ES2898700T3 - Dispositivo de microagujas que contiene una hormona estimulante de los folículos recombinante - Google Patents

Dispositivo de microagujas que contiene una hormona estimulante de los folículos recombinante Download PDF

Info

Publication number
ES2898700T3
ES2898700T3 ES15855242T ES15855242T ES2898700T3 ES 2898700 T3 ES2898700 T3 ES 2898700T3 ES 15855242 T ES15855242 T ES 15855242T ES 15855242 T ES15855242 T ES 15855242T ES 2898700 T3 ES2898700 T3 ES 2898700T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
mass
fsh
microneedle
coating
stimulating hormone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15855242T
Other languages
English (en)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Original Assignee
Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc filed Critical Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2898700T3 publication Critical patent/ES2898700T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays or needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0053—Methods for producing microneedles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un dispositivo de microagujas que comprende: un sustrato; una microaguja dispuesta sobre el sustrato; y una capa de recubrimiento formada sobre la microaguja; donde la capa de recubrimiento comprende una hormona estimulante de los folículos recombinante, arginina y glicerina, donde, en la capa de recubrimiento, la masa de arginina es de 0,07 a 0,75 veces la masa de la hormona estimulante de los folículos recombinante y la masa de glicerina es de 0,1 a 2,75 veces la masa de la hormona estimulante de los folículos recombinante.

