmaceutica Nv Fgfr tyrosine kinase inhibitors for the treatment of high-risk non-muscle invasive bladder cancer
EP4415692A1 (en) 2021-10-12 2024-08-21 TARIS Biomedical LLC Erdafitinib formulations and systems for intravesical administration
KR20240145513A (ko) 2022-02-18 2024-10-07 타리스 바이오메디컬 엘엘씨 에르다피티닙 제형 및 방광내 투여를 위한 삼투성 시스템
CA3246820A1 (en) * 2022-04-07 2023-10-12 Natco Pharma Limited STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING ERDAFITINIB
EP4665342A1 (en) 2023-02-13 2025-12-24 TARIS Biomedical LLC Erdafitinib for intravesical administration for use in the treatment of bladder cancer
JP2026506041A (ja) 2023-02-17 2026-02-20 タリス バイオメディカル エルエルシー 膀胱がんの治療における使用のための膀胱内投与のためのエルダフィチニブ

Family Cites Families (179)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2940972A (en) 1957-06-27 1960-06-14 Thomae Gmbh Dr K Tri-and tetra-substituted pteridine derivatives
US4666828A (en) 1984-08-15 1987-05-19 The General Hospital Corporation Test for Huntington's disease
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4801531A (en) 1985-04-17 1989-01-31 Biotechnology Research Partners, Ltd. Apo AI/CIII genomic polymorphisms predictive of atherosclerosis
US5272057A (en) 1988-10-14 1993-12-21 Georgetown University Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase
US5192659A (en) 1989-08-25 1993-03-09 Genetype Ag Intron sequence analysis method for detection of adjacent and remote locus alleles as haplotypes
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
GB9125001D0 (en) 1991-11-25 1992-01-22 Ici Plc Heterocyclic compounds
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1994026723A2 (en) 1993-05-14 1994-11-24 Genentech, Inc. ras FARNESYL TRANSFERASE INHIBITORS
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
IL115256A0 (en) 1994-11-14 1995-12-31 Warner Lambert Co 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US6218529B1 (en) 1995-07-31 2001-04-17 Urocor, Inc. Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate, breast and bladder cancer
JP4130700B2 (ja) 1996-02-26 2008-08-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 抗腫瘍剤含有組成物
CA2744096C (en) 1996-07-31 2013-07-30 Laboratory Corporation Of America Holdings Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate disease
TW472045B (en) 1996-09-25 2002-01-11 Astra Ab Protein kinase C inhibitor compounds, method for their preparation, pharmaceutical composition thereof and intermediate used for their preparation
AU742739B2 (en) 1997-05-28 2002-01-10 Aventis Pharmaceuticals Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56 lck tyrosine kinases
US6235740B1 (en) 1997-08-25 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Co. Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors
UA71555C2 (en) 1997-10-06 2004-12-15 Zentaris Gmbh Methods for modulating function of serine/threonine protein kinases by 5-azaquinoline derivatives
AU1918299A (en) 1998-02-23 1999-09-06 Warner-Lambert Company Substituted quinoxaline derivatives as interleukin-8 receptor antagonists
JP2002534512A (ja) 1999-01-15 2002-10-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 非ペプチドｇｌｐ−１アゴニスト
US7135311B1 (en) 1999-05-05 2006-11-14 Institut Curie Means for detecting and treating pathologies linked to FGFR3
AU5214500A (en) 1999-05-05 2000-11-21 Centre National De La Recherche Scientifique (C.N.R.S.) Means for detecting and treating pathologies linked to fgfr3
KR20020027649A (ko) 1999-09-15 2002-04-13 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 카이나제 억제제로서의 프테리딘온
DE10013318A1 (de) 2000-03-17 2001-09-20 Merck Patent Gmbh Formulierung enthaltend Chinoxalinderivate
WO2002076985A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
US20030235628A1 (en) 2001-09-19 2003-12-25 Rajneesh Taneja Methods and pharmaceutical formulations for protecting pharmaceutical compounds from acidic environments
ES2295441T3 (es) 2001-12-18 2008-04-16 MERCK & CO., INC. Moduladores de pirazol heteroaril sustituido de receptor 5 metabotropico de glutamato.
