ES2893304T3 - Uso de PRG4 para mejorar la agudeza visual dinámica y aberraciones de orden superior - Google Patents
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Abstract
Una solución aceptable oftálmicamente que comprende lubricina para su uso en un método de tratamiento de un paciente que padece una aberración visual, el método comprende la etapa de depositar sobre la superficie de uno o ambos ojos de dicho paciente una cantidad de dicha solución aceptable oftálmicamente que comprende lubricina suficiente para formar una película de lubricina a través de la superficie corneal del ojo o los ojos y aliviar dicha aberración visual.
Description
DESCRIPCIÓN
Uso de PRG4 para mejorar la agudeza visual dinámica y aberraciones de orden superior
Esta solicitud reivindica la prioridad y el beneficio de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos núm.
62/163,753 presentada el 19 de mayo de 2015.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a nuevas terapias visuales que usan soluciones de lubricina o PRG4. Más particularmente, se refiere al uso de gotas oftálmicas que contienen lubricina para mejorar la agudeza visual estática y dinámica, reducir los halos de visión y los destellos, disminuir el deslumbramiento, disminuir las aberraciones coma, esférica o trifolio, mejorar la visión nocturna y/o estabilizar la película lagrimal para evitar o limitar la degradación de su función de lente óptico entre parpadeos.
El gen del proteoglicano 4 (PRG4) codifica una proteína altamente glicosilada que ahora se conoce como lubricina. La lubricina se identificó originalmente como un producto de expresión de los fibroblastos sinoviales y Jay y otros demostraron que los oligosacáridos ligados a O-beta (1-3) Gal-GalNAc sobresalientes de un dominio central grande similar a mucina, de 940 aminoácidos, codificado por el exón 6 del gen PRG4 eran críticos para la capacidad de lubricación límite de la molécula. Se ha demostrado que la lubricina contribuye a la lubricación límite de las superficies de cartílago articular adyacentes. Más recientemente, se descubrió que la lubricina es útil en el ojo, para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco, como recubrimiento de un lente de contacto o intraocular para mejorar la comodidad y mantener libre de contaminación al aprovechar sus efectos antiadherentes, y como componente de una solución para limpiar o guardar un lente de contacto. Hasta ahora, la función del PRG4 se ha asociado casi por completo con la prevención del desgaste entre las articulaciones articuladas y la lubricación de los tejidos de interfaz, tal como entre la superficie del ojo y el párpado. Véanse, por ejemplo, las publicaciones de solicitud de patente de Estados Unidos núm. 2009/0068247, 2010/0092452, 2011/0059902, 2011/0070222, 2011/0142908 y 2012/0321611.
El deterioro o deficiencia visual se produce por el envejecimiento, las lesiones, la irritación y muchos factores desconocidos relacionados con la genética. Por supuesto, de forma rutinaria se logran enormes mejoras en la visión mediante el uso de lentes correctores y, alrededor de los últimos 40 años, cada vez más mediante diversos procedimientos quirúrgicos. La queratomileusis in situ asistida con láser (cirugía LASIK) implica la creación quirúrgica de un colgajo en la parte central de la córnea y, debajo de este colgajo epitelial, remodelar la córnea mediante un láser para mejorar la forma en que la luz pasa a través del ojo. Una vez que se completa la remodelación, se coloca el colgajo para que cicatrice. La LASIK remodela al estroma corneal subyacente pero no modifica el epitelio, a excepción de las crestas residuales de la cicatrización de la interfaz del colgajo. La cirugía de queratectomía fotorrefractiva (PRK) se usa para corregir la miopía, hipermetropía y/o astigmatismo de leve a moderados. Durante la cirugía PRK, el epitelio se desgasta y se retira por completo antes de una ablación del estroma con láser excímer, seguida de un período de cicatrización en el que se estimula el crecimiento del epitelio sobre la superficie del estroma remodelado. En la queratomileusis epitelial asistida con láser (LASEK), se crea un colgajo epitelial aflojando las células epiteliales con una solución de alcohol, al tirar después del colgajo hacia atrás antes de remodelar el estroma con excímer, y después reemplazar y asegurar el colgajo con un lente de contacto blando mientras cicatriza. La cirugía de cataratas implica el reemplazo del cristalino natural turbio del paciente por un lente sintético para restaurar la transparencia del cristalino. El intercambio de lente refractivo (RLE) es similar a la cirugía de cataratas e implica hacer una pequeña incisión en el borde de la córnea para quitar el cristalino natural del ojo y reemplazarlo con un lente de silicona o plástico. El intercambio de lente presbiópico (PRELEX), es un procedimiento en el que se implanta un lente multifocal para corregir la presbicia, una afección en la que el cristalino del ojo pierde su flexibilidad.