Description

DESCRIPCIÓN
Dispositivo de microagujas que contiene una hormona estimulante de los folículos recombinante
Campo técnico
La presente invención se refiere a un dispositivo de microagujas que contiene una hormona estimulante de los folículos recombinante.
Técnica anterior
Un dispositivo de microagujas se conoce como uno de los dispositivos para la administración intradérmica de una sustancia fisiológicamente activa. El dispositivo de microagujas tiene una pluralidad de microagujas sobre su superficie principal. Como un aspecto específico del mismo, por ejemplo, se presenta una microaguja que tiene una capa de recubrimiento que contiene una sustancia fisiológicamente activa formada sobre la misma y una microaguja autodisolvente que contiene una sustancia fisiológicamente activa (por ejemplo, las Literaturas de patente 1 y 2).
Lista de citas
Literatura de patente
Literatura de patente 1: documento JP 2008-528509 A
Literatura de patente 2: documento JP 2014-507473 A
Sumario de la invención
Problema técnico
Los presentes inventores han hallado que, en el caso en el que se recubre una microaguja y se usa una hormona estimulante de los folículos recombinante como sustancia fisiológicamente activa, la uniformidad de contenido de la hormona estimulante de los folículos recombinante en el proceso de recubrimiento es baja y la hormona estimulante de los folículos recombinante tiende a agregarse durante el almacenamiento del dispositivo de microagujas.
Cuando la uniformidad de contenido de la sustancia fisiológicamente activa en el proceso de recubrimiento es baja, la absorción de la hormona estimulante de los folículos recombinante no es estable durante el uso del dispositivo de microagujas. En consecuencia, puede que no se obtenga un efecto terapéutico suficiente.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar un dispositivo de microagujas que tenga una capa de recubrimiento que se recubra con una hormona estimulante de los folículos recombinante para que apenas se agregue en la capa de recubrimiento y se disperse uniformemente.
Solución al problema
La presente invención proporciona un dispositivo de microagujas que comprende: un sustrato; una microaguja dispuesta sobre el sustrato; y una capa de recubrimiento formada sobre la microaguja; donde la capa de recubrimiento comprende una hormona estimulante de los folículos recombinante (en lo sucesivo en el presente documento, denominada también simplemente "FSH", por sus siglas en inglés), arginina y glicerina, donde, en la capa de recubrimiento, la masa de arginina es de 0,07 a 0,75 veces, preferentemente de 0,07 a 0,6 veces, la masa de la FSH y la masa de glicerina es de 0,1 a 2,75 veces la masa de la FSH.
Cuando la capa de recubrimiento contiene FSH, arginina y glicerina, se puede administrar continuamente una cantidad eficaz de FSH a un usuario, la uniformidad de contenido y la solubilidad de FSH también son excelentes y resulta menos probable que se provoque el goteo de la capa de recubrimiento.
Resulta preferible que la capa de recubrimiento comprenda, además, un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido bórico, ácido tartárico y ácido láctico.
Además, la presente invención proporciona un método para la producción de un dispositivo de microagujas que incluye las etapas de: proporcionar una matriz de microagujas que tiene un sustrato y una microaguja; mezclar una FSH, arginina y glicerina para obtener una composición de recubrimiento; recubrir la microaguja con la composición de recubrimiento; y secar la composición de recubrimiento para formar una capa de recubrimiento sobre la microaguja.
En el caso de la composición de recubrimiento en el método de producción, la masa de arginina es de 0,07 a 0,75 veces y preferentemente de 0,07 a 0,6 veces la masa de la FSH y la masa de glicerina es preferentemente de 1 a 3 veces la masa de la FSH.
Resulta preferible que la composición de recubrimiento comprenda, además, un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido bórico, ácido tartárico y ácido láctico.
El secado se realiza preferentemente hasta que, en la capa de recubrimiento, la masa de arginina alcanza de 0,07 a 0,75 veces y preferentemente de 0,07 a 0,6 veces la masa de la FSH y la masa de glicerina alcanza de 0,1 a 2,75 veces la masa de la FSH.
Además, la presente invención proporciona un agente de recubrimiento para microagujas que contiene FSH, arginina y glicerina y en la que, en el agente de recubrimiento, el contenido de arginina es de 0,07 a 0,75 veces y preferentemente de 0,07 a 0,6 veces la masa de la FSH y el contenido de glicerina es de 1 a 3 veces la masa de la FSH.
El agente de recubrimiento comprende preferentemente un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido bórico, ácido tartárico y ácido láctico.
Efectos ventajosos de la invención
De acuerdo con el dispositivo de microagujas de la presente invención, cuando la capa de recubrimiento comprende FSH, arginina y glicerina, se puede administrar continuamente una cantidad eficaz de FSH a un usuario, la uniformidad de contenido y la solubilidad de FSH también son excelentes y resulta menos probable que se produzca el goteo de la capa de recubrimiento.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 es una vista en perspectiva que muestra una realización de un dispositivo de microagujas.
La FIG. 2 es una vista de la superficie lateral en sección transversal de la FIG. 1 tomada a lo largo de la línea M-M. Las FIG. 3(a) a 3(c) son diagramas de patrones que muestran una realización de un método para la producción de un dispositivo de microagujas.
La FIG. 4 es un gráfico que muestra la tasa de contenido de agregados de FSH en una capa de recubrimiento de un dispositivo de microagujas de una realización.
Descripción de las realizaciones
En lo sucesivo en el presente documento, se explicarán las realizaciones preferibles con referencia a los dibujos. Se ha de señalar que, en la explicación de los dibujos, se asignan los mismos símbolos a los mismos elementos y se omitirá una explicación redundante. Asimismo, en los dibujos, algunas partes están dibujadas de manera exagerada para facilitar la comprensión y, por tanto, el tamaño y la relación no son necesariamente consistentes con la descripción.
Una realización de la presente invención es un dispositivo de microagujas que comprende: un sustrato; una microaguja dispuesta sobre el sustrato; y una capa de recubrimiento formada sobre la microaguja; donde la capa de recubrimiento contiene una FSH, arginina y glicerina.
La FIG. 1 es una vista en perspectiva que muestra una realización de un dispositivo de microagujas. Un dispositivo de microagujas 1 mostrado en la FIG. 1 tiene un sustrato 2, una pluralidad de microagujas 3 que se disponen bidimensionalmente sobre el sustrato 2 y una capa de recubrimiento 5 formada sobre cada una de las microagujas 3. La capa de recubrimiento 5 contiene una FSH, arginina y glicerina.
El sustrato 2 es una base para soportar las microagujas 3. El área del sustrato 2 es preferentemente de 0,5 a 10 cm2, más preferentemente de 1 a 5 cm2 y todavía más preferentemente de 1 a 3 cm2. Se puede configurar un sustrato de un tamaño deseado mediante la conexión de una pluralidad de los sustratos 2.
Cada una de las microagujas 3 tiene una estructura diminuta y la altura (longitud) de las mismas es preferentemente de 50 a 600 pm. En este punto, la longitud de las microagujas 3 se establece en 50 pm o más, garantizando, de este modo, la administración de la FSH contenida en la capa de recubrimiento. Además, la longitud de las microagujas 3 se establece en 600 pm o menos, evitando, de este modo, que las microagujas entren en contacto con los nervios para reducir la posibilidad de dolor y evitar la posibilidad de formación de hemorragias. Asimismo, cuando la longitud de las microaguja 3 es de 500 pm o menos, se puede administrar de manera eficaz la cantidad de la FSH que entra en la piel y, en determinados casos, también resulta posible la administración sin la perforación de la membrana basal. La longitud de las microagujas 3 es en particular preferentemente de 300 a 500 pm.
En este punto, una microaguja 3 se refiere a una estructura de proyección que incluye, en un amplio sentido, una forma de aguja o una estructura que incluye una forma de aguja. Sin embargo, la microaguja no se limita a una estructura de una forma de aguja que tiene una punta ahusada, sino que también puede ser una estructura que carezca de una punta ahusada. Cuando cada una de las microagujas 3 tiene una estructura cónica, el diámetro de la superficie basal de las mismas es preferentemente de aproximadamente 50 a 200 pm. Aunque cada una de las microagujas 3 tiene una forma cónica de acuerdo con la presente realización, las microagujas pueden tener una forma de pirámide poligonal, tal como una pirámide cuadrada o de otras formas.
