ES2897666T3 - Compuestos de aminopirimidina útiles como inhibidores de SSAO - Google Patents

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ES2897666T3 ES18706109T ES18706109T ES2897666T3 ES 2897666 T3 ES2897666 T3 ES 2897666T3 ES 18706109 T ES18706109 T ES 18706109T ES 18706109 T ES18706109 T ES 18706109T ES 2897666 T3 ES2897666 T3 ES 2897666T3
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Abstract

Un compuesto de la fórmula a continuación: **(Ver fórmula)** donde R1 se selecciona de: **(Ver fórmula)** y **(Ver fórmula)** R2 se selecciona de: H, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2, **(Ver fórmula)** , y R3 es H o CH3, R4 es H o **(Ver fórmula)** R5 se selecciona de: H, -alquilo C1-4, -cicloalquilo C3-4, -cicloalquilo CH2-C3-4; y n es 1 o 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de aminopirimidina útiles como inhibidores de SSAO
La presente invención se refiere a compuestos de aminopirimidina, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos usos terapéuticos de los compuestos y sus sales.
La amino oxidasa sensible a semicarbazida/proteína de adhesión vascular-1 (SSAO/VAP-1) existe como una isoforma unida a la membrana y como una isoforma soluble en plasma. Se expresa predominantemente en superficies de células endoteliales, músculo liso vascular y células adiposas. SSAO/v AP-1 participa en muchos procesos celulares, incluyendo la disposición de la glucosa, las respuestas de la inflamación y el dolor asociado, y el reclutamiento de leucocitos. Los niveles elevados de actividad de esta enzima se asocian a diabetes, ateroesclerosis, ictus, enfermedad renal crónica y enfermedad de Alzheimer, entre otros trastornos. Se ha implicado a la SSAO/VAP-1 en la patogenia de enfermedades hepáticas tales como la enfermedad del hígado graso. (Weston C. J., et al., J. Neural. Transm., 2011, 118, 1055). La enfermedad del hígado graso (EHG) abarca un espectro de patologías caracterizadas por la acumulación excesiva de grasa en el hígado, con frecuencia acompañada de inflamación. La EHG puede conducir a la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), que se caracteriza por la resistencia a la insulina. Si la EHGNA no se trata, puede evolucionar hacia una respuesta inflamatoria persistente o a la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), a la fibrosis hepática progresiva y, en última instancia, a la cirrosis. En la actualidad es necesario ofrecer terapias de tratamiento alternativas para enfermedades hepáticas tales como e1HGNA y/o la EHNA.
Se cree que un inhibidor de SSAO/VAP-1 reducirá la inflamación y la fibrosis hepáticas y, por lo tanto, proporcionará un tratamiento para las enfermedades hepáticas, en particular, un tratamiento para e1HGNA y/o la EHNA. Además, puesto que la activación de SSAO/VAP-1 se ha implicado en la inflamación y el dolor asociado, la inhibición de la enzima SSAA/VAP-1 puede ser útil en el tratamiento del dolor y, en particular, del dolor asociado a la osteoartritis. (Luis M. et al., J of Pharm and Experimental Therapeutics, 2005, 315, 553).
La Patente de los EE.UU. 8.426.587 desvela compuestos de haloalilamina útiles como inhibidores de SSAO/VAP1. El documento WO2016/042332 desvela derivados de imidazo[4,5-c]piridina como inhibidores de SSAO.
En la actualidad, no existe ningún fármaco aprobado para el tratamiento de la EHNA; el tratamiento de referencia para la EHNA consiste en el control de la dieta y/o cambios en el estilo de vida. Además, el tratamiento de referencia actual para el dolor está dominado por los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los opiáceos. Ambas clases de fármacos se recomiendan únicamente para su uso a corto plazo. Es deseable tener más opciones de tratamiento para controlar el dolor, en particular el dolor crónico. La presente invención proporciona compuestos que inhiben la enzima SSAO/VAP-1 y que pueden abordar una o más de estas necesidades.
La presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula 1 a continuación:
Figure imgf000002_0001
donde R1 se selecciona de:
Figure imgf000002_0002
y
R2 se selecciona de: H, -C(O)NH2 , -C(O)NH(CHa ), -C(O)N(CHa )2 ,
y
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0002
R3 es H o CH3, R4 es H o
Figure imgf000003_0003
R5 se selecciona de: H, -alquilo C1 -4 , -cicloalquilo C3-4, -cicloalquilo CH2-C3-4; y n es 1 o 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El enlace al flúor ¡lustrado como Indica que el átomo de flúor y el grupo metoxipirimidina pueden ser Z (zusammen, juntos) o E (entgegen, opuestos) uno con respecto al otro. (Véase Brecher, J., et al., "Graphical Representation of Stereochemical Configuration", Pure and Appl. Chem, 2006, 78(10) 1897, a 1959.) La estructura ilustrada por la Fórmula 1 incluye compuestos que presentan la configuración estereoquímica Z o la configuración estereoquímica E alrededor del doble enlace; o una mezcla de compuestos que presentan individualmente la configuración estereoquímica Z o E. Los compuestos preferidos de la invención tienen la configuración estereoquímica E alrededor de ese doble enlace.
La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula 2:
Figure imgf000003_0004
donde R1 se selecciona de:
Figure imgf000004_0003
R2 se selecciona de: H, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2,
Figure imgf000004_0001
’ y
R3 es H o -CH3; R4 es H o
Figure imgf000004_0002
R5 se selecciona de: H, -alquilo C1 -4 , -cicloalquilo C3-4 y -cicloalquilo CH2-C3-4; y n es 1 o 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra forma, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 o 2 donde R1 se selecciona de:
Figure imgf000005_0001
y
y donde R2, R3, R4, R5 y n son como se han proporcionado anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización preferida, R1 es
Figure imgf000005_0002
y R5 y n son como se han proporcionado anteriormente. En otra realización preferida, R1 es
Figure imgf000005_0003
y R5 se selecciona de: H, -CH3,
Figure imgf000005_0004
y
^L<1
más preferentemente, R5 es -CH3.
En otra forma, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 o 2 donde R1 es
Figure imgf000005_0005
R2 se selecciona de: H, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2,
Figure imgf000005_0006
y
Figure imgf000006_0001
y R3 y R4 son como se han proporcionado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización preferida, R3 es H y R4 se proporciona como anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización preferida, r 3 es H y R4 es H.
En otra forma, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula 1 o 2 donde R1 es
Figure imgf000006_0002
R4 es
Figure imgf000006_0003
y R2 y R3 son como se han proporcionado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más preferentemente, R2 y R3 son los dos H.
En otra forma, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula 3 a continuación:
Figure imgf000006_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra forma más, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula 4 a continuación:
Figure imgf000006_0005
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una forma, el compuesto de Fórmula 4 se proporciona como una base libre.
En otra forma, el compuesto de Fórmula 4 se proporciona como una sal farmacéuticamente aceptable.
Preferentemente, el compuesto de Fórmula 4 se proporciona como una sal de adición de mono o diclorhidrato.
En otra forma, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Fórmulas 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede usarse en el tratamiento de un paciente que padece un trastorno hepático.
En otra forma, la presente invención se refiere a un método de tratamiento de un paciente que lo necesite para un trastorno hepático. El método comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con las Fórmulas 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas realizaciones, el método comprende tratar a un paciente que necesita tratamiento para un trastorno hepático, donde el trastorno hepático se selecciona de: fibrosis hepática, fibrosis inducida por alcohol, esteatosis alcohólica, enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) y esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). En una realización particularmente preferida, el método comprende tratar a un paciente que necesita tratamiento de la EHNA. Preferentemente, el método comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de la EHNA.
En otra forma, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Fórmulas 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia. En realizaciones preferidas, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Fórmulas 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de un trastorno hepático. El trastorno hepático puede seleccionarse de: fibrosis hepática, fibrosis inducida por alcohol, esteatosis alcohólica, EHGNA y EHNA. En una realización, la terapia es para el tratamiento de la fibrosis hepática. En otra realización, la terapia es para la EHGNA. En otra realización adicional más, la terapia es para la EHNA.
En otra forma más, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con las Fórmulas 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno hepático. En realizaciones preferidas, el trastorno hepático se selecciona de: fibrosis hepática, fibrosis inducida por alcohol, esteatosis alcohólica, EHGNA y EHNA.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a una sal de un compuesto de la invención que se considera que es aceptable para su uso clínico y/o veterinario. En "Handbook of Pharmaceutical Salts" pueden encontrarse ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables y la metodología común para prepararlas: Properties, Selection and Use" P. Stahl, et al., 2a edición revisada, Wiley-VCH, 2011 y S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, 1977, 66(1), 1-19.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse usando aditivos farmacéuticamente aceptables. La expresión "aditivo o aditivos farmacéuticamente aceptables", como se usa en el presente documento para las composiciones farmacéuticas, se refiere a uno o más vehículos, diluyentes y excipientes que son compatibles con los otros aditivos de las composiciones o formulaciones y no son perjudiciales para el paciente. Pueden encontrarse ejemplos de composiciones farmacéuticas y procesos para su preparación en "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Loyd, V., et al. Eds., 22a Ed, Mack Publishing Co., 2012.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que es una dosis, que es eficaz en el tratamiento de un trastorno, tal como una enfermedad hepática, incluyendo la inflamación hepática, la fibrosis y la esteatohepatitis. El médico especialista, como un experto en la materia, puede determinar fácilmente una cantidad eficaz mediante el uso de técnicas convencionales y la observación de los resultados obtenidos en circunstancias análogas. Los factores que se tienen en cuenta en la determinación de una cantidad o dosis eficaz de un compuesto incluyen: si se administrará el compuesto o su sal; la coadministración de otros agentes, si se usan; la especie de mamífero; su tamaño, la edad y la salud general; el grado de afectación o la gravedad del trastorno; la respuesta del paciente individual; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; la posología seleccionada; el uso de otra medicación simultánea; y otras circunstancias relevantes.
