ES2889449T3

ES2889449T3 - Procedimiento mejorado para preparar astaceno

Info

Publication number: ES2889449T3
Application number: ES17801448T
Authority: ES
Inventors: Bernd Schaefer; Wolfgang Siegel
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 2016-11-25
Filing date: 2017-11-20
Publication date: 2022-01-12
Anticipated expiration: 2037-11-20
Also published as: CN109996786A; US10836718B2; JP2020511403A; US20190292147A1; JP7113824B2; EP3544955A1; WO2018095863A1; EP3544955B1; CN109996786B

Abstract

Procedimiento para hacer astaceno de fórmula (1), teniendo los dobles enlaces exocíclicos una configuración bien sea E o una configuración E y/o Z **(Ver fórmula)** en la que la astaxantina de fórmula general (2) **(Ver fórmula)** que tiene centros asimétricos 3 y 3', teniendo cada uno de los cuales respectivamente una conformación (S)- o (R)- y teniendo los dobles enlaces exocíclicos de dicha astaxantina (2) una configuración bien sea E o E y/o Z, se oxida en presencia de al menos un alcoholato terciario.

Description

DESCRIPCIÓN

Procedimiento mejorado para preparar astaceno

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de astaceno tal como se define en las reivindicaciones. Cualquier materia que quede fuera del ámbito de las reivindicaciones se proporciona únicamente a título informativo.

En 1938 se postuló que el astaceno es un artefacto oxidativo de la astaxantina y que dicha astaxantina puede convertirse en astaceno en un entorno alcalino complementado con oxígeno. Esto se dedujo del consumo de dos moles de oxígeno por mol de astaxantina, produciendo peróxido de hidrógeno y presumiblemente astaceno (cf R. Kuhn, N.A. Sorensen Chem. Ber. 1938 71, 1879-1888, p. 1880, párrafo 1). Sin embargo, si acaso, el consumo de oxígeno es sólo un indicador indirecto de la formación de astaceno. Incluso si el astaceno se forma realmente, lo que no está claro, dicha reacción descrita por Kuhn et al. requiere al menos ocho horas. Además, también tiene lugar la formación de peróxido de hidrógeno, lo que sin duda influye en la estabilidad del astaceno, una entidad que presenta 4 dobles enlaces cíclicos y 9 dobles enlaces exocíclicos.

En el documento CN 1817858 A presentado el 16 de marzo de 2006 el astaceno se sintetiza en una reacción de dos etapas a partir de la astaxantina. De hecho, la astaxantina se suspende en un alcohol y se pone en contacto con una sustancia alcalina. Dicha sustancia alcalina se selecciona del grupo que consiste en metóxido de sodio, etoxido de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, siendo preferibles el metóxido de sodio y el hidróxido de potasio. La reacción se lleva a cabo bajo una atmósfera de oxígeno a una temperatura de 30 °C hasta 80 °C mientras se agita. Se necesitan entre 0,6 y 18 l de oxígeno por hora. El tiempo de reacción según los ejemplos oscila entre 7 y 28 horas. Al final de la reacción se obtiene un producto crudo sólido, que en realidad es una mezcla de astaxantina y astaceno sin reaccionar, ambos en forma ionizada. Dicho sólido crudo se pone en contacto con diclorometano y se filtra. La astaxantina sin reaccionar permanece en el filtrado mientras que el astaceno ionizado no se disuelve. En una segunda etapa, dicho astaceno ionizado se disuelve en agua para dar una solución de reacción alcalina, que se neutraliza hasta un pH de 4 a 6 mediante un ácido. Esta etapa de neutralización convierte la forma ionizada del astaceno en astaceno neutralizado.

Esta reacción de la técnica anterior adolece de varios inconvenientes: Debe realizarse bajo oxígeno, es decir, se trabaja con un disolvente orgánico calentado en una atmósfera de oxígeno, por tanto, con una mezcla explosiva. Estas mezclas explosivas sólo pueden manipularse con seguridad en medios resistentes a la presión, como los autoclaves, lo que hace que la reacción sea muy cara a escala industrial. Además, el tiempo de reacción de al menos 7 horas es bastante largo. Otro inconveniente es el tedioso tratamiento del producto crudo sólido. Además, los rendimientos basados en el material de partida no son muy elevados y oscilan entre aproximadamente 38 y aproximadamente 68% en peso.

Por lo tanto, uno de los objetivos de la invención es superar los inconvenientes de la técnica anterior e idear un procedimiento mejorado y seguro para producir astaceno a partir de astaxantina que sea sencillo y no genere una gran cantidad de subproductos. Especialmente se evitarán, o al menos se reducirán, los productos sobreoxidados y las etapas de reacción múltiples. El procedimiento deberá ser rápido, rentable y de bajo consumo. Se evitarán las costosas medidas de protección para evitar la explosión. Proporcionará una conversión alta, casi total, así como altos rendimientos del producto de reacción puro astaceno. Se evitará la presencia de grandes cantidades de iones metálicos en el producto final. Al mismo tiempo, hay que evitar el tratamiento o la transformación engorrosa de productos intermedios o crudos. Además, el procedimiento debe realizarse a escala industrial.

Un objeto adicional de la invención consiste en proporcionar un procedimiento barato, corto y sencillo para hacer astaxantina entantioméricamente pura o astaxantina enantioméricamente altamente enriquecida a partir de una mezcla racémica de astaxantina. Dicho procedimiento tampoco deberá generar una gran cantidad de subproductos. Se evitarán, o al menos se reducirán, las etapas de reacción múltiples. El procedimiento deberá ser rápido, rentable y de bajo consumo. Proporcionará una alta conversión así como altos rendimientos de astaxantina pura o altamente enriquecida enantioméricamente. Se evitará la presencia de grandes cantidades de iones metálicos en el producto final. Al mismo tiempo, hay que evitar el tratamiento o la transformación engorrosa de productos intermedios o crudos. Asimismo, esta realización del procedimiento inventivo debe llevarse a cabo a escala industrial.

Los requisitos establecidos anteriormente se cumplen mediante un procedimiento para hacer astaceno de fórmula 1, eniendo los dobles enlaces exocíclicos del mismo una configuración E o una configuración E y/o Z

en la que la astaxantina de fórmula general 2

que tiene centros asimétricos 3 y 3', teniendo cada uno de los cuales respectivamente una conformación (S)- o (R) y teniendo los dobles enlaces exocíclicos de dicha astaxantina 2 una configuración E o E y/o Z, se oxida en presencia de al menos un alcoholato terciario.

Esta característica conduce a altos rendimientos y purezas hasta ahora desconocidos del astaceno de fórmula 1, como se muestra en los ejemplos siguientes. Trabajar bajo una atmósfera de oxígeno y, por lo tanto, los medios de protección contra explosiones necesarios ya no son necesarios. El tiempo de reacción es de unas 2 h, por lo tanto bastante rápido y sin embargo la reacción muestra una conversión y unos rendimientos mucho mejores que los de la técnica anterior. No quedan cantidades considerables de astaxantina de la fórmula general 2 sin reaccionar. Dichas cantidades son un inconveniente principal de la técnica anterior y se esperaban también para esta reacción, debido al corto tiempo de reacción. No son necesarias elaboradas etapas de filtración como en la técnica anterior y no se observa una gran cantidad de subproductos, especialmente productos sobre-oxidados.

La posibilidad de obtener astaceno en alto rendimiento a partir de la astaxantina por el procedimiento reivindicado es sorprendente, ya que al someter la astaxantina a las condiciones de una oxidación de Oppenauer no se obtuvo ningún astaceno. El catalizador Oppenauer utilizado fue Al(OR)3 con R siendo fenilo.

Se entiende por alcoholato terciario cualquier compuesto que pueda obtenerse a partir de un alcohol terciario puesto en contacto con un metal o un compuesto metálico, formando así el alcohol terciario desprotonado o el anión alcohol con el ion metálico como contraión. Este procedimiento generalmente libera hidrógeno o un haluro de hidrógeno. El término "terciario" según esta divulgación denota cualquier entidad que tenga un carbono central, que esté rodeado por tres grupos alquilo, entendiendo por "alquilo" cualquier entidad formada por átomos de carbono e hidrógeno.