US20030229067A1 (en) 2001-12-20 2003-12-11 Arlindo Castelhano Pyrrolopyrimidine A2b selective antagonist compounds, their synthesis and use
KR101029281B1 (ko) 2001-12-24 2011-04-18 아스트라제네카 아베 오로라 키나제의 억제제로서 치환된 퀴나졸린 유도체
JP2003213463A (ja) 2002-01-17 2003-07-30 Sumitomo Chem Co Ltd 金属腐食防止剤および洗浄液
WO2003086394A1 (en) 2002-04-08 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
US20040097725A1 (en) 2002-07-10 2004-05-20 Norman Herron Charge transport compositions and electronic devices made with such compositions
US7196090B2 (en) 2002-07-25 2007-03-27 Warner-Lambert Company Kinase inhibitors
US7825132B2 (en) 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
BR0315053A (pt) 2002-10-03 2005-08-09 Targegen Inc Agentes vasculostáticos , composição, artigo e processo de preparação dos mesmos
US20050267222A1 (en) 2002-10-22 2005-12-01 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Stabilized composition
AR043059A1 (es) 2002-11-12 2005-07-13 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de indolil pirazinona utiles para el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos
US7098332B2 (en) 2002-12-20 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
MXPA05007503A (es) 2003-01-17 2005-09-21 Warner Lambert Co Heterociclicos 2-aminopiridina sustituidos como inhibidores de proliferacion celular.
US20040204450A1 (en) 2003-03-28 2004-10-14 Pfizer Inc Quinoline and quinoxaline compounds
EP1620413A2 (en) 2003-04-30 2006-02-01 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
EP1628666B1 (en) 2003-05-14 2015-09-23 NeuroGenetic Pharmaceuticals, Inc. Compouds and uses thereof in modulating amyloid beta
DE10323345A1 (de) 2003-05-23 2004-12-16 Zentaris Gmbh Neue Pyridopyrazine und deren Verwendung als Kinase-Inhibitoren
ME00541B (me) 2003-05-23 2011-10-10 Zentaris Gmbh NOVI PIRIDOPIRAZINI I NJlUHOVA UPOTREBA KAO MODULATORA KlNAZA
WO2005007099A2 (en) 2003-07-10 2005-01-27 Imclone Systems Incorporated Pkb inhibitors as anti-tumor agents
AU2004259000A1 (en) 2003-07-21 2005-02-03 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. Design and synthesis of optimized ligands for PPAR
CA2534649A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Genelabs Technologies, Inc. Bicyclic imidazol derivatives against flaviviridae
DE602004008312T2 (de) 2003-10-17 2008-04-17 4 Aza Ip Nv Heterocyclus-substituierte pteridin-derivate und ihre verwendung in der therapie
AU2003300692A1 (en) 2003-10-30 2005-05-19 Lupin Ltd. Stable formulations of ace inhibitors and methods for preparation thereof
TWI347940B (en) 2003-11-07 2011-09-01 Novartis Ag Methods for synthesizing quinolinone compounds
AU2004295058B9 (en) 2003-11-20 2011-06-30 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
BRPI0416853A (pt) 2003-11-24 2007-02-13 Hoffmann La Roche pirazolila e imidazolila pirimidinas
NZ547696A (en) 2003-12-23 2009-12-24 Astex Therapeutics Ltd Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
US7205316B2 (en) 2004-05-12 2007-04-17 Abbott Laboratories Tri- and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands
US7098222B2 (en) 2004-05-12 2006-08-29 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents
US7446196B2 (en) 2004-06-03 2008-11-04 Kosan Biosciences, Incorporated Leptomycin compounds
MX2007002434A (es) 2004-08-31 2007-05-04 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolinona y su uso como inhibidores de b-raf.