Como se usa en el presente documento, los términos "tratando", "tratar" o "tratamiento", incluyen ralentizar, reducir o revertir la progresión o la gravedad de un síntoma, trastorno, afección o enfermedad existente, que puede incluir tratar la enfermedad hepática, tal como, la inflamación hepática, la fibrosis y la esteatohepatitis.
Como se usa en el presente documento, el término "paciente" se refiere a un mamífero, preferentemente el paciente es un ser humano o un mamífero de compañía, tal como, un perro o un gato.
Un médico especialista, veterinario o cualquier otro médico será capaz de determinar una cantidad eficaz del compuesto para el tratamiento de un paciente que lo necesite. Las composiciones farmacéuticas preferidas pueden formularse como un comprimido o cápsula para la administración oral, una solución para la administración oral o una solución inyectable. El comprimido, cápsula o solución puede incluir un compuesto de la presente invención en una cantidad eficaz para tratar a un paciente que necesita tratamiento.
Las abreviaturas utilizadas en el presente documento se definen de acuerdo con Daub G.H., et al., "The Use of Acronyms in Organic Chemistry" Aldrichimica Acta, 1984, 17(1), 6-23. Otras abreviaturas se definen como se indica a continuación: "Boc" se refiere a terc-butoxicarbonilo; "DBAD" se refiere a azodicarboxilato de dibencilo; "DCM" se refiere a diclorometano; "DIPEA" se refiere a N,N-diisopropiletilamina; "DMF" se refiere a la dimetilformamida; "DMSO" se refiere a dimetilsulfóxido; "EDTA" se refiere al ácido etilendiaminotetraacético; "EGTA" se refiere al ácido etilenglicol tetraacético; "EN/EM" se refiere a electronebulización/espectroscopía de masas; "EtOAc" se refiere a acetato de etilo; "EtOH" se refiere a etanol o alcohol etílico; "HATU" se refiere a hexafluorofosfato de (dimetilamino)-N,N-dimetil(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-£)]piridin-3-iloxi)metaniminio; "HEPES" se refiere al ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico; "h" se refiere a hora u horas; "CI50" se refiere a la concentración de un agente que produce el 50 % de la respuesta inhibidora máxima posible para ese agente (CI50 relativa) o la concentración de un agente que produce el 50 % de inhibición de la actividad objetivo en comparación con el control de placebo (CI50 absoluta); "UI" se refiere a unidades internacionales; CLEM" se refiere a cromatografía de líquidos/espectrometría de masas; "MAOa y MAOb" se refiere a las isoformas a y b de la monoamino oxidasa, respectivamente; "MeOH" se refiere a alcohol metílico o metanol; "min" se refiere a minuto o minutos; "MTBE" se refiere al metil t-butil éter; "EHNA" se refiere a esteatohepatitis no alcohólica; "NMP" se refiere a N-metilpirrolidona o 1-metil-2-pirrolidinona; PE se refiere a éter de petróleo; t (R) = tiempo de retención; "sat" se refiere a una solución saturada; "SSAO" se refiere a amina oxidasa sensible a semicarbazida; "hSSAO" se refiere a SSAO humana; y "TG" se refiere a triglicéridos; "THF" se refiere a tetrahidrofurano.
En las preparaciones que se describen en el presente documento las funcionalidades hidroxilo y amino pueden protegerse para facilitar la síntesis de los compuestos que se describen en el presente documento. Pueden encontrarse ejemplos de funcionalidades protectoras en "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Wuts, P.G.M., et al., Eds. 5a Ed, John Wiley and Sons, 2014. Pueden usarse otros grupos funcionales que puedan convertirse fácilmente en el grupo hidroxilo o el grupo amino. Dichos grupos funcionales, preparaciones y transformaciones de estos grupos pueden encontrarse en "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" de Larock. R.C., Wiley VCH, 1999 y en "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", Smith, M.B., Ed., 7a Ed, Wiley-Interscience, 2013.
Los compuestos de la presente invención, o sales de los mismos, pueden prepararse mediante diversos procedimientos, algunos de los cuales se ilustran en los Esquemas, Preparaciones y Ejemplos a continuación. Los productos de cada etapa de los Esquemas a continuación pueden recuperarse mediante métodos convencionales, incluyendo la extracción, evaporación, precipitación, cromatografía, filtración, triturado y cristalización. Además, los isómeros, enantiómeros y diastereómeros individuales pueden separarse o resolverse mediante métodos tales como técnicas de cristalización selectiva o cromatografía quiral (Véase, por ejemplo, J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, y E.L. Eliel y S. H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", Wiley-Interscience, 1994). En los Esquemas a continuación, todos los sustituyentes, a menos que se indique lo contrario, son como se han definido anteriormente. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para un experto en la materia.
Figure imgf000008_0001
El Esquema 1 representa una síntesis genérica de compuestos de Fórmula 1, donde "GP" es un grupo protector para el grupo hidroxilo. Específicamente en la Etapa 1, subetapa 1, el cloro del compuesto A puede reemplazarse por el nitrógeno de una amina cíclica sustituida con R1 para proporcionar el compuesto B. En la Etapa 1, subetapa 2, la desprotección del grupo hidroxilo puede lograrse mediante diversos métodos que dependen del grupo protector específico. En la etapa 2, subetapa 1, el hidroxilo resultante del compuesto B puede alquilarse con una amina adecuadamente protegida 2-bromo-3-fluoro-propil-2-en-amina, para proporcionar compuestos de Fórmula 1. La alquilación normalmente puede realizarse en condiciones básicas. La amina protegida puede desprotegerse para proporcionar compuestos de Fórmula 1.
Preparaciones y Ejemplos
Las siguientes Preparaciones y Ejemplos ilustran adicionalmente la invención y representan la síntesis típica de los compuestos de la invención.
Preparación 1
4-(5-Bromo-2-piridil)-2-oxo-piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000009_0001
Añadir trietilamina (2,4 ml, 17 mmol), DMAP (160 mg, 1,30 mmol) y carbonato de ferc-butoxicarbonilo (1,87 g, 1,1 equiv., 8,59 mmol) a una solución de 4-(5-bromo-2-piridil)piperazin-2-ona (2,00 g, 7,81 mmol) en DCM (45 ml). Agitar la mezcla de reacción a 25 °C durante 3 días para proporcionar una suspensión de color amarillo. Añadir DCM (50 ml) a la reacción y lavar la mezcla con salmuera (5 x 50 ml). Concentrar la capa orgánica para proporcionar el producto en bruto en forma de un sólido de color amarillo. Someter el material a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc del 0 al 50 % en PE para proporcionar el compuesto del título (1,57 g, 55 %) en forma de un sólido de color blanco.
Preparación 2
2-Oxo-4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridil]piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000009_0002
Añadir a una suspensión de 4-(5-bromo-2-piridil)-2-oxo-piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (1,57 g, 4,41 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,23 g, 1,1 equiv, 4,85 mmol) y acetato de potasio (1,29 g, 3,00 equiv., 13,2 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) Pd(dppf)Ch) (0,32 g, 0,1 equiv., 0,441 mmol) a 25 °C. Desgasificar la mezcla de reacción mientras se agita a 100 °C en atmósfera de N2 durante 1 h. Filtrar la mezcla de reacción y concentrar el filtrado para proporcionar el producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo. Someter el material a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc del 0 al 50 % en PE para proporcionar el compuesto del título (1,70 g, 96 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Preparación 3
4-(5-Hidroxi-2-piridil)-2-oxo-piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000009_0003
Añadir hidróxido de sodio (2 ml ac., 1 M) y peróxido de hidrógeno (2 ml ac., 30 % en masa) a una suspensión de 2-oxo-4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridil]piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo (500 mg, 1,24 mmol) en THF (5 ml, 61,6 mmol) a 0 °C. Agitar la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 horas. Interrumpir la reacción con solución saturada de Na2SO3 y ajustar el pH a 6-7 con HCl 1 M. Extraer la mezcla con EtOAc (3 x 20 ml) y concentrar los extractos orgánicos combinados para proporcionar un producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo. Someter el producto en bruto a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc del 0 al 70 % en PE para proporcionar el compuesto del título (120 mg, 33 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM (m/z): 294,0 [M+H]+.
