ES2900519T3 - Compuestos de tiofeno anticancerígenos novedosos - Google Patents

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Sandra Liekens
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula general I: **(Ver fórmula)** en la que - A se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-7; alquenilo C2-7; alquinilo C2-7; haloalquilo C1-7; cicloalquilo C3-10; alcoxilo C1-7; cicloalcoxilo C3-10; ariloxilo; arilalquiloxilo; oxiheterocíclico; tioalquilo C1-7; tiocicloalquilo C3-10; ariltio; arilalquiltio; alquilo sustituido con heterocíclico; alquiloxilo sustituido con heterocíclico; grupos heteroarilo y arilo, en donde dichos grupos heteroarilo o arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, haloalquilo C1-7, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, alcoxilo C1-7, cicloalcoxilo C3-10, ariloxilo, arilalquiloxilo, oxiheterocíclico, alquiloxilo sustituido con heterocíclico, y en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, azido; - R0 se selecciona independientemente del grupo que consiste en amino; (mono o di)alquilamino C1-7; (mono o di)arilamino; azido; 1H-isoindol-1,3(2H)-diona,2-il-; - R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, carboxi-n-butilo, carboxi-1-metiletilo, carboxi-2-metilpropilo, carboxi-2-metilbutilo, carboxi-n-pentilo, carboxidimetilpropilo, carboxi-n-hexilo, carboxi-2-metilpentilo, carboxi-3-metilpentilo, carboxi-n-heptilo; ciano; -COOH; -CONRaRb; -SO2R; -SO2NHR; -SO2NRaRb, -SO2OR; - PO(XR)2; y cicloalquilo C3-10, en donde Rb se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-7 y cicloalquilo C3-10; en el que R y Ra se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-7 y cicloalquilo C3-10; - R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; carboxialquilo C1-7, alquilo C1-7; ciano; -CONHMe; -COOH; -CONH2 - X se selecciona independientemente del grupo que consiste en -(CH2)n, -(CH2)m-acetileno, -acetileno- (CH2)m-, -(CH2)m-etileno, -etileno-(CH2)m-, -S(CH2)m-, -(CH2)mS-, -O(CH2)m-, -(CH2)mO-, -NH(CH2)m-; -(CH2)mNH-, -(CH2)mS(CH2)p-, -(CH2)mO(CH2)p, en donde m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7, y en donde p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7, y en donde n es 2, 3, 4, 5, 6 o 7; y/o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo y/o un estereoisómero del mismo y/o un solvato del mismo; con la condición de que dicho compuesto no sea 2-amino-5-(3-benciloxipropil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-(4-benciloxibutil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-hexil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2- amino-5-n-pentil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-heptil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5- metil-4-(n-pentil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-hexil-4-metil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2- amino-5-(2-feniletil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-decil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5- n-nonil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-propil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5- heptiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-butiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-3-ciano-5-[2-(2',5'- dimetoxifenil)etil]-4-metiltiofeno; 2-amino-3-ciano-5-[2-(3',4',5'-trimetoxifenil)etil]-4-metiltiofeno; 2-amino-4- metil-5-fenetil-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-4-metil-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino- 4-metil-5-(2-naftalen-1-il-etil)-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-4-metil-5-(2-naftalen-2-iletil)-tiofeno-3- carbonitrilo; 2-amino-4-metil-5-(3-fenil-propil)-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-4-metil-5-(3-naftalen-1-il-propil)- tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-4-metil-5-(3-naftalen-2-il-propil)-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-4-metil-5-(4- fenil-butil)-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-4-metil-5-(5-fenilpentil)-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-propil- tiofeno-3-carboxilato de metilo; ácido 2-amino-5-hexil-4-metil-tiofeno-3-carboxílico; 2-amino-5-butil-tiofeno-3- carboxilato de metilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de tiofeno anticancerígenos novedosos
Campo de la invención
La invención se refiere a compuestos y composiciones que contienen dichos compuestos que tienen actividad citostática (antiproliferativa) contra células tumorales, más específicamente contra linfoma de células T, hepatoma y células de cáncer de próstata. La invención también proporciona procesos para la preparación de los compuestos y composiciones dados a conocer que contienen dichos compuestos. La invención se refiere además a dichos compuestos para su uso como principios biológicamente activos, más específicamente como un medicamento para el tratamiento del cáncer.
Antecedentes de la invención
Los ésteres de ácido 2-aminotiofeno-3-carboxílico y sus análogos de 3-carbonitrilo se usan comúnmente para la síntesis de tieno[2,3-d]pirimidinas 2-no sustituidas. Estos compuestos estaban dotados de actividad biológica. Se encontró que una variedad de 2-aminotiofeno-3-carboxilatos y carboxamidas, en particular 2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno y 2-amino-5,6,7,8-tetrahidrociclohepta[b]tiofenos con sustituyentes de 3-carboxilato y 3-carboxamida se comportan como potenciadores alostéricos del receptor de adenosina A1 y que las 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-N-fenilbenzo[b]tiofeno-3-carboxamidas estaban dotadas de actividades antiarrítmicas, antagonistas de serotonina y antiansiedad. También se demostró que varios análogos de 2-aminotiofeno presentan potencial antiinflamatorio. Todas las clases de compuestos mencionadas anteriormente se sintetizaron a partir de ácidos 2-aminotiofeno-3-carboxílicos que dieron como resultado la formación de tiofenos que contenían un sistema de anillos fijo. Curiosamente, el derivado de fluorofenilo de la amida de ácido tiofeno-2-ureido-3-carboxílico TPCA-1 se ha identificado recientemente como un inhibidor de molécula pequeña de IKB cinasa p (IKKp).
Recientemente, se ha sintetizado una serie de derivados de tiofeno 2-amino-3-aroil-4-sustituidos como agentes antiproliferativos. Parecen inhibir la polimerización de la tubulina, dando como resultado una acumulación de una proporción de las células expuestas al fármaco en las fases G2/M y sub-G1 del ciclo celular (Romagnoli et al., 2010) (1). Sin embargo, los compuestos descubiertos en Romagnoli et al., 2010 no mostraron selectividad. Por lo tanto, todavía existe una gran necesidad de compuestos antiproliferativos muy activos y selectivos en este campo y tales compuestos selectivos y activos son útiles para tratar trastornos hiperproliferativos.
El documento WO 03/104218 da a conocer inhibidores de aminotiofeno NF-k B y métodos para usarlos para tratar enfermedades con inhibidores de aminotiofeno de la fosforilación por IKK-p de I:B.
Sumario de la invención
La presente invención se basa en el hallazgo inesperado de que ciertas combinaciones de sustituyentes en diferentes posiciones de tiofenos de éster 2-amino, 3-carboxílico y sus derivados, no estando dichas combinaciones sugeridas por la técnica anterior, son capaces de satisfacer una o más de las necesidades médicas, y de mostrar propiedades biológicas inesperadas, en particular tienen una actividad anticancerígena significativa y selectiva.
La presente invención se refiere a compuestos, un procedimiento y composiciones farmacéuticas como se describe en las reivindicaciones adjuntas. La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000002_0001
en la que,
-A se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-7; alquenilo C2-7; alquinilo C2-7; haloalquilo C1-7; cicloalquilo C3-10; alcoxilo C1-7; cicloalcoxilo C3-10; ariloxilo; arilalquiloxilo; oxiheterocíclico; tioalquilo C1-7; tiocicloalquilo C3-10; ariltio; arilalquiltio; alquilo sustituido con heterocíclico; alquiloxilo sustituido con heterocíclico; grupos heteroarilo y arilo, en donde dichos grupos heteroarilo o arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, haloalquilo C1-7, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, alcoxilo C1-7, cicloalcoxilo C3-10, ariloxilo, arilalquiloxilo, oxiheterocíclico, alquiloxilo sustituido con heterocíclico, y en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, azido;
- R0 se selecciona independientemente del grupo que consiste en amino; (mono o di)alquilamino C1-7; (mono o di)arilamino; azido; 1H-isoindol-1,3(2H)-diona,2-il-;
- R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, carboxin-butilo, carboxi-1-metiletilo, carboxi-2-metilpropilo, carboxi-2-metilbutilo, carboxi-n-pentilo, carboxidimetilpropilo, carboxi-n-hexilo, carboxi-2-metilpentilo, carboxi-3-metilpentilo, carboxi-n-heptilo; ciano; -COOH; CONRaRb; SO2R; SO2NHR; SO2NRaRb, SO2OR; PO(XR)2; y
cicloalquilo C3-10, en donde Rb se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-7 y cicloalquilo C3.10;
en la que R y Ra se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-7 y cicloalquilo C3-10;
- R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; carboxialquilo C1-7, alquilo C1-7; ciano; -CONHMe; -COOH; -CONH2
- X se selecciona independientemente del grupo que consiste en -(CH2)n, -(CH2)m-acetileno, -acetileno-(CH2)m-, -(CH2)m-etileno, -etileno-(CH2)m-, -S(CH2)m-, -(CH2)mS-, -O(CH2)m-, -(CH2)mO-, -NH(CH2)m-; -(CH2)mNH-, -(CH2)mS(CH2)p-, -(CH2)mO(CH2)p, donde m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7, y donde p es 0, 1,2, 3, 4, 5, 6 o 7, y donde n es 2, 3, 4, 5, 6 o 7;
y/o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo y/o un estereoisómero del mismo y/o un solvato del mismo;
con la condición de que dicho compuesto no sea 2-amino-5-(3-benciloxipropil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-(4-benciloxibutil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-hexil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-pentiltiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-heptil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-metil-4-(n-pentil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-hexil-4-metil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-(2-feniletil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-decil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-nonil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-npropil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-heptiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-butiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-3-ciano-5-[2-(2',5'-dimetoxifenil)etil]-4-metiltiofeno; 2-amino-3-ciano-5-[2-(3',4',5'-trimetoxifenil)etil]-4-metiltiofeno; 2-amino-4-metil-5-fenetil-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-4-metil-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-4-metil-5-(2-naftalen-1-il-etil)-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-4-metil-5-(2-naftalen-2-il-etil)-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-4-metil-5-(3-fenil-propil)-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-4-metil-5-(3-naftalen-1-il-propil)-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-4-metil-5-(3-naftalen-2-il-propil)-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-4-metil-5-(4-fenilbutil)-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-4-metil-5-(5-fenil-pentil)-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-propil-tiofeno-3-carboxilato de metilo; ácido 2-amino-5-hexil-4-metil-tiofeno-3-carboxílico; 2-amino-5-butil-tiofeno-3-carboxilato de metilo.
En algunas realizaciones, dicho compuesto de fórmula (I) tiene la fórmula general (la):
Figure imgf000003_0001
en la que R0, R1, R2 y n son como se definen en el presente documento;
- R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-7; alcoxilo C1-7; halógeno; amino; hidroxilo; y en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, azido.
En algunas realizaciones, dicho compuesto de fórmula (I) tiene la fórmula general (Ib):
Figure imgf000004_0001
en la que X es como se define en el presente documento; y
- R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-7; alcoxilo C1-7; halógeno; amino; hidroxilo; y en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, azido.
La presente invención también se refiere a un compuesto que tiene la fórmula I, Ia o Ib, para su uso como un medicamento.
La presente invención también se refiere a un compuesto que tiene la fórmula general I: para su uso como un medicamento;
Figure imgf000004_0002
en la que
-A se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-7; alquenilo C2-7; alquinilo C2-7; haloalquilo C1-7; cicloalquilo C3-10; alcoxilo C1-7; cicloalcoxilo C3-10; ariloxilo; arilalquiloxilo; oxiheterocíclico; tioalquilo C1-7; tiocicloalquilo C3-10; ariltio; arilalquiltio; alquilo sustituido con heterocíclico; alquiloxilo sustituido con heterocíclico; grupos heteroarilo y arilo, en donde dichos grupos heteroarilo o arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, haloalquilo C1-7, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, alcoxilo C1-7, cicloalcoxilo C3-10, ariloxilo, arilalquiloxilo, oxiheterocíclico, alquiloxilo sustituido con heterocíclico, y en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, azido;
- R0 se selecciona independientemente del grupo que consiste en amino; (mono o di)alquilamino C1-7; (mono o di)arilamino; azido; 1H-isoindol-1,3(2H)-diona,2-il-;
- R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en carboxialquilo C1-7; ciano; -COOH; -CONRaRb; -SO2R; -SO2NHR; -SO2NRaRb, -SO2OR; -PO(x R)2; y cicloalquilo C3-10, en donde Rb se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-7 y cicloalquilo C3-10;
en donde R y Ra se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-7 y cicloalquilo C3-10;
- R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; carboxialquilo C1-7, alquilo C1-7; ciano; -CONHMe; -COOH; -CONH2
- X se selecciona independientemente del grupo que consiste en -(CH2)n, -(CH2)m-acetileno, -acetileno-(CH2)m-, -(CH2)m-etileno, -etileno-(CH2)m-, -S(CH2)m-, -(CH2)mS-, -O(CH2)m-, -(CH2)mO-, -NH(CH2)m-;-(CH2)mNH-, -(CH2)mS(CH2)p-, -(CH2)mO(CH2)p,
en donde m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7, y en donde p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7, y en donde n es 2, 3, 4, 5, 6 o 7; y/o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo y/o un estereoisómero del mismo y/o un solvato del mismo.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la fórmula general I como se definió anteriormente en el presente documento.
La presente invención también se refiere a un compuesto que tiene la fórmula general I para su uso como se definió anteriormente en el presente documento o una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la fórmula general I como se definió anteriormente en el presente documento, para su uso como un medicamento para la prevención o el tratamiento del cáncer en un sujeto.
La presente invención también se refiere a un compuesto que tiene la fórmula I, Ia o Ib, para su uso como un medicamento para la prevención o el tratamiento de un trastorno proliferativo, que incluye cáncer en un animal, preferiblemente en un mamífero. En una realización, dicho mamífero es un ser humano.
La presente invención también se refiere a un compuesto que tiene la fórmula I, Ia o Ib para su uso como un medicamento para la prevención o el tratamiento de trastornos proliferativos, que incluye cáncer, en un animal, preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un ser humano. La presente invención también se refiere al uso de un compuesto que tiene la fórmula I, Ia o Ib para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de un trastorno proliferativo tal como cáncer en un animal, preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un ser humano.
En realizaciones más específicas de la invención, dicho trastorno proliferativo es cáncer. En una realización más particular de la invención, dicho cáncer es un tumor maligno hematológico, tal como leucemia (por ejemplo, leucemia linfoblástica de células T, leucemia mielógena crónica (CML), leucemia linfocítica/linfoide crónica (CLL), tricoleucemia, leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico, leucemia neutrofílica crónica, leucemia linfoblástica aguda de células T, plasmacitoma, leucemia inmunoblástica de células grandes, leucemia de células del manto, leucemia megacarioblástica de mieloma múltiple, mieloma múltiple, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica y eritroleucemia) y linfoma, más específicamente linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma linfoblástico de células T, linfoma de Burkitt y linfoma folicular, linfomas MALT1, linfomas de Hodgkin, linfoma no Hodgkin de células B y linfoma de zona marginal. En una realización más particular de la invención, dicho cáncer se selecciona del grupo de tumores malignos hematológicos que comprenden leucemia aguda, leucemia crónica, linfoma, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico. En una realización más particular de la invención, dicha leucemia crónica es mieloide o linfoide. En otra realización más particular de la invención, dicho linfoma es linfoma de Hodgkin o no Hodgkin.
En otra realización particular de la presente invención, dicho cáncer es un cáncer no hematológico o un cáncer de tumor sólido tal como cáncer de próstata, pulmón, mama, rectal, colon, ganglios linfáticos, vejiga, riñón, pancreático, hígado, ovario, uterino, cerebro, piel, sarcoma, meningioma, glioblastoma, multiforme, piel, estómago, incluyendo todos los tipos de neuroblastoma, carcinoma gástrico, carcinoma de células renales, neuroblastoma, carcinoma gástrico, carcinoma de células renales, cáncer uterino y cáncer muscular. En otra realización más particular de la presente invención, dicho cáncer es cáncer de próstata. En otra realización más particular aún de la presente invención, dicho cáncer es cáncer de hígado.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula I, Ia o Ib, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para su uso como un medicamento para la prevención o el tratamiento de un trastorno proliferativo tal como cáncer en un animal, mamífero o ser humano. Dicha composición puede comprender además uno o más fármacos biológicamente activos que se seleccionan del grupo que consiste en fármacos antineoplásicos y/o fármacos inmunosupresores y/o inmunomoduladores.
La presente invención también se refiere a un compuesto que tiene la fórmula I, para su uso en un método de prevención o tratamiento de trastorno proliferativo, que incluye cáncer tal como tumores malignos hematológicos, que incluyen leucemia aguda, leucemia crónica (mieloide o linfoide), linfoma (Hodgkin o no Hodgkin), mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico, o cánceres no hematológicos tales como carcinoma de próstata o carcinoma de hígado, en un animal, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula I, opcionalmente en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también se refiere a un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I que comprende las etapas de:
(a) una reacción de Gewald de un compuesto enolizable (aldehído o cetona), azufre y un metileno activo que contiene un grupo ciano;
(b) protección del grupo 5-amino como ftalimida y transformaciones adicionales en la posición 2 del tiofeno partiendo de derivados de bromo o 2-bromometilo; introduciendo así la cadena lateral aromática, heterocíclica o lipófila; y (c) desprotección de la función ftalimida por hidrazina o metilhidrazina para liberar el 5-aminotiofeno.
En particular, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula general I: en la que
-A se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-7; alquenilo C2-7; alquinilo C2-7; haloalquilo C1-7; cicloalquilo C3-10; alcoxilo C1.7; cicloalcoxilo C3-10; ariloxilo; arilalquiloxilo; oxiheterocíclico; tioalquilo C1.7; tiocicloalquilo C3-10; ariltio; arilalquiltio; alquilo sustituido con heterocíclico; alquiloxilo sustituido con heterocíclico; grupos heteroarilo y arilo, en donde dichos grupos heteroarilo o arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, haloalquilo C1-7, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, alcoxilo C1-7, cicloalcoxilo C3-10, ariloxilo, arilalquiloxilo, oxiheterocíclico, alquiloxilo sustituido con heterocíclico, y en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, azido;
- R0 se selecciona independientemente del grupo que consiste en amino; (mono o di)alquilamino C1-7; (mono o di)arilamino; azido; 1H-isoindol-1,3(2H)-diona,2-il-;
- R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, carboxin-butilo, carboxi-1-metiletilo, carboxi-2-metilpropilo, carboxi-2-metilbutilo, carboxi-n-pentilo, carboxidimetilpropilo, carboxi-n-hexilo, carboxi-2-metilpentilo, carboxi-3-metilpentilo, carboxi-n-heptilo; ciano; -COOH; CONRaRb; SO2R; SO2NHR; SO2NRaRb, SO2OR; PO(XR)2; y cicloalquilo C3-10, en donde Rb se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-7 y cicloalquilo C3-10;
en la que R y Ra se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-7 y cicloalquilo C3-10;
- R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; carboxialquilo C1-7, alquilo C1-7; ciano; -CONHMe; -COOH; -CONH2
- X se selecciona independientemente del grupo que consiste en -(CH2)n, -(CH2)m-acetileno, -acetileno-(CH2)m-, -(CH2)m-etileno, -etileno-(CH2)m-, -S(CH2)m-, -(CH2)mS-, -O(CH2)m-, -(CH2)mO-, -NH(CH2)m-; -(CH2)mNH-, -(CH2)mS(CH2)p-, -(CH2)mO(CH2)p, en donde m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7, y en donde p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7, y en donde n es 2, 3, 4, 5, 6 o 7;
y/o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo y/o un estereoisómero del mismo y/o un solvato del mismo;
con la condición de que dicho compuesto no sea 2-amino-5-(3-benciloxipropil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-(4-benciloxibutil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-hexil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-pentiltiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-heptil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-metil-4-(n-pentil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-hexil-4-metil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-(2-feniletil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-decil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-nonil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-npropil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-heptiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-butiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-3-ciano-5-[2-(2',5'-dimetoxifenil)etil]-4-metiltiofeno; 2-amino-3-ciano-5-[2-(3',4',5'-trimetoxifenil)etil]-4-metiltiofeno; 2-amino-4-metil-5-fenetil-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-4-metil-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-4-metil-5-(2-naftalen-1-il-etil)-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-4-metil-5-(2-naftalen-2-il-etil)-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-4-metil-5-(3-fenil-propil)-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-4-metil-5-(3-naftalen-1-il-propil)-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-4-metil-5-(3-naftalen-2-il-propil)-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-4-metil-5-(4-fenilbutil)-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-4-metil-5-(5-fenil-pentil)-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-propil-tiofeno-3-carboxilato de metilo; ácido 2-amino-5-hexil-4-metil-tiofeno-3-carboxílico; 2-amino-5-butil-tiofeno-3-carboxilato de metilo.
En algunas realizaciones, dicho compuesto tiene la fórmula general (Ia): en la que R0, R1, R2 y n son como se definen en el presente documento;
- R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-7; alcoxilo C1.7; halógeno; amino; hidroxilo; y en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, azido.
En algunas realizaciones, dicho compuesto tiene la fórmula general (Ib): en la que X es como se define en el presente documento; y
- R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-7; alcoxilo C1-7; halógeno; amino; hidroxilo; y en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, azido.
En algunas realizaciones, A es alquilo C1-7 o alquenilo C2-7.
En algunas realizaciones, A es fenilo o tiofeno.
En algunas realizaciones, R1 es un grupo carboximetilo o carboxietilo.
En algunas realizaciones, A es un grupo arilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo metoxilo y un grupo metilo.
