ES2901471T3 - Agonistas del receptor 2 de formilpéptido y del receptor 1 de formilpéptido de piperidinona - Google Patents

Agonistas del receptor 2 de formilpéptido y del receptor 1 de formilpéptido de piperidinona Download PDF

Info

Publication number
ES2901471T3
ES2901471T3 ES16816564T ES16816564T ES2901471T3 ES 2901471 T3 ES2901471 T3 ES 2901471T3 ES 16816564 T ES16816564 T ES 16816564T ES 16816564 T ES16816564 T ES 16816564T ES 2901471 T3 ES2901471 T3 ES 2901471T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
halo
phenyl
alkoxy
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16816564T
Other languages
English (en)
Inventor
Nicholas R Wurtz
Pravin Sudhaker Shirude
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2901471T3 publication Critical patent/ES2901471T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula I **(Ver fórmula)** en donde: Ar1 es fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, o benzodioxilo, y está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), haloalcoxi (C1-6), alquiltio (C1-6) y SO2R6; Ar2 es fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), alcoxi (C1-6) y haloalcoxi (C1-6); Ar3 es arilo (C6-12) o heteroarilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo (C1- 6), haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)alquilo (C1-6), (NR1R2)alquilo (C1-6), (CO2R3)alquilo (C1-6), (CONR4R5)alquilo (C1-6), (SO2R6)alquilo (C1-6), hidroxi, alcoxi (C1-6), haloalcoxi (C1-6), cicloalcoxi (C3-7), NR1R2, CO2R3, CONR4R5, SO2R6, oxo, arilo (C6-12) y heteroarilo; en donde heteroarilo significa un sistema de anillo aromático monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 8 a 11 miembros con 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; R1 es hidrógeno, alquilo (C1-6), alquilcarbonilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6) o haloalquilsulfonilo (C1-6); R2 es hidrógeno o alquilo (C1-6); o NR1R2 tomados juntos se seleccionan de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), alcoxi (C1-6) y haloalcoxi (C1-6); y R3 es alquilo (C1-6) o haloalquilo (C1-6); R4 es hidrógeno, alquilo (C1-6) o (R7R8N)alquilo (C1-6); R5 es hidrógeno o alquilo (C1-6); o NR4R5 tomados juntos se seleccionan de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), alcoxi (C1-6) y haloalcoxi (C1-6); R6 es alquilo (C1-6) o R7R8N; R7 es hidrógeno o alquilo (C1-6); R8 es hidrógeno o alquilo (C1-6); o NR7R8 tomados juntos se seleccionan de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (C1-6), haloalquilo( C1-6), alcoxi (C1-6) y haloalcoxi (C1-6); y X es hidrógeno, halo, hidroxi o alcoxi(C1-6); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Agonistas del receptor 2 de formilpéptido y del receptor 1 de formilpéptido de piperidinona
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional estadounidense USSN 62/265.885 presentada el 10 de diciembre de 2015.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de piperidinona, que son agonistas del receptor 2 de formilpéptido (FPR2) y/o que son agonistas del receptor 1 de formilpéptido (FPRl), a las composiciones que los contienen y a los métodos para usarlos, por ejemplo, para el tratamiento de aterosclerosis, insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y enfermedades relacionadas.
El receptor 2 de formilpéptido (FPR2) pertenece a un pequeño grupo de receptores acoplados a la proteína G, de siete dominios de la transmembrana, que se expresan principalmente por los leucocitos fagocíticos de los mamíferos y se sabe que son importantes en la defensa e inflamación del hospedero. FPR2 comparte una homología de la secuencia significativa con FPR1 y FPR3. En conjunto, estos receptores se unen a una serie de agonistas estructuralmente diversos, incluidos los péptidos de N-formilo y diferentes del formilo que actúan como quimioatrayentes y activan los fagocitos. El péptido endógeno de Anexina A1 y sus fragmentos N-terminales también se unen a FPR1 y FPR2 humanos. Es importante destacar que la lipoxina A4 de eicosanoides, que pertenece a una clase de mediadores de pro-resolución pequeños (SPM), se ha identificado como un agonista específico para FPR2 (Ye RD., y otros, Pharmacol. Rev., 2009, 61, 119-61).
Los ligandos de pro-resolución endógenos de FPR2, tales como la lipoxina A4 y la anexina Al se unen al receptor activando una amplia red de cascadas citoplasmáticas tales como el acoplamiento de Gi, la movilización de Ca2+ y el reclutamiento de p-arrestina. La activación de FPR2 por la lipoxina A4 modifica los efectos de los agonistas peptídicos, tales como el amiloide A del suero (SAA), y tiene efectos alternativos en las vías de fosforilación dependiendo del tipo de célula. Las lipoxinas regulan los componentes de los sistemas inmunitarios tanto innatos como adaptativos, incluidos los neutrófilos, los macrófagos, las células T y las células B. En los neutrófilos, las lipoxinas modulan el movimiento, la citotoxicidad y la duración de la vida. En los macrófagos, las lipoxinas previenen la apoptosis y mejoran la eferocitosis. En la mayoría de las células inflamatorias, las lipoxinas también regulan negativamente la expresión de varias citoquinas proinflamatorias, tales como IL-6 , IL-1p e IL-8 , así como también regulan positivamente la expresión de la citoquina antiinflamatoria IL-10 (Chandrasekharan JA, Sharma-Walia N, J. Inflamm. Res., 2015, 8 , 181-92). Los efectos principales de la lipoxina sobre los neutrófilos y los macrófagos son la terminación de la inflamación y el inicio de la resolución de la inflamación. Este último es el principal responsable de mejorar la curación de heridas antifibróticas y el retorno del tejido lesionado a la homeostasis (Romano M., y otros, Eur. J. Pharmacol, 2015, 5, 49-63).
La inflamación crónica es parte de la ruta de la patogénesis de muchas enfermedades humanas y la estimulación de las vías de resolución con los agonistas de FPR2 puede tener efectos protectores y reparadores. La lesión por isquemia-reperfusión (I/R) es una característica común de varias enfermedades asociadas con una alta morbilidad y mortalidad, tales como infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. La cicatrización no productiva de las heridas asociada con la muerte de los cardiomiocitos y la remodelación patológica resultante de la lesión por isquemia-reperfusión conduce a la formación de cicatrices, fibrosis y pérdida progresiva de la función cardíaca. La modulación de FPR2 se propone para mejorar la cicatrización de la herida del miocardio después de la lesión y disminuir la remodelación miocárdica adversa (Kain V., y otros, J. Mol. Cell. Cardiol, 2015, 84, 24-35). Además, los agonistas de pro-resolución de FPR2, en el sistema nervioso central, pueden ser substancias terapéuticas útiles para el tratamiento de varias afecciones clínicas de I/R, incluido el accidente cerebrovascular (Gavins FN., Trends Pharmacol. Sci., 2010, 31)., 266-76) y la lesión de la médula espinal inducida por I/R (Liu ZQ., y otros, Int. J. Clin. Exp. Med., 2015, 8 , 12826-33).
Además de los efectos beneficiosos de ubicar como objetivo el receptor de FPR2 con nuevos agonistas de pro­ resolución para el tratamiento terapéutico del daño inducido por I/R, la utilidad de estos ligandos también se puede aplicar a otras enfermedades. En el sistema cardiovascular, se descubrió que tanto el receptor de FPR2 como sus agonistas pro-resolución fueron responsables de la estabilización y cicatrización de la placa aterogénica (Petri MH., y otros, Cardiovasc. Res., 2015, 105, 65-74 y Fredman G, y otros, Sci. Trans. Med., 2015, 7 (275); 275ra20). Los agonistas de FPR2 también han demostrado ser beneficiosos en modelos preclínicos de enfermedades humanas inflamatorias crónicas, que incluyen: enfermedades infecciosas, psoriasis, dermatitis, inflamación ocular, sepsis, dolor, enfermedades metabólicas/diabéticas, cáncer, COPD, asma y enfermedades alérgicas, fibrosis quística, lesión pulmonar aguda y fibrosis, artritis reumatoide y otras enfermedades de las articulaciones, enfermedad de Alzheimer, fibrosis renal y trasplante de órganos (Romano M., y otros, Eur. J. Pharmacol, 2015, 5, 49-63, Perrett, M., y otros, Trends in Pharm. Sci., 2015, 36, 737-755).
También se describen otros compuestos biológicamente activos (WO 2006/063113, WO 2002/060859, Parkesh R., et al., J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 4731-4742).
Descripción de la invención
La invención abarca los compuestos de la fórmula I, que son agonistas del receptor 2 de formilpéptido (FPR2) y/o agonistas del receptor 1 de formilpéptido (FPR1), las composiciones que los contienen, y los métodos de uso de los mismos, por ejemplo, en el tratamiento de la aterosclerosis, insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y enfermedades relacionadas.
Un aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I
Figure imgf000003_0001
en donde:
Ar1 es fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, o benzodioxilo, y está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), haloalcoxi (C1-6), alquiltio (C1-6) y SO2R6;
Ar2 es fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo (Ci-6), haloalquilo (Ci-6), alcoxi (Ci-6) y haloalcoxi (Ci-6);
Ar3 es arilo (C6-12) o heteroarilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)alquilo (C1-6), (NR1R2)alquilo (C1-6), (CO2R3)alquilo (C1-6), (CONR4R5)alquilo (C1-6), (SO2R6)alquilo (C1-6), hidroxi, alcoxi (C1-6), haloalcoxi (C1-6), cicloalcoxi (C3-7), NR1R2, CO2R3, CONR4R5, SO2R6, oxo, arilo (C6-12) y heteroarilo;
R1 es hidrógeno, alquilo (C1-6), alquilcarbonilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6) o haloalquilsulfonilo (C1-6);
R2 es hidrógeno o alquilo (C1-6);
o NR1R2 tomados juntos se seleccionan de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), alcoxi (C1-6) y haloalcoxi (C1-6); y
R3 es alquilo (C1-6) o haloalquilo (C1-6);
R4 es hidrógeno, alquilo (C1-6) o (R7R8N)alquilo (C1-6);
R5 es hidrógeno o alquilo (C1-6);
o NR4R5 tomados juntos se seleccionan de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), alcoxi (C1-6) y haloalcoxi (C1-6);
R6 es alquilo (C1-s)o R7R8N;
R7 es hidrógeno o alquilo (C1-6);
R8 es hidrógeno o alquilo (C1-6);
o NR7R8 tomados juntos se seleccionan de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), alcoxi (C1-6) y haloalcoxi (C1-6); y
X es hidrógeno, halo, hidroxi o alcoxi (C1-6);
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I en donde:
Ar1 es fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, o benzodioxilo, y está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), alcoxi (C1.6), haloalcoxi (C1.6), alquiltio (C1.6) y SO2R6;
Ar2 es fenilo o piridinilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), alcoxi (C1.6) y haloalcoxi (C1.6);
Ar3 es fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridinonilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo o benzodioxilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), alcoxialquilo (C1-6), (NR1R2)alquilo (C1.6), hidroxi, alcoxi, haloalcoxi (C1-6), cicloalcoxi (C3-7), NR1R2, CO2R3, CONR4R5 y SO2R6;
R1 es hidrógeno, alquilo (C1-6), alquilcarbonilo (C1.6), alquilsulfonilo (C1.6), o haloalquilsulfonilo (C1.6);
R2 es hidrógeno o alquilo (C1-6);
o NR1R2 tomados juntos se seleccionan de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), alcoxi (C1-6) y haloalcoxi (C1-6);
R3 es hidrógeno o alquilo (C1-6);
R4 es hidrógeno, alquilo (C1-6) o (NR7R8)alquilo (C1.6);
R5 es hidrógeno o alquilo (C1-6);
o NR4R5 tomados juntos se seleccionan de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), alcoxi (C1-6) y haloalcoxi (C1-6);
R6 es alquilo (C1-6) o NR7R8;
R7 es hidrógeno o alquilo (C1-6);
R8 es hidrógeno o alquilo (C1-6);
o NR7R8 tomados juntos se seleccionan de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), alcoxi (C1-6) y haloalcoxi (C1-6); y
X es hidrógeno, halo, hidroxi o alcoxi (C1-6);
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I en donde Ar1 es fenilo, piridinilo, piridazinilo, tiazolilo o benzodioxoilo y está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), haloalcoxi (C1-6) y alquiltio (C1-6); Ar2 es fenilo o piridinilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano y halo; Ar3 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridinonilo, tienilo, pirazolilo, isoxazolilo, benzodioxoilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1.6), (NR1R2)alquilo (C1.6), alcoxi (C1.6), haloalcoxi (C1.6), NR1R2, CONR4R5, y SO2R6.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I en donde Ar1 es fenilo o piridinilo y está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), haloalcoxi (C1-6) o alquiltio (C1.
6).
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I en donde Ar1 es fenilo o piridinilo y está -1,4-sustituido con 1 sustituyente halo, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), haloalcoxi (C1.6) o alquiltio (C1.6) con respecto al nitrógeno unido a Ar1 y también sustituido con 0-2 sustituyentes flúor.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I en donde Ar2 es fenilo o piridinilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), y haloalcoxi (C1-6).
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I en donde Ar2 está -1,4-sustituido con respecto al nitrógeno y el Ar3 al que está unido.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I en donde Ar2 es fenilo o piridinilo y está -1,4-sustituido con respecto al nitrógeno y el Ar3 al que está unido y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo (Ci-a), haloalquilo (Ci-a), alcoxi (Ci-a) y haloalcoxi (Ci-a).
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I en donde Ar2 es fenilo o piridinilo y está -1,4-sustituido con respecto al nitrógeno y el Ar3 al que está unido y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano y halo. Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I en donde Ar3 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridinonilo, tienilo, pirazolilo, isoxazolilo, benzodioxoilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo (Ci-a), haloalquilo (Ci-a), hidroxialquilo (Ci-a), (NR1R2)alquilo (Ci-a), alcoxi (Ci-a), haloalcoxi (Ci-a), NR1R2, CO2R3, CONR4R5, y SO2Ra
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I en donde Ar3 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridinonilo, tienilo, pirazolilo, isoxazolilo, benzodioxoilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo (Ci-a), haloalquilo (Ci-a), hidroxialquilo (Ci-a), (NRi R2)alquilo (Ci-a), alcoxi (Ci-a), haloalcoxi (Ci-a), NRi R2, CO2R3, CONR4R5, y SO2Ra.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I en donde Ar3 es fenilo o piridinilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo (Ci-a), haloalquilo (Ci-a), hidroxialquilo (Ci-a), (NRi R2)alquilo (Ci-a), alcoxi (Ci-a), haloalcoxi (Ci-a), NRi R2, CO2R3, CONR4R5, y SO2Ra
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I en donde X es hidrógeno.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la fórmula I donde X es halo o hidroxi.
Para un compuesto de la fórmula I, el alcance de cualquier caso de un sustituyente variable, que incluye Ri , R2, R3, R4, R5, Ra, R7, R8, X, Ari , Ar2 y Ar3, pueden usarse independientemente con el alcance de cualquier otro caso de un sustituyente variable. Como tal, la invención incluye combinaciones de los diferentes aspectos.
A menos que se especifique de otra manera, estos términos tienen los siguientes significados. "Alquilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de i a a carbonos. "Alquenilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 2 a a carbonos con al menos un doble enlace. "Alquinilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 2 a a carbonos con al menos un triple enlace. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo monocíclico compuesto de 3 a 7 carbonos. Los términos con una porción hidrocarbonada (por ejemplo, alcoxi) incluyen isómeros lineales y ramificados para la porción de hidrocarburo. "Halo" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. "Haloalquilo" y "haloalcoxi" incluyen todos los isómeros halogenados de monohalo a perhalo. "Arilo" significa un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico o bicíclico que tiene de a a i2 átomos de carbono, o un sistema de anillo condensado bicíclico en donde uno o ambos anillos son aromáticos. Los sistemas de anillos condensados bicíclicos consisten de un grupo fenilo fusionado a un anillo carbocíclico aromático o no aromático de cuatro a siete elementos. Los ejemplos representativos de los grupos arilo incluyen, pero sin estar limitado a, fenilo, indanilo, indenilo, naftilo y tetrahidronaftilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático bicíclico monocíclico de 5 a 7 elementos u 8 a i i elementos con i-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. En donde no se especifica una ubicación de unión o de fijación, la unión se puede fijar en cualquier ubicación apropiada tal como lo entienden los expertos en la materia. Las combinaciones de sustituyentes y patrones de unión son solo aquellas que dan como resultado compuestos estables como lo entienden los expertos en la materia. Los términos parentético y multiparentético están destinados a aclarar las relaciones de unión para aquellos expertos en la materia. Por ejemplo, un término tal como ((R)alquilo) significa un sustituyente alquilo adicionalmente sustituido con el sustituyente R.