Preparación 4
1-Metil-3-(4-piridiloxi)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000010_0001
Añadir gota a gota una solución de DBAD (3,06 g, 13,0 mmol) en THF (10 ml) a una solución de 3-hidroxi-1-metilpirrolidin-2-ona (500 mg, 4,34 mmol), piridin-4-ol (0,826 g, 8,69 mmol) y (n-butil)sP (2,72 g, 13,0 mmol) en DCM (9 ml) y THF (15 ml) a 0 °C y agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Concentrar la mezcla de reacción al vacío y purificar el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0,5-10 % de MeOH en DCM para proporcionar el compuesto del título (300 mg, rendimiento del 32 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. CLEM (m/z): 193,0 [M+H]+, RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,50-8,35 (m, 2H), 7,00-6,87 (m, 2H), 4,94 (dd, J = 6,0, 7,6 Hz, 1H), 3,56-3,46 (m, 1H), 3,44-3,32 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,63-2,50 (m, 1H), 2,21-2,09 (m, 1H).
Preparación 5
Bromuro de 3-(1-bencilpiridin-1 -io-4-il)oxi-1 -metil-pirrolidin-2-ona
Figure imgf000010_0002
Añadir bromometilbenceno (0,534 g, 3,12 mmol) a una mezcla de 1-metil-3-(4-piridiloxi)pirrolidin-2-ona (5, 300 mg, 1,56 mmol) en DMF (8,0 ml) y calentar la mezcla de reacción a 55 °C durante 16 horas. Concentrar la mezcla de reacción al vacío, diluir con agua (20 ml) y extraer con EtOAc (2 x 10 ml). Concentrar la capa acuosa al vacío para proporcionar el compuesto del título (450 mg, 71,4%) en forma un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 89,04 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,56-7,48 (m, 2H), 7,47-7,33 (m, 3H), 5,72 (s, 2H), 5,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,42-3,37 (m, 5H), 2,70-2,58 (m, 1H), 2,17-2,00 (m, 1H)
Preparación 6
3-[(1 -Bencil-3,6-dihidro-2H-pyridin-4-il)oxi]-1 -metil-pirrolidin-2-ona
Figure imgf000010_0003
Añadir NaBH4 (212 mg, 5,58 mmol) a una solución de bromuro de 3-(1-bencilpiridin-1-io-4-il)oxi-1 -metilpirrolidin-2-ona (450 mg, 1,12 mmol) en MeOH (8,0 ml) a 0 °C y agitar la mezcla de reacción a 0 °C durante 10 min. Diluir la mezcla de reacción con EtOAc (40 ml) y lavar con NaHCO3 (sat. ac.) (30 ml) y salmuera (30 ml). Secar la capa orgánica sobre Na2SO4 anhidro, filtrar y concentrar el filtrado al vacío. Someter el producto en bruto a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH del 0-1 % en DCM para proporcionar el compuesto del título (120 mg, 36 %) en forma de una goma incolora. CLEM (m/z): 287,1 [M+H]+, RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,45-7,14 (m, 5H), 4,71 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 4,62-4,50 (m, 1H), 3,74-3,50 (m, 2H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,40-3,25 (m, 1H), 3,18-3,06 (m, 1H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,75-2,65 (m, 1H), 2,55-2,47 (m, 1H), 2,43-2,30 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 2H), 2,06-1,94 (m, 1H)
Preparación 7
1-Metil-3-(4-piperidiloxi)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000010_0004
Añadir paladio sobre carbón (50 % de agua, 10 % en peso, 20,0 mg) a una solución de 3-[(1-bencil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)oxi]-1 -metil-pirrolidin-2-ona (120 mg, 0,40 mmol) en EtOH (6,0 ml) y agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 5 h. Filtrar la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas y concentrar el filtrado al vacío para proporcionar el compuesto del título (85,0 mg, 96,9 %) en forma de una goma incolora. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 54,20-4,10 (m, 1H), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,45-3,35 (m, 1H), 3,30-3,18 (m, 1H), 3,14-3,04 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,66-2,55 (m, 2H), 2,36-2,28 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,55-1,35 (m, 2H) Preparación 8
2-CidopropiM-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000011_0001
Combinar 1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo (161 mg, 0,60 mmol), acetato de cobre(II) (110 mg, 0,61 mmol) y carbonato de cesio (98 mg, 0,30 mmol). Después, añadir piridina (145 mg, 1,83 mmol), 2-ciclopropil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (203 mg, 1,21 mmol) y tolueno (1,2 ml) a través de jeringa. Calentar la mezcla a 110 °C durante 64 horas. Lavar la mezcla con EtOAc y filtrar a través de tierra de diatomeas. Concentrar el filtrado y someter el residuo a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 50 % en hexanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. CLEM (m/z): 317,3 [M+Na]+ Preparación 9
Clorhidrato de 2-ciclopropil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona
Figure imgf000011_0002
Disolver 2-ciclopropil-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo (172 mg, 0,555 mmol) en HCl en MeOH (6,0 ml, 3 mmol, 0,5 mmol/ml) y calentar a 80 °C durante 50 min. Concentrar la mezcla al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color marrón pálido que se usa sin purificación adicional. CLEM (m/z): 195,3 [M+H]+
Preparación 10
O4-Metil 4-(2-bromoetil)piperidina-1,4-dicarboxilato de O1-ferc-butilo
Figure imgf000011_0003
Añadir diisopropilamida de litio en hexanos (9,70 ml, 19,396 mmol, 2 mol/l) gota a gota a -78 °C en atmósfera de N2 a una solución de O4-metil piperidina-1,4-dicarboxilato de O1-ferc-butilo (3,146 g, 12,93 mmol) en THF (45 ml). Agitar la mezcla resultante a -78 °C durante 30 min y añadir 1,2-dibromoetano (2,23 ml, 25,861 mmol). Dejar que la mezcla resultante se caliente a temperatura ambiente y agitar durante 1 hora. Interrumpir la reacción con NH4Cl ac. (20 ml) y extraer con EtOAc (2 x 30 ml). Combinar los extractos orgánicos, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a sequedad. Purificar el material en bruto a través de cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20 % en hexanos para proporcionar el compuesto del título (0,698 g, 15 %) en forma de un aceite de color amarillento. CLEM (m/z): (79Br/81Br) 372,2/374,2 [M+Na]+
Preparación 11
2-ferc-Butil-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000012_0001
Disolver O4-metil 4-(2-bromoetil)piperidina-1,4-dicarboxilato de O1-terc-butilo (698 mg, 1,89 mmol) en MeOH (5 ml) y añadir 2-metilpropan-2-amina (1,59 ml, 15,1 mmol). Calentar la solución a 120 °C a través de irradiación de microondas durante 16 horas. Concentrar la solución, después purificar el residuo por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 25 % en hexanos para proporcionar el compuesto del título (74 mg, 11 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. CLEM (m/z): 333,3 [M+Na]+
Preparación 12
Clorhidrato de 2-terc-butil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona
Figure imgf000012_0002
Disolver 2-terc-butil-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo (74 mg, 0,21 mmol) en HCl en MeOH (5 ml, 2,5 mmol, 0,50 mmol/ml) y calentar a 80 °C a través de irradiación de microondas durante 5 min. Concentrar la solución para proporcionar el compuesto del título (56 mg, 95 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. CLEM (m/z): 211,2 [M+H]+
Preparación 13
Clorhidrato de 2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona
Figure imgf000012_0003
Enfriar 2-metil-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (45,2 g, 168 mmol) a 0 °C. Añadir HCl en MeOH (250 ml, 4,0 M) y agitar la solución enérgicamente durante 30 minutos. Calentar la mezcla a temperatura ambiente, agitar durante 5 horas y después concentrar a sequedad para proporcionar el compuesto del título (34,6 g, 98,4 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. EN/EM (m/z) 169,2 (M+H).
Preparación 14
N-[(E)-2-[(2-Cloropirimidin-5-il)oximetil]-3-fluoro-alil]carbamato de terc-butilo
Añadir carbonato de potasio (1,126 g, 8,14 mmol) a una solución de 2-doropirimidin-5-ol (501 mg, 3,84 mmol) y N-[(E)-2-(bromometil)-3-fluoro-alil]carbamato de ferc-butilo (507 mg, 1,89 mmol) en DMF (10 ml) y agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Enfriar la reacción añadiendo agua y EtOAc y extraer la fase acuosa con EtOAc (3 x 50 ml). Combinar los extractos orgánicos, secar la solución sobre Na2SO4, filtrar y concentrar el filtrado al vacío. Someter el material a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (658 mg, 87 %). CLEM (IEN): m/s 340,2 [M+Na]+.
Preparación 15
8-(5-Benciloxipirimidin-2-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona
Figure imgf000013_0001
Añadir DIPEA (1,7 g, 13 mmol) y 5-benciloxi-2-cloro-pirimidina (0,61 g, 2,8 mmol) a una mezcla de clorhidrato de 2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona (0,50 g, 2,6 mmol) en NMP (10 ml). Agitar la mezcla de reacción a 100 °C durante 20 horas. Después, diluir la mezcla de reacción con agua (40 ml) y extraer con EtOAc (2 x 20 ml). Combinar los extractos orgánicos; lavar con salmuera (3 x 20 ml); secar sobre Na2SO4 anhidro; filtrar; y concentrar el filtrado al vacío para proporcionar un residuo. Someter el residuo a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH del 0-1 % en DCM para proporcionar el compuesto del título (0,39 g, 42 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,11 (s, 2H), 7,45-7,30 (m, 5H), 5,79 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,55-4,45 (m, 2H), 3,38 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,21-3,10 (m, 2H), 2,15 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,98-1,85 (m, 2H), 1,55-1,43 (m, 2H).