EP1805174A1 (en) 2004-10-14 2007-07-11 F.Hoffmann-La Roche Ag 1,5-naphthyridine azolidinones having cdk1 antiproliferative activity
JP2008516939A (ja) 2004-10-15 2008-05-22 アストラゼネカ アクチボラグ 化学化合物
EP1659175A1 (en) 2004-11-18 2006-05-24 Institut Curie Alterations in seborrheic keratoses and their applications
AU2005314021B2 (en) 2004-12-09 2010-02-11 Insys Therapeutics, Inc. Room-temperature stable dronabinol formulations
WO2006066361A1 (en) 2004-12-24 2006-06-29 The University Of Queensland Method of treatment or prophylaxis
WO2006085335A2 (en) 2005-01-03 2006-08-17 Lupin Limited Pharmaceutical composition of acid labile substances
EP1848704A4 (en) 2005-02-14 2011-05-11 Bionomics Ltd Novel tubulin polymerisation inhibitors
WO2006092430A1 (de) 2005-03-03 2006-09-08 Universität des Saarlandes Selektive hemmstoffe humaner corticoidsynthasen
JP2008540535A (ja) 2005-05-12 2008-11-20 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド チロシンキナーゼ阻害剤
CN102579417B (zh) 2005-05-13 2014-11-26 托波塔吉特英国有限公司 Hdac抑制剂的药物制剂
WO2006124944A1 (en) 2005-05-18 2006-11-23 Wyeth 4, 6-diamino-[1,7] naphthyridine-3-carbonitrile inhibitors of tpl2 kinase and methods of making and using the same
CN101237890A (zh) 2005-06-10 2008-08-06 中外制药株式会社 含有葡甲胺的蛋白质制剂的稳定剂及其利用
GB0513692D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Karobio Ab Novel pharmaceutical compositions
NZ565749A (en) 2005-08-26 2010-12-24 Serono Lab Pyrazine derivatives and use as PI3K inhibitors
AU2006302179C1 (en) 2005-10-07 2013-06-20 Exelixis, Inc. N- (3-amino-quinoxalin-2-yl) -sulfonamide derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US8217042B2 (en) 2005-11-11 2012-07-10 Zentaris Gmbh Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
EP1790342A1 (de) 2005-11-11 2007-05-30 Zentaris GmbH Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege
AU2006313701B2 (en) 2005-11-11 2012-05-31 Aeterna Zentaris Gmbh Novel pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
CN1966500B (zh) 2005-11-17 2011-03-30 中国科学院上海药物研究所 一类喹喔啉类衍生物、制法及用途
WO2007061127A1 (ja) 2005-11-22 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤
HUE030390T2 (en) 2005-12-21 2017-05-29 Janssen Pharmaceutica Nv Triazolopyridazines as tyrosine kinase modulators
TW200808739A (en) 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
CA2651072A1 (en) 2006-05-01 2007-11-08 Pfizer Products Inc. Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
GB0609621D0 (en) 2006-05-16 2006-06-21 Astrazeneca Ab Novel co-crystal
ATE549338T1 (de) 2006-05-24 2012-03-15 Boehringer Ingelheim Int Substituierte pteridine, die mit einem viergliedrigen heterocyclus substituiert sind
JO3235B1 (ar) 2006-05-26 2018-03-08 Astex Therapeutics Ltd مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها
US20100016293A1 (en) 2006-07-03 2010-01-21 Rogier Adriaan Smits Quinazolines and Related Heterocyclic Compounds, and Their Therapeutic Use
CA2658725A1 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Exelixis, Inc. Using pi3k and mek modulators in treatments of cancer
US8148361B2 (en) 2006-11-10 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Kinase inhibitors
JP2008127446A (ja) 2006-11-20 2008-06-05 Canon Inc １，５−ナフチリジン化合物及び有機発光素子
EP2104501B1 (en) 2006-12-13 2014-03-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods of cancer treatment with igf1r inhibitors
WO2008080015A2 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2008079988A2 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Novartis Ag Quinazolines for pdk1 inhibition
EP2114941B1 (en) 2006-12-22 2015-03-25 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
WO2008109369A2 (en) 2007-03-02 2008-09-12 Mdrna, Inc. Nucleic acid compounds for inhibiting tnf gene expression and uses thereof
