ES2901475T3 - Preparación de 3-hidroxi-3,6-dimetilhexahidrobenzofuran-2-ona y derivados de la misma - Google Patents
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Abstract
Un método para producir una α-hidroxilactona, que comprende las etapas de: (a) Formar un intermedio tipo cianhidrina a partir de una hidroxi-cetona, en el que la hidroxi-cetona es 1-(2-hidroxi- 4-metil-ciclohexil)etanona, mediante la formación de una cianhidrina, en donde dicho intermedio tipo cianhidrina comprende un resto nitrilo; e (b) Hidrolizar y lactonizar dicho resto nitrilo de dicho intermedio tipo cianhidrina en presencia de una solución acuosa de un ácido para generar una α-hidroxilactona, en donde dicha α-hidroxilactona es 3-hidroxi-3,6- dimetilhexahidrobenzofuran-2-ona.
Description
DESCRIPCIÓN
Preparación de 3-hidroxi-3,6-dimetilhexahidrobenzofuran-2-ona y derivados de la misma
Campo de la invención
La presente invención se refiere en general a un procedimiento para preparar lactona de menta a partir de 3-hidroxi-3,6-dimetilhexahidrobenzofuran-2-ona. Más particularmente, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar 3-hidroxi-3,6-dimetilhexahidrobenzofuran-2-ona a partir de isopulegol y derivatizar la 3-hidroxi-3,6-dimetilhexahidrobenzofuran-2-ona para producir compuestos organolépticos nuevos y existentes.
Antecedentes de la invención
Generalmente, la lactona de menta es un componente natural del aceite de menta y un precursor potencial de la 3,6-dimetilhexahidrobenzofuran-2-ona, un valioso ingrediente de aromas y fragancias. Se han realizado múltiples esfuerzos para producir lactona de menta de manera rentable, que incluyen la hidrogenación y eliminación de hidroximentofurolactona (I), que comprende la fórmula:
como es descrito por Koch (documento US 6.512.126), y el tratamiento de 3-metilciclohexanona (II), que comprende la fórmula:
El compuesto (II) se trata con piruvato de metilo en una síntesis de múltiples etapas que involucra borohidruro de sodio y cloruro de hierro como es descrito por Xiong (documento CN 102.850.309). Si bien ambos enfoques son factibles, utilizan materiales de partida y reactivos relativamente costosos (por ejemplo, Pd/C, NaBH4). Otro inconveniente importante de estos métodos es que estos métodos no producen un material muy enantio enriquecido. También se han descrito enfoques adicionales, incluido el uso de citronelal (Shishido, et al., Tetrahedron Letters, 33 (32), 4589 4592 (1992)) y alquinil aldehídos (Gao et al., Journal of Organic Chemistry, 74 (6), 2592 (2009)), pero nuevamente carecen de viabilidad económica.
Mediante el uso de isopulegol (III) de origen natural y disponible comercialmente, se puede obtener fácilmente un precursor clave (IV) en la síntesis de lactona de menta (V) que permite retener la estereoquímica natural deseada a la vez que se utilizan reactivos económicos y disponibles comercialmente como se muestra en la siguiente ecuación, esquema A:
Esquema A
Aunque en el pasado se ha utilizado isopulegol (III) como material de partida para la síntesis de lactona de menta enantiopura (Chavan et al., Tetrahedron Letters, 49 (29), 6429-6436 (1993)), los enfoques parecen tener el problema común de ser demasiado costosos para ser comercialmente atractivos, incluido el uso de hidroboración y desprotonación con diisopropilamida de litio en condiciones criogénicas.
Como resultado de las limitaciones de estos enfoques anteriores, la lactona de menta y varios materiales relacionados, tales como la 3,6-dimetilhexahidrobenzofuran-2-ona (también conocida como Koumalactone®) han sido muy costosos de obtener comercialmente, especialmente con la estereoquímica deseada, y por tanto su uso ha sido limitado.
Además, los isómeros específicos de los análogos saturados de lactona de menta pueden ser difíciles de obtener usando rutas tradicionales (Gaudin, Tetrahedron Letters 56 (27), 4769-4776 (2000); Gaudin (documento US 5.464.824)). A este respecto, la invención descrita en este documento aborda estos problemas. Particularmente, a través de ciertos aspectos de esta invención, el compuesto (IV) puede desoxigenarse para generar los isómeros deseados directamente de una manera fácil y de alto rendimiento.
En vista de las desventajas inherentes a los tipos conocidos de métodos ahora presentes en la técnica anterior, la presente invención proporciona un método mejorado para producir lactona de menta, derivados de la misma y materiales relacionados.