Cada una de las microagujas 3 se dispone típicamente espaciada para tener una densidad de aproximadamente 1 a 10 agujas por milímetro (mm) en una fila de las agujas. Generalmente, las filas adyacentes se espacian entre sí mediante una distancia sustancialmente igual al espacio entre las agujas en una fila y las microagujas 3 tienen una densidad de aguja de 100 a 10.000 agujas por cm2 Cuando se logra una densidad de aguja de 100 agujas o más, las microagujas pueden perforar eficazmente la piel. Por otra parte, una densidad de aguja de más de 10.000 agujas hace que resulte difícil mantener la resistencia de las microagujas 3. La densidad de las microagujas 3 es preferentemente de 200 a 5.000 agujas, más preferentemente de 300 a 2.000 agujas y todavía más preferentemente de 400 a 850 agujas.
Los ejemplos de un material del sustrato 2 o de las microaguja 3 incluyen silicio, dióxido de silicio, materiales cerámicos, metales (tales como acero inoxidable, titanio, níquel, molibdeno, cromo y cobalto) y materiales de resina sintética o natural. Teniendo en cuenta la antigenicidad de las microagujas y el precio unitario del material, un polímero biodegradable, tal como el ácido poliláctico, el poliglicólido, el ácido poliláctico-co-poliglicólido, el pululano, la caprolactona, el poliuretano y el polianhídrido, y un material de resina sintética o natural, tal como el policarbonato, el ácido polimetacrílico, el etileno-acetato de vinilo, el politetrafluoroetileno y el polioximetileno, que son polímeros no degradables, resultan particularmente preferibles. Además, los polisacáridos, tales como el ácido hialurónico, el hialuronato de sodio, el pululano, el dextrano, la dextrina y el sulfato de condroitina también resultan adecuados.
Los ejemplos de un método de producción del sustrato 2 o de las microagujas 3 incluyen el proceso de grabado químico en húmedo o el proceso de grabado químico en seco usando un sustrato de silicio, el mecanizado de precisión usando metales o resinas (tal como el método de descarga eléctrica, el procesamiento con láser, el procesamiento por troquelado en cuadritos, el proceso de estampado en caliente y el procesamiento de moldes de inyección) y el corte de maquinaria. Mediante estos métodos de procesamiento, se moldean integralmente el sustrato 2 y las microagujas 3. Los ejemplos de un método para el ahuecado de las microagujas 3 incluyen un método en el que se aplica un procesamiento secundario, tal como el procesamiento con láser, después de la producción de las microagujas 3.
Aunque el dispositivo de microagujas 1 tiene la capa de recubrimiento 5 sobre cada una de las microagujas 3, la capa de recubrimiento 5 se forma preferentemente mediante el recubrimiento con la composición de recubrimiento. Los ejemplos del método de recubrimiento incluyen el recubrimiento por pulverización y el recubrimiento por inmersión y resulta preferible el recubrimiento por inmersión. A este respecto, aunque la capa de recubrimiento 5 se forma sobre todas las microagujas 3 en la FIG. 1, la capa de recubrimiento 5 se puede formar solo sobre algunas de las microagujas 3. Aunque la capa de recubrimiento 5 se forma solo sobre la parte de punta de la microaguja 3 en la FIG. 1, la capa se puede formar para cubrir toda la microaguja 3. Además, la capa de recubrimiento 5 se puede formar sobre el sustrato 2.
La FIG. 2 es una vista de la superficie lateral en sección transversal de la FIG. 1 tomada a lo largo de la línea II-II. Tal como se muestra en la FIG. 2, el dispositivo de microagujas 1 tiene el sustrato 2, las microagujas 3 dispuestas sobre el sustrato 2 y la capa de recubrimiento 5 formada sobre cada una de las microagujas 3. La capa de recubrimiento 5 formada sobre cada una de las microagujas contiene una FSH, arginina y glicerina.
La masa de arginina contenida en la capa de recubrimiento es preferentemente de 0,07 a 0,75 veces, más preferentemente de 0,07 a 0,6 veces, todavía más preferentemente de 0,07 a 0,3 veces y particular y preferentemente de 0,08 a 0,15 veces la masa de la FSH.
El límite inferior de la masa de glicerina contenida en la capa de recubrimiento es preferentemente de 0,1 veces, más preferentemente 0,25 veces y todavía más preferentemente 0,5 veces la masa de la FSH. Además, el límite superior de la masa de glicerina contenida en la capa de recubrimiento es preferentemente 2,75 veces, más preferentemente 1,6 veces y todavía más preferentemente 1 veces la masa de la FSH.
Además, se prefiere el caso en el que el contenido de glicerina es del 40 % en masa o menos basándose en la masa total de la capa de recubrimiento, porque resulta menos probable que se produzca el goteo.
La capa de recubrimiento se puede formar usando, por ejemplo, una composición de recubrimiento que contiene FSH, arginina y glicerina. La capa de recubrimiento contiene FSH, arginina y glicerina de modo que se puede suprimir el deterioro con el tiempo de la capa de recubrimiento cuando se aplica la composición de recubrimiento o se almacena el dispositivo de microagujas.
La hormona estimulante de los folículos recombinante de la presente invención es una glicoproteína producida mediante el gonadótropo de la hipófisis anterior y es un tipo recombinante de hormona estimulante de los folículos que es un tipo de hormonas gonadotróficas (gonadotropina). En los machos, la FSH promueve el crecimiento de los túbulos seminíferos en los testículos y mantiene la espermatogénesis. En las hembras, la FSH promueve el crecimiento de folículos en el ovario.
De manera similar a una hormona estimulante de los folículos natural, la estructura de FSH es una glicoproteína heterodímera compuesta de cadenas a y p unidas mediante un enlace no covalente y cada una de las cadenas a y p está sacarificada, en concreto, glicosilada. La subunidad a consiste en 92 residuos de aminoácidos, la subunidad p consiste en 111 residuos de aminoácidos y las subunidades tienen dos sitios de glicosilación potenciales unidos a las asparaginas.
La FSH se puede obtener mediante, por ejemplo, el cultivo de células productoras de la FSH humana recombinante producidas mediante la transfección de un vector de expresión que tiene el ADNc de la cadena a de la FSH humana incorporado en el mismo y un vector de expresión que tiene el ADNc de la cadena p de la FSH humana incorporado en el mismo con células de mamífero en un medio libre de suero para permitir que la FSH secrete en el medio de cultivo y la purificación de la FSH del medio de cultivo.
Después de la retirada de las células productoras de la FSH humana recombinante del medio de cultivo, la FSH se purifica mediante la recuperación de las fracciones activas de la FSH usando una combinación de cromatografía en columna de intercambio catiónico, cromatografía en columna de afinidad en tinte, cromatografía en columna de fase inversa, cromatografía en columna de fenil-sefarosa o cromatografía en columna de filtración en gel. Por tanto, se puede obtener una FSH de alta pureza (por ejemplo, los documentos JP 2523843 B y JP 2001-323000 A y JP 2009­ 273427 A). La FSH resultante resulta altamente útil, dado que las células productoras de la FSH humana recombinante se cultivan en un medio libre de suero, evitando, de este modo, la contaminación de virus.
La FSH purificada se somete a electroforesis de SDS-PAGE en condiciones no reductoras y sin calor, seguido de la tinción del gel resultante con Coomassie. A continuación, se observa una banda individual con un peso molecular de aproximadamente 45 kDa. Esta banda se tiñe mediante transferencia western usando un anticuerpo anti-FSH humana.
Además, la FSH purificada se analiza mediante electroforesis de enfoque isoeléctrico y se observa un múltiplo de bandas en puntos isoeléctricos (pIs en inglés) de 3,5 a 5,5.
La administración de FSH da como resultado la inducción de una ovulación en una anovulación o una ovulación infrecuente asociada a una disfunción hipotalámica-hipofisaria o un síndrome de ovario poliquístico. Por lo tanto, el uso del dispositivo de microagujas de la realización resulta eficaz en el tratamiento de la anovulación, la ovulación infrecuente o la infertilidad asociada a la disfunción hipotalámica-hipofisaria o el síndrome de ovario poliquístico.
El contenido de FSH en la composición de recubrimiento es preferentemente del 21 al 39 % en masa, más preferentemente del 29 al 37 % en masa y todavía más preferentemente del 30 al 35 % en masa basándose en la masa total de la composición de recubrimiento. Cuando el contenido de FSH es del 21 % en masa o más, se ejerce suficientemente una acción farmacológica de la FSH, produciendo fácilmente, de este modo, un efecto terapéutico deseado.
