ES2892048T3 - Composiciones terapéuticas para el tratamiento de trastornos inflamatorios oculares - Google Patents

Abstract

Una composición que inhibe la actividad de una citoquina interleucina-17 inflamatoria que comprende un compuesto seleccionado de un anticuerpo que bloquea la función dirigido contra una citoquina inflamatoria IL-17 o un receptor de IL-17, un intracuerpo que se une al complejo del receptor de IL-17 o un intermedio sintético de IL-17 o el complejo del receptor de IL-17, un fragmento soluble del complejo del receptor de IL-17 que se une a IL-17, un oligonucleótido antisentido morfolino que silencia la expresión génica de IL-17 o receptor de IL-17, un microARN (miARN) que silencia la expresión génica del IL-17 o receptor IL-17, un ARN de horquilla corta (ARNhc) que silencia la expresión génica de IL-17 o receptor IL-17, y un ARN de interferencia corto (ARNip) que silencia la expresión génica de IL-17 o receptor IL-17, para su uso en un método para reducir la gravedad del síndrome del ojo seco, donde dicho método comprende administrar localmente dicha composición al ojo de un sujeto.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones terapéuticas para el tratamiento de trastornos inflamatorios oculares

Campo técnico

Esta invención se refiere en general al campo de la oftalmología.

Antecedentes de la invención

Los trastornos inflamatorios de la superficie ocular son una de las principales causas de discapacidad visual. Síndrome del ojo seco (DES por sus siglas en inglés), que también se conoce como queratoconjuntivitis seca, es un trastorno inflamatorio de la superficie ocular predominante. El conocimiento actual de la etiología y patogenia de los trastornos inflamatorios de la superficie ocular sigue siendo inadecuado y los tratamientos actuales proporcionan sólo un alivio sintomático temporal e incompleto.

En el documento US 2007/0265341 se describe que las composiciones que comprenden ácidos grasos omega-6 y / u omega-3 son útiles para tratar trastornos de la superficie ocular de la córnea, como el ojo seco.

Breve descripción de la invención

La invención proporciona una composición que inhibe la actividad de una citoquina interleucina-17 inflamatoria que comprende un compuesto seleccionado de un anticuerpo bloqueante de la función dirigido contra una citoquina IL-17 inflamatoria o un receptor de IL-17, un intracuerpo que se une al complejo del receptor de IL-17 o un intermedio sintético de IL-17 o el complejo del receptor de IL-17, un fragmento soluble del complejo del receptor de IL-17 que se une a IL-17, un oligonucleótido antisentido de morfolino que silencia la expresión génica de IL-17 o receptor de IL-17, un microARN (miARN) que silencia la expresión génica de IL-17 o receptor de IL-17, un ARN de horquilla corta (ARNhc) que silencia la expresión génica del IL-17 o receptor de IL-17 y un ARN de interferencia corta (ARNip) que silencia la expresión génica de IL-17 o receptor de IL-17, para su uso en un método para reducir la gravedad del síndrome del ojo seco, donde dicho método comprende administrar localmente dicha composición al ojo de un sujeto.

La invención proporciona una composición que inhibe la actividad de una citoquina interleucina-17 inflamatoria que comprende un compuesto seleccionado de un anticuerpo bloqueante de la función dirigido contra una citoquina IL-17 inflamatoria o un receptor de IL-17, un intracuerpo que se une al complejo del receptor de IL-17 o un intermedio sintético de IL-17 o el complejo del receptor de IL-17, un fragmento soluble del complejo del receptor de IL-17 que se une a IL-17, un oligonucleótido antisentido de morfolino que silencia la expresión génica de IL-17 o receptor de IL-17, un microARN (miARN) que silencia la expresión génica del IL-17 o receptor de IL-17, un ARN de horquilla corta (ARNhc) que silencia la expresión génica del IL-17 o receptor de IL-17 y un ARN de interferencia corta (ARNip) que silencia la expresión génica del IL-17 o receptor de IL-17, para su uso en un método para reducir el daño del nervio corneal en un sujeto que lo necesita, donde dicho método comprende los pasos de: identificar un sujeto con daño del nervio corneal; y administrar localmente a la córnea de dicho sujeto dicha composición mejorando de ese modo la regeneración del nervio corneal y reduciendo el daño del nervio corneal, donde dicho sujeto se identifica como portador del síndrome del ojo seco.

La invención proporciona una composición que inhibe la actividad de una citoquina interleucina-17 inflamatoria que comprende un compuesto seleccionado de un anticuerpo bloqueante de la función dirigido contra una citoquina IL-17 inflamatoria o un receptor de IL-17, un intracuerpo que se une al complejo del receptor de IL-17 o un intermedio sintético de IL-17 o el complejo del receptor de IL-17, un fragmento soluble del complejo del receptor de IL-17 que se une a IL-17, un oligonucleótido antisentido de morfolino que silencia la expresión génica de IL-17 o receptor de IL-17, un microARN (miARN) que silencia la expresión génica del IL-17 o receptor de IL-17, un ARN de horquilla corta (ARNhc) que silencia la expresión génica del IL-17 o receptor de IL-17 y un ARN de interferencia corta (ARNip) que silencia la expresión génica del IL-17 o receptor de IL-17, para su uso en un método para prevenir el daño del nervio corneal en un sujeto que lo necesita, donde dicho método comprende los pasos de: identificar dicho sujeto en riesgo de exposición a daño al nervio corneal; y administrar localmente dicha composición a la córnea de dicho sujeto antes de dicha exposición, disminuyendo de ese modo la degeneración nerviosa y previniendo el daño del nervio corneal, donde dicho sujeto se identifica con síndrome de ojo seco.

Se describe un método para inhibir o reducir la gravedad de un trastorno inflamatorio de la superficie ocular mediado por IL-17 mediante la administración local al ojo de un sujeto de una composición que inhibe la actividad de una citocina interleucina-17 inflamatoria, tal como la unión de una citoquina IL-17 inflamatoria a un receptor de IL-17 u otros elementos de vías de señalización proinflamatorias.

Las composiciones reivindicadas para su uso en un método, este método y los métodos descritos satisfacen la necesidad de un tratamiento de trastornos inflamatorios de la superficie ocular mediados por IL-17 que no solo aborden completamente los síntomas de esta afección, sino que también afecten al mecanismo biológico subyacente. La capacidad de dirigirse a las vías de señalización molecular que conducen a trastornos inflamatorios de la superficie ocular proporciona una solución a largo plazo para tratar estas afecciones comunes pero complejas.

En una realización preferida, la composición de la invención reivindicada inhibe la actividad de IL-17A o IL-17F. Alternativamente, la composición de la invención reivindicada inhibe la actividad de IL-17A e IL-17F. En otra realización preferida, la composición de la invención reivindicada inhibe la actividad de IL-17RA o IL-17RC. Alternativamente, la composición de la invención reivindicada inhibe la actividad de IL-17RA. Los trastornos inflamatorios de la superficie ocular mediados por IL-17 comprenden queratoplastia penetrante, trasplante de córnea, trasplante laminar o de espesor parcial, trasplante endotelial selectivo, neovascularización corneal, cirugía de queratoprótesis, afecciones inflamatorias de la superficie ocular de la córnea, trastornos de cicatrización conjuntival, afecciones autoinmunes, síndrome penfigoide, Síndrome de Stevens-Johnson, alergia, enfermedad ocular alérgica grave (atópica), conjuntivitis y queratitis microbiana. Los trastornos inflamatorios de la superficie ocular mediados por IL-17 comprenden una enfermedad ocular alérgica (atópica) grave. Preferiblemente, los trastornos inflamatorios de la superficie ocular mediados por IL-17 no comprenden uveítis, afecciones intraoculares o inflamación de los tejidos interiores del ojo.

Según la invención, el trastorno inflamatorio de la superficie ocular mediado por IL-17 es el síndrome del ojo seco (DES). Los sinónimos y trastornos relacionados del DES incluyen, pero no se limitan a, queratoconjuntivitis seca (KCS por sus siglas en inglés), síndrome de Sjogren (SS), queratoconjuntivitis seca asociada al síndrome de Sjogren, queratoconjuntivitis seca no asociada al síndrome Sjogren, queratitis seca, síndrome sicca, xeroftalmia, trastorno de la película lagrimal, disminución de la producción de lágrimas, deficiencia acuosa de lágrimas (ATD por sus siglas en inglés), disfunción de la glándula de Meibomio (MGD por sus siglas en inglés) y pérdida por evaporación. Se identifica que el sujeto padece DES o un trastorno relacionado mediante la detección de un signo o síntoma seleccionado del grupo que consta de sensaciones de sequedad, picazón, comezón, picor, ardor o presión, irritación, dolor, enrojecimiento, inflamación, secreción y lagrimeo excesivo de los ojos. Alternativamente, se identifica que un sujeto padece DES o un trastorno relacionado si su composición de lágrimas es insuficiente para la lubricación adecuada del tejido ocular. El método de terapia inhibe o reduce la gravedad de al menos uno de estos signos o síntomas.

El ojo seco es un trastorno multifactorial de las lágrimas y la superficie ocular que produce síntomas de malestar, alteración visual e inestabilidad de la película lagrimal, con daño potencial a la superficie ocular. Se acompaña de aumento de la osmolaridad de la película lagrimal e inflamación de la superficie ocular (emp MA. Report of the National Eye Institute/Industry Workshop on clinical trials in dry eyes. CLAO J 1995; 21: 221-2). Para obtener una definición más detallada, consulte The definition and classification of dry eye disease: report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop. Ocular Surface. Abril de 2007; 5 (2): 75-92. El método de terapia inhibe o reduce la gravedad de al menos uno de estos signos o síntomas.

El método comprende la administración de un compuesto que inhibe la unión de una citoquina IL-17 inflamatoria al complejo del receptor de IL-17. Las formulaciones preferidas están en forma de sólido, pasta, pomada, gel, líquido, aerosol, neblina, polímero, lente de contacto, película, emulsión o suspensión. Las formulaciones se administran por vía tópica, por ejemplo, la composición se administra y entra en contacto directamente con el ojo. La composición está presente en una concentración de 0,01 - 50% (peso / volumen). Por ejemplo, la composición inhibidora está presente en concentraciones del 1% (peso / volumen), 10% (peso / volumen), 20% (peso / volumen), 25% (peso / volumen), 30% (peso / volumen), 40% (peso / volumen), 50% (peso / volumen) o cualquier punto porcentual intermedio. El método no implica la administración sistémica o la diseminación sustancial planificada de la composición a tejido no ocular.

Opcionalmente, la composición contiene además un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los vehículos farmacéuticos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, compuestos seleccionados del grupo que consiste en una sal fisiológicamente aceptable, análogos de poloxámero con carbopol, carbopol / hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carbopolmetilcelulosa, un agente mucolítico, carboximetilcelulosa (CMC), ácido hialurónico, ciclodextrina y petróleo. En una realización, el agente mucolítico es N-acetilcisteína.

Todos los polinucleótidos y polipéptidos de la presente se purifican y / o aíslan. Como se usa en este documento, una molécula de ácido nucleico, polinucleótido, polipéptido o proteína "aislado" o "purificado" está sustancialmente libre de otro material celular o medio de cultivo cuando se produce mediante técnicas recombinantes, o precursores químicos u otros productos químicos cuando se sintetizan químicamente. Los compuestos purificados son al menos 60% en peso (peso seco) del compuesto de interés. Preferiblemente, la preparación es al menos 75%, más preferiblemente al menos 90% y lo más preferiblemente al menos 99% en peso del compuesto de interés. La pureza se mide mediante cualquier método estándar apropiado, por ejemplo, mediante cromatografía en columna, electroforesis en gel de poliacrilamida o análisis por HPLC.

Se describe un método para inhibir o reducir la gravedad del síndrome del ojo seco, que también se lleva a cabo administrando localmente al ojo de un sujeto una composición que comprende un polinucleótido, un polipéptido, un anticuerpo, un compuesto o una molécula pequeña que inhibe o modifica la transcripción, estabilidad de la transcripción, traducción, modificación, localización, secreción o función de un polinucleótido o polipéptido que codifica una citoquina interleucina-17 inflamatoria o cualquier componente del complejo receptor de IL-17.

La composición puede comprender un anticuerpo neutralizante o bloqueador de funciones contra IL-17 y / o un complejo receptor. El anticuerpo neutralizante o de bloqueo de la función contra IL-17 puede ser un derivado reformulado o humanizado de o unirse al epítopo del anticuerpo policlonal purificado por afinidad de IL-17 humana (número de catálogo # AF-317-NA, R&D Systems), anticuerpo monoclonal de aloficocianina IL-17 humano (clon 41802) (número de catálogo # IC3171A, R&D Systems), anticuerpo policlonal purificado por afinidad biotinilado con IL-17 humano (número de catálogo # BAF317, R&D Systems), anticuerpo monoclonal IL-17 humano (clon 41802) (número de catálogo # MAB3171, R&D Systems), anticuerpo monoclonal IL-17 humana (clon 41809) (número de catálogo # MAB317, R&D Systems), anticuerpo monoclonal de ficoeritrina IL-17 humano (clon 41802) (número de catálogo # IC3171P, R&D Systems), anticuerpo policlonal purificado por afinidad de IL-17 de ratón (número de catálogo # AF-421-NA, R&D Systems), anticuerpo policlonal purificado por afinidad biotinilado IL-17 de ratón (número de catálogo # BAF421, R&D Systems), anticuerpo monoclonal iL-17 de ratón (clon 50101) (número de catálogo # MAB721, R&D Systems), o anticuerpo monoclonal IL-17 de ratón (clon 50104) (número de catálogo # MAB421, R&D Systems). Preferiblemente, el anticuerpo neutralizante o bloqueador de funciones contra IL-17 puede ser un derivado reformulado o humanizado de o unirse al epítopo del anticuerpo monoclonal IL-17 anti-humano, (Clon: 41809, número de catálogo # MAB317, R&D Systems), anticuerpo IL-17 anti-humano, policlonal criado en cabra, (número de catálogo # AF-317-NA, R&D Systems) o quimera IL-17 R / Fc recombinante humana (número de catálogo # 177 -IR, R&D Systems).

El anticuerpo neutralizante o bloqueador de funciones contra un receptor de IL-17 (Il-17R) puede ser un derivado reformulado o humanizado de o unirse al epítopo del anticuerpo policlonal purificado por afinidad de IL-17R humano (Catálogo # AF177, R&D Systems), anticuerpo monoclonal de aloficocianina lL-17R humano (clon 133617) (Catálogo # FAB177A, R&D Systems), anticuerpo policlonal purificado por afinidad biotinilado con IL-17R humano (Catálogo # BAF177, R&D Systems), anticuerpo monoclonal de fluoresceína IL-17R humano (clon 133617) (Catálogo # FAB177F, R&D Systems), anticuerpo monoclonal IL-17R humano (clon 133617) (Catálogo # MAB177, R&D Systems), anticuerpo monoclonal IL-17R humano (clon 133621) (Catálogo # MAB1771, R&D Systems), anticuerpo monoclonal de ficoeritrina 17R humano (clon 133617) (Catálogo # FAB177P, R&D Systems), anticuerpo policlonal purificado por afinidad de IL-17R de ratón (Catálogo # AF448A, R&D Systems), anticuerpo policlonal purificado por afinidad biotinilado con IL-17R de ratón (Catálogo # BAF448, R&D Systems) ), o antibiótico monoclonal IL-17R de ratón (clon 105828) (Catálogo # MAB448, R&D Systems).

El anticuerpo neutralizante o bloqueador de funciones contra una IL-17 puede ser un derivado reformulado o humanizado de, o unirse al epítopo de, uno o más formatos de anti-IL-17A de ratón (SKU #s incluyendo, pero no limitado a, 7172, 7173, 7175, 7177, 8171, 7371, 7971 y 7370, eBioscience) o anti-IL-17F de ratón (SKU #s que incluyen, pero no se limitan a, 7471 y 8471, eBioscience). El anticuerpo neutralizante o bloqueador de funciones contra una IL-17 puede ser un derivado reformulado o humanizado de uno o más formatos de anti-IL-17A humano (SKU #s que incluyen, pero no se limitan a, 7178, 7179, 8179, 7176, 7976 y 7876 o SKU #s anti-IL-17F humano que incluyen, entre otros, 8479, eBioscience). Preferiblemente, el anticuerpo neutralizante o de bloqueo de función contra una IL-17 puede ser un derivado reformulado o humanizado de, o unirse al epítopo del anticuerpo IL-17A anti­ humano purificado de grado funcional (clon: eBio64CAP17, Catálogo # 16-7178. eBiociencia).

Alternativamente, la composición puede comprender un intracuerpo que se une al complejo del receptor de IL-17 o cualquier intermedio sintético de IL-17 o el complejo del receptor de IL-17. La composición puede comprender alternativamente, o, además, un fragmento soluble del complejo del receptor de IL-17 que se une a IL-17.

Los polipéptidos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, proteínas de fusión y / o quiméricas capaces de interrumpir la función de IL-17. Además, la composición comprende oligonucleótidos antisentido de morfolino, microARNs (miARN), ARN de horquilla corta (ARNhc) o ARN de interferencia corta (ARNip) para silenciar la expresión génica.

Los anticuerpos bloqueadores de funciones contemplados dirigidos contra una citoquina IL-17 o un receptor IL-17 son monoclonales o policlonales. El anticuerpo contemplado se une a una o más secuencias dentro de un polipéptido receptor de IL-17 o IL-17. Alternativamente, el anticuerpo es un intracuerpo. En algunas realizaciones, el anticuerpo comprende un anticuerpo monocatenario, humanizado, recombinante o quimérico. Uno o más compuestos se conjugan directa o indirectamente en este anticuerpo.

Los antagonistas de IL-17 y / o su complejo receptor pueden administrarse de forma simultánea o secuencial con una composición secundaria que comprende uno o más de los siguientes: un antibiótico, una composición inmunosupresora, una composición antiinflamatoria, un factor de crecimiento, un esteroide, una quimiocina o un receptor de quimiocina.

La composición comprende moléculas de microARN adaptadas para la administración tópica a tejidos oculares o anexiales con el fin de silenciar la expresión génica. Ejemplos de miARNs que se unen al IL-17R humano incluyen, pero no se limitan a, miR-24 (SEQ ID NO: 33), miR-378 (SEQ ID NO: 34) y let-7g (SEQ ID NO: 35).

Las moléculas pequeñas son orgánicas o inorgánicas. Las moléculas pequeñas orgánicas ejemplares incluyen, pero no se limitan a, hidrocarburos alifáticos, alcoholes, aldehídos, cetonas, ácidos orgánicos, ésteres, mono y disacáridos, hidrocarburos aromáticos, aminoácidos y lípidos. Las moléculas pequeñas inorgánicas ejemplares comprenden oligoelementos, iones, radicales libres y metabolitos. Alternativamente, los inhibidores de molécula pequeña se pueden diseñar sintéticamente para que consistan en un fragmento, o una pequeña porción, o una cadena de aminoácidos más larga para llenar un bolsillo de unión de una enzima. Normalmente, las moléculas pequeñas tienen menos de un kilodalton.

La composición de la presente puede comprender una o más composiciones antibióticas para usar en combinación con un antagonista de la función IL-17. Las composiciones de antibiótico y antagonista de IL-17 se administran simultánea o secuencialmente. Las composiciones antibióticas ejemplares utilizadas para la terapia de combinación con antagonistas de la función de IL-17 incluyen, pero no se limitan a, amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, tobramicina, teicoplanina, vancomicina, azitromicina, claritromicina, claritromicina,diritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, clozacilina, dicloxacilina, flucozacilina, mezlocilina, nafcilina, penicilina, piperacilina, ticarcilina, bacitracina, colistina, polimixina B, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, oflazacina, trovafloxacina, mafenida, sulfacetamida, sulfametizol, sulfasalazina, sulfisoxazol, tetraciclina, trimetoprim, cotrimoxazol, demeclociclina, soxiciclina, minociclina, doxiciclina, oxitetraciclina, o tetraciclina.

La composición de la presente puede comprender un antagonista de una citoquina IL-17 o un complejo del receptor de IL-17, administrado simultánea o secuencialmente con una segunda composición inmunosupresora. La composición que comprende un antagonista de IL-17 o IL-17R se administra por vía tópica. La segunda composición inmunosupresora se administra por vía tópica o sistémica.

El compuesto inmunosupresor comprende ciclosporina A o análogos de la misma en una concentración de 0,05 - 4,0 % (mg / ml). Alternativamente, o además, la composición inmunosupresora comprende un glucocorticoide, un agente citostático, un agente alquilante (mostazas de nitrógeno / ciclofosfamida, nitrosoureas, compuestos de platino), un agente antimetabólico (metotrexato, cualquier análogo del ácido fólico, azatioprina, mercaptopurina, cualquier análogo de purina , cualquier análogo de pirimidina, cualquier inhibidor de la síntesis de proteínas), un antibiótico citotóxico (dactinomicina, una antraciclina, mitomicina C, bleomicina, mitramicina), un anticuerpo policlonal (Atgam®, Thympglobuline®, cualquier anticuerpo contra los antígenos antilinfocitos o antitimocitos) , un anticuerpo monoclonal (OKT3®, cualquier anticuerpo contra el receptor de células T, cualquier anticuerpo contra IL-2, basilix-imab / Simulect®, declizumab / Zenapax®), Tacrolimus / Prograf™ / FK506, Sirolimus / Rapamune™ / Rapamicina, interferón beta, interferón gamma, un opioide, una proteína de unión a TNFa, micofenolato o FTY720.

La composición de la presente puede comprender un polinucleótido, un polipéptido, un anticuerpo o una molécula pequeña que se une o modifica la función de IL-17 o IL-17R administrada tópicamente con un vehículo farmacéuticamente apropiado. Los métodos de administración para composiciones de polinucleótidos incluyen, pero no se limitan a, liposomas, sistemas de administración mediados por receptores, ADN desnudo y vectores virales diseñados tales como virus del herpes, retrovirus, adenovirus y virus adenoasociados, entre otros. Las composiciones de polinucleótidos se administran tópicamente con un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, un vehículo líquido, que es acuoso o parcialmente acuoso. Alternativamente, las secuencias de polinucleótidos dentro de la composición están asociadas con un liposoma (por ejemplo, un liposoma catiónico o aniónico).

Se han desarrollado varios métodos para administrar secuencias cortas de ADN o ARN en las células; p. ej., las moléculas de polinucleótidos pueden ponerse en contacto directamente en el sitio del tejido, o moléculas de polinucleótidos modificadas, diseñadas para apuntar específicamente a tipos de células deseados (p. ej., secuencias unidas a péptidos o anticuerpos que se unen específicamente a receptores o antígenos expresados en la superficie de la célula diana).

Un enfoque preferido usa una construcción de ADN recombinante en la que la secuencia polinucleotídica corta se coloca bajo el control de un promotor de polimerasa III o polimerasa II fuerte. El uso de tal construcción dará como resultado la transcripción de cantidades suficientes de polinucleótido que formarán pares de bases complementarios con las transcripciones endógenas de ácidos nucleicos de la invención y evitarán así la traducción de las transcripciones endógenas de ARNm. La invención abarca la construcción de un polinucleótido corto usando la hebra complementaria como molde. Por ejemplo, se puede introducir un vector in vivo de manera que es absorbido por una célula y dirige la transcripción de un ARN interferente o precursor a una molécula de ARN bicatenario. Alternativamente, el molde para el transcrito corto de polinucleótidos se coloca bajo el control transcripcional de un promotor específico de tipo celular u otro elemento regulador. Por lo tanto, la difusión o absorción de una composición administrada tópicamente más allá del tejido diana ocular pretendido no causa efectos secundarios deletéreos o sistémicos. El vector permanece episómico o se integra cromosómicamente, siempre que pueda transcribirse para producir el polinucleótido deseado.

Los vectores se construyen mediante métodos de tecnología de ADN recombinante estándar en la técnica. Los vectores pueden ser plásmidos, virales u otros conocidos en la técnica, usados para la replicación y expresión en células de mamíferos. La expresión de la secuencia que codifica el polinucleótido corto se puede colocar bajo el control de cualquier promotor conocido en la técnica por actuar en células de mamífero, preferiblemente humanas. Los promotores son inducibles o constitutivos. Los promotores ejemplares incluyen, pero no se limitan a: la región promotora temprana de SV40 (Bernoist et al., Nature 290: 304, 1981); el promotor contenido en la repetición terminal larga 3' del virus del sarcoma de Rous (Yamamoto et al., Cell, 22: 787-797, 1988); el promotor de la timidina quinasa del herpes (Wagner et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78: 1441, 1981); o las secuencias reguladoras del gen de la metalotioneína (Brinster et al., Nature, 296: 39, 1988).

Las composiciones de polipéptidos pueden asociarse con liposomas solos o en combinación con sistemas de administración mediados por receptores, para permitir el transporte a través de la membrana plasmática. Las composiciones de polipéptidos son solubles o están unidas a membranas. Un ejemplo de sistema de administración mediado por receptor implica la fusión de una partícula o vesícula que contiene lipoproteínas de baja o muy baja densidad con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR por sus siglas en inglés) (LDL por sus siglas en inglés), como se observa con la infección por el virus de la hepatitis C (HCV por sus siglas en inglés) y métodos de administración de fármacos mediados por HCV.

Las composiciones pueden comprender uno o más anticuerpos extracelulares o intracelulares, también llamados intracuerpos, producidos contra ⁱL-17 o un complejo receptor de IL-17. Los anticuerpos extracelulares se administran tópicamente con un vehículo acuoso o no acuoso farmacológicamente apropiado. Las secuencias que codifican anticuerpos intracelulares se subclonan en un vector de expresión viral o de mamífero, se empaquetan en un dispositivo lipófilo para facilitar el transporte a través de la membrana plasmática y se administran tópicamente al tejido ocular con un vehículo acuoso o no acuoso farmacológicamente apropiado. Una vez dentro de la membrana plasmática, la maquinaria de la célula huésped transcribe, traduce y procesa el código intracorporal para generar un anticuerpo de bloqueo de la función intracelular dirigido contra IL-17 o un complejo del receptor de iL-17. En el caso de moléculas secretadas, los anticuerpos intracelulares evitan la modificación o secreción postraduccional de la proteína diana. En el caso de moléculas unidas a la membrana, los anticuerpos intracelulares previenen los eventos de señalización intracelular tras el acoplamiento del receptor por las citocinas IL-17.

