ES2896183T3 - Nuevos compuestos inhibidores de la interacción YAP/TAZ-TEAD y su uso en el tratamiento del mesotelioma maligno - Google Patents

Nuevos compuestos inhibidores de la interacción YAP/TAZ-TEAD y su uso en el tratamiento del mesotelioma maligno Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde: R1 es alquilo o alquil-R7 o -aril-R7; R2, R3, R4, R5 son independientemente H, halo, -B(O-R11)2, alquilo, alcoxilo, hidroxicarbonilo, -COOR11, -CO-NR8R9 o arilo; R6 es H o alquilo; o R1 y R6 se unen para formar un heterociclo de 5 o 6 miembros; R7 es hidroxilo, alquilhidroxilo, -NR8R9, -CO-X-R10, -CN, -CF3, arilo; R8 y R9 son independientemente H, alquilo o forman junto con el átomo de nitrógeno un grupo cíclico de 3 a 6 miembros; X es -O- o -NR11-; R10 es H, alquilo o hidroxialquilo; R11 es H o alquilo; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos compuestos inhibidores de la interacción YAP/TAZ-TEAD y su uso en el tratamiento del mesotelioma maligno Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos inhibidores de la interacción YAP/TAZ-TEAD y su uso en terapia, en particular en el tratamiento del mesotelioma maligno.
La vía Hippo regula la proliferación celular, la muerte celular y la diferenciación celular en los organismos multicelulares para garantizar el desarrollo normal de los tejidos (Tumaneng K y col., Curr Biol, 2013, 22, R368-379; Yu Fx y col., Genes Dev 2013, 27, 355-371). En los últimos años, varios estudios genéticos y bioquímicos en Drosophila y mamíferos han identificado un módulo central de señalización Hippo altamente conservado (Huang y col., Cell 2005, 122, 421-434; Zeng y col., Cáncer Cell208, 13, 188 -192; Badouel y col., Curr Opin Cell Biol2009, 21, 837-843).
En esencia, el módulo central de señalización Hippo está formado por miembros de las familias de quinasas similares a Ste20, (MST1/2) y del gran supresor tumoral 1/2 (LATS1/2), así como del activador MOB 1A (MOB1A) y MOB1B y de las familias de quinasas AGC (proteína quinasa A (PKA)/PKG/similar a PKC) (Hong W y col., Cell Dev Biol 2012, 23, 785-793).
Las quinasas AGC (homólogas a las verrugas de Drosophila), Lats1 y 2, se activan por asociación con Mob1 (1A y 1B de tipo activador de quinasa aglutinante de Mps one) (Drosophila Mats) y también por fosforilación por parte de las proteínas quinasas de la familia STE20 MST1 y 2 (Drosophilia Hippo).
En moscas y mamíferos, la salida final de la señalización Hippo es la inhibición de los coactivadores transcripcionales YAP (proteína asociada a Yes; Drosophila Yorkie)/ TAZ (coactivador transcripcional con motivo de unión a PDZ) por fosforilación por parte del complejo Lats/Mob (Hong W y col., Cell Dev Biol 2012, 23, 785-793; Zhao y col., Cáncer Res 2009, 69, 1089-98; Lei y col., Mol Cell Biol 2008, 28, 2426-2436).
Funcionalmente, cuando se activa la vía Hippo, YAP y TAZ se secuestran en el citoplasma y se degradan. Por el contrario, cuando se desactiva la vía Hippo, YAP y TAZ se traslocan al núcleo y promueven la transcripción de genes posteriores formando complejos con factores de transcripción, como los factores potenciadores de la transcripción (TEF; también denominados TEAD) y otros. Los TEAD parecen ser los mediadores clave del crecimiento y el potencial tumorigénico de YAP/TAZ. (Zhao y col., Gens Dev 2008, 22, 1962-1971; Harvey y col., Nat Rev Cáncer, 2013,13, 246-257) al inducir la expresión de genes diana, como CTGF, Cyr61, FGF1 (Wang L y col., Tumor Biol 2014, 14, 463-468).
La hiperactivación de YAP y TAZ posterior a la desregulación de la vía Hippo está muy extendida en el cáncer; de hecho, la localización y los niveles nucleares elevados de YAP/TAZ se observan en muchos tumores, tal como en el cáncer de pulmón, tiroides, piel, ovario, colorrectal, próstata, páncreas, esófago, hígado y mama (Harvey y col., Nat Rev Cancer 2013,13, 246-257; Avruch y col., Cell Cycle 2012, 1090-1096; De Christofaro T, Eur J Cancer 2011, 926­ 933; Zhou y col., Oncogene 2011, 30, 2181-2186; Wang y col., Cancer Sci 2010, 101, 1279-85; Chad y col., Cancer Res 2010, 70, 8517-25; Steinhardt y col., Hum. Pathol 2008, 39, 1582-9, Zhao y col. Genes Dev 2007, 21: 2747­ 2761; Dong y col. Cell, 2007, 130: 1120-1133 Steinhardt y col., Hum Pathol2008, 39, 1582 -1589).
Aunque la señalización de Hippo está claramente alterada en el cáncer humano, hasta ahora solo se han documentado unas pocas mutaciones somáticas y de la línea germinal de los componentes de señalización Hippo, y esto es particularmente cierto en el caso de los genes centrales de la vía Hippo. Solo la neurofibromina 2 (NF2 o merlina en Drosophila), un componente aguas arriba del componente central de la vía Hippo, se ha relacionado con un síndrome de cáncer hereditario y se ha clasificado como gen supresor de tumores. Se han notificado cientos de mutaciones adquiridas somáticamente en la NF2, principalmente en meningiomas, mesoteliomas y tumores de la vaina del nervio periférico, pero también en otros tipos de cáncer (Harvey y col., Nat Rev Cancer 2013, 13, 246-257; Bianchi y col., Nat Genet 1994, 6, 185-192; Ruttledge y col., Nat Genet 1994, 6, 180-184).
El mesotelioma pleural maligno (MPM) es una neoplasia maligna humana agresiva, principalmente asociada con la exposición al amianto (Carbone y col., Clin Cancer Res 2012, 18, 598-604). Aproximadamente 3 de cada 4 mesoteliomas son mesoteliomas pleurales. La MPM es una enfermedad rara con una frecuencia acumulada de 15 años durante 1994-2008 en los 56 países que notificaron MPM de 174.300 casos (Park y col., Environ Health Perspect 2011, 119, 514-518). Sin embargo, se desconoce la incidencia real de MPM, ya que hay países para los que no se notifica la mortalidad por MPM, incluidos los productores de amianto. A pesar del tratamiento con quimioterapia, radioterapia o cirugía, el pronóstico es malo, la mediana de supervivencia de los pacientes después del diagnóstico es de solo 7-12 meses. (Bianchi y col. Natl Acad. Sci. USA, 1995, 92, 10854-10858; Sekido y col., Cancer Res 1995, 55, 1227; Deguen y col., Int J Cancer 1998, 77, 554-560).
En el mesotelioma pleural maligno, se observa con frecuencia la inactivación del gen supresor de tumores NF2. De hecho, la extracción de datos del catálogo de mutaciones somáticas en cánceres muestra que los genes que están mutados principalmente en MPM son el activador de quinasas dependientes de ciclina (CDKN2A), la neurofibromatosis tipo 2 y la proteína asociada a BRCA 1 (BAP1) (Forbe y col., Nucleic Acids Res 2011, 39, D945-950).
Recientemente, además de las mutaciones de la NF2, también se han identificado alteraciones genéticas en los componentes de la vía de señalización de Hippo, que incluyen mutaciones inactivantes de Lats1/2 y amplificación de YAP. Junto con las mutaciones de la NF2, la MPM muestra una inactivación frecuente de la vía Merlin-Hippo, que conduce a la activación de YAP en más del 70 % de los casos de MPM (Bott y col., Nat Genet 2011, 43, 668-672; Murakami y col., Cáncer Res 2011, 71, 873-883; Yokoyama y col., Carcinogenesis 2008, 29, 2139-2146; Sekido y col., Pathol Int 2011,61, 331-344). Es probable que la inhibición de la actividad de los efectores de la vía Hippo YAP y TAZ represente un enfoque valioso para el tratamiento de varios cánceres, ya que la desregulación de la vía Hippo se observa a gran escala en muchos cánceres, lo que conduce a la translocación nuclear de YAP/TAZ.
Por tanto, se cree que la interrupción de la vía Hippo aguas abajo de la interacción YAP/TAZ-TEAD anula las propiedades oncogénicas de YAP/TAZ. Los compuestos de la invención están diseñados para bloquear esta interacción al unirse a TEAD y pueden desarrollarse más en fármacos para su uso en cánceres, particularmente para el tratamiento del mesotelioma maligno.
Los documentos WO 2004/087153 y WO 2013/123071 divulgan cientos de pequeñas moléculas susceptibles de usarse generalmente en relación con tratamientos contra el cáncer. Se divulgan dos derivados de hidrozobenzotiazol, diferentes de los compuestos divulgados en la presente solicitud, pero no se informa de actividad inhibidora de la interacción YAP/TAZ-TEAD, y mucho menos de una actividad anticancerígena específica.
La invención proporciona nuevos compuestos identificados como inhibidores de la interacción YAP/TAZ-TEAD y, en particular, nuevos derivados de hidrozobenzotiazol que inhiben la interacción YAP/TAZ-TEAD.
Exposición general de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), inhibidor de la interacción YAP/TAZ-TEAD,
Figure imgf000003_0001
en donde:
R1 es alquilo o alquil-R7 o -aril-R7;
R2, R3, R4, R5 son independientemente H, halo, -B (O-R11)2, alquilo, alcoxilo, hidroxicarbonilo, -COOR11, -CO-NR8R9 o arilo;
R6 es H o alquilo; o
R1 y R6 se unen para formar un heterociclo de 5 o 6 miembros;
R7 es hidroxilo, alquilhidroxilo, -NR8R9, -CO-X-R-10, -CN, -CF3, arilo;
Rs y R9 son independientemente H, alquilo o forman junto con el átomo de nitrógeno un grupo cíclico de 3 a 6 miembros;
X es -O- o -NR-1-1-;
R-10 es H, alquilo o hidroxialquilo;
R11 es H o alquilo;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención se refiere en particular a un compuesto de fórmula (I) y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde al menos uno de R3, R4 y R5 no es un hidrógeno.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) descritos en el presente documento y sus sales farmacéuticamente aceptables son representantes de una nueva clase de compuestos identificados como inhibidores de la interacción YAP/TAZ-TEAD. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a los compuestos de fórmula (I) tal como se describen en el presente documento, para su uso en terapia, en particular en el tratamiento de cualquier indicación de cáncer en donde YAP se localiza en el núcleo de las células tumorales, tales como cáncer de pulmón, tiroides, ovario, colorrectal, próstata, páncreas, esófago, hígado, mama y piel y, más en particular, en el tratamiento del mesotelioma maligno.
Breve exposición de los dibujos
La Figura 1 representa la actividad de transactivación de los compuestos de los ejemplos 1, 2 y 7 como compuestos representantes del inhibidor de la interacción YAP/TAZ-TEAD de la invención en células HEK293 cotransfectadas.
La Figura 2 representa la actividad antiproliferativa de los compuestos de los ejemplos 1, 2 y 7 como compuestos representantes del inhibidor de la interacción YAP/TAZ-TEAD de la invención en células de mesotelioma NCI-H2052.
Exposición detallada de la invención
Según la presente invención, un inhibidor de la interacción YAP/TAZ-TEAD es una molécula pequeña con un peso molecular de menos de 1000 daltons, preferiblemente menos de 900 daltons, y generalmente entre 300 y 600 daltons, que tiene la capacidad de unirse a TEAD para inhibir la interacción entre YAP/TAZ y TEAD. Más en particular, la molécula pequeña inhibe la interacción entre YAP/TAZ y TEAD al unirse a TEAD. Estos inhibidores pueden identificarse en el cribado de moléculas pequeñas en ensayos biológicos, tales como un ensayo de cribado alfa (ASA) y/o un ensayo de transactivación (TA) tal como se describe a continuación. Más preferiblemente, el inhibidor de la interacción YAP/TAZ-TEAD es una molécula pequeña que muestra actividad tanto en el análisis alfa como en los ensayos de transactivación (ASA y TA).
El experto en la materia sabe cómo obtener moléculas pequeñas para cribado y cómo cribar y seleccionar las moléculas que muestran una actividad en estos ensayos biológicos. Una vez seleccionada una molécula pequeña, con una estructura química conocida, el experto en la materia sabe cómo preparar nuevas moléculas de la misma estructura utilizando sus conocimientos habituales de síntesis química.
Los compuestos de fórmula (I) descritos en el presente documento y sus sales farmacéuticamente aceptables son representantes de esta nueva clase de compuestos.
Según la presente invención, el término "alquilo" con el prefijo "alq." significa un resto alquilo C1-C6 lineal o ramificado, en particular un resto alquilo C1-C4, más en particular restos alquilo C1, C2, C3 o C4, incluyendo los grupos metilo o metileno, etilo o etileno, propilo o propileno, isopropilo o isopropileno, butilo o butileno, isobutilo o isobutileno y tertiobutilo o tertiobutileno. En realizaciones particulares, los restos alquilo se seleccionan entre metilo o metileno, etilo o etileno, propilo o propileno.
Según la presente invención, el grupo "halo" se selecciona entre F, Cl, Br o I, en particular F o Cl, más en particular F.
Según la presente invención, "arilo" significa un (hetero) ciclo aromático que comprende 1 o 2 anillos, que incluyen fenilo, naftilo, pirazolilo, piridilo, indolilo, tienilo y derivados de los mismos. Los derivados de arilo son arilos sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre grupos alquilo y halo.
Según la invención, las sales farmacéuticamente aceptables son sales de ácidos o bases, conocidas por su uso en la preparación de principios activos para su uso en terapia. Ejemplos de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuados como fuente de aniones son los descritos en el Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (P. H. Stahl y C. G. Wermuth, Weinheim/Zürich: Wiley-VCH / VHCA, 200).
R1 se selecciona en particular entre metilo, etilo, n-propilo, hidroxietilo, hidroxil-n-propilo, morfolinoetilo, morfolino-npropilo, metoxietilo, metoxipropilo dimetilamino-n-propilo, CH2COOH, CH2CH2COOH y CH2CONHCH2CH2OH Cuando R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno son un grupo cíclico de 3 a 6 miembros, incluyendo ciclos de 3, 4, 5 o 6 miembros, se selecciona preferiblemente entre el grupo que consiste en aziridinilo, azetidinilo, diazetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, imidazolilo, pirazolidinilo, pirazolilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo, oxazinilo, tiomorfolinilo, tiazinilo. Un grupo cíclico preferido es el morfolinilo. El grupo cíclico de 3 a 6 miembros puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo y halo. Cuando R1 y R6 se unen para formar un heterociclo de 5 o 6 miembros, representan en particular un resto alquileno seleccionado entre -CR12R13 y -CR12-CR13- en donde R12 y R13 son independientemente H, alquilo, alquil-Rz o -aril-Rz. En una realización particular, R12 y R13 son H. En otra realización, al menos uno de R12 y R13 es H y el otro es un grupo alquilo, en particular R12 es un grupo alquilo y R13 es H.
