ES2899033T3 - Agentes de contraste diméricos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que: R es -CH(R1)-COOH, en el que: R1 es H o una cadena de alquilo de C1-C3 que está opcionalmente sustituida con un grupo alcoxi de C1-C3 o hidroxialcoxi de C1-C3; n es 1 o 2; d es 0 o 1; R2 es un alquilo C1-C5 sustituido con de 1 a 3 grupos X en el que: X es un grupo de fórmula -O-[CH(CH2O-)2]s(R3)s+1 u -O-(CH2CH2O-)r-R3, en la que: R3 es un H o un grupo alquilo C1-C3, unido al(a los) átomo(s) de oxígeno respectivo(s) de las unidades terminales -CH(CH2O-) o -(CH2CH2O-) de X; r es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; y s es 1, 2 o 3; con la condición de que cuando el alquilo C1-C5 en R2 está sustituido con un único grupo X, r y s no sean 1, así como diastereoisómeros individuales y sus mezclas racémicas, y enantiómeros resueltos de los mismos, y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
Description
DESCRIPCIÓN
Agentes de contraste diméricos
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de la formación de imágenes para diagnóstico, y a nuevos agentes de contraste que poseen una relaxividad mejorada. Más en particular, se refiere a macrociclos diméricos capaces de quelar iones metálicos paramagnéticos, a sus complejos quelados con iones metálicos, y al uso de los mismos como agentes de contraste en la formación de imágenes por resonancia magnética (MRI).
Estado de la técnica
La formación de imágenes por resonancia magnética (MRI) es una técnica de diagnóstico por imagen reconocida que se utiliza cada vez más en diagnósticos clínicos para un número creciente de indicaciones.
El éxito indiscutible de esta técnica viene determinado por las ventajas que ofrece, entre las que se encuentran una magnífica resolución temporal y espacial, la capacidad sobresaliente de diferenciar tejidos blandos, y su seguridad, por su no invasividad y ausencia de cualquier radiación ionizante, a diferencia de, por ejemplo, rayos X, PET y SPECT.
En la formación de imágenes mediante MRI, el contraste se debe básicamente a las diferencias existentes en los tiempos de relajación T1 longitudinal y T2 transversal de los protones del agua en los diferentes órganos y tejidos corporales, lo que permite la adquisición in vivo de imágenes tridimensionales de alta resolución de la distribución del agua.
La intensidad de la señal registrada en la formación de imágenes mediante MRI proviene, esencialmente, del valor local de la velocidad de relajación longitudinal 1/T1, y la velocidad transversal, 1/T2 de los protones del agua, y aumenta con el aumento del valor 1/T1 (de la velocidad de relajación longitudinal de los protones del agua) mientras que disminuye con el aumento de 1/T2. En otras palabras, cuanto más corto es T1, mayor es la intensidad de la señal registrada en MRI, mejor es la imagen de diagnóstico.
La fuerte expansión de la MRI médica se ha beneficiado aún más del desarrollo de una clase de compuestos, los agentes de contraste de MRI, que actúan provocando una variación drástica de las velocidades de relajación de los protones del agua cercanos en los tejidos/órganos/fluidos en los que se distribuyen, añadiendo así información fisiológica relevante a la resolución anatómica impresionante que se obtiene comúnmente en las imágenes de MRI sin contraste.
Los agentes de contraste usados en la técnica de formación de imágenes por MRI incluyen típicamente un ión metálico paramagnético que forma complejo con un ligando quelante cíclico o acíclico, más típicamente un quelante poliaminopolicarboxílico. La clase más importante de agentes de contraste de MRI está representada por los quelatos de Gd(III) que se utilizan actualmente en alrededor de 1/3 de los ensayos clínicos. De hecho, Gd(NI) es altamente paramagnético con siete electrones desapareados y un largo tiempo de relajación electrónica, lo que lo convierte en un excelente candidato como agente de relajación. Por otro lado, el ion metálico libre [Gd(H2O)8]3+ es extremadamente tóxico para los organismos vivos, incluso en dosis bajas (10-20 micromol/Kg). De este modo, para ser considerado como un agente de contraste de MRI potencialmente valioso, un complejo de Gd(III) debe mostrar una alta estabilidad termodinámica (y posiblemente cinética) para evitar la liberación de ion metálico tóxico.
El agente de contraste de MRI preferido debe mostrar además una relaxividad óptima. La relaxividad (r1p, r2p), expresada en mM-1s-1 y generalmente medida a 298K y 20 MHz (aprox. 0,5 T), es la propiedad intrínseca de un complejo paramagnético que caracteriza su capacidad para aumentar la velocidad de relajación magnética nuclear, longitudinal (1/T1) y transversal (1/T2) respectivamente, de los protones de agua vecinales, y, de este modo, su eficacia como agente potenciador del contraste de MRI. En términos generales, cuanto mayor sea la relaxividad de un agente de contraste de MRI, mayor será su capacidad de mejora del contraste y mayor será el contraste proporcionado en las imágenes de MRI registradas.
Se conocen en la técnica varios complejos de iones metálicos paramagnéticos (véanse, por ejemplo: Caravan P. et al. Chem. Rev. 1999, 99, 2293-2352, y los documentos US 4.647.447; US 4.885.363; US 4.916.246; US 5.132.409; US 6.149.890; y US 5.980.864).
Los complejos diméricos se describen, por ejemplo, en los documentos US 5.277.895, DE10117242, y DE19849465.
Los ejemplos de agentes de contraste de MRI disponibles comercialmente incluyen el compuesto complejo del ion Gd3+ con el ligando DTPA, comercializado como MAGNEVIST®; el complejo de Gd3+ del ligando DTPA-BMA, comercializado como OMNISCAN®; el complejo de Gd3+ de BOPTA, conocido como gadobenato dimeglumina y comercializado como MultiHance™; el complejo de Gd3+ del ligando DOTA, comercializado como DOTAREM®; el complejo de Gd3+ del ligando macrocíclico tetraaza hidroxilado conocido como HPDO3A, comercializado desde hace mucho tiempo como ProHance®, y el del correspondiente derivado de butil-triol, conocido como Gadobutrol y
comercializado como Gadavist®. Todos los agentes de contraste anteriores comprenden una única unidad quelante, y son agentes no específicos (NSA), diseñados para un uso general.
Aunque los compuestos conocidos generalmente proporcionan una calidad de la formación de imágenes capaz de cumplir y satisfacer las necesidades actuales de los radiólogos, lo que da como resultado información de diagnóstico precisa y detallada, todavía existe la necesidad de nuevos compuestos con características mejoradas de formación de imágenes de contraste, tal como una mayor relaxividad.
En particular, los compuestos con una relaxividad mejorada podrían reducir la dosis requerida del agente de contraste paramagnético, y acortar posiblemente el tiempo de adquisición del procedimiento de formación de imágenes. Sumario de la invención
La presente invención se refiere en general a nuevos ligandos quelantes macrocíclicos útiles para la preparación de complejos paramagnéticos que tienen características particularmente favorables, entre otras en términos de relaxividad mejorada.
En términos generales, un aspecto de la presente invención se refiere a ligandos diméricos novedosos que comprenden dos unidades macrocíclicas tetraaza que tienen un resto hidroxilado en un átomo de nitrógeno de la jaula quelante macrocíclica unidas entre sí a través de una porción amínica.
La invención se refiere además a los respectivos complejos quelados de dichos ligandos quelantes con un ión metálico paramagnético y, especialmente, con Gd3+, o de una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de tales complejos quelados como agentes de contraste, en particular para la formación de imágenes de diagnóstico de un órgano o tejido corporal humano o animal mediante el uso de la técnica de MRI.
En otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento de fabricación para la preparación de los ligandos proporcionados, sus compuestos complejos con un ión metálico paramagnético, y la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y a su uso en la preparación de un agente de diagnóstico.
Según otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéuticamente aceptable que comprende al menos un compuesto complejo paramagnético de la invención, o una sal farmacéutica del mismo, en mezcla con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables. Dichas composiciones son útiles en particular como medio de contraste de MRI, para proporcionar imágenes útiles para el diagnóstico de órganos o tejidos corporales humanos o animales.
Por tanto, en otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para la formación de imágenes de diagnóstico de un órgano, tejido o región del cuerpo mediante el uso de una técnica de MRI, que comprende el uso de una dosis eficaz de un compuesto de la invención.
Descripción detallada de la invención
Un objeto de la presente invención son los ligandos quelantes de fórmula (I)
en la que:
R es -CH(R1)-COOH, en la que:
R1 es H o una cadena de alquilo de C1-C3 que está opcionalmente sustituida con un grupo alcoxi de C1-C3 o hidroxialcoxi de C1-C3;
n es 1 o 2 ;
d es 0 o 1 ;
R2 es un alquilo C1-C5 sustituido con de 1 a 3 grupos X en el que:
X es un grupo de fórmula -O-[CH(CH2O-)2]s(R3)s+i o -O-(CH2CH2O-)r-R3, en la que:
R3 es un H o un grupo alquilo C1-C3, unido al(a los) átomo(s) de oxígeno respectivo(s) de las unidades terminales -CH(CH2O-) o -(CH2CH2O-) de X;
r es 1,2, 3, 4, 5, 6 , 7 u 8 ; y
s es 1,2 o 3;
con la condición de que cuando el alquilo C1-C5 en R2 está sustituido con un único grupo X, r y s no sean 1.
Preferiblemente, en los compuestos anteriores de fórmula (I), R1 es H.
En la presente descripción, y salvo que se estipule de otro modo, la expresión “alquilo” comprende dentro de su significado cualquier cadena de hidrocarburo lineal o ramificada derivada del hidrocarburo correspondiente mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno, que comprende preferiblemente hasta 30 átomos de carbono. En particular, “alquilo de C1-C30” comprende dentro de su significado una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que comprende de 1 a 30 átomos de carbono tales como: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, terc-pentilo, hexilo, iso-hexilo, heptilo, iso-heptilo, octilo, y similares. Del mismo modo, la expresión “alquilo de C1-C3” comprende dentro de su significado una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que comprende de 1 a 3 átomos de carbono tal como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo e iso-propilo; La expresión “alquilo de C1-C5” comprende dentro de su significado una cadena lineal o ramificada que comprende de 1 a 5 átomos de carbono tal como: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, iso-pentilo, terc-pentilo, y similares.
El término “hidroxialquilo” comprende dentro de su significado cualquiera de las porciones de alquilo correspondientes anteriores en las que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por grupos hidroxilo. Los ejemplos adecuados incluyen hidroxialquilo de C1-C3 tal como hidroximetilo (-CH2OH), hidroxietilo (-CH2CH2OH), hidroxipropilo (-CH2CH2CH2OH), dihidroxipropilo (-CH(CH2OH)2 y -CH2CHOHCH2OH), y similares.
