ES2900016T3 - Una forma cristalina de un inhibidor de MAGL - Google Patents

Una forma cristalina de un inhibidor de MAGL Download PDF

Info

Publication number
ES2900016T3
ES2900016T3 ES17872429T ES17872429T ES2900016T3 ES 2900016 T3 ES2900016 T3 ES 2900016T3 ES 17872429 T ES17872429 T ES 17872429T ES 17872429 T ES17872429 T ES 17872429T ES 2900016 T3 ES2900016 T3 ES 2900016T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
theta
crystalline
patient
carboxylate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17872429T
Other languages
English (en)
Inventor
Cheryl A Grice
Todd K Jones
Kurt G Grimm
Jacqueline Lorayne Blankman
Channing Rodney Beals
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
H Lundbeck AS
Original Assignee
H Lundbeck AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H Lundbeck AS filed Critical H Lundbeck AS
Application granted granted Critical
Publication of ES2900016T3 publication Critical patent/ES2900016T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/15—Fumaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Una forma cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3- hexafluoropropan-2-ilo, en donde la forma cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1- carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo es la Forma 2 de la sal monoclorhidrato que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a 8,6º 2-Theta, 14,3º 2-Theta, 15,6º 2-Theta, 19,0º 2-Theta, 19,8º 2-Theta, y 20,7º 2-Theta.

Description

DESCRIPCIÓN
Una forma cristalina de un inhibidor de MAGL
Referencia cruzada
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional U.S. N.° 62/423.126, presentada el 16 de noviembre de 2016.
Antecedentes
La monoacilglicerol lipasa (MAGL, de sus siglas en inglés) es una enzima responsable de hidrolizar endocannabinoides, tales como el 2-AG (2-araquidonilglicerol), un lípido a base de araquidonato, en el sistema nervioso. El dominio 6 de la serina hidrolasa a-p-hidrolasa (ABHD6) es otro mediador lipídico.
La Patente US2015/0018335 describe compuestos de carbamato, que pueden ser moduladores de MAGL y/o ABHD6.
Compendio de la invención
En la presente memoria se describe una forma cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, en donde la forma cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo es la Forma 2 de la sal monoclorhidrato que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD, de sus siglas en inglés) con picos característicos a 8,6° 2-Theta, 14,3° 2-Theta, 15,6° 2-Theta, 19,0° 2-Theta, 19,8° 2-Theta, y 20,7° 2-Theta.
Se describe también en la presente memoria una formulación farmacéutica que comprende la forma cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo de la Forma 2 de la sal de monoclorhidrato, y al menos un componente inactivo seleccionado de los vehículos, diluyentes, y excipientes farmacéuticamente aceptables.
En la presente memoria se describe además el uso de la forma cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo de la Forma 2 de la sal de monoclorhidrato para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple.
En los párrafos siguientes de esta descripción, sólo pertenece a la invención la materia que se refiere a 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo de la Forma 2 de la sal monoclorhidrato.
En otras palabras, en los párrafos siguientes de esta descripción, la materia que se refiere a la base libre de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-il 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato, de la Forma 1 de la sal de monoclorhidrato, la sal de bis-clorhidrato la sal de fumarato, la sal de besilato, o la sal de mesilato, no pertenecen a la invención.
En una realización es una forma cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ilo, o una sal farmacéuticamente aceptable, incluido el solvato de la misma.
En otra realización, la forma cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ilo es una base libre.
En otro aspecto, en la presente memoria se describe una forma cristalina de la base libre de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo que tiene al menos una de las siguientes propiedades:
(a) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en Figura 1; (b) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a 7,8° 2-Theta, 12,0° 2-Theta, 18,5° 2-Theta, 19,0° 2-Theta, 19,6° 2-Theta y 21,2° 2-Theta;
(c) un análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar al establecido en la Figura 2;
(d) un termograma DSC sustancialmente similar al establecido en la Figura 3;
(e) un termograma DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 80°C;
(f) un espectro de infrarrojos (IR) sustancialmente similar al establecido en la Figura 6;
(g) un espectro infrarrojo (IR) con picos a aproximadamente 1735 cm-1, 1427 cm-1, 1102 cm-1, 982 cm-1, y 888 cm-1;
(h) sin higroscopicidad; o
(i) combinaciones de las mismas.
En algunas realizaciones, la base libre cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 1. En algunas realizaciones, la base libre cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a 7,8° 2-Theta, 12,0° 2-Theta, 18,5° 2-Theta, 19,0° 2-Theta, 19,6° 2-Theta y 21,2° 2-Theta. En algunas realizaciones, la base libre cristalina tiene un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar al establecido en la Figura 2. En algunas realizaciones, la base libre cristalina tiene un termograma de DSC sustancialmente similar al establecido en la Figura 3. En algunas realizaciones, la base libre cristalina tiene un termograma DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 80°C. En algunas realizaciones, la base libre cristalina tiene un termograma DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 80°C y un pico a aproximadamente 83°C. En algunas realizaciones, la base libre cristalina tiene un espectro de infrarrojos (IR) sustancialmente similar al establecido en la Figura 6. En algunas realizaciones, la base libre cristalina tiene picos débiles del espectro infrarrojo (IR) a aproximadamente 1735 cm-1, 1427 cm-1, 1102 cm-1, 982 cm-1, y 888 cm-1. En algunas realizaciones, la base libre cristalina no es higroscópica. En algunas realizaciones, la base libre cristalina se caracteriza por tener las propiedades (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), y (h). En algunas realizaciones, la base libre cristalina se obtiene a partir de acetona, acetona/agua, acetonitrilo, anisol, diclorometano, éter diisopropílico, dimetilacetamida, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, etanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metanol, metanol/agua, metiletilcetona, metilisobutilcetona, N-metil-2-pirrolidona, 2-propanol, 2-propanol/agua, terc-butil metilcetona, tetrahidrofurano, tolueno, agua, 1-butanol, 2-etoxietanol, 2-metil tetrahidrofurano, benzonitrilo, clorobenceno, heptano, hexano, o alcohol terc-amílico. En algunas realizaciones, la base libre cristalina está solvatada. En algunas realizaciones, la base libre cristalina no está solvatada. En algunas realizaciones, la base libre cristalina es anhidra.
En otra realización, la forma cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ilo es una sal de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. En algunas realizaciones, el 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo es una sal monoclorhidrato, sal de bis-clorhidrato, sal de fumarato, sal de besilato, o sal de mesilato; o solvato del mismo.
En otra realización, la forma cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ilo es una sal monoclorhidrato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; o solvato del mismo.
En otra realización, en la presente memoria se describe una Forma 1 cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo de la sal monoclorhidrato que tiene al menos una de las siguientes propiedades:
(a) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 9;
(b) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a 6,4° 2-Theta, 14,9° 2-Theta, 16,9° 2-Theta, 18,4° 2-Theta, y 20,9° 2-Theta;
(c) un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar al establecido en la Figura 10;
(d) un termograma DSC sustancialmente similar al establecido en la Figura 11;
(e) un termograma DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 182°C;
(f) sin higroscopicidad;
o
(g) combinaciones de las mismas.
En algunas realizaciones, la sal monoclorhidrato cristalina, Forma 1, tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 9. En algunas realizaciones, la sal monoclorhidrato cristalina, Forma 1, tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a 6,4° 2-Theta, 14,9° 2-Theta, 16,9° 2-Theta, 18,4° 2-Theta, y 20,9° 2-Theta. En algunas realizaciones, la sal monoclorhidrato cristalina, Forma 1, tiene un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar al establecido en la Figura 10. En algunas realizaciones, la sal monoclorhidrato cristalina, Forma 1, tiene un termograma de DSC sustancialmente similar al establecido en la Figura 11. En algunas realizaciones, la sal monoclorhidrato cristalina, Forma 1, tiene un termograma de DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 182°C. En algunas realizaciones, la sal monoclorhidrato cristalina, Forma 1, tiene un termograma de DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 182°C y un pico a aproximadamente 187°C. En algunas realizaciones, la sal monoclorhidrato cristalina, Forma 1, no es higroscópica. En algunas realizaciones, la sal monoclorhidrato cristalina, Forma 1, se caracteriza por tener las propiedades (a), (b), (c), (d), (e), y (f). En algunas realizaciones, la sal monoclorhidrato cristalina, Forma 1, se obtiene a partir de acetonitrilo, 1,4-dioxano, acetato de etilo, metanol, metil ferc-butil éter, o 2-propanol. En algunas realizaciones, la sal monoclorhidrato cristalina, Forma 1, está solvatada. En algunas realizaciones, la sal monoclorhidrato cristalina, Forma 1, no está solvatada. En algunas realizaciones, la sal monoclorhidrato cristalina, Forma 1, es anhidra.
En otra realización, en la presente memoria se describe una Forma 2 cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo de la sal monoclorhidrato que tiene al menos una de las siguientes propiedades:
(a) un patrón de difracción de rayos de polvo X (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 28; (b) un patrón de difracción de rayos de polvo X (XRPD) con picos característicos a 8,6° 2-Theta, 14,3° 2-Theta, 15,6° 2-Theta, 19,0° 2-Theta, 19,8° 2-Theta, y 20,7° 2-Theta;
(c) un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar al establecido en la Figura 26; (d) un termograma DSC sustancialmente similar al establecido en la Figura 27;
(e) un termograma DSC con un endotermo que comienza a aproximadamente 201°C;
(f) un espectro de infrarrojos (IR) sustancialmente similar al establecido en la Figura 29;
(g) espectro de infrarrojos (IR) con picos de aproximadamente 1729 cm-1, 1426 cm-1, 1102 cm-1, 984 cm-1, y 907 cm-1;
(h) sin higroscopicidad; o
(i) combinaciones de las mismas.
En algunas realizaciones, la sal monoclorhidrato cristalina Forma 2, tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente el mismo que se muestra en la Figura 28. En algunas realizaciones, la sal cristalina de monoclorhidrato, Forma 2, tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a 8,6° 2-Theta, 14,3° 2-Theta, 15,6° 2-Theta, 19,0° 2-Theta, 19,8° 2-Theta, y 20,7° 2-Theta. En algunas realizaciones, la sal cristalina monoclorhidrato, Forma 2, tiene un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar al establecido en la Figura 26. En algunas realizaciones, la sal monoclorhidrato cristalina, Forma 2, tiene un termograma de DSC sustancialmente similar al establecido en la Figura 27. En algunas realizaciones, la sal monoclorhidrato cristalina, Forma 2, tiene un termograma de DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 201°C. En algunas realizaciones, la sal monoclorhidrato cristalina, Forma 2, tiene un termograma de DSC con una endotermia que tienen un comienzo a aproximadamente 201°C y un pico a aproximadamente 205°C. En algunas realizaciones, la sal monoclorhidrato cristalina, Forma 2, tiene un espectro de infrarrojos (IR) sustancialmente similar al establecido en la Figura 29. En algunas realizaciones, la sal monoclorhidrato cristalina, Forma 2, tiene un espectro infrarrojo (IR) con picos en aproximadamente 1729 cm-1, 1426 cm-1, 1102 cm-1, 984 cm-1, y 907 cm-1. En algunas realizaciones, la sal monoclorhidrato cristalina, Forma 2, no es higroscópica. En algunas realizaciones, la sal de monoclorhidrato cristalina, Forma 2, se caracteriza por tener las propiedades (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), y (h). En algunas realizaciones, la sal de monoclorhidrato cristalina, Forma 2, se obtiene a partir de acetona, acetonitrilo, anisol, diclorometano, éter diisopropílico, etanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metanol, metiletilcetona, metilisobutilcetona, metil ferc-butil éter, 2-propanol, tetrahidrofurano, tolueno, 2-etoxietanol, 2-metil tetrahidrofurano, o alcohol ferc-amílico. En algunas realizaciones, la sal de monoclorhidrato cristalina, Forma 2, está solvatada. En algunas realizaciones, la sal de monoclorhidrato cristalina, Forma 2, no está solvatada. En algunas realizaciones, la sal de monoclorhidrato cristalina, Forma 2, es anhidra.
En otra realización, la forma cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo es una sal bis-clorhidrato de4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo ; o solvato de la misma.
En otra realización, se describe en la presente memoria una forma cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo de la sal de bis-clorhidrato que tiene al menos una de las siguientes propiedades:
(a) un patrón de difracción de rayos de polvo X (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en Figura 17; (b) un patrón de difracción de rayos de polvo X (XRPD) con picos característicos en 6,4° 2-Theta, 12,0° 2-Theta, 12,5° 2-Theta, 14,3° 2-Theta, 18,5° 2-Theta, y 22,8° 2-Theta;
(c) un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar al establecido en la Figura 18; (d) un termograma DSC sustancialmente similar al establecido en la Figura 19;
(e) un termograma DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 154°C; o
(f) combinaciones de las mismas.
En algunas realizaciones, la sal de bis-clorhidrato cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 17. En algunas realizaciones, la sal de bis-clorhidrato cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a 6,4° 2-Theta, 12,0° 2-Theta, 12,5° 2-Theta, 14,3° 2-Theta, 18,5° 2-Theta, y 22,8° 2-Theta. En algunas realizaciones, la sal de bis-clorhidrato cristalina tiene un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar al establecido en la Figura 18. En algunas realizaciones, la sal bis-clorhidrato cristalina tiene un termograma de DSC sustancialmente similar al establecido en la Figura 19. En algunas realizaciones, la sal de bis-clorhidrato cristalina tiene un termograma de DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 154°C. En algunas realizaciones, la sal de bis-clorhidrato cristalina tiene un termograma de DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 154°C y un pico a aproximadamente 164°C. En algunas realizaciones, la sal bis-clorhidrato cristalina se caracteriza por tener las propiedades (a), (b), (c), (d), y (e). En algunas realizaciones, la sal bis-clorhidrato cristalina se obtiene a partir de metil ferc-butil éter y 5 equivalentes de HCl. En algunas realizaciones, la sal de bis-clorhidrato cristalina está solvatada. En algunas realizaciones, la sal de bis-clorhidrato cristalina no está solvatada. En algunas realizaciones, la sal de bis-clorhidrato cristalina es anhidra.
En otra realización, la forma cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo es una sal fumarato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; o solvato del mismo.
En otra realización, en la presente memoria se describe una Forma 1 cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo de la sal de fumarato que tiene al menos una de las siguientes propiedades:
(a) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 42; (b) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a 13,6° 2-Theta, 14,1° 2-Theta, 14,3° 2-Theta, 20,0° 2-Theta, y 21,9° 2-Theta;
(c) un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar al establecido en la Figura 44; (d) un termograma DSC sustancialmente similar al establecido en la Figura 45;
(e) un termograma DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 126°C;
(f) sin higroscopicidad; o
(g) combinaciones de las mismas.
En algunas realizaciones, la sal de fumarato cristalina, Forma 1, tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual que se muestra en la Figura 42. En algunas realizaciones, la sal de fumarato cristalina, Forma 1, tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a 13,6° 2-Theta, 14,1° 2-Theta, 14,3° 2-Theta, 20,0° 2-Theta, y 21,9° 2-Theta. En algunas realizaciones, la sal de fumarato cristalina, Forma 1, tiene un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar al que se establece en la Figura 44. En algunas realizaciones, la sal de fumarato cristalina, Forma 1, tiene un termograma de DSC sustancialmente similar al que se establece en la Figura 45. En algunas realizaciones, la sal de fumarato cristalina, Forma 1, tiene un termograma de DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 126°C. En algunas realizaciones, la sal de fumarato cristalina, Forma 1, tiene un termograma de DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 126°C y un pico a aproximadamente 132°C. En algunas realizaciones, la sal de fumarato cristalina, Forma 1, no es higroscópica. En algunas realizaciones, la sal de fumarato cristalina, Forma 1, se caracteriza por tener las propiedades (a), (b), (c), (d), (e) y (f). En algunas realizaciones, la sal de fumarato cristalina, Forma 1, se obtiene a partir de 1-butanol, 1-propanol, 2-propanol, mezclas de acetona/agua, mezclas de acetonitrilo/agua, etanol, acetato de metilo/agua, metiletilcetona/agua, metanol/acetonitrilo y 2-metoxietanol/acetonitrilo. En algunas realizaciones, la sal de fumarato cristalina, Forma 1, está solvatada. En algunas realizaciones, la sal de fumarato cristalina, Forma 1, no está solvatada. En algunas realizaciones, la sal de fumarato cristalina, Forma 1, es anhidra.
En otra realización, en la presente memoria se describe una Forma 2 cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo de la sal de fumarato que tiene al menos una de las siguientes propiedades:
(a) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en Figura 46; (b) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a 9,2° 2-Theta, 12,1° 2-Theta, 15,2° 2-Theta, 17,4° 2-Theta, 18,2° 2-Theta, 19,1° 2-Theta, y 19,7° 2-Theta;
(c) un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar al establecido en Figura la 48; o (d) combinaciones de las mismas.
En algunas realizaciones, la sal de fumarato cristalina, Forma 2, tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 46. En algunas realizaciones, la sal de fumarato cristalina, Forma 2, tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a 9,2° 2-Theta, 12,1° 2-Theta, 15,2° 2-Theta, 17,4° 2-Theta, 18,2° 2-Theta, 19,1° 2-Theta, y 19,7° 2-Theta. En algunas realizaciones, la sal de fumarato cristalina, Forma 2, tiene un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar al establecido en la Figura 48. En algunas realizaciones, la sal de fumarato cristalina, Forma 2, se caracteriza por tener las propiedades (a), (b), y (c). En algunas realizaciones, la sal de fumarato cristalina, Forma 2, se obtiene a partir de acetona/agua.
En otra realización, en la presente memoria se describe una Forma 3 cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo de la sal de fumarato que tiene al menos una de las siguientes propiedades:
(a) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 49; (b) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a 6,7° 2-Theta, 9,5° 2-Theta, 12,0° 2-Theta, 13,9° 2-Theta, 14,6° 2-Theta, 17,6° 2-Theta, 19,4° 2-Theta, y 20,3° 2-Theta;
(c) un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar al establecido en la Figura 51; (d) un termograma DSC sustancialmente similar al establecido en la Figura 52;
(e) un termograma DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 107°C; o
(f) combinaciones de las mismas.
En algunas realizaciones, la sal de fumarato cristalina, Forma 3, tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 49. En algunas realizaciones, la sal de fumarato cristalina, Forma 3, tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) con picos característicos a 6,7° 2-Theta, 9,5° 2-Theta, 12,0° 2-Theta, 13,9° 2-Theta, 14,6° 2-Theta, 17,6° 2-Theta, 19,4° 2-Theta, y 20,3° 2-Theta. En algunas realizaciones, la sal de fumarato cristalina, Forma 3, tiene un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar al establecido en la Figura 51. En algunas realizaciones, la sal de fumarato cristalina, Forma 3, tiene un termograma de DSC sustancialmente similar al establecido en la Figura 52. En algunas realizaciones, la sal de fumarato cristalina, Forma 3, tiene un termograma de DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 107°C. En algunas realizaciones, la sal de fumarato cristalina, Forma 3, tiene un termograma de DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 107°C y un pico a aproximadamente 115°C. En algunas realizaciones, la sal de fumarato cristalina, Forma 3, se caracteriza por tener las propiedades (a), (b), (c), (d), y (e). En algunas realizaciones, la sal de fumarato cristalina, Forma 3, se obtiene a partir de dioxano/agua.
En otra realización, la forma cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo es una sal de mesilato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; o solvato del mismo.
En otra realización, en la presente memoria se describe una forma cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo de la sal de mesilato que tiene al menos una de las siguientes propiedades:
(a) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 38; (b) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a 8,6° 2-Theta, 12,4° 2-Theta, 14,6° 2-Theta, 16,5° 2-Theta, 17,7° 2-Theta, y 19,7° 2-Theta;
(c) un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar al establecido en la Figura 40; (d) un termograma DSC sustancialmente similar al establecido en la Figura 41;
(e) un termograma DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 179°C; o
(f) combinaciones de las mismas.
En algunas realizaciones, la sal de mesilato cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 38. En algunas realizaciones, la sal de mesilato cristalina tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) con picos característicos a 8,6° 2-Theta, 12,4° 2-Theta, 14,6° 2-Theta, 16,5° 2-Theta, 17,7° 2-Theta, y 19,7° 2-Theta. En algunas realizaciones, la sal de mesilato cristalina tiene un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar al establecido en la Figura 40. En algunas realizaciones, la sal de mesilato cristalina tiene un termograma de DSC sustancialmente similar al establecido en la Figura 41. En algunas realizaciones, la sal de mesilato cristalina tiene un termograma DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 179°C. En algunas realizaciones, la sal de mesilato cristalina tiene un termograma de DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 179°C y un pico a aproximadamente 182°C. En algunas realizaciones, la sal de mesilato cristalina se caracteriza por tener las propiedades (a), (b), (c), (d), y (e). En algunas realizaciones, la sal de mesilato cristalina se obtiene a partir de metil ferc-butil éter, acetato de etilo, tetrahidrofurano, agua/acetona, agua/acetonitrilo, o agua/2-propanol. En algunas realizaciones, la sal de mesilato cristalina está solvatada. En algunas realizaciones, la sal de mesilato cristalina no está solvatada. En algunas realizaciones, la sal de mesilato cristalina es anhidra.
En otra realización, la forma cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ilo es una sal de besilato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo; o solvato del mismo.
En algunas realizaciones, la sal de besilato cristalina, Forma 1, tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 30. En algunas realizaciones, la sal de besilato cristalina, Forma 1, tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a 13,2° 2-Theta, 15,2° 2-Theta, 18,2° 2-Theta, 19,3° 2-Theta, y 21,6° 2-Theta. En algunas realizaciones, la sal de besilato cristalina se obtiene a partir de acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, 2-propanol, y THF. En algunas realizaciones, la sal de besilato cristalina, Forma 1, está solvatada. En algunas realizaciones, la sal de besilato cristalina, Forma 1, no está solvatada. En algunas realizaciones, la sal de besilato cristalina, Forma 1, es anhidra.
En otra realización, en la presente memoria se describe una Forma 2 cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo de la sal de besilato que tiene al menos una de las siguientes propiedades:
(a) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 31; (b) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a 6,4° 2-Theta, 15,9° 2-Theta, 17,8° 2-Theta, 18,8° 2-Theta, y 19,9° 2-Theta;
(c) un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar al establecido en la Figura 33; o (d) combinaciones de las mismas.
En algunas realizaciones, la sal de besilato cristalina, Forma 2, tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 31. En algunas realizaciones, la sal de besilato cristalina, Forma 2, tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a 6,4° 2-Theta, 15,9° 2-Theta, 17,8° 2-Theta, 18,8° 2-Theta, y 19,9° 2-Theta. En algunas realizaciones, la sal de besilato cristalina se caracteriza por tener las propiedades (a), (b), y (c). En algunas realizaciones, la sal de besilato cristalina, Forma 2, se obtiene de metil ferc-butil éter. En algunas realizaciones, la sal de besilato cristalina, Forma 2, está solvatada. En algunas realizaciones, la sal de besilato cristalina, Forma 2, no está solvatada. En algunas realizaciones, la sal de besilato cristalina, Forma 2, es anhidra.
En un aspecto adicional se proporcionan composiciones farmacéuticas, que incluyen 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como se describe en la presente memoria, y al menos un componente adicional seleccionado de vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende la base libre cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende la Forma 1 de la sal monoclorhidrato cristalina de 1,1,4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende la Forma 2 de la sal monoclorhidrato cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende la sal de bis-HCl cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. .En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende la sal de fumarato cristalina de 1,1,4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende la sal de mesilato cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende la Forma 1 de la sal de besilato cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende la Forma 2 de la sal de besilato cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica está en una forma adecuada para la administración oral a un mamífero. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es una forma farmacéutica sólida oral. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ilo cristalina.
En otro aspecto, en la presente memoria se proporciona 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo,o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, para uso en medicina.
Las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos siguientes de esta descripción se deben interpretar como referencias a los compuestos y composiciones farmacéuticas del compuesto de la presente invención como se define en las reivindicaciones adjuntas para su uso en un método para el tratamiento del organismo de un ser humano (o animal) mediante terapia.
En otro aspecto, en la presente memoria se proporciona un método para tratar el dolor en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad eficaz terapéuticamente de una forma cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como se describe en la presente memoria. En algunas realizaciones, es un método para tratar el dolor en un paciente que lo necesita, que comprende administrar una cantidad eficaz terapéuticamente al paciente que lo necesita de una composición farmacéutica de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como se describe en la presente memoria. En algunas realizaciones, el dolor es un dolor neuropático. En algunas realizaciones, el dolor es un dolor inflamatorio.
En otro aspecto, en la presente memoria se proporciona un método para tratar la epilepsia/trastorno convulsivo, esclerosis múltiple, neuromielitis óptica (NMO), síndrome de Tourette, enfermedad de Alzheimer, o dolor abdominal asociado con el síndrome del intestino irritable en un paciente que lo necesita, que comprende administrar una cantidad eficaz terapéuticamente al paciente que lo necesita de una forma cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como se describe en la presente memoria. En algunas realizaciones, es un método para tratar la epilepsia/trastorno convulsivo, esclerosis múltiple, neuromielitis óptica (NMO), síndrome de Tourette, enfermedad de Alzheimer, o dolor abdominal asociado con el síndrome del intestino irritable en un paciente que lo necesita, que comprende administrar una cantidad eficaz terapéuticamente al paciente que lo necesita de una composición farmacéutica de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como se describe en la presente memoria.
En otro aspecto, en la presente memoria se proporciona un método para tratar el dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor por cáncer, dolor causado por neuropatía periférica, dolor central, fibromialgia, migraña, crisis dolorosas vasooclusivas en la anemia de células falciformes, espasticidad o dolor asociado con esclerosis múltiple, dolor torácico funcional, artritis reumatoide, osteoartritis, o dispepsia funcional en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad eficaz terapéuticamente de una forma cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como se describe en la presente memoria. En algunas realizaciones es un método para tratar el dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor por cáncer, dolor causado por neuropatía periférica, dolor central, fibromialgia, migraña, crisis dolorosas vasooclusivas en la anemia de células falciformes, espasticidad o dolor asociado con esclerosis múltiple, dolor torácico funcional, artritis reumatoide, osteoartritis, o dispepsia funcional en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad eficaz terapéuticamente de una composición farmacéutica de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como se describe en la presente memoria.
En otro aspecto, en la presente memoria se proporciona un método para tratar la distonía en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad eficaz terapéuticamente de una forma cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como se describe en la presente memoria. En algunas realizaciones, es un método para tratar la distonía en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad eficaz terapéuticamente de una composición farmacéutica de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como se describe en la presente memoria.
En otro aspecto, en la presente memoria se proporciona una sal farmacéuticamente aceptable de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (Compuesto 1), en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de monoclorhidrato, sal de bisclorhidrato, sal de fumarato, sal de besilato, o sal de mesilato. En algunas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo es una sal de monoclorhidrato (Compuesto 2). En algunas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo es una sal bisclorhidrato (Compuesto 3). En algunas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo es una sal de fumarato (Compuesto 6). En algunas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo es una sal de mesilato (Compuesto 5). En algunas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo es una sal de besilato (Compuesto En otra realización, la sal farmacéuticamente aceptable de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo es cristalina. En otra realización, la sal farmacéuticamente aceptable de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo es amorfa.
Otros objetivos, características y ventajas de los métodos y composiciones descritos en la presente memoria resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Se debe entender, sin embargo, que la descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indican realizaciones específicas, se proporcionan únicamente a modo de ilustración. Los títulos de las secciones que se emplean en la presente memoria son sólo para fines organizativos y no se deben interpretar como limitantes de la materia descrita.
Breve descripción de las figuras
Las Figuras 26-29 se refieren a la invención. Las otras figuras no lo hacen.
Figura 1. Ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) de la base libre cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 2. Ilustra un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) de la base libre cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 3. Ilustra un termograma de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de la base libre cristalina de4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 4. Ilustra un análisis de adsorción de vapor gravimétrica (GVS, de sus siglas en inglés) de la base libre de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 5. Ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) de la base libre cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo antes de la GVS y después de la GVS.
Figura 6. Ilustra un espectro infrarrojo (IR) de la base libre cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 7. Ilustra un espectro de RMN de la base libre cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 8. Ilustra la pureza de HPLC de la base libre cristalina de 1, 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 9. Ilustra un patrón XRPD de la Forma 1 de la sal cristalina de monoclorhidrato de,4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 10. Ilustra el termograma TGA de la Forma 1 de la sal cristalina de monoclorhidrato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 11. Ilustra un termograma DSC de la Forma 1 de la sal cristalina de monoclorhidrato de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 12. Ilustra un patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) de la Forma 1 de la sal cristalina de monoclorhidrato de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, después de calentar a 140°C y enfriar.
Figura 13. Ilustra un análisis de adsorción de vapor gravimétrica (GVS) de la Forma 1 de la sal cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 14. Ilustra un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) la de Forma 1 de la sal cristalina de monoclorhidrato de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, después de la GVS.
Figura 15. Ilustra un espectro de RMN de la Forma 1 de la sal cristalina de monoclorhidrato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 16. Ilustra la pureza de HPLC de la Forma 1 de la sal cristalina de monoclorhidrato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 17. Ilustra un patrón XRPD de la sal cristalina de bis-clorhidrato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 18. Ilustra un termograma TGA de la sal cristalina de bis-clorhidrato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo..
Figura 19. Ilustra un termograma de DSC de la sal cristalina de bis-clorhidrato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 20. Ilustra un análisis GVS de la sal cristalina de bis-clorhidrato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 21. Ilustra un patrón XRPD de la sal cristalina de bis-clorhidrato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo después de la GVS.
Figura 22. Ilustra un espectro de RMN de la sal cristalina de bis-clorhidrato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 23. Ilustra la pureza de HPLC de la sal cristalina de bis-clorhidrato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figuras 24A-D. Ilustran un análisis XRPD de los resultados obtenidos del ensayo de la solubilidad del disolvente. Figura 25. Ilustra un análisis XRPD de los resultados obtenidos del ensayo del polimorfo primario.
Figura 26. Ilustra un termograma TGA de la Forma 2 de la sal cristalina de monoclorhidrato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 27. Ilustra un termograma DSC de la Forma 2 de la sal cristalina de monoclorhidrato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 28. Ilustra un patrón XRPD de la Forma 2 de la sal cristalina de monoclorhidrato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 29. Ilustra un espectro infrarrojo (IR) de la Forma 2 de la sal cristalina de monoclorhidrato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 30. Ilustra un patrón XRPD de la Forma 1 de la sal cristalina de besilato la Forma 1 de la sal cristalina de besilato de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. Figura 31. Ilustra un patrón XRPD de la Forma 2 de la sal cristalina de besilato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 32. Ilustra los patrones XRPD de las Formas 1 y 2 de la sal cristalina de besilato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 33. Ilustra un termograma TGA de la Forma 2 de la sal cristalina de besilato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figuras 34 y 35. Ilustra un análisis XRPD de los resultados obtenidos para la sal de mesilato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo a partir del cribado de sal concentrada.
Figuras 36 y 37. Ilustra un análisis XRPD de los resultados obtenidos para la sal de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo a partir del cribado de sal concentrada.
Figura 38. Ilustra un patrón XRPD de la sal cristalina de mesilato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 39. Ilustra un espectro de RMN de la sal cristalina de mesilato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 40. Ilustra un termograma TGA de la sal cristalina de mesilato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 41. Ilustra un termograma DSC de sal cristalina de mesilato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 42. Ilustra un patrón XRPD de la Forma 1 de la sal cristalina de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 43. Ilustra un espectro de RMN de la Forma 1 de la sal cristalina de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 44. Ilustra un termograma TGA de la Forma 1 de la sal cristalina de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 45. Ilustra un termograma DSC de la Forma 1 de la sal cristalina de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 46. Ilustra un patrón XRPD de la Forma 2 de la sal cristalina de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 47. Ilustra un espectro de RMN de la Forma 2 de la sal cristalina de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 48. Ilustra un termograma TGA de la Forma 2 de la sal cristalina de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 49. Ilustra un patrón XRPD de la Forma 3 de la sal cristalina de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 50. Ilustra un espectro de RMN de la Forma 3 de la sal cristalina de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 51. Ilustra un termograma TGA de la Forma 3 de la sal cristalina de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 52. Ilustra un termograma DSC de la Forma 3 de la sal cristalina de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 53. Ilustra un análisis de adsorción de vapor gravimétrica (GVS) de la Forma 1 de la sal cristalina de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 54. Ilustra un análisis de adsorción de vapor gravimétrica (GVS) de la Forma 3 de la sal cristalina de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 55. Ilustra un patrón XRPD de la Forma 1 de la sal cristalina de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, antes de la GVS y después de la GVS.
Figura 56. Ilustra un espectro de RMN de la Forma 1 de la sal cristalina de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Figura 57. Ilustra la pureza por HPLC de la Forma 1 de la sal cristalina de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo.
Descripción detallada de la invención
La monoacilglicerol lipasa (MAGL) es una de las principales enzimas responsables de hidrolizar los endocannabinoides en el sistema nervioso, tales como el 2-AG (2-araquidonilglicerol), un lípido a base de araquidonato. El sistema endocannabinoide regula una variedad de procesos fisiológicos, que incluyen, por ejemplo, la sensación de dolor, la inflamación, y la memoria. Además, trastornos tales como la obesidad, el dolor crónico, la ansiedad y la depresión se han relacionado con la regulación de las actividades de señalización del sistema endocannabinoide.
Por ejemplo, los compuestos moduladores de la MAGL pueden ser útiles para estimular las actividades de señalización mediadas por 2-AG, y los trastornos asociados con dichas actividades de señalización, que incluyen dolor, inflamación, trastornos metabólicos, y similares.
Sin embargo, los compuestos moduladores de MAGL hasta la fecha han carecido normalmente de la selectividad requerida para su uso general como agentes in vivo farmacéuticamente aceptables, en particular, como agentes que son selectivos sobre la hidrolasa amida de ácido graso (FAAH, de sus siglas en inglés), una enzima que hidroliza principalmente W-araquidonil etanolamida (AEA). La alteración genética o farmacológica de FAAH puede dar como resultado uno o más efectos conductuales dependientes de cannabinoides, por ejemplo, inflamación, ansiedad, depresión, o reducción de la sensación de dolor.