Según una realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (I'):
Figure imgf000005_0001
en donde:
Ra es alquilo o Rf-alquilo;
Rb, Rc, Rd, Re son independientemente H, halo, alquilo, alcoxilo o hidroxicarbonilo;
Rf es hidroxilo, alquilhidroxilo, -NRgRh o -CO-X-Ri;
Rg y Rh son independientemente H, alquilo o forman junto con el átomo de nitrógeno un grupo morfolino;
X es -O- o -NRj-;
Ri es H, alquilo o hidroxialquilo;
Rj es H o alquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Según una realización de la invención, R2, R3, R4 y R5 son H. El compuesto de fórmula (I) se selecciona en particular entre:
4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]metil]-2-metoxifenol
4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-hidroxietil)hidrazono]metil] -2-metoxifenol
4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-etil-hidrazono]metil]-2-metoxifenol
clorhidrato de 4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-morfolinoetil)hidrazono]metil] -2-metoxifenol
4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(3-hidroxipropil)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
clorhidrato de 4-[(E)-[3-(dimetilamino)propil-(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]-2-metoxifenol 4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-metoxietil)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
ácido 3-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-[(E)-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)metilenamino]amino]propanoico
2-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-[(E)-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)metilenamino]amino]-N-(2-hidroxietil)acetamida 4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(3-metoxipropil)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isopropil-hidrazono]metil]-2-metoxifenol
4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2,2,2-trifluoroetil)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
ácido 4-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-[(E)-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)metilenamino]amino]benzoico
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Según una realización de la invención, R3 es halo, alquilo, alcoxilo o hidroxicarbonilo. En particular R3 es halo, alquilo, alcoxilo o hidroxicarbonilo y R2, R4 y R5 son H. En particular R3 se selecciona entre metilo, metoxilo y F.
El compuesto de fórmula (I) se selecciona en particular entre:
4-[(E)-[2-hidroxietil-(5-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
2-metoxi-4-[(E)-[(5-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-morfolinoetil)hidrazono]metil]fenol
clorhidrato de 2-metoxi-4-[(E)-[(5-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(3-morfolinopropil)hidrazono]metil]fenol 4-[(E)-[3-hidroxipropil-(5-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
2-metoxi-4-[(E)-[(5-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-metoxietil)hidrazono]metil]fenol
2-metoxi-4-[(E)-[metil-(5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]fenol
clorhidrato de 2-metoxi-4-[(E)-[(5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-morfolinoetil)hidrazono]metil]fenol 4-[(E)-[2-hidroxietil-(5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
2-metoxi-4-[(E)-[2-metoxietil-(5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]fenol
2-metoxi-4-[(E)-[(5-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il) -metil-hidrazono]metil]fenol
4-[(E)-[(5-fluoro-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]metil]-2-metoxifenol
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Según otra realización de la invención, R4 es halo, alquilo, alcoxilo o hidroxicarbonilo. En particular, R4 es halo, alquilo, alcoxilo o hidroxicarbonilo y R2, R3 y Rs son H. En particular R4 se selecciona entre metilo, F, metoxi e hidroxicarbonilo.
El compuesto de fórmula (I) se selecciona en particular entre:
2-metoxi-4-[(E)-[metil-(6-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]fenol
ácido 3-[[(E)-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)metilenamino]-metil-amino]-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-6-carboxílico
2-metoxi-4-[(E)-[(6-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metilhidrazono]metil]fenol
4-[(E)-[(6-fluoro-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]metil]-2-metoxifenol
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Según otra realización de la invención, R5 es halo, alquilo, alcoxilo o hidroxicarbonilo. En particular R5 es halo, alquilo, alcoxilo o hidroxicarbonilo y R2, R3 y R4 son H. En particular R5 se selecciona entre metilo y metoxilo.
El compuesto de fórmula (I) se selecciona en particular entre:
2-metoxi-4-[(E)-[(7-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]metil]fenol
4-[(E)-[2-hidroxietil-(7-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
clorhidrato de 2-metoxi-4-[(E)-[(7-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-morfolinoetil)hidrazono]metil]fenol 2-metoxi-4-[(E)-[(7-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-metoxietil)hidrazono]metil]fenol
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra realización, tanto R3 como R5 son independientemente halo, alquilo, alcoxilo o hidroxicarbonilo y R2 y R4 son H.
El compuesto de fórmula (I) se selecciona en particular entre
4-[(E)-[(5,7-dimetoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]metil]-2-metoxifenol
4-[(E)-[(5,7-dimetoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-hidroxietil)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
clorhidrato de 4-[(E)-[(5,7-dimetoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-morfolinoetil)hidrazono]metil]-2-metoxifenol 4-[(E)-[(5,7-dimetoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-metoxietil)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
4-[(E)-[(5-fluoro-7-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]metil]-2-metoxifenol
4-[(E)-[2-hidroxietil-(7-metoxi-5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
2-metoxi-4-[(E)-[2-metoxietil-(7-metoxi-5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]fenol
2-metoxi-4-[(E)-[(7-metoxi-5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]metil] enol
clorhidrato de 2-metoxi-4-[(E)-[(7-metoxi-5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-morfolinoetil)hidrazono]metil]fenol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como principio activo. Las composiciones farmacéuticas y su procedimiento de preparación son muy conocidos en la técnica. En particular, la composición comprende al menos el compuesto de fórmula general (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como principio activo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica de la invención está formulada para su administración por las vías habituales, particularmente para ser administrada por vía oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local o rectal. La forma de la composición farmacéutica se selecciona particularmente entre el grupo que consiste en comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones orales, formas de administración sublingual, formas de administración subcutánea, tópica, intramuscular, intravenosa, intranasal o intraocular y formas de administración rectal.
Tales formas, excipientes y procedimientos de preparación son muy conocidos en la técnica, según se describe (Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe y col, séptima edición, junio de 2012; Rules and Guidance For Pharma Manufacturers and distributors 205, Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, Londres, Reino Unido).
Por lo tanto, la presente invención también se refiere a los compuestos de fórmula I tal como se describen en el presente documento, que son inhibidores de la interacción YAP/TAZ-TEAD, para su uso en terapia, particularmente en el tratamiento de cualquier indicación de cáncer en donde YAP se localiza en el núcleo de las células tumorales, tales como cáncer de pulmón, tiroides, ovario, colorrectal, próstata, páncreas, esófago, hígado, mama y piel y, más particularmente, en el tratamiento del mesotelioma maligno.
La invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento del cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar una dosis apropiada de un inhibidor de la interacción YAP/TAZ-TEAD, y particularmente los compuestos de fórmula (I) tal como se describen en el presente documento, en el que el cáncer es cualquier indicación de cáncer en donde YAP se localiza en el núcleo de las células tumorales, tales como cáncer de pulmón, tiroides, ovario, colorrectal, próstata, páncreas, esófago, hígado, mama y piel y, más particularmente, en el tratamiento del mesotelioma maligno.
La dosis apropiada de inhibidores y el régimen de administración los determina el profesional médico experto, dependiendo de la actividad de la molécula pequeña y del peso corporal del paciente. Por lo general, se encuentran entre 5 mg y 1000 mg por día por vía oral para un adulto. En general, el profesional médico determinará la dosis adecuada en función de la edad, el peso y cualquier otro factor específico del sujeto que se va a tratar.
En una realización particular, los compuestos de fórmula I se usan juntos o por separado en combinación con otro tratamiento del cáncer, particularmente del mesotelioma maligno, tal como cirugía, quimioterapia (con, entre otros, cisplatino, carboplatino, alimta (pemetrexed), gemcitabina y doxorrubicina) y radiación.
Esquemas de síntesis generales
Los compuestos de la invención pueden prepararse usando las transformaciones sintéticas ilustradas en los esquemas I-V. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en el presente documento, mediante procedimientos de la literatura o mediante procedimientos bien conocidos los expertos en la materia de la química orgánica.
En el esquema I, etapa a, se hace reaccionar 3-metoxi-4-hidroxi-benzaldehído comercialmente disponible en solución en alcohol con hidrazinas y una base orgánica o mineral (tal como acetato de sodio, trietilamina, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio...) (por ejemplo, Kurian y col. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 24 (17), 4176­ 4180; 2014 o Loghmani-Khouzani y col. Journal of Chemical Research, Synopses, (2), 80-81; 2001). En la etapa b, los análogos de sacarina (disponibles comercialmente o preparados siguiendo los esquemas III-V) se hacen reaccionar con cloruro de tionilo en presencia de dimetilformamida u otro agente clorante como pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, cloruro de oxalilo (por ejemplo, Differding y col. Helvetica Chimica Acta, 72 (6), 1248­ 52; 1989, o Raw y col. Tetrahedron Letters, 52 (50), 6775-6778; 2011). En la etapa c, los 2-metoxi-4-hidrazonometilfenoles obtenidos en la etapa a y los 1,1-dióxidos de 3-cloro-1,2-benzotiazol obtenidos en la etapa b pueden hacerse reaccionar juntos utilizando o no una base orgánica o mineral (por ejemplo, Haffner y col. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20 (23), 6989-6992; 2010 o Haffner y col. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20 (23), 6983­ 6988; 2010) para obtener 1,2-benzotizol-3ilhidrazonometil-2-metoxifenoles.
Figure imgf000007_0001
En el esquema 2, etapa a, la sustitución aromática de sacarinas (disponibles comercialmente o preparadas usando transformaciones descritas en los esquemas III-V) con hidrazinas puede realizarse en condiciones similares a las descritas en el esquema I, etapa c. En la etapa b, se hacen reaccionar las 1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il-hidrazinas obtenidas en la etapa a con 3-metoxi-4-hidroxi-benzaldehído disponible comercialmente en condiciones similares a las descritas en el esquema I, etapa a.
Figure imgf000007_0002
Los derivados de sacarina pueden prepararse mediante transformaciones descritas en los esquemas III-V. En el esquema III, etapa a, la cumilamina disponible comercialmente puede sulfonilarse con cloruro de feniisulfonilo (disponible comercialmente o preparado siguiendo el esquema V) en presencia de una base orgánica o mineral. (tal como trietilamina, piridina, carbonato de potasio) (por ejemplo, Blanchet y col. Journal of Organic Chemistry, 72 (9), 3199-3206; 2007 o Schneider y col. Organic Letters, 13 (14), 3588-3591; 2011). En la etapa b, la litiación orto de los derivados de sulfonamida obtenidos en la etapa a realizada con una base fuerte (como s-BuLi o n-BuLi), seguida de la acilación con cloruro de dietilcarbamoílo puede producir el intermedio 11 (por ejemplo, Blanchet y col. Journal of Organic Chemistry, 72 (9), 3199-3206; 2007). En la etapa c, la escisión del grupo protector cumilo puede lograrse en medios ácidos como el ácido trifluoroacético (por ejemplo, Blanchet y col. Journal of Organic Chemistry, 72 (9), 3199­ 3206; 2007 o Perez-Serrano y col. Organic Letters, 1 (8), 1183-1186; 1999). En la etapa d, la ciclación hacia la sacarina puede realizarse en ácido acético a alta temperatura (por ejemplo, Blanchet y col. Journal of Organic Chemistry, 72 (9), 3199-3206; 2007 o Ranjit y col. Journal of Organic Chemistry, 59 (23), 7161-7163; 1994).
Figure imgf000008_0001
En el esquema IV, etapa a, el sustituyente R2 puede introducirse mediante una reacción de Suzuki utilizando catalizadores de paladio bien descritos (por ejemplo, Gray y col. Tetrahedron Letters, 41(32), 6237-6240; 2000).
Figure imgf000008_0002
En el esquema V, etapa a, puede realizarse la sulfonilación aromática de 2-bromo-5-metoxitolueno comercialmente usando ácido sulfúrico mediante un método conocido por los expertos en la materia (por ejemplo, Challenger y col., solicitud de patente internacional del PCT n.° 9920323; 29 de abril de 1999). En la etapa b, la eliminación del halógeno puede lograrse mediante hidrogenación a presión usando catalizadores clásicos (tales como paladio, níquel...) (por ejemplo, Challenger y col., solicitud de patente internacional del PCT n.° 9920323; 29 de abril de 1999 o Courtin y col. Helvetica Chimica Acat, 66 (1), 68-75; 1983). En la etapa c, el ácido sulfónico obtenido en la etapa b puede transformarse en el correspondiente análogo de cloruro de sulfonilo usando cloruro de tionilo (por ejemplo, Thea y col. Journal of Organic Chemistry, 50 (12), 2158-2165; 1985).
Figure imgf000008_0003
ABREVIATURAS
Ac acetilo
AcOH ácido acético
ACN acetonitrilo
Boc t-butoxicarbonilo
B0C2O dicarbonato de di-terc-butilo
BSA albúmina de suero bovino
n-BuLi n-butillitio
s-BuLi sec-butillitio
t-BuLi terc-butilitio
Bu4NBr bromuro de tetrabutilamonio
CaCl2 cloruro de calcio
CDCla cloroformo deuterado
Cs2CO3 carbonato de cesio
cuant cuantitativo
d doblete
DCE dicloroetano
DCM diclorometano
dd doble doblete
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
eq equivalente(s)
EtOAc acetato de etilo
Et2O éter
EtOH etanol
g gramo(s)
h hora(s)
HATU hexafluorofosfato O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio HCl ácido clorhídrico
Hz hercio(s)
HOBt hidroxibenzotriazol
KF fluoruro de potasio
K2CO3 carbonato de potasio
LC/MS cromatografía líquida/espectrometría de masas
LDA diisopropilamida de litio
LiAlH4 hidruro de litio y aluminio
LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de litio
m multiplete
MeOH metanol
Mg miligramo(s)
MgSO4 sulfato de magnesio
min minuto(s)
mmol milimol(es)
p.f. punto de fusión
MW microondas
N normal
NaCl cloruro de sodio
NaH hidruro de sodio
NaHCO3 bicarbonato de sodio
NaBH3CN cianoborohidruro de sodio
Na2CO3 carbonato de sodio
NaOH hidróxido de sodio
Na2SO4 sulfato de sodio
NH3 amoniaco
NH4Cl cloruro de amonio
NMM N-metilmorfolina
RMN resonancia magnética nuclear
PBS solución salina tamponada con fosfato
Pd/C paladio sobre carbono
PdCl2(dppf) dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II)
Pd2(dba)3 bis(dibencilidenacetona)paladio (0)
Pd(OAc)2 acetato de paladio (II)
Pd(PPh3)4 tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0)
Ph fenilo
ppm partes por millón
PrOH propanol
PSI libras por pulgada cuadrada
Q cuadruplete
quint. quintuplete
s singlete
t triplete
Tamb temperatura ambiente
TBAF fluoruro de tetrabutilamonio
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TMEDA N,N,N',N'-tretrametiletilendiamina
General
Los reactivos y disolventes obtenidos de proveedores comerciales se utilizan sin purificación adicional a menos que se indique lo contrario. Los datos analíticos se incluyen en los siguientes procedimientos. Los espectros de RMN 1H se registraron en un espectrómetro Bruker Advance. Los desplazamientos químicos se expresan en ppm (5) y se calibraron usando la resonancia de disolvente no degradado como patrón interno. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato de etapa caliente y no se hicieron correcciones.
Ejemplo 1: 4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]metil]-2-metoxifenol
Etapa A: 1,1 -dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol
Figure imgf000010_0001
Una mezcla de sacarina (4,00 g; 21,84 mmol; 1 eq), cloruro de tionilo (2,38 ml; 32,75 mmol; 1,5 eq) y una cantidad catalítica de DMF (120 ^l) en 1,4-dioxano (20 ml) se calentó durante 24 h bajo reflujo. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se recristalizó en tolueno, se filtró, se lavó con tolueno frío y se secó al vacío a 50 °C para producir un sólido blanco roto. El filtrado se concentró a presión reducida y se recristalizó en tolueno, se filtró y se lavó con tolueno frío. Los sólidos combinados se lavaron con tolueno frío y se secaron al vacío a 50 °C para producir 1,1 -dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (3,28 g; 74 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 58,19 (dd, J = 1 Hz, J = 7 Hz, 1H); 7,99 (m, 3H).