En algunas realizaciones, X se selecciona del grupo que consiste en un -(CH2)2, un grupo etileno y acetileno.
En algunas realizaciones, n es 2.
En algunas realizaciones, R0 es amino.
En algunas realizaciones, R2 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: metil-2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(feniletil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(2-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(4-metoxi-2-metilfenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(2-tienil)etil)tiofeno-3-carboxilato; etil-2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)etinil)tiofeno-3-carboxilato; etil-2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; etil-2-amino-5-(2-(2-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; 5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato de etil-2-amino-4-etoxicarbonilo; 2-amino-3-ciano-5-(2-(2-metoxifenil)etil)tiofeno; 2- amino-3-ciano-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno; etil-2-amino-5-(2-(2,5-dimetoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; 2-amino-3- ciano-5-(2-(fenil)etil)tiofeno; 2-amino-3-ciano-5-(2-(2,5-dimetoxifenil)etil)tiofeno; etil-2-amino-4-etoxicarbonilo-5-(2-(2,5-dimetoximetoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(2-piridil)etil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(3-piridil)etil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-4-metil-5-(2-(2,5-dimetoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; N-metil-2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxamida; 2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-metilamino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-dimetilamino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; metil-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)sulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)oximetil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)aminometil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(4-metilfenil)sulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(3-metilfenil)sulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(fenil)metilsulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(fenil)sulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-ftalimido-5-(2-(4-metoxifenil)sulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato; y metil-2-ftalimido-5-(2-(3-metilfenil)sulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: metil-2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(feniletil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(2-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(4-metoxi-2-metilfenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(2-tienil)etil)tiofeno-3-carboxilato; etil-2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)etinil)tiofeno-3-carboxilato; y etil-2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona de 2-amino-5-(3-benciloxipropil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-(4-benciloxibutil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-hexil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-pentil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-heptil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-metil-4-(n-pentil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-hexil-4-metiltiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5(7-acetoxi;n-heptil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-(2-feniletil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-bencil-4-metil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-decil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-nonil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-propil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-feniltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-bencitiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-isopropiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-(terc-butil)tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-heptiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-butiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-N-ciclopropil-5-(metilsulfanilmetil)tiofeno-3-carboxamida; 2-amino-3-ciano-5-[2-(2',5'-dimetoxifenil)etil]-4-metiltiofeno; 2-amino-3-ciano-5-[2-(3',4',5'-trimetoxifenil)etil]-4-metiltiofeno; 2-amino-4-metil-5-fenetil-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-4-metil-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxamida; 2-amino-5-propil-tiofeno-3-carboxilato de metilo para su uso como un medicamento.
La presente invención también abarca un compuesto como se describe en el presente documento, o un compuesto seleccionado de 2-amino-5-(3-benciloxipropil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-(4-benciloxibutil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-hexil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-pentil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2- amino-5-n-heptil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-metil-4-(n-pentil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-hexil-4-metil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5(7-acetoxi;n-heptil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-(2-feniletil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-bencil-4-metil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-deciltiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-nonil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-propil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-feniltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-bencitiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-isopropiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-(terc-butil)tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-heptiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-butiltiofeno-3- carbonitrilo; 2-amino-N-ciclopropil-5-(metilsulfanilmetil)tiofeno-3-carboxamida; 2-amino-3-ciano-5-[2-(2',5'-dimetoxifenil)etil]-4-metiltiofeno; 2-amino-3-ciano-5-[2-(3',4',5'-trimetoxifenil)etil]-4-metiltiofeno; 2-amino-4-metil-5 fenetil-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-[2-(3,4-didorofenilo)etilo]-4-metilo-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxamida; 2-amino-5-propil-tiofeno-3-carboxilato de metilo; para su uso como un medicamento para la prevención o el tratamiento de cáncer en un sujeto.
En algunas realizaciones, dicho cáncer es un linfoma, cáncer de hígado o cáncer de próstata; preferiblemente dicho linfoma es un linfoma de células T.
En algunas realizaciones, dicho sujeto es un animal o un ser humano.
La presente invención también abarca una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento o un compuesto seleccionado de 2-amino-5-(3-benciloxipropil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-(4-benciloxibutil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-nhexil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-pentil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-heptil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-metil-4-(n-pentil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-hexil-4-metil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5(7-acetoxi;n-heptil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-(2-feniletil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-bencil-4-metil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-decil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-nonil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-propil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-feniltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-bencitiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-isopropiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-(terc-butil)tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-heptiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-butiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-N-ciclopropil-5-(metilsulfanilmetil)tiofeno-3-carboxamida; 2-amino-3-ciano-5-[2-(2',5'-dimetoxifenil)etil]-4-metiltiofeno; 2-amino-3-ciano-5-[2-(3',4',5'-trimetoxifenil)etil]-4-metiltiofeno; 2-amino-4-metil-5-fenetil-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-[2-(3,4-diciorofenil)etil]-4-metil-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxamida; 2-amino-5-propil-tiofeno-3-carboxilato de metilo; y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también abarca una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de cáncer que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como principios activos un compuesto como se da a conocer en el presente documento o un compuesto seleccionado de
2-amino-5-(3-benciloxipropil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-(4-benciloxibutil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-hexil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-pentil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-heptiltiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-metil-4-(n-pentil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-hexil-4-metiltiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5(7-acetoxi;n-heptil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-(2-feniletil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-bencil-4-metil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-decil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-nonil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-propil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-feniltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-bencitiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-isopropiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-(terc-butil)tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-heptiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-butiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-N-ciclopropil-5-(metilsulfanilmetil)tiofeno-3-carboxamida; 2-amino-3-ciano-5-[2-(2',5-dimetoxifenil)etil]-4-metiltiofeno; 2-amino-3-ciano-5-[2-(3',4',5'-trimetoxifenil)etil]-4-metiltiofeno; 2-amino-4-metil-5-fenetil-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-4-metil-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxamida; 2-amino-5-propil-tiofeno-3-carboxilato de metilo.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende uno o más fármacos biológicamente activos que se seleccionan del grupo que consiste en fármacos antineoplásicos y/o fármacos inmunosupresores y/o inmunomoduladores.
La presente invención también abarca un compuesto que tiene la fórmula I, para su uso en un método de prevención o tratamiento de cáncer en un animal, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento, o un compuesto seleccionado de 2-amino-5-(3-benciloxipropil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-(4-benciloxibutil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-nhexil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-pentil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-heptil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-metil-4-(n-pentil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-hexil-4-metil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5(7-acetoxi;n-heptil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-(2-feniletil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-bencil-4-metiltiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-decil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-nonil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-propil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-feniltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-bencitiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-isopropiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-(terc-butil)tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-heptiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-butiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-N-ciclopropil-5-(metilsulfanilmetil)tiofeno-3-carboxamida; 2-amino-3-ciano-5-[2-(2',5'-dimetoxifenil)etil]-4-metiltiofeno; 2-amino-3-ciano-5-[2-(3',4',5'-trimetoxifenil)etil]-4-metiltiofeno; 2-amino-4-metil-5-fenetiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-4-metil-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxamida; opcionalmente en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también abarca una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describió anteriormente en el presente documento y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, la composición farmacéutica comprende además uno o más fármacos biológicamente activos que se seleccionan del grupo que consiste en fármacos antineoplásicos y/o fármacos inmunosupresores y/o inmunomoduladores.
La presente invención también abarca un compuesto como se describió anteriormente en el presente documento, o una composición farmacéutica como se describió anteriormente en el presente documento para su uso como un medicamento.
La presente invención también abarca un compuesto como se describió anteriormente en el presente documento, o una composición farmacéutica como se describió anteriormente en el presente documento para su uso como un medicamento para la prevención o el tratamiento de cáncer en un sujeto, preferiblemente en el que dicho sujeto es un animal o un ser humano.
La presente invención también abarca un compuesto como se describió anteriormente en el presente documento, o una composición farmacéutica como se describió anteriormente en el presente documento para su uso como un medicamento para la prevención o el tratamiento de cáncer en un sujeto, en el que dicho cáncer es un linfoma, cáncer de hígado o cáncer de próstata; preferiblemente un linfoma de células T, preferiblemente en el que dicho sujeto es un animal o un ser humano.
Preferiblemente, los compuestos en el presente documento tienen la fórmula general I, Ia o Ib: en la que
- A se selecciona del grupo que consiste en grupos heteroarilo y arilo; alquilo C1-7; alquenilo C2-7; alquinilo C2-7; haloalquilo C1-7; cicloalquilo C3-10; alcoxilo C1-7; cicloalcoxilo C3-10; ariloxilo; arilalquiloxilo; oxiheterocíclico; tioalquilo C1-7; tiocicloalquilo C3-10; ariltio; arilalquiltio; alquilo sustituido con heterocíclico; alquiloxilo sustituido con heterocíclico, en donde dichos grupos heteroarilo o arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, haloalquilo C1-7, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, alcoxilo C1-7, cicloalcoxilo C3-10, ariloxilo, arilalquiloxilo, oxiheterocíclico, alquiloxilo sustituido con heterocíclico, y en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, azido;
- R0 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, amino, (mono o di)alquilamino C1-7, (mono o di)arilamino; azido; 1H-isoindol-1,3(2H)-diona,2-il-;
- R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, carboxi-n-butilo, carboxi-1-metiletilo, carboxi-2-metilpropilo, carboxi-2-metilbutilo, carboxi-n-pentilo, carboxidimetilpropilo, carboxi-n-hexilo, carboxi-2-metilpentilo, carboxi-3-metilpentilo, carboxi-n-heptilo; ciano; -COOH; CONRaRb; SO2R; SO2NHR; SO2NRaRb, SO2OR; PO(XR)2; y cicloalquilo C3-10, en donde R, Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-7 y cicloalquilo C3-10;
- R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; carboxialquilo C1-7, alquilo C1-7; ciano; -CONHMe; -COOH; -CONH2
-X se selecciona independientemente del grupo que consiste en -(CH2)n, -(CH2)m-acetileno, -(CH2)m-etileno, -S(CH2)m-, -O(CH2)m-, -NH(CH2)m-; -(CH2)mS(CH2)p-, en donde m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7, y en donde p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7, y en donde n es 2, 3, 4, 5, 6 o 7;
- R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-7; alcoxilo C1-7; halógeno; amino; (mono o di)alquilamino C1-7, (mono o di)arilamino; azido; hidroxilo; cicloalquilo C3-10, y en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, azido;
y/o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos y/o un estereoisómero de los mismos y/o un solvato de los mismos. Preferiblemente, A es fenilo o tiofeno. Preferiblemente, R1 es un grupo carboximetilo o carboxietilo. Preferiblemente, A es un grupo arilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo metoxilo y un grupo metilo. Preferiblemente, X se selecciona del grupo que consiste en un -(CH2)2-, un grupo etileno y acetileno. Preferiblemente, n es 2. Preferiblemente, R0 es amino. Preferiblemente, R2 es hidrógeno.
La invención también abarca un compuesto que tiene la fórmula I como se define en el presente documento para su uso en un método de prevención o tratamiento de cáncer en un animal, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la. fórmula I, opcionalmente en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
La invención también es una composición farmacéutica para su uso en la prevención o el tratamiento de cáncer que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como principios activos un compuesto que tiene la fórmula general I, Ia o Ib; preferiblemente dicha composición farmacéutica comprende además uno o más fármacos biológicamente activos que se seleccionan del grupo que consiste en fármacos antineoplásicos y/o fármacos inmunosupresores y/o inmunomoduladores.
La presente invención se describirá ahora adicionalmente. En los siguientes pasajes, diferentes aspectos de la invención se definen con más detalle. Cada aspecto así definido puede combinarse con cualquier otro aspecto o aspectos a menos que se indique claramente lo contrario. En particular, cualquier característica indicada como preferida o ventajosa puede combinarse con cualquier otra característica o características indicadas como preferidas o ventajosas.
Breve descripción de las figuras
Figura 1. Actividad citostática de derivados de 2-aminotiofeno contra una variedad de líneas celulares tumorales y no tumorigénicas.
Figura 2. Se sembraron células PC-3M o HeLa en portaobjetos de |i-angiogénesis a 50.000 células/cm2 en DMEM con FBS al 10%. Después de 24 h, las células se incubaron en HBSS con FBS al 10% que contenía diferentes concentraciones de compuesto 3 y 2 |iM del sustrato de caspasa-3 NucViewTM 488-DEVD. La obtención de imágenes en tiempo real de la actividad de caspasa-3 en el núcleo de células vivas se realizó cada 30 min durante 24 h.
Descripción detallada de la invención
Un aspecto de esta invención se refiere a los compuestos de la fórmula I:
Figure imgf000010_0001
en la que,
-A se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-7; alquenilo C2-7; alquinilo C2-7; haloalquilo C1-7; cicloalquilo C3-10; alcoxilo C1-7; cicloalcoxilo C3-10; ariloxilo; arilalquiloxilo; oxiheterocíclico; tioalquilo C1-7; tiocicloalquilo C3-10; ariltio; arilalquiltio; alquilo sustituido con heterocíclico; alquiloxilo sustituido con heterocíclico; grupos heteroarilo y arilo, en donde dichos grupos heteroarilo o arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, haloalquilo C1-7, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, alcoxilo C1-7, cicloalcoxilo C3-10, ariloxilo, arilalquiloxilo, oxiheterocíclico, alquiloxilo sustituido con heterocíclico, y en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, azido; por ejemplo, A se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-7; alquenilo C2-7; alquinilo C2-7; haloalquilo C1-7; cicloalquilo C3-10; tioalquilo C1-7; tiocicloalquilo C3-10; ariltio; arilalquiltio; alquilo sustituido con heterocíclico; alquiloxilo sustituido con heterocíclico; grupos heteroarilo y arilo, en donde dichos grupos heteroarilo o arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo 1,2 o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, haloalquilo C1-7, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, alcoxilo C1-7, cicloalcoxilo C3-10, ariloxilo, arilalquiloxilo, oxiheterocíclico, alquiloxilo sustituido con heterocíclico, y en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino; por ejemplo, A se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-7; alquenilo C2-7; alquinilo C2-7; haloalquilo C1-7; cicloalquilo C3-10; tioalquilo C1-7; tiocicloalquilo C3-10; ariltio; arilalquiltio; alquilo sustituido con heterocíclico; grupos heteroarilo y arilo, en donde dichos grupos heteroarilo o arilo están opcionalmente sustituidos con 1,2, o 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, nitro, hidroxilo, amino, alcoxilo C1-7, y en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, hidroxilo, amino;
- R0 se selecciona independientemente del grupo que consiste en amino; (mono o di)alquilamino C1-7; (mono o di)arilamino; azido; 1H-isoindol-1,3(2H)-diona,2-il-; preferiblemente R0 se selecciona independientemente del grupo que consiste en amino; (mono o di)alquilamino C1-4; (mono o di)arilamino; preferiblemente R0 se selecciona independientemente del grupo que consiste en amino; (mono o di)alquilamino C1-4; más preferiblemente R0 es amino;
- R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, carboxin-butilo, carboxi-1-metiletilo, carboxi-2-metilpropilo, carboxi-2-metilbutilo, carboxi-n-pentilo, carboxidimetilpropilo, carboxi-n-hexilo, carboxi-2-metilpentilo, carboxi-3-metilpentilo, carboxi-n-heptilo; ciano; -COOH; CONRaRb; SO2R; SO2NHR; SO2NRaRb, SO2OR; PO(XR)2; y cicloalquilo C3.10, en donde R, Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-7 y cicloalquilo C3-10; preferentemente R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, carboxi-n-butilo, carboxi-1-metiletilo, carboxi-2-metilpropilo, carboxi-2-metilbutilo, carboxi-n-pentilo, carboxidimetilpropilo, carboxi-n-hexilo, carboxi-2-metilpentilo, carboxi-3-metilpentilo, carboxi-n-heptilo; ciano; -COOH; CONRaRb; SO2R; SO2NHR; SO2NRaRb, SO2OR; PO(x R)2; y cicloalquilo C3_10, en donde R, Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-7; preferentemente R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, carboxi-n-butilo, carboxi-1-metiletilo, carboxi-2-metilpropilo, carboxi-2-metilbutilo, carboxi-n-pentilo, carboxidimetilpropilo, carboxi-n-hexilo, carboxi-2-metilpentilo, carboxi-3-metilpentilo, carboxi-n-heptilo; ciano; -COOH; CONRaRb, en donde Rb se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-7; en donde R y Ra se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-7 y cicloalquilo C3-10; preferiblemente R1 se selecciona independientemente de carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, carboxi-n-butilo, carboxi-1-metiletilo, carboxi-2-metilpropilo, carboxi-2-metilbutilo, carboxi-n-pentilo, carboxidimetilpropilo, carboxi-nhexilo, carboxi-2-metilpentilo, carboxi-3-metilpentilo; o ciano; preferiblemente R1 se selecciona independientemente de carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, carboxi-n-butilo, carboxi-1-metiletilo, carboxi-2-metilpropilo; o ciano; preferiblemente R1 se selecciona independientemente de carboximetilo, carboxietilo; o ciano;
- R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; carboxialquilo C1-7, alquilo C1-7; ciano; -CONHMe; -COOH; -CONH2; preferiblemente R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; carboxialquilo C1-7, alquilo C1-7; COOH; preferiblemente R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; carboxialquilo C1-7, alquilo C1-7; preferiblemente R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; carboxialquilo C1-6, alquilo C1-6; preferiblemente R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; carboxialquilo C1-4, alquilo C1.4; preferiblemente R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; carboxialquilo C1-2, alquilo C1-2;
- X se selecciona independientemente del grupo que consiste en -(CH2)n, -(CH2)m-acetileno, -acetileno-(CH2)m-, -(CH2)m-etileno, -etileno-(CH2)m-, -S(CH2)m-, -(CH2)mS-, -O(CH2)m-, -(CH2)mO-, -NH(CH2)m-; -(CH2)mNH-, -(CH2)mS(CH2)p-, -(CH2)mO(CH2)p, en donde m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7, y en donde p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7, y en donde n es 2, 3, 4, 5, 6 o 7; preferiblemente X se selecciona independientemente del grupo que consiste en -(CH2)n, -(CH2)m-acetileno, -acetileno-(CH2)m-, -(CH2)m-etileno, -etileno-(CH2)m-, -S(CH2)m-, -(CH2)mS-, -(CH2)mS(CH2)p-, en donde m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7, y en donde p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7, y en donde n es 2, 3, 4, 5, 6 o 7; preferiblemente X se selecciona independientemente del grupo que consiste en -(CH2)n, -(CH2)m-acetileno, -acetileno-(CH2)m-, -(CH2)metileno, -etileno-(CH2)m-, -S(CH2)m-, -(CH2)mS-, -(CH2)mS(CH2)p-, en donde m es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6, y en donde p es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y en donde n es 2, 3, 4, 5 o 6; preferiblemente en donde m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, y en donde p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, y en donde n es 2, 3, 4 o 5;
y/o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos y/o un estereoisómero de los mismos y/o un solvato de los mismos;
con la condición de que dicho compuesto de fórmula (I) no sea 2-amino-5-(3-benciloxipropil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-(4-benciloxibutil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-hexil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-pentil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-heptil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-metil-4-(npentil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-hexil-4-metiltiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-(2-feniletil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-decil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-nonil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-propil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-heptiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-butiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-3-ciano-5-[2-(2',5'-dimetoxifenil)etil]-4-metiltiofeno; 2-amino-3-ciano-5-[2-(3',4',5'-trimetoxifenil)etil]-4-metiltiofeno; 2-amino-4-metil-5-fenetil-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-[2-(3,4-diclorofenilo)etil]-4-metilo-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-4-metil-5-(2-naftalen-1-il-etil)-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-4-metil-5-(2-naftalen-2-il-etil)-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-4-metil-5-(3-fenil-propil)-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-4-metil-5-(3-naftalen-1 -il-propil)-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-4-metil-5-(3-naftalen-2-il-propil)-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-4-metil-5-(4-fenilbutil)-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-4-metil-5-(5-fenil-pentil)-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-propiltiofeno-3-carboxilato de metilo; ácido 2-amino-5-hexil-4-metil-tiofeno-3-carboxílico; 2-amino-5-butil-tiofeno-3-carboxilato de metilo.
En algunas realizaciones, dicho compuesto de fórmula (I) tiene la fórmula general (Ia):
Figure imgf000011_0001
en la que R0, R1, R2 y n son como se definen en el presente documento;
- R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-7; alcoxilo C1-7; halógeno; amino; hidroxilo; y en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, azido; preferiblemente R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-7; alcoxilo C1-7; halógeno; amino; hidroxilo; y en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino; preferiblemente R3, R4, R5, R6y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-6; alcoxilo C1-6; halógeno; amino; hidroxilo; y en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro o hidroxilo; preferiblemente R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-6; alcoxilo C1.6; halógeno; preferiblemente R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4; alcoxilo C1.4; y halógeno.
En algunas realizaciones, dicho compuesto de fórmula (I) tiene la fórmula general (Ib):
Figure imgf000012_0001
en la que X es como se define en el presente documento; y
- R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-7; alcoxilo C1-7; halógeno; amino; hidroxilo; y en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, azido; preferiblemente R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-7; alcoxilo C1-7; halógeno; amino; hidroxilo; y en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino; preferiblemente R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-6; alcoxilo C1-6; halógeno; amino; hidroxilo; y en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, o hidroxilo; preferiblemente R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-6; alcoxilo C1-6; halógeno; preferiblemente R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4; alcoxilo C1.4; y halógeno.
Una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula I, en la que dicho grupo A puede ser cualquier resto lipófilo ya que estos restos son bien conocidos por el experto en la técnica, incluyendo grupos arilheteroarilcicloalquilo opcionalmente sustituidos y similares.
