ES2897946T3 - Método para preparar un derivado de benzamida, intermedio novedoso utilizado en la preparación de la benzamida y método para preparar un intermedio novedoso - Google Patents
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Abstract
Un método para preparar un compuesto representado por la fórmula 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al reaccionar un compuesto representado por la fórmula 1 con un compuesto representado por la fórmula 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. **(Ver fórmula)**
Description
DESCRIPCIÓN
Método para preparar un derivado de benzamida, intermedio novedoso utilizado en la preparación de la benzamida y método para preparar un intermedio novedoso
Antecedentes
Campo de la invención
La presente divulgación se refiere a un método para preparar N-[[1-{3-(1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida, que es un derivado de benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; a un intermedio capaz de ser utilizado en la preparación de los compuestos; y a un método para preparar el intermedio.
Antecedentes de la invención
La serotonina (5-HT) es un neurotransmisor que está ampliamente distribuido por todo el cuerpo. Hasta la fecha se conocen 7 subtipos de receptores de serotonina, y ha habido un gran interés en identificar el receptor 5-HT4, que es uno de los 7 subtipos, y en determinar las acciones farmacológicas del receptor 5-HT4. En general, el agonista del receptor 5-HT4 resulta útil en el tratamiento de diversas enfermedades, como la enfermedad por reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de la motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable (IBS, por sus siglas en inglés), estreñimiento, indigestión, esofagitis, la enfermedad gastroesofágica, cinetosis, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migraña, enfermedad neurológica, dolor, trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardíaca, arritmia cardíaca, diabetes y síndrome de apnea. (Tips, 1992, 13, 141; Ford A. P.D.W. et al., Med. Res. Rev., 1993, 13. 633; Gullikson G. W. et al, Drug Dev. Res., 1992, 26, 405; Richard M. Eglen et al., Tips, 1995, 16, 391; Bockaert J. et al., CNS Drugs, 1, 6; Romanelli M. N. et al., Arzheim Forsch./ Drug Res., 1993, 43, 913; Kaumann A. et al., Naunyn-Schmiedeberg's. 1991,344, 150; y Romanelli M, N. et al., Arzheim Forsch./Frug Res., 1993, 43, 913). Aunque los agonistas del receptor 5-HT4 podrían utilizarse ampliamente, apenas se utilizan compuestos agonistas del receptor 5-HT4 en la fase clínica. Por lo tanto, se requiere un agonista del receptor 5-HT4 que tenga efectos superiores con un mínimo de efectos secundarios.
Los derivados de benzamida tienen varias acciones farmacológicas superiores. Las acciones farmacológicas superiores de los derivados de benzamida se deben a su acción sobre el sistema nervioso que está controlado por la serotonina, que es un neurotransmisor. El papel de la serotonina, es decir, las acciones farmacológicas de los derivados de benzamida, ha sido ampliamente implicado en varias enfermedades durante varios años. Además, las investigaciones se han centrado en las regiones de producción y almacenamiento de la serotonina, así como en la definición de la relación entre la ubicación del receptor de la serotonina en el cuerpo humano y varios estados de enfermedad o enfermedades. La cisaprida, que es un agonista representativo del receptor 5-HT4, es uno de los derivados de benzamida. Las patentes estadounidenses núm. 4.962.115, núm. 5.057.525 y núm. 5.137.896 divulgan la W-(3-hidroxi-4-piperidinil)benzamida que comprende la cisaprida. Se sabe que estos compuestos estimulan la motilidad gastrointestinal. La patente estadounidenses núm. 5.864.039 y la patente surcoreana núm. 10-1180174 también divulgan derivados de benzamida.
Como se ha explicado anteriormente, está aumentando la necesidad de métodos para sintetizar económica y masivamente derivados de benzamida que tengan una utilidad superior. Por lo tanto, se requieren métodos para preparar derivados de benzamida mediante menos etapas de procesamiento que los métodos convencionales que tengan un rendimiento mejorado y una pureza superior.
Los presentes inventores obtuvieron un método para preparar derivados de benzamida con un alto rendimiento y pureza en donde la producción de compuestos relacionados se redujo notablemente en comparación con los métodos convencionales y las etapas de procesamiento se minimizan mediante el uso de un intermedio novedoso, y completaron la presente divulgación tras la confirmación de su aplicabilidad a una producción a gran escala.
[Referencia del estado de la técnica]
[Patente de referencia]
(Patente de referencia 1) Patente estadounidense núm. 4.962.115
(Patente de referencia 2) Patente estadounidense núm. 5.057.525
(Patente de referencia 3) Patente estadounidense núm. 5.137.896
(Patente de referencia 4) Patente estadounidense núm. 5.864.039
(Patente de referencia 5) Patente surcoreana núm. 10-1180174
[Referencia no relacionada con patente]
(Referencia no relacionada con patente 1) Tips, 1992, 13, 141
(Referencia no relacionada con patente 2) Med. Res. Rev., 1993, 13.633
(Referencia no relacionada con patente 3) Drug Dev. Res., 1992, 26, 405
(Referencia no relacionada con patente 4) Tips, 1995, 16, 391
(Referencia no relacionada con patente 5) CNS Drugs, 1,6
(Referencia no relacionada con patente 6) Drug Res., 1993, 43, 913
(Referencia no relacionada con patente 7) Naunyn-Schmiedeberg's.1991, 344, 150
(Referencia no relacionada con patente 8) Drug Res., 1993, 43, 913
Breve descripción de la invención
Problema técnico
La presente divulgación proporciona un método para preparar W-[[1-{3-(1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida, que es un derivado de benzamida como agonista del receptor 5-HT4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente divulgación también proporciona un intermedio novedoso capaz de utilizarse en la preparación de W-[[1-{3-(1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
La presente divulgación también proporciona un método para preparar el intermedio novedoso.
Solución técnica
La presente divulgación proporciona un método para preparar un compuesto representado por la fórmula 3 a continuación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al reaccionar un compuesto representado por la fórmula 1 con un compuesto representado por la fórmula 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Fórmula 1
El método de la presente divulgación puede minimizar la producción de compuestos relacionados al preparar el compuesto W-[[1-{3-(1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida, que está representado por la fórmula 3, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por lo tanto, el proceso puede simplificarse porque no hay necesidad de realizar una pluralidad de procesos de purificación y, en consecuencia, puede aplicarse fácilmente a una producción a gran escala.
Además, de acuerdo con el método de la presente divulgación, el compuesto W-[[1-{3-(1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin
4-il]metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida representado por la fórmula 3, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede conseguirse en alta pureza y rendimiento, los procesos de reacción pueden simplificarse y el tiempo de reacción puede reducirse en comparación con los métodos convencionales.
En la presente divulgación, una reacción del compuesto representado por la fórmula 1 con el compuesto representado por la fórmula 2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser representada por el esquema 1 a continuación.
De acuerdo con el esquema 1, el compuesto representado por la fórmula 3 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede prepararse mediante un enlace peptídico formado entre el compuesto representado por la fórmula 1 y el compuesto representado por la fórmula 2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El compuesto representado por la fórmula 1 puede sintetizarse mediante métodos conocidos u obtenerse comercialmente.
En la presente divulgación, la reacción del compuesto representado por la fórmula 1 con el compuesto representado por la fórmula 2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede llevarse a cabo en existencia de cloroformiato de isobutilo, cloroformiatocloroformiato de etilo, carbonildiimidazol, clorhidrato de W-(3-met¡laminoprop¡l)-W-etilcarbodiimida, 1-hidroxibenzotriazol o mezclas de los mismos.
En la presente divulgación, la reacción del compuesto representado por la fórmula 1 con el compuesto representado por la fórmula 2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede llevarse a cabo en existencia de bases. La base puede ser una amina terciaria. La amina terciaria no está limitada en sus tipos particulares. Puede ser N-metilmorfolina, isopropiletilamina, trietilamina, piridina o mezclas de las mismas.
En la presente divulgación, la reacción representada por el compuesto de la fórmula 1 con el compuesto representado por la fórmula 2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede realizarse preferentemente bajo cloroformiato de isobutilo, cloroformiato de etilo, carbonildiimidazol, clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N,-etilcarbodiimida, 1-hidroxibenzotriazol o mezclas de los mismos, y las bases. Por ejemplo, la reacción puede realizarse en existencia de cualquiera seleccionado entre cloroformiato de isobutilo, cloroformiato de etilo, carbonildiimidazole, clorhidrato de N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-etilcarbodiimida, 1-hidroxibenzotriazol y mezclas del mismo; y las bases seleccionadas entre N-metil morfolina, isopropiletilamina, trietilamina, piridina y mezclas de las mismas.
En la presente divulgación, el tipo de disolvente para la reacción entre el compuesto representado por la fórmula 1 y el compuesto representado por la fórmula 2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo no está limitado, a menos que inhiba la reacción. Puede ser acetonitrilo, acetona, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida o mezclas de los mismos.
En la presente divulgación, la reacción del compuesto representado por la fórmula 1 con el compuesto representado por la fórmula 2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede realizarse a aproximadamente -20 °C a temperatura de reflujo o inferior. Preferiblemente, la reacción puede realizarse a un intervalo de temperatura de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 120 °C, y más preferiblemente la reacción puede realizarse a un intervalo de temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 90 °C.
En la presente divulgación, un tipo de la sal farmacéuticamente aceptable no está limitado en sus tipos particulares, pero puede ser una sal de adición de ácido formada por ácido libre; y el ácido libre puede ser un ácido inorgánico o un ácido orgánico. El ácido inorgánico puede ser ácido clorhídrico, ácido bromico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; y el ácido orgánico puede ser ácido oxálico, ácido adípico, ácido cítrico, ácido di-p-toluoil-L-tartárico, ácido di-p-toluoil-D-tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido glicólico, ácido succínico, ácido L- o D- tartárico, ácido tartárico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido galacturónico, ácido embónico, ácido glutámico o ácido aspártico.
En la presente divulgación, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula 2 puede ser clorhidrato, sulfato, fosfato, oxalato, adipato, citrato, di-p-toluoil-L-tartarato, di-p-toluoil-D-tartarato, citrato lactato, maleato, fumarato, gluconato, metanosulfonato, acetato, glicolato, succinato, L- o D-tartarato, tartarato, 4-toluensulfonato, trifluoroacetato, galacturonato, embonato, glutamato o aspartato. Preferiblemente, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula 2 puede ser oxalato, succinato, adipato, tartarato, L-tartarato, D-tartarato, maleato o clorhidrato.
En la presente divulgación, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula 3 puede ser preferiblemente una sal de ácido inorgánico y, más preferiblemente, puede ser clorhidrato.
En la presente divulgación, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula 3 puede prepararse al reaccionar el compuesto representado por la fórmula 3 con un ácido. Los tipos de ácido no están limitados, pero preferiblemente, puede ser ácido clorhídrico.