Sumario de la invención
A continuación se describe un sumario simplificado de la memoria descriptiva con el fin de proporcionar una comprensión básica de algunos aspectos de la memoria descriptiva. Este resumen no es una descripción general extensa de la memoria descriptiva. No tiene la intención de identificar elementos clave o críticos de la memoria descriptiva ni delinear el alcance de la memoria descriptiva. Su único propósito es revelar algunos conceptos de la memoria descriptiva en una forma simplificada como preludio a la descripción más detallada que se da a conocer más adelante.
En el presente documento se describen compuestos, composiciones y métodos para generar los compuestos de las mismas, algunos de los cuales podrían ser útiles como ingredientes de aromas y fragancias.
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un método para sintetizar lactona de menta (V), en el que se puede tratar isopulegol (III) con O3 para escindir el doble enlace, seguido de inactivación con bisulfito de sodio - o cualquier agente de inactivación adecuado - para eliminar el peróxido y generar 1-(2-hidroxi-4-metil-ciclohexil)etanona (VI). Se observa que los términos "inactivación", "inactivar" o "inactivada", como se usan en este documento, significan descomponer una especie reactiva para detener una reacción y convertir productos intermedios en materiales estables que se pueden aislar o eliminar. Esta hidroxil cetona (VI) se puede luego tratar con una solución acuosa de cianuro de sodio o de potasio, opcionalmente en presencia de cloruro de amonio, para generar un intermedio tipo cianhidrina que se puede hidrolizar en presencia de un ácido acuoso fuerte, por ejemplo, ácido clorhídrico concentrado, para generar la a-hidroxilactona (IV). También se pueden usar otros estereoisómeros de isopulegol para generar las versiones correspondientes del compuesto (IV). Todas las químicas posteriores también pueden contemplarse con estereoisómeros de isopulegol. Un ejemplo de la reacción se puede ilustrar con la siguiente ecuación, Esquema B:
Luego, el compuesto (IV) se puede tratar en condiciones conocidas para eliminar el alcohol y generar lactona de menta enantiopura (Shishido et al., Tetrahedron Letters, 33 (32), 4589-4592 (1992)), y posteriormente reducirse para generar 3,6-dimetilhexahidrobenzofuran-2-ona enantio enriquecida. El compuesto (IV) también puede desoxigenarse (por ejemplo, mediante halogenación y reducción) para generar 3,6-dimetilhexahidrobenzofuran-2-onas enantio enriquecidas. Por tanto, el compuesto de fórmula (IV) representa un valioso intermedio para preparar lactona de menta.
En otra realización, el compuesto (IV) también puede derivatizarse mediante esterificación o alquilación para producir nuevos compuestos organolépticos, algunos de los cuales se describen en el presente documento.
En otra realización, la lactona de menta (V) también se puede tratar con una base en condiciones de hidrogenación catalítica para generar mezclas deseables de isómeros. En particular, el tratamiento de la lactona de menta (V) con una base en condiciones de hidrogenación genera los isómeros deseados (VII) y (VIII), pero también produce los isómeros deseados (IX) y (X), que añaden propiedades olfativas muy deseables a la mezcla.
A este respecto, la presente invención proporciona isómeros que tienen la siguiente fórmula:
y/o un compuesto de fórmula (VIII)
y/o un compuesto de fórmula (IX)
( |X )
y/o un compuesto de fórmula (X)
En otra realización, el compuesto (IV) puede derivatizarse en la posición hidroxilo para generar nuevos compuestos organolépticos (XI)
y (x ii).
A este respecto, los compuestos (XI) y (XII) se derivan de 3-hidroxi-3,6-dimetilhexahidrobenzofuran-2-ona. Los compuestos (XI) y (XII) comprenden un olor delicado, dulce y cremoso que recuerda al coco y la mantequilla. Por tanto, los compuestos (XI) y (XII) se utilizan en la formulación de fragancias y aromatizantes.
En determinadas realizaciones, el compuesto (IV) se halogena para proporcionar el compuesto (XIII):
en donde, X es un halógeno. Este haluro intermedio (XIII) se puede deshalogenar para proporcionar los compuestos (VII) y (VIII).