La composición de la presente puede comprender un antagonista de IL-17 y / o una función compleja del receptor de IL-17 en combinación con otros elementos inhibidores. Los antagonistas de IL-17 y / o un complejo receptor de IL-17 y otros elementos inhibidores se administran simultánea o secuencialmente. La composición de la presente puede comprender un antagonista de la función del receptor de IL-17 y / o IL-17 y un antagonista del factor de necrosis tumoral alfa (TNFa). Los bloqueadores funcionales ejemplares de TNFa incluyen, pero no se limitan a, receptores de TNFa recombinantes y / o solubles, anticuerpos monoclonales y antagonistas de moléculas pequeñas y / o agonistas inversos. En esta realización, se reformulan uno o más agentes bloqueantes de TNF-a disponibles comercialmente para la administración tópica. Los agentes bloqueantes de TNF-a comerciales ejemplares usados para la reformulación incluyen, pero no se limitan a, etanerept / Embrel, infliximab / Remicade y adalimumab / Humira. Alternativamente, la composición de la presente puede comprender un antagonista de la función del receptor de IL-17 y / o IL-17 y antagonista(s) de una o más citocinas de interleucina. Las citocinas ejemplares incluyen, pero no se limitan a, IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18 e IL-23. La composición de la presente puede comprender un antagonista de la función del receptor de IL-17 y / o IL-17 y antagonista(s) de uno o más miembros de la familia del factor de crecimiento epitelial vascular (VEGF por sus siglas en inglés) compuesta por factores y receptores de crecimiento (VEGFR por sus siglas en inglés). Los miembros ejemplares incluyen, pero no se limitan a, VEGF-A, VEGF-C, VEGFR-2 y VEGFR-3. La composición de este documento puede comprender un antagonista de la función del receptor de IL-17 y / o IL-17 y un antagonista de interferón-gamma. La composición de la presente puede comprender un antagonista de la función del receptor de IL-17 y / o IL-17 y antagonista(s) de una o más quimiocinas y sus receptores. Los ejemplos de quimiocinas y receptores comprendidos por la composición incluyen, pero no se limitan a, receptor 1 de quimiocinas (motivo C-C) (CCR1), receptor 2 de quimiocinas (motivo C-C) (CCR2), receptor 5 de quimiocinas (motivo C-C) (CCR5), receptor 7 de quimiocinas (motivo C-C) (CCR7) y receptor 3 de quimioquinas (motivo C-X-C) (CXCR3).

Donde la composición comprende un antagonista de la función del receptor de IL-17 y / o IL-17 y una segunda composición, las dosis respectivas del antagonista de IL-17 a la segunda composición es una proporción entre 1:10 y 10:1 (masa / peso). Alternativamente, la proporción es 1: 9, 1: 8, 1: 7, 1: 6, 1: 5, 1: 4, 1: 3, 1: 2, 1: 1, 2: 1, 3: 1, 4: 1, 5: 1, 6: 1, 7: 1, 8: 1 o 9: 1. Se describe un dispositivo para lentes de contacto que consta de una composición que inhibe la actividad de una citoquina interleucina-17 inflamatoria y un polímero farmacéuticamente compatible. Esta composición también comprende una combinación de antagonistas de la función del receptor de IL-17 o IL-17 así como composiciones secundarias. Por ejemplo, la composición se incorpora o se recubre sobre dicha lente. La composición está químicamente unida o atrapada físicamente por el polímero de la lente de contacto. La lente de contacto es hidrófoba o hidrófila.

Se describe un dispositivo de administración de fármacos que consta de una composición que inhibe la actividad de una citoquina interleucina-1 inflamatoria y un polímero farmacéuticamente compatible. Esta composición también comprende una combinación de antagonistas de la función del receptor de IL-17 o IL-17 así como composiciones secundarias. Por ejemplo, la composición se incorpora o se recubre sobre dicho polímero. La composición está químicamente unida o atrapada físicamente por el polímero. El polímero es hidrófobo o hidrófilo. El dispositivo de polímero comprende múltiples disposiciones físicas. Las formas físicas ejemplares del dispositivo polimérico incluyen, pero no se limitan a, una película, un andamio, una cámara, una esfera, una microesfera, un stent u otra estructura. El dispositivo de polímero tiene superficies internas y externas. El dispositivo tiene una o más cámaras internas. Estas cámaras contienen una o más composiciones. El dispositivo contiene polímeros de uno o más monómeros químicamente diferenciables. Las subunidades o monómeros del dispositivo polimerizan in vitro o in vivo. Se describe un dispositivo que comprende un polímero y una composición bioactiva incorporados en o sobre dicho polímero, donde dicha composición bioactiva inhibe la actividad de una citocina interleucina-17 inflamatoria, y donde dicho dispositivo se implanta o inyecta en un tejido de la superficie ocular, un tejido anexial en contacto con un tejido de la superficie ocular, una cavidad ocular o anexial llena de líquido, o una cavidad ocular o anexial.

Los polímeros polianiónicos mucoadhesivos naturales o semisintéticos ejemplares a partir de los cuales se forma el dispositivo, incluyen, pero no se limitan a, ácido poligalacturónico, ácido hialurónico, carboximetilamilosa, carboximetilquitina, sulfato de condroitina, sulfato de heparina y mesoglicano. El dispositivo puede comprender una matriz de polímero biocompatible que opcionalmente puede ser biodegradable en su totalidad o en parte. Un hidrogel es un ejemplo de un material de matriz polimérico adecuado. Ejemplos de materiales que pueden formar hidrogeles incluyen ácido poliláctico, ácido poliglicólico, polímeros PLGA, alginatos y derivados de alginato, gelatina, colágeno, agarosa, polisacáridos naturales y sintéticos, poliaminoácidos tales como polipéptidos, particularmente poli (lisina), poliésteres tales como polihidroxibutirato y poli -epsilon.-caprolactona, polianhídridos; polifosfazinas, poli (alcoholes vinílicos), poli (óxidos de alquileno) en particular poli (óxidos de etileno), poli (alilaminas) (PAM), poli (acrilatos), polímeros de estireno modificado como poli (4-aminomctilestireno), polioles plurónicos, polioxámeros, poli (ácidos urónicos), poli (vinilpirrolidona) y copolímeros de los anteriores, incluidos los copolímeros de injerto. Los andamios pueden fabricarse a partir de una variedad de polímeros sintéticos y polímeros de origen natural tales como, pero sin limitarse a, colágeno, fibrina, ácido hialurónico, agarosa y geles ricos en laminina.

Un material preferido para el hidrogel es alginato o material de alginato modificado. Las moléculas de alginato están compuestas por monómeros de ácido p-D-manurónico (1-4)-enlazado (unidades M) y ácido a L-gulurónico (unidades G) que varían en proporción y distribución secuencial a lo largo de la cadena del polímero. Los polisacáridos de alginato son sistemas de polielectrolitos que tienen una fuerte afinidad por los cationes divalentes (por ejemplo, Ca+2, Mg+2, Ba+2) y forman hidrogeles estables cuando se exponen a estas moléculas. Ver Martinsen A., et al., Biotech. & Bioeng., 33 (1989) 79 - 89.

Puede usarse un alginato u otro polisacárido de un peso molecular más bajo, preferiblemente de un tamaño que, después de la disolución, esté en el umbral renal para el aclaramiento por humanos. Los dispositivos poliméricos se ubican por vía tópica o subcutánea, aunque muy superficialmente, donde una composición unida químicamente o atrapada físicamente por el dispositivo polimérico o el dispositivo mismo, se degrada y debe eliminarse del cuerpo. Para un dispositivo polimérico biodegradable, se prefiere que el alginato o polisacárido se reduzca a un peso molecular de 1000 a 80.000 daltons, más preferiblemente de 1000 a 60.000 daltons, particularmente preferiblemente de 1000 a 50.000 daltons. También es útil utilizar un material de alginato de alto contenido en guluronato, ya que las unidades de guluronato, a diferencia de las unidades de manuronato, proporcionan sitios para la reticulación iónica a través de cationes divalentes para gelificar el polímero.

Las superficies internas y externas contienen opcionalmente poros. Los poros se crean antes de la administración a un sujeto o son el resultado de la inclusión de agentes formadores de poros dentro del dispositivo que perforan las superficies tras la administración a un sujeto. Los agentes formadores de poros ejemplares incluyen, pero no se limitan a, compuestos solubles en agua tales como sales inorgánicas y azúcares. Los agentes formadores de poros se añaden en forma de partículas y comprenden entre el uno y el treinta por ciento (peso / peso de polímero). El tamaño de los poros es suficiente para la difusión de proteínas, pero no lo suficientemente grande para la migración celular dentro o fuera del dispositivo.

El dispositivo se administra por vía tópica, subconjuntiva o en el espacio epiescleral, por vía subcutánea o intraductual. Específicamente, el dispositivo se coloca sobre o justo debajo de la superficie si es un tejido ocular. Alternativamente, el dispositivo se coloca dentro de un conducto o glándula lagrimal. La composición incorporada en o sobre el polímero se libera o se difunde desde el dispositivo. La invención comprende una composición con formas físicas y químicas variables; sin embargo, la composición se administra por vía tópica y entra en contacto directamente con los ojos. La composición se administra como un sólido, una pasta, un ungüento, un gel, un líquido, un aerosol, una niebla, un polímero, una película, una emulsión o una suspensión. Además, la composición se incorpora o se recubre sobre una lente de contacto o dispositivo de administración de fármacos, desde el cual una o más moléculas se difunden fuera de la lente o dispositivo o se liberan de una manera controlada temporalmente. En esta realización, la composición de la lente de contacto permanece en la superficie ocular, por ejemplo, si se requiere la lente para la corrección de la visión, o la lente de contacto se disuelve en función del tiempo liberando simultáneamente la composición en tejidos estrechamente yuxtapuestos. De manera similar, el dispositivo de administración de fármacos es opcionalmente biodegradable o permanente en varias realizaciones.

La composición de la presente puede comprender medios para inhibir la transcripción, la estabilidad de la transcripción, la traducción, la modificación, la localización, la secreción o la unión al receptor de IL-17. La composición puede ser capaz de unirse a una o más regiones de un transcrito de ARNm de IL-17 o al polipéptido de IL-17. Alternativamente, la composición puede ser capaz de unirse a una o más regiones de un transcrito de ARNm de IL-17 o un polipéptido de IL-17 seleccionado del grupo que consiste en IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL -17E e IL-17F. La composición puede ser capaz de unirse a una o más regiones de un transcrito de ARNm de IL-17A o al polipéptido de IL-17F.

La composición de la presente puede comprender un antagonista o agonista inverso de un receptor para IL-17. Los receptores de IL-17 comprenden IL-17RA, IL-17RB, IL-17RC, IL-17RD e IL-17RE. Preferiblemente, IL-17RA e IL-17RC se dirigen a un antagonista o agonista inverso. Un antagonista puede definirse como un asociado de unión, o ligando, de un IL-17R que inhibe la función de un agonista, IL-17 o agonista inverso bloqueando su unión al receptor. Un agonista inverso se define como una molécula que se une al mismo sitio de unión de IL-17R que un agonista, por ejemplo, IL-17, pero ejerce el efecto farmacológico opuesto. La composición de la presente puede contener un polinucleótido, un polipéptido, un anticuerpo, un compuesto o una molécula pequeña que se une a una región de un ARNm o polipéptido de IL-17R.

La composición de la presente puede comprender un antagonista de IL-17R recombinante humano en forma pura o como componente de una mezcla. El antagonista de IL-17R recombinante humano se combina con solución salina equilibrada, carboximetilcelulosa (CMC) o ácido hialurónico (HA por sus siglas en inglés) u otros vehículos antes de que la composición entre en contacto con la superficie ocular. Dentro de estas mezclas, el antagonista de IL-17R recombinante humano comprende al menos 0,1%, 2,0%, 2,5%, 5%, 10% o como máximo 50% del volumen total administrado. Purificado se define como el antagonista en ausencia de polinucleótidos, polipéptidos, orgánulos celulares o lípidos no relacionados. Purificado define un grado de esterilidad que es seguro para la administración a un sujeto humano, por ejemplo, que carece de agentes tóxicos o infecciosos.

Se describe un método para restaurar o aumentar la inmunosupresión reguladora mediada por células T en un sujeto con una enfermedad ocular mediada por IL-17 que incluye administrar al sujeto una composición que inhibe la actividad de una citoquina interleucina-17 inflamatoria, restaurando o aumentando inmunosupresión reguladora mediada por células T. Alternativamente, o además, se describe un método para restaurar o aumentar la inmunosupresión reguladora mediada por células T en un sujeto con ojo seco que incluye administrar al sujeto una composición que inhibe la actividad de una citoquina interleucina-17 inflamatoria, por lo tanto restaurando o aumentando la inmunosupresión reguladora mediada por células T. Alternativamente, el sujeto tiene un trastorno ocular.

Además, se describe un método para reducir la abundancia de células Th17 en un tejido ocular, anexial o linfático de un sujeto que lo necesita, que incluye administrar al sujeto una composición que inhibe la actividad de una citoquina interleucina-17 inflamatoria. Por ejemplo, un método para disminuir o inhibir la secreción de factores de crecimiento específicos de linfangiogénesis en un tejido ocular o anexial de un sujeto con ojo seco se lleva a cabo administrando al sujeto una composición que inhibe la actividad de una citoquina interleucina-17 inflamatoria, inhibiendo así la linfangiogénesis. Los factores de crecimiento específicos de linfangiogénesis pueden ser VEGF-C, VEGF-D, un receptor de VEGF o una combinación de los mismos. Además, se describe un método para disminuir o inhibir la secreción de factores de crecimiento específicos de linfangiogénesis en un tejido ocular o anexial de un sujeto con una enfermedad ocular mediada por IL-17 que incluye administrar al sujeto una composición que inhibe la actividad de una citoquina interleucina-17 inflamatoria, inhibiendo así la linfangiogénesis.

Además, se describe un método para reducir la abundancia o concentración de células de macrófagos y monocitos en un tejido ocular, anexial o linfático de un sujeto que lo necesita, incluida la administración al sujeto de una composición que inhibe la actividad de una citoquina interleucina-17 inflamatoria.

Un método para reducir la abundancia de células inmunes patógenas en un tejido ocular, anexial o linfático de un sujeto que lo necesite incluye administrar al sujeto una composición que inhibe la actividad de una citoquina interleucina-17 inflamatoria. Como se usa en este documento, el término "célula inmunitaria patógena" pretende describir cualquier célula inmunitaria que exacerba, induce, reduce el tiempo de aparición o prolonga la aparición de un signo o síntoma de una enfermedad ocular. Las células inmunes patogénicas en este contexto antagonizan o disminuyen la actividad inhibidora de IL-17 de las composiciones de la invención. El crecimiento de vasos linfáticos patógenos en un tejido ocular o anexial de un sujeto se inhibe o reduce administrando al sujeto una composición que inhibe la actividad de una citoquina interleucina-17 inflamatoria. El crecimiento de vasos linfáticos patógenos abarca el crecimiento de vasos linfáticos que exacerba, induce, reduce el tiempo de aparición o prolonga la aparición de un signo o síntoma de una enfermedad ocular. Además, el crecimiento de vasos linfáticos patógenos antagoniza o disminuye la actividad inhibidora de IL-17 de las composiciones de la invención. Alternativamente, o, además, el crecimiento de vasos linfáticos patógenos ocurre antes, simultáneamente con o después de la presentación de una enfermedad ocular mediada por IL-17. El crecimiento de vasos linfáticos patógenos incluye la capacidad de los vasos linfáticos para expandirse dentro o para invadir el tejido corneal o describe el crecimiento, expansión, elaboración, división o remodelación potencial y / o real de los vasos linfáticos, ya sea dentro de un tejido corneal o de un tejido no corneal (como el limbo adyacente) en tejido corneal. Alternativamente, o, además, el crecimiento de vasos linfáticos patógenos permite o induce el transporte de células inmunes, que abarca el movimiento o depósito unidireccional o bidireccional de una célula inmunitaria entre un tejido corneal y un tejido no corneal, preferiblemente, un ganglio linfático u otros sitios en el compartimento linfoide. Las células inmunes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, células T, células B, células dendríticas, macrófagos, monocitos y células asesinas naturales (N^k por sus siglas en inglés).

Se describe un método para reducir el daño del nervio corneal en un sujeto que lo necesita, que incluye los pasos de: (a) identificar a un sujeto con daño del nervio corneal; y (b) administrar localmente a la córnea del sujeto una composición que inhibe la actividad de una citoquina interleucina-17 inflamatoria, mejorando así la regeneración del nervio corneal, reduciendo el desarrollo de anomalías en la morfología del nervio y reduciendo el daño del nervio corneal.

Se puede identificar que el sujeto tiene daño o pérdida del nervio corneal que resulta de un defecto congénito, enfermedad, trauma, procedimiento médico o quirúrgico. Alternativamente, o adicionalmente, se identifica que el sujeto tiene daño o pérdida del nervio corneal que resulta de queratitis neurotrófica, herpes simple, queratitis por zóster, diabetes mellitus, daño del nervio trigémino, cirugía orbitaria o de la cabeza, traumatismo craneoencefálico, aneurisma, enfermedad neurológica intracraneal, procedimientos queratorefractivos, queratectomía fotorrefractiva (PRK por sus siglas en inglés), queratomileusis in situ con láser (LASIK por sus siglas en inglés), defecto congénito, enfermedad de la superficie ocular, síndrome del ojo seco, un trastorno no oftálmico, un procedimiento no oftálmico, neuropatía periférica o neuropatía diabética.

Se describe un método para prevenir el daño del nervio corneal en un sujeto que lo necesita, que incluye los pasos de: (a) identificar al sujeto en riesgo de exposición al daño del nervio corneal; y (b) administrar localmente a la córnea del sujeto una composición que inhibe la actividad de una citoquina interleucina-17 inflamatoria antes de la exposición, disminuyendo así la degeneración del nervio, reduciendo el desarrollo de anomalías en la morfología nerviosa y previniendo el daño del nervio corneal.

Por ejemplo, se identifica que el sujeto tiene riesgo de exposición a daño o pérdida del nervio corneal que podría resultar de una enfermedad, trauma o un procedimiento médico. Alternativamente, o además, se identifica que el sujeto tiene riesgo de exposición a daño o pérdida del nervio corneal que podría resultar de queratitis neurotrófica, herpes simple, queratitis por zóster, diabetes mellitus, daño del nervio trigémino, cirugía orbitaria o de la cabeza, traumatismo craneoencefálico, aneurisma, enfermedad neurológica intracraneal, procedimientos queratorefractivos, queratectomía fotorrefractiva (PRK), queratomileusis in situ con láser (LASIK), enfermedad de la superficie ocular, síndrome del ojo seco, un trastorno no oftálmico, un procedimiento no oftálmico, neuropatía periférica o neuropatía diabética.

Los métodos anteriores incluyen además el paso de identificar a un sujeto con un signo o síntoma de daño o pérdida del nervio corneal. Por ejemplo, un signo de daño o pérdida del nervio corneal es una disminución de la inervación o sensación de la córnea, una reducción en el número de fibras o manojos nerviosos que inervan la córnea, la muerte de las neuronas que inervan la córnea, una disminución o pérdida de la liberación de neurotransmisores, una disminución o pérdida de la liberación del factor de crecimiento nervioso, reflejos de lagrimeo anormales, reflejos de parpadeo anormales, morfología nerviosa anormal, aparición de brotes nerviosos anormales, tortuosidad anormal, aumento de las formaciones nerviosas en forma de perlas, adelgazamiento de los manojos de fibras nerviosas o engrosamiento de los manojos de fibras nerviosas. Por ejemplo, un síntoma de daño o pérdida del nervio corneal es producción anormal de lágrimas o sequedad, parpadeo anormal y dificultad o pérdida de la capacidad para enfocar, agudeza visual disminuida o perdida, o sensibilidad corneal disminuida o perdida.

Los signos o síntomas de daño corneal o morfología nerviosa anormal se detectan, analizan, examinan y evalúan utilizando microscopía confocal in vivo (IVCM por siglas en inglés) de la córnea central u otros dispositivos de diagnóstico por imágenes o que permitan la detección del daño del nervio corneal. Los dispositivos ejemplares para IVCM incluyen, pero no se limitan a, el Heidelberg Retina Tomograph 3 con el módulo de córnea de Rostock (HRT3 / RCM) (Heidelberg Engineering GMBH) y el microscopio Confoscan 4 confocal (Nidek, Inc.). El IVCM se puede utilizar para detectar, analizar, examinar y evaluar la forma y el número de fibras nerviosas en las diversas capas de la córnea, así como para discriminar entre manojos de fibras nerviosas que se ejecutan en paralelo, se bifurcan, se ramifican y se interconectan. Alternativamente o, además, el IVCM se utiliza para detectar, analizar, examinar y evaluar cambios en el número total de nervios, cambios en la longitud de los nervios, densidad nerviosa, presencia o ausencia de brotes nerviosos anormales, presencia o ausencia de tortuosidad de fibras nerviosas anormales, cambios en el número o morfología de formaciones nerviosas en forma de perlas y adelgazamiento versus engrosamiento de los manojos de fibras nerviosas. En un aspecto de los métodos de la invención, el IVCM se usa para detectar, analizar, examinar y evaluar la regeneración nerviosa. Alternativamente, o, además, el IVCM se utiliza para detectar, analizar, examinar y evaluar la degeneración nerviosa. Por ejemplo, IVCM se ha utilizado para mostrar un promedio de 6-8 manojos de nervios corneales por imagen dentro del área subbasal de individuos sanos y regeneración nerviosa en pacientes que experimentaron daño nervioso como resultado de queratectomía fotorreceptiva.

Los métodos anteriores se realizan en un tejido corneal.

Breve descripción de los dibujos

La Tabla 1 es un resumen de los ARNm comprendidos en la invención, sus genes diana humanos, secuencias de aminoácidos y sus números de identificación de secuencia.

La Figura 1 es una serie de gráficos que representan puntos de citometría de flujo que demuestran una mayor frecuencia de células T CD4+ productoras de IL-17 en los ganglios linfáticos de drenaje de ratones con DES en comparación con los de ratones normales (p = 0,03).

La Figura 2 es un gráfico que muestra el cambio de veces en la expresión de IL-17 en ratones normales frente a DES. La conjuntiva de ratones con DES expresa aproximadamente un aumento de 2,5 a 3 veces en la abundancia de ARNm de IL-17 en comparación con las de los ratones normales.

La Figura 3A-B es un par de fotografías de inmunofluorescencia que muestran que los IL-17RAs se expresan constitutivamente en el epitelio de (A) la córnea y (B) la conjuntiva tanto de ratones normales como de ratones con DES.

La Figura 4A es un diagrama esquemático del diseño experimental de las Figuras 4B, 4C y 4D.

La Figura 4B es un gráfico que muestra la puntuación de CFS en los días 1-5 de las córneas de control o tratadas con Ab (anticuerpo) IL-17. Se observó una reducción de más del 50% en la puntuación clínica de DES durante la inducción y la fase de progresión de la enfermedad en ratones tratados con anticuerpo anti-IL-17 en comparación con los tratados con anticuerpo de control.

La Figura 4C es una serie de gráficos que representan puntos de citometría de flujo que demuestran que se observó una frecuencia disminuida de células T CD4+ de IL-17 en los ganglios linfáticos de drenaje del grupo tratado con anticuerpo anti-IL-17 en comparación con los del grupo tratado con anticuerpo de control.

La Figura 4D es un gráfico de las veces de cambio en la expresión de ARNm de IL-17 en la conjuntiva de grupos tratados con AB normal frente a IL-17 o Control. La conjuntiva de ratones tratados con anticuerpo anti-IL-17 mostró una expresión de ARNm de IL-17 disminuida que los de los tratados con anticuerpo de control.

La Figura 5 es el esquema de Oxford para clasificar la tinción de la córnea y la conjuntiva. (ver, Ejemplo 4).

La Figura 6 es un cuestionario de 12 ítems del Índice de Enfermedades de la Superficie Ocular (OSDI por sus siglas en inglés).

La Figura 7 es un gráfico que muestra los resultados de un ensayo de supresión de células T reguladoras in vitro (Treg) utilizando células T cebadas estimuladas con CD3 (aisladas del LN de ratones con ojo seco) y Tregs (aisladas del LN de ratones tratados con anticuerpos anti-IL-17 o de isotipo). Los datos muestran una recuperación significativa en el potencial supresor de Tregs solo en ratones tratados con anticuerpo anti-IL-17 (i.p.) en comparación con los aislados de los grupos tratados con anticuerpo de isotipo (p = 0,029). El potencial supresor de Tregs aislado de diferentes grupos se calcula en relación con el potencial de supresión de Tregs de ratones normales, considerado como 100%. Los datos sugieren una inversión de la función supresora de células T reguladoras (Treg) mediante la terapia anti-IL-17.

La Figura 8A es un diagrama esquemático del diseño experimental para estudiar los efectos del bloqueo de IL-17 in vivo mediante la aplicación tópica de anticuerpo anti-IL-17 o isotipo-anticuerpo en los signos clínicos.

La Figura 8B es un gráfico que muestra las puntuaciones de tinción corneal con fluoresceína (CFS por sus siglas en inglés), una lectura del principal signo clínico de ojo seco, en grupos tratados con anticuerpo anti-IL-17, tratados con anticuerpo de isotipo y sin tratar desde el Día 4 (línea base) hasta el Día 10.

La Figura 8C es un gráfico que muestra el cambio porcentual en las puntuaciones de CFS en el Día 10 con respecto a las puntuaciones de CFS de línea base (Día 4) en diferentes grupos. Las puntuaciones de CFS son significativamente más bajas en ratones tratados con anticuerpo anti-IL-17 en comparación con los grupos tratados y no tratados con anticuerpo de isotipo.

La Figura 9 es un par de gráficos que muestran que la aplicación tópica de anticuerpo anti-IL-17 reduce las frecuencias de células Th17 patógenas tanto en la conjuntiva (Conj) (izquierda) como en los ganglios linfáticos de drenaje (LN por sus siglas en inglés) (derecha). La conjuntiva y los ganglios linfáticos de drenaje se recogieron el día 10 (como se muestra en la Fig. 8) de ratones tratados con anticuerpo anti-IL-17 y anticuerpo de isotipo. Se realizó PCR en tiempo real para analizar los niveles de expresión de ARNm de IL-17 (células Th17) y Foxp3 (células Treg). La línea de puntos representa los niveles de ARNm en controles normales.

La Figura 10a es una serie de micrografías que muestran que la aplicación tópica de anticuerpo anti-IL-17 que inhibe los vasos linfáticos corneales inducidos por ojo seco a través de la secreción disminuida de factores de crecimiento específicos de linfangiogénesis, particularmente VEGF-C y -D en córneas de ojo seco. La inducción de nuevos vasos linfáticos en las córneas de ojo seco facilita la migración de las células presentadoras de antígenos corneales residentes a los ganglios linfáticos de drenaje que, a su vez, inducen la generación de inmunidad adaptativa a la superficie ocular. Micrografías representativas de montajes completos de la córnea que muestran vasos linfáticos (LV por sus siglas en inglés) y vasos sanguíneos (BV por sus siglas en ingles) en diferentes grupos.

