ES2886839T3

ES2886839T3 - Análogos de fosfato de progesterona y usos relacionados con los mismos

Info

Publication number: ES2886839T3
Application number: ES14835820T
Authority: ES
Inventors: David Brian Guthrie; Mark Andrew Lockwood; Michael G Natchus; Dennis C Liotta; Donald G Stein; Iqbal Sayeed
Original assignee: Emory University
Current assignee: Emory University
Priority date: 2013-08-12
Filing date: 2014-08-11
Publication date: 2021-12-21
Anticipated expiration: 2034-08-11
Also published as: EP3033350B1; US11725025B2; EP3033350A4; US20180094018A1; US12415829B2; US20210395294A1; EP3033350A1; US11053276B2; US20200255470A1; US10487109B2; DK3033350T3; US9802978B2; EP3978507A1; WO2015023593A1; US20160194351A1; US20230357309A1

Abstract

Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es N-OCR1R2OPO(OR3)2; Y es O; R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno o alquilo; o R1 y R2 forman un anillo carbocíclico; R3 es ion fosfato, hidrógeno, alquilo o alcanoilo.

Description

DESCRIPCIÓN

Análogos de fosfato de progesterona y usos relacionados con los mismos

Campo

La presente divulgación se refiere a los derivados de fosfato de progesterona y a sus usos relacionados con los mismos. En ciertas realizaciones, la divulgación se refiere a los compuestos divulgados en la presente memoria y sus usos para el tratamiento de una inflamación, como la que resulta de una lesión cerebral traumática o un accidente cerebrovascular.

Antecedentes

Las lesiones cerebrales, incluidas las lesiones cerebrales traumáticas (TBI) y los derrames cerebrales, afectan a más de 2 millones de estadounidenses cada año y constituyen un importante problema de salud en todo el mundo. Las lesiones cerebrales traumáticas son el resultado de un golpe o una sacudida en la cabeza o de una lesión craneal penetrante que altera la función del cerebro, con una gravedad que va desde lo "leve", es decir, un breve cambio en el estado mental o la conciencia, hasta lo "grave", es decir, un periodo prolongado de inconsciencia o amnesia tras la lesión. Por el contrario, los accidentes cerebrovasculares son el resultado de enfermedades que afectan a los vasos sanguíneos que suministran sangre al cerebro. Un accidente cerebrovascular se produce cuando un vaso sanguíneo que lleva oxígeno y nutrientes al cerebro se rompe (accidente cerebrovascular hemorrágico) o se obstruye por un coágulo de sangre o alguna otra masa (accidente cerebrovascular isquémico). La mayoría de los accidentes cerebrovasculares son isquémicos, pero los hemorrágicos suelen provocar lesiones más graves.

A pesar de varios decenios de esfuerzos, los científicos aún no han encontrado un agente farmacológico que mejore sistemáticamente los resultados después de un accidente cerebrovascular o una LCT (véase Sauerland, S. et al., Lancet 2004, 364, 1291-1292 Brain Trauma Foundation, American Association of Neurological Surgeons, Joint Section on Neurotrauma and Critical Care. Directrices para el tratamiento de los traumatismos craneoencefálicos graves. J. Neurotrauma 1996, 13, 641-734).

Después de un traumatismo craneoencefálico o un accidente cerebrovascular, la inflamación es una de las principales causas de daños secundarios y a largo plazo. Tras las agresiones al sistema nervioso central, una cascada de acontecimientos fisiológicos conduce a la pérdida neuronal, incluyendo, por ejemplo, una respuesta inmunitaria inflamatoria y la excitotoxicidad resultante de la alteración de los sistemas de receptores de glutamato, acetilcolina, colinérgicos, GABAA y NMDA. En estos casos, una compleja cascada de acontecimientos conduce al envío de leucocitos sanguíneos a los lugares de la lesión para eliminar posibles patógenos y promover la reparación de los tejidos. Sin embargo, la potente respuesta inflamatoria tiene la capacidad de causar daños en los tejidos normales, y la desregulación de la respuesta inmunitaria innata, o adquirida, está implicada en diferentes patologías. Además de la LCT y el accidente cerebrovascular, se está reconociendo que la inflamación es un componente clave de una variedad de trastornos del sistema nervioso. Hace tiempo que se sabe que algunas enfermedades, como la esclerosis múltiple, son consecuencia de la inflamación del sistema nervioso central, pero sólo en los últimos años se ha sugerido que la inflamación puede contribuir significativamente a los trastornos neurodegenerativos, como la demencia relacionada con el VIH, el Alzheimer y las enfermedades priónicas. Ahora se sabe que los macrófagos residentes del sistema nervioso central (SNC), la microglía, cuando se activan pueden secretar moléculas que causan disfunción neuronal, o degeneración.

Existe una creciente evidencia experimental de que la progesterona, sus metabolitos y otros esteroides gonadales como el estrógeno y posiblemente la testosterona, son agentes neuroprotectores eficaces. Las investigaciones preclínicas y clínicas demuestran que la hormona progesterona es un potente neuroesteroide que, administrado de forma aguda, puede reducir drásticamente el edema cerebral, la inflamación, la necrosis tisular y la muerte celular programada (véase Djebaili, M. et al, J. Neurotrauma 2005, 22, 106-118 Pettus, E. H. et al, Brain Res. 2005, 1049, 112-119 Grossman, K. J. et al, Brain Res, 2004, 1008, 29-39 He, J. et al, Exp. Neurol 2004, 189, 404-412 He, J. et al, Restor. Neurol Neurosci. 2004, 22, 19-31 Djebaili, M. et al, J. Neuroscience 2004, 123, 349-359 Hoffman, S. W. et al, Academy of Emergency Medicine, 2001, 8, 496-497y Wright, D. W. et al, J. Neurotrauma. 2001, 18, 901-909). Los datos in vivo han demostrado los efectos neuroprotectores de la progesterona en sistemas nerviosos lesionados. Por ejemplo, tras una lesión por contusión, la progesterona reduce la gravedad del edema cerebral posterior a la lesión. La atenuación del edema por la progesterona va acompañada de la preservación de las neuronas de la muerte neuronal secundaria y de mejoras en el resultado cognitivo (Roof et al. (1994) Neurología Experimental 129:64-69). Además, tras una lesión isquémica en ratas, se ha mostrado que la progesterona reduce el daño celular y el déficit neurológico (Jiang et al. (1996) Brain Research 735:101-107). Un ensayo controlado de fase II en un solo centro, en el que participaron 100 pacientes con LCT de moderada a grave, mostró que 3 días de tratamiento con progesterona intravenosa redujeron la mortalidad en más del 60% y mejoraron significativamente los resultados funcionales a los 30 días de la lesión (véase Wright, D. A. et al., Ann. Emerg. Med. 2007, 49, 391).

La publicación PCT WO 2002/30409, de la Universidad de Emory proporciona procedimientos para conferir un efecto neuroprotector a una población de células de un sujeto tras una lesión traumática del sistema nervioso central mediante la administración de una progestina o un metabolito de progestina tras una lesión cerebral traumática.

La publicación PCT WO 2006/102644, también de la Universidad de Emory, proporciona procedimientos para el tratamiento o la prevención de daños neuronales en el SNC mediante la administración escalonada de una progestina o un metabolito de progestina después de una lesión traumática o isquémica en el SNC para evitar la retirada.

La publicación PCT n° WO 2006/102596, de la Universidad de Emory proporciona ciertos procedimientos de tratamiento de un sujeto con una lesión traumática del sistema nervioso central, más particularmente, una lesión cerebral traumática que incluye una terapia que comprende un régimen de dosificación constante o de dos niveles de progesterona.

La publicación PCT n° WO 2009/108804, de la Universidad de Emory proporciona ciertos procedimientos para tratar a un sujeto con una lesión traumática del sistema nervioso central. También divulga ciertos análogos de la progesterona. Los estudios han indicado que la progesterona puede ser útil para tratar o prevenir la neurodegeneración después de un accidente cerebrovascular (véase Stein, D. (2005) The Case for Progesterone US Ann. N. Y. Acad. ScL. 1052:152-169; Murphy, et al. (2002) La administración de progesterona durante la reperfusión, pero no la preisquemia sola, reduce la lesión en ratas ovariectomizadas. J. Cereb. Blood Flow & Metab.

22:1181-1188; Murphy, et al. (2000) La progesterona exacerba la lesión por accidente cerebrovascular estriatal en animales hembras deficientes en progesterona. Stroke 31 : 1173).

La patente US n° 6.245.757, ahora caducada, a Research Corporation Technologies, Inc. proporciona un procedimiento para el tratamiento del daño isquémico, como el daño debido a un accidente cerebrovascular o a un infarto de miocardio que comprende la administración a un mamífero afligido por la accidente cerebrovascular de una cantidad efectiva de un esteroide neuroprotector en un vehículo adecuado.

Además de ser un esteroide gonadal, la progesterona también pertenece a una familia de hormonas autocrinas/paracrinas llamadas neuroesteroides. Los neuroesteroides son esteroides que se acumulan en el cerebro independientemente de las fuentes endocrinas y que pueden sintetizarse a partir de precursores de esteroles en las células nerviosas. Estos neuroesteroides pueden potenciar la transmisión del GABA, modular los efectos del glutamato, mejorar la producción de mielina y evitar la liberación de radicales libres de la microglía activada.

También se cree que varios metabolitos de la progesterona tienen propiedades neuroprotectoras. Por ejemplo, los metabolitos de la progesterona alopregnanolona o epipregnanolona son moduladores positivos del receptor GABA, aumentando los efectos del GABA de forma independiente a las benzodiacepinas (Baulieu, E. E. (1992) Adv. Biochem. Psychopharmacol. 47:1-16 Robel et al. (1995) Crit. Rev. Neurobiol. 9:383-94; Lambert et al. (1995) Trends Pharmacol. ScL 16:295-303; Baulieu, E. E. (1997) Recent Prog. Hormona. Res. 52:1-32; Reddy et al. (1996) Psychopharmacol. 128:280-92). Además, estos neuroesteroides actúan como antagonistas del receptor sigma, que puede activar el complejo de canales NMDA (Maurice et al. (1998) Neuroscience 83:413-28; Maurice et al. (1996) J. Neurosci. Res. Ap:1M-A7>; Reddy et al. (1998) Neuroreport 9:3069-73). También se ha mostrado que estos neuroesteroides reducen la estimulación de las neuronas colinérgicas y la posterior liberación de acetilcolina por excitabilidad. Numerosos estudios han mostrado que las neuronas colinérgicas del cerebro anterior basal son sensibles a las lesiones y que la liberación excesiva de acetilcolina puede ser más excitotóxica que el glutamato (Lyeth et al. (1992) J. Neurotrauma 9(2):S463-74 Hayes et al. (1992) J. Neurotrauma 9(l):S173-87). Como se ha comentado anteriormente, tras una lesión traumática en el sistema nervioso central, una cascada de acontecimientos fisiológicos conduce a la pérdida neuronal. Además, la lesión suele ir seguida de un edema cerebral y/o medula espinal que potencia la cascada de lesiones y provoca una mayor muerte celular secundaria y un aumento de la mortalidad del paciente. Se necesitan procedimientos para el tratamiento in vivo de las lesiones traumáticas del SNC que tengan éxito a la hora de proporcionar el subsiguiente apoyo trófico al tejido restante del sistema nervioso central, y así mejorar la reparación y la recuperación funcional, bajo la compleja cascada fisiológica de eventos que siguen al trauma inicial.

El TBI produce una compleja sucesión de eventos moleculares además de la pérdida inmediata de tejido nervioso causada por las conmociones cerebrales, las contusiones y las lesiones balísticas. La "cascada de lesiones cerebrales" se inicia rápidamente tras el traumatismo inicial y se desarrolla durante días, semanas e incluso meses. Por lo tanto, un principio importante del tratamiento de las lesiones cerebrales es que cuanto antes se pueda tratar/prevenir el edema, la inflamación y la pérdida neuronal, mejor será el resultado funcional. Los protocolos clínicos actuales para el uso de la progesterona se llevan a cabo una vez que los pacientes son transportados a un entorno hospitalario, con lo que se pierde un tiempo valioso antes de poder administrar el tratamiento. Al ser un producto natural, la progesterona es insoluble en formulaciones de base acuosa, y suele administrarse en una formulación lipídica recién preparada, una preparación bastante complicada y que requiere mucho tiempo. Además, la vida media plasmática de la progesterona es limitada, por lo que el tratamiento suele instituir un goteo i.v. continuo, o múltiples inyecciones con una formulación a base de aceite que retrasa la liberación a la circulación sistémica. Por lo tanto, se necesita un tratamiento mejorado para la LCT que pueda administrarse fácil y rápidamente.

Publicación de la solicitud de patente US no. 20130210785 informa sobre análogos de la progesterona.

La publicación PCT n° WO 2009/108804, de la Universidad de Emory proporciona análogos de esteroides para su uso en el tratamiento de daños al sistema nervioso.

Guthrie, D. B. et al. (2012) ACS Medicinal Chemistry Letters, vol. 3, no. 5, 362-66 describe análogos de la progesterona solubles en agua como tratamientos eficaces e inyectables en modelos animales de lesión cerebral traumática.

Las referencias citadas en la presente memoria no constituyen una admisión del estado de la técnica.

Sumario

La presente divulgación se refiere a los derivados de fosfato de progesterona y a los usos relacionados con los mismos. En ciertas realizaciones, la divulgación se refiere a los compuestos divulgados en la presente memoria y los usos para el tratamiento de la inflamación, como los que resultan de una lesión cerebral traumática o un accidente cerebrovascular.

Se reivindica en la presente memoria un compuesto de Fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

X es N-OCR1R2OPO(OR³⁾²;

Y es O;

R1 es hidrógeno o alquilo;

R2 es hidrógeno o alquilo; o

R1 y R2 forman un anillo carbocíclico;

R3 es ion fosfato, hidrógeno, alquilo o alcanoilo.

En ciertas realizaciones de la invención R1 y R2 son hidrógeno o alquilo. En ciertas realizaciones R1 y R2 forman un anillo de ciclopropilo.

En ciertas realizaciones de la invención el compuesto es un compuesto de fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es H, metilo o etilo,R2 es H, metilo o etilo, o R1 y R2 forman un anillo de ciclopropilo, y R3 es H. En ciertas realizaciones de la invención el compuesto es dihidrogenfosfato de (E)-((1-(10,13-dimetil-3-oxo-2,3,6,7,8,9,1 0,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantreno-17-il)etilideno)amino)oxi)metilo o una sal del mismo.

En ciertas realizaciones, la divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto divulgado en la presente memoria y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede comprender opcionalmente un segundo agente terapéutico activo.