Preparación 16
1-(5-Benciloxipirimidin-2-il)piperidina-4-carboxamida
Figure imgf000013_0002
Agitar una mezcla de 5-benciloxi-2-cloro-pirimidina (400 mg, 1,81 mmol), piperidina-4-carboxamida (0,28 g, 1,2 equiv., 2,18 mmol) y DIPEA (2,0 equiv., 3,63 mmol) en Dm F (6 ml) a 100 °C en atmósfera de N2 durante 17 h. Verter la mezcla de reacción en agua (60 ml) y filtrar. Lavar la torta de filtración con EtOAc (30 ml) y agitar el material durante 0,5 h. Filtrar la solución y secar la torta de filtración a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (310 mg, 49 %) en forma de un sólido de color rosa. RMN 1H: (400 MHz, CD3OD) 88,13 (s, 2H), 7,47-7,28 (m, 5H), 5,07 (s, 2H), 4,67-4,60 (m, 2H), 2,95-2,84 (m, 2H), 2,50-2,40 (m, 1H), 1,85-1,75 (m, 2H), 1,68-1,60 (m, 2H).
Preparación 17
8-(5-Benciloxipirimidin-2-il)-2-ciclopropil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona
Figure imgf000014_0001
Añadir juntos 5-benciloxi-2-doro-pirimidina (79 mg, 0,36 mmol) y carbonato de potasio (164 mg, 1,19 mmol). Disolver 2-ddopropil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona; clorhidrato (72 mg, 0,30 mmol) en EtOH (3,0 ml) y añadir a la mezcla de reacción. Calentar la reacción a 110 °C a través de irradiación de microondas durante 62 horas. Diluir la mezcla con EtOAc y filtrar la suspensión a través de tierra de diatomeas. Concentrar el filtrado y purificar la mezcla en bruto a través de cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 55 % en hexanos para proporcionar el compuesto del título (40 mg, 35 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (m/z): 379,2 [M+H]+.
Preparación 18
8-(5-Benciloxipirimidin-2-il)-2-terc-butil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona
Figure imgf000014_0002
Añadir NMP (1 ml) a 2-terc-butil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona; clorhidrato (56 mg, 0,20 mmol), 5-benciloxi-2-cloropirimidina (54 mg, 0,25 mmol) y carbonato de potasio (113 mg, 0,82 mmol). Calentar la mezcla a 120 °C a través de irradiación de microondas durante 16 horas. Diluir la mezcla con EtOAc y filtrarla a través de tierra de diatomeas. Concentrar el filtrado para proporcionar un residuo y someter el residuo a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 25 % en hexanos para proporcionar el compuesto del título (16 mg, rendimiento del 19 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (m/z): 395,3 [M+H]+
Preparación 19
9-(5-Benciloxipirimidin-2-il)-2,9-diazaespiro[5.5]undecan-1-ona
Figure imgf000014_0003
Disolver 1-oxo-2,9-diazaespiro[5.5]undecano-9-carboxilato de terc-butilo (1,907 g, 6,96 mmol) en DCM (50 ml) y añadir ácido trifluoroacético (10 ml) a temperatura ambiente con agitación. Agitar la solución resultante durante 4 horas. Concentrar la solución para proporcionar un intermedio 2,9-diazaespiro[5.5]undecan-1-ona; ácido 2,2,2-trifluoroacético (2,096 g, 6,683 mmol) en forma de un aceite de color amarillo claro. Añadir a la mezcla en bruto 5-benciloxi-2-cloro-pirimidina (880 mg, 3,99 mmol), yoduro cuproso (158 mg, 0,830 mmol), N,N'-bis(2-fenoxifenil)oxamida (220 mg, 0,804 mmol) y fosfato de potasio tribásico (2,612 g, 12,06 mmol) con DMF (10 ml). Agitar la mezcla resultante en atmósfera de N2 y calentar a 100 °C durante 6 horas. Diluir la mezcla con EtOAc y filtrar a través de tierra de diatomeas. Concentrar el filtrado y someter el material en bruto resultante a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con MeOH al 7 % en DCM para proporcionar el compuesto del título (869 mg, 61 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM (m/z): 353,2 [M+H]+
Preparación 20
8-(5-Benciloxipirimidin-2-il)-2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona
Figure imgf000015_0001
Añadir hidruro de sodio en aceite mineral (60 % en masa, 66 mg, 1,6 mmol) a una solución de 8-(5-benciloxipirimidin-2-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona (0,39 g, 1,1 mmol) en DMF (8,0 ml); agitar la mezcla a 0 °C durante 20 min. Añadir yodometano (0,31 g, 2,2 mmol) a la mezcla fría (0 °C). Dejar que la mezcla se caliente a temperatura ambiente y agitar la mezcla durante 1 hora. Interrumpir la reacción con agua (30 ml). Extraer la mezcla resultante con EtOAc (2 x 15 ml). Combinar los extractos orgánicos y lavar con salmuera (2 x 20 ml); secar sobre Na2SO4 anhidro; filtrar; y concentrar el filtrado al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,42 g, 98 %) en forma de un sólido de color amarillo, que puede usarse sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,04 (s, 2H), 7,38-7,24 (m, 5H), 4,95 (s, 2H), 4,42 (dt, J = 4,0, 13,6 Hz, 2H), 3,27 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,15-3,02 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,96 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,42-1,34 (m, 2H).
Preparación alternativa 20
8-(5-Benciloxipirimidin-2-il)-2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona Combinar 5-benciloxi-2-cloro-pirimidina (24,824 g, 112,50 mmol), clorhidrato de 2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona (29,736 g, 145,27 mmol) y carbonato de potasio (46,643 g, 337,50 mmol) en NMP. Añadir NMP (170 ml) y trietilamina (23,5 ml, 168,75 mmol) y calentar la mezcla a 130 °C durante 30 horas. Enfriar la mezcla, filtrar para recoger el sólido, después lavar el sólido con EtOAc. Concentrar el filtrado y verter la solución concentrada en hielo picado (aproximadamente 1,2 l). Inmediatamente precipita un sólido de color marrón claro. Agitar la mezcla durante 30 minutos y dejarla reposar a temperatura ambiente durante la noche. Filtrar la mezcla para recoger el sólido y lavar el sólido con MTBE (400 ml). Secar el sólido al vacío a 50 °C durante 1,5 días para proporcionar el compuesto del título (36,924 g, 88,48 %) en forma de un sólido de color marrón pálido, que puede usarse sin purificación adicional. EN/EM (m/z) 353,3 (M+H).
Preparación 21
8-(5-Benciloxipirimidin-2-il)-2-(ciclopropilmetil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona
Figure imgf000015_0002
Añadir hidruro de sodio en aceite mineral (22 mg, 0,55 mmol, 60 % en masa) a una solución agitada de 8-(5-benciloxipirimidin-2-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona (60 mg, 0,18 mmol) en DMF (5,0 ml) a 0 °C. Dejar que la mezcla se caliente hasta la temperatura ambiente y agitar durante 5 min. Añadir (bromometil)ciclopropano (100 mg, 0,71 mmol) y agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Evaporar el disolvente a presión reducida para proporcionar el producto en bruto. Someter el material a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 40 % en hexanos para proporcionar el producto del título (40 mg, 55 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (m/z): 392,2 [M+H]+
Preparación 22
9-(5-Benciloxipirimidin-2-il)-2-metil-2,9-diazaespiro[5.5]undecan-1-ona
Figure imgf000016_0001
Disolver 9-(5-benciloxipirimidin-2-il)-2,9-diazaespiro[5.5]undecan-1-ona (183 mg, 0,51 mmol) en THF (8 ml) y enfriar la solución a 0 °C. Añadir hidruro de sodio (41 mg, 1,018 mmol, 60 % en masa) en una sola porción. Agitar la solución a 0° durante 15 min. Añadir yodometano (0,064 ml, 1,02 mmol) a 0°, calentar la mezcla a temperatura ambiente y agitar durante 30 min. Enfriar la mezcla a 0°, añadir hidruro de sodio adicional (20 mg, 0,51 mmol) y agitar durante 15 min. Añadir yodometano (0,032 ml, 0,51 mmol), calentar la mezcla a temperatura ambiente y agitar durante 30 min. Añadir NH4Cl (ac) saturado para interrumpir la reacción y diluir con EtOAc. Separar la fase orgánica y extraer la fase acuosa con EtOAc (2x). Combinar los extractos orgánicos, secar sobre Na2SO4, filtrar, concentrar el filtrado para proporcionar un residuo. Someter el residuo a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 75 % en hexanos para proporcionar el compuesto del título (158 mg, 83 %). CLEM (m/z): 367,2 [M+H]+
Preparación 23
8-(5-Hidroxipirimidin-2-il)-2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona
Figure imgf000016_0002
Añadir paladio sobre carbono (50 % en agua, 10 % en peso, 42 mg) a una solución de 8-(5-benciloxipirimidin-2-il)-2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona (0,42 g, 1,1 mmol) en MeOH (40 ml). Agitar la mezcla a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas y después a 40 °C durante 6 horas. Filtrar la mezcla a través de un lecho de tierra de diatomeas. Concentrar el filtrado al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,34 g, 97 %) en forma de un sólido de color amarillo claro, que puede usarse sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,05 (s, 2H), 4,54-4,44 (m, 2H), 3,37 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,15-3,05 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,07 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,96­ 1,88 (m, 2H), 1,45-1,40 (m, 2H), EN/EM (m/z) 262,9 (M+H).
