ES2889404T3 - Uso del ginsenósido M1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer oral - Google Patents
Uso del ginsenósido M1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer oral Download PDFInfo
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Abstract
Ginsenósido M1 para su uso en el tratamiento del cáncer oral, en el que el ginsenósido M1 se utiliza en una cantidad eficaz para un sujeto que lo necesita.
Description
DESCRIPCIÓN
Uso del ginsenósido M1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer oral
SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de los Estados Unidos No. 62/658,732, presentada el 17 de abril de 2018.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un nuevo uso del ginsenósido M1 para el tratamiento del cáncer oral, en particular del carcinoma oral de células escamosas (OSCC).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
De acuerdo con el reciente informe del Departamento de Salud, Yuan Ejecutivo, Taiwán, el cáncer oral afecta a un número importante de pacientes en su edad económicamente productiva y aproximadamente 2.300 hombres en Taiwán con una edad media de 58,3 años sucumben al cáncer oral cada año. El cáncer oral es también una neoplasia común en todo el mundo y la incidencia del cáncer oral sigue aumentando anualmente (Murugan et al., 2012). El tratamiento habitual del cáncer oral incluye una o más de las siguientes modalidades: cirugía, quimioterapia y radioterapia. Desgraciadamente, a pesar de los avances en el manejo clínico, la tasa de supervivencia sigue siendo pobre (Petti y Scully, 2007; Tsantoulis et al., 2007). Además, algunos tratamientos anticancerosos tienen efectos secundarios tóxicos (por ejemplo, daños tóxicos en las células epitelioides gingivales normales) y los pacientes sometidos a tratamiento anticanceroso suelen sufrir una baja calidad de vida e incluso complicaciones que ponen en peligro su vida. Esto subraya fuertemente la importancia de descubrir y desarrollar tratamientos nuevos y eficaces para mejorar el pronóstico de los pacientes con cáncer oral, especialmente con efectos secundarios reducidos.
Se sabe que los ginsenósidos, los principales ingredientes activos del ginseng, tienen una variedad de actividades farmacológicas, por ejemplo, actividades antitumorales, antifatiga, antialérgicas y antioxidantes. Los ginsenósidos comparten una estructura básica, compuesta por un núcleo esteroide de gonano con 17 átomos de carbono dispuestos en cuatro anillos. Los ginsenósidos se metalizan en el cuerpo, y varios estudios recientes sugieren que los metabolitos de los ginsenósidos, en lugar de los ginsenósidos naturales, se absorben fácilmente en el cuerpo y actúan como componentes activos. Entre ellos, el ginsenósido M1 es conocido como uno de los metabolitos de los ginsenósidos de tipo protopanaxadiol a través de la vía de los ginsenósidos por las bacterias del intestino humano. Hasta ahora, ninguna referencia de la técnica anterior informa del efecto del ginsenósido M1 en el tratamiento del cáncer oral.
BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN
En la presente invención, se ha encontrado de forma inesperada que el ginsenósido M1 es eficaz para inhibir el crecimiento, la formación de colonias y la migración de las células cancerosas orales, y para reducir el crecimiento del tumor en animales con cáncer oral. En particular, se ha descubierto que el ginsenósido M1 tiene una toxicidad selectiva hacia las células cancerosas orales, de modo que puede administrarse en una cantidad eficaz para tratar el cáncer oral con una toxicidad menor para las células epitelioides gingivales normales. Por lo tanto, la presente invención proporciona un nuevo enfoque para el tratamiento del cáncer oral en un sujeto mediante la administración de ginsenósido M1 como agente anticanceroso y/o inhibidor de la metástasis del cáncer, teniendo menos efectos secundarios.
En particular, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar el cáncer oral en un sujeto que lo necesita, que comprende la administración al sujeto de una cantidad de ginsenósido M1 eficaz para tratar al sujeto.
Específicamente, el procedimiento de tratamiento de la presente invención es eficaz para inhibir el crecimiento o la migración de las células cancerosas orales. El procedimiento de tratamiento de la presente invención también es eficaz para reducir el crecimiento del tumor en un sujeto con cáncer oral.
En algunas realizaciones, el procedimiento de tratamiento de la presente invención comprende la administración de ginsenósido M1 en una cantidad selectivamente tóxica para las células cancerosas orales.
En algunas realizaciones, las células cancerosas orales son carcinomas de células escamosas orales (OSCC).
En algunas realizaciones, el ginsenósido M1 se administra por vía parenteral o enteral. La presente invención proporciona además una composición que comprende ginsenósido M1 para su uso en el tratamiento del cáncer oral
en un sujeto que lo necesite.
