ES2897496T3 - Procedimiento para la preparación de un compuesto usado como antagonista del receptor de mineralocorticoides - Google Patents

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Abstract

Procedimiento para preparar un compuesto representado por la fórmula (1), 2-cloro-4-[(3S,3aR)-3-ciclopentil- 7-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrilo, **(Ver fórmula)** que se caracteriza por comprender las etapas de: (9) Resolver quiralmente 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin- 7-carboxilato de etilo para producir (3S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H- pirazolo[3,4-f]quinolin-7-carboxilato de etilo; (10) Hidrolizar (3S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-7- carboxilato de etilo para producir ácido (3S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H- pirazolo[3,4-f]quinolin-7-carboxílico; (11) Someter ácido (3S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4- f]quinolin-7-carboxílico y 4-hidroxipiperidina a una reacción de condensación para producir el compuesto representado por la fórmula (1).

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de un compuesto usado como antagonista del receptor de mineralocorticoides Campo técnico
La presente invención pertenece al campo de la tecnología farmacéutica. Más específicamente, la presente invención se refiere a un método para preparar un compuesto como antagonista del receptor de mineralocorticoides.
Antecedentes
La aldosterona es una hormona mineralocorticoide sintetizada en la corteza suprarrenal, y puede unirse al receptor de mineralocorticoides y activar al receptor para fomentar la conservación de sodio y la excreción de potasio. Puede tener un papel importante en el mantenimiento del equilibrio hidroelectrolítico y en el cambio de la estructura y función de células endoteliales, células musculares lisas vasculares y fibroblastos en la pared arterial así como en la adventicia arterial y la matriz en sus medios. El alto nivel de aldosterona puede dar como resultado la activación anómala del receptor de mineralocorticoides, que puede provocar un desequilibrio hidroelectrolítico, una lesión de los vasos sanguíneos, fibrosis y similares y dar como resultado una enfermedad cardiovascular tal como hipertensión, lesión a un órgano tal como el riñón, el corazón y el cerebro, alteración endocrina y similares. Por tanto, un fármaco que bloquea la unión de aldosterona y el receptor de mineralocorticoides mediante la unión competitiva al receptor de mineralocorticoides puede inhibir la lesión mediada por aldosterona y reducir la aparición de la enfermedad anteriormente mencionada.
El compuesto representado por la fórmula (1), 2-cloro-4-[(3S,3aR)-3-ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrilo, tal como se da a conocer en la solicitud WO2012022121, es un antagonista del receptor de aldosterona que puede unirse selectivamente al receptor de mineralocorticoides, y tiene una afinidad más baja por el receptor de glucocorticoides y el de andrógenos.
Figure imgf000002_0001
Fórmula (1)
El documento WO2012022121 da a conocer un procedimiento para preparar el compuesto representado por la fórmula (1), que se obtiene resolviendo quiralmente la mezcla racémica que contiene el compuesto representado por la fórmula (1) seguido de la evaporación rotativa hasta sequedad. El compuesto obtenido está en la forma amorfa.
El compuesto de fórmula (1) tiene dos centros quirales. Con el fin de obtener un único isómero, los expertos en la técnica resolverán la mezcla racémica. Según el documento WO2012022121, en primer lugar se obtiene la mezcla racémica que contiene el compuesto representado por la fórmula (1) y después se resuelve para obtener el compuesto representado por la fórmula (1), lo que dificulta la producción del compuesto representado por la fórmula (1) en una planta convencional de BPF, dando como resultado dificultad en la industrialización y un mayor coste de producción.
Sumario de la invención
El estudio de la forma cristalina es muy importante en el desarrollo de fármacos. Las formas cristalinas diferentes de un compuesto darán como resultado la diferencia en la propiedad tal como la estabilidad y la solubilidad. Por tanto, los presentes inventores han llevado a cabo muchas investigaciones de la forma cristalina del compuesto representado por la fórmula (1), e identificaron y hallaron algunas las formas cristalinas útiles del compuesto de fórmula (1).
En la preparación del compuesto de fórmula (1), los presentes inventores han realizado la etapa de resolución de antemano, de modo que puede facilitarse la producción del compuesto representado por la fórmula (1) en un taller convencional de BPF y puede lograrse la industrialización sin problemas.
En el presente documento se describen las formas cristalinas del compuesto de fórmula (1).
El objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (1).
En el presente documento se describen un procedimiento para preparar las formas cristalinas del compuesto de fórmula (1) y un método para convertir una cualquiera de las formas cristalinas en otra forma cristalina.
En el presente documento se describen el uso de las formas cristalinas del compuesto de fórmula (1) para tratar y/o prevenir lesión renal o enfermedad cardiovascular (incluyendo lesión cardíaca, hipertensión, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, angina de pecho, hipertrofia cardíaca, miocarditis, fibrosis del corazón y los vasos sanguíneos, disfunción del barorreceptor o arritmia) y el uso de las formas cristalinas del compuesto de fórmula (1) en la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir lesión renal o enfermedad cardiovascular (incluyendo lesión cardíaca, hipertensión, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, angina de pecho, hipertrofia cardíaca, miocarditis, fibrosis del corazón y los vasos sanguíneos, disfunción del barorreceptor o arritmia).
En el presente documento se da a conocer una forma cristalina de un compuesto representado por la fórmula (1), 2-cloro-4-[(3S,3aR)-3-ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-2-iljbenzonitrilo
Figure imgf000003_0001
que se caracteriza por tener un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende los siguientes picos característicos expresados mediante grados 20, cuando se mide usando radiación CuKa:
Forma cristalina I: 14,8°±0,2°, 17,4°±0,2°, 19,4°±0,2°, 19,8°±0,2°;
Forma cristalina II: 14,6°±0,2°, 19,9°±0,2°, 21,2°±0,2°, 24,6°±0,2°;
Forma cristalina III: 15,3°±0,2°, 19,5°±0,2°, 20,5°±0,2°, 25,0°±0,2° (no forma parte de la presente invención). En el presente documento se da a conocer una forma cristalina del compuesto representado por la fórmula (1), que se caracteriza por tener un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende los siguientes picos característicos expresados mediante grados 20, cuando se mide usando radiación CuKa:
Forma cristalina I: 14,8°±0,2°, 16,9°±0,2°, 17,4°±0,2°, 19,4°±0,2°, 19,8°±0,2°, 26,2°±0,2°;
Forma cristalina II: 14,6°±0,2°, 18,0°±0,2°, 18,7°±0,2°, 19,9°±0,2°, 21,2°±0,2°, 24,6°±0,2°;
Forma cristalina III: 10,0°±0,2°, 15,3°±0,2°, 15,8°±0,2°, 19,5°±0,2°, 20,5°±0,2°, 25,0°±0,2° (no forma parte de la presente invención).