Descripción detallada de la invención
La presente invención está dirigida hacia un procedimiento ventajoso, económico y aplicable industrialmente para la preparación de lactona de menta, derivados de la misma y materiales relacionados. Se considera que varias modificaciones obvias para un experto en la técnica están dentro del espíritu y alcance de la presente invención. La palabra "ejemplar" se usa en el presente documento con el significado de servir como ejemplo, caso o ilustración. Cualquier aspecto o diseño descrito en el presente documento como "ejemplar" no debe interpretarse necesariamente como preferido o ventajoso sobre otros aspectos o diseños. Más bien, el uso de la palabra ejemplar está destinado a revelar conceptos de una manera concreta. Como se usa en esta solicitud, el término "o" pretende significar un "o" inclusivo en lugar de un "o" exclusivo. Los artículos "un" y "una" tal como se utilizan en esta solicitud y las reivindicaciones adjuntas deben interpretarse generalmente como "uno(a) o más" o "al menos uno(a)", a menos que se especifique lo contrario o claramente se deduzca del contexto para dirigirse a una forma singular. Además, los términos "fórmula", "compuesto" y "estructura" se usan indistintamente a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
La ozonólisis de isopulegol (III) para obtener la hidroxi-cetona (VI) es una reacción conocida, que se puede realizar en presencia de agua con buen rendimiento. Sorprendentemente, sin embargo, esta p-hidroxi-cetona no se elimina fácilmente para dar la enona correspondiente cuando se trata con una sal de cianuro tal como NaCN o KCN en presencia
de cloruro de amonio. Más bien, esta cetona forma una cianhidrina con buen rendimiento a temperatura y presión ambientales. También sorprendentemente, en presencia de cloruro de amonio no se forman aminoácidos como cabría esperar dada la semejanza con las condiciones de tipo Strecker (Strecker, Annalen der Chemie und Pharmazie, 91 (3), 349-351 (1854)). Además, esta cianhidrina se puede hidrolizar fácilmente en presencia de un ácido acuoso, momento en el que se produce una lactonización intramolecular aparentemente simultánea para producir el compuesto (IV) como una mezcla de estereoisómeros con respecto a la posición a-hidroxi. Se observa que se usa un catalizador de transferencia de fase para facilitar la reacción con una fase no acuosa durante la formación de la cianhidrina.
Sin desear ceñirse a la teoría, la reacción transcurre a través de la adición de cianuro al compuesto (VI) para generar un intermedio descrito por la estructura (XIV) que se muestra en la ecuación siguiente. Este nitrilo (XIV) se hidroliza luego al ácido correspondiente, que puede sufrir o no una lactonización intramolecular simultánea al compuesto deseado (IV). Esta vía se describe en la siguiente ecuación, Esquema C:
Esta homologación y lactonización asistida por nitrilo de la invención permite que la hidroxi-cetona conocida sea convierta en el compuesto (IV) usando reactivos económicos tales como cianuro de sodio, cianuro de potasio, cloruro de amonio y ácido clorhídrico. Una vez obtenido, el compuesto (IV) se puede deshidratar mediante eliminación utilizando reactivos tales como cloruro de tosilo, cloruro de mesilo, cloruro de tionilo u oxicloruro de fósforo en presencia de una base, tal como piridina, para producir lactona de menta (V). También se pueden emplear otras técnicas de eliminación como calor, ácido fuerte (p. ej., H2SO4 , HBr, HCl, HI) y desoxigenación asistida por radicales.
Adicionalmente, el compuesto (V) se puede reducir a 3,6-dimetilhexahidrobenzofuran-2-ona utilizando cualquier número de técnicas de reducción de enonas, tales como hidrogenación en presencia de un catalizador (p. ej., Pd, Ru, Ni, Rh, Cu, etc.), reducción con hidruros usando un agente reductor tipo hidruro (por ej., hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio, hidruro de diisopropilaluminio, hidruro de sodio bis(2-metoxietoxi)aluminio disponible bajo el nombre comercial Red-Al®) o reducción enzimática. Se observa que el término "hidrogenación", como se usa en este documento, significa una reacción de reducción en la que el hidrógeno es el agente reductor.
Cabe señalar que la hidrogenación en presencia de una base puede ofrecer inesperadamente una mezcla deseable de isómeros que no se puede obtener fácilmente mediante hidrogenación en ausencia de una base. Específicamente, el tratamiento con una base, tal como el tratamiento con metóxido de sodio o hidróxido de sodio, puede resultar en la hidrogenación de la cara más estéricamente impedida del compuesto (V) para dar como resultado los compuestos (VII)
y (VIII),
quizás a través de un intermedio de "anillo abierto". Inesperadamente, sin embargo, el tratamiento con una base permite que algún producto se invierta en la posición del carbono hidroxílico, el llamado carbono 7a, para dar como resultado el compuesto (IX)
y también el compuesto (X),
que añaden una potente cualidad cremosa o lactónica a la mezcla.