En ciertas realizaciones, la divulgación se refiere a un compuesto o a una composición farmacéutica que comprende un compuesto divulgado en la presente memoria para su uso en procedimientos de tratamiento o prevención de la inflamación en un sujeto que lo necesite. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica se administra a un sujeto que ha sufrido un traumatismo en la cabeza u otro órgano o tejido. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica se administra después de un procedimiento médico. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica se administra en combinación con un segundo agente antiinflamatorio. En ciertas realizaciones, la divulgación se refiere a un compuesto o a una composición farmacéutica que comprende un compuesto divulgado en la presente memoria para su uso en procedimientos de tratamiento de accidentes cerebrovasculares o lesiones cerebrales traumáticas en un sujeto que los necesite. En otras realizaciones, la divulgación se refiere a un compuesto divulgado en la presente memoria para su uso en procedimientos de tratamiento o prevención de la neurodegeneración resultante de lesiones isquémicas del SNC, en particular de un accidente cerebrovascular isquémico en un paciente que lo necesite. En otras realizaciones, la divulgación se refiere a un compuesto divulgado en la presente memoria para su uso en procedimientos de tratamiento o prevención de la neurodegeneración resultante de lesiones hemorrágicas del SNC, en particular de un accidente cerebrovascular hemorrágico, en un paciente que lo necesite. Los procedimientos pueden aliviar el daño inicial del SNC. Por lo tanto, en algunas realizaciones, los compuestos son para su uso en un paciente en riesgo de una lesión del SNC, en particular a un paciente en riesgo de un accidente cerebrovascular. Los compuestos también son eficaces para reducir o prevenir las lesiones secundarias. Por lo tanto, en otras realizaciones, los compuestos son para su uso en un paciente que ha sufrido una lesión del SNC dentro de una ventana de oportunidad después del trauma inicial. El trauma inicial puede ser un TBI o un accidente cerebrovascular, ya sea accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico. En ciertas realizaciones, la divulgación se refiere a una composición farmacéutica para su uso en procedimientos de tratamiento o prevención de una enfermedad o afección neurodegenerativa en un sujeto que la necesita, por ejemplo, en riesgo de padecerla, que presenta síntomas de ella o que ha sido diagnosticado con la enfermedad o afección. Las enfermedades o afecciones neurodegenerativas contempladas incluyen, entre otras, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la esclerosis múltiple, la esclerosis lateral amiotrófica, la demencia, los trastornos extrapiramidales y del movimiento, la enfermedad de la neurona motora, las atrofias sistémicas que afectan principalmente al sistema nervioso central, la enfermedad de Tay-Sachs, la ataxia telangiectasia, La enfermedad de Batten, la degeneración corticobasal, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, el insomnio familiar fatal, la enfermedad de Refsum infantil, la enfermedad de Lyme, la enfermedad de Machado-Joseph, la atrofia multisistémica, la neuroacantocitosis, la enfermedad de Niemann-Pick, la enfermedad de Refsum, la enfermedad de Sandhoff, el síndrome de Shy-Drager, la ataxia espinocerebelosa, la tabes dorsal, la encefalopatía tóxica y el síndrome de Wobbly hedgehog. También se proporcionan composiciones farmacéuticas, incluso en combinación con agentes neuroprotectores adicionales.

En ciertas realizaciones, la divulgación se refiere a la producción de un medicamento para los usos en la presente memoria divulgados.En ciertas realizaciones, la divulgación se refiere a procedimientos de fabricación de los compuestos divulgados en la presente memoria que comprenden la mezcla de los materiales de partida divulgados en la presente memoria para formar los compuestos divulgados en la presente memoria se forma. En cierta realización, la divulgación se refiere a los compuestos divulgados en la presente memoria y sus derivados, como los compuestos sustituidos con uno o más sustituyentes y sales de los mismos.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 ilustra ciertas realizaciones de la divulgación. R²= H, metilo, etilo; R³= H, metilo, etilo; oR ²y R³juntos = son grupos metileno unidos entre sí formando un anillo de ciclopropilo: -H²C-CH²-; X = H, Li+, Na+, K+, trialquilamonio u otro catión farmacéuticamente aceptable con carga 1; Y = H, Li+, Na+, K+, trialquilamonio u otro catión farmacéuticamente aceptable con carga 1; o X e Y juntos = Ca2+, Mg2+, u otro catión farmacéuticamente aceptable con carga 2.

La figura 2 ilustra ciertas realizaciones de la divulgación.

La figura 3 ilustra la preparación de ciertas realizaciones de la divulgación.

La figura 4 ilustra la preparación de ciertas realizaciones de la divulgación.

La figura 5 muestra los datos de las dosis IV, IM y PO de EPRX01723 en el plasma de ratas. La farmacocinética de EPRX-1723 (derivado POM de la oxima C-20) se determinó después de la dosificación IM a 3 niveles diferentes y mostró la exposición de la oxima antecedente C-20 (EPRX-036) indicando que el profármaco solubilizante se escinde eficientemente in vivo para dar la oxima antecedente activa. El diamante representa PO (30mg/kg), el recuadro naranja representa IM (3mg/kg), el triángulo verde representa IM (10mg/kg), el recuadro amarillo representa IM (30mg/kg), el recuadro marrón representa IV (2mg/kg), el círculo rojo representa IM (0 mg/kg).

Descripción detallada

Antes de que la presente divulgación se describa con mayor detalle, debe entenderse que la presente divulgación no se limita a las realizaciones particulares descritas, y como tal puede, por supuesto, variar. También debe entenderse que la terminología empleada en la presente memoria tiene por objeto describir únicamente realizaciones particulares, y no pretende ser limitativa, ya que el alcance de la presente divulgación estará limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas.

A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado que se entiende comúnmente por una persona con conocimientos ordinarios en la técnica a la que pertenece la presente divulgación. Aunque cualquier procedimiento y material similar o equivalente a los descritos en la presente memoria también puede utilizarse en la práctica o en las pruebas de la presente divulgación, ahora se describen los procedimientos y materiales preferentes. La cita de cualquier publicación es por su divulgación anterior a la fecha de presentación y no debe interpretarse como una admisión de que la presente divulgación no tiene derecho a ser anterior a dicha publicación en virtud de la divulgación anterior. Además, las fechas de publicación proporcionadas podrían ser diferentes de las fechas reales de publicación, que deben ser confirmadas de forma independiente.

Cualquier procedimiento recitado puede llevarse a cabo en el orden de los eventos recitados o en cualquier otro orden que sea lógicamente posible.

Las realizaciones de la presente divulgación emplearán, a menos que se indique lo contrario, técnicas de medicina, química orgánica, bioquímica, biología molecular, farmacología y similares, que están dentro de la habilidad de la técnica. Estas técnicas se explican ampliamente en la literatura.

Hay que hacerse notar que, como se utiliza en la memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "uno", "una" y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. En esta memoria y en las reivindicaciones que siguen, se hará referencia a una serie de términos que se definirán con el siguiente significado, a menos que sea evidente una intención contraria.

Antes de describir las diversas realizaciones, se proporcionan las siguientes definiciones, que deben utilizarse a menos que se indique lo contrario. Como se utilizan en la presente memoria, los términos "prevenir" y "evitar" incluyen la prevención de la reaparición, la propagación o la aparición. No se pretende que la presente divulgación se limite a la prevención completa. En algunas realizaciones, la aparición se retrasa o se reduce la gravedad de la enfermedad.

Como se utilizan en la presente memoria, los términos "tratar" y "tratamiento" no se limitan al caso en el que el sujeto (por ejemplo, el paciente) se cure y la enfermedad se erradique. Además, las realizaciones de la presente divulgación también contemplan el tratamiento que simplemente reduce los síntomas, y/o retrasa la progresión de la enfermedad.

Como se utiliza en la presente memoria, el término "combinación con" cuando se utiliza para describir la administración con un tratamiento adicional significa que el agente puede administrarse antes, junto con o después del tratamiento adicional, o una combinación de los mismos.

Como se utiliza en la presente memoria, "alquilo" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificada, insaturado o saturado, como los que contienen de 1 a 10 átomos de carbono, mientras que el término "alquilo inferior" o "alquilo C1-4" tiene el mismo significado que alquilo pero contiene de 1 a 4 átomos de carbono. El término "alquilo superior" tiene el mismo significado que alquilo pero contiene de 7 a 20 átomos de carbono. Los alquilos saturados de cadena lineal representativos incluyen el metilo, el etilo, el n-propilo, el n-butilo, el n-pentilo, el n-hexilo, el n-septilo, el n-octilo, el n-nonilo y similares; mientras que los alquilos ramificados saturados incluyen el isopropilo, el sec-butilo, el isobutilo, el terc-butilo, el isopentilo y similares. Los alquilos insaturados contienen al menos un enlace doble o triple entre átomos de carbono adyacentes (denominados "alquenilo" o "alquinilo", respectivamente). Los alquenilos representativos de cadena lineal y ramificados incluyen el etilenilo, el propilenilo, el 1 -butenilo, el 2-butenilo, el isobutilenilo, el 1-pentenilo, el 2-pentenilo, el 3-metil-1-butenilo, el 2-metil-2-butenilo, y similares; mientras que los alquilinos representativos de cadena lineal y ramificada incluyen acetilenilo, propinilo, 1-butil, 2-butil, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-metil-1-butil, y similares.

Los alquilos mono o policíclicos no aromáticos se denominan en la presente memoria "carbociclos" o grupos "carbociclilos". Los carbociclos saturados representativos incluyen el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo, el ciclohexilo y similares; mientras que los carbociclos insaturados incluyen el ciclopentenilo y el ciclohexenilo y similares.

Los grupos "heterocarbociclos" o heterocarbociclilo" son carbociclos que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, que pueden ser saturados o insaturados (pero no aromáticos), monocíclicos o policíclicos, y en la que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. Los heterocarbociclos incluyen el morfolinilo, el pirrolidinonilo, el pirrolidinilo, el piperidinilo, el hidantoinilo, el valerolactamilo, el oxiranilo, el oxetanilo, el tetrahidrofurano, el tetrahidropiranilo tetrahidropiridinilo, tetrahidroprimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares.

Por "arilo" se entiende un anillo aromático carbocíclico monocíclico o policíclico como el fenilo o el naftilo. Los sistemas de anillos policíclicos pueden contener uno o más anillos no aromáticos, aunque no es obligatorio, siempre que uno de los anillos sea aromático.

Como se utiliza en la presente memoria, "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene al menos 1 átomo de carbono, incluyendo sistemas de anillos mono y policíclicos. Los sistemas de anillos policíclicos pueden contener uno o más anillos no aromáticos, aunque no es obligatorio, siempre que uno de los anillos sea aromático. Los heteroarilos representativos son furilo, benzofuranoilo, tiofenilo, benzotiofenilo, pirrolilo, indolilo, isoindolilo, azaindolilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isooxazolilo benzoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, cinolinilo, ftalazinilo y quinazolinilo. Se contempla que el uso del término "heteroarilo" incluye derivados N-alquilados como un sustituyente 1-metilimidazol-5-ilo.

Como se utiliza en la presente memoria, "heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a sistemas de anillos monocíclicos y policíclicos que tienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contienen al menos 1 átomo de carbono. Los sistemas de anillos monocíclicos y policíclicos pueden ser aromáticos, no aromáticos o mezclas de anillos aromáticos y no aromáticos. Los heterociclos incluyen heterocarbociclos, heteroarilos y similares.

"Alquiltio" se refiere a un grupo alquilo como el definido anteriormente unido a través de un puente de azufre. Un ejemplo de alquiltio es el metiltio, (es decir, -S-CH³).

"Alcoxi" se refiere a un grupo alquilo como el definido anteriormente unido a través de un puente de oxígeno. Los ejemplos de alcoxi incluyen, entre otros, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi y spentoxi. Los grupos alcoxi preferentes son metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi.

"Alquilamino" se refiere a un grupo alquilo como el definido anteriormente unido a través de un puente amino. Un ejemplo de alquilamino es el metilamino, (es decir, -NH-CH3).

"Alcanoilol" se refiere a un alquilo como se define anteriormente unido a través de una novia de carbonilo (es decir, -(C=O)alquil). "Alquilsulfonilo" se refiere a un alquilo como el definido anteriormente unido a través de un puente de sulfonilo (es decir, - S(=O)²alquilo) como el mesilo y similares, y "Arilsulfonilo" se refiere a un arilo unido a través de un puente de sulfonilo (es decir, - S(=O⁾²arilo).

"Alquilsulfinilo" se refiere a un alquilo como se define anteriormente unido a través de un puente de sulfinilo (es decir, - S(=O)alquilo).

El término "sustituido" se refiere a una molécula en la que al menos un átomo de hidrógeno se sustituye por un sustituyente. Cuando están sustituidos, uno o más de los grupos son "sustituyentes" La molécula puede estar multisustituida. En el caso de un sustituto oxo ("=O"), se sustituyen dos átomos de hidrógeno. Ejemplos de sustituyentes en este contexto pueden incluir halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, oxo, carbociclilo, carbocicloalquilo, heterocarbociclilo, heterocarbocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaNRb, -NRaC(=O)ORb,-NRaSO²Rb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -ORa, -SRa, -SORa, -S(=O⁾²Ra,-OS(=O⁾²Ra y -S(=O⁾²ORa. Ra y Rb en este contexto pueden ser iguales o diferentes e independientemente hidrógeno, halógeno hidroxilo, alquilo, alcoxi, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carbociclilo, carbocicloalquilo, heterocarbociclilo, heterocarbocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo. El término "opcionalmente sustituido", como se utiliza en la presente memoria, significa que la sustitución es opcional y, por tanto, es posible que el átomo designado no esté sustituido.

Como se utiliza en la presente memoria, las "sales" se refieren a los derivados de los compuestos divulgados en la que el compuesto madre se modifica haciendo sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales incluyen, pero no se limitan a, sales minerales u orgánicas de residuos básicos como aminas, alquilaminas o dialquilaminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos como ácidos carboxílicos y fosfatos; y similares. En una realización preferente, las sales son sales convencionales no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo las sales de amonio cuaternario del compuesto madre formado, y ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales preferentes incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como el clorhídrico, el bromhídrico, el sulfúrico, el sulfámico, el fosfórico, el nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos como el acético, el propiónico, el succínico, el glicólico, el esteárico, el láctico, el málico, el tartárico, el cítrico, el ascórbico, el pamóico, el maleico, el hidroximaleico fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetónico y similares. En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente memoria son sales de fosfato con uno o dos cationes metálicos positivos como el sodio, el litio, el potasio, el amonio cuaternario, el calcio, el magnesio o combinaciones de los mismos. "Sujeto" se refiere a cualquier animal, preferentemente un paciente humano, ganado, roedor, primate, mono o mascota doméstica.

El término "profármaco" se refiere a un agente que se convierte en una forma biológicamente activa in vivo. Los profármacos suelen ser útiles porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el compuesto principal. Por ejemplo, pueden ser biodisponibles por vía oral mientras que el compuesto original no lo es. El profármaco también puede tener una solubilidad mejorada en las composiciones farmacéuticas con respecto al fármaco principal. Un profármaco puede convertirse en el fármaco original por varios mecanismos, entre los mismos los procesos enzimáticos y la hidrólisis metabólica.

Como se utiliza en la presente memoria, el término "derivado" se refiere a un compuesto estructuralmente similar que conserva suficientes atributos funcionales del análogo identificado. El derivado puede ser estructuralmente similar porque le faltan uno o más átomos, está sustituido, es una sal, se encuentra en diferentes estados de hidratación/oxidación, o porque se cambian uno o más átomos dentro de la molécula, como, por ejemplo, sustituyendo un átomo de oxígeno por un átomo de azufre o nitrógeno o sustituyendo un grupo amino por un grupo hidroxilo o viceversa. El derivado puede ser un profármaco. Los derivados pueden ser preparados por cualquier variedad de procedimientos sintéticos o adaptaciones apropiadas presentadas en libros de texto de química sintética u orgánica, como los que se proporcionan en Química Orgánica Avanzada de March: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, 6a edición (2007) Michael B. Smith o Domino Reactions in Organic Synthesis, Wiley (2006) Lutz F. Tietze. PROG, progesterona; ^tBⁱ, lesión cerebral traumática; EDCI, clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida; DMAP, 4-dimetilaminopiridina.