En el presente documento se da a conocer una forma cristalina del compuesto representado por la fórmula (1), que se caracteriza por tener un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende los siguientes picos característicos expresados mediante grados 20, cuando se mide usando radiación CuKa:
Forma cristalina I: 9,8°±0,2°, 12,9°±0,2°, 14,8°±0,2°, 15,4°±0,2°, 16,9°±0,2°, 17,4°±0,2°, 19,4°±0,2°, 19,8°±0,2°, 22,6°±0,2°, 26,2°±0,2°;
Forma cristalina II: 4,5°±0,2°, 9,0°±0,2°, 12,2°±0,2°, 14,0°±0,2°, 14,6°±0,2°, 18,0°±0,2°, 18,7°±0,2°, 19,9°±0,2°, 21,2°±0,2°, 24,6°±0,2°;
Forma cristalina III: 3,8°±0,2°, 10,0°±0,2°, 15,3°±0,2°, 15,8°±0,2°, 17,9°±0,2°, 19,5°±0,2°, 20,5°±0,2°, 25,0°±0,2°, 26,0°±0,2°, 27,2°±0,2° (no forma parte de la presente invención).
Las soluciones técnicas según la presente invención son las siguientes:
1. Un procedimiento para preparar un compuesto representado por la fórmula (1), 2-cloro-4-[(3S,3aR)-3-ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrilo,
Figure imgf000004_0001
que se caracteriza por comprender las etapas de:
(9) Resolver quiralmente 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-7-carboxilato de etilo para producir (3S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-7-carboxilato de etilo;
(10) Hidrolizar (3S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-7-carboxilato de etilo para producir ácido (3S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-7-carboxílico;
(11) Someter ácido (3S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-7-carboxílico y 4-hidroxipiperidina a una reacción de condensación para producir el compuesto representado por la fórmula (1).
2. El procedimiento según la solución 1, que comprende además una de las siguientes etapas:
colocar el compuesto representado por la fórmula (1) obtenido en la etapa (11) en un alcohol inferior anhidro, acetonitrilo, un disolvente mixto de acetato de etilo y etanol, un disolvente mixto de metanol y tetrahidrofurano o un disolvente mixto de acetonitrilo y acetona, calentar la disolución resultante hasta que se vuelva transparente, después enfriar la disolución resultante para separar un sólido y filtrar y secar el sólido separado; o
colocar el compuesto representado por la fórmula (1) obtenido en la etapa (11) en un alcohol inferior para disolverlo, después añadir la disolución resultante gota a gota a agua, filtrar la mezcla resultante y opcionalmente secar la sustancia filtrada a vacío; o
lavar el compuesto representado por la fórmula (1) obtenido en la etapa (11) con una disolución mixta de agua y acetonitrilo, filtrar la mezcla resultante y opcionalmente secar la sustancia filtrada a vacío; o disolver el compuesto representado por la fórmula (1) obtenido en la etapa (11) en acetona, añadir la disolución resultante gota a gota a n-heptano y filtrar la mezcla resultante.
2-1. El procedimiento según la solución 1 ó 2, que comprende además la etapa (8) inmediatamente antes de la etapa (9):
(8) Someter (E)-6-ciclopentilmetilen-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carboxilato de etilo y clorhidrato de 2-cloro-4-hidrazinobenzonitrilo a una reacción de condensación para producir 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-7-carboxilato de etilo.
2-2. El procedimiento según la solución 2-1, que comprende además la etapa (7) inmediatamente antes de la etapa (8):
(7) Someter 2-cloro-4-hidrazinobenzonitrilo y ácido clorhídrico a una reacción de formación de sal para producir clorhidrato de 2-cloro-4-hidrazinobenzonitrilo.
2-3. El procedimiento según la solución 2-2, que comprende además la etapa (6) inmediatamente antes de la etapa (7):
(6) Someter 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo e hidrazina hidratada a una reacción de sustitución para producir 2-cloro-4-hidrazinobenzonitrilo.
2-4. El procedimiento según la solución 2-3, que comprende además la etapa (5) inmediatamente antes de la etapa (6):
(5) Someter 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carboxilato de etilo y ciclopentanocarbaldehído a una reacción de condensación para producir (E)-6-ciclopentilmetilen-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carboxilato de etilo.
2-5. El procedimiento según la solución 2-4, que comprende además la etapa (4) inmediatamente antes de la etapa (5):
(4) Someter 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carbonitrilo a reacciones de hidrólisis y esterificación para producir 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carboxilato de etilo.
2-6. El procedimiento según la solución 2-5, que comprende además la etapa (3) inmediatamente antes de la etapa (4):
(3) Someter N-óxido de 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, cloruro N,N-dimetilcarbámico y cianuro de trimetilsililo a una reacción de sustitución para producir 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carbonitrilo.
2-7. El procedimiento según la solución 2-6, que comprende además la etapa (2) inmediatamente antes de la etapa (3):
(2) Someter 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina a una reacción de oxidación para producir N-óxido de 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina.
2-8. El procedimiento según la solución 2-7, que comprende además la etapa (1) inmediatamente antes de la etapa (2):
(1) Someter 1,3-ciclohexanodiona, acetato de amonio y acroleína a reacciones de condensación y adición para producir 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina.
La forma cristalina I del compuesto representado por la fórmula (1), tal como se describió anteriormente, puede prepararse colocando el compuesto 2-cloro-4-[(3S,3aR)-3-ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrilo en un alcohol inferior anhidro, acetonitrilo, una mezcla de acetato de etilo y etanol, una mezcla de metanol y tetrahidrofurano o una mezcla de acetonitrilo y acetona, calentando la disolución resultante hasta que se vuelva transparente, después enfriando la disolución resultante para separar un sólido y filtrando y secando el sólido separado para producir la forma cristalina I; o disolviendo el compuesto 2-cloro-4-[(3S,3aR)-3-ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrilo en acetona, añadiendo la disolución resultante gota a gota a n-heptano y filtrando la mezcla resultante para producir la forma cristalina I.
La forma cristalina III del compuesto representado por la fórmula (1), tal como se describió anteriormente, puede prepararse colocando el compuesto 2-cloro-4-[(3S,3aR)-3-ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrilo en un alcohol inferior para disolverlo, después añadiendo la disolución resultante gota a gota a agua y filtrando la mezcla resultante para producir la forma cristalina III resultante; o lavando el compuesto 2-cloro-4-[(3S,3aR)-3-ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrilo con una mezcla de agua y acetonitrilo y filtrando la mezcla resultante para producir la forma cristalina III resultante.
La forma cristalina II del compuesto representado por la fórmula (1), tal como se describió anteriormente, puede prepararse colocando el compuesto 2-cloro-4-[(3S,3aR)-3-ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrilo en un alcohol inferior para disolverlo, después añadiendo la disolución resultante gota a gota a agua y filtrando la mezcla resultante para producir la forma cristalina III resultante; o lavando el compuesto 2-cloro-4-[(3S,3aR)-3-ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrilo con una mezcla de agua y acetonitrilo y filtrando la mezcla resultante para producir la forma cristalina III resultante; después secando la forma cristalina III resultante a vacío para producir la forma cristalina II.
