ES2896105T3

ES2896105T3 - Mitigación liposomal del síndrome de QT largo inducido por un fármaco y corriente rectificadora retardada de potasio

Info

Publication number: ES2896105T3
Application number: ES17202117T
Authority: ES
Inventors: Lawrence Helson
Original assignee: Signpath Pharma Inc
Current assignee: Signpath Pharma Inc
Priority date: 2011-06-03
Filing date: 2012-06-03
Publication date: 2022-02-23
Anticipated expiration: 2032-06-03
Also published as: EP3326616A1; EP3326616B1; HK1255498A1

Abstract

Composición para uso en la prevención de una o más canalopatías cardíacas, preferentemente en la que la composición está adaptada para administración parenteral u oral, afecciones resultantes de irregularidades o alteraciones en los patrones cardíacos, o ambas, en un sujeto humano o animal, que comprende: uno o más agentes farmacológicamente activos seleccionados de entre una o más clases de fármacos que comprenden betabloqueantes, bloqueadores de los canales de sodio, suplementos de potasio, abridores de los canales de potasio, potenciadores de la corriente hERG, bloqueadores de los canales de calcio, agentes para corregir defectos de tráfico, potenciadores de acoplamiento de uniones comunicantes, o cualquier combinación de los mismos; uno o más liposomas vacíos para la administración concomitante con la administración del agente farmacológicamente activo; y un medio de dispersión o vehículo farmacéuticamente aceptable, estando el agente activo, el liposoma vacío, o ambos, dispersos o suspendidos en el medio o el vehículo, seleccionándose los agentes de entre Aloxi o palonasitron HCl, amiodarona, trióxido de arsénico, astemizol, bepridil, cloroquina-clorfeniramina, clorpromazina, cisaprida, Celexa, claritromicina, eritromicina, curcumina, disopiramida, dofetilida, domperidona, dronedarona, droperidol, grepafloxacina, haldol, haloperidol, halofantrina, ibutilida, levometadil, lidoflazina, loratidina, lovostatina, mesoridazona, metadona, metanosulfonanilida (E-4031), moxifloxacina, pentamadina, pimozida, prenilamina, probucol, procainamida, propafenona, pirilamina, quinidina-terfenidina, sertindol, sotalol, esparfloxacino, y tioridazina, en la que la canalopatía cardíaca o la afección resultante de la irregularidad o alteración en el patrón cardíaco se selecciona de entre el grupo que consiste en síndrome de QT largo (LQTS), aleteo auricular, fibrilación auricular, taquicardia ventricular, bradicardia sinusal, taquicardia sinusal, taquicardia auricular, fibrilación auricular, aleteo auricular, bloqueo del nodo auriculoventricular, taquicardia por reentrada en el nodo auriculoventricular, taquicardia recíproca auriculoventricular, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, o cualquier combinación de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN

Mitigación liposomal del síndrome de QT largo inducido por un fármaco y corriente rectificadora retardada de potasio

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere en general a farmacología y cardiología, y más particularmente a composiciones y procedimientos basados en liposomas para alterar terapéuticamente un intervalo de QT anormalmente prolongado genético, inducido por un fármaco, o envenenado.

Antecedentes de la invención

Sin limitar el alcance de la invención, su antecedente se describe en relación con composiciones y procedimientos para controlar la duración de la repolarización del QT del ventrículo cardíaco en un sujeto, que comprenden administrar al sujeto que lo necesita una modificación de o interferencia funcional con un agente terapéutico, o defecto congénito que, si no se modifica, puede inducir la prolongación de la repolarización en el potencial de acción de los miocitos cardíacos, la torsade de points, y el síndrome de QT largo. La presente invención comprende unir un fármaco que prolonga el QT con un liposoma antes de la administración parenteral (intravenosa o subcutánea), o la administración de un liposoma vacío antes o concomitantemente con agentes terapéuticos que se sabe que tienen un alto riesgo de prolongación del QT, o inmediatamente después de un envenenamiento.

El latido del corazón se debe a ondas de excitación y contracción del miocardio espaciadas regularmente controladas con precisión. Las corrientes eléctricas durante la despolarización y repolarización basadas en iones se pueden medir mediante cables eléctricos colocados en el cuerpo en lugares específicos (el electrocardiograma) que miden las ondas eléctricas. La onda P representa una onda de despolarización en la aurícula. Cuando toda la aurícula se despolariza, la onda vuelve a cero. Después de 0.1 segundos, el ventrículo se despolariza por completo, lo que da como resultado el complejo QRS. Los tres picos se deben a la forma en que la corriente se propaga en los ventrículos. A esto le sigue la onda T o repolarización del ventrículo. El intervalo de QT medido desde el comienzo del complejo QRS hasta el final de la onda T en el ECG estándar representa la duración hasta la finalización de la repolarización, fase del miocito cardíaco (o la despolarización y repolarización del ventrículo). La duración de este intervalo puede variar debido a variación genética, enfermedad cardíaca, equilibrio electrolítico, envenenamiento, y fármacos. La prolongación del intervalo de QT puede provocar arritmias ventriculares y muerte súbita.

El síndrome de QTc largo (LQTS) inducido por un fármaco, es decir, una prolongación de la duración del potencial de acción, es una causa común de retirada de fármacos por mandato gubernamental. La prolongación del intervalo de QTc es un factor de riesgo impredecible para Torsades de Pointes (TdP), una taquicardia ventricular polimórfica que conduce a fibrilación ventricular. El LQTS inducido por fármaco comprende alrededor de 3% de todas las prescripciones que, cuando van seguidas de TdP, pueden constituir una reacción adversa letal. Los pacientes que toman de forma concomitante uno o más de un fármaco que prolonga el intervalo de QTc, tienen un mayor riesgo de TdP. Si bien la aparición general de TdP es estadísticamente rara pero clínicamente significativa para el individuo afectado, el análisis del efecto de este fármaco es un requisito obligatorio antes de permitir que un fármaco entre en ensayos clínicos.

Fármacos habituales estructuralmente diversos bloquean el canal de K+ codificado por el gen humano relacionado con éter-a-go-gó (KCNH2 o hERG) y la corriente de potasio rectificadora retardada cardíaca Ik (KV11.1) dando como resultado LQTS adquirido. El aumento del riesgo de LQTS asociado con el fármaco es un obstáculo importante en el desarrollo de un fármaco, y muchos fármacos se han retirado durante el desarrollo preclínico, o se les han asignado advertencias de recuadro negro después de su aprobación, o se han retirado del mercado. El LQTS autosómico recesivo o dominante basado en 500 posibles mutaciones en 10 genes diferentes que codifican el canal de potasio tiene una incidencia de 1:3000 o alrededor de 100,000 personas en los EE.UU. Los intervalos de QT prolongado o el riesgo de LQTS se presentan en el 2.5% de la población estadounidense asintomática. Este síndrome, cuando se expresa, puede provocar arritmias cardíacas graves y muerte súbita en pacientes no tratados. La probabilidad de muerte cardíaca en pacientes con LQTS congénito asintomático que son medicados con fármacos inductores de LQTS aumenta.

La mayoría de las retiradas de fármacos de LTQS adquirido se deben a la obstrucción de los canales iónicos de potasio codificados por el gen humano relacionado con el éter-a-go-gó (hERG). Las concentraciones altas de fármacos bloqueadores de hERG generalmente inducen un intervalo de QTc prolongado y aumentan la probabilidad de TdP Hasta el 10% de los casos de TdP inducida por fármacos puede deberse a 13 mutaciones genéticas importantes, 471 mutaciones diferentes, y 124 polimorfismos (Chig, C 2006).

Los sistemas y procedimientos para la detección de LQTS se han descrito previamente. Por ejemplo, la publicación de patente U.S. No. 2010/0004549 (Kohls et al. 2010) divulga un sistema y procedimiento para detectar LQTS en un paciente comparando un conjunto recopilado de datos de ECG del paciente con una pluralidad de bases de datos de datos de ECG recopilados. La pluralidad de bases de datos incluirá una base de datos que contiene ECG previos del paciente, una base de datos de características de LQTS adquirido conocidas, y una base de datos de características de LQTS genético conocidas. La comparación del ECG de los pacientes con estas bases de datos facilitará la detección de sucesos tales como cambios en el intervalo de QT debido al éxito de los ECG, cambios en la morfología de la onda T, cambios en la morfología de la onda U, y puede coincidir con los patrones genéticos conocidos de LQTS. El sistema y el procedimiento son sensibles al género y la etnia del paciente, ya que se ha demostrado que estos factores afectan al LQTS, y además son capaces de hacer coincidir la duración del QT con una base de datos de los efectos de los fármacos. El sistema y el procedimiento también se integran fácilmente en los dispositivos de almacenamiento y los sistemas de gestión de ECG actuales.

Un sistema y procedimiento para el diagnóstico y tratamiento del LQTS se describe en la publicación de patente U.S. No. 20080255464 (Michael, 2008). La invención de Michael incluye un sistema para diagnosticar el síndrome de QT largo (LQTS) que deriva una relación QT/QS2 de una sístole eléctrica (QT) y una sístole mecánica (QS2) para detectar un intervalo de QT prolongado en el ciclo cardíaco de un paciente. Un procesador adquiere las sístoles de un micrófono y electrodos en el pecho, calcula la relación QT/QS2, y muestra el resultado en una pantalla. El procesador puede comparar la relación QT/QS2 con un valor umbral almacenado en la memoria para diagnosticar LQTS en el paciente. Una interfaz de usuario permite programar, configurar, y personalizar la pantalla. Un selector de modo permite que el sistema funcione alternativamente como un fonocardiógrafo, un electrocardiógrafo de 12 derivaciones, o una máquina para diagnosticar LQTS. Un procedimiento relacionado para diagnosticar trastornos cardíacos tal como LQTS incluye medir QT y QS2 durante un mismo ciclo cardíaco, calcular una relación QT/QS2, y comparar el resultado con un valor umbral derivado de datos empíricos. El procedimiento puede incluir medir sístoles tanto en reposo como durante el ejercicio, y puede usarse para ensayos de eficacia de fármacos, optimización de dosis, y ensayos de causalidad de LQTS adquirido.

En la publicación de patente U.S. No. 20070048284 (Donahue y Marban, 2007) se proporciona un procedimiento para el tratamiento de arritmias cardíacas. El procedimiento incluye administrar una cantidad de por lo menos un polinucleótido que modula una propiedad eléctrica del corazón. Los polinucleótidos de la invención también pueden usarse con un vehículo de microsuministro, tal como liposomas catiónicos y vectores adenovirales.

Los procedimientos, composiciones, regímenes de dosificación, y vías de administración para el tratamiento o la prevención de arritmias se han descrito por Fedida et al. (2010) en la publicación de patente U.S. No.