Además, la composición de recubrimiento contiene, además, arginina, lo que hace que la FSH sea menos probable que se agregue en la composición de recubrimiento aplicada. La formación de agregados de FSH provoca una disminución en la cantidad de FSH que puede contribuir a la terapia, obteniendo difícilmente, de este modo, un efecto terapéutico deseado.
El contenido de arginina en la composición de recubrimiento es preferentemente de 0,07 a 0,75 veces, más preferentemente de 0,07 a 0,6 veces, todavía más preferentemente de 0,07 a 0,3 veces y particular y preferentemente de 0,08 a 0,15 veces la masa de la FSH contenida en la composición de recubrimiento. Cuando el contenido de arginina es 0,07 veces o más de la masa de la FSH, apenas se forman agregados de FSH en la composición de recubrimiento o en la capa de recubrimiento. Además, el contenido de arginina es 0,75 veces o menos (en particular, 0,6 veces o menos), mejorando adicionalmente, de este modo, la solubilidad de FSH en la composición de recubrimiento.
La composición de recubrimiento contiene glicerina de modo que se mejora la uniformidad de contenido de FSH cuando se recubren las microagujas con la composición de recubrimiento. Se mejora la uniformidad de contenido de FSH, por lo que la FSH se libera de manera estable de la capa de recubrimiento durante el uso del dispositivo de microagujas y se puede obtener continuamente un efecto terapéutico deseado. Además, dado que la glicerina tiene una alta solubilidad de FSH, esta resulta adecuada como componente de la composición de recubrimiento.
El contenido de glicerina en la composición de recubrimiento es preferentemente de 1 a 3 veces, más preferentemente de 1 a 2,75 veces, todavía más preferentemente de 1 a 1,8 veces y particular y preferentemente de 1 a 1,2 veces la masa de la FSH contenida en la composición de recubrimiento. Un caso más preferido es en el que el contenido de glicerina es 1 vez o más la masa de la FSH, porque la uniformidad de contenido y la solubilidad de la FSH en la capa de recubrimiento son excelentes y resulta menos probable que se produzca el goteo cuando se aplique a las microagujas.
Además, la composición de recubrimiento contiene preferentemente un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido bórico, ácido tartárico y ácido láctico. Particularmente, la composición de recubrimiento contiene más preferentemente ácido cítrico. La composición de recubrimiento contiene un ácido específico de modo que la formación de agregados de FSH tiende a suprimirse adicionalmente.
En el caso de la composición de recubrimiento que contiene ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido bórico, ácido tartárico o ácido láctico, la formación de agregados de FSH tiende a suprimirse adicionalmente, en comparación con el caso de la composición de recubrimiento que contiene ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido acético.
El contenido del ácido es preferentemente del 1 al 6 % en masa, más preferentemente del 1 al 3,5 % en masa y todavía más preferentemente del 1 al 2 % en masa basándose en la masa total de la composición de recubrimiento.
El contenido del ácido es preferentemente de 0,2 a 0,6 veces, más preferentemente de 0,3 a 0,6 veces y todavía más preferentemente de 0,3 a 0,4 veces la masa de la arginina contenida en la composición de recubrimiento.
La composición de recubrimiento puede contener, además, un disolvente, un vehículo polimérico (agente espesante), un adyuvante de la solubilización, un promotor de la absorción, un estabilizante, un antioxidante, un emulsionante, un tensioactivo y otros componentes, tales como sales, según se necesite. Los ejemplos del disolvente incluyen agua, tal como agua purificada y agua destilada; y alcoholes, tales como metanol y etanol. La composición de recubrimiento contiene un disolvente de modo que se pueden mejorar las propiedades de manipulación cuando se aplica a las microagujas y el disolvente se puede retirar fácilmente mediante la etapa de secado.
Cuando la composición de recubrimiento contiene un disolvente, el disolvente se retira en la etapa de secado. Por consiguiente, la relación de composición de los componentes en la composición de recubrimiento no se refleja necesariamente en la capa de recubrimiento.
Por tanto, se forma una capa de recubrimiento mediante el secado de la composición de recubrimiento aplicada a las microagujas cuando se produce un dispositivo de microagujas. En la etapa de secado, el disolvente contenido en la composición de recubrimiento se retira y la glicerina se evapora, como resultado de lo cual también puede disminuir el contenido de glicerina. La glicerina en sí no se convierte en un sólido mediante, por ejemplo, el secado a presión reducida a una temperatura habitual.
Los ejemplos del vehículo polimérico incluyen óxido de polietileno, polihidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polihidroxipropilmetilcelulosa, polimetilcelulosa, dextrano, polietilen glicol, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, pululano, carmelosa sódica, sulfato de condroitina, ácido hialurónico, dextrano y goma arábiga. El peso molecular promedio en peso del polietilen glicol a usar como vehículo polimérico excede preferentemente 600, pero es de 500.000 o menos. Como vehículo polimérico, resulta preferible un vehículo altamente compatible (que tenga propiedades de mezclarse uniformemente) con una sustancia fisiológicamente activa. Resultan particularmente preferidos la hidroxipropilcelulosa, el dextrano, el alcohol polivinílico, el pululano y similares.
El contenido del vehículo polimérico en la composición de recubrimiento 10 es del 0,005 al 30% en masa, preferentemente del 0,01 al 20 % en masa y más preferentemente del 0,05 al 10 % en masa basándose en la masa total de la composición de recubrimiento 10. El vehículo polimérico puede necesitar tener un determinado grado de viscosidad que no provoque el goteo y la viscosidad es preferentemente de 100 a 100.000 mPa s a temperatura ambiente (25 °C). Una viscosidad más preferible es de 500 a 60.000 mPa s.
Además de lo anterior, a la composición de recubrimiento 10, se pueden añadir carbonato de propileno, crotamitón, L-mentol aceite de menta, limoneno, adipato de diisopropilo y similares como adyuvante de la solubilización o promotor de la absorción y se pueden añadir salicilato de metilo, salicilato de glicol, L-mentol, timol, aceite de menta, ácido nonílico, vanililamida, extracto de chile y similares como complemento eficaz, según sea necesario.
El tensioactivo puede ser un tensioactivo no iónico o un tensioactivo iónico (catiónico, aniónico y anfótero); sin embargo, desde el aspecto de la seguridad, resulta deseable un tensioactivo no iónico, que se usa normalmente para una base farmacéutica. Los ejemplos de estos compuestos incluyen éster de ácido graso de alcohol de azúcar, tal como éster de ácido graso de sacarosa, éster de ácido graso de propilen glicol, éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán, éster de ácido graso de polioxietilen glicerina, éster de ácido graso de polietilen glicol, aceite de ricino de polioxietileno y aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno.
Un método para la producción de un dispositivo de microagujas comprende las etapas de: proporcionar una matriz de microagujas que tiene un sustrato y una microaguja; mezclar una FSH, arginina y glicerina para obtener una composición de recubrimiento; recubrir la microaguja con la composición de recubrimiento; y secar la composición de recubrimiento para formar una capa de recubrimiento sobre la microaguja.
En cuanto a las condiciones de secado para formar una capa de recubrimiento, el secado se realiza hasta que, en la capa de recubrimiento, la masa de arginina alcanza de 0,07 a 0,75 veces y preferentemente de 0,07 a 0,6 veces la masa de la FSH y la masa de glicerina alcanza de 0,1 a 2,75 veces la masa de la FSH. A este respecto, el límite inferior de la masa de glicerina en la capa de recubrimiento es preferentemente 0,1 veces, más preferentemente 0,25 veces y todavía más preferentemente 0,5 veces la masa de la FSH. El límite superior de la masa de glicerina en la capa de recubrimiento es preferentemente 2,75 veces, más preferentemente 1,6 veces y todavía más preferentemente 1 veces la masa de la FSH.