Una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula I, en la que dicho grupo A es tioalquilo C1-7, tiocicloalquilo C3-10, ariltio o arilalquiltio. En otra realización, dicho grupo A es tioalquilo C1-7. En otra realización, dicho grupo A es tiocicloalquilo C3-10. En otra realización, dicho grupo A es ariltio. En otra realización, dicho grupo A es arilalquiltio.
Una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula I, en la que dicho grupo A es tioalquilo C1-7, tiocicloalquilo C3-10, ariltio o arilalquiltio. En otra realización, dicho grupo A es tioalquilo C1-7. En otra realización, dicho grupo A es tiocicloalquilo C3-10. En otra realización, dicho grupo A es ariltio. En otra realización, dicho grupo A es arilalquiltio.
Una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula I, en la que dicho grupo A es fenilo, tiofeno, ciclohexilo o ciclohexenilo. Una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula I, en la que dicho grupo A es fenilo, naftilo, bifenililo, tiofeno, ciclohexilo o ciclohexenilo. En otra realización, dicho grupo A es fenilo. En otra realización, dicho grupo A es ciclohexenilo. En otra realización, dicho grupo A es ciclohexilo. En otra realización, dicho grupo A es un tiofeno. En otra realización, dicho grupo A es un grupo arilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo metoxilo y un grupo metilo. En otra realización, dicho grupo A es un grupo arilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo metoxilo y un grupo metilo; y en una realización adicional más específica dicho sustituyente es un grupo metoxilo; y en una realización aún más específica, dicho grupo metoxilo está en la posición R5 o R3 de dicho anillo de arilo o fenilo. En otra realización, dichos 1 o 2 sustituyentes están en la posición R5 y/o R3 de dicho anillo de arilo o fenilo.
Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de esta invención, incluyendo los compuestos de la fórmula I y Ia, en la que R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, carboxi-n-butilo, carboxi-1-metiletilo, carboxi-2-metilpropilo, carboxi-2-metilbutilo, carboxin-pentilo, carboxidimetilpropilo, carboxi-n-hexilo, carboxi-2-metilpentilo, carboxi-3-metilpentilo, carboxi-n-heptilo; ciano; -COOH; CONRaRb; SO2R; SO2NHR; SO2NRaRb, SO2OR; PO(XR)2, grupos heteroarilo y arilo; y grupos cicloalquilo C3-10, en donde R, Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-7, cicloalquilo C3-10 y arilo.
Una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de esta invención, incluyendo los compuestos de la fórmula I y Ia, en la que dicho R1 es carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, carboxi-n-butilo, carboxi-1-metiletilo, carboxi-2-metilpropilo, carboxi-2-metilbutilo, carboxi-n-pentilo, carboxidimetilpropilo, carboxi-n-hexilo, carboxi-2-metilpentilo, carboxi-3-metilpentilo, carboxi-n-heptilo. Una realización más específica de la presente invención se refiere a los compuestos de esta invención, incluyendo los compuestos de la fórmula I y Ia, en la que dicho R1 es un grupo carboximetilo o uno carboxi-etilo. En otra realización, dicho R1 es un grupo carboximetilo. En otra realización, dicho R1 es un grupo carboxietilo.
Una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de esta invención, incluyendo los compuestos de la fórmula I y Ia, en la que dicho R0 se selecciona del grupo que consiste en amino; (mono o di)alquilamino C1-7, incluyendo -NHCH3 y -N(CH3)2; (mono o di)arilamino y 1H-isoindoM,3(2H)-diona,2-il-. En una realización más específica, dicho R0 es amino.
Una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de esta invención, incluyendo los compuestos de la fórmula I y Ia, en la que dicho R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, carboxietilo y metilo. En una realización más específica, dicho R2 es hidrógeno.
Una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de esta invención, incluyendo los compuestos de la fórmula I y Ia, en la que dicho R1 es un grupo carboximetilo o uno carboxi-etilo, y en la que dicho R0 es amino. Una realización más específica de la presente invención se refiere a los compuestos de esta invención, incluyendo los compuestos de la fórmula I y Ia, en la que dicho R1 es un grupo carboximetilo o uno carboxi-etilo, y en la que dicho R0 es amino, y en la que dicho R2 es hidrógeno.
Una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de esta invención, incluyendo los compuestos de la fórmula I, Ia y Ib, en la que dichos R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-7; alcoxilo C1-7; halógeno; amino; (mono o di)alquilamino C1-7, (mono o di)arilamino; azido; hidroxilo; cicloalquilo C3-10; grupos heteroarilo y arilo, en donde dichos grupos heteroarilo o arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, haloalquilo C1-7, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, alcoxilo C1-7, y en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, azido.
Una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de esta invención, incluyendo los compuestos de la fórmula Ia, en la que n es 2, 3, 4, 5, 6 o 7. En una realización más específica, dicha n es 2 o 3. En una realización aún más específica, dicha n es 2.
Una realización de la presente invención se refiere a los compuestos de esta invención, incluyendo los compuestos de la fórmula I y Ib, en la que X es un espaciador o un enlazador que consiste en 1, 2 o 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono. En una realización más específica, dicho X es un espaciador o un enlazador que consiste en 1,2 o 3 átomos de carbono. En una realización aún más específica, dicho X es un espaciador o un enlazador que consiste en 2 átomos de carbono. En otra realización específica, dicho X se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)2-, acetileno, etileno, -SCH2-, -OCH2-, -NHCH2- y -CH2SCH2-.
La presente descripción también da a conocer un compuesto que tiene la fórmula general I, Ia o Ib: en la que
- A se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-10; alquenilo C2-7; alquinilo C2-7; haloalquilo C1-7; cicloalquilo C3-10; alcoxilo C1-7; cicloalcoxilo C3-10; ariloxilo; arilalquiloxilo; oxiheterocíclico; tioalquilo C1-7; tiocicloalquilo C3-10; ariltio; arilalquiltio; alquilo sustituido con heterocíclico; alquiloxilo sustituido con heterocíclico; grupos heteroarilo y arilo, y en donde dicho alquilo C1-10 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, azido;
- en donde dichos grupos heteroarilo o arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, carboxilo, alquiloxicarbonilo C1-7; haloalquilo C1-7, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, alcoxilo C1-7, cicloalcoxilo C3-10, ariloxilo, arilalquiloxilo, oxiheterocíclico, alquiloxilo sustituido con heterocíclico, y en donde dicho alquilo C1-7 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, azido;
- R0 se selecciona independientemente del grupo que consiste en amino; (mono o di)alquilamino C1-7; (mono o di)arilamino; azido; 1H-isoindol-1,3(2H)-diona,2-il-;
- R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en carboxialquilo C1-7; ciano; -COOH; CONRaRb; SO2R; SO2NHR; SO2NRaRb, SO2OR; PO(XR)2; y cicloalquilo C3.10, en donde R, Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-7 y cicloalquilo C3-10;
- R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; carboxialquilo C1-7, alquilo C1.7; ciano; -CONHMe; -COOH; -CONH2
- X se selecciona independientemente del grupo que consiste en -(CReRf)n, -(CReRf)m-acetileno, -acetileno-(CReRf)m-, -(CReRf)m-etileno, -etileno-(CReRf)m-, -S(CReRf)m-, -(CReRf)mS-, -O(CReRf)m-, -(CReRf)mO-, -NH(CReRf)m-(CReRf)mNH-, -(cR eRf)mS(CReRf)p-, -(CReRf)mO(CReRf)p, en donde m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7, y en donde p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7, y en donde n es 2, 3, 4, 5, 6 o 7; en donde cada Re y Rf se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-7; preferiblemente X se selecciona independientemente del grupo que consiste en -(CH2)n, -(CH2)m-acetileno, -acetileno-(CH2)m-, -(CH2)m-etileno-, -etileno-(CH2)m-, -S(CH2)m-, -(CH2)mS-, -O(CH2)m-, -(CH2)mO-, -NH(CH2)m-; -(CH2)mNH-, -(CH2)mS(CH2)p-, -(CH2)mO(CH2)p, en donde m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7, y en donde p es 0, 1,2, 3, 4, 5, 6 o 7, y en donde n es 2, 3, 4, 5, 6 o 7;
- R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-7; alcoxilo C1-7; halógeno; amino; (mono o di) alquilamino C1-7, (mono o di)arilamino; azido; hidroxilo; cicloalquilo C3-10, y en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, azido;
y/o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo y/o un estereoisómero del mismo y/o un solvato del mismo;
con la condición de que dicho compuesto no sea 2-amino-5-(3-benciloxipropil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-(4-benciloxibutil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-hexil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-pentiltiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-heptil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-metil-4-(n-pentil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-hexil-4-metiltiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5(7-acetoxi;n-heptil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-(2-feniletil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-bencil-4-metiltiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-decil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-nonil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-npropil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-feniltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-bencitiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-isopropiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-(terc-butil)tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-heptiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-butiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-3-ciano-5-[2-(2',5'-dimetoxifenil)etil]-4-metiltiofeno; 2-amino-3-ciano-5-[2-(3',4',5'-trimetoxifenil)etil]-4-metiltiofeno; 2-amino-4-metil-5-fenetil-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-4-metiltiofeno-3-carbonitrilo.
En algunas realizaciones, A es alquilo C1-7 o alquenilo C2-7. En algunas realizaciones, A es fenilo o tiofeno. En algunas realizaciones, R1 es carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, carboxi-n-butilo, carboxi-1-metiletilo, carboxi-2-metilpropilo, carboxi-2-metilbutilo, carboxi-n-pentilo, carboxidimetilpropilo, carboxi-n-hexilo, carboxi-2-metilpentilo, carboxi-3-metilpentilo, carboxi-n-heptilo, preferiblemente un grupo carboximetilo o carboxietilo. En algunas realizaciones, A es un grupo arilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxilo C1-6 y alquilo C1-6. En algunas realizaciones, A es un grupo arilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo metoxilo y un grupo metilo. En algunas realizaciones, X se selecciona del grupo que consiste en un grupo -(CH2)2-, un etileno y un acetileno. En algunas realizaciones, n es 2. En algunas realizaciones, R0 es amino. En algunas realizaciones, R2 es hidrógeno.
La presente invención también abarca un compuesto de fórmula (I) seleccionado del grupo que consiste en: metil-2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(feniletil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(2-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(4-metoxi-2-metilfenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(2-tienil)etil)tiofeno-3-carboxilato; etil-2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)etinil)tiofeno-3-carboxilato; etil-2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; etil-2-amino-5-(2-(2-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; 5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato de etil-2-amino-4-etoxicarbonilo; 2-amino-3-ciano-5-(2-(2-metoxifenil)etil)tiofeno; 2- amino-3-ciano-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno; etil-2-amino-5-(2-(2,5-dimetoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; 2-amino-3- ciano-5-(2-(fenil)etil)tiofeno; 2-amino-3-ciano-5-(2-(2,5-dimetoxifenil)etil)tiofeno; etil-2-amino-4-etoxicarbonil-5-(2-(2,5-dimetoximetoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(2-piridil)etil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(3-piridil)etil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-4-metil-5-(2-(2,5-dimetoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; N-metil-2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxamida; 2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-metilamino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-dimetilamino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; metil-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)sulfanilmetil)tiofeno3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)oximetil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)aminometil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(4-metilfenil)sulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2- amino-5-(2-(3-metilfenil)sulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(fenil)metilsulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(fenil)sulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-ftalimido-5-(2-(4-metoxifenil)sulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato; y metil-2-ftalimido-5-(2-(3-metilfenil)sulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato; 2-amino-5-(3-cloropropil)tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-butil-tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-pentil-tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-hexil-tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-heptil-tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-octil-tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-(1,5-dimetilhex-4-enil)tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-non-8-enil-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-4-metil-5-octil-tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-nonil-tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-decil-tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-dodecil-tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-tridecil-tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-tetradecil-tiofeno-3- carboxilato de metilo; 2-amino-5-pentadecil-tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-hexadecil-tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-(butiltiometil)tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-(pentiltiometil)tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-(isopentiltiometil)tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-(hexiltiometil)tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-(heptiltiometil)tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-(octiltiometil)tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-(ciclopentiltiometil)tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-(ciclohexiltiometil)tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-(feniltiometil)tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-(ptoliltiometil)tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-(otoliltiometil)tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-(mtoliltiometil)tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-[(2-aminofenil)tiometil]tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-[(4-metoxifenil)tiometil]tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-[(2-metoxifenil)tiometil]tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-[(2-metoxicarbonilfenil)tiometil]tiofeno-3-carboxilato de metilo; ácido 3-((5-amino-4-(metoxicarbonil)tiofeno-2-il)metiltio)benzoico; 2-amino-5-[(4-fluorofenil)tiometil]tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-[(4-clorofenil)tiometil]tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-[(4-nitrofenil)tiometil]tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-[(4-etilfenil)tiometil]tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-[(4-isopropilfenil)tiometil]tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-[(4-metoxifenil)metiltiometil]tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-[(fenil)metiltiometil]tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-(fenetiltiometil)tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-[(bifenil-4-il)tiometil]tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-(2-naftiltiometil)tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-(4-piridiltiometil)tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-(2-tienilmetiltiometil)tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-(2-furilmetiltiometil)tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-(3-ciclohexiltiopropil)tiofeno-3-carboxilato de metilo; 2-amino-5-[3-(4-metoxifenil)tiopropil]tiofeno-3-carboxilato de metilo.
La presente invención también se refiere a los compuestos de la presente invención, incluyendo los compuestos de la fórmula I, Ia, y Ib, para su uso como un medicamento.
Un aspecto de esta invención se refiere a los compuestos de esta invención y su uso como un medicamento para el tratamiento del cáncer, incluyendo linfoma, hepatoma y cáncer de próstata.
En determinadas realizaciones de esta invención, los compuestos de esta invención se usan como un medicamento para el tratamiento o la prevención de linfomas. En determinadas realizaciones más específicas de la presente invención, dicho linfoma es un linfoma de células T.
En determinadas realizaciones de esta invención, los compuestos de esta invención se usan como medicamento para el tratamiento o la prevención de hepatomas o cáncer de hígado.
Un aspecto de la divulgación se refiere al tratamiento o la prevención de enfermedad de la próstata. En algunas realizaciones, los compuestos de esta invención se usan como un medicamento para el tratamiento o la prevención de crecimientos prostáticos anómalos en un sujeto. Los crecimientos pueden ser benignos, tal como hiperplasia prostática benigna, o pueden estar asociados con cáncer de próstata, por ejemplo, como un estadio temprano o precursor del cáncer de próstata. Una afección a modo de ejemplo asociada con el desarrollo del cáncer de próstata es la neoplasia intraepitelial prostática.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la fórmula (I) se usan como un medicamento para el tratamiento o la prevención de cáncer de próstata. En determinadas realizaciones, el cáncer de próstata es una forma metastásica y/o agresiva de cáncer de próstata. En algunas realizaciones, el cáncer de próstata es adenocarcinoma. El adenocarcinoma es la forma más común de cáncer de próstata, y se caracteriza normalmente por su origen en la zona periférica (zona glandular principal) de la próstata, y su desarrollo a partir de células epiteliales. En realizaciones adicionales, el cáncer de próstata es un carcinoma de células basales, carcinoma de células pequeñas, carcinoma de células escamosas, sarcoma, carcinoma de células transicionales, o cualquier combinación de estos. Además, el cáncer de próstata puede haberse desarrollado a partir de tumores primarios que surgen en otras ubicaciones tales como la vejiga o la uretra, y diseminarse a la próstata.
En algunas realizaciones, el cáncer de próstata está en estadio T1 o T2, según el sistema de tumor/ganglios/metástasis de cuatro estadios (TNM). En determinadas realizaciones, el cáncer de próstata puede haberse diseminado fuera de la próstata, y puede ser un cáncer en estadio T3 o T4. Por ejemplo, un cáncer de próstata puede haberse diseminado a los ganglios linfáticos, vejiga, uretra, recto, huesos, u otros órganos. En algunas realizaciones, los medicamentos descritos en el presente documento pueden prevenir y/o ralentizar la progresión de un cáncer de próstata al siguiente estadio.
En algunas realizaciones, el cáncer de próstata ha adoptado una forma que no responde al tratamiento y/o se ha vuelto refractario. A menudo, el cáncer de próstata se trata administrando compuestos que alteran las rutas de señalización de andrógenos esenciales para el crecimiento y la supervivencia de las células de cáncer de próstata. Por ejemplo, se administran antagonistas del receptor de andrógenos (AR), también denominados antiandrógenos, con el fin de bloquear la unión de testosterona (T) y dihidrotestosterona (DHT) al AR en células de cáncer de próstata. Inicialmente, el tratamiento con antagonistas de AR puede resultar exitoso en la reducción del crecimiento de células de cáncer de próstata. Sin embargo, el cáncer de próstata puede volverse refractario, y reanudar el crecimiento a pesar del tratamiento. Cuando esto ocurre, el cáncer de próstata se conoce como cáncer de próstata resistente a la castración. Esta forma de cáncer de próstata también se ha denominado previamente “cáncer de próstata refractario a hormonas” y “cáncer de próstata independiente de andrógenos”. El cáncer de próstata resistente a la castración puede surgir en cualquier momento tras el inicio del tratamiento del cáncer de próstata. En algunas realizaciones, el cáncer de próstata resistente a la castración surge en el plazo de al menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 meses de tratamiento, o puede surgir en el plazo de 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 meses, o en el plazo de 2, 3, 4, o 5 años de tratamiento.
Por lo tanto, en determinadas realizaciones, los compuestos de la fórmula I y/o la fórmula Ia y/o la Ib se usan como un medicamento para el tratamiento o la prevención de cáncer de próstata resistente a la castración. En algunas realizaciones, el cáncer de próstata resistente a la castración se trató previamente con al menos un antagonista de AR, por ejemplo, al menos un antagonista de AR esteroideo y/o al menos un antagonista de AR no esteroideo. Los antagonistas de AR no esteroideos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, bicalutamida (Bic), hidroxiflutamida (HOFI), nilutamida, MDV3100, o su variante RD-162, y ARN-509. En consecuencia, el cáncer de próstata puede no responder ya a las dosificaciones de un antagonista de AR tal como Bic, HOFI, nilutamida, MDV3100, RD-162 y/o ARN-509 que habían sido terapéuticamente eficaces en el pasado.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, que incluye un compuesto de la fórmula I, Ia o Ib, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para su uso como un medicamento para la prevención o el tratamiento de un trastorno proliferativo tal como cáncer en un animal, mamífero o ser humano. Dicha composición puede comprender además uno o más fármacos biológicamente activos que se seleccionan del grupo que consiste en fármacos antineoplásicos y/o fármacos inmunosupresores y/o inmunomoduladores.
La presente invención también se refiere a un compuesto que tiene la fórmula (I), para su uso en un método de prevención o tratamiento de un trastorno proliferativo, que incluye cáncer tal como tumores malignos hematológicos, que incluyen leucemia aguda, leucemia crónica (mieloide o linfoide), linfoma (Hodgkin o no Hodgkin), mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico, o cánceres no hematológicos tales como carcinoma de próstata o carcinoma de hígado, en un animal, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, que incluye un compuesto de la fórmula I, Ia o Ib, opcionalmente en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también abarca procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula I. En una determinada realización de la presente invención, dicho procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula I comprende las etapas de:
(a) una reacción de Gewald de un compuesto enolizable (aldehído o cetona), azufre y un metileno activo que contiene un grupo ciano
(b) protección del grupo 5-amino como ftalimida y transformaciones adicionales en la posición 2 del tiofeno partiendo de derivados de bromo o 2-bromometilo; introduciendo así la cadena lateral aromática, heterocíclica o lipófila y
(c) desprotección de la función de ftalimida por hidrazina o metilhidrazina para liberar el 5-aminotiofeno.
Definiciones
Cuando se describen los compuestos de la invención, los términos usados deben interpretarse según las siguientes definiciones, a menos que el contexto indique lo contrario.
Como se usa en el presente documento con respecto a un radical sustituyente, y a menos que se indique lo contrario, el término “alquilo C1-7” significa radicales monovalentes de hidrocarburo acíclicos saturados de cadena lineal y ramificada que tienen desde 1 hasta 7 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, n-butilo, 1-metiletilo (isopropilo), 2-metilpropilo (isobutilo), 1,1 -dimetiletilo (terc-butilo), 2-metilbutilo, n-pentilo, dimetilpropilo, nhexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, n-heptilo y similares. Cuando se usa un subíndice en el presente documento después de un átomo de carbono, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que puede contener el grupo nombrado. Por lo tanto, por ejemplo, grupos alquilo C1-6 incluyen todos los grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y, por lo tanto, incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, 2-metiletilo, butilo y sus isómeros (por ejemplo n-butilo, /'-butilo y f-butilo); pentilo y sus isómeros, hexilo y sus isómeros.
Como se usa en el presente documento con respecto a un radical sustituyente, y a menos que se indique lo contrario, el término “alquileno C1-7” significa el radical hidrocarburo divalente correspondiente al alquilo C1-7 definido anteriormente, tal como metileno, bis(metileno), tris(metileno), tetrametileno, hexametileno y similares.
Como se usa en el presente documento con respecto a un radical sustituyente, y a menos que se indique lo contrario, el término “cicloalquilo C3-10” significa un radical monovalente de hidrocarburo saturado mono o policíclico que tiene desde 3 hasta 10 átomos de carbono, tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares, o un radical monovalente de hidrocarburo saturado policíclico C7-10 que tiene desde 7 hasta 10 átomos de carbono tal como, por ejemplo, norbornilo, fenquilo, trimetiltricicloheptilo o adamantilo.