Compuestos

Se divulgan en la presente memoria los compuestos de Fórmula I, definidos con más precisión en las reivindicaciones

o los ésteres, profármacos o sales de los mismos en la que

X es O, N-OR¹⁰, o N-OCR¹R²OPZ(OR³⁾²;

Y es O, N-OR¹⁰, o N-OCR¹R ²OPZ(OR³⁾²; siempre que al menos un X o Y sea N-OCR¹R²OPO(OR³⁾²:

Z es =O o =S;

R¹es hidrógeno, alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, mercapto, formilo, carboxi, alcanoilo, carbamoilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquilamino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R¹está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R⁴;

R²es hidrógeno, alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, mercapto, formilo, carboxi, alcanoilo, carbamoilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquil⁾²amino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R²está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R⁴; o

R¹y R²forman un anillo carbocíclico;

cada R³es independiente e individualmente ion fosfato, hidrógeno, -CH²O(C=O)alquilo, o un grupo seleccionado entre alquilo, alcanoilo y formilo sustituido además con uno o más, iguales o diferentes, alquilo, amino, hidroxilo, tiol, halógeno, arilo, carbociclilo o heterociclilo, en la que R³está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R⁴;

R⁴es alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, mercapto, formilo, carboxi, alcanoilo, carbamoilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquil)2amino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R⁴está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R⁵;

R⁵es halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, formilo, carboxi, carbamoil, mercapto, sulfamoil, metilo, etilo, tertbutilo, metoxi etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoil, N-etilcarbamoil, N,N-dimetilcarbamoil, N,N-dietilcarbamoil, N-metil-N-etilcarbamoil, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoil, N-etilsulfamoil, N,N-dimetilsulfamoil, N,N-dietilsulfamoil, N-metil-N-etilsulfamoil, carbociclilo, arilo o heterociclilo;

R¹⁰es hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo y formilo sustituido además con uno o más, iguales o diferentes, alquilo, amino, hidroxilo, tiol, halógeno, arilo, carbociclilo o heterociclilo, en la que

R¹⁰está opcionalmente sustituido por uno o más, iguales o diferentes, R²⁰;

R²⁰es alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, mercapto, formilo, carboxi, alcanoilo, carbamoilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquil)2amino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R²⁰está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R³⁰;

R³⁰es alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, mercapto, formilo, carboxi, alcanoilo, carbamoilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquilamino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R³⁰está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R⁴⁰; y R⁴⁰es halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, formilo, carboxi, carbamoil, mercapto, sulfamoil, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetil, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoil, N-etilcarbamoil, N,N-dimetilcarbamoil, N,N-dietilcarbamoil, N-metil-N-etilcarbamoil, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoil, N-etilsulfamoil, N,N-dimetilsulfamoil, N,N-dietilsulfamoil, N-metil-N-etilsulfamoil, carbociclilo, arilo o heterociclilo.

En ciertas realizaciones, X es N-OCR¹R²OPZ(OR³⁾²e Y es O o N-OR¹⁰.

En ciertas realizaciones, Y es N-OCR¹R²OPZ(OR³⁾²y X es O o N-OR¹⁰.

En ciertas realizaciones, R¹y R²son hidrógeno o alquilo.

En ciertas realizaciones, R¹y R²forman un anillo de ciclopropilo.

En ciertas realizaciones, R³es un ion fosfato, hidrógeno, alcanoilo o alquilo, en el que R³está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R⁴;

En ciertas realizaciones, los compuestos son sales de fosfato con uno o dos cationes metálicos positivos como el sodio, el litio, el potasio, el amonio cuaternario, el calcio, el magnesio o combinaciones de los mismos.

Se divulgan en la presente memoria los compuestos de fórmula I que tienen la fórmula IA, definida con más precisión en las reivindicaciones

o los ésteres, profármacos o sales de los mismos en la que

Z es =O o =S;

R1 es hidrógeno, alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, mercapto, formilo, carboxi, alcanoilo, carbamoilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquilamino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R1 está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R4;

R¹y R²forman un anillo carbocíclico;

R³es un ion fosfato, hidrógeno, -CH²O(C=O)alquilo, o un grupo seleccionado entre alquilo, alcanoilo y formilo sustituido además con uno o más, iguales o diferentes, alquilo, amino, hidroxilo, tiol, halógeno, arilo, carbociclilo o heterociclilo, en la que R³está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R4;

R3' es un ion fosfato, hidrógeno, -CH²O(C=O)alquilo, o un grupo seleccionado entre alquilo, alcanoilo y formilo sustituido además con uno o más, iguales o diferentes, alquilo, amino, hidroxilo, tiol, halógeno, arilo, carbociclilo o heterociclilo, en la que R3' está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R4;

R⁴es alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, mercapto, formilo, carboxi, alcanoilo, carbamoilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquilamino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R⁴está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R⁵; y

R⁵es halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, formilo, carboxi, carbamoil, mercapto, sulfamoil, metilo, etilo, tertbutilo, metoxi etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoil, N-etilcarbamoil, N,N-dimetilcarbamoil, N,N-dietilcarbamoil, N-metil-N-etilcarbamoil, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoil, N-etilsulfamoil, N,N-dimetilsulfamoil, N,N-dietilsulfamoil, N-metil-N-etilsulfamoil, carbociclilo, arilo o heterociclilo.

Se divulgan en la presente memoria los compuestos de Fórmula IB, que no están comprendidos en el ámbito de la invención reivindicada,

o los ésteres, profármacos o sales de los mismos, en la que

Z es =O o =S;

R²es hidrógeno, alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, mercapto, formilo, carboxi, alcanoilo, carbamoilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquil⁾²amino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R²está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R4; o

R¹y R²forman un anillo carbocíclico;

R3' es un ion fosfato, hidrógeno, -CH2O(C=O)alquilo, o un grupo seleccionado entre alquilo, alcanoilo y formilo sustituido además con uno o más, iguales o diferentes, alquilo, amino, hidroxilo, tiol, halógeno, arilo, carbociclilo o heterociclilo, en la que R3' está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R4;

R4 es alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, mercapto, formilo, carboxi, alcanoilo, carbamoilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquil)2amino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R4 está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R5; y

R5 es halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, formilo, carboxi, carbamoil, mercapto, sulfamoil, metilo, etilo, tertbutilo, metoxi etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoil, N-etilcarbamoil, N,N-dimetilcarbamoil, N,N-dietilcarbamoil, N-metil-N-etilcarbamoil, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoil, N-etilsulfamoil, N,N-dimetilsulfamoil, N,N-dietilsulfamoil, N-metil-N-etilsulfamoil, carbociclilo, arilo o heterociclilo;

R10 es hidrógeno o un grupo seleccionado entre alquilo y formilo sustituido con uno o más, iguales o diferentes, alquilo, amino, hidroxilo, tiol, halógeno, arilo, carbociclilo o heterociclilo, en la que R10 está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R20;

R20 es alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, mercapto, formilo, carboxi, alcanoilo, carbamoilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquil)2amino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R20 está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R30;

R30 es alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, mercapto, formilo, carboxi, alcanoilo, carbamoilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquilamino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R30 está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R40; y

R40 es halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, formilo, carboxi, carbamoil, mercapto, sulfamoil, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetil, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoil, N-etilcarbamoil, N,N-dimetilcarbamoil, N,N-dietilcarbamoil, N-metil-N-etilcarbamoil, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoil, N-etilsulfamoil, N,N-dimetilsulfamoil, N,N-dietilsulfamoil, N-metil-N-etilsulfamoil, carbociclilo, arilo o heterociclilo.

Se divulgan en la presente memoria los compuestos de fórmula I que tienen la fórmula IC, que no están comprendidos en el ámbito de la invención reivindicada,

o los ésteres, profármacos o sales de los mismos en la que

Z es =O o =S;

R2 es hidrógeno, alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, mercapto, formilo, carboxi, alcanoilo, carbamoilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquil)2amino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R2 está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R4 ; o

R1 y R2 forman un anillo carbocíclico;

R3 es un ion fosfato, hidrógeno, -CH2O(C=O)alquilo, o un grupo seleccionado entre alquilo, alcanoilo y formilo sustituido además con uno o más, iguales o diferentes, alquilo, amino, hidroxilo, tiol, halógeno, arilo, carbociclilo o heterociclilo, en la que R3 está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R4;

R20 es alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquil)2amino, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R20 está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R30;

R30 es alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, mercapto, formilo, carboxi, alcanoilo, carbamoilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquilamino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R30 está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R4; y

En ciertas realizaciones, la divulgación se refiere a compuestos de fórmula IC, en la que R20 es heterociclilo o alquilo sustituido con un grupo seleccionado entre amino y heterociclilo, en la que R20 está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R30.

Se divulgan en la presente memoria los compuestos de fórmula I que tienen la fórmula ID, que no están comprendidos en el ámbito de la invención reivindicada,

o los ésteres, profármacos o sales de los mismos en la que

Z es =O o =S;

R1 es hidrógeno, alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, mercapto, formilo, carboxi, alcanoilo, carbamoilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquil)2amino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R1 está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R4;

R2 es hidrógeno, alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, mercapto, formilo, carboxi, alcanoilo, carbamoilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquil)2amino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R2 está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R4; o

R1 y R2 forman un anillo carbocíclico;

n es 1, 2, 3 o 4;

R50 y R60 y el nitrógeno unido forman un heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R70; o

R50 es alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquilamino, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R5 está opcionalmente sustituido por uno o más, iguales o diferentes, R70;

R60 es alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquil)2amino, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R60 está opcionalmente sustituido por uno o más, iguales o diferentes, R70;

R70 es alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, mercapto, formilo, carboxi, alcanoilo, carbamoilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquil)2amino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R70 está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R80; y R80 es halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, formilo, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoil, N,N-dietilcarbamoil, N-metil-N-etilcarbamoil, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoil, N-etilsulfamoil, N,N-dimetilsulfamoil, N,N-dietilsulfamoil, N-metil-N-etilsulfamoil, carbociclilo, arilo o heterociclilo.

Se divulgan en la presente memoria los compuestos de fórmula I que tienen la fórmula IE, que no están comprendidos en el ámbito de la invención reivindicada,

o los ésteres, profármacos o sales de los mismos en la que

Z es =O o =S;

R¹es hidrógeno, alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, mercapto, formilo, carboxi, alcanoilo, carbamoilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquil âmino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R¹está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R⁴;

R²es hidrógeno, alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, mercapto, formilo, carboxi, alcanoilo, carbamoilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquil)²amino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R²está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R⁴; o R¹y R²forman un anillo carbocíclico;

R³es un ion fosfato, hidrógeno, -CH²O(C=O)alquilo, o un grupo seleccionado entre alquilo, alcanoilo y formilo sustituido además con uno o más, iguales o diferentes, alquilo, amino, hidroxilo, tiol, halógeno, arilo, carbociclilo o heterociclilo, en la que R³está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R⁴;

R3' es un ion fosfato, hidrógeno, -CH²O(C=O)alquilo, o un grupo seleccionado entre alquilo, alcanoilo y formilo sustituido además con uno o más, iguales o diferentes, alquilo, amino, hidroxilo, tiol, halógeno, arilo, carbociclilo o heterociclilo, en la que R3' está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R⁴;

R⁴es alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, mercapto, formilo, carboxi, alcanoilo, carbamoilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquil)²amino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R⁴está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R⁵; y

m es 1, 2, 3 o 4;

R⁹y R¹⁰y el nitrógeno unido forman un heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R¹¹; o

R⁹es alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquil âmino, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R⁹está opcionalmente sustituido por uno o más, iguales o diferentes, R¹¹;

R¹⁰es alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquil)²amino, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R¹⁰está opcionalmente sustituido por uno o más, iguales o diferentes, R¹¹;

R¹¹es alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, mercapto, formilo, carboxi, alcanoilo, carbamoilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquil)²amino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R¹¹está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R¹²; y R¹²es halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, formilo, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoil, N,N-dietilcarbamoil, N-metil-N-etilcarbamoil, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoil, N-etilsulfamoil, N,N-dimetilsulfamoil, N,N-dietilsulfamoil, N-metil-N-etilsulfamoil, carbociclilo, arilo o heterociclilo.

En ciertas realizaciones, m es 0 o 1.

En ciertas realizaciones, m es 2 o 3.

En ciertas realizaciones, R⁹y R¹⁰son anillos de morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituidos con uno o más, iguales o diferentes, R¹¹.

En ciertas realizaciones, R9 y R10 son anillos de morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo sustituidos además con uno o más, iguales o diferentes, R11.

Se divulgan en la presente memoria los compuestos de fórmula I que tienen la fórmula IF, que no están comprendidos en el ámbito de la invención reivindicada,

o los ésteres, profármacos o sales de los mismos, en la que

Z es =O o =S;

R¹es hidrógeno, alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, mercapto, formilo, carboxi, alcanoilo, carbamoilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquil)2amino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R¹está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R⁴; R²es hidrógeno, alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, mercapto, formilo, carboxi, alcanoilo, carbamoilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquil⁾²amino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R²está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R⁴; o

R¹y R²forman un anillo carbocíclico;

R⁴es alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, mercapto, formilo, carboxi, alcanoilo, carbamoilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquil)2amino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R⁴está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R⁵; y

R¹³y R¹⁴son el mismo o diferente alquilo opcionalmente sustituido con uno o más, el mismo o diferente, R¹⁵; o

R¹³y R¹⁴y el carbono adjunto forman un arilo o heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R¹⁵;

R15 es alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, mercapto, formilo, carboxi, alcanoilo, carbamoilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquil)2amino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R15 está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R16; y R16 es halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, formilo, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoil, N,N-dietilcarbamoil, N-metil-N-etilcarbamoil, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoil, N-etilsulfamoil, N,N-dimetilsulfamoil, N,N-dietilsulfamoil, N-metil-N-etilsulfamoil, carbociclilo, arilo o heterociclilo.

En ciertas realizaciones, R13 y R14 son anillos de morfolinilo, piperidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituidos con uno o más, iguales o diferentes, R15.

En ciertas realizaciones, R13 y R14 son anillos de morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo sustituidos además con uno o más, iguales o diferentes, R15.

En ciertas realizaciones, R13 y R14 es un heterociclilo aromático como el piridinilo

Se divulgan en la presente memoria los compuestos de fórmula I que tienen la fórmula IG, que no están comprendidos en el ámbito de la invención reivindicada,

o los ésteres, profármacos o sales de los mismos en la que

Z es =O o =S;

R1 es hidrógeno, alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, mercapto, formilo, carboxi, alcanoilo, carbamoilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquil)2amino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R1 está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R4; R2 es hidrógeno, alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, mercapto, formilo, carboxi, alcanoilo, carbamoilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquil)2amino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R2 está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R4; o

R1 y R2 forman un anillo carbocíclico;

R4 es alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, mercapto, formilo, carboxi, alcanoilo, carbamoilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquilamino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R4 está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R5; y

R5 es halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, formilo, carboxi, carbamoil, mercapto, sulfamoil, metilo, etilo, tertbutilo, metoxi etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoil, N-etilcarbamoil, N,N-dimetilcarbamoil, N,N-dietilcarbamoil, N-metil-N-etilcarbamoil, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoil, N-etilsulfamoil, N,N-dimetilsulfamoil, N,N-dietilsulfamoil, N-metil-N-etilsulfamoil, carbociclilo, arilo o heterociclilo.

En ciertas realizaciones, la composición de oxima está en más del 60, 70, 80, 90 o 95% de la configuración E o Z. A continuación se ejemplifican algunas realizaciones que no están comprendidas en el ámbito de la invención reivindicada.