Etapa B: 2-metoxi-4-[(E)-(metilhidrazono)metil]fenol
Figure imgf000010_0002
A una solución de 4-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (1,00 g; 6,57 mmol; 1 eq) en EtOH (25 ml) se le añadió metilhidrazina (525 ^l; 9,86 mmol; 1,5 eq) y acetato de sodio (808,8 mg; 9,86 mmol; 1,50 eq). La solución se calentó a 80 °C con irradiación de MW durante 5 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El sólido se trituró en agua, se filtró y se lavó con agua para producir, después de secar a 50 °C, 2-metoxi-4-[(E)-(metilhidrazono)metil]fenol (870,0 mg; 73 %) como un sólido beige. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 58,97 (s, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 6,91 (d, J = 4,8 Hz, 1H, NH); 6,84 (dd, J = 1,8 Hz, J = 8,1 Hz, 1H); 6,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 3,76 (s, 3H); 2,75 (d, J = 4,8 Hz, 3H).
Etapa C: 4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]metil]-2-metoxifenol
Figure imgf000011_0001
Se disolvió 1,1 -dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (813,8 mg; 4,04 mmol; 1 eq) en THF seco (5 ml) y luego se añadió gota a gota a una solución de 2-metoxi-4-[(E)-(metilhidrazono)metil]fenol (800,0 mg; 4,44 mmol; 1,10 eq) en THF (12 ml). La mezcla resultante se agitó bajo reflujo durante 1h30 y luego se concentró al vacío. El sólido se trituró en ACN, se filtró, se lavó con ACN y se secó, para producir 4-[(EH(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]metil]-2-metoxifenol (810,0 mg; 58 %) como un polvo amarillo. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 59,76 (s, 1H); 8,91 (d, J = 7,6 Hz, 1 H); 8,37 (s, 1H); 7,90 (m, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 3,88 (s, 1H); 3,78 (s, 1H). P.f.: 218 °C.
Ejemplo 2: 4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-hidroxietil)-hidrazono]metil]-2-metoxifenol
Etapa A: 4-[(E)-(2-hidroxietilhidrazono)metil]-2-metoxifenol
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa B, partiendo de 4-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (1,00 g; 6,57 mmol; 1 eq) y 2-hidroxietilhidrazina (446 ^l; 6,57 mmol; 1 eq), proporcionando 4-[(E)-(2-hidroxietilhidrazono)metil]-2-metoxifenol (1,84 g, 89 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 57,54 (s, 1H); 7,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 6,82 (dd, J = 1,8 Hz, J = 8,4 Hz, 1H); 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,54 (t, J = 6 Hz, 2H); 3,13 (m, 2H).
Etapa B: 4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-hidroxietil)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
Figure imgf000011_0002
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de 4-[(E)-(2-hidroxietilhidrazono)metil]-2-metoxifenol (800,0 mg; 3,81 mmol; 1,1 eq) y 1,1-dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (ejemplo 1, etapa A, 697,5 mg; 3,46 mmol; 1 eq), proporcionando 4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-hidroxietil)hidrazono]metil]-2-metoxifenol (1,08 g, 83 %) como un polvo amarillo. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 5 9,79 (s, 1H); 8,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,07 (dd, J = 0,8 Hz, J = 6,4 Hz, 1H); 7,89 (m, 2H); 7,42 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 7,31 (dd, J = 1,5 Hz, J = 8,2 Hz, 1H); 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 5,14 (s ancho, 1H, OH); 4,42 (t, J = 6 Hz, 2H); 3,88 (s, 3H); 3,78 (t, J = 6 Hz, 2H). P.f.: 264 °C.
Ejemplo 3: 4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-etil-hidrazono]metil]-2-metoxifenol
Etapa A: 4-[(E)-(etilhidrazono)metil]-2-metoxifenol
Figure imgf000011_0003
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa B, partiendo de 4-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (150,0 mg; 0,99 mmol; 1 eq) y clorhidrato de etilhidrazina (104,7 mg; 1,08 mmol; 1,1 eq) proporcionando 4-[(E)-(etilhidrazono)metil]-2-metoxifenol (218,6 mg, 93 %) como un sólido naranja. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 58,50 (s, 1H); 7,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 7,20 (dd, J = 1,8 Hz, J = 8,1 Hz, 1H); 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 3,81 (s, 3H); 3,26 (d, J = 7,2 Hz, 2H); 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa B: 4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-etil-hidrazono]metil]-2-metoxifenol
Figure imgf000012_0001
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de 4-[(E)-(etil-hidrazono)metil]-2-metoxifenol (215,0 mg; 1,11 mmol; 1,1 eq) y 1,1 -dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (ejemplo 1, etapa A, 202,9 mg; 1,01 mmol; 1 eq) proporcionando 4-[(EH(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-etil-hidrazono]metil]-2-metoxifenol (138,5 mg, 38 %) como un polvo de color amarillo pálido. RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz): 59,80 (s, 1H); 8,86 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 8,44 (s, 1H); 8,07 (dd, J = 0,8 Hz, J = 7 Hz, 1H); 7,89 (m, 2H); 7,45 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,35 (dd, J = 2 Hz, J = 8,5 Hz, 1H); 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 4,38 (d, J = 7 Hz, 2H); 3,88 (s, 3H); 1,29 (t, J = 7 Hz, 3H). P.f.: 200-202 °C.
Ejemplo 4: clorhidrato de 4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-morfolinoetil)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
Etapa A: 2-metoxi-4-[(E)-(2-morfolinoetilhidrazono)metil]fenol
Figure imgf000012_0002
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa B, partiendo de 4-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (150,0 mg; 0,99 mmol; 1 eq) y 4-(2-hidraziniletil)morfolina (157,5 mg; 1,08 mmol; 1,1 eq) proporcionando 2-metoxi-4-[(E)-(2-morfolinoetilhidrazono)metil]fenol (84,1 mg, 30 %) como un sólido naranja, utilizado sin purificación adicional en la siguiente etapa. RMN 1H (CDCh, 300 MHz): 57,58 (s, 1H); 7,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 6,90 (dd, J = 1,8 Hz, J = 8,1 Hz, 1H); 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 3,93 (s, 3H); 3,72 (m, 4H); 3,31 (t, J = 6,3 Hz, 2 H); 2,63 (m, 2H); 2,48 (m, 4H).
Etapa B: clorhidrato de 4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-morfolinoetil)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
Figure imgf000012_0003
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de 2-metoxi-4-[(E)-(2-morfolinoetilhidrazono)metil]fenol (84,0 mg; 0,30 mmol; 1,1 eq) y 1,1-dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (ejemplo 1, etapa A, 55,1 mg; 0,27 mmol; 1 eq) proporcionando clorhidrato de 4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2 -benzotiazol-3-il)-(2-morfolinoetil)hidrazono]metil]-2-metoxifenol (44,9 mg; 33 %) como un polvo amarillo. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 510,45 (m ancho, 1H); 9,85 (s, 1H); 8,87 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 7,95 (m, 2H); 7,47 (s, 1H); 7,38 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 4,78 (m, 2H); 3,92 (m, 2H); 3,88 (s, 3H); 3,62 (m, 4H); 3,55 (m, 2H); 3,27 (m, 2H). P.f.: 222-248 °C.
Ejemplo 5: 4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(3-hidroxipropil)hidrazono]-metil]-2-metoxifenol
Etapa A: 4-[(E)-(3-hidroxipropilhidrazono)metil]-2-metoxifenol
Figure imgf000013_0001
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa B, partiendo de 4-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (200,0 mg; 1,31 mmol; 1 eq) y 3-hidrazinilpropan-1-ol (130,3 mg; 1,45 mmol; 1,1 eq) proporcionando 4-[(E)-(3-hidroxipropilhidrazono)metil]-2-metoxifenol (815,8 mg, cuant.) como un polvo amarillo, utilizado directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa B: 4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(3-hidroxipropil)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
Figure imgf000013_0002
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de 4-[(E)-(3-hidroxipropilhidrazono)metil]-2-metoxifenol (290,0 mg; 1,29 mmol; 1,1 eq) y 1,1-dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (ejemplo 1, etapa A, 237,0 mg; 1,18 mmol; 1 eq) proporcionando 4-[(E)-[(1,1-dioxo-1, 2-benzotiazol-3-il)-(3-hidroxipropil)hidrazono]metil]-2-metoxifenol (164,1 mg; 36 %) como un polvo amarillo. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz):
59,77 (s, 1H); 8,84 (dd, J = 1,6 Hz, J = 8,8 Hz; 1H); 8,44 (s, 1 H); 8,06 (m, 1H); 7,90 (m, 2H); 7,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H);
7,30 (dd, J = 2,4 Hz, J = 10,8 Hz, 1H); 6,93 (d, J = 10,8 Hz, 1H); 4,72 (t, J = 5,2 Hz, 1H); 4,36 (dt, J = 5,2 Hz, J = 10,8 Hz, 2H); 3,89 (s, 3H); 3,56 (t, J = 8,4 Hz, 2H); 1,85 (m, 2H). P.f.: 231-233 °C.
Ejemplo 6: clorhidrato de 4-[(E)-[3-(dimetilamino)propil-(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
Etapa A: 4-[(E)-[3-(dimetilamino)propilhidrazono]metil]-2-metoxifenol
Figure imgf000013_0003
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa B, partiendo de 4­ hidroxi-3-metoxibenzaldehído (200,0 mg; 1,31 mmol; 1 eq) y diclorhidrato de [3-(dimetilamino)propil]hidrazina (374,9 mg; 1,97 mmol; 1,5 eq) proporcionando 4-[(E)-[3-(dimetilamino)propilhidrazono]metil]-2-metoxifenol (585,0 mg; cuant.) como un aceite amarillo, utilizado sin purificación adicional en la siguiente etapa. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 57,54 (s, 1H); 7,07 (d, J = 3,3 Hz, 1H); 6,84 (dd, J = 3,3 Hz, J = 8,1 Hz, 1H); 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,12 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 2,92 (m, 2H); 2,62 (s, 6H); 1,87 (m, 2H).
Etapa B: clorhidrato de 4-[(E)-[3-(dimetilamino)propil-(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
Figure imgf000014_0001
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de 4-[(E)-[3-(dimetilamino)propilhidrazono]metil]-2-metoxifenol (330,0 mg; 1,31 mmol; 2 eq) y 1,1 -dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (ejemplo 1, etapa A, 132,4 mg; 0,66 mmol; 1 eq) proporcionando clorhidrato de 4-[(E)-[3-(dimetilamino)propil-(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]-2-metoxifenol (205,0 mg; 69 %) como un polvo amarillo. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 510,18 (m ancho, 1H); 9,85 (s, 1H); 8,86 (dd, J = 0,8 Hz, J = 7,2 Hz, 1H); 8,52 (s, 1H); 8,09 (dd, J = 0,8 Hz, J = 7,2 Hz, 1H); 7,92 (m, 2H); 7,47 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,37 (dd, J = 2 Hz, J = 8,4 Hz, 1H); 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 4,43 (m, 2H); 3,89 (s, 3H); 3,24 (m, 2H); 2,78 (s, 6H); 2,14 (m, 2H). P.f.: 252-258 °C.
Ejemplo 7: 4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-metoxietil)hidrazono]-metil]-2-metoxifenol
Etapa A: 2-metoxi-4-[(E)-(2-metoxietilhidrazono)metil]fenol
Figure imgf000014_0002
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa B, partiendo de 4-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (150,0 mg; 0,99 mmol; 1 eq) e clorhidrato de 2-metoxietilhidrazina (124,8 mg; 0,99 mmol; 1 eq) proporcionando 2-metoxi-4-[(E)-(2-metoxietilhidrazono)metil]fenol (255,0 mg; cuant.) como un sólido naranja utilizado sin purificación adicional en la siguiente etapa. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 57,86 (s, 1H); 7,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 6,94 (dd, J = 1,8 Hz, J = 8,1 Hz, 1H); 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,52 (t, J = 5,4 Hz, 2H); 3,30 (m, 2H); 3,29 (s, 3H).
Etapa B: 4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzot¡azol-3-¡l)-(2-metox¡et¡l)h¡drazono]metil]-2-metox¡fenol
Figure imgf000014_0003
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de 2-metoxi-4-[(E)-(2-metoxietilhidrazono)metil]fenol (221,0 mg; 0,99 mmol; 1,1 eq) y 1,1 -dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (ejemplo 1, etapa A, 180,6 mg; 0,90 mmol; 1 eq) proporcionando 4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2 -benzotiazol-3-il)-(2-metoxietil)hidrazono]metil]-2-metoxifenol (188,6 mg; 52 %) como un polvo naranja. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 5. 9,78 (s, 1H); 8,84 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 8,50 (s, 1H); 8,08 (dd, J = 2 Hz, J = 9,2 Hz, 1H); 7,90 (m, 2H); 7,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,30 (dd, J = 2 Hz, J = 10,8 Hz, 1H); 6,94 (d, J = 10,8 Hz, 1H); 4,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 3,89 (s, 3H); 3,72 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 3,30 (s, 3H). P.f.: 233 °C.
Ejemplo 8: ácido 3-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-[(E)-(4-hidroxi-3-metoxifenil)metilenamino]amino]propanoico
Etapa A: ácido 3-[(2E)-2-[(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)metilen]hidrazino]propanoico
Figure imgf000015_0001
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa B, partiendo de 4-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (200,0 mg; 1,31 mmol; 1 eq) y ácido 3-hidrazinopropanoico (164,2 mg; 1,58 mmol; 1,2 eq) proporcionando ácido 3-[(2E)-2-[(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)metilen]hidrazino]propanoico (542,0 mg; cuant.) como un aceite marrón utilizado sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa B: ácido 3-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-[(E)-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)metilenamino]amino]propanoico
Figure imgf000015_0002
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de ácido 3-[(2E)-2-[(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)metilen]hidrazino]propanoico (100,0 mg; 0,42 mmol; 1,1 eq) y 1,1 -dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (ejemplo 1, etapa A, 77,0 mg; 0,38 mmol; 1 eq). La mezcla cruda se purificó por cromatografía (columna: C18, 21,2 x 150 mm 5 pm Phenomenex, fase móvil: H2O, ácido fórmico al 0,1 %/ACN, ácido fórmico al 0,1 %, caudal 25 ml/min, gradiente: 10-40- 55-100 ACN) para obtener ácido 3-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-[(E)-(4-hidroxi-3-metoxifenil)metilenamino]amino]propanoico (22,4 mg; 14 %) como un polvo beige. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 512,5 (s ancho, 1H); 9,77 (s, 1H); 8,84 (dd, J = 0,8 Hz, J = 6,8 Hz, 1H); 8,49 (s, 1H); 8,08 (m, 1H); 7,90 (m, 2H); 7,43 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,33 (dd, J = 2 Hz, J = 8,4 Hz, 1H); 6,94 (d, J = 8 Hz, 1H); 4,52 (t, J = 8 Hz, 2H); 3,88 (s, 3H); 2,72 (t, J = 8 Hz, 2H).