US8163923B2 (en) 2007-03-14 2012-04-24 Advenchen Laboratories, Llc Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
EP1990342A1 (en) 2007-05-10 2008-11-12 AEterna Zentaris GmbH Pyridopyrazine Derivatives, Process of Manufacturing and Uses thereof
PE20090288A1 (es) 2007-05-10 2009-04-03 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinoxalina como inhibidores de la pi3 quinasa
EP2154965A4 (en) 2007-05-29 2011-08-17 Glaxosmithkline Llc NAPHTHYRIDINE DERIVATIVES AS P13 KINASE INHIBITORS
AR066879A1 (es) 2007-06-08 2009-09-16 Novartis Ag Derivados de quinoxalina como inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina de las cinasas janus
WO2008156142A1 (ja) 2007-06-20 2008-12-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 新規なマロン酸スルホンアミド誘導体およびその医薬用途
EP2170894A1 (en) 2007-06-21 2010-04-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Polymorphic and hydrate forms, salts and process for preparing 6-{difluoro[6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]methyl}quinoline
US20090263397A1 (en) 2007-07-06 2009-10-22 Buck Elizabeth A Combination anti-cancer therapy
RU2472797C2 (ru) 2007-08-08 2013-01-20 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи ПРОИЗВОДНЫЕ 2-[(2-(ФЕНИЛАМИНО)-1Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)АМИНО]БЕНЗАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ IGF-1R ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА
WO2009021083A1 (en) 2007-08-09 2009-02-12 Smithkline Beecham Corporation Quinoxaline derivatives as pi3 kinase inhibitors
WO2009019518A1 (en) 2007-08-09 2009-02-12 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect
WO2013173485A1 (en) 2012-05-15 2013-11-21 Predictive Biosciences, Inc. Detection of bladder cancers
US20090054304A1 (en) 2007-08-23 2009-02-26 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of tgr5 for treatment of disease
MX2010005300A (es) 2007-11-16 2010-06-25 Incyte Corp 4-pirazolil-n-arilpirimidin-2-aminas y 4-pirazolil-n-heteroarilpir imidin-2-aminas como inhibidores de cinasas janus.
ES2511844T3 (es) 2007-12-21 2014-10-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Formulación de anticuerpo
CA2722992A1 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Schering Corporation Sequential administration of chemotherapeutic agents for treatment of cancer
JP5351254B2 (ja) 2008-05-23 2013-11-27 ノバルティス アーゲー キノキサリン−およびキノリン−カルボキシアミド誘導体
UA102709C2 (uk) 2008-11-15 2013-08-12 Ріб-Екс Фармасьютікалз, Інк. Протимікробна композиція
WO2010059771A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Osi Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolo[2,3-b]-pyridines and-pyrazines
CA2750047A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Basilea Pharmaceutica Ag Novel bicyclic antibiotics
WO2010088177A1 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
TW201041888A (en) 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
FR2945950A1 (fr) 2009-05-27 2010-12-03 Elan Pharma Int Ltd Compositions de nanoparticules anticancereuses et procedes pour les preparer
FI2440546T3 (fi) 2009-06-12 2023-03-30 Abivax Ennenaikaisen vanhenemisen ja erityisesti progerian hoitamiseen hyödyllisiä yhdisteitä
EA021275B9 (ru) 2009-09-03 2015-08-31 Байоэнердженикс Гетероциклические соединения, содержащая их фармацевтическая композиция и их применение для лечения pask-опосредованного заболевания
JP5728683B2 (ja) 2009-09-04 2015-06-03 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ チロシンスレオニンキナーゼ阻害剤としての置換アミノキノキサリン
JP2013505213A (ja) 2009-09-18 2013-02-14 サノフイ 改善された安定性を有する（ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（４’−トリフルオロメチルフェニル）−アミド錠製剤