Ninguna de estas soluciones para corregir la deficiencia visual o las aberraciones debidas al epitelio o cualquier disfunción óptica provocada por la película lagrimal, y ninguna está garantizada para corregir la visión a la perfección. Más bien, cada uno de estos procedimientos conlleva un riesgo no despreciable de que el epitelio y la película lagrimal se vean afectados después de la cirugía. Todos estos enfoques quirúrgicos tienen limitaciones o frecuencias variables de efectos secundarios adversos. Por ejemplo, los usuarios de lentes de contacto correctores a menudo informan irritación y pérdida de agudeza visual y claridad después de un día de uso de lentes de contacto. Los pacientes de cirugía ocular pueden experimentar destellos, deslumbramiento excesivo y problemas cuando hay poca luz, bajo contraste y especialmente con la visión nocturna. Un informe sugiere que la agudeza visual de uno de cada cinco pacientes es peor después de la LASIK que la agudeza prequirúrgica corregida con anteojos. Los halos son manchas de luz o anillos que aparecen alrededor de objetos luminosos o brillantes. Pueden estar alrededor de una luz en sí misma o alrededor de algún objeto que sea brillante en relación con su entorno, como una señal de ceder el paso o de alto por la noche. Los halos son distintos de otras aberraciones que pueden surgir después de una cirugía ocular, como el deslumbramiento y los destellos, aunque todas tienden a estar interrelacionadas. Un amplio estudio retrospectivo de pacientes de LASIK encontró que los halos se informaron en un 30 %, deslumbramiento en un 27 % y destellos en un 25 %. (Bailey y otros, 2003) Una encuesta de médicos que se sometieron a cirugía ocular con láser entre 2000 y 2012, expuso los efectos adversos posquirúrgicos informados por
los médicos encuestados: "deslumbramiento (43 %), halos (41 %) y dificultad para ver en luz tenue (35,2 %)". "Mamalis N., Laser vision correction among physicians: "the proof of the pudding is in the eating". J Cataract Refract Surg. Marzo de 2014; 40(3):343-4. El 19% de los pacientes inscritos en un ensayo clínico de la FDA para LASIK mediante el uso de la última tecnología informaron de una "dificultad para conducir de noche" peor o significativamente peor seis meses después de la cirugía. Se conoce que los pacientes padecen de disfotopsia después de una cirugía de cataratas, y de aberración coma, esférica o trifolio después de LASIK optimizado por frente de onda, a menudo hacia el final de un período entre parpadeos. Las aberraciones de orden superior comunes incluyen prisma vertical, prisma horizontal, astigmatismo, desenfoque, trifolio, coma vertical, coma horizontal, cuadrifolio, astigmatismo secundario, aberración esférica u otras aberraciones descritas por polinomios de Zernike de orden superior, así como micro o macro aberraciones. Estas aberraciones se describen generalmente por la ampliación de la función de dispersión puntual del ojo.
Se cree que tales deficiencias visuales se deben en parte a una corrección de la visión incoherente a través de la córnea, a una película lagrimal inestable, a diversas epiteliopatías corneales, a la enfermedad del ojo seco y a la hinchazón de la córnea. A medida que la pupila se dilata, la calidad óptica del ojo empeora cuando las irregularidades de la superficie ocular se superponen a la apertura ocular. Una pupila grande hace que cualquier error de refracción no corregido sea más evidente e introduce una variedad de aberraciones. Esto conduce a la percepción de deslumbramiento y halos alrededor de los faros y farolas. También pueden producirse halos y reflejos nocturnos si la pupila se dilata más allá del área del tratamiento con láser en condiciones de poca luz, o si la ablación con láser no se centra correctamente en el ojo. Cuando existe cualquiera de estos, la luz puede desviarse de manera irregular en la unión entre la córnea tratada y no tratada. Los efectos de halo y de coma y otras aberraciones pueden afectar e interferir con la conducción nocturna, la pérdida de la sensibilidad al contraste, la visión doble y la mala capacidad de lectura, especialmente en pacientes que tienen pupilas grandes en condiciones de oscuridad. La agudeza visual se define como la agudeza de la visión, que por lo general se mide por la capacidad de discernir letras o números a una distancia determinada de acuerdo con un estándar fijo. La agudeza visual dinámica se refiere a la capacidad de discriminar estos pequeños detalles a lo largo del tiempo, específicamente en lo que se refiere a la estabilidad de la imagen en el intervalo entre parpadeos.
Resumen de la invención
Se descubrió ahora que la lubricina puede mejorar la calidad de la visión al suavizar y homogenizar el índice de refracción de la película lagrimal, la superficie inicial del lente del ojo, y estabilizar la película lagrimal entre parpadeos. La interacción lubricina-superficie ocular es un mecanismo novedoso que puede contribuir a mejorar la visión y puede extender y explotar la función de la lubricina más allá de sus conocidas propiedades mecánicas y lubricantes. Por tanto, la lubricina puede usarse de diversas formas novedosas en contextos terapéuticos para mejorar la visión a través de su efecto sobre la superficie corneal y la mejora de la estabilidad de la película lagrimal. Las gotas de lubricina tienen múltiples efectos beneficiosos sobre la calidad de la visión de un paciente, incluida una agudeza visual estática y dinámica mejorada, reducción de halos y destellos, disminución del deslumbramiento, mejora de la visión nocturna y reducción o eliminación de varias aberraciones de orden superior, tal como prisma vertical, prisma horizontal, astigmatismo, desenfoque, trifolio, coma vertical, coma horizontal, cuadrifolio, astigmatismo secundario, aberración esférica y micro y macro aberraciones. Las gotas pueden usarse por personas que padecen cualquiera de estas aberraciones visuales, ya sea causadas por un procedimiento quirúrgico, una lesión ocular, irritación ocular o una consecuencia del deterioro natural de los parámetros de la visión. Los efectos se logran mediante la administración tópica de lubricina a la superficie del ojo en una cantidad suficiente para homogeneizar el índice de refracción de la superficie corneal y estabilizar la película lagrimal para prevenir o limitar la degradación de su función de lente óptico durante el intervalo de tiempo entre parpadeos.