Se divulgan en la presente memoria los compuestos de fórmula I que tienen la fórmula IH, que no están comprendidos en el ámbito de la invención reivindicada,

o los ésteres, profármacos o sales de los mismos en la que

Z es =O o =S;

R1 y R2 forman un anillo carbocíclico;

R30 es alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, mercapto, formilo, carboxi, alcanoilo, carbamoilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquil)2amino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R30 está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R40; y R40 es halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, formilo, carboxi, carbamoil, mercapto, sulfamoil, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetil, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoil, N-etilcarbamoil, N,N-dimetilcarbamoil, N,N-dietilcarbamoil, N-metil-N-etilcarbamoil, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoil, N-etilsulfamoil, N,N-dimetilsulfamoil, N,N-dietilsulfamoil, N-metil-N-etilsulfamoil, carbociclilo, arilo o heterociclilo.

Se divulgan en la presente memoria los compuestos de fórmula I que tienen la fórmula II, que no están comprendidos en el ámbito de la invención reivindicada,

o los ésteres, profármacos o sales de los mismos, en la que

Z es =O o =S;

R2 es hidrógeno, alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, mercapto, formilo, carboxi, alcanoilo, carbamoilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquil^ amino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R2 está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R4; o

R1 y R2 forman un anillo carbocíclico;

R30 es alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, mercapto, formilo, carboxi, alcanoilo, carbamoilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquilamino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R30 está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R40; y R40 es halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, formilo, carboxi, carbamoil, mercapto, sulfamoil, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetil, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoil, N-etilcarbamoil, N,N-dimetilcarbamoil, N,N-dietilcarbamoil, N-metil-N-etilcarbamoil, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoil, N-etilsulfamoil, N,N-dimetilsulfamoil, N,N-dietilsulfamoil, N-metil-N-etilsulfamoil, carbociclilo, arilo o heterociclilo.

En ciertas realizaciones, la divulgación se refiere a compuestos de fórmula II, en la que R20 es heterociclilo o alquilo sustituido con un grupo seleccionado entre amino y heterociclilo, en la que R20 está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R30.

Se divulgan en la presente memoria los compuestos de fórmula I que tienen la fórmula IJ, que no están comprendidos en el ámbito de la invención reivindicada,

o los ésteres, profármacos o sales de los mismos, en la que

Z es =O o =S;

R1 es hidrógeno, alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, mercapto, formilo, carboxi, alcanoilo, carbamoilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquil^ amino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R1 está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R4;

R2 es hidrógeno, alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, mercapto, formilo, carboxi, alcanoilo, carbamoilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquilamino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R2 está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R4; o R1 y R2 forman un anillo carbocíclico;

R3 es un ion fosfato, hidrógeno, -CH2O(C=O)alquilo, o un grupo seleccionado entre alquilo, alcanoilo y formilo sustituido además con uno o más, iguales o diferentes, alquilo, amino, hidroxilo, tiol, halógeno, arilo, carbociclilo o heterociclilo, en la que R3 está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R⁴;

n es 1, 2, 3 o 4;

R50 es alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquil)2amino, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R50 está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R70;

R60 es alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquil)2amino, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R60 está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R70;

R70 es alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, mercapto, formilo, carboxi, alcanoilo, carbamoilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquil)2amino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R70 está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R80; y

R80 es halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, formilo, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoil, N,N-dietilcarbamoil, N-metil-N-etilcarbamoil, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoil, N-etilsulfamoil, N,N-dimetilsulfamoil, N,N-dietilsulfamoil, N-metil-N-etilsulfamoil, carbociclilo, arilo o heterociclilo.

En ciertas realizaciones, n es 1.

En ciertas realizaciones, n es 2 o 3.

En ciertas realizaciones, R50 y R60 son anillos de morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo opcionalmente sustituidos con uno o más, iguales o diferentes, R70.

Se divulgan en la presente memoria compuestos de fórmula I que tienen la fórmula IK, que no están comprendidos en el ámbito de la invención reivindicada,

o ésteres, profármacos o sales de los mismos ,en la que

Z es =O o =S;

R¹es hidrógeno, alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, mercapto, formilo, carboxi, alcanoilo, carbamoilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquil⁾²amino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R¹está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R⁴;

R²es hidrógeno, alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, mercapto, formilo, carboxi, alcanoilo, carbamoilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquil^amino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R²está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R⁴; o

R¹y R²forman un anillo carbocíclico;

R3' es un ion fosfato, hidrógeno, -CH²O(C=O)alquilo, o un grupo seleccionado entre alquilo, alcanoilo y formilo sustituido además con uno o más, iguales o diferentes, alquilo, amino, hidroxilo, tiol, halógeno, arilo, carbociclilo o heterociclilo, en la que R3'está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R⁴;

m es 1, 2, 3 o 4;

R⁹es alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquil)²amino, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que

R⁹está opcionalmente sustituido por uno o más, iguales o diferentes, R¹¹;

En ciertas realizaciones, m es 0 o 1.

En ciertas realizaciones, m es 2 o 3.

Se divulgan en la presente memoria los compuestos de fórmula I que tienen la fórmula IL, que no están comprendidos en el ámbito de la invención reivindicada,

o los ésteres, profármacos o sales de los mismos, en la que

Z es =O o =S;

R1 y R2 forman un anillo carbocíclico;

R3'es un ion fosfato, hidrógeno, -CH²O(C=O)alquilo, o un grupo seleccionado entre alquilo, alcanoilo y formilo sustituido además con uno o más, iguales o diferentes, alquilo, amino, hidroxilo, tiol, halógeno, arilo, carbociclilo o heterociclilo, en la que R3'está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R4;

R13 y R14 son el mismo o diferente alquilo opcionalmente sustituido con uno o más, el mismo o diferente, R15; o

R13 y R14 y el carbono adjunto forman un arilo o heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R15;

R¹⁵es alquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, mercapto, formilo, carboxi, alcanoilo, carbamoilo, alcoxi, alquiltio, alquilamino, (alquil)²amino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carbociclilo, arilo o heterociclilo, en la que R¹⁵está opcionalmente sustituido con uno o más, iguales o diferentes, R¹⁶; y R¹⁶es halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, formilo, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoil, N,N-dietilcarbamoil, N-metil-N-etilcarbamoil, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoil, N-etilsulfamoil, N,N-dimetilsulfamoil, N,N-dietilsulfamoil, N-metil-N-etilsulfamoil, carbociclilo, arilo o heterociclilo.

Procedimientos de uso

Tratamiento de los daños en el SNC

En ciertas realizaciones, la divulgación se refiere a un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en procedimientos y composiciones para el tratamiento o la prevención de la neurodegeneración después de una lesión en el sistema nervioso central o debido a ciertos trastornos neurodegenerativos en un sujeto que lo necesite. Múltiples acontecimientos fisiológicos conducen a la neurodegeneración. Estos eventos incluyen, por ejemplo, el aumento de la respuesta inmune e inflamatoria, la desmielinización y la peroxidación de lípidos. En ciertas realizaciones, la divulgación se refiere a las composiciones y su uso en procedimientos para reducir o eliminar la muerte de las células neuronales, el edema, la isquemia y mejorar la viabilidad del tejido después de una lesión en el sistema nervioso central o ciertos trastornos. Los análogos, sales, ésteres o profármacos del, compuesto, esteroide o análogos de los secosteroides pueden administrarse opcionalmente con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Como se utiliza en la presente memoria, la "neuroprotección" es la prevención, detención o reversión de la progresión de la neurodegeneración tras una lesión del sistema nervioso central. El efecto neuroprotector incluye tanto la mejora morfológica (es decir, la mejora de la viabilidad del tejido) como la recuperación del comportamiento. Las lesiones del SNC que se incluyen en el ámbito del tratamiento son tanto las lesiones traumáticas, en particular el TCE, como las agresiones fisiológicas, como un accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico. En ambos casos, se produce una pérdida progresiva de neuronas después de la lesión inicial, que puede aliviarse.

En ciertas realizaciones, la divulgación se refiere a un compuesto divulgado en la presente memoria para su uso en procedimientos de prevención o reducción de reacciones inflamatorias en un paciente que lo necesite. En ciertas realizaciones, un compuesto divulgado en la presente memoria, su sal fisiológicamente aceptable o profármaco, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable, se proporciona para su uso en procedimientos de neuroprotección en un paciente con riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular. En otras realizaciones, un compuesto divulgado en la presente memoria o su sal fisiológicamente aceptable o profármaco, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable, se proporciona para su uso en procedimientos de tratamiento o prevención del daño neuronal en un paciente que ha sufrido un accidente cerebrovascular isquémico. El uso en el procedimiento puede reducir o prevenir la neurodegeneración como la causada por reacciones excitotóxicas o inflamatorias, o puede mejorar la proliferación, el crecimiento o la diferenciación neuronal en el período posterior a la lesión. En otras realizaciones, un compuesto divulgado en la presente memoria o su sal fisiológicamente aceptable o profármaco, opcionalmente en un portador farmacéuticamente aceptable, se proporciona para su uso en procedimientos de tratamiento o prevención de déficits cognitivos o conductuales después de un accidente cerebrovascular en un sujeto humano que ha sufrido un accidente cerebrovascular. En ciertas realizaciones, el accidente cerebrovascular es un accidente cerebrovascular isquémico, pero puede ser alternativamente un accidente cerebrovascular hemorrágico.

En otras realizaciones, la presente divulgación se refiere a un compuesto divulgado en la presente memoria para su uso en procedimientos para lograr un efecto neuroprotector tras una lesión traumática del SNC en un mamífero, en particular en un ser humano. Una lesión traumática del SNC se caracteriza por un impacto físico en el sistema nervioso central. Las fuerzas físicas que provocan un traumatismo craneoencefálico causan sus efectos induciendo tres tipos de lesiones: fractura de cráneo, lesión parenquimatosa y lesión vascular. Un golpe en la superficie del cerebro suele provocar un rápido desplazamiento del tejido, la interrupción de los canales vasculares y la consiguiente hemorragia, lesión tisular y edema. La evidencia morfológica de la lesión en el cuerpo celular neuronal incluye la picnosis del núcleo, la eosinofilia del citoplasma y la desintegración de la célula. Además, la inflamación axonal puede desarrollarse en las proximidades de las neuronas dañadas y también a grandes distancias del lugar del impacto.

En ciertas realizaciones, el compuesto se administra dentro de las doce horas siguientes al inicio de un accidente cerebrovascular. En ciertas realizaciones, el compuesto se administra dentro de las doce horas siguientes a una lesión, como una LCT. En algunas realizaciones, el compuesto se administra dentro de las 11 horas siguientes a un TBI, accidente cerebrovascular u otra lesión cerebral, o dentro de las 10 horas, o dentro de las 9 horas, o dentro de las 8 horas, o dentro de las 7 horas, o dentro de las 6 horas, o dentro de las 5 horas, o dentro de las 4 horas, o dentro de las 3 horas, como dentro de las dos o una hora. En algunas realizaciones, los compuestos se administran en el plazo de un día (es decir, 24 horas) de la lesión. En ciertas realizaciones, los compuestos se suministran a individuos con riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular, como los que padecen aterosclerosis o tienen antecedentes familiares de enfermedades cardíacas. Estos compuestos pueden proporcionarse a las personas como terapia preventiva para disminuir el traumatismo neural.

En otra realización, se proporciona un compuesto divulgado en la presente memoria para su uso en un procedimiento para disminuir la isquemia después de una lesión cerebral. Aunque no se pretende que las realizaciones de la divulgación funcionen por un mecanismo concreto, se cree que la administración de ciertos compuestos es un medio para reducir o eliminar las reacciones inmunitarias inflamatorias que siguen a una lesión del SNC. Al reducir la respuesta inflamatoria, los compuestos pueden disminuir sustancialmente la inflamación cerebral y reducir la cantidad de sustancias neurotóxicas (por ejemplo, radicales libres y excitotoxinas) que se liberan en el lugar de la lesión. En ciertas realizaciones, la concentración del compuesto o la sal, el éster o el profármaco del mismo, es eficaz en el tratamiento o la prevención del daño neuronal típico que sigue a una lesión traumática, isquémica o hemorrágica del SNC y, por tanto, provoca un efecto neuroprotector. La cantidad terapéuticamente eficaz dependerá de muchos factores, incluyendo, por ejemplo, la actividad específica del compuesto administrado, el tipo de lesión, la gravedad y el patrón de la lesión, el daño neuronal resultante, la capacidad de respuesta del paciente, el peso del paciente junto con otra variabilidad intrapersonal, el procedimiento de administración y la formulación utilizada.

Se reconoce que una lesión traumática en el SNC resulta en múltiples eventos fisiológicos que impactan la extensión y la tasa de neurodegeneración, y por lo tanto el resultado clínico final de la lesión. El tratamiento de una lesión traumática del SNC abarca cualquier reducción y/o prevención de uno o más de los diversos eventos fisiológicos que siguen al impacto inicial. Por ejemplo, el edema cerebral se desarrolla con frecuencia tras una lesión traumática del SNC y es una de las principales causas de muerte y discapacidad. Las contusiones corticales, por ejemplo, producen un aumento masivo del contenido de agua en el tejido cerebral que, a su vez, puede provocar un aumento de la presión intracraneal, lo que lleva a una reducción del flujo sanguíneo cerebral y a una pérdida neuronal adicional. Por lo tanto, los compuestos divulgados en la presente memoria para su uso en los procedimientos de tratamiento divulgados en la presente memoria encuentran su uso en la reducción y/o eliminación del edema cerebral y/o la reducción de la duración del evento edémico después de una lesión traumática en el SNC. Los ensayos para determinar una reducción del edema son conocidos en la técnica e incluyen, entre otros, una disminución del contenido de agua en los tejidos tras la administración de la progestina o del metabolito de la progestina (Betz et al. (1990) Stroke 21 : 1199-204). Además, una mejora general de la recuperación del comportamiento también puede utilizarse como medida de la disminución del edema. Una disminución del edema en el tejido afectado de al menos entre aproximadamente un 15% y aproximadamente un 30%, entre aproximadamente un 30% y aproximadamente un 45%, entre aproximadamente un 45% y aproximadamente un 60%, entre aproximadamente un 60% y aproximadamente un 80%, o entre aproximadamente un 80% y aproximadamente un 95% o más será terapéuticamente beneficiosa, al igual que cualquier reducción de la duración del evento edémico.

Otros efectos fisiológicos de la lesión cerebral incluyen una respuesta inflamatoria. En particular, algunos estudios indican que la respuesta inflamatoria aguda contribuye de forma significativa a la lesión tras la isquemia (véase Perera, et al. (2005) Inflamación tras un accidente cerebrovascular. J. CHn. Neurosc. 13:1-8; Barone y Feuerstein (1999) Inflammatory Mediators and Stroke: New Opportunities for Novel Therapeutics). El proceso de accidente cerebrovascular desencadena una reacción inflamatoria que puede durar hasta varios meses. La supresión de la inflamación puede reducir el volumen del infarto y mejorar los resultados clínicos incluso con el inicio de la terapia después de 3 horas del inicio del accidente cerebrovascular. Además, se puede desencadenar una respuesta inmunitaria tanto por los accidentes cerebrovasculares. Se cree que los leucocitos infiltrados contribuyen al daño isquémico secundario al producir sustancias tóxicas que matan las células cerebrales y alteran la barrera hematoencefálica (véase del Zoppo, et al. (2000) Avances en la fisiopatología vascular del accidente cerebrovascular isquémico. Thromb Res. 98:73-81) La infiltración se produce cuando los leucocitos se unen a la molécula de adhesión intercelular endotelial 1 (ICAM-I) y la ICAM-I se regula al alza tras la isquemia.