Adicionalmente, se forman los siguientes compuestos que tienen la fórmula (XVI)
y (XVII).
La Tabla 1 a continuación muestra porcentajes de mezcla isométrica de 3,6-dimetilhexahidrobenzofuran-2-ona donde la Condición A es la hidrogenación del compuesto (V) en presencia de níquel Raney a temperatura ambiente usando metanol como disolvente; y el Tratamiento con Base consiste en agitar el compuesto (V) en metanol en presencia de 4,0 eq de metóxido de sodio a temperatura ambiente durante dos horas antes de la hidrogenación.
Tabla 1
El compuesto (IV) también se puede desoxigenar directamente, permitiendo así la retención de la estereoquímica deseada como en los compuestos (VII) y (VIII). Por ejemplo, el compuesto (IV) se puede halogenar usando un reactivo tal como cloruro de tionilo, PCl3, POCl3, HCl, cloruro cianúrico, PCl5, SO2CL, CCl4, PBr3, HBr, HI o cualquier otro agente halogenante adecuado. El término "agente halogenante", como se usa en este documento, significa un compuesto capaz de sustituir un átomo de hidrógeno de un sistema de anillos aromáticos por un átomo de halógeno. El haluro intermedio se puede reducir luego usando hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador (por ej., Pd, Ru, Ni, Rh, Cu) mediante electrólisis o mediante tratamiento con Zn en un ácido adecuado, tal como ácido acético. Estas transformaciones se pueden llevar a cabo etapa a etapa o en tándem, como se muestra en el esquema D.
Una realización preferida de esta invención implica la cloración del compuesto (IV) para generar el compuesto (XVIII) usando SOCl2 , o PCl3 y luego tratar el producto clorado con Zn en ácido acético a temperatura elevada (70-100°C) para producir los compuestos (VII) y (VIII) con alto rendimiento y pureza. Cabe señalar que los compuestos (VII) y (VIII) son materiales de fragancias muy buscados que poseen un olor de tipo lactónico y cumarínico muy potente. Esta reacción se muestra en el Esquema E, a continuación.
El compuesto (IV) puede derivatizarse adicionalmente en la posición hidroxilo para generar nuevos compuestos organolépticos. Por ejemplo, el compuesto (IV) puede acetilarse para producir los compuestos (XI) y (XII) representados a continuación en el Esquema F. La mezcla de estos productos tiene un olor delicado, dulce y cremoso que recuerda al coco y la mantequilla. Se contempla que también se pueden preparar otros ésteres y éteres que probablemente también tengan propiedades deseables.
Finalmente, se observó que el principal subproducto formado durante la hidrocianación y la posterior hidrólisis fue la enona quiral, (XIX), también conocida como (R)-1-(4-metilciclohex-1-en-1-il)etanona.
Dada la pureza de este coproducto y su utilidad potencial como intermedio sintético quiral, se investigó su producción directamente a partir del compuesto (VI). Se encontró que se podían obtener excelentes conversiones y pureza tratando el compuesto (VI) con un ácido, tal como Amberlyst®, y deshidratando el compuesto (VI) a una temperatura elevada. Esta vía se describe en el Esquema G, a continuación.
Experimental
Ejemplo 1. Síntesis del compuesto (VI) a partir del compuesto (III)
Se combinó isopulegol (150 g, 0,97 mmoles) con H2O (300 mL) y la mezcla se enfrió a 10°C en un reactor de vidrio encamisado equipado con un agitador suspendido y un difusor de gases. Se borboteó una mezcla de O3/O2 a través de la reacción durante 5 horas asegurándose de que la reacción no excediera los 15°C. Tras el consumo completo del material de partida, se añadieron 121 g de NaHSO3 a 0°C y se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. Luego, la fase acuosa se extrajo con MTBE (350 mL x 2), se lavó con Na2CO3 (en disolución acuosa al 10%), y luego se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró.
Esto dio como resultado 138,7 g de un sólido cristalino blanco, 91,3% del rendimiento teórico, con una pureza estimada del 97,9%. 1H-RMN (CDCla, 500 MHz), 50,87 (d, J = 6,5 Hz, 3H, -CH3), 0,86-0,96 (m, 2H, -CH2-), 1,16-1,25 (m, 1H, -CH2-), 1,37-1,44 (m, 1H, -CH3), 1,62-1,67 (m, 1H, -CH2-), 1,84-1,91 (m, 2H, -CH2-), 2,10 (s, 3H, -CH3), 2,22-2,27 (m, 1H, -CH-), 3,00 (s, ancho, 1H, -OH), 3,71-3,76 (m, 1H, -CHO-).