Por consiguiente, en una modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento de un paciente que padece una aberración visual, como halos visuales, destellos visuales, deslumbramiento visual, pérdida de agudeza visual estática o dinámica o visión nocturna disminuida. El método comprende la etapa de depositar sobre la superficie de uno o ambos ojos del paciente una cantidad de una solución aceptable oftálmicamente que comprende lubricina suficiente para formar una película de lubricina a través de la superficie corneal del ojo o los ojos y aliviar la aberración visual. La película puede tener un espesor y una masa suficientes para estabilizar la película lagrimal, para prevenir o limitar la degradación de su función de lente óptico, o para estabilizar y homogeneizar su índice de refracción. El método también puede usarse para tratar a pacientes que padecen aberraciones visuales de orden superior, tal como prisma vertical, prisma horizontal, astigmatismo, desenfoque, trifolio, coma vertical, coma horizontal, cuadrifolio, astigmatismo secundario, aberración esférica, micro y macro aberraciones, u otras aberraciones descritas por polinomios de Zernike. El método también puede tratar la visión inestable, particularmente con aberraciones de orden superior en aumento con el tiempo entre parpadeos, en este caso se deposita sobre la superficie de uno o ambos una cantidad de una solución de lubricina aceptable oftálmicamente suficiente para formar una película de lubricina a través de superficie corneal del ojo o los ojos y para aliviar las aberraciones visuales que varían con el tiempo. La invención permite el tratamiento de pacientes que padecen estas aberraciones que tuvieron cirugía ocular previa tal como cirugía de cataratas, queratomileusis in situ asistida con láser (LASIK), queratectomía fotorrefractiva (PRK), queratomileusis epitelial asistida con láser (LASEK), intercambio de lente refractivo (RLE) e intercambio de lente presbiópico (PRELEX).
En modalidades preferidas, el método comprende depositar la lubricina como una o más gotas de solución que tiene un volumen de 10 a 100 microlitros, preferentemente de 15 a 30 microlitros.
En modalidades preferidas, el método comprende depositar la lubricina como una solución que tiene una concentración dentro del intervalo de 5 pg/ml a 5000 pg/ml, 10|jg/ml a 300 pg/ml o 50 pg/ml a 200 pg/ml. La solución de lubricina también puede incluir un fosfolípido tensioactivo aceptable oftálmicamente tal como L-adipalmitoilfosfatidilcolina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina y esfingomielina, una solución salina tamponada con fosfato que comprende al menos fosfato de sodio y cloruro de sodio, una solución salina balanceada que comprende al menos uno o más electrolitos tales como cloruro de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, citrato de sodio, ácido clorhídrico e hidróxido de sodio. La solución de lubricina también puede incluir una sal de hialuronato o ácido hialurónico.
En un aspecto, el método se practica en pacientes a los que no se les ha diagnosticado la enfermedad del ojo seco. En otro aspecto, la invención proporciona la glicoproteína lubricina para la preparación de un medicamento para aplicación tópica en el ojo humano de un paciente que padece halos visuales, destellos visuales, deslumbramiento visual, pérdida de agudeza visual estática o dinámica, disminución de la visión nocturna o aberraciones visuales de orden superior causadas total o parcialmente por una película lagrimal defectuosa.
Las gotas de lubricina pueden estar contraindicadas para pacientes de cirugía ocular que padecen una herida corneal u otra herida aún abierta o sin cicatrizar (tal como una incisión LASIK reciente o abrasión PRK) ya que las propiedades antiadherentes de la lubricina pueden interferir con la cicatrización adecuada.
Breve descripción de los dibujos
Las FIGURAS 1A-C son ilustraciones del efecto que tiene una película de superficie ocular irregular e inestable en la visión, representada por el impacto de una película lagrimal variable en el foco de los rayos de luz paralelos entrantes. La FIGURA 1A representa el enfoque después de un primer parpadeo. La FIGURA 1B representa un enfoque diferente después de un segundo parpadeo causado por un cambio en la película lagrimal inestable. La FIGURA 1C representa el efecto de una lubricina aplicada tópicamente que homogeneiza el índice de refracción de la película lagrimal en la superficie ocular y lo estabiliza con el tiempo para mejorar la visión y eliminar aberraciones de orden superior.
La FIGURA 2 es la secuencia de aminoácidos de la lubricina de longitud completa, que muestra la señal de secreción (primeros 24 aminoácidos que se eliminan durante el procesamiento postraduccional).
La FIGURA 3 es el ADN humano de longitud completa que codifica la lubricina.
Descripción detallada de la invención
La película sobre el ojo humano, o película lagrimal, comprende un fluido que cubre la superficie ocular expuesta. Es esencial para la salud y el funcionamiento normal del ojo y el sistema visual. Un trabajo reciente sugiere que comprende una red de mucinas dispuestas en un cuerpo lagrimal acuoso cubierto por lípidos. Los diversos componentes del sistema lagrimal son altamente interdependientes, de modo que cualquier anomalía en cantidad o calidad puede provocar un desequilibrio en el sistema y afectar la visión. Debido a que la luz debe atravesar la película lagrimal antes de llegar a la córnea y las estructuras posteriores más profundas del ojo, puede apreciarse que funciona como el "primer lente" del ojo.