La Figura 10B es un gráfico que muestran que la aplicación tópica de anticuerpo anti-IL-17 que inhibe los vasos linfáticos corneales inducidos por ojo seco a través de la secreción disminuida de factores de crecimiento específicos de linfangiogénesis, particularmente VEGF-C y -D en córneas de ojo seco. La inducción de nuevos vasos linfáticos en las córneas de ojo seco facilita la migración de las células presentadoras de antígenos corneales residentes a los ganglios linfáticos de drenaje que, a su vez, inducen la generación de inmunidad adaptativa a la superficie ocular. Análisis de PCR en tiempo real de toda la córnea que muestra los niveles de ARNm de interleuquina-1 (IL1) -beta, IL1-alfa y factores de crecimiento específicos de vasos linfáticos VEGF-C y -D, y su receptor afín, VEGFR-3. La línea de puntos representa los niveles de ARNm en la córnea de los controles normales.

La Figura 11 es una serie de micrografías y la clave asociada que muestra que la aplicación tópica del anticuerpo anti-IL-17 mantiene el fenotipo normal de las células CD11b+ en la córnea. Micrografías representativas que muestran tinción de CD11b en córneas de diferentes grupos. Las córneas del grupo tratado con anticuerpo anti-IL17 muestran que, de forma similar a la córnea normal, la mayoría de las células CD11b+ tienen un fenotipo de células dendríticas residentes. Sin embargo, las córneas del grupo tratado con isotipo-anticuerpo muestran que el fenotipo de la mayoría de las células CD11 b+ son similares a los macrófagos / monocitos patógenos infiltrantes.

La Figura 12 es una serie de micrografías que muestran que la aplicación tópica de anticuerpo anti-IL-17 previene la degeneración del nervio corneal. Micrografías representativas del montaje corneal completo que muestran nervios epiteliales y subepiteliales (Tubulina-III, Rojo) en diferentes grupos. Los patrones de nervios en las córneas del grupo tratado con anticuerpo anti-IL17 muestran similitud con los de las córneas normales, mientras que las córneas del grupo tratado con anticuerpo con isotipo muestran pérdida de nervios epiteliales.

La Figura 13 es una representación esquemática del círculo vicioso de la enfermedad epitelial al daño nervioso. La IL-17 interviene en el daño de las células epiteliales de la córnea y los nervios. El daño nervioso puede, a su vez, exacerbar la enfermedad epitelial por una menor provisión de factores tróficos necesarios para la salud de las células epiteliales. El aumento resultante del nivel de inflamación y la sobreexpresión de IL-17 también conduce a la invasión o crecimiento de los vasos linfáticos en la córnea y a la activación de las células inmunes, lo que permite que las células inmunes tengan un acceso más fácil desde la córnea al compartimento linfoide donde se genera la autoinmunidad y las enfermedades sostenidas crónicas.

La Figura 14A es un diagrama esquemático de los experimentos realizados para generar los datos de la Figura 14B. La Figura 14B es un gráfico de las veces de cambio en los niveles de ARNm de factores de crecimiento de linfangiogénesis, como VEGF-A, VEGF-C y VEGF-D, en células epiteliales corneales humanas tratadas con r-IL-17 humana (5 ng / ml).

Descripción detallada de la invención

Trastornos inflamatorios de la superficie ocular:

El DES es un trastorno inflamatorio de la superficie ocular predominante, sin embargo, se contemplan otros trastornos. Los trastornos inflamatorios de la superficie ocular contemplados a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, queratoplastia penetrante (trasplante de córnea), neovascularización de córnea, alergia, conjuntivitis y queratitis microbiana. Los trastornos contemplados pueden ser causados por mecanismos autoinmunes, trasplante de médula ósea, cirugía (cirugía ocular general, trasplante de córnea, cirugía refractiva, LASIK), alergia, infección, trauma, lesión, uso de drogas, anomalías en la película lagrimal, uso de lentes de contacto, neovascularización, formación o crecimiento de tumores, exposición a irritantes líquidos o en el aire, variación hormonal, privación de ácidos grasos esenciales y predisposición genética.

Síndrome del ojo seco (DES):

El DES y las enfermedades relacionadas pueden ser causadas por condiciones autoinmunes y ambientales, así como por cualquier actividad que disminuya la tasa de parpadeo. Alternativamente, el DES y las enfermedades relacionadas son causadas por una disminución de la producción de lágrimas o un cambio en la composición de las lágrimas que da como resultado una lubricación inadecuada del ojo. El uso de lentes de contacto, la cirugía ocular y las lesiones oculares pueden inducir DES. Por último, el DES a menudo se produce como consecuencia del envejecimiento y los cambios hormonales.

El ojo seco es una enfermedad multifactorial de las lágrimas y la superficie ocular que produce síntomas de malestar, alteración visual e inestabilidad de la película lagrimal, con daño potencial a la superficie ocular. Se acompaña de aumento de la osmolaridad de la película lagrimal e inflamación de la superficie ocular (emp MA. Report of the National Eye Institute/Industry Workshop on clinical trials in dry eyes. CLAO J 1995; 21: 221-2). Para obtener una definición más detallada, consulte Definición y clasificación de la enfermedad del ojo seco: informe del Subcomité de Definición y Clasificación del International Dry Eye WorkShop. Ocular Surface. Abril de 2007; 5 (2): 75­ 92. El método de terapia inhibe o reduce la gravedad de al menos uno de estos signos o síntomas.

Los sinónimos y enfermedades relacionados del DES incluyen, pero no se limitan a, queratoconjuntivitis seca (KCS), síndrome de Sjogren (SS), queratoconjuntivitis seca asociada al síndrome de Sjogren, queratoconjuntivitis seca no asociada al síndrome de Sjogren, queratitis seca, síndrome sicca, xeroftalmia, trastorno de la película lagrimal, disminución de la producción de lágrimas, deficiencia acuosa de lágrimas (ATD), disfunción de la glándula de Meibomio y pérdida por evaporación. Se identifica que el sujeto padece DES o un trastorno relacionado mediante la detección de un signo o síntoma seleccionado del grupo que consta de sensaciones de sequedad, picazón, comezón, picor, ardor o presión, irritación, dolor, enrojecimiento, inflamación, secreción y lagrimeo excesivo de los ojos. Alternativamente, se identifica que un sujeto padece DES o un trastorno relacionado si su composición de lágrimas es insuficiente para la lubricación adecuada del tejido ocular. El método de terapia inhibe o reduce la gravedad de al menos uno de estos signos o síntomas.

Células Th17

Los linfocitos T son pequeños glóbulos blancos circulantes que desempeñan un papel central en la inmunidad mediada por células. Las células T colaboradoras (Th), también conocidas como células T efectoras, son un subgrupo de linfocitos T. Las células Th17 son una población recientemente identificada de células T colaboradoras que producen interleuquina-17 (IL-17) y se ha demostrado que contribuyen a las enfermedades autoinmunes. Es importante destacar que estas células no se han implicado previamente en DES.

Determinación de la inflamación de la superficie ocular mediada por IL-17

Las pruebas de ejemplo utilizadas para determinar la aparición y la gravedad de la inflamación de la superficie ocular incluyen, pero no se limitan a, las siguientes:

Índice de enfermedades superficiales (OSDI)

El Índice de Enfermedad de la Superficie Ocular (OSDI por sus siglas en inglés) es un cuestionario de 12 ítems que proporciona una evaluación rápida de los síntomas de irritación ocular compatibles con los trastornos inflamatorios de la superficie ocular, incluido el DES, y su impacto en el funcionamiento relacionado con la visión (Figura 6). Los 12 ítems del cuestionario OSDI se califican en una escala de 0 a 4, donde 0 indica ninguna de las veces; 1, algunas veces; 2, la mitad del tiempo; 3, la mayor parte del tiempo; y 4, todo el tiempo. La puntuación OSDI total se calcula luego sobre la base de la siguiente fórmula: OSDI = [(suma de las puntuaciones de todas las preguntas respondidas) x 100] / [(número total de preguntas respondidas) x 4]. Por lo tanto, el OSDI se puntúa en una escala de 0 a 100, y las puntuaciones más altas representan una mayor discapacidad. Un cambio negativo desde la línea base indica una mejora en la función relacionada con la visión y los trastornos inflamatorios oculares descritos en este documento. Para el método terapéutico descrito en este documento, el tratamiento se considera más eficaz que el control (vehículo) como se indica mediante un cambio medio (disminución) desde la línea base para el OSDI de >10 unidades en comparación con el control.

El tratamiento terapéutico se considera más eficaz que el vehículo según lo indicado por un cambio medio desde el valor inicial de la puntuación media (0 -100) para el índice de enfermedad de la superficie ocular (OSDI) de >10 unidades mejor que el vehículo.

Tinción de la córnea y la conjuntiva

La tinción corneal es una medida de enfermedad epitelial o ruptura de la barrera epitelial de la superficie ocular, que se observa típicamente con trastornos inflamatorios de la superficie ocular como DES, entre otros. Es importante destacar que la tinción corneal puede existir incluso sin ojo seco clínicamente evidente, si hay una enfermedad palpebral significativa, como la blefaritis posterior. La tinción de la córnea está altamente correlacionada con el malestar ocular en muchos pacientes, aunque no en todos; en general, la tinción de la córnea se asocia con puntuaciones altas en el OSDI, como se describió anteriormente. Para la tinción corneal con fluoresceína, se utilizan tiras de fluoresceína humedecidas con solución salina o una solución de fluoresceína sódica al 1% para teñir la película lagrimal. Luego se examina toda la córnea usando una evaluación con lámpara de hendidura con un filtro de barrera amarillo (# 12 Wratten) e iluminación con azul cobalto (la tinción es más intensa cuando se observa con un filtro amarillo). La tinción se clasifica según el esquema de Oxford (Figura 5).

La tinción conjuntival es una medida de enfermedad epitelial o ruptura de la barrera epitelial de la superficie ocular, que se observa típicamente con trastornos inflamatorios de la superficie ocular como DES, entre otros. Es importante destacar que la tinción conjuntival, similar a la tinción corneal puede existir incluso sin ojo seco clínicamente evidente, si hay una enfermedad palpebral significativa, como la blefaritis posterior. La tinción conjuntival también puede correlacionarse con síntomas de irritación ocular y puntuaciones altas de OSDI como se describió anteriormente. La tinción conjuntival se realiza bajo la lámpara de hendidura utilizando verde de lisamina. Se usa una tira humedecida con solución salina o una solución de verde de lisamina al 1% para teñir la película lagrimal, y la tinción conjuntival interpalpebral se evalúa más de 30 segundos, pero menos de 2 minutos después. Usando luz blanca de intensidad moderada, solo la región interpalpebral de la tinción conjuntival nasal y temporal se clasifica usando el esquema de Oxford (Figura 5). El tratamiento descrito en este documento conduce a disminuciones en las puntuaciones de tinción ocular más allá de lo que se observa con el vehículo solo.

El tratamiento terapéutico se considera más eficaz que el vehículo según lo indicado por un cambio medio desde la línea base en la puntuación promedio (escala 0-5) para la tinción corneal y conjuntival de >1 unidad mejor que el vehículo, por ejemplo, según se detecta utilizando el esquema de Oxford.

Prueba de Schirmer

La prueba de Schirmer se realiza en presencia y en ausencia de anestesia colocando una tira estrecha de papel de filtro (tira de papel de filtro Whatman # 41 de 5 x 3,5 mm) en el fondo de saco inferior. Esta prueba se realiza en una habitación con poca luz. El paciente cierra suavemente los ojos hasta que hayan transcurrido cinco minutos y se retiren las tiras. Debido a que el frente de la lágrima continuará avanzando unos milímetros después de que se haya retirado de los ojos, el frente de la lágrima se marca con un bolígrafo exactamente a los cinco minutos. La producción de lágrimas acuosas se mide por la longitud en milímetros que la tira moja durante 5 minutos. Los resultados de 10 mm o menos para la prueba de Schirmer sin anestesia y de 5 mm o menos para la prueba de Schirmer con anestesia se consideran anormales. Un cambio positivo desde el valor inicial indica una mejora de uno o más síntomas de un trastorno inflamatorio ocular descrito en este documento.

Hiperemia conjuntiva

La hiperemia conjuntival bulbar se clasifica de la siguiente manera:

Ninguno (0): ninguno

Leve (1) ligera inyección localizada

Moderado (2): color rosado, confinado a la conjuntiva palpebral o bulbar

Grave (3): color rojo de la conjuntiva palpebral y / o bulbar

Muy severo (4): marcado enrojecimiento oscuro de la conjuntiva palpebral y /

o bulbar

También se observa la presencia o ausencia de hipertrofia papilar tarsal.

Citología de impresión

El papel de filtro u otros dispositivos de recolección se utilizan para recolectar células y muestras líquidas de la superficie ocular, los conductos lagrimales o las glándulas de Meibomio para analizar la presencia y / o abundancia de una citoquina IL-17, un receptor de IL-17 y / o una célula Th17. La presencia y / o abundancia de ARN, ADN o proteína relacionada con una citoquina IL-17 o un receptor de IL-17 se determina mediante métodos estándar que incluyen, pero no se limitan a, reacción en cadena de la polimerasa (PCR por sus siglas en inglés), PCR con transcriptasa inversa (RT- PCR por sus siglas en inglés), electroforesis en gel, hibridación de sonda, detección de anticuerpos, hibridación in situ, Western blot, Northern Blot, Southern Blot, microscopía fluorescente, citometría de flujo, ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA por sus siglas en inglés), inmunoprecipitación, análisis de chips genéticos, análisis de chips de proteínas, métodos de cultivo celular y clasificación celular (ver, Gulati A, Saccheti M, Bonini S, Dana R. Chemokine Receptor CCR5 Expression in Conjunctival Epithelium of Patients with Dry Eye Syndrome. Arch Ophthalmol 2006; 124: 710-716; Argueso P, Balaram M, Spurr-Michaud S, Keutmann HT, Dana MR, Gipson IK. Decreased levels of goblet cell mucin MUC5AC in tears of Sjogren's syndrome patients. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002; 43: 1004-1011. Sambrook, J., Fritsch, EF y Maniatis, T., Molecular Cloning: A Laboratory Manual. Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY, Vol. 1,2, 3 (1989)).

Estructura corneal

La córnea es la parte frontal transparente del ojo que cubre el iris, la pupila y la cámara anterior. Junto con el cristalino, la córnea refracta la luz y, como resultado, ayuda al ojo a enfocar, lo que representa aproximadamente dos tercios de la potencia óptica total del ojo. La córnea tiene terminaciones nerviosas amielínicas sensibles al tacto, la temperatura y las sustancias químicas; un toque de la córnea provoca un reflejo involuntario de cerrar el párpado. Debido a que la transparencia es de suma importancia, la córnea no tiene vasos sanguíneos; recibe nutrientes por difusión del líquido lagrimal en el exterior y del humor acuoso en el interior y también de las neurotrofinas suministradas por las fibras nerviosas que lo inervan. En los seres humanos, la córnea tiene un diámetro de aproximadamente 11,5 mm y un grosor de 0,5 a 0,6 mm en el centro y de 0,6 a 0,8 mm en la periferia. La transparencia, la avascularidad, la presencia de células inmunitarias residentes altamente inmaduras y el privilegio inmunológico hacen de la córnea un tejido único. El privilegio inmunológico está destinado a describir ciertos sitios del cuerpo que pueden tolerar la introducción de un antígeno sin provocar una respuesta inmunitaria inflamatoria. La córnea no tiene irrigación sanguínea, sino que la córnea recibe oxígeno directamente a través del aire y las lágrimas que la bañan. La córnea humana, como la de otros primates, tiene cinco capas. De anterior a posterior son el epitelio corneal, la capa de Bowman, el estroma corneal, la membrana de Descemet y el endotelio corneal. El epitelio corneal es una fina capa de tejido epitelial multicelular, epitelio escamoso estratificado, de células en continua regeneración, mantenido húmedo por las lágrimas. La irregularidad o edema del epitelio corneal interrumpe la suavidad de la interfaz aire-película lagrimal, el componente más importante del poder refractivo total del ojo, reduciendo así la agudeza visual. La capa de Bowman, también conocida como membrana limitante anterior, es una capa condensada de colágeno dispuesto irregularmente, de aproximadamente 8 a 14 micrones de espesor, que protege el estroma corneal. El estroma corneal, también conocido como sustancia propia, es una capa media gruesa y transparente, que consta de fibras de colágeno dispuestas regularmente junto con queratocitos escasamente poblados. El estroma corneal consta de aproximadamente 200 capas de fibrillas de colágeno tipo I. El noventa por ciento del grosor de la córnea está compuesto por el estroma. La membrana de Descemet, también conocida como membrana limitante posterior, es una capa fina y acelular que sirve como membrana basal modificada del endotelio corneal. El endotelio corneal es una simple monocapa escamosa o cúbica baja de células ricas en mitocondrias responsables de regular el transporte de líquidos y solutos entre los compartimentos acuoso y estromal corneal. El endotelio corneal está bañado por humor acuoso, no por sangre o linfa, y tiene un origen, función y apariencia muy diferentes a los del endotelio vascular. A diferencia del epitelio corneal, las células del endotelio no se regeneran. En cambio, las células endoteliales de la córnea se expanden o se extienden para compensar las células muertas, lo que reduce la densidad celular general del endotelio e impacta en la regulación de los fluidos.

La córnea es uno de los tejidos más sensibles del cuerpo, está densamente inervada con fibras nerviosas sensoriales a través de la división oftálmica del nervio trigémino a través de 70-80 nervios ciliares largos y cortos. Los nervios ingresan a la córnea a través de tres niveles, escleral, epiescleral y conjuntival. La mayoría de los manojos se subdividen y forman una red en el estroma, desde la cual las fibras irrigan diferentes regiones de la córnea. Tres redes ejemplares son la capa media del estroma, subepitelial / de Bowman y el epitelio. Los nervios corneales de la capa subepitelial convergen y terminan cerca del vértice de la córnea.

Inervación corneal

La córnea es uno de los tejidos más densamente inervados del cuerpo y está abundantemente irrigada por diferentes tipos de fibras nerviosas. Los estudios en conejos han revelado que la densidad nerviosa del epitelio corneal es aproximadamente 300-600 veces mayor que la de la piel y 20-40 veces mayor que la de la pulpa dental. Se estima que hay aproximadamente 7000 receptores sensoriales por mm2 en el epitelio corneal humano, lo que implica que las lesiones de las células epiteliales individuales pueden ser adecuadas para dar una percepción del dolor (Exp Eye Res 2003; 76: 521-42).

La mayoría de las fibras nerviosas corneales son de origen sensorial y se derivan de la rama oftálmica del nervio trigémino. Los manojos de nervios entran en la córnea del estroma medio periférico de forma radial paralela a la superficie de la córnea. Poco después de entrar en la córnea, los manojos estromales principales se ramifican repetida y dicotómicamente en fascículos más pequeños que ascienden progresivamente a capas más superficiales del estroma. Finalmente, las fibras nerviosas estromales giran abruptamente 90 °, penetran la capa de Bowman y avanzan hacia la superficie corneal. Después de penetrar la capa de Bowman, los manojs se dividen y corren paralelos a la superficie corneal entre la capa de Bowman y el epitelio basal, formando el plexo nervioso subbasal. La densidad y el número de nervios en el plexo nervioso epitelial subbasal son significativamente mayores que la densidad y el número de nervios en las capas corneales restantes. Posteriormente, las fibras subbasales forman ramas que giran hacia arriba y entran en el epitelio corneal entre las células basales para llegar a las células del ala, donde terminan (Invest Ophthalmol Vis Sci 1996; 37: 476-88).

Las fibras nerviosas corneales median no solo la sensación, sino que también ejercen influencias tróficas críticas sobre el epitelio corneal y juegan un papel vital en la preservación de una superficie ocular saludable. La sensación corneal es un mecanismo clave para prevenir lesiones a través del reflejo de parpadeo y el lagrimeo del reflejo. La proliferación mejorada de células epiteliales está mediada por neurotransmisores y factores de crecimiento nervioso liberados por las terminaciones nerviosas de la córnea (Acta Ophthalmol Suppl 1989; 192: 115-34). La disfunción de la inervación corneal produce una condición degenerativa conocida como queratitis neurotrófica, que por lo tanto hace que la superficie corneal sea vulnerable a lesiones ocultas y retrasa la curación de lesiones epiteliales corneales establecidas. La mayoría de los casos clínicos de queratitis neurotrófica son causados por queratitis por herpes simple o zóster, diabetes mellitus o por daño del nervio trigémino asociado con cirugía orbitaria o de la cabeza, traumatismo craneoencefálico, aneurismas o enfermedad neurológica intracraneal. La sensación corneal ausente o reducida puede ser de origen congénito. Procedimientos queratorefractivos como queratectomía fotorrefractiva (PRK por sus siglas en inglés) y la queratomileusis láser in situ (LASIK por sus siglas en inglés) puede cortar el plexo de los nervios corneales estromales y subbasales y producir un ojo seco neurotrófico transitorio de leve a grave.

La inervación corneal intacta también es obligatoria para los reflejos de lagrimeo. En condiciones fisiológicas normales, los nervios sensoriales de la córnea transmiten una señal de estimulación aferente al tronco encefálico y luego, después de una serie de interneuronas, la señal eferente se transmite a la glándula lagrimal a través de los nervios parasimpático y simpático que inervan la glándula y provocan la producción y secreción de lágrimas (Ocul Surf 2004; 2: 76-91). El daño a este circuito neural interrumpe la regulación normal de la secreción de la glándula lagrimal y causa la enfermedad del ojo seco. Una reducción del impulso neural de la córnea favorece la aparición de la enfermedad de la superficie ocular asociada al ojo seco de dos formas; primero, disminuyendo la secreción lagrimal inducida por reflejos y reduciendo la velocidad de parpadeo y, en consecuencia, aumentando la pérdida por evaporación; en segundo lugar, disminuyendo los factores tróficos a la capa epitelial. El daño a los nervios sensoriales en la superficie ocular, particularmente la córnea, como consecuencia de la cirugía refractiva y el envejecimiento normal, previene el arco de reflejo normal hacia la glándula lagrimal y puede resultar en una disminución de la secreción lagrimal y síndromes de ojo seco. La evidencia de este mecanismo proviene de la observación clínica que el síndrome del ojo seco ocurre con frecuencia después de la cirugía refractiva corneal. Los estudios clínicos confirmaron que la producción y secreción de lágrimas se reducen después de la cirugía LASIK (Ophthalmology 2001; 108: 1230-5). La hiposecreción de lágrimas en el ojo seco puede provocar alteraciones patológicas en los nervios corneales y una disminución de la sensibilidad corneal que posteriormente perpetúa el estado del ojo seco (Cornea 1996; 15: 235-9).

Patología corneal

Las enfermedades oculares que afectan el epitelio corneal, como el ojo seco, la queratopatía por exposición y otras enfermedades de la superficie ocular, provocan la degeneración del nervio corneal. Por otro lado, el impulso neuronal normal es un requisito esencial para que el epitelio corneal sane y mantenga su homeostasis. Por lo tanto, las alteraciones del nervio corneal, ya sea como motivo principal (cirugía refractiva) o simplemente como resultado de la sequedad y otras enfermedades del epitelio corneal o de la superficie ocular, tienen efectos cruciales en la homeostasis del epitelio corneal, contribuyendo así claramente al aumento del círculo vicioso de enfermedad epitelial y daño nervioso.

La relación entre la enfermedad del epitelio corneal y el daño del nervio corneal

Las enfermedades oculares que afectan el epitelio corneal, como el ojo seco, la queratopatía por exposición y otras enfermedades de la superficie ocular, provocan la degeneración del nervio corneal. Por otro lado, el impulso y la función neurales normales son requisitos esenciales para la curación del epitelio corneal y el mantenimiento de la homeostasis corneal. Por lo tanto, el daño del nervio corneal, ya sea como motivo principal (causado por cirugía refractaria, enfermedad herpética del ojo, diabetes o daño del nervio trigémino, por ejemplo, daño del quinto par craneal) o como resultado secundario de la sequedad y otras enfermedades del epitelio corneal o de la superficie ocular, puede causar más daño al epitelio corneal, contribuyendo así al aumento del círculo vicioso de enfermedad epitelial y daño nervioso. Además, la IL-1 y la enfermedad del epitelio corneal inducen la formación de vasos linfáticos en la córnea. Estos vasos linfáticos son cruciales para la migración de las células presentadoras de antígenos residentes e infiltrantes y otras células inmunes, y el drenaje de los antígenos corneales al compartimento linfoide, incluido el drenaje de los ganglios linfáticos y la inducción de la inmunidad adaptativa en la superficie ocular, que finalmente conduce a una enfermedad persistente y crónica de la superficie ocular (ver Figura 13).

La relación entre los linfáticos corneales y la inflamación

La córnea humana normal no tiene vasos linfáticos. Sin embargo, en condiciones patológicas como la enfermedad del epitelio corneal, la IL-17 induce la formación de vasos linfáticos en la córnea. Estos vasos linfáticos son cruciales para la migración de las células presentadoras de antígenos residentes e infiltrantes y otras células inmunes, y el drenaje de los antígenos corneales al compartimento linfoide, incluido el drenaje de los ganglios linfáticos y la inducción de la inmunidad adaptativa contra la superficie ocular, que finalmente conduce a una enfermedad persistente y crónica de la superficie ocular (ver Figura 13). Además, los linfáticos corneales juegan un papel importante en la inducción de la respuesta aloinmune a los injertos de córnea en los trasplantes. La existencia de vasos linfáticos corneales conduce a una mayor tasa de rechazos de trasplantes. Por lo tanto, la inhibición terapéutica de los linfáticos corneales puede mejorar la supervivencia del trasplante de córnea tanto en los receptores de alto como de bajo riesgo.

Interleucina-17 (IL-17):

La interleucina-17 (IL-17) es una potente citoquina proinflamatoria producida por un nuevo linaje de células T CD4+ (Th17). IL-17 envía señales a través de un complejo receptor heteromérico compuesto por IL-17RA e IL-17RC. La IL-17 tiene efectos pleiotrópicos sobre varias células inmunes y no inmunes, lo que proporciona una asociación entre la activación de las células T y la respuesta inflamatoria. Además, IL-17 coopera ya sea de forma aditiva o sinérgica con otras citoquinas proinflamatorias tales como TNFa, IL1p o IL6, lo que conduce a la amplificación de los procesos inflamatorios. IL-17, también conocida como IL-17A, es parte de una familia más grande que comprende 6 citoquinas, denominadas IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E e IL-17F. Todos los miembros de esta familia comparten una estructura proteica común. Entre estos miembros de la familia, IL-17A e IL-17F se expresan con mayor frecuencia en células inmunes. En realizaciones alternativas de la invención, uno o más de estos miembros de la familia son dirigidos por antagonistas para inhibir o modificar su actividad.