Los rendimientos y las tasas de conversión o potencias en esta divulgación se dan en porcentaje en peso basado en el material de partida astaxantina. Esto parece razonable, ya que la astaxantina tiene un peso molecular de 596,841 g/mol y el astaceno de 592,81, es decir, los rendimientos porcentuales basados en moles sólo diferirían en la segunda posición después del punto decimal en comparación con los rendimientos porcentuales basados en el peso. Esto se puede despreciar, ya que sólo se consideran los valores antes del punto decimal y se comparan con la técnica anterior.

El término "equivalente molar" denota el múltiplo molar del compuesto indicado utilizado con respecto a la cantidad molar de astaxantina 2 utilizada.

Se entiende por "sal metálica" dentro de la divulgación de esta invención cualquier sal que pueda formarse por ensamblaje de un catión metálico y un anión. Sin embargo, se excluyen expresamente de este término "sal metálica" los compuestos hidroxilados de metales alcalinos y alcalinos terrestres. Asimismo, los alcoholatos de metales alcalinos y alcalinotérreo, es decir, los alcoholes desprotonados que tienen un metal alcalino o alcalinotérreos como contraión, no forman parte del término "sal metálica".

"Sal de metal de transición" para el propósito de esta divulgación tiene el mismo significado que "sal de metal", sin embargo, sólo incluye los metales pertenecientes a los grupos 3 a 12 de la Tabla Periódica.

El término "sales de metales de transición" es un subgrupo de una "sal de metal de transición" que incluye al menos un anión que se selecciona del grupo que consiste en iones haluro, nitrato, sulfato, fosfato, tosilato, carboxilato C1-C6 que significa un carboxilato que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, sulfonato C1-C4 que es un sulfonato que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometanosulfonato.

Una "sal divalente de un metal de transición" es una sal de un metal de transición que tiene el estado de oxidación II.

Una "sal trivalente de un metal de transición" es una sal de un metal de transición que tiene el estado de oxidación III.

Los "óxidos de metales de transición" son otro subgrupo de una sal de metal de transición que sólo incluye óxidos de metales de transición.

El término "exceso enantiomérico" o "ee" dentro de esta divulgación se entiende como el porcentaje de exceso de enantiómeros de un compuesto químico. Para una mezcla de enantiómeros (+) y (-), la cantidad de cada enantiómero se da como las fracciones molares o de peso F(+) y F(.) (donde F(+) FH = 1), el exceso de enantiómeros se define como IF(+) -F(.)l y el porcentaje de exceso de enantiómeros correspondiente al exceso enantiomérico tal como se utiliza en esta divulgación se define como 100 * ((IF(+) -FHl )/(F(+) F(.))). El exceso enantiomérico se expresa en % como, por ejemplo, "ee 94 %"). Para más detalles, consulte IUPAC, Compendium of Chemical Terminology, 2nd ed. (the "Gold Book") (1997). Online corrected version: (1996) "Enantiomerexcess".

La expresión "exceso diastereomérico" o "de", tal como se entiende en este texto, significa el porcentaje de exceso diastereomérico de un compuesto químico. Para una mezcla de diastereómero 1 y diastereómero 2, la cantidad de cada dianstereómero se da como las fracciones molares o en peso D ^ y D(2) (donde D ^ D(2) = 1), el exceso de diastereómero se define como ID(i) -D(2)l y el porcentaje de exceso de diastereómero correspondiente al exceso diastereomérico tal como se utiliza en esta divulgación se define como 100 * ((ID(1) -D(2)l) / (D(1) D(2))). El exceso diastereomérico se expresa en % como, por ejemplo, "de 92 %"). Para más detalles, consulte IUPAC, Compendium of Chemical Terminology, 2nd ed. (the "Gold Book") (1997). Online corrected version: (1996) "Diastereomer excess". Por "astaxantina altamente enriquecida en astaxantina de fórmula 3 o de fórmula 5" se entiende una muestra de astaxantina que comprende al menos el 95 % de compuesto de fórmula 3 y como máximo el 5 % de compuesto de fórmula 5 o una muestra de astaxantina que comprende al menos el 95 % de compuesto de fórmula 5 y como máximo el 5 % de compuesto de fórmula 3.

La "hidrogenación de transferencia enantioselectiva", tal como se emplea en esta divulgación, se entiende como una adición enantioselectiva de hidrógeno a una molécula de una fuente distinta a1H ² gaseoso.

"Sin ningún tipo de tratamiento", tal como se divulga en el presente documento, significa realizar un procedimiento o etapa de reacción adicional sin eliminar por completo uno de los reactivos o disolventes del procedimiento o etapa de reacción anterior. La eliminación de sólo una cantidad parcial de un reactivo o de un disolvente no se considera incluida en el término "sin ningun tratamiento".

"En un recipiente" es decir que una reacción química realizada o una secuencia de reacciones químicas realizadas tienen lugar en un mismo recipiente y sólo el producto final de la reacción química o de la secuencia de reacciones químicas se retira de dicho recipiente tal cual o, por ejemplo, para su purificación adicional.

Una realización adicional desarrollada de la invención comprende el procedimiento para hacer astaceno de fórmula 1, teniendo los dobles enlaces exocíclicos una configuración bien sea E o una configuración E y/o Z

en la que la astaxantina de fórmula general 2

que tiene centros asimétricos 3 y 3', teniendo cada uno de los cuales respectivamente una conformación (S) o (R) y teniendo los dobles enlaces exocíclicos de dicha astaxantina 2 una configuración E o una configuración E y/o Z, se oxida en presencia de al menos un alcoholato terciario, y dicha astaxantina 2 se añade al medio de reacción en múltiples porciones.

Porciones múltiples significa de 3 a 20 porciones, preferentemente de 4 a 15 porciones y muy preferentemente de 6 a 10 porciones.

Esta medida permite trabajar con mezclas de reacción mucho más concentradas, es decir, por tiempo se puede convertir más astaxantina de la fórmula general 2 en astaceno de la fórmula 1.

Además de esta forma de realización o en adición a esta realización, el procedimiento inventivo es adecuado para ser ejecutado por lotes, en forma de semilotes (lo que significa que sólo uno o varios reactivos seleccionados se añaden a la mezcla de reacción) o continuamente en cascadas de reactores o en un reactor tubular.

Una característica considerable adicional del procedimiento inventivo es la cantidad de al menos un alcoholato terciario utilizado. Como puede deducirse de los ejemplos, se obtienen altos rendimientos de astaceno 2, cuando la cantidad total de alcoholato terciario utilizada oscila entre 2 y 25 equivalentes molares en base a la cantidad de astaxantina 2 utilizada, preferentemente entre 3 y 20 equivalentes molares y principalmente preferida entre 4 y 20 equivalentes molares. Para algunas realizaciones del procedimiento inventivo, se demostró que las cantidades totales de alcoholato terciario que van de 15 a 25 equivalentes molares, preferentemente de 18 a 20 equivalentes molares basados en la cantidad de astaxantina 2 utilizada, dan los mayores rendimientos de astaceno 1. Estas realizaciones incluyen, entre otras cosas, las que no se realizan en una reacción de "un solo recipiente"

Así, otra realización del procedimiento inventivo para hacer astaceno de fórmula 1, teniendo los dobles enlaces exocíclicos una configuración bien sea E o una configuración E y/o Z

divulga que la astaxantina de fórmula general 2

que tiene centros asimétricos 3 y 3', teniendo cada uno de los cuales respectivamente una conformación (S)- o (R)- y teniendo los dobles enlaces exocíclicos de dicha astaxantina 2 una configuración E o una configuración E y/o Z, se oxida en presencia de al menos un alcoholato terciario, oscilando la cantidad de todo el alcoholato terciario utilizado entre 2 y 25 equivalentes molares en base a la cantidad de astaxantina 2 utilizada, preferentemente entre 3 y 20 equivalentes molares y principalmente preferido entre 4 y 20 equivalentes molares.

Los experimentos mostraron que el catión del alcoholato terciario tiene uina influencia tanto en el tiempo de reacción como en el rendimiento. "K+" y "Na+" resultaron ser mejores candidatos en comparación con otros cationes. La invención proporciona así en una realización adicional, que el al menos un alcoholato terciario lleva al menos un contra-ión seleccionado del grupo que consiste en K+, Na+ y preferentemente siendo K+.