La presente invención proporciona métodos para aliviar las anomalías de la visión, como se establece en las reivindicaciones, que padecen los pacientes, al depositar lubricina en la superficie del ojo para modificar de manera positiva las propiedades de transmisión de luz de la película lagrimal. Sin desear limitarse, en resumen, se plantea la hipótesis de que la lubricina funciona para mejorar la visión al estabilizar la película lagrimal (lo que proporciona la coherencia del lente a lo largo del tiempo) y homogeniza el índice de refracción de la superficie ocular (lo que proporciona la coherencia del cristalino en el espacio) al crear una red de cepillos de polímero hidrófilo que extienden una capa hidratada más allá del límite de difracción de la luz visible (unos pocos cientos de nm).
Lubricina y la superficie ocular
La película lagrimal es la primera interfaz refractiva entre el aire y el agua en el ojo. Por lo general, se piensa que comprende una capa lipídica externa del orden de 50 nm de espesor, una capa acuosa media con estimaciones variables, sensibles al tiempo, del orden de 1-8 pm, y una capa interfacial epitelial que comprende las microplicas ricas en glucocáliz y microvellosidades sobre la superficie corneal, que se estima que tiene aproximadamente 129 nanómetros de altura, con un intervalo de confianza del 95 % de aproximadamente 500 nanómetros, incluida la diferencia en la altura de la superficie entre las células (King-Smith y otros, Invest Ophthalmol Vis Sci., 2014, 21 de abril; 55(4):2614-8). Para una luz que incide normalmente, la función de potencia radiante reflejada total como se describe en Harvey JE y otros (Optical Engineering 2012, 51(1): 013402; 1-11) es 1 - exp(-(4na/A)A2), donde a es la
RMS de la rugosidad de la superficie y A es la longitud de onda de la luz. Una aproximación adicional, el criterio de Rayleigh para la suavidad, sugiere que una superficie puede considerarse suave si la desviación estándar de la rugosidad h < A/ (8 cos 9), donde 9 es el ángulo de incidencia. Como la rugosidad de la superficie corneal es del orden de las longitudes de onda de la luz visible, la ausencia de un glucocáliz o la pérdida de células epiteliales superficiales (que expone las células basales inmaduras, hidrófobas y con deficiencia de glucocáliz debajo) contribuirá a una superficie ocular irregular y una dispersión significativamente mayor en ambas aproximaciones.
Sin desear limitarse, lo que los inventores sugieren es la explicación de las propiedades de mejora de la visión de la lubricina. Aunque nunca se midió directamente, se especula que el glucocáliz puede tener un índice de refracción más alto que el epitelio corneal, que puede desviar la luz preferentemente en comparación con las otras capas. Tenga en cuenta que la distancia focal de un lente (f) está determinada por su índice de refracción (n) y su curvatura, donde 1/f = (n - 1)(1/R1 - 1/R2), donde R1 y R2 representan los rayos de curvatura semimayor y semimenor. Los cambios locales en los radios o el índice de refracción cambiarán la distancia focal y crearán alteraciones subóptimas en el enfoque. Además, la película lagrimal es un sistema dinámico, especialmente cuando está dañada. Como la evaporación es una entrada constante para la dinámica de la película lagrimal, el grosor cambia a medida que el ojo se mantiene abierto entre parpadeos. Los sujetos normales y sanos típicamente pueden mantener los ojos abiertos durante más de diez a veinte segundos antes de que la ruptura y la evaporación crítica de la película delgada desencadenen una osmolaridad incómodamente alta que desencadena un parpadeo reparador. Después de parpadear, el párpado superior extrae suficiente líquido del menisco lagrimal inferior sobre la superficie corneal hidrófila para reformar un lente óptico liso y patentado a una concentración homeostática. En condiciones en las que la película lagrimal se ha vuelto inestable o la superficie corneal se ha dañado, el grosor y la continuidad de la película lagrimal se degradan rápidamente, a veces instantáneamente después de un parpadeo. Esto puede suceder como una progresión natural de una enfermedad ocular (donde la inflamación o la fricción causan una epiteliopatía corneal hiperosmolar deficiente en glucocáliz) o después de una cirugía refractiva o de cataratas en la que las incisiones en la superficie ocular inducen cicatrices o un patrón de cicatrización irregular en la superficie ocular. En estas situaciones, la película lagrimal robusta y normalmente estable se convierte en un sistema metaestable o caótico que da como resultado un lente óptico espacial y temporalmente impredecible. Las personas con estas afecciones verán diferentes imágenes proyectadas en su retina de un parpadeo a otro, lo que provocará un enfoque variable frustrante. Para compensar, estas personas a menudo aumentan la frecuencia de parpadeo mientras buscan una imagen estable. La ruptura también puede ser anisotrópica a través de la superficie ocular, con la irregularidad resultante que conduce a aberraciones significativas que cambian dinámicamente. Además, aparecen determinadas aberraciones de orden superior (AAO) persistentes después de la cicatrización posquirúrgica incompleta o irregular que dan como resultado rasgos sutilmente elevados o pequeñas imperfecciones en la superficie corneal. Estas aberraciones se exacerban con frecuencia por la noche cuando la pupila se dilata para permitir que entre más luz en el ojo, y cualquier aspereza corneal posquirúrgica pasa a formar parte del sistema de lente. Además, muchas microaberraciones (menos de = 0,5-1 mm de tamaño) no clasificadas por los vectores propios de Zernike pueden contribuir a una mala calidad óptica.