El término “alcoxi” comprende dentro de su significado una porción de alquilo como se definió anteriormente que comprende además uno o más átomos de oxígeno; los ejemplos incluyen, por ejemplo, grupos alquil-oxi (u -Oalquilo) tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, y similares, y alquil-(poli)oxi en el que la cadena de alquilo está interrumpida por uno o más, por ejemplo hasta 10 átomos de oxígeno, por ejemplo, incluido alquil(poli)oxi lineal, por ejemplo, de fórmula -O-(CH2CH2O-)rR3 en la que r es un número entero de 1 a 8 un R3 es un alquilo C1-C3, por ejemplo, etilo y, preferiblemente, metilo, o un alquil(poli)oxi ramificado, por ejemplo, de fórmula -O-[CH(CH2O-)2]s(R3)s+1, en la que s es 1,2 o 3 y R3 es como se ha mencionado anteriormente.
Los ejemplos adecuados de alquil(poli)oxi lineal, por ejemplo, incluyen los grupos de fórmula -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH3, -OCH2CH2OCH2CH3, -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH3, -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3, y similares; mientras que los ejemplos de alquil(poli)oxi ramificados, por ejemplo, incluyen los grupos de fórmula -OCH(CH2OCH3)2, -OCH(CH2OCH(CH2OCH3)2)2, -OCH(CH2OCH2CH3)2, -OCH(CH2OCH(CH2OCH2CH3)2)2,
CH2OCH3
CH2OCH3 ch2o- c
ch2o-ch; CH2O -C H ' ¿ CH2OCH3
— O -C H CH2OCH3 O -C H CH2OCH3
CH2OCH3 'C H 2OCH3
y similares.
El término “hidroxialcoxi” comprende dentro de su significado cualquiera de los restos alquiloxi anteriores que comprenden además uno o más hidroxilo (-OH) en la cadena de alquilo. Los ejemplos adecuados, por ejemplo, incluyen los grupos de las fórmulas generales anteriores -O[CH(CH2O-)2]s(R3)s+1 y -O-(CH2CH2O-)rR3 en las que R3 es H, tales como, por ejemplo, -OCH2CH2OCH2CH2OH, -OCH(CH2OH)2, -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH, -OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OH, -OCH(CH2OCH(CH2OH)2)2,
y similares.
En la presente descripción, la expresión “grupo protector” designa un grupo protector adaptado para preservar la función del grupo al que está unido. Específicamente, los grupos protectores se utilizan para conservar las funciones amino, hidroxilo o carboxilo. De este modo, los grupos protectores de carboxilo apropiados pueden incluir, por ejemplo, bencilo, alquilo, por ejemplo terc-butilo, o ésteres de bencilo, u otros sustituyentes comúnmente usados para la protección de tales funciones, que son bien conocidos por los expertos en la técnica [para una referencia general, véase T. W. Green y P. G. M. Wuts; Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. 1999, tercera edición]. Además, los términos “porción” o “porciones”, “resto” o “restos” están destinados aquí a definir la porción residual de una molécula dada una vez unida o conjugada correctamente, ya sea directamente o mediante cualquier enlazador adecuado, al resto de la molécula.
El término “unidad(es)”, en particular cuando se refiere a -[CH(CH2O-)2] o -(CH2CH2O-), se refiere a grupos de átomos que pueden estar repetidos dos o más veces en una secuencia. La expresión “unidad(es) terminal(es)” se refiere a una unidad con la que termina dicha secuencia.
Los compuestos de la fórmula (I) anterior pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos, también denominados átomos de carbono quirales, y de este modo pueden dar lugar a diastereómeros e isómeros ópticos. Salvo que se estipule de otro modo, la presente invención incluye además todos estos posibles diastereómeros así como sus mezclas racémicas, sus enantiómeros resueltos sustancialmente puros, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere además a compuestos de la fórmula (I) anterior en la que cada uno de los grupos carboxílicos R enlazados a los átomos de nitrógeno de los macrociclos tetraaza puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, o de un derivado en el que el grupo ácido está adecuadamente protegido con un grupo protector apropiado (Pg) como se definió anteriormente, por ejemplo, preferiblemente, de un éster de alquilo de C1-C5 y, más preferiblemente, de un éster de terc-butilo, que encuentra por ejemplo aplicación como tal o como precursor o compuesto intermedio adecuado en la preparación de un compuesto deseado de fórmula (I) o de un complejo paramagnético adecuado o una sal del mismo.
En una realización, la invención se refiere a compuestos diméricos de fórmula (I) en la que d es 0.
Los ejemplos adecuados incluyen dímeros de fórmula (II)
en la que:
n es 1 o 2 ; y
R2 es como se define para los compuestos de fórmula (I).
En una realización, en los compuestos anteriores de fórmula (II) R2 es un alquilo C1-C5 sustituido con un único grupo X.
Los ejemplos adecuados incluyen compuestos diméricos en los que R2 es un grupo de fórmula -(CH2)p-X donde p es un número entero de 1 a 5 y X es un grupo tal como se ha mencionado para los compuestos de fórmula (I), en el que r y s no son 1.
En particular, en una realización la invención se refiere a compuestos diméricos de fórmula (III)
en la que n es 1 o 2, y p es un número entero de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3.
En una realización en los compuestos de la fórmula anterior (III) X es el grupo de fórmula -O-(CH2CH2Ü-)rR3.
Los ejemplos adecuados incluyen los compuestos de fórmula (III A)
en la que n y R3 son como se han definido para los compuestos de fórmula (I), p es un número entero de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3, y r es un número entero de 2 a 8.
Preferiblemente, en los compuestos anteriores de fórmula (III A)
n es 1 o 2 ;
p es 1,2 o 3, preferiblemente, es 1 o 2 y, lo más preferible, es 2;
r es un número entero de 2 a 8 y preferiblemente de 2 a 5; y
R3 es H o un alquilo C1-C3, tal como etilo o metilo.
Más preferiblemente, en los compuestos anteriores p es 2; r es de 2 a 5; y R3 es H o metilo.
En una realización particularmente preferida, la invención se refiere a compuestos diméricos de fórmula (III A) en la que R3 es H, p es 2 y r es de 2 a 4, más preferiblemente 3.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (III) en la que X es un grupo de fórmula -O-[CH(CH2Ü-)2]s(R3)s+1.
Los ejemplos adecuados incluyen compuestos diméricos de fórmula (III B)
en la que p es un número entero de 1 a 5 y, preferiblemente, de 1 a 3; s es 2 o 3 y, preferiblemente, es 2; y n y R3 son como se han definido para los compuestos de fórmula (I).
Preferiblemente, en los compuestos anteriores de fórmula (III B), p es 1,2 o 3, más preferiblemente 1 o 2, y R3 es H o alquilo C1-C3, tal como etilo o metilo.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (II) en la que R2 es alquilo C1-C5 sustituido con dos o tres grupos X.
Los ejemplos adecuados incluyen compuestos de fórmula (II) en la que R2 es un alquilo C1-C5 disustituido lineal o ramificado, por ejemplo, seleccionado entre
X
1
CH2CH2CHCH2-X,
-CH2CH(CH2X)2, y, preferiblemente entre -CH(CH2X)2 y
o un alquilo C1-C5 trisustituido lienal o ramificado, preferiblemente seleccionado entre
y -C(CH2X)3 donde X es como se ha mencionado anteriormente.
En particular, en otra realización la invención se refiere a compuestos diméricos que comprenden dos grupos alcoxi o hidroxialcoxi, que tienen la siguiente fórmula (IV)
o la fórmula (V)
o la fórmula (VI)
en la que n es 1 o 2 y X es como se ha mencionado para los compuestos de fórmula (I).
En una realización, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con las fórmulas de (IV) a (VI) anteriores en las que X es un grupo de fórmula -O-(CH2CH2O)r-R3.
Entre ellos se prefieren los compuestos de fórmula (IV A)
y los compuestos de fórmula (V A)
en las que:
r es un número entero de 1 a 8 , preferiblemente de 1 a 5 y, más preferiblemente, es 2, 3 o 4; n es 1 o 2, y R3 es H o alquilo C1-C3, tal como etilo o metilo.
En una realización alternativa, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con las fórmulas anteriores de (IV) a (VI) en las que X es un grupo de fórmula -O-[CH(CH2O-)2]s(R3)s+1.
Entre ellos, se prefieren los compuestos de fórmula (IV B)
y de fórmula (VI B)
en las que n y R3 son como se ha mencionado para los compuestos de fórmula 1 y s es 2 o más, más preferiblemente, es 1.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos diméricos de fórmula (I) en la que d es 1.
Los ejemplos adecuados incluyen dímeros de fórmula (VII)
en la que los dos grupos R2, que tienen el mismo significado, son como se han definido para los compuestos de fórmula (I).
Los ejemplos adecuados incluyen los compuestos de acuerdo con la fórmula (VII) anterior en la que R2 es como en cada uno de los compuestos de la fórmula de (III) a (VI), incluidos los compuestos de acuerdo con cada una de las fórmulas de (III A) a (VI A) y (III B) a (VI B) correspondientes.
Entre ellos se prefieren los compuestos diméricos que tiene la siguiente fórmula (VIII)
la fórmula (IX)
y la fórmula (X)
en las que
p es un número entero de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3 y, lo más preferible, es 2;
r es un número entero de 1 a 8 , preferiblemente de 1 a 5 y, lo más preferible, es 2, 3 o 4; n es 1 o 2, y R3 es H o un alquilo C1-C3, tal como etilo o metilo.
En una realización preferida, en los compuestos anteriores de fórmula (I), por lo tanto que engloban aquellos de las fórmulas de (II) a (X), R3 (en grupos R2 o X) es un alquilo C1-C3 tal como etilo o, más preferiblemente metilo, y la invención se refiere a compuestos diméricos que comprenden uno o más grupos alquil(poli)oxi de fórmula -O-(CH2CH2O-VCH3 en la que r es un número entero de 1 a 8 y más preferiblemente es 2 , 3, 4 o 5, o de fórmula -O-[CH(CH2O-)2]sCH3, en la que s es 1 o 2.
En una realización particularmente preferida, en los compuestos anteriores de fórmula (I), por lo tanto que engloban aquellos de las fórmulas de (II) a (X), R3 es H y la invención se refiere a compuestos diméricos que comprenden uno o más grupos hidroxialcoxi de fórmula -O-(CH2CH2O-)rH en la que r es un número entero de 1 (o 2 ) a 8 y más preferiblemente es 2, 3, 4 o 5 o de fórmula -O[CH(CH2O-)2]sH en la que s es 1 o 2.