El TBI también provoca respuestas inflamatorias y, en particular, inmunitarias. Véase, por ejemplo, Soares et al. (1995) J. Neurosci. 15:8223-33 Holmin et al. (1995) Acta Neurochir. 132:110-9 Arvin et al. (1996) Neurosci. Biobehav. Rev. 20:445-52. Tras un impacto cortical, se producen reacciones inflamatorias graves y gliosis en el lugar del impacto y en zonas cerebrales distales al lugar primario de la lesión. La respuesta inflamatoria se caracteriza por la expresión de moléculas de adhesión en las superficies vasculares, lo que da lugar a la adhesión de células inmunitarias y la posterior extravasación al parénquima cerebral. Al liberar citocinas, los macrófagos y neutrófilos invasores estimulan la astrocitosis reactiva. La liberación de diferentes quimiocinas por parte de otros tipos de células induce a estas células inmunitarias a fagocitarse, con la liberación simultánea de radicales libres y compuestos proinflamatorios, por ejemplo, citoquinas, prostaglandinas y excitotoxinas (Arvin et al. (1996) Neurosci. Biobehav. Ref. 20:445-52 Raivich et al. (1996) KeIo J. Med. 45:239-47 Mattson et al. (1997) Brain Res. Apocalipsis 23:47-61). Los ensayos para evaluar la eficacia de los compuestos descritos en la presente memoria incluyen ensayos para determinar una disminución de un evento isquémico incluyen, por ejemplo, una disminución del área del infarto, una mejora del peso corporal y una mejora del resultado neurológico. Los ensayos para medir la reducción de la peroxidación lipídica tanto en el homogeneizado cerebral como en las mitocondrias son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, el procedimiento del ácido tiobarbitúrico (Roof et al. (1997) Mol. Chem.

Neuropathol. 31: 1-11 Subramanian et al. (1993) Neurosci. Lett. 155:151-4; Goodman et al. (1996) J. Neurochem.

66:1836-44 Vedder et al. (1999) J. Neurochem. 72:2531-8) y varios sistemas de generación de radicales libres in vitro. Además, se pueden analizar las alteraciones de los niveles de las enzimas críticas que eliminan los radicales libres, como el glutatión mitocondrial. Véase, por ejemplo, Subramanian et al. (1993) Neurosci. Lett. 155:151-4y Vedder et al. (1999) J. Neurochem. 72:2531-8.

Los procedimientos para cuantificar la extensión del daño del sistema nervioso central (es decir, la neurodegeneración) y para determinar si el daño neuronal fue tratado o prevenido después de la administración de una progesterona o un compuesto divulgado en la presente memoria son bien conocidos en la técnica. Dichos efectos neuroprotectores pueden ensayarse a varios niveles, incluyendo, por ejemplo, la promoción de la recuperación conductual y morfológica (es decir, la mejora de la viabilidad de los tejidos) tras una lesión cerebral traumática. Se conocen en la técnica diversos ensayos anatómicos, inmunocitoquímicos e inmunológicos para determinar el efecto del metabolito de la progestina sobre la necrosis, la apoptosis y la reparación glial neuronal. Como tal, la neuroprotección resultará típicamente en al menos aproximadamente un 10% a 20%, 20% a 30%, 30% a 40%, 40% a 60%, 60% a 80% o un mayor aumento en la supervivencia neuronal y/o la recuperación del comportamiento en comparación con los grupos de control.

Se conocen ensayos de marcadores histológicos y moleculares para un aumento de la supervivencia neuronal. Por ejemplo, la proteína 43 asociada al crecimiento (GAP -43) puede utilizarse como marcador del nuevo crecimiento axonal tras una lesión del SNC. Véase, por ejemplo, Stroemer et al. (1995) Stroke 26:2135-2144, Vaudano et al. (1995) J. of Neurosci 15:3594-3611. Otros marcadores histológicos pueden incluir una disminución de la astrogliosis y la microgliosis. Alternativamente, se puede ensayar un retraso en la muerte celular utilizando el etiquetado TUNEL en el tejido lesionado. Otras medidas anatómicas que pueden utilizarse para determinar un aumento de la neuroprotección incluyen el recuento de tipos de células neuronales específicas para determinar si la progestina o el metabolito de la progestina preserva preferentemente un tipo de célula particular (por ejemplo, las células colinérgicas) o las neuronas en general.

Además, se pueden utilizar ensayos de comportamiento para determinar la tasa y el grado de recuperación del comportamiento en respuesta al tratamiento. La mejora de las habilidades motoras del paciente, el rendimiento del aprendizaje espacial, la función cognitiva, la percepción sensorial, el habla y/o la disminución de la propensión a las convulsiones también pueden utilizarse para medir el efecto neuroprotector. Tales pruebas funcionales/de comportamiento utilizadas para evaluar la función sensorial y refleja se describen, por ejemplo, por Bederson et al. (1986) Stroke 17:472-476, DeRyck et al. (1992) Brain Res. 573:44-60, Markgraf et al. (1992) Brain Res. 575:238-246, Alexis et al. (1995) Stroke 26:2336-2346. La mejora de la supervivencia neuronal también puede medirse mediante la Escala Escandinava de Accidentes Cerebrovasculares (^sS^s) o el Índice de Barthl. La recuperación de la conducta puede evaluarse aún más utilizando las recomendaciones del Subcomité de los Centros de Lesiones Craneales de los NIH/NINDS en Seres Humanos (Hannay et al. (1996) J. Head Trauma Rehabil. 11 :41-50). La recuperación de la conducta puede evaluarse aún más utilizando los procedimientos descritos, por ejemplo, por Beaumont et al. (1999) Neural Res. 21 :742-754; Becker et al. (1980) Brain Res. 200:07-320 Buresov et al. (1983) Técnicas y Experimentos Básicos para el Estudio del Cerebro y el Comportamiento; Kline et al. (1994) Pharmacol. Biochem. Behav. 48:773-779; Lindner et al. (1998) J. Neurotrauma 15:199-216 Morris (1984) J. Neurosci. Methods 11 :47-60; Schallert et al. (1983) Pharmacol. Biochem. Behav. 18:753-759.

Los ensayos que pueden utilizarse para determinar si un compuesto está impartiendo un efecto antiinflamatorio y un efecto supresor inespecífico en el sistema inmunitario tras una lesión traumática del SNC incluyen, por ejemplo, una reducción de la proliferación microglial inducida por citoquinas in vitro (Hoffman et al. (1994) J. Neurotrauma 11 :417-31 García-Estrada et al. (1993) Brain Res. 628:271-8); una reducción de la generación de radicales libres citotóxicos por parte de los macrófagos activados (Chao et al. (1994) Am. J. Reprod. Inmunol. 32:43-52; Robert et al. (1997) Nitric Oxide 1 :453-62 Kelly et al. (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun. 239:557-61; Ganter et al. (1992) J. Neurosci. Res. 33:218-30); una reducción de la expresión de la óxido nítrico sintetasa inducible y de la cantidad de óxido nítrico liberado por los macrófagos (Robert et al. (1997) Nitric Oxide 1 :453-62; Miller et al. (1996) J. Leukoc. Biol. 59:442-50); la liberación de un "factor de bloqueo inducido por la progesterona" que inhibe la actividad de las células asesinas naturales (Cheek et al. (1997) Am. J. Reprod. Inmunol. 37:17-20; Szekeres-Bartho et al. (1997) Cell Immunol. 177:194-9 Szekeres-Bartho et al. (1996) Am. J. Reprod. Inmunol. 35:348-51); una disminución del número de astrocitos GF AP positivos tras una lesión cerebral, lo que sugiere un menor daño secundario (García-Estrada et al. (1993) Brain Res. 628:271-8 Garcie-Estrada et al. (1999) Int. J. Dev. Neurosci. 17:145-51; Cheek et al. (1997) Am. J. Reprod. Inmunol. 37:17-20 Szekeres-Bartho et al. (1997) Cell Immunol. 177:194-9; Szekeres-Bartho et al. (1996) Am. J. Reprod. Inmunol. 35:348-51); una reducción del número de células inmunes inflamatorias (células OX42-positivas); una reducción de la pérdida de neuronas ChAT-positivas y COX-positivas; una reducción del número de neuronas TUNEL-positivas y MnSOD-positivas; y un aumento de la intensidad de la actividad de la succinato deshidrogenasa y la citocromo oxidasa.

Además, la reducción de las reacciones inmunitarias inflamatorias tras una lesión cerebral traumática puede evaluarse midiendo el nivel de citoquinas tras la lesión en los controles simulados frente a los sujetos tratados con progestina. Las citoquinas son mediadores de la inflamación y se liberan en altas concentraciones tras una lesión cerebral. Se puede medir el nivel de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, interleucina 1 beta, factor de necrosis tumoral e interleucina 6) y el nivel de citocinas antiinflamatorias (por ejemplo, interleucina 10 y factor de crecimiento transformante beta). Por ejemplo, pueden utilizarse reacciones en cadena de la polimerasa (PCR) en "tiempo real" para medir la intensidad de la señal del ARNm y ELISA para determinar los niveles de proteínas. Además, el análisis histológico de los diferentes tipos de células inflamatorias (por ejemplo, astrocitos reactivos, macrófagos y microglía) puede utilizarse para medir una reducción de la respuesta inflamatoria.

Los compuestos en la presente memoria divulgados también pueden tener potencial para su uso en otros trastornos, incluyendo la esclerosis múltiple, la epilepsia catamenial, la neuropatía diabética, los trastornos inflamatorios (por ejemplo, la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria del intestino), el shock hemorrágico, el trastorno de Niemann-Pick, la parálisis cerebral y los trastornos cardíacos congénitos.

En realizaciones específicas, la divulgación se refiere a un compuesto descrito en la presente memoria, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de la degeneración neuronal relacionada con la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) en un paciente que padece o tiene riesgo de padecer ELA. La ELA, más conocida como enfermedad de Lou Gehrig, afecta tanto a hombres como a mujeres, normalmente entre los 40 y los 70 años. Se trata de un trastorno de la neurona motora en el que están afectadas tanto las neuronas motoras superiores como las inferiores. Los músculos de los pacientes se atrofian cuando las neuronas motoras dejan de enviar señales para iniciar el movimiento. Esto afecta no sólo a los músculos necesarios para la locomoción, sino también a los utilizados para tragar. La esperanza de vida tras el diagnóstico es de 2 a 5 años. La causa de la ELA es incierta, pero se ha mostrado la existencia de excitotoxicidad, inflamación, estrés oxidativo y agregación de proteínas. En algunos casos, se ha determinado que la superóxido dismutasa 1 (SOD1) es aberrante. La toxicidad del glutamato es ahora generalmente aceptada como parte de la patología de la EA. Se ha mostrado que la progesterona protege a las neuronas de los efectos de esta toxicidad. El único compuesto aprobado para el tratamiento de la ELA es Rilutek™, que puede reducir los niveles de glutamato. No es curativo, pero ha reducido la tasa de progresión en algunos pacientes.

En otra realización específica, la divulgación se refiere a un compuesto descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de la degeneración neuronal relacionada con la Enfermedad de Parkinson (EP) en un sujeto que sufre o está en riesgo de sufrir EP. La EP es una enfermedad neurodegenerativa de etiología desconocida que provoca la pérdida progresiva de la función de las células nerviosas en el cerebro. En la EP, las células de la sustancia negra del cerebro dejan de funcionar correctamente y mueren. Estas células producen dopamina, un neurotransmisor. La dopamina regula las partes del cerebro que controlan la iniciación del movimiento y la coordinación. Sin la dopamina, el paciente empezará a experimentar temblores, bradicinesia, inestabilidad postural, rigidez de las extremidades y del tronco, y/o deterioro del equilibrio y la coordinación. No todos los pacientes experimentan todos los síntomas ni progresan al mismo ritmo.

En otra realización, la divulgación se refiere a un compuesto descrito en la presente memoria, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de la degeneración neural relacionada con el traumatismo de la médula espinal en un paciente que lo necesite. En otra realización específica, un análogo de esteroides descrito en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es para su uso en un procedimiento de tratamiento o prevención de la degeneración neuronal relacionada con la hipoxia en un paciente que lo necesite.

Terapias hormonales

Dentro de ciertas realizaciones, la divulgación se refiere a el uso de los compuestos en la presente memoria divulgados para cualquier terapia en la que se utilice típicamente la progesterona, como las terapias hormonales. En ciertas realizaciones, los compuestos en la presente memoria divulgados pueden utilizarse para favorecer el embarazo en ciclos de tecnología de reproducción asistida (TRA), como la fecundación in vitro (FIV). La fecundación in vitro (FIV) es la técnica que permite que la fecundación de los gametos masculino y femenino (esperma y óvulo) se produzca fuera del cuerpo de la mujer. Las técnicas que se suelen utilizar en la fecundación in vitro son la extracción transvaginal de óvulos y la transferencia de embriones. La extracción de óvulos por vía transvaginal es un proceso en el que se introduce una aguja a través de la parte posterior de la vagina y se guía mediante ultrasonidos hasta los folículos ováricos para recoger el líquido que contiene los óvulos. La transferencia de embriones es el paso del proceso por el que se colocan uno o varios embriones en el útero de la mujer con la intención de establecer un embarazo. Los compuestos en la presente memoria divulgados, opcionalmente en combinación con progesterona, pueden administrarse al útero para mejorar la probabilidad de embarazo.

En ciertas realizaciones, la divulgación se refiere a la administración de los compuestos divulgados en la presente memoria a un sujeto con el fin de controlar la hemorragia anovulatoria persistente, preparar el revestimiento uterino en la terapia de la infertilidad y apoyar el embarazo temprano. Las pacientes con pérdidas recurrentes del embarazo debido a una producción inadecuada de progesterona pueden recibir los compuestos en la presente memoria divulgados opcionalmente en combinación con progesterona.

En ciertas realizaciones, el divulgador se refiere a la administración de los compuestos en la presente memoria divulgados para prevenir el parto prematuro en mujeres con riesgo de parto prematuro. En ciertas realizaciones, el sujeto es una mujer con un cuello uterino corto. En ciertas realizaciones, los compuestos se administran después del embarazo o 3, 4, 5, 6, 7 u 8 meses después de la concepción hasta el nacimiento.

En ciertas realizaciones, la divulgación se refiere a un compuesto o a una composición farmacéutica que comprende un compuesto divulgado en la presente memoria para su uso en procedimientos de tratamiento o prevención de la hiperplasia endometrial en un sujeto que lo necesite. En ciertas realizaciones, el sujeto es una mujer posmenopáusica no histerectomizada. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica se administra en combinación con estrógenos.

En ciertas realizaciones, la divulgación se refiere a un compuesto o a una composición farmacéutica que comprende un compuesto divulgado en la presente memoria para su uso en procedimientos de tratamiento o prevención de la amenorrea secundaria en un sujeto que lo necesite.

En ciertas realizaciones, la divulgación se refiere a un compuesto o a un compuesto o a una composición farmacéutica que comprende un compuesto divulgado en la presente memoria para su uso en procedimientos para proporcionar inmunosupresión en un sujeto que lo necesite. En ciertas realizaciones, el sujeto es el receptor de un trasplante de órganos. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica se administra en combinación con un segundo agente inmunosupresor.