Los métodos actuales de la invención, tal como se describen en la presente descripción, abordan en algún grado las aberraciones de bajo orden (ABO), las aberraciones de orden superior (AAO) y las aberraciones de orden muy alto, y las macro y micro aberraciones, ya sea que surjan de la irregularidad de la película lagrimal o de la superficie corneal, así como sus componentes variables en el tiempo. De acuerdo con este método, la superficie ocular se expone a lubricina que se une de manera no covalente a la córnea y la conjuntiva para crear un lente óptico regular y liso con una distancia focal relativamente estable.
En consecuencia, la invención proporciona un método para mejorar la estabilidad de la visión. De acuerdo con este método, una superficie ocular con una película lagrimal disfuncional se expone a la lubricina, y la lubricina se une a la córnea para crear una superficie hidrofílica regular, lisa que mejora significativamente las velocidades de adelgazamiento de la película lagrimal y aumenta el tiempo de ruptura para que el sujeto pueda reducir la frecuencia de parpadeo y mantener una imagen retiniana de alta calidad durante el intervalo entre parpadeos. Se cree que la lubricina se une a las células basales hidrófobas y a las células epiteliales maduras descamadas en la superficie ocular para crear una capa de gel hidratado con un índice de refracción homogéneo continuo, lo cual reduce de esta manera la dispersión y otras aberraciones. La unión de la lubricina sirve como ancla para crear una red difusa de mucinas y glicoproteínas que se extienden desde la superficie del epitelio hacia la capa acuosa de la película lagrimal, cuya profundidad se rige en gran medida por el equilibrio de la tensión de cizallamiento entre parpadeos y las fuerzas de unión dentro de la red. En consecuencia, esta matriz de proteoglicanos rellenaría los defectos sobre la superficie ocular para crear un lente óptico homogéneo con una suavidad muy superior a la del epitelio basal deshidratado. En las secciones donde se encuentra un soporte más profundo, por ejemplo, encima de una célula epitelial basal inmadura expuesta por el desprendimiento de una célula apoptótica de la superficie, puede acumularse suficiente lubricina y otras glicoproteínas y llegar a la película lagrimal en masa hasta que la tensión de cizallamiento de un parpadeo tira de las moléculas más radialmente distales de la red, lo que les permite restablecerse y rellenar huecos en otros lugares. Como las fuerzas de cizallamiento deben extenderse gradualmente desde el párpado hasta la superficie corneal, las capas más profundas acumularán más lubricina debido a la relativa falta de cizallamiento en esas profundidades.
En cualquier caso, se ha observado que la aplicación a la superficie del ojo de suficiente lubricina tiene el efecto de mejorar esencialmente de manera inmediata los efectos ópticos aberrantes trazables a la rotura temporal o prolongada de la superficie ocular y la película lagrimal. Estos efectos incluyen la mejora de la agudeza visual estática y dinámica (o claridad de la visión en el espacio y el tiempo), mejora en la visión nocturna, reducción del tamaño, la intensidad o la eliminación de halos y destellos sobre objetos relativamente brillantes en un campo visual, reducciones en la percepción del deslumbramiento y reducción o eliminación de varias aberraciones de orden superior, tal como prisma vertical, prisma horizontal, astigmatismo, desenfoque, trifolio, coma vertical, coma horizontal, cuadrifolio, astigmatismo secundario y aberración esférica. Estos efectos beneficiosos se logran en pacientes apropiados que los padecen simplemente al depositar sobre la superficie del ojo (seguido típicamente por parpadear para esparcir la solución) suficiente glicoproteína lubricina para reparar o complementar la película ocular. Se cree que esto requiere, en dependencia del paciente, tan poco como aproximadamente 200 ng de lubricina por ojo y posiblemente tanto como 3 |jg de lubricina por ojo. Se han logrado excelentes resultados al depositar una sola gota de solución, tal vez de 15 a 30 jl, de aproximadamente 150 jg/ml de concentración de lubricina (medida por el ensayo de absorbancia UV a A280 nm, donde la proteína en solución es al menos 90 % lubricina humana recombinante). Por lo general, se cree que los efectos beneficiosos son evidentes con una sola gota de solución que comprende aproximadamente de 15 a 25 jg/ml de lubricina, y los efectos beneficiosos se saturan con una gota que comprende una concentración de lubricina tal vez de 200 jg/ml.
Una persona puede detectar fácilmente la mejora de la visión característica de la invención con pruebas simples. Un ejemplo de procedimiento es que un voluntario vea una escena que tiene un halo o destellos, deslumbramiento excesivo u otra deficiencia visual relacionada con la película ocular. Se coloca una gota de lubricina en un ojo desnudo, el paciente parpadea cinco veces y luego compara la visión entre el ojo tratado y el no tratado. La mayoría de las personas que padecen estas deficiencias notan inmediatamente una reducción o, a veces, la desaparición del artefacto visual.