Ejemplo 2. Síntesis del compuesto (IV) a partir del compuesto (VI)
Se colocaron 31,2 g (20 mmoles) de la hidroxi-cetona II, metil t-butil éter (100 mL), hidrógeno-sulfato de tetrabutilamonio (0,1 g) y disolución acuosa (150 mL) saturada de NH4Cl en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 mL equipado con un termómetro y un embudo de adición de 250 mL. El aparato se montó en una campana bien ventilada y el matraz se rodeó con un baño de hielo. Se añadió gota a gota una solución de NaCN (19,8 g, 40 mmoles) en agua (100 mL) a través del embudo de adición, asegurándose de que la temperatura se mantuviera por debajo de 15°C. La reacción se mantuvo en agitación durante otras 2 horas en estas condiciones. Se añadieron metil t-butil éter (100 mL) y agua (100 mL) a la mezcla de reacción, y la mezcla se transfirió a un embudo de separación y se separó la capa acuosa.
La capa orgánica se lavó nuevamente con agua (100 mL). A continuación, se evaporó la capa orgánica para producir el producto bruto como un aceite transparente. A continuación, el producto se trató con HCl (35%) de 80°C a 90°C durante 2 horas. Luego, la reacción se inactivó con H2O (150 mL) y se neutralizó a pH = 5 a 6 con una solución acuosa de Na2CO3 (10%). Para extraer la mezcla acuosa se utilizó metil t-butil éter (250 ml x 2) y las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron para separar todo el disolvente. El semisólido resultante se trituró con heptano (50 mL) y se formó inmediatamente un polvo blanco.
La fase líquida se decantó y el sólido se lavó de nuevo con heptano (50 mL). El sólido se secó a presión de vacío durante 1 hora para dar el producto 22,2 g como un sólido blanco. La fase acuosa se trató con sulfato ferroso y se mantuvo por separado como residuo. 1H-RMN y 13C-RMN mostraron que había dos isómeros en una proporción de ~ 1:4, que se pueden separar adicionalmente mediante un cromatógrafo en columna (gel de sílice, EtOAc/heptano).
Isómero principal: 1H-RMN (CDCla, 500 MHz), 50,92 (d, J = 6,5 Hz, 3 H, -CH3), 0,95-1,01 (m, 1H, -CH2-), 1,12-1,22 (m, 2H, -CH2-), 1,22 (s, 3H, -CH3), 1,46-1,54 (m, 1H, -CH2-), 1,71-1,74 (m, 1H, -CH2-), 1,77-1,82 (m, 1H, -CH2-), 1,84 1,89 (m, 1H, -CH-), 2,11-2,15 (m, 1H, -CH-), 3,72 (td, J= 11 Hz, J = 4,0 Hz, 1H, -CHO-), 3,81 (s, ancho, 1H, -OH). 13C-RMN (125 MHz, CDCh) 5 17,5, 21,6, 22,1,30,9, 33,5, 38,5, 53,4, 74,6, 79,5, 180,3.
Ejemplo 3. Síntesis del compuesto (V) a partir del compuesto (IV)
Se colocaron 3,7 g (2 mmoles) de hidroxilactona y piridina (10 mL) en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 mL equipado con un condensador de agua. Se añadió lentamente cloruro de tosilo (5,7 g, 3 mmoles) como un sólido con buena agitación. Después, la reacción se calentó a 120°C durante 10 horas. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (100 mL), seguida de HCl (1N) hasta que el pH fue de 5 a 6. Para extraer la mezcla se usó metil t-butil éter (100 mL x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron luego con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron para producir un líquido rojo como producto bruto. Después de la purificación por cromatografía (gel de sílice, EtOAc/Heptano: 5 a 25%), se obtuvieron 2 g de producto en forma líquida. 1H-RMN
(CDCI3 , 500 MHz), 50,90-1,06 (m, 5H, -CH3 , -CH2-), 1,65-1,74 (m, 1H, - CH2-), 1,79-1,80 (m, 3H, -CH3), 1,91 -1,95 (m, 1H, -CH2-), 2,18 (td, J = 14 Hz, J = 5,5 Hz, 1H, - CH2-), 2,38-2,43 (m, 1H, -CH2-), 2,78 (dt, J = 14 Hz, J = 2,5 Hz, 1H, -CH-), 4,60 (dd, J = 11 Hz, J = 6,0 Hz, 1H, -CHO-).