2001/00120890. En la invención de Fedida, las posdespolarizaciones tempranas y la prolongación del intervalo de QT pueden reducirse o eliminarse mediante la administración de compuestos moduladores de canales iónicos a un sujeto que los necesita. Los compuestos moduladores de canales iónicos pueden ser compuestos de éter de cicloalquilamina, particularmente compuestos de éter de ciclohexilamina. También se describen composiciones de compuestos moduladores de canales iónicos y fármacos que inducen posdespolarizaciones tempranas, prolongación del intervalo de QT y/o Torsades de Pointes. La invención de Fedida también divulga antioxidantes que pueden proporcionarse en combinación con los compuestos moduladores de canales iónicos; los ejemplos no limitantes de los antioxidantes incluyen vitamina C, vitamina E, betacaroteno, luteína, licopeno, vitamina B2, coenzima Q10, cisteína, así como también hierbas, tales como arándano, cúrcuma (curcumina), extractos de semilla de uva o de corteza de pino, y ginkgo. El documento de patente EP 2133074 divulga el uso de dronedarona para la prevención de la fibrilación auricular.

Sumario de la invención

La presente invención describe unas composiciones que comprenden una combinación de un liposoma con un fármaco que prolonga el QTc/inductor del riesgo de TdP, o un envenenamiento, para el tratamiento o la reducción del riesgo de síncope, actividad de tipo convulsivo, y paro cardíaco. La presente invención proporciona una composición para uso en la prevención de una o más canalopatías cardíacas según la reivindicación 1, afecciones resultantes de irregularidades o alteraciones en los patrones cardíacos según la reivindicación 1, o ambas, en un sujeto humano o animal, que comprende: (i) uno o más agentes farmacológicamente activos según la reivindicación 1, seleccionados de entre una o más clases de fármacos que comprenden betabloqueantes, bloqueadores de los canales de sodio, suplementos de potasio, abridores de los canales de potasio, potenciadores de la corriente hERG, bloqueadores de los canales de calcio, agentes para corregir defectos de tráfico, potenciadores de acoplamiento de uniones comunicantes, o cualquier combinación de los mismos; (ii) uno o más liposomas, en los que los liposomas son liposomas vacíos y se administran antes, concomitantemente, o después de la administración del agente farmacológicamente activo; y (iii) un medio de dispersión, disolvente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que el agente activo, el liposoma, o ambos, se disuelven, dispersan o suspenden en el medio, el disolvente o el vehículo. La composición como se divulga aquí puede comprender además uno o más excipientes opcionales farmacéuticamente aceptables seleccionados de entre el grupo que consiste en diluyentes, conservantes, lubricantes, emulsionantes, agentes colorantes, agentes espesantes, agentes aromatizantes, cargas, agentes para dar volumen, o cualquier combinación de los mismos.

En la presente invención, la canalopatía cardíaca o la afección resultante de la irregularidad o alteración en el patrón cardíaco se selecciona de entre el grupo que consiste en síndrome de QT largo (LQTS), aleteo auricular, fibrilación auricular, taquicardia ventricular, bradicardia sinusal, taquicardia sinusal, taquicardia auricular, fibrilación auricular, aleteo auricular, bloqueo del nodo auriculoventricular, taquicardia por reentrada en el nodo auriculoventricular, taquicardia recíproca auriculoventricular, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, o cualquier combinación de las mismas. En un aspecto específico, la afección cardíaca es LQTS. En un aspecto relacionado, el LQTS es una afección inducida por fármaco, una afección genética, o ambas. En otro aspecto, la composición se usa para el tratamiento o prevención del LQTS inducido por la administración de uno o más fármacos usados en el tratamiento de enfermedades cardíacas o no relacionadas con el corazón, comprendiendo uno o más fármacos Aloxi o palonasitron HCl, amiodarona, trióxido de arsénico, astemizol, bepridil, cloroquinaclorfeniramina, clorpromazina, cisaprida, Celexa, claritromicina, eritromicina, curcumina, disopiramida, dofetilida, domperidona, doxorrubicina, dronedarona, droperidol, grepafloxacina, haldol, haloperidol, halofantrina, ibutilida, levometadil, lidoflazina, loratidina, lovostatina, mesoridazona, metadona, metanosulfonanilida (E-4031), moxifloxacina, pentamadina, pimozida, prenilamina, probucol, procainamida, propafenona, pirilamina, quinidinaterfenidina, sertindol, sotalol, y esparfloxacino, y tioridazina.

En aún otro aspecto, la composición está adaptada para administración parenteral u oral, y el agente activo, el liposoma, o ambos, están adaptados para administración oral o parenteral. En otro aspecto, el agente activo y los liposomas pueden estar unidos o conjugados entre sí, o está encapsulado o encerrado en el uno o más liposomas. En otro aspecto, el agente activo y el liposoma pueden mezclarse mediante agitación para la administración concomitante al sujeto humano o animal. Los liposomas descritos anteriormente en la presente memoria pueden comprender liposomas esféricos aniónicos, catiónicos, o neutros, con un diámetro que oscila entre 10 nm y 200 nm, y además comprenden un lípido o una pared de fosfolípidos, en los que los lípidos o los fosfolípidos se seleccionan de entre el grupo que consiste en fosfatidilcolina (lecitina), lisolecitina, lisofosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, esfingomielina, fosfatidiletanolamina (cefalina), cardiolipina, ácido fosfatídico, cerebrósidos, fosfato de dicetilo, fosfatidilcolina, y dipalmitoil-fosfatidilglicerol, estearilamina, dodecilamina, hexadecil-amina, palmitato de acetilo, ricinoleato de glicerol, estearato de hexadecilo, miristato de isopropilo, polímeros acrílicos anfóteros, ácido graso, amidas de ácido graso, colesterol, éster de colesterol, diacilglicerol, y succinato de diacilglicerol.

También se divulga una composición para prevenir o tratar una o más reacciones adversas que surgen de la administración de un agente terapéuticamente activo o un fármaco en un sujeto humano o animal, que comprende: uno o más liposomas, en la que los liposomas son liposomas vacíos y se administran antes, de forma concomitante, o después de la administración del agente terapéuticamente activo o el fármaco, y un medio de dispersión, disolvente o vehículo opcional farmacéuticamente aceptable, en la que el agente activo, el liposoma, o ambos, se disuelven, dispersan o suspenden en el medio, el disolvente, o el vehículo. En un aspecto, el agente terapéuticamente activo o un fármaco se usa en la prevención o el tratamiento de una o más enfermedades cardíacas o no cardíacas en el sujeto humano o animal. En otro aspecto, la una o más reacciones adversas comprenden una o más canalopatías cardíacas, irregularidades o alteraciones en los patrones cardíacos, o ambas. En un aspecto específico, la reacción adversa es LQTS. En aún otro aspecto, la composición está adaptada para administración parenteral u oral, y el agente terapéuticamente activo o el fármaco puede estar unido, conjugado, encapsulado, o encerrado en el uno o más liposomas. En un aspecto relacionado, el agente terapéuticamente activo o el fármaco y el liposoma pueden mezclarse mediante agitación para la administración concomitante al sujeto humano o animal.

También se divulga un procedimiento para prevenir o tratar una o más canalopatías cardíacas, irregularidades o alteraciones en los patrones cardíacos, o ambas, en un sujeto humano o animal, que comprende: i) identificar al sujeto humano o animal que necesita prevención o tratamiento de la una o más canalopatías cardíacas, irregularidades o alteraciones en los patrones cardíacos, o ambas, y administrar al sujeto humano o animal una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende: (a) uno o más agentes farmacológicamente activos seleccionados de entre una o más clases de fármacos que comprenden betabloqueantes, bloqueadores de los canales de sodio, suplementos de potasio, abridores de los canales de potasio, potenciadores de la corriente hERG, bloqueadores de los canales de calcio, agentes para corregir defectos de tráfico, potenciadores del acoplamiento de las uniones comunicantes, o cualquier combinación de los mismos, (b) uno o más liposomas, en la que los liposomas son liposomas vacíos, y se administran antes, concomitantemente, o después de la administración del agente farmacológicamente activo, y (c) un medio de dispersión, disolvente o vehículo opcional farmacéuticamente aceptable, en el que el agente activo, el liposoma, o ambos, se disuelven, dispersan o suspenden en el medio, el disolvente, o el vehículo. En un aspecto, la canalopatía cardíaca o la afección resultante de la irregularidad o alteración en el patrón cardíaco se selecciona de entre el grupo que consiste en síndrome de QT largo (LQTS), aleteo auricular, fibrilación auricular, taquicardia ventricular, bradicardia sinusal, taquicardia sinusal, taquicardia auricular, fibrilación auricular, aleteo auricular, bloqueo del nodo auriculoventricular, taquicardia por reentrada en el nodo auriculoventricular, taquicardia recíproca auriculoventricular, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, o cualquier combinación de los mismos. En un aspecto específico, la afección cardíaca es LQTS, que puede ser una afección inducida por fármaco, una afección genética, o ambas.

En otro aspecto, la composición se usa para el tratamiento o prevención de LQTS inducido por la administración de uno o más fármacos usados en el tratamiento de enfermedades cardíacas o no relacionadas con el corazón, en el que uno o más fármacos comprenden Aloxi o palonasitron HCl, amiodarona, trióxido de arsénico, astemizol, bepridil, cloroquina-clorfeniramina, clorpromazina, cisaprida, Celexa, claritromicina, eritromicina, curcumina, disopiramida, dofetilida, domperidona, doxorrubicina, dronedarona, droperidol, grepafloxacina, haldol, haloperidol, halofantrina, ibutilida, levometadil, lidoflazina, loratidina, lovostatina, mesoridazona, metadona, metanosulfonanilida (E-4031), moxifloxacina, pentamadina, pimozida, prenilamina, probucol, procainamida, propafenona, pirilamina, quinidina-terfenidina, sertindol, sotalol, esparfloxacino, y tioridazina. En otro aspecto, la composición se administra al sujeto humano o animal por vía parenteral u oral. En aún otro aspecto, el agente terapéuticamente activo o el fármaco se puede unir, conjugar, encapsular, o encerrar en el uno o más liposomas, o se pueden mezclar mediante agitación para la administración concomitante al sujeto humano o animal. En otro aspecto, los liposomas comprenden uno o más liposomas esféricos aniónicos, catiónicos, o neutros, que tienen un diámetro medio que oscila entre 10 nm y 200 nm.

También se describe un procedimiento para prevenir o tratar una o más reacciones adversas que surgen de la administración de un agente terapéuticamente activo o un fármaco en un sujeto humano o animal, que comprende: identificar al sujeto humano o animal que necesita prevención o tratamiento de la una o más reacciones adversas que surgen de la administración del agente terapéuticamente activo o del fármaco, y administrar al sujeto humano o animal una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición. La composición para uso en el procedimiento de la presente invención comprende: uno o más liposomas, en la que los liposomas son liposomas vacíos y se administran antes, concomitantemente, o después de la administración del agente terapéuticamente activo o el fármaco, y un medio de dispersión, disolvente, o vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que el agente activo, el liposoma, o ambos, se disuelven, dispersan, o suspenden en el medio, el disolvente, o el vehículo.