Los detalles de una o más realizaciones de la invención se exponen en la siguiente descripción . Otras características o ventajas de la presente invención se desprenderán de la siguiente descripción detallada de varias realizaciones, así como de las reivindicaciones adjuntas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
El resumen anterior, así como la siguiente descripción detallada de la invención, se entenderán mejor cuando se lean junto con los dibujos adjuntos. Con el fin de ilustrar la invención, se muestran en los dibujos las realizaciones que se prefieren actualmente. No obstante, debe entenderse que la invención no se limita a las disposiciones e instrumentos precisos mostrados
En los dibujos:
Las Figs. 1A-1B muestran que el ginsenósido M1 inhibió la viabilidad de las células de cáncer oral humano. Las células de la línea celular de cáncer oral humano SAS (Fig. 1A) o las células OECM-1 (Fig. 1B) se incubaron durante 24 horas con ginsenósido M1 (5 ~ 20 pg/ml), ginsenósido Rh2 (5 ~ 20 pg/ml) o vehículo (0,1% DMSO). El número de células vivas se contó por el procedimiento de exclusión del azul Trypan. Los datos se expresaron como media ± DE; n = 3. *, ** y *** indican una diferencia significativa al nivel de p < 0,05, p < 0,01 y p < 0,001, respectivamente, en comparación con las células de control con vehículo. (ANOVA de una vía con la prueba de comparaciones múltiples de Dunnett).
La Fig. 2 muestra que el ginsenósido M1 se mostró menos tóxico para las células epitelioides gingivales humanas normales que el ginsenósido Rh2. Las células de la línea celular epitelioide gingival humana normal SG se incubaron durante 24 horas con ginsenósido M1 (5 ~ 20 pg/ml), ginsenósido Rh2 (5 ~ 20 pg/ml) o vehículo (0,1% DMSO). El número de células vivas se contó por el procedimiento de exclusión del azul Trypan. Los datos se expresaron como media ± DE; n = 3. ** y *** indican una diferencia significativa al nivel de p < 0,01 y p < 0,001, respectivamente, en comparación con las células de control con vehículo. (ANOVA de una vía con la prueba de comparaciones múltiples de Dunnett).
Las Figs. 3A-3D muestran que el ginsenósido M1 indujo la apoptosis en células de cáncer oral humano. Las células de la línea celular de cáncer oral humano OECM-1 se incubaron durante 24 horas con ginsenósido M1 (10 ~ 20 pg/ml), 50 pM de cistaplatino (CDDP) o vehículo (0,1% DMSO). (Fig. 3A) Las roturas de ADN apoptóticas se ensayaron mediante un ensayo de marcaje de extremos de mella de dUTP de desoxinucleotidil transferasa terminal (TUNEL) usando citometría de flujo. (Fig. 3B) La distribución del ciclo celular se determinó mediante tinción con PI utilizando citometría de flujo. (Fig. 3C) El nivel de apoptosis se midió mediante el ensayo de tinción doble PI/Anexina V utilizando citometría de flujo. (Fig. 3D) Los niveles de activación de la caspasa-9 y la caspasa-3 se midieron detectando la degradación de la pro-caspasa-9 y la pro-caspasa-3 mediante transferencia Western. Los resultados de la citometría de flujo y de la transferencia Western son representativos de tres experimentos diferentes y el histograma muestra la cuantificación expresada como la media ± DE de estos tres experimentos. ** y *** indican una diferencia significativa al nivel de p < 0,01 y p < 0,001, respectivamente, en comparación con las células de control con vehículo. (ANOVA de una vía con la prueba de comparaciones múltiples de Dunnett).
Las Figs. 4A-4B muestran que el ginsenósido M1 redujo la capacidad de formación de colonias de células de cáncer oral humano. Las células de la línea celular de cáncer oral humano SAS (Fig. 4A) o las células OECM-1 (Fig. 4B) se incubaron durante 10 días con ginsenósido M1 (5 ~ 20 pg/ml) o vehículo (0,1% DMSO). Las células se fijaron en paraformaldehído al 4 % frío y se tiñeron con violeta de cristal al 0,1 %, y se contaron las colonias. Los datos se expresaron como media ± DE; n = 4. * y *** indican una diferencia significativa al nivel de p < 0,05 y p < 0,001, respectivamente, en comparación con las células de control con vehículo. (ANOVA de una vía con la prueba de comparaciones múltiples de Dunnett).
Las Figs. 5A-5B muestran que el ginsenósido M1 redujo la capacidad de migración de las células de cáncer oral humano. Las células de la línea celular de cáncer oral humano SAS (Figs. 5A) o las células OECM-1 (Figs. 5B) se cultivaron en placas de 6 cm hasta que las células alcanzaron 100 % de confluencia formando una monocapa. Se creó una zona clara rascando con una punta de pipeta estéril de 200 pl. Las células se incubaron durante 24 horas (células SAS) o 18 horas (células OECM-1) con ginsenósido M1 (5 ~ 10 pg/ml) o (0,1% DMSO). Se midió la distancia de migración y se comparó con las células de control del vehículo. Los datos se expresaron como media ± DE; n = 3. *** indica una diferencia significativa al nivel de p < 0,001, en comparación con las células de control con vehículo. (ANOVA de una vía con la prueba de comparaciones múltiples de Dunnett).