US20110123545A1 (en) 2009-11-24 2011-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Combination of vegfr2 and igf1r inhibitors for the treatment of proliferative diseases
EP2332939A1 (en) 2009-11-26 2011-06-15 Æterna Zentaris GmbH Novel Naphthyridine derivatives and the use thereof as kinase inhibitors
JP6155187B2 (ja) 2010-03-30 2017-06-28 ヴァーセオン コーポレイション トロンビンの阻害剤としての多置換芳香族化合物
GB201007286D0 (en) * 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US8513421B2 (en) 2010-05-19 2013-08-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
US9096590B2 (en) 2010-05-24 2015-08-04 Intellikine Llc Substituted benzoxazoles as PI3 kinase inhibitors
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN102532141A (zh) 2010-12-08 2012-07-04 中国科学院上海药物研究所 [1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪类化合物、其制备方法和用途
CA2825605C (en) 2011-01-31 2019-05-07 Novartis Ag Heterocyclic derivatives
AU2012212075A1 (en) 2011-02-02 2013-07-18 Amgen Inc. Methods and compositons relating to inhibition of IGF-1R
JP6130305B2 (ja) 2011-02-23 2017-05-17 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせおよびそれらの使用
WO2012118492A1 (en) 2011-03-01 2012-09-07 Array Biopharma Inc. Heterocyclic sulfonamides as raf inhibitors
JP2014519813A (ja) 2011-04-25 2014-08-21 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 癌薬剤発見、診断、および治療におけるｅｍｔ遺伝子シグネチャーの使用
CN107245056A (zh) 2011-08-26 2017-10-13 润新生物公司 化学实体、组合物及方法
EP2755657B1 (en) 2011-09-14 2017-11-29 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US9249110B2 (en) 2011-09-21 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
EP2761300A4 (en) 2011-09-27 2015-12-02 Univ Michigan Recurrent genital fusion in breast cancer
AU2012318580A1 (en) 2011-10-04 2014-05-22 Gilead Calistoga Llc Novel quinoxaline inhibitors of PI3K
PH12014500912A1 (en) 2011-10-28 2014-06-09 Novartis Ag Novel purine derivatives and their use in the treatment of disease
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
JO3210B1 (ar) 2011-10-28 2018-03-08 Merck Sharp & Dohme مثبط منصهر لبروتين نقل الكوليسترليستير اوكسازوليدينون ثمائي الحلقة
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
AR088941A1 (es) 2011-11-23 2014-07-16 Bayer Ip Gmbh Anticuerpos anti-fgfr2 y sus usos
WO2013088191A1 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Antagonist of the fibroblast growth factor receptor 3 (fgfr3) for use in the treatment or the prevention of skeletal disorders linked with abnormal activation of fgfr3
BR112014021897B1 (pt) 2012-03-08 2022-06-14 Astellas Pharma Inc Método, kit, conjunto de iniciadores e conjuntos de sondas para detectar um gene de fusão composto por um gene fgfr3 e um gene tacc3
US9254288B2 (en) 2012-05-07 2016-02-09 The Translational Genomics Research Institute Susceptibility of tumors to tyrosine kinase inhibitors and treatment thereof
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2871236A4 (en) 2012-07-05 2016-03-09 Nat Cancer Ct FGFR2 fusion
JP6271536B2 (ja) 2012-07-09 2018-01-31 コヒラス・バイオサイエンシズ・インコーポレイテッド 肉眼不可視粒子の著しい低減を示すエタネルセプト製剤
US20150203589A1 (en) 2012-07-24 2015-07-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Fusion proteins and methods thereof
ES2932954T5 (en) 2012-07-24 2025-10-28 Univ Columbia Fgfr-tacc fusion proteins and methods thereof
US20140030259A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Genentech, Inc. Methods of treating fgfr3 related conditions
CA2886002C (en) 2012-09-27 2020-06-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Fgfr3 fusion gene and pharmaceutical drug targeting same
WO2014071419A2 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Foundation Medicine, Inc. Novel fusion molecules and uses thereof
MX2015005632A (es) 2012-11-07 2016-02-05 Teva Pharma Sales de amina de laquinimod.