Parte experimental

Ejemplo 1: Síntesis de compuestos

Dihidrogenfosfato de (E)-(((1-(10,13-dimetil-3-oxo-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenanfliren-17-il)etiliden)amino)oxi)metil [EPRX-01723]

[0109 ] La preparación de este compuesto se ilustra en la figura 3. La 3|3-Hidroxipregn-5-en-20-ona se condensa con O-((metiltio)metil)hidroxilamina para dar el compuesto oxima como un único isómero de oxima (E). Las condiciones estándar de oxidación de Oppenauer producen el compuesto de oxima cetona. El desplazamiento del grupo metiltio con el grupo fosfato se realiza con ácido fosfórico en presencia de N-iodosuccinimida, seguido de la conversión a la sal disódica y la purificación por cromatografía en columna de fase inversa, para dar EPRX-01723.

dihidrogenfosfato de (((E)-(17-acetil-10,13-dimetil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-decahidro-1H-ciclopenta[a] fenantreno-3(2H,6H,10H)-ilideno)amino)oxi)metilo [EPRX-01619] (Ejemplo de referencia)

[0111 ] La preparación de este compuesto se ilustra en la figura 4. La protección selectiva de la progesterona en la cetona C-20 se realiza en etilenglicol en presencia de un catalizador ácido. La condensación con O- ((metiltio)metil)hidroxilamina da dos isómeros geométricos de la oxima que se separan entre sí para proporcionar la configuración E. La desprotección de los cetales se realiza con un catalizador ácido. El desplazamiento del grupo metiltio con el grupo fosfato se realiza con ácido fosfórico en presencia de N-iodosuccinimida, seguido de la conversión a la sal disódica y la purificación por cromatografía en columna de fase inversa, para dar EPRX-01619.

1 -((8S,9S,10R,13S,14S,17S,E)-3-(Hidroxiimino)-10,13-dimetil-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etanona (2). (Ejemplo de referencia)

Se cargó un matraz de fondo redondo con el sólido (8S,9S,10R,13S,14S,17S,E)-10,13-dimetil-17-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantreno-3(2H)-ona oxima (1.00 g, 2,68 mmol) y se disolvió en acetona (150 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Véase MacNevin et al., J. Med. Chem., 2009, 52 (19), 6012-6023. Se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,102 g, 0,54 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla se concentró por evaporación rotatoria, y el residuo se purificó por cromatografía flash (0-20% EtOAc en hexanos) para obtener 2 (0,30 g, 34% de rendimiento) como un sólido blanco.

(S)-1 -((E)-((8S,9S,10R,13S,14S,17S)-17-Acetil-10,13-dimetil-7,8,9,11 -tetrahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3(2H,6H,l0H,12H,13H,14H,15H,16H,17H)-ylidene)aminooxi)-3-metil-1-oxobutan-2-il carbamato de ter-butilo (Si). (Ejemplo de referencia)

Se cargó un matraz de fondo redondo con el sólido 2 (2,6 g, 7,89 mmol) y diclorometano (30 mL) bajo nitrógeno con agitación. Se añadió el L-Boc-Val-OH sólido (3,43 g, 15,8 mmol) de una vez a la solución, seguido de DMAP (0,096 g, 0,79 mmol), y se añadió DIPEA (2,75 mL, 15,8 mmol) gota a gota mediante una jeringa. Se añadió EDCI (3,03 g, 15,8 mmol) en una porción, se dejó que la mezcla de reacción alcanzara lentamente la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado (50 mL), se eliminó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua (3 x 50 mL) y salmuera (3 x 50 mL), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El aceite amarillo se purificó por cromatografía flash (10-30% EtOAc en hexanos) para obtener S1 (3,80 g, 91%) como un sólido blanco.

Clorhidrato de (S)-1 -((E)-((8S,9S,10R,13S,14S,17S)-17-acetil-10,13-dimetil-7,8,9,11 -tetrahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3(2H,6H,10H,12H,13H,14H,15H,16H,17H)-iliden)aminooxi)-2-amino-3-metilbutan-1 -one (1). (Ejemplo de referencia)

Se cargó un matraz de fondo redondo con el sólido S1 (2,20 g, 4,16 mmol), se añadieron 13 mL de diclorometano y la solución agitada se enfrió a 0°C bajo nitrógeno utilizando un baño de hielo. Se añadió lentamente TFA (13 mL, 169 mmol) durante 15 minutos y se continuó agitando a 0°C hasta que se completó la reacción, aproximadamente 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida a < 20°C y el aceite rosa claro resultante se secó al vacío durante 1 h. Se añadió dioxano (3 mL) al residuo y se enfrió a 0°C utilizando un baño de hielo; se añadió gota a gota solución de HCl-dioxano 4,0 M (1,56 mL, 6,24 mmol) y se continuó agitando a 0°C durante 30 minutos más. Se añadió éter (50 mL), se agitó la mezcla a 0°C durante 15 minutos y se decantó el sobrenadante del sólido blanco. El sólido se trituró con éter adicional (3 x 50 mL) y se secó al vacío para obtener 1 (1,50 g, 78% de rendimiento) como sólido blanco, mp 159-161°C.

(E)-1 -((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-Hidroxi-10,13-dimetil-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidrolH-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etanona oxime (S2). (Ejemplo de referencia) Véase Vasil'tov et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2001, 37(12), 1488-1492 y Kim et al., Molecules, 2009, 14, 4655-4668.

Se cargó un matraz de fondo redondo con 5-pregnen-3p-ol-20-ona (20,6 g, 65,1 mmol) y metanol (500 mL), y la mezcla se calentó a reflujo con agitación para disolver todos los sólidos. Se disolvió clorhidrato de hidroxilamina (9,05 g, 130 mmol) y acetato de sodio (11,75 g, 143 mmol) en agua (30 mL), y esta solución se añadió a la solución durante 3 h. Una vez completada la adición, la mezcla se sometió a reflujo durante 3 h más; durante este tiempo se formó un precipitado blanco. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (300 mL) y la mezcla resultante se agitó durante 45 minutos. Los sólidos se recogieron por filtración al vacío, se lavaron con agua adicional (3 x 300 mL) y se secaron al vacío para obtener S2 (21,0 g, 97% de rendimiento) como un sólido blanco, mp 210°C (dec.). Los datos espectrales concuerdan con los reportados previamente en la literatura: 1HNMR (400 MHz, CDCl3) 5: 8,05 (br s, 1H), 5,41 - 5,31 (m, 1H), 3,54 (multiplete bien definido centrado en 3,54, 1H), 2,34-2,19 (m, 2H), 2,14-1,98 (m, 2H), 1,94-1,82 (m, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,75-1,42 (m, 10H), 1,35-0,95 (m, 6H), 1,02 (s, 3H), 0,65 (s, 3H).

(8S,9S,10R,13S,14S,17S)-17-((E)-1-(Hidroxiimino)etil)-10,13-dimetil-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona (3). (Ejemplo de referencia)

Un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo y una trampa Dean-Stark se cargó con el sólido S2 (21,0 g, 63,3 mmol), N-metilpiperidona (73,1 ml, 633 mmol) y tolueno (500 mL). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h para la eliminación azeotrópica del agua adventicia. Se añadió lentamente isopropóxido de aluminio (25,9 g, 127 mmol) a la solución clara, y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 18 h. La mezcla de color naranja oscuro se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió lentamente una solución acuosa saturada de sal de Rochelle (300 mL) durante 30 min con agitación. Tras agitar durante 45 minutos, se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 150 mL) y salmuera (1 x 100 mL), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron por evaporación rotatoria. El aceite naranja oscuro se tomó en EtOAc/DCM al 50% y se pasó por un tapón de gel de sílice, eluyendo con 1L de EtOAc/DCM al 50%. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5-20% EtOAc en DCM) para obtener 3 (16,0 g, 77% de rendimiento) como un sólido blanco.

(E)-1 -((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-Hidroxi-10,13-dimetil-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etanon O-metil oxime (S3). (Ejemplo de referencia)

Un matraz de fondo redondo provisto de un condensador de reflujo se cargó con 5-pregnen-3p-ol-20-ona (3,16 g, 10,0 mmol), clorhidrato de metoxilamina (0,92 g, 11,0 mmol) y piridina (10 mL). La mezcla se calentó a 95°C durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (100 mL). El sólido blanco se recogió por filtración al vacío, se lavó con agua (3 x 100 mL) y se secó al vacío. El sólido crudo se purificó por cromatografía flash (85:15 CH2Cl2:EtOAc) para obtener S3 (2,75 g, 87% de rendimiento) como sólido blanco.

(8S,9S,10R,13S,14S,17S)-17-((E)-1-(Methoxümino)etil)-10,13-dimetil-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenanmren-3(2H)-ona (4). (Ejemplo de referencia)

Se cargó un matraz de fondo redondo con una trampa Dean-Stark y un condensador de reflujo con S3 (1,73 g, 5,00 mmol), N-metil-4-piperidona (5,66 g, 50 mmol) y tolueno (50 mL). La mezcla se sometió a reflujo durante 1 h para la eliminación azeotrópica del agua adventicia, se enfrió a temperatura ambiente y se añadió isopropóxido de aluminio (2,04 g, 10 mmol) en una porción. La mezcla se sometió a reflujo durante 18 h, se enfrió a temperatura ambiente y se trató agitando con solución acuosa saturada de sal de Rochelle (25 mL) durante 2 h. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 25mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 50 mL) y salmuera (3 x 50 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron por evaporación rotatoria. El sólido anaranjado crudo se purificó por cromatografía flash (3:1 hexanos:EtOAc) para obtener 4 (1,06 g, 62% de rendimiento) como sólido blanco.

(E)-1 -((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-Hidroxi-10,13-dimetil-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etanone O-2-morpholinoetil oxime (S4): (Ejemplo de referencia) Véase Courtney et al., documento WO 2008142720 y Chen et al., documento WO 2009097578.

Se cargó un matraz de fondo redondo con dihidrocloruro de O-(2-morfolinoetil)hidroxilamina (1,97 g, 9,0 mmol), acetato de sodio (1,60 g, 19,5 mmol) y 5-pregnen-3p-ol-20-ona (2,37 g, 7,5 mmol). El matraz se equipó con un condensador de reflujo y se añadió MeOH (40 mL) junto con agua (4 mL). La mezcla se sometió a reflujo con agitación durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre NaHCO³acuoso saturado (100 mL) y diclorometano (150 mL). La capa acuosa se extrajo con DCM adicional (2 x 150 mL), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron por evaporación rotatoria. El sólido crudo se purificó por cromatografía flash utilizando una CombiFlash (columna de 80 g, 2 a 10% de EtOH en EtOAc) para obtener S4 (2,79 g, 84% de rendimiento) como un sólido blanco y escamoso.

(8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-Dimetil-17-((E)-1 -(2- morpholinoethoxiimino)etil)-6,7,8,9,10,11,12,13,14, 15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenanmren-3(2H)-ona (5). (Ejemplo de referencia)

Un matraz de fondo redondo con condensador de reflujo y trampa Dean-Stark se cargó con S4 (1,56 g, 3,50 mmol), N-metil-4-piperidona (3,96 g, 35 mmol) y tolueno (30 mL). La mezcla se sometió a reflujo durante 1h para la eliminación azeotrópica del agua adventicia, y se volvió a enfriar a temperatura ambiente. Se añadió isopropóxido de aluminio (1,43 g, 7,0 mmol) de una sola vez, y la mezcla se volvió a poner a reflujo con agitación. Tras refluir 20 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se trató con solución acuosa saturada de sal de Rochelle (50 mL) agitando durante 2 h. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron por evaporación rotatoria. El aceite anaranjado crudo se purificó por cromatografía flash utilizando una CombiFlash (columna de 80 g, 1 a 10% de EtOH en EtOAc) para obtener 5 (1,21 g, 78% de rendimiento) como un sólido blanco.

(8S,9S,10R,13S,14S,17S)-17-((E)-1 -(acetoxiimmo)etN)-10,13-dimetN-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenanmren-3(2H)-ona (6). (Ejemplo de referencia)

Se cargó un matraz de fondo redondo con 3 (0,82 g, 2,5 mmol) y piridina (5 mL) bajo nitrógeno con agitación a temperatura ambiente. Se añadió anhídrido acético (1,7mL, 18,0 mmol) de una vez mediante jeringa, seguido de DMAP (0,050 g, 0,40 mmol). La mezcla se agitó durante 18 h a temperatura ambiente, luego se diluyó con diclorometano (50 mL), se lavó con NH4Cl acuoso saturado (3 x 50 mL) y salmuera (1 x 50 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía flash utilizando una columna Combiflash (25 g, 1 a 10% EtOAc en DCM) para obtener 6 (0,71 g, 76% de rendimiento) como un sólido blanco.

(S)-1 -((E)-1 -((8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etilideneaminooxi)-3-metil-1-oxobutan-2-il carbamato de ter-butilo (S5). (Ejemplo de referencia)

Se cargó un matraz de fondo redondo con 3 (3,29 g, 10,0 mmol), L-Boc-Val-OH (4,34 g, 20,0 mmol), DMAP (0,122 g, 1,00 mmol) y diclorometano (50 mL) bajo nitrógeno a 0°C. A la solución agitada se añadió N,N-diisopropiletilamina (3,48 mL, 20,0 mmol) de una vez mediante jeringa, seguida de EDCI (3,83 g, 20,0 mmol) en una porción, y la mezcla resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió NH⁴Cl acuoso saturado (100 mL), se eliminó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 50 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron por evaporación rotatoria. La purificación por cromatografía flash (3:2 hexanos:EtOAc) permitió obtener S5 (4,87 g, 92%) como un sólido blanco.

Clorhidrato de (8S,9S,10R,13S,14S,17S)-17-((E)-1-((S)-2-amino-3-metilbutanoiloxiimino)etil)-10,13-dimetil-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona (7). (Ejemplo de referencia) El sólido S5 (1,06 g, 2,0 mmol) se disolvió en diclorometano (6 mL) a 0°C bajo nitrógeno con agitación. Se añadió TFA (6 mL) gota a gota mediante jeringa con agitación, y la mezcla se agitó a 0°C durante 90 min. Los volátiles se eliminaron por evaporación rotatoria, y el residuo se secó al vacío durante 2 h. El aceite marrón resultante se enfrió a 0°C con agitación bajo nitrógeno, y se añadió gota a gota con jeringa una solución de HCl 4,0 M en dioxano (0,60 mL, 2,4 mmol). La mezcla se agitó 5 minutos, y luego se añadió Et2O (20 mL). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 20 minutos y se recogió por filtración al vacío. Los sólidos se lavaron con Et2O adicional (2 x 20mL) y se secaron al vacío para obtener 7 (0,91 g, 95% de rendimiento) como sólido blanco. (((E)-1 -((8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-cidopenta[a]fenantren-17-il)etilideneaminooxi)carbonil)pirrolidin-1 carboxilato de (S) ter-butilo (S6). (Ejemplo de referencia)

Se cargó un matraz de fondo redondo con 3 (0,659 g, 2,00 mmol), L-Boc-Pro-OH (0,861 g, 4,00 mmol), DMAP (0,024 g, 0,20 mmol) y diclorometano (20 mL) bajo nitrógeno a 0°C. A la solución agitada se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,697 mL, 4,00 mmol) de una sola vez mediante jeringa, seguida de EDCI (0,767 g, 4,00 mmol) en una porción, y la mezcla resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió NH4Cl acuoso saturado (20 mL), se eliminó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 40 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron por evaporación rotatoria. La purificación mediante Combiflash (columna de 40 g, 10 a 50% de EtOAc en hexanos) dio como resultado obtener ^s6 (0,974 g, 92%) como sólido blanco.