Ejemplo 9: 2-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-[(E)-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)metilenamino]amino]-N-(2-hidroxietil)acetamida
Figure imgf000015_0003
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa B, partiendo de 4-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (500,0 mg; 3,29 mmol; 1 eq) y clorhidrato de etilhidrazinoacetato (508,0 mg; 3,29 mmol; 1 eq) proporcionando acetato de 2-[(2E)-2-[(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)metilen]hidrazino]etilo (1,01 g; cuant.) utilizado sin purificación adicional en la siguiente etapa. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 57,68 (s, 1H); 7,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 6,88 (dd, J = 1,8 Hz, J = 8,1 Hz, 1H); 6,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 4,10 (q, J = 6 Hz, 2H); 3,94 (s, 2H); 3,76 (s, 3H); 1,20 (t, J = 6 Hz, 3H).
Etapa B: 2-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-[(E)-(4-hidroxi-3-metoxifenil)metilenamino]amino]acetato de etilo
Figure imgf000016_0001
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de acetato de 2-[(2E)-2-[(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)metilen]hidrazino]etilo (829,0 mg; 3,29 mmol; 1,1 eq) y 1,1-dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (ejemplo 1, etapa A, 602,4 mg; 2,99 mmol; 1 eq) proporcionando acetato de 2-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-[(E)-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)metilenamino]amino]etilo (930,0 mg; 74 %) como un polvo amarillo pálido. RMN 1H (DMSO-de, 300 MHz): 59,82 (s, 1H); 8,90 (dd, J = 1,2 Hz, J = 9,2 Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,10 (m, 1H); 7,94 (m, 2H); 7,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 7,30 (dd, J = 2,1 Hz, J = 8,4 Hz, 1H); 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 5,21 (s, 2H); 4,22 (q, J = 6,9 Hz, 2H); 3,89 (s, 3H); 1,24 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Etapa C: ácido 2-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-[(E)-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)metilenamino]amino]acético
Figure imgf000016_0002
A una solución de acetato de 2-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-[(E)-(4-hidroxi-3-metoxifenil)metilenamino]amino]etilo (500,0 mg; 1,2 mmol; 1 eq) en THF (15 ml) y agua (10 ml) se añadió LiOH monohidrato (150,8 mg; 3,59 mmol; 3,00 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró al vacío. Se añadió agua seguida de HCl 1N hasta pH 2. El sólido se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado, se lavó con agua y se secó para obtener ácido 2-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-[(E)-(4-hidroxi-3-metoxifenil)metilenamino]amino]acético (402,3 mg; 72 %) como un polvo amarillo pálido, utilizado directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa D: 2-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-[(E)-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)metilenamino]amino]-N-(2-hidroxietil)acetamida
Figure imgf000016_0003
En un matraz de fondo redondo de 10 ml, se disolvió ácido 2-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-[(E)-(4-hidroxi-3-metoxifenil)metilenamino]amino]acético (100,0 mg; 0,26 mmol; 1 eq) en DMF (1,2 ml). Luego se añadió NMM (37 ^l; 0,33 mmol; 1,3 eq) seguido de la adición de HATU (126,9 mg; 0,33 mmol; 1,3 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. Se añadió 2-aminoetanol (20 ^l; 0,33 mmol; 1,30 eq) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 21 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se añadió EtOH. La mezcla se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía (columna: SUNFIRE C18, 30 x 100 mm 5 ^m (WATERS), caudal: 42 ml/min, fase móvil: H2O/ACN, gradiente: 10-30-45-90 ACN) para obtener 2-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-[(E)-(4-hidroxi-3-metoxifenil)metilenamino]amino]-N-(2-hidroxietil)acetamida (38,8 mg; 35 %) como un polvo beige. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 59,77 (s ancho, 1H); 8,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 8,38 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,08 (m, 1H); 7,92 (m, 2H); 7,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,27 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H); 6,92 (d, J = 8 Hz, 1H); 5,05 (s, 2H); 4,76 (m, 1H); 3,89 (s, 3H); 3,45 (m, 2H); 3,20 (q, J = 5,6 Hz, 2H). P.f.: 234 °C.
Ejemplo 10: 4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(3-metoxipropil)hidrazono]-etil]-2-metoxifenol
Etapa A: 2-metox¡-4-[(E)-(3-metox¡prop¡lh¡drazono)metil]fenol
Figure imgf000017_0001
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa B, partiendo de 4-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (200,0 mg; 1,31 mmol; 1 eq) y clorhidrato de (3-metoxipropil)hidrazina (184,8 mg; 1,31 mmol; 1 eq) proporcionando 2-metoxi-4-[(E)-(3-metoxipropilhidrazono)metil]fenol (379,1 mg; 87 %) como un sólido naranja, utilizado sin purificación en la siguiente etapa. RMN 1H (DMSO-d6, 300 Mhz): 59,77 (s, 1h ); 8,53 (s, 1H); 7,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 7,20 (dd, J = 2,1 Hz, J = 8,1 Hz, 1H); 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 3,86 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,25 (s, 3H); 3,24 (m, 2H); 1,95 (m, 2H).
Etapa B: 4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(3-metoxipropil)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
Figure imgf000017_0002
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de 2-metoxi-4-[(E)-(3-metoxipropilhidrazono)metil]fenol (370,0 mg; 1,55 mmol; 1,1 eq) y 1,1 -dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (ejemplo 1, etapa A, 284,6 mg; 1,41 mmol; 1 eq) proporcionando 4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2 -benzotiazol-3-il)-(3-metoxipropil)hidrazono]metil]-2-metoxifenol (132,8 mg; 22 %) como un polvo amarillo. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 59,78 (s ancho, 1H); 8,85 (d, J = 6,8 Hz, 1H); 8,41 (s, 1H); 8,07 (m, 1H); 7,90 (m, 2H); 7,43 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,32 (dd, J = 2 Hz, J = 8,4 Hz, 1H); 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H); 4,40 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 3,89 (s, 3H); 3,45 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 3,26 (s, 3H); 1,95 (quint., J = 7,6 Hz, 2H). P.f.: 210 °C.
Ejemplo 11: 4-[(E)-[2-hidroxietil-(5-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
Figure imgf000017_0003
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa A, partiendo de 5-metoxi-2,3-dihidro-1A, 2-benzotiazol-1,1,3-triona (1,00 g; 4,69 mmol; 1 eq) para obtener 1,1 -dióxido de 3-cloro-5-metoxi-1,2-benzotiazol (1,03 g; 95 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 58,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,46 (m, 2H); 3,94 (s, 3H).
Etapa B: 4-[(E)-[2-hidroxietil-(5-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
Figure imgf000018_0001
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de 1,1-dióxido de 3-cloro-5-metoxi-1,2-benzotiazol (404,0 mg; 1,74 mmol; 1 eq) y 4-[(E)-(2-hidroxietilhidrazono)metil]-2-metoxifenol (ejemplo 2, etapa A, 550,0 mg; 2,62 mmol; 1,5 eq) proporcionando 4-[(E)-[2-hidroxietil-(5-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]-2-metoxifenol (305,3 mg; 42 %) como un polvo de color amarillo pálido. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): S 9,80 (s ancho, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,39 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,29 (dd, J = 2 Hz, J = 8,4 Hz, 1H); 6,94 (d, J = 8 Hz, 1H); 5,12 (m, 1H); 4,39 (t, J = 6 Hz, 2H); 3,92 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 3,78 (m, 2H). P.f.: 230-236 °C.
Figure imgf000018_0002
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de 1,1­ dióxido de 3-cloro-5-metoxi-1,2-benzotiazol (ejemplo 11, etapa A, 405,8 mg; 1,75 mmol; 1 eq) y 2-metoxi-4-[(E)-(2-morfolinoetilhidrazono)metil]fenol (ejemplo 4, etapa A, 734,0 mg; 2,63 mmol; 1,5 eq) proporcionando 2-metoxi-4-[(E)-[(5-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-morfolinoetil)hidrazono]metil]fenol (258,7 mg; 31 %) como un polvo beige. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): S 9,81 (s ancho, 1H); 8,46 (s, 1H); 8,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,43 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,40 (dd, J = 2,4 Hz, J = 8,4 Hz, 1H); 7,30 (dd, J = 2 Hz, J = 8,4 Hz, 1H); 6,92 (d, J = 8 Hz, 1H); 4,46 (t, J = 6,4 Hz, 2H); 3,92 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,54 (t, J = 4,8 Hz, 4H); 2,66 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 2,49 (m, 4H). P.f.: 210-216 °C.
Ejemplo 13: clorhidrato de 2-metoxi-4-[(E)-[(5-metoxM,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-N)-(3-morfolinopropil)hidrazono]metil]fenol
Etapa A: 2-metoxi-4-[(E)-(3-morfolinopropilhidrazono)metil]fenol
Figure imgf000018_0003
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa B, partiendo de 4-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (400,0 mg; 2,63 mmol; 1 eq) y diclorhidrato de 4-(2-hidrazinilpropil)morfolina (671,4 mg; 2,89 mmol; 1,1 eq) proporcionando 2-metoxi-4-[(E)-(3-morfolinopropilhidrazono)metil]fenol (926,0 mg; cuant.) como un sólido naranja utilizado directamente sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa B: clorhidrato de 2-metoxi-4-[(E)-[(5-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(3-morfolinopropil)hidrazono]metil]fenol
Figure imgf000019_0001
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de 1,1-dióxido de 3-cloro-5-metoxi-1,2-benzotiazol (ejemplo 11, etapa A, 405,4 mg; 1,75 mmol; 1 eq) y 2-metoxi-4-[(E)-(3-morfolinopropilhidrazono)metil]fenol (770,0 mg; 2,62 mmol; 1,5 eq) proporcionando clorhidrato de 2-metoxi-4-[(E)-[(5-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(3-morfolinopropil)hidrazono]metil]fenol (316,7 mg; 34 %) como un polvo amarillo. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 510,56 (s ancho, 1H); 9,84 (s, 1H); 8,49 (s, 1H); 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,42 (dd, J = 2,4 Hz, J = 8,4 Hz, 1H); 7,34 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H); 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H); 4,41 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 3,95 (m, 2H); 3,92 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,73 (m, 2H); 3,43 (m, 2H); 3,28 (m, 2H); 3,09 (m, 2H); 2,18 (m, 2H). P.f.: 227-253 °C.
Ejemplo 14: 4-[(E)-[3-hidroxipropil-(5-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
Figure imgf000019_0002
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de 1,1-dióxido de 3-cloro-5-metoxi-1,2-benzotiazol (ejemplo 11, etapa A, 405,6 mg; 1,75 mmol; 1 eq) y 4-[(E)-(3-hidroxipropilhidrazono)metil]-2-metoxifenol (ejemplo 5, etapa A, 589,0 mg; 2,63 mmol; 1,5 eq) proporcionando 4-[(E)-[3-hidroxipropil-(5-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]-2-metoxifenol (202,4 mg; 27 %) como un polvo amarillo. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 59,78 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,44 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,40 (dd, J = 2,4 Hz, J = 8,8 Hz, 1H); 7,30 (dd, J = 1,6 Hz, J = 8 Hz, 1H); 6,92 (d, J = 8 Hz, 1H); 4,71 (t, J = 4,8 Hz, 1H); 4,36 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 3,92 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,55 (q, J = 6 Hz, 2H); 1,87 (m, 2H). P.f.: 195-197 °C.
Ejemplo 15: 2-metoxi-4-[(E)-[(5-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-metoxietil)hidrazono]metil]fenol
Figure imgf000019_0003
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de 1,1-dióxido de 3-cloro-5-metoxi-1,2-benzotiazol (ejemplo 11, etapa A, 200,0 mg; 0,86 mmol; 1 eq) y 2-metoxi-4-[(E)-(2-metoxietilhidrazono)metil]fenol (ejemplo 7, etapa A, 283,9 mg; 0,95 mmol; 1,1 eq) proporcionando 2-metoxi-4-[(E)-[(5-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-metoxietil)hidrazono]metil]fenol (236,9 mg; 64 %) como un polvo amarillo. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 59,78 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 8,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,99 (d, J = 10 Hz, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,40 (dd, J = 2,4 Hz, J = 8,8 Hz, 1H); 7,29 (dd, J = 1,6 Hz, J = 8 Hz, 1H); 6,92 (d, J = 8 Hz, 1H); 4,52 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,92 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,72 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,24 (s, 3H). P.f.: 212 °C.
Ejemplo 16: 4-[(E)-[(5,7-dimetoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]metil]-2-metoxifenol
Etapa A: 1,1 -dióxido de 3-cloro-5,7-dimetoxi-1,2-benzotiazol
Figure imgf000020_0001
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa A, partiendo de 5,7-dimetoxi-2,3-dihidro-1A6, 2-benzotiazol-1,1,3-triona (1,00 g; 4,11 mmol; 1 eq) para obtener 1,1 -dióxido de 3-cloro-5,7-dimetoxi-1,2-benzotiazol (1,08 g; cuant.) como un sólido beige utilizado sin purificación adicional en la siguiente etapa. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 57,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 7,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 3,99 (s, 3 H); 3,94 (s, 3H).
Etapa B: 4-[(E)-[(5,7-dimetoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]metil]-2-metoxifenol
Figure imgf000020_0002
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de 1,1-dióxido de 3-cloro-5,7-dimetoxi-1,2-benzotiazol (172,1 mg; 0,66 mmol; 1 eq) y 2-metoxi-4-[(E)-(metilhidrazono)metil]fenol (ejemplo 1, etapa B, 237,0 mg; 1,32 mmol; 2 eq) proporcionando 4-[(E)-[(5,7-dimetoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]metil]-2-metoxifenol (235,0 mg; 82 %) como un sólido beige. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 59,80 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,02 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,40 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,28 (dd, J = 1,6 Hz, J = 8 Hz, 1H); 6,99 (d, J = 2 Hz, 1H); 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 3,99 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 3,72 (s, 3H). P.f. > 260 °C.
Ejemplo 17: 4-[(E)-[(5,7-dimetoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il-(2-hidroxietil)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
Figure imgf000020_0003
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de 1,1-dióxido de 3-cloro-5,7-dimetoxi-1,2-benzotiazol (ejemplo 16, etapa A, 171,9 mg; 0,66 mmol; 1 eq) y 4-[(E)-(2-hidroxietilhidrazono)metil]-2-metoxifenol (ejemplo 2, etapa A, 276,3 mg; 1,31 mmol; 2 eq) proporcionando 4-[(E)-[(5,7-dimetoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-hidroxietil)hidrazono]metil]-2-metoxifenol (66,0 mg; 23 %) como un polvo amarillo. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 59,82 (s, ancho, 1H); 8,55 (s, 1H); 7,96 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,40 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,28 (dd, J = 2 Hz, J = 8,4 Hz, 1H); 7,00 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 6,94 (d, J = 8 Hz, 1H); 5,18 (t, J = 5,2 Hz, 1H); 4,36 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,99 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 3,75 (m, 2H). P.f. > 260 °C.
Ejemplo 18: clorhidrato de 4-[(E)-[(5,7-dimetoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-morfolinoetil)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
Figure imgf000021_0001
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de 1,1-dióxido de 3-cloro-5,7-dimetoxi-1,2-benzotiazol (ejemplo 16, etapa A, 229,3 mg; 0,88 mmol; 1 eq) y 2-metoxi-4-[(E)-(2-morfolinoetilhidrazono)metil]fenol (ejemplo 4, etapa A, 367,2 mg; 1,31 mmol; 1,5 eq) proporcionando clorhidrato de 4-[(E)-[(5,7-dimetoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-morfolinoetil)hidrazono]metil]-2-metoxifenol (139,0 mg; 29 %) como un polvo blanquecino. RMN 1H (DMSO-da,400 MHz): 511,70 (s ancho, 1H); 9,86 (s, 1H); 8,78 (s, 1H); 7,98 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,04 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 4,74 (m, 2H); 4,01 (s, 3H); 3,99 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 3,80 (m, 2H); 3,57 (m, 2H); 3,48 (m, 2H); 3,26 (m, 2H). P.f.: 262 °C.