En la presente divulgación, se puede utilizar alcohol, cetona, éter o mezclas de los mismos como disolvente para la preparación de la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula 3. Puede ser preferible que el disolvente sea alcohol de C1 -C5, cetona de C3-C10, éter de C2-C10 o mezclas de los mismos.
En la presente divulgación, la preparación del clorhidrato del compuesto representado por la fórmula 3 puede realizarse a aproximadamente -20 °C a temperatura de reflujo o inferior. Preferiblemente, la preparación puede realizarse a un intervalo de temperatura de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 50 °C, y más preferiblemente la preparación puede realizarse a un intervalo de temperatura de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 30 °C.
El clorhidrato del compuesto representado por la fórmula 3 puede prepararse añadiendo ácido clorhídrico anhidro o ácido clorhídrico concentrado al compuesto representado por la fórmula 3 con el uso de alcohol, una mezcla de alcohol y cetona, o una mezcla de alcohol y éter como disolvente a un intervalo de temperatura de -20 °C a temperatura de reflujo o inferior.
El clorhidrato del compuesto representado por la fórmula 3 puede prepararse añadiendo ácido clorhídrico anhidro o ácido clorhídrico concentrado al compuesto representado por la fórmula 3 con el uso de alcohol, una mezcla de alcohol y cetona, o una mezcla de alcohol y éter como disolvente a un intervalo de temperatura de -20 °C a temperatura de reflujo o inferior; secar para obtener una sal de adición de ácido primaria; y después a reflujo las sales de adición de ácido en alcohol.
En la presente divulgación, una preparación del compuesto representado por la fórmula 2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede comprender:
preparar un compuesto representado por la fórmula 6 a continuación al reaccionar un compuesto representado por la fórmula 4 a continuación con un compuesto representado por la fórmula 5 a continuación; y
desproteger un grupo protector de amina del compuesto representado por la fórmula 6.
[Fórmula 4]
[Fórmula 5]
[Fórmula 6]
En las fórmulas 4 a 6
X es el grupo protector de amina, en donde el grupo protector de amina es butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), bencilo o 9-fluorenilmetilcarbonilo (Fmoc); e Y es Cl, Br, I, 4-toluenosulfonato (tosilato, CH3C6H4SO2O-, OTs), o metanosulfonato (mesilato, CH3SO2 O-, OMs).
La preparación del compuesto representado por la fórmula 2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede representarse como el esquema 2 a continuación.
[Esquema 2]
X e Y en el esquema 2 son los mismos que se definen en las fórmulas 4 a 6.
El compuesto representado por la fórmula 4 y el compuesto representado por la fórmula 5 pueden sintetizarse mediante métodos conocidos u obtenerse comercialmente.
En la presente divulgación, la X actúa como protector de un grupo amina para reaccionar selectivamente con el -N incluido en el anillo de piperidina del compuesto representado por la fórmula 4 con el compuesto representado por la fórmula 5 al preparar el compuesto representado por la fórmula 6. La X puede es butoxicarbonilo (Boc) o benciloxicarbonilo (Cbz), bencilo, 9-fluorenilmetilcarbonilo (Fmoc).
En la presente divulgación, la Y puede ser Cl, Br, I, 4-toluenosulfonato (tosilato, CH3C6H4SO2O-, OTs), o metanosulfonato (mesilato, CH3SO2 O-, OMs) y preferiblemente, la Y puede ser Cl, 4-toluenesulfonato o metanosulfonato.
En la presente divulgación, la reacción entre el compuesto representado por la fórmula 4 y el compuesto representado por la fórmula 5 puede realizarse en existencia de yoduro de sodio, yoduro de potasio o mezclas de los mismos.
En la presente divulgación, la reacción del compuesto representado por la fórmula 4 con el compuesto representado por la fórmula 5 puede realizarse en existencia de bases. Los tipos de bases no están limitados a menos que inhiban la reacción. Puede ser una base inorgánica, una base orgánica y similares, y la base orgánica puede ser una amina terciaria. Por ejemplo, la base puede ser carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de potasio, W-metil morfolina, isopropiletilamina, trietilamina, piridina o mezclas de las mismas.
En la presente divulgación, la reacción entre el compuesto representado por la fórmula 4 y el compuesto representado por la fórmula 5 puede realizarse en existencia de uno de los yoduros de sodio, yoduro de potasio y mezclas de los mismos, y las bases.
En la presente divulgación, los tipos de disolventes para la reacción entre el compuesto representado por la fórmula 4 y el compuesto representado por la fórmula 5 no está limitado, a menos que inhiba la reacción. Los disolventes pueden ser acetonitrilo, acetona, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, W,W-dimetilformamida o mezclas de los mismos.
En la presente divulgación, la reacción del compuesto representado por la fórmula 4 con el compuesto de la fórmula 5 puede realizarse a aproximadamente -20 °C a temperatura de reflujo o inferior. Preferiblemente, la reacción puede realizarse a un intervalo de temperatura de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 120 °C, y más preferiblemente la reacción puede realizarse a un intervalo de temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 90 °C.
En la presente divulgación, el compuesto representado por la fórmula 2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede prepararse desprotegiendo el grupo protector de amina X del compuesto representado por la fórmula 6. Es decir, el compuesto representado por la fórmula 2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede
prepararse sustituyendo el grupo protector de amina X del compuesto representado por la fórmula 6 con hidrógeno.
En la presente divulgación, la reacción puede realizarse a aproximadamente -20 °C a temperatura de reflujo o inferior. Preferiblemente, la reacción puede realizarse a un intervalo de temperatura de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 90 °C, y más preferiblemente la reacción puede realizarse a un intervalo de temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C.
En la presente divulgación, la desprotección del grupo protector de amina X de la fórmula 6 puede realizarse al reaccionar el compuesto representado por la fórmula 6 con un ácido. El tipo de ácido no está limitado si puede desproteger eficazmente el grupo protector de la amina. Los ácidos pueden ser ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, cloruro de acetilo, cloruro de trimetilsililo, ácido sulfúrico o mezclas de los mismos.
Cuando se desprotege la X al reaccionar el compuesto representado por la fórmula 6 con el ácido, los disolventes pueden ser diclorometano, acetato de etilo, dietiléter, alcohol lineal de C 1-C4 o alcohol de cadena ramificada, o mezclas de los mismos.
Por ejemplo, el ácido/disolvente puede ser ácido trifluoroacético/diclorometano, ácido clorhídrico/acetato de etilo, ácido clorhídrico/dietiléter, ácido clorhídrico/diclorometano o ácido clorhídrico/metanol cuando la X es butoxicarbonilo (Boc). El compuesto representado por la fórmula 2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede prepararse desprotegiendo el butoxicarbonilo de la fórmula 6 mediante el uso de las combinaciones del disolvente y el ácido anteriores.
En la presente divulgación, la desprotección del grupo protector de amina X de la fórmula 6 mediante una hidrogenación del compuesto representado por la fórmula 6. Es decir, el grupo protector de amina X puede sustituirse con hidrógeno mediante la hidrogenación del compuesto representado por la fórmula 6 en presencia de un catalizador de metal.
Por ejemplo, cuando la X es benciloxicarbonilo (Cbz), el compuesto representado por la fórmula 2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede prepararse sustituyendo el benciloxicarbonilo, que es el grupo protector de amina, con hidrógeno mediante la hidrogenación del compuesto representado por la fórmula 6 en existencia de paladio/carbono.
En la presente divulgación, los tipos de disolvente para la reacción en donde la X es benzoxicarbonilo (Cbz), no están limitados a menos que inhiba la reacción. Los disolventes pueden ser acetato de etilo, diclorometano, alcohol de C 1 -C4 o mezclas de los mismos.
En la presente divulgación, los tipos de la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula 2 no están limitados, y los tipos son los mismos que se han explicado anteriormente.
En la presente divulgación, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula 2 puede prepararse utilizando los métodos convencionales para preparar sales de una base libre. La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula 2 puede prepararse produciendo la sal mediante la mezcla del compuesto representado por la fórmula 2 con un ácido en un disolvente adecuado y realizando la evaporación para obtener la sal; o precipitando una sal mediante la adición de un antidisolvente. Por ejemplo, las sales pueden prepararse mediante la preparación de una solución o una suspensión añadiendo el compuesto representado por la fórmula 2 a un disolvente inactivo que no reaccione con el compuesto representado por la fórmula 2; y añadiendo después un ácido deseado al mismo y realizando una concentración a presión reducida, una cristalización u otros tratamientos químicos estándar. Como ejemplo, el oxalato del compuesto representado por la fórmula 2 puede prepararse disolviendo el compuesto representado por la fórmula 2 en acetona, añadiendo ácido oxálico al mismo y agitando la solución a temperatura ambiente.
En la presente divulgación, el compuesto representado por la fórmula 5 puede prepararse mediante un método que comprende:
preparar un compuesto representado por la fórmula 8 al reaccionar un compuesto representado por la fórmula 7 a continuación con un compuesto de azida; y
ciclación de un grupo azido del compuesto representado por la fórmula 8.
[Fórmula 7]
[Fórmula 8]
En las Fórmulas 7 y 8,
Yi y Z son independientemente Cl-, Br-, I-, OH-.
En la presente divulgación, la Y1 y Z pueden ser idénticos o diferentes. Preferiblemente, la Y1 puede ser Cl-, OH-, y la Z puede ser Br.
En la presente divulgación, el compuesto representado por la fórmula 5 puede prepararse mediante una reacción representada por el esquema 3 a continuación.
[Esquema 3]
compuesto azida
Fórmula 7 Fórmula 8 Fórmula 5
En la presente divulgación, el compuesto representado por la fórmula 8 puede prepararse mediante la sustitución de uno de los grupos halógenos de la fórmula 7 con el grupo azida a través de la reacción entre el compuesto representado por la fórmula 7 y el compuesto azida. Por ejemplo, en el caso donde Y sea Cl y Z sea Br o I en el compuesto representado por la fórmula 7, el compuesto representado por la fórmula 8 puede prepararse mediante la sustitución de Br o I del compuesto representado por la fórmula 7 con el grupo azida al reaccionar con el compuesto azida. Además, en el caso donde Y1 sea OH y Z sea Br o I en el compuesto representado por la fórmula 7, el compuesto representado por la fórmula 8 puede prepararse mediante la sustitución de Br o I del compuesto representado por la fórmula 7 con el grupo azida al reaccionar con el compuesto azida.