Para la agudeza visual, una prueba simple es colocar cualquier hoja de material impreso lo suficientemente lejos del ojo (con o sin anteojos, y en interiores con luz diurna normal o con luz artificial), de modo que las letras impresas estén en el límite de claridad o legibilidad para esa persona: en otras palabras, en una posición donde, si la hoja se acerca un poco más, la impresión es legible por el paciente de prueba, y si se aleja un poco, la impresión es indistinta e ilegible o apenas legible. A continuación, el paciente aplica un colirio que contiene lubricina a simple vista, parpadea cinco veces y vuelve a mirar la hoja que se mantiene en esta posición de "límite de claridad". Esencialmente todos los voluntarios que realizan esta prueba informan inmediatamente que la impresión es más fácil de leer y que su visión es más aguda después de la aplicación de lubricina. El efecto a menudo puede hacerse más notable al comparar la visión a través del ojo tratado con lubricina con la del ojo no tratado. De manera similar, las personas que padecen un efecto de halo, por ejemplo, como efecto secundario de una cirugía ocular tal como LASIK, cirugía de cataratas o similares, informan una reducción o desaparición de los halos después de la autoadministración de una o más gotas de lubricina en uno o ambos ojos. De hecho, los voluntarios informan de una mejora en la visión comparable a pasar de una definición estándar a una televisión de alta definición después de la instilación tópica de lubricina.
Por lo tanto, los pacientes con ojos cansados, ojos irritados, por ejemplo, han usado lentes de contacto durante un período prolongado y presentan una película lagrimal desestabilizada y un tiempo de ruptura más corto, padecen de mala visión nocturna, destellos o halos, o anomalías de orden superior, de acuerdo con la invención, pueden llevar un aplicador adecuado de gotas oftálmicas de lubricina y aplicar una gota en cualquier ojo según sea necesario para mitigar los síntomas.
Lubricina
En la actualidad se conoce bien la lubricina. Su secuencia de aminoácidos de longitud completa (señal de secreción en negrita) se muestra en la Figura 2 (números de acceso NCBI AK131434 y U70136). El gen humano que la codifica se muestra en la Figura 3. Es un polipéptido con propiedades lubricantes de superficie que se expresa a partir del gen del factor estimulante de megacariocitos (MSF), también conocido como PRG4. Su forma natural, en todos los mamíferos investigados, contiene múltiples repeticiones de una secuencia de aminoácidos que es al menos 50 % idéntica a KEPAPTT (SEQ ID NO:3). La lubricina natural típicamente comprende múltiples formas redundantes de esta repetición, pero típicamente incluye siempre residuos de prolina y treonina, con al menos una treonina glicosilada en algunas, la mayoría, o todas las repeticiones. Las cadenas laterales de azúcar ligadas a O ancladas a treonina son críticas para la función de lubricación límite de la lubricina. La porción de la cadena lateral es típicamente una porción p-(1-3)-Gal-GalNac. Opcionalmente, p-(1-3)-Gal-GalNac tiene en el extremo ácido siálico o N-acetilneuramínico o NeuAc. El polipéptido también comprende típicamente oligosacáridos ligados a N. La lubricina es polidispersa porque las moléculas de lubricina individuales difieren en su grado y patrón de glicosilación.
La secuencia de aminoácidos del esqueleto proteico de la lubricina puede diferir en dependencia del empalme alternativo de los exones del gen MSF humano. Esta robustez contra la heterogeneidad se ejemplificó cuando los investigadores crearon una forma recombinante de lubricina a la que le faltaban 474 aminoácidos del dominio central de la mucina, pero aun así logró una lubricación razonable, aunque silenciada (Flannery y otros, Arthritis Rheum 2009; 60(3):840-7). Se ha demostrado que PRG4 existe no solo como un monómero sino además, como un dímero
y un multímero unidos por disulfuro a través de los dominios ricos en cisteína conservados en los extremos N y C. Lubris, LLC ha desarrollado una forma recombinante de lubricina humana de longitud completa. La molécula se expresa mediante el uso de la línea celular de ovario de hámster chino Selexis (CHO-M), con un peso molecular evidente final de 450-600 kDa, con multímeros polidispersos que miden frecuentemente a 2000 kDa o más, todo según lo estimado en comparación con los estándares de peso molecular en geles de poliacrilamida SDS trisacetato 3-8 %. Del total de glicosilaciones, aproximadamente la mitad de las moléculas contienen dos unidades de azúcar (GalNAc-Gal) y la mitad tres unidades de azúcar (GalNAc-Gal-ácido siálico). Este método de producción de PRG4 humano recombinante se proporciona en la publicación de solicitud de patente internacional núm. WO 2015/061488,
Todas las moléculas útiles comprenden la secuencia codificada por el exón 6, u homólogos o versiones truncadas de la misma, por ejemplo, versiones con menos repeticiones dentro de este dominio central de repetición KEPAPTT similar a mucina (SEQ ID NO:3), junto con glicosilación ligada a O. Todas las moléculas útiles comprenden, además, al menos las porciones biológicas activas de las secuencias codificadas por los exones 1-5 y 7-12, es decir, secuencias responsables de impartir a la molécula su afinidad por la matriz extracelular y las superficies endoteliales. En determinadas modalidades, una proteína lubricina tiene una masa molar promedio de entre 50 kDa y 500 kDa, preferentemente entre 224 a 467 kDa, que comprende una o más porciones biológicas activas de la proteína PRG4, o fragmentos funcionales, tales como un fragmento lubricante, o un homólogo de este. En una modalidad más preferida, una proteína PRG4 comprende monómeros de masa molar promedio de entre 220 kDa a aproximadamente 280 kDa.