Las composiciones de la presente comprenden medios para inhibir o modificar la actividad de IL-17 humana, definida como la capacidad de esta proteína para unirse a un receptor de IL-17. Las composiciones que comprenden un inhibidor de la función de IL-17 humana antagonizan la actividad de un receptor de IL-17. La composición comprende un polinucleótido, un polipéptido, un anticuerpo, un compuesto o una molécula pequeña, o un fragmento del mismo, con medios para inhibir o modificar la transcripción, estabilidad de la transcripción, traducción, modificación, localización, secreción o función de un polinucleótido. o polipéptido que codifica IL-17 humana. La composición inhibidora puede unirse a una o más regiones / fragmentos de IL-17 comprendidos por SEQ ID NO: 1 y SEQ ID NO: 2. Un fragmento, en el caso de estas secuencias y todas las demás proporcionadas aquí, se define como una parte del todo que es menor que el todo. Además, un fragmento varía en tamaño desde un solo nucleótido o aminoácido dentro de una secuencia de polinucleótido o polipéptido a un nucleótido o aminoácido menos que la secuencia completa de polinucleótido o polipéptido. Finalmente, un fragmento se define como cualquier porción de una secuencia completa de polinucleótidos o polipéptidos, que es intermedia entre los extremos definidos anteriormente.

La IL-17 humana está codificada por la siguiente secuencia de ARNm (número de acceso de NCBI NM_002190, también llamado IL-17A, y SEQ ID NO: 1): (Para todas las transcripciones de ARNm incorporadas en la presente solicitud, la metionina iniciadora, codificada por el codón "atg", está en negrita y en mayúscula para delinear el inicio de la región codificante).

1 gcaggcacaa actcatccat ccccagttga ttggaagaaa caacgATGac tcctgggaag 61 acctcattgg tgtcactgct actgctgctg agcctggagg ccatagtgaa ggcaggaatc 121 acaatcccac gaaatccagg atgcccaaat tctgaggaca agaacttccc ccggactgtg 181 atggtcaacc tgaacatcca taaccggaat accaatacca atcccaaaag gtcctcagat 241 tactacaacc gatccacctc accttggaat ctccaccgca atgaggaccc tgagagatat 301 ccctctgtga tctgggaggc aaagtgccgc cacttgggct gcatcaacgc tgatgggaac 361 gtggactacc acatgaactc tgtccccatc cagcaagaga tcctggtcct gcgcagggag 421 cctccacact gccccaactc cttccggctg gagaagatac tggtgtccgt gggctgcacc 481 tgtgtcaccc cgattgtcca ccatgtggcc taagagctct ggggagccca cactccccaa 541 agcagttaga ctatggagag ccgacccagc ccctcaggaa ccctcatcct tcaaagacag 601 cctcatttcg gactaaactc attagagttc ttaaggcagt ttgtccaatt aaagcttcag 661 aggtaacact tggccaagat atgagatctg aattaccttt ccctctttcc aagaaggaag 721 gtttgactga gtaccaattt gcttcttgtt tactttttta agggctttaa gttatttatg 781 tatttaatat gccctgagat aactttgggg tataagattc cattttaatg aattacctac 841 tttattttgt ttgtcttttt aaagaagata agattctggg cttgggaatt ttattattta 901 aaaggtaaaa cctgtattta tttgagctat ttaaggatct atttatgttt aagtatttag 961 aaaaaggtga aaaagcacta ttatcagttc tgcctaggta aatgtaagat agaattaaat 1021 ggcagtgcaa aatttctgag tctttacaac atacggatat agtatttcct cctctttgtt 1081 tttaaaagtt ataacatggc tgaaaagaaa gattaaacct actttcatat gtattaattt 1141 aaattttgca atttgttgag gttttacaag agatacagca agtctaactc tctgttccat 1201 taaaccctta taataaaatc cttctgtaat aataaagttt caaaagaaaa tgtttatttg 1261 ttctcattaa atgtatttta gcaaactcag ctcttcccta ttgggaagag ttatgcaaat 1321 tctcctataa gcaaaaacaaa gcatgtcttt gagtaaaat gacctggaaa tacccaaaat 1381 tccaagttct cgatttcaca tgccttcaag actgaacacc gactaaggtt ttcatactat 1441 tagccaatgc tgtagacaga agcattttga taggaataga gcaaataaga taatggccct 1501 gaggaatggc atgtcattat taaagatcat atggggaaaa tgaaaccctc cccaaaatac 1561 aagaagttct gggaggagac attgtcttca gactacaatg tccagtttct cccctagact 1621 caggcttcct ttggagatta aggcccctca gagatcaaca gaccaacatt tttctcttcc 1681 tcaagcaaca ctcctagggc ctggcttctg tctgatcaag gcaccacaca acccagaaag 1741 gagctgatgg ggcagaacga actttaagta tgagaaaagt tcagcccaag taaaataaaa 1801 actcaatcac attcaattcc agagtagttt caagtttcac atcgtaacca ttttcgccc

La IL-17 humana está codificada por la siguiente secuencia de aminoácidos (No. de acceso NCBI NM_002190, alternativamente llamado IL-17A, y SEQ ID NO: 2):

MTPGKTSLVSLLLLLSLEAIVKAGITIPRNPGCPNSEDKNFPRTVMVNLNIHNRNTNTNPKRSSDYYNRS TSPWNLHRNEDPERYPSVIWEAKCRHLGCINADGNVDYHMNSVPIQQEILVLRREPPHCPNSFRLEKIL VSVGCTCVTPIVHHVA

La IL-17B humana está codificada por la siguiente secuencia de ARNm (No. de acceso NCBI NM_014443 y SEQ ID NO: 3):

1 tggggttcca ggcgggcagc agctgcaggc tgaccttgca gcttggcgga ATGgactggc 61 ctcacaacct gctgtttctt cttaccattt ccatcttcct ggggctgggc cagcccagga 121 gccccaaaag caagaggaag gggcaagggc ggcctgggcc cctggcccct ggccctcacc 181 aggtgccact ggacctggtg tcacggatga aaccgtatgc ccgcatggag gagtatgaga 241 ggaacatcga ggagatggtg gcccagctga ggaacagctc agagctggcc cagagaaagt 301 gtgaggtcaa cttgcagctg tggatgtcca acaagaggag cctgtctccc tggggctaca 361 gcatcaacca cgaccccagc cgtatccccg tggacctgcc ggaggcacgg tgcctgtgtc 421 tgggctgtgt gaaccccttc accatgcagg aggaccgcag catggtgagc gtgccggtgt 481 tcagccaggt tcctgtgcgc cgccgcctct gcccgccacc gccccgcaca gggccttgcc 541 gccagcgcgc agtcatggag accatcgctg tgggctgcac ctgcatcttc tgaatcacct 601 ggcccagaag ccaggccagc agcccgagac catcctcctt gcacctttgt gccaagaaag 661 gcctatgaaa agtaaacact gacttttgaa agcaaaaaaa aaaaaaaaaa a

La IL-17B humana está codificada por la siguiente secuencia de aminoácidos (No. de acceso NCBI NM_014443 y SEQ ID NO: 4):

MDWPHNLLFLLTISIFLGLGQPRSPKSKRKGQGRPGPLAPGPHQVPLDLVSRMKPYARMEEYERNIEEM VAQLRNSSELAQRKCEVNLQLWMSNKRSLSPWGYSINHDPSRIPVDLPEARCLCLGCVNPFTMQEDRS MVSVPVFSQVPVRRRLCPPPPRTGPCRQRA VMETIA VGCTCIF

La IL-17C humana está codificada por la siguiente secuencia de ARNm (No. de acceso NCBI NM_013278 y SEQ ID NO: 5):

1 gccaggtgtg caggccgctc caagcccagc ctgccccgct gccgccacca tgacgctcct 61 ccccggcctc ctgtttctga cctggctgca cacatgcctg gcccaccatg acccctccct 121 cagggggcac ccccacagtc acggtacccc acactgctac tcggctgagg aactgcccct 181 cggccaggcc cccccacacc tgctggctcg aggtgccaag tgggggcagg ctttgcctgt 241 agccctggtg tccagcctgg aggcagcaag ccacaggggg aggcacgaga ggccctcagc 301 tacgacccag tgcccggtgc tgcggccgga ggaggtgttg gaggcagaca cccaccagcg 361 ctccatctca ccctggagat accgtgtgga cacggatgag gaccgctatc cacagaagct 421 ggccttcgcc gagtgcctgt gcagaggctg tatcgatgca cggacgggcc gcgagacagc 481 tgcgctcaac tccgtgcggc tgctccagag cctgctggtg ctgcgccgcc ggccctgctc 541 ccgcgacggc tcggggctcc ccacacctgg ggcctttgcc ttccacaccg agttcatcca 601 cgtccccgtc ggctgcacct gcgtgctgcc ccgttcagtg tgaccgccga ggccgtgggg 661 cccctagact ggacacgtgt gctccccaga gggcaccccc tatttatgtg tatttattgt 721 tatttatatg cctcccccaa cactaccctt ggggtctggg cattccccgt gtctggagga 781 cagcccccca ctgttctcct catctccagc ctcagtagtt gggggtagaa ggagctcagc 841 acctcttcca gcccttaaag ctgcagaaaa ggtgtcacac ggctgcctgt accttggctc 901 cctgtcctgc tcccggcttc ccttacccta tcactggcct caggcccccg caggctgcct 961 cttcccaacc tccttggaag tacccctgtt tcttaaacaa ttatttaagt gtacgtgtat 1021 tattaaactg atgaacacat ccccaaaa

La IL-17C humana está codificada por la siguiente secuencia de aminoácidos (No. de acceso NCBI NM_013278 y SEQ ID NO: 6):

MTLLPGLLFLTWLHTCLAHHDPSLRGHPHSHGTPHCYSAEELPLGQAPPHLLARGAKWGQALPVALVS SLEAASHRGRHERPSATTQCPVLRPEEVLEADTHQRSISPWRYRVDTDEDRYPQKLAFAECLCRGCIDA RTGRETALNSVRLLQSLLVLRRRPCSRDGSGLPTPGAFHTEFIHVPVGCTCVLPRSV

La IL-17D humana está codificada por la siguiente secuencia de ARNm (No. de acceso NCBI NM_138284 y SEQ ID NO: 7):

1 aaaatgtttt cagctcctgg aggcgaaagg tgcagagtcg ctctgtgtcc gtgaggccgg 61 gcggcgacct cgctcagtcg gcttctcggt ccgagtcccc gggtctggAT Gctggtagcc 121 ggcttcctgc tggcgctgcc gccgagctgg gccgcgggcg ccccgagggc gggcaggcgc 181 cccgcgcggc cgcggggctg cgcggaccgg ccggaggagc tactggagca gctgtacggg 241 cgcctggcgg ccggcgtgct cagtgccttc caccacacgc tgcagctggg gccgcgtgag 301 caggcgcgca acgcgagctg cccggcaggg ggcaggcccg ccgaccgccg cttccggccg 361 cccaccaacc tgcgcagcgt gtcgccctgg gcctacagaa tctcctacga cccggcgagg 421 taccccaggt acctgcctga agcctactgc ctgtgccggg gctgcctgac cgggctgttc 481 ggcgaggagg acgtgcgctt ccgcagcgcc cctgtctaca tgcccaccgt cgtcctgcgc 541 cgcacccccg cctgcgccgg cggccgttcc gtctacaccg aggcctacgt caccatcccc 601 gtgggctgca cctgcgtccc cgagccggag aaggacgcag acagcatcaa ctccagcatc 661 gacaaacagg gcgccaagct cctgctgggc cccaacgacg cgcccgctgg cccctgaggc 721 cggtcctgcc ccgggaggtc tccccggccc gcatcccgag gcgcccaagc tggagccgcc 781 tggagggctc ggtcggcgac ctctgaagag agtgcaccga gcaaaccaag tgccggagca 841 ccagcgccgc ctttccatgg agactcgtaa gcagcttcat ctgacacggg catccctggc 901 ttgcttttag ctacaagcaa gcagcgtggc tggaagctga tgggaaacga cccggcacgg 961 gcatcctgtg tgcggcccgc atggagggtt tggaaaagtt cacggaggct ccctgaggag 1021 cctctcagat cggctgctgc gggtgcaggg cgtgactcac cgctgggtgc ttgccaaaga 1081 gatagggacg catatgcttt ttaaagcaat ctaaaaataa taataagtat agcgactata 1141 tacctacttt taaaatcaac tgttttgaat agaggcagag ctattttata ttatcaaatg 1201 agagctactc tgttacattt cttaacatat aaacatcgtt ttttacttct tctggtagaa 1261 ttttttaaag cataattgga atccttggat aaattttgta gctggtacac tctggcctgg 1321 gtctctgaat tcagcctgtc accgatggct gactgatgaa atggacacgt ctcatctgac 1381 ccactcttcc ttccactgaa ggtcttcacg ggcctccagg tggaccaaag ggatgcacag 1441 gcggctcgca tgccccaggg ccagctaaga gttccaaaga tctcagattt ggttttagtc 1501 atgaatacat aaacagtctc aaactcgcac aattttttcc cccttttgaa agccactggg 1561 gccaatttgt ggttaagagg tggtgagata agaagtggaa cgtgacatct ttgccagttg 1621 tcagaagaat ccaagcaggt attggcttag ttgtaagggc tttaggatca ggctgaatat 1681 gaggacaaag tgggccacgt tagcatctgc agagatcaat ctggaggctt ctgtttctgc 1741 attctgccac gagagctagg tccttgatct tttctttaga ttgaaagtct gtctctgaac 1801 acaattattt gtaaaagtta gtagttcttt tttaaatcat taaaagaggc ttgctgaagg 1861 aaaaaaaaaa aaa

La IL-17D humana está codificada por la siguiente secuencia de aminoácidos (No. de acceso NCBI NM_138284 y SEQ ID NO: 8)

MLVAGFLLALPPSWAAGAPRAGRRPARPRGCADRPEELLEQLYGRLAAGVLSAFHHTLQLGPREQAR NASCPAGGRPADRRFRPPTNLRSVSPWAYRISYDPARYPRYLPEAYCLCRGCLTGLFGEEDVRFRSAPV YMPTVVLRRTPACAGGRSVYTEAYVTIPVGCTCVPEPEKDADSINSSIDKQGAKLLLGPNDAPAGP

La IL-17E humana está codificada por la siguiente secuencia de ARNm (No. de acceso NCBI AF305200 y SEQ ID NO: 9):

1 ggcttgctga aaataaaatc aggactccta acctgctcca gtcagcctgc ttccacgagg 61 cctgtcagtc agtgcccgac ttgtgactga gtgtgcagtg cccagcatgt accaggtcag 121 tgcagagggc tgcctgaggg ctgtgctgag agggagagga gcagagatgc tgctgagggt 181 ggagggaggc caagctgcca ggtttggggc tgggggccaa gtggagtgag aaactgggat 241 cccaggggga gggtgcagat gagggagcga cccagattag gtgaggacag ttctctcatt 301 agccttttcc tacaggtggt tgcattcttg gcaatggtca tgggaaccca cacctacagc 361 cactggccca gctgctgccc cagcaaaggg caggacacct ctgaggagct gctgaggtgg 421 agcactgtgc ctgtgcctcc cctagagcct gctaggccca accgccaccc agagtcctgt 481 agggccagtg aagatggacc cctcaacagc agggccatct ccccctggag atatgagttg 541 gacagagact tgaaccggct cccccaggac ctgtaccacg cccgttgcct gtgcccgcac 601 tgcgtcagcc tacagacagg ctcccacatg gacccccggg gcaactcgga gctgctctac 661 cacaaccaga ctgtcttcta caggcggcca tgccatggcg agaagggcac ccacaagggc 721 tactgcctgg agcgcaggct gtaccgtgtt tccttagctt gtgtgtgtgt gcggccccgt 781 gtgatgggct agccggacct gctggaggct ggtccctttt tgggaaacct ggagccaggt 841 gtacaaccac ttgccatgaa gggccaggat gcccagatgc ttggcccctg tgaagtgctg 901 tctggagcag caggatcccg ggacaggatg gggggctttg gggaaaacct gcacttctgc 961 acattttgaa aagagcagct gctgcttagg gccgccggaa gctggtgtcc tgtcattttc 1021 tctcaggaaa ggttttcaaa gttctgccca tttctggagg ccaccactcc tgtctcttcc 1081 tcttttccca tcccctgcta ccctggccca gcacaggcac tttctagata tttccccctt 1141 gctgga9aag aaagagcccc tggttttatt tgtttgttta ctcatcactc agtgagcatc 1201 tactttgggt gcattctagt gtagttacta gtcttttgac atggatgatt ctgaggagga 1261 agctgttatt gaatgtatag agatttatcc aaataaatat ctttatttaa aaatgaaaaa 1321 aaaaaaaaaa aaaaa

La IL-17E humana está codificada por la siguiente secuencia de aminoácidos (No. de acceso NCBI AF305200 y SEQ ID NO: 10):

MRERPRLGEDSSLISLFLQVVAFLAMYMGTHTYSHWPSCCPSKGQDTSEELLRWSTVPVPPLEPARPNR HPESCRASEDGPLNSRAJSPWRYELDRDLNRLPQDLYHARCLCPHCVSLQTGSHMDPRGNSEILYHNQ TVFYRRPCHGEKGTHKGYCLERRLYRVSLACVCVRPRVMG

La IL-17F humana está codificada por la siguiente secuencia de ARNm (No. de acceso NCBI NM_052872 y SEQ ID NO: 11):

1 gaacacaggc atacacagga agatacattc acagaaagag cttcctgcac aaagtaagcc 61 accagcgcaa cATGacagtg aagaccctgc atggcccagc catggtcaag tacttgctgc 121 tgtcgatatt ggggcttgcc tttctgagtg aggcggcagc tcggaaaatc cccaaagtag 181 gacatacttt tttccaaaag cctgagagtt gcccgcctgt gccaggaggt agtatgaagc 241 ttgacattgg catcatcaat gaaaaccagc gcgtttccat gtcacgtaac atcgagagcc 301 gctccacctc cccctggaat tacactgtca cttgggaccc caaccggtac ccctcggaag 361 ttgtacaggc ccagtgtagg aacttgggct gcatcaatgc tcaaggaaag gaagacatct 421 ccatgaattc cgttcccatc cagcaagaga ccctggtcgt ccggaggaag caccaaggct 481 gctctgtttc tttccagttg gagaaggtgc tggtgactgt tggctgcacc tgcgtcaccc 541 ctgtcatcca ccatgtgcag taagaggtgc atatccactc agctgaagaa gctgtagaaa 601 tgccactcct tacccagtgc tctgcaacaa gtcctgtctg accccéaatt ccctccactt 661 cacaggactc ttaataagac ctgcacggat ggaaacagaa aatattcaca atgtatgtgt 721 gtatgtacta cactttatat ttgatatcta aaatgttagg agaaaaatta atatattcag 7B1 tgctaatata ataaagtatt aataattt

La IL-17F humana está codificada por la siguiente secuencia de aminoácidos (No. de acceso NCBI NM_052872 y SEQ ID NO: 12)

MTVKTLHGPAMYKYLLLSILGLAFLSEAAARKLPKVGHTFFQKPESCPPVPGGSMKLDIGLRNENQRVS MSRNIESRSTSPWNYTVTWDPNRYPSEVVQAQCRNLGCINAQGKEDISMNSVPIQQETLVVRRKHQGC SVSFQLE KVLVTVGC TCVTPVIHHVQ

Receptores de interleuquina-17:

La composición de la presente comprende un polinucleótido, un polipéptido, un anticuerpo, un compuesto o una pequeña molécula, o un fragmento de los mismos, con medios para inhibir o modificar la transcripción, estabilidad de la transcripción, traducción, modificación, localización, secreción o función de un polinucleótido o polipéptido que codifica un receptor de IL-17. Un complejo de receptor heteromérico de IL-17 contemplado comprende IL-17RA e IL-17RC. La composición puede comprender un compuesto que se dirige a cualquier elemento, IL-17RA o IL-17RC, de este complejo receptor. IL-17RC existe en tres formas diferentes compuestas por las transcripciones 1-3. Sin embargo, se contemplan receptores de IL-17 adicionales. IL-17RB, IL-17RD e IL-17RE pueden dirigirse de forma aislada o en combinación por antagonistas de la función de IL-17. La composición de la presente puede comprender uno o más antagonistas de los receptores de IL-17 IL-17RA, IL-17RB, IL-17RC, IL-17RD e IL-17RE.

IL-17RA está codificado por la siguiente secuencia de ARNm (número de acceso NCBI NM_014339 y SEQ ID NO: 13):

1 ctgggcccgg gctggaagcc ggaagcgagc aaagtggagc cgactcgaac tccaccgcgg 61 aaaagaaagc ctcagaacgt tcgttcgctg cgtccccagc cggggccgag ccctccgcga 121 cgccagccgg gccATGgggg ccgcacgcag cccgccgtcc gctgtcccgg ggcccctgct 181 ggggctgctc ctgctgctcc tgggcgtgct ggccccgggt ggcgcctccc tgcgactcct 241 ggaccaccgg gcgctggtct gctcccagcc ggggctaaac tgcacggtca agaatagtac 301 ctgcctggat gacagctgga ttcaccctcg aaacctgacc ccctcctccc caaaggacct 361 gcagatccag ctgcactttg cccacaccca acaaggagac ctgttccccg tggctcacat 421 cgaatggaca ctgcagacag acgccagcat cctgtacctc gagggtgcag agttatctgt 481 cctgcagctg aacaccaatg aacgtttgtg cgtcaggttt gagtttctgt ccaaactgag 541 gcatcaccac aggcggtggc gttttacctt cagccacttt gtggttgacc ctgaccagga 601 atatgaggtg accgttcacc acctgcccaa gcccatccct gatggggacc caaaccacca 661 gtccaagate ttccttgtgc ctgactgtga gcacgccagg atgaaggtaa ccacgccatg 721 catgagctca ggcagcctgt gggaccccaa catcaccgtg gagaccctgg aggcccacca 781 gctgcgtgtg agcttcaccc tgtggaacga atctacccat taccagatcc tgctgaccag 841 ttttccgcac atggagaacc acagttgctt tgagcacatg caccacatac ctgcgcccag 901 accagaagag ttccaccagc gatccaacgt cacactcact ctacgcaacc ttaaagggtg 961 ctgtcgccac caagtgcaga tccagccctt cttcagcagc tgcctcaatg actgcctcag 1021 acactccgcg actgtttcct gcccagaaat gccagacact ccagaaccaa ttccggacta 1081 catgcccctg tgggtgtact ggttcatcac gggcatctcc atcctgctgg tgggctccgt 1141 catcctgctc atcgtctgca tgacctggag gctagctggg cctggaagtg aaaaatacag 1201 tgatgacacc aaatacaccg atggcctgcc tgcggctgac ctgatccccc caccgctgaa 1261 gcccaggaag gtctggatca tctactcagc cgaccacccc ctctacgtgg acgtggtcct 1321 gaaattcgcc cagttcctgc tcaccgcctg cggcacggaa gtggccctgg acctgctgga 1381 agagcaggcc atctcggagg caggagtcat gacctgggtg ggccgtcaga agcaggagat 1441 ggtggagagc aactctaaga tcatcgtcct gtgctcccgc ggcacgcgcg ccaagtggca 1501 ggcgctcctg ggccgggggg cgcctgtgcg gctgcgctgc gaccacggaa agcccgtggg 1561 ggacctgttc actgcagcca tgaacatgat cctcccggac ttcaagaggc cagcctgctt 1621 cggcacctac gtagtctgct acttcagcga ggtcagctgt gacggcgacg tccccgacct 1681 gttcggcgcg gcgccgcggt acccgctcat ggacaggttc gaggaggtgt acttccgcat 1741 ccaggacctg gagatgttcc agccgggccg catgcaccgc gtaggggagc tgtcggggga 1801 caactacctg cggagcccgg gcggcaggca gctccgcgcc gccctggaca ggttccggga 1861 ctggcaggtc cgctgtcccg actggttcga atgtgagaac ctctactcag cagatgacca 1921 ggatgccccg tccctggacg aagaggtgtt tgaggagcca ctgctgcctc cgggaaccgg 1981 catcgtgaag cgggcgcccc tggtgcgcga gcctggctcc caggcctgcc tggccataga 2041 cccgctggtc ggggaggaag gaggagcagc agtggcaaag ctggaacctc acctgcagcc 2101 ccggggtcag ccagcgccgc agcccctcca caccctggtg ctcgccgcag aggagggggc 2161 cctggtggcc gcggtggagc ctgggcccct ggctgacggt gccgcagtcc ggctggcact 2221 ggcgggggag ggcgaggcct gcccgctgct gggcagcccg ggcgctgggc gaaatagcgt 2281 cctcttcctc cccgtggacc ccgaggactc gccccttggc agcagcaccc ccatggcgtc 2341 tcctgacctc cttccagagg acgtgaggga gcacctcgaa ggcttgatgc tctcgctctt 2401 cgagcagagt ctgagctgcc aggcccaggg gggctgcagt agacccgcca tggtcctcac 2461 agacccacac acgccctacg aggaggagca gcggcagtca gtgcagtctg accagggcta 2521 catctccagg agctccccgc agccccccga gggactcacg gaaatggagg aagaggagga 2581 agaggagcag gacccaggga agccggccct gccactctct cccgaggacc tggagagcct 2641 gaggagcctc cagcggcagc tgcttttccg ccagctgcag aagaactcgg gctgggacac 2701 gatggggtca gagtcagagg ggcccagtgc atgagggcgg ctccccaggg accgcccaga 2761 tcccagcttt gagagaggag tgtgtgtgca cgtattcatc tgtgtgtaca tgtctgcatg 2821 tgtatatgtt cgtgtgtgaa atgtaggctt taaaatgtaa atgtctggat tttaatccca 2881 ggcatccctc ctaacttttc tttgtgcagc ggtctggtta tcgtctatcc ccaggggaat 2941 ccacacagcc cgctcccagg agctaatggt agagcgtcct tgaggctcca ttattcgttc 3001 attcagcatt tattgtgcac ctactatgtg gcgggcattt gggataccaa gataaattgc 3061 atgcggcatg gccccagcca tgaaggaact taaccgctag tgccgaggac acgttaaacg 3121 aacaggatgg gccgggcacg gtggctcacg cctgtaatcc cagcacactg ggaggccgag 3181 gcaggtggat cactctgagg tcaggagttt gagccagcct ggccaacatg gtgaaacccc 3241 atctccacta aaaatagaaa aattagccgg gcatggtgac acatgcctgt agtcctagct 3301 acttgggagg ctgaggcagg agaattgctt gaatctggga ggcagaggtt gcagtgagcc 3361 gagattgtgc cattgcactg cagcctggat gacagagcga gactctatct caaaaaaaaa 3421 aaaaaaaaa