Como se usa en el presente documento con respecto a un radical sustituyente, y a menos que se indique lo contrario, el término “arilo” designa cualquier radical hidrocarburo mono o policíclico aromático monovalente que tiene desde 6 hasta 30 átomos de carbono tal como, pero sin limitación, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantracilo, fluorantenilo, crisenilo, pirenilo, bifenililo, terfenilo, picenilo, indenilo, bifenilo, indacenilo, benzociclobutenilo, benzociclooctenilo y similares, incluyendo radicales benzo-C4-P-cicloalquilo condensados (siendo estos últimos como se ha definido anteriormente) tales como, por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo y similares, estando todos los dichos radicales opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, amino, trifluorometilo, hidroxilo, sulfhidrilo y nitro, tales como, por ejemplo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-cianofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3,5-diclorofenilo y similares.
Como se usa en el presente documento con respecto a un radical sustituyente (que incluye la combinación de sustituyentes en ciertas posiciones de los compuestos de la fórmula I, Ia, Ib, o grupo A), y a menos que se indique lo contrario, el término “heterocíclico” significa un radical hidrocarburo monovalente saturado o monoinsaturado o poliinsaturado mono o policíclico que tiene desde 2 hasta 15 átomos de carbono e incluyendo uno o más heteroátomos en uno o más anillos heterocíclicos, teniendo cada uno de dichos anillos desde 3 hasta 10 átomos (y opcionalmente incluyendo además uno o más heteroátomos unidos a uno o más átomos de carbono de dicho anillo, por ejemplo, en forma de un grupo carbonilo o tiocarbonilo o selenocarbonilo, y/o a uno o más heteroátomos de dicho anillo, por ejemplo, en forma de un grupo sulfona, sulfóxido, N-óxido, fosfato, fosfonato u óxido de selenio), seleccionándose opcionalmente cada uno de dichos heteroátomos del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, azufre, selenio y fósforo, incluyendo también radicales en los que un anillo heterocíclico está condensado con uno o más anillos hidrocarburos aromáticos, por ejemplo, en forma de radicales heterocíclicos benzo-condensados, dibenzocondensados y nafto-condensados; dentro de esta definición se incluyen radicales heterocíclicos tales como, pero sin limitarse a, diazepinilo, oxadiazinilo, tiadiazinilo, ditiazinilo, triazolonilo, diazepinonilo, triazepinilo, triazepinonilo, tetrazepinonilo, benzoquinolinilo, benzotiazinilo, benzotiazinonilo, benzoxa-tiinilo, benzodioxinilo, benzoditiinilo, benzoxazepinilo, benzotiazepinilo, benzodiazepina, benzodioxepinilo, benzoditiepinilo, benzoxazocinilo, benzotiazocinilo, benzodiazocinilo, benzoxatiocinilo, benzodioxocinilo, benzotrioxepinilo, benzoxatiazepinilo, benzoxadiazepinilo, benzotia-diazepinilo, benzotriazepinilo, benzoxatiepinilo, benzotriazinonilo, benzoxazolinonilo, azetidinonilo, azaspiroundecilo, ditiaspirodecilo, selenazinilo, selenazolilo, selenofenilo, hipoxantinilo, azahipoxantinilo, bipirazinilo, bipiridinilo, oxazolidinilo, diselenopirimidinilo, benzodioxocinilo, benzopirenilo, benzopiranonilo, benzofenazinilo, benzoquinolizinilo, dibenzo-carbazolilo, dibenzoacridinilo, dibenzofenazinilo, dibenzotiepinilo, dibenzoxepinilo, dibenzopiranonilo, dibenzoquinoxalinilo, dibenzotiazepinilo, dibencisoquinolinilo, tetraazaadamantilo, tiatetraazaadamantilo, oxauracilo, oxacinilo, dibenzotiofenilo, dibenzofuranilo, oxazolinilo, oxazolonilo, azaindolilo, azolonilo, tiazolinilo, tiazolonilo, tiazolidinilo, tiazanilo, pirimidonilo, tiopirimidonilo, tiamorfolinilo, azlactonilo, naftindazolilo, naftindolilo, naftotiazolilo, naftotioxolilo, naftoxindolilo, nafto-triazolilo, naftopiranilo, oxabicicloheptilo, azabencimidazolilo, azacicloheptilo, azaciclooctilo, azaciclononilo, azabiciclononilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidro-pironilo, tetrahidroquinoleinilo, tetrahidrotienilo y dióxido del mismo, dióxido de dihidrotienilo, dioxidolilo, dioxinilo, dioxenilo, dioxazinilo, tioxanilo, tioxolilo, tiourazolilo, tiotriazolilo, tiopiranilo, tiopironilo, cumarinilo, quinoleinilo, oxiquinoleinilo, quinuclidinilo, xantinilo, dihidropiranilo, benzodihidrofurilo, benzotiopironilo, benzotiopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzotiadiazolilo, benzotriazinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, fenotioxinilo, fenotiazolilo, fenotienilo (benzotiofuranilo), fenopironilo, fenoxazolilo, piridinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tetrazinilo, triazolilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, furilo, dihidrofutilo, furoílo, hidantoinilo, dioxolanilo, dioxolilo, ditianilo, ditienilo, ditiinilo, tienilo, indolilo, indazolilo, benzofutilo, quinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, xantenilo, purinilo, benzotienilo, naftotienilo, tiantrenilo, piranilo, pironilo, benzopironilo, isobenzofuranilo, cromenilo, fenoxatiinilo, indolizinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, cinnolinilo, pteridinilo, carbolinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, bencimidazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, uridinilo, timidinilo, citidinilo, azirinilo, aziridinilo, diazirinilo, diaziridinilo, oxiranilo, oxaziridinilo, dioxiranilo, tiiranilo, azetilo, dihidroazetilo, azetidinilo, oxetilo, oxetanilo, oxetanonilo, homopiperazinilo, homopiperidinilo, tietilo, tietanilo, diazabiciclooctilo, diazetilo, diaziridinonilo, diaziridintionilo, cromanilo, cromanonilo, tiocromanilo, tiocromanonilo, tiocronilo, benzofuranilo, bencisotiazolilo, benzocarbazolilo, benzocromonilo, bencisoaloxazinilo, benzocumarinilo, tiocumarinilo, feno-metoxazinilo, fenoparoxazinilo, fentriazinilo, tiodiacinilo, tiodiazolilo, indoxilo, tioindoxilo, benzodiazinilo (por ejemplo ftalazinilo), ftalidilo, ftalimidinilo, ftalazonilo, aloxazinilo, dibenzopironilo (es decir, xantonilo), xantionilo, isatilo, isopirazolilo, isopirazolonilo, urazolilo, urazinilo, uretinilo, uretidinilo, succinilo, succinimido, bencilsulfinilo, bencilsulfanilo y similares, incluyendo todas las formas isoméricas posibles de los mismos, en los que cada átomo de carbono de dicho anillo heterocíclico puede estar además sustituido independientemente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo C1-7 (que opcionalmente contiene una o más funciones o radicales seleccionados del grupo que consiste en carbonilo (oxo), alcohol (hidroxilo), éter (alcoxilo), acetal, amino, imino, oximino, alquiloximino, aminoácido, ciano, éster o amida de ácido carboxílico, nitro, tioalquilo C1-7, tiocicloalquilo C3-10, alquilamino C1-7, cicloalquilamino, alquenilamino, cicloalquenilamino, alquinilamino, arilamino, arilalquilamino, hidroxilalquilamino, mercaptoalquilamino, alquilamino sustituido con heterocíclico, amino heterocíclico, arilamino sustituido con heterocíclico, hidrazino, alquilhidrazino, fenilhidrazino, sulfonilo, sulfonamido y halógeno), alquenilo C3-7, alquinilo C2-7, haloalquilo C1-7, cicloalquilo C3-10, arilo, arilalquilo, alquilarilo, alquilacilo, arilacilo, hidroxilo, amino, alquilamino C1-7, cicloalquilamino, alquenilamino, cicloalquenilamino, alquinilamino, arilamino, arilalquilamino, hidroxialquilamino, mercaptoalquilamino, alquilamino sustituido con heterocíclico, amino heterocíclico, arilamino sustituido con heterocíclico, hidrazino, alquilhidrazino, fenilhidrazino, sulfhidrilo, alcoxilo C1-7, cicloalcoxilo C3-10, ariloxilo, arilalquiloxilo, oxiheterocíclico, alquiloxilo sustituido con heterocíclico, tioalquilo C1-7, tiocicloalquilo C3-10, tioarilo, tioheterocíclico, arilalquiltio, alquiltio sustituido con heterocíclico, formilo, hidroxilamino, ciano, ácido carboxílico o ésteres o tioésteres o amidas del mismo, ácido tricarboxílico o ésteres o tioésteres o amidas del mismo; dependiendo del número de insaturaciones en el anillo de 3 a 10 átomos, los radicales heterocíclicos pueden subdividirse en radicales heteroaromáticos (o “heteroarilo”) y radicales heterocíclicos no aromáticos; cuando un heteroátomo de dicho radical heterocíclico no aromático es nitrógeno, este último puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-7, cicloalquilo C3-10, arilo, arilalquilo y alquilarilo.
Como se usa en el presente documento con respecto a un radical sustituyente, y a menos que se indique lo contrario, los términos “alcoxilo C1-7”, “cicloalcoxilo C3-10”, “ariloxilo”, “arilalquiloxilo”, “oxiheterocíclico”, “tioalquilo C1-7”, “tiocicloalquilo C3-10”, “ariltio”, “arilalquiltio” y “tioheterocíclico” se refieren a sustituyentes en los que un átomo de carbono de un alquilo C1-7, respectivamente un cicloalquilo C3-10, arilo, arilalquilo o radical heterocíclico (cada uno de ellos tal como se define en el presente documento), está unido a un átomo de oxígeno o un átomo de azufre divalente a través de un enlace sencillo tal como, pero sin limitarse a, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, pentoxilo, isopropoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, isopentoxilo, ciclopropiloxilo, ciclobutiloxilo, ciclopentiloxilo, tiometilo, tioetilo, tiopropilo, tiobutilo, tiopentilo, tiociclopropilo, tiociclobutilo, tiociclopentilo, tiofenilo, feniloxilo, benciloxilo, mercaptobencilo, cresoxilo, y similares.
Como se usa en el presente documento con respecto a un átomo sustituyente, y a menos que se indique lo contrario, el término “halógeno” o “halo” significa cualquier átomo seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo.
Como se usa en el presente documento con respecto a un radical sustituyente, y a menos que se indique lo contrario, el término “haloalquilo C1-7” significa un radical alquilo C1-7 (tal como se definió anteriormente) en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan independientemente por uno o más halógenos (preferiblemente flúor, cloro o bromo), tal como, pero sin limitarse a, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, octafluoropentilo, dodecafluoroheptilo, diclorometilo y similares.
Como se usa en el presente documento con respecto a un radical sustituyente, y a menos que se indique lo contrario, los términos “alquenilo C2-7” designan un radical monovalente de hidrocarburo acíclico lineal y ramificado que tiene una o más insaturaciones etilénicas y que tiene desde 2 hasta 7 átomos de carbono tal como, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), 1-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 3-hexenilo, 2-hexenilo, 2-heptenilo, 1,3-butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, heptadienilo, heptatrienilo y similares, incluyendo todos los isómeros posibles de los mismos.
Como se usa en el presente documento con respecto a un radical sustituyente, y a menos que se indique lo contrario, el término “alquinilo C2-7” define radicales de hidrocarburo de cadena lineal y ramificada que contienen uno o más triples enlaces y opcionalmente al menos un doble enlace y que tienen desde 2 hasta 7 átomos de carbono tales como, por ejemplo, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 1-pentinilo, 3-metil-2-butinilo, 3-hexinilo, 2-hexinilo, 1-penten-4-inilo, 3-penten-1-inilo, 1,3-hexadien-1-inilo y similares.
Como se usa en el presente documento con respecto a un radical sustituyente, y a menos que se indique lo contrario, los términos “arilalquilo”, “arilalquenilo” y “alquilo sustituido con heterocíclico” se refieren a un radical monovalente hidrocarburo alifático saturado o etilénicamente insaturado (preferiblemente un radical alquilo C1-7 o alquenilo C2-7 tal como se definió anteriormente) sobre el que ya está unido un radical arilo o heterocíclico (tal como se definió anteriormente) a través de un átomo de carbono, y en el que dicho radical alifático y/o dicho radical arilo o heterocíclico pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, amino, hidroxilo, sulfhidrilo, alquilo C1-7, alcoxilo C1-7, trifluorometilo y nitro, tales como, pero sin limitarse a, bencilo, 4-clorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-fluorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 2,6-diclorobencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 4-ter-butilbencilo, fenilpropilo, 1-naftilmetilo, feniletilo, 1-amino-2-feniletilo, 1-amino-2-[4-hidroxi-fenil]etilo, 1-amino-2-[indol-2-il]etilo, estirilo, piridilmetilo (incluyendo todos los isómeros del mismo), piridiletilo, 2-(2-piridilo)isopropilo, oxazolilbutilo, 2-tienilmetilo, pirroliletilo, morfoliniletilo, imidazol-1-il-etilo, benzodioxolilmetilo y 2-furilmetilo.
Como se usa en el presente documento con respecto a un radical sustituyente, y a menos que se indique lo contrario, el término “carboxialquilo C1-7” se refiere a un grupo de fórmula -C(=O)-O-Rd, en el que Rd es alquilo C1-7 tal como se definió anteriormente. Como se usa en el presente documento con respecto a un radical sustituyente, y a menos que se indique lo contrario, el término “carboximetilo” se refiere a -C(=O)-O-CH3. Como se usa en el presente documento con respecto a un radical sustituyente, y a menos que se indique lo contrario, el término “carboxietilo” se refiere a -C(=O)-O-CH2-CH3.
Como se usa en el presente documento con respecto a un radical sustituyente, y a menos que se indique lo contrario, el término “etileno” se refiere al grupo -CH=CH-.
Como se usa en el presente documento con respecto a un radical sustituyente, y a menos que se indique lo contrario, el término “-(CH2)m-etileno” se refiere al grupo de fórmula -(CH2)m-CH=CH-, en el que m tiene el mismo significado que el definido en el presente documento.
Como se usa en el presente documento con respecto a un radical sustituyente, y a menos que se indique lo contrario, el término “-etileno-(CH2)m-” se refiere al grupo de fórmula -CH=CH-(CH2)m-, en el que m tiene el mismo significado que el definido en el presente documento.
Como se usa en el presente documento con respecto a un radical sustituyente, y a menos que se indique lo contrario, el término “acetileno” se refiere al grupo -C=C-.
Como se usa en el presente documento con respecto a un radical sustituyente, y a menos que se indique lo contrario, el término “-(CH2)m-acetileno” se refiere al grupo de fórmula -(CH2)m-C=C-, en el que m tiene el mismo significado que el definido en el presente documento.
Como se usa en el presente documento con respecto a un radical sustituyente, y a menos que se indique lo contrario, el término “-acetileno-(CH2)m-” se refiere al grupo de fórmula -C=C-(CH2)m-, en el que m tiene el mismo significado que el definido en el presente documento.
El “linfoma” es un cáncer de los linfocitos. Normalmente, el linfoma está presente como un tumor sólido de células linfoides. Las células malignas a menudo se originan en ganglios linfáticos, presentándose como un agrandamiento del ganglio (un tumor). También puede afectar a otros órganos, en cuyo caso se denomina linfoma extraganglionar. Los sitios extraganglionares incluyen la piel, cerebro, intestinos y hueso. Los linfomas están estrechamente relacionados con las leucemias linfoides, que también están contemplados por los cánceres que van a prevenirse o tratarse por las composiciones farmacéuticas de esta invención y estas leucemias linfoides también se originan en linfocitos, pero normalmente implican solo a la sangre circulante y la médula ósea y habitualmente no forman tumores estáticos. Hay muchos tipos de linfomas y, a su vez, los linfomas son una parte del amplio grupo de enfermedades denominadas neoplasias hematológicas. Los linfomas pueden dividirse en cuatro grupos amplios: neoplasias de células B maduras, neoplasias de células T maduras y de células citolíticas naturales, linfoma de Hodgkin y trastornos linfoproliferativos asociados a inmunodeficiencia. Los linfomas incluyen, pero no se limitan a, linfomas de células T y linfomas de células B.
El “linfoma de células T” es una enfermedad en la que células en el sistema linfoide denominadas células T (o linfocitos T) se vuelven malignas. Puede estar asociada con virus de Epstein Barr y virus de la leucemia de células T humanas-1. La enfermedad proliferativa de células T puede ser linfoma periférico de células T, linfoma linfoblástico (células T precursoras), linfoma cutáneo de células T, linfoma de células T citolíticas naturales extraganglionar, leucemia/linfoma de células T adultas, leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL), leucemia linfoblástica crónica de células T (T-CLL), linfoma anaplásico de células grandes, linfoma angioinmunoblástico de células T, linfoma de células T de tipo enteropatía, linfoma hepatoesplénico de células T, micosis fungoide o linfoma cutáneo de células T (CTCL), síndrome de Sezary (la fase leucémica de CTCL) o linfoma subcutáneo de células T de tipo paniculitis.
El “hepatoma” o el “cáncer de hígado” pueden aparecer en muchas formas, aunque muchos cánceres encontrados en el hígado son metástasis de otros tumores, frecuentemente del tracto GI (como cáncer de colon, tumores carcinoides principalmente del apéndice, etc.), pero también de cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer renal, cáncer de próstata, etc. Los cánceres de hígado incluyen, pero no se limitan a, los siguientes ejemplos. El carcinoma hepatocelular (HCC, también denominado hepatoma maligno) es el tipo más común de cáncer de hígado. La mayoría de los casos de HCC son secundarios a o bien una infección por hepatitis viral (hepatitis B o C) o bien cirrosis. Este tumor también tiene un tipo variante que consiste en componentes de HCC y colangiocarcinoma. Los cánceres que surgen de células de los vasos sanguíneos en el hígado se conocen como hemangioendoteliomas. Así como tumores mixtos, las formas más raras de cáncer de hígado incluyen: tejido mesenquimatoso; sarcoma; hepatoblastoma (un tumor maligno raro, que se desarrolla principalmente en niños); colangiocarcinoma (cánceres del conducto biliar); angiosarcoma y hemangiosarcoma; y linfoma de hígado.
La frase “farmacéuticamente aceptable” se emplea en el presente documento para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en el presente documento, “portador farmacéuticamente aceptable” incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, tensioactivos, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardantes de la absorción, sales, conservantes, fármacos, estabilizadores de fármacos, geles, aglutinantes, excipientes, agentes de disgregación, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, colorantes, y/o materiales y combinaciones de los mismos, que conocería un experto en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier portador convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en la composición terapéutica o farmacéutica.
Como se usa en el presente documento, “que trata” o “tratar” incluye (i) prevenir que se produzca una afección patológica (por ejemplo, profilaxis); (ii) inhibir la afección patológica o detener su desarrollo; (iii) aliviar la afección patológica; y/o disminuir los síntomas asociados con la afección patológica.
Ejemplos
Ejemplo 1. Procedimientos experimentales
Compuestos radioquímicos. Los precursores radiomarcados [3H-metil]dThd (49 Ci/mmol), [5-3H]Urd (27 Ci/mmol) y [4,5-3H]leu (140 Ci/mmol) se obtuvieron de Moravek Biochemicals (Brea, CA).
Ensayos citostáticos. A cada pocillo de una placa de microtitulación de 96 pocillos se le añadieron 5-7,5 x 104 células y una cantidad dada del compuesto de prueba. Se permitió que las células proliferaran durante de 48 h a 96 h (dependiendo de la naturaleza de la línea celular) a 37°C en una atmósfera humidificada con CO2 controlado. Al final del período de incubación, las células se contaron en un instrumento Coulter Counter (Coulter Electronics Ltd, Harpenden Herts, Reino Unido). La CI50 (concentración inhibidora al 50 %) se definió como la concentración de compuesto que redujo el número de células viables en un 50 %.
Análisis de citometría de flujo del ciclo celular. Se sembraron células CEM a 25.000 células/cm2 en DMEM con FBS al 10 % en presencia de diferentes concentraciones de TR560 (100 - 10 - 1 |iM). En diferentes puntos de tiempo, el ADN de las células se tiñó con yoduro de propidio (PI) usando el kit de reactivo de ADN CycleTEST PLUS (BD Biosciences, San José, CA). En el plazo de 3 h después de la tinción, el contenido de ADN de las células se midió por citometría de flujo en un citómetro de flujo FACSCalibur y se analizó con el software CellQuest (BD Biosciences). Los residuos y agregaciones celulares se excluyeron del análisis mediante la selección apropiada del diagrama de puntos. Se cuantificaron los porcentajes de células sub-G1, G1, S y G2/M usando marcadores de región apropiados.
Detección por fluorescencia de la actividad caspasa-3 en células vivas. La caspasa-3 escinde la secuencia DEVD durante la muerte celular por apoptosis. NucViewTM 488-DEVD es un sustrato de caspasa fluorogénico permeable a la membrana celular diseñado para detectar la actividad de caspasa-3 dentro de células vivas en tiempo real. Esta sonda es un sustrato no fluorescente hasta que se escinde por la caspasa-3 y permite la obtención de imágenes en tiempo real de la actividad de caspasa-3 en el núcleo de células vivas. Se sembraron células PC-3M, HeLa, U87 o CEM en portaobjetos de |i-angiogénesis (IBIDI, Múnich, Alemania) a 50.000 células/cm2 en DMEM con FBS al 10 %. Después de 24 h, las células se incubaron en DMEM que contenía 1 |ig/ml de Hoechst 33342 (30 min a 37°C) para teñir los ácidos nucleicos (azul). A continuación, las células se lavaron e incubaron en disolución salina tamponada de Hank (HBSS) suplementada con FBS al 10 % y HEPES 10 mM (Invitrogen) que contenía diferentes concentraciones de compuesto 3 y 2 |iM del sustrato de caspasa-3 NucViewTM 488-DEVD (Biotium, Hayward, CA). Este sustrato no es fluorescente hasta que se escinde por la caspasa-3 para liberar su colorante, que tiñe el núcleo con fluorescencia verde brillante. La obtención de imágenes en tiempo real de la actividad de caspasa-3 en el núcleo de células vivas se realizó cada 30 min usando un microscopio invertido Carl Zeiss Axiovert 200 M (Zeiss, Gottingen, Alemania) y un objetivo 20x.