En el esquema 3, la Y1 de las fórmulas 7 y 8 puede ser idéntica o diferente a la Y de la fórmula 5. Cuando la Y1 de las fórmulas 7 y 8 es Cl-, Br- o I-, la Y también puede ser idéntica a Cl-, Br- o I-. Cuando la Y1 de las fórmulas 7 y 8 es OH, el Y puede ser 4-toluenosulfonato (tosilato, CH3C6H4SO2O-, OTs), o metanosulfonato (mesilato, CH3SO2 O-, OMs). El compuesto de azida puede ser azida de sodio o azida de potasio y, preferiblemente, puede ser azida de sodio. En la presente divulgación, los tipos de disolventes para la reacción entre el compuesto representado por la fórmula 7 y el compuesto de azida no están limitados a menos que inhiba la reacción. El disolvente puede ser dimetilsulfóxido, acetonitrilo, acetona, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, W,W-dimetilformamida o mezclas de los mismos. En la presente divulgación, la reacción entre el compuesto representado por la fórmula 7 y el compuesto de azida puede realizarse a aproximadamente -20 °C a temperatura de reflujo o inferior. Preferiblemente, la reacción puede realizarse a un intervalo de temperatura de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 80 °C, y más preferiblemente la reacción puede realizarse a un intervalo de temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 30 °C. En la presente divulgación, puede realizarse una ciclación del compuesto representado por la fórmula 8 al reaccionar el compuesto representado por la fórmula 8 con un compuesto de carburo en existencia de un catalizador.
El catalizador puede ser ascorbato de sodio y yoduro de cobre.
El compuesto de carburo puede ser carburo de potasio.
En la presente divulgación, los tipos de un disolvente para la ciclación del compuesto representado por la fórmula 8 no están limitados a menos que inhiba la ciclación. El disolvente puede ser dimetilsulfóxido, agua, acetonitrilo, acetona, tolueno, tetrahidrofurano, diclorometano, W,W-dimetilformamida o mezclas de los mismos.
En la presente divulgación, la ciclación del compuesto representado por la fórmula 8 puede realizarse a aproximadamente -20 °C a temperatura de reflujo o inferior. Preferiblemente, la reacción puede realizarse a un intervalo de temperatura de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 50 °C, y más preferiblemente la reacción puede llevarse a cabo a un intervalo de temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 20 °C.
En la presente divulgación, la Y1 de las fórmulas 7 y 8 puede ser idéntica o diferente a la Y de la fórmula 5.
Cuando la Y1 de las fórmulas 7 y 8 es Cl-, Br- o I-, la Y también puede ser Cl-, Br- o I- idéntico. En este caso, el compuesto representado por la fórmula 5 puede prepararse mediante la ciclación de la fórmula 8.
Cuando la Y1 de las fórmulas 7 y 8 es OH, el Y puede ser 4-toluenosulfonato (tosilato, CH3C6H4SO2O-, OTs), o metanosulfonato (mesilato, CH3SO2 O-, OMs). Por ejemplo, cuando la Y1 es OH, puede prepararse un compuesto representado por la fórmula 5-1 mediante la ciclación del compuesto representado por la fórmula 8, y luego el compuesto representado por la fórmula 5 puede prepararse sustituyendo el H en el -OH de la fórmula 5-1 por el 4
toluenosulfonato (tosilato, CH3C6H4SO2O-, OTs) o el metanosulfonilo (mesilato, CH3SO2 O-, OMs).
[Fórmula 5-1]
En este caso, el compuesto representado por la fórmula 5 puede prepararse mediante una reacción representada por el esquema 3-1 a continuación.
[Esquema 3-1]
En el esquema 3-1, la Y puede ser 4-toluenosulfonato (tosilato, CH3C6H4SO2O-, OTs), o metanosulfonato (mesilato, CH3SO2 O-, OMs).
Según los métodos de la presente divulgación, el compuesto representado por la fórmula 3 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede reducir los costes de preparación porque las etapas de procesamiento pueden reducirse notablemente en comparación con los métodos convencionales, aunque se utilice un reactivo de bajo precio. Además, los procesos de purificación pueden reducirse al mínimo porque la producción de compuestos relacionados y los compuestos relacionados restantes pueden reducirse al mínimo. Además, el compuesto representado por la fórmula 3 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede prepararse con alta pureza y rendimiento a pesar del proceso simplificado.
La presente divulgación proporciona un compuesto representado por la fórmula 6 a continuación, un compuesto representado por la fórmula 2 a continuación o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[Fórmula 6]
En las fórmulas anteriores,
los tipos de X son un grupo funcional que protege el grupo amina y se seleccionan de butoxicarbonilo (Boc) o benciloxicarbonilo (Cbz), bencilo, 9-fluorenilmetilcarbonilo (Fmoc).
El compuesto representado por la fórmula 6, el compuesto representado por la fórmula 2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede utilizarse como intermedio para preparar un compuesto representado por la fórmula 3 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[Fórmula 3]
El compuesto representado por la fórmula 3 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede prepararse con alta pureza y rendimiento cuando se prepara utilizando el compuesto representado por la fórmula 6, el compuesto representado por la fórmula 2 o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo como intermedio.
Además, el proceso de purificación puede minimizarse reduciendo la producción de compuestos relacionados, y es económico y adecuado para una producción a gran escala porque el número de procesos de reacción se reduce, aunque se utilice un reactivo de bajo precio.
El compuesto representado por la fórmula 2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede prepararse al desproteger el grupo protector de amina X del compuesto representado por la fórmula 6. La desprotección se explica a detalle en la presente.
En la presente divulgación, los tipos de sales farmacéuticamente aceptables de la presente divulgación no están limitados en sus tipos particulares, y pueden ser sales de adición de ácido preparadas mediante la adición de un ácido libre. Las sales de adición de ácido para preparar las sales pueden estar formadas por el ácido libre, y el ácido libre puede ser un ácido inorgánico u orgánico El ácido inorgánico puede ser ácido clorhídrico, ácido bromico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; y el ácido orgánico puede ser ácido oxálico, ácido adípico, ácido cítrico, ácido di-p-toluoil-L-tartárico, ácido di-p-toluoil-D-tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido glicólico, ácido succínico, ácido L- o D- tartárico, ácido tartárico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido galacturónico, ácido embónico, ácido glutámico o ácido aspártico. Preferiblemente, el ácido puede ser ácido clorhídrico, ácido oxálico, ácido adípico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido L- o D- tartárico o ácido tartárico.
El compuesto representado por la fórmula 6, el compuesto representado por la fórmula 2 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son los siguientes:
terc-butil[[1-{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]methyl]carbamato;
benzil[[1-{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]methyl]carbamato;
clorhidrato de 1-[{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina;
1-[{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina;
oxalato de 1-[{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina;
succinato de 1-[{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina;
adipato de 1-[{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina;
citrato de 1-[{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina;
L-tartarato de 1-[{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina;
D-tartarato de 1-[{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina;
fumarato de 1-[{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina; y
maleato de 1-[{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina.
El método de preparación del compuesto representado por la fórmula 6, el compuesto representado por la fórmula 2 o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son los mismos que se han explicado anteriormente.
Efectos ventajosos
Los métodos de preparación de la presente divulgación pueden ser útiles para la producción en masa porque se utiliza un compuesto que podría comprarse en grandes cantidades y se disminuye el número de procesos de reacción, ahorrando así costes de preparación y mejorando el rendimiento y la pureza.
Modo de invención
La presente divulgación se describirá más detalladamente en lo sucesivo con referencia a los ejemplos adjuntos. Sin embargo, la presente divulgación puede plasmarse en muchas formas diferentes, y no debe interpretarse como limitada a las realizaciones expuestas en la presente. Además, los datos de 1HNMR se midieron utilizando un Espectrómetro NMR 400 (Varian Instrument).
[Ejemplo 1] Preparación de 1-(3-cloroproril)-1H-1,2,3-triazol (fórmula 5)
Etapa 1. Preparación de 1-azido-3-cloropropano (fórmula 8)
Se añadió sulfóxido de dimetilo (126 L) a una parte de la reacción, y luego se añadió 3-bromo-1-cloropropanol (14 kg) a la misma a temperatura ambiente. Se preparó una solución de reacción añadiendo sodioazida (5,8 kg) a la misma, lavando la parte de la reacción con dimetilsulfóxido (14 L) y agitatando durante 3 horas. Se añadió agua (560 L) a la solución de reacción y luego se extrajo con diclorometano (420 L). La capa orgánica se deshidrató con sulfato de sodio anhidro (25 kg) y se concentró a presión reducida para obtener cuantitativamente el compuesto titulado como aceite amarillo pálido (11,04 kg).
1H NMR (CDCIs , 400MHz) 63,62(t,2H), 3,49(t,2H), 2,05(m,2H)
Etapa 2. Preparación de 1-(3-cloroproril)-1H-1,2,3-triazol (fórmula 5)
Se añadió acetonitrilo (96 L) y agua potable (53 L) a un reactor. Se añadió 1-azido-3-cloropropano (10,6 kg) al mismo a temperatura ambiente. La solución de reacción se preparó añadiendo yoduro de cobre (8,52 kg) y ascorbato de sodio (8,8 kg) y agitando durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió a 0-10 °C. Se añadió lentamente carburo de potasio (9,7 kg) a la solución de reacción sin exceder los 20 °C de temperatura interna y luego se filtró la solución resultante utilizando diatomita y se concentró bajo presión reducida. Se preparó una solución mixta añadiendo agua (266 L) y carbón vegetal (4,3 kg) al residuo concentrado y agitando durante 4 horas. La solución mixta se filtró utilizando diatomita y se extrajo con diclorometano. Una capa orgánica se lavó con una solución acuosa de NaCl al 5%, y se deshidrató y filtró utilizando sulfato de sodio anhidro. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto titulado como aceite amarillo pálido (8,86 kg; rendimiento: 69%).
1H NMR (CDCIs, 400MHz) ó 7,63 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 4,55 (t, 2H), 3,47 (t, 2H), 2,38 (quinteto, 2H)
[Ejemplo 2] Preparación de metanosulfonato de 3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propilo (Fórmula 5)
Etapa 1. Preparación de 3-azido propan-1-ol (fórmula 8)
Se añadió sulfóxido de dimetilo (1,3 L) a la parte de la reacción, y a continuación se añadió 3-bromo-1-propanol (0,14 kg) a la misma a temperatura ambiente. Se preparó una solución de reacción añadiendo sodioazida (58 g) a la misma, lavando la parte de la reacción con dimetilsulfóxido (0,2 L) y agitando durante 3 horas. Se añadió agua (5,6 L) a la solución de reacción y la solución resultante se extrajo con diclorometano (4,2 L). Una capa orgánica se deshidrató con sulfato de sodio anhidro (0,5 kg) y se concentró a presión reducida para obtener cuantitativamente el compuesto titulado como aceite (0,11 kg).