IL-17RA está codificada por la siguiente secuencia de aminoácidos (número de acceso NCBI NM_14339 y SEQ ID NO: 14):

MGAARSPPSAVPGPLLGLLLLLLGYLAPGGASLRLLDHRALVCSQPGLNCTVKNSTCLDDSWIHPRNL TPSSPKDLQIQLHFAHTQQGDLFPVAHIEWTLQTDASILYLEGAELSVLQLNTNERLCVRFEFLSKLRHH HRRWRFTFSHFVVDPDQEYEVTVHHLPKPIPDGDPNHQSKNFLVPDCEHARMKVNPCMSSGSLWDP NITVETLEAHQLRVSFTLWNESTHYQILLTSFPHMENHSCFEHMHHIPAPRPEEFHQRSNVTLTLRNLKG CCRHQVQIQPFFSSCLNDCLRHSATVSCPEMPDTPEPIPDYMPLWVYWFITGISILLVGSVILLIVCMTWR LAGPGSEKYSDDTKYTDGLPAADLIPPPLKPRKVWIIYSADHPLYVDYVLKFAQFLLTACGTEVALDLL EEQAISEAGVMTWVGRQKQEMVESNSKIIVLCSRGTRAKWQALLGRGAPVRLRCDHGKPYGDLFTAA MNMILPDFKRPACFGTYVVCYFSEVSCDGDVPDLFGAAPRYPLMDRFEEVYFRIQDLEMFQPGRMHR VGELSGDNYLRSPGGRQLRALDRFRDWQVRCPDWFECENLYSADDQDAPSLDEEVFEEPLLPPGTGI VKRAPLVREPGSQACLAIDPLVGEEGGAAYAKLEPHLQPRGQPAPQPLHTLVLAAEEGALVAAVEPGP LADGAAVRLALAGEGEACPLLGSPGAGRNSVLFLPVDPEDSPLGSSTPMASPDLLPEDVREHLEGLMLS LFEQSLSCQAQGGCSRPAMYLTDPHTPYEEEQRQSVQSDQGYISRSSPQPPEGLTEMEEEEEEEQDPGK PALPLSPEDLESLRSLQRQLLFRQLQKNSGWDTMGSESEGPSA

IL-17RB está codificado por la siguiente secuencia de ARNm (número de acceso NCBI NM_018725 y SEQ ID NO: 15):

1 agcgtgcggg tggcctggat cccgcgcagt ggcccggcgA TGtcgctcgt gctgctaagc 61 ctggccgcgc tgtgcaggag cgccgtaccc cgagagccga ccgttcaatg tggctctgaa 121 actgggccat ctccagagtg gatgctacaa catgatctaa tccccggaga cttgagggac 181 ctccgagtag aacctgttac aactagtgtt gcaacagggg actattcaat tttgatgaat 241 gtaagctggg tactccgggc agatgccagc atccgcttgt tgaaggccac caagatttgt 301 gtgacgggca aaagcaactt ccagtcctac agctgtgtga ggtgcaatta cacagaggcc 361 ttccagactc agaccagacc ctctggtggt aaatggacat tttcctacat cggcttccct 421 gtagagctga acacagtcta tttcattggg gcccataata ttcctaatgc aaatatgaat 481 gaagatggcc cttccatgtc tgtgaatttc acctcaccag gctgcctaga ccacataatg 541 aaatataaaa aaaagtgtgt caaggccgga agcctgtggg atccgaacat cactgcttgt 601 aagaagaatg aggagacagt agaagtgaac ttcacaacca ctcccctggg aaacagatac 661 atggctctta tccaacacag cactatcatc gggttttctc aggtgtttga gccacaccag 721 aagaaacaaa cgcgagcttc agtggtgatt ccagtgactg gggatagtga aggtgctacg 781 gtgcagctga ctccatattt tcctacttgt ggcagcgact gcatccgaca taaaggaaca 841 gttgtgctct gcccacaaac aggcgtccct ttccctctgg ataacaacaa aagcaagccg 901 ggaggctggc tgcctctcct cctgctgtct ctgctggtgg ccacatgggt gctggtggca 961 gggatctatc taatgtggag gcacgaaagg atcaagaaga cttccttttc taccaccaca 1021 ctactgcccc ccattaaggt tcttgtggtt tacccatctg aaatatgttt ccatcacaca 1081 atttgttact tcactgaatt tcttcaaaac cattgcagaa gtgaggtcat ccttgaaaag 1141 tggcagaaaa agaaaatagc agagatgggt ccagtgcagt ggcttgccac tcaaaagaag 1201 gcagcagaca aagtcgtctt ccttctttcc aatgacgtca acagtgtgtg cgatggtacc 1261 tgtggcaaga gcgagggcag tcccagtgag aactctcaag acctcttccc ccttgccttt 1321 aaccttttct gcagtgatct aagaagccag attcatctgc acaaatacgt ggtggtctac 1381 tttagagaga ttgatacaaa agacgattac aatgctctca gtgtctgccc caagtaccac 1441 ctcatgaagg atgccactgc tttctgtgca gaacttctcc atgtcaagca gcaggtgtca 1501 gcaggaaaaa gatcacaagc ctgccacgat ggctgctgct ccttgtagcc cacccatgag 1561 aagcaagaga ccttaaaggc ttcctatccc accaattaca gggaaaaaac gtgtgatgat 1621 cctgaagctt actatgcagc ctacaaacag ccttagtaat taaaacattt tataccaata 1681 aaattttcaa atattgctaa ctaatgtagc attaactaac gattggaaac tacatttaca 1741 acttcaaagc tgttttatac atagaaatca attacagttt taattgaaaa ctataaccat 1801 tttgataatg caacaataaa gcatcttcag. ccaaacatct agtcttccat agaccatgca 1861 ttgcagtgta cccagaactg tttagctaat attctatgtt taattaatga atactaactc 1921 taagaacccc tcactgattc actcaatagc atcttaagtg aaaaaccttc tattacatgc 1981 aaaaaatcat tgtttttaag ataacaaaag taggataaa acaagctgaa cccactttta 2041 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aa

IL-17RB está codificada por la siguiente secuencia de aminoácidos (número de acceso NCBI NM_018725 y SEQ ID NO: 16):

MSLVLLSLAALCRSAVPREPTVQCGSETGPSPEWMLQHDLIPGDLRDLRYEPVTTSVATGDYSILMNYS WYLRADASIRLLKATKICVTGKSNFQSYSCVRCNYTEAFQTQTRPSGGKWTFSYIGFPVELNTYYFIGA HNIPNANMNEDGPSMSVNFTSPGCLDHIMKYKKKCYKAGSLWDPNITACKKNEETVEVNFTTPLGN RYMALIQHSTIIGFSQYFEPHQKKQTRASVYIPYTGDSEGATYQLTPYFPTCGSDCIRHKGTVYLCPQTG VPFPLDNNKSKPGGWLPLLLLSLLVATWVLVAGIYLMWRHERIKKTSFSTTTLLPPIKVLVVYPSEICFH HTICYFTEFLQNHCRSEVILEKWQKKKIAEMGPVQWLATQKKAADKYYFLLSNDYNSVCDGTCGKSE GSPSENSQDLFPLAFNLFCSDLRSQIHLHKYVYVYFREIDTKDDYNALSVCPKYHLMKDATAFCAELLH VKQQVSAGKRSQACHDGCCSL

IL-17RC, variante de transcripción 1, está codificada por la siguiente secuencia de ARNm (número de acceso NCBI NM_153461 y SEQ ID NO: 17):

1 aaaacgaaag cactccgtgc tggaagtagg aggagagtca ggactcccag gacagagagt 61 gcacaaacta cccagcacag ccccctccgc cccctctgga ggctgaagag ggattccagc 121 ccctgccacc cacagacacg ggctgactgg ggtgtctgcc ccccttgggg gggggcagca 181 cagggcctca ggcctgggtg ccacctggca cctagaagAT Gcctgtgccc tggttcttgc 241 tgtccttggc actgggccga agcccagtgg tcctttctct ggagaggctt gtggggcctc 301 aggacgctac ccactgctct ccggtgagtc tggaaccctg gggagacgag gaaaggctca 361 gggttcagtt tttggctcag caaagcctta gcctggctcc tgtcactgct gccactgcca 421 gaactgccct gtctggtctg tctggtgctg atggtagaag agaagaacgg ggaaggggca 481 agagctgggt ctgtctttct ctgggagggt ctgggaatac ggagccccag aaaaagggcc 541 tctcctgccg cctctgggac agtgacatac tctgcctgcc tggggacatc gtgcctgctc 601 cgggccccgt gctggcgcct acgcacctgc agacagagct ggtgctgagg tgccagaagg 661 agaccgactg tgacctctgt ctgcgtgtgg ctgtccactt ggccgtgcat gggcactggg 721 aagagcctga agatgaggaa aagtttggag gagcagctga ctcaggggtg gaggagccta 781 ggaatgcctc tctccaggcc caagtcgtgc tctccttcca ggcctaccct actgcccgct 841 gcgtcctgct ggaggtgcaa gtgcctgctg cccttgtgca gtttggtcag tctgtgggct 901 ctgtggtata tgactgcttc gaggctgccc tagggagtga ggtacgaatc tggtcctata 961 ctcagcccag gtacgagaag gaactcaacc acacacagca gctgcctgac tgcagggggc 1021 tcgaagtctg gaacagcatc ccgagctgct gggccctgcc ctggctcaac gtgtcagcag 1081 atggtgacaa cgtgcatctg gttctgaatg tctctgagga gcagcacttc ggcctctccc 1141 tgtactggaa tcaggtccag ggccccccaa aaccccggtg gcacaaaaac ctgactggac 1201 cgcagatcat taccttgaac cacacagacc tggttccctg cctctgtatt caggtgtggc 1261 ctctggaacc tgactccgtt aggacgaaca tctgcccctt cagggaggac ccccgcgcac 1321 accagaacct ctggcaagcc gcccgactgc gactgctgac cctgcagagc tggctgctgg 1381 acgcaccgtg ctcgctgccc gcagaagcgg cactgtgctg gcgggctccg ggtggggacc 1441 cctgccagcc actggtccca ccgctttcct gggagaacgt cactgtggac aaggttctcg 1501 agttcccatt gctgaaaggc caccctaacc tctgtgttca ggtgaacagc tcggagaagc 1561 tgcagctgca ggagtgcttg tgggctgact ccctggggcc tctcaaagac gatgtgctac 1621 tgttggagac acgaggcccc caggacaaca gatccctctg tgccttggaa cccagtggct 1681 gtacttcact acccagcaaa gcctccacga gggcagctcg ccttggagag tacttactac 1741 aagacctgca gtcaggccag tgtctgcagc tatgggacga tgacttggga gcgctatggg 1801 cctgccccat ggacaaatac atccacaagc gctgggccct cgtgtggctg gcctgcctac 1861 tctttgccgc tgcgctttcc ctcatcctcc ttctcaaaaa ggatcacgcg aaagggtggc 1921 tgaggctctt gaaacaggac gtccgctcgg gggcggccgc caggggccgc gcggctctgc 1981 tcctctactc agccgatgac tcgggtttcg agcgcctggt gggcgccctg gcgtcggccc 2041 tgtgccagct gccgctgcgc gtggccgtag acctgtggag ccgtcgtgaa ctgagcgcgc 2101 aggggcccgt ggcttggttt cacgcgcagc ggcgccagac cctgcaggag ggcggcgtgg 2161 tggtcttgct cttctctccc ggtgcggtgg cgctgtgcag cgagtggcta caggatgggg 2221 tgtccgggcc cggggcgcac ggcccgcacg acgccttccg cgcctcgctc agctgcgtgc 2281 tgcccgactt cttgcagggc cgggcgcccg gcagctacgt gggggcctgc ttcgacaggc 2341 tgctccaccc ggacgccgta cccgcccttt tccgcaccgt gcccgtcttc acactgccct 2401 cccaactgcc agacttcctg ggggccctgc agcagcctcg cgccccgcgt tccgggcggc 2461 tccaagagag agcggagcaa gtgtcccggg cccttcagcc agccctggat agctacttcc 2521 atcccccggg gactcccgcg ccgggacgcg gggtgggacc aggggcggga cctggggcgg 2581 gggacgggac ttaaataaag gcagacgctg tttttctacc catgtggccc aaaaaaaaaa 2641 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa a

IL-17RC, variante de transcripción 1, está codificada por la siguiente secuencia de aminoácidos (número de acceso NCBI NM_ 153461 y SEQ ID NO: 18):

MPVPWFLLSLALGRSPVVLSLERLVGPQDATHCSPVSLEPWGDEERLRVQFLAQQSLSLAPVTAATAR TALSGLSGADGRREERGRGKSWVCLSLGGSGNTEPQKKGLSCRLWDSDILCLPGDIVPAPGPVLAPTHL QTELVLRCQKETDCDLCLRVAVHLAVHGHWEEPEDEEKFGGAADSGVEEPRNASLQAQVVLSFQAYP TARCVLLEYQVPAALVQFGQSVGSVYYDCFEAALGSEVRIWSYTQPRYEKELNHTQQLPDCRGLEVW NSIPSCWALPWLNVSADGDNVHLVLNVSEEQHFGLSLYWNQVQGPPKPRWHKNLTGPQIITLNHTDL VPCLCIQYWPLEPDSVRTNICPFREDPRAHQNLWQAARLRLLTLQSWLLDAPCSLPAEAALCWRAPGG DPCQPLVPPLSWENVTVDKVLEFPLLKGHPNLCVQYNSSEKLQLQECLWADSLGPLKDDYLLLETRGP QDNRSLCALEPSGCTSLPSKASTRAARLGEYLLQDLQSGQCLQLWDDDLGALWACPMDKYIHKRWAL VWLACLLFAAALSLILLLKKDHAKGWLRLLKQDVRSGAAARGRAALLLYSADDSGFERLVGALASAL CQLPLRVAVDLWSRRELSAQGPVAWFHAQRRQTLQEGGVVVLLFSPGAVALCSEWLQDGVSGPGAH GPHDAFRASLSCYLPDFLQGRAPGSYVGACFDRLLHPDAYPAIXRTVPYFTLPSQLPDFLGALQQPRAP RSGRLQERAEQVSRALQPALDSYFHPPGTPAPGRGVGPGAGPGAGDGT

IL-17RC, variante de transcripción 2, está codificada por la siguiente secuencia de ARNm (número de acceso NCBI NM_153460 y SEQ ID NO: 19):

1 aaaacgaaag cactccgtgc tggaagtagg aggagagtca ggactcccag gacagagagt 61 gcacaaacta cccagcacag ccccctccgc cccctctgga ggctgaagag ggattccagc 121 ccctgccacc cacagacacg ggctgactgg ggtgtctgcc ccccttgggg gggggcagca 181 cagggcctca ggcctgggtg ccacctggca cctagaagAT Gcctgtgccc tggttcttgc 241 tgtccttggc actgggccga agcccagtgg tcctttctct ggagaggctt gtggggcctc 301 aggacgctac ccactgctct ccgggcctct cctgccgcct ctgggacagt gacatactct 361 gcctgcctgg ggacatcgtg cctgctccgg gccccgtgct ggcgcctacg cacctgcaga 421 cagagctggt gctgaggtgc cagaaggaga ccgactgtga cctctgtctg cgtgtggctg 481 tccacttggc cgtgcatggg cactgggaag agcctgaaga tgaggaaaag tttggaggag 541 cagctgactc aggggtggag gagcctagga atgcctctct ccaggcccaa gtcgtgctct 601 ccttccaggc ctaccctact gcccgctgcg tcctgctgga ggtgcaagtg cctgctgccc 661 ttgtgcagtt tggtcagtct gtgggctctg tggtatatga ctgcttcgag gctgccctag 721 ggagtgaggt acgaatctgg tcctatactc agcccaggta cgagaaggaa ctcaaccaca 781 cacagcagct gcctgactgc agggggctcg aagtctggaa cagcatcccg agctgctggg 841 ccctgccctg gctcaacgtg tcagcagatg gtgacaacgt gcatctggtt ctgaatgtct 901 ctgaggagca gcacttcggc ctctccctgt actggaatca ggtccagggc cccccaaaac 961 cccggtggca caaaaacctg actggaccgc agatcattac cttgaaccac acagacctgg 1021 ttccctgcct ctgtattcag gtgtggcctc tggaacctga ctccgttagg acgaacatct 1081 gccccttcag ggaggacccc cgcgcacacc agaacctctg gcaagccgcc cgactgcgac 1141 tgctgaccct gcagagctgg ctgctggacg caccgtgctc gctgcccgca gaagcggcac 1201 tgtgctggcg ggctccgggt ggggacccct gccagccact ggtcccaccg ctttcctggg 1261 agaacgtcac tgtggacaag gttctcgagt tcccattgct gaaaggccac cctaacctct 1321 gtgttcaggt gaacagctcg gagaagctgc agctgcagga gtgcttgtgg gctgactccc 1381 tggggcctct caaagacgat gtgctactgt tggagacacg aggcccccag gacaacagat 1441 ccctctgtgc cttggaaccc agtggctgta cttcactacc cagcaaagcc tccacgaggg 1501 cagctcgcct tggagagtac ttactacaag acctgcagtc aggccagtgt ctgcagctat 1561 gggacgatga cttgggagcg ctatgggcct gccccatgga caaatacatc cacaagcgct 1621 gggccctcgt gtggctggcc tgcctactct ttgccgctgc gctttccctc atcctccttc 1681 tcaaaaagga tcacgcgaaa gggtggctga ggctcttgaa acaggacgtc cgctcggggg 1741 cggccgccag gggccgcgcg gctctgctcc tctactcagc cgatgactcg ggtttcgagc 1801 gcctggtggg cgccctggcg tcggccctgt gccagctgcc gctgcgcgtg gccgtagacc 1861 tgtggagccg tcgtgaactg agcgcgcagg ggcccgtggc ttggtttcac gcgcagcggc 1921 gccagaccct gcaggagggc ggcgtggtgg tcttgctctt ctctcccggt gcggtggcgc 1981 tgtgcagcga gtggctacag gatggggtgt ccgggcccgg ggcgcacggc ccgcacgacg 2041 ccttccgcgc ctcgctcagc tgcgtgctgc ccgacttctt gcagggccgg gcgcccggca 2101 gctacgtggg ggcctgcttc gacaggctgc tccacccgga cgccgtaccc gcccttttcc 2161 gcaccgtgcc cgtcttcaca ctgccctccc aactgccaga cttcctgggg gccctgcagc 2221 agcctcgcgc cccgcgttcc gggcggctcc aagagagagc ggagcaagtg tcccgggccc 2281 ttcagccagc cctggatagc tacttccatc ccccggggac tcccgcgccg ggacgcgggg 2341 tgggaccagg ggcgggacct ggggcggggg acgggactta aataaaggca gacgctgttt 2401 ttctacccat gtggcccaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2461 aaaaaaaaaa aaaaaaaa

IL-17RC, variante de transcripción 2, está codificada por la siguiente secuencia de aminoácidos (número de acceso NCBI NM_153460 y SEQ ID NO: 20):

MPVPWFLLSLALGRSPVVLSLERLVGPQDATHCSPGLSCRLWDSDILCLPGDIVPAPGPVLAPTHLQTEL VLRCQKETDCDLCLRVAVHLAVHGHWEEPEDEEKFGGAADSGVEEPRNASLQAQYYLSFQAYPTARC VLLEVQVPAALVQFGQSVGSVVYDCFEAALGSEVRIWSYTQPRYEKELNHTQQLPDCRGLEVWNSIPS CWALPWLNVSADGDNVHLVLNVSEEQHFGLSLYWNQVQGPPKPRWHKNLTGPQIITLNHTDLVPCLC IQVWPLEPDSVRTNICPFREDPRAHQNLWQAARLRLLTLQSWLLDAPCSLPAEAALCWRAPGGDPCQP LVPPLSWENVTVDKVLEFPLLKGHPNLCVQVNSSEKLQLQECLWADSLGPLKDDVLLLETRGPQDNRS LCALEPSGCTSLPSKASTRAARLGEYLLQDLQSGQCLQLWDDDLGALWACPMDKYIHKRWALVWLA CLLFAAALSLILLLKKDHAKGWLRLLKQDVRSGAAARGRAALLLYSADDSGFERLVGALASALCQLPL RVAVDLWSRRELSAQGPVAWFHAQRRQTLQEGGVVLLFSPGAVALCSEWLQDGVSGPGAHGPHDA FRASLSCVLPDFLQGRAPGSYVGACFDRLLHPDAVPALFRTVPVFTLPSQLPDFLGALQQPRAPRSGRL QERAEQVSRALQPALDSYFHPPGTPAPGRGVGPGAGPGAGDGT

IL-17RC, variante de transcripción 3, está codificada por la siguiente secuencia de ARNm (número de acceso NCBI NM_032732 y SEQ ID NO: 21):

1 aaaacgaaag cactccgtgc tggaagtagg aggagagtca ggactcccag gacagagagt 61 gcacaaacta cccagcacag ccccctccgc cccctctgga ggctgaagag ggattccagc 121 ccctgccacc cacagacacg ggctgactgg ggtgtctgcc ccccttgggg gggggcagca 181 cagggcctca ggcctgggtg ccacctggca cctagaagAT Gcctgtgccc tggttcttgc 241 tgtccttggc actgggccga agcccagtgg tcctttctct ggagaggctt gtggggcctc 301 aggacgctac ccactgctct ccgggcctct cctgccgcct ctgggacagt gacatactct 361 gcctgcctgg ggacatcgtg cctgctccgg gccccgtgct ggcgcctacg cacctgcaga 421 cagagctggt gctgaggtgc cagaaggaga ccgactgtga cctctgtctg cgtgtggctg 481 tccacttggc cgtgcatggg cactgggaag agcctgaaga tgaggaaaag tttggaggag 541 cagctgactc aggggtggag gagcctagga atgcctctct ccaggcccaa gtcgtgctct 601 ccttccaggc ctaccctact gcccgctgcg tcctgctgga ggtgcaagtg cctgctgccc 661 ttgtgcagtt tggtcagtct gtgggctctg tggtatatga ctgcttcgag gctgccctag 721 ggagtgaggt acgaatctgg tcctatactc agcccaggta cgagaaggaa ctcaaccaca 781 cacagcagct gcctgccctg ccctggctca acgtgtcagc agatggtgac aacgtgcatc 841 tggttctgaa tgtctctgag gagcagcact tcggcctctc cctgtactgg aatcaggtcc 901 agggcccccc aaaaccccgg tggcacaaaa acctgactgg accgcagatc attackttga 961 accacacaga cctggttccc tgcctctgta ttcaggtgtg gcctctggaa cctgactccg 1021 ttaggacgaa catctgcccc ttcagggagg acccccgcgc acaccagaac ctctggcaag 1081 ccgcccgact gcgactgctg accctgcaga gctggctgct ggacgcaccg tgctcgctgc 1141 ccgcagaagc ggcactgtgc tggcgggctc cgggtgggga cccctgccag ccactggtcc 1201 caccgctttc ctgggagaac gtcactgtgg acaaggttct cgagttccca ttgctgaaag 1261 gccaccctaa cctctgtgtt caggtgaaca gctcggagaa gctgcagctg caggagtgct 1321 tgtgggctga ctccctgggg cctctcaaag acgatgtgct actgttggag acacgaggcc 1381 cccaggacaa cagatccctc tgtgccttgg aacccagtgg ctgtacttca ctacccagca 1441 aagcctccac gagggcagct cgccttggag agtacttact acaagacctg cagtcaggcc 1501 agtgtctgca gctatgggac gatgacttgg gagcgctatg ggcctgcccc atggacaaat 1561 acatccacaa gcgctgggcc ctcgtgtggc tggcctgcct actctttgcc gctgcgcttt 1621 ccctcatcct ccttctcaaa aaggatcacg cgaaagggtg gctgaggctc ttgaaacagg 1681 acgtccgctc gggggcggcc gccaggggcc gcgcggctct gctcctctac tcagccgatg 1741 actcgggttt cgagcgcctg gtgggcgccc tggcgtcggc cctgtgccag ctgccgctgc 1801 gcgtggccgt agacctgtgg agccgtcgtg aactgagcgc gcaggggccc gtggcttggt 1861 ttcacgcgca gcggcgccag accctgcagg agggcggcgt ggtggtcttg ctcttctctc 1921 ccggtgcggt ggcgctgtgc agcgagtggc tacaggatgg ggtgtccggg cccggggcgc 1981 acggcccgca cgacgccttc cgcgcctcgc tcagctgcgt gctgcccgac ttcttgcagg 2041 gccgggcgcc cggcagctac gtgggggcct gcttcgacag gctgctccac ccggacgccg 2101 tacccgccct tttccgcacc gtgcccgtct tcacactgcc ctcccaactg ccagacttcc 2161 tgggggccct gcagcagcct cgcgccccgc gttccgggcg gctccaagag agagcggagc 2221 aagtgtcccg ggcccttcag ccagccctgg atagctactt ccatcccccg gggactcccg 2281 cgccgggacg cggggtggga ccaggggcgg gacctggggc gggggacggg acttaaataa 2341 aggcagacgc tgtttttcta cccatgtggc ccaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2401 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaa

IL-17RC, variante de transcripción 3, está codificada por la siguiente secuencia de aminoácidos (número de acceso NCBI NM_032732 y SEQ ID NO: 22):

MPVPWFLLSLALGRSPVVLSLERLVGPQDATHCSPGLSCRLWDSDILCLPGDIVPAPGPVLAPTHLQTEL VLRCQKETDCDLCLRVAVHLAVHGHWEEPEDEEKFGGAADSGVEEPRNASLQAQVVLSFQAYPTARC VLLEVQVPAALVQFGQSVGSVVYDCFEAALGSEVRIWSYTQPRYEKELNHTQQLPALPWLNVSADGD NVHLVLNVSEEQHFGLSLYWNQVQGPPKPRWHKNLTGPQIITLNHTDLVPCLCIQVWPLEPDSVRTNIC PFREDPRAHQNLWQAARLRLLTLQSWLLDAPCSLPAEAALCWRAPGGDPCQPLVPPLSWENVTVDKV LEFPLLKGHPNLCVQVNSSEKLQLQECLWADSLGPLKDDVLLLETRGPQDNRSLCALEPSGCTSLPSKA STRAARLGEYLLQDLQSGQCLQLWDDDLGALWACPMDKYIHKRWALVWLACLLFAAALSLILLLKK DHAKGWLRLLKQDVRSGAAARGRAALLLYSADDSGFERLVGALASALCQLPLRVAVDLWSRRELSA QGPVAWFHAQRRQTLQEGGVVVLLFSPGAVALCSEWLQDGVSGPGAHGPHDAFRASLSCVLPDFLQG RAPGSYVGACFDRLLHPDAVPALFRTVPVFTLPSQLPDFLGALQQPRAPRSGRLQERAEQVSRALQPAL DSYFHPPGTPAPGRGVGPGAGPGAGDGT