Clorhidrato de (8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-Dimetil-17-((E)-1 -((S)-pirrolidin-2- carbomloxiimmo)etil)-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenanmren-3(2H)-ona (8). (Ejemplo de referencia)

Se cargó un matraz de fondo redondo con S6 (0,53 g, 1,00 mmol) y diclorometano (3 mL), y la solución agitada se enfrió a 0°C bajo nitrógeno. Se añadió lentamente ácido trifluoroacético (4,56 g, 40 mmol) mediante jeringa, y la solución se agitó 2 h a 0°C. Los volátiles se eliminaron por evaporación rotatoria (temperatura del baño <10°C) y se secaron de nuevo al vacío. El residuo se trató con una solución 4,0 M de HCl en dioxano (1,2 mmol, 0,30 mL) a 0°C y se agitó durante 15 min. Se añadió éter (25 mL) y se continuó agitando durante 15 min más a temperatura ambiente. El sobrenadante se decantó y el sólido se trituró con éter (3 x 25 mL). El sólido se secó al vacío para obtener 8 (0,40 g, 87% de rendimiento) como un sólido blanco

Yoduro de (8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-17-((E)-1-((S)-1,1-dimetilpirrolidin-2-carboniloxiimino)etil)-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona (9). (Ejemplo de referencia) Véase Han et al., Eur. J. Org. Chem., 2005, 5, 934-938.

Se cargó un matraz de fondo redondo con el sólido 3 (0,99 g, 3,0 mmol), N-metil-L-prolina 5 (0,78 g, 6,0 mmol), (0,04 g, 0,30 mmol), y diclorometano (30 mL) bajo nitrógeno. La mezcla agitada se enfrió a 0°C, y se añadió N,N-diisopropiletilamina (1,05 mL, 6,0 mmol) mediante jeringa. Se añadió EDCI sólido (1,15 g, 6,0 mmol) en una porción, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió NaHCO³acuoso saturado (30 mL), y se eliminó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera ⁽¹x 30 mL), se secaron sobre Na²SO4, se filtraron y se concentraron por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía flash utilizando una Combiflash (columna de 40 g, 0 a 100% EtOAc en DCM) para obtener 1,1 g de producto de acoplamiento deseado en ~90% de pureza según se determinó por RMN de 1H. Un segundo intento de purificación por cromatografía adicional dio como resultado una mayor degradación (0,56 g de crudo, ~80% de pureza), y el material se utilizó tal cual para la siguiente etapa. Se cargó un matraz de fondo redondo con los 0,56 g de material crudo de la etapa anterior, yoduro de metilo (0,63 mL, 10,1 mmol) y acetona (20 mL). La mezcla se sometió a reflujo bajo nitrógeno durante 2 h, tiempo durante el cual precipitó un sólido blanco. Tras enfriar a temperatura ambiente, el sólido se recogió por filtración al vacío, se lavó con acetona adicional (2 x 20 mL) y se secó al vacío para obtener 9 (0,45 g, 25% en 2 etapas) como sólido blanco

(8S,9S,10R,13S,14S,17S)-17-((E)-1 -(2-(Dimetilamino)acetoxiimino)etil)-10,13-dimetil-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,l7-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona (10). (Ejemplo de referencia)

Se cargó un matraz de fondo redondo con 3 (0,66 g, 2,0 mmol) y diclorometano (20 mL), y la solución agitada se enfrió a 0°C bajo nitrógeno. Se añadieron a la solución N,N-dimetilglicina (0,52 g, 5,0 mmol), DMAP (0,073 g, 0,60 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,87 mL, 5,0 mmol). Se añadió EDCI (0,96 g, 5,0 mmol) en una porción, se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Se añadió NaHCO³acuoso saturado (20 mL), se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 40 mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron por evaporación rotatoria. El aceite amarillo crudo se purificó por cromatografía flash utilizando una columna Combiflash (40 g, 0 a 10% de EtOH en EtOAc) para obtener 10 (0,62 g, 73% de rendimiento) como sólido blanco.

Yoduro de (8S,9S,10R,13S,14S,17S)-17-((E)-1-(2-(triimetilamino)acetoxiimino)etil)-10,13-dimetil-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona (11). (Ejemplo de referencia)

Se cargó un matraz de fondo redondo con 10 (0,10 g, 0,25 mmol) y acetona (5 mL) bajo nitrógeno con agitación. Se añadió yodometano (0,16 mL, 2,50 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 4 h; la solución se volvió amarilla y se formó un precipitado después de 5 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se decantó el sobrenadante. El sólido se trituró con acetona (2 x 10 mL) a ~70°C y se secó al vacío para obtener 11 (0,74 g, 53% de rendimiento) como un sólido amarillo.

(8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-Dimetil-17-((E)-1 -(2-morpholinoacetoxümino)etil)-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15, l6,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona (12). (Ejemplo de referencia) Véase Fedi et al., J. Med. Chem. 2004, 47, 6935-6947.

Se cargó un matraz de fondo redondo con 3 (0,659 g, 2,00 mmol), DMAP (0,073 g, 0,60 mmol), ácido 2-morfolinoacético (1,30 g, 5,00 mmol) y diclorometano (20 mL) con agitación bajo nitrógeno a 0°C. Se añadió N,N-Diisopropiletilamina (1,74 mL, 10,00 mmol) mediante jeringa, seguido de la adición de EDCI (0,959 g, 5,00 mmol) en una sola porción. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se vertió en NaHCO³acuoso saturado (20 mL) y se eliminó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 40 mL), se secaron sobre Na²SO4, se filtraron y se concentraron por evaporación rotatoria. El crudo se purificó utilizando una Combiflash (columna de 80 g, 0,5 a 10% de EtOH en EtOAc) para producir 12 (,861 g, 94% de rendimiento) como un sólido blanquecino.

(8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-17-((E)-1 -(2-(4-metilpiperazin-1 -il)acetoxiimino)etil)-6,7,8,9,10,11,12 ,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona (13). (Ejemplo de referencia)

Se cargó un matraz de fondo redondo con 3 (0,33 g, 1,0 mmol), ácido 2-(4-metilpiperazin-1-il)acético (0,32 g, 2,0 mmol) y diclorometano (10 mL) bajo nitrógeno con agitación. La solución se enfrió a 0°C, y se añadieron DMAP (0,012 g, 0,10 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,35 mL, 2,0 mmol), seguido de la adición de EDCI (0,38 g, 2,0 mmol) en una porción. Tras agitar durante 16 h a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en NaHCO³acuoso saturado (10 mL) y se eliminó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 mL), y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 40 mL), se secaron sobre Na²SO4, se filtraron y se concentraron por evaporación rotatoria. El aceite amarillo crudo se purificó utilizando una columna Combiflash (40 g, 0,5 a 10% de MeOH en DCM) para obtener 13 (0,46 g, 98% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido que se solidificó al reposar.

(8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-Dimetil-17-((E)-1-(picolinoiloxiimino)etil)-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona (14). (Ejemplo de referencia)

Se cargó un matraz de fondo redondo con 3 (0,66 g, 2,00 mmol), ácido nicotínico (0,74 g, 6,00 mmol) y diclorometano (20 mL) con agitación bajo nitrógeno. La solución se enfrió a 0°C, y se añadieron DMAP (0,073 g, 0,60 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,78 g, 6,00 mmol), seguidos de EDCI (1,15 g, 6,00 mmol). Tras agitar durante 16 h a temperatura ambiente, la reacción se apagó mediante la adición de agua (20 mL) y se eliminó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 20 mL) y salmuera (1 x 20 mL), se secaron sobre Na²SO4, se filtraron y se concentraron por evaporación rotatoria. El aceite de color naranja oscuro se purificó utilizando una Combiflash (columna de 40 g, ⁰a 30% de EtOAc en DCM) para obtener 14 (0,70 g, 80% de rendimiento) como sólido blanco.

Yoduro de 3-(((E)-1 -((8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-Dimetil-3-oxo-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etilideneaminooxi)carbonil)-1-metilpiridina (15). (Ejemplo de referencia)

Se cargó un matraz de fondo redondo con 14 (0,54 g, 1,25 mmol), acetona (25 mL) y yodometano (0,78 mL, 12,5 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla se sometió a reflujo durante 5 h; la solución se volvió amarilla y se formó un precipitado después de 5 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se decantó el sobrenadante. El sólido se trituró con acetona (3 x 50 mL) y se secó al vacío para obtener 15 (0,52 g, 65% de rendimiento) como un sólido amarillo brillante.

4-(((E)-1 -((8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-Dimetil-3-oxo-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etilideneaminooxi)carbonil)bencil carbamato de ter-butilo (S7). (Ejemplo de referencia) Véase Erdelyi et al., Organic & Biomolecular Chemistry, 2008, 6(23), 4356-4373.

Se cargó un matraz de fondo redondo con 3 (1,65 g, 5,0 mmol), ácido 4-(Boc-aminometil)benzoico (2,51 g, 10,0 mmol) y DMAP (0,122 g, 1,000 mmol) en diclorometano (50 mL) bajo nitrógeno. La solución agitada se enfrió a 0°C. Se añadió N,N-Diisopropiletilamina (1,74 mL, 10,0 mmol), seguida de EDCI sólido (1,92 g, 10,0 mmol) en una porción. La mezcla se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó 18 h. La mezcla se vertió en NaHCO³acuoso saturado (50 mL) y se eliminó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía flash utilizando el CombiFlash (columna de 80 g, 1 a 15% de EtOAc en hexanos) para obtener S7 (2,6 g, 93% de rendimiento) como un sólido blanco.

(8S,9S,10R,13S,14S,17S)-17-((E)-1 -(4-(aminometil)benzoyloxiimino)etil)-10,13- dimetil-6,7,8,9,10,11,12,13,14, 15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona (16) (Ejemplo de referencia):

Se cargó un matraz de fondo redondo con S7 (2,25 g, 4,00 mmol) y diclorometano (12 mL) bajo nitrógeno, y la solución agitada se enfrió a 0°C. Se añadió TFA (12 mL, 160 mmol) gota a gota con una jeringa durante 10 min, y se continuó la agitación a 0°C durante 1 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se secó al vacío. El aceite marrón se disolvió en THF ^{( 6}mL), la solución se enfrió a 0°C y se trató con una solución de HCl-dioxano 4,0 M (1,25 mL, 5,0 mmol) durante 10 minutos. La mezcla se agitó 30 minutos más a 0°C, y se añadió éter (120 mL), durante el cual se formó un precipitado blanco. La mezcla se agitó 15 minutos más a 0°C, se decantó el sobrenadante y el sólido se trituró dos veces con éter (2 x 120 mL) a 0°C. El sólido se secó al vacío para obtener el 16 (1,90 g, 95% de rendimiento) como un sólido blanco.

(8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-Dimetil-17-((E)-1-(4-((4-metilpiperazin-1 -M)metM)benzoyloxiimmo)etil)-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona (17). (Ejemplo de referencia) Véase Seeliger et al., Cancer Research, 2009, 69(6), 2384-2392.

Se cargó un matraz de fondo redondo con 3 (0,66 g, 2,0 mmol), ácido 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzoico (1,27 g, 4,0 mmol), DMAP (0,049 g, 0,40 mmol) y diclorometano (20 mL) bajo nitrógeno con agitación. La mezcla se enfrió a 0°C utilizando un baño de hielo, y se añadió N,N-diisopropiletilamina (2,09 mL, 12,0 mmol), seguido de la adición de EDCI sólido (0,77 g, 4,0 mmol) en una porción. La mezcla se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla se vertió en NaHCO³acuoso saturado (20 mL), se eliminó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (3 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO4, se filtraron y se concentraron por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía flash utilizando el CombiFlash (columna de 40 g, 1 a 10% de MeOH en diclorometano) para obtener 17 (0,68 g, 62% de rendimiento) como un sólido blanco.

tert-Butil 4-(((E)-1 -((8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etilideneaminooxi)carbonil)piperidin-1carboxilato de ter-butilo (S8). (Ejemplo de referencia) Véase Klein et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 2492-2502.

Se cargó un matraz de fondo redondo con 3 (1,65 g, 5,00 mmol), ácido 1-(terc-butoxicarbonilo)piperidina-4-carboxílico 9 (2,29 g, 10,0 mmol), DMAP (0,061 g, 0,50 mmol) y diclorometano (50 mL) bajo nitrógeno con agitación. La solución se enfrió a 0°C y se añadió N,N-diisopropiletilamina (1,742 ml, 10,00 mmol) mediante una jeringa. Se añadió EDCI sólido (1,92 g, 10,0 mmol) en una porción y la solución se calentó a temperatura ambiente. Tras agitar durante 18 h, se añadió NaHCO³acuoso saturado (50 mL), se eliminó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron por evaporación rotatoria. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía flash utilizando una columna CombiFlash (80 g, 1 a 40% EtOAc en DCM) para obtener S⁸(2,57 g, 95% de rendimiento) como un sólido blanco.

Clorhidrato de (8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-Dimetil-17-((E)-1-(piperidin-4- carbomloxiimmo)etil)-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona (18). (Ejemplo de referencia)

Se cargó un matraz de fondo redondo con S⁸(2,16 g, 4,0 mmol) y diclorometano (12 mL) a 0°C bajo nitrógeno. Se añadió TFA (12 mL, 160 mmol) gota a gota mediante jeringa a la solución agitada durante 10 minutos, y la mezcla se agitó 1,5 horas más a 0°C. Los volátiles se eliminaron por evaporación rotatoria y el residuo se secó al vacío. El residuo se disolvió en THF ^{( 6}mL), se enfrió a 0°C bajo nitrógeno con agitación y se trató con una solución de HCldioxano 4,0 M (1,25 mL, 5,00 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0°C, luego se añadió lentamente éter (120 mL) y se continuó agitando durante 15 minutos más a 0°C, durante los cuales se formó un precipitado blanco. El sobrenadante se decantó y el sólido se trituró dos veces más con éter ^{( 2}x ¹²⁰mL) y se secó al vacío para obtener 18 (1,84 g, 96% de rendimiento) como sólido blanco.

(8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-Dimetil-17-((E)-1-(1-metilpiperidin-4-carboniloxiimino)etil)-6,7,8,9,10, 11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona (19). (Ejemplo de referencia) Véase Gray et al., J. Med. Chem., 1988, 31(4), 807-14.

Se cargó un matraz de fondo redondo con 3 (1,65 g, 5,00 mmol), clorhidrato de ácido carboxílico de 1 -metilpiperidina (1,78 g, 10,0 mmol), DMAP (0,061 g, 0,50 mmol) y diclorometano (100 mL) bajo nitrógeno con agitación. La mezcla se enfrió a 0°C, y se añadió DIPEA (1,74 mL, 10,0 mmol) mediante una jeringa. Se añadió EDCI sólido (1,92 g, 10,0 mmol) en una porción, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó 18 h. Se añadió NaHCO³acuoso saturado (100 mL), se eliminó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO4, se filtraron y se concentraron por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía flash utilizando una columna Combiflash (80 g, 1 a 10% de MeOH en DCM) para obtener 19 (1,68 g, 74% de rendimiento) como un sólido blanquecino.