En las condiciones de secado, el grado de descompresión, la temperatura y el tiempo se pueden ajustar adecuadamente y resulta preferible realizar el ajuste de modo que la masa de arginina y la masa de glicerina se encuentren dentro del intervalo anterior. El secado se puede realizar, por ejemplo, en las siguientes condiciones de secado: grado de descompresión de 1 a 100 Pa, temperatura de 0 a 40 °C y tiempo de 1 hora a 100 horas. El secado se realiza preferentemente a un grado de descompresión de 5 a 20 Pa y a temperatura ambiente durante 10 a 50 horas. Más específicamente, por ejemplo, las condiciones de secado son las siguientes: temperatura ambiente y 10 Pa.
Posteriormente, el método para la producción de un dispositivo de microagujas se explicará con referencia a las FIG.
3(a) a 3(c). A este respecto, el método de producción mostrado en las FIG. 3(a) a 3(c) también se denomina "método de inmersión usando una placa de máscara".
Las FIG. 3(a) a 3(c) son diagramas de patrones que muestran una realización de un método para la producción de un dispositivo de microagujas. De acuerdo con este método, en primer lugar, tal como se muestra en la FIG. 3(a), la composición de recubrimiento 10 se barre con una espátula 12 en la dirección de la flecha A sobre una placa de máscara 11. Al hacerlo, las aberturas 13 se llenan con la composición de recubrimiento 10. Posteriormente, tal como se muestra en la FIG. 3(b), las microagujas 3 se insertan en las aberturas 13 de la placa de máscara 11. Después de eso, tal como se muestra en la FIG. 3(c), las microagujas 3 se extraen de las aberturas 13 de la placa de máscara 11. Al hacerlo, la composición de recubrimiento 10 se adhiere a las microagujas 3. A este respecto, la composición de recubrimiento 10 se puede adherir al sustrato 2. La sustancia volátil en la composición de recubrimiento 10 sobre las microagujas 3 se retira mediante un método, tal como el secado al aire, el secado al vacío o una combinación de estos métodos. Mediante el proceso anterior, la capa de recubrimiento 5 se adhiere fuertemente a cada una de las microagujas 3 y típicamente se vuelve vítrea o sólida, por lo que se produce el dispositivo de microagujas 1. El contenido de agua en la capa de recubrimiento 5 es normalmente del 55 % en masa o menos, preferentemente del 30 % en masa o menos y más preferentemente 10 % en masa o menos basándose en la cantidad total de la capa de recubrimiento 5. Mediante el método anterior, se evita el goteo de la composición de recubrimiento 10 después de haberse recubierto. El goteo indica el goteo de la composición de recubrimiento de las puntas de aguja y significa que una parte H en la FIG. 3(c) se alarga.
La altura H de la capa de recubrimiento 5 formada sobre cada una de las microagujas 3 se ajusta mediante una holgura (espacio) C que se muestra en la FIG. 3(b). Esta holgura C se define como una distancia entre la superficie basal de las microagujas 3 y la superficie de la placa de máscara 11 (no está implicado el espesor del sustrato 2) y se establece de acuerdo con la tensión de la placa de máscara 11 y la longitud de las microagujas 3. El intervalo de la distancia de holgura C es preferentemente de 0 a 500 pm. Cuando una distancia de holgura C es 0, esto significa que la composición de recubrimiento 10 se aplica a la totalidad de las microagujas 3. Aunque la altura H de la composición de recubrimiento 10 formada sobre las microagujas 3 varía dependiendo de la altura H de las microagujas 3, la altura H es normalmente de 10 a 500 pm, preferentemente de 30 a 300 pm y más preferentemente de 40 a 250 pm. Con el fin de administrar eficazmente la f Sh en la composición de recubrimiento 10 a la piel, la sustancia se concentra preferentemente en una parte de la microaguja 3 (es decir, la parte de punta de la microaguja 3). Desde el punto de vista de la estimulación de la piel y la eficacia de transferencia de FSH a la piel, la FSH se localiza uniformemente, preferentemente a una distancia de hasta 200 pm, más preferentemente a una distancia de hasta 150 pm y todavía más preferentemente a una distancia de hasta 120 pm desde la punta de la microagujas 3. Cuando la composición de recubrimiento 10 tiene una viscosidad alta, la capa de recubrimiento 5 se forma fácilmente sobre una parte de la microaguja. Mediante el método, la composición de recubrimiento 10 que se adhiere a las microagujas 3 después de la retirada de sus componentes volátiles puede formar preferentemente una capa de recubrimiento 5 aproximadamente esférica o con forma de lágrima en la parte de punta de la microaguja 3. A continuación, la composición de recubrimiento se inserta en la piel al mismo tiempo que las microagujas 3 perforan la piel.
El espesor de la capa de recubrimiento 5 secada es preferentemente menor de 50 pm, más preferentemente menor de 40 pm y todavía más preferentemente de 1 a 30 pm. Generalmente, el espesor de la capa de recubrimiento 5 se refiere al espesor promedio medido sobre la superficie de la microaguja 3 después del secado. El espesor de la capa de recubrimiento 5 se puede aumentar opcionalmente mediante la aplicación de una pluralidad de películas de la composición de recubrimiento 10, en concreto, mediante la realización repetida de la etapa de recubrimiento con la composición de recubrimiento 10.
Cuando la microaguja 3 se recubre con la composición de recubrimiento 10, la temperatura y la humedad en un entorno de instalación de un aparato se controlan preferentemente a un nivel constante. Cuando la composición de recubrimiento 10 contiene agua, el entorno se puede llenar con agua, según se necesite. Al hacerlo, la evaporación del agua en la composición de recubrimiento 10 se puede evitar tanto como sea posible.
La formación de agregados se puede suprimir mediante la composición de recubrimiento de acuerdo con la presente realización. En la evaluación de la tasa de contenido de agregados, la composición de recubrimiento se separa usando cromatografía y la tasa de contenido de agregados se puede calcular a partir de un área de pico. El método para la evaluación de la tasa de contenido de agregados es, por ejemplo, un método que incluye las etapas de: extraer agregados de la composición de recubrimiento aplicada a las microagujas usando un tampón de fosfato que contiene polisorbato 80 al 0,01 %; separar el extracto obtenido usando cromatografía de exclusión por tamaño; y evaluar las proteínas como agregados contenidos en las fracciones cuyo tiempo de retención es más corto que el de la FSH.
El método para el uso del dispositivo de microagujas de la presente invención en terapia es, por ejemplo, un método para permitir que el dispositivo de microagujas colisione o se adhiera a la superficie de la piel de un usuario usando el aparato descrito en el documento WO 2014/097837. Específicamente, al menos una parte de la punta de la microaguja se inserta en la piel y la FSH recombinante puede ser absorbida por el cuerpo del usuario a partir del recubrimiento en una parte en la que se inserta la microaguja. Después del mantenimiento del estado en el que la FSH recombinante puede ser absorbida por el cuerpo del usuario, el dispositivo de microagujas se retira de la superficie de la piel. El tiempo (tiempo de perforación) requerido para mantener el estado con la microaguja insertada en la piel puede ser de 10 minutos, 1 minuto, 30 segundos o 10 segundos o puede ser 0,5 segundos o más.
Desde el punto de vista de la reducción de la carga para el usuario, se prefiere un tiempo de perforación más corto. A medida que el tiempo de perforación se prolonga, existe un riesgo aumentado de dañar el tejido dérmico o causar una pequeña cantidad de formación de hemorragias en la piel.
Por ejemplo, se proporciona un método para la administración de la FSH recombinante que comprende una etapa de aplicar un dispositivo de microagujas que incluye una capa de recubrimiento formada mediante el recubrimiento de la punta de la microaguja con la composición que contiene la FSH recombinante (de 30 a 600 UI) a la piel de un usuario mediante el método anterior (con un tiempo de perforación, por ejemplo, de 0,5 segundos a 1 minuto). El tiempo (Tmáx) requerido hasta que la concentración de FSH en el plasma alcanza un máximo después de la aplicación del dispositivo de microagujas es, por ejemplo, de aproximadamente 3 a 8 horas. Teniendo en cuenta que la hormona endógena se libera fisiológicamente en pulsos, se supone que, cuando el Tmáx se encuentra dentro del intervalo anterior, el dispositivo de microagujas ejerce fácilmente una eficacia de fármaco esperada y resulta menos probable que se produzcan efectos secundarios.
Ejemplos
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá más específicamente mediante la provisión de Ejemplos.
(1) Ensayo de uniformidad de contenido 1