Las Figs. 6A-6C muestran que la administración oral de ginsenósido M1 redujo el crecimiento del cáncer oral humano en ratones. Células de la línea celular de cáncer oral humano SAS Xenoinjertos de ratones con un tamaño de tumor de alrededor de 40 ~ 60 mm3 recibieron una administración oral diaria de ginsenósido M1 (30-90 mg/kg) o de vehículo durante 5 días sucesivos. (Fig. 6A) El volumen tumoral se determinó midiendo la longitud (L) y la anchura (W) del tumor y se calculó como volumen tumoral (mm3) = (LxW2)/2. (Fig. 6B) Se midió el peso del tumor después de escarificar a los ratones. (Fig. 6C) Se registró el peso corporal de los ratones. Los datos se expresaron como media ± DE; n = 6. ** y *** indican una diferencia significativa al nivel
de p < 0,01 y p < 0,001, respectivamente, en comparación con los ratones de control con vehículo. (ANOVA de una vía con la prueba de comparaciones múltiples de Dunnett).
Las Figs. 7A-7C muestran que la inyección subcutánea (SC) de ginsenósido M1 redujo el crecimiento del cáncer oral humano en ratones. Células de la línea celular de cáncer oral humano SAS Xenoinjertos de ratones con un tamaño de tumor de alrededor de 40 ~ 60 mm3 recibieron una inyección diaria SC de ginsenósido M1 (20 mg/kg) o vehículo durante 5 días sucesivos. (Figs. 7A) El volumen tumoral se determinó midiendo la longitud (L) y la anchura (W) del tumor y se calculó como volumen tumoral (mm3) = (LxW^/2. (Figs. 7B) Se midió el peso del tumor después de escarificar los ratones. (Figs. 7C) Se registró el peso corporal de los ratones. Los datos se expresaron como media ± DE; n = 6. ** indica una diferencia significativa al nivel de p < 0,01, en comparación con los ratones de control con vehículo. (ANOVA de una vía con la prueba de comparaciones múltiples de Dunnett).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el significado comúnmente entendido por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Como se usa en el presente documento, los siguientes términos tienen el significado que se les atribuye, a menos que se especifique lo contrario.
Los artículos "un" y "una" se utilizan en el presente documento para referirse a uno o más de uno (es decir, al menos uno) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, "un elemento" indica un elemento o más de un elemento.
El término "comprende" o "que comprende" se utiliza generalmente en el sentido de incluye/que incluye, lo que significa permitir la presencia de una o más características, ingredientes o componentes. El término "comprende" o "que comprende" abarca el término "consiste" o "que consiste en"
La apoptosis es uno de los mecanismos importantes de muerte celular mediada por fármacos contra el cáncer. Es inducida por dos vías principales: la vía mitocondrial (intrínseca) y la vía del receptor de la muerte (extrínseca). La vía mitocondrial se activa por la liberación de factores proapoptóticos, tales como el citocromo c y el factor inductor de la apoptosis, desde las mitocondrias al citosol. La permeabilidad de la membrana externa mitocondrial está regulada por las proteínas de la familia Bcl-2, que son el regulador central de la liberación del citocromo c y la activación de las caspasas (Martinou y Youle, 2011). Tras ser liberado de la mitocondria, el citocromo c puede unirse al dATP y al factor activador de la proteasa apoptótica 1, lo que provoca la activación de la caspasa-9 y la caspasa-3. La caspasa-3 activada escinde diversos sustratos, incluida la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP), una enzima de reparación del ADN, lo que conduce a la muerte celular inevitable (Green y Reed, 1998). La vía del receptor de la muerte implica al Fas y a otros miembros de la familia de receptores del factor de necrosis tumoral que desencadenan la activación de la caspasa-8 (Thorburn, 2004). La caspasa-8 activa directamente a la caspasa-3 y escinde a Bid, lo que desencadena la vía mitocondrial (Yin, 2000). La generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) se ha observado habitualmente durante el proceso de apoptosis en células sometidas a tratamiento con fármacos contra el cáncer (Meshkini y Yazdanparast, 2012). El aumento del nivel de ROS puede provocar daños en el ADN y estas células dañadas se someten posteriormente a una detención del ciclo celular para facilitar la reparación del ADN, o bien inducen la apoptosis para eliminar las células excesivamente dañadas (Norbury y Zhivotovsky, 2004). El daño en el ADN podría activar la apoptosis dependiente de p53 a través de la inhibición de las transiciones G1/S y G2/M mediante la estimulación directa de la expresión de p21WAF1/CIP1, un inhibidor de las quinasas dependientes de ciclinas (Cdks) (Vousden y Lu, 2002). El daño en el ADN también podría activar las proteínas quinasas ATM y ATR, que posteriormente desencadenan la activación de las proteínas quinasas Chk1 y Chk2, que a su vez inhiben a Cdc2 inactivando Cdc25, la fosfatasa que normalmente activa a Cdc2 (Canton y Scott, 2010).