Yoduro de (8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-Dimetil-17-((E)-1 -(1,1 -dimetilpiperidin-4-carboniloxiimino)etil)-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona (20). (Ejemplo de referencia)

Se cargó un matraz de fondo redondo con 19 (0,23 g, 0,50 mmol) y acetona (10 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. A la solución agitada se añadió yodometano (0,31 ml, 5,00 mmol) de una sola vez mediante jeringa, y la mezcla se calentó a reflujo con agitación durante 1 h. Durante este tiempo se formó un precipitado blanco. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se eliminó el sobrenadante y el sólido se trituró con acetona (2 x 10 mL). El sólido se secó al vacío para obtener 20 (0,24 g, 80% de rendimiento) como un sólido blanco.

3-(((E)-1 -((8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-cidopenta[a]fenantren-17-il)etilideneaminooxi)carbonil)piperidin-1 -carboxilato de (R)-ter-butilo (S9). (Ejemplo de referencia). Hauske, documento WO 201020889 y Hayashi et al., J. Med. Chem., 2009, 52 (3), 610 625.

Se cargó un matraz de fondo redondo con 3 (0,99 g, 3,0 mmol), ácido 1-(tert-butoxicarbonilo)piperidina-3R-carboxílico (1,38 g, 6,00 mmol), DMAP (0,037 g, 0,30 mmol) y diclorometano (20 mL) bajo nitrógeno con agitación. La mezcla se enfrió a 0°C, y se añadió N,N-diisopropiletilamina (1,05 mL, 6,00 mmol) mediante jeringa, seguida de EDCI sólido (1,15 g, 6,00 mmol). La mezcla se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Se añadió NH4Cl acuoso saturado (20 mL) y se eliminó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 40 mL), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron por evaporación rotatoria. El material crudo se purificó utilizando una columna Combiflash (80 g, 1 a 20% EtOAc en Dc M) para obtener S9 (1,53 g, 94% de rendimiento) como un sólido blanco y esponjoso.

Clorhidrato de (8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-17-((E)-1 -((R)-piperidm-3-carbomloxiimmo)etil)-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona (21). (Ejemplo de referencia)

Se cargó un matraz de fondo redondo con S9 (1,40 g, 2,59 mmol) y diclorometano (8,0 mL) bajo nitrógeno, y la solución agitada se enfrió a 0°C. La solución se trató con TFA (8,1 mL) gota a gota mediante una jeringa. La mezcla se agitó durante 1 h a 0°C, y los volátiles se eliminaron por evaporación rotatoria seguida de alto vacío. El residuo se trató con una solución de HCl-dioxano 4,0 M (0,81 mL, 3,24 mmol) gota a gota mediante jeringa bajo nitrógeno a 0°C, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió éter (100 mL) y la mezcla se agitó 20 minutos más. Se eliminó el sobrenadante y el precipitado se trituró dos veces con éter (2 x 100 mL). El sólido se secó al vacío para obtener 1,11 g de 21 (1,11 g, 90% de rendimiento) como polvo blanco.

3-(((E)-1 -((8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-3-oxo-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-cidopenta[a]fenantren-17-il)etilideneaminooxi)carbonil)piperidin-1-carboxilato de (S)-ter-butilo (S10). (Ejemplo de referencia)

Se preparó como anteriormente para S9 empezando con el ácido 1-(tert-butoxicarbonilo)piperidin-3S-carboxílico para obtener 1,52 g de S10 (1,52 g, 94%) como un sólido blanco y esponjoso en un rendimiento del 94%.

Clorhidrato de (8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimetil-17-((E)-1 -((S)-piperidin-3- carbomloxiimmo)etil)-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona(22). (Ejemplo de referencia)

Se preparó como en el caso de 21 para obtener 22 (1,07 g, 92% de rendimiento) como un sólido blanco.

(E)-1-((3S,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-hidroxi-10,13-dimetil- 2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etanon O-etil oxime (S11). (Ejemplo de referencia)

Se cargó un matraz de fondo redondo con 5-pregnen-3p-ol-20-ona (3,16 g, 10,0 mmol), hipocloruro de O-etilhidroxilamina (1,07 g, 11,0 mmol) y piridina (10 mL) bajo nitrógeno. La mezcla agitada se calentó a 95°C durante 18 h, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (100 mL) y se agitó durante 15 min. El sólido blanco se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío. El sólido se purificó por cromatografía flash (9:1 DCM:EtOAc) para obtener S11 (3,49 g, 97% de rendimiento) como sólido blanco.

(8S,9S,10R,13S,14S,17S)-17-((E)-1 -(Ethoxiimin)etil)-10,13-dimetil-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona (S12). (Ejemplo de referencia)

Un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo y una trampa Dean-Stark se cargó con S11 (1,44 g, 4,00 mmol), N-metil-4-piperidona (4,53 g, 40 mmol) y tolueno (40 mL) con agitación. La mezcla se calentó a reflujo durante ¹hora con eliminación azeotrópica del agua adventicia, se enfrió a temperatura ambiente y se añadió de una vez isopropóxido de aluminio (1,63 g, 8,00 mmol). Después de reflujo durante 18 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se trató con una solución saturada de sal de Rochelle (20 mL) durante 1 h. La capa orgánica se eliminó y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x ^{2 0}mL) y salmuera (3 x ²⁰mL), se secaron sobre Na²SO4, se filtraron y se concentraron por evaporación rotatoria. El sólido naranja oscuro se purificó por cromatografía flash (4:1 hexanos:EtOAc) para obtener S12 (0,83 g, 55% de rendimiento) como un sólido blanco

(8S,9S,10R,13S,14S,17S)-17-((E)-1 -(2-bromoemoxiimmo)etN)-10,13-dimetN-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona (S13). (Ejemplo de referencia)

Se cargó un matraz de fondo redondo con 3 (1,97 g, 6,0 mmol) y diclorometano (12 mL) con agitación. Se añadió 1,2-dibromoetano (22,5 g, 120 mmol) con una jeringa, seguido de bromuro de tetrabutilamonio sólido (5,80 g, 18,0 mmol) en una porción, y solución acuosa de NaOH al 10% (24 mL), todo a la vez. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 h, se eliminó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 mL), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron por evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (20:1 CH²Cl²/EtOAc) para obtener S13 (1,32 g, 51% de rendimiento) como un sólido blanquecino.

(8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-Dimetil-17-((E)-1 -(2-propilpentanoyloxiimino)etil)-6,7,8,9,10,11,12,13,14, l5,16,17-dodecahidro-lH-ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona (S15). (Ejemplo de referencia)

Se cargó un matraz de fondo redondo con 3 (0,66 g, 2,00 mmol), sal sódica de ácido valproico (1,00 g, 6,00 mmol) y diclorometano (20 mL) bajo nitrógeno con agitación. A la solución se añadió DMAP (0,073 g, 0,60 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,05 mL, 6,00 mmol), seguido de EDCI sólido (1,15 g, 6,00 mmol) en una porción. Tras agitar durante 16 h a temperatura ambiente, la reacción se apagó mediante la adición de agua (20 mL) y se eliminó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 20 mL) y salmuera (1 x 20 mL), se secaron sobre Na²SO4, se filtraron y se concentraron por evaporación rotatoria. El residuo se purificó utilizando el Combiflash (0 a 30% EtOAc en DCM) para obtener S15 (0,73 g, 79% de rendimiento) como un sólido blanco.

(8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-Dimetil-17-((E)-1 -(4- (morpholinometil)benzoyloxümino)etil)-6,7,8,9,10,11,12, l3,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona (S16). (Ejemplo de referencia) Véase Moradei et al., documento WO 2005030704.

Se cargo un matraz de fondo redondo con 3 (0,66 g, 2,0 mmol), acido 4-(morfolinometil)benzoico (0,89 g, 4,0 mmol), DMAP (0,049 g, 0,40 mmol) y diclorometano (50 mL) bajo nitrógeno con agitación. La solución resultante se enfrió a 0°C, se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,70 mL, 4,0 mmol), seguida de EDCI sólido (0,77 g, 4,0 mmol) en una porción. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Se añadió NaHCO³acuoso saturado (20 mL), se eliminó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron por evaporación rotatoria. El residuo se purificó utilizando el Combiflash (columna de 40 g, 1 a 50% EtOAc en DCM) para obtener S16 (1,01 g, 95% de rendimiento) como un sólido blanco.

Procedimiento general para las pruebas de estabilidad hidrolítica: Se disolvió una pequeña cantidad del compuesto madre (0,1 - 0,3 mg/mL) en tampón fosfato de 10 mM de pH 6,97 y se sonicó la mezcla durante 5 minutos. La solución se filtró a través de un filtro PES HPLC de 0,2 ^M para eliminar el material insoluble. Una muestra se analizó inmediatamente por LCMS; se tomó como t = 0. La misma muestra filtrada se mantuvo a 23 °C y se reinyectó a intervalos regulares sin filtración adicional ni otra preparación de la muestra. La oxima insoluble se precipitó gradualmente, pero esto no afectó a los resultados. El área del pico principal de cada LC se midió mediante integración automática. En cada caso, la línea de base era plana con una excelente separación de picos, los picos estaban bien definidos y sólo se veían dos picos (compuesto madre y producto de degradación de la oxima).

Las vidas medias de pseudo primer orden se calcularon determinando el porcentaje de compuesto parental restante en cada punto de tiempo. El tiempo (eje de abscisas) se representó frente al logaritmo natural del porcentaje de progenitores restantes (eje de ordenadas), se determinó la pendiente/intercepción de la línea y se utilizó la siguiente ecuación

tl/2 -[ln(50) -yint] ^/pendiente

Condiciones de la LC

Volumen de inyección: 10 ^L

Temperatura de la columna: 40°C

Detector: 254 nm

Fase estacionaria: Zorbax Eclipse XDB-C184,6 x 150 mm DI

Caudal: 1 mL/min

Fase móvil: MeCN isocrático, tampón HCO²H/HCO²NH⁴de pH 3 (véanse en la tabla las proporciones utilizadas para cada compuesto)

Experimentos in vitro

Las células corticales primarias se sembraron en placas de pocillos múltiples y se cultivaron durante ⁸días antes del tratamiento. Las células fueron pretratadas con varias concentraciones de diferentes análogos de PROG (0,1, 1, 5, 10, 20, 40, 80 ^M) durante 24 horas. A continuación, las células fueron expuestas a glutamato (0,5^M) durante las siguientes 24 horas. Se adoptaron los siguientes dos ensayos de muerte celular ampliamente aceptados para la evaluación del efecto neuroprotector de varios análogos de PROG.

Ensayo MTT. La citotoxicidad se evaluó mediante el ensayo de MTT [bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio], que se basa en la capacidad de una enzima deshidrogenasa mitocondrial de las células viables para escindir los anillos de tetrazolio del MTT, de color amarillo pálido. Esta reacción forma cristales de formazán de color azul oscuro que son en gran medida impermeables a las membranas celulares,dando como resultado que se acumulen en las células sanas. La solubilización de las células dió lugar a la liberación de los cristales, que también se solubilizaron. El número de células supervivientes fue directamente proporcional al nivel del producto de formazán creado. Las concentraciones se determinaron mediante un análisis fotométrico.

Ensayo de liberación de LDH. La citotoxicidad se evaluó midiendo la fuga intracelular de lactato deshidrogenasa (LDH) en el medio mediante un ensayo cinético fotométrico. Esto es ampliamente reconocido como un indicador de punto final citotóxico para la disrupción de la membrana celular y la viabilidad. Cuanto mayor sea la actividad de la LDH, mayor será la muerte celular.

Ejemplo 3: Procedimientos de ensayo del edema cerebral

Cirugía - Se crearon contusiones en la corteza medio-frontal (MFC) se asignaron con un dispositivo de impacto neumático. Los animales fueron anestesiados usando isoflurano (5% de inducción, 2% de mantenimiento, 700 mm de N²O, 300 mm de O²), y montados en un dispositivo estereotáxico con la cabeza en posición horizontal. La temperatura central del cuerpo se mantuvo con un sistema de manta térmica homeotérmica. Utilizando un pulsioxímetro SurgiVet™ (modelo V3304), se monitorizó la SpO²en sangre y se mantuvo en niveles >90%. En condiciones asépticas, se realizó una incisión en la línea media del cuero cabelludo y se retrajo la fascia para exponer el cráneo. Se realizó una craneotomía bilateral centrada 3 mm antes del bregma utilizando un trépano de ⁶mm de diámetro. Tras la extracción del hueso, la punta del impactador se desplazó a AP: 3,0; ML: 0,0, se comprobó la existencia de espacio suficiente, se retrajo a su posición elevada y se baja 3,5 mm DV. La contusión se realizó entonces a una velocidad de 2,25 m/s con un tiempo de contacto con el cerebro de 0,5 segundos. Tras este procedimiento, se limpió a fondo la cavidad de la herida y se detuvo toda la hemorragia antes de suturar la fascia y el cuero cabelludo.

Preparación y administración de progestina - Los tratamientos experimentales por inyección (progesterona y análogos) se hicieron en soluciones madre utilizando 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina (HBC; solución al 22,5 % p/v en H²O) como disolvente. El vehículo HBC permitió disolver la progesterona y los análogos en una solución acuosa no tóxica que pudo administrarse con seguridad por diversas vías. La dosis inicial de progesterona o análogo administrada a 1 h después de la lesión se administró por vía intraperitoneal (IP) para una rápida absorción, seguida de una inyección subcutánea a las ⁶h después de la lesión.

Medición del edema - A las 24 horas después de la lesión, los animales recibieron una sobredosis IP de pentobarbital (75 mg/kg). Las muestras de tejido pericontusional de cada zona se analizaron para determinar el contenido de agua de la siguiente manera: las muestras se colocaron en recipientes previamente pesados, se taparon y se pesaron inmediatamente con una precisión de 0,0001 g. A continuación, se destaparon los recipientes y se colocaron en una estufa de vacío y se secaron a 60 °C y 0,3 atm durante 24 h. Después se volvieron a tapar y a pesar para obtener los porcentajes de peso seco y húmedo. A continuación, se podría calcular un valor de "% de diferencia media" basado en la diferencia relativa de edema entre las muestras de tejido lesionado y no lesionado para un animal determinado.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

X es N-OCR1 R2OPO(OR3)²;

Y es O;

R1 es hidrógeno o alquilo;

R2 es hidrógeno o alquilo; o

R1 y R2 forman un anillo carbocíclico;

R3 es ion fosfato, hidrógeno, alquilo o alcanoilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son hidrógeno o alquilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 y R2 forman un anillo de ciclopropilo.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

R1 es H, metilo o etilo, R2 es H, metilo o etilo o R1yR 2 forman un anillo de ciclopropilo, y

R3 es H.

5. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre: dihidrogenfosfato de (E)-(((1-(10,13-dimetil-3-oxo-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etiliden)amino)oxi)metilo o una sal del mismo.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

7. Una composición farmacéutica de la reivindicación 6, que comprende además un segundo agente terapéutico activo.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, para su uso en el tratamiento o la prevención de la inflamación o la lesión del SNC en un sujeto que lo necesita.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, para su uso según la reivindicación 8, en la que la composición farmacéutica se administra a un sujeto que ha sufrido un traumatismo en la cabeza u otro órgano o tejido.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, para su uso según la reivindicación 8, en la que la composición farmacéutica se administra después de una intervención médica.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, para su uso según la reivindicación 8, en la que la composición farmacéutica está en combinación con un segundo agente antiinflamatorio.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, para su uso en el tratamiento de accidentes cerebrovasculares o lesiones cerebrales traumáticas en un sujeto que lo necesite.