Los métodos para el aislamiento de lubricina a partir de fuentes naturales, para su purificación y para su expresión recombinante son bien conocidos en la técnica. Como se describe en la publicación de solicitud de patente internacional núm. WO 2015/061488, los métodos de producción recombinante comienzan con la clonación y el aislamiento de ARNm y ADNc que codifican proteínas o isoformas de PRG4 mediante el uso de técnicas estándar de biología molecular, tales como PCR o RT-PCR. El ADNc aislado que codifica la proteína o isoforma de PRG4 se clona después en un vector de expresión, preferentemente CHO-M, y después se transforma y expresa en una célula hospedera para producir la proteína PRG4 recombinante. La purificación implica la experimentación empírica para desarrollar el protocolo más eficiente que elimine de manera efectiva las proteínas de la célula hospedera, inhiba la agregación y elimine el virus y otros contaminantes.
En los métodos descritos en la presente descripción puede utilizarse cualquiera de una o más de diversas proteínas e isoformas de PRG4 nativas y recombinantes. Por ejemplo, las patentes de Estados Unidos números. 6,433,142; 6,743,774; 6,960,562; 7,030,223, y 7,361,738 describen cómo hacer diversas formas del producto de expresión de PRG4 humano. Se prefiere para su uso en la práctica de la invención la lubricina recombinante de longitud completa, robustamente glicosilada, expresada de células CHO-M, como se describe en la solicitud PCT mencionada anteriormente. Esta proteína comprende 1404 aminoácidos que incluye un exón central que comprende repeticiones de la secuencia KEPAPTT (SEQ ID NO:3) glicosilada de forma diversa con oligosacáridos p (1-3) Gal-GalNAc ligados a O, e incluyen secuencias N y C-terminales con homología con vitronectina. Su secuencia se describe en la Figura 2. La molécula es polidispersa con el patrón de glicosilación de las moléculas individuales variable, y puede comprender especies monoméricas, diméricas y multiméricas.
Formulación de gotas oftálmicas de lubricina
Las gotas oftálmicas adecuadas para aplicación tópica a una superficie ocular comprenden una concentración efectiva desde el punto de vista terapéutico de una proteína PRG4 dispuesta en una solución salina equilibrada aceptable oftálmicamente, por ejemplo, solución salina tamponada con fosfato. Las composiciones aceptables oftálmicamente se consideran adecuadas para la aplicación tópica en la superficie ocular si, después de la aplicación, carecen de toxicidad ocular, ardor, picazón, viscosidad, etc., inaceptables. La concentración de lubricina puede variar ampliamente, desde unos pocos microgramos por mililitro hasta tantos como 200 o 300 microgramos por mililitro. Las soluciones más diluidas pueden permitir que el paciente ajuste la dosis terapéutica para adaptarla a su anomalía visual al añadir varias gotas.
En determinadas modalidades, las gotas oftálmicas que se usan en la presente invención también pueden comprender uno o más ingredientes opcionales tales como un demulcente, excipiente, astringente, vasoconstrictor o emoliente aceptables oftálmicamente. Las soluciones acuosas de glicoproteína de lubricina que se usan en el método de la presente invención pueden comprender además opcionalmente una concentración efectiva terapéuticamente de uno o más agentes terapéuticos adicionales, que incluyen, por ejemplo, hialuronato de sodio, ácido hialurónico y/o fosfolípido. Los fosfolípidos ilustrativos incluyen L-a-dipalmitoilfosfatidilcolina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina y esfingomielina. La lubricina se disuelve típicamente en una solución salina equilibrada aceptable oftálmicamente que comprende al menos tres electrolitos, que incluyen, por ejemplo, cloruro de sodio (NaCl) al 0,64 %, cloruro de potasio (KCl) al 0,075 %, cloruro de calcio dihidrato (CaCh.2H2O) al 0,048 %, cloruro de magnesio hexahidrato (MgCh.6H2O) al 0,03 %, acetato de sodio trihidratado (C2H3NaO2.3H2O) al 0,39 %, citrato de sodio dihidrato (C6H5Na3O7.2H2O) al 0,17% e hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico (para ajustar el pH a aproximadamente 7,5) con una osmolaridad de aproximadamente 300 mOsms/L. En otras modalidades, el vehículo acuoso puede comprender 128 mM sodio, 24 mM potasio, aproximadamente 113 mM cloruro, aproximadamente
Claims (14)
1. Una solución aceptable oftálmicamente que comprende lubricina para su uso en un método de tratamiento de un paciente que padece una aberración visual, el método comprende la etapa de depositar sobre la superficie de uno o ambos ojos de dicho paciente una cantidad de dicha solución aceptable oftálmicamente que comprende lubricina suficiente para formar una película de lubricina a través de la superficie corneal del ojo o los ojos y aliviar dicha aberración visual.