Heteroarilo incluye piridinonilo N-sustituido:
Figure imgf000005_0001
La invención incluye todas las formas de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas en las cuales los contraiones no contribuyen significativamente a la actividad fisiológica o a la toxicidad de los compuestos y, como tales, funcionan como equivalentes farmacológicos. Estas sales se pueden preparar de acuerdo con las técnicas orgánicas comunes que emplean reactivos disponibles comercialmente. Algunas formas de sales aniónicas incluyen el acetato, acistrato, besilato, bromuro, cloruro, citrato, fumarato, glucuronato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, yoduro, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y xinofoato. Algunas formas de sales catiónicas incluyen amonio, aluminio, benzatina, bismuto, calcio, colina, dietilamina, dietanolamina, litio, magnesio, meglumina, 4-fenilciclohexilamina, piperazina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
Algunos de los compuestos de la invención existen en formas estereoisoméricas que incluyen la estructura siguiente con el carbono indicado. La invención incluye todas las formas estereoisoméricas de los compuestos que incluyen los enantiómeros y diastereómeros. Los métodos para preparar y separar los estereoisómeros ya son conocidos en la técnica. La invención incluye todas las formas tautoméricas de los compuestos. La invención incluye los atropisómeros e isómeros rotacionales.
Figure imgf000006_0001
La invención está propuesta para incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos marcados isotópicamente de la invención se pueden preparar generalmente por las técnicas convencionales conocidas por aquellos expertos en la materia o por procesos análogos a aquellos descritos en la presente, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado que se emplea de otro modo. Tales compuestos pueden tener varios usos potenciales, por ejemplo, como estándares y reactivos para determinar la actividad biológica. En el caso de los isótopos estables, tales compuestos pueden tener el potencial de modificar favorablemente las propiedades biológicas, farmacológicas o farmacocinéticas.
MÉTODOS BIOLÓGICOS
Los receptores de N-formilpéptido (FPR) son una familia de receptores quimioatrayentes que facilitan la respuesta de los leucocitos durante la inflamación. Los FPR pertenecen a la superfamilia de siete receptores acoplados a la proteína G de la transmembrana y están unidos a las proteínas G inhibidoras (Gi). Se han identificado tres elementos de la familia (FPR1, FPR2 y FPR3) en seres humanos y se encuentran predominantemente en células mieloides con una distribución variada y también se han reportado en múltiples órganos y tejidos. Después de la unión del agonista, las FPR activan una multitud de vías fisiológicas, tales como la transducción de la señalización intracelular, la movilización de Ca2+ y la transcripción. La familia interactúa con un conjunto diverso de ligandos que incluyen proteínas, polipéptidos y metabolitos de ácidos grasos que activan las respuestas corriente abajo proinflamatorias y proresolución.
El receptor de FPR2 se une a múltiples ligandos para invocar las respuestas inflamatorias y antiinflamatorias. Se ha informado que la liberación del mediador de la inflamación por FPR2 va a ser promovida por los ligandos de proteínas endógenas tales como el amiloide A del suero (SAA) y amiloide p (1-42), mientras que la resolución de la inflamación es inducida por ligandos que incluyen metabolitos de ácido araquidónico, lipoxina A4 (LXA4)) y Epilipoxina (ATL), y un metabolito de ácido docosahexenoico, resolvina Dl (RvDl). Los metabolitos de ácidos grasos pro­ resolución tienen un papel mediador en la inhibición y la resolución de la inflamación a través del receptor FPR2 estimulando la fagocitosis de los neutrófilos apotóticos por los macrófagos. La eliminación de los neutrófilos apoptóticos induce la liberación de citoquinas que activan las vías pro-resolución.
El receptor FPR1 se aisló originalmente como un receptor de alta afinidad para los péptidos que contienen N-formilmetionina, tales como N-formilmetionina-leucil-fenilalanina (FMLP). La proteína dirige células fagocíticas y leucocitos de la sangre de los mamíferos a los sitios de invasión de los patógenos o tejidos inflamados y activa estas células para matar a los patógenos o eliminar desechos celulares.
Pruebas de monofosfato de adenosina cíclica (cAMP) para FPR2 y FPR1. Una mezcla de forskolina (5 pM final para FPR2 o 10 pM final para FPRl) e IBMX (200 pM final) se añadieron a Proxiplates de 384 cavidades (Perkin-Elmer) pre-dosificados con los compuestos de prueba en DMSO (1 % final) en concentraciones finales en el intervalo de 0,020 nM a 100 pM. Las células del ovario de hámster chino (CHO) que sobreexpresan los receptores FPR1 humanos o FPR2 humanos se cultivaron en un medio F-12 (de Ham) suplementado con 10 % de FBS calificado, 250 pg/ml de zeocina y 300 pg/ml de higromicina (Life Technologies). Las reacciones se iniciaron al agregar 2,000 células de FPR2 humanas por cavidad o 4,000 células FPR1 humanas por cavidad en PBS de Dulbecco (con calcio y magnesio) (Life Technologies) complementado con BSA al 0,1 % (Perkin-Elmer). Las mezclas de reacción se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. El nivel de cAMP intracelular se determinó usando el kit de reactivo de prueba de cAMP de HTRF HiRange (Cisbio) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se prepararon soluciones de anti-cAMP conjugado con criptato y cAMP marcado con flurofóforo d2 en una solución amortiguadora de la lisis suministrada por separado. Una vez completada la reacción, las células se lisaron con el mismo volumen de la solución d2-cAMP y la solución anti-cAMP. Después de una incubación a temperatura ambiente de 1 hora, se midió la intensidad de fluorescencia resuelta en el tiempo usando el sistema Envision (Perkin-Elmer) a 400 nm de excitación y emisión dual a 590 nm y 665 nm. Se construyó una curva de calibración con un estándar de cAMP externo a concentraciones que varían de 1 pM a 0,1 pM graficando la relación de la intensidad de la fluorescencia desde la emisión de 665 nm hasta la intensidad desde la emisión de 590 nm contra las concentraciones de AMPc. La potencia y la actividad de un compuesto para inhibir la producción de cAMP se determinó entonces ajustando a una ecuación logística de 4 parámetros a partir de un gráfico del nivel de cAMP frente a las concentraciones del compuesto.
Los ejemplos desvelados a continuación se probaron en el ensayo de cAMP de FPR2 y FPR1 descrito anteriormente y se descubrió que tienen actividad agonista de FPR2 y/o FPR1. Se observó un intervalo de valores de CI50 de <1 pM (1000 nM) en uno de los ensayos. La tabla 1 a continuación enumera los valores de CE50 en los ensayos de cAMP de FPR2 y FPR1 medidos para los siguientes ejemplos.
Tabla 1.
Figure imgf000007_0001
Los siguientes ejemplos se probaron en el ensayo hFPR2 descrito anteriormente y se encontró que tuvieron actividad agonista de hFPR2 con valores de CE50 de < 0,005 pM (5 nM): 1, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 29, 30, 31, 33, 51, 54, 56, 57, 61,67, 68, 69, 70, 72, 79, 80, 81, 88, 91, 93, 98, 105, 106, 107, 108, 109, 111, 112, 113, 115, 116, 118, 121, 122, 133, 136, 137, 138, 141, 143, 146, 150, 151, 152, 154, 155, 163, 164, 165, 168, 171, 172, 173, 182, 186, 187, 190, 191, 194, 196, 202, 206, 207 y 210.
Los siguientes ejemplos se probaron en el ensayo de hFPR2 descrito anteriormente y se encontró que tuvieron actividad agonista de hFPR2 con valores de CE50 entre 0,005 pM y 0,040 pM: 2, 13, 14, 18, 19, 20, 32, 34, 35, 37, 38, 39, 52, 55, 59, 63, 64, 71, 73, 74, 83, 84, 85, 89, 92, 96, 97, 102, 103, 104, 110, 114, 119, 120, 123, 124, 128, 131, 132, 135, 140, 142, 149, 156, 158, 167, 169, 178, 185, 192, 193, 195, 198, 200, 201, 203, 204, 205, 208 y 209. Los siguientes ejemplos se probaron en el ensayo de hFPR2 descrito anteriormente y se encontró que tuvieron actividad agonista de hFPR2 con valores de CE50 entre 0,04 pM y 1 pM: 3, 21,22, 23, 24, 25, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 50, 53, 60, 62, 65, 75, 87, 90, 94, 95, 99, 100, 101, 117, 126, 127, 130, 134, 144, 147, 148, 157, 159, 160, 161, 162, 170, 179, 180, 181 y 189.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y MÉTODOS DE USO
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a mamíferos, preferiblemente seres humanos, para el tratamiento de varias afecciones y trastornos que incluyen aterosclerosis, insuficiencia cardíaca, enfermedades pulmonares que incluyen asma, COPd y fibrosis quística; enfermedades neuroinflamatorias que incluyen esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer y apoplejía; y enfermedades inflamatorias crónicas tales como enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, psoriasis, sepsis y fibrosis renal.
A menos que se especifique de otra manera, los siguientes términos tienen los significados indicados. El término "sujeto" se refiere a cualquier ser humano u otra especie de mamífero que podría beneficiarse potencialmente del tratamiento con un agonista de FPR2 y/o FPR1 tal como lo entienden los expertos en este campo. Algunos sujetos incluyen seres humanos de cualquier edad con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular. Los factores de riesgo comunes incluyen la edad, el sexo, el peso, los antecedentes familiares, la apnea del sueño, el consumo de alcohol o tabaco, la arritmia por inactividad física o signos de resistencia a la insulina tales como acantosis nigricans, hipertensión, dislipidemia o síndrome de ovario poliquístico (PCOS). El término "paciente" significa una persona adecuada para terapia según lo determinen los profesionales en el campo. "Tratamiento" o "medicación" cubren el tratamiento de un paciente o sujeto como lo entienden los profesionales en este campo. "Prevención" o "prevenir" cubre el tratamiento preventivo (es decir, profilaxis y/o reducción del riesgo) de un estado de enfermedad subclínico en un paciente o sujeto dirigido a reducir la probabilidad de que ocurra un estado de enfermedad clínico según lo entienden los médicos en este campo. Los pacientes son seleccionados para una terapia preventiva basada en los factores que se sabe que aumentan el riesgo de padecer un estado de enfermedad clínica en comparación con la población general. "Cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto que es eficaz tal como lo entienden los expertos en este campo.
Otro aspecto de la invención son las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I en combinación con un vehículo farmacéutico.
Otro aspecto de la invención son las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I en combinación con al menos otro agente terapéutico y un vehículo farmacéutico.
"Composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de la invención en combinación con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable adicional. Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para el suministro de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos, que incluyen, es decir, un adyuvante, excipiente o vehículo, tales como diluyentes, agentes conservadores, rellenadores, agentes reguladores del flujo, agentes, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes dispensadores, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y las formas de dosificación.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con una serie de factores dentro del alcance de los expertos en la materia. Estos incluyen, sin limitación: el tipo y la naturaleza del agente activo que se formula; el sujeto al que se administrará la composición que contiene el agente; la ruta prevista de administración de la composición; y la indicación terapéutica que se tiene como objetivo. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como varias formas de dosificación sólidas y semisólidas. Los vehículos pueden incluir varios ingredientes y aditivos diferentes además del agente activo, incluyendo los ingredientes adicionales en la formulación por varias razones, por ejemplo, la estabilización del agente activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos en la materia. Las descripciones de vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados, y los factores implicados en su selección, se encuentran en varias fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, Allen, L.V., Jr. y otros, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 volúmenes), 22a edición, Pharmaceutical Press (2012).
Particularmente cuando se proporciona como una sola unidad de dosificación, existe la posibilidad de una interacción química entre los ingredientes activos combinados. Por esta razón, cuando el compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico se combinan en una única unidad de dosificación, se formulan de tal manera que aunque los ingredientes activos se combinan en una sola unidad de dosificación, el contacto físico entre los ingredientes activos se minimiza (es decir, es reducido). Por ejemplo, un ingrediente activo puede ser un recubierto entéricamente. Mediante el recubrimiento entérico de uno de los ingredientes activos, es posible no solo minimizar el contacto entre los ingredientes activos combinados, sino que también es posible controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal de tal manera que uno de estos componentes sea no sea liberado en el estómago, sino que se libere en los intestinos. Uno de los ingredientes activos también puede estar recubierto con un material que afecta a una liberación sostenida en todo el tracto gastrointestinal y también sirve para minimizar el contacto físico entre los ingredientes activos combinados. Además, el componente de liberación sostenida puede recubrirse adicionalmente con un recubrimiento entérico de modo que la liberación de este componente ocurra solo en el intestino. Todavía otro enfoque implicaría la formulación de un producto de combinación en el cual un componente está recubierto con un polímero de liberación sostenida y/o entérica, y el otro componente también está recubierto con un polímero tal como una hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) de grado de viscosidad baja u otros materiales apropiados como se conoce en la técnica, a fin de separar adicionalmente los componentes activos. El recubrimiento de polímero sirve para formar una barrera adicional a la interacción con el otro componente.
Otro aspecto de la invención es un método para tratar una enfermedad cardíaca que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I a un paciente.
Otro aspecto de la invención es un método para tratar la enfermedad cardíaca en donde la enfermedad cardíaca se selecciona del grupo que consiste en angina de pecho, angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria aguda, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica y daño iatrogénico cardíaco.
Otro aspecto de la invención es un método para tratar una enfermedad cardíaca en donde el tratamiento es después de un infarto de miocardio.
Otro aspecto de la invención es un método para tratar una enfermedad cardíaca que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I a un paciente en conjunción con otros agentes terapéuticos.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar por cualquier medio adecuado, por ejemplo, por vía oral, tales como tabletas, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación controlada), píldoras, polvos, gránulos, elíxires, tinturas, suspensiones (incluyendo nanosuspensiones, microsuspensiones, dispersiones secadas por pulverización), jarabes, y emulsiones; sublingualmente; bucalmente; parenteralmente, tal como mediante inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal, o técnicas de infusión (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); por vía nasal, incluida la administración a las membranas nasales, como por pulverización por inhalación; tópicamente, tal como en la forma de una crema o ungüento; o rectalmente, tal como en la forma de supositorios. Los mismos se pueden administrar solos, pero generalmente se administrarán con un vehículo farmacéutico seleccionado sobre la base de la ruta de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar.
El régimen de dosificación para los compuestos de la presente invención variará, por supuesto, dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, edad, sexo, salud, condición médica y peso del receptor; la naturaleza y el alcance de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente, y el efecto deseado.
A modo de orientación general, la dosificación oral diaria de cada ingrediente activo, cuando se usa para los efectos indicados, variará entre aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5000 mg por día, preferiblemente entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg por día, y aún más preferiblemente entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 250 mg por día. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas variarán de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de esta invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosificación diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.
Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para administración pueden contener de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 2000 miligramos del ingrediente activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo ordinariamente estará presente en una cantidad de aproximadamente 0,1-95 % en peso basado en el peso total de la composición. Una cápsula típica para administración oral contiene al menos uno de los compuestos de la presente invención (250 mg), lactosa (75 mg) y estearato de magnesio (15 mg). La mezcla se hace pasar a través de un tamiz de malla 60 y se rellena en una cápsula de gelatina n.° 1. Se produce una preparación inyectable típica colocando asépticamente al menos uno de los compuestos de la presente invención (250 mg) en un vial, liofilizando asépticamente y sellando. Para su uso, los contenidos del vial se mezclan con 2 ml de solución salina fisiológica, para producir una preparación inyectable. Los compuestos de la presente invención se pueden emplear en combinación con otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de las enfermedades o trastornos antes mencionados que incluyen: agentes antiateroscleróticos, agentes antidislipidémicos, agentes antidiabéticos, agentes antihiperglucémicos, agentes antihiperinsulinémicos, agentes antitrombóticos, agentes antirretinopáticos, agentes antineuropáticos, agentes antinefropáticos, agentes antiisquémicos, agentes antihipertensivos, agentes antiobesidad, agentes antihiperlipidémicos, agentes antihipertrigliceridémicos, agentes hipercolesterolémicos, agentes antirestenóticos, agentes antipancreáticos, agentes hipolipemiantes, agentes anoréxicos, agentes mejoradores de la especificación, agentes antidemencia, agentes que promueven la cognición, supresores del apetito, agentes para tratar la insuficiencia cardíaca, agentes para tratar la enfermedad arterial periférica, agentes para tratar tumores malignos y agentes antiinflamatorios.
Los compuestos de la invención pueden usarse con al menos uno de los siguientes agentes de insuficiencia cardíaca seleccionados de diuréticos en forma de asa, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), bloqueadores del receptor de angiotensina II (ABR), inhibidores del receptor de angiotensina-neprilisina (ARNI), bloqueadores beta, antagonistas del receptor de mineralocorticoides, donantes de nitroxilo, agonistas de RXFP1, agonistas de APJ y agentes cardiotónicos. Estos agentes incluyen, pero no están limitados a, furosemida, bumetanida, torsemida, sacubitrial-valsartan, diuréticos de tiazida, captoprilo, enalaprilo, lisinoprilo, carvedilol, metopolol, bisoprolol, serelaxina, espironolactona, eplerenona, ivabradina, candesartán, eprosartán, irbestaraina, losartán, olmesartán, telmisartán y valsartán.
Los compuestos de la presente invención se pueden emplear en combinación con al menos uno de los siguientes agentes terapéuticos en el tratamiento de la aterosclerosis, agentes antihiperlipidémicos, agentes de elevación del HDL en el plasma, agentes antihipercolesterolémicos, inhibidores de la biosíntesis del colesterol (tales como inhibidores de HMG CoA reductasa), agonistas de LXR, probucol, raloxifeno, ácido nicotínico, niacinamida, inhibidores de la absorción de colesterol, agentes de captura de ácidos biliares (tales como las resinas de intercambio aniónico, o las aminas cuaternarias (por ejemplo, colestiramina o colestipol)), inductores del receptor de lipoproteínas de baja densidad, clofibrato, fenofibrato, benzofibrato, ciprofibrato, gemfibrizol, vitamina Be, vitamina B12, vitaminas antioxidantes, bloqueadores p, agentes antidiabéticos, antagonistas de la angiotensina II, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina, inhibidores de la agregación plaquetaria, antagonistas del receptor de fibrinógeno, aspirina y derivados del ácido fíbrico.
Los compuestos de la presente invención se pueden emplear en combinación con al menos uno de los siguientes agentes terapéuticos para tratar el inhibidor de la biosíntesis del colesterol, particularmente un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Los ejemplos de inhibidores de HMG-CoA reductasa adecuados incluyen, pero no se limitan a, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y rosuvastatina.
Los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con al menos uno de los siguientes agentes antidiabéticos dependiendo de la terapia objetivo deseada. Los estudios indican que la diabetes y la modulación de la hiperlipidemia se pueden mejorar aún más mediante la adición de un segundo agente al régimen terapéutico. Los ejemplos de los agentes antidiabéticos incluyen, pero no se limitan a, sulfonilureas (tales como clorpropamida, tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, gliburida, gliclazida, glinasa, glimepirida y glipizida), biguanidas (tales como metformina), tiazolidindionas (tales como ciglitazona, pioglitazona, troglitazona y rosiglitazona), y sensibilizadores de la insulina relacionados, tales como activadores selectivos y no selectivos de PPARa, PPARp y PPARy; deshidroepiandrosterona (también denominada como DHEA o su éster de sulfato conjugado, DHEA-SO4); antiglucocorticoides; inhibidores de TNFa; inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPP4) (tales como sitagliptina, saxagliptina), agonistas o análogos de GLP-1 (tales como exenatida), inhibidores de a-glucosidasa (tales como acarbosa, miglitol y voglibosa), pramlintida (un análogo sintético de la hormona humana de amilina), otros secretagogos de insulina (tales como repaglinida, gliquidona y nateglinida), insulina, así como los agentes terapéuticos descritos anteriormente para tratar la aterosclerosis.
Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con al menos uno de los siguientes agentes antiobesidad seleccionados de fenilpropanolamina, fentermina, dietilpropión, mazindol, fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, agentes agonistas de p3-adrenorreceptores; sibutramina, inhibidores de la lipasa gastrointestinal (tales como orlistat) y leptinas. Otros agentes utilizados en el tratamiento de la obesidad o los trastornos relacionados con la obesidad incluyen el neuropéptido Y, enteroestatina, colecitoquinina, bombesina, amilina, receptores de histamina H3, moduladores del receptor D2 de dopamina, hormona estimulante de melanocitos, factor liberador de corticotropina, galanina y ácido gamma aminobutírico (GABA).
Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos estándar o de referencia, por ejemplo como un estándares o control de calidad, en pruebas o ensayos que implican al FPR2. Tales compuestos se pueden proporcionar en un kit comercial, por ejemplo, para su uso en investigación farmacéutica que implica la actividad de FPR2. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención podría usarse como referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad desconocida. Esto garantizaría al experimentador que el ensayo se estuviera realizando de forma adecuada y proporcionaría una base para la comparación, especialmente si el compuesto de ensayo fue un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, los compuestos de acuerdo con la presente invención podrían usarse para probar su efectividad. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en ensayos de diagnóstico que implican FPR2.
La presente invención también abarca un artículo de fabricación. Como se usa en este documento, el artículo de fabricación está propuesto para incluir, pero no se limita a, kits y paquetes. El artículo de fabricación de la presente invención comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente, en donde la composición comprende un primer agente terapéutico, que comprende un compuesto de la presente invención o una forma de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y c) un inserto del envase que indica que la composición farmacéutica puede usarse para el tratamiento de dislipidemias y las secuelas de las mismas. En otra modalidad, el inserto del envase indica que la composición farmacéutica puede usarse en combinación (como se definió previamente) con un segundo agente terapéutico para el tratamiento de dislipidemias y las secuelas de las mismas. El artículo de fabricación puede comprender además: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) están ubicados dentro del segundo recipiente y el componente (c) está ubicado dentro o fuera del segundo recipiente. Situado dentro del primer y segundo recipientes significa que el recipiente respectivo mantiene el artículo dentro de sus límites. El primer recipiente es un receptáculo utilizado para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para la fabricación, almacenamiento, envío y/o venta individual/a granel. El primer recipiente está destinado a cubrir una botella, jarra, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación de crema) o cualquier otro recipiente utilizado para fabricar, mantener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico. El segundo recipiente es el que se usa para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el inserto del envase. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, pero no se limitan a, cajas (por ejemplo, de cartón o de plástico), rejillas, cajas de cartoncillo, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o de plástico), bolsitas y sobrecitos. El inserto del envase se puede unir físicamente al exterior del primer recipiente mediante una cinta, pegamento, grapa u otro método de fijación, o puede permanecer dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de fijación al primer recipiente. Alternativamente, el inserto del envase está ubicado en el exterior del segundo recipiente. Cuando se encuentra en el exterior del segundo recipiente, es preferible que el inserto del envase esté unido físicamente mediante una cinta, pegamento, grapa u otro método de fijación. Alternativamente, el mismo puede estar adyacente o tocar el exterior del segundo recipiente sin estar físicamente unido. El inserto del envase es una etiqueta, calcomanía, marcador, etc. que describe la información relacionada con la composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente. La información descrita generalmente será determinada por la agencia reguladora que rige el área en donde se venderá el artículo de fabricación (por ejemplo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos de América). Preferiblemente, el inserto del envase enumera específicamente las indicaciones para las que se ha aprobado la composición farmacéutica. El inserto del envase puede estar hecho de cualquier material sobre el que una persona pueda leer la información contenida en el mismo o sobre el mismo. Preferiblemente, el inserto del envase es un material imprimible (por ejemplo, papel, plástico, cartón, papel de aluminio, papel o plástico con respaldo adhesivo, etc.) sobre el que se ha formado la información deseada (por ejemplo, impresa o aplicada).
MÉTODOS QUÍMICOS
Las abreviaturas como se usan en la presente especificación, se definen de la siguiente manera: "lx" por una vez, "2x" por dos veces, "3x" por tres veces, "°C" por grados Celsius, "ac." por acuoso, "col." por columna, "eq." para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, "j l " para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "nM" para nanomolar, "mol" para mol o moles, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas", ta "para temperatura ambiente, "TR" para el tiempo de retención, "ON" para toda la noche, "atm" para atmosférico, " psi" para libras por pulgada cuadrada, "con." para concentrado, "ac." para "acuoso", "sat" o "sat." para saturado, "PM" para peso molecular, "mw" o "j onda" para microondas, "pf" para punto de fusión, "Wt" por peso, “EM" o "Espec. de masas" para espectrometría de masas, "IEN" para espectroscopía de masas por ionización por electrorrociado, "HR" para alta resolución, "HRMS" para espectrometría de masas de alta resolución, "LCMS" para espectrometría de masas por cromatografía líquida, "HPLC" para cromatografía líquida de alta presión, "HPLC RP" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tlc" para cromatografía en capa fina, "RMN" para espectroscopia de resonancia magnética nuclear, "nOe" para espectroscopía de efecto Overhauser nuclear, “1H" para protón, "8" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "q" para cuarteto, "m" para multiplete, "a" para ancho, "Hz" para hercio, y "a", "p", "R", "S", "E" y "Z" son designaciones estereoquímicas familiares para un experto en la materia.
Figure imgf000011_0001
continuación
Figure imgf000012_0002
Los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante diversos métodos conocidos en la técnica que incluyen los de los siguientes esquemas y en la sección de modalidades específicas. La numeración de la estructura y la numeración variable que se muestran en los esquemas sintéticos son distintas de, y no deben confundirse con, la estructura o numeración variable en las reivindicaciones o el resto de la especificación. Las variables en los esquemas están destinadas solo a ilustrar cómo hacer algunos de los compuestos de esta invención.
La divulgación no está limitada a los ejemplos ilustrativos anteriores y los ejemplos deben considerarse en todos los aspectos como ilustrativos y no como restrictivos, y por lo tanto, está propuesta para incluir todos los cambios que entran dentro del significado e intervalo de equivalencia de las reivindicaciones.
También se reconocerá que otra consideración importante en la planificación de cualquier ruta sintética en este campo es la elección juiciosa del grupo protector utilizado para la protección de los grupos funcionales reactores presentes en los compuestos descritos en esta invención. Una referencia autorizada que describe las muchas alternativas para el profesional capacitado es Greene, T.W. y otros, Protecting Groups in Organic Synthesis, 4a edición, Wiley (2007)).
Los compuestos que tienen la Fórmula general (I): donde A, B y C se definieron anteriormente como Ar1, Ar2 y Ar3, respectivamente, se pueden preparar mediante uno o más de los esquemas de síntesis siguientes.
Figure imgf000012_0001
Los compuestos de 1 -arilpiperidinona de esta invención en donde los anillos A, B y C son anillos de fenilo sustituido pueden prepararse por la ruta general mostrada en el Esquema 1, comenzando desde una 3-aminopiperidin-2-ona 1a protegida adecuadamente, en donde PG es un grupo protector tal como Boc o Cbz. El acoplamiento catalizado por cobre de 1a a un yodobenceno 1b sustituido u otro compuesto de haloarilo o heteroarilo adecuado en un disolvente adecuado tal como butanol o dioxano, en la presencia de una base tal como carbonato de potasio y un ligando adecuado tal como N,N’-dimetiletilendiamina, puede producir 1-fenilpiperidinonas 1e. Los métodos adicionales para esta transformación incluyen otras variaciones de la amidación catalizada por cobre de Ullmann, Goldberg y Buchwald o la amidación catalizada por Pd de Buchwald dependiendo de la naturaleza del anillo B, usando los métodos conocidos por un experto en la materia para este tipo de acoplamientos (véase por ejemplo Yin & Buchwald Organic Lett. 2000, 2, 1101; Klapers y otros, JACS, 2001, 123, 7727; Klapars y otros, JACS, 2002, 124, 7421; Yin & Buchwald JACS. 2002, 124, 6043; Kiyomor, Madoux y Buchwald, Tet. Lett., 1999, 40, 2657). El posterior acoplamiento catalizado con paladio de 1c a un ácido fenilborónico 1d adecuadamente sustituido, o un reactivo de boronato o trifluoroborato análogo, puede proporcionar el compuesto de biarilo 1e. La eliminación del grupo protector Boc o Cbz de 1e, seguido de la condensación de la amina libre resultante con un isocianato de fenilo adecuadamente sustituido, 1g o fenilcarbamato de 4-nitrofenilo 1h pueden proporcionar ureas 1f. Los isocianatos o carbamatos de 4-nitrofenilo adecuados están disponibles comercialmente o pueden obtenerse fácilmente a partir de la anilina correspondiente por los métodos conocidos por los expertos en la materia. Alternativamente, las ureas 1f pueden obtenerse mediante el tratamiento de la 3-aminopiperidinona intermedia desprotegida con cloroformiato de 4-nitrofenilo para formar el carbamato, seguido de condensación con una anilina 1j apropiadamente sustituida. Los expertos en la materia también reconocerán que los compuestos adicionales de esta invención en donde los anillos A, B o C son anillos de heteroarilo, tales como piridina, pirimidina, tiazol, etc., también se pueden preparar usando los métodos descritos en el Esquema 1 sustituyendo el yoduro de heteroarilo o bromo por 1b, el ácido heteroarilborónico o boronato por 1d y heteroarilamina, isocianato o carbamato de p-nitrofenilo por 1e.
Esquema 1
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0001
Alternativamente como se describe en el Esquema 2, los compuestos de esta invención se pueden preparar a partir del compuesto intermedio 1c desprotegiendo primero la amina y formando el enlace de urea al anillo A usando las condiciones descritas anteriormente para la conversión de 1e en 1f para proporcionar los compuestos 2a. El compuesto 2a se puede acoplar luego con un ácido borónico o boronato apropiado en condiciones de catálisis de Pd como se muestra en el Esquema 1 para la transformación de 1c en 1e.
Esquema 2
Figure imgf000014_0001
Adicionalmente, los compuestos de esta invención se pueden preparar a partir del compuesto intermedio 2a mediante la conversión al boronato 3b usando la borilación de C-H catalizada por iridio según el método de Suzuki y Miyaura seguido del acoplamiento de la especie de pinacolatoboro resultante con los haluros de arilo o heteroarilo usando los procesos catalizados por paladio o cobre para proporcionar los compuestos 1f.
Esquema 3
Figure imgf000014_0002
Otras características de la invención se pondrán de manifiesto en el curso de las siguientes descripciones de modalidades a modo de ejemplo que se proporcionan para ilustrar la invención y no se pretende que sean limitativas de la misma.