1H NMR (CDCls, 400MHz) ó 3,72 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 1,81 (m, 2H)
Etapa 2. Preparación de 3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propan-1-ol (fórmula 5)
Se añadió acetonitrilo (303 L) y agua potable (190 mL) a una parte de la reacción. Se añadió 1-azido-3-cloropropano (38 g) al mismo a temperatura ambiente. La solución de reacción se preparó añadiendo yoduro de cobre (35,7 g) y ascorbato de sodio (37,1 g) y agitando durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió a 0-10 °C. Se añadió lentamente carburo de potasio (48 g) a la solución de reacción sin exceder los 20 °C de temperatura interna. La solución resultante se filtró a través de diatomita y se concentró a presión reducida. Se preparó una solución mixta añadiendo agua (950 mL) y carbón vegetal (15 g) al residuo concentrado y agitando durante 4 horas. La solución mixta se filtró a través de diatomita y se extrajo con diclorometano. Una capa orgánica se lavó con una solución acuosa de NaCl al 5% y se deshidrató utilizando sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto titulado como aceite amarillo pálido (10 g; rendimiento: 21 %).1
1H NMR (DMSO d6, 400MHz) ó 8,08 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 4,39 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 1,91 (quinteto, 2H)
, / - \ x x klX HO v N N
\= J
Etapa 3. Preparación de metanosulfonato de 3-(1/-/-1,2,3-triazol-1-il)propilo (Fórmula 5)
Se añadió diclorometano (51 mL) a una parte de la reacción, y después se añadió 3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propan-1-ol (5,1 g) a la misma. La solución de reacción se enfrió a 0-10 °C, se añadió trietilamina (11,3 mL) a la solución de reacción y se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (4,7 mL). La temperatura de la solución resultante se elevó a la temperatura ambiente y luego la solución se agitó durante 2 horas. Se añadió agua potable (102 mL) y luego se extrajo con diclorometano (255 mL) y se concentró a presión reducida. Se añadió agua potable (75 mL) y carbón vegetal (2,0 g) al residuo concentrado y se agitó durante 2 horas. La solución mixta se filtró a través de diatomita y se extrajo con diclorometano (102 mL). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de NaCl al 5% y se deshidrató utilizando sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto titulado como aceite amarillo pálido (4,06 g; rendimiento: 50 %).
1H NMR (CDCla, 600MHz) ó 7,68 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 4,52 (t, 2H), 3,0 (s, 3H), 2,36 (quinteto, 2H)
MsO ^ N 'N
[Ejemplo 3] Preparación de 4-metilbencenosulfonato de 3-(1/-/-1w,2,3-tñazol-1-¡l)propilo (Fórmula 5)
Se añadió diclorometano (49 mL) a una parte de la reacción, y después se añadió 3-(1H-1,3-triazol-1-il)propan-1-ol (4,9 g) a la misma. La solución de reacción se enfrió a 0-10 °C, se añadió trietilamina (10,8 mL) a la solución de reacción y se añadió lentamente 4-metilbencenosulfonato (11,0 g) a la misma. La temperatura de la solución resultante se elevó a temperatura ambiente y la solución se agitó durante 2 horas. Se añadió agua potable (98 mL) a la solución resultante, y después se extrajo con diclorometano (146 mL) y se concentró a presión reducida. Se añadió agua potable (75 mL) y carbón vegetal (2,0 g) al residuo concentrado y se agitó durante 2 horas para preparar una solución mixta. La solución mixta se filtró a través de diatomita y se extrajo con diclorometano (200 mL). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de NaCl al 5% y se deshidrató utilizando sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto titulado como aceite (0,97 g; rendimiento: 9 %).
1H NMR (CDCla, 600MHz) ó 7,77 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,33 (d, 2H), 4,44 (t, 2H), 3,97 (t, 2H), 2,43 (s, 3H), 2.29 (quinteto, 2H)
[Ejemplo 4] Preparación de [1 -{3-( 1H-1,2,3-triazol-1 -il)propil}piperidin-4-il]metanamina y su clorhidrato (Fórmula 2) a partir de ferc-butil(piperidin-4-ilmetil)carbamato
Etapa 1. Preparación del ferc-butil[[1-{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metilo]carbamato (fórmula 6)
Se añadió acetonitrilo (1 L) a un matraz de 2 L, y después se añadió ferc-butil(piperidin-4-ilmetil)carbamato (35,2 g) al mismo. Se preparó una solución de reacción añadiendo secuencialmente yoduro de potasio (19,1 g), carbonato de calcio (227,1 g) y 1-(3-cloropropil)-1H-1,2,3-triazol (35,9 g) a la misma y agitando a reflujo durante 7 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se añadieron secuencialmente a la solución de reacción agua (1,4 L) y solución de tiosulfato de sodio al 5 %.
La solución resultante se extrajo con diclorometano (1,5 L), y luego se deshidrató una capa orgánica usando sulfato de magnesio y se filtró. La capa orgánica se concentró a presión reducida para obtener el compuesto titulado (88,0 g; rendimiento: cuantitativo).
1H NMR (400MHz, CDCla) ó 7,68 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,59 (br s, 1H), 4.45 (t, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,85 (d, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,67 (d, 2H), 1,43 (s, 9H & m, 1H), 1,23 (m, 2H)
Etapa 2. Preparación de clorhidrato de 1-[{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina (fórmula 2)
Se preparó una solución de reacción disolviendo ferc-butil[[1-{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4
il]metil]carbamato (16,5 g) en metanol (83 mL) y agitando a temperatura ambiente durante 7 horas. Se añadió éter dietílico de ácido clorhídrico 2N (124 mL) a la solución de reacción y se agitó durante 30 minutos. La solución resultante se filtró y se secó a presión reducida para obtener el compuesto titulado (14,9 g; rendimiento: cuantitativo).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) ó 8,20 (s, 1H), 8,17 (br s, 4H), 7,76 (s, 1H), 4,49 (t, 2H), 3,46 (d, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 1,84-1,92 (m, 3H), 1,58 (m, 2H)
Etapa 3. Preparación de 1-[{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina (fórmula 2)
Se preparó una solución de reacción disolviendo clorhidrato de 1-[{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina (5,0 g) en agua (50 mL) y el pH de la solución de reacción se ajustó a aproximadamente 10 utilizando hidróxido de sodio 2N. La solución de reacción se extrajo con diclorometano/2-propanol=4/1 (relación volumétrica, 250 mL), y luego se deshidrató usando sulfato de magnesio anhidro y se filtró. Una capa orgánica se concentró a presión reducida para obtener el compuesto titulado (3,1 g; rendimiento: 81 %).
1H NMR (400MHz, CDCla) ó 7,67 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,44 (t, 2H), 2,86 (d, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,28 (t, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,89 (t, 2H), 1,71 (d, 2H), 1,17-1,30 (
[Ejemplo 5] Preparación de [1-{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina (Fórmula 2) a partir de bencil(piperidin-4-ilmetil)carbamato
Etapa 1. Preparación de bencil[[1-{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metil]carbamato (fórmula 6)
Se preparó una solución de reacción disolviendo bencil(piperidin-4-ilmetil)carbamato (300g) en acetonitrilo (9L); añadiendo secuencialmente yoduro de potasio (201 g), carbonato de calcio (1680 g) y 1-(3-cloropropil)-1H-1,2,3-triazol (264 g) a la misma; y agitando a reflujo durante 16 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se añadieron secuencialmente a la solución de reacción agua (12 L) y solución de tiosulfato de sodio al 5% (9 L). La solución resultante se extrajo con diclorometano (15 L). Se añadieron ácido clorhídrico 2N (1,2 L) y agua (12 L) a la capa orgánica, y luego se separó la capa. Se añadió hidróxido de sodio 2N (1,8 L) a una capa acuosa y la solución resultante se extrajo con diclorometano (12 L). La capa orgánica se trató con carbón vegetal y después se filtró y se concentró a presión reducida. Se preparó una solución de reacción añadiendo hexano (6 L) al residuo concentrado. La solución de reacción se agitó durante 16 horas. Los sólidos resultantes se filtraron y se secaron para obtener el compuesto titulado (285 g; rendimiento: 66 %).
1H NMR (400MHz, CDCla) ó 7,66 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,34-7,28 (m, 5H), 5,07 (s, 2H), 4,44 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,83 (d, 2H), 2.28 (d, 2H), 2,08-2,01 (m, 2H), 1,90 (t, 2H), 1,67 (d, 2H), 1,46 (m, 1H), 1,26-1,17 (m, 2H)
Etapa 2. Preparación de 1 -[{3-( 1 /-/-1,2,3-triazol-1 -il)propil}piperidin-4-il]metanamina (fórmula 2)
Se añadió bencil[[1-{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metil]carbamato (270 g) a un reactor de hidrógeno y se disolvió añadiendo metanol (1,35 L). Se preparó una solución de reacción añadiendo un 10 % en peso de paladio/carbamato (que contenía un 56 % en peso de agua) (61 g) al reactor, aplicando una presión con hidrógeno (10 bar) al mismo y agitando a 50 °C durante 18 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de diatomita. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto titulado (168,7 g; rendimiento: cuantitativo).