Ejemplo 4. Síntesis de los compuestos (VII) y (VIII) a partir del compuesto (IV)
Etapa 1. Síntesis del compuesto (XVIII) a partir del compuesto (IV)
El compuesto (IV) (36,8 g, 0,2 moles) se disolvió en THF (500 mL) a temperatura ambiente en un matraz de fondo redondo y luego se trató con SOCl2 (47,6 g, 0,4 moles). A continuación, la reacción se llevó a reflujo. Después de 20 minutos, se añadieron lentamente a la reacción 20 mL de piridina. La reacción se controló por Gc y TLC durante aproximadamente 3 horas hasta que se consumió todo el material de partida. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua lentamente hasta que se produjo la separación de fases. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa dos veces con 200 mL de MTBe . A continuación, las fases orgánicas se combinaron y se trataron con una base en solución acuosa hasta que la fase acuosa tuvo un pH de 8.
Después de la separación de fases, la fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un sólido que luego pudo triturarse con heptano (3 x 100 mL) para dar 22,0 g del compuesto (XVI) como un sólido blanquecino como el isómero principal con 1H-RMN como sigue: 1H-RMN (CDCh, 500 MHz), 5 1,00-1,12 (m, 4H, -CH2-, -CH3), 1,18-1,25 (m, 1H, -CH2-), 1,49-1,72 (m, 6H, -CH2-, -CH3), 1,72-1,87 (m, 2H, -CH2-), 2,24-2,27 (m, 1H, -CH-), 4,11-4,18 (m, 1H, -CHO-). 13C-RMN (125 MHz, CDCh) 521,9, 22,9, 23,8, 31,0, 33,4, 37,8, 55,5, 65,6, 80,2, 173,9.
Etapa 2. Síntesis de los compuestos (VII) y (VIII) a partir del compuesto (XVIII)
El compuesto (XVI) (22,0 g, 108,5 mmoles) se disolvió en ácido acético (62 mL) y se llevó a 80°C en un matraz de fondo redondo con agitación magnética. Se añadió lentamente a la solución polvo de zinc (14 g, 217 mmoles). La reacción se agitó durante dos horas hasta que la GC y la TLC mostraron un consumo completo del material de partida. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (200 mL) y se extrajo con MTBE (2 x 150 mL). Las fases orgánicas combinadas se trataron con una solución acuosa de Na2CO3 al 10% en peso hasta que la fase acuosa fue básica. La fase orgánica se separó, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 18,8 g de un sólido bruto. A continuación, este sólido se cristalizó y se filtró usando heptano frío, dando como resultado 9,0 g de cristales blancos de (VII) como isómero principal y (VIII) como isómero minoritario.
El isómero mayoritario (~95%) se obtuvo con una 1H- RMN como sigue: 1H-RMN (CDCh, 500 MHz), 50,97-1,15 (m, 4H, -CH-, -CH3), 1,13-1,27 (m, 5H, -CH2-, -CH3), 1,39-1,47 (m, 1H, -CH2-), 1,56-1,63 (m, 1H, -CH2-), 1,76-1,79 (m, 1H, -CH2-), 1,88-1,91 (m, 1H, -CH-), 2,17-2,25 (m, 2H, -CH2-), 3,69-3,75 (m, 1H, -CHO-). 13C-RMN (125 MHz, CDCh) 5 12,4, 21,9, 26,6, 31,3, 34,1, 38,2, 41,3, 51,4, 82,3, 179,3.
Ejemplo 5. Síntesis de los compuestos (XI) y (XII) a partir del compuesto (IV)
El compuesto (IV) (5 g, 27 mmoles) se combinó con N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) (0,33 g, 2,7 mmoles) y 100 mL de tetrahidrofurano (THF) en un matraz de fondo redondo colocado en un baño de hielo equipado con un agitador magnético y tabique de goma. Se añadió gota a gota anhídrido acético (4,2 mL, 44 mmoles) usando una jeringa. Cuando la reacción se completó mediante análisis GC FID, se añadieron 0,8 mL de H2O para inactivar cualquier traza de anhídrido restante y luego se añadieron 10 mL adicionales de H2O. A continuación, se eliminó el THF de la mezcla usando un evaporador rotatorio, y se añadió una solución acuosa de Na2CO3 al 10% hasta pH = 8. Después, la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar 5,9 g de un residuo orgánico.
A continuación, este residuo se purificó mediante cromatografía en sílice. Se utilizó como eluyente un sistema disolvente de acetato de etilo del 8 al 15% en heptano y se obtuvieron los dos productos principales.