Según la presente invención, el término "alcohol inferior" se refiere a metanol, etanol o n-propanol.
En el presente documento se da a conocer una composición farmacéutica, que se caracteriza porque dicha composición farmacéutica contiene la forma cristalina anteriormente descrita del compuesto representado por la fórmula (1) y un portador farmacéuticamente aceptable, en la que dicha forma cristalina comprende las formas cristalinas I, II y III o una combinación de las mismas. Esta composición farmacéutica no forma parte de la presente invención.
En el presente documento también se da a conocer una composición farmacéutica que contiene las formas cristalinas I, II y III del compuesto representado por la fórmula (1) o una combinación de las mismas. Dicha composición farmacéutica también puede contener un portador farmacéuticamente aceptable, tal como excipiente, aglutinante, humectante, disgregante, espesante y similares. Esta composición farmacéutica no forma parte de la presente invención.
En el presente documento se da a conocer el uso de la forma cristalina anteriormente descrita del compuesto representado por la fórmula (1) en la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir lesión renal o enfermedad cardiovascular, en el que dicha forma cristalina comprende las formas cristalinas I, II, III o una combinación de las mismas. Este uso no forma parte de la presente invención.
Dicha enfermedad cardiovascular puede comprender lesión cardíaca, hipertensión, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, angina de pecho, hipertrofia cardíaca, miocarditis, fibrosis del corazón y los vasos sanguíneos, disfunción del barorreceptor o arritmia.
En el presente documento se da a conocer un método para tratar y/o prevenir lesión renal o enfermedad cardiovascular, en el que dicho método comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma cristalina anteriormente descrita del compuesto representado por la fórmula (1), en el que dicha forma cristalina comprende las formas cristalinas I, II, III o una combinación de las mismas. Este método no forma parte de la presente invención.
Dicha enfermedad cardiovascular puede comprender lesión cardíaca, hipertensión, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, angina de pecho, hipertrofia cardíaca, miocarditis, fibrosis del corazón y los vasos sanguíneos, disfunción del barorreceptor o arritmia.
En el presente documento se da a conocer la forma cristalina anteriormente descrita del compuesto representado por la fórmula (1) para tratar y/o prevenir lesión renal o enfermedad cardiovascular, en la que dicha forma cristalina comprende las formas cristalinas I, II, III o una combinación de las mismas. Esta no forma parte de la presente invención.
Dicha enfermedad cardiovascular puede comprender lesión cardíaca, hipertensión, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, angina de pecho, hipertrofia cardíaca, miocarditis, fibrosis del corazón y los vasos sanguíneos, disfunción del barorreceptor o arritmia.
Las formas cristalinas I, II y III y la forma amorfa del compuesto representado por la fórmula (1) pueden convertirse unas en otras en determinadas condiciones. La presente divulgación también proporciona la conversión entre la forma cristalina I, la forma cristalina II, la forma cristalina III y la forma amorfa.
La forma amorfa puede recristalizarse en etanol anhidro para producir la forma cristalina I; las formas cristalinas I, II y III o una combinación de las mismas pueden disolverse en un alcohol inferior como disolvente y después someterse a evaporación rotativa hasta sequedad para producir la forma amorfa;
La forma cristalina II puede recristalizarse en etanol anhidro para producir la forma cristalina I; la forma amorfa puede disolverse en metanol y después se añade la disolución resultante gota a gota a agua para producir la forma cristalina III;
La forma cristalina III puede secarse a temperatura ambiente para producir la forma cristalina II;
La forma cristalina I puede lavarse con un sistema de acetonitrilo y agua para producir la forma cristalina III; y
La forma cristalina III puede recristalizarse en etanol anhidro para producir la forma cristalina I.
Descripción de los dibujos
Figura 1: el espectro de XRD para la forma cristalina I del compuesto de fórmula (1);
Figura 2: el espectro de XRD para la forma cristalina II del compuesto de fórmula (1);
Figura 3: el espectro de XRD para la forma cristalina III del compuesto de fórmula (1);
Figura 4: la relación de conversión entre la forma cristalina I, la forma cristalina II, la forma cristalina III y la forma amorfa del compuesto de fórmula (1), en la que:
1. Se recristaliza con etanol;
2. Se disuelve en un alcohol inferior y después se somete a evaporación rotativa hasta sequedad;
3. Se disuelve en metanol y después se separa con la adición de agua;
4. Se disuelve en un alcohol inferior y después se somete a evaporación rotativa hasta sequedad;
5. Se disuelve en un alcohol inferior y después se somete a evaporación rotativa hasta sequedad; 6. Se recristaliza con etanol;
7. Se lava con acetonitrilo/agua;
8. Se recristaliza con etanol;
9. Se seca a temperatura ambiente.
Realizaciones
La presente invención se ilustrará con detalle mediante las siguientes realizaciones en la forma de ejemplos.
Ejemplo 1: Preparación de 2-cloro-4-[(3S,3aR)-3-ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrilo
Figure imgf000007_0001
1. Preparación de 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (01)
Ecuación de reacción:
Figure imgf000007_0002
Se llevaron a cabo dos reacciones en paralelo:
A un recipiente de reacción de 100 l se le añadió tolueno (45 l) y después se le añadió 1,3-ciclohexanodiona (15 kg) con agitación. Se calentó la mezcla resultante hasta que se disolvió el sólido. A la disolución resultante se le añadió acetato de amonio (24 kg). Se calentó la mezcla resultante hasta reflujo durante 12 horas y se enfrió hasta 0°C. A la mezcla resultante se le añadió lentamente un total de 15 kg de acroleína en lotes. Se calentó lentamente la mezcla hasta reflujo, se hizo reaccionar durante 12 horas, se enfrió y se separó en fases. Se lavó la fase inferior con tolueno dos veces (5 l*2). Se combinaron las fases orgánicas y se concentraron hasta sequedad para dar un total de 7,4 kg de 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina en bruto como un líquido negro, rendimiento: 18,8%.
2. Preparación de N-óxido de 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (02)
Figure imgf000008_0001
Se cargó la 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (7,4 kg) en bruto en un recipiente de reacción de 100 l. Se añadió diclorometano al recipiente de reacción hasta el volumen total de 50 l. Se enfrió la mezcla resultante hasta -10°C. se añadió ácido metacloroperbenzoico (13 kg) en lotes. Después se agitó la mezcla durante 20 horas a temperatura ambiente. Después se filtró la mezcla de reacción mediante succión. Se lavó la torta de filtración con diclorometano dos veces y se combinó con el filtrado. Se lavó la disolución orgánica con una disolución saturada de tiosulfato de sodio hasta un nivel tal que el papel indicador de yoduro de potasio ya no mostró azul y se secó con sulfato de sodio anhidro para producir una disolución (50 l), que no se trató posteriormente y se usó directamente en la siguiente etapa.