Más preferiblemente en los compuestos de fórmula (I), por lo tanto que engloban aquellos de las fórmulas de (II) a (X), n es 1.
Los compuestos particularmente preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I), o sus sales, seleccionados del grupo que consiste en:
Compuesto 1 Compuesto 2
Compuesto 4 Compuesto 5
Compuesto 8
Compuesto 11 Compuesto 12
y
Compuesto 13
En un aspecto adicional, la invención se refiere a complejos quelados de los compuestos de fórmula (I), abarcando por tanto los de fórmulas de (II) a (X), con dos iones metálicos paramagnéticos, o radionúclidos, o de una sal adecuada de los mismos.
Preferiblemente, los iones metálicos paramagnéticos son iguales entre sí, y se seleccionan en el grupo que consiste en Fe2+, Fe3+, Cu2+, Cr3+, Gd3+, Eu3+, Dy3+, La3+, Yb3+ o Mn2+. Más preferiblemente, ambos iones metálicos paramagnéticos quelados son iones de Gd3+.
Los radionúclidos preferidos según la invención que proporcionan complejos para uso en radioterapia o radiodiagnóstico incluyen 105Rh, 117mSn, 99mTc, 94mTc, 203Pb, 67Ga, 68Ga, 44Sc, 72As, 110In, 111In, 113In, 90Y, 97Ru, 60Cu, 62Cu, 64Cu, 52Fe, 51Mn, 140La, 175Yb, 153Sm, 166Ho, 149Pm, 177Lu, 186/188Re, 165Dy, 166Dy, 142Pr, 159Gd, 211Bi, 212Bi, 213Bi, 214Bi, 149Pm, 67Cu, 198Au, 199Au, 161Tb, 167Tm, y 51Cr.
Los compuestos de fórmula (I) de la invención, y las fórmulas de (II) a (X) englobadas, y quelatos paramagnéticos de los mismos con un ion (iones) paramágentico(s) bivalente(s), pueden estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, particularmente como una sal de adición con una base o ácido fisiológicamente compatible.
La expresión “sal farmacéuticamente aceptable”, como se usa aquí, se refiere a derivados de los compuestos de la invención en los que el compuesto original se modifica adecuadamente convirtiendo cualquiera de los grupos ácidos o básicos libres, si están presentes, en la sal de adición correspondiente con cualquier base o ácido convencionalmente destinado a ser farmacéuticamente aceptable.
Los cationes preferidos de bases inorgánicas que pueden usarse adecuadamente para preparar una sal de los complejos o los ligandos de la invención comprenden, por ejemplo, iones de metales alcalinos o alcalino-térreos tales como potasio, sodio, calcio o magnesio.
Los cationes preferidos de bases orgánicas comprenden, por ejemplo, los de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como, por ejemplo, etanolamina, dietanolamina, morfolina, glucamina, N-metilglucamina, N,N-dimetilglucamina.
Los aniones preferidos de ácidos inorgánicos que pueden usarse adecuadamente para preparar sales de los complejos de la invención comprenden los iones de haloácidos, por ejemplo cloruros, bromuros o yoduros, así como de otros iones adecuados tales como sulfato.
Los aniones preferidos de ácidos orgánicos comprenden los usados habitualmente en técnicas farmacéuticas para la preparación de sales de sustancias básicas tales como, por ejemplo, acetato, succinato, citrato, fumarato, maleato u oxalato.
Los cationes y aniones preferidos de aminoácidos comprenden, por ejemplo, los de taurina, glicina, lisina, arginina, ornitina, o de ácidos aspártico y glutámico.
La preparación de los compuestos de fórmula (I), abarcando por tanto los compuestos de fórmulas de (II) a (X), y de los complejos de quelato de los mismos, ya sea como tales o en forma de sales fisiológicamente aceptables, representa un objetivo adicional de la invención.
Los compuestos de fórmula (I), y los complejos quelados de los mismos, se pueden preparar mediante un procedimiento sintético general que comprende las siguientes etapas:
a) Obtener un sustrato macrocíclico 1 en una forma protegida adecuada, por ejemplo en la que los grupos carboxílicos del sustrato están protegidos como ésteres de terc-butilo;
b) Obtener una molécula 2 formadora de puente, en la que cualquier grupo o grupos funcionales opcionales no implicados en la reacción de acoplamiento con el sustrato 1 está, opcionalmente, adecuadamente protegido;
c) Acoplar la molécula 2 formadora de puente con dos unidades de sustrato protegido 1, para dar el compuesto deseado de fórmula (I) en una forma adecuadamente protegida, o, alternativamente, un intermedio del mismo 3;
d) Convertir opcionalmente el intermedio obtenido en el compuesto adecuadamente protegido de fórmula (I);
e) Eliminar cualquier grupo protector, y aislar el ligando quelante de fórmula (I); y
f) Complejar el ligando obtenido con un ión metálico paramagnético adecuado, y aislar el complejo de quelato, o la sal del mismo.
En esta medida, y a menos que se indique lo contrario, el término “intermedio” (por ejemplo, con referencia al compuesto 3 derivado de la reacción de dos unidades del sustrato macrocíclico 1 con una molécula 2 formadora de puente) se refiere a una molécula que requiere una (o más) reacciones adicionales, por ejemplo reacción o reacciones de desprotección/alquilación que convierte cualquier átomo o átomos de nitrógeno protegidos opcionales de la molécula 2 formadora de puente en el o los derivados alquilados correspondientes, para dar el producto deseado, es decir, en el caso específico del esquema general anterior, un compuesto dimérico adecuadamente protegido de fórmula (I) según la etapa d). Las etapas individuales del procedimiento general anterior, que abarcan cualquier variante del mismo, particularmente cuando se refieren a las etapas de protección/desprotección y activación de grupos funcionales conocidos, pueden llevarse a cabo según métodos convencionales conocidos en la técnica.
Por ejemplo, los sustratos 1A adecuados según la etapa a) del procedimiento de la invención, de fórmula
en la que todos los grupos carboxilo están adecuadamente protegidos como ésteres de terc-butilo, se pueden obtener, por ejemplo, como se describe en Org. Synth. 2008, 85, 10.
Las moléculas 2 formadoras de puente apropiadas para el uso de la invención están disponibles comercialmente, o pueden prepararse fácilmente según los procedimientos conocidos por los expertos en la técnica relevante. Los ejemplos adecuados pueden comprender, por ejemplo, una amina de fórmula NH2R2 o diamina de fórmula NH(R2)-CH2CH2)-NH(R2) en la que R2 es como se define para los compuestos de fórmula (I), o un derivado funcional adecuado de las mismas, o precursor de las mismas, por ejemplo, que tiene el grupo protector Pg en el(los) átomo(s) de nitrógeno en lugar de R2, que están disponibles comercialmente o se pueden preparar fácilmente según un procedimiento sintético conocido por los expertos en la técnica relevante.
Ejemplos de procedimientos específicos para la preparación de moléculas 2 formadoras de puente protegidas, su acoplamiento con la molécula de sustrato apropiada 1 , y la conversión opcional de los intermedios obtenidos en el compuesto deseado de fórmula (I) se proporcionan en la sección experimental, junto con los detalles operativos relevantes.
Como referencia general sobre posibles grupos protectores, y condiciones de escisión, por ejemplo para implementar la etapa e) del procedimiento sintético general anterior, véase lo citado anteriormente “T. W. Green and P. G. M. Wuts; Protective groups in organic synthesis” Wiley 3a Ed. Capítulos 5 y 7.
La complejación de los compuestos de fórmula (I), por ejemplo obtenidos de la etapa f) del esquema de preparación general anterior con un ion paramagnético y, particularmente, con gadolinio, se puede realizar, por ejemplo, mediante la adición estequiométrica de un derivado de Gd(III) adecuado, particularmente una sal u óxido de Gd(III), a una disolución del ligando, por ejemplo trabajando según métodos experimentales bien conocidos, por ejemplo como se da a conocer en el documento EP 230893.
La salificación opcional de los ligandos quelantes de la invención, o de quelatos con iones metálicos bivalentes, se puede llevar a cabo convirtiendo adecuadamente cualquiera de los grupos ácido libres en las sales farmacéuticamente aceptables correspondientes. También en este caso, las condiciones operativas que se emplean para la salificación opcional de los compuestos de la invención están todas dentro del conocimiento ordinario del experto.
La implementación ejemplificativa del procedimiento general anterior que conduce a los compuestos de fórmula (I) y de los complejos de quelato de los mismos se esquematiza a continuación aquí.
Por ejemplo, los compuestos diméricos según la invención pueden prepararse convenientemente usando el procedimiento sintético esquematizado en el siguiente Esquema 1 general
Esquema 1
en el que la molécula formadora de puente 2 se hace reaccionar con dos unidades de sustrato 1A para dar un intermedio 3 en el que el átomo de nitrógeno (del resto formador de puente) está en una forma protegida, que primero se desprotege y después se alquila con el grupo R2 apropiado para dar el dímero protegido de fórmula (II) que, después de la escisión de los grupos protectores de carboxi, forma un complejo con el ion metálico de gadolinio para dar el complejo de bis-Gd deseado de fórmula (II).
Los compuestos diméricos según la fórmula (II) se pueden preparar, como alternativa, usando el procedimiento sintético esquematizado en el siguiente Esquema 2
Esquema 2
Según este enfoque, primero se obtiene un Sustrato 1B adecuadamente protegido
en el que Lg representa un grupo saliente tal como OMs, OTs, Br, I y, preferiblemente, Cl, por ejemplo mediante reacción de la epicloridrina disponible comercialmente con el sustrato 1A, como se describe en detalle en la sección experimental, que entonces se hace reaccionar con la amina apropiada R2-NH2, que conduce al compuesto de fórmula 3 que tiene grupos carboxilo protegidos, que entonces se desprotege y forma complejos como se afirmó anteriormente.
Los compuestos de formula (VII) que comprenden una molécula formadora de puente con dos átomos de nitrógeno se pueden obtener de manera análoga utilizando la molécula bisamínica 2 apropiada, por ejemplo, de fórmula NH(R2)-CH2CH2-NH(R2) o una molécula modelo de puente correspondiente en la que los dos átomos de nitrógeno están en una forma protegida, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento sintético esquematizado en el siguiente Esquema 3.
Además, en la siguiente sección experimental se proporcionan ejemplos específicos de preparación de compuestos preferidos de fórmula (I) según la invención, que constituyen una referencia general a las condiciones operativas que se emplean en los procedimientos anteriores.