Se obtuvo un producto como isómero principal con un 1H-RMN como sigue: 1H-RMN (CDCh, 500 MHz), 51,01 (d, J = 6,5 Hz, 3 H, -CH3), 1,01-1,08 (m, 1H, -CH2-), 1,26-1,40 (m, 2H, -CH2-), 1,41 (s, 3H, -CH3), 1,55-1,61 (m, 1H, -CH2-), 1,79-1,88 (m, 2H, -CH2-), 2,08 (s, 3H, -CH3), 2,25 (dt, J = 11 Hz, J = 1,0 Hz, 1H, -CH-), 2,65-2,70 (m, 1H, -CH-), 3,78 (td, J = 11 Hz, J = 3,5 Hz, 1H, -CHO-).
Ejemplo 6. Síntesis del compuesto (XIX) a partir del compuesto (VI)
Se disolvieron 230 g (1,47 moles) de compuesto (VI) en 500 mL de tolueno, cargado con 4,6 g de catalizador Amberlyst® 15, y se colocaron en un matraz de fondo redondo equipado con un aparato Dean Stark para separar el agua. La mezcla se calentó a 80-140°C, incluidos todos los intervalos y subintervalos entre ellos, y más preferiblemente, a 110-130°C, durante 7 horas hasta que pareció que toda el agua dejó de formarse. En algunas realizaciones, la deshidratación se realizó de forma continua. A continuación, se filtró el Amberlyst® y se separó el tolueno. A continuación, el residuo aislado se destiló a aproximadamente 1,0 mbar y 65-70°C (temperatura de cabeza 42-48°C) para obtener 173,2 g del producto deseado > 97% puro, (R)-1-(4-metilciclohex-1-en-1-il)etanona (es decir, el compuesto (XIX)): 1H-RMN (CDCh, 500 MHz), 50,97 (d, J = 6,5 Hz, 3 H, - CH3), 1,13-1,21 (m, 1H, -CH2-), 1,61-1,67 (m, 1H, -CH2-), 1,80-1,88 (m, 1H, -CH2-), 2,05-2,14 (m, 1H, -CH2-), 2,27 (s, 3H, -CH3), 2,30-2,45 (m, 2H, -CH2-), 6,85
(m, 1H, -CH=C).
El segundo isómero menor se obtuvo con un 1H-RMN como sigue: 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz), 5 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3 H, -CH3), 1,00-1,08 (m, 1H, -CH2-), 1,13-1,20 (m, 1H, -CH2-), 1,28-1,36 (m, 1H, -CH2-), 1,61 (s, 3H, -CH3), 1,57-1,63 (m, 2H, -CH2-), 1,82-1,86 (m, 1H, -CH2-), 1,89-1,93 (m, 1H, -CH-), 2,06 (s, 3H, -CH3), 2,24-2,28 (m, 1H, -CH-), 4,13 4,19 (m, 1H, -CHO-).
Por lo tanto, se sostiene que la presente invención se ha mostrado y descrito en lo que se considera que son las realizaciones más prácticas y preferidas. Se reconoce, sin embargo, que se pueden hacer desviaciones dentro del alcance de la invención y que a un experto en la técnica se le ocurrirán modificaciones obvias. Con respecto a la descripción anterior, entonces, debe tenerse en cuenta que las relaciones dimensionales óptimas para las partes de la invención, que incluyen variaciones en tamaño, materiales, forma, función y modo de operación, ensamblaje y uso, se consideran fácilmente evidentes y obvias para un experto en la técnica, y se pretende que todas las relaciones equivalentes a las ilustradas en los dibujos y descritas en la memoria descriptiva queden abarcadas por la presente invención.