WO2014113729A2 (en) 2013-01-18 2014-07-24 Foundation Mecicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
EP2981621B1 (en) 2013-04-05 2019-05-22 Life Technologies Corporation Gene fusions
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2014193229A2 (en) 2013-05-27 2014-12-04 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Novel translocations in lung cancer
US20160129030A1 (en) 2013-06-14 2016-05-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of mtor hyperactive related diseases and disorders
WO2014198337A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Synthon B.V. Stable and water soluble pharmaceutical compositions comprising pemetrexed
EP3019628A4 (en) 2013-07-12 2017-05-10 The Regents Of The University Of Michigan Recurrent gene fusions in cancer
US10028956B2 (en) 2013-08-02 2018-07-24 Ignyta, Inc. Methods of treating various cancers using an AXL/cMET inhibitor in combination with other agents
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
AU2015238305B2 (en) 2014-03-26 2020-06-18 Astex Therapeutics Ltd Combinations of an FGFR inhibitor and an IGF1R inhibitor
MA39784B1 (fr) 2014-03-26 2021-03-31 Astex Therapeutics Ltd Combinaisons des inhibiteurs du fgfr et du cmet destinées au traitement du cancer
CR20170104A (es) 2014-09-26 2017-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de paneles de genes mutantes de fgfr en la identificación de pacientes con cáncer que responderán al tratamiento con un inhibidor de fgfr
JO3695B1 (ar) * 2015-02-10 2020-08-27 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n- (3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n-(1-ميثيل إيثيل)-n- 3-( ميثيل-h1-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل) إيثان- 1.2-ثنائي الأمين)
WO2016134234A1 (en) 2015-02-19 2016-08-25 Bioclin Therapeutics, Inc. Methods, compositions, and kits for treatment of cancer
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
CN105030777B (zh) 2015-07-14 2017-07-21 中国人民解放军第三军医大学第三附属医院 增强alk‑tki疗效、延缓其耐药的复合物及其制剂
CN105147687A (zh) 2015-09-28 2015-12-16 青岛华之草医药科技有限公司 一种治疗白血病的药物达沙替尼组合物胶囊
JOP20190280A1 (ar) 2017-06-02 2019-12-02 Janssen Pharmaceutica Nv مثبطات fgfr2 لعلاج سرطان الأوعية الصفراوية

Also Published As

Publication number Publication date
JP2023011758A (ja) 2023-01-24
KR102708049B1 (ko) 2024-09-23
AU2020250263A1 (en) 2020-11-05
IL281024A (en) 2021-04-29
PH12017501421B1 (en) 2022-08-10
LT3256109T (lt) 2021-08-25
SG11201706472RA (en) 2017-09-28
IL253700B (en) 2021-03-25
DK3256109T3 (da) 2021-08-09
US20240000778A1 (en) 2024-01-04
CY1124432T1 (el) 2022-07-22
US10898482B2 (en) 2021-01-26
MX2021004110A (es) 2021-06-15
PL3256109T3 (pl) 2021-11-15
HRP20211244T1 (hr) 2021-11-12
TW202123939A (zh) 2021-07-01
SMT202100450T1 (it) 2021-09-14
EP3256109B1 (en) 2021-07-14
RS62221B1 (sr) 2021-09-30
KR102900539B1 (ko) 2025-12-16
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