Los siguientes métodos se usaron en los ejemplos ejemplificados, excepto en donde se indique de otra manera. La purificación de los compuestos intermedios y los productos finales se llevó a cabo mediante cromatografía de fase normal o de fase inversa. La cromatografía en fase normal se llevó a cabo usando cartuchos de SiO2 preenvasados eluyendo con los gradientes ya sea de hexanos y acetato de etilo o de DCM y MeOH a menos que se indique de otra manera. La HPLC preparativa de fase inversa se llevó a cabo usando columnas C18 con UV 220 nm o la detección de LCMS preparativa eluyendo con gradientes del disolvente A (90 % de agua, 10 % de MeOH, 0,1 % de TFA) y el disolvente B (10% de agua, 90 % de MeOH, 0,1 % de TFA) o con gradientes del disolvente A (95 % de agua, 5 % de ACN, 0,1 % de TFA) y el disolvente B (5 % de agua, 95 % de ACN, 0,1 % de TFA) o con los gradientes del disolvente A (95 % de agua, 2 % de ACN, 0,1 % de HCOOH) y el disolvente B (98 % de ACN, 2 % de agua, 0,1 % de HCOOH) o con los gradientes del disolvente A (95% de agua, 5% de a Cn , 10 mM de NH4OAc) y el disolvente B (98 % de ACN, 2 % de agua, 10 mM de NH4OAc) o con gradientes del disolvente A (98 % de agua, 2 % de ACN, 0,1 % de NH4OH) y el disolvente B (98 % de ACN, 2 % de agua, 0,1 % de NH4OH).
Métodos de CL/EM empleados en la caracterización de los ejemplos. La HPLC/EM analítica de fase inversa se realizó en un sistema Waters Acquity junto con un espectrómetro de masas MICROMASS® ZQ de Waters.
Método A: Gradiente lineal de 0 a 100 % de B durante 3 min, con un tiempo de mantenimiento de 0,75 min al 100% de B;
Visualización de UV a 220 nm
Columna: Waters BEH C182,1 x 50 mm
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
Disolvente A: 0,1 % de TFA, 95 % de agua, 5 % de acetonitrilo
Disolvente B: 0,1 % de TFA, 5 % de agua, 95 % de acetonitrilo
Método B: Gradiente lineal de 0 a 100 % de B durante 3 min, con un tiempo de mantenimiento de 0,75 min al 100 % de B;
Visualización de UV a 220 nm
Columna: Waters BEH C182,1 x 50 mm
Velocidad de flujo: 1,0 ml/min
Disolvente A: 10 mM de acetato de amonio, 95 % de agua, 5 % de acetonitrilo.
Disolvente B: 10 mM de acetato de amonio, 5 % de agua, 95 % de acetonitrilo.
HPLC analítica: Métodos empleados en la caracterización de los ejemplos
Los productos se analizaron mediante HPLC analítica de fase inversa: se llevó a cabo en un sistema de HPLC analítico Shimadzu: sistema que ejecuta el software Discovery VP. TR = tiempo de retención.
Método A: columna SunFire C18 (3,5 pm C18, 3,0 x 150 mm). Se usó una elución por gradientes (1,0 ml/min) de 10-100 % del disolvente B durante 12 min y luego 100 % del disolvente B durante 3 minutos. El disolvente A es 95 % de agua, 5 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA y el disolvente B es 5 % de agua, 95 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA, UV de 220 nm.
Método B: columna de fenilo XBridge (3,5 pm C18, 3,0 x 150 mm). Se usó la elución con gradientes (1,0 ml/min) de 10-100 % de disolvente B durante 12 min y luego 100 % del disolvente B durante 3 minutos. El disolvente A es 95 % de agua, 5 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA y el disolvente B es 5 % de agua, 95 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA, UV de 220 nm.
Método C: Ascentis Express C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 2,7-pm; disolvente A: 95% de agua, 5% de acetonitrilo, 0,05% de TfA; disolvente B: acetonitrilo al 95%, agua al 5%, TFA al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % B durante 4 minutos, luego una retención de 1 minuto al 100 % de B; Flujo: 1,1 ml/min. Método D: Ascentis Express C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 2,7 pm; disolvente A: 95% de agua, 5% de acetonitrilo con 10 mM de acetato de amonio; disolvente B: acetonitrilo al 95%, agua al 5% con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % B durante 4 minutos, luego una retención de 1 minuto al 100 % de B; Flujo: 1,1 ml/min.
Método E: Ascentis Express C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 2,7-pm; Disolvente A: 95% de agua, 5% de acetonitrilo, 0,05 % de TfA; Disolvente B: acetonitrilo al 95 %, agua al 5 %, TFA al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % B durante 3 minutos, luego una retención de 1 minuto al 100 % de B; Flujo: 1,1 ml/min. Método F: Ascentis Express C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 2,7-pm; Disolvente A: 95% de agua, 5% de acetonitrilo con 10 mM de acetato de amonio; Disolvente B: acetonitrilo al 95 %, agua al 5 % con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % B durante 3 minutos, luego una retención de 1 minuto al 100 % de B; Flujo: 1,1 ml/min.
Método G: columna SunFire C18 (3,5 pm C18, 3,0 x 150 mm). Se usó elución por gradientes (1,0 ml/min) de 10­ 100 % del disolvente B durante 25 minutos y luego 100 % del Disolvente B durante 5 minutos. El disolvente A es 95 % de agua, 5 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA y el Disolvente B es 5 % de agua, 95 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA, UV de 220 nm.
Método H: Columna de fenilo XBridge (3,5 pm C18, 3,0 x 150 mm). Se usó una elución por gradientes (1,0 ml/min) de 10-100 % del Disolvente B durante 25 minutos y luego 100 % del Disolvente B durante 5 minutos. El disolvente A es 95 % de agua, 5 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA y el Disolvente B es 5 % de agua, 95 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA, UV de 220 nm.
Método I: columna SunFire C18 (3,5 pm, 4,6 x 150 mm). Se usó una elución por gradientes (1,0 ml/min) de 10-100% del Disolvente B durante 12 min y luego 100% del Disolvente B durante 3 minutos. El disolvente A es 95 % de agua, 5 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA y el Disolvente B es 5 % de agua, 95 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA, UV de 220 nm.
Método J: Columna de fenilo XBridge (3,5 pm, 4,6 x 150 mm). Se usó una elución por gradientes (1,0 ml/min) de 10-100 % del Disolvente B durante 12 min y luego 100 % del Disolvente B durante 3 minutos. El disolvente A es 95 % de agua, 5 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA y el Disolvente B es 5 % de agua, 95 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA, UV de 220 nm.
Método K: columna SunFire C18 (3,5 pm, 4,6 x 150 mm). Se usó una elución por gradientes (1,0 ml/min) de 10­ 100 % del Disolvente B durante 25 minutos y luego 100 % del Disolvente B durante 5 minutos. El disolvente A es 95 % de agua, 5 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA y el Disolvente B es 5 % de agua, 95 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA, UV de 220 nm.
Método L: columna de fenilo XBridge (3,5 pm, 4,6 x 150 mm). Se usó una elución por gradientes (1,0 ml/min) de 10-100 % del Disolvente B durante 25 minutos y luego 100 % del Disolvente B durante 5 minutos. El solvente A es 95 % de agua, 5 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA y el solvente B es 5 % de agua, 95 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA, UV de 220 nm.
Método M: columna SunFire C18 (3,5 pm, 4,6 x 150 mm). Se usó una elución por gradientes (1,0 ml/min) de 10­ 100 % del Disolvente B durante 18 min y luego 100 % del Disolvente B durante 5 min. El disolvente A es 95 % de agua, 5 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA y el Disolvente B es 5 % de agua, 95 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA, UV de 220 nm.
Método N: Columna de fenilo XBridge (3,5 |jm, 4,6 x 150 mm). Se usó una elución por gradientes (1,0 ml/min) de 10-100 % del Disolvente B durante 18 min y luego 100 % del Disolvente B durante 5 min. El disolvente A es 95 % de agua, 5 % de acetonitrilo, 0,05 % de t Fa y el Disolvente B es 5 % de agua, 95 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA, UV de 220 nm.
SFC y métodos de purificación quiral
Método I: partículas Chiralpak AD-H, 250 x 4,6 mm, 5,0-jm; % CO2: 60 %, % del disolvente de Co: 40 % {0,2 % DEA IN IPA:A CN (1:1)}, Flujo Total: 4,0 g/min, Contrapresión: 100 bares, Temperatura: 25 °C, UV: 218 nm. Método II: Chiralpak OD-H, 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 jm ; % de CO2: 60 %, % del disolvente de Co: 40 % {0,2 % DEA IN IPA:A CN (1:1)}, Flujo Total: 4,0 g/min, Contrapresión: 104 bares, Temperatura: 24,9 °C, UV: 287 nm.
Método III: Chiralpak OJ-H, 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 jm; % CO2: 60 %, % del Codisolvente: 30 % (DEA al 0,3 % en metanol), flujo total: 4,0 g/min, contrapresión: 101 bares, temperatura: 23,6 °C, UV: 272 nm.
Método IV: Chiralpak AS-H, 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 jm; % CO2: 60 %, % del Codisolvente: 40 % (DEA al 0,3 % en metanol), flujo total: 4,0 g/min, contrapresión: 102 bares, temperatura: 25,4 °C, UV: 272 nm.
Método V: Chiralcel OJ-H, 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 jm; % CO2: 60 %, % del Codisolvente: 40 % (DEA al 0,2 % en metanol), flujo total: 4,0 g/min, contrapresión: 102 bares, temperatura: 24,6 °C, UV: 272 nm.
Método VI: partículas de Luxcellulose-2, 250 x 4,6 mm, 5,0 jm; % de Co 2: 60 %, % del codisolvente: 35 % (DEA al 0,2 % en metanol), flujo total: 3,0 g/min, contrapresión: 101 bares, temperatura: 23,6 °C, UV: 260 nm.
Método VII: partículas de Chiralcel AS-H, 250 x 4,6 mm, 5,0-jm; % de CO2: 60%, % del codisolvente: 40% (DEA al 0,2 % en metanol), flujo total: 4,0 g/min, contrapresión: 101 bares, temperatura: 24,4 °C, UV: 270 nm. Método VIII: Chiralpak IC, 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 jm ; % de CO2: 60 %, % del codisolvente: 40 % (DEA al 0,2 % en metanol), flujo total: 4,0 g/min, contrapresión: 101 bares, temperatura: 24,4 °C, UV: 270 nm.
Método IX: columna: chiralpak1F (250 X 4,6 mm), 5 micras, fase móvil: -0,2% DEA en ETANOL, FLUJO: 1,0 ml/min.
Método X: COLUMNA: LUX AMYLOSE 2 (250 X 4,6 mm), 5 micras, FASE MÓVIL: 0,2% DEA en nhexano:etanol: 5:95, flujo: 1,0 ml/min.
Método XI: columna: CHIRALCEL OD-H (250 X 4,6 mm), 5 micras, fase móvil: -0,2 % DEA en n-hexano:etanol: 70:30, flujo: 1,0 ml/min.
Método X iI: columna: CHIRAL PAK ID (250 X 4,6 mm), 5 micras, fase móvil: -0,1 % DEA en metanol, flujo: 1,0 ml/min.
RMN empleada en la caracterización de los ejemplos. Los espectros de RMN 1H se obtuvieron con espectrómetros de la transformada de Fourier Bruker o JEOL® que funcionan a frecuencias de la siguiente manera: RMN 1H: 400 MHz (Bruker o JEOL®) o 500 MHz (Bruker o JEOL®). RMN 13C: 100 MHz (Bruker o JEOL®). Los datos de los espectros se informan en el formato: cambio químico (multiplicidad, constantes de acoplamiento, número de hidrógenos). Los desplazamientos químicos se especifican en ppm campo abajo de un estándar interno de tetrametilsilano (unidades 8, tetrametilsilano = 0 ppm) y/o referenciados a los picos del disolvente, que en los espectros de r Mn 1H aparecen a 2,49 ppm para CD2HSOCD3, 3,30 ppm para CD2HOD, 1,94 para CD3CN, y 7,24 ppm para CHCh, y los cuales en los espectros de RMN 13C aparecen a 39,7 ppm para CD2HSOCD3, 49,0 ppm para CD3OD y 77,0 ppm para CHCh. Todos los espectros de RMN 13C fueron de protones desacoplados.
Compuesto Intermedio 1: (R)-1-(1-(4-bromofenil)-2-oxopiperidin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea
Figure imgf000016_0001
Compuesto Intermedio 1a: (R)-(1-(4-bromofenil)-2-oxopiperidin-3-il)carbamato de tere-butilo
Figure imgf000017_0001
En un tubo sellado de 1 l, a una solución de (2-oxopiperidin-3-il)carbamato de (R)-terc-butilo (23 g, 110 mmol) en 1,4-dioxano (300 ml) se le añadieron 1,4-dibromobenceno (28 g, 120 mmol), fosfato tribásico de potasio (34 g, 160 mmol), yoduro cuproso (8,2 g, 43 mmol), N,N’-dimetiletilendiamina (4,7 ml, 43 mmol). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 10-15 minutos y luego se calentó a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (250 ml) y se lavó con una solución de salmuera (200 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para producir el producto sin refinar. El compuesto sin refinar se purificó a través de 330 g de la columna de sílice y se eluyó con acetato de etilo:éter de petróleo (40:60) para obtener sólidos de color blanco de (1-(4-bromofenil)-2-oxopiperidin-3-ilo)carbamato de terc-butilo (20 g). El análisis de SFC quiral del producto purificado mostró -10% de epimerización. El compuesto se purificó a continuación mediante SFC para proporcionar el compuesto intermedio 1a (15 g, 40 mmol, 38 % de rendimiento) como un sólido de color blanco. EM(IEN) m/z: 369,0/371,0 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 6 ppm 7,48 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 5,48 (s a, 1H), 4,25-4,18 (m, 1H), 3,70-3,62 (m, 2H), 2,60-2,52 (m, 1H), 2,08-1,95 (m, 2H), 1,74-1,64 (m, 1H), 1,43 (s, 9H). [a]o25 (c = 0,1, MeOH): 30,0. Pureza quiral (SFC): 99,9 %, tiempo de retención = 4,15 min (tiempo del Pico-01 (0,105 %) = 3,03 min y tiempo de retención del Pico-02 (99,9 %) = 4,15 min; Codisolvente: 0,2 % DEA en Metanol; Columna: Whelk-01 (R,R)(250 X 4,6) mm 5u; Temperatura de la columna: 24,5; Flujo total: 3; Caudal de CO2: 1,8; Caudal del codisolvente: 1,2; codisolvente 40 %; Contrapresión 100).
Condiciones de SFC preparativa: Columna/dimensiones: Whelk (R,R) (250 X 30) mm, 5u; % CO2: 70 %; % Codisolvente: 30% de (0,2% de DEA en metanol); Flujo total: 120 g/min; Contrapresión: 100 bares; Temperatura: 30 °C; UV: 240 nm. Tiempo de retención del Pico-01 = 3,20 min y tiempo de retención de Pico-02 = 4,60 min.
Compuesto Intermedio 1b: clorhidrato de (R)-3-amino-1-(4-bromofenil)piperidin-2-ona
Figure imgf000017_0002
A una solución enfriada del compuesto intermedio 1a (400 mg, 1,1 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadió HCl 4N en 1,4-dioxano (5,2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. El disolvente se evaporó y el residuo se secó a presión reducida para obtener un sólido gomoso. El sólido se trituró adicionalmente con éter dietílico (2x20 ml) y se secó para proporcionar el compuesto intermedio 1b (300 mg, 0,98 mmol, 91 % de rendimiento) como un sólido de color blanquecino. EM (IEN) m/z: 271,0 (M+H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 68,36 (s a, 3H), 7,65-7,60 (m, 2H), 7,32-7,26 (m, 2H), 4,06-3,99 (m, 1H), 3,77-3,68 (m, 1H), 3,64-3,58 (m, 1H), 2,28-2,24 (m, 1H), 2,06-1,96 (m, 2H), 1,96-1,85 (m, 1H).
Compuesto Intermedio 1
A una solución enfriada del compuesto intermedio 1b (R)-3-amino-1-(4-bromofenil)piperidin-2-ona (300 mg, 1,1 mmol) en THF (10 ml) se le añadieron TEA (0,47 ml, 3,3 mmol) y 1-isocianato-4-(trifluorometil)benceno (210 mg, 1,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para obtener el compuesto sin refinar que se trituró con éter dietílico para proporcionar el compuesto intermedio 1 (450 mg, 0,99 mmol, 88% de rendimiento) como un sólido de color pardo claro. EM (IEN) m/z: 458,0 (M+H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 69,28 (s, 1H), 7,62-7,55 (m, 6H), 7,31-7,26 (m, 2H), 6,71 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,37-4,23 (m, 1H), 3,75-3,59 (m, 2H), 2,29-2,25 (m, 1H), 2,03-1,93 (m, 2H), 1,87-1,75 (m, 1H).