1H NMR (400 MHz, CDCla) ó 7,67 (s, 1H), 7,55 (s,1H), 4,44 (t, 2H), 2,86(d,2H), 2,58 (m, 2H), 2,28 (t, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,89(t,2H), 1,71 (d,2H), 1,17-1,30(m,3H)
[Ejemplo 6] Preparación de oxalato de 1 -[{3-( 1 /-/-1,2,3-triazol-1 -il)propil}piperidin-4-il]metanamina (fórmula 2)
Una solución preparada añadiendo ácido oxálico dihidratado (0,57 g) a acetona (10 mL) se añadió lentamente a una
solución, que se preparó disolviendo 1-[{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina (1,0 g) en acetona (10 mL) para preparar una solución de reacción. La solución de reacción se agitó durante 4 horas, y luego los sólidos resultantes se filtraron y se secaron para obtener el compuesto titulado (1,30 g; rendimiento: 93 %).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) ó 8,11 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 4,39 (t, 2H), 2,90 (d, 2H), 2,68 (d, 2H), 2,49 (s, 4H), 2,21 (t, 2H), 1,98 (m, 2H),1.82 (t, 2H), 1,66 (d, 2H), 1.46 (m, 1H), 1,18-1,09 (m, 2H)
[Ejemplo 7] Preparación de succinato de 1-[{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina (fórmula 2)
Una solución preparada añadiendo ácido oxálico dihidratado (0,53 g) a acetona (10 mL) se añadió lentamente a una solución, que se preparó disolviendo 1-[{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina (1,0 g) en acetona (10 mL) para preparar una solución de reacción. La solución de reacción se agitó durante 4 horas y se enfrió hasta aproximadamente 0 °C, y luego se le añadió dietiléter (60 mL). La solución resultante se agitó durante 16 horas. Los sólidos resultantes se filtraron y se secaron para obtener el compuesto titulado (1,44 g; rendimiento: 94 %).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) ó 8,11 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 4,39 (t, 2H), 2,90 (d, 2H), 2,68 (d, 2H), 2,49 (s, 4H), 2,21 (t, 2H), 1,98 (m, 2H),1.82 (t, 2H), 1,66 (d, 2H), 1.46 (m, 1H), 1,18-1,09 (m, 2H)
[Ejemplo 8] Preparación de adipato de 1-[{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina (fórmula 2)
Una solución preparada añadiendo ácido adípico (0,65 g) a etanol (20 mL) se añadió lentamente a una solución que se preparó disolviendo 1-[{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina (1,0 g) en etanol (10 mL) para preparar una solución de reacción. La solución de reacción se agitó durante 4 horas y se enfrió hasta aproximadamente 0 °C, y luego se le añadió dietiléter (60 mL). La solución resultante se agitó durante 16 horas. Los sólidos resultantes se filtraron y se secaron para obtener el compuesto titulado (1,39 g; rendimiento: 84 %).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) ó 8,10 (s, 1H) , 7,69 (s, 1H), 4,38 (t, 2H) , 2,80 (d, 2H) , 2,52-2,49 (m, 2H) , 2,20-2,12 (m, 6H), 1,97 (m, 2H), 1,80 (t, 2H), 1,66 (d, 2H), 1,46 (m, 4H) , 1,33 (m, 1H), 1,13-1,05 (m, 2H)
[Ejemplo 9] Preparación de citrato de 1-[{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina (fórmula 8)
Una solución preparada añadiendo ácido cítrico (0,94 g) a acetona (10 mL) se añadió lentamente a una solución, que se preparó disolviendo 1-[{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina (1,0 g) en acetona (10 mL) para preparar una solución de reacción. La solución de reacción se agitó durante 4 horas, y luego los sólidos resultantes se filtraron y se secaron para obtener el compuesto titulado (1,59 g; rendimiento: 86 %).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) ó 8,10 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 4,39 (t, 2H), 2,89 (d, 2H), 2,69 (d, 2H), 2,56-2,45 (m, 4H), 2,29-2,27 (m, 2H), 2,01-1,88 (m, 6H), 1,68 (d, 2H), 1,52-1,51 (m, 1H), 1,22-1,14 (m, 2H)
[Ejemplo 10] Preparación de L-tartrato de 1-[{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina (fórmula 2)
Una solución preparada añadiendo ácido L-tartárico (0,67 g) a etanol (10 mL) se añadió lentamente a una solución que se preparó disolviendo 1-[{3-(1H-1,2,3-trizol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina (1,0 g) en etanol (10 mL), y luego se añadió dietileter (40 mL) para preparar una solución de reacción. La solución de reacción se agitó durante 4 horas, y luego los sólidos resultantes se filtraron y se secaron para obtener el compuesto titulado (1,64 g; rendimiento: 98 %).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) ó 8,10 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 4,39 (t, 2H), 3,89 (s, 2H), 2,87 (d, 2H), 2,68 (d, 2H), 2,28 (t, 2H), 2,00-1,85 (m, 4H), 1,68 (d, 2H), 1,53 (m, 1H), 1,21-1,13 (m, 2H)
[Ejemplo 11] Preparación de D-tartrato de 1-[{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina (fórmula 2)
Una solución preparada añadiendo ácido D-tartárico (0,67 g) a etanol (10 mL) se añadió lentamente a una solución que se preparó disolviendo 1-[{3-(1H-1,2,3-trizol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina (1,0 g) en etanol (10 mL), y luego se añadió dietileter (40 mL) para preparar una solución de reacción. La solución de reacción se agitó durante 4 horas, y luego los sólidos resultantes se filtraron y se secaron para obtener el compuesto titulado (1,65 g; rendimiento: 99 %).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) ó 8,10 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 4,39 (t, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,84 (d, 2H), 2,68 (d, 2H), (t, 2H), 1,99-1,92 (m, 2H), 1,85 (t, 2H), 1,67 (d, 2H), 1,49 (m, 1H), 1,20-1,12 (m, 2H)
[Ejemplo 12] Preparación de fumarato de 1-[{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina (fórmula 2)
Una solución preparada añadiendo ácido fumárico (0,52 g) a etanol (10 mL) se añadió lentamente a una solución que se preparó disolviendo 1-[{3-(1H-7,2,3-trizol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina (1,0 g) en etanol (10 mL), y luego se añadió dietileter (40 mL) para preparar una solución de reacción. La solución de reacción se agitó durante 4 horas, y luego los sólidos resultantes se filtraron y se secaron para obtener el compuesto titulado (1,49 g; rendimiento: 98 %).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 58,10 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 156,44 (s, 2H), 4,38 (t, 2H), 2,83 (d, 2H), 2,66 (d, 2H), 2,24 (t, 2H), 1,99-1,92 (m, 2H), 1,85 (t, 2H), 1,68 (d, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,19-1,11 (m, 2H)
[Ejemplo 13] Preparación de maleato de 1-[{3-(1H-1,2,3-triazol-1-¡l)prop¡l}p¡peridm-4-il]metanamma (fórmula 2)
Una solución preparada añadiendo ácido malico (0,52 g) a etanol (10 mL) se añadió lentamente a una solución que se preparó disolviendo 1-[{3-(1H-7,2,3-tr¡zol-1-¡l)prop¡l}p¡pe^d¡n-4-¡l]metanam¡na (1,0 g) en etanol (10 mL), y luego se añadió dietileter (40 mL) para preparar una solución de reacción. La solución de reacción se agitó durante 4 horas, y luego los sólidos resultantes se filtraron y se secaron para obtener el compuesto titulado (0,96 g; rendimiento: 63 %).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 8,15(s,lH), 7,76(s,lH), 30 6,02(s,2H), 4,48(t,2H), 2,96(bs,2H), 2,74(bs,2H), 2.24 (m,2H), 1,88-1,84(m,2H), 1,85(t,2H), 1,68(d,2H), 2.25 (m,lH), 1,19-1,11(m,2H)
[Ejemplo 14] N-[[1-{3-(1,2,3-tr¡azol-1-¡l)prop¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l]met¡l]-4-am¡no-5-cloro-2-metox¡benzam¡da (Fórmula 3)
El ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (1,0 g) se disolvió en diclorometano (50 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadieron secuencialmente a la solución el clorhidrato de W-^-dimetNaminopropi^-W-etilcarbodNmida (1,14 g) y el hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,80 g) y se agitó durante 3,5 horas. Se preparó una solución de reacción añadiendo secuencialmente diisopropiletilamina (3,21 g) y [1-{3-(1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)prop¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l]metanam¡na (1,33 g) a la misma y agitando durante 5 minutos. La temperatura de la solución de reacción se elevó a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó durante 14 horas. Se añadió agua (40 mL) a la solución de reacción y se agitó durante 5 minutos, y luego se separó una capa orgánica. Se añadió diclorometano (20 mL) a la capa acuosa y se extrajo de nuevo la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo recogiendo las capas orgánicas y añadiendo agua (30 mL) y ácido clorhídrico 1N (15 mL) a la misma. Se añadió hidróxido de sodio 2N (7,5 mL) a la capa acuosa y se agitó durante 14 horas. Los sólidos resultantes se filtraron y se lavaron con agua, y después se concentraron a presión reducida a 19 22 °C durante 6 horas para obtener el compuesto titulado (1,68 g; rendimiento: 84 %).
1H NMR (400MHz, CDCla) 58,08 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,43 (t, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 2,83 (d, 2H), 2,27 (t, 2H), 2,06 (t, 2H), 1,90 (t, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,29 (m, 2H)
[Ejemplo 15] Preparación de N-[[1-{3-(1,2,3-tr¡azol-1-¡l)prop¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l]met¡l]-4-am¡no-5-cloro-2-metox¡benzam¡da (Fórmula 3)
El ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (1,0 g) se disolvió en tetrahidrofurano (50 mL) y se enfrió a 0-5 °C. Se añadieron secuencialmente a la solución diisopropiletilamina (0,76 g) y ácido clorofórmico etílico (0,64 g) y se agitó durante 1 hora. Se preparó una solución de reacción añadiendo secuencialmente diisopropiletilamina (2,56 g) y [1-{3-(1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)prop¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l]metanam¡na (1,33 g) y se agitó durante 3,5 horas. La temperatura de la solución de reacción se elevó y la solución se agitó a reflujo. La solución de reacción se agitó más durante 4 horas. Se añadió agua (40 mL) y se agitó durante 5 minutos y se separó una capa orgánica. Se añadió diclorometano (20 mL) a la capa acuosa y se extrajo de nuevo la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo recogiendo las capas orgánicas y añadiendo agua (30 mL) y ácido clorhídrico 1N (15 mL). Se añadió hidróxido de sodio 2N(7,5 mL) a la capa acuosa y se agitó durante 11 horas. Los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida a 19-22 °C durante 24 horas para obtener el compuesto titulado (1,28 g; rendimiento: 63 %).
1H NMR (400MHz, CDCla) 58,08 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,43 (t, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 2,83 (d, 2H), 2,27 (t, 2H), 2,06 (t, 2H), 1,90 (t, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,29 (m, 2H)
[Ejemplo 16] Preparación de N-[[1-{3-(1,2,3-tr¡azol-1-¡l)prop¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l]met¡l]-4-am¡no-5-cloro-2-metox¡benzam¡da (Fórmula 3)
El ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (1,0 g) se disolvió en diclorometano (50 mL) a 20 °C. Se añadió carbonildiimidazol (0,96 g) a la solución y se agitó durante 2,5 horas a la misma temperatura. Se preparó una solución de reacción añadiendo secuencialmente isopropilamina (2,56 g) y [1-{3-(1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)prop¡l}p¡per¡d¡n-4-il]metanamina (1,33 g) y agitando durante 3,5 horas, y luego se elevó la temperatura de la solución de reacción a 40 °C. La solución de reacción se agitó más durante 7 horas y se enfrió a 20 °C. Se añadió agua (40 mL). Se agitó durante 5 minutos y se separó una capa orgánica. Se añadió diclorometano (20 mL) a la capa acuosa y se extrajo de nuevo la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo recogiendo las capas orgánicas y añadiendo agua (30 mL) y ácido clorhídrico 1N (15 mL) a la misma. Se añadió hidróxido de sodio 2N (7,5 mL) a la capa acuosa y se agitó durante 15 horas. Los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con agua y se redujeron a presión reducida a 19-22 °C durante 24 horas para obtener el compuesto titulado (1,90 g; rendimiento: 95 %).
1H NMR (400MHz, CDCb) 58,08 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,43 (t, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 2,83 (d, 2H), 2,27 (t, 2H), 2,06 (t, 2H), 1,90 (t, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,29 (m, 2H)
[Ejemplo 17] Preparación de N-[[1-{3-(1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida (Fórmula 3)
El ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (0,20 g) se disolvió en diclorometano (10 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadieron secuencialmente a la solución N-metil morfolina (0,12 g) y cloroformiato de isobutilo (0,16 g) y se agitó durante 3 horas. Se preparó una solución de reacción añadiendo secuencialmente trietilamina (0,20 g) y [1-{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina (0,27 g) a la misma, y la temperatura de la solución de reacción se elevó a 20 °C. La agitación se realizó durante 14 horas, se añadió agua (10 mL) a la misma y se agitó durante 5 minutos, y se separaron las capas. Se añadió diclorometano (10 mL) a la capa acuosa y se extrajo una capa orgánica. La capa acuosa se extrajo añadiendo agua (10 mL) y ácido clorhídrico 1N (3 mL) a las capas orgánicas recogidas. Se añadió hidróxido de sodio 1N (4 mL) a la capa acuosa y la extracción se realizó dos veces utilizando un disolvente mixto de diclorometano (8 mL) y 2-propanol (2 mL). Las capas orgánicas recogidas se secaron con sulfato de sodio y se filtraron, y luego se lavaron con diclorometano (10 mL). El disolvente se eliminó concentrando la solución orgánica filtrada a presión reducida. Los sólidos resultantes se secaron a presión reducida a 19-22 °C durante 18 horas para obtener el compuesto titulado (0,41 g; rendimiento: cuantitativo).