Además, se ha descubierto recientemente que la MAGL y sus productos de ácidos grasos libres están regulados positivamente en células cancerosas agresivas y en tumores primarios, donde regula una red de ácidos grasos que promueve la migración de células cancerosas y el crecimiento tumoral. Por lo tanto, los nuevos inhibidores selectivos de la MAGL pueden ser útiles en el tratamiento de cánceres.
Compuesto 1, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo
El compuesto inhibidor de MAGL descrito en la presente memoria, 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, es selectivo para la MAGL. El Compuesto 1 es la forma de la base libre de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. El "Compuesto 1" o "base libre de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo" se refiere al compuesto con la siguiente estructura:
Figure imgf000012_0001
Se forma una amplia variedad de sales farmacéuticamente aceptables a partir del Compuesto 1 e incluye:
- sales de adición de ácido formadas haciendo reaccionar el Compuesto 1 con un ácido orgánico, que incluye ácidos mono y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxil alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, aminoácidos, etc., e incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, y similares;
- sales de adición de ácido formadas haciendo reaccionar el Compuesto 1 con un ácido inorgánico, que incluye ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido yodhídrico, ácido fluorhídrico, ácido fosforoso, y similares.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" en referencia al Compuesto 1 se refiere a una sal del Compuesto 1, que no causa irritación significativa al mamífero al que se administra y no anula sustancialmente la actividad biológica y las propiedades del compuesto.
Se debe entender que una referencia a una sal farmacéuticamente aceptable incluye las formas de adición de disolvente (solvatos). Los solvatos contienen cantidades bien estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente, y se forman durante el proceso de formación o aislamiento del producto con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol, metanol, metil terc-butil éter (MTBE), diisopropil éter (DIPE), acetato de etilo, acetato de isopropilo, alcohol isopropílico, metil isobutil cetona (MIBK), metiletilcetona (MEK), acetona, nitrometano, tetrahidrofurano (THF), diclorometano (DCM), dioxano, heptanos, tolueno, anisol, acetonitrilo, y similares. En un aspecto, los solvatos se forman empleando, pero no se limita a, un disolvente o disolventes de Clase 3. Las categorías de disolventes se definen, por ejemplo, en la Conferencia internacional de armonización de los requisitos técnicos para el registro de productos farmacéuticos de uso humano (ICH, de sus siglas en inglés), "Impurezas: Directrices para disolventes residuales, Q3C (R3), (noviembre de 2005). Los hidratos se forman cuando el disolvente es agua, o los alcoholatos se forman cuando el disolvente es alcohol. En algunas realizaciones, los solvatos del Compuesto 1, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se preparan o forman convenientemente durante los procesos descritos en la presente memoria. En algunas realizaciones, los solvatos del Compuesto 1 son anhidros. En algunas realizaciones, el Compuesto 1, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, existen en forma no solvatada. En algunas realizaciones, el Compuesto 1, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, existen en forma no solvatada y son anhidros.
En otras realizaciones más, el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se prepara de diversas formas, que incluyen, pero no se limitan a, la fase amorfa, formas cristalinas, formas molidas y formas de nanopartículas. En algunas realizaciones, el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es amorfo. En algunas realizaciones, el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es amorfo y anhidro. En algunas realizaciones, el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es cristalino. En algunas realizaciones, el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es cristalino y anhidro.
Sin pretender vincularse a ninguna teoría en particular, determinadas formas sólidas se caracterizan por propiedades físicas, por ejemplo, estabilidad, solubilidad y velocidad de disolución, apropiadas para formas farmacéuticas farmacéuticas y terapéuticas. Por otra parte, aunque no se desea vincular a ninguna teoría en particular, determinadas formas sólidas se caracterizan por propiedades físicas (por ejemplo, densidad, compresibilidad, dureza, morfología, escisión, pegajosidad, solubilidad, absorción de agua, propiedades eléctricas, comportamiento térmico, reactividad en estado sólido, estabilidad física, y estabilidad química) que afectan a procesos particulares (por ejemplo, rendimiento, filtración, lavado, secado, molienda, mezcla, compresión, fluidez, disolución, formulación, y liofilización) que hacen que determinadas formas sólidas sean adecuadas para la fabricación de una forma farmacéutica sólida. Estas propiedades se pueden determinar empleando técnicas químicas analíticas particulares, que incluyen técnicas analíticas de estado sólido (por ejemplo, difracción de rayos X, microscopía, espectroscopía y análisis térmico), como se describe en la presente memoria y se conoce en la técnica.
Compuesto 1 amorfo (no según la invención)
En algunas realizaciones, el Compuesto 1 es amorfo y anhidro. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 es amorfo. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 amorfo tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) que muestra una falta de cristalinidad.
Formas cristalinas de inhibidores de MAGL
La identificación y selección de una forma sólida de un compuesto farmacéutico son complejas, dado que un cambio en la forma sólida puede afectar a una variedad de propiedades físicas y químicas, las cuales pueden proporcionar beneficios o inconvenientes en el procesamiento, formulación, estabilidad, biodisponibilidad, almacenamiento, manipulación (por ejemplo, transporte), entre otras importantes características farmacéuticas. Sólidos farmacéuticos útiles incluyen sólidos cristalinos y sólidos amorfos, dependiendo del producto y de su modo de administración. Los sólidos amorfos se caracterizan por una falta de orden estructural a largo plazo, mientras que los sólidos cristalinos se caracterizan por una periodicidad estructural. La clase deseada de sólido farmacéutico depende de la aplicación específica; los sólidos amorfos a veces se seleccionan sobre la base de, por ejemplo, un perfil de disolución mejorado, mientras que los sólidos cristalinos pueden ser deseables para propiedades tales como, por ejemplo, estabilidad física o química.
Ya sean cristalinas o amorfas, las formas sólidas de un compuesto farmacéutico incluyen sólidos de un único componente y de múltiples componentes. Los sólidos de un único componente consisten esencialmente en el compuesto farmacéutico o principio activo en ausencia de otros compuestos. La variedad entre los materiales cristalinos de un único componente puede surgir potencialmente del fenómeno del polimorfismo, en donde existen múltiples disposiciones tridimensionales para un compuesto farmacéutico particular.
En particular, no es posible predecir a priori si existen formas cristalinas de un compuesto, y mucho menos cómo prepararlas con éxito (véase, por ejemplo, Braga y Grepioni, 2005, "Making crystals from crystals: a green route to crystal engineering and polymorphism” Chem. Commun.:3635-3645 (con respecto a la ingeniería de cristales, si las instrucciones no son muy precisas y/o si otros factores externos afectan el proceso, el resultado puede ser impredecible); Jones et al., 2006, Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement" MRS Bulletin 31:875-879 (en la actualidad, generalmente no es posible predecir de forma informática el número de polimorfos observables de incluso las moléculas más simples); Price, 2004, "The computational prediction of pharmaceutical crystal structures and polymorphism", Advanced Drug Delivery Reviews 56:301-319 ("Price"); y Bernstein, 2004, "Crystal Structure Prediction and Polymorphism", ACA Transactions 39:14-23 (todavía hay mucho que aprender y hacer antes de poder afirmar con cierto grado de confianza la capacidad de predecir una estructura cristalina, mucho menos formas polimórficas)).
La variedad de posibles formas sólidas crea una diversidad potencial en las propiedades físicas y químicas de un compuesto farmacéutico dado. El descubrimiento y la selección de formas sólidas son de gran importancia en el desarrollo de un producto farmacéutico eficaz, estable y comercializable.
Compuesto 1 cristalino (no según la invención)
En algunas realizaciones, el Compuesto 1 es cristalino. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 cristalino se caracteriza por tener al menos una de las siguientes propiedades:
(a) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 1; (b) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a 7,8° 2-Theta, 12,0° 2-Theta, 18,5° 2-Theta, 19,0° 2-Theta, 19,6° 2-Theta, y 21,2° 2-Theta;
(c) un análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar al establecido en la Figura 2;
(d) un termograma DSC sustancialmente similar al establecido en la Figura 3;
(e) un termograma DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 80°C;
(f) espectro de infrarrojos (IR) sustancialmente similar al establecido en la Figura 6;
(g) picos débiles del espectro infrarrojo (IR) a aproximadamente 1735 cm-1, 1427 cm-1, 1102 cm-1, 982 cm-1, y 888 cm-1;
(h) sin higroscopicidad; o
(i) combinaciones de las mismas.
En algunas realizaciones, el Compuesto 1 cristalino se caracteriza por tener al menos dos de las propiedades seleccionadas de (a) a (h). En algunas realizaciones, el Compuesto 1 cristalino se caracteriza por tener al menos tres de las propiedades seleccionadas de (a) a (h). En algunas realizaciones, el Compuesto 1 cristalino se caracteriza por tener al menos cuatro de las propiedades seleccionadas de (a) a (h). En algunas realizaciones, el Compuesto 1 cristalino se caracteriza por tener al menos cinco de las propiedades seleccionadas de (a) a (h). En algunas realizaciones, el Compuesto 1 cristalino se caracteriza por tener al menos seis de las propiedades seleccionadas de (a) a (h). En algunas realizaciones, el Compuesto 1 cristalino se caracteriza por tener al menos siete de las propiedades seleccionadas de (a) a (h). En algunas realizaciones, el Compuesto 1 cristalino se caracteriza por tener las propiedades (a) a (h).
En algunas realizaciones, el Compuesto 1 cristalino tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en Figura 1. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 cristalino tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a 7,8° 2-Theta, 12,0° 2-Theta, 18,5° 2-Theta, 19,0° 2-Theta, 19,6° 2-Theta y 21,2° 2-Theta. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 cristalino tiene un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar al que se establece en la Figura 2. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 cristalino tiene un termograma de DSC sustancialmente similar al establecido en la Figura 3. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 cristalino tiene un termograma de DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 80°C. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 cristalino tiene un termograma DSC con un endotermo que comienza a aproximadamente 80°C y un pico a aproximadamente 83°C. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 cristalino tiene un espectro de infrarrojos (IR) sustancialmente similar al establecido en la Figura 6. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 cristalino tiene picos débiles del espectro infrarrojo (IR) de aproximadamente 1735 cm-1, 1427 cm-1, 1102 cm-1, 982 cm-1, y 888 cm-1. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 cristalino no es higroscópico. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 cristalino se obtiene a partir de acetona, acetona/agua, acetonitrilo, anisol, diclorometano, éter diisopropílico, dimetilacetamida, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, etanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metanol, metanol/agua, metietilcetona, metilisobutilcetona, N-metil-2-pirrolidona, 2-propanol, 2-propanol/agua, terc-butilmetilcetona, tetrahidrofurano, tolueno, agua, 1-butanol, 2-etoxietanol, 2-metiltetrahidrofurano, benzonitrilo, clorobenceno, heptano, hexano, o alcohol terc-amílico. En algunas realizaciones, la base libre cristalina está solvatada. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 cristalino no está solvatado. En algunas realizaciones, el Compuesto 1 cristalino es anhidro.
Compuesto 2, sal de mono-HCl
El Compuesto 2 es la sal de mono-HCl de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo. En algunas realizaciones, la sal de mono-HCl de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo es la Forma 1 cristalina. En algunas realizaciones, la sal de monoclorhidrato de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo es la Forma 2 cristalina.
Compuesto 2, Forma 1 (no según la invención)
En algunas realizaciones, el Compuesto 2 es cristalino. En algunas realizaciones, el Compuesto 2 es la Forma 1 cristalina. La Forma 1 cristalina del Compuesto 2 se caracteriza por tener al menos una de las siguientes propiedades:
(a) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 9; (b) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a 6,4° 2-Theta, 14,9° 2-Theta, 16,9° 2-Theta, 18,4°, 2-Theta, y 20,9° 2-Theta;
(c) un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar al establecido en la Figura 10; (d) un termograma DSC sustancialmente similar al establecido en la Figura 11;
(e) un termograma DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 182°C;
(f) sin higroscopicidad; o
(g) combinaciones de las mismas.
En algunas realizaciones, el Compuesto 2, Forma 1, se caracteriza por tener al menos dos de las propiedades seleccionadas de (a) a (f). En algunas realizaciones, el Compuesto 2, Forma 1, se caracteriza por tener al menos tres de las propiedades seleccionadas de (a) a (f). En algunas realizaciones, el Compuesto 2, Forma 1, se caracteriza por tener al menos cuatro de las propiedades seleccionadas de (a) a (f). En algunas realizaciones, el Compuesto 2, Forma 1, se caracteriza por tener al menos cinco de las propiedades seleccionadas de (a) a (f). En algunas realizaciones, el Compuesto 2, Forma 1, se caracteriza por tener las propiedades (a) a (f).
En algunas realizaciones, el Compuesto 2, Forma 1, tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 9. En algunas realizaciones, el Compuesto 2, Forma 1, tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos en 6,4° 2-Theta, 14,9° 2-Theta, 16,9° 2-Theta, 18,4° 2-Theta, y 20,9° 2-Theta. En algunas realizaciones, el Compuesto 2, Forma 1, tiene un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar al establecido en la Figura 10. En algunas realizaciones, el Compuesto 2, Forma 1, tiene un termograma DSC sustancialmente similar al establecido en la Figura 11. En algunas realizaciones, el Compuesto 2, Forma 1, tiene un termograma DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 182°C. En algunas realizaciones, el Compuesto 2, Forma 1, tiene un termograma de DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 182°C y un pico a aproximadamente 187°C. En algunas realizaciones, el Compuesto 2, Forma 1, no es higroscópico. En algunas realizaciones, el Compuesto 2, Forma 1, se obtiene a partir de acetonitrilo, 1,4-dioxano, acetato de etilo, metanol, metil ferc-butil éter, o 2-propanol. En algunas realizaciones, el Compuesto 2, Forma 1, está solvatado. En algunas realizaciones, el Compuesto 2, Forma 1, no está solvatado. En algunas realizaciones, el Compuesto 2, Forma 1, es anhidro.
Compuesto 2, Forma 2 (según la presente invención)
En algunas realizaciones, el Compuesto 2 es cristalino. En algunas realizaciones, el Compuesto 2 es la Forma 2 cristalina. La Forma 2 cristalina del Compuesto 2 se caracteriza por tener al menos una de las siguientes propiedades:
(a) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 28; (b) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a 8,6° 2-Theta, 14,3° 2-Theta, 15,6° 2-Theta, 19,0° 2-Theta, 19,8° 2-Theta, y 20,7° 2-Theta;
(c) un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar al establecido en la Figura 26; (d) un termograma DSC sustancialmente similar al establecido en la Figura 27;
(e) un termograma DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 201 °C;
(f) un espectro de infrarrojos (IR) sustancialmente similar al establecido en la Figura 29;
(g) espectro de infrarrojos (IR) con picos de aproximadamente 1729 cm-1, 1426 cm-1, 1102 cm-1, 984 cm-1, y 907 cm-1;
(h) sin higroscopicidad; o
(i) combinaciones de las mismas.
En algunas realizaciones, el Compuesto 2, Forma 2, se caracteriza por tener al menos dos de las propiedades seleccionadas de (a) a (h). En algunas realizaciones, el Compuesto 2, Forma 2, se caracteriza por tener al menos tres de las propiedades seleccionadas de (a) a (h). En algunas realizaciones, el Compuesto 2, Forma 2, se caracteriza por tener al menos cuatro de las propiedades seleccionadas de (a) a (h). En algunas realizaciones, el Compuesto 2, Forma 2, se caracteriza por tener al menos cinco de las propiedades seleccionadas de (a) a (h). En algunas realizaciones, el Compuesto 2, Forma 2, se caracteriza por tener al menos seis de las propiedades seleccionadas de (a) a (h). En algunas realizaciones, el Compuesto 2, Forma 2, se caracteriza por tener al menos siete de las propiedades seleccionadas de (a) a (h). En algunas realizaciones, el Compuesto 2, Forma 2, se caracteriza por tener las propiedades (a) a (h).
En algunas realizaciones, el Compuesto 2, Forma 2, tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 28. En algunas realizaciones, el Compuesto 2, Forma 2, tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a 8,6° 2-Theta, 14,3° 2-Theta, 15,6° 2­ Theta, 19,0° 2-Theta, 19,8° 2-Theta, y 20,7°. En algunas realizaciones, el Compuesto 2, Forma 2, tiene un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar al establecido en la Figura 26. En algunas realizaciones, el Compuesto 2, Forma 2, tiene un termograma DSC sustancialmente similar al establecido en la Figura 27. En algunas realizaciones, el Compuesto 2, Forma 2, tiene un termograma DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 201°C. En algunas realizaciones, el Compuesto 2, Forma 2, tiene un termograma DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 201 °C y un pico a aproximadamente 205°C. En algunas realizaciones, el Compuesto 2, Forma 2, tiene un espectro de infrarrojos (IR) sustancialmente similar al establecido en la Figura 29. En algunas realizaciones, el Compuesto 2, Forma 2, tiene un espectro de infrarrojos (IR) con picos de aproximadamente 1729 cm-1, 1426 cm-1, 1102 cm-1, 984 cm-1, y 907 cm-1. En algunas realizaciones, el Compuesto 2, Forma 2, se obtiene a partir de acetona, acetonitrilo, anisol, diclorometano, éter diisopropílico, etanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metanol, metiletilcetona, metilisobutilcetona, metil ferc-butil éter, 2-propanol, tetrahidrofurano, tolueno, 2-etoxietanol, 2-metil tetrahidrofurano, o alcohol ferc-amílico. En algunas realizaciones, el Compuesto 2, Forma 2, está solvatado. En algunas realizaciones, el Compuesto 2, Forma 2, no está solvatado. En algunas realizaciones, el Compuesto 2, Forma 2, es anhidro.
Compuesto 3, sal de bis-HCl (no según la invención)
El compuesto 3 es la sal de bis-HCl de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ilo. En algunas realizaciones, el Compuesto 3 es cristalino. En algunas realizaciones, el compuesto 3 es cristalino y tiene al menos una de las siguientes propiedades:
(a) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 17; (b) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos en 6,4° 2-Theta, 12,0° 2-Theta, 12,5° 2-Theta, 14,3° 2-Theta, 18,5° 2-Theta, y 22,8° 2-Theta;
(c) un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar al establecido en la Figura 18; (d) un termograma DSC sustancialmente similar al establecido en la Figura 19;
(e) un termograma DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 154°C; o
(f) combinaciones de las mismas.
En algunas realizaciones, el Compuesto 3 se caracteriza por tener al menos dos de las propiedades seleccionadas de (a) a (e). En algunas realizaciones, el Compuesto 3 se caracteriza por tener al menos tres de las propiedades seleccionadas de (a) a (e). En algunas realizaciones, el Compuesto 3 se caracteriza por tener al menos cuatro de las propiedades seleccionadas de (a) a (e). En algunas realizaciones, el compuesto 3 se caracteriza por tener las propiedades (a) a (e).
En algunas realizaciones, el Compuesto 3 tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 17. En algunas realizaciones, el Compuesto 3 tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a 6,4° 2-Theta, 12,0° 2-Theta, 12,5° 2-Theta, 14,3° 2-Theta, 18,5° 2-Theta, y 22,8° 2-Theta. En algunas realizaciones, el Compuesto 3 tiene un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar al establecido en la Figura 18. En algunas realizaciones, la sal cristalina de bis-clorhidrato tiene un termograma de DSC sustancialmente similar al establecido en la Figura 19. En algunas realizaciones, el Compuesto 3 tiene un termograma DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 154°C. En algunas realizaciones, el Compuesto 3 tiene un termograma DSC con un endotermo que comienza a aproximadamente 154°C y un pico a aproximadamente 164°C. En algunas realizaciones, el Compuesto 3 se obtiene a partir de metil ferc-butil éter y 5 equivalentes de HCl. En algunas realizaciones, la sal cristalina de bis-clorhidrato está solvatada. En algunas realizaciones, el Compuesto 3 no está solvatado. En algunas realizaciones, el Compuesto 3 es anhidro.
Compuesto 4, sal de besilato (no según la invención)
El Compuesto 4 es sal de besilato de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ilo. En algunas realizaciones, la sal de besilato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo es la Forma 1 cristalina. En algunas realizaciones, la sal de besilato de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ilo es la Forma 2 cristalina.
Compuesto 4, Forma 1 (no según la invención)
En algunas realizaciones, el Compuesto 4 es cristalino. En algunas realizaciones, el Compuesto 4 es la Forma 1 cristalina. En algunas realizaciones, el Compuesto 4, Forma 1, tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 30. En algunas realizaciones, el Compuesto 4, Forma 1, tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos en 13,2° 2-Theta, 15,2° 2-Theta, 18,2° 2-Theta, 19,3° 2-Theta, y 21,6° 2-Theta. En algunas realizaciones, el Compuesto 4, Forma 1, se obtiene a partir de acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, 2-propanol, y THF. En algunas realizaciones, el Compuesto 4, Forma 1, está solvatado. En algunas realizaciones, el Compuesto 4, Forma 1, no está solvatado. En algunas realizaciones, el Compuesto 4, Forma 1, es anhidro.
Compuesto 4, Forma 2 (no según la invención)
En algunas realizaciones, el Compuesto 4 es cristalino. En algunas realizaciones, el Compuesto 4 es la Forma 2 cristalina. La Forma 2 cristalina del Compuesto 4 se caracteriza por tener al menos una de las siguientes propiedades:
(a) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 31; (b) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a 6,4° 2-Theta, 15,9° 2-Theta, 17,8° 2-Theta, 18,8° 2-Theta, y 19,9° 2-Theta;
(c) un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar al establecido en la Figura 33; o (d) combinaciones de las mismas.
En algunas realizaciones, el Compuesto 4, Forma 2, se caracteriza por tener al menos dos de las propiedades seleccionadas de (a) a (c). En algunas realizaciones, el Compuesto 4, Forma 2, se caracteriza por tener las propiedades (a) a (c). 6,4° 2-Theta, 15,9° 2-Theta, 17,8° 2-Theta, 18,8° 2-Theta, y 19,9° 2-Theta.
En algunas realizaciones, el Compuesto 4, Forma 2, tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 31. En algunas realizaciones, el Compuesto 4, Forma 2, tiene un patrón de difracción de rayos de polvo X (XRPD) con picos característicos en 6,4° 2-Theta, 15,9° 2-Theta, 17,8° 2-Theta, 18,8° 2-Theta, y 19,9° 2-Theta. En algunas realizaciones, el Compuesto 4, Forma 2, se obtiene de metil ferc-butil éter. En algunas realizaciones, la sal de besilato cristalina, Forma 2, está solvatada. En algunas realizaciones, el Compuesto 4, Forma 2, no está solvatado. En algunas realizaciones, el Compuesto 4, Forma 2, es anhidro.
Compuesto 5, sal de mesilato (no según la invención)
El Compuesto 5 es la sal de mesilato de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ilo. En algunas realizaciones, el Compuesto 5 es cristalino. En algunas realizaciones, el Compuesto 5 es cristalino y tiene al menos una de las siguientes propiedades:
(a) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en Figura 38; (b) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a 8,6° 2-Theta, 12,4° 2-Theta, 14,6° 2-Theta, 16,5° 2-Theta, 17,7° 2-Theta, y 19,7° 2-Theta;
(c) un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar al establecido en la Figura 40; (d) un termograma DSC sustancialmente similar al establecido en la Figura 41;
(e) un termograma DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 179°C; o
(f) combinaciones de las mismas.
En algunas realizaciones, el Compuesto 5 se caracteriza por tener al menos dos de las propiedades seleccionadas de (a) a (e). En algunas realizaciones, el Compuesto 5 se caracteriza por tener al menos tres de las propiedades seleccionadas de (a) a (e). En algunas realizaciones, el Compuesto 5 se caracteriza por tener al menos cuatro de las propiedades seleccionadas de (a) a (e). En algunas realizaciones, el Compuesto 5 se caracteriza por tener las propiedades (a) a (e).
En algunas realizaciones, el Compuesto 5 tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 38. En algunas realizaciones, el Compuesto 5 tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a 8,6° 2-Theta, 12,4° 2-Theta, 14,6° 2-Theta, 16,5° 2-Theta, 17,7° 2-Theta, y 19,7° 2-Theta. En algunas realizaciones, el Compuesto 5 tiene un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar al establecido en la Figura 40. En algunas realizaciones, el Compuesto 5 tiene un termograma DSC sustancialmente similar al establecido en la Figura 41. En algunas realizaciones, el Compuesto 5 tiene un termograma DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 179°C. En algunas realizaciones, el Compuesto 5 tiene un termograma DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 179°C y un pico a aproximadamente 182°C. En algunas realizaciones, el Compuesto 5 se obtiene de metil ferc-butil éter, acetato de etilo, tetrahidrofurano, agua/acetona, agua/acetonitrilo, o agua/2-propanol. En algunas realizaciones, el Compuesto 5 está solvatado. En algunas realizaciones, el Compuesto 5 no está solvatado. En algunas realizaciones, el Compuesto 5 es anhidro.
Compuesto 6, sal de fumarato (no según la invención)
El compuesto 6 es la sal de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ilo. En algunas realizaciones, la sal de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo es la Forma 1 cristalina. En algunas realizaciones, la sal de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-ilo es la Forma 2 cristalina. En algunas realizaciones, la sal de fumarato de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo es la Forma 3 cristalina.
Compuesto 6, Forma 1 (no según la invención)
En algunas realizaciones, el Compuesto 6 es cristalino. En algunas realizaciones, el Compuesto 6 es la Forma 1 cristalina. La Forma 1 cristalina del Compuesto 6 se caracteriza por tener al menos una de las siguientes propiedades:
(a) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 42; (b) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a 13,6° 2-Theta, 14,1° 2-Theta, 14,3° 2-Theta, 20,0° 2-Theta,y 21,9° 2-Theta;
(c) un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar al establecido en la Figura 44; (d) un termograma DSC sustancialmente similar al establecido en la Figura 45;
(e) un termograma DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 126°C;
(f) sin higroscopicidad; o
(g) combinaciones de las mismas.
En algunas realizaciones, el Compuesto 6, Forma 1, se caracteriza por tener al menos dos de las propiedades seleccionadas de (a) a (f). En algunas realizaciones, el Compuesto 6, Forma 1, se caracteriza por tener al menos tres de las propiedades seleccionadas de (a) a (f). En algunas realizaciones, el Compuesto 6, Forma 1, se caracteriza por tener al menos cuatro de las propiedades seleccionadas de (a) a (f). En algunas realizaciones, el Compuesto 6, Forma 1, se caracteriza por tener al menos cinco de las propiedades seleccionadas de (a) a (f). En algunas realizaciones, el Compuesto 6, Forma 1, se caracteriza por tener las propiedades (a) a (f).
En algunas realizaciones, el Compuesto 6, Forma 1, tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 42. En algunas realizaciones, el Compuesto 6, Forma 1, tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos en 13,6° 2-Theta, 14,1° 2-Theta, 14,3° 2-Theta, 20,0° 2-Theta, y 21,9° 2-Theta. En algunas realizaciones, el Compuesto 6, Forma 1, tiene un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar al establecido en la Figura 44. En algunas realizaciones, el Compuesto 6, Forma 1, tiene un termograma DSC sustancialmente similar al establecido en la Figura 45. En algunas realizaciones, el Compuesto 6, Forma 1, tiene un termograma DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 126°C. En algunas realizaciones, el Compuesto 6, Forma 1, tiene un termograma DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 126°C y un pico a aproximadamente 132°C. En algunas realizaciones, el Compuesto 6 no es higroscópico. En algunas realizaciones, el Compuesto 6, Forma 1, se obtiene a partir de 1-butanol, 1-propanol, 2-propanol, mezclas de acetona/agua, mezclas de acetonitrilo/agua, etanol, acetato de metilo/agua, metiletilcetona/agua, metanol/acetonitrilo y 2-metoxietanol/acetonitrilo. En algunas realizaciones, el Compuesto 6, Forma 1, está solvatado. En algunas realizaciones, el Compuesto 6, Forma 1, no está solvatado. En algunas realizaciones, el Compuesto 6, Forma 1, es anhidro.
Compuesto 6, Forma 2 (no según la invención)
En algunas realizaciones, el Compuesto 6 es cristalino. En algunas realizaciones, el Compuesto 6 es la Forma 2 cristalina. La Forma 2 cristalina del Compuesto 6 se caracteriza por tener al menos una de las siguientes propiedades:
(a) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 46; (b) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a 9,2° 2-Theta, 12,1° 2-Theta, 15,2° 2-Theta, 17,4° 2-Theta, 18,2° 2-Theta, 19,1° 2-Theta, y 19,7° 2-Theta;
(c) un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar al establecido en la Figura 48; o (d) combinaciones de las mismas.
En algunas realizaciones, el Compuesto 6, Forma 2, se caracteriza por tener al menos dos de las propiedades seleccionadas de (a) a (c). En algunas realizaciones, el Compuesto 6, Forma 2, se caracteriza por tener las propiedades (a) a (c).
En algunas realizaciones, el Compuesto 6, Forma 2, tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 46. En algunas realizaciones, el Compuesto 6, Forma 2, tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a 9,2° 2-Theta, 12,1° 2-Theta, 15,2° 2-Theta, 17,4° 2-Theta, 18,2° 2-Theta, 19,1° 2-Theta, y 19,7° 2-Theta. En algunas realizaciones, el Compuesto 6, Forma 2, tiene un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar al establecido en la Figura 48. En algunas realizaciones, el Compuesto 6, Forma 2, se obtiene a partir de acetona/agua.
Compuesto 6, Forma 3 (no según la invención)
En algunas realizaciones, el Compuesto 6 es cristalino. En algunas realizaciones, el Compuesto 6 es la Forma 3 cristalina. La Forma 3 cristalina del Compuesto 6 se caracteriza por tener al menos una de las siguientes propiedades:
(a) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 49; (b) un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a 6,7° 2-Theta, 9,5° 2-Theta, 12,0° 2-Theta, 13,9° 2-Theta, 14,6° 2-Theta, 17,6° 2 -Theta, 19,4° 2-Theta, y 20,3° 2-Theta;
(c) un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar al establecido en la Figura 51; (d) un termograma DSC sustancialmente similar al establecido en la Figura 52;
(e) un termograma DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 107°C; o
(f) combinaciones de las mismas.
En algunas realizaciones, el Compuesto 6, Forma 3, se caracteriza por tener al menos dos de las propiedades seleccionadas de (a) a (e). En algunas realizaciones, el Compuesto 6, Forma 3, se caracteriza por tener al menos tres de las propiedades seleccionadas de (a) a (e). En algunas realizaciones, el Compuesto 6, Forma 3, se caracteriza por tener al menos cuatro de las propiedades seleccionadas de (a) a (e). En algunas realizaciones, el Compuesto 6, Forma 3, se caracteriza por tener las propiedades (a) a (e).
En algunas realizaciones, el Compuesto 6, Forma 3, tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 49. En algunas realizaciones, la cristalina 6,7° 2-Theta, 9,5° 2-Theta, 12,0° 2-Theta, 13,9° 2-Theta, 14,6° 2-Theta, 17,6° 2-Theta, 19,4° 2-Theta, y 20,3° 2-Theta. En algunas realizaciones, el Compuesto 6, Forma 3, tiene un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente similar al establecido en la Figura 51. En algunas realizaciones, el Compuesto 6, Forma 3, tiene un termograma DSC sustancialmente similar al establecido en la Figura 52. En algunas realizaciones, el Compuesto 6, Forma 3, tiene un termograma DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 107°C. En algunas realizaciones, el Compuesto 6, Forma 3, tiene un termograma DSC con una endotermia que comienza a aproximadamente 107°C y un pico a aproximadamente 115°C. En algunas realizaciones, el Compuesto 6, Forma 3, se obtiene a partir de dioxano/agua.
Preparación de formas cristalinas
En algunas realizaciones, las formas cristalinas de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo se preparan como se describe en los Ejemplos. Cabe señalar que los disolventes, las temperaturas y otras condiciones de reacción presentadas en la presente memoria pueden variar. En determinadas realizaciones, en la presente memoria se proporcionan métodos para preparar una forma sólida del Compuesto 1, que comprenden 1) obtener una disolución saturada del Compuesto 1 en un disolvente a una primera temperatura (por ejemplo, aproximadamente 60°C); 2) añadir un anti-disolvente a la disolución saturada a la primera temperatura; 3) enfriar a una segunda temperatura (por ejemplo, de aproximadamente -5°C a aproximadamente 15°C); y 4) recoger un sólido si hay precipitación, y evaporar el disolvente para recoger un sólido si no hay precipitación; y 5) secar opcionalmente. En determinadas realizaciones, en la presente memoria se proporcionan métodos para preparar una forma sólida del Compuesto 1, que comprenden 1) obtener una disolución saturada del Compuesto 1 en un disolvente a aproximadamente 60°C; 2) añadir un anti-disolvente a la disolución saturada a aproximadamente 60°C; 3) enfriar hasta aproximadamente 5°C; y 4) recoger un sólido si hay precipitación, y evaporar el disolvente para recoger un sólido si no hay precipitación; y 5) secar al aire opcionalmente. En determinadas realizaciones, la proporción en volumen de disolvente y anti-disolvente es de aproximadamente 1:9. En determinadas realizaciones, los métodos para preparar una forma sólida del Compuesto 1 son experimentos de recristalización con anti-disolvente.
En otra realización, el Compuesto 1 cristalino es sustancialmente puro. En determinadas realizaciones, el Compuesto 1 cristalino sustancialmente puro está sustancialmente libre de otras formas sólidas, por ejemplo, sólido amorfo. En determinadas realizaciones, la pureza del Compuesto 1 cristalino sustancialmente puro no es inferior de aproximadamente 95%, no inferior de aproximadamente 96%, no inferior de aproximadamente 97%, no inferior de aproximadamente 98%, no inferior de aproximadamente 98,5%, no inferior de aproximadamente 99%, no inferior de aproximadamente 99,5%, o no inferior de aproximadamente 99,8%.