Los agentes de recubrimiento de los Ejemplos de referencia 1 a 3 preparados de acuerdo con la descripción de la Tabla 1 se aplicaron a microagujas. Cada número en la Tabla 1 significa el porcentaje en masa con respecto al agente de recubrimiento total.
Posteriormente, los agentes de recubrimiento de los Ejemplos de referencia 1 y 2 se aplicaron a diez láminas a una HR de aproximadamente el 40 % y el agente de recubrimiento del Ejemplo de referencia 3 se aplicó a veinte láminas a una HR del 90 %. Los agentes de recubrimiento aplicados a las microagujas se recuperaron individualmente. Se midió el contenido de hormona estimulante de los folículos recombinante (en lo sucesivo en el presente documento, simplemente denominada "FSH") en cada uno de los agentes de recubrimiento. Se calcularon el promedio, la desviación típica (DT) y el coeficiente de variación (CV) del contenido de la FSH resultante. A este respecto, el coeficiente de variación (CV) es un valor obtenido mediante la división de la desviación típica por el promedio.
[Tablar
Figure imgf000008_0002
Los resultados se muestran en la Tabla 2. El agente de recubrimiento del Ejemplo de referencia 1 que contenía glicerina tenía un coeficiente de variación de 7,2 y tenía una pequeña variación en el contenido, en comparación con el agente de recubrimiento del Ejemplo de referencia 2 que contenía propilen glicol y el agente de recubrimiento del Ejemplo de referencia 3 que contenía pululano.
[T l 21
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
_______________________
(2) Ensayo de agregación 1
Los agentes de recubrimiento de los Ejemplos de referencia 4 a 7 y el Ejemplo 1 se prepararon de acuerdo con la descripción de la Tabla 3. Cada una de las composiciones de recubrimiento obtenidas se aplicó a la punta de cada microaguja en la matriz de microagujas mediante el método de inmersión usando una placa de máscara y la matriz de microagujas se secó a presión reducida. Posteriormente, el dispositivo de microagujas obtenido se empaquetó y almacenó a 40 °C durante dos semanas. Después de eso, la tasa de contenido de agregados se evaluó de la siguiente manera. A este respecto, no existía ninguna proteína contenida en la fracción cuyo tiempo de retención fuera mayor que el de la FSH.
<Método para la evaluación de la tasa de contenido de agregados>
La extracción se realizó a partir de la composición de recubrimiento aplicada a las microagujas usando un tampón de fosfato que contenía polisorbato 80 al 0,01 %. El extracto obtenido se separó mediante cromatografía de exclusión por tamaño, seguido de la evaluación de proteínas (como agregados) contenidas en las fracciones cuyo tiempo de retención fue más corto que el de la FSH.
[Ta l 1
Figure imgf000009_0002
Los resultados se muestran en la FIG. 4. Tal como se muestra en la FIG. 4, la composición de recubrimiento del Ejemplo 1 obtenida mediante el uso de arginina y ácido cítrico fue excelente en términos de supresión de la formación de agregados de FSH.
(3) Ensayo de agregación 2
La FSH, la glicerina, la arginina, el ácido y el agua purificada se mezclaron de acuerdo con la descripción de la Tabla 4 para preparar composiciones de recubrimiento que tenían un pH de 8. El ácido clorhídrico 5 N, el ácido fosfórico, el ácido sulfúrico 5 N, el ácido bórico, el ácido cítrico, el ácido tartárico, el ácido acético y el ácido láctico se usaron como ácidos. Cada una de las composiciones de recubrimiento obtenidas se aplicó a la punta de cada microaguja en la matriz de microagujas mediante el método de inmersión usando una placa de máscara y la matriz de microagujas se secó a presión reducida. Posteriormente, el dispositivo de microagujas obtenido se empaquetó y almacenó a 40 °C durante dos semanas. Después de eso, se evaluó la tasa de contenido de agregados. A este respecto, la tasa de contenido de agregados se evaluó de manera similar al Ensayo de agregación 1.
[Tabla 4]
Figure imgf000009_0003
continuación
Figure imgf000010_0001
Los resultados se muestran en la Tabla 5. En las composiciones de recubrimiento de los Ejemplos 2 a 9, se formó una pequeña cantidad de agregados de FSH en las composiciones de recubrimiento de los Ejemplos 2, 4 y 8 que contenían ácido clorhídrico 5 N, ácido sulfúrico 5 N o ácido acético. Sin embargo, no se formaron agregados de FSH en los Ejemplos 3, 5 a 7 y 9.
[Tabla 5]
Figure imgf000010_0002
(4) Ensayo de propiedad 1
Las composiciones de recubrimiento de los Ejemplos 10 a 13 y los Ejemplos de referencia 10 a 12 que contenían FSH, glicerina, arginina, ácido cítrico y agua purificada se prepararon de acuerdo con la descripción de la Tabla 6. Cada una de las composiciones de recubrimiento obtenidas se aplicó a la punta de cada microaguja en la matriz de microagujas mediante el método de inmersión usando una placa de máscara y la matriz de microagujas se secó a presión reducida. Posteriormente, el dispositivo de microagujas obtenido se empaquetó y almacenó a 40 °C durante dos semanas. Después de eso, se evaluó la solubilidad de FSH en la capa de recubrimiento, así como la tasa de contenido de agregados de FSH. A este respecto, la tasa de contenido de agregados se evaluó de manera similar al Ensayo de agregación 1.
[Tabla 6] ^
Figure imgf000011_0001
Los resultados se muestran en la Tabla 7. En el caso del dispositivo de microagujas que usaba las composiciones de recubrimiento de los Ejemplos 10 a 13, la solubilidad de FSH en la capa de recubrimiento fue excelente y también se suprimió la formación de agregados de FSH. Por otra parte, en el caso del uso de la composición de recubrimiento del Ejemplo de referencia 10, en la misma estaban contenidos agregados de FSH. En el caso del uso de las composiciones de recubrimiento de los Ejemplos de referencia 11 y 12, disminuyó la solubilidad de FSH.
[Tabla 7]
Figure imgf000011_0003
(5) Ensayo de supresión de goteo
De acuerdo con la descripción de la Tabla 8, la FSH, la glicerina, la arginina, el ácido cítrico y el agua purificada se mezclaron para preparar las composiciones de recubrimiento de los Ejemplos 14 a 16 y el Ejemplo de referencia 13. Se observó visualmente la presencia o ausencia de sustancias insolubles en las composiciones de recubrimiento obtenidas. La ausencia de las sustancias insolubles se calificó como "o", mientras que la presencia de las sustancias insolubles se calificó como "X".
Cada una de las composiciones de recubrimiento obtenidas se aplicó a la punta de cada microaguja en la matriz de microagujas mediante el método de inmersión usando una placa de máscara y la matriz de microagujas se secó a presión reducida para producir un dispositivo de microagujas. A continuación, se observó la propiedad de la capa de recubrimiento en el dispositivo de microagujas obtenido (en presencia o ausencia de goteo) usando un microscopio digital (fabricado por k Ey ENCE CORPORATION). El caso de la observación de goteo se calificó como "A", mientras que el caso de la no observación de goteo se calificó como "B".
[Tabla 8] ^
Figure imgf000011_0002
Los resultados se muestran en la Tabla 9. En el caso del dispositivo de microagujas que usaba las composiciones de recubrimiento de los Ejemplos 14 a 16, la FSH estaba suficientemente disuelta. Por otra parte, se observó goteo en el dispositivo de microagujas que usaba la composición de recubrimiento del Ejemplo de referencia 13.
[Tabla 9]
Figure imgf000011_0004
(6) Influencia mediante secado
Después del recubrimiento de las microagujas con la composición de recubrimiento del Ejemplo 17, se midió el contenido de FSH, arginina, glicerina y ácido cítrico en la composición de recubrimiento antes del secado a presión reducida mediante cromatografía de gases. Posteriormente, el secado a presión reducida se realizó a temperatura ambiente y 10 Pa. De manera similar, se midió el contenido de FSH, arginina, glicerina y ácido cítrico en la capa de recubrimiento mediante cromatografía de gases. La composición de recubrimiento del Ejemplo 17 se obtiene mediante el mezclado de FSH, glicerina, arginina, ácido cítrico y agua en el porcentaje antes del secado a presión reducida que se muestra en la Tabla 10.
Los resultados se muestran en la Tabla 10. La tasa de contenido de cada uno de los componentes en la composición de recubrimiento antes del secado a presión reducida fue casi la misma que la relación de mezclado de cada uno de los componentes cuando se preparó la composición de recubrimiento. Por otra parte, en la capa de recubrimiento después del secado a presión reducida, no solo se redujo la tasa de contenido de agua sino también la tasa de contenido de glicerina. Por tanto, la glicerina se evaporó junto con el agua, como resultado de lo cual la uniformidad de contenido de FSH fue excelente, y se suprimió adicionalmente el goteo. La tasa de contenido de glicerina se redujo adicionalmente mediante la prolongación del tiempo de secado a presión reducida.