También se determinó que el tipo de agitador utilizado influye en el rendimiento del procedimiento inventivo. Se obtuvieron mayores rendimientos mediante un impulsor a escala de laboratorio en comparación con un agitador de disco. La invención, por lo tanto, también requiere protección para una realización que divulga un procedimiento para hacer astaceno de fórmula 1, teniendo los dobles enlaces exocíclicos una configuración bien sea E o una configuración E y/o Z

en la que la astaxantina de la fórmula general 2

que tiene centros asimétricos 3 y 3', teniendo cada uno de los cuales respectivamente una conformación (S)-o (R)- y teniendo los dobles enlaces exocíclicos de dicha astaxantina 2 una configuración bien sea E o E y/o Z,

se oxida en presencia de al menos un alcoholato terciario, realizándose dicha oxidación con un impulsor como medio de mezcla.

Una realización de la invención que ahorra disolventes es un procedimiento para hacer astaceno de fórmula 1, teniendo los dobles enlaces exocíclicos una configuración bien sea E o una configuración E y/o Z

en la que la astaxantina de fórmula general 2

se oxida en presencia de al menos un alcoholato terciario, siendo dicho alcoholato terciario el disolvente del procedimiento.

Sin embargo, al utilizar pequeñas cantidades de alcoholato terciario, el procedimiento inventivo se realiza en un disolvente. Tal procedimiento para fabricar astaceno de fórmula 1, teniendo los dobles enlaces exocíclicos una configuración bien sea E o una configuración E y/o Z

describe la astaxantina de fórmula general 2

que tiene centros asimétricos 3 y 3', teniendo cada uno de los cuales respectivamente una configuración (S)- o (R) y teniendo los dobles enlaces exocíclicos de dicha astaxantina 2 una configuración bien sea E o E y/o Z, para ser oxidados

en un disolvente o mezcla de disolventes que se selecciona del grupo que comprende, preferentemente, aromatos C6-C8 clorados, éteres C4-C8, alcoholes C1-C6, hidrocarburos C1-C4 halogenados, nitrilos C2-C4, ésteres C2-C7 y

en presencia de al menos un alcoholato terciario.

Se entiende que los aromáticos C6-C8 clorados comprenden al menos uno de los siguientes compuestos: clorobenceno, 2-clorotolueno y sus isómeros, cloroxileno y sus isómeros. Un aromato C6-C8 muy preferido es el clorobenceno.

El grupo de los éteres C4-C8 comprende al menos uno de los siguientes compuestos: etilenglicol-dimetiléter, dietilenglicol-metiléter, tetrahidrofurano, dioxano, 2-metil-tetrahidrofurano, metil-tert.-butiléter, dipropiléter, diisopropiléter, dietiléter, metilisopropiléter, di-n-butiléter, diciclopentilmetiléter, ciclopentiléter. Se prefiere el éter de di n-butilo.

El grupo de alcoholes C1-C6 consiste en al menos uno de los alcoholes metanol, etanol, 2-metoxietanol, etilenglicol, n-propanol, isopropanol, 2-metoxi-1-propanol, propilenglicol, 1,2-propandiol, 1,3-popandiol, n-butanol, sec.-butanol, isobutanol, tert.-butanol, 1,2-butandiol, 1,3-butandiol, 1,4-butandiol, 2,3-butandiol, 2-metil-2,3-butandiol, 1,2,3-butantriol, 1,2,4-butantriol, dietilenglicol, n-pentanol, 2-pentanol, isopentilalcohol, isoamilalcohol o 3-pentanol, 2-metil-1-butanol, neopentilalcohol, tert.-pentilalcohol, 1,5-pentandiol, 1,4-pentandiol, 1,3-pentandiol, 1,2-pentandiol, 2,4-pentandiol, ciclopentanol, ciclohexanol, n-hexanol, 1,3-dimetilbutanol o amilmetilalcohol, diacetonalcohol, metilisobutilcarbinol, tert.-hexilalcohol, 1,6-hexandiol, 1,5 hexandiol, 1,4-hexandiol, 1,3-hexandiol, 2-metil-2,4-pentandiol, pinakol o 2,3-dimetil-2,3-butandiol, glicerina, 1,2,5-hexantriol, 1,2,6-hexantriol, trimetilolpropano. De estos alcoholes es altamente preferido el t-butanol, ya que da buenos rendimientos en comparación con otros disolventes, como se puede ver en los ejemplos siguientes.

Los hidrocarburos halogenados C1-C4 comprenden el diclorometano, el triclorometano, el tetraclorometano, el dicloroetano, el tetracloroetileno y el 1,1,2,2-tetracloroetano, de los cuales el diclorometano, el 1,2-dicloroetano, el triclorometano y el 1,1,2,2-tetracloroetano son altamente preferidos.

Los nitrilos C2-C4 comprenden un grupo de compuestos que consiste en acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo, isobutironitrilo. Un candidato preferido es el acetonitrilo.

Los ésteres que comprenden entre 2 y 7 átomos de carbono (ésteres C2-C7) sirven igualmente como disolvente y comprenden al menos una entidad seleccionada del grupo que comprende, preferentemente, formiato de metilo, formiato de etilo, formiato de n-propilo, formiato de iso-protilo, formiato de n-butilo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de iso-propilo, acetato de n-butilo, propionato de metilo, propionato de etilo, propionato de n-propilo, propionato de iso-propilo, propionato de n-butilo. Un candidato preferido es el acetato de etilo.

Entre estos disolventes, el t-butanol mostró la capacidad más adecuada para disolver los compuestos del procedimiento inventivo.

Los alcoholatos terciarios son obligatorios para el procedimiento inventivo, ya que los alcoholatos secundarios o primarios, como por ejemplo el metanolato de sodio y el etanolato de sodio, no podrían permitir el alto rendimiento y el tiempo de reacción reducido. Entre los alcoholatos terciarios definidos anteriormente, se prefieren los del tipo alcoholato C4-C6 por razones de coste. Los alcoholatos terciarios C4-C6 comprenden entre 4 y 6 átomos de carbono. Se seleccionan del grupo que comprende, preferentemente, tert.-butanolato, 2-metilbutan-2-olato, 1,1-dimetilpropan-1-olato, 1,1-metilbutan-1-olato.

Teniendo en cuenta esta observación, otra forma de realización de la invención divulga un procedimiento para hacer astaceno de fórmula 1, teniendo los dobles enlaces exocíclicos una configuración bien sea E o una configuración E y/o Z

en la que la astaxantina de la fórmula general 2

se oxida en presencia de al menos un alcoholato terciario C4-C6, la cantidad de todo el alcoholato terciario utilizado oscila entre 2 y 25 equivalentes molares en base a la cantidad de astaxantina 2 utilizada, preferentemente entre 3 y 20 equivalentes molares y principalmente preferido entre 4 y 20 equivalentes molares.

A partir de los ejemplos se observa que el rendimiento del astaceno 1 y la conversión de la astaxantina 2 se incrementan si la astaxantina de fórmula general 2 se oxida en presencia de al menos una sal metálica. La sal metálica es una sal como la definida anteriormente.

Esto en particular se mantiene, si la sal metálica es una sal de metal de transición seleccionada del grupo de sales de metales de transición y/o del grupo de óxidos de metales de transición, preferentemente de sales divalentes y/o trivalentes de metales de transición, preferentemente de sales divalentes y/o trivalentes de metales de transición del grupo que consiste en Mn, Co, Fe, Cu Ru, y altamente preferido de sales divalentes y/o trivalentes de metales de transición del grupo que consiste en Mn(II), Co(II), Fe(II), Cu(II) y Ru(III).