En la presente invención, se encuentra inesperadamente que el ginsenósido M1 puede inhibir el crecimiento y la migración de las células cancerosas orales. También se demuestra en la presente invención que el ginsenósido M1 es eficaz para reducir el crecimiento del tumor en un modelo animal con cáncer oral. En concreto, el ginsenósido M1 es eficaz para inhibir la viabilidad y la formación de colonias, al tiempo que induce la apoptosis y reduce la actividad migratoria de las células cancerosas orales. Estos resultados indican que el ginsenósido M1 puede prevenir y mitigar el cáncer oral. Más concretamente, el ginsenósido M1 tiene una toxicidad selectiva hacia las células cancerosas orales, de manera que puede administrarse en una cantidad eficaz para matar las células cancerosas orales y menos tóxica para las células normales, por ejemplo, las células epitelioides gingivales normales.
Por lo tanto, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar el cáncer oral en un sujeto que lo necesita, que comprende la administración al sujeto de una cantidad de ginsenósido M1 eficaz para tratar al sujeto. La presente invención proporciona además una composición que comprende ginsenósido M1 para su uso en el tratamiento del cáncer oral en un sujeto que lo necesite.
En algunas realizaciones, el procedimiento de tratamiento es eficaz para inhibir el crecimiento de las células cancerosas orales. Específicamente, el procedimiento de tratamiento es eficaz para inhibir la viabilidad y la formación de colonias y/o inducir la apoptosis de las células cancerosas orales.
En algunas realizaciones, el procedimiento de tratamiento es eficaz para inhibir la migración de las células cancerosas orales.
El ginsenósido M1,20-O-p-D-glucopiranosil-20(S)-protopanaxadiol, es uno de los metabolitos de saponina conocidos en la técnica. La estructura química del ginsenósido M1 es la siguiente:
El ginsenósido M1 es conocido como uno de los metabolitos de los ginsenósidos de tipo protopanaxadiol a través de la vía del gipenósido por las bacterias intestinales humanas. El ginsenósido M1 puede encontrarse en la sangre o en la orina tras su ingesta. El ginsenósido M1 puede prepararse a partir de plantas de ginseng mediante la fermentación de hongos por procedimientos conocidos en la técnica, tal como la Solicitud de Patente de Taiwán No 094116005 (1280982) y Patente de los Estados UnidosNo. 7,932,057. En ciertas realizaciones, las plantas de ginseng para preparar el ginsenósido M1 incluyen la familia Araliaceae , género Panax , por ejemplo, P. ginseng y P. pseudoginseng (también llamado Sanqi). En general, el procedimiento de preparación del ginsenósido M1 incluye los pasos de (a) proporcionar polvo de materiales vegetales de ginseng (por ejemplo, hojas o tallos); (b) proporcionar un hongo para fermentar los materiales vegetales de ginseng, en el que la temperatura de fermentación oscila entre 20-50 °C., la humedad de fermentación oscila entre 70-100 %, el valor del pH oscila entre 4,0-6,0, y el período de fermentación oscila entre 5-15 días; (c) extraer y recoger los productos de fermentación; y (d) aislar el 20-O-p-D-glucopiranosil-20(S)-protopanaxadiol de los productos de fermentación.
Cuando el ginsenósido M1 se describe como "aislado" o "purificado" en la presente invención, debe entenderse que no está absolutamente aislado o purificado, sino relativamente aislado o purificado. Por ejemplo, el ginsenósido M1 purificado se refiere a uno más purificado en comparación con su forma natural. En una realización, un preparado que comprende ginsenósido M1 purificado puede comprender ginsenósido M1 en una cantidad mayor que 50 %, mayor que 60 %, mayor que 70 %, mayor que 80 %, mayor que 90 % o 100% (p/p) del total del preparado. Debe entenderse que cuando se utiliza un número determinado en el presente documento para mostrar una relación o dosificación, dicho número incluye generalmente el que está dentro del intervalo del 10 % más y menos, o más específicamente, el alcance del 5 % más y menos que el número.
El término "individuo" o "sujeto" utilizado en el presente documento incluye a los animales humanos y no humanos, tal como los animales de compañía (como perros, gatos y similares), los animales de granja (como vacas, ovejas, cerdos, caballos y similares) o los animales de laboratorio (como ratas, ratones, cobayas y similares).
El término "tratar", tal y como se utiliza en el presente documento, se refiere a la aplicación o administración de una composición que incluye uno o más agentes activos a un sujeto afectado por un trastorno, un síntoma o condiciones del trastorno, una progresión del trastorno o en riesgo de desarrollar el trastorno, con el propósito de curar, sanar, aliviar, aliviar, alterar, remediar, mejorar, o afectar el trastorno, los síntomas o condiciones del trastorno, las discapacidades inducidas por el trastorno, o la aparición o progresión del trastorno.