En determinadas realizaciones, en la presente memoria se proporcionan métodos para preparar una forma sólida del Compuesto 2, que comprenden 1) obtener una disolución saturada del Compuesto 2 en un disolvente a una primera temperatura (por ejemplo, aproximadamente 60°C); 2) añadir un anti-disolvente a la disolución saturada a la primera temperatura; 3) enfriar a una segunda temperatura (por ejemplo, de aproximadamente -5°C a aproximadamente 15°C); y 4) recoger un sólido si hay precipitación y evaporar el disolvente para recoger un sólido si no hay precipitación; y 5) secar opcionalmente. En determinadas realizaciones, en la presente memoria se proporcionan métodos para preparar una forma sólida del Compuesto 2, que comprenden 1) obtener una disolución saturada del Compuesto 2 en un disolvente a aproximadamente 60°C; 2) añadir un anti-disolvente a la disolución saturada a aproximadamente 60°C; 3) enfriar hasta aproximadamente 5°C; y 4) recoger un sólido si hay precipitación, y evaporar el disolvente para recoger un sólido si no hay precipitación; y 5) secar al aire opcionalmente. En determinadas realizaciones, la proporción en volumen de disolvente y anti-disolvente es de aproximadamente 1:9. En determinadas realizaciones, los métodos para preparar una forma sólida del Compuesto 2 son experimentos de recristalización anti-disolvente. En determinadas realizaciones, se prepara el Compuesto 2, Forma 1. En determinadas realizaciones, se prepara el Compuesto 2, Forma 2.
En otra realización, la Forma 1 del Compuesto 2 cristalino, es sustancialmente pura. En determinadas realizaciones, la Forma 1 del Compuesto 2 cristalino sustancialmente pura, está sustancialmente libre de otras formas sólidas, por ejemplo, sólido amorfo. En determinadas realizaciones, la pureza del Compuesto 2 cristalino sustancialmente puro, Forma 1, no es inferior de aproximadamente 95%, no inferior de aproximadamente 96%, no inferior de aproximadamente 97%, no inferior de aproximadamente 98%, no inferior de aproximadamente 98,5%, no inferior de aproximadamente 99%, no inferior de aproximadamente 99,5% o no inferior de aproximadamente 99,8%.
En otra realización, la Forma 2 del Compuesto 2 cristalino, es sustancialmente pura. En determinadas realizaciones, la Forma 2 del Compuesto 2 cristalino sustancialmente pura está sustancialmente libre de otras formas sólidas, por ejemplo, sólido amorfo. En determinadas realizaciones, la pureza del Compuesto 2 cristalino sustancialmente puro, Forma 2, es no inferior de aproximadamente 95%, no inferior de aproximadamente 96%, no inferior de aproximadamente 97%, no inferior de aproximadamente 98%, no inferior de aproximadamente 98,5%, no inferior de aproximadamente 99%, no inferior de aproximadamente 99,5% o no inferior de aproximadamente 99,8%.
En determinadas realizaciones, en la presente memoria se proporcionan métodos para preparar una forma sólida del Compuesto 3, que comprenden 1) obtener una disolución saturada del Compuesto 3 en un disolvente a una primera temperatura (por ejemplo, aproximadamente 60°C); 2) añadir un anti-disolvente a la disolución saturada a la primera temperatura; 3) enfriar a una segunda temperatura (por ejemplo, de aproximadamente -5°C a aproximadamente 15°C); y 4) recoger un sólido si hay precipitación, y evaporar el disolvente para recoger un sólido si no hay precipitación; y 5) secar opcionalmente. En determinadas realizaciones, en la presente memoria se proporcionan métodos para preparar una forma sólida del Compuesto 3, que comprenden 1) obtener una disolución saturada del Compuesto 3 en un disolvente a aproximadamente 60°C; 2) añadir un anti-disolvente a la disolución saturada a aproximadamente 60°C; 3) enfriar hasta aproximadamente 5°C; y 4) recoger un sólido si hay precipitación, y evaporar el disolvente para recoger un sólido si no hay precipitación; y 5) secar al aire opcionalmente. En determinadas realizaciones, la proporción en volumen de disolvente y anti-disolvente es de aproximadamente 1:9. En determinadas realizaciones, los métodos para preparar una forma sólida del Compuesto 3 son experimentos de recristalización con anti-disolvente.
En otra realización, el Compuesto 3 cristalino es sustancialmente puro. En determinadas realizaciones, el Compuesto 3 cristalino sustancialmente puro está sustancialmente libre de otras formas sólidas, por ejemplo, sólido amorfo. En determinadas realizaciones, la pureza del Compuesto 3 cristalino sustancialmente puro no es inferior de aproximadamente 95%, no inferior de aproximadamente 96%, no inferior de aproximadamente 97%, no inferior de aproximadamente 98%, no inferior de aproximadamente 98,5%, no inferior de aproximadamente 99%, no inferior de aproximadamente 99,5%, o no inferior de aproximadamente 99,8%.
En determinadas realizaciones, en la presente memoria se proporcionan métodos para preparar una forma sólida del Compuesto 4, que comprenden 1) obtener una disolución saturada del Compuesto 4 en un disolvente a una primera temperatura (por ejemplo, aproximadamente 60°C); 2) añadir un anti-disolvente a la disolución saturada a la primera temperatura; 3) enfriar a una segunda temperatura (por ejemplo, de aproximadamente -5°C a aproximadamente 15°C); y 4) recoger un sólido si hay precipitación, y evaporar el disolvente para recoger un sólido si no hay precipitación; y 5) secar opcionalmente. En determinadas realizaciones, en la presente memoria se proporcionan métodos para preparar una forma sólida del Compuesto 4, que comprenden 1) obtener una disolución saturada del Compuesto 4 en un disolvente a aproximadamente 60°C; 2) agregar un anti-disolvente a la disolución saturada a aproximadamente 60°C; 3) enfriar hasta aproximadamente 5°C; y 4) recoger un sólido si hay precipitación y evaporar el disolvente para recoger un sólido si no hay precipitación; y 5) secar al aire opcionalmente. En determinadas realizaciones, la proporción en volumen de disolvente y anti-disolvente es de aproximadamente 1:9. En determinadas realizaciones, los métodos para preparar una forma sólida del Compuesto 4 son experimentos de recristalización con anti-disolvente. En determinadas realizaciones, se prepara el Compuesto 4, Forma 1. En determinadas realizaciones, se prepara el Compuesto 4, Forma 2.
En otra realización, el Compuesto 4 cristalino, Forma 1, es sustancialmente puro. En determinadas realizaciones, la Forma 1 del Compuesto 4 cristalino sustancialmente puro, está sustancialmente libre de otras formas sólidas, por ejemplo, sólido amorfo. En determinadas realizaciones, la pureza del Compuesto 4 cristalino sustancialmente puro, Forma 1, no es inferior de aproximadamente 95%, no inferior de aproximadamente 96%, no inferior de aproximadamente 97%, no inferior de aproximadamente 98%, no inferior de aproximadamente 98,5%, no inferior de aproximadamente 99%, no inferior de aproximadamente 99,5%, o no inferior de aproximadamente 99,8%.
En otra realización, el Compuesto 4 cristalino, Forma 2, es sustancialmente puro. En determinadas realizaciones, la Forma 2 del Compuesto 4 cristalino sustancialmente puro está sustancialmente libre de otras formas sólidas, por ejemplo, sólido amorfo. En determinadas realizaciones, la pureza del Compuesto 4 cristalino sustancialmente puro, Forma 2, no es inferior de aproximadamente 95%, no inferior de aproximadamente 96%, no inferior de aproximadamente 97%, no inferior de aproximadamente 98%, no inferior de aproximadamente 98,5%, no inferior de aproximadamente 99%, no inferior de aproximadamente 99,5%, o no inferior de aproximadamente 99,8%.
En determinadas realizaciones, en la presente memoria se proporcionan métodos para preparar una forma sólida del Compuesto 5, que comprenden 1) obtener una disolución saturada del Compuesto 5 en un disolvente a una primera temperatura (por ejemplo, aproximadamente 60°C); 2) añadir un anti-disolvente a la disolución saturada a la primera temperatura; 3) enfriar a una segunda temperatura (por ejemplo, de aproximadamente -5°C a aproximadamente 15°C); y 4) recoger un sólido si hay precipitación, y evaporar el disolvente para recoger un sólido si no hay precipitación; y 5) secar opcionalmente. En determinadas realizaciones, en la presente memoria se proporcionan métodos para preparar una forma sólida del Compuesto 5, que comprenden 1) obtener una disolución saturada del Compuesto 5 en un disolvente a aproximadamente 60°C; 2) añadir un anti-disolvente a la disolución saturada a aproximadamente 60°C; 3) enfriar hasta aproximadamente 5°C; y 4) recoger un sólido si hay precipitación y evaporar el disolvente para recoger un sólido si no hay precipitación; y 5) secar al aire opcionalmente. En determinadas formas de realización, la proporción en volumen de disolvente y anti-disolvente es de aproximadamente 1:9. En determinadas realizaciones, los métodos para preparar una forma sólida del Compuesto 5 son experimentos de recristalización con anti-disolvente.
En otra realización, el Compuesto 5 cristalino es sustancialmente puro. En determinadas realizaciones, el Compuesto 5 cristalino sustancialmente puro está sustancialmente libre de otras formas sólidas, por ejemplo, sólido amorfo. En determinadas realizaciones, la pureza del Compuesto 5 cristalino sustancialmente puro no es inferior de aproximadamente 95%, no inferior de aproximadamente 96%, no inferior de aproximadamente 97%, no inferior de aproximadamente 98%, no inferior de aproximadamente 98,5%, no inferior de aproximadamente 99%, no inferior de aproximadamente 99,5%, o no inferior de aproximadamente 99,8%.
En determinadas realizaciones, en la presente memoria se proporcionan métodos para preparar una forma sólida del Compuesto 6, que comprenden 1) obtener una disolución saturada del Compuesto 6 en un disolvente a una primera temperatura (por ejemplo, aproximadamente 60°C); 2) añadir un anti-disolvente a la disolución saturada a la primera temperatura; 3) enfriar a una segunda temperatura (por ejemplo, de aproximadamente -5°C a aproximadamente 15°C); y 4) recoger un sólido si hay precipitación, y evaporar el disolvente para recoger un sólido si no hay precipitación; y 5) secar opcionalmente. En determinadas realizaciones, en la presente memoria se proporcionan métodos para preparar una forma sólida del Compuesto 6, que comprenden 1) obtener una disolución saturada del Compuesto 6 en un disolvente a aproximadamente 60°C; 2) añadir un anti-disolvente a la disolución saturada a aproximadamente 60°C; 3) enfriar hasta aproximadamente 5°C; y 4) recoger un sólido si hay precipitación, y evaporar el disolvente para recoger un sólido si no hay precipitación; y 5) secar al aire opcionalmente. En determinadas realizaciones, la proporción en volumen de disolvente y anti-disolvente es de aproximadamente 1:9. En determinadas realizaciones, los métodos para preparar una forma sólida del Compuesto 6 son experimentos de recristalización con anti-disolvente. En determinadas realizaciones, se prepara el Compuesto 6, Forma 1. En determinadas realizaciones, se prepara el Compuesto 6, Forma 2. En determinadas realizaciones, se prepara el Compuesto 6, Forma 3.
En otra realización, el Compuesto 6 cristalino, Forma 1, es sustancialmente puro. En determinadas realizaciones, el Compuesto 6 cristalino sustancialmente puro, Forma 1, está sustancialmente libre de otras formas sólidas, por ejemplo, sólido amorfo. En determinadas realizaciones, la pureza del Compuesto 6 cristalino sustancialmente puro, Forma 1, no es inferior de aproximadamente 95%, no inferior de aproximadamente 96%, no inferior de aproximadamente 97%, no inferior de aproximadamente 98%, no inferior de aproximadamente 98,5%, no inferior de aproximadamente 99%, no inferior de aproximadamente 99,5% o no inferior de aproximadamente 99,8%.
En otra realización, el Compuesto 6 cristalino, Forma 2, es sustancialmente puro. En determinadas realizaciones, la Forma 2 del Compuesto 6 cristalino sustancialmente puro está sustancialmente libre de otras formas sólidas, por ejemplo, sólido amorfo. En determinadas realizaciones, la pureza del Compuesto 6 cristalino sustancialmente puro, Forma 2, no es inferior de aproximadamente 95%, no inferior de aproximadamente 96%, no inferior de aproximadamente 97%, no inferior de aproximadamente 98%, no inferior de aproximadamente 98,5%, no inferior de aproximadamente 99%, no inferior de aproximadamente 99,5%, o no inferior de aproximadamente 99,8%.
En otra realización, el Compuesto 6 cristalino, Forma 3, es sustancialmente puro. En determinadas realizaciones, el Compuesto 6 cristalino sustancialmente puro, Forma 3, está sustancialmente libre de otras formas sólidas, por ejemplo, sólido amorfo. En determinadas realizaciones, la pureza del Compuesto 6 cristalino sustancialmente puro, Forma 3, no es inferior de aproximadamente 95%, no inferior de aproximadamente 96%, no inferior de aproximadamente 97%, no inferior de aproximadamente 98%, no inferior de aproximadamente 98,5%, no inferior de aproximadamente 99%, no inferior de aproximadamente 99,5%, o no inferior de aproximadamente 99,8%.
Disolventes adecuados
Los agentes terapéuticos que se pueden administrar a mamíferos, tales como a los seres humanos, se deben preparar siguiendo las pautas reglamentarias. Estas pautas reguladas por el gobierno se conocen como Buenas Prácticas de Fabricación (BPF). Las pautas de BPF describen los niveles aceptables de contaminación de los agentes terapéuticos activos, tales como, por ejemplo, la cantidad de disolvente residual en el producto final. Los disolventes preferidos son aquellos que son adecuados para su uso en condiciones de BPF y que son compatibles con las preocupaciones de seguridad industrial. Las categorías de disolventes se definen, por ejemplo, en la Conferencia internacional de armonización de los requisitos técnicos para el registro de productos farmacéuticos de uso humano (ICH), "Impurezas: Directrices para disolventes residuales, Q3C (R3), (noviembre de 2005)).
Los disolventes se clasifican en tres clases. Los disolventes de Clase 1 son tóxicos y se deben evitar. Los disolventes de Clase 2 son disolventes de uso limitado durante la fabricación del agente terapéutico. Los disolventes de Clase 3 son disolventes con bajo potencial tóxico y de menor riesgo para la salud humana. Los datos de los disolventes de Clase 3 indican que son menos tóxicos en estudios agudos o de corta duración y negativos en estudios de genotoxicidad.
Los disolventes de Clase 1, que se deben evitar incluyen: benceno; tetracloruro de carbono; 1,2-dicloroetano; 1,1-dicloroeteno; y 1,1,1-tricloroetano.
Ejemplos de disolventes de Clase 2 son: acetonitrilo, clorobenceno, cloroformo, ciclohexano, 1,2-dicloroeteno, diclorometano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, 2-etoxietanol, etilenglicol, formamida, hexano, metanol, 2-metoxietanol, metil butil cetona, metilciclohexano, N-metilpirrolidina, nitrometano, piridina, sulfolano, tetralina, tolueno, 1,1,2-tricloroeteno y xileno.
Los disolventes de Clase 3, que poseen baja toxicidad, incluyen: ácido acético, acetona, anisol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de butilo, metil ferc-butil éter (MTBE), cumeno, dimetilsulfóxido, etanol, acetato de etilo, éter etílico, formiato de etilo, ácido fórmico, heptano, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, 3-metil-1-butanol, metil etil cetona, metil isobutil cetona, 2-metil-1-propanol, pentano, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, acetato de propilo, y tetrahidrofurano.
Los disolventes residuales en los principios activos farmacéuticos (APIs, de sus siglas en inglés) se originan de la fabricación del API. En algunos casos, los disolventes no se eliminan por completo mediante técnicas prácticas de fabricación. La selección adecuada del disolvente para la síntesis de los APIs puede mejorar el rendimiento, o determinar características, tales como la forma cristalina, la pureza, y la solubilidad. Por lo tanto, el disolvente es un parámetro crítico en el proceso de síntesis.
En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 comprenden un(os) disolvente(s) orgánico(s). En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 comprenden una cantidad residual de un(os) disolvente(s) orgánico(s). En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 comprenden una cantidad residual de un disolvente de Clase 3. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico es un disolvente de Clase 3. En algunas realizaciones, el disolvente de Clase 3 se selecciona del grupo que consiste en ácido acético, acetona, anisol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de butilo, metil ferc-butil éter, cumeno, dimetilsulfóxido, etanol, acetato de etilo, éter etílico, formiato de etilo, ácido fórmico, heptano, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, 3-metil-1-butanol, metil etil cetona, metil isobutil cetona, 2-metil-1-propanol, pentano, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, acetato de propilo, y tetrahidrofurano. En algunas realizaciones, el disolvente de Clase 3 se selecciona de acetato de etilo, acetato de isopropilo, metil ferc-butil éter, heptano, isopropanol, y etanol.
Determinada terminología
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos empleados en la presente memoria tienen el mismo significado que el que entiende normalmente un experto en la técnica a la que pertenece la materia objeto reivindicada. Se debe entender que la descripción general anterior y la descripción detallada siguiente son únicamente ilustrativas y explicativas y no son restrictivas de ninguna materia objeto reivindicada. En esta solicitud, el uso del singular incluye el plural a menos que se indique específicamente lo contrario. Cabe destacar que, como se emplea en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. En esta solicitud, el uso de "o" significa "y/o" a menos que se indique lo contrario. Además, el uso del término "que incluye" así como otras formas, tales como "incluye", e "incluido", no es limitante.
Los títulos de las secciones que se emplean en la presente memoria son sólo para fines organizativos y no se deben interpretar como limitantes de la materia objeto descrita.
El término "aceptable" o "farmacéuticamente aceptable", con respecto a una formulación, composición o componente, como se emplea en la presente memoria, significa que no tiene un efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto que se está tratando o no anula la actividad biológica o las propiedades del compuesto, y es relativamente no tóxico.
Como se emplea en la presente memoria, "mejora" de los síntomas de una enfermedad, trastorno o afección particular mediante la administración de un compuesto o composición farmacéutica particular se refiere a cualquier disminución de la gravedad, retraso en el inicio, desaceleración de la progresión, o acortamiento de la duración, ya sea permanente o temporal, duradero o transitorio que se puede atribuir o asociar con la administración del compuesto o composición.
"Biodisponibilidad" se refiere al porcentaje de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 dosificado que se administra a la circulación general del animal o ser humano estudiado. La exposición total (AUC(0-«)) de un fármaco cuando se administra por vía intravenosa se define normalmente como 100% biodisponible (%F). "Biodisponibilidad oral" se refiere al grado en que el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se absorbe en la circulación general cuando la composición farmacéutica se toma por vía oral en comparación con una inyección intravenosa.
"Concentración en el plasma sanguíneo" se refiere a la concentración de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 en el componente plasmático de la sangre de un sujeto. Se entiende que la concentración plasmática del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 puede variar significativamente entre sujetos, debido a la variabilidad con respecto al metabolismo y/o posibles interacciones con otros agentes terapéuticos. Según una realización descrita en la presente memoria, la concentración en plasma sanguíneo del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 puede variar de un sujeto a otro. Asimismo, valores tales como la concentración plasmática máxima (Cmax) o tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmax), o el área total bajo la curva de tiempo de concentración plasmática (AUC(0-~)) pueden variar de un sujeto a otro. Debido a esta variabilidad, la cantidad necesaria para constituir "una cantidad eficaz terapéuticamente" de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 puede variar de un sujeto a otro.
Los términos "co-administración" o similares, como se emplean en la presente memoria, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y pretenden incluir pautas de tratamiento en los que los agentes se administran por la misma o diferente vía de administración o en el mismo o diferente momento.
Los términos "cantidad eficaz" o "cantidad eficaz terapéuticamente", como se emplean en la presente memoria, se refieren a una cantidad suficiente de un agente o un compuesto que está administrando y que aliviará hasta cierto punto uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que se está tratando. El resultado puede ser la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas, o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que incluye un compuesto como se describe en la presente memoria que se requiere para proporcionar una disminución significativa clínicamente de los síntomas de la enfermedad sin efectos secundarios adversos exagerados. Se puede determinar una "cantidad eficaz" apropiada en cualquier caso individual empleando técnicas, tales como un estudio de aumento de dosis. El término "cantidad eficaz terapéuticamente" incluye, por ejemplo, una cantidad eficaz profilácticamente. Una "cantidad eficaz" de un compuesto descrito en la presente memoria es una cantidad eficaz para lograr un efecto farmacológico o una mejora terapéutica deseados sin efectos secundarios adversos exagerados. Se entiende que "una cantidad de efecto" o "una cantidad eficaz terapéuticamente" puede variar de un sujeto a otro, debido a la variación en el metabolismo del Compuesto 1, la edad, el peso, el estado general del sujeto, la afección que se está tratando, la gravedad de la afección que se está tratando, y el juicio del médico prescriptor. Sólo a modo de ejemplo, las cantidades eficaces terapéuticamente se pueden determinar mediante experimentación de rutina, que incluye, pero no se limita a, un ensayo clínico de aumento de dosis.
Los términos "potencia" o "que potencia" significan aumentar o prolongar la potencia o la duración de un efecto deseado. A modo de ejemplo, "potenciar" el efecto de los agentes terapéuticos se refiere a la capacidad de aumentar o prolongar, ya sea en potencia o duración, el efecto de los agentes terapéuticos durante el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección. Una "cantidad potenciadora eficaz", como se emplea en la presente memoria, se refiere a una cantidad adecuada para potenciar el efecto de un agente terapéutico en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección. Cuando se emplea en un paciente, las cantidades eficaces para este uso dependerán de la gravedad y el transcurso de la enfermedad, trastorno o afección, terapia previa, estado de salud del paciente y respuesta a los fármacos, y el juicio del médico tratante.
El término "idéntico", como se emplea en la presente memoria, se refiere a dos o más secuencias o subsecuencias que son iguales. Además, el término "sustancialmente idéntico", como se emplea en la presente memoria, se refiere a dos o más secuencias que tienen un porcentaje de unidades secuenciales que son iguales cuando se comparan y alinean para una correspondencia máxima sobre una ventana de comparación, o región designada como se mide empleando algoritmos de comparación o por alineación manual e inspección visual. Sólo a modo de ejemplo, dos o más secuencias pueden ser "sustancialmente idénticas" si las unidades secuenciales son aproximadamente 60% idénticas, aproximadamente 65% idénticas, aproximadamente 70% idénticas, aproximadamente 75% idénticas, aproximadamente 80% idénticas, aproximadamente 85% idénticas, aproximadamente 90% idénticas, o aproximadamente 95% idénticas en una región específica. Tales porcentajes para describir el "porcentaje de identidad" de dos o más secuencias. La identidad de una secuencia puede existir en una región que tiene al menos aproximadamente 75-100 unidades secuenciales de longitud, en una región que tiene aproximadamente 50 unidades secuenciales de longitud, o, cuando no se especifica, en toda la secuencia. Esta definición también se refiere al complemento de una secuencia de ensayo. Sólo a modo de ejemplo, dos o más secuencias de polipéptidos son idénticas cuando los restos de aminoácidos son iguales, mientras que dos o más secuencias de polipéptidos son "sustancialmente idénticas" si los restos de aminoácidos son aproximadamente 60% idénticos, aproximadamente 65% idénticos, aproximadamente 70% idénticos, aproximadamente 75% idénticos, aproximadamente 80% idénticos, aproximadamente 85% idénticos, aproximadamente 90% idénticos o aproximadamente 95% idénticos en una región especificada. La identidad puede existir en una región que tenga al menos aproximadamente 75-100 aminoácidos de longitud, en una región que tenga aproximadamente 50 aminoácidos de longitud, o, cuando no se especifique, en toda la secuencia de una secuencia polipeptídica. Además, sólo a modo de ejemplo, dos o más secuencias de polinucleótidos son idénticas cuando los restos de ácido nucleico son iguales, mientras que dos o más secuencias de polinucleótidos son "sustancialmente idénticas" si los restos de ácido nucleico son aproximadamente 60% idénticos, aproximadamente 65% idénticos, aproximadamente 70% idénticos, aproximadamente 75% idénticos, aproximadamente 80% idénticos, aproximadamente 85% idénticos, aproximadamente 90% idénticos o aproximadamente 95% idénticos en una región especificada. La identidad puede existir en una región que tenga al menos aproximadamente 75-100 ácidos nucleicos de longitud, en una región que es aproximadamente de 50 ácidos nucleicos de longitud, o, cuando no se especifique, en toda la secuencia de una secuencia de polinucleótidos.
Los términos "inhibe", "que inhibe", o "inhibidor" de una quinasa, como se emplea en la presente memoria, se refieren a la inhibición de la actividad enzimática.
El término "aislado", como se emplea en la presente memoria, se refiere a separar y eliminar un componente de interés de los componentes que no son de interés. Las sustancias aisladas pueden estar en estado seco o semiseco, o en disolución, que incluye pero se limita a, una disolución acuosa. El componente aislado puede estar en un estado homogéneo o el componente aislado puede ser parte de una composición farmacéutica que comprende vehículos y/o excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables. Sólo a modo de ejemplo, los ácidos nucleicos o las proteínas se "aíslan" cuando dichos ácidos nucleicos o proteínas están libres de al menos algunos de los componentes celulares con los que se asocian en el estado natural, o cuando el ácido nucleico o la proteína se ha concentrado a un nivel superior que la concentración de su producción in vivo o in vitro. Además, a modo de ejemplo, un gen se aísla cuando se separa de marcos de lectura abiertos que flanquean el gen y codifican una proteína distinta del gen de interés.
El término "modular", como se emplea en la presente memoria, significa interaccionar con una diana, bien directa o indirectamente, para alterar la actividad de la diana, que incluye, sólo a modo de ejemplo, mejorar la actividad de la diana, inhibir la actividad de la diana, limitar la actividad de la diana, o extender la actividad de la diana.
Como se emplea en la presente memoria, el término "modulador" se refiere a un compuesto que altera una actividad de una molécula. Por ejemplo, un modulador puede provocar un aumento o una disminución de la magnitud de una determinada actividad de una molécula en comparación con la magnitud de la actividad en ausencia del modulador. En determinadas realizaciones, un modulador es un inhibidor, que disminuye la magnitud de una o más actividades de una molécula. En determinadas realizaciones, un inhibidor evita completamente una o más actividades de una molécula. En determinadas realizaciones, un modulador es un activador, que aumenta la magnitud de al menos una actividad de una molécula. En determinadas realizaciones, la presencia de un modulador da como resultado una actividad que no se produce en ausencia del modulador.
El término "cantidad eficaz profilácticamente", como se emplea en la presente memoria, se refiere a la cantidad de una composición aplicada a un paciente que aliviará hasta cierto punto uno o más de los síntomas de una enfermedad, afección o trastorno que se está tratando. En tales aplicaciones profilácticas, tales cantidades pueden depender del estado de salud, del peso, y similares, del paciente. Se considera dentro de la experiencia de la técnica determinar tales cantidades eficaces profilácticamente mediante experimentación rutinaria, que incluye, pero no se limita a, un ensayo clínico de aumento de dosis.
El término "sujeto", como se emplea en la presente memoria, se refiere a un animal que es objeto de tratamiento, observación o experimento. Sólo a modo de ejemplo, un sujeto puede ser, pero no se limita a, un mamífero que incluye, pero no se limita a, un ser humano.
Como se emplea en la presente memoria, el término "actividad diana" se refiere a una actividad biológica capaz de ser modulada por un modulador selectivo. Determinadas actividades diana ejemplares incluyen, pero no se limitan a, afinidad de unión, transducción de señales, actividad enzimática, crecimiento tumoral, inflamación o procesos relacionados con la inflamación, y mejora de uno o más síntomas asociados con una enfermedad o afección.
Los términos "tratar", "que trata" o "tratamiento", como se emplean en la presente memoria, incluyen aliviar, disminuir o mejorar los síntomas de una enfermedad o afección, prevenir síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibir la enfermedad o afección, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviar la enfermedad o afección, provocar la regresión de la enfermedad o afección, aliviar una afección causada por la enfermedad o afección, o detener los síntomas de la enfermedad o afección. Los términos "tratar", "que trata" o "tratamiento" incluyen, pero no se limitan a, tratamientos profilácticos y/o terapéuticos.
Como se emplea en la presente memoria, el IC50 se refiere a una cantidad, concentración o dosificación de un compuesto de ensayo particular que provoca una inhibición del 50% de la expresión máxima, tal como la inhibición de MAGL, en un ensayo que mide dicha respuesta.
Como se emplea en la presente memoria, EC50 se refiere a una dosis, concentración o cantidad de un compuesto de ensayo particular que provoca una respuesta dependiente de la dosis al 50% de la expresión máxima de una respuesta particular que es inducida, provocada o potenciada por el compuesto de ensayo particular.
Composiciones/formulaciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de manera convencional empleando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que incluyen excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden emplear farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Se puede emplear cualquiera de las técnicas, vehículos, y excipientes bien conocidos según sea adecuado y como se entiende en la técnica. Se puede encontrar un resumen de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, ,decimonovena edición (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania 1975; Liberman, H.A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, séptima Edición (Lippincott Williams y Wilkins, 1999).
Una composición farmacéutica, como se emplea en la presente memoria, se refiere a una mezcla del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 con otros componentes químicos, tales como vehículos, estabilizadores, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, y/o excipientes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un mamífero. Al practicar los métodos de tratamiento o uso proporcionados en la presente memoria, se administran cantidades eficaces terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 en una composición farmacéutica a un mamífero que tiene una enfermedad, trastorno o afección a tratar. Preferiblemente, el mamífero es un ser humano. Una cantidad eficaz terapéuticamente puede variar ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto empleado y otros factores. Los compuestos se pueden emplear solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos como componentes de mezclas.
El término "combinación farmacéutica" como se emplea en la presente memoria, significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un principio activo e incluye combinaciones fijas y no fijas de los principios activos. El término "combinación fija" significa que los principios activos, por ejemplo, el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5 o Compuesto 6, y un co-agente se administran simultáneamente a un paciente en forma de una dosificación o entidad única. El término "combinación no fija" significa que los principios activos, por ejemplo, el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6, y un co-agente, se administran a un paciente como entidades separadas, ya sea de forma simultánea, concurrente o secuencial sin límites de tiempo intermedios específicos, en donde dicha administración proporciona niveles eficaces de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo. la administración de tres o más principios activos.
En algunas realizaciones, el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 cristalino se incorpora en composiciones farmacéuticas para proporcionar formas sólidas de dosificación oral. En otras realizaciones, el Compuesto 1 Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 cristalino, se emplea para preparar composiciones farmacéuticas distintas de las formas sólidas de dosificación oral. Las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente memoria se pueden administrar a un sujeto mediante múltiples vías de administración, que incluyen, pero no se limitan a, las vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intramuscular), intranasal, bucal, tópica, rectal, o transdérmica. Las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, dispersiones líquidas acuosas, dispersiones auto-emulsionantes, disoluciones sólidas, dispersiones liposómicas, aerosoles, formas farmacéuticas sólida, polvos, formulaciones de liberación inmediata, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, comprimidos, cápsulas, píldoras, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones multiparticuladas, y formulaciones mixtas de liberación inmediata y controlada.
Las composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto descrito en la presente memoria se pueden fabricar de manera convencional, tal como, sólo a modo de ejemplo, mediante procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o compresión.
Formas farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria se pueden formular para la administración a un mamífero mediante cualquier medio convencional que incluye, pero no se limita a, las vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, o intramuscular), bucal, intranasal, rectal o transdérmica. Como se emplea en la presente memoria, el término "sujeto" se emplea para significar un animal, preferiblemente un mamífero, que incluye a un ser humano o no humano. Los términos paciente y sujeto se pueden emplear de manera intercambiable.
Por otra parte, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria, que incluyen el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6, se pueden formular en cualquier forma farmacéutica adecuada, que incluyen, pero no se limitan a, formas sólidas de dosificación oral, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones efervescentes, comprimidos, polvos, píldoras, cápsulas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones multiparticuladas, y formulaciones mixtas de liberación inmediata y liberación controlada.
Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener mezclando uno o más excipientes sólidos con uno o más de los compuestos descritos en la presente memoria, triturando opcionalmente la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, cargas tales como azúcares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa, tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio; u otros, tales como: polivinilpirrolidona (PVP o povidona) o fosfato cálcico. Si se desea, se pueden añadir agentes disgregantes, tales como croscarmelosa sódica reticulada, polivinilpirrolidona, agar, o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato sódico.
Las preparaciones farmacéuticas que se pueden emplear por vía oral incluyen cápsulas de ajuste rápido hechas de gelatina, así como cápsulas blandas, cápsulas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tales como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste rápido pueden contener los principios activos mezclados con cargas, tales como lactosa, aglutinantes, tales como almidones, y/o lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden añadir estabilizadores. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosis adecuadas para tal administración.
En algunas realizaciones, las formas farmacéuticas sólidas descritas en la presente memoria pueden estar en forma de comprimido (que incluye un comprimido en suspensión, un comprimido de fusión rápida, un comprimido de disgregación por mordida, un comprimido de disgregación rápida, un comprimido efervescente, o una cápsula) una píldora, un polvo (que incluye un polvo de envasado estéril, un polvo dispensable, o un polvo efervescente), una cápsula (que incluye cápsulas tanto blandas como duras, por ejemplo, cápsulas fabricadas de gelatinas derivadas de animales o HPMC derivada de plantas, o “cápsulas recubiertas"), dispersión sólida, disolución sólida, forma farmacéutica bioerosionable, formulaciones de liberación controlada, formas farmacéuticas de liberación pulsátil, formas de dosificación multiparticuladas, pellets, gránulos, o un aerosol. En otras realizaciones, la formulación farmacéutica está en forma de polvo. En otras realizaciones más, la formulación farmacéutica está en forma de comprimido, que incluye, pero no se limita a, un comprimido de fusión rápida. Además, las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente memoria se pueden administrar como una sola cápsula o en forma farmacéutica de múltiples cápsulas. En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica se administra en dos, o tres, o cuatro, cápsulas o comprimidos.