Los dímeros de fórmula (I) según la presente invención incluyen dos macrociclos tetraaza teniendo cada uno un brazo hidroxilado en un átomo de nitrógeno de la jaula macrocítica, uniéndolos entre sí por medio de una porción amínica que comprende uno o dos grupos -N(R2)-.
Los complejos paramagnéticos diméricos según la invención, que tienen estos componentes estructurales peculiares, han demostrado que presentan alta relaxividad y estabilidad.
Los valores de relaxividad r1p, medidos para algunos compuestos complejos representativos de fórmula (I), se proporcionan en la Tabla A de la sección experimental, en comparación con los valores r1p medidos, en las mismas condiciones, para algunos agentes de contraste de MRI conocidos que se utilizan actualmente en la práctica diaria de diagnóstico, por ejemplo incluyendo Gd-DOTA, comercializado como DOTAREM®, y Gd-HPDO3A, comercializado como ProHance®. Por definición, los datos de relaxividad, incluyendo por tanto los de la tabla A, se expresan en términos de concentración de gadolinio (mM).
Curiosamente, los valores de relaxividad r1p medidos para los compuestos complejos diméricos de la invención son al menos hasta 2 veces mayores que los registrados para el agente de contraste comercial del mercado (a la misma concentración de gadolinio).
En particular, los compuestos complejos paramagnéticos de fórmula (I) de la invención presentan un valor de relaxividad r1p medido en plasma humano, a 37°C y aprox. 1,4 T, que es de al menos alrededor de 8 , preferiblemente mayor que 9, y más preferiblemente, mayor que 10 mM-1s-1 (normalizado, como se menciona, respecto al gadolinio).
Además, los compuestos complejos paramagnéticos de la invención han demostrado que presentan una unión de proteínas baja, si no despreciable, con proteínas plasmáticas humanas, incluyendo, por ejemplo, la HSA.
Además, el Solicitante ha observado que la presencia de un brazo colgante hidroxilado en cada jaula macrocíclica de los compuestos diméricos de la invención, además de conducir a compuestos complejos que tienen una solubilidad y relaxividad favorables, también puede contribuir a obtener disoluciones acuosas del correspondiente complejo paramagnético dotado con viscosidad optimizada.
Ventajosamente, la alta relaxividad que presentan los agentes de la invención puede permitir reducir su dosis eficaz para el diagnóstico, en comparación con los agentes de contraste actuales. Los complejos paramagnéticos y, especialmente, los complejos de gadolinio de los compuestos de fórmula (I), o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, encuentran así un uso ventajoso en la preparación de formulaciones farmacéuticas destinadas a un uso general en la formación de imágenes diagnósticas de un órgano, tejido o región corporal humano o animal, in vivo o in vitro, ex vivo.
Según otro aspecto, la invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) en forma de complejos con un ión metálico paramagnético y, especialmente, gadolinio, para la preparación de una formulación farmacéutica para uso en la formación de imágenes de diagnóstico, ya sea in vivo o in vitro, ex vivo, de un órgano, tejido o región del cuerpo humano o animal o de una muestra biológica, que incluye células, fluidos biológicos y tejidos biológicos que se originan en un paciente mamífero vivo, y preferiblemente, un paciente humano, mediante el uso de la técnica de MRI.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica para uso diagnóstico, que comprende un compuesto de fórmula (I) en forma de complejo metálico paramagnético o, cuando sea apropiado (es decir, cuando el complejo es con un ion metálico paramagnético bivalente) de una sal farmacéutica del mismo, mezclado con uno o más excipientes, diluyentes o disolventes fisiológicamente aceptables. Preferiblemente, la composición farmacéutica es una composición productora de contraste y, más preferiblemente, una composición productora de contraste de MRI que comprende al menos un complejo de Gd según la invención.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un medio de contraste de MRI que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto quelado según la invención y, especialmente, de un complejo de gadolinio de fórmula (I) en combinación con uno o más excipientes, diluyentes o disolventes farmacéuticamente aceptables.
En este sentido, y salvo que se estipule de otro modo, la expresión “cantidad eficaz” o “dosis eficaz”, como se usa aquí, se refiere a cualquier cantidad de un complejo quelado paramagnético de fórmula (I) según la invención o composición farmacéutica del mismo, que es suficiente para cumplir su o sus fines de diagnóstico previstos: es decir, por ejemplo, para visualizar ex vivo un elemento biológico que incluye células, fluidos biológicos y tejidos biológicos, o para la formación de imágenes de diagnóstico in vivo de órganos, tejidos o regiones corporales de un paciente.
Salvo que se estipule de otro modo, con “paciente individual” o “paciente”, como se usa aquí, nos referimos a un paciente humano o animal vivo, y, preferiblemente, un ser humano que se somete a evaluación de diagnóstico por MR.
Los detalles relacionados con las dosis, formas de dosificación, modos de administración, vehículos, excipientes, diluyentes, adyuvantes, y similares farmacéuticamente aceptables se conocen en la técnica.
Curiosamente, y como se ha comentado anteriormente, la dosificación adecuada de los complejos paramagnéticos según la invención, es decir, que permita obtener una visualización eficaz desde el punto de vista del diagnóstico del órgano, tejido o región corporal al menos comparable a la obtenida en la práctica diaria con los agentes de contraste de MRI del mercado, puede incluir una cantidad de complejo paramagnético menor que la utilizada actualmente con los agentes de contraste no específicos del mercado.
Por ejemplo, pueden obtenerse imágenes de MRI de diagnóstico satisfactorias, que brindan al médico un apoyo diagnóstico adecuado, con dosis de los compuestos complejos de gadolinio identificados por la presente invención de alrededor de 80%, más preferiblemente 70%, y hasta 50% de la dosis de agente de contraste de MRI utilizada en la práctica diaria, que para pacientes adultos comúnmente es de alrededor de 0,1 mmol/kg de peso corporal del paciente.
A partir de todo lo anterior, se puede imaginar fácilmente que la selección de compuestos complejos paramagnéticos de fórmula (I) identificados por la presente invención tiene un amplio intervalo de aplicaciones, ya que pueden usarse para administraciones intravasal (por ejemplo, administración intravenosa, intraarterial, intracoronaria, intraventricular, y similar), intratecal, intraperitoneal, intralinfática e intracavital. Además, son adecuados para la administración oral o parenteral y, por tanto, específicamente para la formación de imágenes del tubo digestivo.
Por ejemplo, para la administración parenteral se pueden formular preferiblemente como disoluciones o suspensiones acuosas estériles, cuyo pH puede oscilar de 6,0 a 8,5.
Estas formulaciones pueden liofilizarse y suministrarse como están, para reconstituirlas antes del uso.
Para el uso gastrointestinal o para inyección en las cavidades corporales, estos agentes se pueden formular como una disolución o suspensión que contiene opcionalmente excipientes adecuados para, por ejemplo, controlar la viscosidad.
Para la administración oral, se pueden formular según los métodos de preparación habitualmente utilizados en la técnica farmacéutica, o como formulaciones recubiertas para obtener una protección adicional contra el pH ácido del estómago evitando así, en el caso de los iones metálicos quelados, su liberación, que puede tener lugar particularmente a los valores de pH típicos de los fluidos gástricos.
También se pueden añadir otros excipientes, por ejemplo que incluyen edulcorantes y/o aromatizantes, según técnicas conocidas de formulaciones farmacéuticas.
Las disoluciones o suspensiones de los compuestos de esta invención también se pueden formular como aerosol para su uso en broncografía por aerosoles e instilación.
Por ejemplo, también pueden encapsularse en liposomas o incluso constituir los propios liposomas, como se ha expuesto anteriormente, y de este modo pueden utilizarse como vesículas uni- o multilaminares.
En un aspecto preferido, las composiciones farmacéuticas según la invención se formulan apropiadamente en disoluciones acuosas isotónicas estériles, opcionalmente amortiguadas, para administración parenteral, y más preferiblemente para administración intravenosa o intraarterial.
Más preferiblemente, dicha composición de diagnóstico tiene una concentración del complejo paramagnético de fórmula (I) de 0,002 y 1,0 M, y se suministra, por ejemplo, como un bolo, o como dos o más dosis separadas en el tiempo, o como una infusión de caudal constante o de flujo no lineal.
En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de una composición farmacéutica que incluye un complejo quelado paramagnético de fórmula (I) o, cuando sea apropiado, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la formación de imágenes de diagnóstico, tanto in vitro (ex vivo) como in vivo, de sistemas patológicos, incluyendo células, fluidos biológicos y tejidos biológicos procedentes de un paciente mamífero vivo, y preferiblemente de un paciente humano, así como de órganos, regiones o tejidos del cuerpo humano, incluyendo tumores o tejidos cancerosos, inflamaciones, así como para la monitorización de los avances y resultados del tratamiento terapéutico de dichas patologías.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un método para la formación de imágenes in vivo de un órgano, tejido o región corporal mediante el uso de la técnica de MRI, comprendiendo dicho método mejorar la señal generada por los protones del agua mediante el uso de un complejo quelado paramagnético de fórmula (I) según la invención, o (cuando sea apropiado) una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
En una realización, dicho método comprende administrar a un paciente humano o animal del que se va a obtener imágenes una cantidad eficaz para el diagnóstico de una composición de la invención que comprende un compuesto de fórmula (I) en forma de complejo con un ión metálico paramagnético, y, preferiblemente, con el ion metálico Gd3+, y entonces someter al paciente administrado a la formación de imágenes de diagnóstico mediante el uso de la técnica de MRI.
Según una realización particularmente preferida, el método de MRI anterior se realiza en cambio en cuerpos humanos o animales a los que se les ha administrado previamente de manera adecuada una cantidad eficaz para el diagnóstico de una composición de la invención como se define anteriormente.
Más particularmente, según una realización preferida, la presente invención se refiere a un método para la formación de imágenes in vivo de un órgano o tejido del cuerpo humano o animal mediante el uso de la técnica de MRI, que comprende las etapas de:
a) someter a un ser humano o animal, al que se le ha administrado previamente una composición de la invención que comprende un compuesto de fórmula (I) en forma de un complejo paramagnético, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y que se ha colocado en un sistema de formación de imágenes mediante MRI, a una frecuencia de radiación seleccionada para excitar los núcleos de espín de protones distinto de cero del sustrato paramagnético activo; y
b) registrar una señal de MR de dichos núcleos excitados.