Preparación alternativa 23
8-(5-Hidroxipirimidin-2-il)-2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona Transferir una suspensión de 8-(5-benciloxipirimidin-2-il)-2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona (18,190 g, 49,04 mmol) en EtOAc (100 ml) y MeOH (100 ml) a un reactor de alta presión, al que se añade una suspensión de paladio al 5 % sobre carbón activado (1,84 g, 0,865 mmol) en MeOH (40 ml). Hidrogenar la mezcla a 310 kPa de hidrógeno durante 4 horas en un agitador Parr™. Diluir la mezcla con MeOH y filtrar la mezcla a través de tierra de diatomeas. Concentrar el filtrado a sequedad para proporcionar el compuesto del título (12,9 g, 46,7 mmol, 95,3 %) en forma de un sólido de color amarillo que se usa sin purificación adicional. EN/EM (m/z) 263,3 (M+H).
Preparación 24
2-Ciclopropil-8-(5-hidroxipirimidin-2-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona
Figure imgf000016_0003
Disolver 8-(5-benciloxipirimidin-2-il)-2-ciclopropil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona (39 mg, 0,10 mmol) en EtOAc (2,0 ml). Suspender paladio sobre carbón activado (10 mg, 0,005 mmol, 5 % en masa) en MeOH (1,0 ml) y transferirlo a la solución anterior. Añadir 1,4-ciclohexadieno (0,096 ml, 1,01 mmol) y agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Diluir la mezcla con EtOAc y filtrar a través de tierra de diatomeas. Concentrar el filtrado para proporcionar el compuesto del título (29 mg, 98 %) en forma de un sólido de color blanco, que se usa directamente sin purificación adicional. CLEM (m/z): 289,1 [M+H]+
Preparación 25
2-(Ciclopropilmetil)-8-(5-hidroxipirimidin-2-il)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona
Figure imgf000017_0001
Agitar juntos 8-(5-benciloxipirimidin-2-il)-2-(ciclopropilmetil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona (40 mg, 0,097 mmol) y paladio sobre carbono (20 mg, 5 % en masa) en MeOH (10 ml) en una atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 16 horas. Filtrar la mezcla a través de tierra de diatomeas y concentrar el filtrado a presión reducida para proporcionar el producto en bruto, que se somete a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 80 % y hexanos al 20 % para proporcionar el compuesto del título (17 mg, 55 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (m/z): 303,3 [M+H]+
Preparación 26
9-(5-Hidroxipirimidin-2-il)-2,9-diazaespiro[5.5]undecan-1-ona
Figure imgf000017_0002
Suspender paladio sobre carbón activado (50 mg, 0,023 mmol) en MeOH (15 ml) y añadir a 9-(5-benciloxipirimidin-2-il)-2,9-diazaespiro[5.5]undecan-1-ona (97 mg, 0,27 mmol). Equipar con un globo de hidrógeno, evacuar con hidrógeno 3 veces y agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 4 horas. Diluir la mezcla con MeOH y filtrar la solución a través de tierra de diatomeas. Concentrar el filtrado para proporcionar el compuesto del título (72 mg, 99 %) en forma de un sólido de color blanco, que se usa directamente sin purificación adicional. CLEM (m/z): 263,1 [M+H]+ Preparar los siguientes compuestos esencialmente de acuerdo con el método de la Preparación 26 y agitar la mezcla durante 1-5 horas.
Figure imgf000017_0003
Figure imgf000018_0001
N-[(E)-3-Fluoro-2-[[2-(2-met¡l-1-oxo-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]ox¡met¡l]al¡l]carbamato de ferc-but¡lo
Figure imgf000018_0002
Combinar 8-(5-h¡drox¡p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-2-met¡l-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decan-1-ona (0,14 g, 0,49 mmol), N-[(E)-2-(bromomet¡l)-3-fluoro-al¡l]carbamato de ferc-but¡lo (0,11 g, 0,4l mmol) y carbonato de potas¡o (0,17 g, 1,2 mmol) en DMF anh¡dra (5,0 ml). Calentar la mezcla resultante a 50 °C y ag¡tar durante 1,5 horas. D¡lu¡r la mezcla con agua (30 ml) y extraer con EtOAc (2 x 15 ml). Comb¡nar los extractos orgán¡cos; lavar con salmuera (2 x 20 ml); secar sobre Na2SO4 anh¡dro; f¡ltrar; y concentrar el f¡ltrado al vacío para proporc¡onar un res¡duo. Someter el res¡duo a cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce eluyendo con MeOH al 0-0,5 % en DCM para proporc¡onar el compuesto del título (0,16 g, 82 %) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,09 (s, 2H), 6,70 (d, J = 82,0 Hz, 2H), 4,78 (s a, 1H), 4,60-4,45 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,41-3,28 (m, 2H), 3,25-3,18 (m, 2H), 2,94­ 2,76 (m, 3H), 2,12-2,01 (m, 2H), 2,00-1,85 (m, 2H), 1,50-1,38 (m, 12H).
Preparac¡ón alternat¡va 30
N-[(E)-3-Fluoro-2-[[2-(2-met¡l-1-oxo-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decan-8-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]ox¡met¡l]al¡l]carbamato de ferc-but¡lo
Comb¡nar 8-(5-h¡drox¡p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-2-met¡l-2,8-d¡azaesp¡ro[4.5]decan-1-ona (12,9 g, 46,7 mmol), N-[(E)-2-(bromomet¡l)-3-fluoro-al¡l]carbamato de ferc-but¡lo (13,2 g, 49,1 mmol) y carbonato de potas¡o (19,4 g, 140 mmol) con DMF (73 ml). Ag¡tar la mezcla resultante a temperatura amb¡ente durante 5 horas. D¡lu¡r la mezcla con EtOAc y f¡ltrar a través de t¡erra de d¡atomeas. Concentrar el f¡ltrado para proporc¡onar un res¡duo. Someter el res¡duo a cromatografía ultrarráp¡da en gel de síl¡ce eluyendo con MeOH al 3% en DCM para proporc¡onar el compuesto del título (18,6 g, 40,6 mmol, 86,8 %) en forma de un ace¡te de color amar¡llo. EN/EM (m/z) 450,3 (M+H).
Preparar los s¡gu¡entes compuestos esenc¡almente de acuerdo con el método de la Preparac¡ón Alternativa 30 y ag¡te la reacc¡ón de 3 horas a 64 horas.
Figure imgf000018_0003
continuación
Figure imgf000019_0002
Preparación 37
-[5-[(E)-2-[(ferc-Butoxicarbonilamino)metil]-3-fluoro-aliloxi]-2-piridil]-2-oxo-piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000019_0001
Añadir N-[(E)-2-(bromometil)-3-fluoro-alil]carbamato de ferc-butilo (0,12 g, 1,1 equiv, 0,450 mmol) y carbonato de potasio (0,17 g, 3 equiv, 1,23 mmol) a una solución de 4-(5-hidroxi-2-piridil)-2-oxo-piperazina-1-carboxilato de fercbutilo (120 mg, 0,409 mmol) en DMF (3 ml, 39 mmol). Agitar la mezcla a 70 °C durante 2 horas para proporcionar una suspensión de color amarillo. Añadir agua (20 ml) a la mezcla y extraer la mezcla con EtOAc (3 x 20 ml). Combinar los extractos y lavar los extractos orgánicos combinados con salmuera (2 x 20 ml). Concentrar los extractos orgánicos para proporcionar el compuesto del título (180 mg) en forma de un aceite de color amarillo, que se usa directamente sin purificación adicional. CLEM (IEN): m/s 381,2 [M+H]+.
Preparación 39
N-[(E)-2-[[2-(4-Carbamoil-1-piperidil)pirimidin-5-il]oximetil]-3-fluoro-alil]carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000020_0001
Seguir el procedimiento esencialmente de acuerdo con el método de la Preparación 38, pero usar 2 equiv de carbonato de potasio. EN/EM (m/z) [M+H]+ 410,2
Preparación 40
N-[(E)-3-Fluoro-2-[[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-il)pirimidin-5-il]oximetil]alil]carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000020_0002
Calentar una mezcla de N-[(E)-2-[(2-cloropirimidin-5-il)oximetil]-3-fluoro-alil]carbamato de ferc-butilo (114 mg, 0,36 mmol), imidazolidinona de metilo (115 mg, 1,151 mmol), yoduro cuproso (40,1 mg, 0,211 mmol), trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (40 jl), carbonato de cesio (351 mg, 1,077 mmol) y 1,4-dioxano (10 ml) a 160 °C en condiciones de microondas durante 3 h en atmósfera de N2. Filtrar la mezcla de reacción y concentrar al vacío. Someter el residuo a una HPLC-prep con las siguientes condiciones: Columna de CL: SunFire C1830 x 100 mm 5 jm ; A: H2O (FA al 0,1 %); B: ACN (FA al 0,1 %), gradiente de ACN al 24-39 % en 11 min, parar a los 17 min; temperatura de la columna temperatura ambiente; caudal 30 ml/min.; t(R) = 10,0 minutos (UV). Obtener el producto del título en forma de un sólido de color blanco. (137 mg, 27 %). CLEM (IEN): m/s 382,2 [M+H]+.