En algunas realizaciones, las formas farmacéuticas sólidas, por ejemplo, comprimidos, comprimidos efervescentes, y cápsulas, se preparan mezclando partículas del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 con uno o más excipientes farmacéuticos para formar una composición de mezcla a granel. Cuando se hace referencia a estas composiciones de mezcla a granel como homogéneas, se quiere decir que las partículas del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se dispersan uniformemente en toda la composición para que la composición se pueda subdividir fácilmente en formas farmacéuticas unitarias igualmente eficaces, tales como comprimidos, píldoras, y cápsulas. Las dosis unitarias individuales también pueden incluir recubrimientos de película, que se desintegran con la ingestión oral o con el contacto con el diluyente. Estas formulaciones se pueden fabricar mediante técnicas farmacológicas convencionales.
Las técnicas farmacológicas convencionales incluyen, por ejemplo, uno o una combinación de métodos: (1) mezclado en seco, (2) compresión directa, (3) molienda, (4) granulación seca o no acuosa, (5) granulación húmeda, o (6) fusión. Véase, por ejemplo, Lachman et al., The theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986). Otros métodos incluyen, por ejemplo, secado por pulverización, recubrimiento en bandeja, granulación por fusión, granulación, secado o recubrimiento por pulverización en lecho fluidizado (por ejemplo, recubrimiento de wurster), recubrimiento tangencial, pulverización superior, formación de comprimidos, extrusión, y similares.
Las formas farmacéuticas de dosificación sólida descritas en la presente memoria pueden incluir el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6, y uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como un vehículo compatible, aglutinante, agente de carga, agente de suspensión, aromatizante agente, agente edulcorante, agente disgregante, agente dispersante, tensioactivo, lubricante, colorante, diluyente, solubilizante, agente humectante, plastificante, estabilizador, potenciador de la penetración, agente humidificador, agente antiespumante, antioxidante, conservante, o una o más combinaciones de los mismos. En otros aspectos, el uso de procedimientos de recubrimiento estándar, tales como los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a edición (2000), se proporciona un recubrimiento de película alrededor de la formulación del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6. En una realización, se recubren algunas o todas las partículas del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6. En otra realización, se microencapsulan algunas o todas las partículas del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6. En otra realización más, las partículas del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 no están microencapsuladas y no están recubiertas.
Vehículos adecuados para emplear en las formas de dosificación sólidas descritas en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, goma arábiga, gelatina, dióxido de silicio coloidal, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, maltodextrina, glicerina, silicato de magnesio, caseinato de sodio, lecitina de soja, cloruro de sodio, fosfato tricálcico, fosfato dipotásico, estearoil lactilato de sodio, carragenano, monoglicérido, diglicérido, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa, estearato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa, celulosa microcristalina, lactosa, manitol, y similares.
Agentes de carga adecuados para emplear en las formas farmacéuticas sólidas descritas en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, lactosa, carbonato cálcico, fosfato cálcico, fosfato cálcico dibásico, sulfato cálcico, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextrosa, dextratos, dextrano, almidones, pregelatinizados, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, estearato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), sacarosa, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloruro de sodio, polietilenglicol, y similares.
Para liberar el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 de la matriz de una forma farmacéutica sólida de la manera más eficaz posible, los disgregantes se emplean a menudo en la formulación, especialmente cuando las formas farmacéuticas se comprimen con aglutinante. Los disgregantes ayudan a romper la matriz de la forma farmacéutica mediante el hinchamiento o la acción capilar cuando la forma la humedad se absorbe en la forma farmacéutica. Los disgregantes adecuados para emplear en las formas farmacéuticas sólidas descritas en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, almidón natural, tal como almidón de maíz o almidón de patata, un almidón pregelatinizado, tal como National 1551 o Amijel®, o almidón glicolato de sodio, tal como Promogel® o Explotab®, una celulosa, tal como un producto de madera, celulosa metilcristalina, por ejemplo, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, y Solka-Floc®, metilcelulosa, croscarmelosa, o una celulosa reticulada, tal como carboximetilcelulosa de sodio reticulada (Ac-Di-Sol®), carboximetilcelulosa reticulada, o croscarmelosa reticulada, un almidón reticulado, tal como almidón glicolato de sodio, un polímero reticulado, tal como crospovidona, una polivinilpirrolidona reticulada, alginato, tal como ácido algínico o una sal de ácido algínico, tal como alginato de sodio, una arcilla, tal como Veegum® HV (silicato de magnesio y aluminio), una goma, tal como agar, guar, algarroba, Karaya, pectina, o tragacanto, almidón glicolato de sodio, bentonita, una esponja natural, un tensioactivo, una resina tal, como una resina de intercambio catiónico, pulpa de cítricos, lauril sulfato de sodio, lauril sulfato de sodio en combinación de almidón, y similares. En algunas realizaciones proporcionadas en la presente memoria, el agente disgregante se selecciona del grupo que consiste en almidón natural, un almidón pregelatinizado, un almidón sódico, celulosa metilcristalina, metilcelulosa, croscarmelosa, croscarmelosa sódica, carboximetilcelulosa sódica reticulada, carboximetilcelulosa reticulada, croscarmelosa reticulada, almidón reticulado, tal como almidón glicolato de sodio, polímero reticulado, tal como crospovidona, polivinilpirrolidona reticulada, alginato de sodio, una arcilla, o una goma. En algunas realizaciones proporcionadas en la presente memoria, el agente disgregante es croscarmelosa sódica.
Los aglutinantes imparten cohesión a las formulaciones sólidas de forma farmacéutica oral: para la formulación de cápsulas llenas de polvo, ayudan en la formación de tapones que se pueden llenar en cápsulas duras o blandas y para la formulación de comprimidos, aseguran que el comprimido permanezca intacto después de la compresión y ayudan a asegurar la uniformidad de la mezcla antes de una etapa de compresión o llenado. Materiales adecuados para su empleo como aglutinantes en las formas farmacéuticas sólidas descritas en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, carboximetilcelulosa, metilcelulosa (por ejemplo, Methocel®), hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, hipromelosa USP Pharmacoat-603, estearato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (Aqoate HS-LF y HS), hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel®), etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel®), y celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®), dextrosa microcristalina, amilosa, silicato de magnesio y aluminio, ácidos polisacáridos, bentonitas, gelatina, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo, crospovidona, povidona, almidón, almidón pregelatinizado, tragacanto, dextrina, un azúcar, tal como sacarosa (por ejemplo, Dipac®), glucosa, dextrosa, melaza, manitol, sorbitol, xilitol (por ejemplo, Xylitab®), lactosa, una goma natural o sintética, tal como acacia, tragacanto, goma ghatti, mucílago de cáscaras de isapol, almidón, polivinilpirrolidona (por ejemplo, Povidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10, y Povidone® K-12), arabogalactano de alerce, Veegum®, polietilenglicol, ceras, alginato de sodio, y similares.
En general, se emplean niveles de aglutinante del 20-70% en formulaciones de cápsulas de gelatina rellenas de polvo. El nivel de uso del aglutinante en las formulaciones de comprimidos varía ya sea por compresión directa, granulación húmeda, compactación con rodillo, o el uso de otros excipientes, tales como cargas, que por sí mismas pueden actuar como aglutinantes moderados. Los formuladores expertos en la técnica pueden determinar el nivel de aglutinante para las formulaciones, pero es común un nivel de uso de aglutinante de hasta el 70% en las formulaciones de comprimidos.
Los lubricantes o deslizantes adecuados para emplear en las formas farmacéuticas sólidas descritas en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, ácido esteárico, hidróxido de calcio, talco, almidón de maíz, estearil fumarato de sodio, sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como aluminio, calcio, magnesio, zinc, ácido esteárico, estearatos de sodio, estearato de magnesio, estearato de zinc, ceras, Stearowet®, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, leucina, un polietilenglicol o un metoxipolietilenglicol, tal como Carbowax™, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, propilenglicol, oleato de sodio, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, benzoato de glicerilo, lauril sulfato de magnesio o sodio, y similares. En algunas realizaciones proporcionadas en la presente memoria, el lubricante se selecciona del grupo que consiste en ácido esteárico, hidróxido de calcio, talco, almidón de maíz, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, estearatos de sodio, estearato de magnesio, estearato de zinc, y ceras. En algunas realizaciones proporcionadas en la presente memoria, el lubricante es estearato de magnesio.
Diluyentes adecuados para emplear en las formas farmacéuticas sólidas descritas en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, azúcares (que incluyen lactosa, sacarosa, y dextrosa), polisacáridos (que incluyen dextratos y maltodextrina), polioles (que incluyen manitol, xilitol, y sorbitol), ciclodextrinas, y similares. En algunas realizaciones proporcionadas en la presente memoria, el diluyente se selecciona del grupo que consiste en lactosa, sacarosa, dextrosa, dextratos, maltodextrina, manitol, xilitol, sorbitol, ciclodextrinas, fosfato de calcio, sulfato de calcio, almidones, almidones modificados, celulosa microcristalina, microcelulosa, y talco. En algunas realizaciones proporcionadas en la presente memoria, el diluyente es celulosa microcristalina.
El término "diluyente no soluble en agua" representa compuestos que se emplean normalmente en la formulación de productos farmacéuticos, tales como fosfato cálcico, sulfato cálcico, almidones, almidones modificados y celulosa microcristalina, y microcelulosa (por ejemplo, que tienen una densidad de aproximadamente 0,45 g/cm3, por ejemplo Avicel, celulosa en polvo), y talco.
Agentes humectantes adecuados para emplear en las formas farmacéuticas sólidas descritas en la presente memoria incluyen, por ejemplo, ácido oleico, monoestearato de glicerilo, monooleato de sorbitán, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina, monooleato de sorbitano de polioxietileno, monolaurato de sorbitano de polioxietileno, compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo, Polyquat 10®), oleato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearato de magnesio, docusato de sodio, triacetina, vitamina E TPGS, y similares.
Tensioactivos adecuados para emplear en las formas farmacéuticas sólidas descritas en la presente memoria incluyen, por ejemplo, lauril sulfato de sodio, monooleato de sorbitán, monooleato de sorbitano de polioxietileno, polisorbatos, polaxómeros, sales biliares, monoestearato de glicerilo, copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno, por ejemplo, Pluronic® (BASF), y similares. En algunas realizaciones proporcionadas en la presente memoria, el tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en lauril sulfato de sodio, monooleato de sorbitán, monooleato de sorbitano de polioxietileno, polisorbatos, polaxómeros, sales biliares, monoestearato de glicerilo, copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno. En algunas realizaciones proporcionadas en la presente memoria, el tensioactivo es lauril sulfato de sodio.
Agentes de suspensión adecuados para emplear en las formas farmacéuticas sólidas descritas en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, polivinilpirrolidona, por ejemplo, polivinilpirrolidona K12, polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25, o polivinilpirrolidona K30, polietilenglicol, por ejemplo, el polietilenglicol puede tener un peso molecular de aproximadamente 300 a aproximadamente 6000, o aproximadamente 3350 a aproximadamente 4000, o aproximadamente 7000 a aproximadamente 5400, copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo (S630), carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polisorbato-80, hidroxietilcelulosa, alginato de sodio, gomas, tales como, por ejemplo, goma de tragacanto y goma arábiga, goma guar, xantanos, que incluyen goma de xantano, azúcares, celulósicos, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polisorbato-80, alginato de sodio, monolaurato de sorbitano polietoxilado, monolaurato de sorbitano polietoxilado, povidona, y similares.
Antioxidantes adecuados para emplear en las formas de dosificación sólidas descritas en la presente memoria incluyen, por ejemplo, hidroxitolueno butilado (BHT), ascorbato de sodio, y tocoferol.
Se debe apreciar que existe una superposición considerable entre los aditivos empleados en las formas farmacéuticas sólidas descritas en la presente memoria. Por tanto, los aditivos enumerados anteriormente se deben tomar únicamente como ejemplares, y no limitantes, de los tipos de aditivos que se pueden incluir en las formas farmacéuticas sólidas descritas en la presente memoria. Las cantidades de tales aditivos se pueden determinar fácilmente por un experto en la técnica, según las propiedades particulares deseadas.
En otras realizaciones, se plastifican una o más capas de la formulación farmacéutica. De manera ilustrativa, un plastificante es generalmente un sólido o líquido de alto punto de ebullición. Se pueden añadir plastificantes adecuados desde aproximadamente el 0,01% hasta aproximadamente el 50% en peso (p/p) de la composición de recubrimiento. Los plastificantes incluyen, pero no se limitan a, ftalato de dietilo, ésteres de citrato, polietilenglicol, glicerol, glicéridos acetilados, triacetina, polipropilenglicol, polietilenglicol, citrato de trietilo, sebacato de dibutilo, ácido esteárico, estearol, estearato, y aceite de ricino.
Los comprimidos son formas farmacéuticas sólidas preparadas compactando la mezcla a granel de las formulaciones descritas anteriormente. En varias realizaciones, los comprimidos que están diseñados para disolverse en la boca incluirán uno o más agentes aromatizantes. En otras realizaciones, los comprimidos incluirán una película que rodea al comprimido final. En algunas realizaciones, el recubrimiento de la película puede proporcionar una liberación retardada del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 de la formulación. En otras realizaciones, el recubrimiento de la película ayuda al cumplimiento del paciente (por ejemplo, recubrimientos de Opadry® o recubrimiento de azúcar). Los recubrimientos de película que incluyen Opadry® varían normalmente de aproximadamente 1% a aproximadamente 3% del peso del comprimido. En otras realizaciones, los comprimidos incluyen uno o más excipientes.
Se puede preparar una cápsula, por ejemplo, colocando la mezcla a granel de la formulación del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 dentro de una cápsula. En algunas realizaciones, las formulaciones (suspensiones y disoluciones no acuosas) se colocan en una cápsula de gelatina blanda. En otras realizaciones, las formulaciones (suspensiones y disoluciones no acuosas) se colocan en una cápsula de gelatina de cubierta dura. En otras realizaciones, las formulaciones se colocan en cápsulas de gelatina estándar o cápsulas que no son de gelatina, tales como cápsulas que comprenden HPMC. En otras realizaciones, la formulación se coloca en una cápsula para espolvorear, en donde la cápsula se puede tragar entera o la cápsula se puede abrir y espolvorear el contenido sobre los alimentos antes de comer. En algunas realizaciones, la dosis terapéutica se divide en múltiples (por ejemplo, dos, tres, o cuatro) cápsulas. En algunas realizaciones, la dosis completa de la formulación se administra en forma de cápsula.
En varias realizaciones, las partículas de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 y uno o más excipientes se mezclan en seco y se comprimen en una masa, tal como un comprimido, que tiene una dureza suficiente para proporcionar una composición farmacéutica que se disgrega sustancialmente en menos de aproximadamente 30 minutos, menos de aproximadamente 35 minutos, menos de aproximadamente 40 minutos, menos de aproximadamente 45 minutos, menos de aproximadamente 50 minutos, menos de aproximadamente 55 minutos, o menos de aproximadamente 60 minutos, después de la administración oral, liberando así la formulación en el líquido gastrointestinal.
En otro aspecto, las formas farmacéuticas pueden incluir formulaciones microencapsuladas. En algunas realizaciones, uno o más de otros materiales compatibles están presentes en el material de microencapsulación. Materiales ejemplares incluyen, pero no se limitan a, modificadores de pH, facilitadores de erosión, agentes antiespumantes, antioxidantes, agentes aromatizantes, y materiales transportadores, tales como aglutinantes, agentes de suspensión, agentes de disgregación, agentes de carga, tensioactivos, solubilizantes, estabilizadores, lubricantes, agentes humectantes, y diluyentes.
Materiales útiles para la microencapsulación descritos en la presente memoria incluyen materiales compatibles con el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que aíslan suficientemente el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 de otros excipientes no compatibles. Los materiales compatibles con el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 son aquellos que retrasan la liberación de los compuestos del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 in vivo.
Materiales de microencapsulación ejemplares útiles para retrasar la liberación de las formulaciones, que incluyen los compuestos descritos en la presente memoria, incluyen, pero no se limitan a éteres de hidroxipropilcelulosa (HPC), tales como Klucel® o Nisso HPC, éteres de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC), éteres de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), tales como Seppifilm-LC, Pharmacoat®, Metolose SR, Methocel®-E, Opadry YS, PrimaFlo, Benecel MP824, y Benecel MP843, polímeros de metilcelulosa, tales como Methocel®-A, estearato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HF-LS, HF-LG, HF-MS) y Metolose®, etilcelulosas (EC) y mezclas de las mismas, tales como E461, Ethocel®, Aqualon®-EC, Surelease®, alcohol polivinílico (PVA), tales como Opadry AMB, hidroxietilcelulosas, tales como como Natrosol®, carboximetilcelulosas y sales de carboximetilcelulosas (CMC), tales como Aqualon®-CMC, copolímeros de alcohol polivinílico y polietilenglicol, tales como Kollicoat IR®, monoglicéridos (Myverol), triglicéridos (KLX), polietilenglicoles, almidón alimentario modificado, polímeros acrílicos y mezclas de polímeros acrílicos con éteres de celulosa, tales como Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit® L12,5, Eudragit® S 12,5, Eudragit® NE30D y Eudragit® NE 40D, ftalato de acetato de celulosa, sepifilms, tales como mezclas de HPMC y ácido esteárico, ciclodextrinas y mezclas de estos materiales.
En otras realizaciones más, en el material de microencapsulación se incorporan plastificantes, tales como polietilenglicoles, por ejemplo, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, y PEG 800, ácido esteárico, propilenglicol, ácido oleico, y triacetina. En otras realizaciones, el material de microencapsulación útil para retrasar la liberación de las composiciones farmacéuticas es de la USP o del Formulario Nacional (NF). En otras realizaciones, el material de microencapsulación es Klucel. En otras realizaciones más, el material de microencapsulación es Methocel.
El Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 microencapsulado se pueden formular mediante métodos conocidos por un experto en la técnica. Dichos métodos conocidos incluyen, por ejemplo, procesos de secado por pulverización, procesos de disco giratorio-disolvente, procesos de fusión en caliente, métodos de enfriamiento por pulverización, lecho fluido, deposición electrostática, extrusión centrífuga, separación de suspensión rotacional, polimerización en la interfaz líquido-gas o sólido-gas, extrusión por presión, o pulverización en baño de extracción con disolvente. Además de estas, también se podrían emplear varias técnicas químicas, por ejemplo, coacervación compleja, evaporación de disolvente, incompatibilidad polímero-polímero, polimerización interfacial en medio líquido, polimerización in situ, secado en líquido, y desolvatación en medio líquido. Además, también se pueden emplear otros métodos, tales como compactación con rodillo, extrusión/esferonización, coacervación, o recubrimiento de nanopartículas.
En una realización, las partículas del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se microencapsulan antes de formularse en una de las formas anteriores. En otra realización más, algunas o la mayoría de las partículas se recubren antes de formularse adicionalmente mediante el empleo de procedimientos de recubrimiento estándar, tales como los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a edición (2000).
En otras realizaciones, las formulaciones de dosificación sólidas del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 están plastificadas (recubiertas) con una o más capas. De manera ilustrativa, un plastificante es generalmente un sólido o líquido de alto punto de ebullición. Se pueden añadir plastificantes adecuados desde aproximadamente el 0,01% hasta aproximadamente el 50% en peso (p/p) de la composición de recubrimiento. Los plastificantes incluyen, pero no se limitan a, ftalato de dietilo, ésteres de citrato, polietilenglicol, glicerol, glicéridos acetilados, triacetina, polipropilenglicol, polietilenglicol, citrato de trietilo, sebacato de dibutilo, ácido esteárico, estearol, estearato, y aceite de ricino.
En otras realizaciones, se puede formular un polvo que incluye las formulaciones con el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 para incluir uno o más excipientes y aromas farmacéuticos. Dicho polvo se puede preparar, por ejemplo, mezclando la formulación y excipientes farmacéuticos opcionales para formar una composición de mezcla a granel. Las realizaciones adicionales también incluyen un agente de suspensión y/o un agente humectante. Esta mezcla a granel se subdivide uniformemente en envases de dosis unitaria o unidades de envasado de dosis múltiples.
En otras realizaciones más, los polvos efervescentes también se preparan según la presente divulgación. Se han utilizado sales efervescentes para dispersar medicamentos en agua para administración oral. Las sales efervescentes son gránulos o polvos gruesos que contienen un agente medicinal en una mezcla seca, generalmente compuesta por bicarbonato de sodio, ácido cítrico y/o ácido tartárico. Cuando las sales de las composiciones descritas en la presente memoria se añaden al agua, los ácidos y la base reaccionan para liberar dióxido de carbono gaseoso, provocando así "efervescencia". Ejemplos de sales efervescentes incluyen, por ejemplo, los siguientes componentes: bicarbonato de sodio o una mezcla de bicarbonato de sodio y carbonato de sodio, ácido cítrico y/o ácido tartárico. Se puede emplear cualquier combinación ácido-base que dé como resultado la liberación de dióxido de carbono en lugar de la combinación de bicarbonato de sodio y ácidos cítrico y tartárico, siempre que los componentes sean adecuados para uso farmacéutico y den como resultado un pH de aproximadamente 6,0 o superior.
En algunas realizaciones, las formas farmacéuticas sólida descritas en la presente memoria se pueden formular como formas farmacéuticas oral de liberación retardada con recubrimiento entérico, es decir, como una forma farmacéutica oral de una composición farmacéutica como se describe en la presente memoria que utiliza un recubrimiento entérico para afectar a la liberación en el intestino delgado del tracto gastrointestinal. La forma farmacéutica con recubrimiento entérico puede ser un comprimido/molde comprimido o moldeado o extruido (recubierto o sin recubrir) que contiene gránulos, polvo, pellets, perlas o partículas del principio activo y/u otros componentes de la composición, que están recubiertos o no recubiertos. La forma farmacéutica oral con recubrimiento entérico puede también ser una cápsula (recubierta o no recubierta) que contiene pellets, perlas o gránulos del vehículo sólido o la composición, que están recubiertos o no recubiertos.
El término "liberación retardada", como se emplea en la presente memoria, se refiere a la administración de modo que la liberación se pueda lograr en alguna localización generalmente predecible en el tracto intestinal más distal a la que se habría logrado si no hubiera habido alteraciones de liberación retardada. En algunas realizaciones, el método para retrasar la liberación es el recubrimiento. Cualquier recubrimiento se debe aplicar a un espesor suficiente de modo que todo el recubrimiento no se disuelva en los fluidos gastrointestinales a un pH por debajo de aproximadamente 5, pero sí se disuelva a un pH de aproximadamente 5 y superior. Se espera que cualquier polímero aniónico que presente un perfil de solubilidad dependiente del pH se pueda emplear como recubrimiento entérico en los métodos y composiciones descritos en la presente memoria para lograr la administración al tracto gastrointestinal inferior. En algunas realizaciones, los polímeros descritos en la presente memoria son polímeros carboxílicos aniónicos. En otras realizaciones, los polímeros y mezclas compatibles de los mismos, y algunas de sus propiedades, incluyen, pero no se limitan a:
Goma laca, también llamada laca purificada, producto refinado obtenido de la secreción resinosa de un insecto. Este recubrimiento se disuelve en medios de pH>7;
Polímeros acrílicos. El rendimiento de los polímeros acrílicos (principalmente su solubilidad en fluidos biológicos) puede variar según el grado y tipo de sustitución. Ejemplos de polímeros acrílicos adecuados incluyen copolímeros de ácido metacrílico y copolímeros de metacrilato de amonio. Las series Eudragit E, L, S, RL, Rs y NE (Rohm Pharma) están disponibles como solubilizadas en disolvente orgánico, dispersión acuosa, o polvos secos. Las series de Eudragit RL, NE, y RS son insolubles en el tracto gastrointestinal pero son permeables y se emplean principalmente para la focalización al colon. La serie E de Eudragit se disuelve en el estómago. Las series L, L-30D y S de Eudragit son insolubles en el estómago y se disuelven en el intestino;
Derivados de celulosa. Ejemplos de derivados de celulosa adecuados son: etilcelulosa; mezclas de reacción de ésteres de acetato parciales de celulosa con anhídrido ftálico. El rendimiento puede variar según el grado y el tipo de sustitución. Ftalato de acetato de celulosa (CAP) se disuelve en pH> 6. Aquateric (FMC) es un sistema de base acuosa y es un pseudolatex CAP secado por pulverización con partículas <1 pm. Otros componentes de Aquateric pueden incluir pluronics, Tweens, y monoglicéridos acetilados. Otros derivados de celulosa adecuados incluyen: trimelitato de acetato de celulosa (Eastman); metilcelulosa (Pharmacoat, Methocel); ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP); succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCS); y succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, AQOAT (Shin Etsu)). El rendimiento puede variar según el grado y el tipo de sustitución. Por ejemplo, son adecuados los grados HPMCP, tales como, HP-50, HP-55, HP-55S, HP-55F. El rendimiento puede variar según el grado y el tipo de sustitución. Por ejemplo, los grados adecuados de succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa incluyen, pero no se limitan a, AS-LG (LF), que se disuelve a pH 5, AS-MG (MF), que se disuelve a pH 5,5, y AS-HG (HF), que se disuelve a un pH más alto. Estos polímeros se ofrecen en forma de gránulos, o como polvos finos para dispersiones acuosas; Ftalato de acetato de polivinilo (PVAP). El PVAP se disuelve en pH>5, y es mucho menos permeable al vapor de agua y los fluidos gástricos.
En algunas realizaciones, el recubrimiento puede contener, y normalmente contiene, un plastificante y posiblemente otros excipientes de recubrimiento, tales como colorantes, talco, y/o estearato de magnesio, que son bien conocidos en la técnica. Plastificantes adecuados incluyen citrato de trietilo (Citroflex 2), triacetina (triacetato de glicerilo), citrato de acetiltrietilo (Citroflec A2), Carbowax 400 (polietilenglicol 400), ftalato de dietilo, citrato de tributilo, monoglicéridos acetilados, glicerol, ésteres de ácidos grasos, propilenglicol, y ftalato de dibutilo. En particular, los polímeros acrílicos carboxílicos aniónicos normalmente contendrán 10-25% en peso de un plastificante, especialmente ftalato de dibutilo, polietilenglicol, citrato de trietilo y triacetina. Para aplicar los recubrimientos se emplean técnicas de recubrimiento convencionales, tales como el recubrimiento por pulverización o bandeja. El espesor del recubrimiento debe ser suficiente para asegurar que la forma farmacéutica oral permanezca intacta hasta que se alcance el sitio de administración tópica deseado en el tracto intestinal.
A los recubrimientos se pueden añadir además de plastificantes, colorantes, desincrustantes, tensioactivos, agentes antiespumantes, lubricantes (por ejemplo, cera de carnauba o PEG) para solubilizar o dispersar el material de recubrimiento, y mejorar el rendimiento del recubrimiento y del producto recubierto.
En otras realizaciones, las formulaciones descritas en la presente memoria, que incluyen el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6, se administran empleando una forma farmacéutica pulsátil. Una forma farmacéutica pulsátil es capaz de proporcionar uno o más pulsos de liberación inmediata en puntos de tiempo predeterminados después de un tiempo de retardo controlado o en sitios específicos. Muchos otros tipos de sistemas de liberación controlada son conocidos por los expertos en la técnica y son adecuados para su uso con las formulaciones descritas en la presente memoria. Ejemplos de tales sistemas de administración incluyen, por ejemplo, sistemas basados en polímeros, tales como ácido poliláctico y poliglicólico, plianhídridos y policaprolactona; matrices porosas, sistemas no basados en polímeros que son lípidos, incluidos esteroles, tales como colesterol, ésteres de colesterol y ácidos grasos, o grasas neutras, tales como mono, di y triglicéridos; sistemas de liberación de hidrogel; sistemas silásticos; sistemas basados en péptidos; recubrimientos de cera, formas farmacéuticas bioerosionables, comprimidos que utilizan aglutinantes convencionales, y similares. Véase, por ejemplo, Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2a Ed., Vol. 1, págs. 209-214 (1990); Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2a Ed., Págs. 751-753 (2002); las Patentes U.S. Nos 4.327.725, 4.624.848, 4.968.509, 5.461.140, 5.456.923, 5.516.527, 5.622.721, 5.686.105, 5.700.410, 5.977.175, 6.465.014 y 6.932.983.
En algunas realizaciones, se proporcionan formulaciones farmacéuticas que incluyen partículas del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 al menos un agente dispersante o agente de suspensión para administración oral a un sujeto. Las formulaciones pueden ser un polvo y/o gránulos para suspensión, y al mezclarlas con agua, se obtiene una suspensión sustancialmente uniforme.
Se debe apreciar que existe una superposición entre los aditivos enumerados anteriormente empleados en las dispersiones o suspensiones acuosas descritas en la presente memoria, ya que un aditivo dado a menudo se clasifica de manera diferente por diferentes profesionales en el campo, o se usa comúnmente para cualquiera de varias funciones diferentes. Por tanto, los aditivos enumerados anteriormente se deben tomar como meramente ejemplares, y no limitantes, de los tipos de aditivos que se pueden incluir en las formulaciones descritas en la presente memoria. Las cantidades de tales aditivos se pueden determinar fácilmente por un experto en la técnica, según las propiedades particulares deseadas.
Pautas posológicas y de tratamiento
En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 0,5 mg/día a aproximadamente 1000 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 500 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 2 mg/día a aproximadamente 400 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 5 mg/día a aproximadamente 300 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 160 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 5 mg/día a aproximadamente 100 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 50 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 2 mg/día a aproximadamente 50 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 2 mg/día a aproximadamente 30 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 20 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 2 mg/día a aproximadamente 20 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 10 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 2 mg/día a aproximadamente 10 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 500 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5,o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 450 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto, 5 o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 400 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es aproximadamente 350 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 300 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es aproximadamente 275 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es aproximadamente 250 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 225 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 200 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es aproximadamente 190 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es aproximadamente 180 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es aproximadamente 170 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es aproximadamente 160 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 150 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es aproximadamente 140 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra para un mamífero es de aproximadamente 130 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 120 mg/día.
En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es aproximadamente 110 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 100 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 95 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 90 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5,o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 85 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 80 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 75 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 70 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 65 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 60 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 55 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 50 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 45 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 40 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 35 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 30 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 25 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 20 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 15 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 10 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 5 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 2 mg/día. En algunas realizaciones, la cantidad de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 que se administra a un mamífero es de aproximadamente 1 mg/día. En algunas realizaciones, el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se administran por vía oral. En algunas realizaciones, el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o el compuesto 6 se administran una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día. En algunas realizaciones, el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se administran diariamente. En algunas realizaciones, el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se administran una vez al día. En algunas realizaciones, el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se administran cada dos días. En algunas realizaciones, el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 es una terapia de mantenimiento.
El Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se pueden emplear en la preparación de medicamentos para la inhibición de MAGL o para el tratamiento de enfermedades o afecciones que se beneficiarían, al menos en parte, de la inhibición de MAGL incluyendo el tratamiento de la inflamación o el dolor neuropático. Además, un método para tratar cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en la presente memoria en un sujeto que necesita dicho tratamiento, implica la administración de composiciones farmacéuticas que contienen el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6, o el solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en cantidades eficaces terapéuticamente para dicho sujeto.
Las composiciones que contienen el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se administran para tratamiento profiláctico, terapéutico, o de mantenimiento. En algunas realizaciones, las composiciones que contienen el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se administran para aplicaciones terapéuticas. En algunas realizaciones, las composiciones que contienen el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se administran para aplicaciones profilácticas.
En algunas realizaciones, el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se administran diariamente. En algunas realizaciones, el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se administran cada dos días.
En algunas realizaciones, el compuesto 1, el compuesto 2, el compuesto 3, el compuesto 4, el compuesto 5 o el compuesto 6 se administran una vez al día. En algunas realizaciones, el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se administran dos veces al día. En algunas realizaciones, el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se administran tres veces al día. En algunas realizaciones, el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5 o compuesto 6 se administran cuatro veces al día.
En algunas realizaciones, el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o el compuesto 6 se administran hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, o elección individual. En algunas realizaciones, el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se administran diariamente hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, o elección individual. En algunas realizaciones, el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se administran cada dos días hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, o elección individual.
En el caso de que el estado del paciente mejore, a discreción del médico, la administración de los compuestos se puede administrar de forma continua; alternativamente, la dosis de fármaco que se administra se puede reducir temporalmente o suspender temporalmente durante un determinado período de tiempo (es decir, un "descanso del fármaco"). La duración del descanso del fármaco puede variar entre 2 días y 1 año, incluyendo sólo a modo de ejemplo, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 días, 15 días, 20 días, 28 días, 35 días, 50 días, 70 días, 100 días, 120 días, 150 días, 180 días, 200 días, 250 días, 280 días, 300 días, 320 días, 350 días, o 365 días. La reducción de la dosis durante el descanso de un fármaco puede ser del 10%-100%, incluyendo, sólo a modo de ejemplo, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o 100%.
Una vez que se ha producido la mejora de las afecciones del paciente, se administra una dosis de mantenimiento si es necesario. Posteriormente, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, se pueden reducir, en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se mantenga la mejora de la enfermedad, trastorno o afección. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier recurrencia de los síntomas. La cantidad de un agente dado que corresponderá a dicha cantidad variará dependiendo de factores tales como el compuesto particular, la gravedad de la enfermedad, la identidad (por ejemplo, peso) del sujeto o huésped que necesita tratamiento, pero puede, no obstante, determinarse rutinariamente de una manera conocida en la técnica según las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo, por ejemplo, el agente específico que se administra, la vía de administración, y el sujeto o huésped que se está tratando. Sin embargo, en general, las dosis empleadas para el tratamiento de seres humanos adultos estarán normalmente en el intervalo de 0,02-5000 mg por día, o de aproximadamente 1-1500 mg por día. La dosis deseada se puede presentar convenientemente en una sola dosis o como dosis divididas administradas simultáneamente (o durante un período corto de tiempo) o en intervalos apropiados, por ejemplo, tales como dos, tres, cuatro o más subdosis por día.