El término "efectos secundarios", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a los efectos adversos inducidos por el tratamiento anticanceroso. En particular, para el tratamiento del cáncer oral, los efectos secundarios resultantes incluyen daños tóxicos a las células epitelioides gingivales normales, por ejemplo.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" utilizado en el presente documento se refiere a la cantidad de un ingrediente activo para conferir un efecto terapéutico en un sujeto tratado. Por ejemplo, una cantidad eficaz del ingrediente para tratar el cáncer es una cantidad de dicho ingrediente que puede inhibir el crecimiento o la migración de las células cancerosas. Específicamente, dicha cantidad es eficaz para reducir el número de células cancerosas objetivo en al menos 10 %, por ejemplo, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 100 %, en comparación
con el número de células cancerosas objetivo sin el tratamiento con dicho ingrediente. preferentemente, dicha cantidad es selectivamente tóxica para las células cancerosas objetivo. En algunas realizaciones, el ingrediente se administra en una cantidad que proporciona selectivamente más toxicidad a las células cancerosas objetivo que a las células normales. Por ejemplo, en ciertos ejemplos, el ingrediente puede administrarse en una cantidad tal que sea eficaz para reducir el número de células cancerosas objetivo en más del 50 % (por ejemplo, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 100 %) en comparación con el número de células cancerosas objetivo sin tratamiento con el ingrediente, mientras que causa menos toxicidad a las células normales, por ejemplo, reduciendo el número de células normales en menos del 50 % (por ejemplo, 40 %, 30 %, 20 %, 10 % o menos) en comparación con el número de células normales sin tratamiento con el ingrediente.
La cantidad terapéuticamente eficaz puede cambiar en función de diversas razones, tal como la vía y la frecuencia de administración, el peso corporal y la especie del individuo que recibe dicho fármaco, y la finalidad de la administración. Los expertos en la técnica pueden determinar la dosis en cada caso con base en la divulgación en el presente documento, los procedimientos establecidos y su propia experiencia. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la dosis oral de ginsenósido M1 utilizada en la presente invención es de 10 a 1.000 mg/kg diarios. En algunos ejemplos, la dosis oral de ginsenósido M1 utilizada en la presente invención es de 100 a 300 mg/kg diarios, de 50 a 150 mg/kg diarios, de 25 a 100 mg/kg diarios, de 10 a 50 mg/kg diarios, o de 5 a 30 mg/kg diarios. Además, en algunas realizaciones de la invención, el ginsenósido M1 se administra periódicamente durante un cierto período de tiempo, por ejemplo, la administración diaria durante al menos 15 días, un mes o dos meses o más.
De acuerdo con la presente invención, el ginsenósido M1 puede utilizarse como ingrediente activo para el tratamiento del cáncer oral. En una realización, una cantidad terapéuticamente efectiva del ingrediente activo puede ser formulada con un portador farmacéuticamente aceptable en una composición farmacéutica de una forma apropiada para el propósito de entrega y absorción. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica de la presente invención preferentemente comprende aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 100 % en peso del principio activo, en la que el porcentaje en peso se calcula con base en el peso de toda la composición.
Tal como se utiliza en el presente documento, "farmacéuticamente aceptable" indica que el portador es compatible con el ingrediente activo en la composición, y preferentemente puede estabilizar dicho ingrediente activo y es seguro para el individuo que recibe el tratamiento. Dicho portador puede ser un diluyente, vehículo, excipiente o matriz del principio activo. Algunos ejemplos de excipientes apropiados son lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbosa, manosa, almidón, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, goma tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua esterilizada, jarabe y a metilcelulosa. La composición puede comprender además lubricantes, tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; conservantes, tales como hidroxibenzoatos de metilo y de propilo; edulcorantes y agentes aromatizantes. La composición de la presente invención puede proporcionar el efecto de una liberación rápida, continuada o retardada del principio activo tras su administración al paciente.
De acuerdo con la presente invención, la forma de dicha composición puede ser comprimidos, píldoras, polvo, pastillas, paquetes, troches, elixires, suspensiones, lociones, soluciones, jarabes, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, líquido de inyección esterilizado y polvo empaquetado.
La composición de la presente invención puede administrarse a través de cualquier vía fisiológicamente aceptable, tal como oral, parenteral (tal como intramuscular, intravenosa, subcutánea y intraperitoneal), transdérmica, supositorios y los procedimientos intranasales. En cuanto a la administración parenteral, se utiliza preferentemente en forma de solución acuosa estéril, que puede comprender otras sustancias, tales como sales o glucosas suficientes para que la solución sea isotónica para la sangre. La solución acuosa puede estar adecuadamente tamponada (preferentemente con un valor de pH de 3 a 9) según sea necesario. La preparación de una composición parenteral adecuada bajo condiciones de esterilidad puede llevarse a cabo con técnicas farmacológicas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica, y no se requiere ningún trabajo creativo adicional.
De acuerdo con la presente invención, el ginsenósido M1 o las composiciones que comprenden ginsenósido M1 como ingrediente activo pueden utilizarse en el tratamiento de individuos con cáncer oral o con riesgo de padecerlo. Específicamente, el ginsenósido M1 o las composiciones que comprenden ginsenósido M1 como ingrediente activo pueden administrarse a individuos con cáncer oral o a individuos con riesgo de adquirirlo, en una cantidad eficaz para inhibir el crecimiento o la migración de las células cancerosas orales, de modo que se prevenga la aparición de la enfermedad o se mejoren los síntomas o se retrase el deterioro de los mismos. Un ejemplo concreto de cáncer oral es el carcinoma oral de células escamosas (OSCC). En algunas realizaciones preferidas, el ginsenósido M1 o las composiciones que comprenden ginsenósido M1 de acuerdo con la presente invención se administran en una cantidad que es selectivamente tóxica para las células cancerosas orales, pero menos tóxica para las células normales.