En todavía otro aspecto, la invención proporciona un método para la formación de imágenes in vitro (ex vivo) de muestras biológicas, incluyendo células, fluidos biológicos y tejidos biológicos procedentes de un paciente mamífero vivo, y preferiblemente, un paciente humano, mediante el uso de la técnica de MRI, que comprende poner en contacto una cantidad eficaz de un compuesto complejo paramagnético de fórmula (I), o de una sal fisiológicamente aceptable del mismo, con la muestra biológica de interés, y obtener después señales de MRI de dichas muestras mediante el uso de la técnica de MRI.
En la siguiente sección se describen ejemplos no limitantes de compuestos preferidos de la invención e intermedios para su preparación, con el objetivo de ilustrar la invención con mayor detalle sin limitar su alcance.
PARTE EXPERIMENTAL
Ejemplo 1: Preparación del Sustrato 1B
Este compuesto se obtuvo usando el procedimiento sintético que se muestra en el Esquema 4:
Esquema 4
que compren e:
a) Preparación de compuesto 1B.
Se disolvió epiclorhidrina 2 disponible comercialmente (10,5 ml; 137 mmoles) en acetonitrilo (300 ml), y la disolución resultante se añadió lentamente a temperatura ambiente a una disolución de éster tris-t-butílico de DO3A 1A (preparada, por ejemplo, como se describe en Org. Synth. 2008, 85, 10) (14,1 g; 27,4 mmoles) en acetonitrilo (100 ml). La mezcla se agitó durante 24 h, después se añadió más epicloridrina 2 (5,2 ml; 68 mmoles). Después de 24 h adicionales, la mezcla se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH = 50:1 ^ 1:1) para dar el compuesto 1C (10,6 g). Rendimiento 64%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
Ejemplo 2: Preparación del Complejo Quelato 1
Este compuesto se obtuvo usando el procedimiento que se muestra en el Esquema 5:
Esquema 5
que incluye:
a) Preparación de 3
Una mezcla de la amina 2 (preparada, por ejemplo, como se describe en Eur. J. Med. Chem. 2015, 102, 153) (6 g; 25 mmol), compuesto 1B (30,4 g; 50 mmol) y Et3N (10 ml) en acetonitrilo (300 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 h y después se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH = 100:1 ^ 1 :1) para dar el compuesto 3 (18 g). Rendimiento 52%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
b) Preparación de 4
Se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) a una disolución de intermedio 3 (15,2 g; 11 mmoles) en diclorometano (100 ml). La mezcla se agitó durante 30 min, después se evaporó. El residuo se disolvió en TFA (50 ml), y se añadió triisopropilsilano (0,2 ml). La mezcla obtenida se agitó durante 24 h a temperatura ambiente, después se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía en columna Amberlite XE 750 (eluyente: gradiente de agua/MeCN) obteniendo el compuesto 4 (9,2 g). Rendimiento 80%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
c) Preparación de 5
A una disolución del intermedio 4 (10,5 g; 10 mmol) en metanol (200 ml) se añadió paladio al 5% sobre carbón (húmedo con alrededor de 50% de agua) (1,5 g) y se hidrogenó a temperatura ambiente durante 24 h. El catalizador se filtró y la disolución se evaporó para dar el ligando 5 (9,3 g). Rendimiento 97%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
d) Complejación
Se disolvió el ligando 5 (5 g; 5,2 mmoles) en agua (100 ml), se añadió cloruro de gadolinio hexahidratado (3,87 g; 10,4 mmoles), y después se añadió NaOH 1 M para lograr pH 7. La mezcla se agitó a 50°C durante 18 h. Después, la disolución se filtró sobre filtros Millipore HA de 0,25 mm, y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó en una columna Amberchrome CG161M (eluyente: gradiente de agua/acetonitrilo). Las fracciones que contenían el producto puro se reunieron y se evaporaron. El producto sólido se secó a vacío para obtener el complejo de gadolinio como un polvo blanco (5,2 g). Rendimiento 79%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
Ejemplo 3: Preparación del Complejo Quelato 2
Este compuesto complejo se obtuvo usando el procedimiento que se muestra en el Esquema 6:
Esquema 6
que incluye:
a) Preparación de 2
Se añadió epiclorhidrina disponible comercialmente (3,3 g; 36 mmoles) a una disolución de bencilamina 1 disponible comercialmente (1,64 g; 15 mmoles) en EtOH (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 h, después se evaporó para dar el compuesto 2 , que se usó directamente para la siguiente reacción sin ninguna purificación adicional. Rendimiento cuantitativo.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
b) Preparación de 3
Una disolución de sustrato 1A (15,4 g; 30 mmoles) en MeCN (30 ml) se añadió a una disolución de compuesto 2 (4,38 g; 15 mmoles) en MeCN (30 ml) y Et3N (6,3 ml). La mezcla se agitó a 55°C durante 96 h, después se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH = 100:1 ^ 1:1) para dar intermedio 3 (10 g). Rendimiento 53%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
c) Preparación de 4
Una disolución de intermedio 3 (10 g; 8 mmoles) en metanol (80 ml) se añadió con paladio al 5% sobre carbón (húmedo con alrededor de 50% de agua) (2,5 g), y se hidrogenó a 45°C durante 5 h. Se añadió catalizador adicional (0,8 g), y la mezcla se hidrogenó a 45°C durante otras 4 h. El catalizador se filtró, y la disolución se evaporó para dar el intermedio 4 (8,9 g). Rendimiento 96%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
d) Preparación de 6
Se añadió monotosilato de tetraetilenglicol 5 (2,6 g, 7,5 mmoles) (producto comercial, por ejemplo, Aldrich) a una disolución de 4 (8,5 g; 7,3 mmoles) en MeCN (100 ml), y la mezcla se agitó durante 72 h. La mezcla se evaporó, el residuo se disolvió en CHCl3 (200 ml) y se lavó con agua (2x100 ml). La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH = 100:1 ^ 1:1) para dar el compuesto 6 (4,7 g). Rendimiento 48%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
e) Preparación de 7
Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) a una disolución de intermedio 6 (8 g; 6,3 mmoles) en diclorometano (50 ml). La mezcla se agitó durante 30 min, después se evaporó. El residuo se disolvió en TFA (20 ml), y se añadió triisopropilsilano (0,1 ml). La mezcla obtenida se agitó durante 24 h a temperatura ambiente, después se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía en columna Amberlite XE 750 (eluyente: gradiente de agua/MeCN) obteniendo el ligando 7 (5,3 g). Rendimiento 84%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
f) Complejación
El ligando 7 (4,5 g; 4,5 mmol) se disolvió en agua (100 ml), se añadió cloruro de gadolinio hexahidratado (3,35 g; 9 mmol), después se añadió NaOH 1 M para lograr pH 7. La mezcla se agitó a 50°C durante 18 h. A continuación, la disolución se filtró sobre filtros Millipore HA de 0,25 pm y se evaporó a presión reducida. El producto crudo se purificó en una columna Amberchrome CG161M (eluyente: gradiente de agua/acetonitrilo). Las fracciones que contenían el producto puro se combinaron y evaporaron. El producto sólido se secó a vacío para obtener el complejo de gadolinio como un polvo blanco (4,4 g). Rendimiento 75%.
El espectro de masas y análisis elemental fueron consistentes con la estructura esperada.
Ejemplo 4: Preparación del Complejo Quelato 3
Este compuesto complejo se obtuvo utilizando el procedimiento que se muestra en el Esquema 7:
Esquema 7
que incluye:
a) Preparación de 2
Una mezcla de la amina 1 (preparada, por ejemplo, como se describe en Tetrahedron Lett. 1983, 24, 1609) (11,2 g; 30 mmol) y epiclorohidrina (5,6 g; 60 mmol) en EtOH (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 24 h después se evaporó para dar el compuesto 2 que se usó directamente en la siguiente reacción sin ninguna purificación adicional. Rendimiento cuantitativo.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
b) Preparación de 3
Una mezcla del sustrato 1A (15,4 g; 30 mmol) en MeCN (50 mL) se añadió a una disolución del compuesto 2 (8,3 g; 15 mmol) en MeCN (50 mL) y Et3N (6 mL). La mezcla se agitó a 55°C durante 96 h y después se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH = 100 :1 ^ 1 :1) para dar el intermedio 3 (10,9 g). Rendimiento 48%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
c) Preparación de 4
Se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) a una disolución del intermedio 3 (9 g; 6 mmol) en diclorometano (50 ml). La mezcla se agitó durante 30 min y después se evaporó. El residuo se disolvió en TFA (25 ml) y se añadió triisopropilsilano (0,1 mL). La mezcla obtenida se agitó durante 24 h a temperatura ambiente, después se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna Amberlite XE 750 (eluyente: gradiente de agua/MeCN) para obtener el compuesto 4 (5,9 g). Rendimiento 83%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
d) Preparación de 5
A una disolución del intermedio 4 (5,5 g; 4,7 mmol) en metanol (100 mL) se añadió paladio al 5% sobre carbón (húmedo con alrededor de 50% de agua) (1,5 g) y se hidrogenó a temperatura ambiente durante 24 h. Se filtró el catalizador y la disolución se evaporó para dar el ligando 5 (5 g). Rendimiento 98%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
e) Compleiación
El ligando 5 (5 g; 4,6 mmol) se disolvió en agua (100 ml), se añadió cloruro de gadolinio hexahidratado (3,42 g; 9,2 mmol), después se añadió NaOH 1 M para lograr pH 7. La mezcla se agitó a 50°C durante 18 h. A continuación, la disolución se filtró sobre filtros Millipore HA de 0,25 gm y se evaporó a presión reducida. El producto crudo se purificó en una columna Amberchrome CG161M (eluyente: gradiente de agua/acetonitrilo). Las fracciones que contenían el producto crudo se combinaron y evaporaron. El producto crudo se secó a vacío para obtener el complejo de gadolinio como un polvo blanco (5,6 g). Rendimiento 87%.
El espectro de masas y análisis elemental fueron consistentes con la estructura esperada.