Preparación 41
N-[(E)-3-Fluoro-2-[[2-(3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)pirimidin-5-il]oximetil]alil]carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000020_0003
Agitar una mezcla de N-[(E)-2-[(2-cloropirimidin-5-il)oximetil]-3-fluoro-alil]carbamato de ferc-butilo (65 mg, 0,20 mmol), 2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona (67 mg, 0,41 mmol), D I P e A (0,11 ml, 0,63 mmol) y 1,4-dioxano (5,0 ml) a 120 °C con irradiación de microondas durante 12 horas. Evaporar el disolvente a presión reducida para proporcionar el producto en bruto, que se somete a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH del 0-5 % en DCM para proporcionar el compuesto del título (61 mg, 68,46 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (IEN): m/s 436,3 [M+H].
Preparar los siguientes compuestos esencialmente de acuerdo con el método de la Preparación 41, calentar a 110­ 120 °C de 3-12 horas.
Figure imgf000021_0001
continuación
Figure imgf000022_0001
Purificación de la Preparación 43
N-[(E)-3-Fluoro-2-[[2-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)-1-piperidil]pirimidin-5-il]oximetil]alil]carbamato de ferc-butilo Someter el material en bruto a HPLC-prep con las siguientes condiciones: Columna: SunFire C1830 x 100 mm 5 pm; A: H2O (FA al 0,1 %); B: ACN (FA al 0,1 %), gradiente: ACN al 33-48 % en 11 min, parar a los 18 min; temperatura de la columna: temperatura ambiente; caudal: 30 ml/min; t (R) = 8,7 minutos (UV) para proporcionar el compuesto del título (16 mg, 21 %) en forma de un sólido de color blanco.
Purificación de la Preparación 45
N-[(E)-2-[[2-[(3S)-3-(Ciclopropilcarbamoil)-1-piperidil]pirimidin-5-il]oximetil]-3-fluoro-alil]carbamato de ferc-butilo Someter el material en bruto a HPLC prep con las siguientes condiciones: Columna: XBridge® C1830 x 150 mm 5 pm; A: H2O NH4HCO3 10 mM; B: ACN, gradiente: ACN al 35-40 % en 11 min, parar a los 17 min; temperatura de la columna: temperatura ambiente; caudal: 35 ml/min; t (R) = 9,8 minutos (UV), para proporcionar el compuesto del título (120 mg, 53 %).
Purificación de la Preparación 47
N-[(E)-2-[[2-(3,3-Dimetil-5-oxo-piperazin-1-il)pirimidin-5-il]oximetil]-3-fluoro-alil]carbamato de ferc-butilo Someter el material en bruto a HPLC-prep con las siguientes condiciones: Columna: SunFire C1830 x 100 mm 5 pm; A: H2O (FA al 0,1 %); B: ACN (FA al 0,1 %), gradiente: ACN al 29-44 % en 11 min, parar a los 17 min; temperatura de la columna: temperatura ambiente; caudal: 30 ml/min; t(R) = 10,1 minutos (UV) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (15 mg, 6 %).
Preparación 51
N-[(E)-2-[[2-(4,4-Dimetil-2-oxo-imidazolidin-1-il)pirimidin-5-il]oximetil]-3-fluoro-alil]carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000023_0001
Disolver N-[(E)-2-[[2-[(2-amino-2-metil-propil)amino]pirimidin-5-il]oximetil]-3-fluoro-alil]carbamato de ferc-butilo (151 mg, 0,41 mmol) en THF (10 ml) y añadir 1,1'-carbonildiimidazol (122 mg, 0,73 mmol) en una sola porción. Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y después calentar la mezcla a 60 °C durante 5 horas. Concentrar la mezcla de reacción al vacío y usar la mezcla en bruto sin purificación adicional.
Preparación 52
N-[(E)-3-Fluoro-2-[[2-[4-(1-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il)oxi-1-piperidil]pirimidin-5-il]oximetil]alil]carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000023_0002
Agitar una mezcla de 1-metil-3-(4-piperidiloxi)pirrolidin-2-ona (85 mg, 0,386 mmol), N-[(E)-2-[(2-cloropirimidin-5-il)oximetil]-3-fluoro-alil]carbamato de ferc-butilo (0,123 g, 0,386 mmol) y DIPEA (0,102 g, 0,772 mmol, 0,135 ml) en NMP (2,0 ml) a 100 °C durante 16 horas. Diluir la mezcla de reacción con agua (30 ml) y extraer la mezcla con EtOAc (3 x 15 ml). Lavar los extractos orgánicos combinados con salmuera (3 x 30 ml), secar sobre Na2SO4 anhidro, filtrar y concentrar el filtrado al vacío. Someter el residuo a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con MeOH al 0-0,5 % en DCM para proporcionar el compuesto del título (85 mg, 41 %) en forma de una goma incolora. CLEM (m/z): 480,2 [M+H]+, RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,08 (s, 2H), 6,70 (d, J = 81,6 Hz, 1H), 4,77 (s a, 1H), 4,39 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 4,38-4,25 (m, 2H), 4,20-4,14 (m, 1H), 4,13-4,05 (m, 1H), 4,04-3,94 (m, 2H), 3,45-3,36 (m, 1H), 3,35-3,20 (m, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,42-2,28 (m, 1H), 2,06-1,94 (m, 3H), 1,62-1,50 (m, 2H), 1,43 (s, 9H)
Preparación 53
Ácido 1-[5-[(E)-2-[(ferc-butoxicarbonilamino)metil]-3-fluoro-aliloxi]pirimidin-2-il]piperidina-4-carboxílico
Figure imgf000023_0003
Añadir hidróxido de litio (300 mg, 12,5 mmol) a una solución agitada de 1-[5-[(E)-2-[(ferc-butoxicarbonilamino)metil]-3-fluoro-aliloxi]pirimidin-2-il]piperidina-4-carboxilato de metilo (260 mg, 0,55 mmol) en una mezcla de THF (8,0 ml) y agua (4,0 ml). Agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Filtrar para retirar el sólido y concentrar el filtrado para proporcionar el producto del título en bruto, que puede usarse directamente sin purificación adicional. CLEM (IEN): m/s 411,3 [M+H].
Preparación 54
Ácido 1-[5-[(E)-2-[(ferc-butoxicarbonilamino)metil]-3-fluoro-aliloxi]pirimidin-2-il]-4-metil-piperidina-4-carboxílico
Figure imgf000024_0001
Añadir hidróxido de litio (19 mg, 0,79 mmol) a una solución agitada de 1-[5-[(E)-2-[(ferc-butoxicarbonilamino)metil]-3-fluoro-aliloxi]pirimidin-2-il]-4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo (35 mg, 0,077 mmol) en una mezcla de THF (4,0 ml) y agua (2,0 ml). Agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, calentar la mezcla a 100 °C con irradiación de microondas durante 2 horas. Añadir HCl al 10 % para ajustar el pH a aproximadamente 3 y evaporar la mezcla a sequedad a presión reducida para proporcionar el producto en bruto del título en forma de un sólido de color blanco, que se usa directamente sin purificación adicional. CLEM (IEN): m/s 425,3 [M+H].
Preparación 55
N-[(E)-2-[[2-[4-(Dimetilcarbamoil)-1-piperidil]pirimidin-5-il]oximetil]-3-fluoro-alil]carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000024_0002
Anadir dimetilamina en THF (0,10 ml, 0,20 mmol, 2 mol/l) a una solución agitada de ácido 1-[5-[(E)-2-[(fercbutoxicarbonilamino)metil]-3-fluoro-aliloxi]pirimidin-2-il]piperidina-4-carboxílico (60 mg, 0,14 mmol) en DMF (4,0 ml), seguido de la adición de HATU (0,10 g, 0,26 mmol) y DIPEA(0,05 ml, 0,3 mmol). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Retirar el disolvente a presión reducida para proporcionar el producto en bruto, que se purifica por HPLC-prep usando las siguientes condiciones: Columna: SunFire C1830 x 100 mm 5 pm; A: H2O (FA al 0,1 %); B: ACN (fA al 0,1 %), gradiente: ACN al 31-46 % en 11 min, parar a los 18 min; temperatura de la columna: temperatura ambiente; caudal: 30 ml/min; t(R) = 9,2 minutos (UV). Aislar el producto del título (23 mg, 37 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (IEN): m/s 438,4 [M+H].
Preparación 56
N-[(E)-3-Fluoro-2-[[2-[4-[(3S)-3-hidroxipirrolidina-1-carbonil]-1-piperidil]pirimidin-5-il]oximetil]alil]carbamato de fercbutilo
Figure imgf000024_0003
Seguir el procedimiento esencialmente de acuerdo con el método de la Preparación 55 usando la amina apropiada, pirrolidin-3-ol.
Ejemplo 1
Diclorhidrato de 8-[5-[(£)-2-(aminometil)-3-fluoro-aliloxi]pirimidin-2-il]-2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona
Figure imgf000025_0001
Disolver W-[(E)-3-fluoro-2-[[2-(2-metil-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)pirimidin-5-il]oximetil]alil]carbamato de terc-butilo (0,16 g, 0,34 mmol) en HCl 3 M en MeOH (5,0 ml). Agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrar la mezcla al vacío para proporcionar un residuo. Disolver el residuo en agua (5 ml); liofilizar la mezcla para proporcionar el compuesto del título (0,13 g, 86 %) en forma de una goma de color amarillo claro. EN/EM (m/z) 350,2 (M+H).