La presente invención se ilustra además mediante los siguientes ejemplos, que se proporcionan con fines de demostración y no de limitación.
Ejemplos
El ginsenósido M1, 20-O-p-D-glucopiranosil-20(S)-protopanaxadiol se preparó por procedimientos conocidos en la técnica, como los descritos en la solicitud de patente de Taiwán No 094116005 (1280982) y Patente de los Estados Unidos No. 7,932,057.
En el presente estudio, se ha investigado la eficacia y los mecanismos asociados del ginsenósido M1 in vitro e in vivo. Se demostró que el ginsenósido M1 inhibía de forma dependiente de la dosis la viabilidad de las células humanas OSCC SAS y OECM-1, con una eficacia similar a la del ginsenósido Rh2. En particular, el ginsenósido M1 se mostró menos tóxico para la línea celular epitelioide gingival humana normal SG que el ginsenósido Rh2. Para obtener más información sobre el modo de acción del ginsenósido M1, se realizaron cuatro ensayos dirigidos a los distintivos de la apoptosis, es decir: (1) las roturas apoptóticas del ADN ensayadas mediante el ensayo de marcaje de extremos de mella dUTP de desoxinucleotidil transferasa terminal (TUNEL), (2) el ciclo celular ensayado mediante citometría de flujo después de teñir los núcleos con yoduro de propidio (PI), (3) el ensayo de tinción doble con PI/Anexina V, y (4) la activación de caspasas. Se demostró que el ginsenósido M1 aumentaba significativamente las roturas apoptóticas del ADN, la detención de la fase G1, la tinción doblemente positiva de PI/Anexina V y la activación de la caspasa-3/9 en las células OECM-1 y SAS. Además, demostramos que el ginsenósido M1 inhibía de forma dependiente de la dosis la formación de colonias y la capacidad de migración de las células SAS y OECM-1. Además, la administración oral o la inyección subcutánea de ginsenósido M1 redujo significativamente el crecimiento del tumor en ratones con xenoinjertos de SAS. Estos resultados indican que el ginsenósido M1 puede convertirse en un potencial terapéutico contra el OSCC.
Ejemplo 1: El ginsenósido M1 inhibió la viabilidad de las células de cáncer oral humano
Se colocaron 5*105 células de cáncer oral humano SAS por placa de 6 cm en 2 ml de medio de cultivo y se cultivaron durante la noche a 37 °C en una incubadora con 5% de CO2 . Las células se incubaron durante 24 horas con ginsenósido M1 (5 ~ 20 pg/ml), ginsenósido Rh2 (5 ~ 20 pg/ml) o vehículo. Cada grupo contiene una concentración final de DMSO del 0,1 %. A continuación, se contó el número de células por el procedimiento de exclusión del azul Trypan. Se encontró que el ginsenósido M1 y el ginsenósido Rh2 inhibían de forma dependiente de la dosis el número de células de cáncer oral humano SAS (Fig. 1A) y de células de cáncer oral humano OECM-1 (Fig. 1B). Estos resultados indicaron que tanto el ginsenósido M1 como el ginsenósido Rh2 inhibieron la viabilidad de las células cancerosas orales humanas; sin embargo, no hubo diferencias significativas entre el ginsenósido M1 y el ginsenósido Rh2. Los datos se expresaron como media ± DE; n = 3. *, ** y *** indican una diferencia significativa al nivel de p < 0,05, p < 0,01 y p < 0,001, respectivamente, en comparación con las células de control con vehículo. (ANOVA de una vía con la prueba de comparaciones múltiples de Dunnett).
Ejemplo 2: El ginsenósido M1 se mostró menos tóxico para las células epitelioides gingivales humanas normales que el ginsenósido Rh2.
Se colocaron 5*105 células de la línea epitelioide gingival humana normal por placa de 6 cm en 2 ml de medio de cultivo y se cultivaron durante la noche a 37 °C en una incubadora con5 % de CO2. Las células se incubaron durante 24 horas con ginsenósido M1 (5 ~ 20 pg/ml), ginsenósido Rh2 (5 ~ 20 pg/ml) o vehículo. Cada grupo contiene una concentración final de DMSO del 0,1 %. A continuación, se contó el número de células por el procedimiento de exclusión del azul Trypan. Se encontró que el ginsenósido M1 se mostró menos tóxico para las células SG que el ginsenósido Rh2 (Fig. 2). El ginsenósido Rh2 a 20 pg/ml mató completamente las células SG; sin embargo, el ginsenósido M1 a 20 pg/ml sólo redujo el 50 % del número de células en comparación con las células de control (es decir, se conservó al menos el 50 % de las células normales) (Fig. 2). Los datos se expresaron como media ± DE; n = 3. ** y *** indican una diferencia significativa al nivel de p < 0,01 y p < 0,001, respectivamente, en comparación con las células de control con vehículo. (ANOVA de una vía con la prueba de comparaciones múltiples de Dunnett).