Se entiende que una sal de metal de transición es al menos una sal seleccionada del grupo de metales que consiste en Cu, Co. Ru, Mn, Cr. Ti, V, Fe, Ni, Pd, Pt, Ag, Zr, Mo, Rh, W, Re, Os, Ir, Au y Hg. Se demostró que se obtienen buenos rendimientos de astaceno 1 y una alta conversión de astaxantina 2 durante un corto tiempo de reacción con al menos una sal de metal de transición seleccionada del grupo de metales que consiste en Mn, Co, Fe, Cu, Ru. Una sal preferida de un metal de transición es una sal que incluye al menos un anión, preferentemente que incluye solamente al menos un anión, que se selecciona del grupo que consiste en iones haluro, nitrato, sulfato, fosfato, tosilato, carboxilato C1-C6, sulfonato C1-C4, trifluorometanosulfonato, como se define supra, y que tiene como catión al menos uno de los metales seleccionados del grupo que consiste en Cu, Co. Ru, Mn, Cr. Ti, V, Fe, Ni, Pd, Pt, Ag, Zr, Mo, Rh, W, Re, Os, Ir, Au y Hg. Más preferentemente dicha sal de un metal de transición es una sal que incluye al menos un anión, preferentemente sólo incluye al menos un anión, que se selecciona del grupo que consiste en iones haluro, nitrato, sulfato, fosfato, tosilato, carboxilato C1-C6, sulfonato C1-C4, trifluorometanosulfonato, como se define supra, y que tiene como catión al menos uno de los metales seleccionados del grupo de metales que consiste en Mn, Co, Fe, Cu, Ru. De manera muy preferida, dicha sal de un metal de transición es una sal que incluye al menos un anión, preferentemente sólo incluye al menos un anión, que se selecciona del grupo que consiste en iones haluro, nitrato, sulfato, fosfato, tosilato, carboxilato C1-C6, sulfonato C1-C4, trifluorometanosulfonato, como se define más arriba, y que tiene como catión al menos uno de los metales seleccionados del grupo de metales que consiste en Mn(II), Co(II), Fe(II), Cu(II), Ru(III).

Una sal preferida adicional de un metal de transición es una sal divalente o trivalente de un metal de transición, en particular una sal divalente o trivalente de un metal de transición tal como se divulga en el párrafo anterior.

Un óxido de un metal de transición es al menos un compuesto seleccionado del grupo que comprende preferentemente que consiste en MnO2, Co2O3, FeO, Fe2O3, CuO, Cu2O, Ru2O3, MnO2, Fe2O3, Ru2O3.

Entre otros aniones, los experimentos mostraron que tal sal metálica es altamente compatible con la mezcla de reacción, que comprende al menos un anión, preferentemente sólo un anión, siendo dicho al menos un anión seleccionado del grupo que consiste en iones haluro, carboxilato C1-C6, nitrato, sulfato, fosfato, sulfonato C1-C4, trifluorometanosulfonato, tosilato.

Se observó que sólo se requieren pequeñas cantidades de sal metálica para influir en la conversión de astaxantina de la fórmula general 2 en astaceno 1. Esto es ventajoso, ya que se requiere que el producto astaceno 1 contenga una cantidad de iones metálicos lo más baja posible, que de otro modo tienen que ser eliminados laboriosamente en una etapa posterior.

Por lo tanto, también se busca la protección para un procedimiento de fabricación de astaceno de fórmula 1, teniendo los dobles enlaces exocíclicos del mismo bien sea una configuración E o una configuración E y/o Z

en la que la astaxantina de fórmula general 2

se oxida en presencia de al menos un alcoholato terciario y de al menos una sal metálica, la cantidad de sal metálica utilizada en total oscila entre 0 y 4 mol% en base a la cantidad de astaxantina de la fórmula general 2 utilizada, preferentemente entre 0,05 y 2 mol% y más preferentemente entre 0,1 y 1 mol%.

La sal metálica utilizada en la realización anterior es preferentemente una sal de metal de transición seleccionada del grupo de sales de metales de transición y/o del grupo de óxidos de metales de transición, más preferentemente de sales divalentes y/o trivalentes de metales de transición, más preferentemente de sales divalentes y/o trivalentes de metales de transición del grupo que consiste en Mn, Co, Fe, Cu, Ru, y altamente preferido de sales divalentes y/o trivalentes de metales de transición del grupo que consiste en Mn(II), Co(II), Fe(II), Cu(II) y Ru(III).

En una realización desarrollada adicionalmente del procedimiento inventivo se encontró que un compuesto de nitrógeno es importante, ya que complejiza los cationes del alcoholato terciario utilizado. Por lo tanto, también se busca una protección para oxidar la astaxantina de la fórmula general 2 en presencia de al menos un compuesto nitrogenado, siendo dicho compuesto nitrogenado seleccionado del grupo que comprende, preferentemente que consiste en, aminas terciarias, piridina, diaminas y dipiridina, de las cuales la N,N,N-tetrametiletilendiamina (TMEDA) es altamente preferida. Esto puede atribuirse a la existencia del carácter tipo quelante de cationes de la N,N,N,N-tetrametiletilendiamina (TMEDA), que hace que el anión alcoholato terciario sea aún más desprotegido.

Se comprobó que era suficiente utilizar el compuesto de nitrógeno en una cantidad molar que es muy inferior a la cantidad de astaxantina utilizada. Así, una realización elaborada adiconalmente de la invención comprende un procedimiento para hacer astaceno de fórmula 1, teniendo los dobles enlaces exocíclicos una configuración bien sea E o una configuración E y/o Z

en la que la astaxantina de la fórmula general 2

se oxida en presencia de al menos un alcoholato terciario y

al menos un compuesto nitrogenado, siendo dicho compuesto nitrogenado seleccionado del grupo que comprende, preferentemente que consiste en, aminas terciarias, piridina, diaminas y dipiridina, y siendo utilizadfo el compuesto nitrogenado en una cantidad que oscila entre 0 y 0,1 equivalentes molares de astaxantina 2 utilizada, preferentemente entre 0 y 0,06 equivalentes molares y principalmente preferido entre 0 y 0,02 equivalentes molares.

Se encontró que los compuestos de nitrógeno tienen un efecto beneficioso en el rendimiento de la reacción después de un corto tiempo de reacción. Sin embargo, también pueden evitarse si se reduce la cantidad de alcoholato terciario utilizado. Para cubrir este resultado, una realización adicional de la invención divulga un procedimiento para hacer astaceno de fórmula 1, teniendo los dobles enlaces exocíclicos una configuración bien sea E o una configuración E y/o Z

en la que la astaxantina de la fórmula general 2

se oxida en presencia de al menos un alcoholato terciario, la cantidad de todo el alcoholato terciario utilizado oscila entre 2 y 10 equivalentes molares en base a la cantidad de astaxantina 2 utilizada, preferentemente entre 3 y 8 equivalentes molares y principalmente preferiido entre 4 y 6 equivalentes molares.

La oxidación de la astaxantina en la técnica anterior para formar astaceno tarda, como ya se ha dicho, entre 7 y 28 horas y, por tanto, requiere mucho tiempo. El procedimiento recién ideado proporciona un mayor rendimiento en menos tiempo. Por lo tanto, una realización adicional de la invención es un procedimiento para hacer astaceno de fórmula 1, en el que la astaxantina de la fórmula general 2 se oxida en presencia de al menos un alcoholato terciario en un tiempo que oscila entre 0,25 h y 6 h, preferentemente entre 0,5 y 5 h, más preferentemente entre 1 y 4 h y principalmente preferido entre 2 y 3 h. Dicha realización es rentable y proporciona más astaceno 1 por tiempo.

Las temperaturas de reacción en la técnica anterior oscilan entre 55 y 80 °C. Sin embargo, sólo un ejemplo puede trabajar con una temperatura de 30 °C, a expensas de un largo tiempo de reacción de 25 h. Como se puede ver en los ejemplos siguientes, el procedimiento recién ideado se lleva a cabo a temperaturas moderadas y, por lo tanto, es favorable sobre la técnica anterior. Esto se refleja en una realización adicional de la invención que divulga un procedimiento para hacer astaceno de fórmula 1, teniendo los dobles enlaces exocíclicos una configuración bien sea E o una configuración E y/o Z

en la que la astaxantina de fórmula general 2

que tiene centros asimétricos 3 y 3', teniendo cada uno de los cuales , respectivamente, una conformación (S) o (R) y teniendo los dobles enlaces exocíclicos de dicha astaxantina 2 una configuración bien sea E o una configuración bien sea E y/o Z, se oxida en presencia de al menos un alcoholato terciario a una temperatura comprendida entre 0 °C y 40 °C, preferentemente entre 21 °C y 40 °C.