Ensayos de actividad antimetabólica. Se añadieron precursores radiomarcados de la síntesis de ADN ([3H-metil]dThd), síntesis de ARN ([5-3H]Urd) y síntesis de proteínas ([4,5-3H]leu) a cultivos de 105 células CEM en los pocillos de 200 |il de una placa de microtitulación a 1 |iC¡ para cada precursor en presencia de concentraciones variables de los compuestos de prueba (serie de dilución de 5 veces). Se dejó que las células proliferaran durante 20 horas a 37°C en una atmósfera humidificada con CO2 controlado. Al final del período de incubación, los contenidos de los pocillos se llevaron a filtros de fibra de vidrio de 25 mm y se procesaron adicionalmente para medir la radiactividad insoluble en ácido.
Ejemplo 2. Síntesis química de compuestos de esta invención
La síntesis de compuestos de fórmula (Ia) en la que R2 es hidrógeno, R0 es amino- y n es 2 se muestra en el esquema 1.
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1,4-ditiano-2,5-diol
Esquema 1
Se sintetizaron derivados de tiofeno 2-amino-3-sustituido con estructura general 7 como se muestra en la secuencia de reacción notificada en el esquema 1. Se obtuvieron tiofenos 2-amino-3-sustituidos con la fórmula general 2 mediante un procedimiento de una etapa (reacción de Gewald, Huang Y Domling A., 2011 (2)) aplicada a malonitrilo, 2-cianoacetato de metilo o 2-cianoacetato de etilo 1 con el dímero de 2-mercaptoacetaldehído (1,4-ditiano-2,5-diol) y trietilamina (TEA) como base en etanol a reflujo. El derivado de tiofeno 5-no sustituido 2 se transformó casi cuantitativamente en el correspondiente derivado de N-ftalimido 3 usando anhídrido ftálico en ácido acético a reflujo. La posterior bromación regioselectiva de 3 en una mezcla de ácido acético y acetato de sodio, usando una cantidad estequiométrica de bromo, proporcionó el derivado de 5-bromotiofeno intermedio con la estructura general 4 con buen rendimiento. Este último compuesto se acopló mediante una reacción de acoplamiento cruzado de Sonogashira convencional con el alquino apropiado en presencia de yoduro cuproso (Cul), cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio [PdCl2(PPha)2] y una mezcla de TEA y DMF, para proporcionar el derivado arilacetilénico 5. Se prepararon compuestos con la fórmula general 6, caracterizados por la presencia de un enlazador de etilo flexible, partiendo de los derivados 5, por hidrogenación catalítica del triple enlace sobre paladio al 10 % sobre carbón (Pd/C). La eliminación del grupo ftaloílo N-protegido se logró mediante el uso de hidrazina en etanol a reflujo, para proporcionar los compuestos finales con estructura general 7.
Síntesis de compuestos adicionales de la presente invención, incluyendo compuestos de fórmula (Ib) (esquemas 2, 3 y 4)
Figure imgf000022_0001
Se modificó el grupo amino libre y el grupo éster del derivado 7 en el esquema 2 (compuesto 3 en la tabla 1a) para estudiar el efecto de estos grupos funcionales sobre la actividad antiproliferativa (esquema 2). La metilación del derivado de 2-aminotiofeno 7 se llevó a cabo usando Mel en presencia de NaH como base. El uso de un equivalente de Mel dio como resultado un derivado de N-metil-2-aminotiofeno 8 (compuesto 28 en la tabla 1a), mientras que un exceso de Mel dio como resultado el derivado N,N-dimetilado 9 (compuesto 29 en la tabla 1a). El derivado de ácido carboxílico libre 10 (compuesto 26 en la tabla 1a) se sintetizó mediante la hidrólisis del derivado 7 usando una disolución 1 N de NaOH como base en metanol a reflujo seguido de acidificación. El derivado de tiofeno 2-no sustituido 11 (compuesto 30 en la tabla 1a) se obtuvo mediante la reducción de la sal de diazonio del derivado 7 a expensas de H3PO2 como agente reductor.
Figure imgf000022_0002
La reacción multicomponente de Gewald entre el aldehído 12 y el azufre elemental con cianoacetamida 13 o N-metilcianoacetamida 14 usando NEt3 como base dio como resultado el derivado de 2-aminotiofeno-3-amida 15 correspondiente (compuesto 27 en la tabla 1a) o derivado 16 (compuesto 25 en la tabla 1a) con rendimiento razonable (esquema 3).
Figure imgf000022_0003
Se sinterizaron derivados de éster del ácido 2-aminotiofeno-3-carboxílico que tienen un grupo tiometilo (-SCH2), oximetilo (-OCH2-), aminometilo (-NHCH2-) o metiltiometilo (-CH2SCH2-) directamente enlazado en la posición C-5 del anillo de tiofeno en lugar de un puente de etileno tal como se muestra en la secuencia de reacción notificada en el esquema 4. La reacción de Gewald clásica entre propionaldehído 17 y cianoacetato de metilo 18 en presencia de azufre y NEt3 da 2-amino-5-metiltiofeno-3-carboxilato 19 con buen rendimiento. Posteriormente, el grupo 2-amino de 19 se protegió en N mediante transformación casi cuantitativa en el correspondiente derivado de N-ftalimido 20 usando anhídrido ftálico en ácido acético a reflujo. La bromación de este último compuesto con NBS produjo el bromuro 21 correspondiente con buen rendimiento. Reacción de sustitución adicional sobre este último compuesto con diferentes nucleófilos tales como bencilmercaptano, p-metoxifenol o p-anisidina da los compuestos que tienen la estructura general 22 con rendimientos de razonables a buenos. Finalmente, el grupo ftaloílo N-protegido se eliminó mediante el uso de metilhidrazina en etanol a reflujo, proporcionando compuestos finales con estructura general 23.
Figure imgf000023_0001
Se ha evaluado una serie de 31 derivados de 2-aminotiofeno para determinar su actividad citostática contra una amplia variedad de líneas celulares tumorales en cultivo celular (tabla 1a, tablas 2-4).
Tabla 1a: Derivados de éster del ácido 2-amino-3-carboxílico y 2-amino-3-ciano-tiofeno
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0003
Figure imgf000024_0001
afenilo reemplazado por un tiofeno; bfenilo reemplazado por una N-2 piridina; cfenilo reemplazado por una N-3 piridina; dpuente de etileno (C2H4) reemplazado por un puente de acetileno (-CeC-).
Modificaciones estructurales menores dieron como resultado una gran diferencia de actividades antiproliferativas, siendo 24 el agente más potente (intervalo de CI50 de entre 0,02 y 0,13 |iM) y siendo 23 el agente menos activo (intervalo de CI50 de entre 24 y 320 |iM), es decir, una diferencia de al menos 3 órdenes de magnitud (tablas 2-4).
Cuando se consideran los compuestos citostáticos no selectivos, se ha observado la mayor actividad para el compuesto 24 sustituido con ciano, siendo 50 veces más citostático que el compuesto 16b que contiene -COOEt correspondiente. Sin embargo, el reemplazo del grupo -COO-alquilo en el tiofeno por un grupo -CeN no garantiza una actividad antiproliferativa mejorada ya que los compuestos 23, 21, 22 y 20 que contienen ciano son inferiores a sus homólogos que contienen -CoOMe, respectivamente los compuestos 15, 2, 3 y 1. Por lo tanto, esta invención se refiere a varios y diferentes compuestos con diferentes modificaciones con diferente actividad citostática y selectividad de células tumorales.
Evaluación de la actividad citostática de los compuestos de la tabla 1a contra líneas celulares de leucemia/linfoma/monocíticas.
Los compuestos se evaluaron en primer lugar contra un conjunto de 7 líneas celulares tumorales diferentes derivadas de linfomas de células T (tabla 2). Mientras que la mayoría de los compuestos individuales mostraron variaciones bastante estrechas en su intervalo de actividad antiproliferativa para todas estas líneas celulares tumorales, había siete excepciones notables en esta regla. Estos siete compuestos (3, 1,2, 7, 9, 14 y 13) estaban dotados de actividad citostática micromolar media moderada contra células MT-4 y HUT-78 (intervalo de CI50: de 8,5 a 60 |iM) pero mostraron actividades citostáticas pronunciadas contra células CEM, Molt4/C8, Sup T1, MT-2 y C8166 (intervalo de CI 50 para estos compuestos contra las 5 líneas celulares tumorales: de 0,22 a 3,4 |iM). Tal actividad citostática sorprendentemente aumentada contra esas cinco líneas celulares tumorales de linfocitos T no se observó para ninguno de los otros derivados de 2-aminotiofeno (tabla 2; figura 1A). Las características comunes para estos compuestos inusualmente selectivos son un grupo carboximetilo o carboxietilo en R1 del anillo de tiofeno, un único metoxilo en la parte arilo de la molécula y un puente entre arilo y tiofeno que consiste en 2 carbonos (o bien un etileno o bien un acetileno). Los compuestos también fueron considerablemente menos citostáticos contra las células de linfoma B Raji y Daudi, así como las células monocíticas U937 y THP-1 y las células promielocíticas HL-60 (tabla 2).
Tabla 2: Actividad citostática (|iM) de derivados de 2-aminotiofeno contra líneas celulares derivadas de linfoma de células T, linfoma B y monocitos. HL60, células de leucemia humana que pueden diferenciarse en monocitos; U937, células monocíticas humanas, derivado de leucemia mieloide aguda (AML); THP-1, células monocíticas humanas que pueden diferenciarse en células de macrófagos; Raji, células de leucemia no Hodgkin/linfoma B humano; Daudi, células de linfoma B humano.
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Evaluación de la actividad citostática de los compuestos de la tabla 1a contra una amplia variedad de líneas celulares tumorales, diferentes de las líneas celulares de leucemia/linfoma/monocíticas.
Se observó un intervalo de actividad citostática moderada (media a superior) contra una variedad de otros tipos de células tumorales, incluyendo osteosarcoma HOS CD4+, carcinoma mamario MCF-7 humano y FM3A murino, carcinoma de cuello uterino HeLa, carcinoma colorrectal HT29, glioma U87 y U87 CD4+.CXCR4+.CCR5+, y fibroblastos de riñón embrionario no tumorigénicos 293T, fibroblastos de pulmón embrionario humano HEL y células BAEC endoteliales aórticas bovinas (tabla 3; figura 1B). El carcinoma de riñón humano Caki-1 fue en general notablemente más sensible a la actividad citostática de 3, 1, 2, 7, 9, 14 y 13 que las células Caki-2.
Tabla 3: Actividad citostática (|iM) de derivados de 2-aminotiofeno contra una amplia variedad de líneas celulares tumorales. HOS, OST TK-, células de osteosarcoma humano; MCF-7, células de carcinoma mamario humano; FM3A, células de carcinoma mamario murino; HeLa, células de carcinoma de cuello uterino humano; 293T, células de riñón embrionario humano; HT19, células de carcinoma de colon humano; U87, células de glioma humano; Caki-1 y Caki-2, células de carcinoma de riñón humano; HEL, células de fibroblastos embrionarios humanos; BAEC, células endoteliales de arterias bovinas.
Figure imgf000027_0001
Evaluación de compuestos de la tabla 1a contra líneas celulares de cáncer de próstata y hepatoma.
Sin embargo, cuando los compuestos se evaluaron para determinar su potencial inhibidor contra la proliferación de tres líneas celulares de hepatoma humano (es decir, Huh7, HepG2C3A y PLC/PRF/5) y siete líneas celulares de cáncer de próstata diferentes, de nuevo, los mismos compuestos que mostraron inhibición preferente de varias líneas celulares tumorales derivadas de linfoma de células T, también mostraron un aumento de la actividad citostática contra las células Huh7 y un aumento (incluso más) inusual del potencial citostático contra varias de las líneas celulares de tumor de próstata (tabla 4; figura 1C). Se observó actividad citostática nanomolar contra dos fuentes de PC3 diferentes y contra células LNCaP, se mostró una baja actividad antiproliferativa micromolar para las células de cáncer de próstata DU145 y 22Rv1, y se mostró una actividad moderada contra células de cáncer de próstata BPH-1 y PNT1A. En contraste con lo que se había observado para las líneas celulares de linfoma, el otro grupo no selectivo de compuestos fue preferentemente citostático para las líneas celulares PC3 y LNCaP en comparación con las otras líneas celulares tumorales de próstata.
Tabla 4: Actividad citostática (|iM) de derivados de 2-aminotiofeno contra líneas celulares de cáncer de próstata y hepatoma
Figure imgf000029_0001
Por lo tanto, entre una serie de análogos de 2-aminotiofeno estrechamente relacionados, se han identificado siete derivados que muestran una actividad citostática preferente contra varias líneas celulares derivadas de linterna de células T, hepatoma y cáncer de próstata, pero no contra ningún otro tipo de línea celular tumoral o no tumorigénica incluida en este estudio.
La selectividad inusual de los compuestos para varias líneas celulares de linfoma de células T, hepatoma y cáncer de próstata junto con la relación estructura-actividad (SAR) entre los 2-aminotiofenos de este estudio permiten deducir algunos parámetros de SAR. (i) La presencia de un puente de carbono que une el tiofeno y el grupo fenilo parece ser necesaria para la selectividad citostática. Por ejemplo, los compuestos 3, 13 y 14 que contienen un puente de etileno o acetileno son selectivos, mientras que sus derivados correspondientes sin un puente (15 y 16a) ya no son selectivos contra las líneas celulares de linfoma, hepatoma y cáncer de próstata. (ii) Fue sorprendente observar que el compuesto 2 que contiene un grupo -COOMe en la posición 3 del tiofeno es selectivo, mientras que el derivado de -COOEt correspondiente 11 no lo es, aunque el grupo -COOEt no destruye necesariamente la selectividad en los compuestos 13 y 14. Sin embargo, el reemplazo de -COO alquilo por -CN suprime la selectividad (compárense los compuestos 21 con 2, 22 con 3, y 20 con 1). (iii) La presencia de un segundo -COOEt en el tiofeno es perjudicial para la selectividad (compárese el compuesto 18 con 13). (iv) Cuando el -COOMe en R1 se reemplazó por una amida (27), metilamida (25) o el ácido carboxílico libre (26), la actividad citostática selectiva disminuyó notablemente. (v) Cuando el -NH2 en R0 se reemplazó por H, la actividad/selectividad de NHCH3 o N(CH3)2 también se vio notablemente afectada. (vi) La ubicación del/de los grupo(s) metoxilo también parece desempeñar un papel instrumental en la selectividad de células tumorales. Por ejemplo, cuando el grupo metoxilo está en la posición R3 (compuesto 3), está presente selectividad, pero añadir un grupo MeO adicional en R6 (compuesto 5) suprime la selectividad. (vii) Finalmente, cuando el arilo se había reemplazado por un tiazol (compuesto 9), se conserva la selectividad, pero no cuando el arilo se había reemplazado por una piridina (compuestos 10 y 11).
Ejemplo 4. Actividad biológica de compuestos adicionales de esta invención, compuestos de fórmula I(b) También podrían derivarse las siguientes características estructurales adicionales para conservar la selectividad citostática (tabla 1b): (i) el puente de etileno puede reemplazarse por un puente tiometilo (-SCH2-) (TJ22), pero no por uno oximetilo (-OCH2-) (TJ25) o aminometilo (-NHCH2) (TJ51). También se permite el alargamiento del puente hasta 3 unidades de átomos (es decir, un puente metiltiometilo (-CH2SCH2-) (TJ57)). En varios casos, el grupo MeO en el resto arilo puede reemplazarse por un grupo Me o un átomo de H (es decir, TJ55, TJ54P, TJ57).
Tabla 1b: Derivados de éster del ácido 2-amino-3-carboxílico con sustituciones de heteroátomos en la parte de puente, y sustituciones de sustituyentes en la parte arilo
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
* NH2 en tiofeno reemplazado por un grupo
** Fenilo reemplazado por un naftilo.
*** Fenilo reemplazado por un furanilo.
**** Fenilo reemplazado por un tiofeno.
Tabla 1c: Derivados de éster del ácido 2-amino-3-carboxílico sin el resto arilo
Figure imgf000031_0004
* punto de unión al tiofeno;
* NH2 en tiofeno reemplazado por un grupo
Figure imgf000031_0002
Ejemplo 5. Actividad antimetabólica de compuestos selectivos y no selectivos de linfoma de células T.
Para revelar conocimientos iniciales en el mecanismo molecular de la acción citostática de los compuestos, los compuestos selectivos de tumores, así como una selección de compuestos no selectivos de tumores, se investigaron para determinar su actividad antimetabólica potencial. El compuesto prototipo 3 y los otros compuestos selectivos de tumores se han evaluado para determinar su actividad antimetabólica midiendo su efecto inhibidor contra la incorporación de dThd en el ADN, uridina en ARN y leucina en proteínas de células Raji de linfocitos B y CEM de linfocitos T (tabla 5). Ninguno de los compuestos mostró actividad inhibidora preferente contra la síntesis de ADN, ARN o proteína. La actividad inhibidora de los compuestos contra la síntesis macromolecular (ADN, ARN y proteína) en células tumorales CEM fue generalmente mucho más pronunciada para los compuestos selectivos de linfoma T (1, 2, 3, 7, 9, 13 y 14) que para los compuestos no selectivos de tumores. Además, prácticamente ninguno de los compuestos, incluyendo los compuestos selectivos de tumores, mostró actividad inhibidora pronunciada contra las células Raji de linfocitos B (tabla 5).
Tabla 5: Efecto inhibidor de los compuestos de prueba contra la incorporación de precursores radiomarcados en macromoléculas celulares
Compuesto CI50a M
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CEM Raji
1 3,1+1,0 >100
2 6,4+4,1 54+8
3 2,8+1,3 63+34
7 3,1+0,3 >100
9 3,2+1,2 39+33
13 11+4 >100
14 2,3+1,0 >100
5 7,5+5,5 82+6
12 68+14 >100
16a 15+3 >100
19 17+8 25+16
21 >100 >100
24 >100 >100
Incorporación de [5-3Hluridina
CEM Raji
1 0,96+0,37 >100
2 2,6+0,6 68+8
3 1,1+0,7 47+19
7 1,0+0,5 >100
9 1,9+0,7 27+14
13 3,0+0,1 >100
14 0,66+0,01 60+57
5 2,4+0,2 >100
12 39+32 >100
16a 12+5 82+26
19 31 22 31+19
21 >100 >100
24 44+11 90+14
Incorporación de [4,5-3Hlleucina
CEM Raji
1 0,61+0,04 84+6
2 1,4+0,9 45+8
3 0,19+0,13 52+10
7 1,9+1,6 >100
9 0,66+0,13 43+7
13 1,6+1,1 >100
14 0,20+0,07 >100
5 1,1+0,5 62+1
12 23+14 94+7
16a 6,2+7,6 >100
19 17+0 23+7
21 11 8 >100
24 20+0,16 39+36
aConcentración inhibidora al 50 % o concentración de compuesto requerida para inhibir la incorporación del precursor radiomarcado en el material insoluble en TCA en un 50 %.
El análisis de FACS reveló que las células CEM expuestas al compuesto 3 no provocaron selectivamente la acumulación de las células tumorales en una fase celular específica (es decir, mitosis, G1, S o G2) () y, por lo tanto, parece que no provocan la inhibición selectiva de una función celular específica directamente relacionada con ninguna de las fases celulares. Sin embargo, el tratamiento de células PC-3M de carcinoma de próstata con compuesto 3100 o 10 |iM dio como resultado la activación de caspasa-3 después de 6 h y 12 h, respectivamente (figura 2). No se observó inducción de apoptosis en presencia de compuesto 3 1 |iM. En condiciones experimentales idénticas, la activación de caspasa-3 en células HeLa solo se observó después de 12 h en presencia de compuesto 3100 |iM. Por lo tanto, el compuesto 3 parecía inducir apoptosis relacionada con caspasa-3 en cultivos de células PC-3.
Se observó una selectividad citostática inusual y sorprendente para varios derivados de 2-aminotiofeno sustituidos en la posición 5 del anillo de tiofeno. Estos compuestos mostraron una actividad antiproliferativa preferente contra una variedad de líneas celulares de linfoma de células T, hepatoma y cáncer de próstata. No discriminan para la inhibición de la síntesis de ADN, ARN y proteínas, y no conducen específicamente a una acumulación de las células tumorales expuestas al fármaco en una fase celular bien definida. El compuesto prototipo 3 indujo apoptosis en cultivos de células tumorales de próstata.
Ejemplo 6 Síntesis de los compuestos ejemplificados y su código.