IL-17RD, transcripción 1, está codificada por la siguiente secuencia de ARNm (número de acceso NCBI NM_001080973 y SEQ ID NO: 23):

1 gcggccgccg cggccaccgc ccactcgggg ctggccagcg gcgggcggcc ggggcgcaga 61 gaacggcctg gctgggcgag cgcacggccA TGgccccgtg gctgcagctc tgctccgtct 121 tctttacggt caacgcctgc ctcaacggct cgcagctggc tgtggccgct ggcgggtccg 181 gccgcgcgcg gggcgccgac acctgtggct ggaggggagt ggggccagcc agcagaaaca 241 gtgggctgta caacatcacc ttcaaatatg acaattgtac cacctacttg aatccagtgg 301 ggaagcatgt gattgctgac gcccagaata tcaccatcag ccagtatgct tgccatgacc 361 aagtggcagt caccattctt tggtccccag gggccctcgg catcgaattc ctgaaaggat 421 ttcgggtaat actggaggag ctgaagtcgg agggaagaca gtgccaacaa ctgattctaa 481 aggatccgaa gcagctcaac agtagcttca aaagaactgg aatggaatct caacctttcc 541 tgaatatgaa atttgaaacg gattatttcg taaaggttgt cccttttcct tccattaaaa 601 acgaaagcaa ttaccaccct ttcttcttta gaacccgagc ctgtgacctg ttgttacagc 661 cggacaatct agcttgtaaa cccttctgga agcctcggaa cctgaacatc agccagcatg 721 gctcggacat gcaggtgtcc ttcgaccatg caccgcacaa cttcggcttc cgtttcttct 781 atcttcacta caagctcaag cacgaaggac ctttcaagcg aaagacctgt aagcaggagc 841 aaactacaga gacgaccagc tgcctccttc aaaatgtttc tccaggggat tatataattg 901 agctggtgga tgacactaac acaacaagaa aagtgatgca ttatgcctta aagccagtgc 961 actccccgtg ggccgggccc atcagagccg tggccatcac agtgccactg gtagtcatat 1021 cggcattcgc gacgctcttc actgtgatgt gccgcaagaa gcaacaagaa aatatatatt 1081 cacatttaga tgaagagagc tctgagtctt ccacatacac tgcagcactc ccaagagaga 1141 ggctccggcc gcggccgaag gtctttctct gctattccag taaagatggc cagaatcaca 1201 tgaatgtcgt ccagtgtttc gcctacttcc tccaggactt ctgtggctgt gaggtggctc 1261 tggacctgtg ggaagacttc agcctctgta gagaagggca gagagaatgg gtcatccaga 1321 agatccacga gtcccagttc atcattgtgg tttgttccaa aggtatgaag tactttgtgg 1381 aaaagaagaa ctacaaacac aaaggaggtg gccgaggctc ggggaaagga gagctcttcc 1441 tggtggcggt gtcagccatt gccgaaaagc tccgccaggc caagcagagt tcgtccgcgg 1501 cgctcagcaa gtttatcgcc gtctactttg attattcctg cgagggagac gtccccggta 1561 tcctagacct gagtaccaag tacagactca tggacaatct tcctcagctc tgttcccact 1621 tgcactcccg agaccacggc ctccaggagc cggggcagca cacgcgacag ggcagcagaa 1681 ggaactactt ccggagcaag tcaggccggt ccctatacgt cgccatttgc aacatgcacc 1741 agtttattga cgaggagccc gactggttcg aaaagcagtt cgttcccttc catcctcctc 1801 cactgcgcta ccgggagcca gtcttggaga aatttgattc gggcttggtt ttaaatgatg 1861 tcatgtgcaa accagggcct gagagtgact tctgcctaaa ggtagaggcg gctgttcttg 1921 gggcaaccgg accagccgac tcccagcacg agagtcagca tgggggcctg gaccaagacg 1981 gggaggcccg gcctgccctt gacggtagcg ccgccctgca acccctgctg cacacggtga 2041 aagccggcag cccctcggac atgccgcggg actcaggcat ctatgactcg tctgtgccct 2101 catccgagct gtctctgcca ctgatggaag gactctcgac ggaccagaca gaaacgtctt 2161 ccctgacgga gagcgtgtcc tcctcttcag gcctgggtga ggaggaacct cctgcccttc 2221 cttccaagct cctctcttct gggtcatgca aagcagatct tggttgccgc agctacactg 2281 atgaactcca cgcggtcgcc cctttgtaac aaaacgaaag agtctaagca ttgccacttt 2341 agctgctgcc tccctctgat tccccagctc atctccctgg ttgcatggcc cacttggagc 2401 tgaggtctca tacaaggata tttggagtga aatgctggcc agtacttgtt ctcccttgcc 2461 ccaacccttt accggatatc ttgacaaact ctccaatttt ctaaaatgat atggagctct 2521 gaaaggcatg tccataaggt ctgacaacag cttgccaaat ttggttagtc cttggatcag 2581 agcctgttgt gggaggtagg gaggaaatat gtaaagaaaa acaggaagat acctgcacta 2641 atcattcaga cttcattgag ctctgcaaac tttgcctgtt tgctattggc taccttgatt 2701 tgaaatgctt tgtgaaaaaa ggcactttta acatcatagc cacagaaatc aagtgccagt 2761 ctatctggaa tccatgttgt attgcagata atgttctcat ttatttttga tgtagaattt 2821 acattgccat gggtgttaaa taagctttga gtcaaaagtc aagaaagtga ctgaatatac 2881 agtcaccttt tatgaaatga gtctctgtgt tactgggtgg catgactgat tgaggtgaag 2941 ctcacggggc caggctgacc gtcttgaccg ttccacttga gataggttgg tcatcgtgca 3001 gaaggcccca ggacctcagc acacacagcc tcctcttggt ctgagtaggc atcatgtggg 3061 ggccagatct gcctgctgtt tccatgggtt acatttactg tgctgtatct cagatgttgg 3121 tgtctggaag tttattctta agagactgct acccagctgg tctgtattat tggaagttgc 3181 agttcgtgct ttggttggcc ttctggtcta aagctgtgtc ctgaatatta 3241 ttcactgaaa tacagcagtg tgtggaggtg atggccagtt aatctgctga 3301 actaatgaca aacctctttt taagatggta gaatggaggt gatagtcaca 3361 ttccattttt atgaatgact ttctacagag tttctatttc taaagaaaaa 3421 acatcccatc tgatgattag catgtgtgta atgaatgctg tcttggtctc 3481 acccttctcc ctgtgcctta gagcaggtgt gtacatctct cactaccttt 3541 ctgttagatt ttggcacccg ttttctcagc attcagccca gggaatgtgg 3601 ttcgtcagat aagaccaaca tgaaggggta tgttgagaaa catcctgagg 3661 ggtgggatgg ggcaggactt tcccttccaa gcacatgcat ggcaggtggg 3721 cttgcacccc tgctggaaag aaaaggtttg tgtatatttc tgatgcaaat 3781 ctgctctgta aaggcagctg gcagcttttt gggaaaagaa cgtgctcgtc 3841 catcaagttt cttgcagctg ctctgaggga gagacagtga gctgcaagac 3901 taacaacagg caactcagag aagagtcatt ttatgttgtt cctatggaat 3961 tgcagagctc ctacccacac atgactgccc cgccatttca tcctaggcat 4021 agattggtta gtccaaactt gctaacatac gaaaattcac ttggaacatg 4081 tcttattgag gccaagagat gtttcctgtc ccagaggaac cattaggagt 4141 gtattcagct ttgttcatga aataaggcat ctctgagaaa gtggccccag 4201 gaggactggg aggagaagca ttaactgagc tccaagggtg tgtgggcaga 4261 tgtgaactca ctccttaaga aaatggaaga gaaaaagaga gtgctagtta 4321 atgttttagt ttggatttag ggttttgata cttatgttga aatactaatg 4381 ataaaatcaa actcttaata taccgagtaa tgaaaccata gtgtgattgc 4441 attgagaagt ccaacttcct agttttgttt aattagtttc actttttcta 4501 tatgctagaa atgggaatcg ttgccctgca gattacggca aaacatctgt 4561 gctgcatttt ttgactcaga aattgtccca gacggtggat ataagatgaa 4621 acgttctgcc aagtcacagg cttttagata ttatggaaac aagaaatgga 4681 atctccatga gaggccttga tcctgagagt aaaaggcttg tgtagatagg 4741 tcctctagaa aagagaccag ggataagtcc aggtttccag gaaaaccaag 4801 gtagctgaag gtagagtgct agttgttcat cttaacttac caatgagcta 4861 ttagcatctg atgtcatcag ctttgccagg agagtgatca aggaggttaa 4921 aaggtgtgcc ttctcagaga ttggctacaa gcaacagaga ccacctcaac 4981 tcaacagact cagcccagcc atacaaggtg ccaaagctcc tccagagggc 5041 ctttgaggca attgatctcc agaaagagtc agaagtcatt ccagtccagg 5101 cagatggtga cccagccaga taatagtatc ttgagcaaat aatagtatct 5161 taagcaggaa gactgtcctt caaaaaatgt ggggttacat gattttcaga 5221 cagagttgag catcttttct tttaaaagaa ataaggggca agaggaccaa 5281 tgaggaaaaa tgacacaccc ttctcccaaa agaaagaaaa ctctctggcc 5341 aacactaatt tggctccctg aagaagagag aaaatattat ttctgtcttt 5401 aatgggcaat gccaatgtga aggttactag tcttttttat tttctattgg 5461 tactgctctt atttagcaga tcttatacct tcagtggtca ccagtatagc 5521 taaggaaaac agcagtgtga tgataaatgg taattaatat actttgtctg 5581 agggaatggt ggggactgtg gcaaactgaa gcgcccctgt tccacccaca 5641 ttccagtcga ctgtggccat gaagtacttc ctgatcttcc catttttcaa 5701 caatctggat ttttatatga aaaattctga ttttaaaaaa tattggcaac 5761 ttcaagtgaa tttagaccca gcagaagaca tggatggacc tgatttggtc 5821 cagtttgtta acctgtgctt tataagattt gaaggaaagg cattcatggt 5881 ggtgccacca gaaaatgctc ttgctaaatg cagccagtag ttagattgct 5941 gtctcccccg caaagaaatt tgacgtgatt ctgaatgcac tggacatgtc 6001 ctttacattt cacagtgtct taaaagaaag gcaagccagt tgttaatttc 6061 ttatgctctc tcaatttaaa aaatgctggg aacaatttca tttttttttt 6121 agtcttgctc tgttgcccag gctggagtgc agtggcgtga tctcggctca 6181 cacctcccgg gttcacgcca ttctcctgcc tcagcctcct gagtagctgg 6241 gcccaccacc acgcctggct aatttttttg tatttttagt agagacgggg 6301 ttagccagga tgatctcgat ctcctgacct ggtgatccgc ttgcctcggc 6361 gctgggatta caggcgtgag ccactgcgcc cggcctaaca atttcattta 6421 cctaaagggc tttgtttata gttttagctc ttggcataat ttttttcagg 6481 ttctgagcat aggccaagac atgattagga aagcaggcag ttgtagagag 6541 aacctcctag cgtccattag agccaggtat ttgcattatc ttccgtttta

6601 gaattgactg tgttttggag gtgtgaaaca gtatacagag aaaagctttt cctgatactg 6661 agatatcagt taggagtcca aatggggtgt tgggtcatcc ttgccatatc acctcctttc 6721 caggctcaga gtgaaaatag acaaaaggaa atctgactgc aagccagtgg ctttgattcc 6781 agtttcagag tttagggact aggagagagt ttagattatc tagcatattc tccccctggt 6841 gtcagacagg gctgtgcctg aattattcca gacatatggc tgtagatggt attctttatt 6901 ttataagaag gagattctgt aacctaccct gctgatcaga tagttctttg tatgtcttag 6961 agaaattcaa gccagcttcc ttttgttcgg cttgtagtgg agaaagaaca gctggtcacc 7021 ttccatgtat tcaaaaacca cagtgaagtc atccccctgg tgtttttatt tcagtgataa 7081 ataattccac ccacttaaac cattcttcat ggctcttgtt ttccaggggc ctaataattt 7141 tcactgctgt aatgtttctc agcttcacac ttagtttagt tgcccaaaca atgttggtgc 7201 cttactcaca ttggtgcctt gtgaagacga ggctcaggat ggggattatg gggaaattct 7261 tgcacaccca gctcctctta ccacttaaaa atataatggc actttcacaa aatgatatgt 7321 cacctatatt cattgagaat tatttgactg ccacattttt cccctgatga tagtcatcta 7381 tcataacttg tgtttgtttt cctcctgaga tcaaacactt ggtgcttatt cctgatgtat 7441 actctgagac cagctcttac cttctgagtg gcagctaccc ctccctccca attttagatc 7501 ctatttttac acatctctat agatatcacc tttatttcat gactcacaat attaaatggt 7561 acagacttca gtttaaccac tggtgtggta acagcagtag ttgctaagta ccaccttccc 7621 attgctgttt gagggctaat ttgcaaagac atttgaatct cccagtgaag atgtctgggg 7681 aattttggcc agttgtcttc cctcttgccc ttttgttctt taaaattcag cttggaccat 7741 agacacctcc aggatcttgt ttatgttctg ctctcaattg accaagcact gcgttttgca 7801 caatcagaag tctcacaaaa gcaaacagtt atgactgcat atctgatgtt tatatcctat 7861 aaaatttcag gaagattcag agtcaatctt ctatttgtac atgatgtaga caaaattagc 7921 tgctccaatt gttagacaaa aaattgccat tggattacac taatgtgctc atctgttgtt 7981 ttaaaagttt ggtatcaggc ggggcacggt ggctcacgcc tgtaatccca gcattttggg 8041 aggccaaggt gggcggatca cctgaggtcc agagttcaag accagcctga ccaacatggt 8101 gaaaccctgt ctctactaaa aatacaaaat taatcaggcg tggttgtgtg tgcctgtaat 8161 cccagctact cgagaggctg aggcaggaga atcgcttgaa tccgggaggc agaggttgca 8221 gtgagctgag atcacgccat tgcactctag cctgggcaac aagagcgaaa ctccgtctca 8281 acaacaacaa caaaaagttt ggtatgtttc tctcaagaaa aaagcatggt gagtccagac 8341 agcagcaaaa gcttttgtga aaaccaattg tgttcatcta gatagtaagt aactcctatt 8401 tttactgtta attttttaaa agagaatttt tccctgtgga aactccctgt tagtacgtcc 8461 taggggagaa agcctgtgga atatggtggt tattgatggc gttgcctttg tttcatcttt 8521 gagtttgccc tttgtgggat ctagtgggat aatgagcact gacagaactc ttaacagcgt 8581 gctgtatttt tgacattgaa aatgttaatg acttgatttg tacataactc tgtaactagg 8641 tgaaagtaga tcacagctga catttacaaa atgtttttgt accttagaat ttctgcatta 8701 aataaaatgt tttgttttaa

IL-17RD, transcripción 1, está codificada por la siguiente secuencia de aminoácidos (número de acceso NCBI NM_001080973 y SEQ ID NO: 24):

MAPWLQLCSVFFTVNACLNGSQLAVAAGGSGRARGADTCGWRGVGPASRNSGLYNITFKYDNCTTY LNPVGKHVIADAQNITISQYACHDQVAVTILWSPGALGIEFLKGFRVILEELKSEGRQCQQLILKDPKQL NSSFKRTGMESQPFLNMKFETDYFVKVVPFPSIKNESNYHPFFFRTRACDLLLQPDNLACKPFWKPRNL NISQHGSDMQVSFDHAPHNFGFRFFYLHYKLKHEGPFKRKTCKQEQTTETTSCLLQNVSPGDYIIELVD DTNTTRKVMHYALKPVHSPWAGPIRAVAITVPLVVISAFATLFTVMCRKKQQENIYSHLDEESSTY IDIOMAPRERLRPRPKVFLCYSSKDGQNHMNVVQCFAYFLQDFCGCEVALDLWEDFSLCREGQREWVIQ KIHESQFIIVVCSKGMKYFVDKKNYKHKGGGRGSGKGELFLVAVSAIAEKLRQAKQSSSAALSKFIAVY FDYSCEGDVPGILDLSTKYRLMDNLPQLCSHLHSRDHGLQEPGQHTRQGSRRNYFRSKSGRSLYVAIC NMHQFIDEEPDWFEKQFVPFHPPPLRYREPVLEKFDSGLVLNDVMCKPGPESDFCLKVEAAVLGATGP

ADSQHESQHGGLDQDGEARPALDGSAALQPLLHTVKAGSPSDMPRDSGIYDSSVPSSELSLPLMEGLST DQTETSSLTESVSSSSGLGEEEPPALPSKLLSSGSCKADLGCRSYTDELHAVAPL

IL-17RD, transcripción 2, está codificada por la siguiente secuencia de ARNm (número de acceso NCBI NM_017563 y SEQ ID NO: 25, tenga en cuenta que esta secuencia contiene un codón de inicio alternativo desde la posición del nucleótido 208-210):

1 atccgctctt cttttcctcc gggaaaagaa acgggaagtg gccgtgggcc ggtgaattcc 61 gtgtagtggc caagctttgt tccaaagagg gggaggtggt gacagtctct tgcccactga 121 agcgtgccag acagagtgct aggcatgggg gcagaggtga atcagatgac agccacctct 181 caccacgagg agtggctgaa agtgtgaCTG gactacaggc aatcctggcc ttggcaggga 241 gtggggccag ccagcagaaa cagtgggctg tacaacatca ccttcaaata tgacaattgt 301 accacctact tgaatccagt ggggaagcat gtgattgctg acgcccagaa tatcaccatc 361 agccagtatg cttgccatga ccaagtggca gtcaccattc tttggtcccc aggggccctc 421 ggcatcgaat tcctgaaagg atttcgggta atactggagg agctgaagtc ggagggaaga 481 cagtgccaac aactgattct aaaggatccg aagcagctca acagtagctt caaaagaact 541 ggaatggaat ctcaaccttt cctgaatatg aaatttgaaa cggattattt cgtaaaggtt 601 gtcccttttc cttccattaa aaacgaaagc aattaccacc ctttcttctt tagaacccga 661 gcctgtgacc tgttgttaca gccggacaat ctagcttgta aacccttctg gaagcctcgg 721 aacctgaaca tcagccagca tggctcggac atgcaggtgt ccttcgacca tgcaccgcac 781 aacttcggct tccgtttctt ctatcttcac tacaagctca agcacgaagg acctttcaag 841 cgaaagacct gtaagcagga gcaaactaca gagacgacca gctgcctcct tcaaaatgtt 901 tctccagggg attatataat tgagctggtg gatgacacta acacaacaag aaaagtgatg 961 cattatgcct taaagccagt gcactccccg tgggccgggc ccatcagagc cgtggccatc 1021 acagtgccac tggtagtcat atcggcattc gcgacgctct tcactgtgat gtgccgcaag 1081 aagcaacaag aaaatatata ttcacattta gatgaagaga gctctgagtc ttccacatac 1141 actgcagcac tcccaagaga gaggctccgg ccgcggccga aggtctttct ctgctattcc 1201 agtaaagatg gccagaatca catgaatgtc gtccagtgtt tcgcctactt cctccaggac 1261 ttctgtggct gtgaggtggc tctggacctg tgggaagact tcagcctctg tagagaaggg 1321 cagagagaat gggtcatcca gaagatccac gagtcccagt tcatcattgt ggtttgttcc 1381 aaaggtatga agtactttgt ggacaagaag aactacaaac acaaaggagg tggccgaggc 1441 tcggggaaag gagagctctt cctggtggcg gtgtcagcca ttgccgaaaa gctccgccag 1501 gccaagcaga gttcgtccgc ggcgctcagc aagtttatcg ccgtctactt tgattattcc 1561 tgcgagggag acgtccccgg tatcctagac ctgagtacca agtacagact catggacaat 1621 cttcctcagc tctgttccca cttgcactcc cgagaccacg gcctccagga gccggggcag 1681 cacacgcgac agggcagcag aaggaactac ttccggagca agtcaggccg gtccctatac 1741 gtcgccattt gcaacatgca ccagtttatt gacgaggagc ccgactggtt cgaaaagcag 1801 ttcgttccct tccatcctcc tccactgcgc taccgggagc cagtcttgga gaaatttgat 1861 tcgggcttgg ttttaaatga tgtcatgtgc aaaccagggc ctgagagtga cttctgccta 1921 aaggtagagg cggctgttct tggggcaacc ggaccagccg actcccagca cgagagtcag 1981 catgggggcc tggaccaaga cggggaggcc cggcctgccc ttgacggtag cgccgccctg 2041 caacccctgc tgcacacggt gaaagccggc agcccctcgg acatgccgcg ggactcaggc 2101 atctatgact cgtctgtgcc ctcatccgag ctgtctctgc cactgatgga aggactctcg 2161 acggaccaga cagaaacgtc ttccctgacg gagagcgtgt cctcctcttc aggcctgggt 2221 gaggaggaac ctcctgccct tccttccaag ctcctctctt ctgggtcatg caaagcagat 2281 cttggttgcc gcagctacac tgatgaactc cacgcggtcg cccctttgta acaaaacgaa 2341 agagtctaag cattgccact ttagctgctg cctccctctg attccccagc tcatctccct 2401 ggttgcatgg cccacttgga gctgaggtct catacaagga tatttggagt gaaatgctgg 2461 ccagtacttg ttctcccttg ccccaaccct ttaccggata tcttgacaaa ctctccaatt 2521 ttctaaaatg atatggagct ctgaaaggca tgtccataag gtctgacaac agcttgccaa 2581 atttggttag tccttggatc agagcctgtt gtgggaggta gggaggaaat atgtaaagaa 2641 aaacaggaag atacctgcac taatcattca gacttcattg agctctgcaa actttgcctg 2701 tttgctattg gctaccttga tttgaaatgc tttgtgaaaa aaggcacttt taacatcata 2761 gccacagaaa tcaagtgcca gtctatctgg aatccatgtt gtattgcaga taatgttctc 2821 atttattttt gatgtagaat ttacattgcc atgggtgtta aataagcttt gagtcaaaag 2881 tcaagaaagt gactgaatat acagtcacct tttatgaaat gagtctctgt gttactgggt 2941 ggcatgactg attgaggtga agctcacggg gccaggctga ccgtcttgac cgttccactt 3001 gagataggtt ggtcatcgtg cagaaggccc caggacctca gcacacacag cctcctcttg 3061 gtctgagtag gcatcatgtg ggggccagat ctgcctgctg tttccatggg ttacatttac 3121 tgtgctgtat ctcagatgtt ggtgtctgga agtttattct taagagactg ctacccagct 3181 ggtctgtatt attggaagtt gcagttcgtg ctttggttgg ccttctggtc taaagctgtg 3241 tcctgaatat tagggatcac aattcactga aatacagcag tgtgtggagg tgatggccag 3301 ttaatctgct gaactggttt tgactaatga caaacctctt tttaagatgg tagaatggag 3361 gtgatagtca caaaagtaaa tgttccattt ttatgaatga ctttctacag agtttctatt 3421 tctaaagaaa aaacaattgt tcacatccca tctgatgatt agcatgtgtg taatgaatgc 3481 tgtcttggtc tcccctgtgg aaacccttct ccctgtgcct tagagcaggt 3541 ctcactacct ttctcatggg tgctgttaga ttttggcacc cgttttctca 3601 cagggaatgt ggttttcact tcttcgtcag ataagaccaa catgaagggg 3661 aacatcctga ggcaaggtgg gaggtgggat ggggcaggac tttcccttcc 3721 atggcaggtg gggaaagggg ggcttgcacc cctgctggaa agaaaaggtt 3781 tctgatgcaa atgtcatact cactgctctg taaaggcagc tggcagcttt 3841 aacgtgctcg tctgttctct ggcatcaagt ttcttgcagc tgctctgagg 3901 gagctgcaag actgcctccc cataacaaca ggcaactcag agaagagtca 3961 ttcctatgga atctggaatg agtgcagagc tcctacccac acatgactgc 4021 catcctaggc attctgtgaa ggagattggt tagtccaaac ttgctaacat 4081 acttggaaca tgatgagaga tttcttattg aggccaagag atgtttcctg 4141 mendicidad gtcgctttta gggtattcag ctttgttcat gaaataaggc 4201 aagtggcccc agggagagaa tggaggactg ggaggagaag cattaactga 4261 tgtgtgggca gagagcttgc tatgtgaact cactccttaa gaaaatggaa 4321 gagtgctagt taaaaaatcg ggatgtttta gtttggattt agggttttga 4381 gaaatactaa tgtttctgat caataaaatc aaactcttaa tataccgagt 4441 tagtgtgatt gcctcagaat aaattgagaa gtccaacttc ctagttttgt 4501 tcactttttc tactctcccc agtatgctag aaatgggaat cgttgccctg 4561 caaaacatct gttttaagca aagctgcatt ttttgactca gaaattgtcc 4621 atataagatg aaattcagaa aaacgttctg ccaagtcaca ggcttttaga 4681 acaagaaatg gaaaacagga tgatctccat gagaggcctt gatcctgaga 4741 tgtgtagata ggttagacaa cgtcctctag aaaagagacc agggataagt 4801 aggaaaacca agaagcctgc gggtagctga aggtagagtg ctagttgttc 4861 accaatgagc tacagaaagg acttagcatc tgatgtcatc agctttgcca 4921 caaggaggtt aaagctcagg taaaggtgtg ccttctcaga gattggctac 4981 gaccacctca acagagacca cctcaacaga ctcagcccag ccatacaagg 5041 cctccagagg gctgtcttgg gcctttgagg caattgatct ccagaaagag 5101 ttccagtcca ggcccaggta ttcagatggt gacccagcca gataatagta 5161 ataatagtat cttgagtgca aataagcagg aagactgtcc ttcaaaaaat 5221 atgattttca gagccttttt ttcagagttg agcatctttt cttttaaaag 5281 caagaggacc aattttattc cttgaggaaa aatgacacac ccttctccca 5341 aactctctgg ccccccaact tcaacactaa tttggctccc tgaagaagag 5401 atttctgtct ttattgaaga gaaatgggca atgccaatgt gaaggttact 5461 attttctatt ggtgaagact actactgctc ttatttagca gatcttatac 5521 caccagtata gcaggtgagg tataaggaaa acagcagtgt gatgataaat 5581 atactttgtc tgtgtcagca atagggaatg gtggggactg tggcaaactg 5641 gttccaccca cagtgggtaa ttttccagtc gactgtggcc atgaagtact 5701 cccatttttc aagaaaagct gacaatctgg atttttatat gaaaaattct 5761 aatattggca actaagttaa aattcaagtg aatttagacc cagcagaaga 5821 cctgatttgg tccactgact accagtttgt taacctgtgc tttataagat 5881 ggcattcatg gtaattacag acggtgccac cagaaaatgc tcttgctaaa 5941 agttagattg cttctttctc cagtctcccc cgcaaagaaa tttgacgtga 6001 actggacatg tcttgattgc gtctttacat ttcacagtgt cttaaaagaa 6061 gttgttaatt tcagaatcag atttatgctc tctcaattta aaaaatgctg 6121 catttttttt tttttgagat ggagtcttgc tctgttgccc aggctggagt 6181 gatctcggct cactgcaagc tccacctccc gggttcacgc cattctcctg 6241 ctgagtagct gggactacag gcgcccacca ccacgcctgg ctaatttttt 6301 gtagagacgg ggtttcactg tgttagccag gatgatctcg atctcctgac 6361 gcttgcctcg gcctcccaaa gtgctgggat tacaggcgtg agccactgcg 6421 caatttcatt taaactccac aacctaaagg gctttgttta tagttttagc 6481 atttttttca ggtggtgtgc aattctgagc ataggccaag acatgattag 6541 agttgtagag agtaaggcaa ggaacctcct agcgtccatt agagccaggt 6601 tcttccgttt taagtggtct gtgaattgac tgtgttttgg aggtgtgaaa 6661 agaaaagctt ttcctgatac tgagatatca gttaggagtc caaatggggt 6721 ccttgccata tcacctcctt tccaggctca gagtgaaaat agacaaaagg 6781 gcaagccagt ggctttgatt ccagtttcag agtttaggga ctaggagaga 6841 tctagcatat tctccccctg gtgtcagaca gggctgtgcc tgaattattc