[Ta l 11
Figure imgf000012_0001
(7) Ensayo de uniformidad de contenido 2
Se recubrieron las microagujas con los agentes de recubrimiento de los Ejemplos 18 y 19 preparados de acuerdo con la descripción de la Tabla 11. Cada número en la Tabla 11 significa el porcentaje en masa con respecto a la composición de recubrimiento total.
Posteriormente, los agentes de recubrimiento de los Ejemplos 18 y 19 se aplicaron a veinte láminas a una HR de aproximadamente el 40 %. Los agentes de recubrimiento aplicados a las microagujas se recuperaron respectivamente. Se midió el contenido de hormona estimulante de los folículos recombinante (en lo sucesivo en el presente documento, simplemente denominada "FSH") en cada uno de los agentes de recubrimiento. Se calcularon el promedio, la desviación típica (DT) y el coeficiente de variación (CV) del contenido de la FSH resultante. A este respecto, el coeficiente de variación (CV) es un valor obtenido mediante la división de la desviación típica por el promedio.
[Tabla 11]
Figure imgf000012_0003
Los resultados se muestran en la Tabla 12. Los agentes de recubrimiento de los Ejemplos 18 y 19 tenían una pequeña variación de contenido.
[Tabla 12]
Figure imgf000012_0002
(8) Ensayo de agregación 3
Se preparó un agente de recubrimiento del Ejemplo 20 de acuerdo con la descripción de la Tabla 13. El agente de recubrimiento obtenido se aplicó a la punta de cada microaguja en la matriz de microagujas mediante el método de inmersión usando una placa de máscara y la matriz de microagujas se secó a presión reducida. Posteriormente, el dispositivo de microagujas obtenido se empaquetó y almacenó a 40 °C durante dos semanas. Después de eso, la tasa de contenido de los agregados se evaluó de la siguiente manera. A este respecto, la tasa de contenido de agregados se evaluó de manera similar al Ensayo de agregación 1. No existía ninguna proteína contenida en la fracción cuyo tiempo de retención fuera mayor que el de la FSH.
[Tabla 13]
Figure imgf000013_0003
La tasa de contenido de agregados en el agente de recubrimiento del Ejemplo 20 fue del 3,8 % incluso después de almacenarse a 40 °C durante dos semanas.
(9) Ensayo de propiedad 2
Los agentes de recubrimiento de los Ejemplos 21 y 22 que contenían FSH, glicerina, arginina, ácido cítrico y agua purificada se prepararon de acuerdo con la descripción de la Tabla 14. Cada uno de los agentes de recubrimiento obtenidos se aplicó a la punta de cada microaguja en la matriz de microagujas mediante el método de inmersión usando una placa de máscara y la matriz de microagujas se secó a presión reducida. Posteriormente, el dispositivo de microagujas obtenido se empaquetó y almacenó a 40 °C durante dos semanas. Después de eso, se evaluó la solubilidad de FSH en la capa de recubrimiento, así como la tasa de contenido de agregados de FSH. A este respecto, la tasa de contenido de agregados se evaluó de manera similar al Ensayo de agregación 1.
[Tabla 14]
Figure imgf000013_0001
Los resultados se muestran en la Tabla 15. En el caso del dispositivo de microaguja que usaba los agentes de recubrimiento de los Ejemplos 21 y 22, la solubilidad de FSH en la capa de recubrimiento fue excelente y también se suprimió la formación de agregados de FSH.
[Tabla 15]
Figure imgf000013_0002
(10) Aplicación del dispositivo de microagujas
La punta de las microagujas se recubrió con un agente de recubrimiento preparado mediante el mezclado de 100 partes en masa de glicerina, 10 partes en masa de arginina y 100 partes en masa de otros componentes con respecto a 100 partes en masa de FSH, seguido del secado para obtener un dispositivo de microagujas. Se usó un aparato de aplicación para aplicar el dispositivo de microagujas obtenido a la piel del usuario. En este momento, el tiempo de perforación se estableció en 10 segundos. La sangre del usuario se extrajo con el tiempo y se midió la concentración de FSH en el plasma.
El tiempo (Tmáx) requerido hasta que la concentración de FSH en el plasma alcanzó un máximo fue de aproximadamente 8 horas.
Lista de números de referencia
1 ... Dispositivo de microagujas, 2 ... Sustrato, 3 ... Microaguja, 5 ... Capa de recubrimiento, 10 ... Composición de recubrimiento, 11 ... Placa de máscara, 12 ... Espátula, 13 ... Abertura.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un dispositivo de microagujas que comprende:
un sustrato;
una microaguja dispuesta sobre el sustrato; y
una capa de recubrimiento formada sobre la microaguja;
donde la capa de recubrimiento comprende una hormona estimulante de los folículos recombinante, arginina y glicerina,
donde, en la capa de recubrimiento, la masa de arginina es de 0,07 a 0,75 veces la masa de la hormona estimulante de los folículos recombinante y la masa de glicerina es de 0,1 a 2,75 veces la masa de la hormona estimulante de los folículos recombinante.
2. El dispositivo de microagujas de acuerdo con la reivindicación 1, donde, en la capa de recubrimiento, la masa de arginina es de 0,07 a 0,6 veces la masa de la hormona estimulante de los folículos recombinante.
3. El dispositivo de microagujas de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde la capa de recubrimiento comprende, además, un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido bórico, ácido tartárico y ácido láctico.
4. Un método para la producción de un dispositivo de microagujas que comprende las etapas de:
proporcionar una matriz de microagujas que tiene un sustrato y una microaguja;
mezclar una hormona estimulante de los folículos recombinante, arginina y glicerina para formar una composición de recubrimiento;
recubrir la microaguja con una composición de recubrimiento; y secar la composición de recubrimiento para formar una capa de recubrimiento sobre la microaguja;
donde, en la capa de recubrimiento, el secado se realiza hasta que la masa de arginina alcanza de 0,07 a 0,75 veces la masa de la hormona estimulante de los folículos recombinante y la masa de glicerina alcanza de 0,1 a 2,75 veces la masa de la hormona estimulante de los folículos recombinante.
5. El método para la producción de un dispositivo de microagujas de acuerdo con la reivindicación 4, donde el secado se realiza hasta que, en la capa de recubrimiento, la masa de arginina alcanza de 0,07 a 0,6 veces la masa de la hormona estimulante de los folículos recombinante y la masa de glicerina alcanza de 0,1 a 2,75 veces la masa de la hormona estimulante de los folículos recombinante.
6. El método de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, donde, en la composición de recubrimiento, la masa de arginina es de 0,07 a 0,75 veces la masa de la hormona estimulante de los folículos recombinante y la masa de glicerina es de 1 a 3 veces la masa de la hormona estimulante de los folículos recombinante.
7. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, donde, en la composición de recubrimiento, la masa de arginina es de 0,07 a 0,6 veces la masa de la hormona estimulante de los folículos recombinante.
8. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, donde la composición de recubrimiento comprende, además, un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido bórico, ácido tartárico y ácido láctico.
9. Un dispositivo de microagujas producido mediante el método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8.
10. Un agente de recubrimiento para microagujas que comprende:
una hormona estimulante de los folículos recombinante; arginina; y glicerina;
donde el contenido de arginina es de 0,07 a 0,75 veces la masa de la hormona estimulante de los folículos recombinante y el contenido de glicerina es de 1 a 3 veces la masa de la hormona estimulante de los folículos recombinante.
11. El agente de recubrimiento para microagujas de acuerdo con la reivindicación 10, que comprende:
una hormona estimulante de los folículos recombinante; arginina; y glicerina;
donde el contenido de arginina es de 0,07 a 0,6 veces la masa de la hormona estimulante de los folículos recombinante.
12. El agente de recubrimiento de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, que comprende, además, un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido bórico, ácido tartárico y ácido láctico.
ES15855242T 2014-10-27 2015-10-19 Dispositivo de microagujas que contiene una hormona estimulante de los folículos recombinante Active ES2898700T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014218549 2014-10-27
PCT/JP2015/079462 WO2016067956A1 (ja) 2014-10-27 2015-10-19 遺伝子組換型卵胞刺激ホルモンを含有するマイクロニードルデバイス