1H NMR (400MHz, CDCla) ó 8,08 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,43 (t, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 2,83 (d, 2H), 2,27 (t, 2H), 2,06 (t, 2H), 1,90 (t, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,29 (m, 2H)
[Ejemplo 18] Preparación de W-[[1-{3-(1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida (Fórmula 3)
El ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (0,20 g) se disolvió en diclorometano (10 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadieron secuencialmente a la solución N-metil morfolina (0,12 g) y cloroformiato de isobutilo (0,16 g) y se agitó durante 3 horas. Se preparó una solución de reacción añadiendo secuencialmente trietilamina (0,20g) y clorhidrato de [1-{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina (0,31 g) a la misma. La temperatura de la solución de reacción se elevó y la solución se agitó a reflujo. Tras 4 horas de agitación, se añadió agua (10 mL) a la misma, se agitó durante 5 minutos y se separó una capa. Se añadió diclorometano (10 mL) a la capa acuosa y se extrajo una capa orgánica. Se añadió agua (10 mL) y ácido clorhídrico 1N (3 mL) a las capas orgánicas recogidas para extraer la capa acuosa. Se añadió hidróxido de sodio 1 N (4 mL) a la capa acuosa, y la extracción se realizó dos veces con un disolvente mixto de diclorometano (8 mL) y 2-propanol (2 mL). Las capas orgánicas recogidas se secaron con sulfato de sodio y se filtraron, y luego se lavaron con diclorometano (10 mL). El disolvente se eliminó concentrando la solución orgánica filtrada a presión reducida. Los sólidos resultantes se secaron a presión reducida a 19-22 °C durante 18 horas para obtener el compuesto titulado (0,39 g; rendimiento: 98 %).
1H NMR (400MHz, CDCla) ó 8,08 (s,1H), 7,72 (m,1H), 7,66(s,1H), 7,54 (s,1H), 6,27 (s,1H), 4,43(t,2H), 4,36 (s,1H), 3,88(s,3H), 3,30(t,2H), 2,83(d,2H), 2,27(t,2H), 2,06(t,2H), 1,90(t,2H), 1,70(m,2H), 1,58(m,1H), 1,29(m,2H)
[Ejemplo 19] Preparación de W-[[1-{3-(1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida (Fórmula 3)
El ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (0,2 g) se disolvió en diclorometano (10 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadieron secuencialmente a la solución N-metil morfolina (0,12 g) y cloroformiato de isobutilo (0,16 g) y se agitó durante 3 horas. Se preparó una solución de reacción añadiendo secuencialmente trietilamina (0,2 g) y clorhidrato de [1-{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina (0,37g) a la misma. La temperatura de la solución de reacción se elevó y la solución se agitó a reflujo. Tras 4 horas de agitación, se añadió agua (10 mL), se agitó durante 5 minutos y se separó una capa. Se añadió diclorometano (10 mL) a la capa acuosa y se extrajo una capa orgánica. Se añadió agua (10 mL) y ácido clorhídrico 1 N (3 mL) a las capas orgánicas recogidas para extraer la capa acuosa. Se añadió hidróxido de sodio 1N (4 mL) a la capa acuosa, y la extracción se realizó dos veces con un disolvente mixto de diclorometano (8 mL) y 2-propanol (2 mL). Las capas orgánicas recogidas se secaron con sulfato de sodio y se filtraron, y luego se lavaron con diclorometano (10 mL). El disolvente se eliminó concentrando la solución orgánica filtrada a presión reducida. Los sólidos resultantes se secaron a presión reducida a 19-22 °C durante 18 horas para obtener el compuesto titulado (0,36 g; rendimiento: 90 %).
1H NMR (400MHz, CDCb) ó 8,08 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,43 (t, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 2,83 (d, 2H), 2,27 (t, 2H), 2,06 (t, 2H), 1,90 (t, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,29 (m, 2H)
[Ejemplo 20] Preparación de N-[[1-{3-(1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida (Fórmula 3)
El ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (0,20 g) se disolvió en diclorometano (10 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadieron secuencialmente a la solución N-metil morfolina (0,12 g) y cloroformiato de isobutilo (0,16 g) y se agitó durante 3 horas. Se preparó una solución de reacción añadiendo secuencialmente trietilamina (0,20 g) y clorhidrato
de [1-{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina (0,49 g) a la misma. La temperatura de la solución de reacción se elevó y la solución se agitó a reflujo. Tras 4 horas de agitación, se añadió agua (10 mL), se agitó durante 5 minutos y se separó una capa. Se añadió diclorometano (10 mL) a la capa acuosa y se extrajo una capa orgánica. Se añadió agua (10 mL) y ácido clorhídrico 1N (3 mL) a las capas orgánicas recogidas para extraer la capa acuosa. Se añadió hidróxido de sodio 1N (4 mL) a la capa acuosa, y la extracción se realizó dos veces con un disolvente mixto de diclorometano (8 mL) y 2-propanol (2 mL). Las capas orgánicas recogidas se secaron con sulfato de sodio y se filtraron, y luego se lavaron con diclorometano (10 mL). El disolvente se eliminó concentrando la solución orgánica filtrada a presión reducida. Los sólidos resultantes se secaron a presión reducida a 19-22 °C durante 18 horas para obtener el compuesto titulado (0,35 g; rendimiento: 88%).
1H NMR (400MHz, CDCla) ó 8,08 (s,1H), 7,72 (m,1H), 7,66(s,1H), 7,54 (s,1H), 6,27 (s,1H), 4,43(t,2H), 4,36 (s,1H), 3,88(s,3H), 3,30(t,2H), 2,83(d,2H), 2,27(t,2H), 2,06(t,2H), 1,90(t,2H), 1,70(m,2H), 1,58(m,1H), 1,29(m,2H)
[Ejemplo 21] Preparación de N-[[1-{3-(1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida (Fórmula 3)
El ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (0,20 g) se disolvió en diclorometano (10 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadieron secuencialmente a la solución N-metil morfolina (0,12 g) y cloroformiato de isobutilo (0,16 g) y se agitó durante 3 horas. Se preparó una solución de reacción añadiendo secuencialmente trietilamina (0,20 g) y succinato de [1-{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina (0,41 g) a la misma. La temperatura de la solución de reacción se elevó y la agitación se realizó a reflujo. Tras 14 horas de agitación, se añadió agua (10 mL), se agitó durante 5 minutos y se separaron las capas. Se añadió diclorometano (10 mL) a la capa acuosa y se extrajo una capa orgánica. Se añadió agua (10 mL) y ácido clorhídrico 1N (3 mL) a las capas orgánicas recogidas para extraer la capa acuosa. Se añadió hidróxido de sodio 1N (4 mL) a la capa acuosa y la extracción se realizó dos veces con un disolvente mixto de diclorometano (8 mL) y 2-propanol (2 mL). Las capas orgánicas recogidas se secaron con sulfato de sodio y se filtraron, y luego se lavaron con diclorometano (10 mL). El disolvente se eliminó concentrando la solución orgánica filtrada a presión reducida. Los sólidos resultantes se secaron a presión reducida a 19-22 °C durante 18 horas para obtener el compuesto titulado (0,36 g; rendimiento: 90%).
1H NMR (400MHz, CDCla) ó 8,08 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,43 (t, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 2,83 (d, 2H), 2,27 (t, 2H), 2,06 (t, 2H), 1,90 (t, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,29 (m, 2H)
[Ejemplo 22] Preparación de N-[[1-{3-(1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida (Fórmula 3)
El ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (0,20 g) se disolvió en diclorometano (10 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadieron secuencialmente a la solución N-metil morfolina (0,12 g) y cloroformiato de isobutilo (0,16 g) y se agitó durante 3 horas. Se preparó una solución de reacción añadiendo secuencialmente trietilamina (0,20 g) y L-tartrato de [1-{3-(1H- 1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina (0,44g) a la misma. La temperatura de la solución de reacción se elevó y la solución se agitó a reflujo. Tras 14 horas de agitación, se añadió agua (10 mL), se agitó durante 5 minutos y se separaron las capas. Se añadió diclorometano (10 mL) a la capa acuosa y se extrajo una capa orgánica. Se añadió agua (10 mL) y ácido clorhídrico 1N (3 mL) a las capas orgánicas recogidas para extraer la capa acuosa. Se añadió hidróxido de sodio 1 N (4 mL) a la capa acuosa y la extracción se realizó dos veces con un disolvente mixto de diclorometano (8 mL) y 2-propanol (2 mL). Las capas orgánicas recogidas se secaron con sulfato de sodio y se filtraron, y luego se lavaron con diclorometano (10 mL). El disolvente se eliminó concentrando la solución orgánica filtrada a presión reducida. Los sólidos resultantes se secaron a presión reducida a 19-22 °C durante 18 horas para obtener el compuesto titulado (0,40 g; rendimiento: 100 %).
1H NMR (400MHz, CDCl3) ó 8,08 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,43 (t, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 2,83 (d, 2H), 2,27 (t, 2H), 2,06 (t, 2H), 1,90 (t, 2H), 70 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,29 (m, 2H)
[Ejemplo 23] Preparación de N-[[1-{3-(1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida (Fórmula 3)
El ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (0,20 g) se disolvió en acetonitrilo (10 mL), se añadió carbonildiimidazol (0,19 g) a la solución y se agitó a 19-22 °C durante 4 horas, Después se añadieron secuencialmente trietilamina (0,20 g) y [1-{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina (0,27 g), la temperatura de la solución resultante se elevó. Luego la solución se agitó a reflujo. Después de 21 horas de agitación, se añadió agua (10 mL), se agitó durante 5 minutos, y se separaron las capas, se añadió diclorometano (10 mL) a una capa acuosa y se extrajo una capa orgánica. Se añadió agua (10 mL) y ácido clorhídrico 1 N (4 mL) a las capas orgánicas recogidas para extraer la capa acuosa, se añadió hidróxido de sodio 2N (aproximadamente 4mL) a la capa acuosa para ajustar el pH a aproximadamente 10. La extracción se realizó dos veces con un disolvente mixto de diclorometano (8 mL) y 2-propanol (2 mL). Las capas orgánicas recogidas se secaron con sulfato de magnesio anhidro y se filtraron, y luego se lavaron con diclorometano (10 mL). El disolvente se eliminó concentrando la solución orgánica filtrada a presión reducida. Los
sólidos resultantes se secaron a presión reducida a 19-22 °C durante 17 horas para obtener el compuesto titulado (0,41 g; rendimiento: 100 %).