En un aspecto, el agente terapéuticamente activo o un fármaco se usa en la prevención o el tratamiento de una o más enfermedades cardíacas o no cardíacas en el sujeto humano o animal. En otro aspecto, la una o más reacciones adversas comprenden una o más canalopatías cardíacas, irregularidades o alteraciones en los patrones cardíacos, o ambas. En aún otro aspecto, la canalopatía cardíaca o la irregularidad o alteración en el patrón cardíaco, o ambas, se seleccionan de entre el grupo que consiste en síndrome de QT largo (LQTS), aleteo auricular, fibrilación auricular, taquicardia ventricular, bradicardia sinusal, taquicardia sinusal, taquicardia auricular, fibrilación auricular, aleteo auricular, bloqueo del nodo auriculoventricular, taquicardia por reentrada en el nodo auriculoventricular, taquicardia recíproca auriculoventricular, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, o cualquier combinación de los mismos.

En aspectos relacionados del procedimiento, el agente terapéuticamente activo o un fármaco se selecciona de entre una o más clases de fármacos que comprenden betabloqueantes, bloqueadores de los canales de sodio, suplementos de potasio, abridores de los canales de potasio, potenciadores de la corriente hERG, bloqueadores de los canales de calcio, agentes para corregir defectos de tráfico, potenciadores de acoplamiento de las uniones comunicantes, o cualquier combinación de los mismos, y el agente terapéuticamente activo o el fármaco comprende Aloxi o palonasitron HCl, amiodarona, trióxido de arsénico, astemizol, bepridil, cloroquinaclorfeniramina, clorpromazina, cisaprida, Celexa, claritromicina, eritromicina, curcumina, disopiramida, dofetilida, domperidona, doxorrubicina, dronedarona, droperidol, grepafloxacina, haldol, haloperidol, halofantrina, ibutilida, levometadil, lidoflazina, loratidina, lovostatina, mesoridazona, metadona, metanosulfonanilida (E-4031), moxifloxacina, pentamadina, pimozida, prenilamina, probucol, procainamida, propafenona, pirilamina, quinidinaterfenidina, sertindol, sotalol, esparfloxacino, y tioridazina. En un aspecto específico, la reacción adversa es LQTS. En un aspecto, la composición comprende uno o más excipientes opcionales farmacéuticamente aceptables seleccionados de entre el grupo que consiste en diluyentes, conservantes, lubricantes, emulsionantes, agentes colorantes, agentes espesantes, agentes aromatizantes, cargas, agentes para dar volumen, o cualquier combinación de los mismos, y se administra al sujeto humano o animal por vía parenteral u oral. En otro aspecto, el agente terapéuticamente activo o el fármaco puede estar unido, conjugado, encapsulado, o encerrado en el uno o más liposomas. En aún otro aspecto, el agente terapéuticamente activo o el fármaco y el liposoma pueden mezclarse mediante agitación para la administración concomitante al sujeto humano o animal.

Otra forma de realización de la presente invención se refiere a una composición para prevenir o tratar el síndrome de QT largo (LQTS) que surge de la administración de terfenidina, metanosulfonanilida (E-4031), o cualquier otro agente activo según las reivindicaciones para el tratamiento de una afección cardíaca o un enfermedad en un sujeto humano o animal, que comprende: a) uno o más liposomas, en la que los liposomas son liposomas vacíos y se administran antes, concomitantemente, o después de la administración de la terfenidina, metanosulfonanilida (E-4031), o cualquier otro agente activo; y b) un medio de dispersión, disolvente, o vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que la terfenidina, metanosulfonanilida (E-4031), o cualquier otro agente activo según las reivindicaciones, el liposoma, o ambos, se disuelven, dispersan, o suspenden en el medio, el disolvente, o el vehículo.

También se divulga un procedimiento para prevenir o tratar el síndrome de QT largo (LQTS) que surge de la administración de terfenidina, metanosulfonanilida (E-4031), o cualquier otro agente activo para el tratamiento de una afección cardíaca o una enfermedad en un sujeto humano o animal, que comprende las etapas de: (i) identificar al sujeto humano o animal que necesita prevención o tratamiento del LQTS que surge de la administración de terfenidina, metanosulfonanilida (E-4031), o cualquier otro agente activo; y (ii) administrar al sujeto humano o animal una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende: uno o más liposomas, en la que los liposomas son liposomas vacíos y se administran antes, concomitantemente, o después de la administración de la terfenidina, metanosulfonanilida (E-4031), o cualquier otro agente activo; y un medio de dispersión, disolvente, o vehículo opcional farmacéuticamente aceptable, en la que la terfenidina, metanosulfonanilida (E-4031), o cualquier otro agente activo, el liposoma, o ambos, se disuelven, dispersan, o suspenden en el medio, el disolvente, o el vehículo.

En aún otra realización, la presente invención proporciona una composición para uso en el tratamiento o la prevención del síndrome de QT largo (LQTS) que surge de la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de curcumina para el tratamiento de una o más enfermedades o afecciones, que comprende: uno o más liposomas, en la que los liposomas son liposomas vacíos y se administran antes, concomitantemente, o después de la administración de la cantidad de dosificación terapéuticamente eficaz de curcumina, y un medio de dispersión, disolvente, o vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que el uno o más liposomas se disuelven, dispersan, o suspenden en el medio, el disolvente, o el vehículo. En un aspecto, la una o más enfermedades tratadas mediante la cantidad terapéuticamente eficaz de la curcumina comprende diabetes tipo 2 y una o más afecciones patológicas asociadas (secuelas), trastornos proliferativos seleccionados de entre el grupo que consiste en cáncer de mama, de útero, de cuello uterino, oftálmico, pancreático, o cualquier combinación de los mismos, o más afecciones neurológicas o neurodegenerativas seleccionadas de entre el grupo que consiste en enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Alzheimer, trastornos por estrés, demencia senil, demencias vasculares, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jacobs, trastorno por estrés postraumático (PTSD), y envejecimiento. En otro aspecto, la cantidad terapéuticamente eficaz de curcumina comprende curcumina, análogos de curcumina, derivados de curcumina, formulaciones de liberación lenta o sostenida que comprenden curcumina encerrada en una nanopartícula polimérica biodegradable, en la que el polímero biodegradable comprende copolímero de ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLGA).

También se divulga un procedimiento para tratar o prevenir el síndrome de QT largo (LQTS) en un sujeto humano que toma una cantidad terapéuticamente eficaz de curcumina para el tratamiento de una o más enfermedades o afecciones, que comprende las etapas de: identificar al sujeto humano que toma una cantidad terapéuticamente eficaz de curcumina para el tratamiento de una o más enfermedades o afecciones; y administrar al sujeto humano una composición que comprende: (i) uno o más liposomas, en la que los liposomas son liposomas vacíos y se administran antes, concomitantemente, o después de la administración de la cantidad terapéuticamente eficaz de curcumina, y (ii) un medio de dispersión, disolvente, o vehículo opcional farmacéuticamente aceptable, en la que el uno o más liposomas se disuelven, dispersan, o suspenden en el medio, el disolvente, o el vehículo.

Una forma de realización de la presente invención describe una composición farmacéutica de curcumina para el tratamiento o prevención de uno o más trastornos según la reivindicación 1, que comprende: uno o más liposomas esféricos o nanopartículas que comprenden curcumina, análogos de curcumina, curcumina sintética, derivados de curcumina, formulaciones de liberación lenta o sostenida encerradas o encapsuladas en una pared de lípidos o fosfolípidos, y un medio de dispersión, disolvente, o vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que el uno o más liposomas se disuelven, dispersan, o suspenden en el medio, el disolvente, o el vehículo. En un aspecto, la composición previene o corrige una o más reacciones adversas inducidas por la curcumina. En otro aspecto, la una o más reacciones adversas se seleccionan de entre el grupo que consiste en síndrome de QT largo (LQTS), aleteo auricular, fibrilación auricular, taquicardia ventricular, bradicardia sinusal, taquicardia sinusal, taquicardia auricular, fibrilación auricular, aleteo auricular, bloqueo del nodo auriculoventricular, taquicardia por reentrada en el nodo auriculoventricular, taquicardia recíproca auriculoventricular, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, o cualquier combinación de los mismos. En un aspecto específico, la reacción adversa es LQTS.

Finalmente, también se divulga en la presente memoria un procedimiento para tratar a un sujeto humano que padece una o más enfermedades o trastornos con una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de curcumina. El procedimiento comprende las etapas de: a) identificar al sujeto humano que padece uno o más trastornos tratables mediante la cantidad terapéuticamente eficaz de la curcumina, y administrar al sujeto humano una composición farmacéutica que comprende la cantidad terapéuticamente eficaz de la curcumina, comprendiendo la composición: uno o más liposomas esféricos o nanopartículas que comprenden curcumina, análogos de curcumina, curcumina sintética, derivados de curcumina, formulaciones de liberación lenta o sostenida encerradas o encapsuladas en una pared de lípidos o fosfolípidos, y un medio de dispersión, disolvente, o vehículo opcional farmacéuticamente aceptable, en la que el uno o más liposomas se disuelven, dispersan, o suspenden en el medio, el disolvente, o el vehículo. El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a procedimientos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).

Breve descripción de los dibujos

Para una comprensión más completa de las características y ventajas de la presente invención, se hace ahora referencia a la descripción detallada de la invención junto con las figuras adjuntas, y en las que:

la figura 1 es un gráfico que muestra el efecto de la terfenadina sobre la densidad de corriente hERG de células HEK 293 transfectadas a 20 mV;

la figura 2 es un gráfico de la relación corriente-voltaje (I-V) de la amplitud de la corriente hERG de células HEK 293 transfectadas expuestas a terfenadina;

la figura 3 es un gráfico del efecto de la terfenadina sobre la densidad de corriente hERG de células HEK 293 transfectadas a 20 mV;

la figura 4 es un gráfico de la relación I-V de la amplitud de la corriente hERG de células HEK 293 transfectadas expuestas a terfenadina;

la figura 5 es un gráfico que muestra el efecto de E-4031 sobre la densidad de corriente hERG de células HEK 293 transfectadas a 20 mV;

la figura 6 es un gráfico del efecto de la curcumina sobre la densidad de corriente hERG de células HEK 293 transfectadas a 20 mV;

la figura 7 es un gráfico de la relación I-V de la amplitud de la corriente hERG de células HEK 293 transfectadas expuestas a curcumina;

la figura 8 es un gráfico que muestra el efecto de la curcumina (como curcumina liposomal) sobre la densidad de corriente hERG de células HEK 293 transfectadas a 20 mV;

la figura 9 es un gráfico que muestra la relación I-V de la amplitud de la corriente hERG de células HEK 293 transfectadas expuestas a curcumina (como curcumina liposomal);

la figura 10 es un gráfico que muestra el efecto de la curcumina (liposomas curcumina) sobre la densidad de corriente hERG de células HEK 293 transfectadas a 20 mV;

la figura 11 es un gráfico de la relación I-V de la amplitud de la corriente hERG de células HEK 293 transfectadas expuestas a curcumina (liposomas curcumina);

la figura 12 muestra el efecto de los liposomas sobre la densidad de corriente hERG de células HEK 293 transfectadas a 20 mV;

la figura 13 es un gráfico de la relación I-V de la amplitud de la corriente hERG de células HEK 293 transfectadas expuestas a liposomas;

la figura 14 es un gráfico que muestra el efecto de liposomas E-4031 sobre la densidad de corriente hERG de células HEK 293 transfectadas a 20 mV;

la figura 15 es un gráfico de la relación I-V de la amplitud de la corriente hERG de células HEK 293 transfectadas expuestas a liposomas E-4031;

la figura 16 es un gráfico que muestra el efecto de liposomas terfenadina sobre la densidad de corriente hERG de células HEK 293 transfectadas a 20 mV; y

la figura 17 es un gráfico que muestra la relación I-V de la amplitud de la corriente hERG de células HEK 293 transfectadas expuestas a liposomas terfenadina.