Por tanto, lo anterior se considera ilustrativo únicamente de los principios de la invención. Además, dado que a los expertos en la técnica se les ocurrirán fácilmente numerosas modificaciones y cambios, no se desea limitar la invención a la construcción y funcionamiento exactos mostrados y descritos y, en consecuencia, se puede recurrir a todas las modificaciones adecuadas y equivalentes, dentro del alcance de la invención.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES1. Un método para producir una a-hidroxilactona, que comprende las etapas de:(a) Formar un intermedio tipo cianhidrina a partir de una hidroxi-cetona, en el que la hidroxi-cetona es 1 -(2-hidroxi-4-metil-ciclohexil)etanona, mediante la formación de una cianhidrina, en donde dicho intermedio tipo cianhidrina comprende un resto nitrilo; e(b) Hidrolizar y lactonizar dicho resto nitrilo de dicho intermedio tipo cianhidrina en presencia de una solución acuosa de un ácido para generar una a-hidroxilactona, en donde dicha a-hidroxilactona es 3-hidroxi-3,6-dimetilhexahidrobenzofuran-2-ona.2. El método según la reivindicación 1, en el que dicha hidroxi-cetona es el compuesto de fórmula (VI),
y en donde dicha a-hidroxilactona es el compuesto de fórmula IV,
3. El método según la reivindicación 1 o 2, en el que dicha formación de cianhidrina se realiza usando una mezcla acuosa de una sal de cianuro en presencia de cloruro de amonio.4. El método según la reivindicación 3, en el que dicha sal de cianuro comprende cianuro de sodio o de potasio y/o en el que se usa un catalizador de transferencia de fase para facilitar la reacción con una fase no acuosa durante dicha formación de la cianhidrina.5. El método según la reivindicación 1 o 2, en el que la etapa de hidrolizar dicho intermedio tipo cianhidrina se realiza usando un ácido fuerte en solución acuosa, en donde dicho ácido en solución acuosa comprende ácido clorhídrico concentrado.6. El método según la reivindicación 1 o 2, en donde el método comprende además la etapa de formar la hidroxicetona tratando isopulegol con O3 para escindir el doble enlace, seguido de inactivación con un agente de inactivación adecuado, por ejemplo, bisulfito de sodio, para generar la 1 -(2-hidroxi-4-metil-ciclohexil)etanona.7. El método según la reivindicación 2, que comprende además desoxigenar dicho compuesto tipo a-hidroxilactona de fórmula (IV) para producir un compuesto de fórmula (VII), un compuesto de fórmula (VIII) o una mezcla de los mismos,
en el que opcionalmente dicha desoxigenación se realiza haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con un agente halogenante seguido de reducción.8. El método según la reivindicación 7, en el que dicho compuesto tipo a-hidroxilactona se desoxigena mediante (a) cloración, en el que opcionalmente la cloración se realiza con cloruro de tionilo o tricloruro de fósforo, seguido de (b) reducción con zinc en presencia de un ácido, en donde opcionalmente el ácido es ácido acético.9. El método según la reivindicación 2, que comprende además eliminar el grupo hidroxilo de dicha a-hidroxilactona de fórmula (IV) para producir lactona de menta, el compuesto de fórmula (V),
10. Un método para producir lactona de menta, el compuesto de fórmula (V),
que comprende las etapas de:(a) Formar un intermedio tipo cianhidrina a partir de una hidroxi-cetona, en el que la hidroxi-cetona es el compuesto de fórmula (VI),
mediante la formación de una cianhidrina, en la que dicho intermedio tipo cianhidrina comprende un resto nitrilo; (b) Hidrolizar y lactonizar dicho resto nitrilo de dicho intermedio tipo cianhidrina en presencia de un ácido en solución acuosa para generar una a-hidroxilactona, en donde dicha a-hidroxilactona es el compuesto de fórmula IV,
(c) Eliminar el grupo hidroxilo de dicha a-hidroxilactona de fórmula (IV) para producir el compuesto de fórmula (V).11. El método según la reivindicación 10, en el que la etapa de eliminar el grupo hidroxilo se realiza (a) halogenando dicha a-hidroxilactona y eliminando el halógeno, o (b) usando un ácido fuerte a una temperatura elevada, en donde opcionalmente dicho ácido fuerte es ácido fosfórico.12. El método según la reivindicación 10, que comprende además hidrogenar el compuesto de fórmula (V) en presencia de una base para obtener una mezcla que comprende uno o más compuestos de las siguientes fórmulas (VII) a (X):
13. El método según la reivindicación 2, que comprende además derivatizar el compuesto de fórmula (IV) en la posición hidroxilo para producir un compuesto de fórmula (XI) o un compuesto de fórmula (XII),
o una mezcla de los mismos, en donde opcionalmente dicha derivatización se lleva a cabo usando anhídrido acético y N,N-dimetilaminopiridina en tetrahidrofurano como disolvente.14. El método según la reivindicación 2, que comprende además la halogenación del compuesto de fórmula (IV) para producir el compuesto de fórmula (XIII),
en donde opcionalmente X es cloro y el agente halogenante es SOCl2 o PCl3.15. El método según la reivindicación 14, que comprende además reducir el compuesto de fórmula (XIII) para producir el compuesto de fórmula (VII) y/o el compuesto de fórmula (VIII), en donde opcionalmente el agente reductor es zinc en ácido acético.
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