3. Preparación de 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carbonitrilo (03)
Figure imgf000008_0002
A un recipiente de reacción de 100 l se le añadió la disolución anterior de N-óxido de 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina (50 l), después se le añadió cianuro de trimetilsililo (10 kg) y después se le añadió lentamente cloruro N,N-dimetilcarbámico (11 kg). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadió lentamente una disolución acuosa saturada de hidróxido de sodio en lote para ajustar el pH a 8-9. Se separó la mezcla resultante en fases y se extrajo. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano tres veces (8 l*3). Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con agua una vez (20 l). Se secó la fase orgánica resultante sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un líquido negro rojizo (aproximadamente 8 l). Se enfrió el líquido y se cristalizó con etanol para producir 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carbonitrilo (930 g), rendimiento: 10,7% (calculado basándose en el material de partida de 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina).
4. Preparación de 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carboxilato de etilo (05)
Figure imgf000008_0003
A un matraz de fondo redondo de 2 l se le añadieron etanol anhidro (800 ml) y 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carbonitrilo (280 g). Luego, se añadió ácido clorhídrico concentrado (400 ml) en un baño de hielo. Se calentó la mezcla y se agitó durante 16 horas bajo reflujo. Después se enfrió la mezcla de reacción y se concentró. Después de añadir etanol anhidro (1 l), se enfrió la mezcla resultante hasta 0°C. Después de añadir gota a gota cloruro de tionilo (200 ml), se calentó la mezcla resultante y se agitó durante 10 horas bajo reflujo. Se concentró la mezcla de reacción y se disolvió el residuo en diclorometano. Se ajustó la disolución resultante con una disolución de bicarbonato de sodio a pH >7 y se separó en fases. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano tres veces. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron, se concentraron para dar 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carboxilato de etilo (875 g) en total, rendimiento: 8,18%.
5. Preparación de (E)-6-ciclopentilmetilen-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carboxilato de etilo (07)
Figure imgf000009_0001
Se llevaron a cabo tres reacciones en paralelo:
A un frasco de una sola boca de 2 l se le añadieron 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carboxilato de etilo (291 g) y etanol (450 ml). A -20°C, se añadió adicionalmente ciclopentanocarbaldehído (213 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 10 minutos, después se añadió lentamente pirrolidina (110 ml). Bajo protección con nitrógeno y protección de la luz, se agitó la reacción durante 8 horas a temperatura ambiente. Se dejó reposar la disolución a -20°C durante 2 horas y se filtró. Se lavó el sólido obtenido con etanol frío y se secó para dar (E)-6-ciclopentilmetilen-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carboxilato de etilo (862 g), rendimiento: 72,3%.
6. Preparación de clorhidrato de 2-cloro-4-hidrazinobenzonitrilo (08)
Figure imgf000009_0002
A un recipiente de reacción de 100 l se le añadieron etanol (40 l) y 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo (7 kg). Después se añadió hidrazina hidratada (4 l). Se calentó la mezcla resultante hasta reflujo durante 5 horas, después se enfrió y se sometió a filtración centrífuga. Se introdujo el sólido resultante en un recipiente de reacción de 100 l. Se añadió etanol anhidro (40 l) y después se añadió lentamente ácido clorhídrico concentrado (7,5 l). Se calentó la mezcla resultante hasta reflujo durante 2 horas, se sometió a filtración centrífuga y se secó para producir clorhidrato de 2-cloro-4-hidrazinobenzonitrilo (7 kg), rendimiento: 76,2%.
7. Preparación de 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-7-carboxilato de etilo (09)
Figure imgf000009_0003
Se llevaron a cabo cuatro reacciones en paralelo:
A un frasco de una sola boca de 2 l se le añadieron (E)-6-ciclopentilmetilen-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carboxilato de etilo (215,5 g), clorhidrato de 2-cloro-4-hidrazinobenzonitrilo (191 g) y etanol (900 ml). Bajo protección con nitrógeno y protección de la luz, se calentó la reacción hasta reflujo durante 9 horas a 80°C, se enfrió hasta temperatura ambiente, se dejó reposar a -20°C durante 2 horas y se filtró. Se lavó el sólido resultante con etanol frío y dietil éter, respectivamente, y se secó para producir 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-7-carboxilato de etilo (1026 g), rendimiento: 79,3%.
8. Preparación de (3S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-7-carboxilato de etilo (12)
Figure imgf000010_0001
Se resolvió 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-7-carboxilato de etilo con SFC (cromatografía de fluidos supercríticos) para producir dos isómeros. El primer componente obtenido mediante separación y recogida fue (3S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-7-carboxilato de etilo;
Las condiciones de resolución:
Instrumento: SFC (Novasep 30-50)
Columna de preparación: Chiralpak IA, 20 |im, 5*25 cm
Fase móvil: la fase A era CO2 supercrítico, la fase B era diclorometano:tetrahidrofurano:dietanolamina = 50:50:0,1 (vol:vol:vol), A:B=50:50 (vol:vol)
Velocidad de flujo: 150 g/min
Longitud de onda de detección: 465 nm
Preparación de muestra: se disolvió con ultrasonidos 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-7-carboxilato de etilo (1025 g) en diclorometano. Se filtró la mezcla resultante para producir una disolución de muestra (aproximadamente 50 mg/ml).
Se resolvió la disolución de muestra con SFC y se recogió el primer isómero con aparición de pico, es decir (3S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-7-carboxilato de etilo (601,58 g).
9. Preparación de ácido (3S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-7-carboxílico (13)
Figure imgf000011_0001
A un recipiente de reacción de 20 l se le añadieron (3S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-7-carboxilato de etilo (1066 g), tetrahidrofurano (4 l) y metanol (2 l). Se agitó la mezcla a -10°C durante 10 minutos y se le añadió lentamente a la misma una disolución (1,2 l) de hidróxido de sodio (192 g) en agua. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 4 horas y se retiró a vacío la mitad del disolvente. Se ajustó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico diluido a pH 3-4 y se filtró mediante succión. Se lavó el sólido con metanol frío y dietil éter, respectivamente, y se secó para producir ácido (3S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-7-carboxílico (867 g), rendimiento: 86,7%.
10. Preparación de 2-cloro-4-[(3S,3aR)-3-ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrilo (compuesto de fórmula (1))
Figure imgf000011_0002
A un recipiente de reacción de 5 l se le añadieron ácido (3S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-7-carboxílico (380 g), diclorometano (900 ml) y N,N-dimetilformamida (360 ml). Se añadió adicionalmente trietilamina (380 ml) con agitación. Se enfrió la mezcla hasta -10°C y se agitó adicionalmente durante 10 minutos. Se añadió una disolución (700 ml) de 4-hidroxipiperidina (137 g) en diclorometano. Se agitó la mezcla resultante durante 5 minutos. Se añadió hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) (380 g) y se llevó a cabo la reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego, se añadió adicionalmente hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (50 g) y se llevó a cabo la reacción durante 1 hora. Se retiró a vacío el disolvente. Se añadió el residuo gota a gota a una cantidad de 10 veces de agua y se separó un sólido. Se disolvió el sólido en diclorometano (2 l) y se lavó con agua (2 l) una vez. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano (500 ml) una vez. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron y se concentraron hasta sequedad para producir un sólido de fórmula (1) (290 g), rendimiento: 63,7%.