Ejemplo 19: 4-[(E)-[(5,7-dimetoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-metoxietil)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
Figure imgf000021_0002
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de 1,1-dióxido de 3-cloro-5,7-dimetoxi-1,2-benzotiazol (ejemplo 16, etapa A, 100,0 mg; 0,38 mmol; 1 eq) y 2-metoxi-4-[(E)-(2-metoxietilhidrazono)metil]fenol (ejemplo 7, etapa A, 125,7 mg; 0,42 mmol; 1,1 eq) proporcionando 4-[(E)-[(5,7-dimetoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-metoxietil)hidrazono]metil]-2-metoxifenol (59,9 mg; 34 %) como un polvo naranja. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 59,76 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 7,96 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,39 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,27 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H); 7,00 (d, J = 2 Hz, 1H); 6,91 (d, J = 8 Hz, 1H); 4,49 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,99 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 3,69 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,29 (s, 3H). P.f.: 238 °C.
Ejemplo 20: 4-[(E)-[(5-fluoro-7-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]metil]-2-metoxifenol
Etapa A: 1,1 -dióxido de 3-cloro-5-fluoro-7-metil-1,2-benzotiazol
Figure imgf000021_0003
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa A, partiendo de 5-fluoro-7-metil-2,3-dihidro-1A6,2-benzotiazol-1,1,3-triona (1,00 g; 4,65 mmol; 1 eq) para obtener 1,1 -dióxido de 3-cloro-5-fluoro-7-metil-1,2-benzotiazol (500,0 mg; 46 %) como un sólido marrón. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 57,72 (m, 1H); 7,69 (m, 1H); 2,58 (s, 3H).
Etapa B: 4-[(E)-[(5-fluoro-7-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]metil]-2-metoxifenol
Figure imgf000022_0001
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de 1,1-dióxido de 3-cloro-5-fluoro-7-metil-1,2-benzotiazol (150,0 mg; 0,64 mmol; 1 eq) y 2-metoxi-4-[(E)-(metilhidrazono)metil]fenol (ejemplo 1, etapa B, 231,4 mg; 1,28 mmol; 2 eq) proporcionando 4-[(E)-[(5-fluoro-7-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]metil]-2-metoxifenol (136,0 mg; 56 %) como un polvo amarillo. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 59,81 (s, 1H); 8,48 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 8,36 (s, 1H); 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 3,88 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 2,60 (s, 3H). P.f. > 260 °C.
Ejemplo 21: 2-metoxi-4-[(E)-[(7-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]metil]fenol
Etapa A: 2-metoxi-N-(1-metil-1-fenil-etil)bencenosulfonamida
Figure imgf000022_0002
A una suspensión agitada de cumilamina (1,22 ml; 8,48 mmol; 2,4 eq) y TEA (591 ^l; 4,24 mmol; 1,2 eq) en DCM (10 ml) a 0 °C se añadió lentamente cloruro de 2-metoxibencenosulfonilo (730,0 mg; 3,53 mmol; 1 eq) en solución en DCM (3,00 ml) (durante 2 minutos). La mezcla se agitó a Tamb durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se acidificó con HCl 1N. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para obtener 2-metoxi-N-(1-metil-1-fenil-etil)bencenosulfonamida (874,0 mg; 81 %) como un polvo blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 57,49 (m, 3H); 7,32 (m, 2H); 7,14 (m, 4H); 6,95 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 3,87 (s, 3H); 1,43 (s, 6H).
Etapa B: N,N-dietil-3-metoxi-2-[(1-metil-1-fenil-etil)sulfamoil]benzamida
Figure imgf000022_0003
A una solución (en un matraz de tres bocas secado a la llama bajo argón) de 2-metoxi-N-(1-metil-1-fenil-etil) bencenosulfonamida (870,0 mg; 2,85 mmol; 1 eq) y TMEDA (946 ^l; 6,27 mmol; 2,2 eq) en THF (25 ml) enfriado a -74 °C se añadió gota a gota una solución de s-Buli (4,48 ml; 1,6 mol/l en hexano; 6,27 mmol; 2,2 eq). Se dejó agitar la solución amarilla resultante durante 2 horas. Luego, se añadió gota a gota cloruro de dietilcarbamoílo (433 ^l; 3,42 mmol; 1,2 eq) (T se mantuvo entre -70 °C y -65 °C) y la mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 45 min. Se añadió NH4Cl saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía (columna SiO225 g, caudal 50 ml/min, gradiente de ciclohexano al 100 % a ciclohexano/EtOAc 50/50) para obtener N,N-dietil-3-metoxi-2-[(1-metil-1-feniletil)sulfamoil]benzamida (170,0 mg; 15 %) como un polvo blanco. RMN 1H (DMSO-de, 300 MHz): 57,49 (dd, J = 7,5 Hz, J = 8,4 Hz, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,36 (m, 2H); 7,14 (m, 3H); 7,02 (dd, J = 1 Hz, J = 8,4 Hz, 1H); 6,70 (dd, J = 1 Hz, J = 7,5 Hz, 1H); 3,86 (s, 3H); 3,46 (m, 1H); 3,20 (m, 1H); 2,88 (q, J = 7,2 Hz, 2H); 1,50 (s, 3H); 1,43 (s, 3H); 1,05 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa C: N,N-dietil-3-metoxi-2-sulfamoil-benzamida
Figure imgf000023_0001
Se disolvió N,N-dietil-3-metoxi-2-[(1-metil-1-fenil-etil)sulfamoil]benzamida (170,0 mg; 0,42 mmol; 1 eq) en DCM (2 ml) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió TFA (1 ml) y la mezcla se agitó a 0 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se coevaporó 3 veces con DCM para obtener N,N-dietil-3-metoxi-2-sulfamoil-benzamida como un sólido blanco utilizado directamente en la siguiente etapa. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 57,54 (dd, J = 8,4 Hz, J = 7,5 Hz, 1H); 7,20 (m, 3H); 6,77 (dd, J = 1 Hz, J = 7,5 Hz, 1H); 3,92 (s, 3H); 3,55 (m, 1H); 3,18 (m, 1H); 3,01 (m, 2H); 1,09 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa D: 7-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-ona
Figure imgf000023_0002
Se disolvió N,N-dietil-3-metoxi-2-sulfamoil-benzamida (120,3 mg; 0,42 mmol; 1 eq) en AcOH (2 ml) y se calentó bajo reflujo durante 2 h. Se eliminó el AcOH al vacío y el residuo se trituró en HCl 1N acuoso, se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío a 50 °C. El sólido se purificó adicionalmente mediante trituración en heptano para obtener, después de secar al vacío, 7-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-ona (50,0 mg; 56 %) como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 57,88 (dd, J = 7,5 Hz, J = 8,4 Hz, 1H); 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,51 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 4,01 (s, 3H).
Etapa E: 1,1 -dióxido de 3-cloro-7-metoxi-1,2-benzotiazol
Figure imgf000023_0003
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa A, partiendo de 7­ metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-ona (50,0 mg; 0,23 mmol; 1 eq) para obtener 1,1-dióxido de 3-cloro-7-metoxi-1,2-benzotiazol (54,0 mg; 99 %) como un polvo blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 57,90 (dd, J = 7,5 Hz, J = 8,4 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 4,02 (s, 3H).
Etapa F: 2-metoxi-4-[(E)-[(7-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]metil]fenol
Figure imgf000023_0004
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de 1,1-dióxido de 3-cloro-7-metoxi-1,2-benzotiazol (54,0 mg; 0,23 mmol; 1 eq) y 2-metoxi-4-[(E)-(metilhidrazono)metil]fenol (ejemplo 1, etapa B, 63,0 mg; 0,35 mmol; 1,5 eq) proporcionando 2-metoxi-4-[(E)-[(7-metoxi-1,1-dioxo-1,2 benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]metil]fenol (60,0 mg; 68 %) como un polvo amarillo. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 5 9,76 (s, 1H); 8,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 8,33 (s, 1H); 7,86 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,5 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,40 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,30 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H); 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 3,99 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,74 (s, 3H). P.f. > 260 °C.
Ejemplo 22: 4-[(E)-[2-hidroxietil-(7-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
Figure imgf000024_0001
dióxido de 3-cloro-7-metoxi-1,2-benzotiazol (ejemplo 21, etapa E, 100,0 mg; 0,43 mmol; 1 eq) y 4-[(E)-(2-hidroxietilhidrazono)metil]-2-metoxifenol (ejemplo 2, etapa A, 136,1 mg; 0,65 mmol; 1,5 eq) proporcionando 4-[(E)- [2-hidroxietil-(7-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]-2-metoxifenol (123,0 mg; 70 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 59,83 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,38 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,86 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,51 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,40 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,29 (dd, J = 1,6 Hz, J = 8 Hz, 1H); 6,96 (d, J = 8 Hz, 1H); 5,20 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 4,38 (t, J = 6 Hz, 2H); 3,99 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,76 (m, 2H). P.f. > 260 °C.
Ejemplo 23: clorhidrato de 2-metoxi-4-[(E)-[(7-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-morfolino etil)hidrazono]metil]fenol
Figure imgf000024_0002
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de 1,1-dióxido de 3-cloro-7-metoxi-1,2-benzotiazol (ejemplo 21, etapa E, 100,0 mg; 0,43 mmol; 1 eq) y 2-metoxi-4-[(E)-(2-morfolinoetilhidrazono)metil]fenol (ejemplo 4, etapa A, 180,9 mg; 0,65 mmol; 1,5 eq) proporcionando clorhidrato de 2-metoxi-4-[(E)-[(7-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-morfolinoetil)hidrazono]metil]fenol (105,0 mg; 45 %) como un polvo amarillo pálido. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 511,83 (s ancho, 1H); 9,87 (s, 1H); 8,82 (s, 1H); 8,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,90 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,54 (m, 2H); 7,42 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,98 (d, J = 8 Hz, 1H); 4,76 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 3,97 (m, 2H); 3,87 (s, 3H); 3,84 (m, 2H); 3,47 (m, 6H). P.f. > 260 °C.
Ejemplo 24: 2-metoxi-4-[(E)-[(7-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-metoxi etil)hidrazono]metil]fenol
Figure imgf000024_0003
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de 1,1­ dióxido de 3-cloro-7-metoxi-1,2-benzotiazol (ejemplo 21, etapa E, 150,0 mg; 0,65 mmol; 1 eq) y 2-metoxi-4-[(E)-(2-metoxietilhidrazono)metil]fenol (ejemplo 7, etapa A, 159,7 mg; 0,71 mmol; 1,1 eq) proporcionando 2-metoxi-4-[(E)-[(7-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-metoxietil)hidrazono]metil]fenol (91,9 mg; 33 %) como un sólido amarillo pálido. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 59,77 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 8,37 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,86 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,39 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,28 (dd, J = 2 Hz, J = 8,4 Hz, 1H); 6,93 (d, J = 8 Hz, 1H); 4,51 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,99 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,70 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,29 (s, 3H). P.f.: 225-227 °C.
Ejemplo 25: 2-metoxi-4-[(E)-[metil-(5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]fenol
Etapa A: 4-metil-N-(1-metil-1-fenil-etil)bencenosulfonamida
Figure imgf000025_0001
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 21, etapa A, partiendo de cumilamina (4,53 ml; 0,03 mol; 1,2 eq) y cloruro de 4-toluenosulfonilo (5,00 g; 0,03 mol; 1 eq) para obtener 4 -metil-N-(1-metil-1-fenil-etil)bencenosulfonamida (5,00 g; 66 %) como un polvo blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 57,98 (s, 1H); 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,31 (dd, J = 1,2 Hz, J = 7,8 Hz, 2H); 7,15 (m, 5H); 2,34 (s, 3H); 1,44 (s, 6H).
Etapa B: N,N-dietil-5-metil-2-[(1-metil-1-fenil-etil)sulfamoil]benzamida
Figure imgf000025_0002
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 21, etapa B, partiendo de 4-metil-N-(1-metil-1-fenil-etil)bencenosulfonamida (5,00 g; 17,28 mmol; 1 eq) para obtener N,N-dietil-5-metil-2-[(1-metil-1-fenil-etil)sulfamoil]benzamida (3,93 g; 58 %) como una goma incolora. RMN 1H (CDCh, 300 MHz): 57,29 (dd, J = 2,1 Hz, J = 8,4 Hz, 2H); 7,01 (m, 5H); 6,83 (m, 1H): 6,21 (s, 1H); 3,59 (m, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,13 (m, 2H); 2,36 (s, 3H); 1,79 (s, 3H); 1,56 (s, 3H); 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa C: N,N-dietil-5-metil-2-sulfamoil-benzamida
Figure imgf000025_0003
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 21, etapa C, partiendo de N,N-dietil-5-metil-2-[(1-metil-1-fenil-etil)sulfamoil]benzamida (4,20 g; 10,81 mmol; 1 eq) para obtener N,N-dietil-5-metil-2-sulfamoil-benzamida (2,92 g; 99 %) como un aceite incoloro utilizado sin purificación adicional en la siguiente etapa. Etapa D: 5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-ona
Figure imgf000025_0004
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 21, etapa D, partiendo de N,N-dietil-5-metil-2-sulfamoil-benzamida (2,92 g; 10,81 mmol; 1 eq) para obtener 5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-ona (1,54 g; 72 %) como un polvo blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 58,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,82 (m, 2H); 2,50 (s, 3H).
Etapa E: 1,1-dióxido de 3-cloro-5-metil-1,2-benzotiazol
Figure imgf000026_0001
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa A, partiendo de 5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-ona (1,54 g; 0,01 mol; 1 eq) para obtener 1,1-dióxido de 3-cloro-5-metil-1,2-benzotiazol (1,54 g; 91 %) como un polvo blanco utilizado sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa F: 2-metoxi-4-[(E)-[metil-(5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]fenol
Figure imgf000026_0002
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de 1,1-dióxido de 3-cloro-5-metil-1,2-benzotiazol (185,5 mg; 0,86 mmol; 1 eq) y 2-metoxi-4-[(E)-(metilhidrazono)metil]fenol (ejemplo 1, etapa B, (232,5 mg; 1,29 mmol; 1,5 eq) proporcionando 2-metoxi-4-[(E)-[metil-(5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]fenol (60,0 mg; 19 %) como un polvo amarillo. RMN ^H (DMSO-d6, 400 MHz): 59,78 (s, 1H); 8,76 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 7,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,70 (dd, J = 1,6 Hz, J = 7,6 Hz, 1H); 7,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,28 (dd, J = 2. Hz, J = 8 Hz, 1H); 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H); 3,92 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 2,53 (s, 3H), P.f.: 253 °C.