Compuesto Intermedio 2: (S)-1-(1-(4-bromofenil)-2-oxopiperidin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea
Figure imgf000018_0001
La (S)-3-amino-1-(4-bromofenil)piperidin-2-ona se sintetizó de forma análoga al compuesto intermedio 1b. A una solución enfriada de clorhidrato de (S)-3-amino-1-(4-bromofenil)piperidin-2-ona (300 mg, 1,1 mmol) en THF (10 ml), se le añadieron TEA (0,39 ml, 2,8 mmol) y 1-isocianato-4-(trifluorometil)benceno (210 mg, 1,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para producir el compuesto sin refinar que se trituró con éter dietílico para proporcionar el compuesto intermedio 2 (300 mg, 0,66 mmol, 59 % de rendimiento) como un sólido de color blanquecino. IEN) m/z: 459,0 (M+H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 59,21 (s, 1H), 7,64-7,54 (m, 6H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,38-4,28 (m, 1H), 3,75-3,60 (m, 2H), 2,36-2,22 (m, 1H), 2,05-1,91 (m, 2H), 1,87-1,73 (m, 1H).
Compuesto Intermedio 3: (R)-1-(1-(4-bromofenil)-2-oxopiperidin-3-il)-3-(4-clorofenil)urea
Figure imgf000018_0002
A una solución enfriada de (R)-3-amino-1-(4-bromofenil)piperidin-2-ona (350 mg, 1,3 mmol) en THF (10 ml) se le añadieron TEA (0,45 ml, 2,6 mmol) y 1-cloro-4-isocianatobenceno (200 mg, 1,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para dar el producto sin refinar que se trituró con éter dietílico para proporcionar el compuesto intermedio 3 (400 mg, 0,95 mmol, 72% de rendimiento) como un sólido de color pardo claro. EM (IEN) m/z: 423,0 (M+H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,90 (s, 1H), 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,27 (dd, J = 8,5, 6,0 Hz, 4H), 6,54 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,37-4,24 (m, 1H), 3,75-3,58 (m, 2H), 2,31-2,22 (m, 1H), 2,04-1,93 (m, 2H), 1,85-1,72 (m, 1H).
Compuesto Intermedio 4: ((R)-1-(2-oxo-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)piperidin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea
Figure imgf000018_0003
A una solución del compuesto intermedio 1 (1,0 g, 2,2 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadieron BISPIN (0,84 g, 3.3 mmol) y acetato de potasio (0,43 g, 4,4 mmol). La mezcla de la reacción se purgó con nitrógeno durante 5 minutos y se cargó con un aducto de Pd(dppf)Cl2.DCM (0,18 g, 0,22 mmol). La mezcla de reacción se purgó de nuevo con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de una lecho de celite y se lavó con acetato de etilo (50 ml). El filtrado se concentró a presión reducida y el compuesto sin refinar se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto intermedio 4 (0,70 g, 1.4 mmol, 64 % de rendimiento) como un sólido de color pardo pálido. EM (IEN) m/z: 504 (M+H); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 59,2 (s, 1H), 7,73-7,65 (m, 2H), 7,63-7,53 (m, 4H), 7,36-7,28 (m, 2H), 6,71-6,63 (m, 1H), 4,40-4,30 (m, 1H), 3,78-3,61 (m, 2H), 2,36-2,24 (m, 1H), 2,04-1,93 (m, 2H), 1,86-1,73 (m, 1H), 1,29 (s, 12H).
Compuesto Intermedio 5: (R)-1-(4-clorofenil)-3-(2-oxo-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)piperidin-3-il)urea
Figure imgf000019_0001
A una solución del compuesto intermedio 3 (0,50 g, 1,2 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadieron BISPIN (0,45 g, 1,8 mmol) y acetato de potasio (0,23 g, 2,4 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min y se cargó con el aducto de Pd(dppf)Cl2.DCM (0,097 g, 0,12 mmol). La mezcla de reacción se purgó de nuevo con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de una lecho de celite, y se lavó con acetato de etilo (50 ml x 2). El filtrado se concentró a presión reducida y el compuesto sin refinar se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto intermedio 5 (0,50 g, 1,1 mmol, 90 % de rendimiento) como un sólido de color pardo pálido. Em (IEN) m/z: 470,2 (M+H); RMN 1H (400 m Hz, DMSO-d6): 68,90 (s, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,57-6,51 (m, 1H), 4,36-4,27 (m, 1H), 3,77-3,62 (m, 2H), 2,35-2,24 (m, 1H), 2,04-1,93 (m, 2H), 1,83-1,71 (m, 1H), 1,29 (s, 12H).
Compuesto Intermedio 6: (R)-(1-(5-bromopiridin-2-il)-2-oxopiperidin-3-il)carbamato de tere-butilo Compuesto Intermedio 7: (S)-(1-(5-bromopiridin-2-il)-2-oxopiperidin-3-il)carbamato de tere-butilo Compuesto Intermedio 8: (R)-(1-(6-yodopiridin-3-il)-2-oxopiperidin-3-il)carbamato de tere-butilo
Compuesto Intermedio 9: (S)-(1-(6-yodopiridin-3-il)-2-oxopiperidin-3-il)carbamato de tere-butilo
Figure imgf000019_0002
A una solución que contenía (2-oxopiperidin-3-il)carbamato de tere-butilo (4,0 g, 19 mmol) en DMF seco (10 ml) se le añadieron 5-bromo-2-yodopiridina (5,3 g, 19 mmol) y fosfato de potasio, tribásico (7,9 g, 37 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 30 minutos y se cargó con yoduro de cobre (I) (0,36 g, 1,9 mmol) y N,N’-dimetiletilendiamina (0,33 g, 3,7 mmol). La mezcla de reacción se purgó de nuevo con nitrógeno durante 10 min y se calentó a 60 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de una lecho de celite, se lavó con acetato de etilo (50 ml) y el filtrado se concentró a presión reducida. El compuesto sin refinar se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 2,3 g de una mezcla racémica que se sometió adicionalmente a separación enantiomérica usando cromatografía de fluido supercrítico (SFC) (método I) para proporcionar los compuestos intermedios 7-10, como enantiómeros individuales.
Compuesto Intermedio 7 (1,5 g, 4,1 mmol, 22% de rendimiento). EM (IEN) m/z: 372 (M+H); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 68,44 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,85-7,81 (m, 1H), 7,81-7,76 (m, 1H), 5,48 (s a, 1H), 4,47-4,33 (m, 2H), 3,75-3,66 (m, 1H), 2,61-2,56 (m, 1H), 2,07-1,98 (m, 2H), 1,70-1,62 (m, 1H), 1,48 (s, 9H); La estereoquímica absoluta del compuesto intermedio 7 se confirmó por la estructura cristalina de una sola molécula.
Compuesto Intermedio 8 (0,90 g, 2,4 mmol, 13 % de rendimiento). EM (IEN) m/z: 372 (M+H); 68,44 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,85-7,81 (m, 1H), 7,81-7,76 (m, 1H), 5,48 (s a, 1H), 4,47-4,33 (m, 2H), 3,75-3,66 (m, 1H), 2,61-2,56 (m, 1H), 2,07-1,98 (m, 2H), 1,70-1,62 (m, 1H), 1,48 (s, 9H).
Compuesto Intermedio 9 (1,9 g, 4,6 mmol, rendimiento del 24%). EM (IEN) m/z: 418 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 68,59 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 5,49 (s a, 1H), 4.47- 4,33 (m, 2H), 3,73-3,66 (m, 1H), 2,63-2,53 (m, 1H), 2,07-1,98 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,48 (s, 9H).
Compuesto Intermedio 10 (2,2 g, 5,3 mmol, 28% de rendimiento) EM (IEN) m/z: 418 (M+H); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 68,59 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 5,49 (s a, 1H), 4.47- 4,33 (m, 2H), 3,73-3,66 (m, 1H), 2,63-2,53 (m, 1H), 2,07-1,98 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,48 (s, 9H).
Ejemplo 1. 1-(4-dorofenil)-3-(1-(3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-2-oxopiperidin-3-il)urea
Figure imgf000020_0001
Ejemplo 1A. (1-(4-doro-2-fluorofenil)-2-oxopiperidin-3-il)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000020_0002
Una mezcla de 4-cloro-2-fluoro-1-yodobenceno (5,3 g, 21 mmol), (2-oxopiperidin-3-il)carbamato de ferc-butilo (2,0 g, 9,3 mmol), N,N'-dimetil-1,2-etanodiamina (0,25 g, 2,8 mmol), CuI (0,89 g, 4,7 mmol) y K2CO3 (6,5 g, 47 mmol) en n-BuOH (20 ml) se desgasificó con nitrógeno y se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de una lecho de celite y se lavó con EtOAc. La solución de reacción se concentró y el residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución acuosa saturada de NH4Cl, seguido de salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar el producto sin refinar. El producto sin refinar se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título, (1,2 g, 37 % de rendimiento). Se observó una racemización parcial del estereocentro. EM (IEN) m/z 343,1 (M+H).
Ejemplo 1B. (1-(3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[l,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000020_0003
Una mezcla del ejemplo 1A (150 mg, 0,44 mmol), ácido (2-(metilsulfonil)fenil)borónico (260 mg, 1,3 mmol), Na2CO3 (230 mg, 2,2 mmol) y cloro(2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II) (47 mg, 0,066 mmol) en tolueno (2,0 ml), EtOH (2,0 ml) y H2O (0,20 ml) se purgaron con argón y se calentaron mediante irradiación de microondas durante 1 hora a 150 °C en un vial sellado. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna para dar el ejemplo 1B (160 mg, 79 % de rendimiento, EM (IEN) m/z 463,2 (M+H).
Ejemplo 1C. 3-amino-1-(3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)piperidin-2-ona
Figure imgf000020_0004
A una solución del ejemplo 1B (160 mg, 0,35 mmol) en CH2Ch (5,0 ml) se le añadió HCl en dioxano (0,87 ml, 3,5 mmol). Después de agitar durante 6 h a ta, la mezcla de reacción se concentró para dar el producto sin refinar (125 mg, 99 %) EM (IEN) m/z 363,1 (M+H).
Ejemplo 1. A una solución del ejemplo 1C (30 mg, 0,075 mmol)) en DMF (1,0 ml) se le añadieron el 1-cloro-4-isocianatobenceno (12 mg, 0,075 mmol) y Et3N (0,11 ml, 0,75 mmol). Después de agitar durante 1 h a ta, la mezcla de reacción se filtró, y el producto se purificó por HPLC preparativa en fase inversa para dar el compuesto del título, (55 mg, 60 % de rendimiento). EM (IEN) m/z 516,1 (M+H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 812,50 (s, 1H), 8,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,05-7,63 (m, 9H), 7,16-6,97 (m, 3H), 6,72 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,33-4,10 (m, 1H), 4,04-3,84 (m, 2H), 2,35 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,18 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 2,04-1,86 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,74 min (Método B).
Ejemplo 2. 1-(5-doropiridin-2-il)-3-(1-(3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)urea
Figure imgf000021_0001
A una solución de 5-cloropiridin-2-amina (10 mg, 0,078 mmol) en DCM (0,50 ml) se le añadió piridina (0,025 ml, 0,31 mmol). Después de agitar durante 5 min, se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo (17 mg, 0,086 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió 1C (28 mg, 0,078 mmol), seguido de TEA (0,050 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró para dar el producto sin refinar, que se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (19 mg, rendimiento del 46 % EM (IEN) m/z 517,0 (M+H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 89,47 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,01 (s a, 1H), 7,84-7,75 (m, 2H), 7,75-7,66 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51-7,42 (m, 2H), 7,36 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,51-4,35 (m, 1H), 3,80­ 3,56 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,33 (dd, J = 11,6, 5,8 Hz, 1H), 2,03 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,89-1,83 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,60 min (Método A).
Ejemplo 3. 4'-(2-oxo-3-(3-(4-(trifluorometil)fenil)-ureido)piperidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida
Figure imgf000021_0002
Ejemplo 3A. 1-(1-(4-clorofenil)-2-oxopiperidin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea
Figure imgf000021_0003
El ejemplo 3A se sintetizó a partir de 1-cloro-4-yodobenceno usando los procedimientos descritos en los Ejemplos 1A y 1C. 1. EM (IEN) m/z 412,3 (M+H).
Ejemplo 3. A una solución del ejemplo 3A (25 mg, 0,061 mmol), ácido (2-carbamoilfenil)borónico (30 mg, 0,18 mmol) y CsF (46 mg, 0,30 mmol) en CH3CN (1,3 ml) y H2O (0,20 ml) se le añadió diclorobis(triciclohexilfosfino)paladio (Il) (9,0 mg, 0,012 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se calentó mediante irradiación de microondas durante 0,5 horas a 150 °C en un vial sellado. La mezcla de reacción se filtró y el producto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título (2,1 mg, 6,7% de rendimiento) EM (IEN) m/z 497,3 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 89,26 (s, 1H), 7,71 (s a, 1H), 7,61-7,53 (m, 3H), 7,49-7,23 (m, 9H), 6,74 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,42-4,30 (m, 1H), 3,72 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,52 (s a, 1H), 2,28 (s a, 1H), 2,00 (s a, 2H), 1,82 (s a, 1H). HPLC analítica: TR = 1,649 min
(Método B).
Los siguientes son ejemplos adicionales, preparados usando los métodos descritos anteriormente o modificaciones de los mismos conocidos por los expertos en la materia, de los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención.
Los ejemplos 4-30 siguientes se prepararon de manera similar usando los procedimientos generales descritos para el Ejemplo 1.
Ejemplo 4. 4'-(3-(3-(4-dorofenil)ureido)-2-oxopiperidin-1-il)-[1,1'-bifenilo]-2-carboxamida
Figure imgf000022_0001
EM (IEN) m/z 462,9 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 58,94 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,54-7,23 (m, 13H), 6,58 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,42-4,25 (m, 1H), 3,83-3,60 (m, 2H), 2,34-2,20 (m, 1H), 2,05-1,92 (m, 2H), 1,90-1,69 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,48 min (Método B).
Ejemplo 5. 1-(1-(3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)-3-(p-tolil)urea
Figure imgf000022_0002
EM (IEN) m/z 495,9 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 58,60 (s, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,50-7,39 (m, 2H), 7,33 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,29-7,20 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,39-4,27 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,25 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,83 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,61 min (Método B).
Ejemplo 6.4'-(3-(3-(4-clorofenil)ureido)-2-oxopiperidin-1-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida
Figure imgf000022_0003
EM (IEN) m/z 481,1 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6 ) 58,91 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,56-7,38 (m, 8H), 7,34-7,19 (m, 4H), 6,59 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,40-4,28 (m, 1H), 3,69-3,49 (m, 2H), 2,27 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 2,06-1,96 (m, 2H), 1,83 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,59 min (Método B).
Ejemplo 7. 4'-(2-oxo-3-(3-(p-tolil)ureido)piperidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida
Figure imgf000022_0004
EM (IEN) m/z 443 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 58,67 (s, 1H), 7,74 (s a, 1H), 7,54-7,23 (m, 11H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,36-4,22 (m, 1H), 3,78-3,63 (m, 1H), 2,27 (m, 5H), 1,98 (m, 2H), 1,85-1,66 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,39 min (Método B).
Ejemplo 8. 1-(1-(3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)-3-(4-(metiltio)fenil)urea
Figure imgf000023_0001
EM (IEN) m/z 528,1 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 58,74 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50-7,39 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,39-4,27 (m, 1H), 3,65-3,55 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,26 (m, 1H), 2,08-1,96 (m, 2H), 1,84 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,65 min (Método B).