1H NMR (400MHz, CDCls) ó 8,08 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,43 (t, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 2,83 (d, 2H), 2,27 (t, 2H), 2,06 (t, 2H), 1,90 (t, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,29 (m, 2H)
[Ejemplo 24] Preparación de N-[[1-{3-(1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida (fórmula 3)
El ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (0,20 g) se disolvió en acetonitrilo (10 mL). Se añadió carbonildiimidazol (0,19 g) a la solución y se agitó a 19-22 °C durante 4 horas. Después se añadieron secuencialmente trietilamina (0,20g) y clorhidrato de [1-{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina (0,31 g), se elevó la temperatura de la solución resultante y se agitó a reflujo. Tras 18 horas de agitación, se añadió agua (10 mL), se agitó durante 5 minutos y se separaron las capas. Se añadió diclorometano (10 mL) a la capa acuosa y se extrajo una capa orgánica. Se añadió agua (10 mL) y ácido clorhídrico 1N (4 mL) a las capas orgánicas recogidas para extraer la capa acuosa. Se añadió hidróxido de sodio 2N (aproximadamente 4 mL) a la capa acuosa para ajustar el pH a aproximadamente 10. La extracción se realizó dos veces con un disolvente mixto de diclorometano (8 mL) y 2-propanol (2 mL). Las capas orgánicas recogidas se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se lavaron con diclorometano (10 mL). El disolvente se eliminó concentrando la solución orgánica filtrada a presión reducida. Los sólidos resultantes se secaron a presión reducida a 19-22 °C durante 17 horas para obtener el compuesto titulado (0,39 g; rendimiento: 98 %).
1H NMR (400MHz, CDCla) ó 8,08 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,43 (t, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 2,83 (d, 2H), 2,27 (t, 2H), 2,06 (t, 2H), 1,90 (t, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,29 (m, 2H)
[Ejemplo 25] Preparación de N-[[1-{3-(1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida (fórmula 3)
El ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (0,20 g) se disolvió en acetonitrilo (10 mL). Se añadió carbonildiimidazol (0,19 g) a la solución y se agitó a 19-22 °C durante 4 horas. Después de añadir secuencialmente trietilamina (0,20 g) y [1-{3-(1H-1,2,3-triazol-1il)propil}piperidin-4-il]oxalato de metanamina (0,37 g), se elevó la temperatura de la solución resultante. A continuación, la solución se agitó a reflujo. Tras 21 horas de agitación, se añadió agua (10 mL), se agitó durante 5 minutos y se separaron las capas. Se añadió diclorometano (10 mL) a la capa acuosa y se extrajo una capa orgánica. Se añadió agua (10 mL) y ácido clorhídrico 1N (4 mL) a las capas orgánicas recogidas para extraer la capa acuosa. Se añadió hidróxido de sodio 2N (aproximadamente 4 mL) a la capa acuosa para ajustar el pH a aproximadamente 10. La extracción se realizó dos veces con un disolvente mixto de diclorometano (8 mL) y 2-propanol (2 mL). Las capas orgánicas recogidas se secaron con sulfato de magnesio anhidro y se filtraron, y luego se lavaron con diclorometano (10 mL). El disolvente se eliminó concentrando la solución orgánica filtrada a presión reducida. Los sólidos resultantes se secaron a presión reducida a 19-22 °C durante 17 horas para obtener el compuesto titulado (0,25 g; rendimiento: 63%).
1H NMR (400MHz, CDCla) ó 8,08 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,43 (t, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 2,83 (d, 2H), 2,27 (t, 2H), 2,06 (t, 2H), 1,90 (t, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,29 (m, 2H)
[Ejemplo 26] Preparación de N-[[1-{3-(1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida (fórmula 3)
El ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (0,20 g) se disolvió en acetonitrilo (10 mL). Se añadió carbonildiimidazol (0,19 g) a la solución y se agitó a 19-22 °C durante 3 horas. Después de añadir secuencialmente trietilamina (0,20 g) y citrato de [1-{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina (0,49 g), se elevó la temperatura de la solución resultante. A continuación, la solución se agitó a reflujo. Tras 16 horas de agitación, se añadió agua (10 mL), se agitó durante 5 minutos y se separaron las capas. Se añadió diclorometano (10 mL) a la capa acuosa y se extrajo una capa orgánica. Se añadió agua (10 mL) y ácido clorhídrico 1N (4 mL) a las capas orgánicas recogidas para extraer la capa acuosa. Se añadió hidróxido de sodio 2N (aproximadamente 4 mL) a la capa acuosa para ajustar el pH a aproximadamente 10. La extracción se realizó dos veces con un disolvente mixto de diclorometano (8 mL) y 2-propanol (2 mL). Las capas orgánicas recogidas se secaron con sulfato de magnesio anhidro y se filtraron, y luego se lavaron con diclorometano (10 mL). El disolvente se eliminó concentrando la solución orgánica filtrada a presión reducida. Los sólidos resultantes se secaron a presión reducida a 19-22 °C durante 17 horas para obtener el compuesto titulado (0,39 g; rendimiento: 98 %).
1H NMR (400MHz, CDCta) ó 8,08 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,43 (t, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 2,83 (d, 2H), 2,27 (t, 2H), 2,06 (t, 2H), 1,90 (t, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,29 (m, 2H)
[Ejemplo 27] Preparación de N-[[1-{3-(1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida (fórmula 3)
El ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (0,20 g) se disolvió en acetonitrilo (10 mL). Se añadió carbonildiimidazol (0,19 g) a la solución y se agitó a 19-22 °C durante 3 horas. Después de añadir secuencialmente trietilamina (0,20 g) y succinato de [1-{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina (0,41 g), se elevó la temperatura de la solución resultante. A continuación, la solución se agitó a reflujo. Tras 16 horas de agitación, se añadió agua (10 mL), se agitó durante 5 minutos y se separaron las capas. Se añadió diclorometano (10 mL) a la capa acuosa y se extrajo una capa orgánica. Se añadió agua (10 mL) y ácido clorhídrico 1N (4 mL) a las capas orgánicas recogidas para extraer la capa acuosa. Se añadió hidróxido de sodio 2N (aproximadamente 4 mL) a la capa acuosa para ajustar el pH a aproximadamente 10. La extracción se realizó dos veces con un disolvente mixto de diclorometano (8 mL) y 2-propanol (2 mL). Las capas orgánicas recogidas se secaron con sulfato de magnesio anhidro y se filtraron, y luego se lavaron con diclorometano (10 mL). El disolvente se eliminó concentrando la solución orgánica filtrada a presión reducida. Los sólidos resultantes se secaron a presión reducida a 19-22 °C durante 17 horas para obtener el compuesto titulado (0,39 g; rendimiento: 98 %).
1H NMR (400MHz, CDCls) ó 8,08 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,66(s,1H), 7,54(s,1H), 6,27(s,1H) 4,43(t,2H), 4,36(s,1H), 3,88(s,3H), 3,30(t,2H), 2,83(d,2H), 2,27(t,2H), 2,06(t,2H), 1,90(t,2H), 1,70(m,2H), 1,58(m,1H), 1,29(m,2H)
[Ejemplo 28] Preparación de N-[[1-{3-(1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida (fórmula 3)
El ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (0,20 g) se disolvió en acetonitrilo (10 mL). Se añadió carbonildiimidazol (0,19 g) a la solución y se agitó a 19-22 °C durante 3 horas. Después de añadir secuencialmente trietilamina (0,20 g) y L-tartrato de [1-{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina (0,44 g), se elevó la temperatura de la solución resultante. A continuación, la solución se agitó a reflujo. Tras 16 horas de agitación, se añadió agua (10 mL), se agitó durante 5 minutos y se separaron las capas. Se añadió diclorometano (10 mL) a la capa acuosa y se extrajo una capa orgánica. Se añadió agua (10 mL) y ácido clorhídrico 1N (4 mL) a las capas orgánicas recogidas para extraer la capa acuosa. Se añadió hidróxido de sodio 2N (aproximadamente 4 mL) a la capa acuosa para ajustar el pH a aproximadamente 10. La extracción se realizó dos veces con un disolvente mixto de diclorometano (8 mL) y 2-propanol (2 mL). Las capas orgánicas recogidas se secaron con sulfato de magnesio anhidro y se filtraron, y luego se lavaron con diclorometano (10 mL). El disolvente se eliminó concentrando la solución orgánica filtrada a presión reducida. Los sólidos resultantes se secaron a presión reducida a 19-22 °C durante 17 horas para obtener el compuesto titulado (0,35 g; rendimiento: 88 %).
1H NMR (400MHz, CDCla) ó 8,08 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,43 (t, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 2,83 (d, 2H), 2,27 (t, 2H), 2,06 (t, 2H), 1,90 (t, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,29 (m, 2H)
[Ejemplo 29] Preparación de N-[[1-{3-(1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida (fórmula 3)
El ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (0,20 g) se disolvió en tetrahidrofurano (10 mL). Se añadió carbonildiimidazol (0,19 g) a la solución y se agitó a 19-22 °C durante 3 horas. Después de añadir secuencialmente trietilamina (0,20 g) y succinato de [1-{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina (0,41 g), se elevó la temperatura de la solución resultante. A continuación, la solución se agitó a reflujo. Tras 6 horas de agitación, se añadió agua (10 mL), se agitó durante 5 minutos y se separaron las capas. Se añadió diclorometano (10 mL) a la capa acuosa y se extrajo una capa orgánica. Se añadió agua (10 mL) y ácido clorhídrico 1N (4 mL) a las capas orgánicas recogidas para extraer la capa acuosa. Se añadió hidróxido de sodio 2N (aproximadamente 4 mL) a la capa acuosa para ajustar el pH a aproximadamente 10. La extracción se realizó dos veces con un disolvente mixto de diclorometano (8 mL) y 2-propanol (2 mL). Las capas orgánicas recogidas se secaron con sulfato de magnesio anhidro y se filtraron, y luego se lavaron con diclorometano (10 mL). El disolvente se eliminó concentrando la solución orgánica filtrada a presión reducida. Los sólidos resultantes se secaron a presión reducida a 19-22 °C durante 17 horas para obtener el compuesto titulado (0,37 g; rendimiento: 92,5 %).