Descripción detallada de la invención

Si bien la fabricación y el uso de diversas formas de realización de la presente invención se discuten en detalle a continuación, deberá apreciarse que la presente invención proporciona muchos conceptos inventivos aplicables que pueden incorporarse en una amplia variedad de contextos específicos. Las formas de realización específicas discutidas en la presente memoria son simplemente ilustrativas de formas específicas de hacer y usar la invención, y no delimitan el alcance de la invención.

Para facilitar la comprensión de esta invención, a continuación se definen varios términos. Los términos definidos en la presente memoria tienen significados como los entiende comúnmente un experto ordinario en la materiaen las áreas relevantes para la presente invención. Los términos tales como “un”, “una” y “el/la” no pretenden referirse solo a una entidad singular, sino que incluyen la clase general de la cual se puede usar un ejemplo específico para ilustración. La terminología se usa en la presente memoria para describir formas de realización específicas de la invención, pero su uso no delimita la invención, excepto como se indica en las reivindicaciones.

Como se usa en la presente memoria, el término “curcumina (diferuloil metano; 1,7-bis(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1,6-heptadieno-3,5-diona)” es un compuesto de origen natural que es el principal principio colorante encontrado en los rizomas de la planta Curcuma longa (patente U.S. No. 5.679.864, Krackov et al.).

El término “ liposoma” se refiere a una cápsula en la que la pared o membrana de la misma está formada por lípidos, especialmente fosfolípidos, con la adición opcional de un esterol, especialmente colesterol.

Como se usa en la presente memoria, la expresión “in vivo’’ se refiere a estar dentro del cuerpo. La expresión “in vitro", usada como se usa en la presente solicitud, debe entenderse que indica una operación llevada a cabo en un sistema no vivo.

Como se usa en la presente memoria, el término “receptor” incluye, por ejemplo, moléculas que residen en la superficie de las células y median la activación de las células activando ligandos, pero también se usa genéricamente para significar cualquier molécula que se une específicamente a una contraparte. Un miembro de un par de unión específico se llamaría arbitrariamente un “receptor”, y el otro un “ligando”. No es necesario asociar ninguna función fisiológica particular con esta unión específica. Así, por ejemplo, un “receptor” podría incluir anticuerpos, porciones de anticuerpos inmunológicamente reactivas, moléculas diseñadas para complementar otras moléculas, etc. De hecho, en el contexto de la presente invención, la distinción entre “receptor” y “ligando” es completamente irrelevante; la invención se refiere a pares de moléculas, que se unen específicamente entre sí con mayor afinidad que la que se une a otras moléculas. Sin embargo, para facilitar la explicación, el procedimiento de la invención se discutirá en términos de receptor diana (de nuevo, simplemente una molécula para la que se busca una contraparte que reaccionará o se unirá a ella), y “ligando” simplemente representa esa contraparte.

Como se usa en la presente memoria, el término “tratamiento” se refiere al tratamiento de las afecciones mencionadas en la presente memoria, particularmente en un paciente que demuestra síntomas de la enfermedad o trastorno.

Como se usa en la presente memoria, el término “tratamiento” o “tratar” se refiere a cualquier administración de un compuesto de la presente invención, e incluye (i) inhibir la enfermedad en un animal que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología del enfermo (es decir, detener un mayor desarrollo de la patología y/o sintomatología); o (ii) mejorar la enfermedad en un animal que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología del enfermo (es decir, revertir la patología y/o sintomatología). El término “controlar” incluye prevenir, tratar, erradicar, mejorar, o reducir de otro modo la gravedad de la afección que se está controlando.

Las expresiones “cantidad eficaz” o “cantidad terapéuticamente eficaz”, descritas en la presente memoria, significan la cantidad del compuesto objeto que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal, o ser humano que está siendo buscada por el investigador, veterinario, o médico, u otro especialista médico.

Las expresiones “administración de” o “administrar un” compuesto, como se usan en la presente memoria, deben entenderse que significan proporcionar un compuesto de la invención al individuo que necesita tratamiento en una forma que pueda introducirse en el cuerpo de ese individuo en una forma terapéuticamente útil y en una cantidad terapéuticamente útil, que incluye, pero no se limita a: formas de dosificación oral, tales como comprimidos, cápsulas, jarabes, suspensiones, y similares; formas de dosificación inyectables, tales como IV, IM, o IP, y similares; formas de dosificación transdérmica, incluyendo cremas, gelatinas, polvos, o parches; formas de dosificación bucal; polvos, aerosoles, suspensiones, y similares para inhalación; y supositorios rectales.

Como se usa en la presente memoria, la expresión “administración intravenosa” incluye inyección y otros modos de administración intravenosa.

La expresión “farmacéuticamente aceptable”, como se usa en la presente memoria para describir un vehículo, diluyente o excipiente, debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación, y no perjudicial para el receptor de la misma.

Se describen en la presente memoria composiciones y procedimientos para controlar la duración de la repolarización del intervalo de QT del ventrículo cardíaco. El procedimiento de la presente invención comprende administrar a un sujeto que lo necesite una modificación de o una interferencia funcional con un agente terapéutico, o un defecto congénito que, si no se modifica, puede inducir la prolongación de la repolarización en el potencial de acción de los miocitos cardíacos, la torsade de points, y el síndrome de QT largo. La presente invención comprende la unión de un fármaco que prolonga el intervalo de QT con un liposoma antes de la administración parenteral (intravenosa o subcutánea), o la administración de liposomas vacíos antes o concomitantemente con uno o más agentes terapéuticos que se sabe que tienen un alto riesgo de prolongación del intervalo de QT, o inmediatamente después de un envenenamiento. Los hallazgos de la presente invención indican que el efecto adverso de la curcumina y otros fármacos que prolongan el intervalo de QT se anula con curcumina liposomal, y con mezclas de liposomas vacíos sometidas a vórtice, de una manera dependiente de la dosis.

Los canales de iones son proteínas de membrana integrales formadoras de poros que establecen y controlan el gradiente electroquímico (el potencial de acción) a través de la membrana plasmática y los orgánulos intracelulares de las células mediante la modulación de iones. Los canales se ensamblan como una disposición circular de proteínas empaquetadas alrededor de un poro lleno de agua. Los iones pasan a través del canal en una sola fila, que puede estar abierta o cerrada por señales químicas, eléctricas, temperatura, o fuerza mecánica. La disfunción de los canales de iones puede estar asociada con mutaciones en los genes que codifican estos canales o con fármacos que interfieren con el flujo de iones. La disfunción en los canales de potasio, calcio y sodio de electrolitos cardíacos en la membrana de los miocitos cardíacos induce defectos en las corrientes eléctricas y el potencial de acción normal que son necesarios para la contracción coordinada de los miocitos y el mantenimiento de la circulación sanguínea normal, lo que da como resultado síntomas cardíacos clínicos. Las funciones centrales de los 40 miembros y las 12 subfamilias del papel del canal de potasio dependiente de voltaje (Kv) son repolarizar la membrana celular siguiendo los potenciales de acción. El flujo de iones de potasio en los canales de K+ de los miocitos cardíacos modula corrientes electrolíticas, niveles de despolarización y repolarización. Los defectos congénito y/o inducido por un fármaco de los canales están asociados con la morbimortalidad en individuos de otro modo asintomáticos. El canal propiamente dicho codificado por el gen KCNH2 o hERG (gen humano relacionado con el éter-a-go-gó) contiene proteínas designadas como Kv11.1 y la subunidad a de Lv11.1 de la corriente de K+ rectificadora rápidamente activante iKr. Este canal de la membrana celular media la corriente rectificadora retardada “rápida” kr al conducir iones K+ fuera de los miocitos cardíacos, y es un mecanismo crítico para permitir que el potencial cardíaco regrese al estado de reposo (repolarización).

Aunque el dominio de poros del canal hERG carece de una estructura tridimensional conocida, se ha obtenido una idea de su estructura putativa a partir de datos de mutagénesis dirigida al sitio (Stansfeld PJ, 2007). Dentro de la cavidad del poro del canal hERG, el flujo de iones y las corrientes pueden modificarse dependiendo de los estados abiertos o cerrados, y por interacciones de fármacos en sitios clave de unión de alta afinidad a fármacos. Estos sitios son los restos de aminoácidos aromáticos (Y652 y F656) en las hélices internas del poro. Las corrientes más importantes mediadas por fármacos, la corriente kr (rápida) retrasada sensible, que repolariza las células del miocardio, y las corrientes rectificadoras ks (lentas), se muestran en el electrocardiograma (ECG) estándar como el intervalo de QT que, cuando se corrige para la frecuencia cardíaca, se define convencionalmente como QTc.

Los defectos congénitos en los canales iónicos descritos por primera vez por Jervell A, (1957), alteran el equilibrio de las corrientes que determinan la repolarización del potencial de acción y predisponen a arritmias por LQTS y muerte súbita cardíaca. Se han identificado mutaciones que dan lugar a subtipos de LQTS congénito, síndromes arritmogénicos familiares caracterizados por función anormal de los canales iónicos, repolarización retardada, intervalo de QT prolongado en el electrocardiograma, y una taquicardia ventricular polimórfica potencialmente mortal conocida como torsade de points. Diferentes mutaciones en el gen hERG y sus proteínas codificadas se traducen en defectos en la función del canal y en varios síndromes clínicos. El síndrome de QT largo congénito tipo 2 (LQT2) es el resultado de mutaciones de sentido erróneo A614V en el gen KCNH, y se caracteriza por cuatro clases de pérdida de la proteína Kv11.1 y la consiguiente disfunción del canal. Estos canales anormales de Kv11.1 incluyen (clase 1), una proteína de canal iónico deficiente en tráfico intracelular dominante: generalmente debido a mutaciones de sentido erróneo, (Clase 2), un fenotipo corregible cuando las células se incuban durante 24 horas a 27° de temperatura, o con exposición a los fármacos E-4031 (Zhou Z 1999 (clase 3)), apertura y cierre de canales, y (clase 4) permeación) (Anderson C.L, 2006). El bloqueo por cualquiera de estos, y en particular la corriente “rápida”, prolonga el potencial de acción y se manifiesta en el ECG como un intervalo de QT prolongado y la aparición de otras anomalías de la onda T o U. En tales circunstancias, la activación de una corriente de despolarización entrante induce una mayor dispersión de la repolarización. Esto último da como resultado una recuperación heterogénea de la excitabilidad, y la inducción de torsades de points (TdP) y una contracción ventricular prematura temprana (PVC). (R sobre T). Aquí es cuando la despolarización ventricular, es decir, la onda R, ocurre simultáneamente con el período refractario relativo al final de la repolarización (última mitad de la onda T) e inicia ondas T-U patológicas y torsades. La TdP sostenida conduce a una zona de refractariedad funcional en el miocardio y arritmias cardíacas. La lectura del ECG en torsades muestra una taquicardia ventricular polimórfica rápida con una torsión característica del complejo QRS alrededor de la línea base isoeléctrica. Esto se caracteriza por una rotación del eje eléctrico del corazón de hasta 180°, intervalos RR largos y cortos, y clínicamente, esto conduce a una caída de la presión arterial, síncope, degeneración a fibrilación ventricular, y muerte súbita.

En el ECG, el retraso del intervalo de la corriente kr es sinónimo de prolongación del intervalo de QT cuando es mayor de 440 ms en hombres y 460 ms en mujeres. La inhibición farmacológica de los canales de K+ hERG mediante fármacos estructural y terapéuticamente diversos se traduce en la forma clínica adquirida del síndrome de QT largo (LQTS). Si bien los medicamentos que prolongan el intervalo de QT representan del dos al tres por ciento del total de prescripciones en el mundo desarrollado, la incidencia dada a conocer de prolongación del intervalo de QT y la dosis varía significativamente dentro de las diferentes clases de medicamentos. Estos últimos incluyen antiarrítmicos de clase 1A y clase III, antihistamínicos, antimicrobianos, antipsicóticos, antidepresivos tricíclicos, procinéticos, y antianginosos. Recientemente, se dio a conocer que los curcuminoides bloquean los canales de K+ cardíacos humanos. (Moha ou Maati H, 2008).

También puede producirse una mayor incidencia de prolongación del intervalo de QT en presencia de hipomagnesemia, hipopotasemia, hipocalcemia, hipoxia, acidosis, insuficiencia cardíaca, hipertrofia ventricular izquierda, frecuencia cardíaca lenta, sexo femenino, hipotermia, y hemorragia subaracnoidea. La gravedad de la arritmia en un intervalo de QT determinado y el desarrollo de TdP varían de un fármaco a otro y de un paciente a otro, y pueden no estar relacionados linealmente con la dosis o la concentración plasmática de un fármaco específico. Sin embargo, los fármacos cardíacos antiarrítmicos que afectan al eflujo de potasio (K+) (Clase III) y fármacos no cardíacos: que alteran significativamente la repolarización, según se mide por la prolongación del intervalo de QT, predisponen al paciente a torsades. Los factores adicionales asociados con una mayor tendencia a la TdP incluyen el síndrome de QT largo familiar (LQTS). Las causas más comunes de LQTS familiar son mutaciones en los genes.

KCNQ1 codifica KvLTQ1, la subunidad alfa del canal rectificador de potasio retardado lento, y se expresa en gran medida en el corazón. La corriente a través del canal heteromérico cuando interactúa con la subunidad beta de minK se conoce como Iks. Cuando muta en sentido erróneo, reduce la cantidad de corriente repolarizante necesaria para terminar el potencial de acción. Estas mutaciones de LTQ1 representan el 35% de todos los casos, y son las menos graves, y causando habitualmente síncope.

KCNH2 o el gen hERG, cuando está mutado, representa el 30% de todos los casos genéticos, y es la subunidad del canal de potasio rectificador retardado rápido hERG+MiRP1. La corriente a través de este canal, conocida como IKr, es responsable de la terminación del potencial de acción y la duración del intervalo de QT. Cuando se reduce, conduce a LQT2. La corriente rápida no solo es la más sensible a los fármacos, sino que también está asociada con el efecto proarrítmico en las células His-Purkinje y las células M en el miocardio ventricular medio. Los LQT inducidos por un fármaco se producen con fármacos antiarrítmicos, antihistamínicos, antipsicóticos y otros fármacos. La combinación de LQTS genéticos y fármacos inductores de LQTS aumenta la susceptibilidad a efectos secundarios letales. La mayoría de los fármacos que causan LKTS bloquean la corriente Ik a través del gen hERG. Este canal exhibe una unión al fármaco involuntaria en la tirosina 652 y la fenilalanina 656 que, cuando se unen, bloquean la conducción de la corriente. Mutaciones poco frecuentes pero letales en el gen SCN5A ralentizan la inactivación de la subunidad alfa del canal de sodio, prolongando el influjo de Na+ y la corriente INa durante la despolarización. La corriente despolarizante continuada a través del canal al final del potencial de acción induce una corriente explosiva tardía (LQT3).

Los canales de calcio de tipo L se reabren durante la fase de meseta del potencial de acción después del LQTS como “posdespolarizaciones tempranas”. Su actividad es sensible a la estimulación adrenérgica y aumenta el riesgo de muerte súbita durante los estados adrenérgicos en presencia de repolarización alterada. En estos sujetos, la TdP puede precipitarse después del ejercicio o una sorpresa emocional no relacionada con los fármacos. Hay mutaciones adicionales poco comunes y raras denominadas LQT4-13.

Además de la frecuencia cardíaca, la duración del intervalo de QT varía con las técnicas de registro y medida, la actividad simpatovagal, los fármacos, los trastornos electrolíticos, las enfermedades cardíacas o metabólicas, la variación diurna, y las mutaciones genéticas del LQT2. Estos parámetros hacen que la incidencia dada a conocer de TdP inducida por fármacos se asocie de manera flexible con los estudios clínicos durante el desarrollo del fármaco, la vigilancia posterior a la comercialización, los estudios epidemiológicos, y los informes de casos anecdóticos. La detección de la prolongación del intervalo de QT durante el desarrollo preclínico del fármaco puede conducir al abandono, y excluye cualquier recuento completo de la incidencia real de la prolongación del intervalo de QT relacionada con el fármaco (Yap 2003). Se han retirado varios fármacos que prolongan el intervalo de QT durante el desarrollo o después de su comercialización. Estos incluyen terfenadina, astemizol, gripafloxacina, terodileno, droperidol, lidoflazina, levometadil, sertindol, levometadil, y cisaprida.

Susceptibilidad genética y relacionada con la edad: existen predisposiciones a eventos farmacológicos que prolongan el intervalo de QT: esto incluye pacientes con cardiopatía estructural, que toman inhibidores hepáticos de C450, que tienen una predisposición genética o polimorfismos de ADN. Las mujeres ancianas generalmente son más susceptibles que las mujeres jóvenes, mientras que los hombres jóvenes tienen una mayor susceptibilidad en comparación con los hombres mayores.

Terapia actual para fármacos prolongadores del intervalo de QT y en la sensibilidad genotípica de QT: Terapia farmacológica: tratamiento de primera línea para el LQTS, una enfermedad potencialmente mortal con una incidencia del 13% de paro cardíaco y muerte súbita. (i) Dexrazoxano: (un derivado cíclico de piperazindiona del ácido edético). Disminuye pero no elimina el potencial de cardiotoxicidad inducida por antraciclinas asociada con alrededor de 300 mg/M2 de epirrubicina administrada a pacientes con cáncer de mama. El uso de dexrazoxano intravenoso se limita a las antraciclinas únicamente, es decir, está contraindicado en los regímenes de quimioterapia que no contienen una antraciclina. (ii) p-bloqueadores: el propranolol, como terapia de estimulación simpática, puede disminuir el riesgo de eventos cardíacos en un 81% en LQT1, también puede suprimir el aumento con isoproteranolol de la dispersión transmural de la repolarización (TDR) y TdP; sin embargo, con un tratamiento adecuado con propranolol, todavía se desarrolla un 10% de eventos cardíacos. En sujetos con LQT2, el riesgo de eventos cardíacos se reduce en un 59%; sin embargo, el 23% aún desarrolla eventos cardíacos. (iii) Bloqueadores de los canales de sodio: el 32% de los sujetos con LQT3 desarrollan eventos cardíacos con propranolol adecuado. En estos sujetos con frecuencia cardíaca baja, los betabloqueantes pueden aumentar la dispersión de la repolarización y el riesgo de TdP. Sujetos con LQT3 con mutaciones en los canales de sodio que evitan la inactivación e inducen un aumento persistente en el INa tardía durante la fase 2 del potencial de acción, una causa de prolongación del intervalo de QT, utilizando mexiletina (Shimizu W, 1997), un bloqueador de los canales de sodio de clase IB, abrevian el intervalo de QT mediante la reducción de TDR. (iv) Suplementación de potasio: tanto IKr como Iki son sensibles a los niveles extracelulares de potasio. El aumento de la concentración plasmática en 1.5 mEq/l por encima de la línea de base puede reducir el intervalo de QTc en un 24% (Compton 1996 y Etheredge 2003), pero no hay pruebas de que se traduzca en protección contra las arritmias. (v) Abridores de canales de potasio: Nicorandil, un abridor de canales de potasio administrado por vía intravenosa a 2-20 umol/l abrevia el intervalo de QT en sujetos con LQT1 y LQT2 (Shimizu W 2000). (vi) Potenciadores de la corriente hERG: RPR 260243 revierte la prolongación del potencial de acción inducida por dofetalida en miocitos de cobaya (Kang J 2005). (vii) Bloqueadores de los canales de calcio: el influjo de calcio a través de los canales de calcio de tipo L mantiene la fase de meseta, la duración del potencial de acción, y el intervalo de QT del potencial de acción. Verapamilo, un bloqueador de los canales de calcio de tipo L e inhibidor de iNa, abrevia el intervalo de QT y suprime la TdP en los modelos de LQTS, se utiliza en pacientes con taquicardia paroxística por reentrada en el nodo auriculoventricular con un QT significativamente acortado a frecuencias cardíacas bajas. La EC50 inhibidora de hERG es 83 uM. Cuando el verapamilo se administra en la dosis adecuada, se pueden evitar las torsades de points (Fauchier L 1999). (viii) Corrección de defectos de tráfico: los defectos en el transporte de proteínas y glicoproteínas que forman poros de iones transmembránicos en la membrana de la célula cardíaca reducen la amplitud de las corrientes correspondientes y tienen un papel en el LQTS. La fexofenadina, un metabolito de la terfenadina o la tapsigargina, puede rescatar ese tráfico defectuoso sin bloquear la corriente hERG en mutaciones selectivas de sentido erróneo asociadas con LQT2. (ix) Potenciadores del acoplamiento de las uniones comunicantes: las uniones comunicantes son canales intercelulares que permiten que tanto las moléculas pequeñas como la corriente se transfieran entre las células cardíacas. La insuficiencia cardíaca y la hipertrofia se asocian con el desacoplamiento de las uniones comunicantes. La mejora de las uniones comunicantes puede producir un efecto antiarrítmico en el que se mejora la dispersión de la repolarización en el LQTS. La infusión de un péptido sintético, AAP10, un potenciador de las uniones comunicantes, reduce el intervalo de QT en la preparación del ventrículo izquierdo de conejo (Quan XQ, 2007).