La ventaja sobre la técnica anterior es aún más evidente en una realización del procedimiento inventivo para hacer astaceno de fórmula 1, teniendo los dobles enlaces exocíclicos una configuración bien sea E o una configuración E y/o Z

en la que la astaxantina de la fórmula general 2

se oxida en presencia de al menos un alcoholato terciario a una temperatura que oscila entre 0 °C y 40 °C, preferentemente entre 21 °C y 40 °C, y en un tiempo que oscila entre 0,25 h y 6 h, preferentemente entre 0,5 y 5 h, más preferentemente entre 1 y 4 h y principalmente preferido entre 2 y 3 h.

Las reacciones ya conocidas para convertir la astaxantina en astaceno sufren el enorme inconveniente de requerir una atmósfera de oxígeno, como ya se ha mencionado anteriormente. El procedimiento inventivo evita esto oxidando la astaxantina de la fórmula general 2 en una atmósfera de gas inerte, o en una atmósfera de una mezcla de aire y un gas inerte, o en una atmósfera de aire, dichas atmósferas respectivas comprenden de 0 a 50 % en volumen de oxígeno, preferentemente de 5 a 30 % en volumen, más preferentemente de 6 a 20 % en volumen y más preferentemente de 7 a 15 % en volumen. Debido a esta característica, el procedimiento inventivo es mucho menos costoso, en particular a gran escala, ya que se pueden evitar los medios de protección contra explosiones.

El término "gas inerte" dentro de esta divulgación se refiere a al menos un gas seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, argón, dióxido de carbono.

El gas o los gases de la respectiva atmósfera requerida se complementan en el recipiente de reacción por separado o como una mezcla. Se introducen en la mezcla de reacción o pasan por encima de la mezcla de reacción. Para ello se utilizan medios de gaseado para las reacciones químicas, como agitadores de gaseado o bombas de mezcla de reacción y boquillas de mezcla de reacción.

El procedimiento de la invención es adecuado para ser realizado a baja presión, a presión ambiente o bajo carga de presión, siendo muy preferibles las presiones que van desde la presión ambiente hasta los 10 bares.

El procedimiento inventivo experimenta una considerable continuación con la siguiente realización. Se trata de un procedimiento para preparar, a partir de una mezcla de diversos isómeros de astaxantina de fórmula general 2, una astaxantina enantioméricamente pura de fórmula 3 o de fórmula 5, o una astaxantina altamente enriquecida en astaxantina de fórmula 3 o de fórmula 5, en el que a) la astaxantina de fórmula general 2 se oxida en un disolvente o en una mezcla de disolventes en presencia de al menos un alcoholato terciario para formar astaceno de fórmula 1 preferentemente según al menos una de las realizaciones descritas anteriormente, b) el astaceno de fórmula 1 se reduce mediante una hidrogenación de transferencia enantioselectiva para formar 3S,3'S-astaxantina de fórmula 3,

o 3R,3'R-astaxantina de fórmula 5

con los dobles enlaces exocíclicos de la 3S,3'S-astaxantina de fórmula 3 o de la 3R,3'R-astaxantina de fórmula 5 que tienen una configuración bien sea E o E y/o Z.

Este procedimiento proporciona una ruta corta y sencilla hasta ahora desconocida para transformar la astaxantina racémica de fórmula 2 en 3S,3'S-astaxantina de fórmula 3 o 3R,3'R-astaxantina de fórmula 5. La secuencia completa de la reacción requiere entre 8 y 25 horas y es bastante rápida. Proporciona un rendimiento global basado en la astaxantina de fórmula general 2 que oscila entre el 60 y el 70 %. Debido a la alineación directa de las etapas a) y b), este procedimiento es barato, ahorra energía y proporciona altos rendimientos del enantiómero 3 o 5 de astaxantina requerido, como puede verse en los ejemplos siguientes. El exceso enantiomérico del compuesto 3 o del compuesto 5 es del 100 % y el exceso diastereomérico es del 93 %, es decir, que la formación del otro antípoda ópticamente activo respectivo 3 o 5 se suprime casi por completo.

Además de la considerable suavidad de esta continuación del procedimiento inventivo mencionada anteriormente, es aún más sorprendente que, en una realización adicional, el astaceno de fórmula 1 obtenido en la etapa de procedimiento a), sin ningún tratamiento, se reduzca mediante una hidrogenación de transferencia enantioselectiva para formar 3S,3'S-astaxantina de fórmula 3 o 3R,3'R-astaxantina de fórmula 5.

Hay que tener en cuenta que desde la etapa de procedimiento a) el alcoholato terciario y el correspondiente contraión alcoholato - y para algunas realizaciones también la sal metálica o la sal de metal de transición - todavía permanecen en la mezcla de reacción durante la hidrogenación de transferencia enantioselectiva en la etapa b). Es bastante sorprendente que estos reactivos no interfieran con los reactivos de la hidrogenación de transferencia enantioselectiva de la etapa b), ya que la etapa a) es una reacción de oxidación mientras que la etapa b) es una reacción de reducción selectiva. Por ejemplo, el experto esperaría que la presencia de butanolato terciario o TMEDA o acetato de Mn(II) (véanse los ejemplos más adelante) en la etapa de procedimiento a) tuviera un impacto en el resultado de la etapa de procedimiento b) y en los compuestos utilizados en ella, lo cual, sin embargo, no se observa. El hecho de poder llevar a cabo la etapa a) y la etapa b) "sin ningún tipo de tratamiento" entre ellas hace que este procedimiento sea bastante rápido y barato, ya que reduce la cantidad de etapas de purificación y de subproductos formados. Se evita el tratamiento o la transformación engorrosos de productos intermedios o crudos.

El procedimiento de conversión de astaxantina racémica en astaxantina enantioméricamente pura de fórmula 3 o de fórmula 5 o en astaxantina altamente enriquecida en astaxantina de fórmula 3 o de fórmula 5 en una realización extendida determina que la hidrogenación de transferencia enantioselectiva se realice con una combinación de ácido fórmico y un catalizador de metal de transición, comprendiendo dicho catalizador de metal de transición al menos un ligando que se selecciona del grupo que consiste en al menos una amina ópticamente activa, que es preferentemente H ² N-CHPh-CHPh-OH, H ² N-CHMe-CHPh-OH, MeHN-CHMe-CHPh-OH, TsNH-CHPh-CHPh-NH ² , (1S,2S)-N-p-tolueno sulfonil-1,2-difeniletilen diamina, (1R,2R)-N-p-tolueno sulfonil-1,2-difeniletilen diamina, N-[(1S,2S)-1,2-difenil-2-(2-(4-metilbenciloxi)etilamino)-etil]-4-metilbenceno sulfonamida o N-[(1R,2R)-1,2-difenil-2-(2-(4-metilbenciloxi)etilamino)-etil]-4-metilbenceno sulfonamida; al menos un aminoácido ópticamente activo, y en una realización átamente preferida el al menos un ligando se selecciona del grupo que consiste en H2N-CHPh-CHPh-OH, H2N-CHMe-CHPh-OH, MeHN-CHMe-CHPh-OH, TsNH-CHPh-CHPh-NH ² , (1S,2S)-N-p-tolueno sulfonil-12- difeniletilen diamina, (1R,2R)-N-p-tolueno sulfonil-1,2- difeniletilendiamina, N-[(1S,2S)-1,2-difenil-2-(2-(4-metilbenciloxi)etilamino)-etil]-4-metilbenceno sulfonamida, N-[(1R,2R)-1,2-difenil-2-(2-(4-metilbenciloxi)etilamino)-etil]-4-metilbenceno sulfonamida.

Se demostró que la hidrogenación por transferencia aporta rendimientos particularmente altos del compuesto 3 o 5 requerido, cuando se utiliza el ácido fórmico como medio de reducción. También se pueden utilizar otros agentes reductores (por ejemplo, alcoholes secundarios) en lugar del ácido fórmico o junto con él, como medio de reducción para la hidrogentación de transferencia enantioselectiva; sin embargo, proporcionan rendimientos más bajos y/o tasas de conversión más bajas.

Otros medios de reducción se seleccionan del grupo que consiste en isopropanol, 2-butanol, ciclohexanol.