Fórmula molecular: C2sH30ClN5O2; EM (M+H): 504
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 88,375-8,395 (1H, d), 7,423-7,474 (2H, m), 7,264-7,276 (1H, d), 6,968-6,995 (1H, dd), 4,641-4,678 (1H, dd), 4,17-4,21 (1H, m), 3,99 (1H, s), 3,76-3,79 (1H, m), 3,515 (1H, m), 3,41-3,44 (1H, m), 3,230-3,322 (2H, m), 2,995 (1H, m), 2,321-2,352 (1H, m), 2,10-2,15 (2H, m), 1,978-2,089 (2H, m), 1,863-1,895 (1H, m), 1,758-1,777 (1H, m), 1,433-1,663 (7H, m), 1,221-1,352 (2H, m).
Ejemplo 2: Preparación de la forma cristalina I de 2-cloro-4-[(3S,3aR)-3-ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrilo (1)
Se añadió el compuesto representado por la fórmula (1) (1 g) tal como se preparó en el ejemplo 1 en etanol anhidro (3 ml). Se calentó la mezcla hasta 80°C hasta que la disolución se volvió transparente. Después se enfrió lentamente la mezcla hasta temperatura ambiente. Se filtró el sólido y se lavó con etanol anhidro tres veces. Se secó el sólido resultante a 60°C a vacío durante 12 horas para producir la forma cristalina I. El espectro de difracción de rayos X de polvo (XRD) de la forma cristalina I se mostró en la figura 1 y sus principales parámetros fueron los siguientes:
Ángulo 29 Valor de d Intensidad
Unidad: grado (°) Unidad: ángstrom Unidad: %
3,423 25,79197 2,2
4,571 19,31406 2,9
5,664 15,58973 3,1
8,343 10,58992 4,1
9,703 910809 47,6
10,764 8,21218 18,1
11,137 7,93840 16,5
12,122 7,29549 30,8
12,785 6,91833 48,9
14,690 6,02527 77,8
15,331 5,77476 39,2
16,834 5,26232 56,3
17,310 5,11893 100,0
17,987 4,92761 19,5
19,342 4,58548 71,7
19,639 4,51659 97,6
20,769 4,27346 11,5
21,191 4,18935 12,5
22,439 3,95900 40,0
23,159 3,83756 9,0
24,498 3,63081 21,9
26,103 3,41101 524
27,586 3,23093 20,4
29,564 3,01911 20,6
30,956 2,88642 12,0
31,954 2,79856 4,2
33,085 2,70537 4,9
33,516 2,67160 8,5
35,260 2,54333 4,0
35,946 2,49634 8,2
36,464 2,46209 9,4
37,729 2,38237 4,2
39,509 2,27904 6,2
40,615 2,21951 6,2
41,018 2,19865 6,8
42,503 2,12517 5,0
42,828 2,10982 6,0
44,139 2,05012 4,3
Ejemplo 3: Preparación de la forma cristalina I de 2-cloro-4-[(3S,3aR)-3-ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrilo (2)
Se disolvió el compuesto representado por la fórmula (1) (146 mg) tal como se preparó en el ejemplo 1 en acetonitrilo (50 ml) a 80°C. Después se enfrió lentamente la mezcla resultante hasta temperatura ambiente, se agitó durante la noche y se filtró para producir la forma cristalina I.
Ejemplo 4: Preparación de la forma cristalina I de 2-cloro-4-[(3S,3aR)-3-ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrilo (3)
Se añadió el compuesto representado por la fórmula (1) (200 mg) tal como se preparó en el ejemplo 1 a un matraz de fondo redondo de 100 ml. Se añadió acetato de etilo (10 ml). Se calentó la mezcla hasta 78°C bajo reflujo. Después se añadió etanol (0,5 ml) y se agitó la mezcla a 80°C. Se enfrió lentamente la disolución resultante hasta temperatura ambiente. Después de 2 días, se filtró la mezcla resultante para producir la forma cristalina I.
Ejemplo 5: Preparación de la forma cristalina I de 2-cloro-4-[(3S,3aR)-3-ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrilo (4)
Se colocó el compuesto representado por la fórmula (1) (100 mg) tal como se preparó en el ejemplo 1 en un matraz de fondo redondo de 100 ml. Se añadió acetona (3 ml) y se disolvió el compuesto. A la mezcla resultante se le añadió gota a gota n-heptano (20 ml) y se separó un sólido. Se filtró la mezcla resultante para producir la forma cristalina I.
Ejemplo 6: Preparación de la forma cristalina I de 2-cloro-4-[(3S,3aR)-3-ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrilo (5)
Se añadió el compuesto representado por la fórmula (1) (100 mg) tal como se preparó en el ejemplo 1 a un matraz de fondo redondo de 100 ml. Se añadió un disolvente mixto (0,5 ml, metanol:tetrahidrofurano=1:1). Se calentó la mezcla resultante hasta 60°C. Después se enfrió lentamente la mezcla hasta temperatura ambiente y se separó un sólido. Se filtró la mezcla resultante para producir la forma cristalina I.
Ejemplo 7: Preparación de la forma cristalina I de 2-cloro-4-[(3S,3aR)-3-ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrilo (6)
Se añadió el compuesto representado por la fórmula (1) (100 mg) tal como se preparó en el ejemplo 1 a un matraz de fondo redondo de 100 ml. Se añadió un disolvente mixto (3,5 ml, acetonitrilo:acetona=1:1) al matraz de fondo redondo. Se disolvió la mezcla bajo calentamiento a 60°C y con agitación, después se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente para separar un sólido. Se filtró la mezcla resultante para producir la forma cristalina I.