Ejemplo 9. 1-(1-(3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)-3-(p-tolil)urea
Figure imgf000023_0002
EM (IEN) m/z 418,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 58,63 (s, 1H), 7,84-7,35 (m, 8H), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,49 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,42-4,27 (m, 1H), 3,74-3,60 (m, 1H), 3,57-3,45 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,01 (m, 2H), 1,82 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 2,06 min (Método B).
Ejemplo 10. 3-{l-[2-fluoro-4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]-2-oxopiperidin-3-il}-1-[4-(trifluorometil)fenil]urea
Figure imgf000023_0003
EM (IEN) m/z 488,8 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 59,18 (s, 1H), 7,76-7,44 (m, 8H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,37 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,45-4,28 (m, 1H), 3,80-3,64 (m, 2H), 2,26 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,87 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,55 min (Método B).
Ejemplo 11. 1-(1-(3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea
Figure imgf000023_0004
EM (IEN) m/z 550,1 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 59,19 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64-7,55 (m, 4H), 7,51-7,44 (m, 2H), 7,37 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,44-4,32 (m, 1H), 3,78-3,62 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,31 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,93­ 1,79 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,86 min (Método A).
Ejemplo 12. 1-(4-dorofenil)-3-{1-[2-fluoro-4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)fenil]-2-oxopiperidin-3-il}urea
Figure imgf000024_0001
EM (IEN) m/z 455,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 58,87 (s, 1H), 7,65 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,57-7,37 (m, 5H), 7,32-7,17 (m, 3H), 6,59 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,37 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,56-4,29 (m, 1H), 3,85-3,62 (m, 2H), 2,26 (m, 5,6 Hz, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,85 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,47 min (Método A).
Ejemplo 13. 1-(4-dorofenil)-3-(1-(3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)urea
Figure imgf000024_0002
EM (IEN) m/z 438,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 58,90 (s, 1H), 7,81-7,38 (m, 10H), 7,32-7,21 (m, 2H), 6,59 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,40-4,27 (m, 1H), 3,67-3,41 (m, 2H), 2,28 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 2,07-1,96 (m, 2H), 1,84 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 2,02 min (Método A).
Ejemplo 14. 1-(4-etilfenil)-3-(1-(3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)urea
Figure imgf000024_0003
EM (IEN) m/z 510,3 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 58,63 (s, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,51-7,41 (m, 2H), 7,37 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 3H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,48 (m, 1H), 4,42­ 4,28 (m, 1H), 3,76-3,60 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,14 (t, J = 7,5 Hz, 3H). HPLC analítica: TR = 1,79 min (Método B).
Ejemplo 15. 1-(4-etilfenil)-3-(1-(3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)urea
Figure imgf000024_0004
EM (IEN) m/z 400,9 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 58,92 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,58 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 ( d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,60-7,41 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,49 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,56-4,17 (m, 1H), 3,89-3,64 (m, 2H), 2,30 (dd, J = 11,9, 5,8 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,06-1,96 (m, 2H), 1,86-1,68 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,47 min (Método B).
Ejemplo 16. 1-(4-dorofenil)-3-(2-oxo-1-(4-(piridin-3-il)fenil)piperidin-3-il)urea
Figure imgf000025_0001
EM (IEN) m/z 421,1 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 88,93 (s, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,55-7,39 (m, 5H), 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,39-4,20 (m, 1H), 3,82-3,62 (m, 2H), 2,29 (m, 5,8 Hz, 1H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,85-1,67 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,56 min (Método B). Ejemplo 17. 1-(1-(3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)-3-(4-metoxifenil)urea
Figure imgf000025_0002
EM (IEN) m/z 511,8 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 88,53 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50-7,41 (m, 2H), 7,36 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 3H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,42-4,28 (m, 1H), 3,75-3,60 (m, 4H), 3,48-3,34 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,83 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,46 min (Método B).
Ejemplo 18. 3'-fluoro-4'-(2-oxo-3-(3-(4-(trifluorometil)fenil)ureido)piperidin-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida
Figure imgf000025_0003
EM (IEN) m/z 515,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 89,20 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,59 (s, 4H), 7,51-7,38 (m, 6H), 7,34-7,21 (m, 2H), 6,71 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,42-4,24 (m, 1H), 3,76-3,48 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,85 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,73 min (Método B).
Ejemplo 19. 1-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(1-(3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)urea
Figure imgf000025_0004
EM (IEN) m/z 534,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 9,12 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,85-7,59 (m, 3H), 7,51-7,24 (m, 5H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,42-4,28 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,26 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,91-1,54 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,93 min (Método B).
Ejemplo 20. 4'-(2-oxo-3-(3-(4-(trifluorometil)-fenil)ureido)piperidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida
Figure imgf000026_0001
EM (IEN) m/z 497,3 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 89,24 (s, 1H), 8,21-8,11 (m, 2H), 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,65-7,52 (m, 5H), 7,41 (d, J = 7,7 Hz, 3H), 6,75 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,40-4,21 (m, 1H), 3,71 (s a, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,84 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,68 min (Método B).
Ejemplo 21. 1-(6-cloropiridin-3-il)-3-(1-(3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)urea
Figure imgf000026_0002
EM (IEN) m/z 517,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 89,12 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,83-7,67 (m, 2H), 7,51-7,24 (m, 5H), 6,77 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,45-4,23 (m, 1H), 3,75-3,56 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,40-2,26 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,91-1,79 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,64 min (Método A). Ejemplo 22. 1-(1-(3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea
Figure imgf000026_0003
EM (IEN) m/z 472,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 89,22 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,65-7,54 (m, 6 H), 7,51-7,28 (m, 3H), 6,74 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,44-4,30 (m, 1H), 3,73-3,58 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,86 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 2,18 min (Método B).
Ejemplo 23. 1-(1-(3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)urea
Figure imgf000026_0004
EM (IEN) m/z 560,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 9,34 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,85-7,58 (m, 6H), 7,52-7,42 (m, 2H), 7,38-7,22 (m, 2H), 6,79 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,46-4,29 (m, 1H), 3,82-3,46 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,95-2,85 (m, 3H), 2,29 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 2,04 (s a, 2H), 1,89 (s, 1H). HPLC analítica: TR = 1,46 min (Método B).
Ejemplo 24. 1-(4-cianofenil)-3-(1-(3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)urea
Figure imgf000027_0001
EM (IEN) m/z 507,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 88,53 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50-7,41 (m, 2H), 7,36 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 3H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,42-4,28 (m, 1H), 3,75-3,60 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,83 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,57 min (Método B).
Ejemplo 25. 1-(1-(3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)-3-(4-(trifluorometoxi)fenil)urea
Figure imgf000027_0002
EM (IEN) m/z 566,3 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 88,96 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,54-7,42 (m, 4H), 7,37 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,42-4,31 (m, 1H), 3,76-3,59 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,92-1,76 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,88 min (Método A).
Ejemplo 26. 1-(1-(3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)-3-(5-metiltiazol-2-il)urea
Figure imgf000027_0003
EM (IEN) m/z 502,8 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 88,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,83-7,69 (m, 2H), 7,51-7,42 (m, 2H), 7,39-7,25 (m, 2H), 7,08-6,93 (m, 2H), 4,47-4,23 (m, 1H), 3,69 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,29 (s, 4H), 2,04 (m, 2H), 1,89-1,78 (m, 2H). HPLC analítica: TR = 1,32 min (Método A).
Ejemplo 27. 1-(6-cloropiridazin-3-il)-3-(1-(3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)urea
Figure imgf000028_0001
EM (IEN) m/z 518,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 59,96 (s, 1H), 8,22-7,98 (m, 2H), 7,88-7,63 (m, 4H), 7,51-7,39 (m, 2H), 7,32-7,18 (m, 2H), 4,67-4,32 (m, 1H), 3,69 (s a, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,31 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,89 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,46 min (Método A).
Ejemplo 28. 1-(1-(3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)-3-(4-fluorofenil)urea
Figure imgf000028_0002
EM (IEN) m/z 500 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 58,76 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,50-7,41 (m, 2H), 7,41-7,30 (m, 3H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,51 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,40­ 4,28 (m, 1H), 3,67-3,52 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,31-2,20 (m, 1H), 2,07-1,96 (m, 2H), 1,84 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,54 min (Método B).
Ejemplo 29. 2'-fluoro-4'-(2-oxo-3-(3-(4-(trifluorometil)fenil)ureido)piperidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida
Figure imgf000028_0003
EM (IEN) m/z 515 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 59,30 (s, 1H), 7,70 (s a, 1H), 7,63-7,11 (m, 12H), 6,77 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,50-4,30 (m, 1H), 3,75 (d, J = 19,2 Hz, 2H), 2,38-2,20 (m), 1H), 2,06-1,94 (m, 2H), 1,88-1,73 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,64 min (Método A).
Ejemplo 30. 4'-(3-(3-(4-clorofenil)ureido)-2-oxopiperidin-1-il)-2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida
Figure imgf000028_0004
EM (IEN) m/z 481 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 58,97 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,59-7,10 (m, 12H), 6,59 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,44-4,31 (m, 1H), 3,85-3,67 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,80 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,63 min (Método A).
Los Ejemplos 31-53 se prepararon de forma similar usando los procedimientos descritos anteriormente para los ejemplos 2 o 3.
Ejemplo 31. 1-(1-(2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea
Figure imgf000029_0001
EM (IEN) m/z 472,3 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 89,19 (s, 1H), 7,73-7,49 (m, 7H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 3H), 7,32-7,19 (m, 2H), 6,70 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,42-4,23 (m, 1H), 3,86-3,72 (m, 2H), 2,33-2,19 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,84 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 2,14 min (Método B).
Ejemplo 32. 1-(1-(4-(2-fluoropiridin-3-il)fenil)-2-oxopiperidin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea
Figure imgf000029_0002
EM (IEN) m/z 473 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 89,22 (s, 1H), 8,32-8,04 (m, 2H), 7,75-7,55 (m, 6H), 7,49­ 7,32 (m, 3H), 6,71 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,48-4,29 (m, 1H), 3,82-3,62 (m, 1H), 3,61-3,48 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,07­ 1,92 (m, 2H), 1,88-1,64 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,91 min (Método B).
Ejemplo 33. 1-(1-(2'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea
Figure imgf000029_0003
EM (IEN) m/z 479,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 89,23 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,83-7,74 (m, 1H), 7,68-7,54 (m, 8H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,45-4,25 (m, 1H), 3,92-3,68 (m, 2H), 2,28 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,10-1,97 (m, 2H), 1,65 (s, 1H). HPLC analítica: TR = 1,89 min (Método A).
Ejemplo 34. 4'-(2-oxo-3-(3-(4-(trifluorometil)fenil)ureido)piperidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000029_0004
EM (IEN) m/z 512 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 89,21 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63-7,55 (m, 5H), 7,50-7,25 (m, 6H), 6,69 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,42-4,24 (m, 1H), 3,75 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,44-1,07 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 2,09 min (Método A).
Ejemplo 35. 1-(2-oxo-1-(4-(piridin-3-il)fenil)piperidin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea
Figure imgf000030_0001
EM (IEN) m/z 455,1 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 59,23 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,57 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,63-7,32 (m, 7H), 6,71 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,44-4,31 (m, 1H), 3,81-3,68 (m, 1H), 3,60-3,42 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,90-1,76 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,37 min (Método A). Ejemplo 36. 1-(1-([1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)-3-(4-(triflurometil)fenil)urea
Figure imgf000030_0002
EM (IEN) m/z 454,3 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 59,21 (s, 1H), 7,74-7,55 (m, 8H), 7,50-7,32 (m, 5H), 6,70 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,44-4,28 (m, 1H), 3,81-3,54 (m, 2H), 2,28 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,09-1,95 (m, 2H), 1,88-1,72 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 2,12 min (Método A).
Ejemplo 37. 1-(1-(3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea
Figure imgf000030_0003
EM (IEN) m/z 472,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 59,20 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,62-7,36 (m, 9H), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,40-4,20 (m, 1H), 3,78-3,56 (m, 2H), 2,28-2,22 (m, 1H), 2,04­ 1,94 (m, 2H), 1,84 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 2,1 min (Método).
Ejemplo 38. 1-(2-oxo-1-(4-(piridin-4-il)fenil)piperidin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea
Figure imgf000030_0004
EM (IEN) m/z 454,9 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 59,19 (s, 1H), 8,61 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,58 (s, 4H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,44-4,30 (m, 1H), 3,83-3,66 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,85 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,67 min (Método B).
Ejemplo 39. 1-(1-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea
Figure imgf000031_0001
EM (IEN) m/z 472 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 59,22 (s, 1H), 7,81-7,52 (m, 8H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,47-4,28 (m, 1H), 3,82-3,59 (m, 2H), 2,38-2,21 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,84 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 2,04 min (Método A).
Ejemplo 40. 3-fluoro-4'-(2-oxo-3-(3-(4-(trifluorometil)fenil)ureido)piperidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000031_0002
EM (IEN) m/z 530,4 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 59,38 (s, 1H), 7,70-7,53 (m, 5H), 7,42-7,29 (m, 6 H), 6,90 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,45-4,29 (m, 1H), 3,86-3,71 (m, 1H), 3,67-3,37 (m, 4H), 2,11-1,62 (m, 3H), 1,41-1,05 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 2,15 min (Método B).
Ejemplo 41. 1-(1-(4-(2-etoxi-5-fluoropiridin-4-il)fenil)-2-oxopiperidin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea
Figure imgf000031_0003
EM (IEN) m/z 517,3 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 59,24 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,75-7,55 (m, 6H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,45-4,25 (m, 3H), 3,91-3,68 (m, 2H), 3,54-3,41 (m, 3H), 2,38-2,25 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,85 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 2,17 min (Método B).
Ejemplo 42. ácido 4'-(2-oxo-3-(3-(4-(trifluorometil)fenil)ureido)piperidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico
Figure imgf000031_0004
EM (IEN) m/z 498,1 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 59,51 (s, 1H), 7,78-7,53 (m, 5H), 7,47-7,17 (m, 7H), 6,99 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,43-4,24 (m, 1H), 3,75-3,57 (m, 2H), 2,29 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 1,98 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,86-1,63 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,92 min (Método A).
Ejemplo 43. 1-(1-(3'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea
Figure imgf000032_0001
EM (IEN) m/z 532,1 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 59,23 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,77-7,69 (m, 3H), 7,58 (s, 4H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,88-3,66 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,26 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 2,09-1,94 (m, 2H), 1,82 (s, 1H). HPLC analítica: TR = 1,78 min (Método B).
Ejemplo 44. 1-(1-(4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)-2-oxopiperidin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea
Figure imgf000032_0002
EM (IEN) m/z 468,9 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 59,24 (s, 1H), 8,66 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,61-7,34 (m, 8H), 6,73 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,48-4,33 (m, 1H), 3,85-3,70 (m, 2H), 2,66-2,54 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,87 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,9 min (Método B).
Ejemplo 45. 1-(1-(4-(3-metilpiridin-4-il)fenil)-2-oxopiperidin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea
Figure imgf000032_0003
EM (IEN) m/z 469,1 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 59,28 (s, 1H), 8,62-8,37 (m, 2H), 7,71-7,52 (m, 4H), 7,45 (d, J = 2,3 Hz, 4H), 7,26 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,42-4,29 (m, 1H), 3,86-3,66 (m, 2H), 2,28 (m, 4H), 2,01 (m, 2H), 1,90-1,77 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,76 min (Método B).
Ejemplo 46. 1-(1-(4'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea
Figure imgf000032_0004
EM (IEN) m/z 479,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 59,24 (s, 1H), 8,03-7,86 (m, 4H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,65-7,53 (m, 4H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,47-4,28 (m, 1H), 3,81-3,62 (m, 1H), 3,55­ 3,32 (m, 1H), 2,32-2,21 (m, 1H), 2,09-1,97 (m, 2H), 1,92-1,64 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 2 min (Método A). Ejemplo 47. 1-(1-(4-(4-metilpiridin-3-il)fenil)-2-oxopiperidin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea
Figure imgf000033_0001
EM (IEN) m/z 468,9 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 59,26 (s, 1H), 8,55-8,37 (m, 2H), 7,59 (s, 4H), 7,49-7,40 (m, 4H), 7,26 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,44-4,25 (m, 1H), 3,82-3,71 (m, 1H), 3,71-3,50 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,01 (m, 2H), 1,89-1,56 (m, 2H). HPLC analítica: TR = 1,83 min (Método B).