La composición farmacéutica descrita en la presente memoria puede estar en formas farmacéuticas unitarias adecuadas para la administración única de dosis precisas. En forma farmacéutica unitaria, la formulación se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de uno o más compuestos. La dosis unitaria puede estar en forma de un envase que contiene cantidades discretas de la formulación. Son ejemplos no limitantes los comprimidos o cápsulas envasados, y los polvos en viales o ampollas. Las composiciones de suspensión acuosa se pueden envasar en recipientes de dosis única que no se pueden volver a cerrar. Alternativamente, se pueden usar recipientes de dosis múltiples que se pueden volver a cerrar, en cuyo caso es típico incluir un conservante en la composición. Los rangos anteriores son meramente sugerentes, ya que el número de variables con respecto a una pauta de tratamiento individual es grande, y no son infrecuentes desviaciones considerables de estos valores recomendados. Dichas dosis se pueden alterar dependiendo de una serie de variables, sin limitarse a la actividad del compuesto empleado, la enfermedad o afección a tratar, el modo de administración, los requisitos del sujeto individual, la gravedad de la enfermedad o afección que se está tratando, y el juicio del médico.
La toxicidad y la eficacia terapéutica de dichas pautas terapéuticas se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o animales de experimentación, que incluyen, pero no se limitan a, la determinación de la DL50 (la dosis letal para el 50% de la población) y la DE50 (la dosis eficaz terapéuticamente en el 50% de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y se puede expresar como la relación entre DL50 y DE50. Se prefieren los compuestos que presentan índices terapéuticos elevados. Los datos obtenidos de ensayos de cultivo celular y estudios en animales se pueden emplear para formular un intervalo de dosis para uso en seres humanos. La dosis de tales compuestos se encuentra preferiblemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la DE50 con mínima toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y de la vía de administración utilizada.
Métodos
En algunas realizaciones descritas en la presente memoria hay métodos para modular la actividad de MAGL. Los métodos contemplados, por ejemplo, comprenden exponer dicha enzima a un compuesto descrito en la presente memoria. La capacidad de los compuestos descritos en la presente memoria para modular o inhibir MAGL se evalúa mediante procedimientos conocidos en la técnica y/o descritos en la presente memoria. Otro aspecto de esta divulgación proporciona métodos para tratar una enfermedad asociada con la expresión o actividad de MAGL en un paciente.
También se describen en la presente memoria métodos para tratar y/o prevenir en un paciente que lo necesite un trastorno, tal como uno o más de los dolores agudos o crónicos y neuropatía. Los métodos descritos incluyen administrar una cantidad eficaz farmacéuticamente de un compuesto descrito en la presente memoria.
Dolor neuropático e inflamación
Los inhibidores de MAGL son eficaces en varios modelos de dolor en roedores, incluidos los modelos de dolor neuropático. Los inhibidores de MAGL también reducen la enfermedad y la inflamación en múltiples modelos preclínicos. En el modelo de encefalomielitis autoinmune experimental de ratón de esclerosis múltiple, la inhibición de MAGL reduce la gravedad de la enfermedad, previene la desmielinización y reduce la inflamación. En algunas realizaciones, es un método para tratar el dolor en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria. En otra realización es un método para tratar el dolor neuropático en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria. En otra realización es un método para tratar el dolor inflamatorio en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria. En otra realización es un método para tratar la inflamación en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria.
Dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor por cáncer, y dolor causado por neuropatía periférica
Los inhibidores de MAGL han demostrado eficacia en varios modelos de dolor en roedores, incluidos modelos de dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor por cáncer, y dolor causado por neuropatía periférica inducida por quimioterapia.
En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar el dolor agudo en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar el dolor inflamatorio en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar el dolor por cáncer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar el dolor causado por la neuropatía periférica en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria.
Dolor central
El dolor central es un dolor neuropático causado por una lesión o disfunción del sistema nervioso central, por ejemplo, después de un accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple, neuromielitis óptica, mielitis transversa inflamatoria idiopática, lesión de la médula espinal, síndrome de dolor braquial-radial, y dolor craneofacial central. Los exocannabinoides han demostrado actividad en el dolor central asociado con la esclerosis múltiple. Por ejemplo, un ensayo de 4 semanas aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos a terceros con EM y dolor central utilizando un aerosol oromucoso, THC/CBD, que contiene el agonista CB1 delta-9-tetrahidrocannabinol y cannabidiol (otro alcohol derivado del Cannabis) muestra que el agente activo era superior al placebo en la reducción de la intensidad media del dolor (NRS-11) y de las alteraciones del sueño. La misma preparación de THC/CBD se estudió en un grupo más grande de pacientes con EM con dolor neuropático central utilizando un diseño de dos etapas; en la segunda fase de este estudio, el tiempo transcurrido hasta el fracaso del tratamiento (criterio de valoración principal) favoreció estadísticamente al THC/CBD, al igual que una mejora en el dolor NRS-11 y la calidad del sueño. Varios de otros estudios a terceros de exocannabinoides en el dolor central han indicado actividad.
En algunas realizaciones, los inhibidores de MAGL descritos en la presente memoria tienen eficacia en el tratamiento del dolor central. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar el dolor central en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar el dolor posterior a un accidente cerebrovascular en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente de Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar el dolor asociado con la esclerosis múltiple en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar la neuromielitis óptica en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar la mielitis transversa inflamatoria idiopática en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar el dolor asociado con una lesión de la médula espinal en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar el síndrome de dolor braquial-radial en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar el dolor craneofacial central en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria.
Fibromialgia
La fibromialgia (FM) es una afección idiopática crónica común caracterizada por dolor corporal difuso y la presencia de alodinia por presión. Varios estudios a terceros de exocannabinoides en FM han indicado actividad. Por ejemplo, las medidas de dolor (por ejemplo, NRS-11, EVA de dolor) y el Cuestionario sobre el impacto de la fibromialgia (FIQ), que mide las limitaciones en varias actividades de la vida diaria afectadas por la FM, han demostrado la actividad de los fármacos en ensayos clínicos de FM. En un estudio de 8 semanas, y 40 pacientes, en comparación con placebo, un exocannabinoide mejoró el dolor medido en una EVA de 10 cm, y mejoró el dominio FIQ de ansiedad y la puntuación total FIQ.
En algunas realizaciones, los inhibidores de MAGL descritos en la presente memoria tienen eficacia en el tratamiento de la FM. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar la fibromialgia en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria.
Migraña
La migraña es un trastorno episódico común de dolor de cabeza y facial. Los ataques de migraña se pueden tratar de forma aguda con AINEs, acetaminofén, una variedad de triptanos (por ejemplo, sumatriptán), y antieméticos, pero algunos pacientes con migraña tienen dolor que no responde a las opciones de tratamiento existentes. Los datos de terceros sugieren que las vías endocannabinoides pueden ser relevantes en la migraña. En pacientes con migraña crónica y probable dolor de cabeza por abuso de analgésicos, las muestras de LCR (líquido cefalorraquídeo) muestran niveles más altos del endocannabinoide palmitoiletanolamida y niveles más bajos de anandamida en comparación con los controles sanos. Además, los pacientes con un diagnóstico primario de dolores de cabeza por migrañas encontraron una disminución en la frecuencia de las migrañas después de iniciar la terapia con marihuana.
En algunas realizaciones, los inhibidores de MAGL descritos en la presente memoria tienen eficacia en el tratamiento de la migraña. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar la migraña en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria.
Crisis dolorosa vasooclusiva en la anemia de células falciformes
Se cree que la crisis dolorosa vasooclusiva es el resultado de una reología alterada de los glóbulos rojos (GR) con oclusión de los microcapilares y dolor isquémico en pacientes con la enfermedad de células falciformes (ECF), una afección hereditaria debida a mutaciones en el gen beta de la hemoglobina del adulto. Los datos de terceros demuestran que los comportamientos relacionados con el dolor y las alteraciones neuroquímicas en ratones que expresan la hemoglobina falciforme humana mejoran notablemente al tratar a los ratones con un agonista del receptor de cannabinoides.
En algunas realizaciones, los inhibidores de MAGL descritos en la presente memoria tienen eficacia en el tratamiento de la crisis dolorosa vasooclusiva en la ECF. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar la crisis dolorosa vasooclusiva en la enfermedad de células falciformes en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria.
Tratamiento sintomático de la esclerosis múltiple
Casi todos los pacientes con esclerosis múltiple (EM) de todos los subtipos tienen uno o más síntomas de espasticidad, dolor, trastornos del sueño, disfunción de la vejiga, y fatiga. Las terapias que modifican la enfermedad no mejoran los síntomas. La espasticidad afecta a más del 80% de los pacientes con EM; el 34% tiene espasticidad moderada, severa, o total. La espasticidad severa se relaciona con el coste y el nivel de asistencia, y se relaciona de forma independiente con la calidad de vida en la EM. Los datos de terceros respaldan el uso de exocannabinoides para el tratamiento de la espasticidad y el dolor de la EM.
En algunas realizaciones, los inhibidores de MAGL descritos en la presente memoria tienen eficacia en el tratamiento de la espasticidad, el dolor, la alteración del sueño, o la disfunción de la vejiga asociada con la esclerosis múltiple. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar la espasticidad, el dolor, la alteración del sueño, o la disfunción de la vejiga asociada con la esclerosis múltiple en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria.
Dolor torácico funcional
El dolor torácico funcional, a veces llamado dolor torácico no cardíaco, no relacionado con ERGE (enfermedad por reflujo gastroesofágico), es un trastorno gastrointestinal funcional en el que se percibe malestar de las estructuras gastrointestinales superiores en el tórax. Además de consumir recursos médicos para descartar otras afecciones tratables, el dolor torácico funcional causa angustia a los pacientes. Se puede tratar con antidepresivos tricíclicos o inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina, pero no todos los pacientes responden. En pacientes con dolor torácico funcional, un síndrome atribuido a hipersensibilidad gastrointestinal, los datos de terceros muestran que un exocannabinoide mejoró los síntomas del dolor torácico y elevó el umbral sensorial para la distensión del balón del esófago en un estudio de 4 semanas controlado con placebo.
En algunas realizaciones, los inhibidores de MAGL descritos en la presente memoria tienen eficacia en el tratamiento del dolor torácico funcional. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar el dolor torácico funcional en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria.
Artritis reumatoide y osteoartritis
Los datos de terceros encontraron que los receptores CB1 y CB2 están presentes en la sinovia de los pacientes con artritis reumatoide (AR) y osteoartritis (OA). Los endocannabinoides anandamida y 2-AG se identificaron en el líquido sinovial de pacientes con AR y OA, pero no en voluntarios normales. Además, un pequeño ensayo en pacientes con AR con nabiximols (pulverización bucal de THC/CBD) muestra una mejoría del dolor durante el movimiento en reposo, mejoría del sueño, y una mejora en la puntuación estándar de actividad de la enfermedad de AR en 28 articulaciones.
En algunas realizaciones, los inhibidores de MAGL descritos en la presente memoria tienen eficacia en el tratamiento del dolor y la inflamación en la AR y la OA. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar la artritis reumatoide o la osteoartritis en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar el dolor de la artritis reumatoide o el dolor de la osteoartritis en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria.
Enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia, y afecta a aproximadamente a 5,3 millones de personas en los EE.UU. La agitación y la agresión son factores de riesgo para la institucionalización de pacientes con demencia. Los datos de terceros muestran que el exocannabinoide mejora la anorexia y disminuye la agitación en los pacientes con EA y reduce la agitación nocturna. Estos datos sugieren que un inhibidor de MAGL sería eficaz en pacientes con EA con demencia y agitación.
En algunas realizaciones, los inhibidores de MAGL descritos en la presente memoria tienen eficacia en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar la agitación o agresión asociada con la enfermedad de Alzheimer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria.
Dispepsia funcional
La dispepsia funcional (DF) es uno de los trastornos gastrointestinales más comunes encontrados en la práctica clínica. Se han propuesto varios mecanismos fisiopatológicos que subyacen a la generación de síntomas en la DF, incluida la hipersensibilidad visceral debida a sensibilización central o periférica, estados inflamatorios de bajo grado, secreción alterada de hormonas gastrointestinales, predisposición genética, y vaciamiento o acomodación gástrica anormal. Los datos de terceros apoyan la hipótesis de que la función del sistema endocannabinoide está alterada en pacientes con DF.
En algunas realizaciones, los inhibidores de MAGL descritos en la presente memoria tienen eficacia en el tratamiento de la dispepsia funcional. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar la dispepsia funcional en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria.
Enfermedad inflamatoria intestinal
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) implica la inflamación crónica de todo o parte del tracto digestivo. La EII incluye principalmente colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Ambas suelen implicar diarrea intensa, dolor, fatiga y pérdida de peso. La EII puede ser debilitante y, a veces, conduce a complicaciones potencialmente mortales. Los datos de terceros muestran que la inhibición de MAGL es protectora en un modelo de ratón de EII.
En algunas realizaciones, los inhibidores de MAGL descritos en la presente memoria tienen eficacia en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar la enfermedad inflamatoria intestinal en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria.
Contusión del músculo esquelético
La contusión del músculo esquelético indica una fuerza de compresión directa, contundente sobre un músculo. Las contusiones son una de las lesiones más comunes relacionadas con el deporte. La gravedad de las contusiones varía desde contusiones cutáneas simples hasta contusiones musculares y óseas y contusiones de órganos internos. En datos de terceros, la inhibición de MAGL demuestra efectos antiinflamatorios en un modelo de contusión del músculo esquelético de rata.
En algunas realizaciones, los inhibidores de MAGL descritos en la presente memoria tienen eficacia en el tratamiento de la contusión del músculo esquelético. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar una contusión del músculo esquelético en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria.
En otra realización es un método para tratar una enfermedad o trastorno en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria, en donde la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en epilepsia/trastorno convulsivo, esclerosis múltiple, neuromielitis óptica (NMO), síndrome de Tourette, enfermedad de Alzheimer, y dolor abdominal asociado con el síndrome del intestino irritable. En otra realización es un método para tratar la epilepsia/trastorno convulsivo en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria. En otra realización un método para tratar la esclerosis múltiple en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria. En otra realización, es un método para tratar la neuromielitis óptica (NMO) en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria. En otra realización es un método para tratar el síndrome de Tourette en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria. En otra realización un método para tratar la enfermedad de Alzheimer en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria. En otra realización, se describe un método para tratar el dolor abdominal asociado con el síndrome del intestino irritable en un paciente que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria..
En otra realización es un método para tratar un dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor por cáncer, dolor causado por neuropatía periférica, dolor central, fibromialgia, migraña, crisis dolorosas vasooclusivas en la anemia de células falciformes, dolor torácico funcional, artritis reumatoide, osteoartritis, dispepsia funcional, o espasticidad, dolor, alteración del sueño, o disfunción de la vejiga asociada con la esclerosis múltiple, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria.
Síndrome de Tourette y trastornos crónicos de tics motores o vocales
El síndrome de Tourette (ST) es una afección del neurodesarrollo caracterizada por tics motores y vocales crónicos que comienzan antes de los 18 años de edad. Los tics son movimientos o vocalizaciones rápidos, recurrentes, y sin propósito. El trastorno de tics motores o vocales persistentes son dos síndromes reconocidos que se caracterizan por tics motores o vocales aislados, respectivamente. En otros aspectos, las condiciones del trastorno de tics vocales o motores persistentes son similares a las del ST.
El ST se considera en gran medida una enfermedad de la niñez, que comienza alrededor de los 5 años de edad. Los tics generalmente aumentan en severidad hasta mediados de la adolescencia y después disminuyen al final de la adolescencia y al comienzo de la vida adulta. Un re-examen objetivo de la persistencia de los tics en la edad adulta indica que el 90% de los adultos diagnosticados como niños con ST todavía tenían tics.
El ST es altamente heredable con expresión variable. Los hombres se ven afectados con más frecuencia que las mujeres, con una proporción de hombres a mujeres entre tres y cuatro a uno. El ST se presenta con frecuencia junto con el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y el trastorno obsesivo compulsivo (TOC). El impacto del ST es sustancial, con una disminución de la calidad de vida asociada a menudo con desempleo, bajo rendimiento, aumento de la gravedad de los tics, presencia de comorbilidades, tales como TOC, TDAH, ansiedad y depresión.
Los estudios de imágenes cuantitativos de terceros en el ST han demostrado una reducción en el volumen del núcleo caudado y un adelgazamiento de las cortezas sensitivomotoras en niños y adultos. Estas observaciones sugieren que las regiones motoras corticales y la disfunción de los ganglios basales están relacionadas causalmente con el ST. Esta hipótesis está respaldada por la implicación de los ganglios basales en la selección o la supresión de conductas motoras, incluidas las conductas o hábitos rutinarios. El caudado está fuertemente inervado por proyecciones dopaminérgicas de la sustancia negra, lo que se puede relacionar con la utilidad clínica de los antagonistas dopaminérgicos para reducir la gravedad de los tics en el ST. La participación del sistema endocannabinoide (eCB) en la supresión de la transmisión dopaminérgica de los ganglios basales sugiere una justificación para la manipulación de este sistema receptor para obtener beneficios terapéuticos en el ST. Varios estudios de terceros describen una mejora en los síntomas de tics con la administración de cannabis o THC.
En algunas realizaciones, los inhibidores de MAGL descritos en la presente memoria tienen eficacia en el tratamiento del síndrome de Tourette, el trastorno de tics motores persistentes, y el trastorno de tics vocales persistentes. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar el síndrome de Tourette en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar el síndrome de Tourette en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar el trastorno de tics motores persistentes en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar el trastorno de tics motores persistentes en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, compuesto 4, compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar el trastorno de tics vocales persistentes en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar el trastorno de tics vocales persistentes en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o compuesto 6 descrito en la presente memoria.
Trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH)
El TDAH es una afección crónica de salud mental con falta de atención, hiperactividad y comportamiento impulsivo que ocurre en múltiples entornos y afecta la función en las actividades académicas, sociales u ocupacionales. Los síntomas comienzan en la niñez y pueden persistir hasta la edad adulta. Se estima que del 8 al 11 % de los niños en edad escolar de EE.UU. tienen TDAH y el 4% de los adultos de EE.UU. tienen TDAH en adultos. El diagnóstico se puede realizar según los criterios del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, versión 5. Los síntomas diana se pueden monitorear a través de escalas de calificación específicas para el TDAH.
Los adultos con TDAH a menudo informan una mejora en los síntomas cuando consumen cannabis y algunos informan una preferencia por el cannabis sobre su medicación estimulante para el TDAH. Un estudio de terceros de pacientes con TDAH resistentes a numerosos tratamientos farmacológicos describe una mejora en los síntomas del TDAH con cannabis fumado, en particular una mejora en la concentración, la impulsividad y el sueño. Otro estudio de terceros observó una mejora en la atención asociada con la conducción después de la administración oral de THC. Además, los pacientes con síndrome de Tourette con frecuencia tienen TDAH como una condición comórbida.
En algunas realizaciones, los inhibidores de MAGL descritos en la presente memoria tienen eficacia en el tratamiento del trastorno por déficit de atención e hiperactividad. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar el trastorno por déficit de atención e hiperactividad en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar el trastorno por déficit de atención e hiperactividad en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria.
Trastorno obsesivo compulsivo (TOC)
El trastorno obsesivo compulsivo (TOC) es una afección de salud mental crónica caracterizada por pensamientos, imágenes, o impulsos (obsesiones) intrusivos recurrentes que generalmente causan ansiedad o angustia, y por actos mentales o conductuales repetitivos (compulsiones) que el individuo se siente impulsado a realizar. El TOC generalmente comienza en la adolescencia, persiste durante toda la vida de una persona, y produce un deterioro sustancial en el funcionamiento debido a la naturaleza grave y crónica de la enfermedad. Se estima una prevalencia de por vida del 2% en los EE.UU. El diagnóstico se puede realizar según los criterios del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, versión 5. Los síntomas diana se pueden monitorear a través de escalas de calificación específicas del TOC. Numerosas líneas de evidencia sugieren los circuitos cortico-estriado-tálamocorticales a la fisiopatología del TOC. Los pacientes con TOC con frecuencia tienen el diagnóstico de un trastorno de ansiedad. Los tratamientos dirigidos a la ansiedad a menudo se consideran para el tratamiento del TOC.
Un modelo de roedor de conducta repetitiva pertinente a los trastornos de ansiedad identificó que tanto el THC como un inhibidor de MAGL disminuían la conducta repetitiva, pero sólo el inhibidor de MAGL no mostró disminución en la conducta locomotora. Los efectos se midieron mediante el receptor CB1. Además, informes de casos de terceros de adultos con trastorno obsesivo compulsivo refractivo han descrito beneficios con THC oral. Un ensayo controlado de THC oral en adultos con síndrome de Tourette, a menudo acompañado de TOC comórbido, identificó mejoras en el comportamiento obsesivo compulsivo.
En algunas realizaciones, los inhibidores de MAGL descritos en la presente memoria tienen eficacia en el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar el trastorno obsesivo compulsivo en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar el trastorno obsesivo compulsivo en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria.
Tricotilomanía
La tricotilomanía se caracteriza por arrancarse el cabello de forma repetida, lo que conduce a la caída del cabello y al deterioro funcional. Este trastorno de arrancarse el cabello es relativamente común y se asocia con trastornos sociales. Se ha sugerido una superposición con el síndrome de Tourette, ya que ambos grupos de diagnóstico se caracterizan por impulsos motores que son difíciles de suprimir. En un estudio de terceros, el THC oral redujo los síntomas de tricotilomanía en un estudio clínico abierto, lo que indica la participación de la vía endocannabinoide.
En algunas realizaciones, los inhibidores de MAGL descritos en la presente memoria tienen eficacia en el tratamiento de la tricotilomanía. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar la tricotilomanía en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3 hexafluoropropan-2-ilo, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar la tricotilomanía en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria
Neuralgia del trigémino y neuralgia glosofaríngea
Una forma poco común de dolor neuropático crónico es la neuralgia del trigémino o la neuralgia glosofaríngea. La neuralgia del trigémino (NT) o tic doloroso se caracteriza por episodios breves y recurrentes de dolores unilaterales en la distribución de una o más divisiones del quinto par craneal (trigémino) o del noveno o décimo nervio craneal (glosofaríngeo). Muchos casos son causados por la compresión vascular del nervio que da lugar a síntomas. Otras causas pueden ser una infección (por ejemplo, herpes zóster), después de un traumatismo, o debido a un tumor. Las lesiones de desmielinización, tales como las que se encuentran en la esclerosis múltiple, también pueden causar neuralgia del trigémino al establecer la generación de impulsos nerviosos ectópicos en el tronco del encéfalo.
La NT se considera una de las aflicciones más dolorosas del hombre. Los datos de terceros sugieren que la neuralgia del trigémino refractaria responde a los medicamentos basados en cannabis.
En algunas realizaciones, los inhibidores de MAGL descritos en la presente memoria tienen eficacia en el tratamiento de la neuralgia del trigémino o la neuralgia glosofaríngea. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar la neuralgia del trigémino en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar la neuralgia del trigémino en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar la neuralgia glosofaríngea en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar la neuralgia glosofaríngea en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria.
Lesión cerebral traumática (LCT)
La lesión cerebral traumática (LCT) es una de las principales causas de muerte en América del Norte entre los menores de 45 años. Los supervivientes pueden vivir con discapacidades importantes, lo que genera una gran carga socioeconómica.
La fisiopatología del daño cerebral relacionada con la LCT se divide en dos conceptos separados de lesión cerebral primaria y lesión cerebral secundaria. El daño cerebral agudo después de una lesión cerebral traumática por LCT es el resultado de una lesión primaria, que es el resultado de la fuerza mecánica externa que conduce a la contusión, laceración, y coagulopatía.
La lesión cerebral secundaria sigue inmediatamente a la lesión primaria, que está mediada por una cascada compleja de respuestas moleculares, celulares e inmunológicas, que dan como resultado neuroinflamación, excitotoxicidad, estrés oxidativo, alteración de la homeostasis del calcio, disfunción mitocondrial, lesión neuronal, y muerte neuronal. Se encuentran episodios repetitivos de LCT leve en combatientes militares y eventos deportivos, y pueden conducir a encefalopatía traumática crónica o "demencia pugilística". La encefalopatía traumática crónica (ETC) está clínicamente marcada por deterioro de la memoria, labilidad emocional, cambios de personalidad y eventualmente puede progresar a demencia. Patológicamente, estos cambios se caracterizan por atrofia, depósitos de proteínas anormales compuestas de beta-amiloide, tau fosforilada y proteína de unión al ADN de respuesta de transactivación de 43 (TDP-43). Se pueden observar cambios patológicos similares años después de un solo episodio de LCT. La interrupción del proceso de lesión cerebral secundaria ha sido el foco de tratamientos neuroprotectores para prevenir las consecuencias de la LCT.
En las respuestas al daño secundario, la respuesta inflamatoria asociada con otros procesos juega probablemente un papel clave en causar neuropatología después de una LCT. Se ha reconocido que la inflamación es una de las características más importantes de la LCT. Los marcadores proinflamatorios, como las citoquinas interleuquina (IL)-1p, IL-6, y el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), y las quimioquinas liberadas por las células astrogliales activadas y los leucocitos infiltrados en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo, se elevan considerablemente después de una LCT, y pueden estar correlacionado con el resultado. Los cambios histológicos encontrados en el estado crónico demuestran ovillos neurofibrilares y agregados de proteína tau. La encefalopatía traumática crónica ahora se considera una "taupatía", con similitud histológica con las características observadas en otras enfermedades degenerativas con agregados de proteína tau. La intervención apropiada y oportuna durante esta ventana crítica después de la lesión primaria después de una LCT puede reducir significativamente el daño cerebral secundario y prevenir finalmente la aparición de ETC.
Los datos de terceros mostraron que la inhibición de MAGL reduce la neuroinflamación generalizada en varios modelos animales de EA. La acción de un inhibidor de MAGL se ensayó en un modelo de ratón válido de lesión en la cabeza cerrada leve repetida. Este modelo mostró deterioro en la función neurológica de los animales, incluidas pruebas de aprendizaje y memoria especiales. En otros datos de terceros, un inhibidor de MAGL también mejoró la función cognitiva, y redujo la neuroinflamación, la neurodegeneración, la acumulación de fosfo-tau y los agregados de TDP-43 en diversas regiones del cerebro.
En algunas realizaciones, los inhibidores de MAGL descritos en la presente memoria tienen eficacia en el tratamiento de la lesión cerebral traumática. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar una lesión cerebral traumática en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar una lesión cerebral traumática en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria.
Enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer (EA) a menudo se clasifica junto con la encefalopatía traumática crónica causada por una lesión cerebral traumática como una taupatía secundaria. El sello patológico de los ovillos neurofibrilares en la EA se compone de proteína tau hiperfosforilada que inhibe la función de los microtúbulos. Los extractos de proteína tau mutante en ratones provocan la propagación de la patología tau a otras regiones del cerebro. Existen múltiples enfoques para controlar la hiperfosforilación de tau en los ensayos clínicos para la EA. Estos incluyen inmunización pasiva y activa frente a fosfo-tau, inhibidores de tau quinasas, inhibición de O-glcNAcación y moléculas pequeñas que pueden disgregar filamentos y ovillos de tau.
Los datos de terceros han demostrado que la inhibición de MAGL reduce la activación microglial, la neurodegeneración y las anomalías del comportamiento en estos ratones. Se observaron beneficios similares de la inhibición de MAGL en un modelo de EA de ratón genético distinto (PS1/APP+).
En algunas realizaciones, los inhibidores de MAGL descritos en la presente memoria tienen eficacia en el tratamiento del deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar el deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar el deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria.
Taupatías primarias
Las taupatías primarias incluyen parálisis supranuclear progresiva (PSP), degeneración corticobasal y demencia frontotemporal (DFT). Las taupatías secundarias incluyen encefalopatía traumática crónica y enfermedad de Alzheimer.
La demencia frontotemporal (DFT) es un trastorno clínica y neuropatológicamente diverso que se caracteriza por alteraciones en el comportamiento, la personalidad y el lenguaje. En pacientes menores de 65 años, es una causa igualmente común de demencia como la enfermedad de Alzheimer. Se produce una degeneración de los lóbulos frontal y temporal, y se correlaciona relativamente bien con el síndrome clínico, pero no con el subtipo patológico. DTF es un término general que incluye un espectro clínico que incluye la variante conductual de DTF (FTD vc) que compromete el 50% de los casos, y tres formas de afasia progresiva primaria que se distinguen por el tipo de deterioro del lenguaje.
La degeneración lobular frontotemporal (DLFT) es el diagnóstico patológico asociado al espectro clínico. Se observan atrofia y pérdida neuronal, pérdida de mielina y gliosis en los lóbulos frontal y temporal. El rasgo patológico característico en DLFT es la presencia de inclusiones de proteínas intraneuronales y gliales anormales que consisten en agregados de tau hiperfosforilada o la proteína de unión al ADN de respuesta de transactivación, TDP-43, o proteinopatía FUS.
La parálisis supranuclear progresiva (PSP) es un síndrome motor neurodegenerativo poco común que tiene algunas características de parkinsonismo (bradicinesia, rigidez e inestabilidad postural). La PSP consiste en cambios motores y cognitivos. Los aspectos motores incluyen disfagia, rigidez, distonía axial, una marcha característica y caídas. Una característica motora única es una oftalmoplejía supranuclear (debilidad en los movimientos oculares conjugados verticales) que se manifiesta como una apariencia facial característica de constante sorpresa. En la PSP se producen cambios cognitivos similares a los de la FTD vc. Las características patológicas son la pérdida neuronal y la gliosis en los ganglios basales, el cerebelo, el tronco encefálico y, en menor medida, la corteza. En estudios de imágenes de terceros, los pacientes con PSP muestran una atrofia marcada del mesencéfalo. Se han descrito numerosas anomalías neuroquímicas, incluida la reducción de las neuronas de acetilcolina y una disminución de las neuronas dopaminérgicas que se proyectan al cuerpo estriado. Se reducen las neuronas GABAérgicas. Los cambios ultraestructurales muestran agregación de tau fosforilada en neuronas (ovillos neurofibrilares globosos que son filamentos rectos únicos), oligodendrocitos (cuerpos enrollados) y astrocitos (astrocitos con mechones). Estos cambios parecen dañar las neuronas que expresan varios neurotransmisores. La proteína Tau se encuentra en niveles más bajos en el LCR. La progresión de la enfermedad es rápida y los pacientes se vuelven dependientes en 3- 4 años y mueren a los 6-12 años después de la presentación.
En algunas realizaciones, los inhibidores de MAGL descritos en la presente memoria tienen eficacia en el tratamiento de taupatías primarias. En algunas realizaciones, los inhibidores de MAGL descritos en la presente memoria tienen eficacia en el tratamiento de la parálisis supranuclear progresiva, la degeneración corticobasal, o la demencia frontotemporal. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar la parálisis supranuclear progresiva en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar la parálisis supranuclear progresiva en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar la degeneración corticobasal en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar la degeneración corticobasal en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar la demencia frontotemporal en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar la eficaz demencia frontotemporal en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria.
Accidente cerebrovascular
El accidente cerebrovascular causa muerte neuronal cuando se bloquea el suministro de sangre a una parte del cerebro. El accidente cerebrovascular isquémico es más común que el accidente cerebrovascular hemorrágico, y la aterosclerosis es la causa más común de enfermedad local dentro de las arterias que irrigan el cerebro. Al igual que la lesión cerebral traumática, la fisiopatología del accidente cerebrovascular se divide conceptualmente en dos áreas, un área primaria estrictamente dependiente de la interrupción del suministro de sangre, y un área secundaria del cerebro en riesgo como consecuencia de la elaboración de factores por la muerte de neuronas, células gliales y astrocíticas. activadas, y afluencia celular inflamatoria.
Los datos de terceros muestran que el pretratamiento con un inhibidor de MAGL protege la lesión cerebral isquémica hipóxica en ratas recién nacidas. Otro modelo de neuroprotección es examinar los efectos de las agresiones tóxicas a las células de los ganglios de la retina en el ojo. Las células ganglionares de la retina son neuronas que son muy sensibles a la isquemia. Los inhibidores de MAGL elevan el endocannabinoide 2-AG que actúa como agonista en los receptores CB1 y CB2. Los agonistas del receptor CB1 previenen la muerte de las células ganglionares de la retina. El papel fisiológico de los cannabinoides es servir como mecanismo de retroalimentación de la neurotransmisión excesiva, limitando la neurotoxicidad excitadora en el cerebro.
En algunas realizaciones, los inhibidores de MAGL descritos en la presente memoria tienen eficacia para mejorar el resultado funcional después de un accidente cerebrovascular. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para mejorar el resultado funcional después de un accidente cerebrovascular en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4- (trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para mejorar el resultado funcional después de un accidente cerebrovascular en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria.
Esclerosis lateral amiotrófica
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), también conocida como enfermedad de Lou Gehrig, es un trastorno neurodegenerativo rápidamente progresivo que se caracteriza por la pérdida selectiva de neuronas motoras en el cerebro y la médula espinal, lo que conduce a una parálisis completa y la muerte, por lo general, dentro de los 3-5 años posteriores al diagnóstico. Si bien la mayoría de los casos de eLa son esporádicos, se reconoce un número creciente de formas familiares de la enfermedad (~10% del total de casos), incluidas las que causaron mutaciones en los genes que codifican la superóxido dismutasa-1 (SOD-1), la proteína-43 de unión al ADN de TAR (TDP-43), o proteína FUS (fusionada en sarcoma), así como por una expansión de repetición de hexanucleótidos en la región no codificante del gen C9ORF72. La enfermedad aún carece de un tratamiento eficaz para los síntomas y/o la progresión de la enfermedad. En el modelo de ratón (G93A) SOD-1 de ELA, el tratamiento con exocannabinoides A9-THC, cannabinol, WIN55,212-2, o AM1241, así como el aumento de cannabinoides endógenos a través de la ablación genética de la enzima FAAH que degrada endocannabinoides, todos demostraron retrasar significativamente la progresión de la enfermedad. Estudios de terceros de pacientes con ELA que se automedican con cannabis han informado el alivio de los síntomas relacionados con la ELA, que incluyen dolor, calambres, espasticidad y babeo excesivo. El potencial de modificación de la enfermedad en la ELA también se ha demostrado en un estudio clínico aleatorizado que empleó criterios de valoración de muerte o tiempo hasta la traqueotomía.