Ejemplo 8: Preparación de la forma cristalina III de 2-cloro-4-[(3S,3aR)-3-ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrilo (1)
Se añadió el compuesto representado por la fórmula (1) (200 mg) tal como se preparó en el ejemplo 1 a metanol (4 ml). Se disolvió el compuesto a 80°C. Se añadió la disolución resultante gota a gota a agua (40 ml). Se filtró la mezcla resultante para producir la forma cristalina III. El espectro de difracción de rayos X de polvo (XRD) de la forma cristalina III se mostró en la figura 3 y sus principales parámetros fueron los siguientes:
Ángulo 29 Valor de d Intensidad
Unidad: grado (°) Unidad: ángstrom Unidad: %
3,845 22,96100 44,0
6,712 13,15849 5,8
7,697 11,47721 9,4
9,023 9,79324 8,1
9,970 8,86513 56,2
11,600 7,62276 17,7
12,610 7,01426 14,0
14,179 6,24137 23,1
15,266 5,79922 855
15,804 5,60313 49,9
16,834 5,26242 37,2
17,664 5,01696 39,5
19,455 455904 100,0
20,552 4,31804 85,1
21,124 4,20247 14,3
22,123 4,01479 274
22,972 3,86842 31,8
24,109 3,68836 33,2
25,055 3,55133 77,9
26,033 3,42005 46,2
27,241 3,27104 47,3
28,408 3,13930 17,9
29,946 2,98146 19,7
30,949 2,88708 17,5
32,306 2,76887 21,4
32,997 2,71244 125
33,935 2,63952 14,0
34,882 2,57004 18,4
35,381 2,53492 11,6
36,952 2,43069 13,1
38,563 2,33273 10,5
39,280 2,29184 12,5
40,396 2,23102 132
41,806 2,15901 12,4
Ejemplo 9: Preparación de la forma cristalina III de 2-cloro-4-[(3S,3aR)-3-ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrilo (2)
Se añadió el compuesto representado por la fórmula (1) (100 mg) tal como se preparó en el ejemplo 1 a un tubo de centrífuga de 10 ml. Se añadió una disolución mixta (8 ml, agua:acetonitrilo=10:1) al tubo de centrífuga y se agitó. Se filtró la mezcla resultante para producir la forma cristalina III.
Ejemplo 10: Preparación de la forma cristalina II de 2-cloro-4-[(3S,3aR)-3-ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrilo
Se secó la forma cristalina III tal como se preparó en el ejemplo 8 durante 12 horas a vacío a temperatura ambiente para producir la forma cristalina II. El espectro de difracción de rayos X de polvo (XRD) de la forma cristalina II se mostró en la figura 2 y sus principales parámetros fueron los siguientes:
Ángulo 29 Valor de d Intensidad
Unidad: grado (°) Unidad: ángstrom Unidad: %
3,574 24,70236 4,9
4,451 19,83656 56,2
7,515 11,75417 5,7
8,478 10,42104 28,0
9,002 9,81527 44,9
10,638 8,30970 23,2
12,216 7,23974 32,2
13,542 6,53344 20,0
14,049 6,29880 38,1
14,607 6,05934 90,9
16,422 5,39356 31,3
17,123 5,17422 26,2
17,992 4,92615 56,8
18,695 4,74270 57,7
19,873 4,46396 100,0
21,230 4,18168 68,6
22,819 3,89399 28,9
24,589 3,61751 60,0
25,769 3,45445 26,8
26,520 3 35833 31,3
27,023 3,29690 28,0
28,447 3,13509 21,9
30,037 2,97262 10,2
30,853 2,89580 6,8
32,143 2,78249 7,76,2
34,206 2,61925 5,7
35,439 2,53088 6,6
36,144 248317 6,6
39,188 2,29700 4,9
40,726 2,21373 6,5
42,424 2,12895 6,2
43,393 2,08364
Los siguientes ensayos no forman parte de la invención y se presentan únicamente con fines de ilustración.
Ensayo 1: Estabilidad para la forma cristalina I del presente compuesto
Muestra:
Forma cristalina I del compuesto representado por la fórmula (1): se preparó la forma cristalina I según el ejemplo 2.
Condiciones de prueba para investigar los factores influyentes:
Pruebas a alta temperatura:
(1) Se colocó la forma cristalina I del compuesto representado por la fórmula (1) sobre un vidrio de reloj seco y limpio y se mantuvo a 60°C durante 10 días. Se tomaron muestras respectivamente el día 5 y el día 10. Se midieron los contenidos de la sustancia relevante y el compuesto representado por la fórmula (1) en la muestra y se compararon con los contenidos de los mismos en la muestra tomada el día 0;
(2) Se envasó y selló la forma cristalina I del compuesto representado por la fórmula (1) con una bolsa de polietileno de baja densidad para uso farmacéutico en la capa interior y con un película compuesta de poliéster/aluminio/polietileno para envase farmacéutico en la capa exterior, y se mantuvo a 60°C durante 10 días. Se tomaron muestras respectivamente el día 5 y el día 10. Se midieron los contenidos de la sustancia relevante y el compuesto representado por la fórmula (1) en la muestra y se compararon con los contenidos de los mismos en la muestra tomada el día 0.
Prueba a alto contenido en humedad: se colocó la forma cristalina I del compuesto representado por la fórmula (1) sobre un vidrio de reloj seco y limpio y se mantuvo a 25°C bajo una humedad relativa del 90%±5% durante 10 días. Se tomaron muestras respectivamente el día 5 y el día 10. Se midieron los contenidos de la sustancia relevante y el compuesto representado por la fórmula (1) en la muestra y se compararon con los contenidos de los mismos en la muestra tomada el día 0.
Prueba de fotoestabilidad: se colocó la forma cristalina I del compuesto representado por la fórmula (1) sobre un vidrio de reloj seco y limpio y se mantuvo a una iluminancia de 4500 Lx±500 Lx en una caja de iluminación durante 10 días. Se tomaron muestras respectivamente el día 5 y el día 10. Se midieron los contenidos de la sustancia relevante y el compuesto representado por la fórmula (1) en la muestra y se compararon con los contenidos de los mismos en la muestra tomada el día 0.
Medición del contenido del compuesto representado por la fórmula (1)
Se midió el contenido del compuesto representado por la fórmula (1) usando un método convencional externo según la cromatografía de líquidos de alta resolución en la Farmacopea de China, anexo V D, edición de 2010. Medición del contenido de la sustancia relevante
Se midió el contenido de la sustancia relevante usando un método de normalización de áreas según la cromatografía de líquidos de alta resolución en la Farmacopea de China, anexo V D, edición de 2010.
Los resultados de prueba se mostraron en la tabla 1.
Tabla 1: Resultados de investigación de las pruebas de factores influyentes para la forma cristalina I del compuesto representado por la fórmula (1)
Contenido del compuesto Contenido de la Condiciones Día representado por la fórmula (1) sustancia relevante
(%) (%)
0 99,5 0,54
5 98,9 0,82
60°C-(1)
10 98,1 0,97
5 99,7 0,58
60°C-(2)
10 99,0 0,60
5 99,1 0,56
HR del 90%±5%
10 99,0 0,56
5 98,1 1,2
4500 Lx±500 Lx
10 97,0 2,0
Los presentes inventores investigaron la estabilidad de la forma cristalina I del compuesto representado por la fórmula (1). A partir de los resultados de investigación, pudo aclararse que los contenidos de la sustancia relevante y el compuesto representado por la fórmula (1) en la forma cristalina I del compuesto representado por la fórmula (1) no cambiaron sustancialmente a alta temperatura, a alto contenido en humedad y en la condición de iluminación. La forma cristalina I fue superior a la forma amorfa en cuanto a estabilidad, lo que mostró que la forma cristalina I del compuesto representado por la fórmula (1) tenía una estabilidad relativamente alta que era adecuada para la fabricación, el almacenamiento y el transporte del fármaco y era favorable para garantizar la validez y la seguridad en el uso del fármaco.