Este estudio de laboratorio no clínico descrito en la presente invención se realizó según las Regulaciones de Buenas Prácticas de Laboratorio de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), 21 CFR Parte 58, los Principios de Buenas Prácticas de Laboratorio de la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos (OCDE) [C(97) 186/Final], emitida el 26 de noviembre de 1997, y la Ordenanza No. 21 de Normas de Buenas Prácticas de Laboratorio del Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón (MHLW), 26 de marzo de 1997.

Esquema del estudio: 1) Artículos de ensayo: curcumina, liposomas vacíos, curcumina liposomal (0.014, 0.20, 3.4 y 11.4 |jM); 2) Sistema de ensayo: línea celular transfectada HEK 293 que expresa hERG; 3) Ensayo realizado: adquisición y análisis de corriente de fijación en parche de membrana de célula completa; 4) Temperatura experimental: 35 ± 2°C.

Aplicación del artículo de ensayo: 1) 5 minutos de exposición a cada concentración en presencia de perfusión de circuito cerrado (2 ml/min); 2) 5 minutos para períodos de reposo farmacológico en presencia de una perfusión de flujo continuo (2 ml/min), además de una perfusión de circuito cerrado (2 ml/min); 3) Los controles positivos (100 nM E-4031 y terfenadina (0.01, 0.03, 0.1 uM) se añadieron a células sin tratamiento previo obtenidas de la misma línea celular y de la misma pasada durante un período de 5 minutos en presencia de una perfusión de circuito cerrado (2 ml/min); 4) La curcumina, la terfenadina, y el E-4031 se agitaron en vórtice durante 15 minutos con liposomas vacíos, y después se analizaron. Las células se sometieron a estimulación continua del protocolo de pulsos a lo largo de los estudios, y las corrientes celulares se registraron después de 5 minutos de exposición a cada condición.

Diseño de adquisición de datos: Tasa o tasas de adquisición: 1.0 kHz. Diseño para la adquisición cuando se evalúan los compuestos o el vehículo/disolvente equivalente: 1 registro realizado en condición de línea de base, 1 registro realizado en presencia de concentración 1, 2, 3 o 4, y 1 registro realizado después del reposo farmacológico (solo después de la cuarta concentración). Diseño para la adquisición cuando se evalúan los controles positivos: 1 registro realizado en la condición de línea de base, 1 registro realizado en presencia del control positivo, y n = número de células sensibles fijadas en parche en las que se podría aplicar todo el protocolo anterior.

Análisis estadístico: las comparaciones estadísticas se realizaron utilizando pruebas de la t de Student pareadas. Para los artículos de ensayo, las corrientes registradas después de la exposición a las diferentes concentraciones de los artículos de ensayo se compararon estadísticamente con las corrientes registradas en condiciones de línea de base. Las corrientes, registradas después del reposo farmacológico, se compararon estadísticamente con las corrientes medidas después de la concentración más alta del artículo de ensayo. De la misma manera, las corrientes registradas después del control positivo se compararon con las corrientes registradas en condiciones de línea de base. Las diferencias se consideraron significativas cuando p < 0.05.

Criterios de exclusión de datos experimentales: 1) No se respeta el período de exposición al fármaco; 2) inestabilidad del sello; 3) Sin corriente de cola generada por la célula fijada en parche; 4) Ningún efecto significativo del control positivo; y 5) Más del 10% de variabilidad en la amplitud transitoria de capacitancia durante la duración del estudio.

Los efectos in vitro de la curcumina, la curcumina liposomal, el liposoma vacío, y los controles positivos E-4031 y Terfenadina se determinaron en la corriente rectificadora retardada humana utilizando células de riñón embrionario humano (HEK) 293 transfectadas con el gen relacionado con el éter-a-go-gó humano (hERG).

Existe una gran cantidad de medicamentos que se comercializan actualmente con mayor riesgo de LQTS y TdP A continuación se presentan algunos ejemplos no limitativos:

- Aloxi o palonasitron HCl: antagonista del receptor de 5-hidroxitriptamina-3, un fármaco intravenoso para las náuseas y los vómitos postoperatorios (Eisai Corp. Helsinn, Suiza). Los EA incluyen > 2% de ECG, 5% de prolongación del intervalo de QT, 4% de bradicardia, en dosis superiores a 2.25 mg.

- Amiodarona (cordorona X), un agente antiarrítmico de clase III, para el síndrome de WPW, para las arritmias ventriculares: el riesgo de mujeres > hombres se considera bajo. 1-3% tienen predominantemente efectos de clase III. Disfunción del nodo SA y aumento de las arritmias cardíacas. MOA es la prolongación de la duración del potencial de acción de las células miocárdicas y el período refractario, un aumento del 10% en los intervalos de QT asociado con el empeoramiento de las arritmias y la TdP, y la inhibición adrenérgica a y p no competitiva. Prolongación del intervalo de QTc con y sin TdP con la administración concomitante de fluoroquinolonas, antibióticos macrólidos, o azoles. TEVA Pharmaceuticals IND. Ltd.

- Trióxido de arsénico: un bloqueador de hERG ineficaz (IC⁵⁰> 300 uM), puede tener un efecto indirecto sobre la corriente hERG, un fármaco contra el cáncer. El fabricante es Cephalon, Inc.

- Astemizol*: antagonista de los receptores de histamina H1 y H3 de segunda generación y antipalúdico, comercializado por Janssen. Estructuralmente similar a terfenidina y haloperidol. Utilizado originalmente para la rinitis alérgica: ya no está disponible en EE.UU. debido a arritmias raras pero mortales. IC⁵⁰es 50 nM de la corriente de cola hERG.

Bepridil: es un agente bloqueador de los canales de calcio de acción prolongada de baja potencia (EC50 es 10 uM). Ambos canales de K+ son dianas sensibles a los bloqueadores de los canales de calcio. Bloquea el componente rápido hERG de una manera dependiente de la concentración (EC50 es 0.55 uM), y también inhibe el canal de K+ KvLQT1/IsK que genera los componentes lentos de la corriente de K+ rectificadora retardada cardíaca. Estos cambios pueden provocar un QT largo. También es un antagonista de la calmodulina con una importante actividad antihipertensiva y antiangina asociada a esfuerzo. Fabricante TOCRIS Bioscience Inc.

- Cloroquina: antipalúdico: Novartis Pharma AG. Inhibe los canales hERG de una manera dependiente de la concentración y el tiempo. La concentración inhibidora semimáxima (IC⁵⁰) es 2.5 uM.

- Clorfeniramina: un bloqueador antihistamínico HI de primera generación de baja potencia, que induce la prolongación del QT, es decir, un bloqueador de hERG de una manera dependiente de la concentración. Afecta a los canales en los estados activado e inactivado, pero no en los estados cerrados. La sobredosis de antihistamínicos de primera y segunda generación ejerce efectos arrítmicos al afectar las corrientes de k+. - Clorpromazina (Torazina): antipsicótico/antiemético/esquizofrenia desarrollado por Rhone-Poulec en 1950.

Provoca arritmias cardíacas (Fowler NO 1976).

- Cisaprida: utilizada como agente gastroprocinético por Janssen Inc.: se retiró en 2000 debido a su efecto secundario de QT largo (Layton D 2003).

- Celexa (citalopram), un prolongador del intervalo de QT Forest Labs: un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI) que prolonga el intervalo de QTc mediante el bloqueo directo del canal hERG de potasio, interrumpe la expresión de la proteína hERG en la membrana celular, disminuyendo eficazmente el número de canales de potasio hERG, y bloquea la corriente de calcio de tipo I, lo que conduce a despolarización prolongada. (Witchel et al).

- Claritromicina y eritromicina: antibióticos, las mujeres son más sensibles que los hombres. Ambos causan prolongación del intervalo QT y TdP La eritromicina reduce la corriente hERG de una manera dependiente de la concentración, con una IC50 de 38.9, y la claritromicina 45.7 uM en concentraciones clínicamente relevantes. - Curcumina (diferuloilmetano): inhibe la corriente hERG (Moha ou Maati H 2008). La curcumina, a IC50 de 3.5 uM, es una molécula de potencia moderada (Katchman AN, 2005).

- Disopiramida: un fármaco antiarrítmico de clase 1 (Clasificación de Vaughan Williams) asociado con LQTS adquirido. Prolonga el intervalo de QT y ensancha el QT del complejo QRS de forma dependiente de la dosis (IC507.23 uM). Bloquea los canales de sodio y potasio, deprime la despolarización de la fase “O”, y prolonga la duración del potencial de acción de las células cardíacas normales en los tejidos auriculares y ventriculares.

- Dofetilida: un agente antiarrítmico de clase III comercializado por Pfizer como Tikosyn cápsulas orales, que se utiliza para el mantenimiento del ritmo sinusal y la fibrilación auricular. Bloquea selectivamente IKr, la corriente de potasio saliente rectificadora retardada. La TdP es un efecto secundario grave, con una incidencia relacionada con la dosis de 0.3-10.5%. Esto es un aumento del riesgo de muerte de dos veces si QTc del pretratamiento es mayor que 479 ms. Un bloqueador de hERG de alta potencia: IC50 es 10 nM.

Domperidona: un fármaco antidopaminérgico que se utiliza como agente contra las náuseas. Por Janssen Pharmaceuticals, no disponible en EE.UU. Asociado con paro cardíaco y arritmias, y aumento de la prolongación del intervalo de QT en neonatos (Djeddi D 2008).

- Doxorrubicina: 30 uM prolonga el QTc en un 13%; causa una prolongación aguda del QT sin bloquear significativamente los canales hERG, pero inhibe IKs (IC50: 4.78 uM).

- Dronedarona: un análogo no yodado de la amiodarona (bloquea hERG a una IC50 de 70 nM), que se utiliza en más de 40,000 pacientes con fibrilación auricular. Las colas de hERG de tipo salvaje medidas a -40 mV después de la activación a 30 mV se bloquearon con valores de IC50 de 59 nM. A la inhibición de hERG le siguió la apertura y cierre del canal, desarrollándose el bloqueo en la despolarización de la membrana independiente de la activación del canal. Una [K+] externa elevada (94 mM) redujo la potencia de la inhibición de I(hERG) y es independiente de los restos ácidos aromáticos Y652 y F656. Fabricado por Chemsky (Shanghai) International, y Sanofi-Avantis Inc como “Muttag). El NIH del Reino Unido bloqueó este fármaco en 2010 por su coste.

Droperidol: un sedante central, antináuseas, adjunto de la anestesia, asociado con la prolongación del intervalo de QT, TdP, y muerte súbita. Las corrientes de cola hERG después de pulsos de ensayo hasta 50 mV se inhibieron con una IC50 de 77.3 nM. Los canales hERG se vieron afectados en sus estados abiertos e inactivados. La potencia disminuyó con la mutación de Phe-656 a thr o Ser-631 a Ala. Se enumeran catorce compañías para este compuesto.

- Grepafloxacina: un antibiótico de fluoroquinolona oral causó una serie de eventos cardiovasculares graves, incluyendo el PQTS, y se retiró voluntariamente del mercado. (OMS 1999).

- Haldol, haloperidol: un bloqueador de hERG de alta potencia, esquizofrenia antipsicótica, agitación, cuando se administra por vía intravenosa o en dosis superiores a las recomendadas, riesgo de muerte súbita, prolongación del intervalo de QT, y aumento de la TdP Janssen-Silag Ltd.

- Halofantrina: antipalúdico, asociado con arritmias cardíacas y prolongación significativa del intervalo de QT Las mujeres son más sensibles que los hombres. Glaxo-Smith-Kline.

- Ibutilida: Corvert de Pfizer, un antiarrítmico puro de clase III para el aleteo auricular y la fibrilación, las mujeres son más sensibles que los hombres. Induce una corriente de sodio entrante lenta. No bloquea la corriente de K, pero prolonga el potencial de acción.

- Levometadil: agonista opiáceo/control del dolor, dependencia de narcóticos. Similar a la metadona.

Roxanne Labs lo retiró del mercado debido a trastornos del ritmo ventricular.

- Lidoflazina: un bloqueador de los canales de calcio piperazínico con actividad antiarrítmica. Bloqueador de hERG de alta potencia (IC50 de 16 nM) de la subunidad alfa del canal de potasio. Preferentemente inhibe los canales abiertos activados. 13 veces más potente que el verapamilo contra hERG.

Loratidina, Claritina: un antihistamínico de segunda generación, un bloqueador de hERG con una IC50 de 173 nM. Puede tener un efecto indirecto sobre la corriente de repolarización de hERG. Comercializado por Schering-Plough.

- Lovostatina: un bloqueador sintético de hERG de baja potencia.

- Mesoridazona: antipsicótico, esquizofrenia.

- Metadona: interactúa con los canales de potasio del miocardio dependientes de voltaje de una manera dependiente de la concentración, causando arritmias cardíacas graves y muertes por TdP y fibrilación ventricular en pacientes que toman metadona. La IC50 es 4.8 uM (en comparación con 427 uM para la heroína), un fármaco antidopaminérgico. Las predisposiciones relacionadas con la metadona para TdP son mujeres, dosis altas, metabolizador lento de la S-metadona CYP2 B6, y polimorfismos del ADN. Las combinaciones de parenterol metadona y clorobutanol están contraindicadas. La actividad de prolongación del QT se debe principalmente a la S-metadona, que bloquea la corriente hERG de 3 a 5 veces más potente que la R-metadona.

- Metanosulfonanilida (E-4031): un compuesto de potencia extremadamente alta, inhibe hERG a concentraciones nM. Utilizada como control positivo en ensayos estándar.

- Moxifloxacina: un bloqueador de los canales hERG: a 100 uM, el QTc prolongado en un 22% no lo previene el dexrazoxano.

- Pentamadina: un bloqueador de hERG ineficaz (IC50 > 300 uM), antiinfeccioso, neumonía por Pneumocystis. Asociada con el alargamiento del intervalo de QT y TdP; por lo tanto, puede tener un efecto indirecto desconocido sobre la repolarización de hERG.

- Pimozida: antipsicótico, tics de Tourette.

- Prenilamina: un bloqueador moderado de hERG.

- Probucol: antilipémico, anticolesterolémico, ya no está disponible en los EE.UU.

- Procainamida: antiarrítmico.

- Propafenona: un bloqueador de hERG de baja potencia (IC50 > 1 uM).

- Pirilamina: un bloqueador de hERG de baja potencia.

- Quinidina: antiarrítmico, mujeres > hombres.

- Seldane (terfenidina): un bloqueador de hERG de alta potencia.

- Sertindol: un bloqueador de hERG de potencia moderada.

- Sotalol: un modelo de LQT2, la acción se previene con nicorandil, un abridor de los canales de potasio.

Puede actuar como un bloqueador p antiarrítmico para la taquicardia ventricular y la fibrilación auricular (Ducroq J 2005). El dos (2)% de 1288 pacientes presentaron prolongación del intervalo de QT, y un intervalo de QTc mayor que 455 ms conduce a TdP

- Esparfloxacino: antibiótico.

- Tioridazina: un bloqueador de hERG de potencia moderada.

- Vandetanib: un inhibidor de la cinasa oral comercializado por Astra-Zeneca está aprobado para el cáncer de tiroides medular metastásico progresivo o localmente avanzado. La prolongación del intervalo de QT, la TdP y la muerte súbita se incluyen en un recuadro de advertencia. Las reacciones adversas de grado % más comunes (> 5%) incluyen fatiga por prolongación del intervalo de QT y erupción cutánea.

Se seleccionaron terfenadina, un profármaco antihistamínico para la forma activa fexofenadina, y E-4031 como compuestos de referencia para este estudio. La terfenadina ha dado a conocer efectos cardiotóxicos de arritmias ventriculares, particularmente si se toma en combinación con antibióticos macrólidos o ketoconazol. Se calculó un valor del efecto inhibidor de IC50 de hERG de 99 nM a partir de los datos obtenidos en la misma línea celular que se usó para el artículo de ensayo en este estudio. El E-4031, un fármaco antiarrítmico de clase III, es una toxina sintética que se utiliza únicamente con fines de investigación con una excepción clínica (Okada Y., 1996). Su mecanismo de acción es bloquear los canales de potasio dependientes de voltaje de hERG. A 100 nM, E-4031 inhibió el 90.6% de la densidad de corriente. Las inhibiciones observadas están en línea con los datos de validación interna generados en condiciones idénticas, y concuerdan con los valores de inhibición publicados para este compuesto. Estos resultados confirman la sensibilidad del sistema de ensayo a los inhibidores selectivos de hERG, en este caso, terfenadina y E-4031.

El efecto de la curcumina sobre las corrientes de IKr de hERG de células completas: las corrientes de células completas provocadas durante un pulso de voltaje se registraron en condiciones de línea de base, después de la aplicación de las concentraciones seleccionadas de curcumina, y después de un período de reposo farmacológico. Según el protocolo, se analizaron 4 concentraciones de curcumina para determinar la inhibición de la corriente hERG. Las células se despolarizaron durante un segundo desde el potencial de retención (-80 mV) hasta un valor máximo de 40 mV, comenzando a -40 mV y progresando en incrementos de 10 mV. A continuación, el potencial de membrana se repolarizó a -55 mV durante un segundo, y finalmente volvió a -80 mV.

La amplitud de la corriente de cola de la célula completa se midió a un potencial de retención de -55 mV, tras la activación de la corriente de -40 a 40 mV. La amplitud de la corriente se midió en el máximo (pico) de esta corriente de cola. La densidad de corriente se obtuvo dividiendo la amplitud de la corriente entre la capacitancia de la célula medida antes de la minimización capacitiva transitoria.

Corrección de agotamiento de la corriente y efecto del disolvente: todos los puntos de datos se han corregido para el efecto del disolvente y el agotamiento de la corriente dependiente del tiempo. Se midieron simultáneamente los efectos del solvente y de agotamiento de la corriente aplicando el diseño experimental en condiciones libres del artículo de ensayo (DMSO) durante el mismo marco de tiempo como se hizo con el artículo de ensayo. La pérdida de amplitud de la corriente medida durante estos denominados experimentos con vehículo (que representan tanto los efectos del disolvente como el agotamiento dependiente del tiempo) se restó de la pérdida de amplitud medida en presencia del artículo de ensayo para aislar el efecto del artículo de ensayo, además del efecto del disolvente y el inevitable agotamiento de la amplitud de la corriente a lo largo del tiempo.

El estudio presentado en la presente memoria cuantificó el efecto de la curcumina solubilizada en DMSO sobre IKr. Las concentraciones de curcumina (0.014, 0.2, 3.4 y 11.4 j M) se basaron en la información disponible en el momento del diseño de este estudio. Las concentraciones se seleccionaron en función de: ( i) los niveles plasmáticos humanos previstos en el nivel de dosis más bajo planificado de la Fase 1; (2) las concentraciones plasmáticas humanas previstas en el nivel de dosis más alto planificado de la Fase 1; (3) 30 veces más que los niveles plasmáticos terapéuticos humanos previstos; y (4) 100 veces más que los niveles plasmáticos terapéuticos humanos previstos. Se considera que estas concentraciones seleccionadas proporcionan predicciones valiosas del efecto de la curcumina en la electrofisiología cardíaca humana. La curcumina 99.2% pura se sintetizó en condiciones GMP en Sami Labs, Bangalore, India, y se almacenó a 4°C en ausencia de luz. Una alícuota de un ml de cada concentración de curcumina utilizada para exponer las células incluidas en este estudio se analizó de forma independiente para determinar el contenido de curcumina. Para los estudios posteriores, se formuló curcumina liposomal de grado GMP en Polymun GmbH, Viena, Austria, y se almacenó a 4°C. Los liposomas se obtuvieron de Polymun GmbH; la terfenadina y E04031 se adquirieron de Sigma Aldrich Fine Chemicals.

Tabla 1: efecto de la terfenadina, un control positivo sobre la densidad de corriente hERG de células HEK 293 transfectadas a 20 mV.

La terfenadina inhibió la IKr con una IC50 de potencia de 0.065 umolar (65 nM).

Tabla 2: efecto de la terfenadina sobre la densidad de corriente hERG de células HEK 293 transfectadas a 20 mV

La figura 1 es una representación gráfica de los datos presentados en la Tabla 2. La figura 2 es un gráfico de la relación corriente-voltaje (I-V) de la amplitud de la corriente hERG de células HEK 293 transfectadas expuestas a terfenadina. La figura 3 es un gráfico del efecto de la terfenadina sobre la densidad de corriente hERG de células HEK 293 transfectadas a 20 mV. La figura 4 es un gráfico de la relación I-V de la amplitud de la corriente hERG de células HEK 293 transfectadas expuestas a terfenadina.

Tabla 3: efecto de E-4031 sobre la densidad de corriente hERG de células HEK 293 transfectadas a 20 mV.

E-4031 inhibió IKr con una IC50 de 50 nM. La figura 5 es un gráfico que muestra el efecto de E-4031 sobre la densidad de corriente hERG de células HEK 293 transfectadas a 20 mV.

Tabla 4: efecto de la curcumina sobre la densidad de corriente hERG de células HEK 293 transfectadas a 20 mV.

A una concentración de 11.4 ^jM, la curcumina provocó una inhibición del 79.6% de la densidad de corriente de cola hERG a I+20 (n = 7). Las pruebas de la t de Student pareadas confirmaron que la diferencia en la densidad de corriente normalizada medida en la línea de base y en presencia de entre 0.2 y 11.4 ^jM de curcumina alcanzó el umbral seleccionado para la significancia estadística (p < 0.05). La Tabla 3 proporciona los valores p obtenidos a partir del análisis estadístico. Se logró una inhibición del cincuenta por ciento de la corriente dentro del intervalo de concentraciones (entre 0.014 y 11.4 ^jM) seleccionadas para este estudio. Se calculó un valor de IC50 de 4.9 ^jM a partir de los datos obtenidos. La figura 6 es un gráfico de los datos que se muestran en la Tabla 4. La figura 7 es un gráfico de la relación I-V de la amplitud de la corriente hERG de células HEK 293 transfectadas expuestas a curcumina.

Tabla 5: efecto de la curcumina (como curcumina liposomal) sobre la densidad de corriente hERG de células HEK 293 transfectadas a 20 mV.