En algunas realizaciones, los inhibidores de MAGL descritos en la presente memoria tienen eficacia para tratar la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o síntomas relacionados con la ELA. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) o los síntomas relacionados con la ELA en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) o los síntomas relacionados con la ELA en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria.
Enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo progresivo, fatal, y genético que se caracteriza por alteraciones cognitivas, psiquiátricas, y motoras. La EH es causada por una expansión de repetición CAG de trinucleótidos polimórficos en el gen de la huntingtina y se hereda de manera autosómica dominante. Hay aproximadamente 30.000 personas en los EE.UU. que presentan la enfermedad, y otras 200.000 corren el riesgo de heredarla. Actualmente se dispone de medicamentos para el alivio de los síntomas en la EH, pero son limitados, y ningún tratamiento puede prevenir el deterioro asociado con la enfermedad. Los datos de terceros han demostrado que los cannabinoides exógenos, tal como el cannabidiol y los agonistas farmacológicos CB1/CB2 proporcionan neuroprotección en una variedad de modelos animales de Eh (por ejemplo, ratones R6/2, ratones con lesiones de quinolinato, ratas con lesiones de 3-nitropropionato o malonato).
En algunas realizaciones, los inhibidores de MAGL descritos en la presente memoria tienen eficacia para tratar la enfermedad de Huntington. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar la enfermedad de Huntington en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar la enfermedad de Huntington en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria.
Glaucoma
El glaucoma es un grupo de neuropatías ópticas caracterizadas por la pérdida selectiva de células ganglionares de la retina (CGRs) y daño progresivo del nervio óptico que conduce a una pérdida irreversible del campo visual y ceguera. La presión intraocular elevada (PIO) constituye un factor de riesgo importante para el daño del nervio óptico en el glaucoma. Todos los tratamientos de glaucoma aprobados actualmente funcionan modulando la PIO sin prevenir directamente la pérdida de CGRs. Los datos de terceros han demostrado los efectos reductores de la PIO de los agonistas de los receptores de cannabinoides tópicos y sistémicos en seres humanos, primates no humanos, y roedores. También se ha demostrado que los aumentos en el cannabinoide endógeno 2-araquidonoilglicerol (2-AG) después de la inhibición de MAGL reducen de manera similar la PIO en ratones.
En algunas realizaciones, los inhibidores de MAGL descritos en la presente memoria tienen eficacia para tratar glaucoma. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar el glaucoma en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar el glaucoma en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria.
Dermatitis atópica
La dermatitis atópica (DA), también conocida como eccema, es un trastorno cutáneo inflamatorio crónico común asociado con una disfunción del sistema inmunológico del organismo. La DA afecta hasta el 20% de los niños, pero se puede extender hasta la edad adulta y afecta hasta el 3% de los adultos. En la DA, la piel se vuelve extremadamente pruriginosa. El rascado excesivo lleva a enrojecimiento, hinchazón, agrietamiento, "supuración" de líquido transparente y formación de costras en la piel. Un sistema de señalización endocannabinoide funcional está presente en la piel y media múltiples aspectos de la biología de la piel. Estudios de terceros indican que los receptores CB1 y CB2 están regulados al alza en la dermatitis atópica y que el sistema endocannabinoide ejerce un efecto protector en modelos de alergia cutánea. Además, se ha demostrado que los inhibidores de MAGL pueden disminuir la actividad de MAGL y aumentar los niveles de 2-AG en la piel de roedores.
En algunas realizaciones, los inhibidores de MAGL descritos en la presente memoria tienen eficacia para tratar la dermatitis atópica. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar la dermatitis atópica en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar la dermatitis atópica en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria.
Prurito
El prurito, o picor, es una sensación desagradable que provoca el deseo de rascarse. El prurito es un síntoma común y molesto de muchos trastornos de la piel (por ejemplo, dermatitis atópica), pero también está asociado con muchas enfermedades de origen sistémico (por ejemplo, enfermedades hepáticas y renales), neurogénico (por ejemplo, neuralgia herpética, cirugía, accidente cerebrovascular) y farmacológico (prurito inducido por opioides). A pesar de una variedad de causas, el prurito está mediado por una vía sensorial común en el sistema nervioso que se cree que está regulada por el sistema endocannabinoide. En estudios de terceros en seres humanos, la aplicación tópica de un potente agonista mixto CB1 y CB2 reduce el picor inducido por histamina. Además, se ha demostrado que los antagonistas de CB1 promueven el rascado en roedores, mientras que los agonistas reducen el prurito en modelos de roedores.
En algunas realizaciones, los inhibidores de MAGL descritos en la presente memoria tienen eficacia para tratar el prurito. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar el prurito en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar el prurito en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria.
Enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo progresivo que afecta los ganglios basales. Los síntomas motores característicos de la EP incluyen temblor, rigidez, bradicinesia y rigidez muscular. Los síntomas motores de la EP son causados predominantemente por alteraciones en la sustancia negra, que incluye la muerte de neuronas dopaminérgicas negras. El tratamiento actual de la enfermedad de Parkinson, tal como las terapias de reemplazo de dopamina, sirve para aliviar los síntomas, pero no están disponibles terapias que modifiquen la enfermedad. Se ha descubierto que los cannabinoides exógenos tienen efectos beneficiosos sobre los síntomas de la EP. Por ejemplo, en un estudio de terceros observacional abierto, se descubrió que el cannabis fumado imparte una mejora significativa en el temblor, la rigidez, y la bradicinesia en pacientes con dolor y temblor severo relacionado con la EP que no estaba suficientemente controlado por los medicamentos actuales contra el Parkinson. También se observó una mejora significativa después del consumo de cannabis en las puntuaciones de dolor y sueño. Preclínicamente, los cannabinoides exógenos y los inhibidores de MAGL producen efectos protectores que modifican la enfermedad en modelos de roedores parkinsonianos.
En algunas realizaciones, los inhibidores de MAGL descritos en la presente memoria tienen eficacia para tratar la enfermedad de Parkinson. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar la enfermedad de Parkinson en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar la enfermedad de Parkinson en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria.
Autismo
El trastorno del espectro autista (TEA) es un grupo de trastornos comunes del neurodesarrollo caracterizado por comportamientos repetitivos y deficiencias en la interacción social y la comunicación. El autismo afecta aproximadamente a 22 millones de personas en todo el mundo y aproximadamente al 1,5% de los niños en los Estados Unidos. Los síntomas varían mucho entre las personas, pero comienzan en la primera infancia y afectan el funcionamiento diario. El autismo tiene un fuerte vínculo genético y numerosos genes se han asociado con el trastorno, incluidas más de 30 mutaciones en los genes de la neuroligina 1-4, que son moléculas de adhesión celular postsináptica que controlan las propiedades sinápticas. En datos de terceros de ratones que tienen mutaciones asociadas con el autismo en la neuroligina-3, la señalización tónica endocannabinoide se ve drásticamente afectada, lo que conduce a una actividad sináptica inhibidora excesiva.
En algunas realizaciones, los inhibidores de MAGL descritos en la presente memoria tienen eficacia para tratar el autismo. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar el autismo en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar el autismo en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria.
Ahorro de opioides en el dolor
El uso clínico de analgésicos opioides para el tratamiento del dolor se asocia con graves desventajas clínicas que incluyen estreñimiento, depresión respiratoria, prurito, tolerancia, abuso y adicción. El abuso de opioides recetados se considera una crisis de salud pública y se estima que 2,1 millones de personas en los Estados Unidos padecen trastornos de abuso de sustancias relacionados con la prescripción de analgésicos opioides. Una estrategia para reducir los efectos secundarios negativos de los opioides es reducir la dosis de opioide necesaria para controlar adecuadamente el dolor combinándolos con otro agente antinociceptivo.
Los inhibidores de MAGL son eficaces como monoterapia en múltiples modelos de dolor, incluidos modelos de dolor agudo, neuropático, inflamatorio y por cáncer. También se ha demostrado que la inhibición de MAGL produce modelos de dolor preclínicos con efectos ahorradores de opioides. En el modelo de dolor neuropático de lesión constrictiva crónica (CCI) en ratones, el tratamiento combinado con un inhibidor de MAGL y el opioide morfina dio como resultado mejoras sinérgicas en la eficacia en comparación con el tratamiento de cualquiera de los compuestos en solitario. La combinación de inhibición de MAGL y morfina no produjo reducciones de tipo opioide en la motilidad gástrica, no produjo efectos cannabimiméticos en el ensayo de discriminación de fármacos ni experimentó tolerancia después de la administración repetida.
En el modelo de dolor agudo con formalina en ratas, la inhibición de MAGL potenció sinérgicamente la actividad del opioide morfina. En este estudio, las dosis del inhibidor de MAGL y morfina que eran ineficaces como monoterapia, produjeron efectos antinociceptivos significativos en combinación, lo que sugiere que los inhibidores de MAGL permiten un alivio adecuado del dolor en pacientes con una carga de fármacos opioides sustancialmente reducida. Dado que los efectos secundarios de los fármacos opioides dependen de la dosis, en algunas realizaciones este efecto ahorrador de opioides reduce los efectos secundarios agudos asociados con los analgésicos opioides, tales como el estreñimiento, mareos, estreñimiento, sedación, y sequedad de boca, y reduce el potencial de aparición de las consecuencias negativas del uso prolongado de opioides, incluida la dependencia, la abstinencia y la muerte por sobredosis.
En algunas realizaciones, los inhibidores de MAGL descritos en la presente memoria potencian sinérgicamente la actividad de un analgésico opioide. En algunas realizaciones, los inhibidores de MAGL descritos en la presente memoria reducen los efectos secundarios agudos asociados con un analgésico opioide. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para potenciar sinérgicamente la actividad de un analgésico opioide en un paciente que se está tratando con un analgésico opioide, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para potenciar sinérgicamente la actividad de un analgésico opioide en un paciente que se está tratando con un analgésico opioide, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para reducir los efectos secundarios agudos asociados con un analgésico opioide en un paciente que se está tratando con un analgésico opioide, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para reducir los efectos secundarios agudos asociados con un analgésico opioide en un paciente que se está tratando con un analgésico opioide, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descritos en la presente memoria.
Distonías
Las distonías son un grupo heterogéneo de trastornos del movimiento, recaracterizados conceptualmente a finales de la década de 1980 por la supuesta participación de los ganglios basales y caracterizados clínicamente por contracciones musculares sostenidas o intermitentes que causan movimientos o posturas anormales, o ambos, a menudo repetitivas. Los movimientos distónicos suelen tener patrones, torsiones, y pueden ser trémulos. La distonía a menudo se inicia o empeora por acción voluntaria y se asocia con la activación del músculo.
Las distonías pueden clasificar según las características clínicas (edad de inicio, distribución corporal, patrón temporal, coexistencia de otros trastornos del movimiento, y otras manifestaciones neurológicas) y características etiológicas (otras patologías del sistema nervioso y el patrón de herencia). Las distonías primarias surgen en los niños, a menudo son sistémicas, y se pueden acompañar de otras características clínicas, tales como espasticidad o encefalopatía, y pueden tener una base genética. Las distonías primarias en adultos suelen ser aisladas, relacionadas con las actividades practicadas, y son más frecuentes que las de los niños, y son idiopáticas y no progresivas. Ejemplos de distonías primarias aisladas son blefaroespasmo, distonía cervical (tortícolis), y calambre del escritor. Existe una necesidad insatisfecha en las distonías de medicamentos orales que mejoren la función. En algunas realizaciones, los inhibidores de MAGL descritos en la presente memoria tienen eficacia para tratar la distonía. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar la distonía en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, en la presente memoria se describe un método para tratar la distonía en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria.
En otra realización es un método para tratar el síndrome de Down en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En otra realización es un método para tratar el síndrome de Down en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria.
En otra realización es un método para reducir la presión intraocular (PIO) en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En otra realización, se describe un método para reducir la presión ocular intraocular (PIO) en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria. En otra realización es un método para tratar el glaucoma en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente de 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En otra realización es un método para tratar el glaucoma en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria.
En otra realización es un método para tratar el síndrome de dolor regional complejo en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En otra realización es un método para tratar el síndrome de dolor regional complejo en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz terapéuticamente del Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 descrito en la presente memoria.
En determinadas realizaciones, un compuesto divulgado utilizado por uno o más de los métodos anteriores es uno de los compuestos genéricos, subgenéricos, o específicos descritos en la presente memoria, tales como el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6.
Los compuestos descritos se administran a pacientes (animales y seres humanos) que necesitan dicho tratamiento en dosis que proporcionarán una eficacia farmacéutica óptima. Se apreciará que la dosis requerida para su uso en cualquier aplicación particular variará de un paciente a otro, no sólo con el compuesto o composición particular seleccionado, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección que se está tratando, la edad y condición del paciente, medicación concurrente o dietas especiales seguidas por el paciente, y otros factores, con la dosis apropiada quedando en última instancia a criterio del médico encargado. Para tratar afecciones clínicas y enfermedades indicadas anteriormente, se administra un compuesto contemplado descrito en la presente memoria por vía oral, subcutánea, tópica, parenteral, por inhalación en pulverización o por vía rectal en formulaciones unitarias de dosificación que contienen transportadores, adyuvantes, y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales no tóxicos. La administración parenteral incluye inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas o intramusculares o técnicas de infusión.
Terapias combinadas
También se contemplan en la presente memoria terapias de combinación, por ejemplo, coadministrar un compuesto descrito y un agente activo adicional, como parte de una pauta de tratamiento específica destinada a proporcionar el efecto beneficioso de la coacción de estos agentes terapéuticos. El efecto beneficioso de la combinación incluye, pero no se limita a, la coacción farmacocinética o farmacodinámica resultante de la combinación de agentes terapéuticos. La administración de estos agentes terapéuticos en combinación se lleva a cabo normalmente durante un período de tiempo definido (normalmente semanas, meses o años dependiendo de la combinación seleccionada). La terapia de combinación pretende abarcar la administración de múltiples agentes terapéuticos de una manera secuencial, es decir, en donde cada agente terapéutico se administra en un momento diferente, así como la administración de estos agentes terapéuticos, o al menos dos de los agentes terapéuticos, de una manera sustancialmente simultánea.
La administración sustancialmente simultánea se logra, por ejemplo, administrando al sujeto una formulación o composición única, (por ejemplo, un comprimido o cápsula que tiene una proporción fija de cada agente terapéutico o en múltiples formulaciones individuales (por ejemplo, cápsulas) para cada uno de los agentes terapéuticos. La administración secuencial o sustancialmente simultánea de cada agente terapéutico se efectúa por cualquier vía apropiada que incluye, pero no se limita a, vías orales, vías intravenosas, vías intramusculares, y absorción directa a través de los tejidos de las membranas mucosas. Los agentes terapéuticos se administran por la misma vía o por vías diferentes. Por ejemplo, un primer agente terapéutico de la combinación seleccionada se administra mediante inyección intravenosa mientras que los otros agentes terapéuticos de la combinación se administran por vía oral. Alternativamente, por ejemplo, todos los agentes terapéuticos se administran por vía oral o todos los agentes terapéuticos se administran mediante inyección intravenosa.
La terapia de combinación también abarca la administración de los agentes terapéuticos como se describe anteriormente en combinación adicional con otros principios activos biológicamente y terapias no farmacológicas. Cuando la terapia de combinación comprende además un tratamiento no farmacológico, el tratamiento no farmacológico se realiza en cualquier momento adecuado siempre que se logre un efecto beneficioso de la coacción de la combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento no farmacológico. Por ejemplo, en casos apropiados, el efecto beneficioso aún se logra cuando el tratamiento no farmacológico se retira temporalmente de la administración de los agentes terapéuticos, quizás en días o incluso semanas.
Los componentes de la combinación se administran a un paciente de forma simultánea o secuencial. Se apreciará que los componentes están presentes en el mismo vehículo farmacéuticamente aceptable y, por lo tanto, se administran simultáneamente. Alternativamente, los principios activos están presentes en vehículos farmacéuticos separados, tales como, formas farmacéuticas oral convencionales, que se administran bien simultánea o secuencialmente.
Por ejemplo, por ejemplo, para el tratamiento contemplado del dolor, un compuesto descrito se coadministra con otro producto terapéutico para el dolor, tal como un opioide, un modulador del receptor de cannabinoides (CB1 o CB2), un inhibidor de COX-2, acetaminofén, y/o un agente antiinflamatorio no esteroideo. Productos terapéuticos adicionales, que se coadministran, por ejemplo, para el tratamiento del dolor, incluyen morfina, codeína, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, fentanilo, tramadol, y levorfanol.
Otros productos terapéuticos contemplados para la coadministración incluyen aspirina, naproxeno, ibuprofeno, salsalato, diflunisal, dexibuprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno, oxaprozina, loxoprofeno, indometacina, tolmetina, sulindac, etodolaco, ketorolaco, piroxicam, meloxicam, meloxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam, celecoxib, parecoxib, rimonabant, y/o etoricoxib.
En algunas realizaciones, 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o un la sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6, se coadministra con un antidepresivo tricíclico, tal como imipramina, amitriptilina, o desipramina. En algunas realizaciones, 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o un una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6, se coadministra con un inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina, tal como duloxetina, milnaciprán, venlafaxina, o clomipramina. En algunas realizaciones, 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o un una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6, se coadministra con un inhibidor de alfa-2-delta, tal como gabapentina o pregabalina. En algunas realizaciones, 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o un una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se coadministra con un fármaco antiepiléptico, tal como topiramato, lamotrigina, levetiracetam, valproato, clonazepam, oxcarbazina, o carbamazepina.
En algunas realizaciones, 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o un una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se coadministra con un opioide, tal como morfina, codeína, oxicodona, oximorfona, tramadol, tapentadol, metadona, o fentanilo.
En algunas realizaciones, 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o un la sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se coadministra con acetaminofeno. En algunas realizaciones, 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se coadministra con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, tal como ibuprofeno, naproxeno, celecoxib, o diclofenaco. En algunas realizaciones, 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5 o el Compuesto 6 se coadministra con un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad, como tofacitinib, leflunomida, o metotrexato.
En algunas realizaciones, 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o un una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se coadministra con exocannabinoides, tales como delta-9-THC oral y nabiximol (Sativex).
En algunas realizaciones, 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o un una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se coadministra con un relajante muscular, tal como baclofeno y tizanidina. En algunas realizaciones, 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o un una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se coadministra con diazepam.
En algunas realizaciones, 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o un una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se coadministra con un agente procinético, tal como metoclopramida, domperidona, o itoprida. En algunas realizaciones, 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o un una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6, se coadministra con un agonista de 5-HT4, tal como tegaserod o mosaprida. En algunas realizaciones, 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se coadministra con buspirona.
En algunas realizaciones, 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o un una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se coadministra con un neuroléptico, tal como pimozida, olanzapina, risperidona, o quetiapina.
En algunas realizaciones, 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o un una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6, se coadministra con un inhibidor de la colinesterasa, tal como donepezilo, rivastigmina, o galantamina. En algunas realizaciones, 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o una sal o solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable, tal como el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, el Compuesto 5, o Compuesto 6 se coadministra con un antagonista de NMDA, tal como memantina.
En algunas realizaciones, 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o un una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se coadministra con terapia de reemplazo de dopamina, tal como levodopa o carbidopa-levodopa. En algunas realizaciones, 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o un una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6, se coadministra con un inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa (COMT), tal como tolcapona o entacapona. En algunas realizaciones, 1, 1,4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se coadministra con un agonista de dopamina, tal como bromocriptina, pramipexol, o ropinirol. En algunas realizaciones, 1, 1,4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable ,tal como el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se coadministra con un inhibidor de monamino oxidasa (MAO) B, tal como selegilina o rasagilina. En algunas realizaciones, 1,1,4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l)piperaz¡n-1-carbox¡lato, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se coadministra con un agente anticolinérgico, tal como benztropina, trihexifenidilo, o prociclidina.
En algunas realizaciones, 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o un una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se coadministra con un antagonista de dopamina, tal como haloperidol, pimozida, o flufenazina. En algunas realizaciones, 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o un una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se coadministra con un inhibidor de VMAT2 que agota la dopamina, tal como la tetrabenazina. En algunas realizaciones, 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o un una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se coadministra con un agonista alfa adrenérgico, tal como clonidina o guanfacina.
En algunas realizaciones, 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o un una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se coadministra con un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), tal como fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram, o escitalopram.
En algunas realizaciones, 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o un una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se coadministra con un estimulante, tal como metilfenidato, dextroanfetamina, o lisdexanfetamina. En algunas realizaciones, 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o un una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se coadministra con un antidepresivo, tal como bupropión o atomoxetina.
En algunas realizaciones, 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se coadministra con un agonista de serotonina 1 b/1 d. En algunas realizaciones, 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se coadministra con un triptán, tal como sumatriptán o zolmitriptán.
En algunas realizaciones, 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o un una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se coadministra con un inhibidor de glutamato, tal como riluzol.
En algunas realizaciones, 4-(2-(pirrolidin-1 -il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1 -carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, tal como el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6 se coadministra con un antihistamínico H1, tal como difenhidramina, hidroxizina, cetirizina, loratadina, o desloratadina.
Kits/artículos de fabricación
Para su uso en los métodos terapéuticos de uso descritos en la presente memoria, también se describen en la presente memoria kits y artículos de fabricación. Dichos kits incluyen un transportador, envase, o recipiente que está compartimentado para recibir uno o más recipientes, tales como viales, tubos, y similares, comprendiendo cada uno del/de los recipiente(s) uno de los elementos separados a emplear en un método descrito en la presente memoria. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, viales, jeringas, y tubos de ensayo. En una realización, los recipientes se forman a partir de una variedad de materiales, tales como vidrio o plástico.
Los artículos de fabricación proporcionados en la presente memoria contienen materiales de envasado. Los materiales de envasado para emplear en el envasado de productos farmacéuticos incluyen, por ejemplo, la Patente U.S. N.° 5.323.907. Ejemplos de materiales de envasado farmacéuticos incluyen, pero no se limitan a, envases blíster, botellas, tubos, bolsas, recipientes, botellas, y cualquier material de envasado adecuado para una formulación seleccionada y el modo de administración y tratamiento previstos.
En algunas realizaciones, los compuestos o composiciones descritos en la presente memoria se presentan en un envase o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas farmacéuticas unitarias que contienen el principio activo. El compuesto o composición descritos en la presente memoria se envasan en solitario, o se envasan con otro compuesto u otro componente o aditivo. En algunas realizaciones, el envase contiene uno o más recipientes llenos con uno o más de los componentes de las composiciones farmacéuticas. En algunas realizaciones, el envase comprende una hoja de metal o plástico, tal como un blíster. En algunas realizaciones, el envase o dispositivo dispensador va acompañado de instrucciones para la administración, tales como instrucciones para administrar los compuestos o composiciones para tratar una enfermedad neoplásica. En algunas realizaciones, el envase o dispensador va acompañado de un aviso asociado con el recipiente en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso, o venta de productos farmacéuticos, cuyo aviso refleja la aprobación por parte de la agencia de la forma del fármaco para administración humana o veterinaria. En algunas realizaciones, tal aviso es, por ejemplo, el etiquetado aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos para la prescripción de medicamentos, o el prospecto del producto aprobado. En algunas realizaciones, las composiciones incluyen un compuesto descrito en la presente memoria formulado en un vehículo farmacéutico compatible, que se preparan, colocan, en un recipiente apropiado, y se etiquetan para el tratamiento de una afección indicada.
Por ejemplo, el/los envase(s) incluyen el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, o Compuesto 6, opcionalmente en una composición o en combinación con otro agente como se describe en la presente memoria. Dichos kits incluyen opcionalmente una descripción o etiqueta de identificación o instrucciones relacionadas con su uso en los métodos descritos en la presente memoria.
Un kit incluye generalmente etiquetas que enumeran el contenido y/o las instrucciones de uso, y prospectos con instrucciones de uso. Por lo general, también se incluirá un conjunto de instrucciones.
En una realización, hay una etiqueta en el recipiente o asociada con él. En una realización, una etiqueta está en un recipiente cuando las letras, números u otros caracteres que forman la etiqueta están adheridos, moldeados o grabados en el propio recipiente; una etiqueta está asociada con un recipiente cuando está presente dentro de un receptáculo o transportador que también contiene el recipiente, por ejemplo, tal como un prospecto. En una realización, se emplea una etiqueta para indicar que los contenidos se emplearán para una aplicación terapéutica específica. La etiqueta también indica las instrucciones de uso de los contenidos, tal como en los métodos descritos en la presente memoria.
En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se presentan en un envase o dispositivo dispensador que contiene una o más formas farmacéuticas unitarias que contienen un compuesto proporcionado en la presente memoria. El envase, por ejemplo, contiene una lámina de metal o plástico, tal como un blíster. En una realización, el envase o dispositivo dispensador va acompañado de instrucciones para su administración. En una realización, el envase o dispensador también va acompañado de un aviso asociado con el recipiente en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso, o venta de productos farmacéuticos, aviso que refleja la aprobación por parte de la agencia de la forma del fármaco para la administración humana o veterinaria. Dicho aviso, por ejemplo, es el etiquetado aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE.UU. para la prescripción de fármacos, o el prospecto del producto aprobado. En una realización, también se preparan composiciones que contienen un compuesto proporcionado en la presente memoria formulado en un vehículo farmacéutico compatible, se colocan en un recipiente apropiado, y se etiquetan para el tratamiento de una afección indicada.
Ejemplos
Lista de abreviaturas
Como se emplea anteriormente, y a lo largo de la descripción de la invención, se entenderá que las siguientes abreviaturas, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados:
ACN o MeCN acetonitrilo
Bn bencilo
BOC o Boc carbamato de tere-butilo
t-Bu tere-butilo
Cy ciclohexilo
DCE dicloroetano (ClCH2CH2Cl)
DCM diclorometano (CH2Cl2)
DIPEA o DIEA diisopropiletilamina
DMAP 4-(W,W-dimetilamino)piridina
DMF dimetilformamida
DMA W,W-dimetilacetamida
DMSO dimetilsulfóxido
equiv equivalente(s)
Et etilo
Et2O éter dietílico
EtOH etanol
EtOAc acetato de etilo
HPLC cromatografía líquida de alta resolución
Me metilo
MeOH metanol
EM espectroscopía de masas
RMN resonancia magnética nuclear
RP-HPLC cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TLC cromatografía de capa fina
I. Síntesis química
A menos que se indique lo contrario, los reactivos y disolventes se emplearon tal como se recibieron de proveedores comerciales. Se utilizaron disolventes anhidros y cristales secados en estufa para transformaciones sintéticas sensibles a la humedad y/o al oxígeno. Los rendimientos no se optimizaron. Los tiempos de reacción son aproximados y no se optimizaron. La cromatografía en columna y la cromatografía en capa fina (TLC) se realizaron en gel de sílice a menos que se indique lo contrario.
Ejemplo 1. Preparación del Compuesto 1 (Forma 1) [[base libre]]
La preparación del Compuesto 1 se describe en el documento WO 2013/103973.
Ejemplo 2. Preparación del Compuesto 2 (Forma 1) [[mono-HClll
Al Compuesto 1 (20,0 g) en 9 v/p de metil ferc-butil éter se añadió HCl concentrado (1,06 eq) a 35°C. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se recogió por filtración y se lavó con metil ferc-butil éter. El sólido se secó para proporcionar el Compuesto 2 (19,3 g, 90%).
Ejemplo 3. Preparación del Compuesto 3 (Forma 1) [[bis-HClll
El Compuesto 3 se preparó de una manera similar a la descrita para el Compuesto 2 en el Ejemplo 2, excepto que se emplearon 5 equivalentes de HCl en el procedimiento.
II. Caracterización de Compuestos
Ejemplo 1: Difracción de rayos X de polvo (XRPD)
El análisis XRPD se llevó a cabo en un PANalytical X'pert pro, analizando las muestras entre 3 y 35° 20. El material se comprimió suavemente en una placa de pocillos múltiples con película de polímero Kapton o Mylar para soportar la muestra. Después, la placa de pocillos múltiples se cargó en un difractómetro PANalytical funcionando en modo de transmisión y se analizó, empleando las siguientes condiciones experimentales:
Origen de datos brutos: Medición XRD (*.XRDML)
Eje de escaneo: Gonio
Posición de inicio [°20]: 3,0066
Posición final [°20]: 34,9866
Tamaño de la etapa [229j: 0,0130
Tiempo de la etapa de escaneo [s]: 18,8700
Tipo de escaneo: Continuo
Modo PSD: Escaneo
Longitud PSD [°29]: 3,35
Desplazamiento [°29]: 0,0000
Tipo de hendidura de divergencia: Fijo
Tamaño de la hendidura de divergencia [°]: 1,0000
Temperatura de medición [°C]: 25.00
Material del ánodo: Cu
K-Alpha1 [Á]: 1,54060
K-Alpha2 [Á]: 1,54443
K-Beta [Á]: 1,39225
Proporción K-A2/K-A1: 0,50000
Configuración del generador: 40 mA, 40 kV
Radio del goniómetro [mm]: 240.00
Distancia entre el foco y la hendidura de 91,00
divergencia[mm]:
Monocromador de haz incidente: No
Centrifugación: No
El análisis XRPD (Figura 1) de la Forma 1 del Compuesto 1 muestra que la base libre era cristalina.
El análisis XRPD (Figura 9) de la Forma 1 del Compuesto 2 muestra que esta forma del monoclorhidrato es cristalina.
El análisis XRPD (Figura 28) de la Forma 2 del Compuesto 2 muestra que esta forma del monoclorhidrato es cristalina.
El análisis XRPD (Figura 17) de la Forma 1 del Compuesto 3 muestra que esta forma del bis-clorhidrato es cristalina. El análisis XRPD (Figura 30) de la Forma 1 del Compuesto 4 muestra que esta forma del besilato es cristalina. El análisis XRPD (Figura 31) de la Forma 2 del Compuesto 4 muestra que esta forma del besilato es cristalina. El análisis XRPD (Figura 38) de la Forma 1 del Compuesto 5 muestra que esta forma del mesilato es cristalina. El análisis XRPD (Figura 42) de la Forma 1 del Compuesto 6 muestra que esta forma del fumarato es cristalina. El análisis XRPD (Figura 46) de la Forma 2 del Compuesto 6 muestra que esta forma del fumarato es cristalina. El análisis XRPD (Figura 49) de la Forma 3 del Compuesto 6 muestra que esta forma del fumarato es cristalina. Ejemplo 2: Microscopía de luz polarizada (MLP)
La presencia de cristalinidad (birrefringencia) se determinó empleando un microscopio polarizador Olympus BX50, equipado con una cámara Motic y un programa informático de captura de imágenes (Motic Images Plus 2.0). Todas las imágenes se registraron utilizando la lente de objetivo de 20x, a menos que se indique lo contrario.
El análisis MLP de la Forma 1 del Compuesto 1 muestra partículas birrefringentes de morfología similar a una placa. El análisis MLP de la Forma 1 del Compuesto 2 muestra partículas birrefringentes de morfología similar a una aguja/listón.
El análisis MLP de la Forma 2 del Compuesto 2 muestra partículas birrefringentes de morfología similar a una placa. El análisis MLP de la Forma 1 del Compuesto 3 muestra partículas birrefringentes de morfología similar a una varilla. El análisis MLP de la Forma 1 del Compuesto 6 muestra partículas birrefringentes de morfología similar a una placa. El análisis MLP de la Forma 2 del Compuesto 6 muestra partículas birrefringentes de morfología similar a una placa. El análisis MLP de la Forma 3 del Compuesto 6 muestra partículas birrefringentes de morfología similar a una placa. Ejemplo 3: Análisis termogravimétrico (TGA)
Se pesaron aproximadamente 5 mg de material en una bandeja de aluminio abierta y se cargaron en un analizador térmico diferencial/termogravimétrico simultáneo (TG/DTA) y se mantuvo a temperatura ambiente. La muestra se calentó después a una velocidad de 10°C/min de 25°C a 300°C o de 20°C a 300°C, tiempo durante el cual se registró el cambio en el peso de la muestra junto con cualquier evento térmico diferencial (DTA). Se utilizó nitrógeno como gas de purga, a un velocidad de 100 o 300 mL/min.
El TGA (Figura 2) de la Forma 1 del Compuesto 1 muestra una pérdida de masa muy pequeña del 0,1% hasta aproximadamente 140°C antes de la degradación. El DTA muestra una sola endotermia con temperatura de inicio en aproximadamente 81,4°C.
El TG/DTA (Figura 10) de la Forma 1 del Compuesto 2 muestra una pequeña pérdida de peso del 0,3% probablemente debido a la pérdida de disolvente residual (agua), seguida de una pérdida del 8,3% antes de la degradación. El DTA muestra una endotermia amplia con inicio en aproximadamente 159,4°C. El inicio se corresponde con los datos DSC recibidos en el Ejemplo 4.
El TGA (Figura 18) de la Forma 1 del Compuesto 3 muestra una pérdida del 1,2% (probablemente disolvente residual/agua) seguida de una pérdida del 8,2% asociada con la primera endotermia. El DTA muestra una endotermia amplia, con inicio en aproximadamente 89,3°C y una endotermia adicional con inicio en aproximadamente 171,9°C. Se necesitaría un 3,2% para un monohidrato y un 6,0% para la pérdida de HCl.
El TG/DTA (Figura 44) de la Forma 1 del Compuesto 6 muestra una endotermia aguda con inicio a 128,1°C y un pico a 133,4°C.
El TG/DTA (Figura 48) de la Forma 2 del Compuesto 6 muestra un evento térmico amplio con un inicio alrededor de 75°C que corresponde a una pérdida de masa del 8,1%.
El TG/DTA (Figura 51) de la Forma 3 del Compuesto 6 muestra un evento térmico amplio con un inicio a 106°C que corresponde a una pérdida de masa del 6,5%. Se observa un evento térmico alrededor de los 200°C que corresponde a la sublimación del sólido que da como resultado una pérdida total de masa.