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2898700T3 true ES2898700T3 (es) 2022-03-08

Family

ID=55857297

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15855242T Active ES2898700T3 (es) 2014-10-27 2015-10-19 Dispositivo de microagujas que contiene una hormona estimulante de los folículos recombinante

Country Status (9)

Country Link
US (1) US10632065B2 (es)
EP (1) EP3213764B1 (es)
JP (1) JP6621754B2 (es)
KR (1) KR102124690B1 (es)
CN (1) CN107106658B (es)
ES (1) ES2898700T3 (es)
SG (1) SG11201702779PA (es)
TW (1) TWI655953B (es)
WO (1) WO2016067956A1 (es)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3192556B1 (en) * 2014-09-11 2024-08-14 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Microneedle device

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020004234A1 (ja) 2018-06-26 2020-01-02 久光製薬株式会社 マイクロニードルデバイス及びそれを製造する方法
EP3795358B1 (de) * 2019-09-20 2026-03-25 Axenoll Life Sciences AG Mikronadel und verfahren zur herstellung einer mikronadel
JP6961859B1 (ja) * 2019-12-23 2021-11-05 久光製薬株式会社 マイクロニードルデバイス及びそれを製造する方法
CN114146046B (zh) * 2020-09-07 2024-03-01 中国科学院理化技术研究所 具有多层结构的涂层微针、其制备方法及包含该涂层微针的微针贴片

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1206302B (it) 1987-06-26 1989-04-14 Serono Cesare Ist Ricerca Ormone follicolo-stimolante urinario
JP2001323000A (ja) 2000-05-17 2001-11-20 Ibsa Inst Biochimique Sa Ｆｓｈ（卵胞刺激ホルモン）とｌｈ（黄体化ホルモン）の分離と精製工程
US20050123507A1 (en) * 2003-06-30 2005-06-09 Mahmoud Ameri Formulations for coated microprojections having controlled solubility
JP2007521092A (ja) 2003-07-02 2007-08-02 アルザ・コーポレーシヨン 小突起アレイの免疫化パッチおよび方法
AR050608A1 (es) 2004-08-19 2006-11-08 Alza Corp Aparato y metodo para administracion transdermica de factores de crecimiento endotelial vascular
EP1797192A1 (en) * 2004-09-29 2007-06-20 Novo Nordisk Health Care AG Modified proteins
AU2006206272A1 (en) 2005-01-21 2006-07-27 Alza Corporation Therapeutic peptide formulations for coating microneedles with improved stabitity containing at least one counterion
KR101529318B1 (ko) * 2005-12-19 2015-06-16 파마인 코포레이션 치료제를 전달하기 위한 소수성 코어 담체 조성물, 이조성물의 제조 방법 및 그 조성물의 이용 방법
CN102088935B (zh) 2008-03-31 2015-07-15 日东电工株式会社 透膜物递送系统
JP2009273427A (ja) 2008-05-16 2009-11-26 Jcr Pharmaceuticals Co Ltd 組換え体ヒトｆｓｈの製造方法
KR101634836B1 (ko) 2008-12-26 2016-06-29 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 마이크로 니들 디바이스
WO2011105496A1 (ja) 2010-02-24 2011-09-01 久光製薬株式会社 マイクロニードルデバイス
AU2011258288B2 (en) * 2010-05-28 2015-02-12 Kindeva Drug Delivery L.P. Aqueous formulations for coating microneedle arrays
JP5695731B2 (ja) 2011-02-24 2015-04-08 久光製薬株式会社 マイクロニードルデバイス用生理活性非水組成物及びマイクロニードル上に付着している生理活性非水組成物
EP2679270B1 (en) * 2011-02-24 2016-11-09 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Glp-1 analogue composition for microneedle devices
AU2012225608B2 (en) 2011-03-07 2015-07-02 Kindeva Drug Delivery L.P. Microneedle devices and methods
CN103429222B (zh) 2011-03-07 2015-09-09 3M创新有限公司 微针装置和方法
AU2012345777B2 (en) 2011-11-30 2016-05-12 Kindeva Drug Delivery L.P. Microneedle device including a peptide therapeutic agent and an amino acid and methods of making and using the same
JP6158838B2 (ja) 2012-12-21 2017-07-05 久光製薬株式会社 アプリケータ
ES2692722T3 (es) 2013-02-13 2018-12-04 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Composición de recubrimiento de microagujas y dispositivo de microagujas
CN106687172B (zh) * 2014-09-11 2020-06-23 久光制药株式会社 微针装置

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3192556B1 (en) * 2014-09-11 2024-08-14 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Microneedle device

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016067956A1 (ja) 2016-05-06
JP6621754B2 (ja) 2019-12-18
SG11201702779PA (en) 2017-05-30
CN107106658A (zh) 2017-08-29
EP3213764A1 (en) 2017-09-06
JPWO2016067956A1 (ja) 2017-08-10
TWI655953B (zh) 2019-04-11
KR102124690B1 (ko) 2020-06-18
US20170348228A1 (en) 2017-12-07
US10632065B2 (en) 2020-04-28
CN107106658B (zh) 2021-07-09
KR20170073694A (ko) 2017-06-28
EP3213764B1 (en) 2021-10-06
EP3213764A4 (en) 2018-06-20
TW201625290A (zh) 2016-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2990100T3 (es) Dispositivo de microagujas
JP5902390B2 (ja) マイクロニードルデバイス
JP5709530B2 (ja) マイクロニードルデバイス
KR101866005B1 (ko) 마이크로 니들 코팅용 조성물 및 마이크로 니들 디바이스
EP2957298B1 (en) Microneedle coating composition and microneedle device
KR102124690B1 (ko) 유전자 재조합형 난포 자극 호르몬을 함유하는 마이크로 니들 디바이스
CN103391798A (zh) 微针装置用glp-1类似物组合物