Los siguientes compuestos (con su código) se generan según los procedimientos descritos en la presente invención:
2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TR560)
2-amino-5-(2-(feniletil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TR575)
2-amino-5-(2-(2-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TR567)
2-amino-5-(2-(4-metoxi-2-metilfenil)etil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TR583)
2-amino-5-(2-(2-tienil)etil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TR595)
2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)etinil)tiofeno-3-carboxilato de etilo (TR530)
2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato de etilo (TR532)
2-amino-5-(4-metoxifenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo (TR525)
2-amino-5-(2-metoxifenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo (TR531)
2-amino-5-(2-(2-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato de etilo (TR542)
Etilo 2-amino-4-etoxicarbonilo 5-(2-(4-metoxifenilo)etilo)tiofeno-3-carboxilato (TR547) 2-amino-5-(4-metoxifenil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TR572)
2-amino-5-((2-metoxifenil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TR581)
2-amino-3-ciano-5-(4-metoxifenil)tiofeno (TR582)
2-amino-5-(2,5-dimetoxifenil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TR584)
2-amino-3-ciano-5-(2-(2-metoxifenil)etil)tiofeno (TR585)
2-amino-3-ciano-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno (TR586)
2-amino-5-(2-(2,5-dimetoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato de etilo (TR587)
2-amino-3-ciano-5-(2-(fenil)etil)tiofeno (TR588)
2-amino-3-ciano-5-(2-(2,5-dimetoxifenil)etil)tiofeno (TR589)
2-amino-4-etoxicarbonilo 5-(2-(2,5-dimetoximetoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato de etilo (TR592) 2-amino-5-(2-(2-piridil)etil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TR596)
2-amino-5-(2-(3-piridil)etil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TR597)
2-amino-4-metil-5-(2-(2,5-dimetoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TR599)
2-amino-5-(2,5-dimetoxifenil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TR601)
N-metil-2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxamida (TJ19)
2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato (TJ8)
2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxamida (TJ9)
2-metilamino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ6A)
2-dimetilamino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ6B)
5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ7)
2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)sulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ22)
2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)oximetil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ25)
2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)aminometil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ51) 2-amino-5-(2-(4-metilfenil)sulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ55)
2-amino-5-(2-(3-metilfenil)sulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ54P)
2-amino-5-(2-(fenil)metilsulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ57)
2-amino-5-(2-(fenil)sulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ4)
2-ftalimido-5-(2-(4-metoxifenil)sulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ21)
2-ftalimido-5-(2-(3-metilfenil)sulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ54SM)
2-amino-5-benciltiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ109)
2-amino-5-(6-metilhept-5-en-2-il)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ108)
2-amino-5-(non-8-enil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ110)
2-amino-5-heptiltiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ114).
2-ftalimido-5-(2-(fenil)sulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ86)
2-ftalimido-5-(2-(4-metoxibencil)sulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ127)
2-ftalimido-5-(2-(butil)sulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ119)
2-amino-5-((naftalen-2-iltio)metil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ113)
2-amino-5-((furan-2-ilmetiltio)metil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ117)
2-amino-5-((tiofeno-2-ilmetiltio)metil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ118)
2-amino-5-(butiltiometil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ125)
2-amino-5-((4-metoxifeniltio)metil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ130).
Éster etílico del ácido 2-amino-5-(4-metoxi-fenil)-tiofeno-3-carboxílico (TR525).
Figure imgf000034_0001
El producto en bruto de la reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/PE, 2/8) para proporcionar un sólido amarillo (82 % de rendimiento) p.f. 127-129°C 1H-RMN (CDCla, 200 MHz) 8h 7,36 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,09 (s, 1H), 6,87 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,93 (sa, 2H), 4,29 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,81 (s, 3H), 1,36 (t, 3H, J = 7,0 Hz), [M+1] 278,3 (M+ H+, C14H16NO3S requiere 278,08).
Éster etílico del ácido 2-amino-5-(4-metoxi-feniletinil)-tiofeno-3-carboxílico (TR530).
Figure imgf000035_0001
Éster etílico del ácido 2-am¡no-5-(4-metox¡-fen¡let¡nil)-t¡ofeno-3-carboxíl¡co
El producto en bruto de la reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/PE, 2/8) para proporcionar un sólido amarillo (89 % de rendimiento) p.f. 90-92°C. 1H-RMN (CDCls, 200 MHz) 8h 7,36 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,16 (s, 1H), 6,84 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,14 (sa, 2H), 4,26 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,81 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz), [M+1] 302,02 (M+ H+, C16H16NO3S requiere 302,08).
Éster etílico del ácido 2-amino-5-(2-metoxi-fenil)-tiofeno-3-carboxílico (TR531).
Figure imgf000035_0002
Éster etílico del ácido 2-am¡no-5-(2-metox¡-fenil)-t¡ofeno-3-carboxíl¡co
El producto en bruto de la reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/PE, 2/8) para proporcionar un aceite amarillo (72 % de rendimiento). 1H-RMN (CDCh, 200 MHz) 8h 7,53 (dd, 1H, J = 7,2 Hz, J = 1,4 Hz), 7,41 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,95(m, 2H), 5,99 (sa, 2H), 4,31 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,89 (s, 3H), 1,37 (t, 3H, J = 7,0 Hz), [M] 277,9 (M+, C14H15NO3S requiere 277,08).
Éster etílico del ácido 2-amino-5-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-tiofeno-3-carboxílico (TR532).
Figure imgf000035_0003
Éster etílico del ácido 2-am¡no-5-[2-(4-metox¡-fen¡l)-etil]-t¡ofeno-3-carboxíl¡co
El producto en bruto de la reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/PE, 2/8) para proporcionar un aceite incoloro (81 % de rendimiento). 1H-RMN (CDCla, 200 MHz) 8h 7,10 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,64 (s, 1H), 5,81 (sa, 2H), 4,23 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,84 (s, 4H), 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Éster etílico del ácido 2-amino-5-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-tiofeno-3-carboxílico (TR542).
Figure imgf000035_0004
Éster etílico del ácido 2-am¡no-5-[2-(2-metox¡-fen¡l)-etil]-t¡ofeno-3-carboxíl¡co
El producto en bruto de la reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/PE, 2/8) para proporcionar un aceite incoloro (100 % de rendimiento). 1H-RMN (CDCla, 200 MHz) 8h 7,25 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 6,67 (s 1H), 5,80 (sa, 2H), 4,25 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,83 (s, 3H), 2,87 (s, 4H), 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Éster dietílico del ácido 2-amino-5-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-tiofeno-3,4-dicarboxílico (TR547).
Figure imgf000036_0001
Éster dietílico del ácido 2-amino-5-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-tiofeno-3,4-dicarboxílico
El producto en bruto de la reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/PE, 3/7) para proporcionar un aceite amarillo (78 % de rendimiento). H-RMN (CDCla, 200 MHz) 8h 7,06 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 5,92 (sa, 2H), 4,23 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 2,83 (m, 4H) 1,29 (m, 6H).
Éster metílico del ácido 2-amino-5-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-tiofeno-3-carboxílico (TR560).
Figure imgf000036_0002
Éster metílico del ácido 2-amino-5-[2-(4-metox¡-fen¡l)-et¡l]-t¡ofeno-3-carboxíl¡co
El producto en bruto de la reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/PE, 2/8) para proporcionar un sólido incoloro (100 % de rendimiento). 1H-RMN (CDCla, 200 MHz) 87,09 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,62 (s 1H), 5,81 (sa, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,87 (s, 4H).
Éster metílico del ácido 2-amino-5-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-tiofeno-3-carboxílico (TR567).
Figure imgf000036_0003
Éster metílico del ácido 2-amino-5-[2-(2-metox¡-fen¡l)-et¡l]-t¡ofeno-3-carboxíl¡co
El producto en bruto de la reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/PE, 3/7) para proporcionar un aceite amarillo (87 % de rendimiento). 1H-RMN (CDCla, 200 MHz) 8h 7,15 (m, 2H), 6,88 (m,2H), 6,66 (s 1H), 5,83 (sa, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,87 (s, 4H).
Éster metílico del ácido 2-amino-5-(4-metoxi-fenil)-tiofeno-3-carboxílico (TR572)
Figure imgf000036_0004
Éster metílico del ácido 2-amino-5-(4-metoxi-fenil)-tiofeno-3-carboxílico
El producto en bruto de la reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/PE, 2/8) para proporcionar un sólido amarillo (80 % de rendimiento). p.f. 117-119°C. 1H-RMN (CDCls, 200 MHz) 8h 7,35 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,08 (s, 1H), 6,83 (m, 2H), 5,94 (sa, 2H), 4,29 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,81 (s, 6H), [M+1] 263,2 (M+ H+, C13H14NO3S requiere 263,06).
Éster metílico del ácido 2-amino-5-fenetil-tiofeno-3-carboxílico (TR575).
Figure imgf000037_0001
Éster metílico del ácido 2-amino-5-fenet¡l-t¡ofeno-3-carboxíl¡co
El producto en bruto de la reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/PE, 3/7) para proporcionar un aceite amarillo (87 % de rendimiento). 1H-RMN (CDCla, 200 MHz) 8h 7,23 (m, 5H), 6,65 (s 1H), 5,83 (sa, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,89 (s, 4H).
Éster metílico del ácido 2-amino-5-(2-metoxi-fenil)-tiofeno-3-carboxílico (TR581).
Figure imgf000037_0002
Éster metílico del ácido 2-amino-5-(2-metox¡-fen¡l)-t¡ofeno-3-carboxíl¡co
El producto en bruto de la reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/PE, 2/8) para proporcionar un sólido blanco (67 % rendimiento) p.f. 116-118°C. 1H-RMN (CDCla, 200 MHz) 8h 7,51 (dd, 1H, J = 6,2 Hz, J = 1,4 Hz), 7,39 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 5,94 (sa, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), [M+1] 263,9 (M+, C13H13NO3S requiere 263,06).
2-Amino-5-(4-metoxi-fenil)-tiofeno-3-carbonitrilo (TR582).
Figure imgf000037_0003
2-Amino-5-(4-metoxi-fenil)-tiofeno-3-carbonitrilo
El producto en bruto de la reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/PE, 2/8) para proporcionar un sólido blanco (63 % de rendimiento) p.f. 204-205°C. 1H-RMN (CDCls, 200 MHz) 8h 7,33 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,78 (s, 1H), 4,80 (sa, 2H).
Éster metílico del ácido 2-amino-5-[2-(4-metoxi-2-metil-fenil)-etil]-tiofeno-3-carboxílico (TR583).
Figure imgf000038_0001
Éster metílico del ácido 2-am¡no-5-[2-(4-metox¡-2-metil-fen¡l)-et¡l]-t¡ofeno-3-carboxíl¡co
El producto en bruto de la reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/PE, 3/7) para proporcionar un sólido de color amarillo (71 % de rendimiento) p.f. 110-112°C. 1H-RMN (CDCls, 200 MHz) 8h 7,06 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,70 (m, 3H), 5,85 (sa, 2H), 3,81 (s, 6H), 2,82 (s, 4H), 2,30 (s, 3H).
Éster metílico del ácido 2-amino-5-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etil]-tiofeno-3-carboxílico (TR584).
Figure imgf000038_0002
Éster metílico del ácido 2-am¡no-5-[2-(2,5-dimetox¡-fen¡l)-et¡l]-t¡ofeno-3-carboxíl¡co
El producto en bruto de la reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/PE, 3/7) para proporcionar un sólido de color amarillo p.f. 107-108°C (77 % de rendimiento). 1H-RMN (CDCla, 200 MHz) 8h 6,71 (m, 4H), 5,80 (sa, 2H), 3,79 (s, 6H), 3,75 (s, 3H), 2,86 (s, 4H).
2-Amino-5-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-tiofeno-3-carbonitrilo (TR585).
Figure imgf000038_0003
2-Amino-5-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-tiofeno-3-carbonitrilo
El producto en bruto de la reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/PE, 3/7) para proporcionar un aceite marrón (51 % de rendimiento). 1H-RMN (CDCla, 200 MHz) 8h 7,17 (m, 3H), 6,89 (m, 2H), 6,36 (s 1H), 4,64 (sa, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,88 (s, 4H).
2-Amino-5-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-tiofeno-3-carbonitrilo (TR586).
Figure imgf000038_0004
2-Amino-5-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-tiofeno-3-carbonitrilo
El producto en bruto de la reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/PE, 3/7) para proporcionar un sólido marrón p.f. 145-147°C (70 % de rendimiento). 1H-RMN (CDCls, 200 MHz) 8h 7,08 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,34 (s 1H), 4,62 (sa, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,85 (m, 4H).
Éster etílico del ácido 2-amino-5-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etil]-tiofeno-3-carboxílico (TR587).
Figure imgf000039_0001
Éster etílico del ácido 2-am¡no-5-[2-(2,5-dimetox¡-fen¡l)-et¡l]-t¡ofeno-3-carboxíl¡co
El producto en bruto de la reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/PE, 3/7) para proporcionar un aceite amarillo (86 % de rendimiento). 1H-RMN (CDCla, 200 MHz) 8h 6,72 (m, 4H), 5,79 (sa, 2H), 4,26 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 1,34 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
2-Amino-5-fenetil-tiofeno-3-carbonitrilo (TR588).
Figure imgf000039_0002
2-Amino-5-fenetil-tiofeno-3-carbonitrilo
El producto en bruto de la reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/PE, 3/7) para proporcionar un sólido naranja p.f. 127-129°C (65 % de rendimiento). 1H-RMN (CDCla, 200 MHz) 8h 7,23 (m, 5H), 6,35 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 2,90 (s, 4H).
2-Amino-5-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etil]-tiofeno-3-carbonitrilo (TR589).
Figure imgf000039_0003
2-Amino-5-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etil]-tiofeno-3-carbonitrilo
El producto en bruto de la reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/PE, 3/7) para proporcionar un sólido de color amarillo p.f. 89-91°C (70 % de rendimiento). 1H-RMN (CDCls, 200 MHz) 8h 6,72 (m, 3H), 6,37 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,77 (s, 6H), 2,86 (s, 4H).
Éster dietílico del ácido 2-amino-5-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etil]-tiofeno-3,4-dicarboxílico (TR592).
Figure imgf000040_0001
Éster dietílico del ácido 2-amino-5-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etil]-tiofeno-3,4-dicarboxílico El producto en bruto de la reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/PE, 7/3) para proporcionar un aceite amarillo (81 % de rendimiento). 1H-RMN (CDCls, 200 MHz) 8h 6,71 (m, 4H), 6,02 (sa, 2H), 4,24 (m, 4H), 3,74 (m, 6H), 2,86 (m, 4H), 1,27 (m, 6H).
Éster metílico del ácido 2-amino-5-(2-tiofeno-3-il-etil)-tiofeno-3-carboxílico (TR595).
Figure imgf000040_0002
Éster metílico del ácido 2-amino-5-(2-tiofeno-3-il-etil)-tiofeno-3-carboxílico El producto en bruto de la reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/PE, 3/7) para proporcionar un aceite amarillo (79 % de rendimiento). 1H-RMN (CDCla, 200 MHz) 8h 7,26 (m, 1H), 6,96 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 5,82 (sa, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,92 (s, 4H).
Éster metílico del ácido 2-amino-5-(2-piridin-2-il-etil)-tiofeno-3-carboxílico (TR596).
Figure imgf000040_0003
Éster metílico del ácido 2-amino-5-(2-piridin-2-il-etil)-tiofeno-3-carboxílico El producto en bruto de la reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/PE, 4/6) para proporcionar un aceite amarillo (87% de rendimiento). 1H-RMN (CDCla, 200 MHz) 8h 8,52 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 7,58 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,93 (sa, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,03 (s, 4H).
Éster metílico del ácido 2-amino-5-(2-piridin-3-il-etil)-tiofeno-3-carboxílico (TR597).
Figure imgf000040_0004
Éster metílico del ácido 2-amino-5-(2-piridin-3-il-etil)-tiofeno-3-carboxílico El producto en bruto de la reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/PE, 4/6) para proporcionar un sólido blanco, p.f. 120-122°C(77 % de rendimiento). 1H-RMN (CDCh, 200 MHz) 88,44 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 6 ,60 (s, 1H), 5 ,93 (sa, 2H ), 3 ,77 (s, 3H), 2 ,88 (s, 4H ).
Éster metílico del ácido 2-amino-5-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etil]-4-metil-tiofeno-3-carboxílico (TR599).
Figure imgf000041_0001
Éster metílico del ácido 2-am¡no-5-[2-(2,5-d¡metoxi-fen¡l)-et¡l]-4-met¡l-t¡ofeno-3-carboxíl¡co El producto en bruto de la reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/PE, 3/7) para proporcionar un aceite amarillo (82 % de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) 8h 6,72 (m, 3H), 5,93 (sa, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,79 (s, 4H), 2,12 (s, 3H).
Éster metílico del ácido 2-amino-5-(2,5-dimetoxi-fenil)-tiofeno-3-carboxílico (TR601)
Figure imgf000041_0002
Éster metílico del ácido 2-amino-5-(2,5-d¡metox¡-fen¡l)-t¡ofeno-3-carboxíl¡co El producto en bruto de la reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/PE, 2/8) para proporcionar un sólido blanco, p.f. 204-205°C (63 % de rendimiento). 1H-RMN (CDCI3, 200 MHz) 8h 7,39 (s, 1H), 7,08 (d, 1H J = 3,0 Hz), 6,9 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,76 (m, 1H), 3,84 (s, 9H).
2-Metilamino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ6A).
A una disolución de 2-aminotiofeno TR560 (0,130 g, 0,446 mmol) en THF (2 ml) a 0°C, se le añadió NaH (0,021 g, 0,932 mmol, 2 equiv.) seguido de la adición de Mel (0,095 g, 0,670 mmol, 1,5 equiv.). Después de agitar la mezcla resultante durante 1 h más a temperatura ambiente (TA), la mezcla de reacción se añadió a agua (10 ml). Se añadió CH2Cl2 (10 ml) y la disolución orgánica se lavó con agua destilada (3 x 10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y después se evaporó hasta sequedad para proporcionar la mezcla de producto en bruto. La purificación por cromatografía en columna (sílice, eluyente CH2Cl2-heptano 90-10) proporcionó TJ6A (0,075 g, 55 %) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8h 2,86 (Sa, 4H); 2,97 (d, 3H); 3,76 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 6,66 (s, 1H); 6,83 (d, 2H); 7,10 (d, 2H).
2-Dimetilamino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ6B).
A una disolución de 2-aminotiofeno TR560 (0,05 g, 0,172 mmol) en THF (2 ml) a 0°C, se le añadió NaH (0,012 g, 0,515 mmol, 3 equiv.) seguido de la adición de Mel (0,073 g, 0,515 mmol, 3 equiv.). Después de agitar la mezcla resultante durante otras 2 h a TA, la mezcla de reacción se añadió a agua (10 ml). Se añadió CH2CI2 (10 ml) y la disolución orgánica se lavó con agua destilada (3 x 10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y después se evaporó hasta sequedad para proporcionar la mezcla de producto en bruto. La purificación por cromatografía en columna (sílice, eluyente CH2Cl2-heptano 90-10) proporcionó TJ6B (0,013 g, 23 %) como un semisólido. 1H-RMN (300 MHz, Cd CI3) 8h 2,88 (Sa, 4H); 2,96 (d, 6H); 3,79 (s, 6H); 6,82 (d, 2H); 6,90 (s, 1H); 7,10 (d, 2H.
5-(2-(4-Metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ7).
A una disolución de 2-aminotiofeno TR560 (0,135 g, 0,4641 mmol) en MeOH (2 ml), se le añadió ácido sulfúrico concentrado (0,12 ml) y hielo (0,5 g). Cuando la mezcla se enfrió hasta 0°C, se añadió nitrito de sodio saturado (0,0383 g; 0,555 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. Después de 30 min, se añadió gota a gota H3PO2 al 50 % (0,122 g; 0,924 mol) en 0,5 ml de agua. Después de agitar la mezcla resultante durante otras 5 h a TA, la mezcla de reacción se añadió a agua (10 ml). Se añadió CH2CI2 (10 ml) y la disolución orgánica se lavó con agua destilada (3 x 10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y después se evaporó hasta sequedad para proporcionar la mezcla de producto en bruto. La purificación por cromatografía en columna (sílice, eluyente CH2Cl2-heptano 95-5) proporcionó TJ7 (0,035 g, 27 %) como un semisólido. 1H-RMN (300 MHz, CDCls) 8h 2,91 (t, 2H); 3,07 (t, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 6,82 (d, 2H); 7,14 (d, 2H); 7,19 (s, 1H); 7,87 (s, 1H).
2-Amino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato (TJ8).
A una disolución de 2-aminotiofeno TR560 (0,210 g, 0,721 mmol) en MeOH (10 ml) a TA, se le añade 1 ml de disolución 10 N de NaOH. Después de agitar la mezcla resultante a temperatura de reflujo durante 12 h, la mezcla de reacción se añadió a agua (5 ml) seguido de acidificación con disolución 2 N de HCl. Se añadió acetato de etilo (10 ml) y la disolución orgánica se lavó con agua destilada (3 x 10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y después se evaporó hasta sequedad para proporcionar la mezcla de producto en bruto. La purificación por cromatografía en columna (sílice, eluyente CH2Cl2-MeOH 97-3) proporcionó t J8 (0,065 g, 32 %) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8h 2,84 (Sa, 4H); 3,78 (s, 6H); 6,64 (s, 1H); 6,82 (d, 2H); 7,04 (d, 2H).
2-Amino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxamida (TJ9).
A una mezcla de 4-(4-metoxifenil)butanal 6 (0,5 g, 2,805 mmol), 2-cianoacetamida 7 (0,236 g, 2,805 mmol) y azufre (0,090 g, 2,805 mmol) en DMF (10 ml), se le añadió NEt3 (0,851 g, 8,451 mmol, 3 equiv.). Después de agitar la mezcla resultante a 60°C durante 30 h, la mezcla de reacción se añadió a agua (20 ml). Se añadió acetato de etilo (20 ml) y la disolución orgánica se lavó con agua destilada (3 x 20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y después se evaporó hasta sequedad para proporcionar la mezcla de producto en bruto. La purificación por cromatografía en columna (sílice, eluyente CH2Cl2-acetato de etilo 60-40) proporcionó TJ9 (0,202 g, 26 %) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (300 MHz, CDCls) 8h 2,83 (Sa, 4H); 3,78 (s, 6H); 5,44 (s, 2H); 6,30 (s, 1H); 6,82 (d, 2H); 7,10 (d, 2H).