Ejemplo 4: Calorimetría de barrido diferencial (DSC)
Se pesaron aproximadamente 5 mg de material en una bandeja DSC de aluminio y se selló de forma no hermética con una tapa de aluminio perforada. La bandeja de la muestra se cargó después en un Seiko DSC6200 (equipado con un enfriador) enfriado y mantenido a 25°C. Una vez que se obtuvo una respuesta de flujo de calor estable, la muestra y la referencia se calentaron a 160°C o 175°C o 200°C o 205°C o 215°C o 220°C a una velocidad de barrido de 10°C/min y se monitorea la respuesta de flujo de calor resultante.
Para el Compuesto 1, la muestra se analizó durante 1,5 ciclos. Se utilizó nitrógeno como gas de purga, a una velocidad de flujo de 50 mL/min. El análisis DSC (Figura 3) de la Forma 1 del Compuesto 1 muestra una endotermia aguda con una temperatura de inicio de 80,3°C.
El análisis DSC (Figura 11) de la Forma 1 del Compuesto 2 muestra una endotermia aguda con una temperatura de inicio de 181,6°C seguida de un pico a 192,6°C. Esto ocurrió a una temperatura más alta que con DTA y podría deberse a las diferentes preparaciones: el análisis de DSC se realizó en recipiente cerrado con orificio (no herméticamente), mientras que el TG/DTA se realizó en un ambiente de recipiente abierto.
El material del Compuesto 2 (Forma 1) también se calentó a 140°C y se dejó enfriar. El material se analizó por XRPD (Figura 12), para determinar cualquier cambio de forma, que podría ser consistente con una transición sólidosólido. Se demostró que el material permanece sin cambios.
El análisis DSC (Figura 19) de la Forma 1 del Compuesto 3 muestra una endotermia con inicio a 154,3°C. Los datos recibidos muestran valores de 168,232C y 170,69°C. Los eventos más altos en el análisis de DSC pueden reflejar las diferentes preparaciones: el análisis de DSC se realizó en un recipiente cerrado con orificio (no herméticamente), mientras que la TGA se llevó a cabo en un recipiente abierto.
El análisis DSC (Figura 45) de la Forma 1 del Compuesto 6 muestra una endotermia con inicio a 126,4°C. El análisis de DSC se realizó en un recipiente cerrado con orificio (no herméticamente), mientras que el TGA se llevó a cabo en un recipiente abierto.
El análisis DSC (Figura 52) de la Forma 3 del Compuesto 6 muestra una endotermia con inicio a 106,9°C. El análisis de DSC se realizó en un recipiente cerrado con orificio (no herméticamente), mientras que el TGA se llevó a cabo en un recipiente abierto.
Ejemplo 5: Adsorción gravimétrica de vapor (GVS)
Se colocaron aproximadamente 10 mg de muestra en la malla de un recipiente de equilibrio de adsorción de vapor y se cargaron en una balanza de análisis de adsorción de humedad IGASorp de Hiden Analytical. La muestra se sometió a un perfil de rampa de 40-90% de humedad relativa (RH) en incrementos del 10%, manteniendo la muestra en cada etapa hasta que se alcanzó un peso estable (98% de la finalización de la etapa). Después de completar el ciclo de adsorción, la muestra se secó empleando el mismo procedimiento hasta 0% de HR, y finalmente se volvió al punto de partida de 40% de HR. Se trazó el cambio de peso durante los ciclos de adsorción/desorción, lo que permitió determinar la naturaleza higroscópica de la muestra.
El análisis GVS (Figura 4) de la Forma 1 del Compuesto 1 muestra que la base libre no era muy higroscópica con una absorción de <0,07% en peso a 90% de HR. El análisis posterior al GVS por XRPD (Figura 5) muestra que el material se mantiene sin cambios, lo que indica una alta estabilidad de esta forma frente a humedades extremas. El análisis GVS (Figura 13) de la Forma 1 del Compuesto 2 muestra que el material no era muy higroscópico con una absorción <0,1% a 90% de HR. El análisis posterior a GVS por XRPD (Figura 14) muestra que el material se mantiene sin cambios, lo que indica una alta estabilidad de esta forma frente a humedades extremas.
El análisis GVS (Figura 20) de la Forma 1 del Compuesto 3 muestra que el material era ligeramente higroscópico con una absorción del 1,4% al 90% de HR. El gran paso entre 0-10% de HR sugiere que el material se podría hidratar. El análisis posterior a GVS por XRPD (Figura 21) muestra que el material se mantiene sin cambios.
El análisis GVS (Figura 53) de la Forma 1 del Compuesto 6 muestra que el material no era higroscópico con una absorción del 0,11% al 90% de HR. El análisis posterior a GVS por XRPD (Figura 55) muestra que el material se mantiene sin cambios.
El análisis GVS (Figura 54) de la Forma 3 del Compuesto 6 muestra que el material no era higroscópico con una absorción del 0,08% al 90% de HR. El análisis posterior a GVS por XRPD muestra cambios menores, lo que indica que la forma del cristal podría haber cambiado durante el experimento GVS. Cuando la Forma 3 se estresó a alta humedad durante 1 semana, se convirtió en la Forma 1 del Compuesto 6.
Ejemplo 6: Adsorción dinámica de vapor (DVS)
Aproximadamente 10 mg de muestra se colocaron en la malla de un recipiente de equilibrio de adsorción de vapor y se cargaron en una balanza de adsorción de vapor dinámico DVS-1 mediante sistemas de medición de superficie. La muestra se sometió a un perfil de rampa de 40-90% de humedad relativa (HR) en incrementos del 10%, manteniendo la muestra en cada etapa hasta que se alcanzó un peso estable (99,5% de finalización de la etapa). Una vez completado el ciclo de adsorción, la muestra se secó empleando el mismo procedimiento hasta 0% de HR y después un segundo ciclo de adsorción de nuevo al 40% de HR. Se trazaron los cambios de peso durante los ciclos de adsorción/desorción, lo que permite determinar la naturaleza higroscópica de la muestra. A continuación, se llevó a cabo el análisis de XRPD sobre cualquier sólido retenido.
Ejemplo 7: Valoración coulométrica Karl Fischer (KF)
Se pesaron con precisión aproximadamente 10-15 mg de material sólido en un vial. A continuación, el sólido se introdujo manualmente en la celda de valoración de un valorador compacto Mettler Toledo C30. El vial se volvió a pesar después de la adición del sólido y el peso del sólido añadido se introdujo en el instrumento. La titulación se inició una vez que la muestra se hubo disuelto completamente en la celda. El contenido de agua se calculó automáticamente por el instrumento como un porcentaje y se imprimieron los datos.
El análisis KF de la Forma 1 del Compuesto 2, que se llevó a cabo para comparar con la Forma 3, calculó 1,4% de agua. Un monohidrato requeriría 3,1%. Hasta aproximadamente 0,5% se puede deber a la introducción de la muestra en la celda. Este valor calculado es más alto de lo esperado a partir del análisis de TG/DTA y GVS, aunque no hay indicios de agua unida a la red.
El análisis KF de la Forma 1 del Compuesto 3 calculó un 3,2% de agua. Un monohidrato requiere 3,1%.
Ejemplo 8: Espectroscopía infrarroja (IR)
La espectroscopía infrarroja se llevó a cabo en un espectrómetro Bruker ALPHA P. Se colocó suficiente material en el centro de la placa del espectrómetro y se obtuvieron los espectros empleando los siguientes parámetros:
Resolución: 4 cm-1
Tiempo de barrido en segundo plano: 16 escaneos
Tiempo de barrido de la muestra: 16 escaneos
Recopilación de datos: 4000 a 400 cm-1
Espectro de resultados: Transmitancia
El análisis IR del Compuesto 1 se muestra en la Figura 6.
Ejemplo 9: Resonancia magnética nuclear (1H-RMN)
Los experimentos de 1H-RMN se realizaron en un Bruker AVA500 (frecuencia: 500 MHz). Los experimentos se realizaron en DMSO deuterado y cada muestra se preparó a una concentración de aproximadamente 10 mM.
El espectro de 1H-RMN del Compuesto 1 se muestra en la Figura 7. La pureza se muestra en el Ejemplo 10. El análisis IR se muestra en el Ejemplo 8. Una caracterización adicional por XRPD, MLP, TG/DTA, DSC, y GVS en los Ejemplos 1-5 muestran que esta muestra es la Forma 1 del Compuesto 1.
El espectro de 1H-RMN del Compuesto 2 se muestra en la Figura 15. La pureza se muestra en el Ejemplo 10. Una caracterización adicional por Xr Pd , MLP, TG/DTA, DSC, GVS, KF, e IC en los Ejemplos 1-5, 7 y 11 muestran que esta muestra es la Forma 1 del Compuesto 2.
El espectro de 1H-RMN del Compuesto 3 se muestra en la Figura 22. La pureza se muestra en el Ejemplo 10. Una caracterización adicional por Xr Pd , MLP, TG/DTA, DSC, GVS, KF, e IC en los Ejemplos 1-5, 7, y 11 muestran que esta muestra es la Forma 1 del Compuesto 3.
El espectro de 1H-RMN del Compuesto 6 se muestra en la Figura 56. La pureza se muestra en el Ejemplo 10. Una caracterización adicional por XRPD, MLP, TG/DTA, DSC, y GVS en los Ejemplos 1-5 muestra que esta muestra es la Forma 1 del Compuesto 6.
Ejemplo 10: Cromatografía líquida de alto rendimiento-Detección ultravioleta (HPLC-UV)
La HPLC-UV se llevó a cabo utilizando los siguientes parámetros:
Instrumento: HPLC - Agilent 1100 con detector UV
Columna: Waters XBridge C183,5 pm 150 x 4,6 mm
Temperatura de la columna: 40°C
Longitud de onda UV: 265 nm
Volumen de inyección: 25 pL
Velocidad de flujo: 1,0 mL/min
Fase móvil A: Acetato de amonio acuoso 10 mM pH 8,5
Fase móvil B: Acetonitrilo
Programa de gradiente
Figure imgf000057_0001
Se midió que la pureza por HPLC del Compuesto 1 era >99,9% (véase la Figura 8).
Se midió que la pureza por HPLC del Compuesto 2 era >99,9% (véase la Figura 16).
Se midió que la pureza por HPLC del Compuesto 3 era del 99,8%. (véase la Figura 23).
Se midió que la pureza por HPLC del Compuesto 6 era >99,9% (véase la Figura 57).
Ejemplo 11: Cromatografía iónica (IC)
La cromatografía iónica se realizó utilizando los siguientes parámetros:
Columna: Dionex lonPac AS14A-5 pm, 3 x 150 mm
Columna de protección: Dionex lonPac AG14A-5 pm, 3 x 30 mm
Fase móvil: Na2CÜ38 mM / NaHCÜ31 mM
Velocidad de flujo: 0,5 mL/min
Tiempo de ejecución: 15 minutos
Supresión del detector: 50 mA, agua regenerante según sea necesario
Temperatura de la columna: 30°C
Volumen de inyección: 25 pL
El análisis de IC del Compuesto 2 (preparación de la muestra empleando agua: 2-propanol (disolvente al 20%)) calculó un 5,9% p/p de HCl que equivale a 0,86 moles de HCl:base libre. El análisis repetido (preparación de la muestra empleando agua: metanol (50% de disolvente)) calculó un 6,4% p/p de HCl, lo que equivale a 0,95 moles de HCl:base libre. La preparación de metanol dio como resultado resultados concordantes mejorados (2 inyecciones por cada muestra).
El análisis de IC inicial del Compuesto 3 (preparación de la muestra empleando agua: 2-propanol (disolvente al 20%)) calculó un 11,2% p/p de HCl que equivale a 1,95 moles de HCl:base libre. El análisis repetido (preparación de la muestra empleando agua: metanol (50% de disolvente)) calculó un 11,1% p/p de HCl, lo que equivale a 1,94 moles de HCl:base libre.
Ejemplo 12: Ensayo de solubilidad de disolvente para el Compuesto 1
Se disolvieron aproximadamente 100 mg de base libre en 1,1 mL de diclorometano y se concentró al vacío para producir una goma de mascar transparente, que se convierte en un sólido estático blanco al reposar. La muestra se analizó por XRPD para confirmar la cristalinidad. El análisis MLP también se llevó a cabo ya que por XRPD se observó la orientación preferida.
Se disolvieron aproximadamente 100 mg de base libre en 1 mL de acetona y se concentró al vacío para producir una goma de mascar transparente que se convierte en un sólido blanco al rascar con una espátula. La muestra se analizó por XRPD para confirmar la cristalinidad. El análisis MLP también se llevó a cabo ya que por XRPD se observó la orientación preferida.
Se molieron aproximadamente 200 mg de base libre en un molino de bolas a 50 Hz durante 6 horas y se encontró que el sólido resultante es estático.
Se disolvieron aproximadamente 100 mg de base libre en 1 mL de acetona y 1 mL de DCM. Ambas disoluciones se filtraron con jeringa para eliminar las "semillas" y se dejaron evaporar a temperatura ambiente en viales nuevos. El Compuesto 1 que se concentró al vacío tanto en DCM como en acetona se encontró que permanece como Forma 1. Además, se encontró que tanto los experimentos de evaporación de DCM y acetona como los experimentos de molienda de 6 horas devolvieron al material a la Forma 1 cristalina.
Debido a que los intentos de preparar el Compuesto 1 amorfo no tuvieron éxito, se utilizó el material de la Forma 1 cristalina en el ensayo de solubilidad del disolvente.
Se colocaron aproximadamente 10 mg del Compuesto 1 cristalino en 32 viales y se añadieron alícuotas de 5 volúmenes de los sistemas de disolventes apropiados al vial apropiado. Entre cada adición, se comprobó la disolución de la mezcla y, si no había disolución aparente, la mezcla se calentó hasta aproximadamente 40°C y se comprobó de nuevo. Este procedimiento se continuó hasta que se observó la disolución o hasta que se añadieron 100 volúmenes de disolvente. Después de la adición de 100 volúmenes, se añadieron otros 100 volúmenes a las muestras que no se habían disuelto para proporcionar un total de 200 volúmenes. Si se añadieron 200 volúmenes sin disolución, se calculó que la solubilidad estaba por debajo de este punto (<5 mg/mL). Los resultados se enumeran en la Tabla 1.
Tabla 1. Resultados del ensayo de solubilidad para el Compuesto 1
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
‘ precipitado después de aproximadamente 30 minutos
“ precipitado después aproximadamente 2 días
Se encontró que el Compuesto 1 cristalino se disuelve completamente (>5 mg/mL) en 29 de los 32 sistemas de disolventes. En particular, hubo alta solubilidad (>196 mg/mL) en 19 de 32 sistemas de disolventes examinados, solubilidad moderada (>39 mg/mL) en 10 de 32 sistemas de disolventes examinados, y poca solubilidad (<5 mg/mL) en 3 de 32 sistemas de disolventes examinados. Se observó que la muestra de acetona:agua (50%) había precipitado después de aproximadamente 30 minutos. Se observó que la muestra de 2-propanol había precipitado después de aproximadamente 2 días.
El análisis de XRPD se llevó a cabo en todas las muestras; las muestras que se disolvieron se dejaron evaporar. Estos análisis de XRPD indican la observación de la Forma 1 del Compuesto 1 en todas las muestras. Las muestras de dimetilformamida, etanol, metanol, 1-butanol, 2-etoxietanol, y heptano que presentaban una orientación preferida se analizaron adicionalmente mediante MLP.
Ejemplo 13: Ensayo de polimorfos primarios del Compuesto 1
Los siguientes experimentos se realizaron en 24 disolventes (acetona, 50:50 acetona/agua, acetonitrilo, anisol, éter diisopropílico, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etanol, acetato de etilo, metanol, metiletilcetona, metilisobutilcetona, W-metil-2-pirrolidona, 2-propanol, metil ferc-butil éter, tetrahidrofurano, tolueno, 1-butanol, 2-etoxietanol, benzonitrilo, clorobenceno, heptano, hexano, y alcohol ferc-amílico).
A. Experimentos de ciclos de temperatura
Los resultados obtenidos de los experimentos de aproximación de solubilidad se emplearon para preparar suspensiones para ciclos de temperatura. Las suspensiones se sometieron a ciclos de temperatura a 40°C en ciclos de 4 horas durante un período de 48 horas (las suspensiones se mantuvieron a 40°C durante 4 horas seguido de temperatura ambiente durante 4 horas, las velocidades de enfriamiento/calentamiento después del período de mantenimiento de 4 horas eran aproximadamente 1°C/min). Después de los ciclos de temperatura, la mayoría de las muestras se almacenaron en un congelador para obtener sólidos.
B. Experimentos de enfriamiento rápido
Los experimentos de enfriamiento rápido se realizaron colocando disoluciones saturadas filtradas del material, en cada uno de los 24 sistemas de solventes seleccionados, en ambientes de 2°C y -18°C. A continuación, se recuperó cualquier material sólido y se dejó secar en condiciones ambientales antes del análisis.
C. Re-preparación del enfriamiento rápido con metanol (-18°C)
La muestra de enfriamiento rápido de metanol a -18°C se volvió a preparar para determinar si los picos adicionales que se observaron en la muestra inicial eran reproducibles.
Se preparó una suspensión del Compuesto 1 en 200 pL de metanol, se filtró con jeringa y se almacenó en el congelador. Dentro de aproximadamente 2 horas se había formado un sólido y se analizó mediante XRPD.
D. Experimentos de adición de anti-disolventes
Los experimentos de adición de anti-disolvente se llevaron a cabo a temperatura ambiente (aproximadamente 22°C) añadiendo el anti-disolvente seleccionado a las disoluciones saturadas filtradas del material. Se añadió anti­ disolvente a cada uno de los 24 sistemas de disolventes seleccionados para proporcionar mezclas de disolvente:anti-disolvente 50:50, y se almacenó en el frigorífico para favorecer la precipitación. Se empleó agua desionizada como el anti-disolvente para todas las muestras. Se añadió una alícuota adicional de anti-disolvente a las muestras que no precipitaron.
E. Experimentos de evaporación
Los experimentos de evaporación se llevaron a cabo permitiendo que los disolventes de las disoluciones saturadas filtradas, en cada uno de los 24 sistemas de disolventes, se evaporaran en condiciones ambientales en viales abiertos. A continuación, se recuperó y analizó cualquier material sólido producido después de que la muestra se hubiera evaporado hasta sequedad.
Las muestras de estos experimentos fueron analizadas por XPRD. Los resultados de los ciclos de temperatura fueron consistentes con las muestras de solubilidad en el Ejemplo 9. Se obtuvo la Forma 1 de todos los experimentos que tenían suficiente sólido para el análisis, lo que sugiere un sistema monomórfico.
Las muestras que mostraron una orientación preferida se analizaron mediante MLP y mostraron morfologías similares a una placa, como se observó para el material del Compuesto 1 inicial (véase el Ejemplo 2).
Ejemplo 14: Ensayo de solubilidad de disolvente para el Compuesto 2
Se molieron en un molinillo de bolas aproximadamente 100 mg de sal de HCl (Forma 1, Compuesto 2) a 50 Hz y se analizaron por XRPD después de 15 y 30 minutos, para ensayar con qué facilidad se podía obtener material amorfo. Después de 15 minutos de molienda, la sal de HCl (100 mg) era escasamente cristalina; sin embargo, después de 30 minutos de molienda, se encontró que la sal de HCl era amorfa.
Se molieron en un molinillo de bolas aproximadamente 500 mg de sal de HCl (Forma 1, Compuesto 2) a 50 Hz y se analizaron por XRPD cada 30 minutos hasta 3,5 horas. Después de 3 horas de molienda, la sal de HCl (500 mg) muestra una cristalinidad mínima; sin embargo, después de 3,5 horas se encontró que la sal de HCl era amorfa. Se colocaron aproximadamente 10 mg de sal de HCl amorfa (de un lote de 500 mg) en cada uno de los 28 viales y se añadieron al vial apropiado alícuotas de 5 volúmenes de los sistemas de disolventes apropiados. Entre cada adición, se comprobó la disolución de la mezcla y, si no había disolución aparente, la mezcla se calentó a aproximadamente 40°C y se comprobó de nuevo. Este procedimiento se continuó hasta que se observó la disolución o hasta que se añadieron 100 volúmenes de disolvente. Después se añadió una adición adicional de 100 volúmenes a las muestras que no se habían disuelto. Si se añadieron 200 volúmenes de disolvente sin disolver el material, se calculó que la solubilidad estaba por debajo de este punto. Los resultados se enumeran en la Tabla 2.
Tabla 2. Resultados del ensayo de solubilidad para el Compuesto 2
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
‘ disolución parcial
“ Precipitado durante la noche
Se encontró que el Compuesto amorfo 2 se disuelve completamente (>5 mg/ml) en 15 de los 28 sistemas de disolventes. Se observó que la muestra de acetona:agua (50%) había precipitado después aproximadamente 2 horas, la disolución se observó inicialmente a 18 mg/mL. Se observó que las muestras de diclorometano, tetrahidrofurano, y 2-etoxietanol habían precipitado durante la noche.
Las muestras que se disolvieron se dejaron evaporar (aparte de los disolventes DMA, DMF, DMSO y NMP). El análisis XRPD se llevó a cabo en todas las muestras restantes en las que se obtuvieron sólidos. De estas muestras, el sólido de 14 sistemas de disolventes (acetona, anisol, diclorometano, éter diisopropílico, etanol, acetato de isopropilo, metiletilcetona, metilisobutilcetona, metil ferc-butil éter, tetrahidrofurano, tolueno, 2-etoxietanol, 2-metil tetrahidrofurano, y alcohol ferc-amílico) era una forma no observada previamente, Forma 2, del Compuesto 2, y el sólido de 3 sistemas de disolventes (1,4-dioxano, acetato de etilo, y 2-propanol) era la Forma 1 del Compuesto 2. Cinco sistemas de disolventes (1:1::acetona: agua, 1:1::metanol: agua, 1:1::2-propanol:agua, agua, y 1-butanol) no proporcionaron material sólido o de base libre (Compuesto 1). Dos sistemas de disolventes (acetonitrilo y metanol) proporcionaron una mezcla de las Formas 1 y 2 del Compuesto 2 (Figuras 24A-24D).
Ejemplo 15: Selección de polimorfos primarios del compuesto 2
I. Exploración del polimorfismo por crisfalización reactiva
Se seleccionaron ocho sistemas de disolventes (acetona, diclorometano, etanol, acetato de etilo, metanol, 2-propanol, metil ferc-butil éter, y tetrahidrofurano) para las cristalizaciones reactivas. Se disolvieron aproximadamente 50 mg de base libre en 250 pL a 1250 pL de disolvente. Se añadió un equivalente de HCl de una disolución madre (200 pL) en el disolvente apropiado. La adición de ácido se llevó a cabo a 40°C con agitación, después se dejó enfriar la disolución. Sobre la adición de ácido de la muestra de metil ferc-butil éter fue la única muestra en la que se observó precipitación directa. Sin embargo, el precipitado se volvió a disolver y luego se volvió a precipitar al enfriar a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 horas, la muestra de 2-propanol tenía una cantidad muy pequeña de precipitado. Después, se añadió heptano a todas las muestras excepto a f-BME que proporciona mezclas disolvente:anti-disolvente de 50:50. La muestra de metanol resultante era inmiscible con heptano. Se observó un precipitado en las muestras de acetona, acetato de etilo, 2-propanol y THF. Se obtuvo un precipitado de las mezclas de DCM/heptano y etanol/heptano después del almacenamiento en el frigorífico durante aproximadamente 5 días.
Las muestras se analizaron por XRPD. Acetona, etanol, y metil ferc-butil éter proporcionan la Forma 2 del Compuesto 2. Los sólidos de diclorometano proporcionan datos débiles para la Forma 2 del Compuesto 2. El acetato de etilo y el tetrahidrofurano proporcionan la Forma 1 del Compuesto 2. El 2-propanol proporciona una mezcla de las Formas 1 y 2, y el metanol no proporciona sólidos (Figura 25).
El TG/DTA de la Forma 2 de metil ferc-butil éter muestra que el material se diferencia de la Forma 1 y es una forma anhidra. El TGA muestra una pérdida gradual del 0,3% desde el principio seguido por el inicio de la degradación. El DTA muestra una pequeña endotermia con inicio en aproximadamente 78,8°C, una endotermia con inicio en aproximadamente 163,7°C y una endotermia con un pico a aproximadamente 199,5°C (Figura 26).
El análisis DSC de la Forma 2 del etanol muestra una endotermia con una temperatura de inicio de 200,4°C (Figura 27).
El análisis KF calcula un 1,6% de agua para la Forma 2 a partir de acetona. Este valor es mayor de lo esperado por el análisis térmico. Cualquier agua presente no debe estar ligada a una red.
El análisis de IC de la Forma 2 de metil ferc-butil éter (preparación de la muestra empleando agua:metanol (50% de disolvente)) calcula 6,0% p/p de HCl que equivale a 0,89 moles de HCl:base libre.
II. Uso de la sal de HCl amorfa para el ensayo de polimorfos por cristalización de la sal de HCI
Se molió en un molinillo de bolas aproximadamente 1 g de sal de HCl (Compuesto 2) a 50 Hz y se analizó mediante XRPD cada hora durante 5 horas. Se encontró que la sal de HCl (1 g) era predominantemente amorfa después de 5 horas de molienda y se demostró que sólo disminuía ligeramente en cristalinidad entre 4 y 5 horas de molienda. Se emplearon veinticuatro sistemas de disolventes para este ensayo de polimorfos. Se evitaron el agua y mezclas de agua debido a la disociación observada en la evaluación de solubilidad.
A. Experimentos de ciclos de temperatura
Los resultados obtenidos de los experimentos de aproximación de solubilidad se emplearon para preparar suspensiones para ciclos de temperatura. Las suspensiones se sometieron a ciclos de temperatura a 40°C en ciclos de 4 horas durante un período de 24 horas (las suspensiones se mantuvieron a 40°C durante 4 horas seguido de un mantenimiento a temperatura ambiente durante 4 horas, las velocidades de enfriamiento/calentamiento después de periodos de mantenimiento de 4 horas eran aproximadamente 1°C/min).
B. Experimentos de enfriamiento rápido
Los experimentos de enfriamiento rápido se realizaron colocando disoluciones filtradas saturadas del material, en cada uno de los 24 sistemas de disolventes seleccionados, en ambientes de 2°C y -182C. A continuación, se recuperó cualquier material sólido y se dejó secar en condiciones ambientales antes del análisis.
C. Experimentos de adición de anti-disolventes
Los experimentos de adición de anti-disolvente se realizaron a temperatura ambiente ("aproximadamente 22°C) añadiendo el anti-disolvente seleccionado a disoluciones filtradas y saturadas del material, en cada uno de los 24 sistemas de disolventes seleccionados para proporcionar mezclas de disolvente:anti-disolvente de 50:50. Estas muestras se almacenaron en el frigorífico para favorecer la precipitación. Se empleó t-BME como anti-disolvente para todas las muestras, excepto para las muestras de DMSO y t-BME en las que se empleó tolueno. Se añadió una alícuota adicional de anti-disolvente a las muestras que no precipitaron.
D. Experimentos de evaporación
Los experimentos de evaporación se llevaron a cabo permitiendo que los disolventes se evaporaran de las disoluciones filtradas y saturadas del material, en cada uno de los 24 sistemas de disolventes, en condiciones ambientales en viales abiertos. A continuación, se recuperó y analizó cualquier material sólido producido después de que el disolvente se hubiera evaporado hasta sequedad. Después de aproximadamente 17 días a temperatura ambiente, la muestra de anisol se evaporó a 50°C para producir un sólido.
Las muestras de estos experimentos se analizaron por XPRD. Los resultados del ciclo de temperatura eran consistentes con las muestras de solubilidad, aparte de:
• 1,4-dioxano, acetato de etilo y 2-propanol: la Forma 1 se obtuvo a partir de muestras de solubilidad, y la Forma 2 se obtuvo a partir de ciclos de temperatura;
• DIPE y t-BME: la Forma 2 se obtuvo a partir del ensayo de solubilidad y las mezclas de las Forma 1 y 2 se obtuvieron a partir de ciclos de temperatura;
• acetonitrilo y metanol: se obtuvieron mezclas de las Formas 1 y 2 a partir del ensayo de solubilidad y la Forma 2 se obtuvo de los ciclos de temperatura;
• MIBK: La Forma 2 se obtuvo a partir del ensayo de solubilidad y el material amorfo se obtuvo a partir de los ciclos de temperatura, aunque se pudo analizar poco sólido.
La Forma 2 se obtuvo a partir de 50 experimentos diferentes y se encontró que consistía en morfologías similares a una aguja o placa.
Se demostró que la "Forma 3" de la evaporación del anisol (obtenida mediante la evaporación de la placa calefactora a 50°C) era probablemente un degradante, se midió que la pureza era del 96,5%. Debido a la pequeña cantidad de muestra, esta muestra no se analizó por MLP.
Se observaron picos adicionales a aproximadamente 6,2 y 18,1° 20 de la evaporación de la Forma 2 de MIBK, pero esto no era suficiente para asignarse como una forma diferente.
Ejemplo 16: Ensayo del polimorfo secundario del Compuesto 2
La Forma 2 del Compuesto 2 aumentó en dos disolventes. El material se sometió a ensayos de estabilidad de 7 días y/o evaluación de solubilidad acuosa. El ensayo de estabilidad de 7 días se realizó como sigue. El material se expuso a entornos de 40°C/75% de HR, luz ambiental y 80°C durante 7 días y los sólidos resultantes se analizaron por XRPD para determinar si se habían producido cambios, y por HPLC para determinar la pureza. La evaluación de la solubilidad acuosa se realizó como sigue. Se creó una suspensión en agua desionizada (5,1 mg de la Forma 2 y 300 gL de agua) y se agitó durante aproximadamente 24 horas a temperatura ambiente ("aproximadamente 222C). Se midieron el pH inicial y el pH final. A continuación, la mezcla resultante se aisló mediante filtración por centrifugación, y la disolución obtenida se analizó mediante HPLC para calcular la concentración de material disuelto. El sólido restante se analizó por XRPD para determinar si se había producido algún cambio en la suspensión.
A. Aumento de la Forma 2 (Compuesto 2) a partir de acetona
Se disolvieron aproximadamente 300 mg del Compuesto 1 en 1 mL de acetona. Se añadió un equivalente de HCl de una disolución madre en acetona (200 gL) a 40°C con agitación. A continuación, se dejó enfriar la disolución resultante. Tras la adición de ácido, la muestra permaneció como una disolución clara. A continuación, se añadió heptano para proporcionar una mezcla de disolvente:anti-disolvente de 50:50. Después de agitar durante aproximadamente 1 hora, se formó una suspensión espesa (con un sólido insuficiente para el análisis de XRPD), y la muestra se almacenó en el frigorífico durante aproximadamente 64 h para proporcionar una suspensión blanca. El material sólido se aisló por filtración y se analizó por XRPD (Figura 28). A continuación, el material se secó al vacío durante aproximadamente 6 h y se volvió a analizar por XRPD. El rendimiento obtenido fue de 127 mg.
El análisis XRPD muestra que la Forma 2 se aumentó con éxito pero con una cristalinidad menor después del secado. El análisis MLP muestra que la Forma 2 consiste en partículas birrefringentes de morfología similar a una placa. El TG/DTA muestra que el material era consistente con la Forma 2 de la cristalización reactiva de t-BME, con el artefacto a aproximadamente 79°C ya no está presente. El TGA muestra una pérdida del 0,5% desde el principio seguido por el inicio de la degradación. El DTA muestra una endotermia con temperatura de inicio a aproximadamente 159,1°C. El análisis de DSC muestra una endotermia con una temperatura de inicio de 197,6°C; este análisis se realizó con una pequeña cantidad de material debido a la insuficiencia de material. El análisis DVS muestra que la Forma 2 no es higroscópica con una absorción total <0,12% al 90% de HR. La diferencia en la masa inicial y final al 40% de HR podría indicar una pequeña cantidad de disolvente residual presente en el material de entrada. El análisis XRPD posterior a DVS muestra que el material permanece con la misma forma cristalina. El análisis de 1H-RMN muestra que el material se corresponde con la estructura proporcionada sin que se observara disolvente residual. Se midió que la pureza por HPLC era del 99,9%. El análisis de IC (preparación de la muestra empleando agua:metanol (50% de disolvente)) calculó HCl al 6,3% p/p, lo que equivale a 0,95 moles de HCl:base libre. Se demostró que el material permanece en la misma forma en ambientes de 40°C/75% de HR, luz ambiental y 80°C durante 7 días. Se encontró que la pureza de HPLC no había cambiado: >99,9% de pureza (40°C/75% de HR); >99,9% de pureza (ambiente); pureza del 99,9% (80°C). Se midió que la solubilidad acuosa era de 0,5 mg/mL. Se encontró que la Forma 2 se disociaba en la base libre, como se observó previamente en el ensayo de solubilidad empleando material amorfo. Se midió que el pH inicial era 1,87 y el pH final 1,68 (se midió el pH del agua desionizada que era 5,91).
B. Aumento de la Forma 2 (Compuesto 2) a partir de acetona (secado reducido)
Se disolvieron aproximadamente 300 mg de base libre en 0,5 mL de acetona. Se añadió un equivalente de HCl de una disolución madre en acetona (200 gL) a 40°C con agitación. A continuación, se dejó enfriar la disolución resultante. Tras la adición de ácido, la muestra permaneció como una disolución clara. A continuación, se añadió heptano para proporcionar una mezcla disolvente:anti-disolvente de 50:50. Después de agitar durante aproximadamente 1 hora, se formó un precipitado blanco. La muestra se almacenó en el frigorífico durante aproximadamente 3-4 días, proporcionando una suspensión blanca. El material sólido se aisló por filtración y se secó al vacío durante aproximadamente 2 h, después se analizó por XRPD. El rendimiento obtenido fue de 90 mg. El análisis XRPD muestra que la Forma 2 se aumentó con éxito con una cristalinidad mejorada lograda con un secado reducido. El análisis GVS muestra que la Forma 2 no es (muy) higroscópica con una absorción total <0,08% a 90% de HR. La diferencia en la masa inicial y final al 40% de HR podría indicar una pequeña cantidad de disolvente residual presente en el material de entrada. El análisis XRPD posterior a GVS muestra que el material permanece con la misma forma cristalina.