Ejemplo 3: El ginsenósido M1 induce la apoptosis en células de cáncer oral humano
Para obtener más información sobre el modo de acción del ginsenósido M1, se realizaron tres ensayos dirigidos a los distintivos de la apoptosis, es decir: (1) las roturas apoptóticas del ADN ensayadas mediante el ensayo de marcaje de extremos de mella dUTP de desoxinucleotidil transferasa terminal (TUNEL), (2) el ciclo celular ensayado por citometría de flujo tras teñir los núcleos con yoduro de propidio (PI), (3) el ensayo de doble tinción con PI/Anexina V, y (4) la activación de caspasas. Se colocaron 1*10® células de cáncer oral humano OECM-1 por placa de 6 cm en 2 ml de medio de cultivo y se cultivaron durante la noche a 37 °C en una incubadora con 5% de CO2 . Las células se incubaron durante 24 horas con ginsenósido M1 (10 ~ 20 pg/ml), 50 pM de cistaplatino (CDDP) o vehículo. Cada grupo contiene una concentración final de DMSO del 0,1 %. A continuación, se realizaron tres ensayos. Se encontró que 20 pg/ml de ginsenósido M1 y 50 pM de CDDP, pero no 10 pg/ml de ginsenósido M1 indujeron significativamente roturas apoptóticas del ADN en las células OECM-1 (Fig. 3a ). Además, se determinó el efecto del ginsenósido M1 en la distribución del ciclo celular en las células OECM-1 y se encontró que las células en fase G1 aumentaron de manera dependiente de la concentración tras el tratamiento con ginsenósido M1 y CDDP, mientras que disminuyó concomitantemente el porcentaje de células en fase S y G2/M en comparación con las células de control, lo que indica
que el ginsenósido M1 y el CDDP indujeron la detención del ciclo celular en la fase G1 (Fig. 3B). Las células en fase sub-G1 aumentaron tras el tratamiento con ginsenósido M1 y CDDP. (Fig. 3B). Además, se descubrió que 20 pg/ml de ginsenósido M1 y 50 pM de CDDP, pero no 10 pg/ml de ginsenósido M1, aumentaban significativamente el porcentaje de células OECM-1 con tinción doblemente positiva para PI/Anexina V (Fig. 3C). Estos resultados indicaron que el ginsenósido M1 indujo significativamente la apoptosis de las células cancerosas orales humanas OECM-1 a una concentración de 20 pg/ml. La actividad de inducción de la apoptosis del ginsenósido M1 en las células del cáncer oral humano SAS se confirmó ya que el ginsenósido M1 indujo una disminución de los precursores de la caspasa-3 y la caspasa-9 de forma dependiente de la dosis, lo que indica que la caspasa 3 y la caspasa-9 fueron activadas por el ginsenósido M1 (Fig. 3D). Los datos se expresaron como media ± DE; n = 3. ** y *** indican una diferencia significativa al nivel de p < 0,01 y p < 0,001, respectivamente, en comparación con las células de control con vehículo. (ANOVA de una vía con la prueba de comparaciones múltiples de Dunnett).
Ejemplo 4: El ginsenósido M1 redujo la capacidad de formación de colonias de células de cáncer oral humano
Se colocaron 150 células de cáncer oral humano SAS u OECM-1 por placa de 6 cm en 3 ml de medio de cultivo y se cultivaron durante la noche a 37 °C en una incubadora con 5% de CO2. Las células se incubaron durante 10 días con ginsenósido M1 (5 ~ 20 pg/ml) o vehículo. Las células se cambiaron por medio fresco que contenía la misma concentración de ginsenósido M1 en el día 5. Las células se fijaron en paraformaldehído al 4% durante 15 minutos a 37 °C y se tiñeron con violeta de cristal al 0,1 % durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se contaron las colonias y se comprobó que el ginsenósido M1 inhibía de forma dependiente de la dosis la capacidad de formación de colonias de las células SAS (Fig. 4A) y de las células OECM-1 (Fig. 4B). Los datos se expresaron como media ± DE; n = 4. * y *** indican una diferencia significativa al nivel de p < 0,05 y p < 0,001, respectivamente, en comparación con las células de control con vehículo. (ANOVA de una vía con la prueba de comparaciones múltiples de Dunnett).