Ejemplo 48. 4'-(2-oxo-3-(3-(4-(trifluorometil)-fenil)ureido)piperidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida
Figure imgf000033_0002
EM (IEN) m/z 497,1 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 59,24 (s, 1H), 8,05 (s a, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,83-7,72 (m, 4H), 7,68-7,54 (m, 4H), 7,47-7,35 (m, 3H), 6,72 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,46-4,33 (m, 1H), 3,88-3,65 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,84 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,61 min (Método B).
Ejemplo 49. 1-(1-(4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea
Figure imgf000033_0003
EM (IEN) m/z 532 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 59,59 (s a, 1H), 8,09-7 (m, 4H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,70-7,43 (m, 6 H), 7,10 (s a, 1H), 4,41-4,28 (m, 1H), 3,94-3,63 (m, 2H), 2,63-2,49 (s, 3H), 2,32-2,22 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,90-1,77 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,71 min (Método A).
Ejemplo 50. 2'-ciano-5-fluoro-N-metil-4'-(2-oxo-3-(3-(4-(trifluorometil)fenil)ureido)piperidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida
Figure imgf000033_0004
EM (IEN) m/z 554 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 58,15 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 8,4, 6,0 Hz, 1H), 7,35-7,23 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 9,8, 2,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,99-6,79 (m, 2H), 6,32 (s, 2H), 4,32 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,58 (d, J = 4,6 Hz, 3H) 2,03­ 1,59 (m, 4H). HPLC analítica: TR = 1,74 min (Método A).
Ejemplo 51. 5-fluoro-N-metil-4'-(2-oxo-3-(3-(4-(trifluorometil)fenil)ureido)piperidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida
Figure imgf000034_0001
EM (IEN) m/z 528,8 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 59,22 (s, 1H), 8,15 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,59 (s, 4H), 7,49-7,09 (m, 7H), 6,69 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,44-4,24 (m, 1H), 3,86-3,53 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,28 (dd, J = 12,1, 5,7 Hz, 1H), 2,07-1,94 (m, 2H), 1,86-1,69 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,69 min (Método B).
Ejemplo 52. 1-(1-(2'-(morfolin-4-carbonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea
Figure imgf000034_0002
EM (IEN) m/z 567,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 59,22 (s, 1H), 7,68-7,26 (m, 12H), 6,81-6,59 (m, 1H), 4,34 (s a, 1H), 3,74-3,49 (m, 2H), 3,31-3,05 (m, 2H), 3,00-2,87 (m, 2H), 2,80-2,63 (m, 2H), 2,42 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,28 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 2,08-1,95 (m, 2H), 1,89-1,72 (m, 2H). HPLC analítica: TR = 1,88 min (Método B).
Ejemplo 53. 1-(1-(4-(2-metoxipiridin-3-il)fenil)-2-oxopiperidin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea
Figure imgf000034_0003
EM (IEN) m/z 484,9 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 59,21 (s, 1H), 8,26-8,10 (m, 1H), 7,85-7,72 (m, 1H), 7,66-7,52 (m, 6H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15-6,94 (m, 1H), 6,77-6,63 (m, 1H), 4,40-4,25 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,73-3,58 (m, 2H), 2,31-2,21 (m, 1H), 2,10-1,96 (m, 2H), 1,87-1,68 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 2,01 min (Método B).
Ejemplo 54. N-metil-4'-(2-oxo-3-(3-(4-(trifluorometil)-fenil)ureido)piperidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida
Figure imgf000034_0004
Ejemplo 54A. 4'-(2-oxo-3-(3-(4-(trifluorometil)fenil)ureido)piperidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000035_0001
El Ejemplo 54A se sintetizó a partir del Ejemplo 3A y ácido 2-(metoxicarbonil)fenil)borónico en una ruta similar a la descrita en la preparación del ejemplo 3. Em (IEN) m/z 512,5 (M+H).
Ejemplo 54B. ácido 4'-(2-oxo-3-(3-(4-(trifluorometil)-fenil)ureido)piperidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico
Figure imgf000035_0002
A una solución del ejemplo 54A (100 mg, 0,20 mmol) en THF (1,0 ml), MeOH (1,0 ml) y H2O (0,20 ml) se le añadió LOH-H2O (41 mg, 0,98 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con EtOAc y HCl 1 N, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el producto sin refinar (80 mg, 0,16 mmol). EM (IEN) m/z 498,4 (M+H).
Ejemplo 54. Una mezcla del ejemplo 54B (40 mg, 0,080 mmol), metanamina (0,015 ml, 0,40 mmol), HATU (61 mg, 0,16 mmol) y Et3N (0,11 ml, 0,80 mmol) en DMF (1,0 ml) se agitó a TA durante 5 h. La solución de la reacción se filtró y el producto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título, (2,0 mg, 0,0038 mmol). EM (IEN) m/z 511,0 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da): 89,29 (s, 1H), 8,18-8,07 (m, 1H), 7,61 (m, 5H), 7,36 (m, 7H), 6,86-6,65 (m, 1H), 4,46-4,31 (m, 1H), 3,81-3,63 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,37-2,24 (m, 1H), 2,01 (m, 2H). HPLC analítica: TR = 1,649 min (Método A).
Ejemplo 55. N,N-dimetil-4'-(2-oxo-3-(3-(4-(trifluorometil)fenil)ureido)piperidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida
Figure imgf000035_0003
El ejemplo 55 se sintetizó usando los procedimientos descritos en el ejemplo 54. EM (IEN) m/z 525,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 89,58 (s, 1H), 7,79-7,29 (m, 12H), 7,10 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,46-4,28 (m, 1H), 3,80-3,57 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,27 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,91-1,76 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 1,76 min (Método A).
Ejemplo 56. 4'-(3-(3-(4-clorofenil)ureido)-2-oxopiperidin-1-il)-N-metil-[1,1'-bifenil]-2-carboxamida
Figure imgf000035_0004
Ejemplo 56A. Ácido 4'-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-oxopiperidin-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico
Figure imgf000036_0001
El ejemplo 56A se preparó a partir del 1-cloro-4-yodobenceno y ácido 2-boronobenzoico en una ruta similar a la descrita en la preparación del ejemplo 1A y el ejemplo 1B. EM (IEN) m/z 411,3 (M+H).
Ejemplo 56B. (1-(2'-(metilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-oxopiperidin-3-il)carbamato de tere-butilo
Figure imgf000036_0002
El ejemplo 56B se preparó a partir del ejemplo 56A usando las condiciones de acoplamiento de la amida descritas en la preparación del ejemplo 4. EM (IEN) m/z 424,3 (M+H).
Ejemplo 56C. 4'-(3-amino-2-oxopiperidin-1-il)-N-metil-[l,1'-bifenil]-2-carboxamida
Figure imgf000036_0003
El ejemplo 56C se preparó a partir del ejemplo 56B usando las condiciones de desprotección descritas en la preparación del ejemplo 1C. EM (IEN) m/z 324,1 (M+H).
El ejemplo 56 se preparó a partir del ejemplo 5C y 1-cloro-4-isocianatobenceno usando las condiciones descritas en la preparación del Ejemplo 1. EM (IEN) m/z 477,4 (M+H).
Ejemplo 57: (R)-1-(1-(4-(2-fluoropiridin-3-il)fenil)-2-oxopiperidin-3-il)-3-(4-(trifluorometil)fenil)urea
Figure imgf000037_0001
A una solución del compuesto intermedio 1 en 1,4-dioxano (2 ml) se le añadieron fosfato de potasio, ácido tribásico (23 mg, 0,13 mmol) y ácido (2-fluoropiridin-3-il)borónico (11 mg, 0,079 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min y se cargó con el aducto de Pd(dppf)Cl2.DCM (5,4 mg, 6,6 ^mol). La mezcla de reacción se purgó de nuevo con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 60 °C durante 15 h. La mezcla se enfrió, se filtró a través de una lecho de celite y el filtrado se concentró a presión reducida para producir el producto sin refinar que se purificó por cromatografía de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (11 mg, 34 %, 0,023 mmol) como un sólido de color blanquecino. EM (IEN) m/z: 473,1 (M+H); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 59,22 (s, 1H), 8,25 (d, J = 5,14 Hz, 1H), 8,18-8,11 (m, 1H), 7,68-7,56 (m, 6H), 7,51-7,44 (m, 3H), 6,70 (d, J = 6,60 Hz, 1H), 4,41-4,34 (m, 1H), 3,82-3,68 (m, 2H), 2,35-2,28 (m, 1H), 2,06-1,98 (m, 2H), 1,89-1,79 (m, 1H). HPLC analítica: TR = 2,08 min, (Método F).
Los siguientes ejemplos en la tabla 2 se prepararon usando procedimientos análogos a los mostrados en el ejemplo 57 a partir de los Intermedios 1-3 usando los ácidos borónicos apropiados.
Tabla 2
Figure imgf000037_0002
continuación
Figure imgf000038_0001
continuación
Figure imgf000039_0001
continuación
Figure imgf000040_0001
continuación
Figure imgf000041_0001
continuación
Figure imgf000042_0001
continuación
Figure imgf000043_0001
continuación
Figure imgf000044_0001
continuación
Figure imgf000045_0001
continuación
Figure imgf000046_0001
continuación
Figure imgf000047_0001
Ejemplo 138: (R)-N-(3-(4-(2-oxo-3-(3-(4-(trifluorometil)fenil)ureido)piperidin-1-il)fenil)piridin-2-il)metanosulfonamida
Figure imgf000048_0001
A una solución del compuesto intermedio 4 (0,050 g, 0,099 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se le añadieron N-(3-bromopiridin-2-il)metanosulfonamida (0,025 g, 0,099 mmol) y fosfato de potasio, tribásico (0,042 g, 0,20 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 minutos y se cargó con el aducto de Pd(dppf)Cl2.DCM (8,1 mg, 9,9 ^m). La mezcla de reacción se purgó de nuevo con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de una lecho de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto sin refinar se purificó mediante RP-HPLC para proporcionar (19 mg, 0,035 mmol, 35 % de rendimiento). EM (IEN) m/z: 548 (M+H); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 59,67 (s, 1H), 9,26-9,19 (s, 1H), 8,41-8,35 (m, 1H), 7,78­ 7,71 (m, 1H), 7,64-7,55 (m, 6H), 7,54-7,4 (m, 2H), 7,31-7,24 (m, 1H), 6,73-6,66 (m, 1H), 4,45-4,31 (m, 1H), 3,82-3,7 (m, 2H), 3,0-2,8 (m, 4H), 2,04-1,97 (m, 2H), 1,90-1,81 (m, 1H). TR = 1,859 min (Método F).
Los siguientes ejemplos en la tabla 3 se realizaron usando procedimientos análogos como se muestra en el ejemplo 138 a partir de los compuestos intermedios 4 o 5.
Tabla 3
Figure imgf000048_0002
continuación
Figure imgf000049_0003
Ejemplo 146: (R)-1-(4-clorofenil)-3-(1-(5-(2-fluorofenil)piridin-2-il)-2-oxopiperidin-3-il)urea
Figure imgf000049_0001
Ejemplo 146a: (R)-(1-(5-(2-fluorofenil)piridin-2-il)-2-oxopiperidin-3-il)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000049_0002
A una solución del compuesto intermedio 7 (150 mg, 0,41 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se le añadieron fosfato de potasio, ácido tribásico (170 mg, 0,81 mmol) y ácido (2-fiuorofenil)borónico (57 mg, 0,41 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 minutos y se cargó con el aducto de Pd(dppf)Ch.DCM (33 mg, 0,041 mmol). La mezcla de reacción se purgó de nuevo con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 60 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de una lecho de celite, y se lavó con acetato de etilo (20 ml). El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el ejemplo 146a (120 mg, 0,31 mmol, 77 % de rendimiento) como un sólido de color pardo. EM (IEN) m/z: 386 (M+H); RMN 1H (400 Mhz , DMSO-d6): 58,61 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,43-7,51 (m, 1H), 7,31-7,39 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,29-4,21 (m, 1H), 4,25-4,15 (m, 1H), 3,76-3,85 (m, 1H), 2,03-2,13 (m, 1H), 1,90-1,99 (m, 2H), 1,89-1,73 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
Ejemplo 146B: clorhidrato de (R)-3-amino-1-(5-(2-fluorofenil)piridin-2-il)piperidin-2-ona
Figure imgf000050_0001
A una solución enfriada del ejemplo 146A (120 mg, 0,31 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (1,6 ml) y se agitó a TA durante dos horas. El disolvente se evaporó y la mezcla se trituró con éter dietílico (10 ml x 2) para proporcionar el ejemplo 146B (80 mg, 0,25 mmol, 80 % de rendimiento) como un sólido de color pardo claro. EM (IEN) m/z: 286,2 (M+H).
Ejemplo 146:
A una solución enfriada del ejemplo 146B (40 mg, 0,12 mmol) en THF (5 ml) se le añadieron TEA (0,052 ml, 0,37 mmol) y 1-cloro-4-isocianatobenceno (19 mg, 0,12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA por 15 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el compuesto sin refinar se purificó por RP-HPLC hasta el ejemplo 146 (10 mg, 18 % de rendimiento). EM (IEN) m/z: 439 (M+H); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,94 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,03-7,99 (m, 1H), 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,62 (td, J = 7,9. 1,6 Hz, 1H), 7,51-7,41 (m, 3H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,30­ 7,25 (m, 2H), 6,60 (d, J = 7,3Hz, 1H), 4,48 (dt, J = 12,0, 6,9 Hz, 1H), 4,26 (dt, J = 13,0, 6,5 Hz, 1H), 3,86-3,78 (m, 1H), 2,36-2,27 (m, 1H), 2,03-1,93 (m, 2H), 1,83-1,71 (m, 1H). TR = 2,116 min (método E).
Los siguientes ejemplos en la tabla 4 se prepararon usando procedimientos análogos como se muestra en el ejemplo 146 a partir del compuesto intermedio 1a, el (R)-(1-(4-bromofenil)-2-oxopiperidin-3-il)carbamato de terc-butilo (obtenido durante la síntesis de compuesto intermedio la), o los compuestos intermedios 7-10.