6901 gctgtagatg gtattcttta ttttataaga aggagattct gtaacctacc ctgctgatca 6961 gatagttctt tgtatgtctt agagaaattc aagccagctt ccttttgttc ggcttgtagt 7021 ggagaaagaa cagctggtca ccttccatgt attcaaaaac cacagtgaag tcatccccct 7081 ggtgttttta tttcagtgat aaataattcc acccacttaa accattcttc atggctcttg 7141 ttttccaggg gcctaataat tttcactgct gtaatgtttc tcagcttcac acttagttta 7201 gttgcccaaa caatgttggt gccttactca cattggtgcc ttgtgaagac gaggctcagg 7261 atggggatta tggggaaatt cttgcacacc cagctcctct taccacttaa aaatataatg 7321 gcactttcac aaaatgatat gtcacctata ttcattgaga attatttgac tgccacattt 7381 ttcccctgat gatagtcatc tatcataact tgtgtttgtt ttcctcctga gatcaaacac 7441 ttggtgctta ttcctgatgt atactctgag accagctctt accttctgag tggcagctac 7501 ccctccctcc caattttaga tcctattttt acacatctct atagatatca cctttatttc 7561 atgactcaca atattaaatg gtacagactt cagtttaacc actggtgtgg taacagcagt 7621 agttgctaag taccaccttc ccattgctgt ttgagggcta atttgcaaag acatttgaat 7681 ctcccagtga agatgtctgg ggaattttgg ccagttgtct tccctcttgc ccttttgttc 7741 tttaaaattc agcttggacc atagacacct ccaggatctt gtttatgttc tgctctcaat 7801 tgaccaagca ctgcgttttg cacaatcaga agtctcacaa aagcaaacag ttatgactgc 7861 atatctgatg tttatatcct ataaaatttc aggaagattc agagtcaatc ttctatttgt 7921 acatgatgta gacaaaatta gctgctccaa ttgttagaca aaaaattgcc attggattac 7981 actaatgtgc tcatctgttg ttttaaaagt ttggtatcag gcggggcacg gtggctcacg 8041 cctgtaatcc cagcattttg ggaggccaag gtgggcggat cacctgaggt ccagagttca 8101 agaccagcct gaccaacatg gtgaaaccct gtctctacta aaaatacaaa attaatcagg 8161 cgtggttgtg tgtgcctgta atcccagcta ctcgagaggc tgaggcagga gaatcgcttg 8221 aatccgggag gcagaggttg cagtgagctg agatcacgcc attgcactct agcctgggca 8281 acaagagcga aactccgtct caacaacaac aacaaaaagt ttggtatgtt tctctcaaga 8341 aaaaagcatg gtgagtccag acagcagcaa aagcttttgt gaaaaccaat tgtgttcatc 8401 tagatagtaa gtaactccta tttttactgt taatttttta aaagagaatt tttccctgtg 8461 gaaactccct gttagtacgt cctaggggag aaagcctgtg gaatatggtg gttattgatg 8521 gcgttgcctt tgtttcatct ttgagtttgc cctttgtggg atctagtggg ataatgagca 8581 ctgacagaac tcttaacagc gtgctgtatt tttgacattg aaaatgttaa tgacttgatt 8 641 tgtacataac tctgtaacta ggtgaaagta gatcacagct gacatttaca aaatgttttt 8701 gtaccttaga atttctgcat taaataaaat gttttgtttt aa

IL-17RD, transcripción 2, está codificada por la siguiente secuencia de aminoácidos (número de acceso NCBI NM_017563 y SEQ ID NO: 26):

MDYRQSWPWQGVGPASRNSGLYNITFKYDNCTTYLNPVGKHVIADAQNITISQYACHDQVAVTILWS PGALGIEFLKGFRVILEELKSEGRQCQQLILKDPKQLNSSFKRTGMESQPFLNMKFETDYFVKVVPFPSI KNESNYHPFFFRTRACDLLLQPDNLACKPFWKPRNLNISQHGSDMQVSFDHAPHNFGFRFFYLHYKLK HEGPFKRKTCKQEQTTETTSCLLQNVSPGDYIIELVDDTNTTRKVMHYALKPVHSPWAGPIRAVAITVP LVVISAFATLFTVMCRKKQQENIYSHLDEESSESSTYTAALPRERLRPRPKVFLCYSSKDGQNHMNYYQ CFAYFLQDFCGCEVALDLWEDFSLCREGQREWVIQKIHESQFIIYVCSKGMKYFYDKKNYKHKGGGR GSGKGELFLVAVSAIAEKLRQAKQSSSAALSKFIAYYFDYSCEGDYPGILDLSTKYRLMDNLPQLCSHL HSRDHGLQEPGQHTRQGSRRNYFRSKSGRSLYVAICNMHQFIDEEPDWFEKQFVPFHPPPLRYREPVLE KFDSGLVLNDVMCKPGPESDFCLKVEAAVLGATGPADSQHESQHGGLDQDGEARPALDGSAALQPLL HTVKAGSPSDMPRDSGIYDSSVPSSELSLPLMEGLSTDQTETSSLTESVSSSSGLGEEEPPALPSKLLSSGS CKADLGCRSYTDELHAVAPL

IL-17RE, variante de transcripción 1, está codificada por la siguiente secuencia de ARNm (número de acceso NCBI NM_153480 y SEQ ID NO: 27):

1 cgagggctcc tgctggtact gtgttcgctg ctgcacagca aggccctgcc acccaccttc 61 aggccatgca gccatgttcc gggagcccta attgcacaga agcccATGgg gagctccaga 121 ctggcagccc tgctcctgcc tctcctcctc atagtcatcg acctctctga ctctgctggg 181 attggctttc gccacctgcc ccactggaac acccgctgtc ctctggcctc ccacacggat 241 gacagtttca ctggaagttc tgcctatatc ccttgccgca cctggtgggc cctcttctcc 301 acaaagcctt ggtgtgtgcg agtctggcac tgttcccgct gtttgtgcca gcatctgctg 361 tcaggtggct caggtcttca acggggcctc ttccacctcc tggtgcagaa atccaaaaag 421 tcttccacat tcaagttcta taggagacac aagatgccag cacctgctca gaggaagctg 481 ctgcctcgtc gtcacctgtc tgagaagagc catcacattt ccatcccctc cccagacatc 541 tcccacaagg gacttcgctc taaaaggacc caaccttcgg atccagagac atgggaaagt 601 cttcccagat tggactcaca aaggcatgga ggacccgagt tctcctttga tttgctgcct 661 gaggcccggg ctattcgggt gaccatatct tcaggccctg aggtcagcgt gcgtctttgt 721 caccagtggg cactggagtg tgaagagctg agcagtccct atgatgtcca gaaaattgtg 781 tctgggggcc acactgtaga gctgccttat gaattccttc tgccctgtct gtgcatagag 841 gcatcctacc tgcaagagga cactgtgagg cgcaaaaaat gtcccttcca gagctggcca 901 gaagcctatg gctcggactt ctggaagtca gtgcacttca ctgactacag ccagcacact 961 cagatggtca tggccctgac actccgctgc ccactgaagc tggaagctgc cctctgccag 1021 aggcacgact ggcataccct ttgcaaagac ctcccgaatg ccacagctcg agagtcagat 1081 gggtggtatg ttttggagaa ggtggacctg cacccccagc tctgcttcaa gttctctttt 1141 ggaaacagca gccatgttga atgcccccac cagactgggt ctctcacatc ctggaatgta 1201 agcatggata cccaagccca gcagctgatt cttcacttct cctcaagaat gcatgccacc 1261 ttcagtgctg cctggagcct cccaggcttg gggcaggaca ctttggtgcc ccccgtgtac 1321 actgtcagcc aggcccgggg ctcaagccca gtgtcactag acctcatcat tcccttcctg 1381 aggccagggt gctgtgtcct ggtgtggcgg tcagatgtcc agtttgcctg gaagcacctc 1441 ttgtgtccgg atgtctctta cagacacctg gggctcttga tcctggcact gctggccctc 1501 ctcaccctac tgggtgttgt tctggccctc acctgccggc gcccacagtc aggcccgggc 1561 ccagcgcggc cagtgctcct cctgcacgcg gcggactcgg aggcgcagcg gcgcctggtg 1621 ggagcgctgg ctgaactgct acgggcagcg ctgggcggcg ggcgcgacgt gatcgtggac 1681 ctgtgggagg ggaggcacgt ggcgcgcgtg ggcccgctgc cgtggctctg ggcggcgcgg 1741 acgcgcgtag cgcgggagca gggcactgtg ctgctgctgt ggagcggcgc cgaccttcgc 1801 ccggtcagcg gccccgaccc ccgcgccgcg cccctgctcg ccctgctcca cgctgccccg 1861 cgcccgctgc tgctgctcgc ttacttcagt cgcctctgcg ccaagggcga catccccccg 1921 ccgctgcgcg ccctgccgcg ctaccgcctg ctgcgcgacc tgccgcgtct gctgcgggcg 1981 ctggacgcgc ggcctttcgc agaggccacc agctggggcc gccttggggc gcggcagcgc 2041 aggcagagcc gcctagagct gtgcagccgg ctcgaacgag aggccgcccg acttgcagac 2101 ctaggttgag cagagctcca ccgcagtccc gggtgtctgc ggccgcaacg caacggacac 2161 tggctggaac cccggaatga gccttcgacc ctgaaatcct tggggtgcct cgaggacgac 2221 tggccgaaaa gccgcattcc ctgcctcaca ggccggaagt cccagcccag tccccgcgcg 2281 cgtccctctt cctcctcata ctttcccttg actgagagct cctctaaccc ctgttctgat 2341 gggggagggc ggtcttccca cttcctctcc agaactccag aaagagcagt gtgcttatgc 2401 ttcagtccag gctggagagg ttggggccgg ggtagggagg caggagccat gtcagttctg 2461 aaggagggtg aggcggtggg ggattgcagg gggcggctga gagaaaacct ccttgggggc 2521 cagggattcc ctttcccact ctgaggctct ggccagaggg agagaggact ctggacctag 2581 gaaaagaggc ttttggctcc aggtggtcag gacagtgggg gttgggggtg gggtgggtgg 2641 gtgctggcgg tggggaccaa gatccggaaa gatgaataa gacaaacatg acaaactaag 2701 aaaaaaaaaa aaaaaaa

IL-17RE, variante de transcripción 1, está codificada por la siguiente secuencia de aminoácidos (número de acceso NCBI NM_153480 y SEQ ID NO: 28):

MGSSRLAALLLPLLLIVIDLSDSAGIGFRHLPHWNTRCPLASHTDDSFTGSSAYIPCRTWWALFSTKPWCVRV WH CSRCLCQHLLSGGSGLQRGLFHLLVQKSKKSSTFKFYRRHKMPAPAQRKLLPRRHLSEKSHHISIPSPDISHK GL RSKRTQPSDPETWESLPRLDSQRHGGPEFSFDLLPEARAIRVTISSGPEVSVRLCHQWALECEELSSPYDVQK IV SGGHTVELPYEFLLPCLCIEASYLQEDTVRRKKCPFQSWPEAYGSDFWKSVHFTDYSQHTQMVMALTLRCPLK LE AALCQRHDWHTLCKDLPNATARESDGWYVLEKVDLHPQLCFKFSFGNSSHVECPHQTGSLTSWNVSMDTQAQQ LI LHFSSRMHATFSAAWSLPGLGQDTLVPPVYTVSQARGSSPVSLDLIIPFLRPGCCVLVWRSDVQFAWKHLLCP DV SYRHLGLLILALLTLLGVVLALTCRRPQSGPGPARPVLLLHAADSEAQRRLVGALAELLRAALGGGRDVIVD LWEGRHVARVGPLPWLWAARTRVAREQGTVLLLWSGADLRPSGPDPRAAPLLALLHAAPRPLLLLAYFSRLCA KG DIPPPLRALPRYRLLRDLPRLLRALDARPFAEATSWGRLGARQRRQSRLELCSRLEREAARLADLG IL-17RE, variante de transcripción 2, está codificada por la siguiente secuencia de ARNm (número de acceso NCBI NM_153481 y SEQ ID NO: 29):

1 cgagggctcc tgctggtact gtgttcgctg ctgcacagca aggccctgcc acccaccttc 61 aggccatgca gccatgttcc gggagcccta attgcacaga agcccatggg gagctccaga 121 ctggcagccc tgctcctgcc tctcctcctc atagtcatcg acctctctga ctctgctggg 181 attggctttc gccacctgcc ccactggaac acccgctgtc ctctggcctc ccacacggtc 241 ttcaacgggg cctcttccac ctcctggtgc agaaatccaa aaagtcttcc acattcaagt 301 tctataggag acacaagATG ccagcacctg ctcagaggaa gctgctgcct cgtcgtcacc 361 tgtctgagaa gagccatcac atttccatcc cctccccaga catctcccac aagggacttc 421 gctctaaaag gacccaacct tcggatccag agacatggga aagtcttccc agattggact 481 cacaaaggca tggaggaccc gagttctcct ttgatttgct gcctgaggcc cgggctattc 541 gggtgaccat atcttcaggc cctgaggtca gcgtgcgtct ttgtcaccag tgggcactgg 601 agtgtgaaga gctgagcagt ccctatgatg tccagaaaat tgtgtctggg ggccacactg 661 tagagctgcc ttatgaattc cttctgccct gtctgtgcat agaggcatcc tacctgcaag 721 aggacactgt gaggcgcaaa aaatgtccct tccagagctg gccagaagcc tatggctcgg 781 acttctggaa gtcagtgcac ttcactgact acagccagca cactcagatg gtcatggccc 841 tgacactccg ctgcccactg aagctggaag ctgccctctg ccagaggcac gactggcata 901 ccctttgcaa agacctcccg aatgccacag ctcgagagtc agatgggtgg tatgttttgg 961 agaaggtgga cctgcacccc cagctctgct tcaagttctc ttttggaaac agcagccatg 1021 ttgaatgccc ccaccagact gggtctctca catcctggaa tgtaagcatg gatacccaag 1081 cccagcagct gattcttcac ttctcctcaa gaatgcatgc caccttcagt gctgcctgga 1141 gcctcccagg cttggggcag gacactttgg tgccccccgt gtacactgtc agccaggccc 1201 ggggctcaag cccagtgtca ctagacctca tcattccctt cctgaggcca gggtgctgtg 1261 tcctggtgtg gcggtcagat gtccagtttg cctggaagca cctcttgtgt ccggatgtct 1321 cttacagaca cctggggctc ttgatcctgg cactgctggc cctcctcacc ctactgggtg 1381 ttgttctggc cctcacctgc cggcgcccac agtcaggccc gggcccagcg cggccagtgc 1441 tcctcctgca cgcggcggac tcggaggcgc agcggcgcct ggtgggagcg ctggctgaac 1501 tgctacgggc agcgctgggc ggcgggcgcg acgtgatcgt ggacctgtgg gaggggaggc 1561 acgtggcgcg cgtgggcccg ctgccgtggc tctgggcggc gcggacgcgc gtagcgcggg 1621 agcagggcac tgtgctgctg ctgtggagcg gcgccgacct tcgcccggtc agcggccccg 1681 acccccgcgc cgcgcccctg ctcgccctgc tccacgctgc cccgcgcccg ctgctgctgc 1741 tcgcttactt cagtcgcctc tgcgccaagg gcgacatccc cccgccgctg cgcgccctgc 1801 cgcgctaccg cctgctgcgc gacctgccgc gtctgctgcg ggcgctggac gcgcggcctt 1861 tcgcagaggc caccagctgg ggccgccttg gggcgcggca gcgcaggcag agccgcctag 1921 agctgtgcag ccggctcgaa cgagaggccg cccgacttgc agacctaggt tgagcagagc 1981 tccaccgcag tcccgggtgt ctgcggccgc aacgcaacgg acactggctg gaaccccgga 2041 atgagccttc gaccctgaaa tccttggggt gcctcgagga cgactggccg aaaagccgca 2101 ttccctgcct cacaggccgg aagtcccagc ccagtccccg cgcgcgtccc tcttcctcct 2161 catactttcc cttgactgag agctcctcta acccctgttc tgatggggga gggcggtctt 2221 cccacttcct ctccagaact ccagaaagag cagtgtgctt atgcttcagt ccaggctgga 2281 gaggttgggg ccggggtagg gaggcaggag ccatgtcagt tctgaaggag ggtgaggcgg 2341 tgggggattg cagggggcgg ctgagagaaa acctccttgg gggccaggga ttccctttcc 2401 cactctgagg ctctggccag agggagagag gactctggac ctaggaaaag aggcttttgg 2461 ctccaggtgg tcaggacagt gggggttggg ggtggggtgg gtgggtgctg gcggtgggga 2521 ccaagatccg gaaagatgaa taaagacaaa catgacaaac taagaaaaaa aaaaaaaaaa 2581 a

IL-17RE, variante de transcripción 2, está codificada por la siguiente secuencia de aminoácidos (número de acceso NCBI NM_153481 y SEQ ID NO: 30):

MPAPAQRKLLPRRHLSEKSHHISIPSPDISHKGLRSKRTQPSDPETWESLPRLDSQRHGGPEFSFDLLPEA RAIRVTISSGPEVSVRLCHQWALECEELSSPYDVQKIVSGGHTVELPYEFLLPCLCIEASYLQEDTYRRK KCPFQSWPEAYGSDFWKSVHFTDYSQHTQMVMALTLRCPLKLEAALCQRHDWHTLCKDLPNATARE SDGWYVLEKVDLHPQLCFKFSFGNSSHVECPHQTGSLTSWNYSMDTQAQQLILHFSSRMHATFSAAW SLPGLGQDTLVPPVYTVSQARGSSPVSLDLIIPFLRPGCCYLVWRSDVQFAWKHLLCPDVSYRHLGLLIL ALLALLTLLGVYLALTCRRPQSGPGPARPYLLLHAADSEAQRRLYGALAELLRAALGGGRDVIVDLWE GRHVARVGPLPWLWAARTRVAREQGTYLLLWSGADLRPYSGPDPRAAPLLALLHAAPRPLLLLAYFS RLCAKGDIPPPLRALPRYRLLRDLPRLLRALDARPFAEATSWGRLGARQRRQSRLELCSRLEREAARLA DLG

IL-17RE, variante de transcripción 5, está codificada por la siguiente secuencia de ARNm (número de acceso NCBI NM_153483 y SEQ ID NO: 31):

1 ggtgcgtccc ccaacctgat gctagcccct ttcctgttac ttctcaccca cagcaggagc 61 cccttgtctt tcaggccatg cagccatgtt ccgggagccc taattgcaca gaagcccATG 121 gggagctcca gactggcagc cctgctcctg cctctcctcc tcatagtcat cgacctctct 181 gactctgctg ggattggctt tcgccacctg ccccactgga acacccgctg tcctctggcc 241 tcccacacgg atgacagttt cactggaagt tctgcctata tcccttgccg cacctggtgg 301 gccctcttct ccacaaagcc ttggtgtgtg cgagtctggc actgttcccg ctgtttgtgc 361 cagcatctgc tgtcaggtgg ctcaggtctt caacggggcc tcttccacct cctggtgcag 421 aaatccaaaa agtcttccac attcaagttc tataggagac acaagatgcc agcacctgct 481 cagaggaagc tgctgcctcg tcgtcacctg tctgagaaga gccatcacat ttccatcccc 541 tccccagaca tctcccacaa gggacttcgc tctaaaagga cccaaccttc ggatccagag 601 acatgggaaa gtcttcccag attggactca caaaggcatg gaggacccga gttctccttt 661 gatttgctgc ctgaggcccg ggctattcgg gtgaccatat cttcaggccc tgaggtcagc 721 gtgcgtcttt gtcaccagtg ggcactggag tgtgaagagc tgagcagtcc ctatgatgtc 781 cagaaaattg tgtctggggg ccacactgta gagctgcctt atgaattcct tctgccctgt 841 ctgtgcatag aggcatccta cctgcaagag gacactgtga ggcgcaaaaa atgtcccttc 901 cagagctggc cagaagccta tggctcggac ttctggaagt cagtgcactt cactgactac 961 agccagcaca ctcagatggt catggccctg acactccgct gcccactgaa gctggaagct 1021 gccctctgcc agaggcacga ctggcatacc ctttgcaaag acctcccgaa tgccacagct 1081 cgagagtcag atgggtggta tgttttggag aaggtggacc tgcaccccca gctctgcttc 1141 aagttctctt ttggaaacag cagccatgtt gaatgccccc accagactgg gtctctcaca 1201 tcctggaatg taagcatgga tacccaagcc cagcagctga ttcttcactt ctcctcaaga 1261 atgcatgcca ccttcagtgc tgcctggagc ctcccaggct tggggcagga cactttggtg 1321 ccccccgtgt acactgtcag ccaggcccgg ggctcaagcc cagtgtcact agacctcatc 1381 attcccttcc tgaggccagg gtgctgtgtc ctggtgtggc ggtcagatgt ccagtttgcc 1441 tggaagcacc tcttgtgtcc ggatgtctct tacagacacc tggggctctt gatcctggca 1501 ctgctggccc tcctcaccct actgggtgtt gttctggccc tcacctgccg gcgcccacag 1561 tcaggcccgg gcccagcgcg gccagtgctc ctcctgcacg cggcggactc ggaggcgcag 1621 cggcgcctgg tgggagcgct ggctgaactg ctacgggcag cgctgggcgg cgggcgcgac 1681 gtgatcgtgg acctgtggga ggggaggcac gtggcgcgcg tgggcccgct gccgtggctc 1741 tgggcggcgc ggacgcgcgt agcgcgggag cagggcactg tgctgctgct gtggagcggc 1801 gccgaccttc gcccggtcag cggccccgac ccccgcgccg cgcccctgct cgccctgctc 1861 cacgctgccc cgcgcccgct gctgctgctc gcttacttca gtcgcctctg cgccaagggc 1921 gacatccccc cgccgctgcg cgccctgccg cgctaccgcc tgctgcgcga cctgccgcgt 1981 ctgctgcggg cgctggacgc gcggcctttc gcagaggcca ccagctgggg ccgccttggg 2041 gcgcggcagc gcaggcagag ccgcctagag ctgtgcagcc ggctcgaacg agaggccgcc 2101 cgacttgcag acctaggttg agcagagctc caccgcagtc ccgggtgtct gcggccgcaa 2161 cgcaacggac actggctgga accccggaat gagccttcga ccctgaaatc cttggggtgc 2221 ctcgaggacg actggccgaa aagccgcatt ccctgcctca caggccggaa gtcccagccc 2281 agtccccgcg cgcgtccctc ttcctcctca tactttccct tgactgagag ctcctctaac 2341 ccctgttctg atgggggagg gcggtcttcc cacttcctct ccagaactcc agaaagagca 2401 gtgtgcttat gcttcagtcc aggctggaga ggttggggcc ggggtaggga ggcaggagcc 2461 atgtcagttc tgaaggaggg tgaggcggtg ggggattgca gggggcggct gagagaaaac 2521 ctccttgggg gccagggatt ccctttccca ctctgaggct ctggccagag ggagagagga 2581 ctctggacct aggaaaagag gcttttggct ccaggtggtc aggacagtgg gggttggggg 2641 tggggtgggt gggtgctggc ggtggggacc aagatccgga aagatgaata aagacaaaca 2701 tgacaaacta agaaaaaaaa aaaaaaaaa

IL-17RE, variante de transcripción 5, está codificada por la siguiente secuencia de aminoácidos (número de acceso NCBI NM_153483 y SEQ ID NO: 32):

MGSSRLAALLLPLLLIVIDLSDSAGIGFRHLPHWNTRCPLASHTDDSFTGSSAYIPCRTWWALFSTKPWC VRVWHCSRCLCQHLLSGGSGLQRGLFHLLVQKSKKSSTFKFYRRHKMPAPAQRKLLPRRHLSEKSHHI

SIPSPDISHKGLRSKRTQPSDPETWESLPRLDSQRHGGPEFSFDLLPEARAIRVTISSGPEVSVRLCHQWA

LECEELSSPYDVQKIVSGGHTVELPYEFLLPCLCIEASYLQEDTVRRKKCPFQSWPEAYGSDFWKSVHF

TDYSQHTQMVMALTLRCPLKLEAALCQRHDWHTLCKDLPNATARESDGWYVLEKVDLHPQLCFKFS

FGNSSHVECPHQTGSLTSWNVSMDTQAQQLILHFSSRMHATFSAAWSLPGLGQDTLVPPVYTVSQARG

SSPVSLDLIIPFLRPGCCVLVWRSDVQFAWKHLLCPDVSYRHLGLLILALLALLTLLGVVLALTCRRPQS

GPGPARPVLLLHAADSEAQRRLVGALAELLRAALGGGRDVIVDLWEGRHVARVGPLPWLWAARTRV

AREQGTVLLLWSGADLRPVSGPDPRAAPLLALLHAAPRPLLLLAYFSRLCAKGDIPPPLRALPRYRLLR

DLPRLLRALDARPFAEATSWGRLGARQRRQSRLELCSRLEREAARLADLG

Silenciar la expresión con microARNs

La invención comprende composiciones con medios para inhibir la actividad de IL-17 o un IL-17R, mediante la administración de moléculas de microARN (miARN) a un tejido ocular o anexial con un vehículo farmacéuticamente apropiado. Las composiciones que comprenden un miARN dirigido a IL-17 o IL-17R antagonizan la función de un IL-17R. La composición comprende uno o más miARN que se unen a una o más regiones de IL-17 o un IL-17R. La siguiente tabla contiene ejemplos de miARNs que se ha demostrado que silencian parcial o completamente la expresión de IL-17 humana o un IL-17R.