Ensayo 2
Estabilidad de la forma cristalina II del presente compuesto
Muestra:
Forma cristalina II del compuesto representado por la fórmula (1): se preparó la forma cristalina II según el ejemplo 4.
Condiciones de prueba para investigar los factores influyentes:
Pruebas a alta temperatura:
(1) Se colocó la forma cristalina II del compuesto representado por la fórmula (1) sobre un vidrio de reloj seco y limpio y se mantuvo a 60°C durante 10 días. Se tomó una muestra el día 10. Se midieron los contenidos de la sustancia relevante y el compuesto representado por la fórmula (1) en la muestra y se compararon con los contenidos de los mismos en la muestra tomada el día 0;
(2) Se envasó y selló la forma cristalina II del compuesto representado por la fórmula (1) con una bolsa de polietileno de baja densidad para uso farmacéutico en la capa interior y con un película compuesta de poliéster/aluminio/polietileno para envase farmacéutico en la capa exterior, y se mantuvo a 60°C durante 10 días. Se tomó una muestra el día 10. Se midieron los contenidos de la sustancia relevante y el compuesto representado por la fórmula (1) en la muestra y se compararon con los contenidos de los mismos en la muestra tomada el día 0.
Prueba a alto contenido en humedad: se colocó la forma cristalina II del compuesto representado por la fórmula (1) sobre un vidrio de reloj seco y limpio y se mantuvo a 25°C bajo una humedad relativa del 90%±5% durante 10 días. Se tomó una muestra respectivamente el día 10. Se midieron los contenidos de la sustancia relevante y el compuesto representado por la fórmula (1) en la muestra y se compararon con los contenidos de los mismos en la muestra tomada el día 0.
Prueba de fotoestabilidad: se colocó la forma cristalina II del compuesto representado por la fórmula (1) sobre un vidrio de reloj seco y limpio y se mantuvo a una iluminancia de 5000 Lx±500 Lx en una caja de iluminación durante 10 días. Se tomó una muestra el día 10. Se midieron los contenidos de la sustancia relevante y el compuesto representado por la fórmula (1) en la muestra y se compararon con los contenidos de los mismos en la muestra tomada el día 0.
Medición del contenido del compuesto representado por la fórmula (1)
Se midió el contenido del compuesto representado por la fórmula (1) usando un método convencional externo según la cromatografía de líquidos de alta resolución en la Farmacopea de China, anexo V D, edición de 2010. Medición del contenido de la sustancia relevante
Se midió el contenido de la sustancia relevante usando un método de normalización de áreas según la cromatografía de líquidos de alta resolución en la Farmacopea de China, anexo V D, edición de 2010.
Los resultados de prueba se mostraron en la tabla 2.
Tabla 2: Resultados de investigación de las pruebas de factores influyentes para la forma cristalina II del compuesto representado por la fórmula (1)
Contenido del compuesto Contenido de la Condición Día representado por la fórmula (1) sustancia relevante
(%) (%)
0 96,2 2,6
60°C-(1) 10 96,2 2,8
60°C-(2) 10 97,1 2,7
HR del 90%±5% 10 96,9 2,6
5000 Lx±500 Lx 10 95,5 2,8
Los presentes inventores investigaron la estabilidad de la forma cristalina II del compuesto representado por la fórmula (1). A partir de los resultados de investigación, pudo aclararse que los contenidos de la sustancia relevante y el compuesto representado por la fórmula (1) en la forma cristalina II del compuesto representado por la fórmula (1) no cambiaron sustancialmente a alta temperatura, a alto contenido en humedad y en la condición de iluminación. La forma cristalina II fue superior a la forma amorfa en cuanto a estabilidad, lo que mostró que la forma cristalina II del compuesto representado por la fórmula (1) tenía una estabilidad relativamente alta que era adecuada para la fabricación, el almacenamiento y el transporte del fármaco y era favorable para garantizar la validez y la seguridad en el uso del fármaco.
Ensayo 3
Protección de órganos y efecto de despresurización de la forma cristalina I sobre ratas Dahl sensibles a sales (Dahl/SS) inducidas por alto contenido en sales
Muestra y preparación de muestra:
Dispersión de sólidos de la forma cristalina I (forma cristalina I:PVPK30=1:8 (p/p)): se formuló la dispersión de sólidos de la forma cristalina I con una cantidad adecuada de agua estéril para inyección para dar suspensiones que tenían concentraciones de 0,03, 0,10, 0,30 y 1,00 mg/ml. Se preparó la suspensión antes de su uso cada día.
Grupo y modelo animal:
Animales de experimentación: ratas Dahl/ss macho de calidad SPF (libre de patógenos específicos), de 8­ 9 semanas, adquiridas a través de Vital River Laboratories de HARLAN LABORATORIES, INC. Después de una semana de cuarentena normal, en el experimento se usaron las ratas en buen estado y condición.
Las ratas Dahl/ss se dividieron aleatoriamente en seis grupos según la medición de la tensión arterial antes de la administración:
Control normal (n=10),
Grupo modelo (NaCl al 4%, n=12),
Grupos de tratamiento con la forma cristalina I, cuatro grupos:
Grupo de tratamiento con 0,3 mg/kg/día (n=11),
Grupo de tratamiento con 1 mg/kg/día (n=11),
Grupo de tratamiento con 3 mg/kg/día (n=11),
Grupo de tratamiento con 10 mg/kg/día (n=11),
n es el número de ratas.
Método del experimento:
Se evaluó la actividad farmacodinámica in vivo de la forma cristalina I mediante el modelo de rata Dahl/ss con hipertensión y lesión renal.
Una semana antes del experimento, se monitorizaron las tensiones arteriales de las ratas dos veces mediante medición de la tensión arterial en el manguito de la cola, de modo que las ratas pudieran adaptarse a la operación de monitorización de la tensión arterial. Se monitorizaron las tensiones arteriales de las ratas una vez antes de comenzar el experimento y se usaron como las tensiones arteriales básicas antes de la administración. Se dividieron aleatoriamente las ratas en grupos según las tensiones arteriales medidas antes de la administración. Se estableció el modelo alimentando a las ratas con un pienso con alto contenido en sales (pienso para animales de experimentación AIN-93G que contiene NaCl al 4%) durante 42 días, en los que las ratas tenían acceso libre a alimento y agua. Y las ratas en el grupo de control se alimentaron con un pienso con bajo contenido en sodio.
A las ratas en los grupos de tratamiento con la forma cristalina I se les administraron, respectivamente, la forma cristalina I en una dosificación de 0,3, 1, 3 y 10 mg/kg/día. A las ratas en los grupos de tratamiento se les dosificó por vía oral a través de una sonda gástrica dos veces al día con 5 ml/kg. A las ratas en el grupo modelo y en el control normal se les administraron el mismo volumen de agua estéril para inyección.