Es decir, otra realización de la invención divulga un procedimiento para preparar a partir de una mezcla de diversos isómeros de astaxantina denominada astaxantina de fórmula general 2 una astaxantina enantioméricamente pura de fórmula 3 o de fórmula 5, o una astaxantina altamente enriquecida en astaxantina de fórmula 3 o de fórmula 5, en el que a) la astaxantina de fórmula general 2 se oxida en un disolvente o en una mezcla de disolventes en presencia de al menos un alcoholato terciario, preferentemente de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización anteriormente mencionadas, para formar astaceno de fórmula 1, b) el astaceno de fórmula 1 se reduce mediante una hidrogenación de transferencia enantioselectiva para formar 3S,3'S-astaxantina de fórmula 3,

con los dobles enlaces exocíclicos de 3S,3'S-astaxantina de fórmula 3 o de 3R,3'R-astaxantina de fórmula 5 que tiene una configuración bien sea E o E y/o Z, realizándose la hidrogenación de transferencia enantioselectiva con una combinación de al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ácido fórmico, isopropanol, 2-butanol, ciclohexanol, y un catalizador de metales de transición, comprendiendo dicho catalizador de metales de transición al menos un ligando, que se selecciona del grupo que consiste en al menos una amina ópticamente activa que es preferentemente H2N-CHPh-CHPh-OH, H ² N-CHMe-CHPh-OH, MeHN-CHMe-CHPh-OH, TsNH-CHPh-CHPh-NH ² , (1S,2S)-N-p-toulueno sulfonil-1,2-difeniletilen diamina, (1R,2R)-N-p-tolueno sulfonil-1,2-difeniletilendiamina, N-[(1S,2S)-1 ,2-difenil-2-(2-(4-metilbenciloxi)etilamino)-etil]-4-metilbenceno sulfonamida o N-[(1R,2R)-1,2-difenil-2-(2-(4-metilbenciloxi)etilamino)-etil]-4-metilbenceno sulfonamida; al menos un aminoácido ópticamente activo y, en una realización muy preferida, el al menos un ligando se selecciona del grupo que consiste en H2N-CHPh-CHPh-OH, H2N-CHMe-CHPh-OH, MeHN-CHMe-CHPh-OH, TsNH-CHPh-CHPh-NH2, (1S,2S)-N-p-toulueno sulfonil-1,2- difeniletilen diamina (1R,2R)-N-p-toulueno sulfonil-1,2-difeniletilen diamina, N-[(1S,2S)-1,2-difenil-2-(2-(4-metilbenciloxi)etilamino)-etil]-4-metilbenceno sulfonamida, N-[(1R,2R)-1,2-difenil-2-(2-(4-metilbenciloxi)etilamino)-etil]-4-metilbenceno sulfonamida.

Se pueden obtener más detalles sobre la hidrogenación de transferencia enantioselectiva en el documento WO 2016/023732 A1 cuyo contenido se incorpora íntegramente a la presente divulgación por referencia.

Es sorprendente que las ciclohexadienolonas complejas como el astaceno puedan reducirse selectivamente en la posición 3 mediante una combinación de los medios de reducción y el catalizador de metal de transición como se indica más arriba.

La continuación del procedimiento inventivo de convertir una mezcla de diversos isómeros de astaxantina de fórmula general 2 en 3S,3'S-astaxantina de fórmula 3 o en 3R,3'R-astaxantina de fórmula 5 puede mejorarse aún además, si se intercambia parcial o totalmente el disolvente o la mezcla de disolventes utilizados en la etapa a) antes de la etapa b).

Esto significa que ejecutar la etapa a), intercambiar parcial o totalmente el disolvente utilizado y sólo entonces ejecutar la etapa b) es más eficiente en términos de rendimiento, en comparación con un procedimiento sin intercambio (parcial) de disolventes. En esta medida, la mezcla de reacción de la etapa b) se transforma más fácilmente en 3S,3'S-astaxantina de fórmula 3 o en 3R,3'R-astaxantina de fórmula 5. Además, estos compuestos son mucho más fáciles de cristalizar, en comparación con la obtención/mantenimiento en el disolvente o mezcla de disolventes de la etapa a).

Una realización aún más desarrollada del procedimiento inventivo continuado divulga la preparación, a partir de una mezcla de diversos isómeros de astaxantina de fórmula general 2, de una astaxantina enantioméricamente pura de fórmula 3 o de fórmula 5, o de una astaxantina altamente enriquecida en astaxantina de fórmula 3 o de fórmula 5, en la que a) la astaxantina de fórmula general 2 se oxida en un disolvente o en una mezcla de disolventes en presencia de al menos un alcoholato terciario para formar astaceno de fórmula 1 b) el astaceno de fórmula 1 se reduce mediante una hidrogenación de transferencia enantioselectiva para formar 3S,3'S-astaxantina de fórmula 3,

o 3R,3'R-astaxantina de fórmula 5

con los dobles enlaces exocíclicos de la 3S,3'S-astaxantina de fórmula 3 o de la 3R,3'R-astaxantina de fórmula 5 que tienen una configuración bien sea E o E y/o Z, y la etapa b) se realiza bajo gas inerte.

Es decir, que al final de la etapa a) se lava el matraz, recipiente o reactor con nitrógeno o argón, se mantiene la mezcla de reacción bajo gas inerte y se lleva a cabo la etapa b) bajo gas inerte.

Esta medida inventiva adicional evita la ralentización de la etapa b) debido a la presencia de trazas o entidades de oxígeno capaces de oxidar o al menos alterar los medios de reducción y/o el catalizador de metales de transición, y/o el al menos un ligando de dicho catalizador de metales de transición.

Aún otra realización del procedimiento inventivo continuado estipula después de la etapa de procedimiento b) el calentamiento hasta una temperatura de 60 hasta 120 °C, preferentemente de hasta 80 hasta 110 °C y en una forma de realización muy preferida de hasta 90 hasta 106 °C que se realiza en la etapa de procedimiento c).

Esta realización tiene importancia ya que confiere a la 3S,3'S-astaxantina de fórmula 3 o a la 3R,3'R-astaxantina de fórmula 5 una forma muy homogénea. En particular, se transmite a los compuestos de fórmula 3 o de fórmula 5 que adopten uniformemente una configuración todo-trans o todo-E.

Los compuestos 3S,3'S-astaxantina de fórmula 3 o 3R,3'R-astaxantina de fórmula 5 deben ser altamente puros para muchas aplicaciones. Especialmente para su uso en complementos alimenticios o productos farmacéuticos, hay que evitar al máximo los restos de reactivos y, sobre todo, las trazas de metales.

Esto se consigue con un procedimiento aún más continuado para preparar, a partir de una mezcla de diversos isómeros de astaxantina de fórmula general 2, una astaxantina enantioméricamente pura de fórmula 3 o de fórmula 5, o una astaxantina altamente enriquecida en astaxantina de fórmula 3 o de fórmula 5, en el que a) la astaxantina de fórmula general 2 se oxida en un disolvente o en una mezcla de disolventes en presencia de al menos un alcoholato terciario para formar astaceno de fórmula 1 b) el astaceno de fórmula 1 se reduce mediante una hidrogenación de transferencia enantioselectiva para formar 3S,3'S-astaxantina de fórmula 3,

o 3R,3'R-astaxantina de fórmula 5

con los dobles enlaces exocíclicos de la 3S,3'S-astaxantina de fórmula 3 o de la 3R,3'R-astaxantina de fórmula 5 que tienen una configuración bien sea E o E y/o Z; después de la etapa de procedimiento b) se realiza el calentamiento hasta una temperatura de 60 a 120 °C, preferentemente de hasta 80 a 110 °C y en una realización muy preferida de hasta 90 a 106 °C en la etapa de procedimiento c) y dicho calentamiento en la etapa de procedimiento c) se realiza en metanol y/o añadiendo repetidamente sílice a la mezcla de reacción de la etapa de procedimiento c).

Dentro de la presente divulgación, se entiende por sílice cualquier tipo de dióxido de silicio (por ejemplo, una forma granular, vítrea, porosa).