Ejemplo 2
8-[5-[(E)-2-(Aminometil)-3-fluoro-aliloxi]pirimidin-2-il]-2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona
Figure imgf000025_0002
Añadir una solución acuosa saturada de carbonato de potasio (100 ml) y 2-metil-THF (200 ml) a diclorhidrato de 8-[5-[(E)-2-(aminometil)-3-fluoro-aliloxi]pirimidin-2-il]-2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ona (9,17 g, 21,2 mmol). Separar la capa acuosa de la capa orgánica. Lavar la capa acuosa con 2-metil-THF (200 ml) y añadir los extractos orgánicos a la capa orgánica. Secar la capa orgánica sobre NaSO4; filtrar; y concentrar el filtrado al vacío para proporcionar el compuesto del título (85 % en masa), 7,47 g, 18,2 mmol, 85,9 %). EN/EM (m/z) 350,2 (M+H).
Ejemplo 3
4-[5-[(E)-2-(Aminometil)-3-fluoro-aliloxi]-2-piridil]piperazin-2-ona
Figure imgf000025_0003
Añadir HCl (3 ml, 4 M en 1,4-dioxano) a una solución de 4-[5-[(E)-2-[(terc-butoxicarbonilamino)metil]-3-fluoro-aliloxi]-2-piridil]-2-oxo-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (180 mg, 0,364 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml). Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Retirar el disolvente a presión reducida para proporcionar el producto en bruto en forma de un sólido de color amarillo. Someter el material a HPLC-prep usando las siguientes condiciones: Columna: Kromasil C18250*50 mm*10 pm, B al 1-30 % con A: agua/NH4OH al 0,05 %, B: ACN, caudal: 25 ml/min para proporcionar el compuesto del título (20,2 mg, 19 %). CLEM (IEN): m/s 280,9 [M+H]+, RMN 1H (400 MHz, d4-MeOH 7,95 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 9,2, 3,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 84 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,71 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,62-3,55 (m, 2H), 3,44 (t, J = 4,0 Hz, 2H).
Ejemplo 4
Diclorhidrato de 3-[[1-[5-[(E)-2-(aminometil)-3-fluoro-aliloxi]pirimidin-2-il]-4-piperidil]oxi]-1-metil-pirrolidin-2-ona
Figure imgf000026_0001
Agitar una mezcla de N-[(E)-3-fluoro-2-[[2-[4-(1-metil-2-oxo-pirrolidin-3-il)oxi-1-piperidil]pirimidin-5-il]oximetil]alil]carbamato de ferc-butilo (85 mg, 0,160 mmol) en HCl en MeOH (4,0 ml, 4 M a temperatura ambiente durante 1 hora y después concentrar la mezcla de reacción al vacío. Someter el residuo a HPLC-prep usando las siguientes condiciones: Columna: YMC-Actus Triart C18 150*30 mm*5 |jm, B al 0-30 % con A: agua/Hcl al 0,05 %, B: ACN, caudal: 25 ml/min para proporcionar el compuesto del título (45 mg, 61 %) en forma de una goma de color amarillo. CLEM (m/z): 380,3 [M+H]+, RMN 1H (400 MHz, d4-MeOH) 86,86 (s, 2H), 5,68 (d, J = 80,4 Hz, 1H), 3,13 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,55-2,41 (m, 3H), 2,29-2,14 (m, 4H), 1,88-1,76 (m, 2H), 1,29 (s, 3H), 0,95-0,81 (m, 1H), 0,52-0,15 (m, 5H)
Ejemplo 5
Clorhidrato de 1-[5-[(E)-2-(aminometil)-3-fluoro-aliloxi]pirimidin-2-il]-3-metil-imidazolidin-2-ona
Figure imgf000026_0002
Disolver N-[(E)-3-fluoro-2-[[2-(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-il)pirimidin-5-il]oximetil]alil]carbamato de ferc-butilo (35,1 mg, 0,0920 mmol) en HCl (10 ml, 1 M en EtOAc) y agitar la solución resultante durante la noche. Concentrar la suspensión al vacío, disolver en agua y liofilizar la solución para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. (24 mg, 63 %). CLEM (IEN): m/s 282,2 [M+H]+.
Preparar los siguientes compuestos de forma esencialmente análoga al método del Ejemplo 5 usando la alilmetilamina adecuadamente protegida con BOC.
Figure imgf000026_0003
Ejemplo 8
Clorhidrato de 1-[5-[(E)-2-(aminometil)-3-fluoro-aliloxi]pirimidin-2-il]piperidina-4-carboxamida
Figure imgf000027_0001
Agitar una mezcla de N-[(E)-2-[[2-(4-carbamoil-1-piperidil)pirimidin-5-il]oximetil]-3-fluoro-alil]carbamato de ferc-butilo (80,0 mg, 0,195 mmol) en HCl (8 ml, 4 M en MeOH) a 10 °C durante 2 h. Concentrar la mezcla de reacción a presión reducida. Purificar el residuo por HPLC-prep eluyendo con HCl al 0,05 % para proporcionar el compuesto del título (43,0 mg, 62 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM (IEN): m/s 309,9 [M+H], RMN 1H (400 MHz, d4-MeOH) 8 8,49 (s, 2H), 7,28 (d, J = 80,4 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 4,60-4,47 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,41-3,33 (m, 2H), 2,78-2,60 (m, 1H), 2,08-1,95 (m, 2H), 1,87-1,72 (m, 2H).
Ejemplo 9
Diclorhidrato de 8-[5-[(E)-2-(aminometil)-3-fluoro-aliloxi]pirimidin-2-il]-2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona
Figure imgf000027_0002
Agitar una mezcla de N-[(E)-3-fluoro-2-[[2-(3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)pirimidin-5-il]oximetil]alil]carbamato de ferc-butilo (61 mg, 0,1401 mmol, 100 % en masa) y HCl en MeOH (4,0 ml, 0,39 mol/l) a 60 °C con irradiación de microondas durante 2 h. Evaporar el disolvente a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (60 mg, 99 %). CLEM (IEN): m/s 336,3 [M+H].
Preparar los siguientes compuestos de forma esencialmente análoga al método del Ejemplo 9, calentar la reacción a una temperatura de aproximadamente 60-80 °C durante 5 min-2 horas.
Figure imgf000027_0003
continuación
Figure imgf000028_0001
continuación
Figure imgf000029_0001
Purificación del Ejemplo 12
7-[5-[(E)-2-(aminometil)-3-fluoro-aliloxi]pirimidin-2-il]-2,7-diazaespiro[4.5]decan-3-ona
Someter el material en bruto a HPLC-prep con las siguientes condiciones: Columna de CL: XBridge® C1830 x 150 mm 5 |jm; A: H2O NH4HCO3 10 mM; B: ACN, gradiente: ACN al 0-5 % en 0-2 min, ACN al 10-20 % en 2-12 min, parar a los 18 min; temperatura de la columna: temperatura ambiente; caudal: 35 ml/min.; t (R) = 10,7 min. (UV) para proporcionar el producto del título (8,5 mg, 36 %) en forma de un sólido de color blanco.
Purificación del Ejemplo 20
9-[5-[(E)-2-(Aminometil)-3-fluoro-aliloxi]pirimidin-2-il]-2-metil-2,9-diazaespiro[5.5]undecan-1-ona
Disolver el material en bruto en agua y hacer básico con NaHCO3. Someter el material resultante a HPLC-prep con las siguientes condiciones: Columna de CL: XBridge C18 30 x 100 mm 5 jm ; A: H2O (NH4HCO3 10 mM); B: ACN, gradiente: B al 10-25 % en 9 min, parar a los 14 min; temperatura de la columna: temperatura ambiente; caudal: 35 ml/min; t (R) = 8,7 min (UV) para proporcionar el compuesto del título (21 mg, 52 %) en forma de un aceite de color amarillo claro.
Ejemplo 22
Ácido 1-[5-[(E)-2-(aminometil)-3-fluoro-aliloxi]pirimidin-2-il]-N,N,4-trimetil-piperidina-4-carboxamida difórmico
Figure imgf000030_0001
Anadir dimetilamina en THF (0,20 ml, 0,40 mmol, 2 mol/l) a una solución agitada de ácido 1-[5-[(E)-2-[(tercbutoxicarbonilamino)metil]-3-fluoro-aliloxi]pirimidin-2-il]-4-metil-piperidina-4-carboxílico (32 mg, 0,075 mmol) en DMF (2,0 ml), seguido de la adición de HAt U (60 mg, 0,16 mmol) y DIPEA(0,065 ml, 0,37 mmol). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Concentrar la mezcla a presión reducida para proporcionar el producto en bruto. Someter el material en bruto a HPLC-prep usando las siguientes condiciones: Columna de CL: SunFire C1830 x 100 mm 5 jm ; A: H2O (FA al 0,1 %); B: ACN (FA al 0,1 %), gradiente: ACN al 5-5 % en 0-3 min, ACN al 5-10 % en 3-13 min, parar a los 19 min; temperatura de la columna: temperatura ambiente; caudal: 30 ml/min.; t(R) = 8,5 minutos (UV) para proporcionar el compuesto del título (15 mg, 43 %) en forma de un sólido de color blanco. c Le M (IEN): m/s 352,2 [M+H].