Tabla 1: Resumen de miARNs, sus genes diana humanos, secuencias de nucleótidos y sus números de identificación de secuencia.

Vehículos farmacéuticamente apropiados

Los ejemplos de compuestos incorporados para facilitar y acelerar la administración transdérmica de composiciones tópicas en tejidos oculares o anexos incluyen, pero no se limitan a, alcohol (etanol, propanol y nonanol), alcohol graso (alcohol laurílico), ácido graso (ácido valérico, ácido caproico y ácido cáprico), éster de ácido graso (miristato de isopropilo y n-hexanoato de isopropilo), éster de alquilo (acetato de etilo y acetato de butilo), poliol (propilenglicol, propanodiona y hexanotriol), sulfóxido (dimetilsulfóxido y decilmetilsulfóxido), amida (urea , derivados de dimetilacetamida y pirrolidona), tensioactivo (lauril sulfato de sodio, bromuro de cetiltrimetilamonio, polaxámeros, spans, tweens, sales biliares y lecitina), terpeno (d-limoneno, alfa-terpeneol, 1,8-cineol y mentona), y alcanona (N-heptano y N-nonano). Además, las composiciones administradas tópicamente comprenden agentes moduladores de moléculas de adhesión superficial que incluyen, pero no se limitan a, un antagonista de cadherina, un antagonista de selectina y un antagonista de integrina.

Opcionalmente, la composición contiene además un compuesto seleccionado del grupo que consiste en una sal fisiológicamente aceptable, análogos de poloxámero con carbopol, carbopol / hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carbopolmetilcelulosa, carboximetilcelulosa (CMC), ácido hialurónico, ciclodextrina y petróleo.

Administración de medicamentos por lentes de contacto

Se describe una lente de contacto y una composición que inhibe la actividad de una citoquina interleucina-1 inflamatoria. Por ejemplo, la composición se incorpora o se recubre sobre dicha lente. La composición está químicamente unida o atrapada físicamente por el polímero de la lente de contacto. Alternativamente, un aditivo de color está químicamente unido o atrapado físicamente por la composición de polímero que se libera a la misma velocidad que la composición de fármaco terapéutico, de modo que los cambios en la intensidad del aditivo de color indican cambios en la cantidad o dosis de la composición del fármaco terapéutico que permanece unida o atrapada dentro del polímero. Alternativamente, o, además, un absorbente de ultravioleta (UV) se une químicamente o se atrapa físicamente dentro del polímero de la lente de contacto. La lente de contacto es hidrófoba o hidrófila. Los materiales ejemplares utilizados para fabricar una lente hidrófoba con medios para administrar las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, amefocon A, amsilfocon A, aquilafocon A, arfocon A, cabufocon A, cabufocon B, carbosilfocon A, crilfocon A , crilfocon B, dimefocon A, enflufocon A, enflofocon B, erifocon A, flurofocon A, flusilfocon A, flusilfocon B, flusilfocon C, flusilfocon D, flusilfocon E, hexafocon A, hofocon A, hybufocon A, itabisfluorofocon A, itafluorofocon A, itafocon A, itafocon B, kolfocon A, kolfocon B, kolfocon C, kolfocon D, lotifocon A, lotifocon B, lotifocon C, melafocon A, migafocon A, nefocon A, nefocon B, nefocon C, onsifocon A, oprifocon A, oxifluflocon A, paflufocon B, paflufocon C, paflufocon D, paflufocon E, paflufocon F, pasifocon A, pasifocon B, pasifocon C, pasifocon D, pasifocon E, pemufocon A, porofocon A, porofocon B, roflufocon A, roflufocon B, roflufocon C , roflufocon D, roflufocon E, rosilfocon A, satafocon A, siflufocon A, silafocon A, sterafocon A, sulfocon A, sulfocon B, telafocon A, tisilfocon A, tolofocon A, trifocon A, unifocon A, vinafocon A y wilofocon A.

Los materiales ejemplares usados para fabricar una lente hidrófila con medios para administrar las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, abafilcon A, acofilcon A, acofilcon B, acquafilcon A, alofilcon A, alfafilcon A, amfilcon A, astifilcon A, atlafilcon A, balafilcon A, bisfilcon A, bufilcon A, comfilcon A, crofilcon A, cyclofilcon A, darfilcon A, deltafilcon A, deltafilcon B, dimefilcon A, droxfilcon A, elastofilcon A, epsilfilcon A, esterifilcon A, etafilcon A, focofilcon A, galifilcon A, genfilcon A, govafilcon A, hefilcon A, hefilcon B, hefilcon C, hilafilcon A, hilafilcon B, hioxifilcon A, hioxifilcon B, hioxifilcon C, hidrofilcon A, lenefilcon A, licrifilcon A, licrifilcon B, lidofilcon B , lotrafilcon A, lotrafilcon B, mafilcon A, mesafilcon A, metafilcon B, mipafilcon A, nelfilcon A, netrafilcon A, ocufilcon A, ocufilcon B, C, ocufilcon D, ocufilcon E, ofilcon A, omafilcon A, oxyfilcon A, pentafilcon A , perfilcon A, pevafilcon A, femfilcon A, polymacon , senofilcon A, silafilcon A, siloxyfilcon A, surfilcon A, tefilcon A, tetrafilcon A, trilfilcon A, vifilcon A, vifilcon B y xilofilcon A.

Composiciones de anticuerpos:

Las composiciones de la invención reivindicada comprenden al menos un anticuerpo. Este anticuerpo es monoclonal o policlonal. El anticuerpo reivindicado se dirige a una citoquina de IL-17 intracelular o extracelular o un receptor de IL-17, preferiblemente, la citoquina IL-17A o F o el receptor de IL-17RA o IL-17RC. Este anticuerpo se une a al menos una secuencia intracelular o extracelular, o epítopo, de una citoquina IL-17 o receptor de IL-17. El anticuerpo reivindicado puede ser un anticuerpo monocatenario. Alternativamente, el anticuerpo es un anticuerpo humanizado, recombinante o quimérico. Este anticuerpo se deriva opcionalmente de anticuerpos disponibles comercialmente diseñados para uso in vitro o in vivo. El anticuerpo reivindicado se conjuga directa o indirectamente con uno o más compuestos que inhiben o modifican la actividad de una citoquina IL-17 o un receptor IL-17. Alternativamente, el anticuerpo reivindicado es un anticuerpo intracelular o intracuerpo.

El anticuerpo reivindicado se une a una o más regiones de una citoquina IL-17. Las regiones ejemplares a las que se une el anticuerpo reivindicado incluyen, pero no se limitan a, un dominio intracelular, un dominio extracelular, un dominio catalítico, un dominio de unión a proteínas, un dominio de unión a ligando, un dominio de andamiaje, un péptido señal, un dominio de una citoquina inmadura, un dominio precursor, un dominio de fibronectina, una región enlazadora, un dominio regulador, un dominio de oligomerización o un dominio de señalización.

EJEMPLOS

EJEMPLO 1: Abundancia de células T CD4+ IL-17 en un modelo de ratón de DES

El síndrome del ojo seco (DES) se indujo en ratones mediante inyección subcutánea de escopolamina y se colocaron en cámaras de ambiente controlado. Después de la inducción de DES y un período de incubación, se midió la abundancia de células T CD4+ IL-17 en los ganglios linfáticos de drenaje usando citometría de flujo. Para los Ejemplos 1-4, el anticuerpo monoclonal IL-17 anti-ratón usado se obtuvo de R&D Systems, Inc. (Clon: 50104, cat. # MAB421). La Figura 1 muestra que la abundancia de células T CD4+ productoras de IL-17 en los ganglios linfáticos de drenaje de los ratones con DES aumenta en comparación con los de los controles sanos.

EJEMPLO 2: Expresión de ARNm de IL-17 en conjuntiva de ratones DES

Las transcripciones de ARNm de IL-17 expresadas dentro de la conjuntiva de DES frente a ratones normales se cuantificaron utilizando la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (PCR). La conjuntiva es el tejido delgado y transparente que cubre la superficie externa del ojo. Esta estructura comienza en el borde exterior de la córnea, cubre la parte visible de la esclerótica y reviste el interior de los párpados. Los ratones DES demostraron un aumento de tres veces en la abundancia de transcritos de ARNm de IL-17 en esta estructura en comparación con los controles sanos, como se muestra en la Figura 2.

EJEMPLO 3: Expresión de IL-17RA en superficies oculares

La expresión del receptor de IL-17 en las superficies oculares se analizó mediante microscopía de inmunofluorescencia. En contraste con la dramática regulación positiva del ARNm de IL-17 en la conjuntiva de ratones DES, la Figura 3 muestra que la proteína IL-17RA se expresó constitutivamente en el epitelio corneal y conjuntival de ambos grupos DES y control.

EJEMPLO 4: Bloqueo in vivo de IL-17 en ratones DES

Se inyectaron intraperitonealmente ratones sanos y DES con anticuerpos neutralizantes anti-IL-17 para determinar el efecto del bloqueo de la actividad de IL-17 tanto en la inducción como en la progresión del DES. Los resultados mostraron una disminución significativa en la intensidad de los signos clínicos de DES (medidos por la puntuación de tinción con fluoresceína corneal (CFS)) durante la inducción, así como las fases de progresión de la enfermedad en el grupo tratado con anticuerpo anti-IL-17 en comparación al grupo tratado con anticuerpo de control (mostrado en la Figura 4, paneles a y b). Además, los ganglios linfáticos y la conjuntiva del grupo tratado con anticuerpo anti-IL-17 mostraron reducciones en la abundancia de células Th17 y la expresión de ARNm de IL-17, respectivamente, en comparación con el grupo tratado con anticuerpo de control (mostrado en la Figura 4, paneles c y d).

La Figura 5 muestra el esquema de Oxford para clasificar la tinción corneal y conjuntival usado para calificar la gravedad clínica en este ejemplo.

EJEMPLO 5: Recuperación de la función supresora de células T reguladoras (Treg) mediante terapia anti-IL-17. El ensayo de supresión de Treg in vitro utilizando células T cebadas estimuladas con CD3 (aisladas de LN de ratones con ojo seco) y Tregs (aisladas de LN de ratones tratados con anticuerpos anti-IL-17 o de isotipo) muestra una recuperación significativa en el potencial supresor de Tregs solo en ratones tratados con anticuerpo anti-IL-17 (i.p.) en comparación con los aislados de los grupos tratados con anticuerpo de isotipo (p = 0,029). El potencial supresor de Tregs aislado de diferentes grupos se calcula en relación con el potencial de supresión de Tregs de ratones normales, considerado como 100% (Figura 7).

En la enfermedad del ojo seco hay una pérdida funcional significativa de la supresión de Treg de aproximadamente el 50%. El tratamiento con anticuerpos anti-IL-17 promueve la función de Treg y restaura y / o aumenta la inmunosupresión mediada por Treg.

EJEMPLO 6: La aplicación tópica del anticuerpo anti-IL-17 mejora la enfermedad del ojo seco

La Figura 8A muestra un diagrama esquemático del diseño experimental para estudiar los efectos del bloqueo de IL-17 in vivo mediante la aplicación tópica de anticuerpo anti-IL-17 o isotipo-anticuerpo en los signos clínicos. Los CFS son significativamente más bajas en ratones tratados con anticuerpo anti-IL-17 en comparación con los grupos tratados y no tratados con anticuerpo de isotipo (Figura 8B y 8C).

EJEMPLO 7: La aplicación tópica del anticuerpo anti-IL-17 reduce la frecuencia de las células Th17 patógenas tanto en la conjuntiva como en los ganglios linfáticos de drenaje.

La conjuntiva y los ganglios linfáticos de drenaje se recogieron el Día 10 (como se muestra en la Figura 8) de ratones tratados con anticuerpo anti-IL17 y anticuerpo de isotipo. Se realizó PCR en tiempo real para analizar los niveles de expresión de ARNm de IL-17 (células Th17) y Foxp3 (células Treg). Las Figuras 9A y 9B muestran que el tratamiento con un anticuerpo anti-IL-17 disminuye específicamente la expresión de IL-17 en las células Th17 de la conjuntiva y los ganglios linfáticos.

EJEMPLO 8: La aplicación tópica de anticuerpo anti-IL-17 que inhibe los vasos linfáticos corneales inducidos por ojo seco a través de la secreción disminuida de factores de crecimiento específicos de linfangiogénesis, particularmente VEGF-C y -D en córneas de ojo seco.

La inducción de nuevos vasos linfáticos en las córneas de ojo seco facilita la migración de las células presentadoras de antígenos corneales residentes a los ganglios linfáticos de drenaje que, a su vez, inducen la generación de inmunidad adaptativa a la superficie ocular. Los grupos de ojo seco tratados con Ab control y no tratados muestran una invasión de los vasos linfáticos en la córnea (Figura 10A), en comparación con la córnea normal. El tratamiento con anticuerpo anti-IL-17 disminuye la invasión de vasos linfáticos en la córnea (Figura 10A). El tratamiento con anticuerpos anti-IL17 disminuye la expresión de ARNm de moléculas angiogénicas conocidas, tales como VEGF-C, VEGF-D y VEGFR-3 (Figura 10B).

EJEMPLO 9: La aplicación tópica del anticuerpo anti-IL-17 mantiene el fenotipo normal de las células CD11b+ en la córnea.

Las córneas del grupo tratado con anticuerpo anti- IL-17 muestran que, de forma similar a la córnea normal, la mayoría de las células CD11b+ tienen un fenotipo de células dendríticas residentes. Sin embargo, las córneas del grupo tratado con isotipo-anticuerpo muestran que el fenotipo de la mayoría de las células CD11b+ son similares a los macrófagos / monocitos patógenos infiltrantes (Figura 11).

EJEMPLO 10: La aplicación tópica de anticuerpos anti-IL-17 previene la degeneración del nervio corneal.

La Figura 12 muestra micrografías representativas del montaje corneal completo que representan nervios epiteliales y subepiteliales (Tubulina-III, Rojo) en diferentes grupos. Los patrones de nervios en las córneas del grupo tratado con anticuerpo anti-IL17 muestran similitud con los de las córneas normales, mientras que las córneas del grupo tratado con anticuerpo con isotipo muestran pérdida de nervios epiteliales.

EJEMPLO 11: Las células epiteliales de la córnea humana responden a la citoquina IL-17 mediante una mayor secreción de factores de crecimiento específicos de linfangiogénesis.

Para delinear el mecanismo(s) de linfangiogénesis mediada por IL-17 en las córneas de ratones con ojo seco (como se muestra en la Fig.4) y para asegurar que la IL-17 tiene efectos similares en la córnea humana, se cultivaron células epiteliales corneales humanas primarias por 24 h en presencia de IL-17 y los niveles de expresión génica de diferentes especies de VEGF se compararon con células normales no tratadas (Figura 14A). Los análisis de PCR en tiempo real muestran que las células epiteliales corneales humanas tratadas con IL-17 expresan niveles más altos de factores de crecimiento específicos de linfangiogénesis, particularmente VEGF-D (4 veces) y VEGF-C (1,8 veces) en comparación con las células no tratadas (Figura 14B).

EJEMPLO 12: La aplicación tópica del anticuerpo anti-IL-17 mejora la regeneración del nervio corneal.

El tratamiento con anticuerpo anti-IL-17 se aplica al grupo tratado con isotipo-anticuerpo del Ejemplo 10 o al grupo no tratado grupo de ratones. Las córneas se tratan como se describió anteriormente para el Ejemplo 10. El tratamiento con anticuerpos anti-IL-17 mejora la regeneración nerviosa de manera que la cantidad de fibras nerviosas asociadas con las córneas dañadas aumenta en comparación con las córneas no tratadas o tratadas con isotipo.

OTRAS REALIZACIONES

Si bien la invención se ha descrito junto con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención, que se define por el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

La patente y la literatura científica a la que se hace referencia en este documento establece el conocimiento que está disponible para los expertos en la técnica.

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1. Una composición que inhibe la actividad de una citoquina interleucina-17 inflamatoria que comprende un compuesto seleccionado de

un anticuerpo que bloquea la función dirigido contra una citoquina inflamatoria IL-17 o un receptor de IL-17, un intracuerpo que se une al complejo del receptor de IL-17 o un intermedio sintético de IL-17 o el complejo del receptor de IL-17, un fragmento soluble del complejo del receptor de IL-17 que se une a IL-17,

un oligonucleótido antisentido morfolino que silencia la expresión génica de IL-17 o receptor de IL-17, un microARN (miARN) que silencia la expresión génica del IL-17 o receptor IL-17,

un ARN de horquilla corta (ARNhc) que silencia la expresión génica de IL-17 o receptor IL-17, y un ARN de interferencia corto (ARNip) que silencia la expresión génica de IL-17 o receptor IL-17,

para su uso en un método para reducir la gravedad del síndrome del ojo seco, donde dicho método comprende administrar localmente dicha composición al ojo de un sujeto.

2. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además identificar a un sujeto caracterizado por sufrir el síndrome del ojo seco,

preferiblemente donde dicho paso de identificación comprende la detección de un signo o síntoma seleccionado del grupo que consiste en sequedad ocular, comezón, escozor, picazón, ardor, irritación, dolor, enrojecimiento, inflamación y secreción, y donde dicho método inhibe o reduce la gravedad de al menos uno de dichos signos o síntomas,

más preferiblemente, donde dicho signo o síntoma es sequedad ocular, y donde dicho método inhibe o reduce la gravedad de la sequedad ocular.

3. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde el síndrome del ojo seco es causado por condiciones ambientales, una actividad que disminuye la tasa de parpadeo, disminución de la producción de lágrimas, un cambio en la composición de las lágrimas que da como resultado una lubricación inadecuada del ojo, uso de lentes de contacto, cirugía ocular, lesión ocular, envejecimiento o cambios hormonales.

4. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2,

(a) donde dicho síndrome de ojo seco es queratoconjuntivitis seca (KCS), y / o

(b) donde dicho sujeto padece síndrome de Sjogren (SS), queratoconjuntivitis seca asociada al síndrome de Sjogren, queratoconjuntivitis seca no asociada al síndrome de Sjogren, queratitis seca, síndrome de sicca, xeroftalmia, trastorno de la película lagrimal, disminución de la producción de lágrimas, deficiencia acuosa de lágrimas (ATD), y disfunción de las glándulas de Meibomio.

5. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde dicho síndrome del ojo seco es queratoconjuntivitis seca (KCS), o donde dicho sujeto padece queratoconjuntivitis seca no asociada al síndrome de Sjogren, queratitis seca, síndrome de sicca, xeroftalmia, trastorno de la película lagrimal, o disfunción de la glándula de Meibomio.

6. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, donde dicho síndrome del ojo seco es caracterizado por disminución de la producción de lágrimas, deficiencia acuosa de lágrimas (ATD) o pérdida por evaporación.

7. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde

(a) dicho método comprende además la administración secuencial o simultánea de una composición como se define en la reivindicación 1 y una composición secundaria, o

(b) la forma de dicha composición es un sólido, un ungüento, un gel, un líquido, un aerosol, una niebla, un polímero, una lente de contacto, una película, una emulsión o una suspensión, o

(c) dicha composición se administra por vía tópica, preferiblemente la composición entra en contacto directo con el ojo,

más preferiblemente dicho método no comprende la administración sistémica o la diseminación sustancial a tejido no ocular, o

(d) dicha composición comprende además un compuesto seleccionado del grupo que consiste en sal fisiológicamente aceptable, análogos de poloxámero con carbopol, carbopol / HPMC, carbopol-metilcelulosa, un agente mucolítico, carboximetilcelulosa (CMC), ácido hialurónico, ciclodextrina y petróleo.

8. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde dicha composición está en forma de un sólido, una pasta, un líquido, un ungüento, un gel, un aerosol, una niebla, un polímero, una lente de contacto, una película, una emulsión o una suspensión, y donde dicha composición está presente en una concentración de 0,01 a 50% (peso / volumen).

9. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha composición comprende además un polímero farmacéuticamente compatible y se incorpora o recubre sobre una lente de contacto.

10. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde dicho método comprende la administración tanto de una composición como se define en la reivindicación 1 como de una segunda composición inmunosupresora que comprende ciclosporina A a una concentración de 0,05 - 4,0% (mg / ml), una glucocorticoide, un agente citostático, un agente alquilante, un agente antimetabólico, un antibiótico citotóxico, un anticuerpo policlonal seleccionado de Atgam, Timpglobulina, cualquier anticuerpo contra los antígenos antilinfocitos o antitimocitos, un anticuerpo monoclonal seleccionado de OKT3, cualquier anticuerpo contra la célula T receptor, cualquier anticuerpo contra IL-2, basiliximab, declizumab, tacrolimus / FK506, sirolimus / rapamicina, interferón beta, interferón gamma, un opioide, una proteína de unión al TNFa, micofenolato o FTY720.

11. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde dicho síndrome del ojo seco está causado por un trasplante de médula ósea.

12. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde dicha composición comprende un anticuerpo bloqueante de la función dirigido contra una citoquina IL-17 inflamatoria o un receptor de IL-17, y donde dicho anticuerpo es:

un anticuerpo monoclonal o policlonal; o

un anticuerpo que se dirige a una citoquina de IL-17 intracelular o extracelular o un receptor de IL-17; o

un anticuerpo que se une a al menos una secuencia intracelular o extracelular de una citoquina IL-17 o un receptor de IL-17; o

un anticuerpo monocatenario; o

un anticuerpo humanizado, recombinante o quimérico, preferiblemente donde dicho anticuerpo es

un anticuerpo que se dirige a una citoquina de IL-17 intracelular o extracelular o un receptor de IL-17; o

un anticuerpo que se une a al menos una secuencia intracelular o extracelular de una citoquina IL-17 o un receptor de IL-17.

13. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde dicha composición inhibe la actividad de una citoquina inflamatoria seleccionada del grupo que consiste en IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E y IL-17F.

14. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde dicha composición inhibe una actividad de un receptor de citoquina inflamatorio seleccionado del grupo que consiste en IL-17RA, IL-17RB, IL-17RC, IL-17RD e IL-17RE.

15. Una composición que inhibe la actividad de una citoquina interleucina-17 inflamatoria que comprende un compuesto seleccionado de

un anticuerpo que bloquea la función dirigido contra una citoquina inflamatoria IL-17 o un receptor de IL-17, un intracuerpo que se une al complejo del receptor de IL-17 o un intermedio sintético de IL-17 o el complejo del receptor de IL-17, un fragmento soluble del complejo del receptor de IL-17 que se une a IL-17,

un oligonucleótido antisentido morfolino que silencia la expresión génica de IL-17 o receptor de IL-17, un microARN (miARN) que silencia la expresión génica del IL-17 o receptor IL-17,

un ARN de horquilla corta (ARNhc) que silencia la expresión génica de IL-17 o receptor de IL-17, y

un ARN de interferencia corto (ARNip) que silencia la expresión génica de IL-17 o receptor de IL-17,

para su uso en un método para reducir el daño del nervio corneal en un sujeto que lo necesite, donde dicho método comprende los pasos de:

identificar a un sujeto con daño del nervio corneal; y

administrar localmente a la córnea de dicho sujeto dicha composición mejorando así la regeneración del nervio corneal y reduciendo el daño del nervio corneal,

donde dicho sujeto se identifica por tener síndrome del ojo seco.

16. Una composición que inhibe la actividad de una citoquina interleucina-17 inflamatoria que comprende un compuesto seleccionado de

un anticuerpo que bloquea la función dirigido contra una citoquina inflamatoria IL-17 o un receptor de IL-17, un intracuerpo que se une al complejo del receptor de IL-17 o un intermedio sintético de IL-17 o el complejo del receptor de IL-17, un fragmento soluble del complejo del receptor de IL-17 que se une a IL-17,

un oligonucleótido antisentido morfolino que silencia la expresión génica de IL-17 o receptor de IL-17, un microARN (miARN) que silencia la expresión génica del IL-17 o receptor IL-17,

un ARN de horquilla corta (ARNhc) que silencia la expresión génica de IL-17 o receptor IL-17, y un ARN de interferencia corto (ARNip) que silencia la expresión génica de IL-17 o receptor IL-17,

para su uso en un método para prevenir el daño del nervio corneal en un sujeto que lo necesite, donde dicho método comprende los pasos de:

identificar dicho sujeto en riesgo de exposición a daño del nervio corneal; y administrar localmente dicha composición a la córnea de dicho sujeto antes de dicha exposición, disminuyendo así la degeneración nerviosa y previniendo el daño del nervio corneal,

donde dicho sujeto se identifica por tener síndrome del ojo seco.

17. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 15 o 16, que comprende además la etapa de identificar a un sujeto con un signo o síntoma de daño o pérdida del nervio corneal, donde un signo de daño o pérdida del nervio corneal es opcionalmente una disminución de la inervación o sensación corneal, una reducción en el número de fibras nerviosas o manojos que inervan la córnea, muerte de las neuronas que inervan la córnea, una disminución o pérdida de la liberación de neurotransmisores, una disminución o pérdida de la liberación del factor de crecimiento nervioso, reflejos de lagrimeo anormales, reflejos de parpadeo anormales, morfología nerviosa anormal, aparición de brotes nerviosos anormales, tortuosidad anormal, aumento de formaciones nerviosas en forma de perlas, adelgazamiento de los manojos de fibras nerviosas o engrosamiento de los manojos de fibras nerviosas, o donde un síntoma de daño o pérdida del nervio corneal es la producción anormal de lágrimas o sequedad, parpadeo anormal, y dificultad o pérdida de la capacidad para concentrarse, actividad visual disminuida o perdida, o sensibilidad corneal disminuida o perdida.

18. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, donde dicho método se realiza en un tejido corneal.