Ejemplo 26: clorhidrato de 2-metoxi-4-[(E)-[(5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-morfolinoetil)hidrazono]metil]fenol
Figure imgf000026_0003
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C partiendo de 1,1-dióxido de 3-cloro-5-metil-1,2-benzotiazol (ejemplo 25, etapa E, 175,0 mg; 0,81 mmol; 1 eq) y 2-metoxi-4-[(E)-(2-morfolinoetilhidrazono)metil]fenol (ejemplo 4, etapa A, 340,0 mg; 1,22 mmol; 1,5 eq) proporcionando clorhidrato de 2-metoxi-4-[(E)-[(5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-morfolinoetil)hidrazono]metil]fenol (56,0 mg; 14 %) como un polvo amarillo. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 511,15 (s ancho, 1H); 9,86 (s, 1H); 8,72 (m, 2H); 7,97 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,49 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,39 (m, 1H); 6,97 (d, J = 8 Hz, 1H); 4,78 (m, 2H); 4,10 (m, 2H); 3,91 (s, 3H); 3,77 (m, 2H); 3,50 (m, 6H); 2,54 (s, 3H). P.f. > 260 °C.
Ejemplo 27: 4-[(E)-[2-hidroxietil-(5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
Figure imgf000027_0001
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de 1,1­ dióxido de 3-cloro-5-metil-1,2-benzotiazol (ejemplo 25, etapa E, 150,0 mg; 0,70 mmol; 1 eq) y 4-[(E)-(2-hidroxietilhidrazono) metil]-2-metoxifenol (ejemplo 2, etapa A, 160,9 mg; 0,77 mmol; 1,1 eq) proporcionando 4-[(E)-[2-hidroxietil-(5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]-2-metoxifenol (17,6 mg; 6 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz): 59,81 (s, 1H); 8,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 8,57 (s, 1H); 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,69 (dd, J = 1,6 Hz, J = 8 Hz, 1H); 7,44 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,27 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H); 6,96 (d, J = 8 Hz, 1H); 5,14 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 4,42 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,91 (s, 3H); 3,77 (m, 2H); 2,52 (s, 3H).
Ejemplo 28: 2-metoxi-4-[(E)-[2-metoxietil-(5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]fenol
Figure imgf000027_0002
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de 1,1-dióxido de 3-cloro-5-metil-1,2-benzotiazol (ejemplo 25, etapa E, 130,0 mg; 0,60 mmol; 1 eq) y 2-metoxi-4-[(E)-(2-metoxietilhidrazono)metil]fenol (ejemplo 7, etapa A, 148,7 mg; 0,66 mmol; 1,1 eq) proporcionando 2-metoxi-4-[(E)-[2-metoxietil-(5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]fenol (40,9 mg; 16 %) como un sólido amarillo pálido. RMN 1H (DMSO-da, 400 MHz): 59,79 (s, 1H); 8,70 (s, 1H); 8,49 (s, 1H); 7,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,27 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H); 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 4,55 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,91 (s, 3H); 3,70 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,29 (s, 3H); 2,50 (s, 3H).
Ejemplo 29: 4-[(E)-[2-hidroxietil-(7-metoxi-5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
Etapa A: 5-bromo-2-metoxi-4-metil-bencenosulfonato
Figure imgf000027_0003
Se añadió cuidadosamente gota a gota 2-bromo-5-metoxitolueno (14,25 ml; 0,10 mol; 1 eq) durante un periodo de 10 minutos a ácido sulfúrico (42 ml; 0,79 mol; 7,83 eq) a temperatura ambiente (exotérmica, aumento de temperatura de 20 °C a 40 °C) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente sobre 1 litro de agua fría. El agua se eliminó al vacío, luego el residuo se trituró con ciclohexano, se filtró, se lavó con EtOAc y Et2O y se secó al vacío para obtener 5-bromo-2-metoxi-4-metil-bencenosulfonato (24,50 g; 87 %) como un polvo blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 57,70 (s, 1H); 6,99 (s, 1H); 3,74 (s, 3H); 2,32 (s, 3H).
Etapa B: 2-metoxi-4-metil-bencenosulfonato
Se disolvió 5-bromo-2-metoxi-4-metil-bencenosulfonato (24,50 g; 87,15 mmol; 1 eq) En MeOH (250 ml) en un reactor Parr. Se añadió Pd/C al 10 % (50 % húmedo, 2,50 g; 11,75 mmol; 0,13 eq) y la mezcla se agitó a 60 °C bajo presión de hidrógeno (70 psi) durante 7 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Whatman y se concentró hasta sequedad (sólido naranja). El producto crudo se suspendió en DCM y se enfrió a 0 °C. El precipitado se filtró y se lavó con DCM para obtener 2-metoxi-4-metil-bencenosulfonato (13,56 g; 77 %) como un polvo blanco. RMN fH (DMSO-d6, 300 MHz): ó 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 6,89 (s, 1H); 6,67 (dd, J = 0,6 Hz, J = 7,8 Hz, 1H); 3,74 (s, 3H); 2,29 (s, 3H).
Etapa C: cloruro de 2-metoxi-4-metil-bencenosulfonilo
Figure imgf000028_0001
Se añadió cuidadosamente cloruro de tionilo (34 ml; 468,69 mmol; 6,99 eq) a 2-metoxi-4-metil-bencenosulfonato (13,56 g; 67,05 mmol; 1 eq) durante un periodo de 10 minutos. Después, la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 2 horas. El exceso de cloruro de tionilo se eliminó por evaporación a presión reducida y el residuo se repartió entre agua y DCM. Luego, la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se evaporaron hasta sequedad para obtener cloruro de 2-metoxi-4-metil-bencenosulfonilo (5,60 g; 36 %) como un aceite amarillo que cristalizó (producto utilizado sin purificación adicional en la siguiente etapa). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): ó 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 6,81 (s, 1H); 6,67 (dd, J = 0,9 Hz, J = 7,8 Hz, 1H); 3,73 (s, 3H); 2,28 (s, 3H).
Etapa D: 2-metoxi-4-metil-N-(1 -metil-1 -fenil-etil)bencenosulfonamida
Figure imgf000028_0002
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 21, etapa A, partiendo de cumilamina (4,38 ml; 0,03 mol; 1,2 eq) y cloruro de 2-metoxi-4-metil-bencenosulfonilo (5,60 g; 0,03 mol; 1 eq) para obtener 2-metoxi-4-metil-N-(1-metil-1-fenil-etil)bencenosulfonamida (4,77 g; 59 %) como un polvo blanco. RMN 1H (DMSO-ds, 300 MHz): ó 7,44 (s, 1H); 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,33 (dd, J = 1,2 Hz, J = 8,1 Hz, 2H); 7,15 (m, 3H); 6,88 (s, 1H); 6,77 (m, 1H); 3,85 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 1,41 (s, 6H).
Etapa E: N;A/-dietil-3-metoxi-5-metil-2-[(1-metil-1-fenil-etil)sulfamoil]benzamida
Figure imgf000028_0003
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 21, etapa B, a partir de 2-metoxi-4-metil-N-(1-metil-1-fenil-etil)bencenosulfonamida (4,77 g; 0,01 mol; 1 eq) para obtener N,N-dietil-3-metoxi-5-metil-2-[(1-metil-1-feniletil)sulfamoil]benzamida (0,73 g; 12 %) como un polvo blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): ó 7,37 (m, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,13 (m, 3H); 6,86 (s, 1H); 6,53 (s, 1H); 3,84 (s, 3H); 3,43 (m, 1H); 3,24 (m, 1H); 2,92 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 1,48 (s, 3H); 1,42 (s, 3H); 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa F: N,N-dietil-3-metoxi-5-metil-2-sulfamoil-benzamida
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 21, etapa C, partiendo de N,N-dietil-3-metoxi-5-metil-2-[(1-metil-1-fenil-etil)sulfamoil]benzamida (730,0 mg; 1,74 mmol; 1 eq) para obtener N,N-dietil-3-metoxi-5-metil-2-sulfamoil-benzamida (523,0 mg; 99 %) como un sirope blanco, utilizado directamente en la siguiente etapa sin más purificación.
Etapa G: 7-metoxi-5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-ona
Figure imgf000029_0001
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 21, etapa D, partiendo de N,N-dietil-3-metoxi-5-metil-2-sulfamoil-benzamida (523,0 mg; 1,74 mmol; 1 eq) para obtener 7-metoxi-5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-ona (360,0 mg; 91 %) como un polvo blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 57,46 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 3,99 (s, 3H); 2,48 (s, 3H).
Etapa H: 1,1-dióxido de 3-cloro-7-metoxi-5-metil-1,2-benzotiazol
Figure imgf000029_0002
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa A, partiendo de 7-metoxi-5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-ona (360,0 mg; 1,58 mmol; 1 eq) para obtener 1,1-dióxido de 3-cloro-7-metoxi-5-metil-1,2-benzotiazol (380,0 mg; 98 %) como un polvo blanco utilizado directamente sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa I: 4-[(E)-[2-hidroxietil-(7-metoxi-5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
Figure imgf000029_0003
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de 1,1­ dióxido de 3-cloro-7-metoxi-5-metil-1,2-benzotiazol (50,0 mg; 0,20 mmol; 1 eq) y 4-[(E)-(2-hidroxietilhidrazono)metil]-2-metoxifenol (ejemplo 2, etapa A, 64,2 mg; 0,31 mmol; 1,5 eq) proporcionando 4-[(E)-[2-hidroxietil-(7-metoxi-5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]-2-metoxifenol (76,0 mg; 89 %) como un polvo amarillo. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 59,79 (s, 1H); 8,53 (s, 1H); 8,24 (s, 1H); 7,41 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,25 (dd, J = 2 Hz, J = 7,6 Hz, 1H); 6,94 (d, J = 8 Hz, 1H); 5,13 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 4,38 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,97 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 3,74 (m, 2H); 2,50 (s, 3H).
Ejemplo 30: 2-metoxi-4-[(E)-[2-metoxietil-(7-metoxi-5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]fenol
Figure imgf000030_0001
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de 1,1-dióxido de 3-doro-7-metoxi-5-metil-1,2-benzotiazol (ejemplo 29, etapa H, 50,0 mg; 0,20 mmol; 1 eq) y 2-metoxi-4-[(E)-(3-morfolinopropilhidrazono)metil]fenol (ejemplo 13, etapa A, 68,5 mg; 0,31 mmol; 1,5 eq) proporcionando 2-metoxi-4-[(E)-[2-metoxietil-(7-metoxi-5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]fenol (58,0 mg; 64 %) como un polvo amarillo. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): ó 9,77 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,24 (s, 1H); 7,41 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,25 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H); 6,93 (d, J = 8 Hz, 1H); 4,51 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,98 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 3,69 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,29 (s, 3H); 2,50 (s, 3H). P.f.: 261 °C.
Ejemplo 31: 2-metoxi-4 -[(E) -[(7-metoxi-5-metiM,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-N)-metN-hidrazono]metN]fenol
Figure imgf000030_0002
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de 1,1-dióxido de 3-cloro-7-metoxi-5-metil-1,2-benzotiazol (ejemplo 29, etapa H, 50,0 mg; 0,20 mmol; 1 eq) y 2-metoxi-4-[(E)-(metilhidrazono)metil]fenol (ejemplo 1, etapa B, 55,0 mg; 0,31 mmol; 1,5 eq) proporcionando 2-metoxi-4-[(E)-[(7-metoxi-5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]metil]fenol (57,0 mg; 72 %) como un polvo amarillo. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): ó 9,76 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,30 (s, 1H); 7,41 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,26 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H); 6,94 (d, J = 8 Hz, 1H); 3,95 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 2,50 (s, 3H).
Ejemplo 32: clorhidrato de 2-metoxi-4-[(E)-[(7-metoxi-5-metiM,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-N)-(2-morfolinoetil)hidrazono]metil]fenol
Figure imgf000030_0003
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de 1,1-dióxido de 3-cloro-7-metoxi-5-metil-1,2-benzotiazol (ejemplo 29, etapa H, 50,0 mg; 0,20 mmol; 1 eq) y 2-metoxi-4-[(E)-(2-morfolinoetilhidrazono)metil]fenol (ejemplo 4, etapa A, 94,8 mg; 0,31 mmol; 1,5 eq) proporcionando clorhidrato de 2-metoxi-4-[(E)-[(7-metoxi-5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-morfolinoetil)hidrazono]metil]fenol (60,0 mg; 54 %) como un polvo amarillo. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): ó 10,97 (s, ancho, 1H); 9,84 (s, 1H); 8,64 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,39 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,96 (d, J = 8 Hz, 1H); 4,75 (m, 2H); 4,08 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 3,72 (m, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,49 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 2,52 (s, 3H).
Etapa A: 6-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-ona
Figure imgf000031_0001
El complejo PdCh (dppf).DCM (38,9 mg; 0,05 mmol; 0,05 eq) y trimetilboroxina (199 ^l; 1,43 mmol; 1,5 eq) se añadieron a una solución de 6-bromosacarina (250,0 mg; 0,95 mmol; 1 eq) en dimetiléter de etilenglicol (2,5 ml) bajo argón. Luego se añadió una solución de K2CO3 (197,8 mg; 1,43 mmol; 1,50 eq) en agua (1 ml) y la reacción se agitó durante 15 minutos a 120 °C bajo irradiación de MW. La mezcla se filtró sobre Whatman. El filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Luego, la capa acuosa se acidificó con HCl 1N y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener 6-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-ona (156,0 mg; 79 %) como un polvo amarillo pálido, utilizado directamente sin purificación adicional en la siguiente etapa. RMN 1H (DMSO-da, 300 MHz): 58,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,82 (d, J = 0,6 Hz, 1H); 7,79 (dd, J = 0,6 Hz, J = 7,5 Hz, 1H); 2,50 (s, 3H).
Etapa B: 1,1-dióxido de 3-cloro-6-metil-1,2-benzotiazol
Figure imgf000031_0002
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa A, partiendo de 6-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-ona (150,0 mg; 0,76 mmol; 1 eq) para obtener 1,1-dióxido de 3-cloro-6-metil-1,2-benzotiazol (177,0 mg; cuant.) como un aceite marrón, utilizado sin purificación adicional en la siguiente etapa. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 58,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,84 (d, J = 0,9 Hz, 1H); 7,82 (dd, J = 0,9 Hz, J = 8,1 Hz, 1H); 2,50 (s, 3H).
Etapa C: 2-metoxi-4-[(E)-[metil-(6-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]fenol
Figure imgf000031_0003
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de 1,1-dióxido de 3-cloro-6-metil-1,2-benzotiazol (164,0 mg; 0,76 mmol; 1 eq) y 2-metoxi-4-[(E)-(metilhidrazono)metil]fenol (ejemplo 1, etapa B, 205,6 mg; 1,14 mmol; 1,5 eq) proporcionando 2-metoxi-4-[(E)-[metil-(6-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]fenol (72,0 mg; 24 %) como un polvo marrón. RMN *H (DMSO-d6, 400 MHz): 59,78 (s, 1H); 8,76 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 7,94 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,94 (d, J = 8 Hz, 1H); 3,92 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 2,53 (s, 3H).
carboxílico
Figure imgf000032_0001
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de 3-cloro-1,1-dioxo-1A6,2-benzotiazol-6-carboxilato de metilo (250,0 mg; 0,96 mmol; 1 eq) y 2-metoxi-4-[(E)-(metilhidrazono)metil]fenol (ejemplo 1, etapa B, 346,9 mg; 1,93 mmol; 2 eq) proporcionando 3-[[(E)-(4-hidroxi-3-metoxifenil)metilenamino]-metil-amino]-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-6-carboxilato de metilo (274,3 mg; 71 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 59,80 (s, 1H); 9,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 8,46 (dd, J = 1,5 Hz, J = 8,1 Hz, 1H); 8,40 (s, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 3,95 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 3,79 (s, 3H).
Etapa B: ácido 3-[[(E)-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)metilenamino]-metil-amino]-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-6-carboxílico
Figure imgf000032_0002
A una solución de 3-[[(E)-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)metilenamino]-metil-amino]-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-6-carboxilato de metilo (250,0 mg; 0,62 mmol; 1 eq) en THF (7,5 ml), se añadió hidróxido de litio (29,7 mg; 1,24 mmol; 2 eq) solubilizado en agua (5 ml). La mezcla de reacción se agitó 5 h a Tamb. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se añadió HCl 1N. El sólido se filtró, se secó al vacío y se trituró en acetonitrilo. El sólido se filtró para obtener ácido 3-[[(E)-(4-hidroxi-3-metoxifenil)metilenamino]-metil-amino]-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-6-carboxílico (145,6 mg; 59 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 513,9 (s ancho, 1H); 9,79 (s, 1H); 9,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 8,43 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,36 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,79 (s, 3H). P.f. > 260 °C.
Ejemplo 35: 2-metoxi-4-[(E)-[(5-metoxi-1,1 -dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]metil]fenol
Etapa A: 1-(5-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-1-metil-hidrazina
Figure imgf000032_0003
Se disolvió 1,1-dióxido de 3-cloro-5-metoxi-1,2-benzotiazol (ejemplo 11, etapa A, 200,0 mg; 0,86 mmol; 1 eq) en THF seco (1,2 ml) y luego se añadió gota a gota a una solución de metilhidrazina (51 ^l; 0,95 mmol; 1,1 eq) en THF (3 ml). La mezcla resultante se agitó bajo reflujo durante 45 min. El precipitado se filtró y se lavó con agua, con NaOH 1N y nuevamente con agua (hasta que el pH del filtrado fue neutro). El sólido se secó a 40 °C en un horno al vacío para obtener 1-(5-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-1-metilhidrazina (80,7 mg; 39 %) como un polvo blanco. RMN 1H (DMSO-de, 300 MHz): 58,52 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,32 (dd, J = 1,5 Hz, J = 8,1 Hz, 1H); 5,58 (s ancho, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,32 (s, 3H).
Figure imgf000033_0001
Se suspendieron 1-(5-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-1-metil-hidrazina (80,0 mg; 0,33 mmol; 1 eq) y 4-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (55,5 mg; 0,36 mmol; 1,1 eq) en 1,4-dioxano (1,20 ml) y se calentó bajo reflujo durante 7 h. El dioxano se eliminó al vacío. El sólido residual se filtró y se lavó con EtOH para obtener 2-metoxi-4-[(EH(5-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]metil]fenol (92,2 mg; 73 %) como un polvo amarillo pálido. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 59,77 (s, 1H); 8,45 (d, J = 2 Hz, 1H); 8,36 (s, 1H); 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,43 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,40 (dd, J = 2 Hz, J = 8,4 Hz, 1H); 7,30 (dd, J = 2 Hz, J = 8 Hz, 1H); 6,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 3,76 (s, 3H). P.f.: 299-300 °C.
Ejemplo 36: 4-[(E)-[(1,1 -dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isopropil-hidrazono]metil]-2-metoxifenol
Etapa A: 4-[(E)-(isopropilhidrazono)metil]-2-metoxifenol
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa B, partiendo de 4-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (100,0 mg; 0,66 mmol; 1 eq) y clorhidrato de isopropilhidrazina (80,0 mg; 0,72 mmol; 1,1 eq) proporcionando 4-[(E)-(isopropilhidrazono)metil]-2-metoxifenol (125,1 mg, 91 %) como un sólido naranja, utilizado sin purificación adicional en la siguiente etapa. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 511,49 (br s, 1H); 10,06 (s ancho, 1H); 8,61 (s, 1H); 7,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 7,25 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,2 Hz, 1H); 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,60 (quint, J = 6,0 Hz, 1H); 1,31 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Etapa B: 4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isopropil-hidrazono]metil]-2-metoxifenol
Figure imgf000033_0002
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de 4-[(E)-(isopropilhidrazono)metil]-2-metoxifenol (120,0 mg; 0,58 mmol; 1,1 eq) y 1,1-dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (ejemplo 1, etapa A, 105,6 mg; 0,52 mmol; 1 eq) proporcionando 4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2- benzotiazol-3-il)-isopropilhidrazono]metil]-2-metoxifenol (31,3 mg, 16 %) como un polvo amarillo pálido. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 58,62 (s, 1H); 8,30 (m, 1H); 8,03 (m, 1H); 7,80 (m, 2H); 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,38 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,3 Hz, 1H); 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 5,11 (quint, J = 6,8 Hz, 1H); 3,87 (s, 3H); 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 6H). P.f.: 80-84 °C.
Ejemplo 37: 4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)- 2,2,2-trifluoroetil)-hidrazono]metil]-2-metoxifenol Etapa A: 2-metoxi-4-[(E)-(2,2,2-trifluoroetilhidrazono)metil]fenol
Figure imgf000033_0003
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa B, partiendo de 4-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (200,0 mg; 1,31 mmol; 1 eq) y 2,2,2,-trifluoroetilhidrazina (182 ^l; 1,45 mmol; 1,1 eq) proporcionando 2-metoxi-4-[(E)-(2,2,2-trifluoroetilhidrazono)metil]fenol (302,1 mg, 93 %) como un sólido gris, utilizado sin purificación adicional en la siguiente etapa. RMN 1H (CLOROFORM-d, 300 MHz): S 7,63 (s, 1H); 7,24 (s, 1H); 6,89 (m, 2H); 5,45 (t, J = 5,9 Hz, 1H); 3,93 (s, 3H); 3,84 (dq, J = 6,1 Hz, J = 9,0 Hz, 2H).
Etapa B: 4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2,2,2-trifluoroetil)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
Figure imgf000034_0001
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de 2­ metoxi-4-[(E)-(2,2,2-trifluoroetilhidrazono)metil]fenol (302,0 mg; 1,22 mmol; 1,1 eq) y 1,1-dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (ejemplo 1, etapa A, 223,0 mg; 1,11 mmol; 1 eq) proporcionando 4-[(E)-[(1,1-dioxo -1,2-benzotiazol-3-il)-(2,2,2-trifluoroetil)hidrazono]metil]-2-metoxifenol (195,7 mg, 43 %) como un polvo naranja. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): S 9,86 (s, 1H); 8,86 (m, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,15 (m, 1H); 7,94 (m, 2H); 7,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 7,31 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,1 Hz, 1H); 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 5,40 (q, J = 8,9 Hz, 2H); 3,89 (s, 3H). P.f.: 244-253 °C.
Ejemplo 38: ácido 4-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-N)-[(E)-(4-hidroxi-3-metoxifenil)metilenamino]amino]benzoico
Etapa A: ácido 4-[(2E)-2-[(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)metilen]hidrazino]benzoico
Figure imgf000034_0002
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa B, partiendo de 4-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (150,0 mg; 0,99 mmol; 1 eq) y ácido 4-hidrazinobenzoico (165,0 mg; 1,08 mmol; 1,1 eq) proporcionando ácido 4-[(2E)-2-[(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)metilen]hidrazino]benzoico (365,7 mg, cuant.) como un sólido marrón, utilizado sin purificación adicional en la siguiente etapa. RMN 1H (DMsO-d6, 300 MHz): S 10,43 (s, 1H); 7,78 (m, 3H); 7,26 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 7,01 (m, 3H); 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 3,83 (s, 3H).
Etapa B: ácido 4-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-[(E)-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)metilenamino]amino]benzoico
Figure imgf000034_0003
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de 2-metoxi-4-[(E)-(2,2,2-trifluoroetilhidrazono)metil]fenol (283,0 mg; 0,99 mmol; 1,1 eq) y 1,1-dióxido de 3-cloro-1,2-benzotiazol (ejemplo 1, etapa A, 181,2 mg; 0,90 mmol; 1 eq) proporcionando 4-[(1,1-dioxo-1,2- ácido benzotiazol-3il)-[(E)-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)metilenamino]amino]benzoico (33,1 mg, 8 %) como un polvo beige. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 510,92 (s, 1H); 8,23 (m, 1H); 8,16 (m, 1H); 8,00 (m, 3H); 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,39 (dd, J = 1,8 Hz, J = 8,4 Hz, 1H); 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 3,89 (s, 3H). P.f.: 225-234 °C.
Ejemplo 39: 4-[(E)-[(1,1-dioxo-6-fenil-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]-metil]-2-metoxifenol
Figure imgf000035_0001
Se añadieron PdCh (dppf) (77,90 mg; 0,10 mmol; 0,05 eq) y ácido fenilbórico (279,14 mg; 2,29 mmol; 1,20 eq) a una solución de 6-bromo-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-ona (500,00 mg; 1,91 mmol; 1,00 eq) en éter dimetílico de etilenglicol (5,00 ml). Se añadió una solución de K2CO3 (395,50 mg; 2,86 mmol; 1,50 eq) en agua (1,67 ml) y la reacción se agitó durante 10 minutos a 120 °C bajo irradiación de microondas. Después, la mezcla se filtró sobre Whatmann y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió agua al residuo y la fase acuosa resultante se lavó dos veces con EtOAc. Luego, la fase acuosa se acidificó con HCl 1N y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener 1,1-dioxo-6-fenil-1,2-benzotiazol-3-ona (409,0 mg; 83 %) como un polvo naranja. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 5 8,25 (m, 2H); 8,19 (m, 1H); 7,83 (m, 2H); 7,52 (m, 3H).
Etapa B: 1,1 -dióxido de 3-cloro-6-fenil-1,2-benzotiazol
Figure imgf000035_0002
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa A, partiendo de 1,1-dioxo-6-fenil-1,2-benzotiazol-3-ona (409,0 mg; 1,58 mmol; 1,00 eq) para obtener 1,1 -dióxido de 3-cloro-6-fenil-1,2-benzotiazol (437,0 mg; cuantitativo) como un sólido marrón, utilizado sin purificación adicional en la siguiente etapa. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 58,21 (m, 1H); 7,88 (m, 2H); 7,51 (m, 3H); 7,21 (m, 2H).
Etapa C: 4-[(E)-[(1,1-dioxo-6-fenil-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]metil]-2-metoxifenol
Figure imgf000035_0003
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de 1,1-dióxido de 3-cloro-6-fenil-1,2-benzotiazol (192,7 mg; 0,69 mmol; 1,00 eq) y 2-metoxi-4-[(E)-(metilhidrazono)metil]fenol (ejemplo 1, etapa B, 250,0 mg; 1,39 mmol; 2 eq) proporcionando 4-[(E)-[(1,1-dioxo-6 -fenil-1,2-benzotiazol-3-il)-metilhidrazono]metil]-2-metoxifenol (11,0 mg; 4 %) como un polvo amarillo. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 5 9,74 (s ancho, 1H); 9,13 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,15 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 8,08 (dd, J = 1,5 Hz, J = 6,0 Hz, 1H); 7,71 (m, 2H); 7,53 (m, 3H); 7,33 (dd, J = 1,9 Hz, J = 8,3 Hz, 1H); 7,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 3,81 (s, 3H), 3,46 (s, 3H).
Ejemplo 40: 2-metoxi-4-[(E)-[(6-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metilhidrazono]metil]fenol
Etapa A: 1,1-dióxido de 3-cloro-6-metoxi-1,2-benzotiazol
Figure imgf000036_0001
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa A, partiendo de 6-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-ona (1,00 g; 4,69 mmol; 1,00 eq) para obtener 1,1-dióxido de 3-cloro-6-metoxi-1,2-benzotiazol (1,23 g; cuantitativo) como un sólido naranja, utilizado sin purificación adicional en la siguiente etapa. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 57,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,77 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 7,42 (dd, J = 2,3 Hz, J = 8,6 Hz, 1H); 3,95 (s, 3H).
Etapa B: 2-metoxi-4-[(E)-[(6-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metilhidrazono]metil]fenol
Figure imgf000036_0002
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de 1,1-dióxido de 3-cloro-6-metoxi-1,2-benzotiazol (200,0 mg; 0,86 mmol; 1,00 eq) y 2-metoxi-4-[(E)-(metilhidrazono)metil]fenol (ejemplo 1, etapa B, 171,1 mg; 0,95 mmol; 1,10 eq) proporcionando 2-metoxi-4-[(E)-[(6-metoxi -1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]metil]fenol (37,6 mg; 11 %) como un polvo amarillo. RMN ^H (DMSO-d6, 400 MHz): 59,74 (s, 1H); 8,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,34 (s, 1H); 7,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,43 (dd, J = 2,5 Hz, J = 8,9 Hz, 1H); 7,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,32 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,1 Hz, 1H); 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,74 (s, 3H).
Ejemplo 41: 4-[(E)-[(6-fluoro-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]-metil]-2-metoxifenol
Etapa A: 1,1-dióxido de 3-cloro-6-fluoro-1,2-benzotiazol
Figure imgf000036_0003
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa A, partiendo de 6-fluoro-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-ona (500,0 mg; 2,37 mmol; 1,00 eq) para obtener 1,1-dióxido de 3-cloro-6-fluoro-1,2-benzotiazol (212,00 mg; 41 %) como un sólido de color marrón pálido. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 58,25 (dd, J = 2,2 Hz, J = 7,3 Hz, 1H); 8,06 (dd, J = 4,4 Hz, J = 8,7 Hz, 1H); 7,78 (m, 1H).
Etapa B: 4-[(E)-[(6-fluoro-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]metil]-2-metoxifenol
Figure imgf000037_0001
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de 1,1-dióxido de 3-cloro-6-fluoro-1,2-benzotiazol (50,0 mg; 0,23 mmol; 1,00 eq) y 2-metoxi-4-[(E)-(metilhidrazono)metil]fenol (ejemplo 1, etapa B, 45,0 mg; 0,25 mmol; 1,10 eq) proporcionando 4-[(E)-[(6-fluoro-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]metil]-2-metoxifenol (41,0 mg; 50 %) como un polvo amarillo. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 59,81 (br s, 1H); 8,92 (m, 1H); 8,37 (s, 1H); 8,14 (dd, J = 6,8 Hz, J = 2,3 Hz, 1H); 7,80 (m, 1H); 7,39 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 7,32 (dd, J = 1,5 Hz, J = 8,3 Hz, 1H); 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 3,88 (s, 3H); 3,77 (s, 3H). P.f.: 260-266 °C.
Ejemplo 42: 4-[(E)-[(5-fluoro-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]-metil]-2-metoxifenol
Etapa A: 1,1 -dióxido de 3-cloro-5-fluoro-1,2-benzotiazol
Figure imgf000037_0002
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa A, partiendo de 5-fluoro-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-ona (500,0 mg; 2,37 mmol; 1,00 eq) para obtener 1,1 -dióxido de 3-cloro-5-fluoro-1,2-benzotiazol (276,00 mg; 53 %) como un sólido marrón. RMN 1H RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 58,27 (m, 1H); 7,84 (m, 2H).
Etapa B: 4-[(E)-[(5-fluoro-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]metil]-2-metoxifenol
Figure imgf000037_0003
El compuesto se preparó utilizando el mismo procedimiento detallado en el ejemplo 1, etapa C, partiendo de 1,1­ dióxido de 3-cloro-5-fluoro-1,2-benzotiazol (50,0 mg; 0,23 mmol; 1,00 eq) y 2-metoxi-4-[(E)-(metilhidrazono)metil] fenol (ejemplo 1, etapa B, 45,0 mg; 0,25 mmol; 1,10 eq) proporcionando 4-[(E)-[(5-fluoro-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]metil]-2-metoxifenol (28,0 mg; 34 %) como un polvo amarillo. RMN 1H RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 59,83 (s, 1H); 8,65 (m, 1H); 8,38 (s, 1H); 8,17 (dd, J = 5,3 Hz, J = 8,2 Hz, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,42 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 7,27 (dd, J = 1,8 Hz, J = 8,2 Hz, 1H); 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 3,89 (s, 3H); 3,77 (s, 3H). P.f.: 239-241 °C.
Ensayos
Ensayo YAP-TEAD AlphaLISA para la determinación del valor de CI50.
Este ensayo demuestra la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la interacción YAP-TEAD.
La unión e inhibición de YAP-TEAD se evaluó controlando la participación del péptido YAP2 (YAP2-His6 (50-114) humano producido en E. coli) con TEAD (TEAD1-GST humano (GST-TEAD1 (209-426) producido en E. coli) utilizando la tecnología AlphaLisa (Perkin-Elmer). En concreto, en una placa de 384 pocillos (Axygen) se dispensaron 5 pl de compuestos en DMSO al 100 % después de una dilución en serie semilogarítmica, con una concentración máxima de 10 mM (10 concentraciones). Se preparó una “solución de 3 componentes” mezclando 15 |jg/ml de perlas donantes de glutatión AlphaScreen (PerkinElmer), 15 jg/ml de perlas aceptoras Anti-6xHis AlphaLisA (PerkinElmer) y 9 nM de YAP2 humano en tampón NaCl 100 mM, 25 mM Hepes, 0,1 % BSA, 0,5 % NoNidet®P40. En la placa de ensayo 384 (Proxiplate, Perkin-Elmer)) se mezclaron 2 j l de compuesto en cada concentración, 6 j l de tampón, 6 j l de hTEAD1-GST 9 nM y 6 j l de la “solución de 3 componentes”. Después de 2 h de equilibrado a temperatura ambiente en la oscuridad, las placas se leyeron en un instrumento Envision (excitación a 680 nm/emisión a 570 nm, Perkin Elmer).
Los resultados se expresaron como % de inhibición = 100 x ((Control alto-Cpd)/(Control alto-Control bajo)), donde el control alto es la respuesta máxima obtenida con todos los componentes y el control bajo es la respuesta basal obtenida con todos los componentes sin GST-Tead1. Cpd es la respuesta obtenida para los compuestos de prueba. La CI 50 (concentración inhibitoria máxima media) se determinó ajustando las curvas de respuesta a la concentración utilizando una ecuación de ajuste de curva de 3 parámetros y determinando la concentración correspondiente al 50 % de inhibición.
Se probó la capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la interacción YAP-TEAD tal como se describe en el presente documento. Los ejemplos se probaron en el ensayo anterior y se constató que presentaban una CI50 de aproximadamente 0,083 jM a aproximadamente 11,623 jM.
Los resultados del ensayo YAP/TEAD AlphaLisa se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1: Determinación del valor de CI50 en el ensa o YAP-TEAD Al haLISA
Figure imgf000038_0001
Efecto de los compuestos en el ensayo de transactivación TEAD-GAL4 basado en células
Para identificar inhibidores de la interacción YAP-TEAD, se llevó a cabo un ensayo de transactivación transitoria en la línea celular HEK293 (HEK293 GripTite® 293 MSR (Invitrogen R795-07)) utilizando plásmidos que contenían las secuencias TEAD1 de longitud completa, el mutante YAP de longitud completa (S127A, S397A) y un gen reportero de luciferasa. Todas las construcciones de expresión se realizaron en el plásmido de la cadena principal pSG5 en el que el promotor de SV40 fue sustituido por el promotor CMV. La construcción TEAD1 se preparó clonando el ADNc de TEAD1 humano de longitud completa en fusión con el dominio de unión al ADN Gal4 (AA 1-148) en pSG5_CMV para preparar TEAD1 (FL)_hum_pSG5Gal4_CMV. El mutante YAP de longitud completa (S127A, S397A) también se clonó en pSG5_CMV para preparar YAP (FL)_hum_pSG5_mutS127A_S397A_CMV. El plásmido informador GAL4 (5xRE)_TK(-105/+ 56)_pGL3-Basic contiene 5 copias del elemento de respuesta GAL4 (5'-TCGGAGGACAGTACTCC-3') aguas arriba del promotor de timidina quinasa (TK) (-105/+56 ) insertado en un vector pGL3-Basic. Para evaluar la selectividad de los compuestos de la presente invención en el bloqueo de la interacción YAP-TEAD, también se estableció un ensayo de transactivación de interacción proteína-proteína de cribado inverso. Brevemente, se produjeron otros dos plásmidos de expresión, pBD-P53 que expresa P53 (AA 72-390) en fusión con Gal4 y l pAD-SV40T que expresa el antígeno T grande de SV40 (AA 84-708, AgT). Se sembraron células HEK293 a 5 x 104 células/pocillo en placas de 96 pocillos (placas de ensayo) en medio DMEM que contenía 4,5 g/l de D-glucosa, 10 % de suero fetal bovino altamente inactivado (HI), 1 % de Glutamax, 1 % de aminoácidos no esenciales y 1 % de piruvato sódico y 0,5 % de penicilina/estreptomicina a 37 °C en una atmósfera humidificada de CO2 al 8 %. Después de 24 h, las transfecciones se realizaron utilizando Jet-PEI como transfectante (101B-010 Polyplus Transfection), de acuerdo con las instrucciones del fabricante (N/P = 10) y una relación YAP/TEAD = 10 (por pocillo: 50 ng de YAP (FL), 5 ng de TEAD (FL) y 50 ng de plásmido reportero). Seis horas después de la transfección celular, las placas (placas de ensayo) se lavaron con 100 pl de PBS por pocillo y las células se trataron con compuestos en una dilución semilogarítmica de 0,1 pM a 30 pM o DMSO al 0,5 % como control en DMEM con 4,5 g/l de D-Glucosa sin rojo de fenol, 0,3 % de BSA, 1 % de Glutamax, 1 % de NEAA, 1 % de piruvato sódico. Veinticuatro horas después, se determinó la actividad de luciferasa tras la adición de 100 pl de sistema de ensayo de luciferasa Steady Glo® (Promega E2550) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La actividad de la luciferasa en los extractos de células se midió leyendo la luminiscencia utilizando el dispositivo Envision.
La respuesta celular se determinó ajustando las curvas de respuesta a la concentración utilizando una ecuación de ajuste de curva de 3 parámetros y determinando la concentración que inhibía la actividad de la luciferasa en un 50 %.
Los compuestos probados (ejemplos 1,2, 7 - Figura 1) inhiben la actividad de la luciferasa entre un 50 % y un 75 % a 30 pM, en condiciones en las que no se observó ningún efecto inhibidor en el ensayo de cribado inverso (P53+AgT).
Inhibición del crecimiento de células tumorales de mesotelioma maligno
Se evaluó la actividad inhibidora del crecimiento de células tumorales de los inhibidores de la interacción YAP-TEAD en la línea celular de mesotelioma NCI-H2052 que alberga una mutación NF2. Esta línea celular se seleccionó en función de su estado mutacional y la capacidad de un ARNip dirigido contra YAP, TAZ o TEAD1-4 para inhibir la proliferación celular. También se tuvo en cuenta la localización nuclear de YAP en la confluencia. Sobre la base de estas observaciones, se pudieron clasificar varias "células dependientes de YAP" en las que YAP es claramente nuclear y en las que se observa una inhibición del crecimiento celular mediante el uso de ARNip (NCI-H2052, SKOV-3, ACHN, A549) y las "células independientes de YAP" en las que YAP se localiza preferentemente en el citoplasma y en las que no se observa ninguna inhibición del crecimiento celular mediante el uso de un ARNip (SW620, Met-5a). Se sembraron 10000 células/pocillo en una placa negra de 96 pocillos con una placa de imágenes tratada con TC con un fondo plano transparente (Falcon # 353219) en un medio convencional con suero (según lo recomendado por la ATCC para cada línea celular), que se sustituyó al día siguiente por un medio de inanición que contenía un 1 % de suero. Tras un día de crecimiento en el medio de inanición, las células se incubaron con compuestos. La concentración inicial fue 30 pM y se realizaron diluciones en serie en DMSO y medio hasta 0,1 pM para lograr una concentración final de DMSO del 0,5 %. A continuación, se dejó que las células crecieran durante 3 días y luego se añadió EdU (Invitrogen, Molecular Probe) en cada pocillo a una concentración final de 10 pM y las células se devolvieron a la incubadora durante 24 h más. Se retiró el medio de inanición y se añadieron 100 pl de PFA al 4 % que contenía colorante Hoechst en cada pocillo para fijar las células. A continuación, las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 15 minutos, se lavaron dos veces con PBS y las células se permeabilizaron añadiendo 100 pl por pocillo de Triton-100 que contenía BSA al 0,3 %. Después de 20 minutos, las células se lavaron con PBS y se realizó la detección de EdU de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se utilizó ImageXpress Micro para la adquisición de imágenes y el software MetaXpress (Molecular Device) se utilizó para el análisis. Los resultados se expresaron como un porcentaje de inhibición (%) de los valores de proliferación celular obtenidos con el tratamiento con DMSO al 0,5 % solo. La respuesta celular se determinó ajustando las curvas de respuesta a la concentración utilizando una ecuación de ajuste de curva de 3 parámetros y determinando la concentración que inhibía el crecimiento celular entre el 50 % y el 100 %. Los compuestos (ejemplos 1, 2, 7) inhibieron la proliferación de células de mesotelioma NCl-H2052 (línea celular mutada NF2; Figura 2) sin mostrar ningún efecto en la línea celular SW620, una "línea celular independiente de YAP", Figura 2. Además, los compuestos de la presente invención inhibieron el crecimiento celular de SKOV-3, A549 y ACHN sin afectar a la proliferación de la línea celular "independiente de YAP", Met-5a (datos no mostrados)
Ejemplo comparativo
Se llevaron a cabo los mismos experimentos con N-[(E)-(3,4-dimetoxifenil)metilenamino]-N-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-amina (compuesto 40 de WO 2004/087153). Este compuesto es el mismo que el del ejemplo 1 de la presente invención, excepto que el resto metoxifenol se sustituye por un resto dimetoxifenilo.
El compuesto de dimetoxifenilo del estado de la técnica mostró una inhibición del 30 % a una concentración de 1 mM. En comparación con el 92 % de inhibición a 0,886 pM para el compuesto del ejemplo 1, esto muestra que los compuestos del estado de la técnica no son inhibidores de la interacción YAP/TAZ-TEAD.
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Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000041_0001
en donde:
R1 es alquilo o alquil-R7 o -aril-Ry;
R2, R3, R4, R5 son independientemente H, halo, -B(O-Rn)2, alquilo, alcoxilo, hidroxicarbonilo, -COOR11, -CO-NR8R9 o arilo;
R6 es H o alquilo; o
R1 y R6 se unen para formar un heterociclo de 5 o 6 miembros;
R7 es hidroxilo, alquilhidroxilo, -NR8R9, -CO-X-R10, -CN, -CF3, arilo;
R8 y R9 son independientemente H, alquilo o forman junto con el átomo de nitrógeno un grupo cíclico de 3 a 6 miembros;
X es -O- o -NR11-;
R10 es H, alquilo o hidroxialquilo;
R11 es H o alquilo;
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 es halo, alquilo, alcoxilo o hidroxicarbonilo.
3. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 o 2, en donde R5 es halo, alquilo, alcoxilo o hidroxicarbonilo.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en donde R4 es halo, alquilo, alcoxilo o hidroxicarbonilo.
5. Compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona entre:
4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]metil]-2-metoxifenol
4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-hidroxietil)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-etil-hidrazono]metil]-2-metoxifenol
clorhidrato de 4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-morfolinoetil)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(3-hidroxipropil)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
clorhidrato de 4-[(E)-[3-(dimetilamino)propil-(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]-2-metoxifenol 4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-metoxietil)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
ácido 3-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-[(E)-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)metilenamino]amino]propanoico
2-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-[(E)-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)metilenamino]amino]-N-(2-hidroxietil)acetamida 4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(3-metoxipropil)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-isopropil-hidrazono]metil]-2-metoxifenol
4-[(E)-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2,2,2-trifluoroetil)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
ácido 4-[(1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-[(E)-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)metilenamino]amino]benzoico
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
6. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, que se selecciona entre:
4-[(E)-[2-hidroxietil-(5-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
2-metoxi-4-[(E)-[(5-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-morfolinoetil)hidrazono]metil]fenol
clorhidrato de 2-metoxi-4-[(E)-[(5-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(3-morfolinopropil)hidrazono]metil]fenol 4-[(E)-[3-hidroxipropil-(5-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
2-metoxi-4-[(E)-[(5-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-metoxietil)hidrazono]metil]fenol
2-metoxi-4-[(E)-[metil-(5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]fenol
clorhidrato de 2-metoxi-4-[(E)-[(5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-morfolinoetil)hidrazono]metil]fenol 4-[(E)-[2-hidroxietil-(5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
2-metoxi-4-[(E)-[2-metoxietil-(5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]fenol
2-metoxi-4-[(E)-[(5-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]metil]fenol
4-[(E)-[(5-fluoro-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]metil]-2-metoxifenol
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
7. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, que se selecciona entre:
4-[(E)-[(5,7-dimetoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]metil]-2-metoxifenol
4-[(E)-[(5,7-dimetoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-hidroxietil)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
clorhidrato de 4-[(E)-[(5,7-dimetoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-morfolinoetil)hidrazono]metil]-2-metoxifenol 4-[(E)-[(5,7-dimetoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-metoxietil)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
4-[(E)-[(5-fluoro-7-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]metil]-2-metoxifenol
2-metoxi-4-[(E)-[(7-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]metil]fenol
4-[(E)-[2-hidroxietil-(7-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
clorhidrato de 2-metoxi-4-[(E)-[(7-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-morfolinoetil)hidrazono]metil]fenol 2-metoxi-4-[(E)-[(7-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-metoxietil)hidrazono]metil]fenol
4-[(E)-[2-hidroxietil-(7-metoxi-5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]-2-metoxifenol
2-metoxi-4-[(E)-[2-metoxietil-(7-metoxi-5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]fenol
2-metoxi-4-[(E)-[(7-metoxi-5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]metil]fenol
clorhidrato de 2-metoxi-4-[(E)-[(7-metoxi-5-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-(2-morfolinoetil)hidrazono]metil]fenol
y farmacéuticamente sales aceptables de los mismos.
8. Compuesto según la reivindicación 1 o 4, que se selecciona entre:
2-metoxi-4-[(E)-[metil-(6-metil-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)hidrazono]metil]fenol
ácido 3-[[(E)-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)metilenamino]-metil-amino]-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-6-carboxílico 2-metoxi-4-[(E)-[(6-metoxi-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metilhidrazono]metil]fenol
4-[(E)-[(6-fluoro-1,1-dioxo-1,2-benzotiazol-3-il)-metil-hidrazono]metil]-2-metoxifenol
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
9. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en terapia.
11. Inhibidor de la interacción YAP/TAZ-TEAD para su uso en el tratamiento del mesotelioma maligno, en donde dicho inhibidor es un compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 8 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
12. Inhibidor de la interacción YAP/TAZ-TEAD para su uso en el tratamiento de cualquier indicación de cáncer en donde YAP se localiza en el núcleo de las células tumorales, tales como cáncer de pulmón, tiroides, ovario, colorrectal, próstata, páncreas, esófago, hígado, mama y piel, en donde dicho inhibidor es un compuesto de una de las reivindicaciones 1 a 8 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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