Medición de la tensión arterial (tensión arterial sistólica, abreviada como TAS): se midió la tensión arterial una vez a la semana durante seis semanas. Se analizaron los cambios en la tensión arterial para cada grupo.
Exámenes anatomopatológicos del riñón y del corazón: después del experimento, se sacrificaron las ratas de manera indolora. Se recogieron el corazón y los riñones bilaterales para el análisis histopatológico. Se puntuó la lesión renal y se analizó de manera semicuantitativa basándose en la tinción con hematoxilina-eosina (HE). Se analizó la lesión cardíaca mediante la medición del grosor de la pared del ventrículo izquierdo.
Resultado del experimento:
Efecto de despresurización: pudo observarse que la forma cristalina I mostró un efecto de despresurización significativo en el modelo y presentó cierta relación dependiente de la dosis (tabla 3).
Tabla 3: TAS (mmHg, media±DE)
Grupo Antes de la administración Después de la administración (día 41) Control normal 139,3±13,4 149,4±9,6
Grupo modelo 139,9±10,7 183,0±12,8*
Forma cristalina I del
compuesto 0,3 mg/kg/día presente 140,8±9,6 166,5±10,2*#
Forma cristalina I del
compuesto 1 mg/kg/día presente 140,9±9,5 148,7±9,6#
Forma cristalina I del presente 141,Q±9,4
compuesto 3 mg/kg/día 141,6±8,0#
Forma cristalina I del presente 1412±92
compuesto 10 mg/kg/día 141,2±9,6#
*p<0,05, en comparación con el control normal; #p<0,05, en comparación con el grupo modelo.
Protecciones del riñón y del corazón: según las puntuaciones de la lesión renal, los grupos de tratamiento con forma cristalina I mostraron una notable prevención del aumento en la puntuación de la lesión renal (tabla 4). En comparación con el grupo modelo, la forma cristalina I disminuyó significativamente el grosor de la pared del ventrículo izquierdo (tabla 4).
Tabla 4: Protección contra lesión renal y lesión cardíaca
Grupo Puntuaciones de la lesión renal Grosor de la pared del ventrículo izquierdo (media±DE) (cm, media±DE)
Control normal 0,93±0,079 0,401±0,014
Grupo modelo 2,05±0,091* 0,410±0,026
Forma cristalina I 2,00,3 mg/kg/día 2±0,268* 0,392±0,024
Forma cristalina
1 mg/kg/día I 1,25±0,428# 0,383±0,017#
Forma cristalina
3 mg/kg/día I 1,84±0,596* 0,381±0,026#
Forma cristalina
10 mg/kg/día I 1,71 ±0,719* 0,383±0,019#
*p<0,05, en comparación con el control normal; #p<0,05, en comparación con el grupo modelo.
En los modelos de hipertensión y nefrosis de las ratas Dahl/ss inducidas por alto contenido en sales, la forma cristalina I mostró un efecto de despresurización y una protección contra lesión renal notables.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento para preparar un compuesto representado por la fórmula (1), 2-cloro-4-[(3S,3aR)-3-ciclopentil-7-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-2-il]benzonitrilo,
Figure imgf000020_0001
Fórmula (1)
que se caracteriza por comprender las etapas de:
(9) Resolver quiralmente 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-7-carboxilato de etilo para producir (3S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-7-carboxilato de etilo;
(10) Hidrolizar (3S,3aR)-2-(3-doro-4-danofenil)-3-ddopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-7-carboxilato de etilo para producir ácido (3S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-7-carboxílico;
(11) Someter ácido (3S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-7-carboxílico y 4-hidroxipiperidina a una reacción de condensación para producir el compuesto representado por la fórmula (1).
2. Procedimiento según la reivindicación 1, que se caracteriza por comprender las etapas de:
(1) Someter 1,3-ciclohexanodiona, acetato de amonio y acroleína a reacciones de condensación y adición para producir 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina;
(2) Someter 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina a una reacción de oxidación para producir N-óxido de 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina;
(3) Someter N-óxido de 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolina, cloruro N,N-dimetilcarbámico y cianuro de trimetilsililo a una reacción de sustitución para producir 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carbonitrilo;
(4) Someter 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carbonitrilo a reacciones de hidrólisis y esterificación para producir 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carboxilato de etilo;
(5) Someter 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carboxilato de etilo y ciclopentanocarbaldehído a una reacción de condensación para producir (E)-6-ciclopentilmetilen-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carboxilato de etilo;
(6) Someter 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo e hidrazina hidratada a una reacción de sustitución para producir 2-cloro-4-hidrazinobenzonitrilo;
(7) Someter 2-cloro-4-hidrazinobenzonitrilo y ácido clorhídrico a una reacción de formación de sal para producir clorhidrato de 2-cloro-4-hidrazinobenzonitrilo;
(8) Someter (E)-6-ciclopentilmetilen-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-carboxilato de etilo y clorhidrato de 2-cloro-4-hidrazinobenzonitrilo a una reacción de condensación para producir 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-7-carboxilato de etilo;
(9) Resolver quiralmente 2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-7-carboxilato de etilo para producir (3S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-7-carboxilato de etilo;
(10) Hidrolizar (3S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-7-carboxilato de etilo para producir ácido (3S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-7-carboxílico;
(11) Someter ácido (3S,3aR)-2-(3-cloro-4-cianofenil)-3-ciclopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-f]quinolin-7-carboxílico y 4-hidroxipiperidina a una reacción de condensación para producir el compuesto representado por la fórmula (1).
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, que comprende una de las siguientes etapas:
colocar el compuesto representado por la fórmula (1) obtenido en la etapa (11) en un alcohol inferior anhidro seleccionado de metanol, etanol y n-propanol, acetonitrilo, un disolvente mixto de acetato de etilo y etanol, un disolvente mixto de metanol y tetrahidrofurano o un disolvente mixto de acetonitrilo y acetona, calentar la disolución resultante hasta que se vuelva transparente, después enfriar la disolución resultante para separar un sólido y filtrar y secar el sólido separado; o
colocar el compuesto representado por la fórmula (1) obtenido en la etapa (11) en un alcohol inferior seleccionado de metanol, etanol y n-propanol para disolverlo, después añadir la disolución resultante gota a gota a agua, filtrar la mezcla resultante y opcionalmente secar la sustancia filtrada a vacío; o
lavar el compuesto representado por la fórmula (1) obtenido en la etapa (11) con una disolución mixta de agua y acetonitrilo, filtrar la mezcla resultante y opcionalmente secar la sustancia filtrada a vacío; o disolver el compuesto representado por la fórmula (1) obtenido en la etapa (11) en acetona, añadir la disolución resultante gota a gota a n-heptano y filtrar la mezcla resultante.
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