C. Aumento de la Forma 2 (compuesto 2) a partir de etanol
Se disolvieron aproximadamente 300 mg de base libre en 4 mL de etanol. Se añadió un equivalente de HCl de una disolución madre en etanol (200 gL) a 40°C con agitación. A continuación, se dejó enfriar la disolución resultante. Tras la adición de ácido, la muestra permaneció como una disolución clara. A continuación, se añadió heptano para proporcionar una mezcla de disolvente:anti-disolvente de 50:50. Después de agitar durante aproximadamente 1 hora, se añadieron 2,3 mL más de heptano. La muestra se almacenó en el frigorífico durante aproximadamente 3-4 días, proporcionando una suspensión blanca. El material sólido se aisló por filtración y se secó al vacío durante aproximadamente 2 h, después se analizó por XRPD. El rendimiento obtenido fue de 154 mg.
El análisis XRPD muestra que la Forma 2 se aumentó con éxito con una cristalinidad mejorada lograda con un secado reducido. El análisis KF calculó 0,8% de agua. El análisis de DSC muestra una endotermia con un inicio de degradación de 200,7°C. Se llevó a cabo un análisis IR para obtener un espectro de referencia.
Este ensayo secundario mostró que la Forma 2 es una sal mono-HCl no hidratada/solvatada, no higroscópica, sin cambios observados en la forma sólida o en la pureza química después del ensayo de estabilidad durante 1 semana, pero con baja solubilidad acuosa y disociación hacia la base libre. En particular, la Forma 1 también se disocia fácilmente a la base libre en agua.
Ejemplo 17: Estudios de estabilidad de polimorfos del Compuesto 2 (suspensión competitiva)
A. Medición de solubilidad en t-BME
Se midió la solubilidad de la Forma 1 del Compuesto 2 empleando el método de adición de disolvente como se describe en el Ejemplo 14 en 10 mg de muestra. Se añadió t-BME en alícuotas de 1 mL hasta 10 mL, después en alícuotas de 5 mL y 10 mL hasta un volumen total de 100 mL.
Se midió que la solubilidad de la Forma 1 en t-BME era <0,1 mg/mL, por lo que este disolvente no se eligió para la suspensión competitiva.
B. Procedimiento de suspensión competitiva
Se eligieron cuatro disolventes (acetona, acetato de etilo, metiletilcetona, y 2-propanol) para una suspensión competitiva. Se prepararon disoluciones saturadas de la Forma 1 en los disolventes elegidos y se añadieron a 20 mg de mezclas de la Forma 1 y 2 de 50:50 para crear suspensiones. Las suspensiones se agitaron a 60°C y a temperatura ambiente durante aproximadamente 48 horas. A continuación, los sólidos se aislaron mediante filtración por centrifugación y se analizaron mediante XRPD.
Los análisis de XRPD de sólidos obtenidos de las suspensiones a 60°C y temperatura ambiente indicaron solamente la presencia de la Forma 2. Estos resultados sugieren que la Forma 2 es termodinámicamente más estable que la Forma 1. Se observó que las muestras de MEK y acetona a 60°C formaban suspensiones de color naranja/marrón pero el sólido aislado permaneció blanco. Esto podría indicar degradación química a temperaturas más altas.
Ejemplo 19: Ensayo focalizado en la sal del Compuesto 1
A. Ensayo de sal primaria: adición de contraiones a 40°C
Se realizaron un total de 42 experimentos empleando 7 contraiones (ácido fumárico, ácido cítrico, ácido L-tartárico, ácido hipúrico, ácido bencenosulfónico, ácido metanosulfónico, o HCl) en 6 disolventes diferentes (acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, 2-propanol, metil ferc-butil éter, o THF). Se empleó HCl para experimentos de control positivo. Se pesaron aproximadamente 25 mg del Compuesto 1 (base libre) en viales de vidrio de 2 mL, seguido de disolución en el disolvente apropiado (500 gL) a 40°C. Se pesó por separado 1 equivalente de los contraiones y se disolvió en el disolvente asignado a 40°C para obtener disoluciones de 0,5 M. En los viales en los que los contraiones no se disolvieron, se añadieron 200 gL más de agua desionizada para solubilizar el contraión. En algunos casos en los que no fue posible la disolución, se añadió una suspensión del ácido. Si el contraión era un líquido (por ejemplo, ácido metanosulfónico), se añadió como una disolución pura. Después de la adición de contraiones, los viales se agitaron a 40°C durante 1 hora. Los sólidos resultantes se analizaron mediante XRPD. Cuando había suficiente sólido disponible, también se llevaron a cabo análisis de 1H RMN y TGA.
Las muestras que todavía estaban en disolución se dejaron evaporar a temperatura ambiente perforando las tapas de los viales. Cualquier sólido se analizó por XRPD y las nuevas formas cristalinas también se analizaron por 1H RMN y TGA si se obtuvo suficiente material.
Las muestras que aún estaban en disolución se almacenaron en el frigorífico a 5°C para favorecer la formación de sólidos. Los sólidos se analizaron mediante XRPD.
Las muestras que no produjeron materiales sólidos después de la refrigeración se sometieron a la adición de anti­ disolvente. Cualquier precipitado se aisló por centrifugación y se analizó mediante XRPD.
B. Sal de ácido bencenosulfónico (Compuesto 4): Formas 1 y 2
Para los experimentos de contraiones en acetona, acetonitrilo, 2-propanol y metil ferc-butil éter, se produjo precipitación almacenando los viales en condiciones ambientales durante la noche. Se observó precipitación en EtOAc y THF después de 5 días de enfriamiento a 5°C. El análisis XRPD identificó dos formas de sal de benceno sulfonato. La Forma 1 (Figura 30) se obtuvo a partir de acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, 2-propanol, y THF. La Forma 2 (Figura 31) se obtuvo a partir de metil ferc-butil éter. Una comparación de los patrones de XRPD proporcionó una clara evidencia de diferentes formas cristalinas (Figura 32).
A continuación, se llevó a cabo el análisis de 1H RMN para confirmar la formación de sal y comprobar la estequiometría de la sal. Debido a las pequeñas cantidades de bencenosulfonato de la Forma 1 que se forman en cada vial, los sólidos de las gotas cristalinas de acetona y acetonitrilo se combinaron para espectroscopía de 1H RMN. El espectro de 1H RMN muestra tanto la presencia de API como de contraiones pero había varios picos adicionales presentes. En un intento por obtener un espectro más limpio, se combinaron muestras de 2-propanol y THF y se registró el espectro de 1H RMN. Se detectaron los mismos picos adicionales, posiblemente correspondientes a productos de degradación. El espectro de RMN de la Forma 2 de bencenosulfonato muestra que el material se corresponde con la sal de bencenosulfonato, sin impurezas presentes. Los espectros para las Formas 1 y 2 muestran cambios significativos y ensanchamiento en los picos, lo que confirma la formación de sal.
Si bien no se recuperó suficiente muestra de los experimentos para poder realizar ningún análisis térmico en la Forma 1 de benceno sulfonato, se realizó un experimento TG/DTA en la Forma 2 de benceno sulfonato obtenido de metil ferc-butil éter (Figura 33). El material era anhidro, sin pérdida de masa antes de la degradación. Se observó un evento endotérmico agudo con inicio en aproximadamente 161,92C y un pico a aproximadamente 162,82C. A esto le siguió una amplia exotermia que probablemente se debió a la degradación de la sal.
C. Sal de ácido metanosulfónico (Compuesto 5): Forma 1
Se añadieron disoluciones de ácido metanosulfónico puro a la base libre en todos los disolventes. En metil ferc-butil éter, la precipitación se produjo después de 15 minutos tras la adición de contraiones a la base libre. Se obtuvieron más sólidos a partir de acetato de etilo durante la noche y de THF después de 5 días de enfriamiento a 5°C. La adición de agua anti-disolvente a acetona, acetonitrilo y 2-propanol condujo a la formación instantánea de sólidos. El análisis XRPD identificó una forma de sal de ácido metanosulfónico (Figuras 34 y 35).
A continuación, se llevó a cabo el análisis de 1H RMN para confirmar la formación de sal y comprobar la estequiometría de la sal. El espectro muestra tanto la presencia de API como de contraiones presentes con cambios significativos y ensanchamiento en los picos, proporcionando una clara evidencia de formación de sal.
También se realizó un experimento TG/DTA con el metanosulfonato obtenido de metil ferc-butil éter para explorar la naturaleza del sólido. Hubo una pérdida de disolvente residual del 0,4% antes del punto de fusión del compuesto. La traza es similar a la obtenida para el bencenosulfonato, pero el punto de fusión del metanosulfonato era significativamente más alto que el anterior. Se observó un evento endotérmico agudo con inicio en aproximadamente 180,2°C y un pico a aproximadamente 181,5°C. A esto le siguió una amplia exotermia que probablemente se debió a la degradación de la sal.
D. Sal de ácido fumárico (Compuesto 6): Forma 1
El ácido fumárico tuvo una baja solubilidad en todos los disolventes ensayados, por lo que no se pudieron preparar disoluciones de 0,5 M. Se añadieron otros 200 gl de agua a los viales para ayudar a la disolución del contraión. Las muestras en acetona, acetonitrilo, acetato de etilo y 2-propanol todavía no se disolvieron, por lo que se agregaron como suspensiones. Las muestras se añadieron a la base libre en todos los disolventes. En metil ferc-butil éter, la precipitación se produjo después de 15 minutos tras la adición de contraiones a la base libre. Se obtuvieron más sólidos de EtOAc durante la noche y de THF después de 5 días de enfriamiento a 5°C. La adición de agua anti­ disolvente a acetona, acetonitrilo y 2-propanol condujo a la formación instantánea de sólidos.
Las muestras obtenidas de todos los disolventes excepto el acetonitrilo proporcionaron patrones de XRPD correspondientes al de la base libre, con altos grados de orientación preferida. Durante la noche, la muestra en acetonitrilo se evaporó hasta sequedad y el XRPD del sólido resultante indicó una posible nueva forma (Figuras 36 y 37). Para descartar que el nuevo sólido no se debiera a la degradación, se llevó a cabo un experimento de aumento en acetonitrilo utilizando 50 mg de base libre. El sólido resultante se caracterizó por XRPD que confirmó la nueva forma.
El análisis de 1H RMN confirmó la formación de sal y esclareció la estequiometría de la sal. El espectro muestra que estaban presentes tanto API como contraiones. La relación API:ácido fumárico era de 1 a 0,91. El espectro muestra cambios significativos en los picos, proporcionando una clara evidencia de formación de sal.
El experimento TG/DTA muestra que no había pérdida de disolvente antes del punto de fusión del compuesto. En la traza de DTA había una endotermia muy pequeña con inicio a 80,1°C (pico a 82,9°C), correspondiente a la base libre. Se observó un segundo evento endotérmico agudo con inicio a aproximadamente 133,2°C y un pico a aproximadamente 140,2°C.
E. Ácido cítrico
El ácido cítrico tuvo una baja solubilidad en todos los disolventes ensayados, por lo que no se pudieron preparar disoluciones de 0,5 M. Se añadieron otros 200 gL de agua a los viales para obtener una disolución completa del contraión. En metil ferc-butil éter, la precipitación se produjo después de 3 días de evaporación lenta después de la adición de contraiones a la base libre. Se obtuvieron más sólidos a partir de acetona y 2-propanol después de 5 días de enfriamiento a 5°C y de acetonitrilo y acetato de etilo después de 2 días más de evaporación lenta. La adición de agua anti-disolvente al THF no produjo sólidos. La mayoría de los sólidos cristalizaron como monocristales. Después del análisis XRPD de los cristales molidos, se reveló que los materiales resultantes mostraban patrones correspondientes a la base libre pura.
F. Ácido L-tartárico
El ácido L-tartárico tuvo baja solubilidad en todos los disolventes ensayados, por lo que no se pudieron preparar disoluciones de 0,5 M. Se añadieron otros 200 pL de agua a los viales para obtener una disolución completa del contraión. En metil ferc-butil éter, la precipitación se produjo después de 3 días de evaporación lenta después de la adición de contraiones a la base libre. Se obtuvieron más sólidos a partir de 2-propanol después de 5 días de enfriamiento a 5°C y de acetona y acetonitrilo y después de 2 días más de evaporación lenta. La adición de agua anti-disolvente al acetato de etilo y THF produjo sólidos en ambos casos. La mayoría de los sólidos cristalizaron como monocristales. Después del análisis XRPD, se reveló que los materiales resultantes mostraban patrones correspondientes a la base libre o una mezcla de base libre y contraión.
G. Ácido hipúrico
El ácido hipúrico tuvo baja solubilidad en todos los disolventes ensayados, por lo que no se pudieron preparar disoluciones de 0,5 M. Se añadieron otros 200 pL de agua a los viales para obtener una disolución completa del contraión. Las muestras en acetona, acetonitrilo, acetato de etilo y 2-propanol todavía no se disolvieron, por lo que se agregaron como suspensiones. En acetonitrilo, 2-propanol y metil ferc-butil éter, precipitaron sólidos durante la noche después de la adición de contraiones a la base libre. Se obtuvieron más sólidos a partir de acetona, acetato de etilo y THF después de 3 días de evaporación lenta. Después del análisis XRPD, se reveló que los materiales resultantes mostraban patrones que correspondían bien a la base libre, al contraión o bien a una mezcla de base libre y contraión.
H. Ensayo de sal secundaria:
Después del ensayo primario, se aumentaron dos sales: la sal de metanosulfonato (o mesilato) (Compuesto 5) y la sal de fumarato (Compuesto 6).
Sal mesilato (compuesto 5)
Se pesaron 300 mg del Compuesto 1 en un vial de centelleo de vidrio de 20 mL. El sólido se disolvió completamente en metil ferc-butil éter (6,0 mL) a 40°C. Se añadió 1,0 equivalente de ácido metanosulfónico puro (38,4 pL) a la disolución de base libre. Se observó precipitación a los pocos minutos de la adición. La mezcla se agitó a 40°C durante 1 hora y después se enfrió a temperatura ambiente. El sólido resultante se aisló por centrifugación (Cultivo 1) y la suspensión restante del vial se dejó evaporar lentamente. Esto produjo más sólido (Cultivo 2). Ambos cultivos se secaron en un desecador durante 3 horas y se analizaron por separado mediante XRPD y HPLC. Según el análisis XRPD, ambos Cultivos 1 y 2 correspondían a la misma forma y tenían niveles similares de cristalinidad. Por otra parte, el análisis XRPD confirmó que la sal mesilato obtenida del ensayo secundario correspondía a la forma obtenida en el ensayo primario. El rendimiento combinado de los cultivos fue del 85,3%. El Cultivo 1 se empleó para la caracterización completa de la sal.
El patrón XRPD del mesilato confirmó la nueva forma (Figura 38).
Se llevó a cabo un análisis de 1H RMN para confirmar la formación de sal y comprobar la estequiometría de la sal. El espectro muestra tanto la presencia de API como de contraiones con cambios significativos y ensanchamiento en los picos, lo que proporciona una clara evidencia de la formación de sal. (Figura 39).
El análisis por HPLC muestra que el Cultivo 1 tenía una pureza del 99,97%. Los niveles de pureza fueron del 99,98% después de una exposición de 7 días a 40°C/75% de HR; se observó un 99,97% después de una exposición de 7 días a 80°C, y un 99,95% después de una exposición de 7 días en condiciones ambientales; no se creía que los cambios fueran significativos. La pureza del Cultivo 2 fue del 99,96%.
El TG/DTA del Cultivo 1 muestra una pérdida de peso del 0,3% antes de la fusión. Hubo una sola endotermia aguda con inicio a 178,6°C y un pico a 181,3°C, seguida de una exotermia que corresponde a la degradación de la muestra (Figura 40).
Los estudios de DSC de la sal fueron consistentes con TGA, lo que confirma la presencia de una endotermia aguda con un inicio a 179,0°C (pico a 181,8°C). Además, hubo una pequeña endotermia con inicio a 77,0°C (pico a 79,4°C), correspondiente a la fusión de la base libre (Figura 41).
Los estudios de GVS muestran que el material era moderadamente higroscópico con un aumento gradual de masa con la humedad relativa. La absorción de peso fue del 2,8% hasta el 70% de humedad y del 3,5% hasta el 90% de humedad sin histéresis entre el ciclo de adsorción y desorción. El análisis XRPD del material posterior a GVS muestra que la muestra mantiene su forma y cristalinidad.
Sal de fumarato (Compuesto 6), Forma 1
Se pesaron 300 mg del Compuesto 1 en un vial de centelleo de vidrio de 20 mL. El sólido se disolvió completamente en MeCN (1,5 mL) a 40°C. Se pesaron 1,05 equivalentes de ácido fumárico (72,06 mg) en un vial diferente y el sólido se disolvió completamente en EtOH (2,4 mL) a 40°C. La disolución de ácido fumárico se añadió a la disolución de la base libre y la mezcla se agitó a 40°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y la disolución se sometió a evaporación lenta durante 2 días. Posteriormente, el vial se almacenó a 52C durante 3 días más para ayudar a la precipitación. El sólido resultante se aisló por centrifugación (Cultivo 1) y las aguas madres resultantes se dejaron evaporar lentamente. Esto produjo más sólido (Cultivo 2). Ambos cultivos se secaron en un desecador durante 3 horas y se analizaron por XRPD y HPLC.
El cultivo 1 se empleó para la caracterización completa de la sal. Se obtuvo la misma forma de ambos cultivos con niveles similares de cristalinidad.
El patrón XRPD de la sal fumarato confirmó la nueva forma. (Figura 42).
El análisis por HPLC muestra que la sal de fumarato del Cultivo 1 tenía una pureza >99,9%. La pureza se mantuvo al 99,9% después de una exposición de 7 días a 402C/75% de HR, 802C y condiciones ambientales. No se cree que los cambios fuesen significativos.
El espectro de 1H RMN muestra que el material se correspondía con la sal fumarato (Figura 43).
El TG/DTA de la sal de fumarato del Cultivo 1 no mostró pérdida de peso antes de la fusión. Hay una sola endotermia aguda con inicio a 128,1°C y un pico a 133,4°C. No se observó ninguna endotermia correspondiente a la base libre en el material aumentado. (Figura 44).
Los estudios de DSC de la sal fueron consistentes con el TGA, lo que confirma la presencia de una endotermia aguda con un inicio a 126,42C y un pico a 132,1°C (Figura 45).
Los estudios de GVS muestran que el material no es higroscópico con un aumento muy leve de masa por encima del 50% de humedad relativa. La absorción de peso es del 0,11% hasta el 90% de humedad. El análisis XRPD del material posterior al GVS muestra que la muestra mantiene su forma y cristalinidad.
Ensayo de polimorfos de la sal de fumarato (Compuesto 6), Formas 2 y 3
En un ensayo de polimorfos del Compuesto 6, se identificaron dos formas cristalinas del Compuesto 6 adicionales. El Compuesto 6, Forma 2, se aisló de una suspensión de acetona/agua 95/5 y el Compuesto 6, Forma 3, se aisló en una mezcla de dioxano/agua 80/20. El Compuesto 6, Forma 1, era la forma termodinámicamente más estable de los tres polimorfos del Compuesto 6.

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1. Una forma cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, en donde la forma cristalina de 4-(2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)bencil)piperazin-1-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo es la Forma 2 de la sal monoclorhidrato que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) con picos característicos a 8,6° 2-Theta, 14,3° 2-Theta, 15,6° 2-Theta, 19,0° 2-Theta, 19,8° 2-Theta, y 20,7° 2-Theta.
2. Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina de la reivindicación 1, y al menos un componente inactivo seleccionado de vehículos, diluyentes, y excipientes farmacéuticamente aceptables.
3. Una forma cristalina según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple.
4. La forma cristalina según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple según la reivindicación 3, en donde el tratamiento es para el dolor o la espacisticidad asociados con la esclerosis múltiple.
ES17872429T 2016-11-16 2017-11-15 Una forma cristalina de un inhibidor de MAGL Active ES2900016T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662423126P 2016-11-16 2016-11-16
PCT/US2017/061875 WO2018093953A1 (en) 2016-11-16 2017-11-15 Crystalline forms of a magl inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2900016T3 true ES2900016T3 (es) 2022-03-15

Family

ID=62145805

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17872429T Active ES2900016T3 (es) 2016-11-16 2017-11-15 Una forma cristalina de un inhibidor de MAGL
ES21199077T Active ES2966939T3 (es) 2016-11-16 2017-11-15 Una forma cristalina de un inhibidor de MAGL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES21199077T Active ES2966939T3 (es) 2016-11-16 2017-11-15 Una forma cristalina de un inhibidor de MAGL

Country Status (38)

Country Link
US (2) US11142517B2 (es)
EP (2) EP3964503B1 (es)
JP (2) JP7042548B2 (es)
KR (1) KR102508739B1 (es)
CN (2) CN115093382A (es)
AU (1) AU2017361257B2 (es)
BR (1) BR112019010003A2 (es)
CA (1) CA3043610A1 (es)
CL (1) CL2019001340A1 (es)
CO (1) CO2019005045A2 (es)
CR (1) CR20190242A (es)
CY (2) CY1124870T1 (es)
DK (1) DK3541807T3 (es)
DO (1) DOP2019000120A (es)
EA (1) EA201991086A1 (es)
EC (1) ECSP19035171A (es)
ES (2) ES2900016T3 (es)
GE (2) GEAP202315091A (es)
HR (2) HRP20211863T1 (es)
HU (2) HUE064559T2 (es)
IL (1) IL266548A (es)
JO (1) JOP20190109B1 (es)
LT (1) LT3541807T (es)
MA (2) MA46866B1 (es)
MX (2) MX389459B (es)
MY (1) MY199386A (es)
NI (1) NI201900053A (es)
PE (1) PE20191239A1 (es)
PH (1) PH12019501068A1 (es)
PL (2) PL3541807T3 (es)
PT (1) PT3541807T (es)
RS (2) RS65016B1 (es)
SI (1) SI3541807T1 (es)
SM (2) SMT202100675T1 (es)
TN (1) TN2019000151A1 (es)
UA (1) UA124585C2 (es)
WO (1) WO2018093953A1 (es)
ZA (1) ZA201903093B (es)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX350788B (es) 2012-01-06 2017-09-13 Abide Therapeutics Inc Compuestos de carbamato y preparación y uso de los mismos.
US10450302B2 (en) 2015-05-11 2019-10-22 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Methods of treating inflammation or neuropathic pain
CN109996790B (zh) 2016-09-19 2023-05-16 H.隆德贝克有限公司 哌嗪氨基甲酸酯及其制备和使用方法
JOP20190107A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
AU2017361254B2 (en) 2016-11-16 2021-09-23 H. Lundbeck A/S. Pharmaceutical formulations
PE20191239A1 (es) 2016-11-16 2019-09-16 Abide Therapeutics Inc Formas cristalinas de un inhibidor de magl
US10927105B1 (en) 2017-05-23 2021-02-23 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Pyrazole MAGL inhibitors
DK3630744T3 (da) 2017-05-23 2023-03-06 H Lundbeck As Pyrazol-magl-inhibitorer
UA126685C2 (uk) 2017-08-29 2023-01-11 Луннбек Ла-Холья Рісьоч Сенте, Інк. Сполуки, які є модуляторами magl, і способи їх отримання і застосування
EP3793547A4 (en) 2018-05-15 2021-11-17 H. Lundbeck A/S MAGL INHIBITORS
MX2021000549A (es) * 2018-07-19 2021-03-25 Pfizer Compuestos espiro heterociclicos como inhibidores de magl.
AU2019322538B2 (en) 2018-08-13 2021-09-30 F. Hoffmann-La Roche Ag New heterocyclic compounds as monoacylglycerol lipase inhibitors
PL3883936T3 (pl) 2018-11-22 2023-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Nowe związki heterocykliczne
EP3914589A4 (en) * 2019-01-25 2022-11-30 H. Lundbeck A/S Methods of treating disease with magl inhibitors
WO2021097107A1 (en) * 2019-11-15 2021-05-20 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Crystalline forms of a magl inhibitor
AU2021259496A1 (en) 2020-04-21 2022-11-10 H. Lundbeck A/S Synthesis of a monoacylglycerol lipase inhibitor
WO2023092079A1 (en) * 2021-11-19 2023-05-25 Bryant Cynthia W Use of cannabinoid compounds to treat gastrointestinal disorders
IL313987A (en) 2021-12-29 2024-08-01 Psy Therapeutics Inc Inhibiting monoacylglycerol lipase (magl)
IL316302A (en) 2022-05-04 2024-12-01 H Lundbeck As Crystalline form of 111333-hexafluoropro s-1-pyridazin-3-ylca azaspiro2.5octane-6- as a monoacylglycerol lipase inhibitor
CN117665187B (zh) * 2023-11-23 2024-08-16 宁波大红鹰药业股份有限公司 一种舒林酸中间体杂质的测定方法

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US4624848A (en) 1984-05-10 1986-11-25 Ciba-Geigy Corporation Active agent containing hydrogel devices wherein the active agent concentration profile contains a sigmoidal concentration gradient for improved constant release, their manufacture and use
US4968509A (en) 1987-07-27 1990-11-06 Mcneilab, Inc. Oral sustained release acetaminophen formulation and process
IL92966A (en) 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Dispensing devices powered by hydrogel
AU1537292A (en) 1991-04-16 1992-11-17 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Method of manufacturing solid dispersion
AU661080B2 (en) 1991-11-22 1995-07-13 Warner Chilcott Company, Llc Risedronate delayed-release compositions
US5461140A (en) 1992-04-30 1995-10-24 Pharmaceutical Delivery Systems Bioerodible polymers for solid controlled release pharmaceutical compositions
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
KR100291362B1 (ko) 1992-10-16 2001-09-17 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 왁스매트릭스의제법
US5686105A (en) 1993-10-19 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
EP0827402A2 (en) 1995-05-17 1998-03-11 Cedars-Sinai Medical Center Compositions containing fatty acids for improving digestion and absorption in the small intestine
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
MXPA03005462A (es) 2000-12-18 2003-09-25 Novartis Ag Combinacion terapeutica de amlodipina y benazepril.
US6465014B1 (en) 2001-03-21 2002-10-15 Isp Investments Inc. pH-dependent sustained release, drug-delivery composition
CA2476936A1 (en) 2002-02-20 2003-08-28 Chih-Hung Lee Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (vr1) receptor
US7074805B2 (en) 2002-02-20 2006-07-11 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
NZ560232A (en) 2005-02-25 2010-11-26 Hoffmann La Roche Tablets with improved drug substance dispersibility
ES2812250T3 (es) 2005-11-28 2021-03-16 Marinus Pharmaceuticals Inc Formulaciones de ganaxolona y procedimientos para la preparación y uso de las mismas
EP1938804A1 (en) 2006-12-22 2008-07-02 Novartis AG Pharmaceutical formulation comprising neurokinin antagonist
FR2938341A1 (fr) 2008-11-13 2010-05-14 Galderma Res & Dev Modulateurs de la monoglyceride lipase dans le traitement de l'acne, d'une dermatite seborrheique ou de l'hyperseborrhee
WO2010063802A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Novartis Ag 3, 4-di-substituted cyclobutene- 1, 2 -diones as cxcr2 receptor antagonists
CN101530399B (zh) 2009-04-15 2011-01-26 江苏中兴药业有限公司 一种水飞蓟宾固体自乳化片
MX350788B (es) * 2012-01-06 2017-09-13 Abide Therapeutics Inc Compuestos de carbamato y preparación y uso de los mismos.
US9567302B2 (en) 2012-03-19 2017-02-14 Abide Therapeutics, Inc. Carbamate compounds and of making and using same
US9321750B2 (en) 2012-04-20 2016-04-26 Innov17 Llc ROR modulators and their uses
SMT202500078T1 (it) 2012-11-02 2025-03-12 Vertex Pharma Composizioni farmaceutiche per il trattamento di malattie mediate da cftr
TW201446286A (zh) 2013-01-31 2014-12-16 Gilead Pharmasset Llc 抗病毒化合物之固態分散調製劑
US9551036B2 (en) 2013-02-25 2017-01-24 Whitehead Institute For Biomedical Research Metabolic gene mesenchymal signatures and uses thereof
MX2015017961A (es) 2013-07-03 2016-10-14 Abide Therapeutics Inc Compuestos orgánicos pirrolo-pirrol carbamato y relacionados, composiciones farmacéuticas y usos médicos de los mismos.
US20150064252A1 (en) 2013-08-27 2015-03-05 Gilead Pharmasset Llc Solid dispersion formulation of an antiviral compound
CN103893258B (zh) 2013-12-05 2017-09-29 人福医药集团股份公司 含有广金钱草总黄酮的口服固体制剂及其应用
WO2015164160A1 (en) 2014-04-21 2015-10-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical salts of an orexin receptor antagonist
US10093630B2 (en) * 2014-05-21 2018-10-09 Abide Therapeutics, Inc. Pyrazole compounds and methods of making and using same
WO2016149401A2 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Abide Therapeutics, Inc. Piperazine carbamates and methods of making and using same
US10450302B2 (en) 2015-05-11 2019-10-22 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Methods of treating inflammation or neuropathic pain
US10463753B2 (en) * 2016-02-19 2019-11-05 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Radiolabeled monoacylglycerol lipase occupancy probe
JOP20190106A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
JOP20190105A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
PE20191239A1 (es) 2016-11-16 2019-09-16 Abide Therapeutics Inc Formas cristalinas de un inhibidor de magl
JOP20190107A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
AU2017361254B2 (en) 2016-11-16 2021-09-23 H. Lundbeck A/S. Pharmaceutical formulations

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022084717A (ja) 2022-06-07
RU2019116689A3 (es) 2021-02-26
MA46866B1 (fr) 2021-11-30
WO2018093953A1 (en) 2018-05-24
SMT202300494T1 (it) 2024-01-10
SMT202100675T1 (it) 2022-01-10
MX389459B (es) 2025-03-20
CY1124870T1 (el) 2022-11-25
GEAP202315091A (en) 2023-05-10
MX2019005767A (es) 2019-12-05
EP3964503C0 (en) 2023-11-08
PL3541807T3 (pl) 2022-01-17
JOP20190109B1 (ar) 2022-09-15
EA201991086A1 (ru) 2019-11-29
CN110291083A (zh) 2019-09-27
CN110291083B (zh) 2022-06-17
RS65016B1 (sr) 2024-01-31
HRP20231697T1 (hr) 2024-03-15
AU2017361257A1 (en) 2019-05-30
RU2019116689A (ru) 2020-12-17
KR20190077561A (ko) 2019-07-03
US20200190063A1 (en) 2020-06-18
HRP20211863T1 (hr) 2022-03-04
CY1126586T1 (el) 2026-02-25
ES2966939T3 (es) 2024-04-25
RS62665B1 (sr) 2021-12-31
MA58133B1 (fr) 2024-02-29
PH12019501068A1 (en) 2019-08-19
UA124585C2 (uk) 2021-10-13
MA46866A (fr) 2021-06-02
MX2022000249A (es) 2022-02-03
ZA201903093B (en) 2020-11-25
DOP2019000120A (es) 2019-09-30
SI3541807T1 (sl) 2022-01-31
EP3541807A1 (en) 2019-09-25
HUE056973T2 (hu) 2022-04-28
TN2019000151A1 (en) 2020-10-05
HUE064559T2 (hu) 2024-03-28
EP3964503A1 (en) 2022-03-09
NZ753241A (en) 2021-06-25
ECSP19035171A (es) 2019-05-31
EP3964503B1 (en) 2023-11-08
GEP20237559B (en) 2023-10-25
BR112019010003A2 (pt) 2019-08-20
JP7042548B2 (ja) 2022-03-28
MY199386A (en) 2023-10-25
CR20190242A (es) 2019-07-09
CN115093382A (zh) 2022-09-23
US11993588B2 (en) 2024-05-28
CL2019001340A1 (es) 2019-10-04
EP3541807A4 (en) 2020-04-22
EP3541807B1 (en) 2021-09-29
KR102508739B1 (ko) 2023-03-09
CA3043610A1 (en) 2018-05-24
JP2019537596A (ja) 2019-12-26
AU2017361257B2 (en) 2022-02-10
PL3964503T3 (pl) 2024-04-02
JP7350117B2 (ja) 2023-09-25
LT3541807T (lt) 2021-12-27
DK3541807T3 (da) 2021-12-06
JOP20190109A1 (ar) 2019-05-09
PE20191239A1 (es) 2019-09-16
US11142517B2 (en) 2021-10-12
PT3541807T (pt) 2021-12-09
IL266548A (en) 2019-07-31
CO2019005045A2 (es) 2019-05-31
NI201900053A (es) 2019-10-30
US20220235037A1 (en) 2022-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2966939T3 (es) Una forma cristalina de un inhibidor de MAGL
ES2678794T3 (es) Terapia para trastornos neurológicos basada en baclofeno y acamprosato
CN109890391B (zh) 痴呆症的治疗
US20250057770A1 (en) Monomethylfumarate Prodrug Compositions
US20220002292A1 (en) Crystalline forms of a substituted imidazopyridine compound and use thereof as p2x3 modulator
ES2886873T3 (es) Composiciones farmacéuticas para mejorar el rendimiento de la memoria
RU2799564C2 (ru) Кристаллические формы ингибитора magl
HK40069310B (en) A crystalline form of a magl inhibitor
HK40069310A (en) A crystalline form of a magl inhibitor
AU2018325267B2 (en) Crystalline forms of compounds for preventing or treating sensory hair cell death
US20220249479A1 (en) Modified release formulation of a pyrimidinylamino-pyrazole compound, and methods of treatment
EA041551B1 (ru) Кристаллические формы ингибитора magl
HK40009165B (en) A crystalline form of a magl inhibitor
HK40009165A (en) A crystalline form of a magl inhibitor
ES2785398T3 (es) Composición farmacéutica que comprende Aripiprazol o sal del mismo
NZ753241B2 (en) Crystalline forms of a magl inhibitor