1H NMR (400MHz, CDCla) ó 8,08(s,1H), 7,72 (m,1H), 7,66(s,1H), 7,54(s,1H), 6,27(s,1H), 4,43(t,2H), 4,36(s,1H), 3,88(s,3H), 3,30(t,2H), 2,83(d,2H), 2,27(t,2H), 2,06(t,2H), 1,90(t,2H), 1,70 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,29(m,2H)
[Ejemplo 30] Preparación de clorhidrato de N-[[1-{3-(1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida (fórmula 3)
La N-[[1-{3-(1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida (2,7 g) se disolvió en etanol (13,5 mL) y metiletilcetona (27 mL), y luego se añadió lentamente una solución de dietil-éter de ácido clorhídrico 2N (4,98 mL) a la misma. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con metiletilcetona (13,5 mL) y se secaron a presión reducida durante 18 horas para obtener el
compuesto titulado (2,69 g; rendimiento: 91 %).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)6 10,28 (br s, 1H), 8,19 y 8,17 (s, 1H), 8,00 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5,95 (br s, 2H), 4,48 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,70-1,90 (m, 3H), 1,52 (m, 2H)
[Ejemplo 31] Preparación de clorhidrato de W-[[1-{3-(1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida (fórmula 3)
La N-[[1-{3-(1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida (2,7 g) se disolvió en etanol (13,5 mL) y metiletilcetona (27 mL), y luego se le añadió ácido clorhídrico concentrado (35 %, 0,83 mL) a la misma. La solución resultante se agitó durante 4 horas. Los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con metiletilcetona (13,5 mL) y se secaron a presión reducida durante 18 horas. Se añadió 2-propanol (25 mL) a los sólidos secos y se reflujo durante 4 horas. Los sólidos se filtraron, se lavaron con 2-propanol (14 mL) y se secaron a presión reducida durante 17 horas para obtener el compuesto titulado (2,49 g; rendimiento: 84 %).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)6 10,28 (br s, 1H), 8,19 y 8,17 (s, 1H), 8,00 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5,95 (br s, 2H), 4,48 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,70-1,90 (m, 3H), 1,52 (m, 2H)
[Ejemplo 32] Preparación de clorhidrato de W-[[1-{3-(1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metilo]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida (Fórmula 3)
Se preparó una solución de reacción disolviendo W-[[1-{3-(1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida (3,0 g) en 2-propanol (35 mL), añadiendo ácido clorhídrico concentrado (35 %, 0,92 mL) al mismo, y agitando durante 4 horas. La solución de reacción se enfrió a 0 °C y se agitó de nuevo durante 1 hora. Los sólidos resultantes se filtraron. El sólido se lavó con 2-propanol (15 mL) y se secó a presión reducida durante 16 horas para obtener el compuesto titulado (3,08 g; rendimiento: 94 %).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)6 10,28 (br s, 1H), 8,19 y 8,17 (s, 1H), 8,00 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5,95 (br s, 2H), 4,48 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,70-1,90 (m, 3H), 1,52 (m, 2H)
[Ejemplo 33] Preparación de clorhidrato de W-[[1-{3-(1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida (Fórmula 3)
La W-[[1-{3-(1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida (3,0 g) se disolvió en etanol (45 mL), al que se añadió ácido clorhídrico concentrado (35%, 0,92 mL) al mismo. La solución resultante se agitó durante 4 horas. Los sólidos resultantes se filtraron. El sólido se lavó con etanol (15 mL), se secó a presión reducida durante 15 horas para obtener el compuesto titulado (2,02 g; rendimiento: 62 %).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)6 10,28 (br s, 1H), 8,19 y 8,17 (s, 1H), 8,00 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5,95 (br s, 2H), 4,48 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,70-1,90 (m, 3H), 1,52 (m, 2H)
Preparación de clorhidrato de W-[[1-{3-(1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida (Fórmula 3)
clorhidrato de W-[[1-{3-(1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida (fórmula 3) Se disolvió W-[[1-{3-(1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida (3,0 g) en metanol (15 mL), se añadió ácido clorhídrico concentrado (35%, 0,92 mL). La solución de reacción se agitó durante 1 hora. Se añadió a la solución de reacción éter metílico de tere-butilo (15 mL) y se agitó durante 2,5 horas. Los sólidos resultantes se filtraron y se lavaron con éter metílico de tere-butilo (15 mL). Luego, se añadió etanol (30 mL) y se dejó refluir durante 4 horas. Los sólidos se filtraron, se lavaron con etanol (15 mL) y se secaron a presión reducida durante 17 horas para obtener el compuesto titulado (2,48 g; rendimiento: 73 %).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 610,28 (br s, 1H), 8,19 y 8,17 (s, 1H), 8,00 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5,95 (br s, 2H), 4,48 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,70-1,90 (m, 3H), 1,52 (m, 2H)
Aplicabilidad industrial
Los métodos de preparación de la presente divulgación pueden ser útiles para la producción en masa porque se utiliza un compuesto que podría comprarse en grandes cantidades y se disminuye el número de procesos de reacción, ahorrando así costes de preparación y mejorando el rendimiento y la pureza.
Claims (22)
1. Un método para preparar un compuesto representado por la fórmula 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al reaccionar un compuesto representado por la fórmula 1 con un compuesto representado por la fórmula 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[Fórmula 1]
2. El método de la reivindicación 1, en donde la reacción del compuesto representado por la fórmula 1 con el compuesto representado por la fórmula 2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se lleva a cabo en existencia de al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en cloroformiato de isobutilo, cloroformiato de etilo, carbonildiimidazol, clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol.
3. El método de la reivindicación 1, en donde la reacción del compuesto representado por la fórmula 1 con el compuesto representado por la fórmula 2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se lleva a cabo en existencia de una base.
4. El método de la reivindicación 3, en donde la base es una amina terciaria.
5. El método de la reivindicación 4, en donde la amina terciaria es al menos una seleccionada del grupo que consiste en W-metilmorfolina, isopropiletilamina, trietilamina y piridina.
6. El método de la reivindicación 1, en donde la preparación de la sal del compuesto representado por la fórmula 3 además comprende: hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula 3 con un ácido.
7. El método de la reivindicación 6, en donde el ácido es ácido clorhídrico.
8. El método de la reivindicación 6, en donde la reacción entre el compuesto representado por la fórmula 3 y el ácido se lleva a cabo en existencia de al menos un disolvente seleccionado del grupo que consiste en alcohol, cetona y éter.
9. El método de la reivindicación 6, en donde la reacción entre el compuesto representado por la fórmula 3 y el ácido se lleva a cabo en existencia de al menos un disolvente seleccionado del grupo que consiste en alcohol de C1-C5, cetona de C3-C10 y éter de C2-C10.
10. El método de la reivindicación 1, en donde el compuesto representado por la fórmula 2 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se prepara mediante un método que comprende:
preparar un compuesto representado por la fórmula 6 al reaccionar un compuesto representado por la fórmula 4 con un compuesto representado por la fórmula 5; y
desproteger un grupo protector del compuesto representado por la fórmula 6;
[Fórmula 4]
[Fórmula 5]
en donde, en las fórmulas 4 a 6:
X es un grupo protector de amina, en donde el grupo protector de amina es butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), bencilo o 9-fluorenilmetilcarbonilo (Fmoc); e
Y es Cl, Br, I, 4-toluenosulfonato o metanosulfonato.
11. El método de la reivindicación 10, en donde el compuesto representado por la fórmula 5 se prepara mediante un método que comprende:
preparar un compuesto representado por la fórmula 8 al reaccionar un compuesto representado por la fórmula 7 con un compuesto de azida; y
ciclando un grupo azida del compuesto representado por la fórmula 8.
[Fórmula 7]
[Fórmula 8]
En las fórmulas 7 y 8
la Y1 y Z son independientemente Cl, Br, I y OH.
12. El método de la reivindicación 11, donde la ciclación del compuesto representado por la fórmula 8 comprende hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula 8 con un compuesto de carburo en existencia de ascorbato de sodio y yoduro de cobre.
13. Un compuesto representado por la fórmula 6, un compuesto representado por la fórmula 2 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[Fórmula 6]
en donde, en la fórmula 6, X es un grupo protector de amina, en donde el grupo protector de amina es butoxicarbonilo (Boc), benzoiloxicarbonilo (Cbz), bencilo o 9-fluorenilmetilcarbonilo (Fmoc).
14. El compuesto de la reivindicación 13, en donde las sales farmacéuticamente aceptables son clorhidrato, sulfato, fosfato, oxalato, adipato, citrato, di-p-toluoil-L-tartarato, di-p-toluoil-D-tartarato, citrato lactato, maleato, fumarato, gluconato, metanosulfonato, acetato, glicolato, succinato, L- o D-tartarato, tartarato, 4-toluenosulfonato, trifluoroacetato, galacturonato, embonato, glutamato o aspartato.
15. El compuesto de la reivindicación 13, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: clorhidrato de 1-[{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina;
1-[{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina;
oxalato de 1-[{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina;
succinato de 1-[{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina;
adipato de 1-[{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina;
citrato de 1-[{3 -(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina;
L-tartarato de 1-[{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina;
D-tartarato de 1-[{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina;
fumarato de 1-[{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina; y
maleato de 1-[{3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propil}piperidin-4-il]metanamina.
16. Un método para preparar un compuesto representado por la fórmula 6 de acuerdo con las reivindicaciones 13 o 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula 4 con un compuesto representado por la fórmula 5;
[Fórmula 4]
en donde, en las fórmulas 4 a 6:
X es un grupo protector de amina, en donde el grupo protector de amina es butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), bencilo o 9-fluorenilmetilcarbonilo (Fmoc); e
Y es Cl, Br, I, 4-toluenosulfonato o metanosulfonato.
17. El método de la reivindicación 16, en donde la reacción entre el compuesto representado por la fórmula 4 y el compuesto representado por la fórmula 5 se lleva a cabo en existencia de al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en yoduro de sodio y yoduro de potasio.
18. El método de la reivindicación 16, en donde la reacción entre el compuesto representado por la fórmula 4 y el compuesto representado por la fórmula 5 se lleva a cabo en existencia de una base.
19. El método de la reivindicación 19, donde la base es al menos una seleccionada del grupo que consiste en carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de potasio, N-metilmorfolina, isopropiletilamina, trietilamina y piridina.
20. Un método para preparar un compuesto representado por la fórmula 2 de acuerdo con las reivindicaciones 13 a 15 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo comprende:
preparar un compuesto representado por la fórmula 6 al reaccionar un compuesto representado por la fórmula 4 con un compuesto representado por la fórmula 5; y
desproteger un grupo protector de amina del compuesto representado por la fórmula 6;
[Fórmula 2]
en donde, en las fórmulas 4 a 6
X es el grupo protector de amina, en donde el grupo protector de amina es butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), bencilo o 9-fluorenilmetilcarbonilo (Fmoc), e
Y es Cl, Br, I, 4-toluenosulfonato o metanosulfonato.
21. El método de la reivindicación 21, en donde la desprotección de los grupos protectores de amina comprende hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula 6 con un ácido.
22. El método de la reivindicación 21, en donde la desprotección de los grupos protectores de amina comprende: realizar una hidrogenación del compuesto representado por la fórmula 6 en existencia de paladio/carbono.
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