Se encontró que el trabajo en metanol y/o la adición repetida de sílice a la mezcla de reacción de la etapa c) eliminaba en gran medida las trazas de reactivos y especialmente las trazas de metales. Por ejemplo, al trabajar con metanol en la etapa c), sólo se encontraron 75 ppm de metal en la 3S,3'S-astaxantina de fórmula 3 o en la 3R,3'R-astaxantina de fórmula 5. Al utilizar sílice se encontraron 105 ppm de metal. Se obtuvieron resultados algo menos buenos mediante el tratamiento con la resina fuertemente ácida Amberlyst® 15 o mediante la extracción con amoníaco acuoso. Sin dicho tratamiento, la cantidad de trazas de metal era de 920 ppm en la 3S,3'S-astaxantina de fórmula 3 o en la 3R,3'R-astaxantina de fórmula 5..

Como se mencionó anteriormente, el procedimiento para hacer 3S,3'S-astaxantina de fórmula 3 o de 3R,3'R-astaxantina de fórmula 5 a partir de una mezcla de diversos isómeros de astaxantina de fórmula general 2 debe ser barato y sencillo. Esta necesidad es apoyada por la realización adicional del procedimiento inventivo continuado, en el que las etapas del procedimiento a) y b) y preferentemente las etapas del procedimiento a), b) y c) se realizan "en un recipiente".

De este modo, no sólo se reduce el número de recipientes, matraces, receptáculos, etc., sino que también se acelera considerablemente el tiempo de reacción y se reduce al mismo tiempo el gasto de energía. Asimismo, se evita el engorroso tratamiento o procesamiento de productos intermedios o crudos.

Estas ventajas se mantienen aún más para la siguiente realización continuada que divulga un procedimiento para preparar a partir de una mezcla de diversos isómeros de astaxantina denominada astaxantina de la fórmula general 2 una astaxantina enantioméricamente pura de fórmula 3 o de fórmula 5, o una astaxantina altamente enriquecida en astaxantina de fórmula 3 o de fórmula 5, en la que

a) la astaxantina de la fórmula general 2 se oxida en un disolvente o en una mezcla de disolventes en presencia de al menos un alcoholato terciario, la cantidad de todo el alcoholato terciario utilizado oscila entre 2 y 20 equivalentes molares en base a la cantidad de astaxantina 2 utilizada, preferentemente entre 2 y 10 equivalentes molares, aún más preferido entre 3 y 8 equivalentes molares y mayormente preferido entre 4 y 6 equivalentes molares para formar astaceno de fórmula 1,

b) el astaceno de fórmula 1 se reduce mediante una hidrogenación de transferencia enantioselectiva para formar 3S,3'S-astaxantina de fórmula 3,

o 3R,3'R-astaxantina de la fórmula 5

con los dobles enlaces exocíclicos de la 3S,3'S-astaxantina de la fórmula 3 o de la 3R,3'R-astaxantina de la fórmula 5 que tienen una configuración bien sea E o E y/o Z: y las etapas del procedimiento a) y b) y preferentemente las etapas del procedimiento a), b) y c) se realizan "en un recipiente".

Cuando se realizaron los experimentos inventivos utilizando el protocolo "en un recipiente", se observó que la cantidad de todo el alcoholato terciario empleado debía ser la mencionada anteriormente para seguir obteniendo altos rendimientos de astaxantina de fórmula 3 o de fórmula 5 y esto preferentemente a altas tasas de reacción.

La invención se explicará ahora adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que sin embargo no pretenden reducir la idea inventiva, sino que tienen únicamente fines ilustrativos.

La potencia [%] y el rendimiento en [%] se determinaron como sigue: Las muestras de los respectivos productos obtenidos se disolvieron en una mezcla de disolventes de acetonitrilo/cloroformo y se inyectaron en una columna Zorbax Extend C18 de Agilent, instalada en un HPLC Agilent Serie 1100. La elución se realizó con un sistema de disolventes que comprendía agua como disolvente A y acetonitrilo/2-propanol (1:1) como disolvente B. El % en peso del compuesto respectivo obtenido se determinó según la ecuación % en peso es igual a (área del pico x 100 x factor de respuesta)/peso inicial de la muestra, definiéndose el factor de respuesta como peso inicial de la muestra/área del pico. Un valor de 100 a% significa la aparición de un pico con un área del 100%, es decir, 100 a%.

El exceso enantiomérico y el exceso diastereomérico se determinaron en una columna 2x Chirex(R)-PGLY complementada con una mezcla de disolventes de diclorometano n-heptano etanol que contenía la muestra que se va a analizar.

Ejemplo 1 a 6:

En un matraz de tres cuellos de 1000 ml se colocaron a 40 °C 142,5 g (1,92 mol) de tercabutanol, 28,2 g (251,3 mmol, 20 equivalentes molares) de tercabutanolato de potasio, 29,21 g (0,25 mmol, 0,02 equivalentes molares) de N,N,N-tetrametiletilendiamina y la sal metálica indicada en la tabla 1 a continuación. El espacio de cabeza del matraz se purgó simultáneamente con nitrógeno (45,3 l/h) y aire (22,8 l/h). Durante un lapso de tiempo de 1 h, se añadieron 7,5 g (12,57 mmol) de astaxantina de fórmula general 2 (relación isomérica R,R : R,S : S,S =1 : 2 : 1) se añadieron uniformemente en 7 porciones distintas bajo agitación exhaustiva (500 r.p.m.). Se continuó agitando durante otra hora mientras se purgaba constantemente el matraz. A continuación se completa la mezcla de reacción con 350 ml de diclorometano y 18,9 g de ácido acético. Dicha mezcla se lava a continuación con 100 ml de agua, con 126 g de solución saturada de bicarbonato de sodio y de nuevo con 100 ml de agua. La fase orgánica se elimina bajo presión reducida y el resto se analiza sin ninguna purificación adicional.

Ejemplos 7 a 9: (Influencia del tipo de inyección de gas, la temperatura y el disolvente)

Estos ejemplos se realizaron como se indicó anteriormente para el ejemplo 5, sin embargo, en 2-metil-butano-2-ol. Se varió la temperatura y el tipo de inyección de gas.

Se observa que el t-butanol es superior con respecto al rendimiento y la solubilidad del compuesto en comparación con el 2-metil-butano-2-ol. Se demostró que la temperatura tiene un efecto de mejora del rendimiento en el 2-metilbutano-2-ol, cuanto más baja sea.

Ejemplos 10 a 11 (Variación de la cantidad y composición del gas, variación de la cantidad de potasio-tert. butanolato utilizada y del tiempo de reacción)

Los Ejemplos 10 a 11 se realizaron como el ejemplo 9 a 0 °C, sin embargo con una cantidad de sólo 10 equivalentes molares de potasio-tert.-butanolato y en una atmósfera de aire bajo tiempos de reacción variables.

Uno se da cuenta de que la formación de productos en una atmósfera de aire requiere un tiempo de reacción más largo y la cantidad de subproductos y productos sobreoxidados aumenta con el tiempo de reacción.

Ejemplo 12 (Variación de la cantidad de TMEDA y de tercabutanolato de potasio)

El Ejemplo 12 se realizó como el ejemplo 1, sin embargo con la alteración de la cantidad de TMEDA y/o potasio-tert.-butanolato.

Se obtienen rendimientos aún satisfactorios de astaceno 1 en tiempos de reacción cortos con la omisión del compuesto nitrogenado TMEDA cuando se utilizan cantidades reducidas de potasio-tert.-butanolato.