N-metil-2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxamida (TJ19).
A una mezcla de 4-(4-metoxifenil)butanal 6 (0,5 g, 2,805 mmol), 2-ciano-N-metilacetamida 8 (0,275 g, 2,805 mmol) y azufre (0,090 g, 2,805 mmol) en Dm F (10 ml), se le añadió NEt3 (0,851 g, 8,451 mmol, 3 equiv.). Después de agitar la mezcla resultante a 60°C durante 30 h, la mezcla de reacción se añadió a agua (20 ml). Se añadió acetato de etilo (20 ml) y la disolución orgánica se lavó con agua destilada (3 x 20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y después se evaporó hasta sequedad para proporcionar la mezcla de producto en bruto. La purificación por cromatografía en columna (sílice, eluyente CH2Cl2-acetato de etilo 90-10) proporcionó TJ19 (0,27 g, 33 %) como un sólido blanquecino.
1H-RMN (300 MHz, CDCls) 8h 2,86 (m, 7H); 3,78 (s, 3H); 5,57 (s, 2H); 6,64 (s, 1H); 6,81 (d, 2H); 7,06 (d, 2H).
2-(1,3-Dioxoisoindolin-2-il)-5-metiltiofeno-3-carboxilato de metilo (14).
A una suspensión de compuesto 13 (5 g, 29,23 mmol) en ácido acético (80 ml) se le añadió anhídrido ftálico (6,4 g, 43,24 mmol). Después de agitar durante 30 horas a reflujo, el disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en CH2O2 (30 ml). La disolución orgánica se lavó con una disolución saturada de NaHCO3 (50 ml), agua (50 ml), se secó y se concentró. La purificación por cromatografía en columna (sílice, eluyente CH2Ch) proporcionó 14 (7,7 g, 87 %) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (300 MHz, CDCls) 8h 2,51 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 7,19 (s, 1H); 7,80 (m, 2H); 7,87 (m, 2H).
5-(Bromometil)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)tiofeno-3-carboxilato de metilo (15).
Una disolución de 2-aminotiofeno 14 protegido (2,5 g; 8,33 mmol), N-bromosuccinimida (1,55 g; 8,74 mmol) y peróxido de benzoílo (20 mg) en CCU (50 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 20 h en atmósfera de argón. El CCU se evaporó a presión reducida y el residuo se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaHCO3, se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó a presión reducida (sílice, eluyente CH2Ch). La purificación por cromatografía en columna proporcionó 15 (1,9 g, 60 %) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (300 MHz, CDCls) 8h 3,72 (s, 3H); 4,66 (s, 2H); 7,51 (s, 1H); 7,84 (m, 2H); 7,97 (m, 2H).
2-Ftalimido-5-(2-(3-metilfenil)sulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ54SM).
A una mezcla de (5-(bromometil)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)tiofeno-3-carboxilato de metilo 15 (0,2 g, 0,5263 mmol) y K2CO3 (0,108 g, 0,7894 mmol, 1,5 equiv.) en THF (6 ml) se le añadió 3-metilbencenotiol (0,065 g, 0,5263 mmol). Después de agitar la mezcla resultante durante otras 24 h a TA, la mezcla de reacción se añadió a agua (20 ml). Se añadió CH2O2 (20 ml) y la disolución orgánica se lavó con agua destilada (3 x 20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y después se evaporó hasta sequedad para proporcionar la mezcla de producto en bruto. La purificación por cromatografía en columna (sílice, eluyente CH2Ch) proporcionó TJ54SM (0,143 g, 64 %) como un sólido blanquecino.
1H-RMN (300 MHz, CDCls) 8h 2,33 (s, 3H); 3,68 (s, 3H); 4,24 (s, 2H); 7,06 (m, 1H); 7,19 (d, 2H); 7,27 (d, 1H); 7,80 (m, 2H); 7,96 (m, 3H).
2-Ftalimido-5-(2-(4-metoxifenil)sulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ21).
A una mezcla de (5-(bromometil)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)tiofeno-3-carboxilato de metilo (15) (0,2 g, 0,5263 mmol) y K2CO3 (0,108 g, 0,7894 mmol, 1,5 equiv.) en THF (6 ml) se le añadió 4-metoxilbencenotiol (0,073 g, 0,5263 mmol). Después de agitar la mezcla resultante durante otras 24 h a TA, la mezcla de reacción se añadió a agua (20 ml). Se añadió CH2O 2 (20 ml) y la disolución orgánica se lavó con agua destilada (3 x 20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y después se evaporó hasta sequedad para proporcionar la mezcla de producto en bruto. La purificación por cromatografía en columna (sílice, eluyente CH2Ch) proporcionó TJ21 (0,167 g, 72 %) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (300 MHz, CDCls) 8h 3,68 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 4,13 (s, 2H); 6,85 (d, 2H); 7,18 (s, 1H); 7,37 (d, 2H); 7,81 (m, 2H); 7,96 (m, 2H).
Se usó un procedimiento similar al de TJ54SM y TJ21 en la síntesis de TJ86, TJ127 y TJ119.
2-Ftalimido-5-(2-(fenil)sulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ86). 1H-RMN (300 MHz, CDCls) 3,68 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 7,26 (m, 4H); 7,39 (d, 2H); 7,80 (m, 2H); 7,96 (m, 2H).
2-Ftalimido-5-(2-(4-metoxibencil)sulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ127). 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 3,71 (sa, 5H); 3,72 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 6,80(d, 2H);7,24 (m, 3H); 7,81 (m, 2H); 7,96 (m, 2H).
2-Ftalimido-5-(2-(butil)sulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ119). 1H-RMN (300 MHz, CDCls) 0,92 (t, 3H); 1,42 (m, 2H); 1,58 (m, 2H); 2,53 (t, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,787 (s, 2H); 7,33 (s, 1H); 7,81 (m, 2H); 7,96 (m, 2H).
Se usó un procedimiento similar al de TJ54SM y TJ21 en la síntesis de análogos protegidos de TJ4, TJ22, TJ25, TJ51,TJ57, TJ55yTJ54P.
Procedimiento general para la síntesis de TJ22, TJ25, TJ51, TJ57, TJ55, TJ54P, TJ113, TJ117, TJ118, TJ125 y TJ130. A una suspensión agitada del compuesto que tiene la fórmula general 16 en 5 ml de EtOH, se le añadió metilhidrazina (1,5 equiv.). En el caso del derivado de tiofenol, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h mientras que en el caso de compuesto de p-metoxifenol o p-anisidina, la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se añadió a agua (10 ml). Se añadió CH2Ch (10 ml) y la disolución orgánica se lavó con agua destilada (3 x10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y después se evaporó hasta sequedad para proporcionar la mezcla de producto en bruto. La purificación por cromatografía en columna (sílice, el eluyente CH2Ch) proporcionó el producto correspondiente como un semisólido.
2-Amino-5-(2-(fenil)sulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ4). 1H-RMN (300 MHz, CDCls) 8h 3,76 (s, 3H); 4,07 (s, 2H); 5,89 (s, 2H); 6,71 (s, 1H); 67,29 (m, 2H); 7,32 (d, 2H).
2-Amino-5-(2-(4-metoxifenil)sulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ22). 1H-RMN (300 MHz, CDCh) Sh 3,65 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,96 (s, 2H); 5,85 (s, 2H); 6,62 (s, 1H); 6,82 (d, 2H); 7,32 (d, 2H).
2-Am ino-5-(2-(4-metoxifenil)aminometil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ51). 1H-RMN (300 MHz, CDCh) Sh 3,74 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 4,22 (s, 2H); 5,90 (s, 2H); 6,63 (d, 2H); 6,78 (d, 2H); 6,84 (s, 1H).
2-Amino-5-(2-(fenil)metilsulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ57). 1H-RMN (300 MHz, CDCh) Sh 3,57 (d, 2H); 3,66 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 5,93 (s, 2H); 6,74 (s, 1H); 7,28 (m, 5H).
2-Amino-5-(2-(4-metilfenil)sulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ55). 1H-RMN (300 MHz, CDCh) Sh 2,31 (s, 3H); 376 (s, 3H); 4,03 (s, 2H); 5,88 (s, 2H); 6,68 (s, 1H); 7,07 (d, 2H); 7,24 (d, 2H).
2-Amino-5-(2-(3-metilfenil)sulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ54P). 1H-RMN (300 MHz, CDCh) Sh 2,30 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 4,07 (s, 2H); 5,89 (s, 2H); 6,72 (s, 1H); 7,02 (d, 1H); 7,15 (m, 3H).
2-Amino-5-((naftalen-2-iltio)metil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ113). 1H-RMN (300 MHz, CDCls) Sh 3,71 (s, 3H); 4,16 (s, 2H); 5,88 (s, 2H); 6,73 (s, 1H); 7,42 (m, 3H); 7,76 (d, 2H).
2-Amino-5-((furan-2-ilmetiltio)metil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ117). 1H-RMN (300 MHz, CDCh) Sh 3,65 (s, 2H); 3,67 (s, 2H); 3,79 (s, 3H); 5,98 (s, 2H); 6,16 (d, 1H); 6,31 (t, 1H); 6,79 (s, 1H); 7,31 (d, 1H).
2-Amino-5-((tiofeno-2-ilmetiltio)metil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ118). 1H-RMN (300 MHz, CDCh) Sh 3,65 (s, 2H); 3,67 (s, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,85 (s, 2H); 5,95 (s, 2H); 6,76 (sa, 1H); 6,91 (sa, 2H); 7,21 (sa, 1H).
2-Amino-5-(butiltiometil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ125). 1H-RMN (300 MHz, CDCls) 0,87 (t, 3H); 1,39 (m, 2H); 1,54 (m, 2H); 2,46 (t, 2H); 3,68 (s, 2H); 3,78 (s, 3H); 5,92 (s, 2H); 6,75 (s, 1H).
2-Amino-5-((4-metoxifeniltio)metil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ130). 1H-RMN (300 MHz, CDCh ) 3,58 (s, 2H ); 3,61 (s, 2H ); 3 ,79 (s, 6H ); 5 ,94 (s, 2H ); 6 ,73 (s, 1H); 6 ,84 (d, 2H ); 7 ,20 (d, 2H ).
La ruta sintética para los compuestos que tienen la fórmula general 23 se describe en el esquema 4 (ejemplo 2), en el que para la fórmula general 23 los valores para los siguientes compuestos son:
TJ21, R1 = OMe, R2 = H, X = S, 89 %
TJ55, R1 = Me, R2 = H, X = S, 82 %
TJ54P, R1 = H, R2 = M, X = S, 93 %
TJ4, R1 = H, R2 = H, X = CH2S, 86 %
TJ25, R1 = OMe, R2 = H, X = O, 1 %
TJ51, R1 = OMe, R2 = H, X = NH, 3 %
2-Amino-5-benciltiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ109). A una mezcla de 3-fenilpropanal (0,261 g, 1,95 mmol), cianoacetato de metilo (0,192 g, 1,95 mmol) y azufre (0,062 g, 1,95 mmol) en metanol (10 ml), se le añadió NEt3 (0,196 g, 1,95 mmol). Después de agitar la mezcla resultante a reflujo durante 15 h, la mezcla de reacción se añadió a agua (20 ml). Se añadió acetato de etilo (20 ml) y la disolución orgánica se lavó con agua destilada (3 x 20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y después se evaporó hasta sequedad para proporcionar la mezcla de producto en bruto. La purificación por cromatografía en columna (sílice, eluyente heptano-acetato de etilo 50-50) proporcionó TJ109 (0,385 g, 80 %) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8h 3,77 (s, 3H); 3,89 (s, 2H); 5,78 (s, 2H); 6,66 (s, 1H); 7,27 (m, 5H).
2-Amino-5-(6-metilhept-5-en-2-il)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ108). A una mezcla de citronelal (0,3 g, 1,95 mmol), cianoacetato de metilo (0,192 g, 1,95 mmol) y azufre (0,062 g, 1,95 mmol) en metanol (10 ml), se le añadió NEt3 (0,196 g, 1,95 mmol). Después de agitar la mezcla resultante a reflujo durante 15 h, la mezcla de reacción se añadió a agua (20 ml). Se añadió acetato de etilo (20 ml) y la disolución orgánica se lavó con agua destilada (3 x 20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y después se evaporó hasta sequedad para proporcionar la mezcla de producto en bruto. La purificación por cromatografía en columna (sílice, eluyente heptano-acetato de etilo 50-50) proporcionó TJ108 (0,38 g, 73 %) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8h 1,22 (d, 3H); 1,52 (m, 2H); 1,56 (s, 3H); 1,67 (s, 3H); 1,97 (q, 2H); 2,74 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 5,08 (t, 1H); 5,80 (s, 2H); 6,61 (s, 1H).
2-Amino-5-(non-8-enil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ110). A una mezcla de undec-10-enal (0,326 g, 1,95 mmol), cianoacetato de metilo (0,192 g, 1,95 mmol) y azufre (0,062 g, 1,95 mmol) en metanol (10 ml), se le añadió NEt3 (0,196 g, 1,95 mmol). Después de agitar la mezcla resultante a reflujo durante 15 h, la mezcla de reacción se añadió a agua (20 ml). Se añadió acetato de etilo (20 ml) y la disolución orgánica se lavó con agua destilada (3 x 20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y después se evaporó hasta sequedad para proporcionar la mezcla de producto en bruto. La purificación por cromatografía en columna (sílice, eluyente heptano-acetato de etilo 50-50) proporcionó TJ110 (0,465 g, 85 %) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 8h 1,30 (m, 8H); 1,58 (m, 2H); 2,04 (q, 2H); 2,56 (t, 2H); 3,78 (s, 3H); 5,49 (m, 2H); 5,79 (m, 3H); 6,60 (s, 1H).
2-Amino-5-heptiltiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ114). A una mezcla de nonanal (0,275 g, 1,95 mmol), cianoacetato de metilo (0,192 g, 1,95 mmol) y azufre (0,062 g, 1,95 mmol) en metanol (10 ml), se le añadió NEt3 (0,196 g, 1,95 mmol). Después de agitar la mezcla resultante a reflujo durante 15 h, la mezcla de reacción se añadió a agua (20 ml). Se añadió acetato de etilo (20 ml) y la disolución orgánica se lavó con agua destilada (3 x 20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y después se evaporó hasta sequedad para proporcionar la mezcla de producto en bruto. La purificación por cromatografía en columna (sílice, eluyente heptano-acetato de etilo 50-50) proporcionó TJ114 (0,365 g, 73 %) como un sólido blanquecino. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) 8h 0,89 (t, 3H); 1,28 (m, 8H); 1,57 (q, 2H); 2,56 (t, 2H); 3,78 (s, 3H); 5,77 (sa, 2H); 6,60 (s, 1H).
Ejemplo 7 Síntesis de compuestos ejemplificados y su actividad.
Síntesis:
Los siguientes compuestos (con su código) se generan según los procedimientos descritos en la presente invención:
Procedimiento general para la síntesis de derivados de 2-amino-5-alquiltiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ15 a TJ161). A una mezcla del correspondiente aldehído alifático (1,95 mmol), cianoacetato de metilo (0,192 g, 1,95 mmol) y azufre (0,062 g, 1,95 mmol) en metanol (10 ml), se le añadió NEt3 (0,196 g, 1,95 mmol). Después de agitar la mezcla resultante a reflujo durante 15 h, la mezcla de reacción se añadió a agua (20 ml). Se añadió acetato de etilo (40 ml) y la disolución orgánica se lavó con agua destilada (3 x 20 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y después se evaporó hasta sequedad para proporcionar la mezcla de producto en bruto. La purificación por cromatografía en columna (sílice, eluyente heptano-acetato de etilo 50-50) proporcionó el correspondiente derivado de 2-amino-5alquiNtiofeno-3-carboxilato de metilo (70 %-91 %).
2-Amino-5-metiltiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ15). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) 8h 2,45 (s, 3H); 3,71 (s, 3H); 5,89 (s, 2H); 7,20 (s, 1H).
2-Amino-5-etiltiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ157).1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8h 1,22 (t, 3H); 2,60 (q, 2H); 3,79 (s, 3H); 5,82 (sa, 2H); 6,61 (s, 1H).
2-Amino-5-propiltiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ190). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8h 0,95 (t, 3H); 1,59 (m, 2H); 2.55 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 5,71 (sa, 2H); 6,61 (s, 1H).
2-Amino-5-(3-cloropropil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ168D). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8h 2,35 (m, 2H); 2,76 (t, 2H); 3,79 (t, 3H); 4,09 (t, 2H); 5,84 (sa, 2H); 6,67 (s, 1H).
2-Amino-5-butiltiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ154). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8h 0,91 (t, 3H); 1,36 (m, 2H); 1.56 (m, 2H); 2,57 (t, 2H); 3,78 (s, 3H); 5,80 (sa, 2H); 6,61 (s, 1H).
2-Amino-5-pentiltiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ156). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8h 0,89 (t, 3H); 1,31 (m, 4H); 1.57 (m, 2H); 2,56 (t, 2H); 3,78 (s, 3H); 5,80 (sa, 2H); 6,60 (s, 1H).
2-Amino-5-hexiltiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ155). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8h 0,88 (t, 3H); 1,29 (m, 4H); 1,56 (m, 2H); 2,56 (t, 2H); 3,78 (s, 3H); 5,79 (sa, 2H); 6,60 (s, 1H).
2-Amino-5-heptiltiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ191 o TJ114). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8h 0,89 (t, 3H); 1,28 (m, 8H); 1,57 (m, 2H); 2,56 (t, 2H); 3,78 (s, 3H); 5,77 (sa, 2H); 6,60 (s, 1H).
2-Amino-5-octiltiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ144). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8h 0,88 (t, 3H); 1,27 (m, 10H); 1.55 (m, 2H); 2,56 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 5,77 (sa, 2H); 6,60 (s, 1H).
2-Amino-5-(non-8-enil)tiofeno-3-carbonitrilo (TJ145). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8h 1,30 (m, 8H); 1,56 (m, 2H); 2,04 (q, 2H); 2,57 (t, 2H); 4,62 (m, 2H); 4,95 (m, 2H); 5,82 (m, 1H); 6,36 (s, 1H).
2-Amino-4-metil-5-octiltiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ163). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8h 0,88 (t, 3H); 1,26 (m, 10H); 1,50 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 2,53 (t, 2H); 3,80 (s, 3H); 5,91 (sa, 2H).
2-Amino-5-noniltiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ198). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8h 0,88 (t, 3H); 1,27 (m, 12H); 1.56 (m, 2H); 2,56 (t, 2H); 3,78 (s, 3H); 5,80 (sa, 2H); 6,60 (s, 1H).
2-Amino-5-deciltiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ158). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8h 0,88 (t, 3H); 1,26 (m, 14H); 1.56 (m, 2H); 2,56 (t, 2H); 3,78 (s, 3H); 5,78 (sa, 2H); 6,60 (s, 1H).
2-Amino-5-dodeciltiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ159). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8h 0,88 (t, 3H); 1,26 (m, 18H); 1,56 (m, 2H); 2,56 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 5,78 (sa, 2H); 6,60 (s, 1H).
2-Amino-5-trideciltiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ160). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8h 0,88 (t, 3H); 1,26 (m, 20H); 1,56 (m, 2H); 2,56 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 5,78 (sa, 2H); 6,60 (s, 1H).
2-Amino-5-tetradeciltiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ188). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8h 0,88 (t, 3H); 1,25 (m, 22H); 1,56 (m, 2H); 2,56 (t, 2H); 3,78 (s, 3H); 5,79 (sa, 2H); 6,60 (s, 1H).
2-Amino-5-pentadeciltiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ153). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8h 0,88 (t, 3H); 1,25 (m, 24H); 1,56 (m, 2H); 2,56 (t, 2H); 3,78 (s, 3H); 5,80 (sa, 2H); 6,60 (s, 1H).
2-Amino-5-hexadeciltiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ161). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8h 0,88 (t, 3H); 1,25 (m, 26H); 1,56 (m, 2H); 2,56 (t, 2H); 3,78 (s, 3H); 5,80 (sa, 2H); 6,60 (s, 1H).
Procedimiento general para la síntesis de derivados de 2-amino-3-carboximetiltiofeno sustituidos con 5-alquilo o ariltiometilo (TJ125 a TJ117). A una suspensión agitada del compuesto que tiene la fórmula general 16 en 5 ml de EtOH, se le añadió metilhidrazina (1,5 equiv.). Después de agitar la mezcla resultante a reflujo durante 6 h, la mezcla de reacción se añadió a agua (20 ml). Se añadió CH2Cl2 (10 ml) y la disolución orgánica se lavó con agua destilada (3 x10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y después se evaporó hasta sequedad para proporcionar la mezcla de producto en bruto. La purificación por cromatografía en columna (sílice, eluyente C ^C h ) proporcionó el producto correspondiente como un semisólido.
2-Amino-5-(pentiltiometil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ172). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 0,89 (t, 3H); 1,31 (m , 4 H );) 1 ,56 (m, 2H ) 2 ,45 (t, 2H ); 3 ,69 (s, 2H ); 3 ,79 (s, 3H); 5 ,92 (s a, 2H ); 6 ,75 (s, 1H).
2-Amino-5-(isopentiltiometil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ173). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) 0,80 (d, 6H) 1,39 (m, 2H) 1,53 (m, 1H) 2,39 (t, 2H); 3,61 (s, 2H); 3,72 (s, 3H); 5,84 (sa, 2H); 6,68 (s, 1H).