2. La solución para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la aberración visual se selecciona del grupo que consiste en pérdida de agudeza visual estática o dinámica, halos visuales, destellos visuales, deslumbramiento visual o visión nocturna disminuida.
3. Una solución aceptable oftálmicamente que comprende lubricina para su uso en un método para mejorar la agudeza visual estática o dinámica de un paciente, que comprende la etapa de depositar sobre la superficie de uno o ambos ojos de dicho paciente una cantidad de dicha solución aceptable oftálmicamente que comprende lubricina suficiente para formar una película de lubricina a través de la superficie corneal del ojo o los ojos.
4. Una solución aceptable oftálmicamente que comprende lubricina para su uso en un método de tratamiento de un paciente para reducir los halos visuales, que comprende la etapa de depositar sobre la superficie de uno o ambos ojos de dicho paciente una cantidad de dicha solución aceptable oftálmicamente que comprende lubricina suficiente para formar una película de lubricina a través de la superficie corneal del ojo o los ojos.
5. Una solución aceptable oftálmicamente que comprende lubricina para su uso en un método de tratamiento de un paciente para reducir los destellos visuales, que comprende la etapa de depositar sobre la superficie de uno o ambos ojos de dicho paciente una cantidad de dicha solución aceptable oftálmicamente que comprende lubricina suficiente para formar una película de lubricina a través de la superficie corneal del ojo o los ojos.
6. Una solución aceptable oftálmicamente que comprende lubricina para su uso en un método de tratamiento de un paciente que padece de deslumbramiento visual o visión nocturna disminuida para reducir el deslumbramiento o mejorar la visión nocturna, que comprende la etapa de depositar sobre la superficie de uno o ambos ojos de dicho paciente una cantidad de dicha solución aceptable oftálmicamente que comprende lubricina suficiente para formar una película de lubricina a través de la superficie corneal del ojo o los ojos.
7. Una solución aceptable oftálmicamente que comprende lubricina para su uso en un método de tratamiento de un paciente que padece aberraciones visuales de orden superior, el método comprende la etapa de depositar sobre la superficie de uno o ambos ojos de dicho paciente una cantidad de dicha solución aceptable oftálmicamente que comprende lubricina suficiente para formar una película de lubricina a través de la superficie corneal del ojo o los ojos y para aliviar dicha aberración visual.
8. La solución para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde las aberraciones visuales de orden superior se seleccionan de prisma vertical, prisma horizontal, astigmatismo, desenfoque, trifolio, coma vertical, coma horizontal, cuadrifolio, astigmatismo secundario, aberración esférica, aberraciones descritas por otros polinomios de Zernike, microaberraciones o macroaberraciones.
9. Una solución aceptable oftálmicamente que comprende lubricina para su uso en un método de tratamiento de un paciente que padece de visión inestable, particularmente con aberraciones de orden superior en aumento con el tiempo entre parpadeos, el método comprende la etapa de depositar sobre la superficie de uno o ambos ojos de dicho paciente un cantidad de dicha solución aceptable oftálmicamente que comprende lubricina suficiente para formar una película de lubricina a través de la superficie corneal del ojo o los ojos y para aliviar dichas aberraciones visuales que varían con el tiempo.
10. Una solución aceptable oftálmicamente para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-9, que comprende depositar dicha solución sobre la superficie del ojo de un paciente que padece de halos visuales, destellos visuales, deslumbramiento visual, pérdida de agudeza visual estática o dinámica o disminución de la visión nocturna y ha tenido una cirugía ocular previa seleccionada del grupo que consiste en cirugía de cataratas, queratomileusis in situ asistida con láser (LASIK), queratectomía fotorrefractiva (PRK), queratomileusis epitelial asistida con láser (LASEK), intercambio de lente refractivo (RLE) e intercambio de lente presbiópico (PRELEX).
11. Una solución aceptable oftálmicamente para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, que comprende depositar la lubricina como una gota de solución que tiene un volumen de 10 a 100 microlitros, opcionalmente un volumen de 15 a 30 microlitros.
12. Una solución aceptable oftálmicamente para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, que comprende depositar la lubricina como una solución que tiene una concentración dentro del intervalo de: (a) 5 |jg/ml y 5000 pg/ml; (b) 10 pg/ml y 300 pg/ml; o (c) 50 pg/ml y 200 pg/ml.
13. Una solución aceptable oftálmicamente para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 que comprende depositar la lubricina en una solución que comprende: (a) un fosfolípido tensioactivo aceptable oftálmicamente seleccionado del grupo que consiste en L-a-dipalmitoilfosfatidilcolina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina y esfingomielina; (b) una solución salina tamponada con fosfato que comprende al menos fosfato de sodio y cloruro de sodio; (c) una solución salina equilibrada aceptable oftálmicamente que comprende uno o más electrolitos seleccionados del grupo que consiste en cloruro de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, un citrato de sodio, ácido clorhídrico e hidróxido de sodio; o (d) una solución aceptable oftálmicamente que comprende sal de hialuronato o ácido hialurónico.
14. Una solución aceptable oftálmicamente para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, que comprende depositar dicha solución sobre la superficie del ojo de un paciente al que no se le ha diagnosticado la enfermedad del ojo seco.
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