Los valores p obtenidos del análisis estadístico indican diferencias significativas limítrofes de la densidad de corriente desde la línea de base a 11.4 uM; sin embargo, el grado de inhibición de la corriente fue menor que la IC50.

La figura 8 es un gráfico que muestra el efecto de la curcumina (como curcumina liposomal) sobre la densidad de corriente hERG de células HEK 293 transfectadas a 20 mV, y la figura 9 es un gráfico que muestra la relación I-V de la amplitud de la corriente hERG de células HEK 293 transfectadas expuestas a curcumina (como curcumina liposomal).

En la Tabla 5, la corriente entrante rectificadora mostró que el efecto de inhibición de la curcumina sobre la corriente de cola hERG depende del voltaje, con mayor potencia a potenciales de retención positivos. Las corrientes registradas después del reposo farmacológico se compararon estadísticamente con las corrientes registradas después de la concentración más alta de curcumina (curcumina liposomal) (11.4 j M).

Tabla 6: efecto del liposoma vacío agitado con curcumina sobre la densidad de corriente hERG de células HEK 293 transfectadas a 20 mV.

La concentración de liposomas fue 0.7, 12, 41 ng/ml. No hay diferencias significativas con la curcumina a ningún nivel de dosis.

La figura 10 es un gráfico que muestra el efecto de la curcumina (liposomas curcumina) sobre la densidad de corriente hERG de células HEK 293 transfectadas a 20 mV, y la figura 11 es un gráfico de la relación I-V de la amplitud de la corriente hERG de células HEK 293 transfectadas expuestas a curcumina (liposomas curcumina). Se comparó la corriente registrada después del reposo farmacológico, y fue similar estadísticamente a las corrientes registradas después de la concentración más alta de curcumina a 11.4 uM. No se alcanzó la IC50 de la corriente.

Tabla 7: efecto de los liposomas sobre la densidad de corriente hERG de células HEK 293 transfectadas a 20 mV.

Los liposomas no exhiben un efecto inhibidor sobre el canal hERG in vitro. La corriente registrada después del reposo farmacológico fue estadísticamente comparable a las corrientes registradas después de la concentración más alta de liposomas (41.193 ng/ml). La figura 12 es un gráfico de los datos presentados en la Tabla 7, y la figura 13 es un gráfico de la relación I-V de la amplitud de la corriente hERG de células HEK 293 transfectadas expuestas a liposomas.

Tabla 8: efecto de los liposomas E-4031 sobre la densidad de corriente hERG de células HEK 293

transfectadas a 20 mV.

La figura 14 es un gráfico que muestra el efecto de los liposomas E-4031 sobre la densidad de corriente hERG de células HEK 293 transfectadas a 20 mV. La figura 15 es un gráfico de la relación I-V de la amplitud de la corriente hERG de células HEK 293 transfectadas expuestas a liposomas E-4031.

Los liposomas vacíos, cuando se agitan en vórtice con E-4031 a concentraciones de 30-300 nM, no prohíben el efecto anti-hERG de E-4031. Inhibición de E-4031. La corriente registrada después del reposo farmacológico se comparó estadísticamente con las corrientes registradas después de la concentración más alta de liposomas E-4031.

Tabla 9: efecto de los liposomas terfenadina sobre la densidad de corriente hERG de células HEK 293 transfectadas a 20 mV.

Los datos presentados anteriormente en la Tabla 9 en la presente memoria se representan gráficamente en la figura 16, y la figura 17 es un gráfico que muestra la relación I-V de la amplitud de la corriente hERG de células HEK 293 transfectadas expuestas a liposomas terfenadina. No hubo efecto de liposomas vacíos cuando se agitaron con terfenadina a 30-300 nM sobre la inhibición de terfenadina de la densidad de corriente hERG.

Los datos presentados anteriormente en la presente memoria sugieren que la curcumina, dentro del intervalo de concentraciones ensayadas y en el contexto específico de este estudio, modula a la baja la corriente IKr, es decir, interactúa con las proteínas codificadas por el gen hERG y activa las funciones de apertura y cierre del canal, disminuyendo el flujo de iones. Se publicó una observación similar con una mezcla curcuminoide (78% de curcumina) (Moha ou Matti, 2008). Estos datos apoyan su observación inicial, y enfatizan que la molécula de curcumina (diferuloilmetano) exhibe la inhibición predominante, si no toda, de IKr.

Los hallazgos de la presente invención de que la curcumina liposomal o las mezclas de liposomas agitadas en vórtice con curcumina prohibían la modulación descendente de IKr por parte de la curcumina, permitiendo que se produjeran las funciones de apertura y cierre normales, sugieren que la encapsulación de curcumina en liposomas no es necesaria para prevenir interacciones con los sitios receptores de fármaco del canal. El liposoma vacío no pareció interactuar con la proteína codificada por el gen hERG en ausencia de curcumina, o en presencia de E-4031 y terfenadina se relaciona con cuestiones sobre la especificidad y el grado de afinidades o interacciones preferenciales de los receptores en el canal de K+ (Zachariae U 2009).

La supresión de Ikr/hERG inducida por la curcumina se mitiga cuando la curcumina se incorpora dentro de un liposoma o simplemente se agita con él antes de la exposición. La administración intravenosa combinada de este liposoma y fármacos que prolongan el intervalo de QT por vía intravenosa distintos de la curcumina pueden mitigar el retraso del intervalo de QT in vivo.

Se contempla que cualquier forma de realización discutida en esta memoria descriptiva puede implementarse con respecto a cualquier procedimiento, kit, reactivo, o composición de la invención, y viceversa. Además, las composiciones de la invención pueden usarse para lograr los procedimientos de la invención.

El uso de la palabra “un” o “una”, cuando se usa junto con la expresión “que comprende” en las reivindicaciones y/o la memoria descriptiva, puede significar “uno”, pero también es coherente con el significado de “uno o más”, “por lo menos uno”, y “uno o más de uno”. El uso del término “o” en las reivindicaciones se utiliza para significar “y/o”, a menos que se indique explícitamente que se refiere únicamente a alternativas o que las alternativas sean mutuamente excluyentes, aunque la exposición respalda una definición que se refiere únicamente a alternativas e “y/o.” En toda esta solicitud, la expresión “alrededor de” se usa para indicar que un valor incluye la variación inherente del error del dispositivo, el procedimiento que se emplea para determinar el valor, o la variación que existe entre los sujetos del estudio.

Como se usa en esta memoria descriptiva y en la o las reivindicaciones, las palabras “que comprende” (y cualquier forma de que comprende, tal como “comprender” y “comprende”), “que tiene” (y cualquier forma de que tiene, tal como “tener” y “tiene”), “que incluye” (y cualquier forma de que incluye, tal como “incluir” e “ incluye”) o “que contiene” (y cualquier forma de que contiene, tal como “contiene” y “contener”) son inclusivas o abiertas, y no excluyen elementos o etapas del procedimiento adicionales, no citados.

La expresión “o combinaciones de los mismos”, como se usa en la presente memoria, se refiere a todas las permutaciones y combinaciones de los elementos enumerados que preceden a la expresión. Por ejemplo, “A, B, C, o combinaciones de los mismos” pretende incluir por lo menos uno de entre: A, B, C, AB, AC, BC, o ABC, y si el orden es importante en un contexto particular, también BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC, o CAB. Continuando con este ejemplo, se incluyen expresamente combinaciones que contienen repeticiones de uno o más elementos o términos, tales como BB, Aa A, MB, BBC, AAABCCCC, Cb BAAA, CABABB, etc. El experto en la materia comprenderá que normalmente no hay límite en el número de elementos o términos en cualquier combinación, a menos que sea evidente por el contexto.

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Claims

REIVINDICACIONES

1. Composición para uso en la prevención de una o más canalopatías cardíacas, preferentemente en la que la composición está adaptada para administración parenteral u oral, afecciones resultantes de irregularidades o alteraciones en los patrones cardíacos, o ambas, en un sujeto humano o animal, que comprende:

uno o más agentes farmacológicamente activos seleccionados de entre una o más clases de fármacos que comprenden betabloqueantes, bloqueadores de los canales de sodio, suplementos de potasio, abridores de los canales de potasio, potenciadores de la corriente hERG, bloqueadores de los canales de calcio, agentes para corregir defectos de tráfico, potenciadores de acoplamiento de uniones comunicantes, o cualquier combinación de los mismos;

uno o más liposomas vacíos para la administración concomitante con la administración del agente farmacológicamente activo; y

un medio de dispersión o vehículo farmacéuticamente aceptable, estando el agente activo, el liposoma vacío, o ambos, dispersos o suspendidos en el medio o el vehículo, seleccionándose los agentes de entre Aloxi o palonasitron HCl, amiodarona, trióxido de arsénico, astemizol, bepridil, cloroquina-clorfeniramina, clorpromazina, cisaprida, Celexa, claritromicina, eritromicina, curcumina, disopiramida, dofetilida, domperidona, dronedarona, droperidol, grepafloxacina, haldol, haloperidol, halofantrina, ibutilida, levometadil, lidoflazina, loratidina, lovostatina, mesoridazona, metadona, metanosulfonanilida (E-4031), moxifloxacina, pentamadina, pimozida, prenilamina, probucol, procainamida, propafenona, pirilamina, quinidina-terfenidina, sertindol, sotalol, esparfloxacino, y tioridazina,

en la que la canalopatía cardíaca o la afección resultante de la irregularidad o alteración en el patrón cardíaco se selecciona de entre el grupo que consiste en síndrome de QT largo (LQTS), aleteo auricular, fibrilación auricular, taquicardia ventricular, bradicardia sinusal, taquicardia sinusal, taquicardia auricular, fibrilación auricular, aleteo auricular, bloqueo del nodo auriculoventricular, taquicardia por reentrada en el nodo auriculoventricular, taquicardia recíproca auriculoventricular, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, o cualquier combinación de los mismos.

2. Composición para uso según la reivindicación 1, en la que los liposomas comprenden liposomas aniónicos, catiónicos, o neutros, o en la que los liposomas son liposomas esféricos con un diámetro que oscila entre 10 nm y 200 nm.

3. Composición para uso según la reivindicación 1, en la que los liposomas comprenden liposomas aniónicos, catiónicos, o neutros que comprenden un lípido o una pared de fosfolípidos, en la que los lípidos o los fosfolípidos se seleccionan de entre el grupo que consiste en fosfatidilcolina (lecitina), lisolecitina, lisofosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, esfingomielina, fosfatidiletanolamina (cefalina), cardiolipina, ácido fosfatídico, cerebrósidos, fosfato de dicetilo, fosfatidilcolina, y dipalmitoil-fosfatidilglicerol, estearilamina, dodecilamina, hexadecil-amina, palmitato de acetilo, ricinoleato de glicerol, estearato de hexadecilo, miristato de isopropilo, polímeros acrílicos anfóteros, ácido graso, amidas de ácido graso, diacilglicerol, y succinato de diacilglicerol.

4. Composición para uso según la reivindicación 1, en la que la afección cardíaca es LQTS, preferentemente en la que el LQTS es una afección inducida por fármaco, una afección genética, o ambas.