Ejemplo 13

Se colocaron 1490 g (20,1 mmol) de tert-butanol, 75,2 g (0,67 mol, 4 equivalentes molares) de t-butanolato de potasio y 0,289 g (0,0017 mol, 0,01 equivalentes molares) de acetato de manganeso (II) a 40 °C en un miniplanta-reactor de 2 l y se purgó dicho reactor con una corriente de gas compuesta por nitrógeno y una porción de oxígeno de 7 % en volumen. 10 porciones de astaxantina (en total 100 g, 0,1675 mol, relación isomérica R,R : R,S : S,S = 1 : 2 : 1) se dosificaron por igual en el reactor durante un tiempo de 145 minutos. Después de hacer reaccionar la mezcla durante otros 30 minutos, se destilaron 902 g de disolvente, y a continuación se añadieron 401 g de diclorometano, 77,1 g de ácido fórmico, otros 267 g de diclorometano, 144,1 g de trietilamina, otros 802 g de diclorometano y 1066 g (0,00168 mol) de cloro {[(1S,2S)-(+)-2-amino-1,2-difeniletil]((4-toluenesulfonil)amido)(p-cimeno)}rutenio(II) y se agita durante 22,5 h a 40 °C. Después de añadir 0,52 g (0,00335 mol) de ácido 2-mercaptonicotínico, se destilan 1,606 g de disolvente entre 30 y 45 °C a una presión reducida de 500 - 650 mbar, se añaden 500 ml de agua y se destilan de nuevo 510,6 g de disolvente entre 40 y 53 °C a una presión reducida de 150 - 180 mbar. El resto se diluyó con 1,737 g de diclorometano, las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con 334 g de diclorometano, las fases orgánicas combinadas se extrajeron dos veces con una mezcla compuesta por 300 g de agua y 47 g de metanol, tras lo cual se evaporaron 1,358 g de disolvente a presión ambiente. A continuación se completó la mezcla con 920 g de metanol y se continuó la destilación a presión ambiente hasta alcanzar una temperatura de ebullición de la mezcla de 65 °C. El resto así obtenido se calentó durante 4 h a 106 °C a presión inherente y se enfrió hasta 0 °C. La suspensión así obtenida se filtró y la torta de filtración se lavó dos veces con 99,4 g de metanol y a continuación se secó en un secador de cabina de vacío a una temperatura de 20 °C y a una presión reducida de 30 mbar. Se obtuvieron 68,88 g de (S,S)-astaxantina (69 % de rendimiento basado en la astaxantina de fórmula general 2) (HPLC: 100 a%, exceso enantiomérico ee 100 %, exceso diastereomérico de 93 %

Uno se da cuenta de que la invención describe un procedimiento para hacer astaceno de fórmula 1, teniendo los dobles enlaces exocíclicos una configuración bien sea E o una configuración E y/o Z, en la que la astaxantina de fórmula general 2 que tiene centros asimétricos 3 y 3', cada uno de los cuales tiene respectivamente una conformación (S)- o (R) y los dobles enlaces exocíclicos de dicha astaxantina 2 que tienen una configuración E o E y/o Z, se oxida en presencia de al menos un alcoholato terciario.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Procedimiento para hacer astaceno de fórmula (1), teniendo los dobles enlaces exocíclicos una configuración bien sea E o una configuración E y/o Z

en la que la astaxantina de fórmula general (2)

que tiene centros asimétricos 3 y 3', teniendo cada uno de los cuales respectivamente una conformación (S)- o (R)- y teniendo los dobles enlaces exocíclicos de dicha astaxantina (2) una configuración bien sea E o E y/o Z, se oxida en presencia de al menos un alcoholato terciario.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el al menos un alcoholato terciario es un alcoholato terciario C4-C6.

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que la astaxantina de fórmula general (2) se oxida en presencia de al menos una sal metálica.

4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la sal metálica es una sal de metal de transición seleccionada del grupo de sales de metales de transición y/o del grupo de óxidos de metales de transición, preferentemente de sales divalentes y/o trivalentes de metales de transición, preferentemente de sales divalentes y/o trivalentes de metales de transición del grupo que consiste en Mn, Co, Fe, Cu Ru, y altamente'preferido de sales divalentes y/o trivalentes de metales de transición del grupo que consiste en Mn(II), Co(II), Fe(II), Cu(II) y Ru(III).

5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en el que la sal metálica comprende al menos un anión, preferentemente sólo un anión, siendo dicho anión seleccionado del grupo que consiste en iones haluro, carboxilato C1-C6, nitrato, sulfato, fosfato, sulfonato C1-C4, trifluorometanosulfonato, tosilato.

6. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la astaxantina de la fórmula general (2) se oxida en presencia de al menos un compuesto nitrogenado, siendo dicho compuesto nitrogenado seleccionado del grupo que comprende, preferentemente, aminas terciarias, piridina, diaminas y dipiridina.

7. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la astaxantina de la fórmula general (2) se oxida en un tiempo que oscila entre 0,25 h y 6 h, preferentemente entre 0,5 y 5 h, más preferentemente entre 1 y 4 h y sobre todo entre 2 y 3 h.

8. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la astaxantina de la fórmula general (2) se oxida en una atmósfera de un gas inerte o en una atmósfera de una mezcla de aire y un gas inerte, o en una atmósfera de aire, preferentemente en una atmósfera de un gas inerte o en una atmósfera de una mezcla de aire y un gas inerte, dichas atmósferas respectivas comprenden de 0 a 50 % en volumen de oxígeno, preferentemente de 5 a 30 % en volumen, más preferentemente de 6 a 20 % en volumen y más preferentemente de 7 a 15 % en volumen.

9. Procedimiento para preparar, a partir de una mezcla de diversos isómeros de astaxantina denominada astaxantina de fórmula general (2), una astaxantina enantioméricamente pura de fórmula (3) o de fórmula (5), o una astaxantina altamente enriquecida en astaxantina de fórmula (3) o de fórmula (5), en el que

a) la astaxantina de fórmula general (2) se oxida en un disolvente o en una mezcla de disolventes en presencia de al menos un alcoholato terciario de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para formar el astaceno de fórmula (1),

b) el astaceno de fórmula (1) se reduce mediante una hidrogenación de transferencia enantioselectiva para formar la 3S,3'S-astaxantina de fórmula (3),

o la 3R,3'R-astaxantina de fórmula (5)

con los dobles enlaces exocíclicos de la 3S,3'S-astaxantina de fórmula (3) o de la 3R,3'R-astaxantina de fórmula (5) que tienen una configuración bien sea E o E y/o Z.

10. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el astaceno de fórmula (1) obtenido en la etapa de procedimiento a), sin ningún trabajo, se reduce mediante una hidrogenación de transferencia enantioselectiva para formar 3S,3'S-astaxantina de fórmula (3) o 3R,3'R-astaxantina de fórmula (5).

11. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9 o 10, en el que la hidrogenación de transferencia enantioselectiva se realiza con una combinación de ácido fórmico y un catalizador de metales de transición, dicho catalizador de metales de transición comprende al menos un ligando, que se selecciona del grupo que consiste en:

- al menos una amina ópticamente activa, que es preferentemente H2N-CHPh-CHPh-OH, H2N-CHMe-CHPh-OH, MeHN-CHMe-CHPh-OH, TsNH-CHPh-CHPh-NH ² , (1S,2S)-N-p-tolueno sulfonil-1,2-difeniletilen diamina, (1R,2R)-N-p-tolueno sulfonil-12-difeniletilen diamina, N-[(1S,2S)-1,2-difenil-2-(2-(4-metilbenciloxi)-etil]-4-metilbenceno sulfonamida o N-[(1R,2R)-1,2-difenil-2-(2-(4-metilbenciloxi)-etilamino)-etil]-4-metilbenceno sulfonamida;

- al menos un aminoácido ópticamente activo

y en una realización altamente preferida el al menos un ligando se selecciona del grupo que consiste en:

- H ² N-CHPh-CHPh-OH, H ² N-CHMe-CHPh-OH, MeHN-CHMe-CHPh-OH, TsNH-CHPh-CHPh-NH ² , (1S,2S)-N-ptolueno sulfonil-1,2- difeniletilen diamina, (1R,2R)- N-p-tolueno sulfonil-1,2- difeniletilen diamina, N-[(1S,2S)-1,2-difenil-2-(2-(4-metilbenciloxi)etilamino)-etil]-4-metilbenceno sulfonamida, N-[(1R,2R)-1,2-difenil-2-(2-(4-metilbenciloxi)etilamino)-etil]-4-metilbenceno sulfonamida.

12. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que el disolvente o la mezcla de disolventes utilizados en la etapa de procedimiento a) se intercambian parcial o totalmente antes de la etapa de procedimiento b).

13. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que después de la etapa de procedimiento b) se calienta hasta una temperatura de 60 a 120 °C, preferentemente de hasta 80 a 110 °C y en una realización muy preferida de hasta 90 a 106 °C en la etapa de procedimiento c).

14. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en el que las etapas de procedimiento a) y b) y preferentemente las etapas de procedimiento a), b) y c) se realizan "en un recipiente".