Ejemplo 5: Preparación del Complejo Quelato 4
Este compuesto complejo se obtuvo usando el procedimiento que se muestra en el Esquema 8:
Esquema 8
que incluye:
a) Preparación de 3
El compuesto 2 (Synlett 2005, 2342) (2,9 g, 10 mmol) se añadió a una disolución de 1 (preparado como se describe en el Ejemplo 3) (11,6 g; 10 mmol) en MeCN (100 mL) y la mezcla se agitó a reflujo durante 48 h. La mezcla se evaporó, el residuo se disolvió en CHCta (200 ml) y se lavó con agua (2x100 ml). La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH = 100:1 ^1 :1 ) para dar el compuesto 3 (7,4 g). Rendimiento 55%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
b) Preparación de 4
Se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) a una disolución del intermedio 3 (6,75 g; 5 mmol) en diclorometano (50 ml). La mezcla se agitó durante 30 min y a continuación se evaporó. El residuo se disolvió en TFA (25 mL) y se añadió triisopropilsilano (0,1 mL). La mezcla obtenida se agitó durante 24 h a temperature ambiente, después se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna Amberlite XE 750 (eluyente: gradiente de agua/MeCN) para obtener el lignado 4 (4,1 g). Rendimiento 81%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
c) Compleiación
El ligando 4 (5 g; 4,9 mmol) se disolvió en agua (100 ml), se añadió cloruro de gadolinio hexahidratado (3,64 g; 9,8 mmol), y después se añadió NaOH 1 M para lograr pH 7. La mezcla se agitó a 50°C durante 18 h. A continuación, la disolución se filtró sobre filtros Millipore HA de 0,25 pm y se evaporó a presión reducida. El producto crudo se purificó en columna Amberchrome CG161M (eluyente: gradiente de agua/acetonitrilo). Las fracciones que contienen el producto puro se combinaron y evaporaron. El producto sólido se secó a vacío para obtener el complejo de gadolinio como un polvo blanco (5,2 g). Rendimiento 80%.
El espectro de masas y el análisis elemental fueron consistentes con la estructura esperada.
Ejemplo 6 : Preparación de Complejo Quelato 5
Este compuesto complejo se obtuvo usando el procedimiento que se muestra en el Esquema 9: Esquema 9
que incluye:
a) Preparación de 2
Se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (2,52 g; 22 mmol) a una disolución del compuesto 1 (preparado, por ejemplo, como se describe en el documento EP 1854792) (9 g; 20 mmol) y Et3N (3 mL) en diclorometano (100 ml) y la disolución se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se extrajo con agua (3x100ml). La fase orgánica se evaporó para dar el compuesto 2 que se utilizó directamente para la siguiente reacción sin ninguna purificación adicional. Rendimiento cuantitativo.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
b) Preparación de 4
Se añadió el compuesto 2 (5,3 g, 10 mmol) a una disolución del compuesto 3 (preparado como se describe en el Ejemplo 3) (11,6 g; 10 mmol) en MeCN (100 ml) y la mezcla se agitó a reflujo durante 48 h. La mezcla se evaporó, el residuo se disolvió en CHCta (200 ml) y se lavó con agua (2 x100 ml). La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH = 100:1 ^ 1 :1) para dar el compuesto 4 (8,1 g). Rendimiento 51%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
c) Preparación de 5
Se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) a una disolución del compuesto 4 (7,95 g; 5 mmol) en diclorometano (50 ml). La mezcla se agitó durante 30 min y después se evaporó. El residuo se disolvió en TFA (25 ml) y se añadió triisopropilsilano (0,1 mL). La mezcla obtenida se agitó durante 24 h a temperatura ambiente después se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna Amberlite XE 750 (eluyente: gradiente de agua/MeCN) para obtener el compuesto 5 (5,45 g). Rendimiento 87%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
d) Preparación de 6
A una disolución del intermedio 5 (5 g; 4 mmol) en metanol (100 ml) se añadió paladio al 5% sobre carbón (húmedo con alrededor de 50% de agua) (1,5 g) y se hidrogenó a temperatura ambiente durante 24 h. El catalizador se filtró y la disolución se evaporó para dar el ligando 6 (4,15 g). Rendimiento 97%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
e) Compleiación
El ligando 6 (4 g; 3.7 mmol) se disolvió en agua (100 ml), se añadió cloruro de gadolinio hexahidratado (2,75 g; 7,4 mmol) y después se añadió NaOH 1 M para lograr pH 7. La mezcla se agitó a 50°C durante 18 h. Después la disolución se filtró sobre filtros Millipore HA de 0,25 pm y se evaporó a presión reducida. El producto crudo se purificó en columna Amberchrome CG161M (eluyente: gradiente de agua/acetonitrilo). Las fracciones que contenían el producto puro se combinaron y evaporaron. El producto sólido se secó a vacío para obtener el complejo de gadolinio como un polvo blanco (4,6 g). Rendimiento 89%.
El espectro de masas y el análisis elemental fueron consistentes con la estructura esperada.
Ejemplo 7: preparación del Complejo Quelato 6
Este compuesto complejo se obtuvo usando el procedimiento que se muestra en el Esquema 10:
Esquema 10
que comprende:
a) Preparación de 2
Se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (3,5 g; 30 mmol) a una disolución del compuesto 1 (preparado, por ejemplo, como se describe en el documento WO2016/193748) (8,9 g; 30 mmol) y Et3N (5 ml) en diclorometano (200 ml) y la disolución se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se extrajo con agua (3x200ml). La fase orgánica se evaporó para dar el compuesto 2 que se usó directamente en la siguiente reacción sin ninguna purificación adicional. Rendimiento cuantitativo.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
b) Preparación de 4
Se añadió el compuesto 2 (5,6 g, 15 mmol) a una disolución de 3 (preparado como se describe en el Ejemplo 3) (17,4 g; 15 mmol) en MeCN (100 ml) y la mezcla se agitó a reflujo durante 48 h. La mezcla se evaporó, el residuo se disolvió en CHCl3 (200 ml) y se lavó con agua (2x100 ml). La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH = 100 :1 ^ 1 :1) para dar el compuesto 4 (11,8 g). Rendimiento 55%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
c) Preparación de 5
Se añadió ácido trifluoroacético (15 ml) a una disolución del intermedio 4 (10 g; 7 mmol) en diclorometano (80 mL). La mezcla se agitó durante 30 min y después se evaporó. El residuo se disolvió en TFA (50 ml) y se añadió triisopropilsilano (0,1 mL). La mezcla obtenida se agitó durante 24 h a temperatura ambiente, después se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna Amberlite XE 750 (eluyente: gradiente de agua/MeCN) para obtener el ligando 5 (6,5 g). Rendimiento 84%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
d) Complejación
El ligando 5 (5,5 g; 5 mmol) se disolvió en agua (100 ml), se añadió cloruro de gadolinio hexahidratado (3,7 g; 10 mmol) y después se añadió NaOH 1 M para lograr pH 7. La mezcla se agitó a 50°C durante 18 h. Después, la disolución se filtró sobre filtros Millipore HA de 0,25 gm y se evaporó a presión reducida. El producto crudo se purificó en columna Amberchrome CG161M (eluyente: gradiente de agua/acetonitrilo). Las fracciones que contenían el producto puro se combinaron y evaporaron. El producto sólido se secó a vacío para obtener el complejo de gadolinio como un polvo blanco (6,2 g). Rendimiento 88%.
El espectro de masas y el análisis elemental fueron consistentes con la estructura esperada.
Ejemplo 8: preparación del Complejo Quelato 7
Este compuesto se obtuvo usando el procedimiento que se muestra en el Esquema 11:
Esquema 11
que comprende:
a) Preparación de 3
El compuesto 2 (preparado, por ejemplo, como se describe en Chem. Commun. 2005, 474) (10,4 g, 15 mmol) se añadió a una disolución de 1 (preparado como se describe en el Ejemplo 3) (17,4 g; 15 mmol) en MeCN (100 ml) y la mezcla se agitó a reflujo durante 48 h. La mezcla se evaporó, el residuo se disolvió en CHCh (200 ml) y se lavó con agua (2x100 ml). La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH = 100:1 ^ 1 :1) para dar el compuesto 3 (15,5 g). Rendimiento 59%. RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
b) Preparación de 4
Se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) a una disolución del intermedio 3 (8,8 g; 5 mmol) en diclorometano (60 mL). La mezcla se agitó durante 30 min y después se evaporó. El residuo se disolvió en TFA (50 mL) y se añadió triisopropilsilano (0,1 mL). La mezcla obtenida se agitó durante 24 h a temperatura ambiente, después se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna Amberlite XE 750 (eluyente: gradiente de agua/MeCN) para obtener el compuesto 4 (6,4 g). Rendimiento 90%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
c) Preparación de 5
A una disolución del intermedio 4 (6,1 g; 4,3 mmol) en metanol (100 ml) se añadió paladio al 5% sobre carbón (húmedo con alrededor de 50% de agua) (1,5 g) y se hidrogenó a temperatura ambiente durante 24 h. El catalizador se filtró y la disolución se evaporó para dar el ligando 5 (4,5 g). Rendimiento 99%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
d) Compleiación
El ligando 5 (4,2 g; 4 mmol) se disolvió en agua (100 ml), se añadió cloruro de gadolinio hexahidratado (2,97 g; 8 mmol), y después se añadió NaOH 1 M para lograr pH 7. La mezcla se agitó a 50°C durante 18 h. Después, la disolución se filtró sobre filtros Millipore HA de 0,25 gm y se evaporó a presión reducida. El producto crudo se purificó en columna Amberchrome CG161M (eluyente: gradiente de agua/acetonitrilo). Las fracciones que contenían el producto puro se combinaron y se evaporaron. El producto sólido se secó a vacío para obtener el complejo de gadolinio como un polvo blanco (4,9 g). Rendimiento 90%.
El espectro de masas y el análisis elemental fueron consistentes con la estructura esperada.
Ejemplo 9: preparación del Complejo Quelato 8
Este compuesto se obtuvo usando el procedimiento que se muestra en el Esquema 12:
Esquema 12
que comprende:
a) Preparación de 3
Una mezcla de amina 2 (6 g; 25 mmol) disponible comercialmente, compuesto 1B (30,4 g; 50 mmol) y Et3N (10 ml) en acetonitrilo (300 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 h y después se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH = 100:1 ^ 1 :2) para dar el compuesto 3 (16,2 g). Rendimiento 47%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
b) Preparación de 4
A una disolución del intermedio 3 (15,2 g; 11 mmol) en metanol (150 ml) se añadió paladio al 5% sobre carbón (húmedo con alrededor de 50% de agua) (4 g) y se hidrogenó a 45°C durante 16 h. El catalizador se filtró y la disolución se evaporó para dar el intermedio 4 (11,9 g). Rendimiento 90%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
c) Preparación de 6
Se añadió monomesilato de trietilenglicol 5 (preparado como presenta en la patente EP2842940) (4,6 g, 20 mmol) a una disolución del compuesto 4 (10,8 g; 9 mmol) en MeCN (100 mL) y la mezcla se agitó durante 72 h. La mezcla se evaporó, el residuo se disolvió en CHCh (200 mL) y se lavó con agua (2x100 ml). La fase orgánica se separó, se secó
y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH = 100:1 ^ 1 :1) para dar el compuesto 6 (5,9 g). Rendimiento 45%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
d) Preparación de 7
Se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) a una disolución del intermedio 6 (7,3 g; 5 mmol) en (60 ml). La mezcla se agitó durante 30 min y después se evaporó. El residuo se disolvió en TFA (50 mL) y se añadió triisopropilsilano (0,1 mL). La mezcla obtenida se agitó durante 24 h a temperatura ambiente, después se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna Amberlite XE 750 (eluyente: gradiente de agua/MeCN) para obtener el ligando 7 (5,4 g). Rendimiento 95%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
e) Complejación
El ligando 7 (4,5 g; 4 mmol) se disolvió en agua (100 ml), se añadió cloruro de gadolinio hexahidratado (2,97 g; 8 mmol) y después se añadió NaOH 1 M para lograr pH 7. La mezcla se agitó a 50°C durante 18 h. Después, la disolución se filtró sobre filtros Millipore HA de 0,25 pm y se evaporó a presión reducida. El producto crudo se purificó en columna Amberchrome CG161M (eluyente: gradiente de agua/acetonitrilo). Las fracciones que contenían el producto puro se combinaron y se evaporaron el producto sólido se secó a vacío para obtener el complejo de gadolinio como un polvo blanco (4,8 g). Rendimiento 83%.