Ejemplo 5: El ginsenósido M1 redujo la capacidad de migración de las células de cáncer oral humano
La capacidad de migración celular se midió mediante un ensayo de curación de heridas. Se colocaron 5 x 106 células de cáncer oral humano SAS o células OECM-1 por placa de 6 cm en 2 ml de medio de cultivo y se cultivaron durante la noche a 37 °C en una incubadora con 5 % de CO2 hasta que las células alcanzaron 100 % de confluencia formando una monocapa. Se utilizó una punta de pipeta estéril de 200 pl para crear una zona clara rayada en el plato de cultivo, y las heridas fotografiadas por un microscopio de contraste de fase como línea de base. Las células se incubaron durante 24 horas (células SAS) o 18 horas (células OECM-1) con ginsenósido M1 (5 ~ 10 pg/ml) o vehículo, y luego se fotografiaron de nuevo las heridas. Se encontró que el ginsenósido M1 a 5 o 10 pg/ml inhibía significativamente la capacidad de migración de las células de cáncer oral humano SAS (Fig. 5A) y de la célula OECM-1 (Fig. 5B). Los datos se expresaron como media ± DE; n = 3. *** indica una diferencia significativa al nivel de p < 0,001, en comparación con las células de control con vehículo. (ANOVA de una vía con la prueba de comparaciones múltiples de Dunnett).
Ejemplo 6: El ginsenósido M1 redujo el crecimiento del cáncer oral humano en ratones
Para evaluar la actividad anticancerígena del ginsenósido M1 in vivo, se utilizaron xenoinjertos de cáncer oral humano. Se adquirieron ratones macho desnudos BALB/c congénitos (nu/nu) de seis semanas de edad en BioLASCO Taiwan Co., Ltd (Ilan, Taiwán), y se alojaron en una sala con temperatura controlada (23 ± 3 °C) y humedad relativa (50 ± 5 %). Los experimentos con animales se realizaron con la aprobación del Institutional Animal Care and Use Committee de la National Ilan University(número de aprobación: No. 106-13) de acuerdo con la NIH Guide para el Care and Use of Laboratory Animals. Se establecieron xenoinjertos en ratones mediante la inyección subcutánea (SC) de 2 x 106 células de cáncer oral humano SAS (en 75 pl de PBS 75 pl de Matrigel) en el lomo de los ratones desnudos. Después de que el tumor haya alcanzado unos 40 ~ 60 mm3 de tamaño, los ratones fueron distribuidos al azar en seis grupos (seis ratones cada uno): (1) vehículo oral de control; (2) ginsenósido M1 oral de 30 mg/kg; (3) ginsenósido M1 oral de 60 mg/kg; (4) ginsenósido M1 oral de 90 mg/kg; (5) vehículo SC de control; (6) ginsenósido M1 SC de 20 mg/kg. Los ratones recibieron una administración oral diaria o una inyección SC de vehículo o de ginsenósido M1 durante 5 días sucesivos. Los ratones fueron escarificados a las 24 horas de haber recibido la última dosis de ginsenósido M1 o vehículo. El volumen tumoral (TV) se determinó midiendo la longitud (L) y la anchura (W) del tumor. La TV en el día n (TVn) se calculó como TV (mm3) = (LxW2)/2. El volumen tumoral relativo en el día n (RTVn) frente al día 0 se expresó de acuerdo con la siguiente fórmula: RTVn=TVn/TV0. Se encontró que la administración oral de ginsenósido M1 a 90 mg/kg redujo significativamente el tamaño del tumor en comparación con el grupo de control con vehículo; sin embargo, la administración oral de ginsenósido M1 a 30 y 60 mg/kg no redujo significativamente el tamaño del tumor (Fig. 6A) ni su peso (Fig. 6B). La administración oral de ginsenósido M1 no afectó significativamente al peso corporal de los ratones (Fig. 6C). Los datos se expresaron como media ± DE; n = 6. ** y *** indican una diferencia significativa al nivel de p < 0,01 y p < 0,001, respectivamente, en comparación con los ratones de control con vehículo. (ANOVA de una vía con la prueba de comparaciones múltiples de Dunnett).
Además, la inyección SC de 20 mg/kg de ginsenósido M1 también redujo significativamente el tamaño del tumor (Fig.
7A) y el peso del tumor (Fig. 7B) en comparación con el grupo de control con vehículo. La inyección SC de ginsenósido M1 no afectó significativamente al peso corporal de los ratones (Fig. 7C). Los datos se expresaron como media ± DE; n = 6. ** indica una diferencia significativa al nivel de p < 0,01, en comparación con los ratones de control con vehículo. (ANOVA de una vía con la prueba de comparaciones múltiples de Dunnett).
Referencias
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Claims (5)
1. Ginsenósido M1 para su uso en el tratamiento del cáncer oral, en el que el ginsenósido M1 se utiliza en una cantidad eficaz para un sujeto que lo necesita.
2. Ginsenósido M1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las células cancerosas orales son células de carcinoma de células escamosas orales (OSCC).
3. Ginsenósido M1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el ginsenósido M1 se administra por vía parenteral o enteral.
4. Ginsenósido M1 para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en el que el ginsenósido M1 se administra por vía oral en una dosis de 10 a 1.000 mg/kg diarios, preferentemente en una dosis de 100 a 300 mg/kg diarios, más preferentemente de 25 a 100 mg/kg diarios.
5. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento del cáncer oral que comprende ginsenósido M1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
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