2-Amino-5-(hexiltiometil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ171). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 0,88 (t, 3H); 1,26 (m, 6H) 1,55 (m, 2H) 2,46 (t, 2H); 3,69 (s, 2H); 3,79 (s, 3H); 5,90 (sa, 2H); 6,75 (s, 1H).
2-Amino-5-(heptiltiometil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ177). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 0,88 (t, 3H); 1,26 (m, 8H) 1,55 (m, 2H) 2,46 (t, 2H); 3,69 (s, 2H); 3,79 (s, 3H); 5,92 (sa, 2H); 6,75 (s, 1H).
2-Amino-5-(octiltiometil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ178). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 0,88 (t, 3H); 1,26 (m, 10H) 1,55 (m, 2H) 2,45 (t, 2H); 3,69 (s, 2H); 3,79 (s, 3H); 5,92 (sa, 2H); 6,75 (s, 1H).
2-Amino-5-(ciclopentiltiometil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ179). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) Sh 1,53 (m, 4H); 1,72 (m, 2H); 1,96 (m, 2H); 3,03 (m, 1H); 3,71 (s, 2H); 3,79 (s, 3H); 5,93 (sa, 4H); 6,75 (s, 1H).
2-Amino-5-(ciclohexiltiometil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (D8). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) Sh 1,27 (m, 2H); 1,29 (m, 2H); 1,59 (m, 2H); 1,74 (m, 2H); 1,92 (m, 2H); 2,62 (m, 1H); 3,72 (s, 2H); 3,79 (s, 3H); 5,89 (sa, 2H); 6,75 (s, 1H).
2-Amino-5-(o-toliltiometil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (D3). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) Sh 2,37 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 4,05 (s, 2H); 5,89 (sa, 2H); 6,73 (s, 1H); 7,14 (m, 3H); 7,29 (m, 1H).
2-Amino-5-((2-aminofeniltio)metil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ122). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) Sh 3,74 (s, 3H); 3,89 (s, 2H); 4,33 (sa, 2H); 5,89 (sa, 2H); 6,59 (s, 1H); 6,67 (m, 2H); 7,17 (t, 1H), 7,27 (d, 1H).
2-Amino-5-((2-metoxifeniltio)metil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (D6). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) Sh 3,75 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 4,07 (sa, 2H); 5,87 (s, 2H); 6,71 (s, 1H); 6,87 (m, 2H); 7,22 (m, 1H); 7,29 (m, 1H).
2-Amino-5-((2-(metoxicarbonil)feniltio)metil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (D7). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) Sh 3,78 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 4,15 (s, 2H); 5,88 (s, 2H); 6,89 (s, 1H); 7,18 (m, 1H); 7,39 (m, 2H); 7,92 (m, 1H).
Ácido 3-((5-amino-4-(metoxicarbonil)tiofeno-2-il)metiltio)benzoico (TJ53). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) Sh 3,68 (s, 3H); 412 (s, 3H); 6,07 (s, 2H); 6,71 (s, 1H); 7,40 (t, 1H); 779 (d, 1H); 7,92 (m, 1H), 8,09 (s, 1H).
2-Amino-5-((4-fluorofeniltio)metil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (D10). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) Sh 3,76 (s, 3H); 4,00 (s, 2H); 5,92 (s, 2H); 6,62 (s, 1H); 6,97 (m, 2H); 7,32 (m, 2H).
2-Amino-5-((4-clorofeniltio)metil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (D4). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) Sh 3,77 (s, 3H); 4,04 (s, 2H); 5,91 (s, 2H); 6,69 (s, 1H); 7,25 (m, 4H).
2-Amino-5-((4-nitrofeniltio)metil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ126). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) Sh 3,78 (s, 3H); 4,22 (s, 2H); 5,95 (s, 2H); 6,86 (s, 1H); 7,36 (d, 2H); 8,12(d, 2H).
2-Amino-5-((4-metilfeniltio)metil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ55). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) Sh 2,31 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 4,03 (s, 2H); 5,88 (s, 2H); 6,68 (s, 1H); 7,07 (d, 2H); 7,24 (d, 2H).
2-Amino-5-((4-etilfeniltio)metil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ185).1H-RMN (300 MHz, CDCl3) Sh 1,20 (t, 3H); 2,60 (q, 2H); 3,75 (s, 3H); 4,03 (s, 2H); 5,89 (s, 2H); 6,67 (s, 1H); 7,12 (d, 2H); 7,25 (d, 2H).
2-Amino-5-((4-isopropilfeniltio)metil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ186). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) Sh 1,22 (d, 6H); 2,87 (q, 1H); 3,75 (s, 3H); 4,04 (s, 2H); 5,89 (s, 2H); 6,67 (s, 1H); 7,13(d, 2H); 7,27 (d, 2H).
2-Amino-5-(fenetiltiometil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ187). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) Sh 2,71 (t, 2H); 2,83 (t, 2H); 3,67 (s, 2H); 3,79 (s, 2H); 5,93 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 7,18 (m, 5H).
2-Amino-5-((bifenil-4-iltio)metil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ184). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 3,75 (s, 3H); 4,10 (s, 2H); 5,91 (s, 2H); 6,73 (s, 1H); 7,04(m, 5H); 7,52 (m, 4H).
2-Amino-5-((piridin-4-iltio)metil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ129). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) Sh 3,78 (s, 3H); 4,19 (s, 2H); 6,06 (s, 2H); 6,89 (s, 1H); 7,15 (d, 2H); 8,41 (d, 2H).
Procedimiento general para la síntesis de TJ170 y TJ169. A una mezcla de TJ168D (50 mg) y K2CO3 (1.0 equiv.) en THF (4 ml) se le añadió 4-metoxibencenotiol o ciclohexanotiol (1,0 equiv.). Después de agitar la mezcla resultante durante otras 24 h a 45°C, la mezcla de reacción se añadió a agua (10 ml). Se añadió CH2Cl2 (15 ml) y la disolución orgánica se lavó con agua destilada (3 x 15 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y después se evaporó hasta sequedad para proporcionar la mezcla de producto en bruto. La purificación por cromatografía en columna (sílice, eluyente CH2Cl2) proporcionó TJ170 o TJ169 como un semisólido.
2-Ammo-5-(3-(cidohexMtio)propM)tiofeno-3-carboxMato de metilo (TJ170). 1H-RMN (300 MHz, CDCh) Sh 1,25 (m, 12H); 1,56 (q, 3H); 2,54 (t, 2H); 3,78 (s, 3H); 5,77 (s, 2H); 6,60 (s, 1H).
2-Amino-5-(3-(4-metoxifeniltio)propil)tiofeno-3-carboxilato de metilo (TJ169). 1H-RMN (300 MHz, CDCh) Sh 1,82 (m, 2H); 2,70(t, 2H); 2,83 (t, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 5,79 (s, 2H); 6,60 (s, 1H), 6,83 (d, 2H), 7,34 (d, 2H).
Actividad y selectividad de células tumorales: La actividad y selectividad de células tumorales de los compuestos se muestran en la tabla 6 y la tabla 7.
Tabla 6. Selectividad de células tumorales de 2-aminotiofenos sustituidos con 5-alquilo
Figure imgf000047_0001
Tabla 7. Selectividad de células tumorales de 2-amino-3-carboximetiltiofenos sustituidos con 5-ariltiometilo:
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Bibliografía
1. Romagnoli R, Baraldi PG, Pavani MG, Cruz-Lopez O, Hamel E, Balzarini J, Brognara E, Zuccato C, Gambari R.
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2. Huang Y, Domling A. 2011. The Gewald multicomponent reaction. Mol. Divers. 15: 3-33.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto que tiene la fórmula general I:
    Figure imgf000050_0001
    en la que
    - A se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-7; alquenilo C2-7; alquinilo C2-7; haloalquilo C1-7; cicloalquilo C3.10; alcoxilo C1.7; cicloalcoxilo C3-10; ariloxilo; arilalquiloxilo; oxiheterocíclico; tioalquilo C1.7; tiocicloalquilo C3-10; ariltio; arilalquiltio; alquilo sustituido con heterocíclico; alquiloxilo sustituido con heterocíclico; grupos heteroarilo y arilo, en donde dichos grupos heteroarilo o arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, haloalquilo C1.7, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, alcoxilo C1-7, cicloalcoxilo C3-10, ariloxilo, arilalquiloxilo, oxiheterocíclico, alquiloxilo sustituido con heterocíclico, y en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, azido;
    - R0se selecciona independientemente del grupo que consiste en amino; (mono o di)alquilamino C1-7; (mono o di)arilamino; azido; 1H-isoindol-1,3(2H)-diona,2-il-;
    - R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, carboxi-n-butilo, carboxi-1-metiletilo, carboxi-2-metilpropilo, carboxi-2-metilbutilo, carboxi-n-pentilo, carboxidimetilpropilo, carboxi-n-hexilo, carboxi-2-metilpentilo, carboxi-3-metilpentilo, carboxi-n-heptilo; ciano; -COOH; -CONRaRb; -SO2R; -SO2NHR; -SO2NRaRb, -SO2OR; - PO(XR)2; y cicloalquilo C3-10, en donde R»se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-7 y cicloalquilo C3-10;
    en el que R y Ra se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-7 y cicloalquilo C3-10;
    - R2se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; carboxialquilo C1-7, alquilo C1.7; ciano; -CONHMe; -COOH; -CONH2
    - X se selecciona independientemente del grupo que consiste en -(CH2)n, -(CH2)m-acetileno, -acetileno-(CH2)m-, -(CH2)m-etileno, -etileno-(CH2)m-, -S(CH2)m-, -(CH2)mS-, -O(CH2)m-, -(CH2)mO-, -NH(CH2)m-; -(CH2)mNH-, -(CH2)mS(CH2)p-, -(CH2)mO(CH2)p, en donde m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7, y en donde p es 0, 1,
  2. 2, 3, 4, 5, 6 o 7, y en donde n es 2, 3, 4, 5, 6 o 7;
    y/o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo y/o un estereoisómero del mismo y/o un solvato del mismo;
    con la condición de que dicho compuesto no sea 2-amino-5-(3-benciloxipropil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-(4-benciloxibutil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-hexil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-pentil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-heptil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-metil-4-(n-pentil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-hexil-4-metil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-(2-feniletil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-decil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-nonil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-propil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-heptiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-butiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-3-ciano-5-[2-(2',5'-dimetoxifenil)etil]-4-metiltiofeno; 2-amino-3-ciano-5-[2-(3',4',5'-trimetoxifenil)etil]-4-metiltiofeno; 2-amino-4-metil-5-fenetil-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-4-metil-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-4-metil-5-(2-naftalen-1-il-etil)-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-4-metil-5-(2-naftalen-2-iletil)-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-4-metil-5-(3-fenil-propil)-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-4-metil-5-(3-naftalen-1-il-propil)-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-4-metil-5-(3-naftalen-2-il-propil)-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-4-metil-5-(4-fenil-butil)-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-4-metil-5-(5-fenilpentil)-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-propiltiofeno-3-carboxilato de metilo; ácido 2-amino-5-hexil-4-metil-tiofeno-3-carboxílico; 2-amino-5-butil-tiofeno-3-carboxilato de metilo.
    El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula general la:
    Figure imgf000051_0001
    - R3, R4, R5, R6y R7se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-7; alcoxilo C1-7; halógeno; amino; hidroxilo; y en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, azido.
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula general Ib:
    Figure imgf000051_0002
    en la que X es como se define en la reivindicación 1; y
    - R3, R4, R5, R6y R7se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-7; alcoxilo C1-7; halógeno; amino; hidroxilo; y donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, azido.
  4. 4. El compuesto según la reivindicación 1, en el que A es alquilo C1-7 o alquenilo C2-7.
  5. 5. El compuesto según la reivindicación 1, en el que A es fenilo o tiofeno.
  6. 6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1,2 o 4 a 5, en el que R1 es un grupo carboximetilo o carboxietilo.
  7. 7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 y 6, en el que A es un grupo arilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo metoxilo y un grupo metilo.
  8. 8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 7, en el que X se selecciona del grupo que consiste en un grupo -(CH2)2, un etileno y un acetileno.
  9. 9. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que n es 2.
  10. 10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1,2 o 4 a 9, en el que R0 es amino.
  11. 11. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 4 a 10, en el que R2 es hidrógeno.
  12. 12. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    metil-2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(feniletil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(2-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(4-metoxi-2-metilfenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(2-tienil)etil)tiofeno-3-carboxilato; etil-2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)etinil)tiofeno-3-carboxilato; etil-2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; etil-2-amino 5-(2-(2-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; 5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato de etil-2-amino-4-etoxicarbonilo; 2-amino-3-ciano-5-(2-(2-metoxifenil)etil)tiofeno; 2-amino-3-ciano-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno; etil-2-amino-5-(2-(2,5-dimetoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; 2-amino-3-ciano-5-(2-(fenil)etil)tiofeno; 2-amino-3-ciano-5-(2-(2,5-dimetoxifenil)etil)tiofeno; etil-2-amino-4-etoxicarbonil-5-(2-(2,5-dimetoximetoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(2-piridil)etil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(3-piridil)etil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-4-metil-5-(2-(2,5-dimetoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; N-metil-2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxamida; 2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-metilamino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-dimetilamino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; metil-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)sulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)oximetil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)aminometil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(4-metilfenil)sulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(3-metilfenil)sulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(fenil)metilsulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(fenil)sulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-ftalimido-5-(2-(4-metoxifenil)sulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato; y metil-2-ftalimido-5-(2-(3-metilfenil)sulfanilmetil)tiofeno-3-carboxilato.
    El compuesto según la reivindicación 1 o 12, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: metil-2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(feniletil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(2-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(4-metoxi-2-metilfenil)etil)tiofeno-3-carboxilato; metil-2-amino-5-(2-(2-tienil)etil)tiofeno-3-carboxilato; etil-2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)etinil)tiofeno-3-carboxilato; y etil-2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxilato.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o un compuesto seleccionado de 2-amino-5-(3-benciloxipropil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-(4-benciloxibutil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-hexil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-pentil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-nheptil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-metil-4-(n-pentil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-nhexil-4-metiltiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5(7-acetoxi;n-heptil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-(2-feniletil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-bencil-4-metil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-decil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-nonil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-npropil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-feniltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-bencitiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-isopropiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-(terc-butil)tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-heptiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-butiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-N-ciclopropil-5-(metilsulfanilmetil)tiofeno-3-carboxamida; 2-amino-3-ciano-5-[2-(2',5'-dimetoxifenil)etil]-4-metiltiofeno; 2-amino-3-ciano-5-[2-(3',4',5'-trimetoxifenil)etil]-4-metiltiofeno; 2-amino-4-metil-5-fenetil-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-4-metil-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxamida; 2-amino-5-propil-tiofeno-3-carboxilato de metilo; para su uso como medicamento.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o un compuesto seleccionado de 2-amino-5-(3-benciloxipropil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-(4-benciloxibutil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-hexil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-pentil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-nheptil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-metil-4-(n-pentil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-nhexil-4-metiltiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5(7-acetoxi;n-heptil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-(2-feniletil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-bencil-4-metil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-decil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-nonil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-npropil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-feniltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-bencitiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-isopropiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-(terc-butil)tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-heptiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-butiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-N-ciclopropil-5-(metilsulfanilmetil)tiofeno-3-carboxamida; 2-amino-3-ciano-5-[2-(2',5'-dimetoxifenil)etil]-4-metiltiofeno; 2-amino-3-ciano-5-[2-(3',4',5'-trimetoxifenil)etil]-4-metiltiofeno; 2-amino-4-metil-5-fenetil-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-4-metil-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxamida; 2-amino-5-propil-tiofeno-3-carboxilato de metilo; para su uso como medicamento para la prevención o el tratamiento del cáncer en un sujeto.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o un compuesto seleccionado de 2-amino-5-(3-benciloxipropil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-(4-benciloxibutil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-hexiltiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-pentil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-heptil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-metil-4-(n-pentil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-hexil-4-metiltiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5(7-acetoxi;n-heptil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-(2-feniletil)-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-bencil-4-metil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-ndecil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-nonil-tiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-n-propiltiofeno-3-carboxilato de etilo; 2-amino-5-feniltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-bencitiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-isopropiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-(terc-butil)tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-heptiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-butiltiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-N-ciclopropil-5-(metilsulfanilmetil)tiofeno-3-carboxamida; 2-amino-3-ciano-5-[2-(2',5'-dimetoxifenil)etil]-4-metiltiofeno; 2-amino-3-ciano-5-[2-(3',4',5'trimetoxifenil)etil]-4-metiltiofeno; 2-amino-4-metil-5-fenetil-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-[2-(3,4-didorofenil)etil]-4-metil-tiofeno-3-carbonitrilo; 2-amino-5-(2-(4-metoxifenil)etil)tiofeno-3-carboxamida; 2-amino-5-propil-tiofeno-3-carboxilato de metilo; y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
    Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I, que comprende las etapas de:
    (a) una reacción de Gewald de un compuesto enolizable (aldehído o cetona), azufre y un metileno activo que contiene un grupo ciano;
    (b) protección del grupo 5-amino como ftalimida y transformaciones adicionales en la posición 2 del tiofeno partiendo de derivados de bromo o 2-bromometilo; introduciendo así la cadena lateral aromática, heterocíclica o lipófila; y
    (c) desprotección de la función ftalimida por hidrazina o metilhidrazina para liberar el 5-aminotiofeno.
    Un compuesto que tiene la fórmula general I: para su uso como medicamento;
    Figure imgf000053_0001
    en la que
    - A se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-7; alquenilo C2-7; alquinilo C2-7; haloalquilo C1-7; cicloalquilo C3-10; alcoxilo C1-7; cicloalcoxilo C3-10; ariloxilo; arilalquiloxilo; oxiheterocíclico; tioalquilo C1-7; tiocicloalquilo C3-10; ariltio; arilalquiltio; alquilo sustituido con heterocíclico; alquiloxilo sustituido con heterocíclico; grupos heteroarilo y arilo, en donde dichos grupos heteroarilo o arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, haloalquilo C1.7, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, alcoxilo C1-7, cicloalcoxilo C3-10, ariloxilo, arilalquiloxilo, oxiheterocíclico, alquiloxilo sustituido con heterocíclico, y en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, azido;
    - R0se selecciona independientemente del grupo que consiste en amino; (mono o di)alquilamino C1-7; (mono o di)arilamino; azido; 1H-isoindol-1,3(2H)-diona,2-il-;
    - R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en carboxialquilo C1-7; ciano; -COOH; -CONRaRb; -SO2R; -SO2NHR; -SO2NRaRb, -SO2OR; -PO(XR)2; y cicloalquilo C3-10, en donde Rb se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-7 y cicloalquilo C3-10;
    en el que R y Ra se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-7 y cicloalquilo C3-10;
    - R2se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; carboxialquilo C1-7, alquilo C1.7; ciano; -CONHMe; -COOH; -CONH2
    - X se selecciona independientemente del grupo que consiste en -(CH2)n, -(CH2)m-acetileno, -acetileno-(CH2)m-, -(CH2)m-etileno, -etileno-(CH2)m-, -S(CH2)m-, -(CH2)mS-, -O(CH2)m-, -(CH2VO-, -NH(CH2)m-; -(CH2)mNH-, -(CH2)mS(CH2)p-, -(CH2)mO(CH2)p, en donde m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7, y en donde p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7, y en donde n es 2, 3, 4, 5, 6 o 7;
    y/o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo y/o un estereoisómero del mismo y/o un solvato del mismo.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula general I; y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables;
    Figure imgf000054_0001
    en la que
    - A se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-7; alquenilo C2-7; alquinilo C2-7; haloalquilo C1-7; cicloalquilo C3.10; alcoxilo C1.7; cicloalcoxilo C3.10; ariloxilo; arilalquiloxilo; oxiheterocíclico; tioalquilo C1.7; tiocicloalquilo C3-10; ariltio; arilalquiltio; alquilo sustituido con heterocíclico; alquiloxilo sustituido con heterocíclico; grupos heteroarilo y arilo, en donde dichos grupos heteroarilo o arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, haloalquilo C1.7, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, alcoxilo C1-7, cicloalcoxilo C3-10, ariloxilo, arilalquiloxilo, oxiheterocíclico, alquiloxilo sustituido con heterocíclico, y en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, nitro, hidroxilo, sulfhidrilo, amino, azido;
    - R0se selecciona independientemente del grupo que consiste en amino; (mono o di)alquilamino C1-7; (mono o di)arilamino; azido; 1H-isoindol-1,3(2H)-diona,2-il-;
    - R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en carboxialquilo C1-7; ciano; -COOH; -CONRaRb; -SO2R; -SO2NHR; -SO2NRaRb, -SO2OR; -PO(XR)2; y cicloalquilo C3-10, en donde Rb se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C ^ y cicloalquilo C3-10;
    en la que R y Ra se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-7 y cicloalquilo C3-10;
    - R2se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; carboxialquilo C1-7, alquilo C1.7; ciano; -CONHMe; -COOH; -CONH2
    - X se selecciona independientemente del grupo que consiste en -(CH2)n, -(CH2)m-acetileno, -acetileno-(CH2)m-, -(CH2)m-etileno, -etileno-(CH2)m-, -S(CH2)m-, -(CH2)mS-, -O(CH2)m-, -(CH2)mO-, -NH(CH2)m-; -(CH2)mNH-, -(CH2)mS(CH2)p-, -(CH2)mO(CH2)p, en donde m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7, y en donde p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7, y en donde n es 2, 3, 4, 5, 6 o 7;
    y/o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de la misma y/o un estereoisómero de la misma y/o un solvato de la misma.
    El compuesto según la reivindicación 18 o la composición farmacéutica según la reivindicación 19, para su uso como medicamento para la prevención o el tratamiento del cáncer en un sujeto.
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