Ensayos biológicos
Actividad in vitro de SSAO/VAP-1
Se mide la actividad amina oxidasa de las isoformas recombinantes hSSAO, hMAOa y hMAOb usando el kit de ensayo MAO-Glo™ de Promega (V1402). Los compuestos de ensayo (con DMSO como vehículo, 0,5 % v/v para SSAO) y la enzima se incuban durante 10 minutos a temperatura ambiente antes de añadir el sustrato luminógeno. La concentración de sustrato es de 10 jM para SSAO recombinante humana. Los ensayos se realizan en un tampón de pH 7,4 (HEPES 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCh 2 mM, MgCh 1,4 mM, Tween-20 al 0,001 %) en una placa de pocillos. La oxidación del sustrato se realiza durante 2 horas antes de la adición del reactivo de detección de acuerdo con el protocolo del fabricante. El valor de CI50 de los compuestos sometidos a ensayo se calcula ajustando la curva dosis-respuesta usando una rutina de regresión no lineal de 4 parámetros. Los compuestos de los Ejemplos presentan valores de CI50 de inhibición de hSSAO de menos de 100 nM. El valor de CI50 para el compuesto del Ejemplo 1 es de 19,36 ± 5,68, n=5 (los datos se presentan como media ± desviación típica).
Los compuestos de los Ejemplos sometidos a ensayo presentaron una CI50 de hMAOa y hMAOb superior a 15 jM y 180 jM , respectivamente, lo que indica que los compuestos de los Ejemplos son selectivos para hSSAO sobre hMAOa o hMAOb.
Acoplamiento de diana de SSAO
La actividad de SSAO en plasma y tejidos hepáticos de ratas se mide usando el kit de ensayo MAO-Glo™ de Promega (V1402). La actividad residual de SSAO en las ratas después del tratamiento con el compuesto se estima midiendo la actividad amina oxidasa total en lisados de plasma o hígado que son insensibles a la presencia del inhibidor de MAO Clogilina y Pargilina. Se administra a las ratas el compuesto del Ejemplo 1 a las dosis de 15, 3, 0,6, 0,12, 0,025, 0,005 mg/kg. El grupo de control se administra con el mismo volumen (2 ml/kg) del vehículo de dosificación (hidroxietilcelulosa al 1 % p/v, Tween 80 al 0,25 %). El plasma y el hígado a las 2 o 24 horas después del tratamiento con el compuesto se recogen y se almacenan a -78 °C hasta su análisis. Se preparan lisados de tejido por homogeneización en un tampón de lisis (HEPES 20 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, Triton X-100 al 1 % y 1x comprimido de inhibidor de proteasa Roche Complete). Las partículas de tejido se retiran por centrifugación a 12.000 rpm a 4 °C durante 30 min. Se incuban 40 pl de lisados de plasma o hígado con Clogilina (10 pM) y Pargilina (10 pM) durante 20 min a temperatura ambiente antes de la adición del sustrato luminógeno (50 pM) durante 60 min. El producto generado se cuantifica de acuerdo con el procedimiento del fabricante. La fracción de actividad que es insensible a la presencia de los inhibidores de MAO se usa como sustituto de la actividad residual de SSAO. El compuesto del Ejemplo 1 se evalúa en el protocolo esencialmente como se ha descrito anteriormente administrado a diversas dosis. Los resultados se enumeran en la tabla a continuación.
A l mi n l i n A r l E m l 1
Figure imgf000031_0001
Los resultados indican que el compuesto del Ejemplo 1 inhibe de forma dependiente de la dosis la actividad de SSAO tanto en el plasma como en el tejido hepático de ratas.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula a continuación:
Figure imgf000032_0001
donde R1 se selecciona de:
Figure imgf000032_0004
R2 se selecciona de: H, -C(O)NH2, -C(O)NH(CHa), -C(O)N(CHa)2,
Figure imgf000032_0002
y
R3 es H o CH3,
R4 es H o
Figure imgf000032_0003
R5 se selecciona de: H, -alquilo C1 -4 , -cicloalquilo C3-4, -cicloalquilo CH2-C3-4; y
n es 1 o 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
Figure imgf000033_0001
donde R1 se selecciona de:
Figure imgf000033_0004
R2 se selecciona de: H, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2,
Figure imgf000033_0002
R3 es H o -CH3;
R4 es H o
Figure imgf000033_0003
R5 se selecciona de: H, -alquilo C1-4, -cicloalquilo C3-4 y -cicloalquilo CH2-C3-4; y
n es 1 o 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 en donde R1 se selecciona de:
Figure imgf000034_0005
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 es
Figure imgf000034_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R5 se selecciona de: H, -CH3
Figure imgf000034_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde R1 es
Figure imgf000034_0003
y R2 se selecciona de: H, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2,
Figure imgf000034_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R3 es H.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R4 es
Figure imgf000035_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
Figure imgf000035_0002
10. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, que es:
Figure imgf000035_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 que se proporciona como una sal de adición de mono o diclorhidrato.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un vehículo, un diluyente o un excipiente farmacéuticamente aceptables.
14. Una composición de acuerdo con la reivindicación 13, para su uso en un método de tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en terapia.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en el tratamiento de una esteatohepatitis no alcohólica.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018027892A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 Eli Lilly And Company Amino pyrimidine ssao inhibitors
WO2018148856A1 (en) 2017-02-14 2018-08-23 Eli Lilly And Company Diazaspirodecanyl-pyrimidine compounds useful as ssao inhibitors
CN109251166B (zh) * 2017-07-13 2021-11-05 广东东阳光药业有限公司 抑制ssao/vap-1的胺类化合物及其在医药上的应用
CN109810041B (zh) 2017-11-21 2023-08-15 药捷安康(南京)科技股份有限公司 卤代烯丙基胺类ssao/vap-1抑制剂及其应用
CN109988106B (zh) * 2017-12-29 2023-03-31 广东东阳光药业有限公司 抑制ssao/vap-1的胺类化合物及其在医药上的应用
WO2020006177A1 (en) * 2018-06-29 2020-01-02 Blade Therapeutics, Inc. Vascular adhesion protein-1 (vap-1) modulators and therapeutic uses thereof
CN110938059A (zh) * 2018-09-25 2020-03-31 上海轶诺药业有限公司 胺基脲敏感性胺氧化酶抑制剂制备及其应用
WO2020063854A1 (zh) * 2018-09-27 2020-04-02 南京明德新药研发有限公司 作为vap-1抑制剂的喹啉类衍生物
US12213970B2 (en) 2018-10-29 2025-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinyl sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
DK3873600T5 (da) 2018-10-29 2024-03-18 Boehringer Ingelheim Int Pyridinylsulfonamidderivater, farmaceutiske sammensætninger og anvendelser deraf
BR112021013429A2 (pt) 2019-01-11 2021-10-19 Nanjing Transthera Biosciences Co., Ltd. Composto, composição farmacêutica, e, uso do composto
CN111471037B (zh) * 2019-01-23 2023-02-10 药捷安康(南京)科技股份有限公司 烯丙基胺类化合物及其应用
MX2022005199A (es) 2019-10-29 2022-08-04 Eccogene Shanghai Co Ltd Inhibidores de ssao y uso de los mismos.
CN113149957A (zh) * 2020-01-23 2021-07-23 轶诺(浙江)药业有限公司 胺基脲敏感性胺氧化酶抑制剂制备及其应用
JP2023539639A (ja) * 2020-08-25 2023-09-15 イーライ リリー アンド カンパニー Ｓｓａｏ阻害剤の多形

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008123469A1 (ja) 2007-03-30 2008-10-16 Japan Tobacco Inc. ６員環アミド化合物およびその用途
CA2693290A1 (en) 2007-07-20 2009-01-29 Merck Frosst Canada Ltd. Bicyclic heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
JP2011504485A (ja) 2007-11-21 2011-02-10 ファーマクシス リミテッド Ｓｓａｏ／ｖａｐ−１のハロアリルアミン阻害剤およびその用途
JP5640983B2 (ja) * 2009-09-16 2014-12-17 アステラス製薬株式会社 グリシン化合物
JP2011136942A (ja) 2009-12-28 2011-07-14 Kowa Co 新規な置換ピリミジン誘導体およびこれを含有する医薬
SG193307A1 (en) * 2011-03-15 2013-10-30 Astellas Pharma Inc Guanidine compound
EP3438087A1 (en) 2012-05-02 2019-02-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted 3-haloallylamine inhibitors of ssao and uses thereof
BR112015010649A2 (pt) 2012-11-16 2017-07-11 Bristol Myers Squibb Co moduladores de gpr40 à base de pirrolidina
US8962641B2 (en) * 2013-04-17 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidine-substituted pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2014184104A1 (en) 2013-05-17 2014-11-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
GB201416444D0 (en) * 2014-09-17 2014-10-29 Proximagen Ltd New compounds
WO2018027892A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 Eli Lilly And Company Amino pyrimidine ssao inhibitors
WO2018148856A1 (en) 2017-02-14 2018-08-23 Eli Lilly And Company Diazaspirodecanyl-pyrimidine compounds useful as ssao inhibitors

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