El espectro de masas y análisis elemental fueron consistentes con la estructura esperada.
Ejemplo 10: preparación del Complejo Quelato 9
cocr cocr
cocr coo
Este compuesto se obtuvo usando el procedimiento que se muestra en el Esquema 13:
Esquema 13
que comprende
a) Preparación de 3
Se añadió el compuesto 2 (preparado, por ejemplo, como se describe en Synlett 2005, 2342) (5,7 g, 20 mmol) a una disolución del compuesto 1 (preparado como se describe en el Ejemplo 9) (10,8 g; 9 mmol) en MeCN (100 ml) y la mezcla se agitó durante 72 h. La mezcla se evaporó, el residuo se disolvió en CHCta (200 ml) y se lavó con agua (2x100 ml). La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH = 100:1 ^ 1 :2) para dar el compuesto 3 (6,5 g). Rendimiento 48%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
b) Preparación de 4
Se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) a una disolución del intermedio 3 (9 g; 6 mmol) en diclorometano (60 ml). La mezcla se agitó durante 30 min y después se evaporó. El residuo se disolvió en TFA (50 ml) y se añadió triisopropilsilano (0,1 mL). La mezcla obtenida se agitó durante 24 h a temperature ambiente, después se evaporó y el residuo de purificó por cromatografía en columna Amberlite XE 750 (eluyente: gradiente de agua/MeCN) para obtener el ligando 4 (6,5 g). Rendimiento 94%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
c) Complejación
El ligando 4 (4,6 g; 4 mmol) se disolvió en agua (100 ml), se añadió cloruro de gadolinio hexahidratado (2,97 g; 8 mmol) y después se añadió NaOH 1 M para lograr pH 7. La mezcla se agitó a 50°C durante 18 h. Después, la disolución se filtró sobre filtros Millipore HA de 0,25 pm y se evaporó a presión reducida. El producto crudo se purificó en columna Amberchrome CG161M (eluyente: gradiente de agua/acetonitrilo). Las fracciones que contenían el producto crudo se combinaron y evaporaron. El producto crudo se secó a vacío para obtener el complejo de gadolinio como un polvo blanco (5,1 g). Rendimiento 87%.
El espectro de masas y el análisis elemental fueron consistentes con la estructura esperada.
Ejemplo 11: preparación del Complejo Quelato 10
Este compuesto se obtuvo usando el procedimiento que se muestra en el Esquema 14: Esquema 14
que comprende:
a) Preparación de 3
Se añadió el compuesto 2 (preparado como se describe en el Ejemplo 6) (10,5 g, 20 mmol) a una disolución del compuesto 1 (preparado como se describe en el Ejemplo 9) (10,8 g; 9 mmol) en MeCN (150 mL) y la mezcla se agitó durante 72 h. La mezcla se evaporó, el residuo se disolvió en CHCta (200 ml) y se lavó con agua (2x100 ml). La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH = 100:1 ^ 1 :2) para dar el compuesto 3 (7 g). Rendimiento 38%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
b) Preparación de 4
Se añadió ácido trifluoroacético (15 mL) a una disolución del intermedio 3 (16,5 g; 8 mmol) en diclorometano (120 mL). La mezcla se agitó durante 30 min y después se evaporó. El residuo se disolvió en TFA (50 ml) y se añadió triisopropilsilano (0,2 ml). La mezcla obtenida se agitó durante 24 h a temperatura ambiente, después se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna Amberlite XE 750 (eluyente: gradiente de agua/MeCN) para obtener el compuesto 4 (12,4 g). Rendimiento 90%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
c) Preparación de 5
A una disolución del intermedio 4 (8,6 g; 5 mmol) en metanol (150 ml) se añadió paladio al 5% sobre carbón (húmedo con alrededor de 50% de agua) (2 g) y se hidrogenó a temperatura ambiente durante 24 h. El catalizador se filtró y la disolución se evaporó para dar el ligando 5 (6,6 g). Rendimiento 96%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
d) Complejación
El ligando 5 (5,46 g; 4 mmol) se disolvió en agua (100 ml), se añadió cloruro de gadolinio hexahidratado (2,97 g; 8 mmol) y después se añadió NaOH 1 M para lograr pH 7. La mezcla se agitó a 50°C durante 18 h. Después, la disolución se filtró sobre filtros Millipore HA de 0,25 pm y se evaporó a presión reducida. El producto crudo se purificó en columna Amberchrome CG161M (eluyente: gradiente de agua/acetonitrilo). Las fracciones que contenían el producto puro se combinaron y evaporaron. El producto sólido se secó a vacío para obtener el complejo de gadolinio como un polvo blanco (6 g). Rendimiento 90%.
El espectro de masas y el análisis elemental fueron consistentes con la estructura esperada.
Ejemplo 12: preparación del Complejo Quelato 11
Este compuesto se obtuvo usando el procedimiento que se muestra en el Esquema 15: Esquema 15
a) Preparación de 3
Se añadió el compuesto 2 (preparado como se describe en el Ejemplo 7) (9,4 g, 25 mmol) a una disolución del compuesto 1 (preparado como se describe en el Ejemplo 9) (12 g; 10 mmol) en MeCN (150 mL) y la mezcla se agitó durante 72 h. La mezcla se evaporó, el residuo se disolvió en CHCta (200 ml) y se lavó con agua (2x100 ml). La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH = 100:1 ^ 1 :2) para dar el compuesto 3 (5,3 g). Rendimiento 35%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
b) Preparación de 4
Se añadió ácido trifluoroacético (15 ml) a una disolución del intermedio 3 (14 g; 8 mmol) en diclorometano (120 mL). La mezcla se agitó durante 30 min y después se evaporó. El residuo se disolvió en TFA (50 ml) y se añadió triisopropilsilano (0,2 mL). La mezcla obtenida se agitó durante 24 h a temperatura ambiente, después se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna Amberlite XE 750 (eluyente: gradiente de agua/MeCN) para obtener el ligando 4 (10,7 g). Rendimiento 94%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
c) Complejación
El ligando 4 (5,7 g; 4 mmol) se disolvió en agua (100 ml), se añadió cloruro de gadolinio hexahidratado (2,97 g; 8 mmol) y después se añadió NaOH 1 M para lograr pH 7. La mezcla se agitó a 50°C durante 18 h. Después, la disolución se filtró sobre filtros Millipore HA de 0,25 pm y se evaporó a presión reducida. El producto crudo se purificó en columna Amberchrome CG161M (eluyente: gradiente de agua/acetonitrilo). Las fracciones que contenían el producto puro se combinaron y se evaporaron. El producto sólido se secó a vacío para obtener el complejo de gadolinio como un polvo blanco (6,4 g). Rendimiento 92%.
El espectro de masas y el análisis elemental fueron consistentes con la estructura esperada.
Ejemplo 13: preparación del Complejo Quelato 12
Este compuesto se obtuvo usando el procedimiento que se muestra en el Esquema 16:
Esquema 16
a) Preparación de 3
Se añadió el compuesto 2 (17,3 g, 25 mmol) a una disolución del compuesto 1 (preparado como se describe en el Ejemplo 9) (12 g; 10 mmol) en MeCN (200 ml) y la mezcla se agitó durante 96 h. La mezcla se evaporó, el residuo se disolvió en CHCl3 (300 ml) y se lavó con agua (2x200 ml). La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH = 100:1 ^ 1:2) para dar el compuesto 3 (7,4 g). Rendimiento 31%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
b) Preparación de 4
Se añadió ácido trifluoroacético (20 ml) a una disolución del intermedio 3 (24 g; 10 mmol) en diclorometano (150 ml). La mezcla se agitó durante 30 min y después se evaporó. El residuo se disolvió en TFA (70 ml) y se añadió triisopropilsilano (0,2 ml). La mezcla obtenida se agitó durante 24 h a temperatura ambiente, después se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna Amberlite XE 750 (eluyente: gradiente de agua/MeCN) para obtener el compuesto 4 (18,1 g). Rendimiento 88%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
c) Preparación de 5
A una disolución del intermedio 4 (16,5 g; 8 mmol) en metanol (250 ml) se añadió paladio al 5% sobre carbón (húmedo con alrededor de un 50% de agua) (3 g) y se hidrogenó a temperatura ambiente durante 24 h. El catalizador se filtró y la disolución se evaporó para dar el ligando 5 (10 g). Rendimiento 93%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
d) Complejación
El ligando 5 (5,35 g; 4 mmol) se disolvió en agua (100 ml), se añadió cloruro de gadolinio hexahidratado (2,97 g; 8 mmol) y después se añadió NaOH 1 M para lograr pH 7. La mezcla se agitó a 50°C durante 18 h. Después, la disolución se filtró sobre filtros Millipore HA de 0,25 pm y se evaporó a presión reducida. El producto crudo se purificó en columna Amberchrome CG161M (eluyente: gradiente de agua/acetonitrilo). Las fracciones que contenían el producto puro se combinaron y evaporaron. El producto sólido se secó a vacío para obtener el complejo de gadolinio como un polvo blanco (6,2 g). Rendimiento 94%.
El espectro de masas y el análisis elemental fueron consistentes con la estructura esperada.
Ejemplo 14: preparación del Complejo Quelato 13
Este compuesto se obtuvo usando el procedimiento que se muestra en el Esquema 17:
Esquema 17
que comprende:
c) Preparación de 3
Se añadió monotosilato de tetraetilenglicol 2 (producto comercial, por ejemplo, Aldrich) (5,2 g, 15 mmol) a una disolución del compuesto 1 (preparado como se presenta en el Ejemplo 9) (9 g; 7,5 mmol) en MeCN (100 ml) y la mezcla se agitó a reflujo durante 72 h. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH = 100:1 ^ 1 :1) para dar el compuesto 3 (4,8 g). Rendimiento 41%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
d) Preparación de 4
Se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) a una disolución del intermedio 3 (7,8 g; 5 mmol) en diclorometano (60 ml). La mezcla se agitó durante 30 min y después se evaporó. El residuo se disolvió en TFA (50 ml) y se añadió triisopropilsilano (0,1 ml). La mezcla obtenida se agitó durante 24 h a temperatura ambiente, después se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna Amberlite XE 750 (eluyente: gradiente de agua/MeCN) para obtener el ligando 4 (5,6 g). Rendimiento 92%.
RMN 1H, RMN 13C y el espectro de masas fueron consistentes con la estructura esperada.
e) Complejación
Se disolvió ligando 4 (4,9 g; 4 mmoles) en agua (100 ml), se añadió cloruro de gadolinio hexahidratado (2,97 g; 8 mmoles), después se añadió NaOH 1 M para lograr pH 7. La mezcla se agitó a 50°C durante 18 h. Después, la disolución se filtró sobre filtros Millipore HA de 0,25 mm y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó en una columna Amberchrome CG161M (eluyente: gradiente de agua/acetonitrilo). Las fra Scheme iones que contenían el producto puro se reunieron y se evaporaron. El producto sólido se secó a vacío para obtener el complejo de gadolinio como un polvo blanco (5,19 g). Rendimiento 85%.
El espectro de masas y el análisis elemental fueron consistentes con la estructura esperada.
Ejemplo 15: Propiedades relaxométricas
Las propiedades relaxométricas de algunos compuestos complejos representativos según la invención se han determinado a diferentes intensidades de campo magnético, por ejemplo incluyendo 0,47 y 1,41 T, a 37°C, en plasma humano) y se compararon con los valores de relaxividad medidos, en las mismas condiciones, para algún complejo de Gd del mercado que tiene una jaula de coordinación cíclica análoga.
Materiales
Aparato
La velocidad de relajación longitudinal del protón del agua (R1 = 1/T1) se midió a 0,47 T con un espectrómetro Minispec MQ-20 (Bruker Biospin, Alemania) que opera a una frecuencia de Larmor de protón de 20 MHz; los experimentos de MR a 1,41 T se realizaron utilizando un espectrómetro Minispec MQ-60 (Bruker Biospin, Alemania) que opera a una frecuencia de Larmor de protón de 60 MHz.
Métodos
Preparación de la muestra
Todos los artículos de ensayo se usaron tal como se suministraron, y se diluyeron en el medio seleccionado (plasma humano) pesando la cantidad requerida de complejo quelado paramagnético para obtener una disolución de partida con una concentración de 5 o 10 mM en gadolinio.
Medidas de relaxividad
Se han preparado cinco muestras de concentración diferentes (0,1, 0,25, 0,5, 0,75 y 1 mM en gadolinio) para cada medio mediante dilución adicional de la disolución de partida 5 o 10 mM.
Medida de la relajación
Las medidas de relaxividad se realizaron a 0,47 T y 1,41 T a una temperatura predeterminada de la muestra de 37°C, mantenida constante mediante un baño termostático conectado al portamuestras del espectrómetro. Las cinco disoluciones de muestra se han precalentado previamente a 37°C en un baño termostático externo, y después se han dejado 10 minutos dentro del baño interno para asegurar la estabilización de la temperatura. El tiempo de relajación longitudinal T1 se midió mediante una secuencia de recuperación de inversión estándar, en la que el tiempo de inversión (TI) se varió de 10 ms a al menos 5 veces T1 en 15 etapas. El análisis estadístico (ajuste mono-exponencial para la medida de T1, ajuste lineal para la evaluación de la relaxividad longitudinal) se realizó por Mathematica® (Wolfram, USA). Los errores en los parámetros estimados se evaluaron mediante el procedimiento de ajuste.
Resultados
Los valores de relaxividad r1p de algunos compuestos representativos según la invención, obtenidos en plasma humano a 37°C, se resumen en la siguiente Tabla A, junto con la estructura de los compuestos ensayados y la fuerza del campo magnético aplicado (en T), y se compararon con los valores correspondientes medidos para dos agentes de contraste comerciales en la práctica clínica que tienen una jaula quelante macrocíclica.
Por definición, los datos de relaxividad, y por tanto incluyendo los de la tabla siguiente, se expresan en términos de concentración de gadolinio.
Tabla A
Conclusiones
La relaxividad de los agentes de contraste estudiados varía entre 4,9 (para ProHance) y 12,1 mM_1s_1 (para el complejo quelato 2 y el complejo quelato 9) a 0,47 T, en plasma, a la misma concentración mM de Gd3+. Estos resultados confirman que la selección particular representada por los complejos paramagnéticos, y especialmente los complejos de Gd3+ de los compuestos de fórmula (I) de la invención, muestran una mayor relaxividad r1p, que es al menos alrededor de 2 veces la relaxividad mostrada, en las mismas condiciones (es decir, en plasma humano, a 37°C), por los agentes de contraste no específicos actualmente en uso en la práctica diagnóstica diaria, tales como Dotarem® y ProHance®.
Claims (19)
1. Un compuesto de fórmula (I)
en la que:
R es -CH(R1)-COOH, en el que:
R1 es H o una cadena de alquilo de C1-C3 que está opcionalmente sustituida con un grupo alcoxi de C1-C3 o hidroxialcoxi de C1-C3;
n es 1 o 2;
d es 0 o 1;
R2 es un alquilo C1-C5 sustituido con de 1 a 3 grupos X en el que:
X es un grupo de fórmula -O-[CH(CH2O-)2]s(R3)s+1 u -O-(CH2CH2O-)r-R3, en la que:
R3 es un H o un grupo alquilo C1-C3, unido al(a los) átomo(s) de oxígeno respectivo(s) de las unidades terminales -CH(CH2O-) o -(CH2CH2O-) de X;
r es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; y
s es 1, 2 o 3;
con la condición de que cuando el alquilo C1-C5 en R2 está sustituido con un único grupo X, r y s no sean 1, así como diastereoisómeros individuales y sus mezclas racémicas, y enantiómeros resueltos de los mismos, y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es H.
3. El compuesto según las reivindicaciones 1 o 2, en el que en la fórmula (I) d es 0, que tiene la fórmula (II)
4. El compuesto según la reivindicación 3 en el que, en la fórmula (II), R2 es un alquilo C1-C5 sustituido con un único grupo X, que tiene la fórmula
en la que:
p es 1,2, 3, 4 o 5; y
X es como se define en la reivindicación 1.
5. El compuesto según las reivindicaciones 4 en el que X es un grupo de fórmula -O-(CH2CH2O-)rR3, que tiene la siguiente fórmula (III A)
en la que:
p es 1, 2 o 3;
r es un número entero de 2 a 8; y
R3 es H, o un alquilo C1-C3 seleccionado entre metilo y etilo;
o
en la que X es un grupo de fórmula -O-[CH(CH2O-)2]s(R3)s+1, que tiene la siguiente fórmula (III B)
en la que:
p es 1, 2 o 3;
s es 2 o 3; y
R3 es H, o un alquilo C1-C3 seleccionado entre metilo y etilo.
6. El compuesto según la reivindicación 3 en el que, en la fórmula (II), R2 es un alquilo C1-C5 sustituido con dos grupos X, seleccionado del grupo que consiste en
X
I
c h 2c h 2c h c h 2-x ;
-CH2CH(CH2X)2, -CH(CH2X)2 y
o un alquilo C1-C5 sustituido con tres grupos X, seleccionado entre
y -C(CH2X)3 en el que X es como se define en la reivindicación 1.
7. El compuesto según la reivindicación 6, que tienen la fórmula (IV)
o la fórmula (V)
o la fórmula (VI)
en las que n y X son como se definen en la reivindicación 1.
8. El compuesto según la reivindicación 7, que tiene la fórmula (IV A)
o la fórmula (V A)
en las que:
r es un número entero de 1 a 8;
n es 1 o 2, y
R3 es H o un alquilo C1-C3 seleccionado entre metilo y etilo;
o la fórmula (IV B)
o la fórmula (VI B)
en las que:
s es 1 o 2, y
R3 es H o un alquilo C1-C3 seleccionado entre metilo y etilo.
9. El compuesto según las reivindicaciones 1 o 2 en el que, en la fórmula (I) d es 1, que tiene la fórmula (VII)
10. El compuesto según la reivindicación 9 que tiene la fórmula (VIII)
en las que
p es 1,2 o 3;
r es un número entero de 1 a 8;
n es 1 o 2, y
R3 es H o un alquilo C1-C3 seleccionado entre etilo y metilo.
11. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en el que en las fórmulas (I) - (X) n es 1 y R3 es H.
12. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en el que en las fórmulas (I) - (X) n es 1 y R3 es metilo.
13. Un complejo quelado de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, con dos iones metálicos paramagnéticos seleccionados del grupo que consiste en Fe2+, Fe3+, Cu2+, Cr3+, Gd3+, Eu3+, Dy3+, La3+, Yb3+ y Mn2+, y una sal fisiológicamente aceptable del mismo con ion(es) metálico(s) bivalente(s).
14. El complejo quelado según la reivindicación 13, en el que los iones metálicos paramagnéticos son iones Gd3+.
15. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o el complejo quelado según la reivindicación 13 con ion(es) metálico(s) bivalente(s), en el que la sal fisiológicamente aceptable es con un catión de (i) una base inorgánica seleccionada de un metal alcalino o alcalino-térreo, (ii) una base orgánica seleccionada de etanolamina, dietanolamina, morfolina, glucamina, N-metilglucamina, N,N-dimetilglucamina, o (iii) un aminoácido seleccionado de lisina, arginina y ornitina.
16. Un complejo quelado como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 13 o 14, para uso como agente de contraste para MRI.
17. Una composición farmacéutica que comprende un complejo quelado de las reivindicaciones 13 o 14, en combinación con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
18. El compuesto según las reivindicaciones 1 o 2 de fórmula:
Compuesto 3
Compuesto 6 Compuesto 7
Compuesto 8
Compuesto 9
Compuesto 10
Compuesto 11
Compuesto 13
19. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y 18 en el que cada uno de los grupos carboxílicos unidos a los átomos de nitrógeno de los macrociclos tetraaza está en una forma protegida como éster de terc-butilo.
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