Tabla 4
Figure imgf000050_0002
continuación
Figure imgf000051_0001
continuación
Figure imgf000052_0001
continuación
Figure imgf000053_0001
continuación
Figure imgf000054_0001
continuación
Figure imgf000055_0001
continuación
Figure imgf000056_0001
continuación
Figure imgf000057_0001
continuación
Figure imgf000058_0001
continuación
Figure imgf000059_0001
Será evidente para un experto en la materia que la presente divulgación no se limita a los ejemplos ilustrativos anteriores, y que puede incorporarse en otras formas específicas sin apartarse de los atributos esenciales de la misma. Por lo tanto, se desea que los ejemplos se consideren en todos los aspectos como ilustrativos y no como restrictivos, haciendo referencia a las reivindicaciones adjuntas, en lugar de a los ejemplos anteriores, y todos los cambios que entran dentro del significado e intervalo de equivalencia de las reivindicaciones están propuestos por lo tanto para ser abarcados allí.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula I
Figure imgf000060_0001
en donde:
Ar1 es fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, o benzodioxilo, y está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), haloalcoxi (C1-6), alquiltio (C1-6) y SO2R6;
Ar2 es fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo (Ci-6), haloalquilo (Ci-6), alcoxi (Ci-6) y haloalcoxi (Ci-6);
Ar3 es arilo (C6-12) o heteroarilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)alquilo (C1-6), (NR1R2)alquilo (C1-6), (CO2R3)alquilo (C1-6), (CONR4R5)alquilo (C1-6), (SO2R6)alquilo (C1-6), hidroxi, alcoxi (C1-6), haloalcoxi (C1-6), cicloalcoxi (C3-7), NR1R2, CO2R3, CONR4R5, SO2R6, oxo, arilo (C6-12) y heteroarilo;
en donde heteroarilo significa un sistema de anillo aromático monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 8 a 11 miembros con 1 a 5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre;
R1 es hidrógeno, alquilo (C1-6), alquilcarbonilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6) o haloalquilsulfonilo (C1-6);
R2 es hidrógeno o alquilo (C1-6);
o NR1R2 tomados juntos se seleccionan de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), alcoxi (C1-6) y haloalcoxi (C1-6); y
R3 es alquilo (C1-6) o haloalquilo (C1-6);
R4 es hidrógeno, alquilo (C1-6) o (R7R8N)alquilo (C1-6);
R5 es hidrógeno o alquilo (C1-6);
o NR4R5 tomados juntos se seleccionan de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), alcoxi (C1-6) y haloalcoxi (C1-6);
R6 es alquilo (C1-6) o R7R8N;
R7 es hidrógeno o alquilo (C1-6);
R8 es hidrógeno o alquilo (C1-6);
o NR7R8 tomados juntos se seleccionan de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (C1-6), haloalquilo( C1-6), alcoxi (C1-6) y haloalcoxi (C1-6); y
X es hidrógeno, halo, hidroxi o alcoxi(C1-6);
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde:
Ar1 es fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, o benzodioxilo, y está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), haloalcoxi (C1-6), alquiltio (C1-6) y SO2R6;
Ar2 es fenilo o piridinilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), alcoxi (C1-6) y haloalcoxi (C1-6);
Ar3 es fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridinonilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo o benzodioxilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), hidroxialquilo (C1-6), alcoxi (C1-6)alquilo (C1-6), (NR1R2)alquilo (C1-6), hidroxi, alcoxi (C1-6), haloalcoxi (C1-6), cicloalcoxi (C3-7), NR1R2, CO2R3, CONR4R5 y SO2R6;
R1 es hidrógeno, alquilo (C1-6), alquilcarbonilo (C1-6), alquilsulfonilo (C1-6) o haloalquilsulfonilo (C1-6);
R2 es hidrógeno o alquilo(C1-6);
o NR1R2 tomados juntos se seleccionan de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), alcoxi(C1-6) y haloalcoxi (C1-6);
R3 es hidrógeno o alquilo (C1-6);
R4 es hidrógeno, alquilo (Ci-a)o (NR7R8)alquilo (Ci-a);
R5 es hidrógeno o alquilo (Ci-a);
o NR4R5 tomados juntos se seleccionan de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (Ci-a), haloalquilo (Ci-a), alcoxi (Ci-a) y haloalcoxi (Ci-a);
Ra es alquilo (Ci-a)o NR7R8;
R7 es hidrógeno o alquilo (Ci-a);
R8 es hidrógeno o alquilo (Ci-a);
o NR7R8 tomados juntos se seleccionan de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (Ci-a), haloalquilo (Ci-a), alcoxi (Ci-a) y haloalcoxi (Ci-a); y
X es hidrógeno, halo, hidroxi o alcoxi (Ci-a);
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
3. Un compuesto de la reivindicación 2, en donde Ari es fenilo, piridinilo, piridazinilo, tiazolilo o benzodioxoilo y está sustituido con i-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo (Ci-a), haloalquilo (Ci-a), alcoxi (Ci-a), haloalcoxi (Ci-a) y alquiltio (Ci-a); Ar2 es fenilo o piridinilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano y halo; Ar3 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridinonilo, tienilo, pirazolilo, isoxazolilo, benzodioxoilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo (Ci-a), haloalquilo (Ci-a), hidroxialquilo (Ci-a), (NRi R2)alquilo (Ci-a), alcoxi (Ci-a), haloalcoxi (Ci-a), NRi R2, CO2R3, CONR4R5 y SO2Ra
4. Un compuesto de la reivindicación i, en donde Ari es fenilo o piridinilo y está -i,4-sustituido con i sustituyente halo, alquilo (Ci-a), haloalquilo (Ci-a), alcoxi (Ci-a), haloalcoxi (Ci-a) o alquiltio (Ci-a) con respecto al nitrógeno unido a Ari y también está sustituido con 0-2 sustituyentes de flúor.
5. Un compuesto de la reivindicación i, en donde Ar2 es fenilo o piridinilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo (Ci-a), haloalquilo (Ci-a), alcoxi (Ci-a) y haloalcoxi (Ci-a).
a. Un compuesto de la reivindicación i, en donde Ar2 está -i,4-sustituido con respecto al nitrógeno y al Ar3 al que está unido.
7. Un compuesto de la reivindicación i, en donde Ar2 es fenilo o piridinilo y está -i,4-sustituido con respecto al nitrógeno y el Ar3 al que está unido y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo (Cia), haloalquilo (Ci-a), alcoxi (Ci-a) y haloalcoxi (Ci-a).
8. Un compuesto de la reivindicación i, en donde Ar3 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridinonilo, tienilo, pirazolilo, isoxazolilo, benzodioxoilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo (Ci-a), haloalquilo (Ci-a), hidroxialquilo (Ci-a), (NRi R2)alquilo (Ci-a), alcoxi (Ci-a), haloalcoxi (Ci-a), NRi R2, CO2R3, CONR4R5, y SO2Ra.
9. Un compuesto de la reivindicación i, en donde Ar3 es fenilo o piridinilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo (Ci-a), haloalquilo (Ci-a), hidroxialquilo (Ci-a), (NRi R2)alquilo (Ci-a), alcoxi (Ci-a), haloalcoxi (Ci-a), NRi R2, CO2R3, CONR4R5, y SO2Ra.
10. Un compuesto de la reivindicación i, en donde X es hidrógeno.
11. Un compuesto de la reivindicación i, seleccionado del grupo que consiste de
i-(4-clorofenil)-3-[(3R)-i-{2'-metanosulfonamido-[i,i'-bifenil]-4-il}-2-oxopiperidin-3-il]urea;
i-[(3R)-i-{2'-metanosulfonamido-[i,i'-bifenil]-4-il}-2-oxopiperidin-3-il]-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea;
4'-[(3R)-3-{[(4-clorofenil)carbamoii]amino}-2-oxopiperidin-i-il]-3'-fluoro-[i,i'-bifenil]-2-carboxamida;
i-(4-clorofenil)-3-[(3R)-i-{2'-metanosulfonil-[i,i'-bifenil]-4-il}-2-oxopiperidin-3-il]urea;
i-(4-clorofenil)-3-[(3R)-i-{3-fluoro-2'-metanosulfonil-[i,i'-bifenil]-4-il}-2-oxopiperidin-3-il]urea;
3-[(3R)-i-[2'-(metanosulfonamidometil)-[i,i'-bifenil]-4-il]-2-oxopiperidin-3-il]-i-[4-(trifluorometil)fenil]urea;
3-(4-cloro-2-fluorofenil)-i-[(3R)-i-[3'-(metanosulfonamidometil)-[i,i'-bifenil]-4-il]-2-oxopiperidin-3-il]urea;
i-(4-clorofenil)-3-[(3R)-i-[4-(2-metanosulfonamidopiridin-3-il)fenil]-2-oxopiperidin-3-il]urea;
3-(a-cloropiridin-3-il)-i-[(3R)-i-{2'-metanosulfonamido-[i,i'-bifenil]-4-il}-2-oxopiperidin-3-il]urea;
3-(a-cloropiridin-3-il)-i-[(3R)-i-[3'-(metanosulfonamidometil)-[i,i'-bifenil]-4-il]-2-oxopiperidin-3-il]urea;
3-[(3R)-i-[4-(2-metanosulfonamidopiridin-3-il)fenil]-2-oxopiperidin-3-il]-i-[4-(trifluorometil)fenil]urea;
3-[(3R)-i-[5-(2-metanosulfonamidofenil)piridin-2-il]-2-oxopiperidin-3-il]-i-[4-(trifluorometil)fenil]urea;
3-[(3R)-i-[a-(2-metanosulfonamidofenil)piridin-3-il]-2-oxopiperidin-3-il]-i-[4-(trifluorometil)fenil]urea;
3-[(3R)-i-{2'-metanosulfonamido-[l,i'-bifenil]-4-il}-2-oxopiperidin-3-il]-i-[a-(trifluorometil)piridin-3-il]urea;
i-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-[(3R)-i-[4-(2-metanosulfonamidopiridin-3-il)fenil]-2-oxopiperidin-3-il]urea;
i-[(3R)-i-{2'-metanosulfonamido-[i,i'-bifenil]-4-il}-2-oxopiperidin-3-il]-3-(5-metil-i,2-oxazol-3-il)urea;
3-[(3R)-i-[5-(2-fluorofenil)-piridin-2-il]-2-oxopiperidin-3-il]-i-[4-(trifluorometil)fenil]urea;
a i
1-(5-dororidin-2-il)-3-[(3R)-1-[2'-(metanosulfonamidometil)-[1,1'-bifeniN]-4-il]-2-oxopiperidin-3-il]urea;
1-(6-clororidin-3-il)-3-[(3R)-1-[2-(metanosulfonamidometilH1,1-bifenill]-4-il]-2-oxopiperidin-3-ilíurea; y
3-[(3R)-1-{2'-metanosulfonamido-[1,1'-bifenil]-4-il}-2-oxopiperidin-3-il]-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]urea;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
12. Una composición que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un vehículo, un diluyente o un excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. El compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en el tratamiento de enfermedades cardíacas.
14. El compuesto para el uso de la reivindicación 13, en donde la enfermedad cardíaca se selecciona del grupo que consiste en angina de pecho, angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria aguda, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica y daño iatrogénico cardíaco.
15. El compuesto para el uso de la reivindicación 13, en donde el tratamiento es postinfarto de miocardio.
ES16816564T 2015-12-10 2016-12-08 Agonistas del receptor 2 de formilpéptido y del receptor 1 de formilpéptido de piperidinona Active ES2901471T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562265885P 2015-12-10 2015-12-10
PCT/US2016/065504 WO2017100390A1 (en) 2015-12-10 2016-12-08 Piperidinone formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2901471T3 true ES2901471T3 (es) 2022-03-22

Family

ID=57590898

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16816564T Active ES2901471T3 (es) 2015-12-10 2016-12-08 Agonistas del receptor 2 de formilpéptido y del receptor 1 de formilpéptido de piperidinona

Country Status (14)

Country Link
US (2) US10717708B2 (es)
EP (1) EP3414227B1 (es)
JP (1) JP6811241B2 (es)
KR (1) KR102772801B1 (es)
CN (1) CN108368046B (es)
AU (1) AU2016366211B2 (es)
BR (1) BR112018011046A2 (es)
CA (1) CA3007972A1 (es)
EA (1) EA034227B1 (es)
ES (1) ES2901471T3 (es)
IL (1) IL259791B (es)
MX (1) MX386387B (es)
SG (1) SG11201804589TA (es)
WO (1) WO2017100390A1 (es)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108348479A (zh) * 2015-11-24 2018-07-31 百时美施贵宝公司 靶向甲酰肽受体2/脂氧素a4受体(fpr2/alx)以用于治疗心脏疾病
EP3414227B1 (en) 2015-12-10 2021-11-24 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinone formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists
KR102623473B1 (ko) * 2017-06-09 2024-01-09 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 피페리디논 포르밀 펩티드 2 수용체 및 포르밀 펩티드 1 수용체 효능제
WO2018227067A1 (en) 2017-06-09 2018-12-13 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl urea formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists
US11008301B2 (en) 2017-06-09 2021-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinone formyl peptide 2 receptor agonists
CN110997653B (zh) 2017-06-09 2023-06-06 百时美施贵宝公司 芳基杂环哌啶酮甲酰肽2受体和甲酰肽1受体激动剂
US10676431B2 (en) 2018-03-05 2020-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists
AR114383A1 (es) * 2018-03-09 2020-08-26 Gruenenthal Gmbh Piperidinas o piperidonas sustituidas con urea y fenilo
CN113166134B (zh) 2018-11-26 2024-06-14 百时美施贵宝公司 作为甲酰肽2受体激动剂的吡咯烷酮衍生物
WO2020257161A1 (en) * 2019-06-18 2020-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Biaryl dialkyl phosphine oxide fpr2 agonists
EP3789378A1 (en) * 2019-09-06 2021-03-10 Grünenthal GmbH Piperidines or piperidones substituted with urea and heteroaryl
IL299680A (en) 2020-07-09 2023-03-01 Bristol Myers Squibb Co Pyrazolone formyl peptide 2 receptor agonists
JP7802765B2 (ja) * 2020-08-12 2026-01-20 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー オキソピロリジン尿素ｆｐｒ２アゴニスト

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6706712B2 (en) 2000-12-20 2004-03-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7678913B2 (en) * 2004-12-07 2010-03-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Ureas as factor Xa inhibitors
BR112015021392B1 (pt) * 2013-03-06 2021-11-16 Allergan, Inc Uso de agonistas do receptor de peptídeo formil 2 para tratar doenças dermatológicas
ES2752733T3 (es) 2013-11-28 2020-04-06 Kyorin Seiyaku Kk Derivados de urea deuterados o marcados isotópicamente o sales farmacológicamente aceptables de los mismos útiles como agonistas de FPRL-1
JP6746613B2 (ja) * 2015-05-27 2020-08-26 杏林製薬株式会社 ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
JP6746614B2 (ja) 2015-05-27 2020-08-26 杏林製薬株式会社 ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
CN108348479A (zh) 2015-11-24 2018-07-31 百时美施贵宝公司 靶向甲酰肽受体2/脂氧素a4受体(fpr2/alx)以用于治疗心脏疾病
EP3414227B1 (en) * 2015-12-10 2021-11-24 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinone formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists
KR102623473B1 (ko) * 2017-06-09 2024-01-09 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 피페리디논 포르밀 펩티드 2 수용체 및 포르밀 펩티드 1 수용체 효능제
WO2018227067A1 (en) 2017-06-09 2018-12-13 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl urea formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists
CN110997653B (zh) 2017-06-09 2023-06-06 百时美施贵宝公司 芳基杂环哌啶酮甲酰肽2受体和甲酰肽1受体激动剂
US11008301B2 (en) 2017-06-09 2021-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinone formyl peptide 2 receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
KR20180091876A (ko) 2018-08-16
US11530183B2 (en) 2022-12-20
BR112018011046A2 (pt) 2018-11-21
AU2016366211B2 (en) 2021-06-17
SG11201804589TA (en) 2018-06-28
EA034227B1 (ru) 2020-01-20
MX386387B (es) 2025-03-18
US20180327358A1 (en) 2018-11-15
CN108368046A (zh) 2018-08-03
KR102772801B1 (ko) 2025-02-24
JP6811241B2 (ja) 2021-01-13
IL259791B (en) 2021-08-31
JP2018536687A (ja) 2018-12-13
AU2016366211A1 (en) 2018-07-26
EP3414227B1 (en) 2021-11-24
US20200299237A1 (en) 2020-09-24
CA3007972A1 (en) 2017-06-15
MX2018006635A (es) 2018-08-01
EA201891143A1 (ru) 2018-11-30
EP3414227A1 (en) 2018-12-19
CN108368046B (zh) 2022-01-14
IL259791A (en) 2018-07-31
WO2017100390A1 (en) 2017-06-15
US10717708B2 (en) 2020-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2901471T3 (es) Agonistas del receptor 2 de formilpéptido y del receptor 1 de formilpéptido de piperidinona
US11117861B2 (en) Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists
KR102623473B1 (ko) 피페리디논 포르밀 펩티드 2 수용체 및 포르밀 펩티드 1 수용체 효능제
ES2946673T3 (es) Agonistas del FPR2 de óxido de biaril dialquil fosfina
US20230348426A1 (en) Oxopyrrolidine fpr2 agonists
HK40035056B (en) Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists
HK40035056A (en) Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists