ES2901829T3

ES2901829T3 - Derivados de azaindolina sustituida como inhibidores de NIK

Info

Publication number: ES2901829T3
Application number: ES18739811T
Authority: ES
Inventors: George Hynd; Calum Macleod; Samuel Mann; Janusz Kulagowski; Ian Stansfield; Olivier Querolle; Virginie Poncelet; Gerhard Gross; Edgar Jacoby; Lieven Meerpoel
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2017-07-06
Filing date: 2018-07-04
Publication date: 2022-03-23
Anticipated expiration: 2038-07-04
Also published as: RU2020105249A3; CN110831940A; IL271808A; AU2018297592B2; KR20200024852A; IL271808B; CA3066166A1; JP7213193B2; US11236084B2; CN110831940B; JP2020525471A; RU2020105249A; WO2019008011A1; EP3649127A1; BR112020000010A2; US20210188840A1; EP3649127B1; MX2019014665A; KR102662373B1; AU2018297592A1

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** un tautómero o una forma estereoisomérica de este, donde R1 representa alquilo C1-4; R2 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un R5; Y representa CR4 o N; R4 representa hidrógeno o halo; R5 representa halo, ciano, Het3a, -NR6aR6b u -OR7; R6a representa hidrógeno o alquilo C1-4; R6b representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-(alquilo C1-4); -C(=O)-Het4; -S(=O)2-(alquilo C1-4); -C(=O)-(alquilo C1-4) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -OH y -NR16aR16b; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -OH y - S(=O)2-(alquilo C1-4); R7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -(alquil C1-4)-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-(alquil C1-4)-Ar1 o -(alquil C1-4)-Het3b; R8a representa hidrógeno o alquilo C1-4; R8b representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; R9 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por - NH2, -COOH y Het6; R16a y R16b representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; R3 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O)-R10; -S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O)(=N-R20a)-(alquilo C1-4); -O-alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos halo; -O-(alquilo C1-4)-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a; -O-Het1b; R18; R21; -P(=O)-(alquilo C1-4)2; -NH-C(=O)-(alquilo C1-4); -NH-C(=O)-Het1g; - NR17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos halo; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquilo C1-4 sustituido con un R18; alquenilo C2-6; alquenilo C2-6 sustituido con un R13; alquinilo C2-6 y alquinilo C2-6 sustituido con un R13; R10 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -NR11aR11b o Het2; R18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6; R21 representa 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo o 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo, donde el 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; Het1a, Het1c y Het1d representan cada uno independientemente un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p y N; o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros, incluidos los ciclos fusionados, espiránicos y con puentes, que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p y N; donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, cuando sea posible, en uno, dos o tres átomos de N anulares con un sustituyente seleccionado cada uno independientemente del grupo constituido por alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -OH y -O-alquilo C1-4; y donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C anulares con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por -OH, halo, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-(alquilo C1-4), -O-alquilo C1-4, NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C1-4)2; Het1b, Het1e, Het1g, Het4, Het7 y Het8 representan cada uno independientemente un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de Fórmula (I) mediante cualquier átomo de carbono anular disponible, conteniendo dichos Het1b, Het1e, Het1g, Het4, Het7 y Het8 uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p y N; donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, cuando sea posible, en uno o dos átomos de N anulares con un sustituyente seleccionado cada uno independientemente del grupo constituido por alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -OH y -O-alquilo C1-4; y donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C anulares con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por -OH, halo, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-(alquilo C1-4), -O-(alquilo C1-4), -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C1-4)2; Het2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1): **(Ver fórmula)** (b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido a través de N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S, S(=O)p y N, o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros unido a través de N, incluidos los ciclos fusionados, espiránicos y con puentes, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p y N; donde en caso de que (b-1) contenga uno o dos átomos de N adicionales, dichos uno o dos átomos de N pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado cada uno independientemente del grupo constituido por alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y Het7; y donde (b-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C anulares con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo, -OH, ciano, alquilo C1- 4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2 y (alquilo C1-4)-OH; R11b representa hidrógeno; Het1e; alquilo C1-4; -(alquil C1-4)-Het5; -(alquil C1-4)-Het8; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo, -OH y -O- alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6 o cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo, -OH y -O-alquilo C1-4; R13 representa -O-alquilo C1-4, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, cicloalquilo C3-6, Het1d o -C(=O)-Het1f; R12 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O)(=N-R20b)-(alquilo C1-4), cicloalquilo C3-6, Ar2 o Het1c; Ar1 representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi; Ar2 representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C1-4; Het3a, Het3b, Het5, Het6 y Het1f representan cada uno independientemente un heterociclilo de fórmula (c-1): **(Ver fórmula)** (c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido a través de N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S, S(=O)p y N; donde en caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; y donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C anulares con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6; R11a, R14a, R14c, R15a, R17a y R19a representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; R14b, R14d, R15b, R17b y R19b representan cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-(alquilo C1-4); alquilo C1-6sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, -OH y -O-alquilo C1-4; -C(=O)-(alquilo C1-4) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, -OH y -O-alquilo C1-4; o -S(=O)2-alquilo C1-4; R20a y R20b representan cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6 o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -OH y -O-alquilo C1-4; p representa 1 o 2; o uno de sus solvatos o una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables.

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de azaindolina sustituida como inhibidores de NIK

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a agentes farmacéuticos útiles para la terapia y/o profilaxis en un mamífero, y en particular a inhibidores de la cinasa inductora de NF-^kB (NIK - también conocida como MAP3K14) útiles para tratar enfermedades tales como el cáncer (en particular neoplasias de linfocitos B que incluyen leucemias, linfomas y mieloma), trastornos inflamatorios, trastornos metabólicos que incluyen obesidad y diabetes, y trastornos autoinmunitarios. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, y al uso de tales compuestos o composiciones farmacéuticas para la prevención o el tratamiento de enfermedades tales como el cáncer, trastornos inflamatorios, trastornos metabólicos que incluyen obesidad y diabetes, y trastornos autoinmunitarios.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a agentes farmacéuticos útiles para la terapia y/o profilaxis en un mamífero y en particular a inhibidores de la cinasa inductora de NF-^kB (NIK - también conocida como MAP3K14) útiles para tratar enfermedades tales como el cáncer y trastornos inflamatorios. El factor nuclear kappa B (NF-^kB) es un factor de transcripción que regula la expresión de diversos genes implicados en la respuesta inmunitaria, proliferación celular, adhesión, apoptosis y carcinogénesis. La activación transcripcional dependiente de NF-^kB es una vía de señalización sumamente controlada mediante eventos secuenciales que incluyen la fosforilación y degradación proteica. La NIK es una serina/treonina cinasa que regula la activación de la vía de NF-^kB. Existen dos vías de señalización de NF-^kB, la clásica y la alternativa. NIK es imprescindible para la vía de señalización alternativa en la que fosforila IKKa, lo cual conduce a la proteólisis parcial de p100; lo que libera p52 que se heterodimeriza a continuación con RelB, se traslada al núcleo y regula la expresión génica. La vía alternativa se activa únicamente mediante unos pocos ligandos tales como los ligandos CD40, el factor activador de linfocitos B (BAFF, por sus siglas en inglés), los ligandos del receptor de la linfotoxina p y el inductor débil relacionado con TNF de la apoptosis (TWEAK, por sus siglas en inglés) y se ha demostrado que se requiere NIK para la activación de la vía por parte de estos ligandos. Debido a su función crucial, la expresión de NIK está sumamente regulada. En condiciones no estimuladas normales los niveles de la proteína NIK son muy bajos, esto se debe a su interacción con una serie de factores asociados con el receptor de TNF (TRAF2 y TRAF3), que son ubiquitina ligasas y da como resultado la degradación de NIK. Se cree que cuando los ligandos estimulan la vía alternativa, los receptores activados compiten entonces por los TRAF, se disocian los complejos TRAF-NIK y de esta manera se incrementan los niveles de NIK. (Thu y Richmond, Cytokine Growth F. R. 2010, 21, 213-226)

La investigación ha mostrado que el bloqueo de la vía de señalización de NF-^kB en las células cancerosas puede provocar que las células dejen de proliferar, que mueran y que se vuelvan más sensibles a la acción de otras terapias contra el cáncer. Se ha demostrado una función de NIK en la patogénesis tanto de neoplasias hematológicas como de tumores sólidos.

La vía de NF-^kB está desregulada en el mieloma múltiple debido a una serie de diferentes anomalías genéticas que llevan al acoplamiento de las vías clásica y alternativa (Annuziata et al. Cáncer Cell 2007, 12, 115-130; Keats et al. Cáncer Cell 2007, 12, 131-144; Demchenko et al. Blood 2010, 115, 3541-3552). Las muestras de pacientes con mieloma presentan frecuentemente un incremento en los niveles de la actividad de NIK. Esto puede deberse a la amplificación cromosómica, translocaciones (que generan proteínas NIK que han perdido los dominios de unión a TRAF), mutaciones (en el domino de unión a TRAF de NIK) o mutaciones amórficas de TRAF. Los investigadores han demostrado que las líneas celulares de mieloma pueden depender de NIK para la proliferación; en estas líneas celulares, si se reduce la actividad de NIK mediante la inhibición por parte de un compuesto o ARNhc, esto provoca el fracaso de la señalización de NF-^kB y la inducción de la muerte celular (Annuziata 2007).

De manera similar, las mutaciones en TRAF y el incremento de los niveles de NIK también se han observado en muestras procedentes de pacientes con linfoma de Hodgkin (HL, por sus siglas en inglés). Una vez más, la proliferación de las líneas celulares derivadas de pacientes con HL es susceptible a la inhibición de la función de NIK por parte de ARNhc y compuestos (Ranuncolo et al. Blood artículo de primera edición, 2012, DOI 10.1182/blood-2012-01 -405951).

Los niveles de NIK también se potencian en células de leucemia de linfocitos T en adultos (ATL) y el hecho de tratar NIK como diana con ARNhc redujo el crecimiento de ATL in vivo (Saitoh et al. Blood 2008, 111, 5118-5129). Se ha demostrado que la oncoproteína de fusión API2-MALT1 creada por la translocación recurrente t(11;18)(q21 ;q21) en el linfoma del tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT) induce la escisión proteolítica de la cinasa inductora de NF-^kB (NIK) en la arginina 325. La escisión de NIK genera un fragmento de NIK C-terminal que retiene la actividad cinasa y es resistente a la degradación proteosómica (debido a la pérdida de la región de unión a TRAF). La presencia de esta NIK truncada conduce a la señalización de NF-^kB alternativa constitutiva, adhesión de linfocitos B mejorada y resistencia a la apoptosis. Por tanto, los inhibidores de NIK podrían representar una nueva estrategia de tratamiento para el linfoma MALT t(11 ;18)-positivo refractario (Rosebeck et al. Science 2011, 331, 468-472).

La NIK se acumula de manera anómala en células de linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBLC, por sus siglas en inglés) debido a la activación constitutiva del factor de activación de linfocitos B (BAFF, por sus siglas en inglés) mediante la interacción con el ligando estimulador de linfocitos B (BLyS, por sus siglas en inglés) autóctono. La acumulación de NIK en líneas celulares de DLBCL humanas y en muestras tumorales de pacientes sugirió que es probable que la activación de la cinasa NIK constitutiva sea un mecanismo señalizador clave implicado en la proliferación anómala de las células tumorales del linfoma. Los ensayos de crecimiento mostraron que utilizando ARNhc para inhibir la expresión de la proteína cinasa NIK en células DLBCL de tipo GCB y ABC se reducía el crecimiento de las células de linfoma in vitro, lo que implica que la activación de la vía de NF-^kB inducida por NIK tiene una función significativa en la proliferación de DLBCL (Pham et al. Blood 2011, 117, 200-210). Más recientemente, también se han caracterizado mutaciones amórficas en TRAF3 en DLBCL canino y humano (Bushell et al., Blood 2015, 125, 999-1005).

Recientemente, se han encontrado mutaciones similares en la vía de señalización de NFkB alternativa (TRAF2, TRAF3, NIK, BIRC3) en líneas celulares de linfoma de células del manto refractario a ibrutinib (Rahal et al., Nat Med 2014, 1,87-92).

Tal como se ha mencionado, la función de NIK en la proliferación de células tumorales no está restringida a células hematológicas, existen informes de que los niveles de proteína NIK se estabilizan en algunas líneas celulares de cáncer pancreático y, como se observa en células sanguíneas, la proliferación de estas líneas celulares de cáncer pancreático es susceptible al tratamiento con ARNip de NIK (Nishina et al. Biochem. Bioph. Res. Co. 2009, 388, 96 101). La activación constitutiva de NF-^kB está implicada preferentemente en la proliferación de líneas celulares de cáncer de mama de subtipo basal, que incluyen niveles elevados de proteína NIK en líneas específicas (Yamamoto et al. Cancer Sci.2010, 101, 2391-2397). En los tumores de melanoma, los análisis de micromatriz tisular de la expresión de NIK revelaron que existía una elevación estadísticamente significativa en la expresión de NIK cuando se comparaba con el tejido benigno. Además, se utilizaron técnicas de ARNhc para desactivar NIK, las líneas celulares de melanoma resultantes con NIK reducida exhibieron una disminución en la proliferación, un aumento en la apoptosis, un retraso en la evolución del ciclo celular y una reducción en el crecimiento tumoral en un modelo de xenoinjerto en ratones (Thu et al. Oncogene 2012, 31(20), 2580-92). Una gran cantidad de pruebas mostraron que NF-^kB está a menudo activado constitutivamente en líneas celulares y muestras tisulares de cáncer de pulmón no microcítico. La reducción de NIK mediante iARN indujo apoptosis y afectó a la eficacia del crecimiento celular del NSCLC independiente del anclaje.

Además, la investigación ha mostrado que NF-^{k B}controla la expresión de muchos genes que participan en la inflamación y se ha observado que la señalización de NF-^{k B}es crónicamente activa en muchas enfermedades inflamatorias tales como la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal, septicemia y otras. Por lo tanto, los agentes farmacéuticos capaces de inhibir NIK y, de esta manera, reducir la vía de señalización de NF-^kB pueden tener un beneficio terapéutico para el tratamiento de enfermedades y trastornos en los que se observa una sobreactivación de la señalización de NF-^kB.

La actividad de NF-^kB desregulada se asocia con el cáncer y la inflamación del colon y se ha demostrado que ratones deficientes en Nlrp12 eran muy propensos a la colitis y al cáncer de colon asociado a la colitis. En este contexto, el trabajo mostró que NLRP12 funciona como un regulador negativo de la vía de NF-^kB a través de su interacción y regulación de NIK y TRAF3 y como un punto de control de vías cruciales asociadas con la inflamación y tumorogénesis asociada con la inflamación (Allen et al. Immunity 2012, 36, 742-754).

El factor de necrosis tumoral (TNF)-a, se secreta como respuesta a estímulos inflamatorios en enfermedades tales como la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria intestinal. En una serie de experimentos en células epiteliales de colon y fibroblastos embrionarios de ratón, TNF-a media tanto la apoptosis como la inflamación, con lo que estimula una cascada inflamatoria a través de la vía alternativa de activación de NF-^kB y provoca un aumento de p52 y RelB nuclear. TNF-a indujo la ubiquitinación de TRAF, que interactúa con NIK, lo que conduce a un aumento de los niveles de fosfo-NIK (Bhattacharyya et al. J Biol. Chem. 2011,285, 39511-39522).

Las respuestas inflamatorias son un componente clave de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), como tal, se ha demostrado que NIK desempeña una función clave en el agravamiento de la enfermedad tras la infección con la bacteria gramnegativa no tipificable Hemophilus influenza (Shuto et al. PNAS 2001,98, 8774-8779). Asimismo, el humo de cigarrillo (HC) contiene numerosas especies reactivas de oxígeno/nitrógeno, aldehídos reactivos y quinonas, que se considera que son algunas de las causas más importantes de la patogénesis de las enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas tales como la EPOC y el cáncer de pulmón. Se ha observado un incremento en los niveles de NIK y p-IKKa en las zonas periféricas de los pulmones de fumadores y pacientes con EPOC. Además, se ha demostrado que se recluta NIK endógena a sitios promotores de genes proinflamatorios para inducir la modificación postraduccional de las histonas, con lo que se modifican de este modo los perfiles de expresión génica, como respuesta a CS o TNFa (Chung et al. PLoS ONE 2011, 6(8): e23488. doi:10.1371/journal.pone.0023488). Se utilizó un cribado de ARNhc en un modelo in vitro de muerte celular inducida por estrés oxidativo (como modelo de EPOC) para examinar una colección genómica de ARNip fármacoconvertible humana con el fin de identificar genes que modulen la respuesta celular al estrés. NIK fue uno de los genes identificados en este cribado como posible diana terapéutica nueva para modular la apoptosis epitelial en enfermedades pulmonares crónicas (Wixted et al. Toxicol. In Vitro 2010, 24, 310-318).

Los individuos diabéticos pueden tener problemas debido a una serie de manifestaciones adicionales asociadas con la inflamación. Una complicación de este tipo es la enfermedad cardiovascular y se ha demostrado que existen niveles elevados de p-NIK, p-IKK-a/p y p-kB-a en tejidos aórticos diabéticos (Bitar et al. Life Sci. 2010, 86, 844-853). De manera similar, se ha demostrado que NIK regula las respuestas proinflamatorias de las células epiteliales tubulares proximales renales mediante mecanismos en los que participa TRAF3. Esto sugiere que la activación de la vía alternativa de NF-^kB desempeña una función en la modulación de la inflamación inducida por la diabetes en el epitelio tubular renal (Zhao et al. Exp. Diabetes Res. 2011, 1-9). El mismo grupo que ha mostrado que NIK desempeña una función crucial en la activación de la vía alternativa de NF-^kB, indujo resistencia in vitro a la insulina del músculo esquelético, lo cual sugiere que NIK podría ser una diana terapéutica importante para el tratamiento de la resistencia a la insulina asociada con la inflamación en la obesidad y la diabetes de tipo 2 (Choudhary et al. Endocrinology 2011, 152, 3622-3627).

NF-^kB es un componente importante tanto en la autoinmunidad como en la destrucción ósea en la artritis reumatoide (AR). Los ratones que carecen de una NIK funcional no tienen nódulos linfáticos periféricos, tienen linfocitos B y T defectuosos y una osteoclastogénesis estimulada por el ligando del receptor activador de NF-^kB deficiente. Aya et al. (J. Clin. Invest. 2005, 115, 1848-1854) investigaron el papel de NIK en modelos murinos de artritis inflamatoria utilizando ratones N ik-/-. El modelo de artritis debida a la transferencia de suero se inició mediante anticuerpos preformados y requirió únicamente sistemas del complemento y neutrófilos intactos en los receptores. Aunque los ratones N ik-/- presentaron una inflamación equivalente a la de los controles Nik+/+, mostraron significativamente menos osteoclastogénesis periarticular y menos erosión ósea. Por el contrario, los ratones N ik-/- fueron totalmente resistentes a la artritis inducida por antígeno (AIA), que requiere una función linfocítica y de presentación del antígeno intacta pero no nódulos linfáticos. Además, la transferencia de linfocitos T o esplenocitos Nik+/+ a ratones Rag2-/-confirió susceptibilidad a la AIA, mientras que la transferencia de células Nik-/- no lo hizo. Los ratones N ik -/- también fueron resistentes a una forma de artritis espontánea y genética generada en ratones que expresan tanto el receptor de linfocitos T KRN como H-2g7. El mismo grupo utilizó ratones transgénicos con una expresión de linaje de OC de NIK que carecía de su dominio de unión a TRAF3 (NT3) para demostrar que la activación constitutiva de NIK da lugar a una estimulación de la osteoclastogénesis y resorción ósea, tanto en condiciones basales como en respuesta a estímulos inflamatorios (Yang et al. PLoS ONE 2010, 5(11): e15383. doi:10.1371/journal.pone.0015383). Por consiguiente, este grupo concluyó que NIK es importante en los componentes destructores del hueso e inmunitarios de la artritis inflamatoria y representa una posible diana terapéutica para estas enfermedades.

También se ha hipotetizado que la manipulación de los niveles de NIK en los linfocitos T puede tener un valor terapéutico. La disminución de la actividad de NIK en linfocitos T puede mejorar significativamente las alorespuestas y respuestas autoinmunitarias, como la GVHD (siglas en inglés referentes a la enfermedad de injerto contra huésped) y el rechazo de trasplante, sin que ello afecte de forma negativa al sistema inmunitario tan drásticamente como lo hacen los inhibidores de la activación de NF-^kB clásica.

El documento WO2003030909 describe la preparación de 2- y 4-aminopirimidinas N-sustituidas mediante un anillo bicíclico para su uso como inhibidores de cinasas en el tratamiento del cáncer.

El documento WO2002079197 describe 2-pirimidinaminas y 2-piridinaminas sustituidas con 4-arilo, útiles como inhibidores de las cinasas N-terminales c-Jun (JNK) y otras proteína cinasas. El documento WO2010042337 describe derivados de 6-azaindolaminopirimidina como inhibidores de NIK.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos novedosos de Fórmula (I):

tautómeros y formas estereoisoméricas de estos, donde

R¹representa alquilo C ^{1 -4};

R²representa alquilo C ^{i -6}o alquilo C ^{i -6}sustituido con un R⁵;

Y representa CR⁴o N;

R⁴representa hidrógeno o halo;

R⁵representa halo, ciano, Het^{3 a}, -NR^6aR^6bu -O R ⁷;

R^6arepresenta hidrógeno o alquilo C ^{1 -4};

R^6brepresenta hidrógeno; alquilo C ^{1 -4}; cicloalquilo C^3-6; -C(=O)-(alquilo C^1-4); -C(=O)-Het⁴;

-S(=O)²-(alquilo C ^1-4); -C(=O)-(alquilo C ^1-4) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -OH y -NR^16aR^16b; o alquilo C^1-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -OH y -S(=O)²-(alquilo C ^1-4);

R⁷representa hidrógeno, alquilo C^1-4, -(alquil C^1-4)-NR^{1 a}R^1b, -C(=O)-R⁹, -S(=O)²-OH,

-P(=O)²-OH, -(C=O)-CH(NH²)-(alquil C^1-4)-Ar¹o -(alquil C^1-4)-Het^{3 b};

R^8arepresenta hidrógeno o alquilo C ^{1 -4};

R^8brepresenta hidrógeno, alquilo C ^1-4o cicloalquilo C^3-6;

R⁹representa alquilo C ^1-6o alquilo C^1-6sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -N H ², -COOH y Het⁶;

R^16ay R^16brepresentan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C^1-4o cicloalquilo C^3-6;

R³representa fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo; ciano; alquilo C ^{1 -6};

-O-alquilo C ^{1 -4}; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)²-alquilo C^{1 -4}; -S(=O)(=N-R^20a)-(alquilo C ^1-4); -O-alquilo C ^1-4sustituido con uno, dos o tres átomos halo; -O-(alquilo C^1-4)-R¹²; cicloalquilo C^3-6;

-O-cicloalquilo C^3-6; Het^{1 a}; -O-Het^{1 b}; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(alquilo C^1-4)²; -NH-C(=O)-(alquilo C ^1-4);

-NH-C(=O)-Het^{1 g}; -NR^{17 a}R^{17 b}; alquilo C^1-4sustituido con uno, dos o tres átomos halo; alquilo C ^1-4sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C ^1-4sustituido con un R¹³; alquilo C^1-4sustituido con un R¹⁸; alquenilo C^2-6; alquenilo C^2-6sustituido con un R¹³; alquinilo C^2-6y alquinilo C^2-6sustituido con un R¹³;

R¹⁰representa -O h , -O-alquilo C^1-4, -NR^{11 a}R^11bo Het²;

R¹⁸representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por alquilo C ^1-4y cicloalquilo C^3-6;

R²¹representa 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo o 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo, donde el 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con

alquilo C^1-4o cicloalquilo C^3-6;

Het^{1 a}, Het^1cy Het^1drepresentan cada uno independientemente un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O, S, S(=O)^py N; o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros, incluidos los ciclos fusionados, espiránicos y con puentes, que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O, S, S(=O)^py N;

donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, cuando sea posible, en uno, dos o tres átomos de N anulares con un sustituyente seleccionado cada uno independientemente del grupo constituido por alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6y alquilo C^1-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -OH y

-O-alquilo C ^{1 -4}; y

donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C anulares con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por -OH, halo, alquilo C^1-4, ciano, -C(=O)-(alquilo C^1-4),

-O-alquilo C ^1-4, -NH², -NH(alquilo C ^1-4) y -N(alquilo C^1-4)²;

Het^1b, Het^{1 e}, Het^{1 g}, Het¹⁴, Het¹⁷y Het⁸representan cada uno independientemente un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de Fórmula (I) mediante cualquier átomo de carbono anular disponible, conteniendo dichos Het^1b, Het^{1 e}, Het^{1 g}, Het¹⁴, Het¹⁷y Het⁸uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O, S, S(=O)^py N;

donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, cuando sea posible, en uno o dos átomos de N anulares con un sustituyente seleccionado cada uno independientemente del grupo constituido por alquilo C ^1-4, cicloalquilo C^3-6y

alquilo C ^1-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por

-OH y -O-alquilo C^{1 -4}; y

donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C anulares con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por -OH, halo, alquilo C ^1-4, ciano,

-C(=O)-(alquilo C ^1-4), -O-(alquilo C ^1-4), -NH², -NH(alquilo C ^1-4) y -N(alquilo C^1-4)²;

Het²representa un heterociclilo de fórmula (b-1):

(b-1)

(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido a través de N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S, S(=O)^py N, o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros unido a través de N, incluidos los ciclos fusionados, espiránicos y con puentes, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados cada uno independientemente entre O, S, S(=O)^py N;

donde en caso de que (b-1) contenga uno o dos átomos de N adicionales, dichos uno o dos átomos de N pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado cada uno independientemente del grupo constituido por alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6y Het⁷; y

donde (b-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C anulares con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo, -OH, ciano, alquilo C^1-4, -O-alquilo C ^1-4, -NH², -NH(alquilo C ^1-4), -N(alquilo C^1-4)²y (alquilo C^1-4)-OH;

R^11brepresenta hidrógeno; Het^{1 e}; alquilo C^{1 -4}; -(alquil C ^1-4)-Het⁵; -(alquil C ^1-4)-Het⁸; alquilo C^1-4sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo, -OH y -O-alquilo C ^{1 -4}; cicloalquilo C^3-6o cicloalquilo C^3-6sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo, -OH y -O-alquilo C ^{1 -4};

R¹³representa -O-alquilo C ^1-4, -C(=O)NR^{15 a}R^15b, -NR^{19 a}R^19b, cicloalquilo C^3-6, Het^1do

-C(=O)-Het^{1 f ;}

R¹²representa -OH, -O-alquilo C ^1-4, -NR^{14 a}R^14b, -C(=O)NR^{14 c}R^14d, -S(=O)²-alquilo C^1-4,

-S(=O)(=N-R^20b)-(alquilo C ^1-4), cicloalquilo C^3-6, Ar²o Het^{1 c};

Ar¹representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi;

Ar²representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C^{1 -4};

Het^{3 a}, Het^3b, Het⁵, Het⁶y Het^1frepresentan cada uno independientemente un heterociclilo de fórmula (c-1):

(c-1

(c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido a través de N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S, S(=O)^py N;

donde en caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C ^1-4o cicloalquilo C^3-6; y

donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C anulares con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo,

alquilo C^1-4y cicloalquilo C^3-6;

R^{11 a}, R^14a, R^14c, R^{15 a}, R^17ay R^19arepresentan cada uno independientemente hidrógeno o

alquilo C^1-4;

R^14b, R^14d, R^15b, R^17by R^19brepresentan cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C^{1 -6}; cicloalquilo C^3-6; -C(=O)-(alquilo C ^1-4); alquilo C ^1-6sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, -OH y -O-alquilo C^{1 -4}; -C(=O)-(alquilo C^1-4) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, -OH y -O-alquilo C ^{1 -4}; o -S(=O)²-alquilo C ^{1 -4};

R^20ay R^20brepresentan cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C^{1 -4}; cicloalquilo C^3-6o alquilo C ^1-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -OH y -O-alquilo C ^{1 -4}; p representa 1 o 2;

y los solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Además, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), un solvato o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de este, para su uso como medicamento, y a un compuesto de Fórmula (I), un solvato o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento o en la prevención del cáncer, trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunitarios y trastornos metabólicos tales como la diabetes y la obesidad.

En una realización particular, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), un solvato o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento o en la prevención de un tumor sólido o una neoplasia hematológica.

En una realización específica dicha neoplasia hematológica se selecciona del grupo constituido por el mieloma múltiple, linfoma de Hodgkin, leucemia de linfocitos T, linfoma del tejido linfoide asociado a la mucosa, linfoma difuso de linfocitos B grandes y linfoma de células del manto. En otra realización específica de la presente invención, el tumor sólido se selecciona del grupo constituido por cáncer pancreático, cáncer de mama, melanoma y cáncer de pulmón no microcítico.

La invención también se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I), un solvato o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de este, combinado con un agente farmacéutico adicional para su uso en el tratamiento o la prevención del cáncer, trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunitarios y trastornos metabólicos tales como la diabetes y la obesidad.

Además, la invención se refiere a un proceso para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, que se caracteriza por que se crea una mezcla íntima entre un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), un solvato o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de este.

La invención también se refiere a un producto que comprende un compuesto de Fórmula (I), un solvato o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de este, y un agente farmacéutico adicional, como un preparado combinado para su uso simultáneo, secuencial o por separado en el tratamiento o la prevención del cáncer, trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunitarios y trastornos metabólicos tales como la diabetes y la obesidad.

Además, la invención se refiere a un método para tratar o prevenir una enfermedad proliferativa celular en un animal de sangre caliente que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), un solvato o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de este, tal como se define en la presente, o una composición o combinación farmacéutica tal como se define en la presente.

Algunos de los compuestos de la presente invención pueden ser metabolizados para dar una forma más activa in vivo (profármacos).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

El término “halo” o “halógeno”, tal como se utiliza en la presente, representa fluoro, cloro, bromo y yodo.

El prefijo “C^x-y” (donde x e y son números enteros), tal como se utiliza en la presente, se refiere al número de átomos de carbono en un grupo dado. Por lo tanto, un grupo alquilo C ^1-6contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo C^3-6contiene de 3 a 6 átomos de carbono, etc.

La expresión “alquilo C^1-4”, tal como se utiliza en la presente como un grupo o parte de un grupo, representa un radical hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, f-butilo y similares.

La expresión “alquilo C^1-6”, tal como se utiliza en la presente como un grupo o parte de un grupo, representa un radical hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como los grupos definidos para alquilo C ^1-4y n-pentilo, n-hexilo, 2-metilbutilo y similares.

La expresión “alquenilo C^2-6”, tal como se utiliza en la presente como un grupo o parte de un grupo, representa un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene un doble enlace carbono-carbono tal como, sin carácter limitante, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, 1 -propen-2-ilo, hexenilo y similares.

La expresión “alquinilo C^2-6”, tal como se utiliza en la presente como un grupo o parte de un grupo, representa un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene un triple enlace carbono-carbono.

La expresión “cicloalquilo C^3-6”, tal como se utiliza en la presente como un grupo o parte de un grupo, representa radicales hidrocarbonados saturados cíclicos que tienen de 3 a 6 átomos de carbono tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

En general, se pretende que, a menos que se indique lo contrario o resulte claro a partir del contexto, siempre que se utilice el término “sustituido” en la presente invención, indique que uno o más hidrógenos, en particular de 1 a 4 hidrógenos, más particularmente de 1 a 3 hidrógenos, preferentemente 1 o 2 hidrógenos, más preferentemente 1 hidrógeno, sobre el átomo o radical indicado en la expresión que utiliza “sustituido” se reemplazan con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal, y que la sustitución dé como resultado un compuesto químicamente estable, es decir, un compuesto que sea lo suficientemente robusto como para superar el aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y su formulación en forma de un agente terapéutico.

Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles únicamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos químicamente estables. Se pretende que la expresión “compuesto estable” se refiera a un compuesto que es lo suficientemente robusto como para superar el aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y su formulación en forma de un agente terapéutico.

El experto sobreentenderá que la expresión “opcionalmente sustituido” significa que el átomo o radical indicado en la expresión que utiliza “opcionalmente sustituido” puede estar sustituido o no estarlo (esto significa sustituido o no sustituido, respectivamente).

Cuando dos o más sustituyentes están presentes en un resto pueden remplazar, cuando sea posible y salvo que se indique otra cosa o quede claro por el contexto, hidrógenos en el mismo átomo o pueden remplazar átomos de hidrógeno en diferentes átomos del resto.

Resultará evidente para el experto que, a menos que se indique lo contrario o resulte claro a partir del contexto, un sustituyente en un grupo heterociclilo puede reemplazar cualquier átomo de hidrógeno en un átomo de carbono anular o en un heteroátomo anular (por ejemplo, un hidrógeno en un átomo de nitrógeno puede reemplazarse por un sustituyente), por ejemplo, en grupos heterociclilo saturados o anillos aromáticos de 5 miembros tal como se utiliza en la definición de R18.

C(O) o C(=O) representa un resto de carbonilo.

S(=O⁾²o SO²representa un resto de sulfonilo.

El experto sobreentenderá que -S(=O)(=N-R20a)-(alquilo C ¹-⁴) se corresponde con

Dentro del contexto de esta invención, “saturado” significa “completamente saturado”, si no se especifica otra cosa. Het1a, Het1c y Het1d pueden estar unidos al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno anular disponible según sea apropiado, si no se especifica otra cosa.

El anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N, como se hace referencia en la definición de R18, puede estar unido al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno anular disponible según sea apropiado, si no se especifica otra cosa.

Resultará obvio que, en caso de que un resto cíclico saturado esté sustituido en dos átomos de carbono anulares con un sustituyente, en total habrá dos sustituyentes unidos a través de carbono presentes en el resto cíclico saturado (un sustituyente en cada átomo de carbono).

Resultará obvio que, en caso de que un resto cíclico saturado esté sustituido en dos átomos de carbono anulares con dos sustituyentes, en total habrá cuatro sustituyentes unidos a través de carbono presentes en el resto cíclico saturado (dos sustituyentes en cada átomo de carbono).

Resultará obvio que, en caso de que un resto cíclico saturado esté sustituido en tres átomos de carbono anulares con dos sustituyentes, en total habrá seis sustituyentes unidos a través de carbono presentes en el resto cíclico saturado (dos sustituyentes en cada átomo de carbono).

Resultará obvio que, en caso de que un resto cíclico saturado esté sustituido en dos átomos de N anulares con un sustituyente, en total habrá dos sustituyentes unidos a través de N presentes en el resto cíclico saturado (un sustituyente en cada átomo de N).

Resultará obvio que un resto cíclico saturado puede, cuando sea posible, tener sustituyentes en átomos tanto de carbono como de N, a menos que se indique de otro modo o resulte obvio a partir del contexto.

Dentro del contexto de esta invención, los grupos heterociclilo saturados bicíclicos incluyen heterociclos saturados fusionados, espiránicos y con puentes.

Los grupos bicíclicos fusionados son dos ciclos que comparten dos átomos y el enlace entre esos átomos.

Los grupos bicíclicos espiránicos son dos ciclos que están unidos en un único átomo.

Los grupos bicíclicos con puentes son dos ciclos que comparten más de dos átomos.

Los ejemplos de grupos heterociclilo saturados bicíclicos fusionados de 6 a 11 miembros unidos a través de N incluyen, sin carácter limitante

y similares. Los ejemplos de grupos heterociclilo saturados bicíclicos espiránicos de 6 a 11 miembros unidos a través de N incluyen, sin carácter limitante,

y similares. Los ejemplos de grupos heterociclilo saturados bicíclicos con puentes de 6 a 11 miembros unidos a través de N incluyen, sin carácter limitante,

y similares.

El experto se dará cuenta de que la definición de Het1a, Het1c y Het1d también incluye biciclos unidos a través de C (unidos al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono anular disponible).

Se debe sobreentender que los grupos heterociclilo saturados bicíclicos ilustrativos a los que se ha hecho referencia anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos, cuando sea posible, en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones.

A continuación se muestran ejemplos no limitantes de restos heterociclilo saturados monocíclicos de 4 a 7 miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p y N (como en la definición de Het1a, Het1c y Het1d) :

Cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, cuando sea posible, en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones.

A continuación se muestran ejemplos no limitantes de restos heterociclilo saturados monocíclicos de 4 a 7 miembros, unidos al resto de la molécula de Fórmula (I) a través de cualquier átomo de carbono anular disponible (unidos a través de C) y que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O, S, S(=O)p y N

A continuación se muestran ejemplos no limitantes de restos heterociclilo saturados monocíclicos de 4 a 7 miembros unidos a través de N que contienen opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S, S(=O)p y N (como en la definición de (b-1) y (c-1)):

A continuación se muestran ejemplos no limitantes de un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N como se hace referencia en la definición de R18:

Siempre que los sustituyentes estén representados por una estructura química, “---” representa el enlace de unión al resto de la molécula de Fórmula (I).

Las líneas (tales como “---”) dibujadas dentro de sistemas anulares indican que el enlace puede unirse a cualquiera de los átomos anulares adecuados.

Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente. Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier fórmula (por ejemplo, la Fórmula (I)), cada definición es independiente.

El término “sujeto”, tal como se utiliza en la presente, se refiere a un animal, preferentemente un mamífero (por ejemplo, gato, perro, primate o ser humano), más preferentemente un ser humano, que es o que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación.

La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz”, tal como se utiliza en la presente, se refiere a la cantidad de compuesto o agente farmacéutico activo que desencadena la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o ser humano, que un investigador, veterinario, médico u otro profesional sanitario desea obtener y que incluye el alivio o anulación de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se esté tratando.

Se pretende que el término “composición” abarque un producto que comprende los componentes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de combinaciones de los componentes especificados en las cantidades especificadas.

Se pretende que el término “tratamiento”, tal como se utiliza en la presente, se refiera a todos los procesos en los que puede haber una ralentización, interrupción, detención o parada de la evolución de una enfermedad, pero no indica necesariamente una eliminación total de todos los síntomas.

Se pretende que la expresión “compuesto(s) de la (presente) invención” o “compuesto(s) de acuerdo con la (presente) invención”, tal como se utiliza en la presente, incluya los compuestos de Fórmula (I) y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos.

Tal como se utiliza en la presente, cualquier fórmula química con enlaces que se muestren solo como líneas sólidas y no como enlaces con cuñas sólidas o con cuñas discontinuas, o que de otro modo se indique que tienen una configuración particular (por ejemplo, R, S) alrededor de uno o más átomos, contempla cada posible estereoisómero o mezcla de dos o más estereoisómeros.

En lo que antecede y en lo sucesivo en la presente, se pretende que la expresión “compuesto(s) de Fórmula (I)” incluya los tautómeros de estos y las formas estereoisoméricas de estos.

Los términos y expresiones “estereoisómeros”, “formas estereoisoméricas” o “formas estereoquímicamente isoméricas” en lo que antecede y en lo sucesivo en la presente se utilizan de manera indistinta.

La invención incluye todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención, ya sea como un estereoisómero puro o como una mezcla de dos o más estereoisómeros.

Los enantiómeros son estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es un racemato o mezcla racémica.

Los atropisómeros (o atropoisómeros) son estereoisómeros que tienen una configuración espacial particular, que es el resultado de una rotación restringida alrededor de un enlace sencillo, debido a un gran impedimento estérico. Se pretende que todas las formas atropisoméricas de los compuestos de Fórmula (I) estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.

Los diastereómeros (o diastereoisómeros) son estereoisómeros que no son enantiómeros, es decir, que no están relacionados como imágenes especulares. Si un compuesto contiene un doble enlace, los sustituyentes pueden estar en la configuración E o la configuración Z.

Los sustituyentes en radicales saturados o parcialmente saturados cíclicos bivalentes pueden tener ya sea la configuración cis o trans; por ejemplo, si un compuesto contiene un grupo cicloalquilo disustituido, los sustituyentes pueden estar en la configuración cis o trans.

Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, atropisómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y mezclas de estos, siempre que sea químicamente posible.

Los expertos en la técnica estarán familiarizados con el significado de todos estos términos, es decir, enantiómeros, atropisómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y mezclas de estos. La configuración absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La configuración en un átomo asimétrico se especifica mediante R o S. Los estereoisómeros resueltos, cuya configuración absoluta no se conoce, se pueden designar con (+) o

(-) dependiendo de la dirección en la que hagan rotar el plano de la luz polarizada. Por ejemplo, los enantiómeros resueltos cuya configuración absoluta se desconozca se pueden designar como (+) o (-) dependiendo de la dirección en la que hagan rotar el plano de la luz polarizada.

Cuando se identifica un estereoisómero específico, esto quiere decir que dicho estereoisómero está sustancialmente exento, es decir, asociado con menos de un 50 %, preferentemente menos de un 20 %, más preferentemente menos de un 10 %, aún más preferentemente menos de un 5 %, en particular menos de un 2 % y aún más preferentemente menos de un 1 %, de los otros estereoisómeros. Por lo tanto, cuando se especifica que un compuesto de Fórmula (I) es, por ejemplo, (R), esto quiere decir que el compuesto está sustancialmente exento del isómero (S); cuando se especifica que un compuesto de Fórmula (I) es, por ejemplo, E, esto quiere decir que el compuesto está sustancialmente exento del isómero Z; cuando se especifica que un compuesto de Fórmula (I) es, por ejemplo, cis, esto quiere decir que el compuesto está sustancialmente exento del isómero trans.

Algunos de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Se pretende que tales formas, en la medida en que puedan existir, aunque no se indiquen explícitamente en la Fórmula (I) anterior, se incluyan en el alcance de la presente invención. Se deduce que un compuesto individual puede existir tanto en su forma estereoisomérica como tautomérica.

Las sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido y sales de adición de base. Tales sales pueden formarse mediante métodos convencionales, por ejemplo, mediante la reacción de una forma de ácido libre o base libre con uno o más equivalentes de un ácido o una base adecuados, opcionalmente en un disolvente o en un medio donde la sal sea insoluble, con la posterior eliminación de dicho disolvente o dicho medio, utilizando técnicas estándar (por ejemplo, al vacío, mediante liofilización o mediante filtración). Las sales también pueden prepararse intercambiando un contraión de un compuesto de la invención en forma de sal por otro contraión, por ejemplo, utilizando una resina de intercambio iónico adecuada.

Se pretende que las sales de adición farmacéuticamente aceptables tal como se mencionan anteriormente o en lo sucesivo en la presente comprendan las formas salinas de adición de ácido y base atóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de Fórmula (I) y sus solvatos sean capaces de formar.

Los ácidos adecuados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos halhídricos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y los ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y los ácidos similares. A la inversa, dichas formas salinas se pueden convertir en la forma de base libre mediante el tratamiento con una base adecuada.

Los compuestos de Fórmula (I) y los solvatos de estos que contengan un protón ácido también se podrán convertir en sus formas salinas de adición de amina o metal atóxicas mediante el tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas adecuadas.

Las formas salinas de bases adecuadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo, sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo, aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de la butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; la benzatina, W-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. A la inversa, la forma salina se puede convertir en la forma de ácido libre mediante el tratamiento con un ácido.

El término solvato comprende las formas de adición de disolvente, así como también las sales de estas, que los compuestos de Fórmula (I) puedan formar. Algunos ejemplos de dichas formas de adición de disolvente son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.

Los compuestos de la invención, tal como se preparan en los procesos que se describen más adelante, se pueden sintetizar en forma de mezclas de enantiómeros, en particular mezclas racémicas de enantiómeros, que se pueden separar uno de otro siguiendo procesos de resolución conocidos en la técnica. Una manera de separar las formas enantioméricas de los compuestos de Fórmula (I) y solvatos y sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos conlleva la cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden derivar de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida adecuados, siempre que la reacción se produzca de manera estereoespecífica. Preferentemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizaría mediante métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán convenientemente materiales de partida enantioméricamente puros.

La presente invención también abarca compuestos marcados isotópicamente de la presente invención que son idénticos a aquellos mencionados en la presente, excepto por el hecho de que uno o más átomos se remplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o el número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza (o el que se encuentra en la naturaleza de forma más abundante).

Todos los isótopos y mezclas isotópicas de cualquier átomo o elemento particular tal como se especifica en la presente están contemplados en el alcance de los compuestos de la invención, ya sean los que tienen un origen natural como los que se han producido sintéticamente, ya sea con su abundancia natural o en una forma isotópicamente enriquecida. Los isótopos ilustrativos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C , ¹³N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³³P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br y ⁸²Br. Preferentemente, el isótopo radiactivo se selecciona a partir del grupo constituido por ²H, ³H, ¹¹C y ¹⁸F. Más preferentemente, el isótopo radioactivo es ²H. En particular, se pretende que los compuestos deuterados estén incluidos dentro del alcance de la presente invención.

Determinados compuestos marcados isotópicamente de la presente invención (por ejemplo, aquellos marcados con ³H y ¹⁴C) son útiles en el compuesto y para ensayos de distribución del sustrato en los tejidos. Los isótopos de tritio (³H) y de carbono l4 (¹⁴C) son útiles porque pueden prepararse y detectarse fácilmente. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio (es decir, ²H), puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, mayor semivida in vivo o requisitos de dosificación reducidos) y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los isótopos emisores de positrones, tales como ¹⁵O, ¹³N, ¹¹C y ¹⁸F, son útiles para estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) con el fin de examinar la ocupación del receptor del sustrato.

La presente invención se refiere en particular a compuestos de Fórmula (I) tal como se definen en la presente, tautómeros y formas estereoisoméricas de estos, donde

R¹representa alquilo C ^{1 -4};

R²representa alquilo C ^1-6o alquilo C^1-6sustituido con un R⁵;

Y representa CR⁴;

R⁴representa hidrógeno o halo;

R⁵representa ciano u -O R ⁷;

R⁷representa hidrógeno;

-O-alquilo C ^{1 -4}; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)²-alquilo C ^{1 -4}; -O-alquilo C^1-4sustituido con uno, dos o tres átomos halo; -O-(alquilo C^1-4)-R¹²; cicloalquilo C^3-6; Het^{1 a}; -O-Het^{1 b}; R¹⁸;

-NH-C(=O)-(alquilo C ^1-4); -NR^{17 a}R^{17 b}; alquilo C^1-4sustituido con uno, dos o tres átomos halo; alquilo C ^1-4sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C^1-4sustituido con un R¹³; y alquilo C ^1-4sustituido con un R¹⁸;

R¹⁰representa -OH, -NR^{11 a}R^11bo Het²;

R¹⁸representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un alquilo C ^{1 -4};

Het^{1 a}, Het^1cy Het^1drepresentan cada uno independientemente un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O y N; o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros, incluidos los ciclos fusionados, espiránicos y con puentes, que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O y N;

donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, cuando sea posible, en uno, dos o tres átomos de N anulares con un sustituyente seleccionado cada uno independientemente del grupo constituido por alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6y alquilo C ^1-4sustituido con un

-O-alquilo C ^{1 -4}; y

donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C anulares con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por -OH, halo, alquilo C^1-4, ciano, -O-alquilo C^1-4y -N(alquilo C^1-4)²;

Het^1by Het^1erepresentan cada uno independientemente un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de Fórmula (I) mediante cualquier átomo de carbono anular disponible, conteniendo dichos Het^1by Het^1euno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O y N;

donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, cuando sea posible, en uno o dos átomos de N anulares con alquilo C ^{1 -4};

Het²representa un heterociclilo de fórmula (b-1):

(b-1)

(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido a través de N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S(=O)^py N;

donde en caso de que (b-1) contenga uno o dos átomos de N adicionales, dichos uno o dos átomos de N pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C ^{1 -4}; y

donde (b-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C anulares con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por -OH, ciano, alquilo C^1-4, -O-alquilo C^1-4y (alquilo C^1-4)-OH;

R^11brepresenta Het^{1 e}; alquilo C ^{1 -4}; alquilo C ^1-4sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por -OH y -O-alquilo C ^{1 -4};

R¹³representa -O-alquilo C ^1-4, -NR^{19 a}R^19bo Het^{1 d};

R¹²representa -O-alquilo C ^1-4, -NR^{14 a}R^14b, -C(=O)NR^{14 c}R^14do Het^{1 c};

R^{11 a}, R^14a, R^14c, R^17ay R^19arepresentan cada uno independientemente hidrógeno o

alquilo C^1-4;

R^14b, R^14d, R^17by R^19brepresentan cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C ^1-6;

-C(=O)-(alquilo C ^1-4); alquilo C^1-6sustituido con un -O-alquilo C^{1 -4}; o -C(=O)-(alquilo C^1-4) sustituido con un -O-alquilo C ^{1 -4};

p representa 2;

y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos.

R¹representa alquilo C ^{1 -4};

R²representa alquilo C ^1-6sustituido con un R⁵;

Y representa CR⁴;

R⁴representa hidrógeno;

R⁵representa -O R ⁷;

R⁷representa hidrógeno;

R³representa fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo; alquilo C^{1 -6};

-O-alquilo C ^{1 -4}; -C(=O)-R¹⁰; Het^{1 a}; -O-Het^1by alquilo C^1-4sustituido con un R¹³;

R¹⁰representa -NR^{11 a}R^11bo Het²;

Het^1arepresenta un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O y N; o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros, incluidos los ciclos fusionados, espiránicos y con puentes, que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O y N;

donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, cuando sea posible, en uno, dos o tres átomos de N anulares con alquilo C ^{1 -4};

Het²representa un heterociclilo de fórmula (b-1):

(b-1)

(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido a través de N;

donde (b-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C anulares con un -O-alquiloC^1-4;

R^11brepresenta Het^{1 e};

R¹³representa -NR^{19 a}R^19b;

R^{11 a}y R^19arepresentan cada uno independientemente hidrógeno;

R^19brepresenta -C(=O)-(alquilo C^1-4);

y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos.

R¹representa alquilo C ^{1 -4};

R²representa alquilo C ^1-6o alquilo C^1-6sustituido con un R⁵;

Y representa CR⁴;

R⁴representa hidrógeno o halo;

R⁵representa Het^{3 a}, -NR^6aR^6bu -O R ⁷;

R^6arepresenta hidrógeno o alquilo C ^{1 -4};

R^6brepresenta hidrógeno; alquilo C ^{1 -4}; cicloalquilo C^3-6; -C(=O)-(alquilo C^1-4);

-P(=O)²-OH, -(C=O)-CH(NH²)-(alquil C^1-4)-Ar¹o -(alquil C^1-4)-Het^{3 b};

R^8arepresenta hidrógeno o alquilo C ^{1 -4};

R^8brepresenta hidrógeno, alquilo C ^1-4o cicloalquilo C^3-6;

R⁹representa alquilo C ^1-4o alquilo C^1-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -NH ², -COOH y Het⁶;

-NH-C(=O)-Het^{1 g}; -NR^{17 a}R^{17 b}; alquilo C ^1-4sustituido con uno, dos o tres átomos halo; alquilo C ^1-4sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C ^1-4sustituido con un R¹³; alquilo C^1-4sustituido con un R¹⁸; alquenilo C^2-6; y alquenilo C^2-6sustituido con un R¹³;

R¹⁰representa -OH, -O-alquilo C^1-4, -NR^{11 a}R^11bo Het²;

R²¹representa 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo o 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo, donde el 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con alquilo C^1-4o cicloalquilo C^3-6;

Het^{1 a}, Het^1cy Het^1drepresentan cada uno independientemente un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O, S, S(=O)^py N;

donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, cuando sea posible, en uno o dos átomos de N anulares con un sustituyente seleccionado cada uno independientemente del grupo constituido por alquilo C ^1-4, cicloalquilo C^3-6y alquilo C^1-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -OH y -O-alquilo C ^{1 -4}; y

Het^1b, Het^1ey Het^1grepresentan cada uno independientemente un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de Fórmula (I) mediante cualquier átomo de carbono anular disponible, conteniendo dichos Het^1b, Het^1ey Het^1guno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O, S, S(=O)^py N;

Het²representa un heterociclilo de fórmula (b-1):

(b-1)

R^11brepresenta hidrógeno; Het^{1 e}; alquilo C^1-4; -(alquilo C^1-4)-Het⁵; alquilo C^1-4sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo,

-OH y -O-alquilo C ^{1 -4}; cicloalquilo C^3-6; o cicloalquilo C^3-6sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo, -OH y -O-alquilo C^{1 -4};

-C(=O)-Het^{1 f ;}

R¹²representa -OH, -O-alquilo C ^1-4, -NR^{14 a}R^14b, -C(=O)NR^14cR^14d, -S(=O)²-alquilo C ^1-4,

-S(=O)(=N-R^20b)-(alquilo C ^1-4), cicloalquilo C^3-6, Ar²o Het^{1 c};

Ar¹representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi;

Ar²representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C^{1 -4};

(c-1)

en el que en caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede sustituirse opcionalmente con alquilo C ^1-4o cicloalquilo C^3-6; y

donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C anulares con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo, alquilo C^1-4y cicloalquilo C^3-6;

R^{11 a}, R^14a, R^14c, R^{15 a}, R^17ay R^19arepresentan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C ^{1 -4};

R^14b, R^14d, R^15b, R^17by R^19brepresentan cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C^{1 -4}; cicloalquilo C^3-6o alquilo C^1-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, -OH y -O-alquilo C^1-4;

R^20ay R^20brepresentan cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C ^{1 -4}; cicloalquilo C^3-6o alquilo C ^1-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -OH y -O-alquilo C^{1 -4};

p representa 1 o 2;

y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos.

R¹representa alquilo C ^{1 -4};

R²representa alquilo C ^1-6o alquilo C^1-6sustituido con un R⁵;

Y representa CR⁴o N;

R⁴representa hidrógeno o halo;

R⁵representa halo, Het^{3 a}, -NR^6aR^6bu -O R ⁷;

R^6arepresenta hidrógeno o alquilo C^1-4;

-P(=O)²-OH, -(C=O)-CH(NH²)-(alquil C^1-4)-Ar¹o -(alquil C^1-4)-Het^{3 b};

R^8arepresenta hidrógeno o alquilo C ^{1 -4};

R^8brepresenta hidrógeno, alquilo C ^1-4o cicloalquilo C^3-6;

-NH-C(=O)-Het^{1 g}; -NR^{17 a}R^{17 b}; alquilo C ^1-4sustituido con uno, dos o tres átomos halo; alquilo C ^1-4sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C ^1-4sustituido con un R¹³; alquilo C^1-4sustituido con un R¹⁸; alquenilo C^2-6; alquenilo C^2-6sustituido con un R¹³; alquinilo C^2-6y alquinilo C^2-6sustituido con un R¹³;

R¹⁰representa -O h , -O-alquilo C^1-4, -NR^{11 a}R^11bo Het²;

alquilo C^1-4o cicloalquilo C^3-6;

-O-alquilo C ^{1 -4}; y

donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C anulares con un sustituyente seleccionado cada uno independientemente del grupo constituido por -OH, halo, alquilo C^1-4, ciano, -C(=O)-(alquilo C ^1-4), -O-alquilo C ^1-4, -NH²,

-NH(alquilo C ^1-4) y -N(alquilo C^1-4)²;

-OH y -O-alquilo C^{1 -4}; y

donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C anulares con un sustituyente seleccionado cada uno independientemente del grupo constituido por -OH, halo, alquilo C ^1-4, ciano,

Het²representa un heterociclilo de fórmula (b-1):

(b-1)

donde en caso de que (b-1) contenga uno o dos átomos de N adicionales, dichos uno o dos átomos de N pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado cada uno independientemente del grupo constituido por alquilo C ^1-4, cicloalquilo C^3-6y Het⁷; y

donde (b-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C anulares con un sustituyente seleccionado cada uno independientemente del grupo constituido por halo, -OH, ciano, alquilo C^1-4, -O-alquilo C ^1-4, -NH², -NH(alquilo C ^1-4), -N(alquilo C^1-4)²y (alquilo C^1-4)-OH;

R^11brepresenta hidrógeno; Het^{1 e}; alquilo C^{1 -4}; -(alquil C^1-4)-Het⁵; -(alquil C^1-4)-Het⁸; alquilo C^1-4sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo, -OH y -O-alquilo C^{1 -4}; cicloalquilo C^3-6o cicloalquilo C^3-6sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo, -OH y -O-alquilo C ^{1 -4};

-C(=O)-Het^{1 f ;}

-S(=O)(=N-R^20b)-(alquilo C ^1-4), cicloalquilo C^3-6, Ar²o Het^{1 c};

Ar¹representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi;

Ar²representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C^{1 -4};

(c-1)

donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C anulares con un sustituyente seleccionado cada uno independientemente del grupo constituido por halo,

alquilo C^1-4y cicloalquilo C^3-6;

alquilo C^1-4;

R^14b, R^14d, R^15b, R^17by R^19brepresentan cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C^{1 -4}; cicloalquilo C^3-6; -C(=O)-(alquilo C ^1-4); alquilo C ^1-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, -OH y -O-alquilo C^{1 -4}; -C(=O)-(alquilo C^1-4) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, -OH y -O-alquilo C ^{1 -4}; o -S(=O)²-alquilo C ^{1 -4};

R^20ay R^20brepresentan cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C ^{1 -4}; cicloalquilo C^3-6o alquilo C^1-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -OH y -O-alquilo C ^{1 -4}; p representa 1 o 2;

y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos.

R¹representa alquilo C ^{1 -4};

R²representa alquilo C ^1-6o alquilo C^1-6sustituido con un R⁵;

Y representa CR⁴;

R⁴representa hidrógeno o halo;

R⁵representa Het^{3 a}, -NR^6aR^6bu -O R ⁷;

R^6arepresenta hidrógeno o alquilo C ^{1 -4};

-P(=O)²-OH, -(C=O)-CH(NH²)-(alquil C ^ -A r ¹o -(alquil C^1-4)-Het^{3 b};

R^8arepresenta hidrógeno o alquilo C ^{1 -4};

R^8brepresenta hidrógeno, alquilo C ^1-4o cicloalquilo C^3-6;

R⁹representa alquilo C ^1-4o alquilo C^1-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -N H ², -COOH y Het⁶;

R¹⁰representa -OH, -O-alquilo C^1-4, -NR^{11 a}R^11bo Het²;

alquilo C^1-4o cicloalquilo C^3-6;

-O-alquilo C ^{1 -4}; y

-NH(alquilo C ^1-4) y -N(alquilo C^1-4)²;

Het^1b, Het^{1 e}, Het^1gy Het⁴representan cada uno independientemente un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de Fórmula (I) mediante cualquier átomo de carbono anular disponible, conteniendo dichos Het^1b, Het^{1 e}, Het^1gy Het⁴uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O, S, S(=O)^py N;

-OH y -O-alquilo C^{1 -4}; y

donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C anulares con un sustituyente seleccionado cada uno independientemente del grupo constituido por -OH, halo, alquilo C ^1-4, ciano, -C(=O)-(alquilo C ^1-4),

-O-alquilo C ^1-4, -NH², -NH(alquilo C ^1-4) y -N(alquilo ^ ^-4)²;

Het²representa un heterociclilo de fórmula (b-1):

(b-1)

R^11brepresenta hidrógeno; Het^{1 e}; alquilo C ^{1 -4}; (alquil C^1-4)-Het⁵; alquilo C^1-4sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo, -OH y -O-alquilo C^{1 -4}; cicloalquilo C^3-6o cicloalquilo C^3-6sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo,

-OH y -O-alquilo C^{1 -4};

-C(=O)-Het^{1 f ;}

-S(=O)(=N-R^20b)-(alquilo C ^1-4), cicloalquilo C^3-6, Ar²o Het^{1 c};

Ar¹representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi;

Ar²representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C^{1 -4};

(c-1)

alquilo C^1-4y cicloalquilo C^3-6;

alquilo C^{1 -4};

R^14b, R^14d, R^15b, R^17by R^19brepresentan cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C^{1 -4}; cicloalquilo C^3-6o alquilo C ^1-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, -OH y -O-alquilo C ^{1 -4};

y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos.

R¹representa alquilo C ^{1 -4};

R²representa alquilo C ^1-6o alquilo C^1-6sustituido con un R⁵;

Y representa CR⁴o N;

R⁴representa hidrógeno o halo;

R⁵representa halo, -NR^6aR^6bu -O R ⁷;

R^6arepresenta hidrógeno o alquilo C ^{1 -4};

R⁷representa hidrógeno, alquilo C^1-4, -(alquil C^1-4)-NR^8aR^8b, -C(=O)-R⁹, -S(=O)²-OH,

-P(=O)²-OH o -(C=O)-CH(NH²)-(alquil C^1-4)-Ar¹;

R^8arepresenta hidrógeno o alquilo C ^{1 -4};

R^8brepresenta hidrógeno, alquilo C ^1-4o cicloalquilo C^3-6;

R⁹representa alquilo C ^1-4o alquilo C^1-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -N H ²y -COOH;

-O-alquilo C ^{1 -4}; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)²-alquilo C^{1 -4}; -S(=O)(=N-R^20a)-(alquilo C ^1-4); -O-alquilo C ^1-4sustituido con uno, dos o tres átomos halo; -O-(alquilo C^1-4)-R¹²; cicloalquilo C^3-6; -O-cicloalquilo C^3-6;

-P(=O)-(alquilo C^1-4)²; -NH-C(=O)-(alquilo C^1-4); -NR^{17 a}R^17b; alquilo C ^1-4sustituido con uno, dos o tres átomos halo; alquilo C ^1-4sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C^1-4sustituido con un R¹³; alquenilo C^2-6; alquenilo C^2-6sustituido con un R¹³; alquinilo C^2-6y alquinilo C^2-6sustituido con un R¹³;

R¹⁰representa -OH, -O-alquilo C^1-4o -NR^{11 a}R^{11 b};

R^11brepresenta hidrógeno; alquilo C ^{1 -4}; alquilo C ^1-4sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo, -OH y -O-alquilo C ^{1 -4}; cicloalquilo C^3-6o cicloalquilo C^3-6sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo, -OH y -O-alquilo C ^{1 -4};

R¹³representa -O-alquilo C ^1-4, -C(=O)NR^{15 a}R^15b, -NR^{19 a}R^19bo cicloalquilo C^3-6;

-S(=O)(=N-R^20b)-(alquilo C ^1-4), cicloalquilo C^3-6o Ar²;

Ar1 representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi;

Ar2 representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C¹-⁴;

R11a, R14a, R14c, R15a, R17a y R19a representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C ¹-⁴;

R14b, R14d, R15b, R17b y R19b representan cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C¹-⁴; cicloalquilo C³-6; -C(=O)-(alquilo C¹-⁴); alquilo C ^1-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, -OH y -O-alquilo C¹-⁴; -C(=O)-(alquilo C¹-⁴) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, -OH y -O-alquilo C¹-⁴; o -S(=O)²-alquilo C¹-⁴;

R20a y R20b representan cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C ¹-⁴; cicloalquilo C^3-6o alquilo C ^1-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -OH y -O-alquilo C ¹-⁴;

y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos.

R1 representa alquilo C ¹-⁴;

R2 representa alquilo C ^1-6o alquilo C^1-6sustituido con un R5;

Y representa CR4;

R4 representa hidrógeno o halo;

R5 representa -NR6aR6b u -O R 7;

R6a representa hidrógeno o alquilo C ¹-⁴;

R6b representa hidrógeno; alquilo C ¹-⁴; cicloalquilo C³-⁶; -C(=O)-(alquilo C¹-⁴);

-S(=O)²-(alquilo C ¹-⁴); -C(=O)-(alquilo C ¹-⁴) sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -OH y -NR16aR16b; o alquilo C^1-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -OH y -S(=O)²-(alquilo C ¹-⁴);

R7 representa hidrógeno, alquilo C¹-⁴, -(alquil C1-4)-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)²-OH,

-P(=O)²-OH o -(C=O)-CH(NH²)-(alquil C ^ -A r1;

R8a representa hidrógeno o alquilo C ¹-⁴;

R8b representa hidrógeno, alquilo C ^1-4o cicloalquilo C³-⁶;

R9 representa alquilo C ^1-4o alquilo C^1-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -NH ²y -COOH;

R16a y R16b representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C^1-4o cicloalquilo C³-⁶;

R3 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo; ciano; alquilo C ¹-⁶;

-O-alquiloC1-4;

-C(=O)-R10; -S(=O)²-alquilo C ¹-⁴; -S(=O)(=N-R20a)-(alquilo C¹-⁴); -O-alquilo C ^1-4sustituido con uno, dos o tres átomos halo; -O-(alquilo C1-4)-R12; cicloalquilo C³-⁶; -O-cicloalquilo C³-⁶;

-P(=O)-(alquilo C1-4)2; -NH-C(=O)-(alquilo C¹-⁴); -NR17aR17b; alquilo C ^1-4sustituido con uno, dos o tres átomos halo; alquilo C ^1-4sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C^1-4sustituido con un R13; alquenilo C^2-6y alquenilo C^2-6sustituido con un R13;

R10 representa -OH, -O-alquilo C^1-4o -NR11aR11b;

R11b representa hidrógeno; alquilo C ¹-⁴; alquilo C ^1-4sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo, -OH y

-O-alquilo C ¹-⁴; cicloalquilo C^3-6o cicloalquilo C^3-6sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo, -OH y

-O-alquiloC1-4;

R13 representa -O-alquilo C¹-⁴, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b o cicloalquilo C³-⁶;

R12 representa -OH, -O-alquilo C ¹-⁴, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)²-alquilo C ¹-⁴,

-S(=O)(=N-R20b)-(alquilo C¹-⁴), cicloalquilo C^3-6o Ar2;

Ar1 representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi;

Ar2 representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C¹-⁴;

R14b, R14d, R15b, R17b y R19b representan cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C¹-⁴; cicloalquilo C³-6 o

alquilo C ^1-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por halo, -OH y -O-alquilo C ¹-⁴; R20a y R20b representan cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C ¹-⁴; cicloalquilo C^3-6o alquilo C ^1-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -OH y -O-alquilo C ¹-⁴;

y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos.

R1 representa alquilo C ¹-⁴;

R2 representa alquilo C ^1-6o alquilo C^1-6sustituido con un R5;

Y representa CR4 o N;

R4 representa hidrógeno o halo;

R5 representa halo, -NR6aR6b u -O R 7;

R6a representa hidrógeno;

R6b representa -C(=O)-(alquilo C ¹-⁴) o -S(=O)²-alquilo C ¹-⁴;

R⁷representa hidrógeno, -(alquil C ^{i -4})-NR^8aR^8b, -C(=O)-R⁹, -S(=O)²-OH o

-(C=O)-CH(NH²)-(alquil C ^ -A r ¹;

R^8arepresenta hidrógeno;

R^8brepresenta cicloalquilo C^3-6;

-O-alquilo C ^{1 -4}; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)²-alquilo C ^{1 -4}; -O-(alquil C^1-4)-R¹²; cicloalquilo C^3-6;

-O-cicloalquilo C^3-6; Het^{1 a}; -O-Het^{1 b}; R¹⁸; -P(=O)-(alquil C^1-4)²; -NH-C(=O)-(alquilo C ^1-4);

-NH-C(=O)-Het^{1 g}; -NR^{17 a}R^{17 b}; alquilo C ^1-4sustituido con uno, dos o tres átomos halo; alquilo C ^1-4sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C ^1-4sustituido con un R¹³; alquenilo C^2-6sustituido con un R¹³y alquinilo C^2-6sustituido con un R¹³;

R¹⁰representa -OH, -O-alquilo C^1-4, -NR^{11 a}R^11bo Het²;

R¹⁸representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por alquilo C ^{1 -4};

Het^{1 a}, Het^1cy Het^1drepresentan cada uno independientemente un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O y N; donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, cuando sea posible, en uno o dos átomos de N anulares con un sustituyente seleccionado cada uno independientemente del grupo constituido por alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6y alquilo C^1-4sustituido con un alquilo C^1-4; y

donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C anulares con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por -OH, halo, alquilo C ^1-4, -O-alquilo C ^1-4y -N(alquilo C^1-4)²; Het^1b, Het^{1 e}, Het^{1 g}, Het⁷y Het⁸representan cada uno independientemente un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de Fórmula (I) mediante cualquier átomo de carbono anular disponible, conteniendo dichos Het^1b, Het^{1 e}, Het^{1 g}, Het⁷y Het⁸uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O y N;

donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, cuando sea posible, en uno o dos átomos de N anulares con un sustituyente seleccionado cada uno independientemente del grupo constituido por alquilo C ^1-4y cicloalquilo C^3-6; y

donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C anulares con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por -OH y halo;

Het²representa un heterociclilo de fórmula (b-1):

(b-1)

(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido a través de N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O y N, o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros unido a través de N, incluidos los ciclos fusionados, espiránicos y con puentes, que contiene opcionalmente uno o dos átomos de N adicionales;

donde (b-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C anulares con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por -OH, ciano, alquilo C ^1-4y (alquilo C^1-4)-OH;

R^11brepresenta Het^{1 e}; alquilo C ^{1 -4}; -(alquil C^1-4)-Het⁵; -(alquil C^1-4)-Het⁸, alquilo C^1-4sustituido con uno, dos o tres sustituyentes OH; o cicloalquilo C^3-6sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo y -OH;

-C(=O)-Het^{1 f ;}

cicloalquilo C^3-6, Ar²o Het^{1 c};

Ar¹representa fenilo;

Ar²representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C^{1 -4};

Het⁵, Het⁶y Het^1frepresentan cada uno independientemente un heterociclilo de fórmula (c-1):

(c-1)

(c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido a través de N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O y N;

donde en caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C^{1 - 4};

R^{14 b}, R^{14 d}, R^{15 b}, R^17by R^19brepresentan cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C^{1 - 4}; cicloalquilo C^3-6; -C(=O)-(alquilo C ^1-4); alquilo C ^1-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -OH y -O-alquilo C^{1 -4}; o -S(=O)²-alquilo C ^{1 -4};

y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos.

R¹representa alquilo C ^{1 -4};

R²representa alquilo C ^1-6o alquilo C^1-6sustituido con un R⁵;

Y representa CR⁴;

R⁴representa hidrógeno o halo;

R⁵representa -NR^6aR^6bu -O R ⁷;

R^6arepresenta hidrógeno;

R^6brepresenta -C(=O)-(alquilo C^1-4) o -S(=O)²-alquilo C ^{1 -4};

R⁷representa hidrógeno-C(=O)-R⁹, -S(=O)²-OH o -(C=O)-CH(NH²)-(alquil C^1-4)-Ar¹;

-NH-C(=O)-Het^{1 g}; alquilo C ^1-4sustituido con uno, dos o tres átomos halo; alquilo C ^1-4sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; y alquilo C^1-4sustituido con un R¹³;

R¹⁰representa -OH, -O-alquilo C^1-4, -NR^{11 a}R^11bo Het²;

Het^{1 a}, Het^1cy Het^1drepresentan cada uno independientemente un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O y N; donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, cuando sea posible, en uno o dos átomos de N anulares con un sustituyente seleccionado cada uno independientemente del grupo constituido por alquilo C ^1-4, cicloalquilo C^3-6y alquilo C^1-4sustituido con un alquilo C ^{1 -4}; y

donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C anulares con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por -OH, halo, alquilo C ^1-4, -O-alquilo C ^1-4y -N(alquilo C^1-4)²; Het^1b, Het^1ey Het^1grepresentan cada uno independientemente un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de Fórmula (I) mediante cualquier átomo de carbono anular disponible, conteniendo dichos Het^1b, Het^1ey Het^1guno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O y N;

donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, cuando sea posible, en uno o dos átomos de N anulares con un sustituyente seleccionado cada uno independientemente del grupo constituido por alquilo C ^1-4y cicloalquilo C^3-6; y donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C anulares con uno o dos sustituyentes -OH;

Het²representa un heterociclilo de fórmula (b-1):

(b-1)

(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido a través de N que contiene opcionalmente un átomo de N adicional, o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros unido a través de N, incluidos los ciclos fusionados, espiránicos y con puentes, que contiene opcionalmente uno o dos átomos de N adicionales;

donde en caso de que (b-1) contenga uno o dos átomos de N adicionales, dichos uno o dos átomos de N pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C^{1 - 4}; y

donde (b-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C anulares con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por -OH, ciano y (alquil C^1-4)-OH;

R^11brepresenta Het^{1 e}; alquilo C ^{1 -4}; -(alquil C^1-4)-Het⁵; alquilo C ^1-4sustituido con uno, dos o tres sustituyentes OH; o cicloalquilo C^3-6sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo y -OH;

-C(=O)-Het^{1 f ;}

cicloalquilo C^3-6, Ar²o Het^{1 c};

Ar¹representa fenilo;

Ar²representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C^{1 -4};

(c-1)

donde en caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C^1-4;

R^{11 a}, R^14a, R^14c, R^15ay R^19arepresentan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C^{1 -4};

R^14b, R^14d, R^15by R^19brepresentan cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C ^{1 -4}; cicloalquilo C^3-6o alquilo C^1-4sustituido con un -O-alquilo C ^{1 -4};

y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos.

R¹representa alquilo C ^{1 -4};

R²representa alquilo C ^1-6o alquilo C^1-6sustituido con un R⁵;

Y representa CR⁴;

R⁴representa hidrógeno o halo;

R⁵representa -O R ⁷;

R⁷representa hidrógeno o -C(=O)-R⁹;

R⁹representa alquilo C ^{1 -4};

-O-cicloalquilo C^3-6; Het^{1 a}; -O-Het^{1 b}; -P(=O)-(alquilo ^ ^-4)²; -NH-C(=O)-(alquilo C ^1-4);

R¹⁰representa -O-alquilo C ^1-4, -NR^{11 a}R^11bo Het²;

donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C anulares con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por -OH, alquilo C^1-4, -O-alquilo C ^1-4y -N(alquilo C^1-4)²;

Het^1b, Het^1ey Het^1grepresentan cada uno independientemente un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de Fórmula (I) mediante cualquier átomo de carbono anular disponible, conteniendo dichos Het^1b, Het^1ey Het^1guno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O y N;

donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C anulares con uno o dos sustituyentes -OH;

Het2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1):

(b-1)

R^{11 b}representa Het^{1 e}; alquilo C^{1 - 4}; alquilo C^1-4sustituido con uno, dos o tres sustituyentes OH; o cicloalquilo C^3-6sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo y -OH;

R¹³representa -O-alquilo C ^1-4, -C(=O)NR^{15 a}R^15b, cicloalquilo C^3-6, Het^1do -C(=O)-Het^{1 f;}

cicloalquilo C^3-6, Ar²o Het^{1 c};

Ar²representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C^{1 -4};

Het^1frepresenta un heterociclilo de fórmula (c-1):

(c-1)

R^{11 a}, R^14a, R^14cy R^15arepresentan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C^{1 -4};

R^14b, R^14dy R^15brepresentan cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C^1-4o

cicloalquilo C^3-6;

y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos.

R¹representa alquilo C ^{1 -4};

R²representa alquilo C ^1-6o alquilo C^1-6sustituido con un R⁵;

Y representa CR⁴;

R⁴representa hidrógeno;

R⁵representa -O R ⁷;

R⁷representa hidrógeno o -C(=O)-R⁹;

R⁹representa alquilo C ^1-4o alquilo C^1-4sustituido con un sustituyente -N H ²;

R³representa fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo; ciano; alquilo C ^{1 -6}; -O-alquilo C^{1 -4}; -C(=O)-R¹⁰;

-S(=O)²-alquilo C ^{1 -4}; -O-(alquil C^1-4)-R¹²; -O-cicloalquilo C^3-6; -O-Het^{1 b}; -NH-C(=O)-Het^1gy alquilo C ^1-4sustituido con un R¹³;

R¹⁰representa -NR^{11 a}R^11bo Het²;

Het^1grepresenta un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de Fórmula (I) mediante cualquier átomo de carbono anular disponible, conteniendo dicho Het^1guno o dos átomos de N;

donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, cuando sea posible, en uno o dos átomos de N anulares con un sustituyente alquilo C ^{1 -4};

Het^1brepresenta un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de Fórmula (I) mediante cualquier átomo de carbono anular disponible, conteniendo dicho Het^1buno o dos átomos de N;

donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, cuando sea posible, en uno o dos átomos de N anulares con un sustituyente alquilo C ^{1 -4}; y

donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en un átomo de C anular con un sustituyente halo;

Het²representa un heterociclilo de fórmula (b-1):

(b-1)

(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido a través de N

donde (b-1) puede estar opcionalmente sustituido en un átomo de C con un sustituyente -OH;

R^11brepresenta alquilo C^{1 -4};

R¹³representa -O-alquilo C ^{1 -4};

R¹²representa -O-alquilo C ^{1 -4};

R^{11 a}representa hidrógeno;

y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos.

R¹representa alquilo C ^{1 -4};

R²representa alquilo C ^1-6o alquilo C^1-6sustituido con un R⁵;

Y representa CR⁴;

R⁴representa hidrógeno;

R⁵representa -O R ⁷;

R⁷representa hidrógeno o -C(=O)-R⁹;

R⁹representa alquilo C ^{1 -4};

-S(=O)²-alquilo C ^{1 -4}; -O-(alquil C^1-4)-R¹²; -NH-C(=O)-Het^1gy alquilo C ^1-4sustituido con un R¹³;

R¹⁰representa -NR^{11 a}R^11bo Het²;

Het²representa un heterociclilo de fórmula (b-1):

(b-1)

R^11brepresenta alquilo C^{1 -4};

R¹³representa -O-alquilo C ^{1 -4};

R¹²representa -O-alquilo C ^{1 -4};

R^{11 a}representa hidrógeno;

y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos.

R¹representa alquilo C ^{1 -4};

R²representa alquilo C ^1-6o alquilo C^1-6sustituido con un R⁵;

Y representa CR⁴;

R⁴representa hidrógeno;

R⁵representa -O R ⁷;

R⁷representa hidrógeno o -C(=O)-R⁹;

-S(=O)²-alquilo C ^{1 -4}; -O-(alquil C^1-4)-R¹²; -O-cicloalquilo C^3-6y alquilo C^1-4sustituido con un R¹³;

R¹⁰representa -NR^{11 a}R^{11 b};

R^11brepresenta alquilo C^{1 -4};

R¹³representa -O-alquilo C ^{1 -4};

R¹²representa -O-alquilo C ^{1 -4};

R^{11 a}representa hidrógeno;

y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos.

R¹representa alquilo C ^{1 -4};

R²representa alquilo C ^1-6o alquilo C^1-6sustituido con un R⁵;

Y representa CR⁴;

R⁴representa hidrógeno;

R⁵representa -O R ⁷;

R⁷representa hidrógeno o -C(=O)-R⁹;

R⁹representa alquilo C ^{1 -4};

R¹⁰representa -NR^{11 a}R^{11 b};

R^11brepresenta alquilo C^{1 -4};

R¹³representa -O-alquilo C ^{1 -4};

R¹²representa -O-alquilo C ^{1 -4};

R^{11 a}representa hidrógeno;

y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos.

R¹representa alquilo C ^{1 -4};

R²representa alquilo C ^1-6sustituido con un R⁵;

Y representa CR⁴;

R⁴representa hidrógeno;

R⁵representa -O R ⁷;

R⁷representa hidrógeno o -C(=O)-R⁹;

-O-C^3-6cycloalkyl; and -O-Het^{1 b};

R¹⁰representa -NR^{11 a}R^{11 b};

R^11brepresenta alquilo C^{1 -4};

R^{11 a}representa hidrógeno;

y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos.

R¹representa alquilo C ^{1 -4};

R²representa alquilo C ^1-4sustituido con un R⁵;

Y representa CR⁴;

R⁴representa hidrógeno;

R⁵representa -O R ⁷;

R⁷representa hidrógeno;

R¹⁰representa -NR^{11 a}R^{11 b};

Het^1brepresenta una pirrolidina unida al resto de la molécula de Fórmula (I) mediante cualquier átomo de carbono anular disponible, donde el átomo de N está sustituido con metilo y un átomo de C anular está sustituido con un sustituyente halo;

Het^1grepresenta 4-piperidinilo donde el átomo de N está sustituido con metilo;

R^11brepresenta alquilo C^{1 -4};

R¹³representa -O-alquilo C ^{1 -4};

R¹²representa -O-alquilo C ^{1 -4};

R^{11 a}representa hidrógeno;

y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos.

R¹representa alquilo C ^{1 -4};

R²representa alquilo C ^1-4sustituido con un R⁵;

Y representa CR⁴;

R⁴representa hidrógeno;

R⁵representa -O R ⁷;

R⁷representa hidrógeno;

en particular R³representa fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo; ciano; alquilo C ^{1 -6};

-O-alquilo C ^{1 -4}; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)²-alquilo C ^{1 -4}; -O-(alquil C^1-4)-R¹²y

alquilo C ^1-4sustituido con un R¹³;

R¹⁰representa -NR^{11 a}R^{11 b};

R^11brepresenta alquilo C^{1 -4};

R¹³representa -O-alquilo C ^{1 -4};

R¹²representa -O-alquilo C ^{1 -4};

R^{11 a}representa hidrógeno;

y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos.

R¹representa alquilo C ^{1 -4};

R²representa alquilo C ^1-6sustituido con un R⁵;

Y representa CR⁴;

R⁴representa hidrógeno;

R⁵representa -O R ⁷;

R⁷representa hidrógeno o -C(=O)-R⁹;

R⁹representa alquilo C ^1-4o alquilo C^1-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -NH ²y -COOH;

R³representa fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo; ciano y alquilo C ^1-6;

y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos.

R¹representa alquilo C ^{1 -4};

R²representa alquilo C ^1-6sustituido con un R⁵;

Y representa CR⁴;

R⁴representa hidrógeno;

R⁵representa -O R ⁷;

R⁷representa hidrógeno;

y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos.

R¹representa metilo;

R²representa metilo sustituido con un R⁵;

Y representa CR⁴;

R⁴representa hidrógeno;

R⁵representa -O R ⁷;

R⁷representa hidrógeno o -C(=O)-R⁹;

R⁹representa alquilo C ^1-4sustituido con un sustituyente -N H ²;

R³representa fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por ciano y alquilo C ^1-6;

y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos.

R1 representa metilo;

R2 representa metilo sustituido con un R5;

Y representa CR4;

R4 representa hidrógeno;

R5 representa -O R 7;

R7 representa hidrógeno;

R3 representa fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por ciano y alquilo Ci-6;

y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos o cualquier subgrupo de estos tal como se menciona en cualquiera de las demás realizaciones, donde

R5 representa -NR6aR6b u -O R 7;

-P(=O)²-OH o -(C=O)-CH(NH²)-(alquil C1-4)-Ar1.

Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos o cualquier subgrupo de estos tal como se menciona en cualquiera de las demás realizaciones, donde Y representa CR4 o N, en particular donde Y representa CR4; y donde se aplican una o más de las siguientes restricciones:

(a) R5 representa halo, -NR6aR6b o -O R 7; en particular R5 representa -NR6aR6b o -OR7;

(b) R6a representa hidrógeno;

(c) R6b representa -C(=O)-(alquilo C ¹-⁴) o -S(=O)²-alquilo C ¹-⁴;

(d) R7 representa hidrógeno, -(alquil C1-4)-NR8aR8b , -C(=O)-R9, -S(=O)²-OH o

-(C=O)-CH(NH²)-(alquil C1-4)-Ar1; en particular R7 representa hidrógeno,-C(=O)-R9,

-S(=O)²-OH o -(C=O)-CH(NH²)-(alquil C1-4)-Ar1;

(e) R3 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo; ciano; alquilo C ¹-⁶;

-O-alquilo C ¹-⁴; -C(=O)-R10; -S(=O)²-alquilo C ¹-⁴; -O-(alquil C1-4)-R12; cicloalquilo C³-⁶;

-O-cicloalquilo C³-⁶; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(alquil C1-4)2; -NH-C(=O)-(alquilo C¹-⁴);

-NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; alquilo C ^1-4sustituido con uno, dos o tres átomos halo; alquilo C ^1-4sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C ^1-4sustituido con un R13; alquenilo C^2-6sustituido con un R13 y alquinilo C^2-6sustituido con un R13;

en particular R3 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo; ciano; alquilo C¹⁶;

-NH-C(=O)-Het1g; alquilo C ^1-4sustituido con uno, dos o tres átomos halo; alquilo C^1-4sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; y alquilo C^1-4sustituido con un R13;

(f) R18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por alquilo C ¹-⁴;

(g) Het1a, Het1c y Het1d representan cada uno independientemente un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O y N;

donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, cuando sea posible, en uno o dos átomos de N anulares con un sustituyente seleccionado cada uno independientemente del grupo constituido por alquilo C ^1-4, cicloalquilo C^3-6y alquilo C^1-4sustituido con un alquilo C ^{1 -4}; y

donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C anulares con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por -OH, halo, alquilo C ^1-4, -O-alquilo C ^1-4y -N(alquilo C^1-4)²;

(h) (h) Het^1b, Het^{1 e}, Het^{1 g}, Het⁷y Het⁸representan cada uno independientemente un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de Fórmula (I) mediante cualquier átomo de carbono anular disponible, conteniendo dichos Het^1b, Het^{1 e}, Het^{1 g}, Het⁷y Het⁸uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O y N; donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, cuando sea posible, en uno o dos átomos de N anulares con un sustituyente seleccionado cada uno independientemente del grupo constituido por alquilo C ^1-4y cicloalquilo C^3-6; y donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C anulares con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por -OH y halo; en particular Het^1b, Het^1ey Het^1grepresentan cada uno independientemente un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de Fórmula (I) mediante cualquier átomo de carbono anular disponible, conteniendo dichos Het^1b, Het^1ey Het^1guno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O y N;

(i) Het2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1):

(b-1)

en particular Het²representa un heterociclilo de fórmula (b-1):

(b-1)

R^11brepresenta Het^{1 e}; alquilo C ^{1 -4}; -(alquil C^1-4)-Het⁵; -(alquil C^1-4)-Het⁸, alquilo C^1-4sustituido con uno, dos o tres sustituyentes OH; o cicloalquilo C^3-6sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo y -OH; en particular R^11brepresenta Het^{1 e}; alquilo C^{1 -4}; -(alquil C^1-4)-Het⁵; alquilo C ^1-4sustituido con uno, dos o tres sustituyentes OH; o cicloalquilo C^3-6sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo y -OH;

(k)

(l)

(k) R¹³representa -O-alquilo C^1-4, -C(=O)NR^{15 a}R^15b, -NR^{19 a}R^19b, cicloalquilo C^3-6, Het^1do

-C(=O)-Het^{1 f ;}

(l) R¹²representa -OH, -O-alquilo C ^1-4, -NR^{14 a}R^14b, -C(=O)NR^14cR^14d, -S(=O)²-alquilo C ^1-4,

cicloalquilo C^3-6, Ar²o Het^{1 c};

(m) Ar¹representa fenilo;

(n) Het⁵, Het⁶y Het^1frepresentan cada uno independientemente un heterociclilo de fórmula (c-1):

(c-1)

(o) R^14b, R^14d, R^15b, R^17by R^19brepresentan cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C ^{1 -4}; cicloalquilo C^3-6; -C(=O)-(alquilo C ^1-4); alquilo C^1-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -OH y -O-alquilo C^1-4o -S(=O)²-alquilo C ^{1 -4}; en particular R^14b, R^14d, R^15by R^19brepresentan cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C ^{1 -4}; cicloalquilo C^3-6o alquilo C^1-4sustituido con un -O-alquilo C ^1-4.

tra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos o cualquier subgrupo de estos tal como se menciona en cualquiera de las demás realizaciones, donde Y representa CR⁴o N, en particular donde Y representa CR⁴; y donde se aplican una o más de las siguientes restricciones:

(a) R⁴representa hidrógeno;

(b) R⁵representa -O R ⁷;

(c) (c) R⁷representa hidrógeno o -C(=O)-R⁹;

(d) R⁹representa alquilo C ^{1 -4};

(e) R³representa fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo; ciano; alquilo C ^{1 -6}; -O-alquilo C^{1 -4}; -C(=O)-R¹⁰;

(f) R¹⁰representa -NR^{11 a}R^11bo Het²;

(g) Het^1grepresenta un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de Fórmula (I) mediante cualquier átomo de carbono anular disponible, conteniendo dicho Het^1guno o dos átomos de N;

(h) Het2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1):

(b-1)

(i) R^11brepresenta alquilo C^1-4;

(j) R¹³representa -O-alquilo C^1-4;

(k) R¹²representa -O-alquilo C^{1 -4};

(m) R^{11 a}representa hidrógeno.

En una realización, la presente invención se refiere a un subgrupo de Fórmula (I), denominado por la presente compuestos de Fórmula (I'), y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos: í

R²representa alquilo C^1-6sustituido con un R⁵;

en particular donde R¹representa alquilo C ^1-4;

R²representa alquilo C^1-6sustituido con un R⁵;

R⁵representa -O R ⁷;

más en particular donde R¹representa alquilo C^1-4;

R²representa alquilo C^1-6sustituido con un R⁵;

R⁵representa -O R ⁷;

R⁷representa hidrógeno;

y donde todas las demás variables se definen de acuerdo con cualquiera de las demás realizaciones. En una realización, la presente invención se refiere a un subgrupo de Fórmula (I), denominado por la presente compuestos de Fórmula (I"), y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos:

donde todas las variables se definen de acuerdo con cualquiera de las demás realizaciones.

En una realización, la presente invención se refiere a un subgrupo de Fórmula (I), denominado por la presente compuestos de Fórmula (I'''), y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos:

d o n d e R 1 r e p r e s e n t a a l q u i l o C 1 -4 ;

R 2 r e p r e s e n t a a l q u i l o C 1 -6 s u s t i t u i d o c o n u n R 5 ;

e n p a r t i c u l a r d o n d e R 1 r e p r e s e n t a a l q u i l o C 1 -4 ;

R 5 r e p r e s e n t a - O R 7 ;

m á s e n p a r t i c u l a r d o n d e R 1 r e p r e s e n t a a l q u i l o C 1 -4 ;

R 5 r e p r e s e n t a - O R 7 ;

R 7 r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o ;

y d o n d e t o d a s l a s d e m á s v a r i a b l e s s e d e f i n e n d e a c u e r d o c o n c u a l q u i e r a d e l a s d e m á s r e a l i z a c i o n e s .

E n u n a r e a l i z a c i ó n , l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e r e f i e r e a a q u e l l o s c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (I) y l o s s o l v a t o s y l a s s a l e s d e a d i c i ó n f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e e s t o s o c u a l q u i e r s u b g r u p o d e e s t o s ta l c o m o s e m e n c i o n a e n c u a l q u i e r a d e l a s d e m á s r e a l i z a c i o n e s , d o n d e

R 1 r e p r e s e n t a m e t i l o ;

R 2 r e p r e s e n t a m e t i l o o - C H 2 - O H .

E n u n a r e a l i z a c i ó n , l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e r e f i e r e a a q u e l l o s c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (I) y l o s s o l v a t o s y l a s s a l e s d e a d i c i ó n f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e e s t o s o c u a l q u i e r s u b g r u p o d e e s t o s ta l c o m o s e m e n c i o n a e n c u a l q u i e r a d e l a s d e m á s r e a l i z a c i o n e s , d o n d e Y r e p r e s e n t a C R 4.

R 1 r e p r e s e n t a m e t i l o ; R 2 r e p r e s e n t a - C H 2 - O H .

E n u n a r e a l i z a c i ó n , l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e r e f i e r e a a q u e l l o s c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (I) y l o s s o l v a t o s y l a s s a l e s d e a d i c i ó n f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e e s t o s o c u a l q u i e r s u b g r u p o d e e s t o s ta l c o m o s e m e n c i o n a e n c u a l q u i e r a d e l a s d e m á s r e a l i z a c i o n e s , d o n d e R 3 r e p r e s e n t a f e n i l o q u e e s t á s u s t i t u i d o c o n u n o , d o s o t r e s s u s t i t u y e n t e s d e a c u e r d o c o n c u a l q u i e r a d e l a s d e m á s r e a l i z a c i o n e s .

E n u n a r e a l i z a c i ó n , l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e r e f i e r e a a q u e l l o s c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (I) y l o s s o l v a t o s y l a s s a l e s d e a d i c i ó n f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e e s t o s o c u a l q u i e r s u b g r u p o d e e s t o s ta l c o m o s e m e n c i o n a e n c u a l q u i e r a d e l a s d e m á s r e a l i z a c i o n e s , d o n d e R 3 r e p r e s e n t a f e n i l o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n o , d o s o t r e s s u s t i t u y e n t e s d e acuerdo con cualquiera de las demás realizaciones, siempre que a pesar de ello los sustituyentes no se seleccionen del grupo constituido por -S(=O)²-alquilo C ^1-4; -S(=O)(=N-R^20a)-(alquilo C^1-4) y -P(=O)-(alquilo C^1-4)².

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos o cualquier subgrupo de estos tal como se menciona en cualquiera de las demás realizaciones, donde R⁴es hidrógeno o fluoro.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos o cualquier subgrupo de estos tal como se menciona en cualquiera de las demás realizaciones, donde R⁴es hidrógeno.

R⁷representa hidrógeno.

R⁵representa -O R ⁷; y

R⁷representa hidrógeno.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos o cualquier subgrupo de estos tal como se menciona en cualquiera de las demás realizaciones, donde R⁹representa alquilo C ^1-4o alquilo C ^1-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -N H ², -COOH y Het⁶.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos o cualquier subgrupo de estos tal como se menciona en cualquiera de las demás realizaciones, donde R¹⁸está unido al resto de la molécula de Fórmula (I) mediante un átomo de carbono. En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos o cualquier subgrupo de estos tal como se menciona en cualquiera de las demás realizaciones, donde R18 representa

cada uno opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las demás realizaciones.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos o cualquier subgrupo de estos tal como se menciona en cualquiera E n u n a r e a l i z a c i ó n , l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e r e f i e r e a a q u e l l o s c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (I) y l o s s o l v a t o s y l a s s a l e s d e a d i c i ó n f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e e s t o s o c u a l q u i e r s u b g r u p o d e e s t o s ta l c o m o s e m e n c i o n a e n c u a l q u i e r a d e l a s d e m á s r e a l i z a c i o n e s , d o n d e H e t 1 a , H e t 1c y H e t 1d r e p r e s e n t a n c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e m o r f o l in i l o , p i p e r i d i n i l o , p i r r o l id in i lo , o x e t a n i l o , a z e t i d i n i l o , p i p e r a z i n i l o , t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n i l o , t e t r a h i d r o f u r a n i l o o h e x a h i d r o - 1 ,4 -o x a z e p i n i l o ,

c a d a u n o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o e n á t o m o s d e c a r b o n o y / o n i t r ó g e n o d e a c u e r d o c o n c u a l q u i e r a d e l a s d e m á s r e a l i z a c i o n e s .

E n u n a r e a l i z a c i ó n , l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e r e f i e r e a a q u e l l o s c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (I) y l o s s o l v a t o s y l a s s a l e s d e a d i c i ó n f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e e s t o s o c u a l q u i e r s u b g r u p o d e e s t o s ta l c o m o s e m e n c i o n a e n c u a l q u i e r a d e l a s d e m á s r e a l i z a c i o n e s , d o n d e H e t 1 a , H e t 1c y H e t 1d r e p r e s e n t a n c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e m o r f o l in i l o , p i p e r i d i n i l o , p i r r o l id in i lo , o x e t a n i l o , a z e t i d i n i l o , p i p e r a z i n i l o , t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n i l o o h e x a h i d r o - 1 ,4 - o x a z e p i n i l o , c a d a u n o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o e n á t o m o s d e c a r b o n o y / o n i t r ó g e n o d e a c u e r d o c o n c u a l q u i e r a d e l a s d e m á s r e a l i z a c i o n e s . E n u n a r e a l i z a c i ó n , l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e r e f i e r e a a q u e l l o s c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (I) y l o s s o l v a t o s y l a s s a l e s d e a d i c i ó n f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e e s t o s o c u a l q u i e r s u b g r u p o d e e s t o s ta l c o m o s e m e n c i o n a e n c u a l q u i e r a d e l a s d e m á s r e a l i z a c i o n e s , d o n d e H e t 1 a , H e t 1c y H e t 1d r e p r e s e n t a n c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e

E n u n a r e a l i z a c i ó n , l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e r e f i e r e a a q u e l l o s c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (I) y l o s s o l v a t o s y l a s s a l e s d e a d i c i ó n f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e e s t o s o c u a l q u i e r s u b g r u p o d e e s t o s ta l c o m o s e m e n c i o n a e n c u a l q u i e r a d e l a s d e m á s r e a l i z a c i o n e s , d o n d e H e t 1a r e p r e s e n t a

E n u n a r e a l i z a c i ó n , l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e r e f i e r e a a q u e l l o s c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (I) y l o s s o l v a t o s y l a s s a l e s d e a d i c i ó n f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e e s t o s o c u a l q u i e r s u b g r u p o d e e s t o s ta l c o m o s e m e n c i o n a e n c u a l q u i e r a d e l a s d e m á s r e a l i z a c i o n e s , d o n d e H e t 1c r e p r e s e n t a

E n u n a r e a l i z a c i ó n , l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e r e f i e r e a a q u e l l o s c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (I) y l o s s o l v a t o s y l a s s a l e s d e a d i c i ó n f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e e s t o s o c u a l q u i e r s u b g r u p o d e e s t o s ta l c o m o s e m e n c i o n a e n c u a l q u i e r a d e l a s d e m á s r e a l i z a c i o n e s , d o n d e H e t 1d r e p r e s e n t a

E n u n a r e a l i z a c i ó n , l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e r e f i e r e a a q u e l l o s c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (I) y l o s s o l v a t o s y l a s s a l e s d e a d i c i ó n f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e e s t o s o c u a l q u i e r s u b g r u p o d e e s t o s ta l c o m o s e m e n c i o n a e n c u a l q u i e r a d e l a s d e m á s r e a l i z a c i o n e s , d o n d e H e t 1 b , H e t 1 e , H e t 1g y H e t 4 r e p r e s e n t a n c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e m o r f o l in i l o , p i p e r i d i n i l o , p i r r o l id in i lo , o x e t a n i l o , a z e t i d i n i l o , p i p e r a z i n i l o , t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n i l o , t e t r a h i d r o f u r a n i l o o h e x a h i d r o - 1 ,4 -o x a z e p i n i l o , u n i d o a l r e s t o d e la m o l é c u l a d e F ó r m u l a (I) m e d i a n t e c u a l q u i e r á t o m o d e c a r b o n o a n u l a r d i s p o n i b l e , c a d a u n o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o e n á t o m o s d e c a r b o n o y / o n i t r ó g e n o d e a c u e r d o c o n c u a l q u i e r a d e l a s d e m á s r e a l i z a c i o n e s .

E n u n a r e a l i z a c i ó n , l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e r e f i e r e a a q u e l l o s c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (I) y l o s s o l v a t o s y l a s s a l e s d e a d i c i ó n f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e e s t o s o c u a l q u i e r s u b g r u p o d e e s t o s ta l c o m o s e m e n c i o n a e n c u a l q u i e r a d e l a s d e m á s r e a l i z a c i o n e s , d o n d e H e t 1b , H e t 1 e , H e t 1g y H e t 4 r e p r e s e n t a n c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e p i p e r i d i n i l o , t e t r a h i d r o - 2 H - p i r a n i l o o p i r r o l id in i lo , u n i d o a l r e s t o d e l a m o l é c u l a d e F ó r m u l a (I) m e d i a n t e c u a l q u i e r á t o m o d e c a r b o n o a n u l a r d i s p o n i b l e , c a d a u n o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o e n á t o m o s d e c a r b o n o y / o n i t r ó g e n o d e a c u e r d o c o n c u a l q u i e r a d e l a s d e m á s r e a l i z a c i o n e s .

E n u n a r e a l i z a c i ó n , l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e r e f i e r e a a q u e l l o s c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (I) y l o s s o l v a t o s y l a s s a l e s d e a d i c i ó n f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e e s t o s o c u a l q u i e r s u b g r u p o d e e s t o s ta l c o m o s e m e n c i o n a e n c u a l q u i e r a d e l a s d e m á s r e a l i z a c i o n e s , d o n d e H e t 1 b , H e t 1 e , H e t 1g y H e t 4 r e p r e s e n t a n c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e

E n u n a r e a l i z a c i ó n , l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e r e f i e r e a a q u e l l o s c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (I) y l o s s o l v a t o s y l a s s a l e s d e a d i c i ó n f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e e s t o s o c u a l q u i e r s u b g r u p o d e e s t o s ta l c o m o s e m e n c i o n a e n c u a l q u i e r a d e l a s d e m á s r e a l i z a c i o n e s , d o n d e H e t 1g r e p r e s e n t a

o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o e n á t o m o s d e c a r b o n o y / o n i t r ó g e n o d e a c u e r d o c o n c u a l q u i e r a d e l a s d e m á s r e a l i z a c i o n e s .

E n u n a r e a l i z a c i ó n , l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e r e f i e r e a a q u e l l o s c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (I) y l o s s o l v a t o s y l a s s a l e s d e a d i c i ó n f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e e s t o s o c u a l q u i e r s u b g r u p o d e e s t o s ta l c o m o s e m e n c i o n a e n c u a l q u i e r a d e l a s d e m á s r e a l i z a c i o n e s , d o n d e H e t 1e r e p r e s e n t a

E n u n a r e a l i z a c i ó n , l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e r e f i e r e a a q u e l l o s c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (I) y l o s s o l v a t o s y l a s s a l e s d e a d i c i ó n f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e e s t o s o c u a l q u i e r s u b g r u p o d e e s t o s ta l c o m o s e m e n c i o n a e n c u a l q u i e r a d e l a s d e m á s r e a l i z a c i o n e s , d o n d e H e t 1b r e p r e s e n t a

E n u n a r e a l i z a c i ó n , l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e r e f i e r e a a q u e l l o s c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (I) y l o s s o l v a t o s y l a s s a l e s d e a d i c i ó n f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e e s t o s o c u a l q u i e r s u b g r u p o d e e s t o s ta l c o m o s e m e n c i o n a e n c u a l q u i e r a d e l a s d e m á s r e a l i z a c i o n e s , d o n d e H e t 3 a , H e t 3b, H e t 5 , H e t 6 y H e t 1f r e p r e s e n t a n c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e

E n u n a r e a l i z a c i ó n , l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e r e f i e r e a a q u e l l o s c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (I) y l o s s o l v a t o s y l a s s a l e s d e a d i c i ó n f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e e s t o s o c u a l q u i e r s u b g r u p o d e e s t o s ta l c o m o s e m e n c i o n a e n c u a l q u i e r a d e l a s d e m á s r e a l i z a c i o n e s , d o n d e H e t 4 r e p r e s e n t a p i r r o l id in i lo , p i p e r i d i n i l o , t e t r a h i d r o p i r a n i l o , a z e t i d i n i l o o 1 , 1 -d i ó x i d o t i o p i r a n i l o ;

E n u n a r e a l i z a c i ó n , l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e r e f i e r e a a q u e l l o s c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (I) y l o s s o l v a t o s y l a s s a l e s d e a d i c i ó n f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e e s t o s o c u a l q u i e r s u b g r u p o d e e s t o s ta l c o m o s e m e n c i o n a e n c u a l q u i e r a d e l a s d e m á s r e a l i z a c i o n e s , d o n d e H e t 5 r e p r e s e n t a

c a d a u n o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o d e a c u e r d o c o n c u a l q u i e r a d e l a s d e m á s r e a l i z a c i o n e s .

E n u n a r e a l i z a c i ó n , l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e r e f i e r e a a q u e l l o s c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (I) y l o s s o l v a t o s y l a s s a l e s d e a d i c i ó n f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e e s t o s o c u a l q u i e r s u b g r u p o d e e s t o s ta l c o m o s e m e n c i o n a e n c u a l q u i e r a d e l a s d e m á s r e a l i z a c i o n e s , d o n d e H e t 1f r e p r e s e n t a

E n u n a r e a l i z a c i ó n , l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e r e f i e r e a a q u e l l o s c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (I) y l o s s o l v a t o s y l a s s a l e s d e a d i c i ó n f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e e s t o s o c u a l q u i e r s u b g r u p o d e e s t o s ta l c o m o s e m e n c i o n a e n c u a l q u i e r a d e l a s d e m á s r e a l i z a c i o n e s , d o n d e H e t 7 y H e t 8 r e p r e s e n t a n c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e

1— o

o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o e n á t o m o s d e c a r b o n o d e a c u e r d o c o n c u a l q u i e r a d e l a s d e m á s r e a l i z a c i o n e s .

H e t 1 a , H e t 1c y H e t 1d r e p r e s e n t a n c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e u n h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o m o n o c í c l i c o d e 4 a 7 m i e m b r o s q u e c o n t i e n e u n o o d o s h e t e r o á t o m o s s e l e c c i o n a d o s c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e O , S , S ( = O ) p y N ;

donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, cuando sea posible, en uno o dos átomos de N anulares con un sustituyente seleccionado cada uno independientemente del grupo constituido por alquilo C^{1 -4}, cicloalquilo C^3-6y alquilo C^{1 -4}sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -OH y -O-alquilo C ^{1 -4}; y

donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C anulares con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por -OH, halo, alquilo C^1-4, ciano, -C(=O)-(alquilo C^1-4), -O-alquilo C^1-4, -NH², -NH(alquilo C ^1-4) y -N(alquilo C^1-4)².

Het²representa un heterociclilo de fórmula (b-1):

(b-1)

(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido a través de N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S, S(=O)^py N;

donde en caso de que (b-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C^{1 -4}; y

donde (b-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C anulares con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por halo, -OH, ciano, alquilo C^1-4, -O-alquilo C ^1-4, -NH², -NH(alquilo C ^1-4), -N(alquilo C^1-4)²y (alquilo C^1-4)-OH.

Het^1arepresenta un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O, S, S(=O)^py N; o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros, incluidos los ciclos fusionados, espiránicos y con puentes, que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O, S, S(=O)^py N;

donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, cuando sea posible, en uno o dos átomos de N anulares con un sustituyente seleccionado cada uno independientemente del grupo constituido por alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6y alquilo C^1-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -OH y -O-alquilo C ^{1 -4}; y

donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C anulares con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por -OH, halo, alquilo C^1-4, ciano, -C(=O)-(alquilo C^1-4), -O-alquilo C ^1-4, -NH², -NH(alquilo C ^1-4) y -N(alquilo C^1-4)²;

Het^1cy Het^1drepresentan cada uno independientemente un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre O, S, S(=O)^py N; o en caso de que Het^1cy Het^1destén unidos al resto de la molécula de Fórmula (I) mediante un átomo de N, Het^1cy Het^1dtambién pueden representar un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros unido a través de N, incluidos los ciclos fusionados, espiránicos y con puentes, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados cada uno independientemente entre O, S, S(=O)^py N; donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros unido a través de N puede estar opcionalmente sustituido, cuando sea posible, en uno o dos átomos de N anulares con un sustituyente seleccionado cada uno independientemente del grupo constituido por alquilo C ^1-4, cicloalquilo C^3-6y alquilo C^1-4sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por -O h y -O-alquilo C^{1 -4}; y

donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros unido a través de N puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C anulares con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo constituido por -OH, halo, alquilo C^1-4, ciano, -C(=O)-(alquilo C ^1-4),

-O-alquilo C ^1-4, -NH², -NH(alquilo C ^1-4) y -N(alquilo C ^1-4K

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos o cualquier subgrupo de estos tal como se menciona en cualquiera de las demás realizaciones, donde Y representa CR⁴;

en particular donde Y representa CR⁴y donde R⁴representa hidrógeno.

En una realización, la presente invención se refiere a un subgrupo de Fórmula (I), denominado por la presente compuestos de Fórmula (I-x), y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos:

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (I) y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos o cualquier subgrupo de estos tal como se menciona en cualquiera de las demás realizaciones, donde Y representa N.

En una realización, la presente invención se refiere a un subgrupo de Fórmula (I), denominado por la presente compuestos de Fórmula (I-y), y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos:

En una realización, la presente invención se refiere a un subgrupo de Fórmula (I) como se define en los esquemas de reacción generales.

En una realización, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo constituido por los compuestos 2, 3S, 6S, 7S, 8, 9, 12, 14, 15 y 16, tautómeros y formas estereoisoméricas de estos,

y las bases libres, los solvatos y cualesquiera sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos.

En una realización, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo constituido por los compuestos 2, 3S, 6S, 7S, 8, 9, 12, 14, 15 y 16.

En una realización, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo constituido por cualquiera de los compuestos ilustrados,

tautómeros y formas estereoisoméricas de estos,

y las bases libres, los solvatos y cualesquiera sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos. Se considera que todas las combinaciones posibles de las realizaciones indicadas anteriormente quedan incluidas en el alcance de esta invención.

Métodos para la preparación de compuestos de Fórmula (I)

En esta sección, al igual que en todas las demás secciones, a menos que el contexto indique lo contrario, las referencias a la Fórmula (I) también incluyen todos los demás subgrupos y ejemplos de esta tal como se ha definido en la presente.

L a p r e p a r a c i ó n g e n e r a l d e a l g u n o s e j e m p l o s t í p i c o s d e l o s c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (I) s e d e s c r i b e a q u í e n lo q u e s i g u e y e n l o s e j e m p l o s e s p e c í f i c o s , y g e n e r a l m e n t e s e p r e p a r a n a p a r t i r d e m a t e r i a l e s d e p a r t i d a q u e e s t á n c o m e r c i a l m e n t e d i s p o n i b l e s o q u e s e p r e p a r a n p o r p r o c e d i m i e n t o s s i n t é t i c o s c o n v e n c i o n a l e s , c o m ú n m e n t e u t i l i z a d o s p o r l o s e x p e r t o s e n l a t é c n i c a . S e p r e t e n d e q u e l o s s i g u i e n t e s e s q u e m a s ú n i c a m e n t e r e p r e s e n t e n e j e m p l o s d e l a i n v e n c i ó n y n o s e p r e t e n d e q u e l im i t e n l a i n v e n c i ó n d e m o d o a l g u n o .

C o m o a l t e r n a t i v a , l o s c o m p u e s t o s d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n t a m b i é n s e p u e d e n p r e p a r a r m e d i a n t e p r o t o c o l o s d e r e a c c i ó n a n á l o g o s t a l c o m o s e d e s c r i b e e n l o s e s q u e m a s d e r e a c c i ó n q u e f i g u r a n m á s a d e l a n t e , c o m b i n a d o s c o n p r o c e d i m i e n t o s s i n t é t i c o s c o n v e n c i o n a l e s , c o m ú n m e n t e u t i l i z a d o s p o r l o s e x p e r t o s e n l a t é c n i c a d e l a q u í m i c a o r g á n i c a . E l e x p e r t o a p r e c i a r á q u e l a s r e a c c i o n e s d e f u n c i o n a l i z a c i ó n i l u s t r a d a s e n l o s E s q u e m a s m á s a d e l a n t e p a r a l o s c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (I) d o n d e Y e s C R 4 t a m b i é n s e p u e d e n l l e v a r a c a b o p a r a c o m p u e s t o s d o n d e Y e s N . E l e x p e r t o a p r e c i a r á q u e e s t o s e a p l i c a , p o r e j e m p l o y s i n c a r á c t e r l i m i t a n t e , a l o s p a s o s 3 y 4 d e l e s q u e m a 2 y e l e s q u e m a 1 8 .

E l e x p e r t o a p r e c i a r á q u e e n l a s r e a c c i o n e s d e s c r i t a s e n l o s E s q u e m a s , a u n q u e e s t o n o s i e m p r e s e m u e s t r e e x p l í c i t a m e n t e , p u e d e s e r n e c e s a r i o p r o t e g e r g r u p o s f u n c i o n a l e s r e a c t i v o s ( p o r e j e m p l o , g r u p o s h i d r o x i , a m i n o o c a r b o x i ) c u a n d o s e d e s e e q u e e s t o s e s t é n p r e s e n t e s e n e l p r o d u c t o f i n a l , p a r a e v i t a r s u p a r t i c i p a c i ó n n o d e s e a d a e n l a s r e a c c i o n e s . P o r e j e m p l o , e n e l E s q u e m a 6 , e l r e s t o N H e n e l p i r im id in i l o s e p u e d e p r o t e g e r c o n u n g r u p o p r o t e c t o r d e t i p o f e r f - b u t o x i c a r b o n i l o . E n g e n e r a l , s e p u e d e n u t i l i z a r g r u p o s p r o t e c t o r e s c o n v e n c i o n a l e s d e a c u e r d o c o n la p r á c t i c a c o n v e n c i o n a l . L o s g r u p o s p r o t e c t o r e s s e p u e d e n e l i m i n a r e n u n a e t a p a p o s t e r i o r c o n v e n i e n t e u t i l i z a n d o m é t o d o s c o n o c i d o s e n l a t é c n i c a . E s t o s e i l u s t r a e n l o s e j e m p l o s e s p e c í f i c o s .

E l e x p e r t o a p r e c i a r á q u e e n l a s r e a c c i o n e s d e s c r i t a s e n l o s E s q u e m a s , p u e d e s e r a c o n s e j a b l e o n e c e s a r i o r e a l i z a r l a r e a c c i ó n e n u n a a t m ó s f e r a i n e r t e , t a l c o m o , p o r e j e m p l o , e n u n a a t m ó s f e r a d e N 2 g a s e o s o .

S e r á e v i d e n t e p a r a e l e x p e r t o q u e p u e d e s e r n e c e s a r i o e n f r i a r l a m e z c l a d e r e a c c i ó n a n t e s d e l t r a t a m i e n t o d e l a r e a c c i ó n ( s e r e f i e r e a l a s e r i e d e m a n i p u l a c i o n e s r e q u e r i d a s p a r a a i s l a r y p u r i f i c a r e l p r o d u c t o o l o s p r o d u c t o s d e u n a r e a c c i ó n q u í m i c a t a l e s c o m o , p o r e j e m p l o , d e s a c t i v a c i ó n , c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a , e x t r a c c i ó n ) .

E l e x p e r t o a p r e c i a r á q u e c a l e n t a r l a m e z c l a d e r e a c c i ó n c o n a g i t a c i ó n p u e d e m e j o r a r e l r e s u l t a d o d e l a r e a c c i ó n . E n a l g u n a s r e a c c i o n e s s e p u e d e u t i l i z a r u n c a l e n t a m i e n t o p o r m i c r o o n d a s e n l u g a r d e l c a l e n t a m i e n t o c o n v e n c i o n a l p a r a a c o r t a r e l t i e m p o d e r e a c c i ó n g l o b a l .

E l e x p e r t o a p r e c i a r á q u e o t r a s e c u e n c i a d e l a s r e a c c i o n e s q u í m i c a s m o s t r a d a s e n l o s E s q u e m a s a c o n t i n u a c i ó n t a m b i é n p u e d e d a r c o m o r e s u l t a d o e l c o m p u e s t o d e s e a d o d e f ó r m u l a (I).

E l e x p e r t o a p r e c i a r á q u e l o s i n t e r m e d i o s y l o s c o m p u e s t o s f i n a l e s m o s t r a d o s e n l o s e s q u e m a s q u e f i g u r a n m á s a d e l a n t e s e p u e d e n f u n c i o n a l i z a r a d i c i o n a l m e n t e d e a c u e r d o c o n m é t o d o s m u y c o n o c i d o s p o r e l e x p e r t o e n l a t é c n i c a . Esquema 1

E n e l E s q u e m a 1 , s e a p l i c a n l a s s i g u i e n t e s c o n d i c i o n e s d e r e a c c i ó n :

1 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o u n , p o r e j e m p l o , 80 ° C , e n p r e s e n c i a d e u n l i g a n d o a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 4 ,4 ' - d i - f e / t - b u t i l - 2 ,2 ' -d ip i r id i l o , u n c a t a l i z a d o r a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , b i s ( 1 ,5 -c i c l o o c t a d i e n o ) d i - g - m e t o x i d i i r i d i o (I) ( [ I r ( O C H 3 ) ( C 8H 12)]2) y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , h e p t a n o ;

2 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 85 ° C , e n p r e s e n c i a d e u n c a t a l i z a d o r a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , [1 ,1 ' - b i s ( d i f e n i l f o s f i n o ) f e r r o c e n o ] d i c l o r o p a l a d i o (II), o p c i o n a l m e n t e c o n u n c o m p l e j o d e d i c l o r o m e t a n o , u n a b a s e a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , a c e t a t o d e p o t a s i o y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 1 ,4 - d i o x a n o ;

3 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 85 ° C , e n p r e s e n c i a d e u n c a t a l i z a d o r a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , p a l a d i o t e t r a k i s ( P d ( P P h 3 )4), u n a b a s e a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , c a r b o n a t o d e s o d i o y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 1 ,4 - d i o x a n o ;

4 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , e n p r e s e n c i a d e u n a b a s e a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , h i d r u r o d e s o d i o y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , d i m e t i l f o r m a m i d a ;

5 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 100 ° C , e n p r e s e n c i a d e u n c a t a l i z a d o r a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , a c e t a t o d e p a l a d i o ( P d ( O A c ) 2 ) , u n l i g a n d o a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 2 ,2 ' b i s ( d i f e n i l f o s f i n o ) - 1 , 1 ' - b i n a f t i l o ( B I N A P ) , u n a b a s e a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , c a r b o n a t o d e c e s i o y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 1 ,4 - d i o x a n o , o p c i o n a l m e n t e c o n a c t i v a c i ó n p o r m i c r o o n d a s ;

o d e m a n e r a a l t e r n a t i v a a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 95 ° C , e n p r e s e n c i a d e u n á c i d o a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , á c i d o p - t o l u e n o s u l f ó n i c o y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 1 ,4 - d i o x a n o ;

6 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 0 ° C o t e m p e r a t u r a a m b i e n t e o r e f l u j o , e n p r e s e n c i a d e u n á c i d o a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , á c i d o t r i f l u o r o a c é t i c o o á c i d o c l o r h í d r i c o a c u o s o c o n u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , d i c l o r o m e t a n o , m e t a n o l , a c e t a t o d e e t i l o o 1 ,4 - d i o x a n o o , c o m o a l t e r n a t i v a , e n p r e s e n c i a d e s í l i c e e n u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o t a l c o m o , p o r e j e m p l o , t o l u e n o a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 125 ° C y u n t i e m p o a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 3 h o r a s .

Esquema 2

E n g e n e r a l , l o s c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (I) d o n d e R 2 e s R 2a q u e e s a l q u i l o C 1 -6 , R 3 e s f e n i l o s u s t i t u i d o c o n - C ( = O ) - R 10 y o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n o t r o s s u s t i t u y e n t e s d e a c u e r d o c o n e l a l c a n c e d e la p r e s e n t e i n v e n c i ó n , Y e s C R 4, y d o n d e t o d a s l a s d e m á s v a r i a b l e s s o n c o m o s e d e f i n e n d e a c u e r d o c o n e l a l c a n c e d e la p r e s e n t e i n v e n c i ó n , q u e s e d e n o m i n a n p o r l a p r e s e n t e c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a ( Ib ) , s e p u e d e n p r e p a r a r d e a c u e r d o c o n e l s i g u i e n t e E s q u e m a d e r e a c c i ó n 2 . E n e l E s q u e m a 2 , h a l o 1 s e d e f i n e c o m o C l , B r o I; P G 1 r e p r e s e n t a u n g r u p o p r o t e c t o r a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , t e r f -( b u t o x i c a r b o n i l o ) . T o d a s l a s d e m á s v a r i a b l e s e n e l E s q u e m a 2 s e d e f i n e n d e a c u e r d o c o n e l a l c a n c e d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n .

E n e l E s q u e m a 2 , s e a p l i c a n l a s s i g u i e n t e s c o n d i c i o n e s d e r e a c c i ó n :

1 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 100 ° C , e n p r e s e n c i a d e u n c a t a l i z a d o r a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , a c e t a t o d e p a l a d i o ( P d ( O A c ) 2 ) , u n l i g a n d o a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 2 ,2 '-b i s ( d i f e n i l f o s f i n o ) - 1 , 1 ' - b i n a f t i l o ( B I N A P ) , u n a b a s e a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , c a r b o n a t o d e c e s i o y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 1 ,4 - d i o x a n o , o p c i o n a l m e n t e c o n a c t i v a c i ó n p o r m i c r o o n d a s ;

2 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 70 ° C , e n p r e s e n c i a d e u n a b a s e a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , h i d r ó x i d o d e litio y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , u n a m e z c l a d e t e t r a h i d r o f u r a n o y a g u a ;

3 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a t a l c o m o , p o r e j e m p l o , t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , e n p r e s e n c i a d e u n r e a c t i v o d e a c o p l a m i e n t o a d e c u a d o t a l c o m o , p o r e j e m p l o , 3 - ó x i d o d e l h e x a f l u o r o f o s f a t o d e 1 -[ b i s ( d i m e t i l a m i n o ) m e t i l e n o ] -1 H - 1 ,2 , 3 - t r i a z o l o [ 4 , 5 -¿>]pir id inio ( H A T U ) , u n a b a s e a d e c u a d a t a l c o m o , p o r e j e m p l o , W , W - d i i s o p r o p i l e t i l a m i n a y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o t a l c o m o , p o r e j e m p l o , d i m e t i l f o r m a m i d a ;

4 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a t a l c o m o , p o r e j e m p l o , 0 ° C o t e m p e r a t u r a a m b i e n t e o r e f l u j o , e n p r e s e n c i a d e u n á c i d o a d e c u a d o t a l c o m o , p o r e j e m p l o , á c i d o t r i f l u o r o a c é t i c o o á c i d o c l o r h í d r i c o a c u o s o c o n u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o t a l c o m o , p o r e j e m p l o , d i c l o r o m e t a n o , m e t a n o l , a c e t a t o d e e t i l o o 1 ,4 - d i o x a n o y u n t i e m p o a d e c u a d o t a l c o m o , p o r e j e m p l o , 3 h o r a s .

Esquema 3

E n g e n e r a l , l o s c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (I) d o n d e R 2 e s R 2b q u e e s a l q u i l o C 1 - 6 s u s t i t u i d o c o n u n O H , Y e s C R 4, y d o n d e t o d a s l a s d e m á s v a r i a b l e s s o n c o m o s e d e f i n e n d e a c u e r d o c o n e l a l c a n c e d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n , q u e s e d e n o m i n a n p o r l a p r e s e n t e c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a ( Ic ) , s e p u e d e n p r e p a r a r d e a c u e r d o c o n e l s i g u i e n t e E s q u e m a d e r e a c c i ó n 3 . E n e l E s q u e m a 3 , h a l o 1 s e d e f i n e c o m o C l , B r o I; P G 1 r e p r e s e n t a u n g r u p o p r o t e c t o r a d e c u a d o t a l c o m o , p o r e j e m p l o , t e r t -( b u t o x i c a r b o n i l o ) y P G 2 r e p r e s e n t a u n g r u p o p r o t e c t o r a d e c u a d o t a l c o m o , p o r e j e m p l o , tert-b u t i l d i m e t i l s i l i l o . T o d a s l a s d e m á s v a r i a b l e s e n e l E s q u e m a 3 s e d e f i n e n d e a c u e r d o c o n e l a l c a n c e d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n .

E n e l E s q u e m a 3 , s e a p l i c a n l a s s i g u i e n t e s c o n d i c i o n e s d e r e a c c i ó n :

1 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o u n , p o r e j e m p l o , 80 ° C , e n p r e s e n c i a d e u n l i g a n d o a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 4 ,4 ' - d i - f e r f - b u t i l - 2 ,2 ' - d ip i r id i lo , u n c a t a l i z a d o r a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , b i s ( 1 ,5 - c i c l o o c t a d i e n o ) d i - g -m e t o x i d i i r i d i o (I) ( [ I r ( O C H 3 ) ( C 8 H 12)]2) y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , h e p t a n o ;

2 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 85 ° C , e n p r e s e n c i a d e u n c a t a l i z a d o r a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , [1 , 1 ' - b i s ( d i f e n i l f o s f i n o ) f e r r o c e n o ] d i c l o r o p a l a d i o (II), o p c i o n a l m e n t e c o n u n c o m p l e j o d e d i c l o r o m e t a n o , u n a b a s e a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , a c e t a t o d e p o t a s i o y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 1 ,4 - d i o x a n o ;

5 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 100 ° C , e n p r e s e n c i a d e u n c a t a l i z a d o r a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , a c e t a t o d e p a l a d i o ( P d ( O A c ) 2 ) , u n l i g a n d o a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 2 ,2 ,- b i s ( d i f e n i l f o s f i n o ) - 1 ,1 ' - b i n a f t i lo

6 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a t a l c o m o , p o r e j e m p l o , 0 ° C o t e m p e r a t u r a a m b i e n t e o r e f l u j o , e n p r e s e n c i a d e u n á c i d o a d e c u a d o t a l c o m o , p o r e j e m p l o , á c i d o t r i f l u o r o a c é t i c o o á c i d o c l o r h í d r i c o a c u o s o c o n u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o t a l c o m o , p o r e j e m p l o , d i c l o r o m e t a n o , m e t a n o l , a c e t a t o d e e t i l o o 1 ,4 - d i o x a n o o , c o m o a l t e r n a t i v a , e n p r e s e n c i a d e s í l i c e e n u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o t a l c o m o , p o r e j e m p l o , t o l u e n o a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a t a l c o m o , p o r e j e m p l o , 125 ° C y u n t i e m p o a d e c u a d o t a l c o m o , p o r e j e m p l o , 3 h o r a s ;

7 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , e n p r e s e n c i a d e u n a g e n t e d e d e s i l i l a c i ó n a d e c u a d o t a l c o m o , p o r e j e m p l o , f l u o r u r o d e f e f r a - n - b u t i l a m o n i o y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o t a l c o m o , p o r e j e m p l o , 2 -m e t i l t e t r a h i d r o f u r a n o o t e t r a h i d r o f u r a n o ;

8 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a t a l c o m o , p o r e j e m p l o , r e f l u j o , e n p r e s e n c i a d e u n á c i d o a d e c u a d o t a l c o m o , p o r e j e m p l o , á c i d o c l o r h í d r i c o a c u o s o c o n u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o t a l c o m o , p o r e j e m p l o , d i c l o r o m e t a n o , m e t a n o l , a c e t a t o d e e t i l o o 1 ,4 - d i o x a n o y u n t i e m p o a d e c u a d o t a l c o m o , p o r e j e m p l o , 6 h o r a s ;

9 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a t a l c o m o , p o r e j e m p l o , 95 ° C , e n p r e s e n c i a d e u n á c i d o a d e c u a d o t a l c o m o , p o r e j e m p l o , á c i d o p - t o l u e n o s u l f ó n i c o y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o t a l c o m o , p o r e j e m p l o , 1 ,4 - d i o x a n o .

Esquema 4

E n g e n e r a l , l o s c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (I) d o n d e R 2 e s R 2b q u e e s a l q u i l o C 1 - 6 s u s t i t u i d o c o n u n O H , R 3 e s f e n i l o s u s t i t u i d o c o n - C ( = O ) - R 10 y o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n o t r o s s u s t i t u y e n t e s d e a c u e r d o c o n e l a l c a n c e d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n , Y e s C R 4, y d o n d e t o d a s l a s d e m á s v a r i a b l e s s o n c o m o s e d e f i n e n d e a c u e r d o c o n e l a l c a n c e d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n , q u e s e d e n o m i n a n p o r l a p r e s e n t e c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a ( Id ) , s e p u e d e n p r e p a r a r d e a c u e r d o c o n e l s i g u i e n t e E s q u e m a d e r e a c c i ó n 4 . E n e l E s q u e m a 4 , h a l o 1 s e d e f i n e c o m o C l , B r o I; P G 1 r e p r e s e n t a u n g r u p o p r o t e c t o r a d e c u a d o t a l c o m o , p o r e j e m p l o , f e r f -( b u t o x i c a r b o n i l o ) y P G 2 r e p r e s e n t a u n g r u p o p r o t e c t o r a d e c u a d o t a l c o m o , p o r e j e m p l o , f e r f - b u t i l d i m e t i l s i l i l o . T o d a s l a s d e m á s v a r i a b l e s e n e l E s q u e m a 4 s e d e f i n e n d e a c u e r d o c o n e l a l c a n c e d e la p r e s e n t e i n v e n c i ó n .

E n e l E s q u e m a 4 , s e a p l i c a n l a s s i g u i e n t e s c o n d i c i o n e s d e r e a c c i ó n :

3 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , e n p r e s e n c i a d e u n r e a c t i v o d e a c o p l a m i e n t o a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 3 - ó x i d o d e l h e x a f l u o r o f o s f a t o d e 1 - [ b i s ( d i m e t i l a m i n o ) m e t i l e n o ] - 1 H -1 ,2 ,3 - t r i a z o l o [ 4 ,5 -¿>]p ir id inio ( H A T U ) , u n a b a s e a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , N , N - d i i s o p r o p i l e t i l a m i n a y un d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , d i m e t i l f o r m a m i d a ;

4 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , e n p r e s e n c i a d e u n a g e n t e d e d e s i l i l a c i ó n a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , f l u o r u r o d e tetra-n - b u t i l a m o n i o y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 2 -m e t i l t e t r a h i d r o f u r a n o o t e t r a h i d r o f u r a n o ;

5 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 0 ° C o t e m p e r a t u r a a m b i e n t e o r e f l u j o , e n p r e s e n c i a d e u n á c i d o a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , á c i d o t r i f l u o r o a c é t i c o o á c i d o c l o r h í d r i c o a c u o s o c o n u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , d i c l o r o m e t a n o , m e t a n o l , a c e t a t o d e e t i l o o 1 ,4 - d i o x a n o o , c o m o a l t e r n a t i v a , e n p r e s e n c i a d e s í l i c e e n u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , t o l u e n o a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 125 ° C y u n t i e m p o a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 3 h o r a s .

6: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, reflujo, en presencia de un ácido adecuado tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano y un tiempo adecuado tal como, por ejemplo, 6 horas.

Esquema 5

En general, los compuestos de Fórmula (I) donde R²es R^2cque es alquilo C ^{i -6}sustituido con un Het^3ao -N R ^6aR^6b, donde R^6bes R^6baque es H, alquilo C ^{i -4}y cicloalquilo C^3-6, Y es CR⁴, y donde todas las demás variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, que se denominan por la presente compuestos de Fórmula (le) y Fórmula (If), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 5. En el Esquema 5, PG¹representa un grupo protector adecuado tal como, por ejemplo, tert-(butoxicarbonilo). Todas las demás variables en el Esquema 5 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.

En el Esquema 5, se aplican las siguientes condiciones de reacción:

1: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, -78 °C, en presencia de cloruro de oxalilo y sulfóxido de dimetilo como reactivos, una base adecuada tal como, por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano;

2: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, temperatura ambiente, en presencia de un ácido adecuado tal como, por ejemplo, ácido acético, un agente reductor adecuado tal como, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, dicloroetano;

3: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 0 °C o temperatura ambiente o reflujo, en presencia de un ácido adecuado tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano o, como alternativa, en presencia de sílice en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tolueno a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 125 °C y un tiempo adecuado tal como, por ejemplo, 3 horas.

Esquema 6

En general, los compuestos de Fórmula (I) donde R²es alquilo C ^1-6sustituido con un OR^7a, siendo R^7a-C(=O)-R⁹o -(C=O)-CH(NH²)-(alquil C^1-4)-Ar¹, Y es CR⁴, y donde todas las demás variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, que se denominan por la presente compuestos de Fórmula (Ig), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 6. En el Esquema 6, PG³representa un grupo protector adecuado tal como, por ejemplo, un tert-(butoxicarbonilo), un tert-butilo o un bencilo. Todas las demás variables en el Esquema 6 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.

1: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, temperatura ambiente, en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado tal como, por ejemplo, 3-óxido del hexafluorofosfato de 1 -[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-¿>]piridinio (HATU), en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, una mezcla de tetrahidrofurano y dimetilformamida, y opcionalmente seguido de un paso de desprotección utilizando un ácido adecuado tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano;

2: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 0 °C o temperatura ambiente, en presencia de un ácido adecuado tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano o, como alternativa, en presencia de sílice en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tolueno a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 125 °C y un tiempo adecuado tal como, por ejemplo, 3 horas.

Esquema 7

En general, los compuestos de Fórmula (I) donde R²es alquilo C ^1-6sustituido con un OR^7b, siendo R^7balquilo C ^1-4, Y es CR⁴, y donde todas las demás variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, que se denominan por la presente compuestos de Fórmula (Ih), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 7. En el Esquema 7, halo¹se define como Cl, Br o I; PG¹representa un grupo protector adecuado tal como, por ejemplo, tert-(butoxicarbonilo) y PG²representa un grupo protector adecuado tal como, por ejemplo, tert-butildimetilsililo; W representa un grupo saliente tal como, por ejemplo, un metanosulfonato o toluenosulfonato o un halógeno (Cl, Br o I). Todas las demás variables en el Esquema 7 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.

En el Esquema 7, se aplican las siguientes condiciones de reacción:

1: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, temperatura ambiente, en presencia de un agente de desililación adecuado tal como, por ejemplo, fluoruro de tetra-n-butilamonio y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, 2-metiltetrahidrofurano o tetrahidrofurano;

2: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, temperatura ambiente, en presencia de una base adecuada como, por ejemplo, hidruro de sodio y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, dimetilformamida;

3: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 85 °C, en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), opcionalmente con un complejo de diclorometano, una base adecuada tal como, por ejemplo, acetato de potasio y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano;

4: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 80 °C, en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio tetrakis (Pd(PPh³)⁴), una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de sodio y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano;

5: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 100 °C, en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, acetato de paladio (Pd(OAc)²), un ligando adecuado tal como, por ejemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftilo (BINAP), una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de cesio y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, opcionalmente con activación por microondas; 6: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 0 °C o temperatura ambiente o reflujo, en presencia de un ácido adecuado tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano o, como alternativa, en presencia de sílice en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tolueno a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 125 °C y un tiempo adecuado tal como, por ejemplo, 3 horas. Esquema 8

En general, los compuestos de Fórmula (I) donde R²es alquilo C^1-6sustituido con un OR^7c, siendo R^7c(alquil C^1-4)-NR^8aR^8bo (alquil C^1-4)-Het^3b, Y es CR⁴, y donde todas las demás variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, que se denominan por la presente compuestos de Fórmula (Ii) y Fórmula (Ij), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 8. En el Esquema 8, halo¹se define como Cl, Br o I; PG¹representa un grupo protector adecuado tal como, por ejemplo, tert-(butoxicarbonilo); W ¹representa un grupo saliente tal como, por ejemplo, un metanosulfonato o toluenosulfonato o un halógeno (Cl, Br o I); W²representa un grupo saliente tal como, por ejemplo, un mesilo o un tosilo. Todas las demás variables en el Esquema 8 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.

En el Esquema 8, se aplican las siguientes condiciones de reacción:

1 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , e n p r e s e n c i a d e u n a b a s e a d e c u a d a c o m o , p o r e j e m p l o , h i d r u r o d e s o d i o y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , d i m e t i l f o r m a m i d a ;

2 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 55 ° C , e n p r e s e n c i a d e u n a g e n t e r e d u c t o r ta l c o m o , p o r e j e m p l o , b o r o h i d r u r o d e s o d i o y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , u n a m e z c l a d e t e t r a h i d r o f u r a n o y m e t a n o l ; 3 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 100 ° C , e n p r e s e n c i a d e u n c a t a l i z a d o r a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , [ 1 , 1 ' - b i s ( d i f e n i l f o s f i n o ) f e r r o c e n o ] d i c l o r o p a l a d i o (II), o p c i o n a l m e n t e c o n u n c o m p l e j o d e d i c l o r o m e t a n o , u n a b a s e a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , a c e t a t o d e p o t a s i o y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 1 ,4 - d i o x a n o ;

6 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 5 ° C , e n p r e s e n c i a d e u n a b a s e a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , t r i e t i l a m i n a y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , d i c l o r o m e t a n o ;

7 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 80 ° C y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , a c e t o n i t r i l o ;

8 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 0 ° C o t e m p e r a t u r a a m b i e n t e o r e f l u j o , e n p r e s e n c i a d e u n á c i d o a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , á c i d o t r i f l u o r o a c é t i c o o á c i d o c l o r h í d r i c o a c u o s o c o n u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , d i c l o r o m e t a n o , m e t a n o l , a c e t a t o d e e t i l o o 1 ,4 - d i o x a n o o , c o m o a l t e r n a t i v a , e n p r e s e n c i a d e s í l i c e e n u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , t o l u e n o a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 125 ° C y u n t i e m p o a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 3 h o r a s .

Esquema 9

E n g e n e r a l , l o s i n t e r m e d i o s d e F ó r m u l a (II) y (III) d o n d e R 2 e s R 2a q u e e s a l q u i l o C 1 -6 , y d o n d e t o d a s l a s d e m á s v a r i a b l e s s o n c o m o s e d e f i n e n d e a c u e r d o c o n e l a l c a n c e d e la p r e s e n t e i n v e n c i ó n , q u e s e d e n o m i n a n p o r l a p r e s e n t e c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (II) y (III), s e p u e d e n p r e p a r a r d e a c u e r d o c o n e l s i g u i e n t e E s q u e m a d e r e a c c i ó n 9 . E n e l E s q u e m a 9 , h a l o 1 s e d e f i n e c o m o C l , B r , I; h a l o 2 s e d e f i n e c o m o C l , B r , I; P G 1 r e p r e s e n t a u n g r u p o p r o t e c t o r a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , í e / t -( b u t o x i c a r b o n i l o ) ; W 1 r e p r e s e n t a u n g r u p o s a l i e n t e ta l c o m o , p o r e j e m p l o , u n m e t a n o s u l f o n a t o o t o l u e n o s u l f o n a t o o u n h a l ó g e n o ( C l , B r o I). T o d a s l a s d e m á s v a r i a b l e s e n e l E s q u e m a 9 s e d e f i n e n d e a c u e r d o c o n e l a l c a n c e d e la p r e s e n t e i n v e n c i ó n .

E n e l E s q u e m a 9 , s e a p l i c a n l a s s i g u i e n t e s c o n d i c i o n e s d e r e a c c i ó n :

1 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 45 ° C , e n p r e s e n c i a d e u n r e a c t i v o a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , d i c a r b o n a t o d e d i - í e / t - b u t i l o , e n p r e s e n c i a d e u n c a t a l i z a d o r a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 4 -d i m e t i l a m i n o p i r i d i n a ( D M A P ) y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , d i c l o r o m e t a n o ;

4 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 85 ° C , e n p r e s e n c i a d e a c e t a t o d e s o d i o , f o r m i a t o d e s o d i o y c l o r u r o d e t e t r a e t i l a m o n i o , u n c a t a l i z a d o r a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , a c e t a t o d e p a l a d i o ( P d ( O A c ) 2 ) y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , d i m e t i l f o r m a m i d a ;

5 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 60 ° C , e n p r e s e n c i a d e a c e t a t o d e s o d i o , f o r m i a t o d e s o d i o d e s h i d r a t a d o y c l o r u r o d e t e t r a e t i l a m o n i o , u n c a t a l i z a d o r a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , c l o r u r o d e [1 , 1 '-b i s ( d i f e n i l f o s f i n o ) f e r r o c e n o ] p a l a d i o (II), o p c i o n a l m e n t e c o n u n c o m p l e j o d e d i c l o r o m e t a n o , y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , d i m e t i l f o r m a m i d a ;

6 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 40 ° C , e n p r e s e n c i a d e A / - h a l o g e n o s u c c i n i m i d a y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l , p o r e j e m p l o , a c e t o n i t r i l o C o m o a l t e r n a t i v a , e n p r e s e n c i a d e u n r e a c t i v o a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 1 ,3 - d i b r o m o - 5 ,5 - d i m e t i l h i d a n t o í n a , e n p r e s e n c i a d e u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , a c e t o n i t r i l o .

Esquema 10

E n g e n e r a l , l o s i n t e r m e d i o s d e F ó r m u l a (X II) y (X II I) d o n d e R 2 e s R 2b q u e e s a l q u i l o C 1 -6 s u s t i t u i d o c o n u n O H , y d o n d e t o d a s l a s d e m á s v a r i a b l e s s o n c o m o s e d e f i n e n d e a c u e r d o c o n e l a l c a n c e d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n , q u e s e d e n o m i n a n p o r l a p r e s e n t e c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (XII) y (X II I) , s e p u e d e n p r e p a r a r d e a c u e r d o c o n e l s i g u i e n t e E s q u e m a d e r e a c c i ó n 10. E n e l E s q u e m a 10 , h a l o 1 s e d e f i n e c o m o C l , B r , I; h a l o 2 s e d e f i n e c o m o C l , B r , I; P G 1 r e p r e s e n t a u n g r u p o p r o t e c t o r a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , t e / t - ( b u t o x i c a r b o n i l o ) y P G 2 r e p r e s e n t a u n g r u p o p r o t e c t o r a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , t e / t - b u t i l d im e t i l s i l i lo . T o d a s l a s d e m á s v a r i a b l e s e n e l E s q u e m a 10 s e d e f i n e n d e a c u e r d o c o n e l a l c a n c e d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n .

E n e l E s q u e m a 10 , s e a p l i c a n l a s s i g u i e n t e s c o n d i c i o n e s d e r e a c c i ó n :

2 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 85 ° C , e n p r e s e n c i a d e a c e t a t o d e s o d i o , f o r m i a t o d e s o d i o y c l o r u r o d e t e t r a e t i l a m o n i o , u n c a t a l i z a d o r a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , a c e t a t o d e p a l a d i o ( P d ( O A c ) 2 ) y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , d i m e t i l f o r m a m i d a ;

3 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 60 ° C , e n p r e s e n c i a d e a c e t a t o d e s o d i o , f o r m i a t o d e s o d i o d e s h i d r a t a d o y c l o r u r o d e t e t r a e t i l a m o n i o , u n c a t a l i z a d o r a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , c l o r u r o d e [ 1 , 1 ' - b i s ( d i f e n i l f o s f i n o ) f e r r o c e n o ] p a l a d i o (II), o p c i o n a l m e n t e c o n u n c o m p l e j o d e d i c l o r o m e t a n o , y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , d i m e t i l f o r m a m i d a ;

4 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 40 ° C , e n p r e s e n c i a d e N - h a l o g e n o s u c c i n i m i d a y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l , p o r e j e m p l o , a c e t o n i t r i l o . C o m o a l t e r n a t i v a , e n p r e s e n c i a d e u n r e a c t i v o a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 1 ,3 - d i b r o m o - 5 ,5 - d i m e t i l h i d a n t o í n a , e n p r e s e n c i a d e u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , a c e t o n i t r i l o .

Esquema 11

E n g e n e r a l , l o s c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (I) d o n d e R 2 e s c o m o s e m u e s t r a e n e l E s q u e m a 11 , Y e s C R 4, y d o n d e t o d a s l a s d e m á s v a r i a b l e s s o n c o m o s e d e f i n e n d e a c u e r d o c o n e l a l c a n c e d e la p r e s e n t e i n v e n c i ó n , q u e s e d e n o m i n a n p o r l a p r e s e n t e c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a ( Ik), s e p u e d e n p r e p a r a r d e a c u e r d o c o n e l s i g u i e n t e E s q u e m a d e r e a c c i ó n 11. E n e l E s q u e m a 11 , P G 1 r e p r e s e n t a u n g r u p o p r o t e c t o r a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , t e / t -( b u t o x i c a r b o n i l o ) . T o d a s l a s d e m á s v a r i a b l e s e n e l E s q u e m a 11 s e d e f i n e n d e a c u e r d o c o n e l a l c a n c e d e la p r e s e n t e i n v e n c i ó n .

E n e l E s q u e m a 11 , s e a p l i c a n l a s s i g u i e n t e s c o n d i c i o n e s d e r e a c c i ó n :

1 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , t e t r a h i d r o f u r a n o ;

2 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 0 ° C o t e m p e r a t u r a a m b i e n t e o r e f l u j o , e n p r e s e n c i a d e u n á c i d o a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , á c i d o t r i f l u o r o a c é t i c o o á c i d o c l o r h í d r i c o a c u o s o c o n u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , d i c l o r o m e t a n o , m e t a n o l , a c e t a t o d e e t i l o o 1 ,4 - d i o x a n o o , c o m o a l t e r n a t i v a , e n p r e s e n c i a d e s í l i c e e n u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , t o l u e n o a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 125 ° C y u n t i e m p o a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 3 h o r a s .

Esquema 12

E n g e n e r a l , l o s c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (I) d o n d e R 2 e s c o m o s e m u e s t r a e n e l E s q u e m a 12 , Y e s C R 4, y d o n d e t o d a s l a s d e m á s v a r i a b l e s s o n c o m o s e d e f i n e n d e a c u e r d o c o n e l a l c a n c e d e la p r e s e n t e i n v e n c i ó n , q u e s e d e n o m i n a n p o r l a p r e s e n t e c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (Il), s e p u e d e n p r e p a r a r d e a c u e r d o c o n e l s i g u i e n t e E s q u e m a d e r e a c c i ó n 12. E n e l E s q u e m a 12 , P G 1 r e p r e s e n t a u n g r u p o p r o t e c t o r a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , t e / t -( b u t o x i c a r b o n i l o ) . T o d a s l a s d e m á s v a r i a b l e s e n e l E s q u e m a 12 s e d e f i n e n d e a c u e r d o c o n e l a l c a n c e d e la p r e s e n t e i n v e n c i ó n .

E n e l E s q u e m a 12 , s e a p l i c a n l a s s i g u i e n t e s c o n d i c i o n e s d e r e a c c i ó n :

1 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , e n p r e s e n c i a d e a l c o h o l í e / t - b u t í l i c o , 2 - m e t i l - 2 - b u t e n o , d i h i d r o g e n o f o s f a t o d e s o d i o y a g u a d e s t i l a d a ;

2 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , e n p r e s e n c i a d e 3 - ó x i d o d e l h e x a f l u o r o f o s f a t o d e 1 -[ b i s ( d i m e t i l a m i n o ) m e t i l e n o ] -1 H - 1 ,2 ,3 - t r i a z o l o [ 4 ,5 - b ] p i r i d i n i o ( H A T U ) y d i m e t i l a m i n o p i r i d i n a ( D M A P ) , u n a b a s e a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , D I P E A y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , d i m e t i l f o r m a m i d a ;

3 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , t e t r a h i d r o f u r a n o ;

4 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p

o r e j e m p l o , 0 ° C o t e m p e r a t u r a a m b i e n t e o r e f l u j o , e n p r e s e n c i a d e u n á c i d o a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , á c i d o t r i f l u o r o a c é t i c o o á c i d o c l o r h í d r i c o a c u o s o c o n u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , d i c l o r o m e t a n o , m e t a n o l , a c e t a t o d e e t i l o o 1 ,4 - d i o x a n o o , c o m o a l t e r n a t i v a , e n p r e s e n c i a d e s í l i c e e n u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , t o l u e n o a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 125 ° C y u n t i e m p o a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 3 h o r a s .

Esquema 13

E n g e n e r a l , l o s c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (I) d o n d e R 2 e s c o m o s e m u e s t r a e n e l E s q u e m a 13 , Y e s C R 4 , y d o n d e t o d a s l a s d e m á s v a r i a b l e s s o n c o m o s e d e f i n e n d e a c u e r d o c o n e l a l c a n c e d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n , q u e s e d e n o m i n a n p o r l a p r e s e n t e c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a ( Im ) , s e p u e d e n p r e p a r a r d e a c u e r d o c o n e l s i g u i e n t e E s q u e m a d e r e a c c i ó n 13 . E n e l E s q u e m a 13 , P G 1 r e p r e s e n t a u n g r u p o p r o t e c t o r a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , í e / t -( b u t o x i c a r b o n i l o ) . T o d a s l a s d e m á s v a r i a b l e s e n e l E s q u e m a 13 s e d e f i n e n d e a c u e r d o c o n e l a l c a n c e d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n .

E n e l E s q u e m a 13 , s e a p l i c a n l a s s i g u i e n t e s c o n d i c i o n e s d e r e a c c i ó n :

1: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, en presencia de alcohol tert-butílico, 2-metil-2-buteno, dihidrogenofosfato de sodio y agua destilada;

2: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, en presencia de 3-óxido del hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU) y dimetilaminopiridina (DMAP), una base adecuada tal como, por ejemplo, DIPEA y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, dimetilformamida;

3: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, a 0 °C y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano (“AlD⁴Li” significa hidruro de aluminio y litio deuterado);

4: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 0 °C o temperatura ambiente o reflujo, en presencia de un ácido adecuado tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano o, como alternativa, en presencia de sílice en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tolueno a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 125 °C y un tiempo adecuado tal como, por ejemplo, 3 horas. Esquema 14

En general, los compuestos de Fórmula (I) donde R²es alquilo C^1-6sustituido con un Het^3ao -N R ^6aR^6b, donde R^6aes H, R^6bes -C(=O)-(alquilo C^1-4);

-C(=O)-Het⁴; -S(=O)²-alquilo C^{1 -4}, Y es CR⁴, y donde todas las demás variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, que se denominan por la presente compuestos de Fórmula (In), Fórmula (lo) y Fórmula (Ip), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 14. En el Esquema 14, PG¹ representa un grupo protector adecuado tal como, por ejemplo, ferf-(butoxicarbonilo). Todas las demás variables en el Esquema 14 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.

En el Esquema 14, se aplican las siguientes condiciones de reacción:

1: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, en presencia de un ácido adecuado tal como, por ejemplo, ácido acético, en presencia de un agente reductor adecuado tal como, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, dicloroetano;

2: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, trietilamina, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano;

3: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, en presencia de un ácido adecuado tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano.

Esquema 15

En general, los compuestos de Fórmula (I) donde R²es alquilo C^1-6sustituido con un Het^3ao -N R ^6aR^6b, donde R^6aes alquilo C^1-4, R^6bes -C(=O)-(alquilo C^1-4);

-C(=O)-Het⁴; -S(=O)²-alquilo C^{1 -4}, Y es CR⁴, y donde todas las demás variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, que se denominan por la presente compuestos de Fórmula (Iq), Fórmula (Ir) y Fórmula (Is), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 15. En el Esquema 15, PG¹representa un grupo protector adecuado tal como, por ejemplo, ferf-(butoxicarbonilo). Todas las demás variables en el Esquema 15 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.

En el Esquema 15, se aplican las siguientes condiciones de reacción:

1: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, en presencia de un ácido adecuado tal como, por ejemplo, ácido acético, en presencia de un agente reductor adecuado tal como, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, dicloroetano; 2: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, trietilamina, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano;

Esquema 16

En general, los compuestos de Fórmula (I) donde R²es alquilo C ^1-6sustituido con un OR^7d, siendo R^7d-S(=O)²-OH o -P(=O)-(OH)², Y es CR⁴, y donde todas las demás variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, que se denominan por la presente compuestos de Fórmula (It) y Fórmula (Iu), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 16. Todas las demás variables en el Esquema 16 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.

En el Esquema 16, se aplican las siguientes condiciones de reacción:

1: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, hidróxido de sodio;

2: en presencia de un reactivo adecuado tal como, por ejemplo, tetrazol, en presencia de un agente oxidante adecuado tal como, por ejemplo, ácido meta-cloroperbenzoico, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, acetonitrilo;

3: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, en presencia de un ácido adecuado tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, acetonitrilo.

Esquema 17

En general, los intermedios de Fórmula (XII) donde todas las variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 17.

En el Esquema 17, se aplican las siguientes condiciones de reacción:

1 : a u n i n t e r v a l o a d e c u a d o d e t e m p e r a t u r a s e n t r e - 5 ° C y 5 ° C , e n p r e s e n c i a d e u n a b a s e a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , í e / t - b u t ó x i d o d e s o d i o , e n u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , t e t r a h i d r o f u r a n o ; 2 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a c o m p r e n d i d a e n u n i n t e r v a l o e n t r e 65 y 70 ° C , e n p r e s e n c i a d e u n r e a c t i v o a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , d i c a r b o n a t o d e d i - í e / t - b u t i l o , e n p r e s e n c i a d e u n c a t a l i z a d o r a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 4 - d i m e t i l a m i n o p i r i d i n a ( D M A P ) y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , t e t r a h i d r o f u r a n o ;

3 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a c o m p r e n d i d a e n u n i n t e r v a l o e n t r e 45 y 50 ° C , e n p r e s e n c i a d e a c e t a t o d e s o d i o , f o r m i a t o d e s o d i o d e s h i d r a t a d o y c l o r u r o d e t e t r a e t i l a m o n i o , u n c a t a l i z a d o r a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , a c e t a t o d e p a l a d i o o c l o r u r o d e [ 1 , 1 ' - b i s ( d i f e n i l f o s f i n o ) f e r r o c e n o ] p a l a d i o (II), o p c i o n a l m e n t e c o n u n c o m p l e j o d e d i c l o r o m e t a n o , y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , d i m e t i l f o r m a m i d a .

Esquema 18

E n g e n e r a l , l o s c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (I) d o n d e R 2 e s a l q u i l o C 1 -6 s u s t i t u i d o c o n u n R 5 , s i e n d o R 5 u n f l ú o r , Y e s C R 4 , y d o n d e t o d a s l a s d e m á s v a r i a b l e s s o n c o m o s e d e f i n e n d e a c u e r d o c o n e l a l c a n c e d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n , q u e s e d e n o m i n a n p o r l a p r e s e n t e c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a ( Iv) , s e p u e d e n p r e p a r a r d e a c u e r d o c o n e l s i g u i e n t e E s q u e m a d e r e a c c i ó n 18 . T o d a s l a s d e m á s v a r i a b l e s e n e l E s q u e m a 18 s e d e f i n e n d e a c u e r d o c o n e l a l c a n c e d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n .

E n e l E s q u e m a 18 , s e a p l i c a n l a s s i g u i e n t e s c o n d i c i o n e s d e r e a c c i ó n :

1 : e n p r e s e n c i a d e u n r e a c t i v o d e f l u o r a c i ó n a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , t r i f l u o r u r o d e d i e t i l a m i n o a z u f r e , u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , d i c l o r o m e t a n o , a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , t e m p e r a t u r a a m b i e n t e .

Esquema 19

E n g e n e r a l , l o s c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (I) d o n d e R 2 e s R 2b q u e e s a l q u i l o C i -6 s u s t i t u i d o c o n u n O H , Y e s N , y d o n d e t o d a s l a s d e m á s v a r i a b l e s s o n c o m o s e d e f i n e n d e a c u e r d o c o n e l a l c a n c e d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n , q u e s e d e n o m i n a n p o r l a p r e s e n t e c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a ( Iw ) , s e p u e d e n p r e p a r a r d e a c u e r d o c o n e l s i g u i e n t e E s q u e m a d e r e a c c i ó n 1 9 . E n e l E s q u e m a 19 , h a l o 1 s e d e f i n e c o m o C l , B r o I; P G 1 r e p r e s e n t a u n g r u p o p r o t e c t o r a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , t e r t -( b u t o x i c a r b o n i l o ) y P G 2 r e p r e s e n t a u n g r u p o p r o t e c t o r a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , tert-b u t i ld i m e t i l s i l i l o . T o d a s l a s d e m á s v a r i a b l e s e n e l E s q u e m a 19 s e d e f i n e n d e a c u e r d o c o n e l a l c a n c e d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n .

E n e l E s q u e m a 19 , s e a p l i c a n l a s s i g u i e n t e s c o n d i c i o n e s d e r e a c c i ó n :

1 : e n p r e s e n c i a d e u n a b a s e a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , d i i s o p r o p i l e t i l a m i n a , e n u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , a c e t o n i t r i l o ;

2 : e n p r e s e n c i a d e u n c a t a l i z a d o r a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , [ 1 , 1 '-b i s ( d i f e n i l f o s f i n o ) f e r r o c e n o ] d i c l o r o p a l a d i o (II), o p c i o n a l m e n t e c o n u n c o m p l e j o d e d i c l o r o m e t a n o , u n a b a s e a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , u n a s o l u c i ó n a c u o s a d e h i d r o g e n o c a r b o n a t o a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o 80 ° C ;

3 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 0 ° C o t e m p e r a t u r a a m b i e n t e o r e f l u j o , e n p r e s e n c i a d e u n á c i d o a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , á c i d o t r i f l u o r o a c é t i c o o á c i d o c l o r h í d r i c o a c u o s o c o n u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , d i c l o r o m e t a n o , m e t a n o l , a c e t a t o d e e t i l o o 1 ,4 - d i o x a n o o , c o m o a l t e r n a t i v a , e n p r e s e n c i a d e s í l i c e e n u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , t o l u e n o a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 125 ° C y u n t i e m p o a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 3 h o r a s ;

4 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , e n p r e s e n c i a d e u n a g e n t e d e d e s i l i l a c i ó n a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , f l u o r u r o d e tetra-n - b u t i l a m o n i o y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 2 - m e t i l t e t r a h i d r o f u r a n o o t e t r a h i d r o f u r a n o .

Esquema 20

E n g e n e r a l , l o s c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (I) d o n d e R 2 e s R 2b q u e e s a l q u i l o C 1 -6 s u s t i t u i d o c o n u n O H , R 3 e s f e n i l o s u s t i t u i d o c o n - C ( = O ) - R 10 y o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n o t r o s s u s t i t u y e n t e s d e a c u e r d o c o n e l a l c a n c e d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n , Y e s C R 4 , y d o n d e t o d a s l a s d e m á s v a r i a b l e s s o n c o m o s e d e f i n e n d e a c u e r d o c o n e l a l c a n c e d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n , q u e s e d e n o m i n a n p o r l a p r e s e n t e c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a ( I d a ) , ( I d b ) y ( I d c ) , s e p u e d e n p r e p a r a r d e a c u e r d o c o n e l s i g u i e n t e E s q u e m a d e r e a c c i ó n 20 . E n e l E s q u e m a 2 0 , h a l o 1 s e d e f i n e c o m o C l , B r o I; P G 1 r e p r e s e n t a u n g r u p o p r o t e c t o r a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , t e / t - ( b u t o x i c a r b o n i l o ) y P G 2 r e p r e s e n t a u n g r u p o p r o t e c t o r a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , t e / t - b u t i l d im e t i l s i l i lo . T o d a s l a s d e m á s v a r i a b l e s e n e l E s q u e m a 20 s e d e f i n e n d e a c u e r d o c o n e l a l c a n c e d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n .

E n e l E s q u e m a 2 0 , s e a p l i c a n l a s s i g u i e n t e s c o n d i c i o n e s d e r e a c c i ó n :

1 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 120 ° C , e n p r e s e n c i a d e u n c a t a l i z a d o r a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , a c e t a t o d e p a l a d i o ( P d ( O A c ) 2 ) , u n l i g a n d o a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 2 ,2 '-b i s ( d i f e n i l f o s f i n o ) - 1 ,1 ' - b in a f t i lo ( B I N A P ) , u n a b a s e a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , c a r b o n a t o d e c e s i o y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 1 ,4 - d i o x a n o , o p c i o n a l m e n t e c o n a c t i v a c i ó n p o r m i c r o o n d a s ; 2 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 60 ° C , e n p r e s e n c i a d e u n a b a s e a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , h i d r ó x i d o d e litio y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , u n a m e z c l a d e t e t r a h i d r o f u r a n o y a g u a ;

3 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , e n p r e s e n c i a d e u n r e a c t i v o d e a c o p l a m i e n t o a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 3 - ó x i d o d e l h e x a f l u o r o f o s f a t o d e 1 - [ b i s ( d i m e t i l a m i n o ) m e t i l e n o ] -1 H - 1 ,2 ,3 - t r i a z o l o [ 4 ,5 - ó ] p i r i d i n i o ( H A T U ) , u n a b a s e a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , N , A / - d i i s o p r o p i l e t i l a m i n a y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , d i m e t i l f o r m a m i d a o d i c l o r o m e t a n o .

Esquema 21

E n g e n e r a l , l o s c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (I) d o n d e R 2 e s R 2b q u e e s a l q u i l o C 1 -6 s u s t i t u i d o c o n u n O H , Y e s C R 4, y d o n d e t o d a s l a s d e m á s v a r i a b l e s s o n c o m o s e d e f i n e n d e a c u e r d o c o n e l a l c a n c e d e la p r e s e n t e i n v e n c i ó n , q u e s e d e n o m i n a n p o r l a p r e s e n t e c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a ( Ic) , s e p u e d e n p r e p a r a r d e a c u e r d o c o n e l s i g u i e n t e E s q u e m a d e r e a c c i ó n 21 . T o d a s l a s d e m á s v a r i a b l e s e n e l E s q u e m a 21 s e d e f i n e n d e a c u e r d o c o n e l a l c a n c e d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n o c o m o a n t e r i o r m e n t e .

E n e l E s q u e m a 2 1 , s e a p l i c a n l a s s i g u i e n t e s c o n d i c i o n e s d e r e a c c i ó n :

1: a una temperatura adecuada tal como, por ejemplo, 90 °C, en presencia de un ácido adecuado tal como, por ejemplo, ácido p-toluenosulfónico y un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano.

Esquema 22

En general, los intermedios de Fórmula (nXII) donde R²es R^x, siendo las opciones las que se ilustran en el Esquema 22, se pueden preparar de acuerdo con el siguiente Esquema de reacción 22. En el Esquema 22, halo¹se define como Cl, Br o I; y PG¹representa un grupo protector adecuado tal como, por ejemplo, íe/t-(butoxicarbonilo). El valor de “n” (que indica el número de grupos CH²) está determinado por los límites del alcance. Todas las demás variables en el Esquema 1 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención o como se han definido anteriormente. El material de partida (nI) en el Esquema 22 se puede preparar mediante procesos sintéticos convencionales utilizados habitualmente por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se puede preparar mediante una metodología análoga a la ilustrada en los Esquemas 10 y 17. Para la preparación de (nI), la alquilación de la anilina previa a la ciclación de Heck se llevó a cabo habitualmente utilizando una base tal como, por ejemplo, NaH, en un disolvente tal como habitualmente DMF, a una temperatura comprendida habitualmente entre 0 °C y temperatura ambiente.

Un experto apreciará que los intermedios de Fórmula (nXII) que se obtienen de acuerdo con el Esquema 22 se pueden hacer reaccionar adicionalmente de acuerdo con protocolos de reacción que se describen en otros Esquemas tales como, por ejemplo, el Esquema 1 o el Esquema 3.

En el Esquema 22, se aplican las siguientes condiciones de reacción:

1^{: a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , e n p r e s e n c i a d e u n r e a c t i v o}a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , h i d r ó x i d o d e litio y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , u n a m e z c l a 1 /1 d e T H F y a g u a , y u n t i e m p o a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 90 m i n u t o s o 4 h o r a s ;

2 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 0 ° C , e n p r e s e n c i a d e u n r e a c t i v o a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , c l o r o f o r m i a t o d e e t i l o , u n a b a s e a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , T E A y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , T H F , s e g u i d o d e la a d i c i ó n d e u n r e a c t i v o a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , b o r o h i d r u r o d e s o d i o y u n t i e m p o a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 30 m i n u t o s ;

3 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , d e 0 ° C a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , e n p r e s e n c i a d e u n r e a c t i v o a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , c l o r u r o d e í e / t - b u t i l d i m e t i l s i l i l o , b a s e s a d e c u a d a s t a l e s c o m o , p o r e j e m p l o , t r i e t i l a m i n a y D M A P , y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , d i c l o r o m e t a n o y u n t i e m p o a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , e n t r e 2 y 20 h o r a s ;

4 : a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 40 ° C , e n p r e s e n c i a d e u n r e a c t i v o a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , N B S y u n d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , a c e t o n i t r i l o y u n t i e m p o a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 16 h o r a s ;

6 ^{: a u n a t e m p e r a t u r a a d e c u a d a ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 0 ° C , e n p r e s e n c i a d e r e a c t i v o s a d e c u a d o s t a l e s c o m o ,}p o r e j e m p l o , i m i d a z o l y P O C l 3 , u n a b a s e / d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , p i r i d i n a , u n c o d i s o l v e n t e a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , d i c l o r o m e t a n o y u n t i e m p o a d e c u a d o ta l c o m o , p o r e j e m p l o , 1 h o r a ;

P o r lo t a n t o , l a i n v e n c i ó n s e r e f i e r e a c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (I), l o s t a u t ó m e r o s y l a s f o r m a s e s t e r e o i s o m é r i c a s d e e s t o s , y l o s s o l v a t o s y l a s s a l e s d e a d i c i ó n f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s d e e s t o s , p a r a s u u s o c o m o m e d i c a m e n t o . L a i n v e n c i ó n t a m b i é n s e r e f i e r e a l u s o d e u n c o m p u e s t o d e F ó r m u l a (I), u n t a u t ó m e r o o u n a f o r m a e s t e r e o i s o m é r i c a d e e s t e , o u n s o l v a t o o u n a s a l d e a d i c i ó n f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e e s t e , o u n a c o m p o s i c i ó n f a r m a c é u t i c a d e a c u e r d o c o n l a i n v e n c i ó n , p a r a l a e l a b o r a c i ó n d e u n m e d i c a m e n t o .

L a p r e s e n t e i n v e n c i ó n t a m b i é n s e r e f i e r e a u n c o m p u e s t o d e F ó r m u l a (I), u n t a u t ó m e r o o u n a f o r m a e s t e r e o i s o m é r i c a d e e s t e , o u n s o l v a t o o u n a s a l d e a d i c i ó n f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e e s t e , o u n a c o m p o s i c i ó n f a r m a c é u t i c a d e a c u e r d o c o n l a i n v e n c i ó n , p a r a s u u s o e n e l t r a t a m i e n t o , p r e v e n c i ó n , m e j o r a , c o n t r o l o r e d u c c i ó n d e l r i e s g o d e p a d e c e r t r a s t o r n o s a s o c i a d o s c o n l a d i s f u n c i ó n d e l a c i n a s a i n d u c t o r a d e N F - ^kB e n u n m a m í f e r o , i n c l u i d o u n s e r h u m a n o , c u y o t r a t a m i e n t o o p r e v e n c i ó n s e v e a f e c t a d o o f a c i l i t a d o p o r l a i n h i b i c i ó n d e l a c i n a s a i n d u c t o r a d e N F - ^kB .

A d e m á s , l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e r e f i e r e a l u s o d e u n c o m p u e s t o d e F ó r m u l a (I), u n t a u t ó m e r o o u n a f o r m a e s t e r e o i s o m é r i c a d e e s t e , o u n s o l v a t o o u n a s a l d e a d i c i ó n f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e e s t e , o u n a c o m p o s i c i ó n f a r m a c é u t i c a d e a c u e r d o c o n l a i n v e n c i ó n , p a r a l a e l a b o r a c i ó n d e u n m e d i c a m e n t o p a r a t r a t a r , p r e v e n i r , m e j o r a r , c o n t r o l a r o r e d u c i r e l r i e s g o d e p a d e c e r t r a s t o r n o s a s o c i a d o s c o n l a d i s f u n c i ó n d e l a c i n a s a i n d u c t o r a d e N F - k B e n u n m a m í f e r o , i n c l u i d o u n s e r h u m a n o , c u y o t r a t a m i e n t o o p r e v e n c i ó n s e v e a f e c t a d o o f a c i l i t a d o p o r l a i n h i b i c i ó n d e la c i n a s a i n d u c t o r a d e N F - ^kB .

L a i n v e n c i ó n t a m b i é n s e r e f i e r e a u n c o m p u e s t o d e F ó r m u l a (I), u n t a u t ó m e r o o u n a f o r m a e s t e r e o i s o m é r i c a d e e s t e , o u n s o l v a t o o u n a s a l d e a d i c i ó n f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e e s t e , p a r a s u u s o e n e l t r a t a m i e n t o o l a p r e v e n c i ó n d e c u a l q u i e r a d e l a s e n f e r m e d a d e s m e n c i o n a d a s a n t e r i o r m e n t e e n l a p r e s e n t e .

L a i n v e n c i ó n t a m b i é n s e r e f i e r e a u n c o m p u e s t o d e F ó r m u l a (I), u n t a u t ó m e r o o u n a f o r m a e s t e r e o i s o m é r i c a d e e s t e , o u n s o l v a t o o u n a s a l d e a d i c i ó n f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e e s t e , p a r a s u u s o p a r a t r a t a r o p r e v e n i r c u a l q u i e r a d e l a s e n f e r m e d a d e s m e n c i o n a d a s a n t e r i o r m e n t e e n l a p r e s e n t e .

L a i n v e n c i ó n t a m b i é n s e r e f i e r e a l u s o d e u n c o m p u e s t o d e F ó r m u l a (I), u n t a u t ó m e r o o u n a f o r m a e s t e r e o i s o m é r i c a d e e s t e , o u n s o l v a t o o u n a s a l d e a d i c i ó n f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e e s t e , p a r a l a e l a b o r a c i ó n d e u n m e d i c a m e n t o p a r a e l t r a t a m i e n t o o l a p r e v e n c i ó n d e c u a l q u i e r a d e l a s a f e c c i o n e s p a t o l ó g i c a s m e n c i o n a d a s a n t e r i o r m e n t e e n l a p r e s e n t e .

L o s c o m p u e s t o s d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e p u e d e n a d m i n i s t r a r a m a m í f e r o s , p r e f e r e n t e m e n t e s e r e s h u m a n o s , p a r a e l t r a t a m i e n t o o l a p r e v e n c i ó n d e c u a l q u i e r a d e l a s e n f e r m e d a d e s m e n c i o n a d a s a n t e r i o r m e n t e e n l a p r e s e n t e .

T e n i e n d o e n c u e n t a l a u t i l i d a d d e l o s c o m p u e s t o s d e F ó r m u l a (I), u n t a u t ó m e r o o u n a f o r m a e s t e r e o i s o m é r i c a d e e s t o s , o u n s o l v a t o o u n a s a l d e a d i c i ó n f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e e s t o s , s e p r o p o r c i o n a u n m é t o d o p a r a t r a t a r a n i m a l e s d e s a n g r e c a l i e n t e , i n c l u i d o s l o s s e r e s h u m a n o s , q u e p a d e c e n c u a l q u i e r a d e l a s e n f e r m e d a d e s m e n c i o n a d a s a n t e r i o r m e n t e e n l a p r e s e n t e .

D i c h o m é t o d o c o m p r e n d e l a a d m i n i s t r a c i ó n , e s d e c i r , l a a d m i n i s t r a c i ó n s i s t é m i c a o t ó p i c a , p r e f e r e n t e m e n t e l a a d m i n i s t r a c i ó n o r a l , d e u n a c a n t i d a d t e r a p é u t i c a m e n t e e f i c a z d e u n c o m p u e s t o d e F ó r m u l a (I), u n t a u t ó m e r o o u n a f o r m a e s t e r e o i s o m é r i c a d e e s t e , o u n s o l v a t o o u n a s a l d e a d i c i ó n f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e e s t e , a a n i m a l e s d e s a n g r e c a l i e n t e , i n c l u i d o s l o s s e r e s h u m a n o s .

P o r lo t a n t o , l a i n v e n c i ó n t a m b i é n s e r e f i e r e a u n m é t o d o p a r a e l t r a t a m i e n t o d e c u a l q u i e r a d e l a s e n f e r m e d a d e s m e n c i o n a d a s a n t e r i o r m e n t e e n l a p r e s e n t e q u e c o m p r e n d e a d m i n i s t r a r u n a c a n t i d a d t e r a p é u t i c a m e n t e e f i c a z d e u n c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n l a i n v e n c i ó n a u n p a c i e n t e q u e lo n e c e s i t e .

U n e x p e r t o e n l a t é c n i c a r e c o n o c e r á q u e u n a c a n t i d a d t e r a p é u t i c a m e n t e e f i c a z d e l o s c o m p u e s t o s d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n e s l a c a n t i d a d s u f i c i e n t e p a r a t e n e r u n a a c t i v i d a d t e r a p é u t i c a y q u e e s t a a c t i v i d a d v a r í a , e n t r e o t r a s c o s a s , d e p e n d i e n d o d e l t i p o d e e n f e r m e d a d , l a c o n c e n t r a c i ó n d e l c o m p u e s t o d e l a f o r m u l a c i ó n t e r a p é u t i c a y e l e s t a d o d e l p a c i e n t e . E n g e n e r a l , l a c a n t i d a d d e u n c o m p u e s t o d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n q u e s e v a a a d m i n i s t r a r c o m o a g e n t e t e r a p é u t i c o p a r a t r a t a r l o s t r a s t o r n o s a l o s q u e s e h a c e r e f e r e n c i a e n l a p r e s e n t e s e r á d e t e r m i n a d a e n c a d a c a s o p o r e l m é d i c o r e s p o n s a b l e .

L o s e x p e r t o s e n e l t r a t a m i e n t o d e t a l e s e n f e r m e d a d e s p o d r á n d e t e r m i n a r l a c a n t i d a d d i a r i a t e r a p é u t i c a e f i c a z a p a r t i r d e l o s r e s u l t a d o s d e l a s p r u e b a s p r e s e n t a d o s m á s a d e l a n t e e n l a p r e s e n t e . U n a c a n t i d a d d i a r i a t e r a p é u t i c a e f i c a z e s t a r í a c o m p r e n d i d a e n t r e a p r o x i m a d a m e n t e 0.005 m g / k g y 50 m g / k g , e n p a r t i c u l a r e n t r e 0.01 m g / k g y 50 m g / k g d e p e s o c o r p o r a l , m á s e n p a r t i c u l a r e n t r e 0.01 m g / k g y 25 m g / k g d e p e s o c o r p o r a l , p r e f e r e n t e m e n t e e n t r e a p r o x i m a d a m e n t e 0.01 m g / k g y a p r o x i m a d a m e n t e 15 m g / k g , m á s p r e f e r e n t e m e n t e e n t r e a p r o x i m a d a m e n t e 0.01 m g / k g y a p r o x i m a d a m e n t e 10 m g / k g , a ú n m á s p r e f e r e n t e m e n t e e n t r e a p r o x i m a d a m e n t e 0.01 m g / k g y a p r o x i m a d a m e n t e 1 m g / k g , m á s p r e f e r e n t e m e n t e e n t r e a p r o x i m a d a m e n t e 0 .05 m g / k g y a p r o x i m a d a m e n t e 1 m g / k g d e p e s o c o r p o r a l . U n a s e p u e d e r e d u c i r o i n c r e m e n t a r d e p e n d i e n d o d e l a r e s p u e s t a d e l s u j e t o t r a t a d o y / o d e p e n d i e n d o d e l a e v a l u a c i ó n d e l m é d i c o q u e p r e s c r i b e l o s c o m p u e s t o s d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n .

L o s c o m p u e s t o s d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e p u e d e n a d m i n i s t r a r s o l o s o c o m b i n a d o s c o n u n o o m á s a g e n t e s t e r a p é u t i c o s a d i c i o n a l e s . L a t e r a p i a c o m b i n a d a i n c l u y e l a a d m i n i s t r a c i ó n d e u n a ú n i c a f o r m u l a c i ó n f a r m a c é u t i c a q u e c o n t e n g a u n c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n y u n o o m á s a g e n t e s t e r a p é u t i c o s a d i c i o n a l e s , a s í c o m o t a m b i é n l a a d m i n i s t r a c i ó n d e l c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n y c a d a a g e n t e t e r a p é u t i c o a d i c i o n a l e n s u p r o p i a f o r m u l a c i ó n f a r m a c é u t i c a i n d e p e n d i e n t e . P o r e j e m p l o , u n c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n y u n a g e n t e t e r a p é u t i c o s e p u e d e n a d m i n i s t r a r a l p a c i e n t e j u n t o s e n u n a ú n i c a c o m p o s i c i ó n f a r m a c é u t i c a o r a l , t a l c o m o u n c o m p r i m i d o o u n a c á p s u l a , o c a d a a g e n t e s e p u e d e a d m i n i s t r a r e n f o r m u l a c i o n e s f a r m a c é u t i c a s o r a l e s i n d e p e n d i e n t e s .

P o r lo t a n t o , u n a r e a l i z a c i ó n d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e r e f i e r e a u n p r o d u c t o q u e c o n t i e n e c o m o p r i m e r p r i n c i p i o a c t i v o u n c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n l a i n v e n c i ó n y c o m o p r i n c i p i o a c t i v o a d i c i o n a l u n o o m á s a g e n t e s m e d i c i n a l e s , m á s c o n c r e t a m e n t e , c o n u n o o m á s a d y u v a n t e s o a g e n t e s a n t i c a n c e r o s o s , c o m o u n p r e p a r a d o c o m b i n a d o p a r a e l u s o s i m u l t á n e o , p o r s e p a r a d o o s e c u e n c i a l e n e l t r a t a m i e n t o d e p a c i e n t e s q u e p a d e c e n c á n c e r .

P o r c o n s i g u i e n t e , p a r a e l t r a t a m i e n t o d e l a s a f e c c i o n e s m e n c i o n a d a s a n t e r i o r m e n t e e n l a p r e s e n t e , l o s c o m p u e s t o s d e l a i n v e n c i ó n s e p u e d e n e m p l e a r c o n v e n i e n t e m e n t e c o m b i n a d o s c o n u n o o m á s a g e n t e s m e d i c i n a l e s d i f e r e n t e s ( a l o s q u e t a m b i é n s e h a c e r e f e r e n c i a c o m o a g e n t e s t e r a p é u t i c o s ) , m á s c o n c r e t a m e n t e , c o n o t r o s a d y u v a n t e s o a g e n t e s a n t i c a n c e r o s o s e n l a t e r a p i a c o n t r a e l c á n c e r . L o s e j e m p l o s d e a d y u v a n t e s ( a g e n t e s d e a p o y o e n l a t e r a p i a ) o a g e n t e s a n t i c a n c e r o s o s i n c l u y e n , s i n c a r á c t e r l i m i t a n t e :

• c o m p u e s t o s d e c o o r d i n a c i ó n d e p l a t i n o , p o r e j e m p l o , c i s p l a t i n o c o m b i n a d o o p c i o n a l m e n t e c o n a m i f o s t i n a , c a r b o p l a t i n o u o x a l i p l a t i n o ;

• c o m p u e s t o s d e t i p o t a x a n o , p o r e j e m p l o , p a c l i t a x e l , p a r t í c u l a s c o n p a c l i t a x e l u n i d o a p r o t e í n a s ( A b r a x a n e T M ) o d o c e t a x e l ;

• a l c a l o i d e s d e l a v i n c a a n t i t u m o r a l e s , p o r e j e m p l o , v i n b l a s t i n a , v i n c r i s t i n a o v i n o r e l b i n a ;

• d e r i v a d o s d e n u c l e ó s i d o s a n t i t u m o r a l e s , p o r e j e m p l o , 5 - f l u o r o u r a c i l o , l e u c o v o r i n a , g e m c i t a b i n a , g e m c i t a b i n a H C l , c a p e c i t a b i n a , c l a d r i b i n a , f l u d a r a b i n a , n e l a r a b i n a ;

• a g e n t e s a l q u i l a n t e s t a l e s c o m o m o s t a z a n i t r o g e n a d a o n i t r o s o u r e a , p o r e j e m p l o , c i c l o f o s f a m i d a , c l o r a m b u c i l o , c a r m u s t i n a , t i o t e p a , m e f a l á n ( m e l f a l á n ) , l o m u s t i n a , a l t r e t a m i n a , b u s u l f á n , d a c a r b a z i n a , e s t r a m u s t i n a , i f o s f a m i d a o p c i o n a l m e n t e c o m b i n a d a c o n m e s n a , p i p o b r o m á n , p r o c a r b a z i n a , e s t r e p t o z o c i n a , t e m o z o l o m i d a , u r a c i l o ;

• d e r i v a d o s d e a n t r a c i c l i n a a n t i t u m o r a l e s , p o r e j e m p l o , d a u n o r r u b i c i n a , d o x o r r u b i c i n a o p c i o n a l m e n t e c o m b i n a d a c o n d e x r a z o x a n o , d o x i l , i d a r r u b i c i n a , m i t o x a n t r o n a , e p i r r u b i c i n a , e p i r r u b i c i n a H C l , v a l r u b i c i n a ;

• m o l é c u l a s q u e t i e n e n c o m o d i a n a e l r e c e p t o r I G F - 1 , p o r e j e m p l o , p i c r o p o d o f i l i n a ;

• d e r i v a d o s d e t e t r a c a r c i n a , p o r e j e m p l o , t e r o c a r c i n a A ;

• g l u c o c o r t i c o i d e s , p o r e j e m p l o , p r e d n i s o n a ;

• a n t i c u e r p o s , p o r e j e m p l o , t r a s t u z u m a b ( a n t i c u e r p o H E R 2 ) , r i t u x i m a b ( a n t i c u e r p o C D 20 ) , g e m t u z u m a b , g e m t u z u m a b o z o g a m i c i n a , c e t u x i m a b , p e r t u z u m a b , b e v a c i z u m a b , a l e m t u z u m a b , e c u l i z u m a b , i b r i t u m o m a b t i u x e t á n , n o f e t u m o m a b , p a n i t u m u m a b , t o s i t u m o m a b , C N T O 328 ;

• a n t a g o n i s t a s d e r e c e p t o r e s d e e s t r ó g e n o s o m o d u l a d o r e s s e l e c t i v o s d e r e c e p t o r e s d e e s t r ó g e n o s o i n h i b i d o r e s d e l a s í n t e s i s d e e s t r ó g e n o s , p o r e j e m p l o , t a m o x i f e n o , f u l v e s t r a n t , t o r e m i f e n o , d r o l o x i f e n o , f a s l o d e x , r a l o x i f e n o o l e t r o z o l ;

• i n h i b i d o r e s d e a r o m a t a s a s t a l e s c o m o e x e m e s t a n o , a n a s t r o z o l , l e t r a z o l , t e s t o l a c t o n a y v o r o z o l ;

• a g e n t e s d e d i f e r e n c i a c i ó n t a l e s c o m o r e t i n o i d e s , v i t a m i n a D o á c i d o r e t i n o i c o y a g e n t e s b l o q u e a d o r e s d e l m e t a b o l i s m o d e l á c i d o r e t i n o i c o ( R A M B A , p o r s u s s i g l a s e n i n g l é s ) , p o r e j e m p l o , a c c u t a n e ;

i n h i b i d o r e s d e l a A D N - m e t i l t r a n s f e r a s a , p o r e j e m p l o , a z a c i t i d i n a o d e c i t a b i n a ;

a n t i f o l a t o s , p o r e j e m p l o , p r e m e t r e x e d d i s ó d i c o ;

a n t i b i ó t i c o s , p o r e j e m p l o , a n t i n o m i c i n a D , b l e o m i c i n a , m i t o m i c i n a C , d a c t i n o m i c i n a , c a r m i n o m i c i n a , d a u n o m i c i n a , l e v a m i s o l , p l i c a m i c i n a , m i t r a m i c i n a ;

a n t i m e t a b o l i t o s , p o r e j e m p l o , c l o f a r a b i n a , a m i n o p t e r i n a , a r a b i n ó s i d o d e c i t o s i n a o m e t o t r e x a t o , a z a c i t i d i n a , c i t a r a b i n a , f l o x u r i d i n a , p e n t o s t a t i n a , t i o g u a n i n a ;

a g e n t e s i n d u c t o r e s d e l a a p o p t o s i s y a g e n t e s a n t i a n g i o g é n i c o s t a l e s c o m o i n h i b i d o r e s d e B c l - 2 , p o r e j e m p l o , Y C 137 , B H 312 , A b T 737 , g o s i p o l , H A 14 - 1 , T W 37 o á c i d o d e c a n o i c o ;

a g e n t e s d e u n i ó n a l a t u b u l i n a , p o r e j e m p l o , c o m b r e s t a t i n a , c o l c h i c i n a s o n o c o d a z o l ;

i n h i b i d o r e s d e l a f a r n e s i l t r a n s f e r a s a , p o r e j e m p l o , t i p i f a r n i b ;

i n h i b i d o r e s d e l a h i s t o n a - d e s a c e t i l a s a ( H D A C ) , p o r e j e m p l o , b u t i r a t o d e s o d i o , á c i d o s u b e r o i l a n i l i d o h i d r o x á m i c o ( S A H A ) , d e p s i p é p t i d o ( F R 901228 ) , N V P - L A Q 824 , R 306465 , q u i s i n o s t a t , t r i c o s t a t i n a A , v o r i n o s t a t ;

i n h i b i d o r e s d e l a v í a d e l a u b i q u i t i n a - p r o t e o s o m a , p o r e j e m p l o , P S - 3 4 1 , V e l c a d e ( M L N - 341 ) o b o r t e z o m i b ; Y o n d e l i s ;

i n h i b i d o r e s d e l a t e l o m e r a s a , p o r e j e m p l o , t e l o m e s t a t i n a ;

i n h i b i d o r e s d e l a m e t a l o p r o t e i n a s a d e l a m a t r i z , p o r e j e m p l o , b a t i m a s t a t , m a r i m a s t a t , p r i n o s t a t o m e t a s t a t ; i n t e r l e u c i n a s r e c o m b i n a n t e s , p o r e j e m p l o , a l d e s l e u c i n a , d e n i l e u c i n a d i f t i to x , i n t e r f e r ó n a l f a 2 a , i n t e r f e r ó n a l f a 2 b , p e g i n t e r f e r ó n a l f a 2 b ;

i n h i b i d o r e s d e M A P K ;

r e t i n o i d e s , p o r e j e m p l o a l i t r e t i n o í n a , b e x a r o t e n o , t r e t i n o í n a ;

t r i ó x i d o d e a r s é n i c o ;

a s p a r a g i n a s a ;

e s t e r o i d e s , p o r e j e m p l o , p r o p i o n a t o d e d r o m o s t a n o l o n a , a c e t a t o d e m e g e s t r o l , n a n d r o l o n a ( d e c a n o a t o , f e n p r o p i o n a t o ) , d e x a m e t a s o n a ;

a g o n i s t a s o a n t a g o n i s t a s d e l a h o r m o n a l i b e r a d o r a d e g o n a d o t r o p i n a , p o r e j e m p l o , a b a r e l i x , a c e t a t o d e g o s e r e l i n a , a c e t a t o d e h i s t r e l i n a , a c e t a t o d e l e u p r o l i d a ;

t a l i d o m i d a , l e n a l i d o m i d a ;

m e r c a p t o p u r i n a , m i t o t a n o , p a m i d r o n a t o , p e g a d e m a s a , p e g a s p a r g a s a , r a s b u r i c a s a ;

m i m é t i c o s d e B H 3 , p o r e j e m p l o , A B T - 199 ;

i n h i b i d o r e s d e M E K , p o r e j e m p l o P D 98059 , A Z D 6244 , C I - 1040 ;

a n á l o g o s d e l f a c t o r e s t i m u l a n t e d e c o l o n i a s , p o r e j e m p l o , f i l g r a s t i m , p e g f i l g r a s t i m , s a r g r a m o s t i m ; e r i t r o p o y e t i n a o a n á l o g o s d e e s t a ( p o r e j e m p l o , d a r b e p o y e t i n a a l f a ) ; i n t e r l e u c i n a 11 ; o p r e l v e c i n a ; z o l e d r o n a t o , á c i d o z o l e d r ó n i c o ; f e n t a n i l o ; b i s f o s f o n a t o ; p a l i f e r m i n a ;

• u n i n h i b i d o r d e l c i t o c r o m o P 450 e s t e r o i d e o 17 - a l f a - h i d r o x i l a s a - 17 , 20 - l i a s a ( C Y P 17 ) , p o r e j e m p l o , a b i r a t e r o n a , a c e t a t o d e a b i r a t e r o n a .

E l o t r o o l o s o t r o s a g e n t e s m e d i c i n a l e s y e l c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n s e p u e d e n a d m i n i s t r a r s i m u l t á n e a m e n t e ( p o r e j e m p l o , e n c o m p o s i c i o n e s u n i t a r i a s o p o r s e p a r a d o ) o s e c u e n c i a l m e n t e e n c u a l q u i e r o r d e n . E n e l ú l t i m o c a s o , l o s d o s o m á s c o m p u e s t o s s e a d m i n i s t r a r á n d e n t r o d e u n p e r i o d o y e n u n a c a n t i d a d y m o d o q u e s e a s u f i c i e n t e p a r a g a r a n t i z a r q u e s e l o g r e u n e f e c t o c o n v e n i e n t e o s i n é r g i c o . S e a p r e c i a r á q u e e l m é t o d o y o r d e n d e a d m i n i s t r a c i ó n p r e f e r i d o s y l a s p a u t a s y c a n t i d a d e s p o s o l ó g i c a s r e s p e c t i v a s d e c a d a c o m p o n e n t e d e l a c o m b i n a c i ó n d e p e n d e r á n d e l o t r o a g e n t e m e d i c i n a l p a r t i c u l a r y d e l c o m p u e s t o d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n q u e s e e s t é n a d m i n i s t r a n d o , s u s v í a d e a d m i n i s t r a c i ó n , e l t u m o r p a r t i c u l a r q u e s e e s t é t r a t a n d o y e l r e c e p t o r p a r t i c u l a r q u e s e e s t é t r a t a n d o . E l e x p e r t o e n l a t é c n i c a p u e d e d e t e r m i n a r f á c i l m e n t e e l m é t o d o y o r d e n d e a d m i n i s t r a c i ó n ó p t i m o s y l a s p a u t a s y c a n t i d a d e s p o s o l ó g i c a s u t i l i z a n d o m é t o d o s c o n v e n c i o n a l e s y t e n i e n d o e n c u e n t a l a i n f o r m a c i ó n e x p u e s t a e n la p r e s e n t e .

E l e x p e r t o e n l a t é c n i c a p u e d e d e t e r m i n a r l a r e l a c i ó n p o n d e r a l d e l c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n r e s p e c t o a l o t r o o a l o s o t r o s a g e n t e s a n t i c a n c e r o s o s c u a n d o s e a d m i n i s t r a n c o m o u n a c o m b i n a c i ó n . D i c h a r e l a c i ó n y l a d o s i s e x a c t a y l a f r e c u e n c i a d e a d m i n i s t r a c i ó n d e p e n d e n d e l c o m p u e s t o p a r t i c u l a r d e a c u e r d o c o n l a i n v e n c i ó n y d e l o t r o o l o s o t r o s a g e n t e s a n t i c a n c e r o s o s u t i l i z a d o s , l a a f e c c i ó n p a r t i c u l a r q u e s e e s t é t r a t a n d o , l a g r a v e d a d d e la a f e c c i ó n q u e s e e s t é t r a t a n d o , l a e d a d , e l p e s o , e l s e x o , l a d i e t a , e l m o m e n t o d e a d m i n i s t r a c i ó n y e l e s t a d o f í s i c o g e n e r a l d e l p a c i e n t e p a r t i c u l a r , e l m o d o d e a d m i n i s t r a c i ó n a s í c o m o t a m b i é n d e o t r a m e d i c a c i ó n q u e e l i n d i v i d u o p u e d a e s t a r t o m a n d o , c o m o b i e n s a b r á n l o s e x p e r t o s e n l a t é c n i c a . A d e m á s , e s o b v i o q u e l a c a n t i d a d d i a r i a e f i c a z s e p u e d e r e d u c i r o i n c r e m e n t a r d e p e n d i e n d o d e l a r e s p u e s t a d e l s u j e t o t r a t a d o y / o d e p e n d i e n d o d e l a e v a l u a c i ó n d e l m é d i c o q u e p r e s c r i b a l o s c o m p u e s t o s d e l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n . U n a r e l a c i ó n p o n d e r a l p a r t i c u l a r e n t r e e l c o m p u e s t o d e la p r e s e n t e d e F ó r m u l a (I) y o t r o a g e n t e a n t i c a n c e r o s o p u e d e e s t a r c o m p r e n d i d a e n e l i n t e r v a l o d e 1 / 10 a 10 / 1, m á s e n p a r t i c u l a r d e 1 / 5 a 5 / 1, i n c l u s o m á s e n p a r t i c u l a r d e 1 / 3 a 3 / 1.

E l c o m p u e s t o d e c o o r d i n a c i ó n d e p l a t i n o s e a d m i n i s t r a c o n v e n i e n t e m e n t e c o n u n a d o s i f i c a c i ó n d e 1 a 500 m g p o r m e t r o c u a d r a d o ( m g / m 2 ) d e á r e a s u p e r f i c i a l c o r p o r a l , p o r e j e m p l o , d e 50 a 400 m g / m 2 , c o n c r e t a m e n t e p a r a e l c i s p l a t i n o c o n u n a d o s i f i c a c i ó n d e a p r o x i m a d a m e n t e 75 m g / m 2 y p a r a e l c a r b o p l a t i n o d e a p r o x i m a d a m e n t e 300 m g / m 2 p o r p e r i o d o d e t r a t a m i e n t o .

E l c o m p u e s t o d e t i p o t a x a n o s e a d m i n i s t r a c o n v e n i e n t e m e n t e c o n u n a d o s i f i c a c i ó n d e 50 a 400 m g p o r m e t r o c u a d r a d o ( m g / m 2 ) d e á r e a s u p e r f i c i a l c o r p o r a l , p o r e j e m p l o , d e 75 a 250 m g / m 2 , c o n c r e t a m e n t e p a r a e l p a c l i t a x e l c o n u n a d o s i f i c a c i ó n d e a p r o x i m a d a m e n t e 17 5 a 250 m g / m 2 y p a r a e l d o c e t a x e l d e a p r o x i m a d a m e n t e 75 a 150 m g / m 2 p o r p e r i o d o d e t r a t a m i e n t o .

E l c o m p u e s t o c a m p t o t e c i n a s e a d m i n i s t r a c o n v e n i e n t e m e n t e c o n u n a d o s i f i c a c i ó n d e 0.1 a 400 m g p o r m e t r o c u a d r a d o ( m g / m 2 ) d e á r e a s u p e r f i c i a l c o r p o r a l , p o r e j e m p l o , d e 1 a 300 m g / m 2 , c o n c r e t a m e n t e p a r a e l i r i n o t e c á n c o n u n a d o s i f i c a c i ó n d e a p r o x i m a d a m e n t e 100 a 350 m g / m 2 y p a r a e l t o p o t e c á n d e a p r o x i m a d a m e n t e 1 a 2 m g / m 2 p o r p e r i o d o d e t r a t a m i e n t o .

E l d e r i v a d o a n t i t u m o r a l p o d o f i l o t o x i n a s e a d m i n i s t r a c o n v e n i e n t e m e n t e c o n u n a d o s i f i c a c i ó n d e 30 a 300 m g p o r m e t r o c u a d r a d o ( m g / m 2 ) d e á r e a s u p e r f i c i a l c o r p o r a l , p o r e j e m p l o , d e 50 a 250 m g / m 2 , c o n c r e t a m e n t e p a r a e l e t o p ó s i d o c o n u n a d o s i f i c a c i ó n d e a p r o x i m a d a m e n t e 35 a 100 m g / m 2 y p a r a e l t e n i p ó s i d o d e a p r o x i m a d a m e n t e 50 a 250 m g / m 2 p o r p e r i o d o d e t r a t a m i e n t o .

E l a l c a l o i d e d e l a v i n c a a n t i t u m o r a l s e a d m i n i s t r a c o n v e n i e n t e m e n t e c o n u n a d o s i f i c a c i ó n d e 2 a 30 m g p o r m e t r o c u a d r a d o ( m g / m 2 ) d e á r e a s u p e r f i c i a l c o r p o r a l , c o n c r e t a m e n t e p a r a l a v i n b l a s t i n a c o n u n a d o s i f i c a c i ó n d e a p r o x i m a d a m e n t e 3 a 12 m g / m 2 , p a r a l a v i n c r i s t i n a c o n u n a d o s i f i c a c i ó n d e a p r o x i m a d a m e n t e 1 a 2 m g / m 2 y p a r a la v i n o r e l b i n a c o n u n a d o s i f i c a c i ó n d e a p r o x i m a d a m e n t e 10 a 30 m g / m 2 p o r p e r i o d o d e t r a t a m i e n t o .

E l d e r i v a d o d e n u c l e ó s i d o s a n t i t u m o r a l s e a d m i n i s t r a c o n v e n i e n t e m e n t e c o n u n a d o s i f i c a c i ó n d e 200 a 2500 m g p o r m e t r o c u a d r a d o ( m g / m 2 ) d e á r e a s u p e r f i c i a l c o r p o r a l , p o r e j e m p l o , d e 700 a 1500 m g / m 2 , c o n c r e t a m e n t e p a r a 5 - F U c o n u n a d o s i f i c a c i ó n d e 200 a 500 m g / m 2 , p a r a l a g e m c i t a b i n a c o n u n a d o s i f i c a c i ó n d e a p r o x i m a d a m e n t e 800 a 1200 m g / m 2 y p a r a l a c a p e c i t a b i n a d e a p r o x i m a d a m e n t e 1000 a 2500 m g / m 2 p o r p e r i o d o d e t r a t a m i e n t o .

L o s a g e n t e s a l q u i l a n t e s t a l e s c o m o l a m o s t a z a n i t r o g e n a d a o n i t r o s o u r e a s e a d m i n i s t r a n c o n v e n i e n t e m e n t e c o n u n a d o s i f i c a c i ó n d e 100 a 500 m g p o r m e t r o c u a d r a d o ( m g / m 2 ) d e á r e a s u p e r f i c i a l c o r p o r a l , p o r e j e m p l o , d e 120 a 200 m g / m 2 , c o n c r e t a m e n t e p a r a l a c i c l o f o s f a m i d a c o n u n a d o s i f i c a c i ó n d e a p r o x i m a d a m e n t e 100 a 500 m g / m 2 , p a r a e l c l o r a m b u c i l o c o n u n a d o s i f i c a c i ó n d e a p r o x i m a d a m e n t e 0.1 a 0.2 m g / k g , p a r a l a c a r m u s t i n a c o n u n a d o s i f i c a c i ó n d e a p r o x i m a d a m e n t e 150 a 200 m g / m 2 , y p a r a l a l o m u s t i n a c o n u n a d o s i f i c a c i ó n d e a p r o x i m a d a m e n t e 100 a 150 m g / m 2 p o r p e r i o d o d e t r a t a m i e n t o .

E l d e r i v a d o d e a n t a c i c l i n a a n t i t u m o r a l s e a d m i n i s t r a c o n v e n i e n t e m e n t e c o n u n a d o s i f i c a c i ó n d e 10 a 75 m g p o r m e t r o c u a d r a d o ( m g / m 2 ) d e á r e a s u p e r f i c i a l c o r p o r a l , p o r e j e m p l o , d e 15 a

C u a n d o s e i n d i c a q u e u n e s t e r e o c e n t r o e s “ R S ” , e s t o s i g n i f i c a q u e s e o b t u v o u n a m e z c l a r a c é m i c a .

L o s i n t e r m e d i o s q u e c o n t i e n e n u n d o b l e e n l a c e c o n s u s t i t u y e n t e s q u e p u e d e n t e n e r l a c o n f i g u r a c i ó n E o Z s e m u e s t r a n e n u n a c o n f i g u r a c i ó n c o n c r e t a e n l a s i g u i e n t e p a r t e e x p e r i m e n t a l . S i n e m b a r g o , a m e n o s q u e s e i n d i q u e e x p l í c i t a m e n t e c o n ( E ) o ( Z ) , s e d e s c o n o c e s i e s t o s i n t e r m e d i o s s e o b t u v i e r o n c o n l a c o n f i g u r a c i ó n E o Z o c o m o u n a m e z c l a d e a m b a s c o n f i g u r a c i o n e s . P o r e j e m p l o , l o s i n t e r m e d i o s 175 , 176 , 177 , 185 , 186 , 187 y 188 p u e d e n t e n e r l a c o n f i g u r a c i ó n E o Z o p u e d e n s e r m e z c l a s d e e s t a s .

E l e x p e r t o e n l a t é c n i c a e s t á f a m i l i a r i z a d o c o n e l h e c h o d e q u e l o s g r u p o s p r o t e c t o r e s t a l e s c o m o T B D M S p u e d e n e l i m i n a r s e d e m a n e r a r u t i n a r i a c o n T B A F e n u n a v a r i e d a d d e d i s o l v e n t e s t a l e s c o m o , p o r e j e m p l o , T H F . D e m a n e r a s i m i l a r , l a s c o n d i c i o n e s p a r a e l i m i n a r g r u p o s p r o t e c t o r e s d e t i p o B O C s o n m u y c o n o c i d a s p o r e l e x p e r t o e n l a t é c n i c a , q u e i n c l u y e n h a b i t u a l m e n t e , p o r e j e m p l o , T F A e n u n d i s o l v e n t e t a l c o m o , p o r e j e m p l o , D C M o H C l e n u n d i s o l v e n t e ta l c o m o , p o r e j e m p l o , d i o x a n o .

E l e x p e r t o a p r e c i a r á q u e e n a l g u n o s c a s o s e n l o s q u e s e o b t u v o u n a f a s e o r g á n i c a a l f i n a l d e u n p r o t o c o l o e x p e r i m e n t a l , f u e n e c e s a r i o s e c a r l a f a s e o r g á n i c a c o n u n a g e n t e d e s e c a d o h a b i t u a l t a l c o m o , p o r e j e m p l o , M g S O 4 , o m e d i a n t e d e s t i l a c i ó n a z e o t r ó p i c a , y e v a p o r a r e l d i s o l v e n t e a n t e s d e u t i l i z a r e l p r o d u c t o c o m o m a t e r i a l d e p a r t i d a e n e n e l s i g u i e n t e p a s o d e r e a c c i ó n .

A . P r e p a r a c i ó n d e l o s i n t e r m e d i o s

E j e m p l o A 1

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 1 :

A u n a s o l u c i ó n d e 2 - a m i n o - 3 - b r o m o p i r i d i n a ( 9.00 g , 52 .02 m m o l ) e n D C M ( 200 m L ) , s e a ñ a d i ó B o c ²O ( 34.06 g , 156 .06 m m o l ) y D M A P ( 636.00 m g , 5.20 m m o l ) y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 38 ° C d u r a n t e 18 h e n a t m ó s f e r a d e n i t r ó g e n o . L a f i n a l i z a c i ó n d e l a r e a c c i ó n s e d e t e r m i n ó m e d i a n t e T L C ( 30 % d e E t O A c , 70 % d e c i c l o h e x a n o ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e l a v ó c o n N a H C O 3 s a t . y s a l m u e r a , s e s e c ó c o n N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e s o m e t i ó a s o n i c a c i ó n c o n é t e r d i e t í l i c o y e l s ó l i d o f o r m a d o s e r e c o l e c t ó m e d i a n t e f i l t r a c i ó n , s e l a v ó c o n é t e r d i e t í l i c o y s e s e c ó a l v a c í o p a r a o b t e n e r u n p r i m e r l o t e d e 8 .83 g d e l i n t e r m e d i o 1. E l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o y e l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a f l a s h ( c o l u m n a d e s í l i c e d e 50 g , d e u n 0 % d e E t O A c , 10 0 % d e c i c l o h e x a n o a u n 30 % d e E t O A c , 70 % d e c i c l o h e x a n o ) . L a s f r a c c i o n e s p u r a s s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o p a r a p r o p o r c i o n a r u n l o t e a d i c i o n a l d e 5.9 9 g d e l i n t e r m e d i o 1 ( 76 % d e r e n d i m i e n t o t o t a l , s ó l i d o b l a n c o ) .

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 2 :

A u n a s o l u c i ó n d e l i n t e r m e d i o 1 ( 14 .82 g , 39.65 m m o l ) e n M e O H ( 280 m L ) , s e a ñ a d i ó K ²C O ³( 16.44 g , 118 .96 m m o l ) y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 60 ° C d u r a n t e 2 h. L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d e j ó a g i t a r d u r a n t e 1 h m á s a 60 ° C . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e f i l t ró y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e d i l u y ó c o n a c e t a t o d e e t i l o , s e l a v ó c o n a g u a y s a l m u e r a , s e s e c ó c o n N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a f l a s h ( c o l u m n a d e s í l i c e d e 100 g , d e u n 0 % d e E t O A c , 10 0 % d e c i c l o h e x a n o a u n 30 % d e E t O A c , 70 % d e c i c l o h e x a n o ) . L a s f r a c c i o n e s r e l e v a n t e s s e j u n t a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o p a r a o b t e n e r 8 g d e l i n t e r m e d i o 2 ( 74 % d e r e n d i m i e n t o , s ó l i d o b l a n c o ) , q u e s e u t i l i z a r o n d i r e c t a m e n t e e n e l p a s o s i g u i e n t e s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .

P r e p a r a c i ó n a l t e r n a t i v a d e l i n t e r m e d i o 2 :

U n a s o l u c i ó n d e 2 - a m i n o - 3 - b r o m o p i r i d i n a ( 100 g , 578 m m o l ) e n D C M ( 700 m L ) s e t r a t ó c o n T E A ( 170 m L , 1219 .7 m m o l ) y D M A P ( 3.50 g , 5 .73 m m o l ) y s e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e B o c ²O ( 265 g , 12 14 .22 m m o l ) e n D C M ( 100 m L ) d u r a n t e 30 m i n . L a s o l u c i ó n s e a g i t ó a t e m p . a m b i e n t e d u r a n t e 2 h. L a f i n a l i z a c i ó n d e l a r e a c c i ó n s e d e t e r m i n ó m e d i a n t e T L C ( 30 % d e E t O A c , 70 % d e c i c l o h e x a n o ) . L a m e z c l a s e e v a p o r ó a l v a c í o y e l r e s i d u o s e d i s o l v i ó e n M e O H ( 1000 m L ) , s e t r a t ó c o n K ²C O ³( 200 g , 14 4 7 .12 m m o l ) y s e c a l e n t ó h a s t a 65 ° C d u r a n t e 5 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e fi l tró y e l f i l t r a d o s e e v a p o r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e r e p a r t i ó e n t r e d i c l o r o m e t a n o e t í l i c o y a g u a , y l a f a s e o r g á n i c a s e l a v ó c o n a g u a , u n a s o l u c i ó n d e á c i d o c í t r i c o 1 M y s a l m u e r a , s e s e c ó c o n N a 2 S O 4 y s e f i l tró . E l f i l t r a d o s e a g i t ó c o n g e l d e s í l i c e f l a s h , s e f i l tró y s e e v a p o r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e l a v ó d i s g r e g á n d o l o c o n é t e r d e p e t r ó l e o d e 40 - 60 ° C p a r a o b t e n e r 99.7 g d e l i n t e r m e d i o 2 ( 63 % d e r e n d i m i e n t o , s ó l i d o r o s á c e o ) .

A u n a s o l u c i ó n e n f r i a d a ( h i e l o / s a l ) d e l i n t e r m e d i o 2 ( 5.00 g , 18 .31 m m o l ) , 2 - m e t i l - 2 - p r o p e n - 1 - o l ( 3.08 m L , 36.61 m m o l ) y t r i - n - b u t i l f o s f i n a ( 9.14 m L , 36.61 m m o l ) e n T H F ( 100 m L ) , s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a u n a s o l u c i ó n d e 1 , 1 ' -( a z o d i c a r b o n i l ) d i p i p e r i d i n a ( 10 .17 g , 40.30 m m o l ) e n T H F ( 100 m L ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t a d u r a n t e 72 h. L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e l a v ó d i s g r e g á n d o l o c o n d i c l o r o m e t a n o y s e f i l tró e l s ó l i d o f o r m a d o . E l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o y e l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a f l a s h ( c o l u m n a d e s í l i c e d e 50 g , d e u n 0 % d e E t O A c , 100 % d e c i c l o h e x a n o a u n 20 % d e E t O A c , 80 % d e c i c l o h e x a n o ) . L a s f r a c c i o n e s r e l e v a n t e s s e c o m b i n a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó a d i c i o n a l m e n t e m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a f l a s h ( c o l u m n a d e s í l i c e d e 100 g , d e u n 0 % d e E t O A c , 100 % d e c i c l o h e x a n o a u n 20 % d e E t O A c , 80 % d e c i c l o h e x a n o ) . L a s f r a c c i o n e s r e l e v a n t e s s e c o m b i n a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o p a r a o b t e n e r 4 .74 g d e l i n t e r m e d i o 3 ( 79 % d e r e n d i m i e n t o , a c e i t e d e c o l o r a m a r i l l o p á l i d o ) .

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 10

U n a s o l u c i ó n d e l i n t e r m e d i o 2 ( 138 g , 505 .26 m m o l ) y e l i n t e r m e d i o 9 ( 138 .5 g , 493.84 m m o l ) e n D M F ( 1250 m L ) s e t r a t ó c o n C s ²C O ³( 322 g , 988 .28 m m o l ) y l a m e z c l a s e c a l e n t ó h a s t a 55 ° C y s e a g i t ó m e c á n i c a m e n t e d u r a n t e t o d a la n o c h e . L a m e z c l a s e r e p a r t i ó e n t r e é t e r d i e t í l i c o y a g u a , y l a f a s e o r g á n i c a s e l a v ó c o n a g u a ( t r e s v e c e s ) y s a l m u e r a , s e s e c ó c o n N a 2 S O 4 y s e e v a p o r ó . E l r e s i d u o s e d i s o l v i ó e n é t e r d e p e t r ó l e o d e 40 - 60 ° C y s e t r a t ó c o n g e l d e s í l i c e f l a s h . L a m e z c l a s e f i l tró a t r a v é s d e u n l e c h o d e g e l d e s í l i c e y s e l a v ó c o n é t e r d i e t í l i c o a l 10 % e n é t e r d e p e t r ó l e o . E l f i l t r a d o s e e v a p o r ó p a r a o b t e n e r 166 .5 g d e l i n t e r m e d i o 10 ( 74 % d e r e n d i m i e n t o , a c e i t e d e c o l o r a m a r i l l o p á l i d o ) , e l c u a l s e u t i l i z ó e n e l s i g u i e n t e p a s o s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .

U n a s u s p e n s i ó n d e l i n t e r m e d i o 3 ( 4.74 g , 14 .49 m m o l ) , N a O A c ( 3.09 , 37 .66 m m o l ) , f o r m i a t o d e s o d i o ( 2.56 g , 37.66 m m o l ) , T E A C ( 3.00 g , 18 .11 m m o l ) y P d ( O A c ) ²( 163 .00 m g , 0 .72 m m o l ) e n D M F ( 50 m L ) s e d e s g a s i f i c ó c o n a r g ó n y s e a g i t ó a 85 ° C d u r a n t e 18 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e f i l tró a t r a v é s d e c e l i t e ® y e l l e c h o s e l a v ó c o n D C M . S e e l i m i n ó e l D C M a l v a c í o y l a s o l u c i ó n s e d i l u y ó c o n E t O A c , s e l a v ó c o n a g u a y s a l m u e r a , y l a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó c o n N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a f l a s h ( c o l u m n a d e s í l i c e d e 100 g , d e u n 0 % d e E t O A c , 100 % d e c i c l o h e x a n o a u n 30 % d e E t O A c , 70 % d e c i c l o h e x a n o ) . L a s f r a c c i o n e s r e l e v a n t e s s e c o m b i n a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o p a r a o b t e n e r 2.68 g d e l i n t e r m e d i o 4 ( 75 % d e r e n d i m i e n t o , s ó l i d o b l a n c o ) .

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 11 :

A u n a s o l u c i ó n d e l i n t e r m e d i o 4 ( 2.68 g , 10 .79 m m o l ) e n C H ³C N ( 45 m L ) , s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a N B S ( 2 .11 g , 11.8 7 m m o l ) y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 40 ° C d u r a n t e 18 h . S e e l i m i n ó e l C H ³C N a l v a c í o y l a s o l u c i ó n s e d i l u y ó c o n E t O A c , s e l a v ó c o n u n a s o l u c i ó n s a t u r a d a d e N a H C O 3 y s a l m u e r a , y l a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó c o n N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a f l a s h ( c o l u m n a d e s í l i c e d e 50 g , d e u n 0 % d e E t O A c , 100 % d e c i c l o h e x a n o a u n 20 % d e E t O A c , 80 % d e c i c l o h e x a n o ) . L a s f r a c c i o n e s r e l e v a n t e s s e c o m b i n a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o p a r a o b t e n e r 3 .37 g d e l i n t e r m e d i o 5 ( 95 % d e r e n d i m i e n t o , s ó l i d o b l a n c o ) .

U n a s o l u c i ó n d e l i n t e r m e d i o 11 ( 119 .5 g , 315 .65 m m o l ) e n C H ³C N ( 750 m L ) s e t r a t ó c o n N B S ( 67.5 g , 379 .25 m m o l ) y l a s o l u c i ó n s e a g i t ó y s e c a l e n t ó h a s t a 45 ° C ( t e m p . d e l a p l a c a ) d u r a n t e 4 h. L a s o l u c i ó n s e e n f r i ó y s e e v a p o r ó a l v a c í o y e l r e s i d u o s e r e p a r t i ó e n t r e a c e t a t o d e e t i l o y u n a s o l u c i ó n a c u o s a d e t i o s u l f a t o d e s o d i o . L a f a s e o r g á n i c a s e l a v ó c o n a g u a , u n a s o l u c i ó n a c u o s a d e K ²C O ³, a g u a , u n a s o l u c i ó n d e á c i d o c í t r i c o 0.5 M , a g u a y s a l m u e r a , s e s e c ó c o n N a 2 S O 4 y s e e v a p o r ó . E l r e s i d u o s e d i s o l v i ó e n C H ²C l ², s e a g i t ó c o n g e l d e s í l i c e f l a s h y s e f i l tró . L a m a s a h ú m e d a r e t e n i d a s o b r e e l f i l tro s e e l u y ó c o n C H ²C l ²y E t O A c a l 10 % / C H 2 C l 2 y e l f i l t r a d o s e e v a p o r ó p a r a o b t e n e r 127 .8 g d e l i n t e r m e d i o 12 ( 84 % d e r e n d i m i e n t o , a c e i t e e s p e s o d e c o l o r m a r r ó n ) .

E j e m p l o A 5

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 12 S y e l i n t e r m e d i o 12 R :

E l i n t e r m e d i o 12 ( 50 g ) s e s e p a r ó m e d i a n t e S F C q u i r a l ( f a s e e s t a c i o n a r i a : C H I R A L P A K I C 5 g m 250 x 30 m m , f a s e m ó v i l : 60 % d e C O ², 40 % d e i P r O H ) p a r a o b t e n e r 21 g d e l i n t e r m e d i o 1 2 S ( 42 % d e r e n d i m i e n t o ) y 20 .7 g d e l i n t e r m e d i o 12 R ( 41 % d e r e n d i m i e n t o ) .

E j e m p l o A 6

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 6 :

A u n a s o l u c i ó n d e l i n t e r m e d i o 5 ( 3.37 g , 10 .31 m m o l ) , b i s ( p i n a c o l a t o ) d i b o r o ( 3.27 g , 12 .89 m m o l ) y K O A c ( 3.04 g , 30 .93 m m o l ) e n 1, 4 - d i o x a n o ( 75 m L ) , s e a ñ a d i ó P d ( d p p f ) C l ². C H ²C l ²( 421.00 m g , 0 .52 m m o l ) y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c a l e n t ó d u r a n t e 3 h a 85 ° C . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n E t O A c , s e f i l tró a t r a v é s d e u n l e c h o d e c e l i t e ® y e l f i l t r a d o s e l a v ó c o n a g u a , s e s e c ó c o n N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a f l a s h ( c o l u m n a d e s í l i c e d e 100 g , d e u n 0 % d e E t O A c , 100 % d e c i c l o h e x a n o a u n 35 % d e E t O A c , 65 % d e c i c l o h e x a n o ) . L a s f r a c c i o n e s r e l e v a n t e s s e c o m b i n a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o p a r a o b t e n e r 2.84 g d e l i n t e r m e d i o 6 ( 74 % d e r e n d i m i e n t o , a c e i t e d e c o l o r m a r r ó n c l a r o ) .

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 13 :

U n a s o l u c i ó n d e l i n t e r m e d i o 12 ( 127 .80 g , 388 .82 m m o l ) e n 1 , 4 - d i o x a n o ( 1250 m L ) s e t r a t ó c o n b i s ( p i n a c o l a t o ) d i b o r o ( 107 .20 g , 4 22 .15 m m o l ) , a c e t a t o d e p o t a s i o ( 99.70 g , 10 15 .9 m m o l ) y f i n a l m e n t e P d ( d p p f ) C l ². C H ²C l ²( 13 .80 g , 16.9 m m o l ) . E l m a t r a z s e s o m e t i ó a l v a c í o y s e p u r g ó c o n n i t r ó g e n o ( t r e s v e c e s ) y l a m e z c l a s e c a l e n t ó h a s t a 85 ° C ( t e m p . d e l a p l a c a ) y s e a g i t ó d u r a n t e t o d a l a n o c h e . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e e n f r i ó y s e e v a p o r ó y e l r e s i d u o s e r e p a r t i ó e n t r e a c e t a t o d e e t i l o y a g u a y l a m e z c l a s e f i l tró a t r a v é s d e c e l i t e . E l f i l t r a d o s e s e p a r ó y l a f a s e o r g á n i c a s e l a v ó c o n a g u a ( d o s v e c e s ) y s a l m u e r a , s e s e c ó c o n N a 2 S O 4 y s e e v a p o r ó p a r a o b t e n e r 170 .94 g d e l i n t e r m e d i o 13 ( r e n d i m i e n t o c u a n t . , g o m a d e c o l o r m a r r ó n o s c u r o ) , q u e s e u t i l i z ó e n e l s i g u i e n t e p a s o s i n t r a t a m i e n t o a d i c i o n a l .

E j e m p l o A 7

A u n a s o l u c i ó n d e l i n t e r m e d i o 6 ( 2.84 g , 7.59 m m o l ) , 2 , 4 - d i c l o r o p i r i m i d i n a ( 1.24 g , 8 .35 m m o l ) y N a ²C Ü ³( 3.22 g , 30 .35 m m o l ) e n 1, 4 - d i o x a n o ( 50 m L ) y a g u a ( 5 m L ) , s e a ñ a d i ó P d ( P P h 3 ) 4 ( 438 m g , 0 .38 m m o l ) y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c a l e n t ó d u r a n t e 5 h a 95 ° C . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i l u y ó a c o n t i n u a c i ó n c o n E t O A c , s e f i l tró a t r a v é s d e u n l e c h o d e c e l i t e ® y e l f i l t r a d o s e l a v ó c o n a g u a , s e s e c ó c o n N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e l a v ó d i s g r e g á n d o l o c o n é t e r d i e t í l i c o y e l s ó l i d o f o r m a d o s e r e c o l e c t ó m e d i a n t e f i l t r a c i ó n y s e s e c ó a l v a c í o p a r a o b t e n e r 1.19 g d e l i n t e r m e d i o 7 ( 44 % d e r e n d i m i e n t o , s ó l i d o b l a n q u e c i n o ) .

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 14 :

U n a s o l u c i ó n d e l i n t e r m e d i o 13 ( 170 .94 g , 338 .80 m m o l ) e n 1, 4 - d i o x a n o ( 1250 m L ) s e t r a t ó c o n 2 , 4 - d i c l o r o p i r i m i d i n a ( 75.30 g , 505.44 m m o l ) y s e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e c a r b o n a t o d e s o d i o ( 107.90 g , 1018 .0 4 m m o l ) e n a g u a ( 420 m L ) s e g u i d a d e P d ( P P h 3 ) 4 ( 19.50 g , 16.88 m m o l ) . L a m e z c l a s e p u r g ó c o n n i t r ó g e n o ( t r e s v e c e s ) y a c o n t i n u a c i ó n s e c a l e n t ó h a s t a 85 ° C ( t e m p . d e l a p l a c a ) y s e a g i t ó d u r a n t e t o d a l a n o c h e . L a m e z c l a s e e n f r i ó y s e e v a p o r ó y e l r e s i d u o s e r e p a r t i ó e n t r e E t O A c y a g u a , y s e f i l tró a t r a v é s d e c e l i t e . E l f i l t r a d o s e t r a n s f i r i ó a u n e m b u d o d e s e p a r a c i ó n y la f a s e o r g á n i c a s e l a v ó c o n a g u a y s a l m u e r a , s e s e c ó c o n N a 2 S O 4 y s e e v a p o r ó . E l r e s i d u o s e d i s o l v i ó e n a c e t o n a a l 10 % e n C H ²C l ²y s e a g i t ó c o n g e l d e s í l i c e f l a s h y l a m e z c l a s e f i l tró , l a v a n d o e x h a u s t i v a m e n t e c o n u n a s o l u c i ó n d e a c e t o n a / D C M ( 1 / 9 , v / v ) . E l f i l t r a d o s e e v a p o r ó y e l r e s i d u o s e l a v ó d i s g r e g á n d o l o c o n é t e r d i e t í l i c o a l 10 % e n é t e r d e p e t r ó l e o y s e f i l tró p a r a o b t e n e r 112 g d e u n p r i m e r l o t e d e l i n t e r m e d i o 14. S e e v a p o r a r o n l o s l í q u i d o s y e l r e s i d u o s e p u r i f i c ó a t r a v é s d e u n l e c h o d e g e l d e s í l i c e ( 20 - 50 % d e E t O A c e n é t e r d e p e t r ó l e o 40 / 60 ) p a r a o b t e n e r u n a g o m a d e c o l o r a m a r i l l o p á l i d o , q u e s e l a v ó d i s g r e g á n d o l a c o n é t e r d e p e t r ó l e o d e 40 - 60 ° C p a r a o b t e n e r 12 .7 g d e u n s e g u n d o l o t e d e l i n t e r m e d i o 14. L o s d o s l o t e s s e m e z c l a r o n e n u n ú n i c o l o t e p a r a o b t e n e r 124 .7 g d e l i n t e r m e d i o 14 ( 75 % d e r e n d i m i e n t o ) .

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 15 :

A u n a s o l u c i ó n d e l i n t e r m e d i o 13 ( 0.50 g , 0.99 m m o l ) , 5 - f l u o r o - 2 , 4 - d i c l o r o p i r i m i d i n a ( 215.00 m g , 1.29 m m o l ) y C s 2 C O 3 ( 0.97 g , 2.97 m m o l ) e n 1 , 4 - d i o x a n o ( 5 m L ) y a g u a ( 0.5 m L ) , s e a ñ a d i ó P d ( P P h 3 ) 4 ( 0.06 g , 0 .052 m m o l ) y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c a l e n t ó d u r a n t e 2 h a 95 ° C . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d e j ó a g i t a r d u r a n t e 1 h m á s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n a c e t a t o d e e t i l o y l a s o l u c i ó n s e l a v ó c o n a g u a . L a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó c o n s u l f a t o d e s o d i o y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a f l a s h ( c o l u m n a d e s í l i c e d e 50 g , d e u n 0 % a u n 5 % d e m e t a n o l e n d i c l o r o m e t a n o ) . L a s f r a c c i o n e s r e l e v a n t e s s e j u n t a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o p a r a p r o p o r c i o n a r u n a e s p u m a a m a r i l l a . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó a d i c i o n a l m e n t e m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a f l a s h ( c o l u m n a d e s í l i c e d e 25 g , d e u n 0 % a u n 5 % d e m e t a n o l e n d i c l o r o m e t a n o ) . L a s f r a c c i o n e s r e l e v a n t e s s e j u n t a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o p a r a o b t e n e r 300 g d e l i n t e r m e d i o 15 ( 59 % d e r e n d i m i e n t o , a c e i t e a m a r i l l o ) .

E j e m p l o A 8

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 14 R y 14 S

El i n t e r m e d i o 14 ( 50 g ) s e s e p a r ó m e d i a n t e S F C q u i r a l ( f a s e e s t a c i o n a r i a : C h i r a l p a k A D - H 5 g m 250 * 30 m m , f a s e m ó v i l : 80 % d e C O ², 20 % d e i P r O H ) p a r a o b t e n e r 23.1 g d e l i n t e r m e d i o 14 R ( 46 % d e r e n d i m i e n t o ) y 23.4 g d e l i n t e r m e d i o 14 S ( 47 % d e r e n d i m i e n t o ) .

E j e m p l o A 9

Método A1:

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 18 :

A u n a s o l u c i ó n d e l i n t e r m e d i o 15 ( 100 m g , 0.20 m m o l ) , e l i n t e r m e d i o 17 ( 54.80 m g , 0 .22 m m o l ) , B I N A P ( 11.80 m g , 0 .019 m m o l ) y C s 2 C O 3 ( 179.00 m g , 0 .55 m m o l ) e n 1, 4 - d i o x a n o ( 3 m L ) , s e a ñ a d i ó P d ( O A c ^{) 2}( 4.27 m g , 0 .019 m m o l ) y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c a l e n t ó d u r a n t e 0.5 h a 95 ° C . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n a c e t a t o d e e t i l o y s e l a v ó c o n a g u a y s a l m u e r a . L a s f a s e s s e s e p a r a r o n y l a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó c o n N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a o b t e n e r 142 m g d e l i n t e r m e d i o 18 ( a c e i t e a m a r i l l o ) , e l c u a l s e u t i l i z ó e n e l s i g u i e n t e p a s o s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 21 :

A u n a s o l u c i ó n d e l i n t e r m e d i o 14 ( 150 m g , 0 .31 m m o l ) , e l i n t e r m e d i o 20 ( 99.30 m g , 0 .35 m m o l ) , B I N A P ( 193 m g , 0.031 m m o l ) y C s 2 C O 3 ( 298 m g , 0.91 m m o l ) e n 1 , 4 - d i o x a n o ( 3 m L ) , s e a ñ a d i ó P d ( O A c ^{) 2}( 6.96 m g , 0 .031 m m o l ) y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c a l e n t ó d u r a n t e 1 h a 95 ° C . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i l u y ó a c o n t i n u a c i ó n c o n a c e t a t o d e e t i l o y s e l a v ó c o n a g u a y s a l m u e r a . L a s f a s e s s e s e p a r a r o n y l a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó c o n s u l f a t o d e s o d i o y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a o b t e n e r 255 m g d e l i n t e r m e d i o 21 ( a c e i t e n a r a n j a ) , e l c u a l s e u t i l i z ó e n e l s i g u i e n t e p a s o s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 25 :

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 39 :

E l i n t e r m e d i o 14 ( 386.99 m g , 0.79 m m o l ) , e l i n t e r m e d i o 48 ( 198 .62 m g , 0.91 m m o l ) , P d ( O A c ^{) 2}( 17 .69 m g , 0.08 m m o l ) , B I N A P ( 49.19 m g , 0.08 m m o l ) y C s 2 C O 3 ( 770 .24 m g , 2.36 m m o l ) s e a ñ a d i e r o n c o n j u n t a m e n t e e n 1 , 4 - d i o x a n o ( 7.9 m L ) y l a m e z c l a r e s u l t a n t e s e c a l e n t ó a 95 ° C e n a t m ó s f e r a d e n i t r ó g e n o d u r a n t e 1.5 h . S e d e j ó e n f r i a r l a r e a c c i ó n h a s t a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , s e d i l u y ó c o n a g u a y s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e e t i l o ( t r e s v e c e s ) . L a s f a s e s o r g á n i c a s s e s e p a r a r o n , s e c o m b i n a r o n , s e s e c a r o n c o n s u l f a t o d e s o d i o y s e e v a p o r a r o n a p r e s i ó n r e d u c i d a . E l r e s i d u o c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( 40 g d e s í l i c e ) e l u y e n d o c o n u n g r a d i e n t e : d e u n 100 % d e p e n t a n o , 0 % d e E t O A C a u n 0 % d e p e n t a n o , 100 % d e E t O A c . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t e n í a n e l p r o d u c t o s e c o m b i n a r o n y s e e v a p o r a r o n a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a o b t e n e r 203 m g d e l i n t e r m e d i o 49 ( 38 % d e r e n d i m i e n t o , a c e i t e a m a r i l l o ) , e l c u a l s e u t i l i z ó e n e l s i g u i e n t e p a s o s i n n i n g u n a p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 56 :

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 62 :

U n a s u s p e n s i ó n a g i t a d a d e l i n t e r m e d i o 14 S ( 150 .00 m g , 0 .31 m m o l ) , e l i n t e r m e d i o 61 ( 80.25 m g , 0 .31 m m o l ) , P d ( O A c ^{) 2}( 6.40 m g , 0 .029 m m o l ) , B I N A P ( 18 .40 m g , 0 .030 m m o l ) y C s 2 C O 3 ( 279.00 m g , 0.86 m m o l ) e n 1 , 4 - d i o x a n o (6 m L ) e n u n m a t r a z d e f o n d o r e d o n d o s e l l a d o s e d e s g a s i f i c ó , s e p u r g ó c o n a r g ó n y s e c a l e n t ó a 85 ± 5 ° C d u r a n t e 3 h . L a m e z c l a s e e n f r i ó y s e d i l u y ó c o n E t O A c y a g u a . L a f a s e o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e l a v ó c o n s a l m u e r a , s e s e c ó c o n N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( 12 g d e s í l i c e , g r a d i e n t e d e l a f a s e m ó v i l : d e u n 100 % d e p e n t a n o , 0 % d e E t O A C a u n 0 % d e p e n t a n o , 100 % d e E t O A c ) . L a s f r a c c i o n e s r e l e v a n t e s s e c o m b i n a r o n y s e e v a p o r a r o n p a r a o b t e n e r 13 3 m g d e l i n t e r m e d i o 62 ( 60 % d e r e n d i m i e n t o , s ó l i d o a m a r i l l o ) .

Método A2:

E l i n t e r m e d i o 14 ( 2 g , 4.07 m m o l ) , 4 - b r o m o - 2 - m e t o x i a n i l i n a ( 906 m g , 4.48 m m o l ) , A P T S ( 39 m g , 0 .23 m m o l ) e i s o p r o p a n o l ( 15 m L ) s e c o m b i n a r o n e n u n t u b o p a r a m i c r o o n d a s y s e c a l e n t a r o n a 140 ° C d u r a n t e 3 h o r a s . L a r e a c c i ó n s e c a l e n t ó d u r a n t e 90 m in m á s a 150 ° C . L a r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó a l v a c í o , s e d i s o l v i ó e n D C M , s e l a v ó c o n a g u a y s a l m u e r a , s e s e c ó c o n s u l f a t o d e s o d i o , s e f i l tró y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n c r u d a s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a u t i l i z a n d o c i c l o h e x a n o : E t O A c ( 0 - 100 % ) c o m o e l u y e n t e . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t e n í a n e l p r o d u c t o s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o p a r a o b t e n e r 395 m g d e l i n t e r m e d i o 12 3 ( 17 % d e r e n d i m i e n t o ) .

L o s i n t e r m e d i o s d e l a s i g u i e n t e T a b l a s e p r e p a r a r o n u t i l i z a n d o u n m é t o d o a n á l o g o a l d e s c r i t o e n e l m é t o d o A 1 , p a r t i e n d o d e l o s m a t e r i a l e s d e p a r t i d a r e s p e c t i v o s .

E j e m p l o A 11

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 75 :

E l i n t e r m e d i o 74 ( 252 m g , 0.40 m m o l ) s e d i s o l v i ó e n T H F ( 5 m L ) y s e a ñ a d i ó T B A F ( 1.0 M e n T H F ) ( 0.80 m L , 0.80 m m o l ) g o t a a g o t a . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t a d u r a n t e 2 h o r a s . L a r e a c c i ó n s e d e s a c t i v ó a ñ a d i e n d o a g u a ( 20 m L ) y s e e x t r a j o c o n D C M ( 2 x 25 m L ) . L o s c o m p o n e n t e s o r g á n i c o s c o m b i n a d o s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a ( 1 x 30 m L ) , s e s e c a r o n c o n s u l f a t o d e s o d i o , s e f i l t r a r o n y e l f i l t r a d o s e e v a p o r ó a l v a c í o p a r a o b t e n e r u n a c e i t e d e c o l o r n a r a n j a -m a r r ó n . E l m a t e r i a l c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a d e s í l i c e ( 24 g , g r a d i e n t e d e l a f a s e m ó v i l : d e u n 10 0 % d e D C M a u n 93 % d e D C M , 7 % d e M e O H ) . L a s f r a c c i o n e s a d e c u a d a s s e c o m b i n a r o n y s e e v a p o r a r o n p a r a o b t e n e r 130 m g d e l i n t e r m e d i o 75 ( 63 % d e r e n d i m i e n t o , s ó l i d o d e c o l o r b e i g e ) .

E l i n t e r m e d i o d e l a s i g u i e n t e T a b l a s e p r e p a r ó u t i l i z a n d o u n m é t o d o a n á l o g o , p a r t i e n d o d e l o s m a t e r i a l e s d e p a r t i d a r e s p e c t i v o s .

E j e m p l o A 12

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 12 1 :

A u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e l i n t e r m e d i o 120 ( 274 m g ; 0 .525 m m o l ) e n m e t a n o l ( 5 m L ) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , s e a ñ a d i ó h i d r ó x i d o d e litio a c u o s o 2 M (4 m L ) y l a r e a c c i ó n s e a g i t ó d u r a n t e 2 h o r a s . A c o n t i n u a c i ó n , l a r e a c c i ó n s e c a l e n t ó h a s t a 50 ° C y s e a g i t ó d u r a n t e 3 h o r a s m á s . E l m e t a n o l s e e l i m i n ó a l v a c í o y e l p H d e l a s o l u c i ó n s e a j u s t ó h a s t a 6.0. L a r e a c c i ó n s e e x t r a j o c o n u n a m e z c l a 3 : 1 d e D C M : M e O H p e r o e l p r o d u c t o p e r m a n e c i ó e n l a f a s e a c u o s a . L a f a s e a c u o s a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o y a c o n t i n u a c i ó n s e a g i t ó e n m e t a n o l ( 10 m L ) d u r a n t e 5 m i n u t o s . L a s u s p e n s i ó n s e f i l tró y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c i o n a r 2 14 m g d e l i n t e r m e d i o 12 1, q u e s e u t i l i z ó e n e l s i g u i e n t e p a s o s i n n i n g u n a p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .

E j e m p l o A 13

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 103 :

A u n a s o l u c i ó n d e l i n t e r m e d i o 102 ( 75 m g , 0 .16 m m o l ) y H A T U ( 77.90 m g , 0 .21 m m o l ) e n D I P E A ( 82.40 p L , 0.082 m m o l ) y D M F ( 3 m L ) , s e a ñ a d i ó 2 -( 4 - p i p e r i d i l ) - 2 - p r o p a n o l ( 24.90 m g , 0 .17 m m o l ) y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 1 h . E l r e s i d u o s e d i l u y ó a c o n t i n u a c i ó n c o n a c e t a t o d e e t i l o , s e l a v ó c o n a g u a y l a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó c o n s u l f a t o d e s o d i o y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a o b t e n e r 92 m g d e l i n t e r m e d i o 10 3 ( a c e i t e i n c o l o r o ) . E j e m p l o A 14

P rep a ra c ión de l in te rm ed io 124:

U n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e l i n t e r m e d i o 12 3 ( 289 m g , 0 .52 m m o l ) e n D M E ( 4 m L ) s e d e s g a s i f i c ó c o n a r g ó n d u r a n t e 5 m i n u t o s a n t e s d e a ñ a d i r b i s ( p i n a c o l a t o ) d i b o r o ( 198 .00 m g , 0 .78 m m o l ) , K O A c ( 153 m g , 1.56 m m o l ) y P d ( d p p f ) C l ²( 19 m g , 0 .026 m m o l ) y s e t a p ó e l v i a l . L a r e a c c i ó n s e c a l e n t ó a 100 ° C d u r a n t e 3 h o r a s . L a r e a c c i ó n s e f i l tró y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l m a t e r i a l c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a u t i l i z a n d o c i c l o h e x a n o : E t O A c ( 0 - 50 % ) c o m o e l u y e n t e p a r a o b t e n e r 300 m g d e l i n t e r m e d i o 124 ( 89 % d e r e n d i m i e n t o , g o m a a m a r i l l a ) .

E j e m p l o A 15

U n a s o l u c i ó n d e l i n t e r m e d i o 162 ( 0.30 g , 0 .43 m m o l ) e n T F A ( 5.0 m L ) e n a t m ó s f e r a d e n i t r ó g e n o a t a s e a g i t ó d u r a n t e 2 h o r a s . L a m e z c l a s e d i l u y ó c o n t o l u e n o y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c i o n a r 252 m g d e l i n t e r m e d i o 163 ( a c e i t e a m a r i l l o ) , e l c u a l s e u t i l i z ó e n e l s i g u i e n t e p a s o s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .

E j e m p l o A 16

Método A3:

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 16 :

A u n a s o l u c i ó n d e l á c i d o 3 - m e t o x i - 4 - n i t r o b e n z o i c o ( 500 m g , 2.54 m m o l ) y H A T U ( 1.25 g , 3 .30 m m o l ) e n D I P E A ( 1.32 m L , 7.61 m m o l ) y D C M ( 10 m L ) , s e a ñ a d i ó 4 - a m i n o t e t r a h i d r o p i r a n o ( 257 m g , 2.54 m m o l ) y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 2 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n d i c l o r o m e t a n o , s e l a v ó c o n a g u a y l a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó c o n s u l f a t o d e s o d i o y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e l a v ó d i s g r e g á n d o l o e n l a c a n t i d a d m í n i m a d e D C M y e l s ó l i d o f o r m a d o s e r e c u p e r ó m e d i a n t e f i l t r a c i ó n y s e s e c ó a l v a c í o p a r a o b t e n e r 352 m g d e l i n t e r m e d i o 16 ( 50 % d e r e n d i m i e n t o , s ó l i d o d e c o l o r a m a r i l l o p á l i d o ) .

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 37 :

S e a ñ a d i ó H A T U ( 621.30 m g , 1.63 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n d e l i n t e r m e d i o 36 ( 291 m g , 1.26 m m o l ) , 4 -a m i n o t e t r a h i d r o p i r a n o ( 139 .89 m g , 1.38 m m o l ) y D I P E A ( 656.9 p L , 3 .77 m m o l ) e n D M F ( 5 m L ) y l a m e z c l a s e a g i t ó a t a d u r a n t e 45 m i n . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e r e p a r t i ó e n t r e E t O A c y u n a s o l u c i ó n a c u o s a d i l u i d a d e N a H C Ü 3. L a f a s e o r g á n i c a s e l a v ó c o n s a l m u e r a , s e s e c ó c o n N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a f l a s h ( S i - P P C d e 40 g , D C M / E t O A c , 0 - 70 % ) p a r a o b t e n e r 370 m g d e l i n t e r m e d i o 37 ( 94 % d e r e n d i m i e n t o , e s p u m a b l a n c a ) .

S e a ñ a d i ó H A T U ( 621.30 m g , 1.63 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n d e l i n t e r m e d i o 36 ( 291 m g , 1.26 m m o l ) , 4 - m e t o x i p i p e r i d i n a ( 159 .29 m g , 1.38 m m o l ) y D l P E A ( 656.88 p L , 3 .77 m m o l ) e n D M F ( 5 m L ) y l a m e z c l a s e a g i t ó a t a d u r a n t e 45 m i n . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e r e p a r t i ó e n t r e E t O A c y u n a s o l u c i ó n a c u o s a d i l u i d a d e N a H C O 3. L a f a s e o r g á n i c a s e l a v ó c o n s a l m u e r a , s e s e c ó c o n N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a f l a s h ( S i - P P C d e 40 g , D C M / E t O A c , 0 - 70 % ) p a r a o b t e n e r 356 m g d e l i n t e r m e d i o 40 ( 86 % d e r e n d i m i e n t o , s ó l i d o b l a n c o ) .

L o s i n t e r m e d i o s d e l a s i g u i e n t e T a b l a s e p r e p a r a r o n u t i l i z a n d o u n m é t o d o a n á l o g o a l d e s c r i t o e n e l m é t o d o A 3 , p a r t i e n d o d e l o s m a t e r i a l e s d e p a r t i d a r e s p e c t i v o s .

Método A4:

P rep a ra c ión de l in te rm ed io 66:

U n a m e z c l a d e l á c i d o 4 - n i t r o b e n z o i c o ( 2.00 g , 11.9 7 m m o l ) , W , W - d i m e t i l e t i l e n d i a m i n a ( 1.45 m L , 13 . 16 m m o l ) , E D C ( 2.52 g , 13 .16 m m o l ) y H O B t ( 1.78 g , 13 .16 m m o l ) e n D C M ( 25 m L ) s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 12 h . S e a ñ a d i ó H ²O y l a m e z c l a s e e x t r a j o c o n C H ²C l ². L a f a s e o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e s e c ó c o n s u l f a t o d e m a g n e s i o , s e fi l tró y s e e v a p o r ó e l d i s o l v e n t e p a r a o b t e n e r 1.5 g d e l i n t e r m e d i o 66 ( 53 % d e r e n d i m i e n t o ) .

Método A5:

Método A6:

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 147 :

A u n a s o l u c i ó n d e 4 - b r o m o - 1 - m e t o x i - 2 - n i t r o b e n c e n o ( 1 g , 4 .31 m m o l ) , W - m e t i l p i p e r a z i n a ( 956 p L , 8.62 m m o l ) , X a n t p h o s ( 748 m g , 1.29 m m o l ) y C s 2 C O 3 ( 2.81 g , 8.62 m m o l ) e n 1 , 4 - d i o x a n o ( 10 m L ) , s e a ñ a d i ó P d 2 ( d b a ) 3 ( 788.00 m g , 0.86 m m o l ) y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 90 ° C d u r a n t e 21 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n a c e t a t o d e e t i l o , s e l a v ó c o n a g u a y l a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó c o n s u l f a t o d e s o d i o y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a o b t e n e r 638 m g d e l i n t e r m e d i o 147 ( 59 % d e r e n d i m i e n t o , a c e i t e n a r a n j a ) , e l c u a l s e u t i l i z ó e n e l s i g u i e n t e p a s o s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .

Método A7:

P rep a ra c ión de l in te rm ed io 152:

U n a m e z c l a d e 1 - b r o m o - 2 - c l o r o - 5 - m e t o x i n i t r o b e n c e n o ( 0 .35 g , 1.31 m m o l ) , W - e t i l p i p e r a z i n a ( 0.22 m L , 1.75 m m o l ) , M o ( C O ) 6 ( 0 .17 g , 0.66 m m o l ) , c a t a l i z a d o r d e H e r r m a n n ( 0 .12 g , 0 .131 m m o l ) , D B U ( 0 .13 m L , 0.88 m m o l ) , t e t r a f l u o r o b o r a t o d e t r i s ( f e r í - b u t i l ) ) f o s f o n i o ( 0.095 g , 0 .327 m m o l ) y T H F a n h i d r o ( 5.2 m L ) e n u n v i a l d e 20 m L e n a t m ó s f e r a d e a r g ó n s e c a l e n t ó m e d i a n t e i r r a d i a c i ó n d e m i c r o o n d a s a 12 5 ° C d u r a n t e 6 m in . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o y e l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( e l u y e n d o c o n u n a m e z c l a d e D C M y a m o n i a c o 2 M e n M e O H ( d e 1 :0 a 19 : 1 ) ) p a r a o b t e n e r 221 m g d e l i n t e r m e d i o 15 7 ( 51 % d e r e n d i m i e n t o , e s p u m a d e c o l o r a m a r i l l o p á l i d o ) .

E j e m p l o A 17

Método A9:

U n a s u s p e n s i ó n d e 1 - b r o m o - 2 - c l o r o - 5 - m e t o x i - 4 - n i t r o b e n c e n o ( 250 m g , 0.94 m m o l ) , o x a l a t o d e 7 - o x a - 2 -a z a e s p i r o [ 3 , 5 ] n o n a n o ( 224 m g , 1.0 3 m m o l ) y K ²C O ³( 389 m g , 2.81 m m o l ) e n D M F ( 3 m L ) s e a g i t ó a 80 ° C d u r a n t e 18 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n a c e t a t o d e e t i l o , s e l a v ó c o n a g u a y s a l m u e r a , y l a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó c o n s u l f a t o d e s o d i o y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e l a v ó d i s g r e g á n d o l o c o n é t e r d i e t í l i c o y e l s ó l i d o a m a r i l l o f o r m a d o s e r e c o l e c t ó m e d i a n t e f i l t r a c i ó n y s e s e c ó a l v a c í o p a r a o b t e n e r 136 .5 m g d e l i n t e r m e d i o 19 ( 46 % d e r e n d i m i e n t o , s ó l i d o a m a r i l l o ) , e l c u a l s e u t i l i z ó e n e l s i g u i e n t e p a s o s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .

P rep a ra c ión de l in te rm ed io 23:

U n a s o l u c i ó n d e l i n t e r m e d i o 22 ( 1.19 g , 5.76 m m o l ) , m o r f o l i n a ( 577 g L , 6.67 m m o l ) y K ²C O ³( 1.68 g , 12 .12 m m o l ) e n D M F ( 10 m L ) s e a g i t ó a 80 ° C d u r a n t e 1 h. L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n a c e t a t o d e e t i l o , s e l a v ó c o n a g u a y l a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó c o n s u l f a t o d e s o d i o y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a o b t e n e r 1.24 g d e l i n t e r m e d i o 23 ( 78 % d e r e n d i m i e n t o , 95 % d e p u r e z a b a s a d o e n L C / M S , s ó l i d o a m a r i l l o ) .

U n a s o l u c i ó n d e 1 - b r o m o - 2 - c l o r o - 5 - m e t o x i - 4 - n i t r o b e n c e n o ( 250 m g , 0.94 m m o l ) , W - ( 2 - m e t o x i e t i l ) - W - m e t i l a m i n a ( 112 g L , 1.0 3 m m o l ) y K ²C O ³( 259 m g , 1.88 m m o l ) e n D M F ( 2 m L ) s e a g i t ó a 80 ° C d u r a n t e 72 h. L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n a c e t a t o d e e t i l o , s e l a v ó c o n a g u a y l a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó c o n s u l f a t o d e s o d i o y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a o b t e n e r 258 m g d e l i n t e r m e d i o 26 ( r e n d i m i e n t o c u a n t . , s ó l i d o n a r a n j a ) , e l c u a l s e u t i l i z ó e n e l s i g u i e n t e p a s o s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 29 :

U n a s o l u c i ó n d e 1 - b r o m o - 2 - c l o r o - 5 - m e t o x i - 4 - n i t r o b e n c e n o ( 200 m g , 0 .75 m m o l ) , m o r f o l i n a ( 71.50 g L , 0 .83 m m o l ) y K ²C O ³( 208 m g , 1.50 m m o l ) e n D M F ( 2 m L ) s e a g i t ó a 80 ° C d u r a n t e 22 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n a c e t a t o d e e t i l o , s e l a v ó c o n a g u a y l a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó c o n s u l f a t o d e s o d i o y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a o b t e n e r 14 3 m g d e l i n t e r m e d i o 29 ( 70 % d e r e n d i m i e n t o , s ó l i d o l ila ).

Método 10:

P rep a ra c ión de l in te rm ed io 32:

U n a s u s p e n s i ó n d e 1, 2 - d i f l u o r o - 4 - m e t o x i - 5 - n i t r o b e n c e n o ( 300 m g , 1.59 m m o l ) , o x a l a t o d e 7 - o x a - 2 -a z a e s p i r o [ 3 , 5 ] n o n a n o ( 361.67 m g , 1.67 m m o l ) y C s 2 C O 3 ( 1.55 g , 4 .77 m m o l ) e n D M F ( 5 m L ) s e c a l e n t ó h a s t a 80 ° C d u r a n t e 15 m i n . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e v e r t i ó s o b r e h i e l o y e l p r e c i p i t a d o r e s u l t a n t e s e r e c o l e c t ó m e d i a n t e f i l t r a c i ó n , s e l a v ó c o n a g u a y é t e r d i e t í l i c o y s e s e c ó a l v a c í o p a r a o b t e n e r 435 m g d e l i n t e r m e d i o 32 ( 93 % d e r e n d i m i e n t o , s ó l i d o a m a r i l l o ) .

S e a ñ a d i ó 1 - b r o m o - 2 - c l o r o - 5 - m e t o x i - 4 - n i t r o b e n c e n o ( 375.00 m g , 1.41 m m o l ) , W - i s o p r o p i l p i p e r a z i n a ( 198 .73 m g , 1.55 m m o l ) y C s 2 C O 3 ( 1.37 g , 4 .22 m m o l ) c o n j u n t a m e n t e e n D M F ( 7 m L ) y l a m e z c l a r e s u l t a n t e s e c a l e n t ó a 85 ° C e n a t m ó s f e r a d e n i t r ó g e n o d u r a n t e 4 h . L a r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n a g u a y s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e e t i l o . L a s f a s e s o r g á n i c a s s e c o m b i n a r o n , s e s e c a r o n c o n s u l f a t o d e s o d i o y s e e v a p o r a r o n a p r e s i ó n r e d u c i d a . E l p r o d u c t o c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a f l a s h ( 12 g , g r a d i e n t e d e l a f a s e m ó v i l : d e u n 100 % d e D C M a u n 90 % d e D C M , 10 % d e M e O H ) p a r a o b t e n e r 160 m g d e l i n t e r m e d i o 54 ( 36 % d e r e n d i m i e n t o , s ó l i d o a m a r i l l o ) .

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 60 :

Método A11:

P rep a ra c ión de l in te rm ed io 57:

S e a ñ a d i ó N a H ( d i s p e r s i ó n a l 60 % e n a c e i t e m i n e r a l ) ( 407.60 m g , 10 .19 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n d e 4 - h i d r o x i - 1 -m e t i l p i p e r i d i n a ( 1.08 g , 9.34 m m o l ) e n D M F ( 9 m L ) a 0 ° C y l a m e z c l a s e c a l e n t ó h a s t a t a d u r a n t e 15 m in . S e a ñ a d i ó 5 - c l o r o - 2 - f l u o r o n i t r o b e n c e n o ( 1.49 g , 8.49 m m o l ) y l a m e z c l a s e a g i t ó a t a d u r a n t e 2 h m á s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e r e p a r t i ó e n t r e E t O A c y u n a s o l u c i ó n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3. L a f a s e o r g á n i c a s e l a v ó c o n s a l m u e r a , s e s e c ó c o n N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a f l a s h ( S i - P P C d e 40 g , g r a d i e n t e d e l a f a s e m ó v i l : d e u n 10 0 % d e D C M a u n 90 % d e D C M , 10 % d e a m o n i a c o 2 M e n M e O H ) p a r a o b t e n e r 1.69 g d e l i n t e r m e d i o 57 ( 74 % d e r e n d i m i e n t o , a c e i t e a m a r i l l o ) .

Método A12:

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 63 :

Método A13:

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 94 :

A u n a s o l u c i ó n d e l i n t e r m e d i o 93 ( 350.00 m g , 2.1 m m o l ) e n p i r i d i n a ( 4 m L ) , s e a ñ a d i ó c l o r u r o d e p r o p i o n i l o ( 0.7 m L , 8 m m o l ) y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 1 h o r a . L a s o l u c i ó n s e d i l u y ó h a s t a 20 m L c o n D C M y s e l a v ó 3 v e c e s c o n a g u a . L o s e x t r a c t o s a c u o s o s c o m b i n a d o s s e l a v a r o n c o n 5 m L d e D C M . L a s f a s e s o r g á n i c a s s e c o m b i n a r o n y s e l a v a r o n c o n u n a s o l u c i ó n a c u o s a d e C u S O 4. L a f a s e o r g á n i c a s e a i s l ó y s e e v a p o r ó a s e q u e d a d . E l r e s i d u o c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a f l a s h ( c a r t u c h o d e S i d e 25 g , g r a d i e n t e d e l a f a s e m ó v i l : d e u n 100 % d e D C M a u n 60 % d e D C M , 40 % d e E t O A c ) p a r a o b t e n e r 500 m g d e l i n t e r m e d i o 94 ( s ó l i d o a m a r i l l o ) .

Método A14:

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 139 :

U n a m e z c l a d e 4 - f l u o r o - 2 - m e t o x i n i t r o b e n c e n o ( 1.00 g , 5.84 m m o l ) , 2 - m o r f o l i n o e t a n o l ( 1.50 g , 11.4 m m o l ) y b r o m u r o d e t e t r a b u t i l a m o n i o ( 375.00 m g , 1 .16 m m o l ) e n K O H ( 5 M e n a g u a ) ( 5 m L ) y t o l u e n o ( 5 m L ) s e c a l e n t ó a 60 ° C d u r a n t e 18 h. L a m e z c l a a m a r i l l a r e s u l t a n t e s e v e r t i ó s o b r e a g u a ( 30 m L ) , s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e e t i l o ( 3 x 30 m L ) , s e fi l tró a t r a v é s d e u n s e p a r a d o r d e f a s e s y s e e v a p o r ó e l d i s o l v e n t e a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a o b t e n e r u n a c e i t e a m a r i l l o . El m a t e r i a l c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e u n a c o l u m n a d e c r o m a t o g r a f í a f l a s h e n s í l i c e ^{( 1 0 0}g , g r a d i e n t e d e l a f a s e m ó v i l : d e u n 100 % d e D C M a u n 80 % d e D C M , 20 % d e M e O H , d u r a n t e 30 m i n u t o s ) . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t e n í a n e l p r o d u c t o s e c o m b i n a r o n y s e e v a p o r ó e l d i s o l v e n t e p a r a o b t e n e r 1.62 g d e l i n t e r m e d i o 139 ( 98 % d e r e n d i m i e n t o , a c e i t e a m a r i l l o ) .

Método

U n a m e z c l a d e l i n t e r m e d i o 153 ( 300 m g , 1.24 m m o l ) , 2 - b r o m o m e t o x i e t a n o ( 233 g L , 2.48 m m o l ) y D I P E A ( 883 g L , 4.96 m m o l ) e n D M F ( 5 m L ) s e a g i t ó a 45 ° C d u r a n t e 18 h. L a m e z c l a s e p u r i f i c ó m e d i a n t e S C X - 2 ( e l u c i ó n c o n m e t a n o l s e g u i d o d e a m o n i a c o m e t a n ó l i c o ( 2 M )) p a r a o b t e n e r t r a s l a e v a p o r a c i ó n u n a g o m a i n c o l o r a . E l r e s i d u o c r u d o s e p u r i f i c ó a d i c i o n a l m e n t e m e d i a n t e u n a c o l u m n a d e c r o m a t o g r a f í a f l a s h ( g r a d i e n t e d e l a f a s e m ó v i l : d e u n 100 % d e D C M a u n 100 % d e u n a m e z c l a d e D C M - a m o n i a c o m e t a n ó l i c o ( 2 M , 20 : 1 ) ) p a r a o b t e n e r 118 m g d e l i n t e r m e d i o 154 ( 32 % d e r e n d i m i e n t o , g o m a d e c o l o r a m a r i l l o p á l i d o ) .

Método A16:

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 170 :

S e d i s o l v i ó 5 - c l o r o - 2 - f l u o r o n i t r o b e n c e n o ( 335 g L , 2.85 m m o l ) y 2 - m e t o x i e t a n o l ( 0 .25 m L , 3 .14 m m o l ) e n T H F d e s t i l a d o ( 3.48 m L ) ( p a r a o b t e n e r u n a s o l u c i ó n 0 .1 - 0 .2 M ) e n a t m ó s f e r a d e A r y s e e n f r i ó h a s t a 0 ° C . S e a ñ a d i ó g o t a a g o t a K H M D S ( 3 .14 m L , 3 .14 m m o l ) d i s u e l t o e n T H F d e s t i l a d o ( 3.14 m L ) ( p a r a o b t e n e r u n a s o l u c i ó n 0.5 M ) , lo c u a l d i o c o m o r e s u l t a d o u n c a m b i o d e c o l o r d e i n c o l o r o a n a r a n j a o s c u r o . E s t a s o l u c i ó n s e a g i t ó d e s d e 0 ° C h a s t a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 2 h y a c o n t i n u a c i ó n s e d i l u y ó c o n C H ²C l ²y s e l a v ó c o n u n a s o l u c i ó n a c u o s a s a t u r a d a d e N H ⁴C L L a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o u n a v e z c o n C H ²C l ². L a s f a s e s o r g á n i c a s s e c o m b i n a r o n , s e s e c a r o n c o n M g S O ⁴y s e c o n c e n t r a r o n a p r e s i ó n r e d u c i d a . E l r e s i d u o c r u d o s e p u r i f i c ó e n g e l d e s í l i c e ( S i O H i r r e g u l a r , 24 g ; g r a d i e n t e d e l a f a s e m ó v i l : d e u n 0 % d e E t O A c , 10 0 % d e h e p t a n o a u n 30 % d e E t O A c , 70 % d e h e p t a n o ) . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t e n í a n e l p r o d u c t o s e r e c o l e c t a r o n y s e e v a p o r a r o n a s e q u e d a d p a r a o b t e n e r 7 11 m g d e l i n t e r m e d i o 170 ( r e n d i m i e n t o c u a n t . , a c e i t e n a r a n j a ) .

L o s i n t e r m e d i o s d e l a s i g u i e n t e T a b l a s e p r e p a r a r o n u t i l i z a n d o u n m é t o d o a n á l o g o a l d e s c r i t o e n l o s m é t o d o s A 13 a A 20 , p a r t i e n d o d e l o s m a t e r i a l e s d e p a r t i d a r e s p e c t i v o s .

E j e m p l o A 18

Método A17:

P rep a ra c ión de l in te rm ed io 17:

U n a s u s p e n s i ó n d e l i n t e r m e d i o 16 ( 352 m g , 1.26 m m o l ) , P d / C (a l 10 % p , 150 m g ) y f o r m i a t o d e a m o n i o ( 792.00 m g , 12 .56 m m o l ) e n E t O H ( 30 m L ) s e a g i t ó d u r a n t e 2 h a 80 ° C . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e fi l tró a t r a v é s d e c e l i t e ® y l a s o l u c i ó n s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e i n t r o d u j o e n u n c a r t u c h o d e S C X - 2 I s o l u t e ® , q u e s e l a v ó c o n m e t a n o l y a c o n t i n u a c i ó n s e e l u y ó e l p r o d u c t o c o n N H ³2 M e n m e t a n o l . L a s o l u c i ó n d e N H ³2 M e n m e t a n o l s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a o b t e n e r 293 m g d e l i n t e r m e d i o 17 ( 93 % d e r e n d i m i e n t o , s ó l i d o b l a n q u e c i n o ) .

Método A18:

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 27 :

U n a s u s p e n s i ó n d e l i n t e r m e d i o 26 ( 258 m g , 0.94 m m o l ) , N H 4 C l ( 201 m g , 3 .75 m m o l ) y h i e r r o e n p o l v o ( 262 m g , 4.69 m m o l ) e n E t O H ( 2 m L ) y a g u a ( 3 m L ) s e c a l e n t ó h a s t a 80 ° C d u r a n t e 0.5 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e f i l tró a t r a v é s d e c e l i t e ® y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e r e p a r t i ó e n t r e d i c l o r o m e t a n o y u n a s o l u c i ó n a c u o s a d i l u i d a d e N a H C O a . L a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó c o n s u l f a t o d e s o d i o y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a o b t e n e r 124 m g d e l i n t e r m e d i o 27 ( 50 % d e r e n d i m i e n t o , 92 % d e p u r e z a b a s a d o e n L C / M s , a c e i t e o s c u r o ) , e l c u a l s e u t i l i z ó e n e l s i g u i e n t e p a s o s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .

P rep a ra c ión de l in te rm ed io 30:

U n a s u s p e n s i ó n d e l i n t e r m e d i o 32 ( 435 m g , 1.47 m m o l ) , N H ⁴C l ( 314 .52 m g , 5.88 m m o l ) y h i e r r o e n p o l v o ( 410 .46 m g , 7 .35 m m o l ) e n E t O H ( 10 m L ) y a g u a ( 10 m L ) s e c a l e n t ó a 75 ° C d u r a n t e 0.5 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e f i l tró a t r a v é s d e c e l i t e ® y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e r e p a r t i ó e n t r e d i c l o r o m e t a n o y u n a s o l u c i ó n a c u o s a d i l u i d a d e N a H C O 3. L a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó c o n s u l f a t o d e s o d i o y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a o b t e n e r 382 m g d e l i n t e r m e d i o 33 ( 97 % d e r e n d i m i e n t o , s ó l i d o l i la ), e l c u a l s e u t i l i z ó e n e l s i g u i e n t e p a s o s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 38 :

U n a s u s p e n s i ó n d e l i n t e r m e d i o 37 ( 370 m g , 1 .18 m m o l ) , N H 4 C l ( 251.40 m g , 4.70 m m o l ) y h i e r r o e n p o l v o ( 328 .37 m g , 5.88 m m o l ) e n E t O H ( 8 m L ) y a g u a ( 8 m L ) s e c a l e n t ó a 80 ° C d u r a n t e 0 .5 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e f i l tró a t r a v é s d e c e l i t e ® y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e r e p a r t i ó e n t r e d i c l o r o m e t a n o y u n a s o l u c i ó n a c u o s a d i l u i d a d e N a H C O ³. L a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó c o n s u l f a t o d e s o d i o y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a o b t e n e r 96 m g d e l i n t e r m e d i o 38 ( 29 % d e r e n d i m i e n t o , s ó l i d o b l a n c o ) , e l c u a l s e u t i l i z ó e n e l s i g u i e n t e p a s o s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .

U n a s u s p e n s i ó n d e l i n t e r m e d i o 40 ( 356 m g , 1.08 m m o l ) , N H ⁴C I ( 231.61 m g , 4 .33 m m o l ) y h i e r r o e n p o l v o ( 302.68 m g , 5.42 m m o l ) e n E t O H ( 8 m L ) y a g u a ( 8 m L ) s e c a l e n t ó a 80 ° C d u r a n t e 0 .5 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e f i l tró a t r a v é s d e c e l i t e ® y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e r e p a r t i ó e n t r e d i c l o r o m e t a n o y u n a s o l u c i ó n a c u o s a d i l u i d a d e N a H C O 3. L a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó c o n s u l f a t o d e s o d i o y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a o b t e n e r 323 m g d e l i n t e r m e d i o 41 ( s ó l i d o b l a n c o ) , e l c u a l s e u t i l i z ó e n e l s i g u i e n t e p a s o s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .

E l i n t e r m e d i o 54 ( 240 m g , 0.76 m m o l ) , N H ⁴C l ( 163.68 m g , 3.06 m m o l ) y h i e r r o e n p o l v o ( 213 .35 m g , 3.82 m m o l ) s e a ñ a d i e r o n c o n j u n t a m e n t e e n E t O H ( 1.2 m L ) y a g u a ( 3.6 m L ) y l a m e z c l a r e s u l t a n t e s e c a l e n t ó a 75 ° C e n a t m ó s f e r a d e n i t r ó g e n o d u r a n t e 1.5 h o r a s . L a m e z c l a r e a c c i ó n s e f i l tró a t r a v é s d e c e l i t e ® y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e r e p a r t i ó e n t r e a c e t a t o d e e t i l o y a g u a . L a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó c o n s u l f a t o d e s o d i o y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a o b t e n e r 195 m g d e l i n t e r m e d i o 55 ( 90 % d e r e n d i m i e n t o ) , e l c u a l s e u t i l i z ó e n e l s i g u i e n t e p a s o s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 58 :

U n a s u s p e n s i ó n d e l i n t e r m e d i o 57 ( 1.69 g , 6.24 m m o l ) , N H 4 C l ( 1.33 g , 24.96 m m o l ) y h i e r r o e n p o l v o ( 1.74 g , 3 1.2 m m o l ) e n E t O H ( 18 m L ) y a g u a ( 18 m L ) s e c a l e n t ó h a s t a 85 ° C d u r a n t e 1 h . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e f i l tró a t r a v é s d e c e l i t e ® y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e r e p a r t i ó e n t r e d i c l o r o m e t a n o y u n a s o l u c i ó n a c u o s a d i l u i d a d e N a H C O 3. L a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó c o n s u l f a t o d e s o d i o y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a o b t e n e r 1.28 g d e l i n t e r m e d i o 58 ( 85 % d e r e n d i m i e n t o , s ó l i d o b l a n q u e c i n o ) , e l c u a l s e u t i l i z ó e n e l s i g u i e n t e p a s o s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .

Método A19:

P rep a ra c ión de l in te rm ed io 24:

A u n a s o l u c i ó n d e l i n t e r m e d i o 47 ( 492 m g , 1.97 m m o l ) e n E t O H ( 50 m L ) , s e a ñ a d i ó P d / C (a l 10 % p , 50 m g ) y l a m e z c l a r e s u l t a n t e s e a g i t ó e n a t m ó s f e r a d e n i t r ó g e n o ( 1 a t m ) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 6 h. L a r e a c c i ó n s e f i l tró a t r a v é s d e c e l i t e ® y e l f i l t r a d o s e e v a p o r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( 25 g d e s í l i c e , g r a d i e n t e d e l a f a s e m ó v i l : d e u n 10 0 % d e c i c l o h e x a n o a u n 30 % d e c i c l o h e x a n o , 70 % d e E t O A c ) . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t e n í a n e l p r o d u c t o s e c o m b i n a r o n y s e e v a p o r a r o n a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a o b t e n e r 4 12 m g d e l i n t e r m e d i o 48 ( 95 % d e r e n d i m i e n t o , a c e i t e d e c o l o r a m a r i l l o p á l i d o ) .

Método A21:

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 61 :

L o s i n t e r m e d i o s d e l a s i g u i e n t e T a b l a s e p r e p a r a r o n u t i l i z a n d o u n m é t o d o a n á l o g o a l d e s c r i t o e n l o s m é t o d o s A 17 a A 21, p a r t i e n d o d e l o s m a t e r i a l e s d e p a r t i d a r e s p e c t i v o s .

E j e m p l o A 19

P rep a ra c ión de l in te rm ed io 22:

S e a ñ a d i ó 2 - f l u o r o - 4 - m e t o x i b e n z o n i t r i l o ( 1 g , 6.62 m m o l ) a u n a m e z c l a a g i t a d a d e K N O ³( 736 m g , 7.28 m m o l ) e n H ²S O ⁴c o n c e n t r a d o ( 6.5 m L ) a 0 ° C y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a e s t a t e m p e r a t u r a d u r a n t e 1 h. A c o n t i n u a c i ó n , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e v e r t i ó c u i d a d o s a m e n t e s o b r e u n a s o l u c i ó n s a t u r a d a d e h i d r o g e n o c a r b o n a t o d e s o d i o a 0 ° C c o n a g i t a c i ó n . L a m e z c l a r e s u l t a n t e s e e x t r a j o c o n d i c l o r o m e t a n o y l a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó c o n s u l f a t o d e s o d i o y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a o b t e n e r 1.19 g d e l i n t e r m e d i o 22 ( 87 % d e r e n d i m i e n t o , 95 % d e p u r e z a b a s a d o e n L C / M S , a c e i t e n a r a n j a ) , e l c u a l s e u t i l i z ó e n e l s i g u i e n t e p a s o s i n p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .

E j e m p l o A 20

S e a ñ a d i ó C s 2 C O 3 ( 612 m g , 1.88 m m o l ) y M e I ( 466 m g , 3.28 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n d e l i n t e r m e d i o 132 ( 343.00 m g , 1.56 m m o l ) e n D M F ( 5 m L ) a t a e n a t m ó s f e r a d e A r . L a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e 48 h . L a m e z c l a a m a r i l l a r e s u l t a n t e s e v e r t i ó s o b r e s a l m u e r a ( 30 m L ) y s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e e t i l o ( 3 x 20 m L ) . L a s f a s e s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e f i l t r a r o n a t r a v é s d e u n s e p a r a d o r d e f a s e s y s e e v a p o r ó e l d i s o l v e n t e a p r e s i ó n r e d u c i d a . E l m a t e r i a l c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a f l a s h s o b r e s í l i c e ( 80 g ) e l u y e n d o c o n c i c l o h e x a n o / a c e t a t o d e e t i l o ( d e u n 0 a u n 40 % ) d u r a n t e 35 m i n u t o s . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t e n í a n e l p r o d u c t o s e c o m b i n a r o n y s e e v a p o r ó e l d i s o l v e n t e a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a o b t e n e r 300 m g d e l i n t e r m e d i o 13 3 ( 82 % d e r e n d i m i e n t o , s ó l i d o d e c o l o r a m a r i l l o p á l i d o ) .

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 136 :

U n a m e z c l a d e c l o r h i d r a t o d e 2 - m e t o x i - 4 - m o r f o l i n - 3 - i l - 1 - n i t r o b e n c e n o ( 500 m g , 1.82 m m o l ) y p a r a f o r m a l d e h í d o ( 1.60 g , 17 .80 m m o l ) e n á c i d o f ó r m i c o ( 5 m L ) s e c a l e n t ó a 45 ° C d u r a n t e 16 h y a 100 ° C d u r a n t e 6 h . S e e v a p o r ó e l d i s o l v e n t e a p r e s i ó n r e d u c i d a y e l c o m p u e s t o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e u n a c o l u m n a d e S C X ( 50 g ) e l u y e n d o c o n u n a s o l u c i ó n 2 M d e a m o n i a c o e n m e t a n o l . E l m a t e r i a l c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a f l a s h s o b r e s í l i c e ( 80 g ) e l u y e n d o c o n d i c l o r o m e t a n o / m e t a n o l ( d e u n 0 a u n 10 % ) d u r a n t e 30 m i n u t o s . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t e n í a n e l p r o d u c t o s e c o m b i n a r o n y s e e v a p o r ó e l d i s o l v e n t e a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a o b t e n e r 478 m g d e l i n t e r m e d i o 136 ( 99 % d e r e n d i m i e n t o , s ó l i d o d e c o l o r a m a r i l l o p á l i d o ) .

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 144 :

U n a s o l u c i ó n d e l i n t e r m e d i o 14 3 ( 266 m g , 1 m m o l b a s a d o e n u n 90 % d e p u r e z a d e t e r m i n a d o m e d i a n t e L C / M S ) , y o d o e t a n o ( 72.70 p L , 0.90 m m o l ) y T E A ( 420 p L , 3.01 m m o l ) e n T H F ( 5 m L ) s e a g i t ó a t a d u r a n t e 16 h . L a m e z c l a a m a r i l l a r e s u l t a n t e s e v e r t i ó s o b r e a g u a ( 30 m L ) y s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e e t i l o ( 3 x 30 m L ) , s e f i l tró a t r a v é s d e u n s e p a r a d o r d e f a s e s y s e e v a p o r ó e l d i s o l v e n t e a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a o b t e n e r u n a c e i t e a m a r i l l o . E l m a t e r i a l c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a f l a s h s o b r e s í l i c e ( 80 g ) e l u y e n d o c o n d i c l o r o m e t a n o / m e t a n o l ( d e u n 0 a u n 15 % ) d u r a n t e 30 m i n u t o s . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t e n í a n e l p r o d u c t o s e c o m b i n a r o n y s e e v a p o r ó e l d i s o l v e n t e p a r a o b t e n e r 201 m g d e l i n t e r m e d i o 144 ( 75 % d e r e n d i m i e n t o , a c e i t e d e c o l o r a m a r i l l o p á l i d o ) .

E j e m p l o A 21

E j e m p l o A 22

P rep a ra c ión de l in te rm ed io 46:

A u n a s o l u c i ó n d e 1 , 2 - d i f l u o r o - 4 - m e t o x i - 5 - n i t r o b e n c e n o ( 720 m g , 3.81 m m o l ) e n E t O H ( 100 m L ) , s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a u n a s o l u c i ó n d e t i o m e t ó x i d o d e s o d i o ( 300 m g , 4 .22 m m o l ) e n a g u a ( 1 m L ) y l a m e z c l a r e s u l t a n t e s e c a l e n t ó a r e f l u j o e n a t m ó s f e r a d e n i t r ó g e n o d u r a n t e 4 h o r a s . S e a ñ a d i ó u n a c a n t i d a d a d i c i o n a l d e t i o m e t ó x i d o d e s o d i o ( 350 m g , 4.92 m m o l ) e n a g u a ( 1 m L ) y l a m e z c l a r e s u l t a n t e s e c a l e n t ó a r e f l u j o d u r a n t e 18 h o r a s . S e d e j ó q u e l a r e a c c i ó n s e c a l e n t a r a h a s t a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y s e e l i m i n ó e l d i s o l v e n t e a p r e s i ó n r e d u c i d a . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( 80 g d e s í l i c e , g r a d i e n t e d e l a f a s e m ó v i l : d e u n 10 0 % d e c i c l o h e x a n o a u n 50 % d e c i c l o h e x a n o , 50 % d e E t O A c ) . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t e n í a n e l p r o d u c t o s e c o m b i n a r o n y s e e v a p o r a r o n a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a o b t e n e r 49 1 m g d e l i n t e r m e d i o 46 ( 59 % d e r e n d i m i e n t o , s ó l i d o d e c o l o r a m a r i l l o p á l i d o ) .

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 47 :

E l i n t e r m e d i o 46 ( 491 m g , 2.26 m m o l ) s e d i s o l v i ó e n D C M ( 20 m L ) , s e t r a t ó c o n m C P B A ( 658.45 m g , 2.94 m m o l b a s a d o s e n u n 77 % d e p u r e z a ) y l a m e z c l a r e s u l t a n t e s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e e n a t m ó s f e r a d e n i t r ó g e n o d u r a n t e 18 h . S e a ñ a d i ó u n a c a n t i d a d a d i c i o n a l d e m C P B A ( 658.45 m g , 2.94 m m o l b a s a d o s e n u n 77 % d e p u r e z a ) y l a m e z c l a r e s u l t a n t e s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e e n a t m ó s f e r a d e n i t r ó g e n o d u r a n t e 5 h . S e e l i m i n ó e l d i s o l v e n t e a p r e s i ó n r e d u c i d a y e l r e s i d u o s e a r r a s t r ó c o n d i c l o r o m e t a n o . E l s ó l i d o s e r e c o l e c t ó m e d i a n t e f i l t r a c i ó n y s e d e s c a r t ó . E l f i l t r a d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( 80 g d e s í l i c e , g r a d i e n t e d e l a f a s e m ó v i l : d e u n 100 % d e c i c l o h e x a n o a u n 50 % d e c i c l o h e x a n o , 50 % d e E t O A c ) . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t e n í a n e l p r o d u c t o s e c o m b i n a r o n y s e e v a p o r a r o n a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a o b t e n e r 492 m g d e l i n t e r m e d i o 47 ( 87 % d e r e n d i m i e n t o , s ó l i d o b l a n q u e c i n o ) .

P rep a ra c ión de l in te rm ed io 125:

U n a s u s p e n s i ó n d e l a l c o h o l 4 - n i t r o - 3 - m e t o x i b e n c í l i c o ( 500 m g , 2 .73 m m o l ) y N C S ( 400.60 , 3 m m o l ) e n M e C N ( 5 m L ) s e c a l e n t ó a s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a f l a s h ( S i - P P C d e 40 g , g r a d i e n t e d e l a f a s e m ó v i l : d e u n 100 % d e c i c l o h e x a n o a u n 20 % d e c i c l o h e x a n o , 80 % d e E t O A c ) p a r a o b t e n e r 460 m g d e l i n t e r m e d i o 164 ( 77 % d e r e n d i m i e n t o , s ó l i d o a m a r i l l o ) .

E j e m p l o A 25

A u n a s o l u c i ó n d e l i n t e r m e d i o 63 ( 1.19 g , 4 .27 m m o l ) e n D C M ( 5 m L ) , s e a ñ a d i ó T F A ( 5 m L ) y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 1 h . A c o n t i n u a c i ó n , l a s o l u c i ó n s e i n t r o d u j o e n u n c a r t u c h o d e S C X - 2 I s o l u t e ® , q u e s e l a v ó c o n m e t a n o l y a c o n t i n u a c i ó n s e e l u y ó e l p r o d u c t o c o n N H ³2 M e n m e t a n o l . L a s o l u c i ó n d e N H ³2 M e n m e t a n o l s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a o b t e n e r 700 m g d e l i n t e r m e d i o 64 ( r e n d i m i e n t o c u a n t . , a c e i t e n a r a n j a ) .

L o s i n t e r m e d i o s d e l a s i g u i e n t e T a b l a s e p r e p a r a r o n u t i l i z a n d o u n m é t o d o a n á l o g o , p a r t i e n d o d e l o s m a t e r i a l e s d e p a r t i d a r e s p e c t i v o s .

E j e m p l o A 26

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 92 :

A u n a s u s p e n s i ó n d e b r o m u r o d e 3 - m e t i l - 4 - n i t r o b e n c i l o ( 2.53 g ; 11 .0 m m o l ) e n D M F ( 10 m L ) , s e a ñ a d i ó a z i d a s ó d i c a ( 715 m g ; 11 .0 m m o l ) y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 18 h . L a r e a c c i ó n s e v e r t i ó s o b r e a g u a ( 50 m L ) y s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e e t i l o ( 2 x 50 m L ) . L a s f a s e s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n a g u a ( 25 m L ) , a c o n t i n u a c i ó n s a l m u e r a ( 25 m L ) , s e s e c a r o n ( N a 2 S O 4 ) y s e e v a p o r a r o n a l v a c í o p a r a p r o p o r c i o n a r 2.26 g d e l i n t e r m e d i o 92 , q u e s e u t i l i z ó e n e l s i g u i e n t e p a s o s i n p u r i f i c a c i ó n .

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 9 3 :

A u n a s o l u c i ó n d e u n a m e z c l a b i f á s i c a d e l i n t e r m e d i o 92 ( 2.2 g ; 11 . 5 m m o l ) e n T H F ( 25 m L ) y a g u a ( 25 m L ) , s e a ñ a d i ó P P h 3 ( 3 g ; 11 . 5 m m o l ) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y s e d e j ó a g i t a r d u r a n t e t o d a l a n o c h e . A c o n t i n u a c i ó n , s e h i z o p a s a r la m e z c l a d e r e a c c i ó n a t r a v é s d e u n c a r t u c h o d e S C X - 2 d e 50 g , q u e s e l a v ó c o n C H ³C N , M e O H y a c o n t i n u a c i ó n s e e l u y ó c o n a m o n i a c o 2 M e n m e t a n o l . E l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó p a r a p r o p o r c i o n a r 1.53 g d e l i n t e r m e d i o 93 c o m o u n a c e i t e n a r a n j a .

E j e m p l o A 27

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 88 :

A u n a s o l u c i ó n d e 3 - m e t o x i - 4 - n i t r o b e n z a m i d a ( 1.50 g , 7.65 m m o l ) e n T H F ( 35 m L ) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a u n c o m p l e j o d e b o r a n o - T H F 1 M ( 15.28 m L , 15 .28 m m o l ) d u r a n t e 10 m in . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c a l e n t ó a r e f l u j o d u r a n t e 4 h e n a t m ó s f e r a d e a r g ó n , a c o n t i n u a c i ó n s e d e j ó a g i t a r a t a d u r a n t e 72 h y s e a g i t ó a d i c i o n a l m e n t e a 70 ° C d u r a n t e 3 h. S e d e j ó e n f r i a r l a m e z c l a d e r e a c c i ó n h a s t a t a y s e i n t r o d u j o c u i d a d o s a m e n t e e n u n c a r t u c h o d e S C X - 2 I s o l u t e ® d e 70 g , q u e s e l a v ó c o n D C M / m e t a n o l y a c o n t i n u a c i ó n e l p r o d u c t o s e e l u y ó c o n u n a m e z c l a d e D C M / N H ³2 M e n m e t a n o l ( d e 1 : 1 a 0 : 100 ) . L a s o l u c i ó n d e N H ³2 M e n m e t a n o l s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l p r o d u c t o c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a d e s í l i c e ( a c o m p a ñ a d a d e 40 g , g r a d i e n t e d e l a f a s e m ó v i l : d e u n 100 % d e D C M a u n 90 % d e D C M , 10 % d e N H ³2 M e n M e O H ) p a r a o b t e n e r 892 m g d e l i n t e r m e d i o ^{8 8}( 91 % d e r e n d i m i e n t o , 95 % d e p u r e z a b a s a d o e n L C / M S , s ó l i d o b l a n c o ) .

E j e m p l o A 28

A u n a s o l u c i ó n d e 3 - h i d r o x i - 4 - n i t r o b e n z o a t o d e m e t i l o ( 2.50 g , 12 .68 m m o l ) e n D M F ( 25 m L ) e n a t m ó s f e r a d e A r , s e a ñ a d i ó K ²C O ³( 2.01 m L , 19 .02 m m o l ) y 2 - c l o r o - 2 , 2 - d i f l u o r o a c e t a t o d e m e t i l o ( 2.63 g , 19 .02 m m o l ) . D e s p u é s d e 10 m in , l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c a l e n t ó h a s t a 100 ° C d u r a n t e 18 h . S e d e j ó e n f r i a r l a m e z c l a d e r e a c c i ó n h a s t a t a . S e a ñ a d i ó a g u a y l a r e a c c i ó n s e e x t r a j o c o n E t ²O . L a f a s e o r g á n i c a s e l a v ó c o n a g u a y s a l m u e r a , s e s e c ó c o n N a ²S O ⁴y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l p r o d u c t o c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a d e s í l i c e ( a c o m p a ñ a d a d e 240 g d e S i , g r a d i e n t e d e l a f a s e m ó v i l : d e u n 10 0 % d e p e n t a n o a u n 40 % d e p e n t a n o , 60 % d e E t ²O ) p a r a o b t e n e r 923 m g d e l i n t e r m e d i o 96 ( 28 % , 95 % d e p u r e z a b a s a d o e n L C / M S , s ó l i d o a m a r i l l e n t o ) .

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 97 :

E l i n t e r m e d i o 96 ( 923 m g , 3.74 m m o l ) s e s u s p e n d i ó e n u n a m e z c l a d e T H F ( 60 m L ) y M e O H ( 40 m L ) , y l a m e z c l a r e s u l t a n t e s e t r a t ó c o n L i O H 2 N ( 9.34 m L , 18 .68 m m o l ) y s e c a l e n t ó a 45 ° C a r e f l u j o d u r a n t e 3 h . S e d e j ó q u e l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e e n f r i a r a h a s t a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y s e e v a p o r ó p a r c i a l m e n t e a p r e s i ó n r e d u c i d a . E l r e s i d u o s e a r r a s t r ó c o n a g u a , s e a c i d i f i c ó h a s t a u n p H d e 5 c o n H C l 1 N y s e e x t r a j o t r e s v e c e s c o n E t O A c . L a s f r a c c i o n e s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n a d i c i o n a l m e n t e c o n a g u a y s a l m u e r a , s e s e c a r o n c o n N a ²S O ⁴, s e f i l t r a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o p a r a o b t e n e r 841 m g d e l i n t e r m e d i o 97 ( 92 % d e r e n d i m i e n t o , 95 % d e p u r e z a b a s a d o e n L C / M S , s ó l i d o a m a r i l l e n t o ) .

E j e m p l o A 29

P rep a ra c ión de l in te rm ed io 115 :

L o s r e a c t i v o s s e d i v i d i e r o n e q u i t a t i v a m e n t e e n c u a t r o v i a l e s p a r a m i c r o o n d a s d e 20 m L ( 5 m m o l d e 1 - b r o m o - 2 - m e t o x i -5 - m e t i l - 4 - n i t r o b e n c e n o ( 1 g ; 5 m m o l ) , c i a n u r o d e z i n c ( 1.2 g ; 10 .16 m m o l ) , P d ( P P h 3 ) 4 ( 231 m g ; 0.05 m m o l ) y D M F ( 15 m L ) e n c a d a u n o ) , s e d e s g a s i f i c a r o n e n a t m ó s f e r a d e n i t r ó g e n o y s e i r r a d i a r o n c o n m i c r o o n d a s a 170 ° C d u r a n t e 20 m i n u t o s . A c o n t i n u a c i ó n , l a s 4 m e z c l a s d e r e a c c i ó n s e c o m b i n a r o n p a r a e l t r a t a m i e n t o v e r t i é n d o l a s e n u n a s o l u c i ó n a c u o s a d e N a H C O 3 y e x t r a y é n d o l a s c o n E t O A c ( d o s v e c e s ) . L a s f a s e s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e s e c a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o . A c o n t i n u a c i ó n , e l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n g e l d e s í l i c e c o n 0 - 75 % d e E t O A c e n c i c l o h e x a n o ( m a n t e n i e n d o e l g r a d i e n t e a u n 20 % h a s t a q u e s e e l u y ó e l 1 - b r o m o - 2 - m e t o x i - 5 - m e t i l - 4 -n i t r o b e n c e n o q u e n o h a b í a r e a c c i o n a d o ) p a r a p r o p o r c i o n a r 1.2 g d e l i n t e r m e d i o 115 c o m o u n s ó l i d o d e c o l o r a m a r i l l o p á l i d o .

E j e m p l o A 32

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 129 :

U n a s o l u c i ó n d e s c l a s i f i c a d a d e 5 - b r o m o - 2 - n i t r o a n i s o l ( 200.00 m g , 0.86 m m o l ) , é s t e r p i n a c ó l i c o d e l á c i d o 1 - m e t i l p i r a z o l -4 - b o r ó n i c o ( 197 .25 m g , 0.95 m m o l ) , P d ( d p p f ) C l ²( 35 .12 m g , 0 .043 m m o l ) y C s 2 C O 3 ( 843.87 m g , 2.59 m m o l ) e n 1 , 4 -d i o x a n o ( 4 m L ) y a g u a ( 1 m L ) s e c a l e n t ó h a s t a 100 ° C d u r a n t e 1 h. L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e r e p a r t i ó e n t r e E t O A c y a g u a , y l a f a s e o r g á n i c a s e l a v ó c o n s a l m u e r a , s e s e c ó c o n N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l p r o d u c t o c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a f l a s h ( S i - P P C d e 25 g , g r a d i e n t e d e l a f a s e m ó v i l : d e u n 10 0 % d e D C M a u n 60 % d e D C M , 40 % d e E t O A c ) p a r a o b t e n e r 168 m g d e l i n t e r m e d i o 129 ( 84 % d e r e n d i m i e n t o , s ó l i d o d e c o l o r a m a r i l l o p á l i d o ) .

E j e m p l o A 33

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 132 :

S e c a l e n t ó 3 - m e t o x i - 4 - n i t r o a c e t o f e n o n a ( 1 g , 5 .12 m m o l ) y e l d i m e t i l a c e t a l d e l a W , W - d i m e t i l f o r m a m i d a ( 12 .20 g , 102 .38 m m o l ) a 80 ° C d u r a n t e 3 h . L a m e z c l a a m a r i l l a r e s u l t a n t e s e f i l tró a t a y p o s t e r i o r m e n t e s e s e c ó c o n u n a c o r r i e n t e d e a i r e . S e a ñ a d i ó E t O H ( 20 m L ) y m e t i l h i d r a z i n a ( 1.25 g , 27 .1 m m o l ) a l s ó l i d o a m a r i l l o y l a m e z c l a s e a g i t ó a 60 ° C d u r a n t e 3 h y a t a d u r a n t e 16 h . S e e v a p o r ó e l d i s o l v e n t e a p r e s i ó n r e d u c i d a y e l m a t e r i a l c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a f l a s h s o b r e s í l i c e ( 80 g ) e l u y e n d o c o n d i c l o r o m e t a n o / m e t a n o l ( d e u n 0 a u n 10 % ) d u r a n t e 30 m i n u t o s . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t e n í a n e l p r o d u c t o s e c o m b i n a r o n y s e e v a p o r ó e l d i s o l v e n t e . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó a d i c i o n a l m e n t e m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a f l a s h s o b r e s í l i c e ( 80 g ) e l u y e n d o c o n c i c l o h e x a n o / a c e t a t o d e e t i l o ( d e u n 0 a u n 50 % ) d u r a n t e 30 m i n u t o s . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t e n í a n e l p r o d u c t o s e c o m b i n a r o n y s e e v a p o r ó e l d i s o l v e n t e p a r a o b t e n e r 343 m g d e l i n t e r m e d i o 132 ( 31 % d e r e n d i m i e n t o , s ó l i d o a m a r i l l o ) .

E j e m p l o A 34

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 8 :

S e i n t r o d u j o N a H ( d i s p e r s i ó n a l 60 % e n a c e i t e m i n e r a l ) ( 94.89 g , 237 2 .17 m m o l ) e n u n m a t r a z d e f o n d o r e d o n d o d e 3 b o c a s . S e a ñ a d i ó T H F a n h i d r o ( 800 m L ) y l a s u s p e n s i ó n r e s u l t a n t e s e e n f r i ó h a s t a 0 ° C . S e a ñ a d i ó u n a s o l u c i ó n d e 2 -m e t i l e n - 1, 3 - p r o p a n o d i o l ( 190 .00 g , 2156 .52 m m o l ) e n T H F ( 300 m L ) y s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 45 m in . A c o n t i n u a c i ó n , s e a ñ a d i ó g o t a a g o t a u n a s o l u c i ó n d e T B D M S C l ( 357.54 g , 23 72 .17 m m o l ) e n T H F ( 400 m L ) a 0 ° C y l a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e 3 h a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . L a r e a c c i ó n s e d e s a c t i v ó m e d i a n t e l a a d i c i ó n d e a g u a ( 2 L ) y l a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 1.5 L ) . L a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó c o n M g S O 4 , s e f i l tró y s e c o n c e n t r ó a p r e s i ó n r e d u c i d a . E l r e s i d u o c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( e l u y e n t e : d e u n 95 % d e é t e r d e p e t r ó l e o , 5 % d e E t O A c a u n 86 % d e é t e r d e p e t r ó l e o , 14 % d e E t O A c ) . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t e n í a n e l p r o d u c t o s e r e c o l e c t a r o n y s e e v a p o r a r o n a l v a c í o p a r a o b t e n e r 280 g d e l i n t e r m e d i o 8 ( 64 % d e r e n d i m i e n t o , a c e i t e t r a n s p a r e n t e ) .

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 9 :

U n a s o l u c i ó n d e l i n t e r m e d i o 8 ( 100 g , 494 .15 m m o l ) e n D C M ( 1 L ) s e t r a t ó c o n T E A ( 104 m L , 746 .16 m m o l ) y la s o l u c i ó n s e e n f r i ó h a s t a 0 ° C . S e a ñ a d i ó M s C l ( 62.4 g , 544.74 m m o l ) y l a m e z c l a s e a g i t ó d u r a n t e 30 m in . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e t r a n s f i r i ó a u n e m b u d o d e s e p a r a c i ó n y s e l a v ó c o n u n a s o l u c i ó n d i l u i d a d e á c i d o c í t r i c o . S e s e p a r a r o n l a s f a s e s y l a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó c o n N a ²S O ⁴, s e f i l tró y s e e v a p o r ó p a r a o b t e n e r 138 .6 g d e l i n t e r m e d i o 9 ( r e n d i m i e n t o c u a n t . , a c e i t e d e c o l o r a m a r i l l o p á l i d o ) .

E j e m p l o A 35

S e d i s o l v i ó 1 - h i d r o x i - 2 - p r o p a n o n a ( 3 g , 36.5 m m o l ) e n D C M ( 30 m L ) y s e e n f r i ó e n a t m ó s f e r a d e n i t r ó g e n o h a s t a 0 ° C . S e a ñ a d i ó t r i e t i l a m i n a ( 6.8 m L , 48.6 m m o l ) y D M A P ( 0.25 g , 2.02 m m o l ) a 0 ° C . S e a ñ a d i ó c l o r u r o d e f e r f - b u t i l d i m e t i l s i l i l o ( 6.8 m L , 45 m m o l ) e n u n a p o r c i ó n y l a r e a c c i ó n s e a g i t ó d u r a n t e 2 h o r a s a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . L a r e a c c i ó n s e d e s a c t i v ó m e d i a n t e l a a d i c i ó n d e a g u a ( 40 m L ) . L a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o c o n D C M ( 3 x 25 m L ) y l a s f a s e s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e s e c a r o n c o n s u l f a t o d e s o d i o , s e f i l t r a r o n y s e e v a p o r a r o n a l v a c í o p a r a o b t e n e r u n a c e i t e m a r r ó n . E l m a t e r i a l c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n g e l d e s í l i c e ( 50 g ) e l u y e n d o c o n c i c l o h e x a n o s e g u i d o d e u n 5 % d e E t O A c / c i c l o h e x a n o p a r a o b t e n e r 3.7 g ( 54 % d e r e n d i m i e n t o ) d e l i n t e r m e d i o 173 c o m o u n a c e i t e t r a n s p a r e n t e

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 174 :

S e s u s p e n d i ó h i d r u r o d e s o d i o (a l 60 % e n a c e i t e ) ( 792 m g , 19.8 m m o l ) e n T H F ( 25 m L ) y l a s u s p e n s i ó n s e e n f r i ó h a s t a 0 ° C e n a t m ó s f e r a d e n i t r ó g e n o . S e a ñ a d i ó f o s f o n o a c e t a t o d e t r i e t i l o ( 3.6 m L , 18 m m o l ) g o t a a g o t a y l a r e a c c i ó n s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 1 h o r a . S e a ñ a d i ó e l i n t e r m e d i o 17 3 ( 2.83 g , 15 m m o l ) g o t a a g o t a y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 30 m i n u t o s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c a l e n t ó h a s t a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y s e a g i t ó d u r a n t e 16 h o r a s . S e a ñ a d i ó a g u a ( 15 m L ) y l a m e z c l a s e e x t r a j o c o n é t e r d i e t í l i c o ( 3 x 25 m L ) . L a s f a s e s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a ( 1 x 30 m L ) , s e s e c a r o n c o n s u l f a t o d e s o d i o , s e f i l t r a r o n y s e e v a p o r a r o n p a r a o b t e n e r 4.09 g d e l i n t e r m e d i o 174 c o m o u n a c e i t e d e c o l o r a m a r i l l o p á l i d o .

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 175 :

E l i n t e r m e d i o 174 ( 3.9 g , 15 m m o l ) s e d i s o l v i ó e n T H F ( 30 m L ) y s e a ñ a d i ó T B A F ( 1 M e n T H F ) ( 22.5 m L , 22.5 m m o l ) g o t a a g o t a . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 2 h o r a s . L a r e a c c i ó n s e d e s a c t i v ó m e d i a n t e l a a d i c i ó n d e a g u a ( 20 m L ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 x 25 m L ) . L a s f a s e s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n b i c a r b o n a t o d e s o d i o s a t u r a d o ( 1 x 25 m L ) y s a l m u e r a ( 1 x 25 m L ) , s e s e c a r o n c o n s u l f a t o d e s o d i o , s e f i l t r a r o n y s e e v a p o r ó e l d i s o l v e n t e a l v a c í o p a r a o b t e n e r u n a c e i t e m a r r o n o s o . E l m a t e r i a l c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a d e s í l i c e ( 50 g ) e l u y e n d o c o n p e n t a n o , u n 10 % y u n 25 % d e E t O A c / p e n t a n o p a r a o b t e n e r 1.39 g ( 64 % d e r e n d i m i e n t o ) d e l i n t e r m e d i o 17 5 c o m o u n a c e i t e d e n s o d e c o l o r a m a r i l l o p á l i d o t r a n s p a r e n t e .

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 176 :

E l i n t e r m e d i o 17 5 ( 1.39 g , 9.64 m m o l ) s e d i s o l v i ó e n D C M ( 100 m L ) y s e e n f r i ó h a s t a 0 ° C e n a t m ó s f e r a d e n i t r ó g e n o . S e a ñ a d i ó i m i d a z o l ( 0.92 g , 13 .5 m m o l ) y e l r e a c t i v o t r i f e n i l f o s f i n a ( 3.8 g , 14 .46 m m o l ) y a c o n t i n u a c i ó n t e t r a b r o m u r o d e c a r b o n o ( 4.48 g , 13 .5 m m o l ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 1 h o r a , a c o n t i n u a c i ó n s e d e s a c t i v ó c o n 2 g d e N a ²S ²O ³e n 50 m L d e a g u a . L a f a s e o r g á n i c a s e l a v ó c o n a g u a ( 1 x 50 m L ) y s a l m u e r a ( 1 x 50 m L ) , s e s e c ó c o n s u l f a t o d e s o d i o , s e f i l tró y s e e v a p o r ó e l f i l t r a d o a l v a c í o p a r a o b t e n e r u n a c e i t e m a r r o n o s o . E l m a t e r i a l c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a d e s í l i c e ( 50 g ) e l u y e n d o c o n p e n t a n o , u n 5 % y u n 10 % d e E t O A c / p e n t a n o p a r a o b t e n e r 1.34 g ( 67 % d e r e n d i m i e n t o ) d e l i n t e r m e d i o 176 c o m o u n a c e i t e i n c o l o r o .

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 177 :

E l i n t e r m e d i o 2 ( 0.546 g , 2 m m o l ) s e d i s o l v i ó e n D M F ( 10 m L ) y s e e n f r i ó h a s t a 0 ° C e n a t m ó s f e r a d e n i t r ó g e n o . S e a ñ a d i ó N a H (a l 60 % e n a c e i t e ) ( 96 m g , 2.4 m m o l ) e n p o r c i o n e s y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 5 m in y a c o n t i n u a c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 25 m i n u t o s . S e a ñ a d i ó e l i n t e r m e d i o 176 ( 538 m g , 2.6 m m o l ) e n D M F ( 2 m L ) y l a r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 16 h o r a s . S e a ñ a d i e r o n 40 m L d e a g u a y l a m e z c l a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 x 30 m L ) . L a s f a s e s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a ( 2 x 25 m L ) , s e s e c a r o n c o n s u l f a t o d e s o d i o , s e f i l t r a r o n y s e e v a p o r ó e l f i l t r a d o a l v a c í o p a r a o b t e n e r u n a c e i t e d e n s o t r a n s p a r e n t e . E l m a t e r i a l c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n g e l d e s í l i c e ( 40 g ) e l u y e n d o c o n 0 - 30 % d e E t O A c / c i c l o h e x a n o p a r a o b t e n e r 670 m g ( 84 % d e r e n d i m i e n t o ) d e l i n t e r m e d i o 17 7 c o m o u n a c e i t e d e n s o t r a n s p a r e n t e .

P rep a ra c ión de l in te rm ed io 178:

E l i n t e r m e d i o 17 7 ( 670 m g , 1.68 m m o l ) , a c e t a t o d e s o d i o ( 358 m g , 4 .37 m m o l ) , f o r m i a t o d e s o d i o ( 297 m g , 4 .37 m m o l ) , c l o r u r o d e t e t r a e t i l a m o n i o ( 348 m g , 2.1 m m o l ) y P d ( O A c ) 2 ( 18.8 m g , 0.084 m m o l ) s e s u s p e n d i e r o n e n D M F ( 20 m L ) y s e p u r g a r o n c o n a r g ó n d u r a n t e 10 m i n u t o s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c a l e n t ó a 85 ° C d u r a n t e 2.5 h o r a s . S e a ñ a d i ó a g u a ( 40 m L ) s e g u i d a d e E t O A c ( 40 m L ) . L o s s ó l i d o s s e e l i m i n a r o n d e l a m e z c l a m e d i a n t e f i l t r a c i ó n a t r a v é s d e u n l e c h o d e c e l i t e ® . S e s e p a r a r o n l a s f a s e s d e l f i l t r a d o y l a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o c o n m á s E t O A c ( 2 x 25 m L ) . L a s f a s e s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a ( 50 m L ) , s e s e c a r o n c o n s u l f a t o d e s o d i o , s e f i l t r a r o n y s e e v a p o r ó e l f i l t r a d o a l v a c í o p a r a o b t e n e r u n a c e i t e d e n s o a m a r i l l e n t o . E l m a t e r i a l c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n g e l d e s í l i c e ( 20 g ) e l u y e n d o c o n 0 - 40 % d e E t O A c / c i c l o h e x a n o p a r a o b t e n e r 440 m g d e l i n t e r m e d i o 178 ( 82 % d e r e n d i m i e n t o ) c o m o u n a c e i t e d e n s o a m a r i l l e n t o t r a n s p a r e n t e .

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 179 :

E l i n t e r m e d i o 178 ( 1.05 g , 3 .3 m m o l ) s e d i s o l v i ó e n T H F ( 5 m L ) y a g u a ( 5 m L ) . S e a ñ a d i ó h i d r ó x i d o d e litio ( 395 m g , 9 .42 m m o l ) y l a r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 90 m i n u t o s . S e a j u s t ó e l p H h a s t a 4.0 m e d i a n t e la a d i c i ó n d e u n a s o l u c i ó n a c u o s a a l 5 % d e h i d r o g e n o s u l f a t o d e p o t a s i o . L a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 x 25 m L ) . L a s f a s e s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a ( 1 x 25 m L ) , s e s e c a r o n c o n s u l f a t o d e s o d i o , s e f i l t r a r o n y s e e v a p o r a r o n a l v a c í o p a r a o b t e n e r 673 m g ( 93 % d e r e n d i m i e n t o ) d e l i n t e r m e d i o 179 c o m o u n s ó l i d o b l a n q u e c i n o .

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 180 :

E l i n t e r m e d i o 179 ( 450 m g , 1.54 m m o l ) s e d i s o l v i ó e n u n a m e z c l a d e D C M ( 10 m L ) y D I P E A ( 411 g L , 2.36 m m o l ) y s e e n f r i ó h a s t a 0 ° C . S e a ñ a d i ó H A T U ( 644 m g , 1.69 m m o l ) y l a r e a c c i ó n s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 30 m i n u t o s . S e a ñ a d i ó a m o n i a c o e n M e O H ( 7 M ) ( 660 g L , 4 .62 m m o l ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c a l e n t ó h a s t a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y s e a g i t ó d u r a n t e 16 h o r a s . S e a ñ a d i ó D C M ( 15 m L ) . L a f a s e o r g á n i c a s e l a v ó c o n a g u a ( 15 m L ) , u n a s o l u c i ó n a c u o s a a l 5 % d e á c i d o c í t r i c o ( 15 m L ) y s a l m u e r a ( 20 m L ) , s e s e c ó c o n s u l f a t o d e s o d i o , s e f i l tró y s e e v a p o r ó a l v a c í o p a r a o b t e n e r 574 m g d e u n a g o m a a m a r i l l e n t a . E l c o m p u e s t o c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a d e s í l i c e ( 20 g ) e l u y e n d o c o n 0 - 8 % d e M e O H / D C M p a r a o b t e n e r 3 10 m g ( 69 % d e r e n d i m i e n t o ) d e l i n t e r m e d i o 180 c o m o u n a e s p u m a b l a n c a .

P rep a ra c ión de l in te rm ed io 181:

S e d i s o l v i ó e l i n t e r m e d i o 180 ( 310 m g , 1.06 m m o l ) e i m i d a z o l ( 144 m g , 2 .12 m m o l ) e n p i r i d i n a ( 8 m L ) y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e e n f r i ó h a s t a 0 ° C e n a t m ó s f e r a d e n i t r ó g e n o . S e a ñ a d i ó P O C l 3 ( 198 p L , 2 .12 m m o l ) e n D C M ( 2 m L ) g o t a a g o t a y l a r e a c c i ó n s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 1 h o r a . S e a ñ a d i ó a g u a ( 25 m L ) a l a m e z c l a d e r e a c c i ó n y l a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o c o n E t O A C ( 3 x 30 m L ) . L a s f a s e s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a ( 1 x 30 m L ) , s e s e c a r o n c o n s u l f a t o d e s o d i o , s e f i l t r a r o n y s e e v a p o r ó e l f i l t r a d o a l v a c í o p a r a o b t e n e r u n a c e i t e . E l m a t e r i a l c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a d e s í l i c e ( 20 g ) e l u y e n d o c o n 0 - 6 % d e M e O H / D C M p a r a o b t e n e r 266 m g ( 92 % d e r e n d i m i e n t o ) d e l i n t e r m e d i o 18 1 c o m o u n c r i s t a l t r a n s p a r e n t e .

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 182 :

E l i n t e r m e d i o 181 ( 265 m g , 0.97 m m o l ) s e d i s o l v i ó e n A C N ( 20 m L ) . S e a ñ a d i ó N B S ( 206 m g , 1.16 m m o l ) y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 40 ° C d u r a n t e 16 h o r a s . A c o n t i n u a c i ó n , s e e v a p o r ó e l d i s o l v e n t e y e l r e s i d u o s e d i s o l v i ó e n E t O A c ( 30 m L ) . L a f a s e o r g á n i c a s e l a v ó c o n b i c a r b o n a t o d e s o d i o s a t u r a d o ( 15 m L ) y s a l m u e r a ( 15 m L ) , s e s e c ó c o n s u l f a t o d e s o d i o , s e f i l tró y s e e v a p o r ó a l v a c í o p a r a o b t e n e r u n a c e i t e d e n s o d e c o l o r d o r a d o . E l m a t e r i a l c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a d e s í l i c e ( 20 g ) e l u y e n d o c o n 0 - 40 % d e E t O A c / c i c l o h e x a n o p a r a o b t e n e r 300 m g ( 88 % d e r e n d i m i e n t o ) d e l i n t e r m e d i o 182 c o m o u n c r i s t a l t r a n s p a r e n t e .

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 183 :

S e s u s p e n d i ó e l i n t e r m e d i o 182 ( 300 m g , 0.85 m m o l ) , b i s ( p i n a c o l a t o ) d i b o r o ( 269 m g , 1.06 m m o l ) y a c e t a t o d e p o t a s i o ( 250 m g , 2 .55 m m o l ) e n 1, 2 - d i m e t o x i e t a n o ( 3 m L ) y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d e s g a s i f i c ó ( a r g ó n ) d u r a n t e 5 m i n u t o s . S e a ñ a d i ó 1, 1 ' - b i s ( d i f e n i l f o s f i n o ) f e r r o c e n o ] d i c l o r o p a l a d i o (II) ( 31 m g , 0.042 m m o l ) y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d e s g a s i f i c ó ( a r g ó n ) d u r a n t e 5 m i n u t o s m á s . L a r e a c c i ó n s e c a l e n t ó a 85 ° C d u r a n t e 20 h o r a s , a c o n t i n u a c i ó n s e e n f r i ó y s e f i l tró a t r a v é s d e u n l e c h o d e c e l i t e ® , q u e s e l a v ó c o n E t O A c y D C M . E l f i l t r a d o s e e v a p o r ó a l v a c í o p a r a o b t e n e r 528 m g d e l i n t e r m e d i o 18 3 c o m o u n a c e i t e m a r r ó n , e l c u a l s e u t i l i z ó d i r e c t a m e n t e e n e l s i g u i e n t e p a s o s i n n i n g u n a p u r i f i c a c i ó n a d i c i o n a l .

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 184 :

S e s u s p e n d i ó e l i n t e r m e d i o 18 3 ( 340 m g , 0 .85 m m o l ) , 2 , 4 - d i c l o r o p i r i m i d i n a ( 190 m g , 1.275 m m o l ) y N a 2 C O 3 ( 360 m g , 3.4 m m o l ) e n 1, 4 - d i o x a n o ( 15 m L ) y a g u a ( 3 m L ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d e s g a s i f i c ó c o n a r g ó n ( 5 m i n u t o s ) . A c o n t i n u a c i ó n , s e a ñ a d i ó P d ( P P h 3 ) 4 ( 49 m g , 0.042 m m o l ) y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d e s g a s i f i c ó c o n a r g ó n ( 5 m i n u t o s ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c a l e n t ó a 85 ° C d u r a n t e 16 h o r a s , a c o n t i n u a c i ó n s e e n f r i ó y s e f i l tró a t r a v é s d e u n l e c h o d e c e l i t e ® , q u e s e l a v ó c o n E t O A c y D C M . E l f i l t r a d o s e e v a p o r ó a l v a c í o p a r a o b t e n e r u n a c e i t e m a r r ó n . E l m a t e r i a l c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n g e l d e s í l i c e ( 40 g ) e l u y e n d o c o n 0 - 5 % d e M e O H / D C M p a r a o b t e n e r 150 m g ( 46 % d e r e n d i m i e n t o ) d e l i n t e r m e d i o 184 c o m o u n a e s p u m a b l a n q u e c i n a .

E j e m p l o A 36

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 185 :

S e s u s p e n d i ó h i d r u r o d e s o d i o (a l 60 % e n a c e i t e ) ( 2.09 g , 52 .3 m m o l ) e n T H F ( 70 m L ) y l a s u s p e n s i ó n s e e n f r i ó h a s t a 0 ° C e n a t m ó s f e r a d e n i t r ó g e n o . S e a ñ a d i ó f o s f o n o a c e t a t o d e t r i e t i l o ( 9.4 m L , 47.5 m m o l ) g o t a a g o t a y l a r e a c c i ó n s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 1 h o r a . S e a ñ a d i ó 1 -[ [ ( 1, 1 - d i m e t i l e t i l ) d i m e t i l s i l i l ] o x i ] - 2 - b u t a n o n a (8 g , 39.5 m m o l ) g o t a a g o t a y la m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 30 m i n u t o s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c a l e n t ó h a s t a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y s e a g i t ó d u r a n t e 16 h o r a s . S e a ñ a d i ó a g u a ( 15 m L ) y l a m e z c l a s e e x t r a j o c o n é t e r d i e t í l i c o ( 3 x 25 m L ) . L a s f a s e s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a ( 1 x 30 m L ) , s e s e c a r o n c o n s u l f a t o d e s o d i o , s e f i l t r a r o n y s e e v a p o r ó e l f i l t r a d o p a r a o b t e n e r 11 . 1 g d e l i n t e r m e d i o 185 c o m o u n a c e i t e d e c o l o r a m a r i l l o p á l i d o .

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 186 :

El i n t e r m e d i o 18 5 ( 11 g , 40.4 m m o l ) s e d i s o l v i ó e n T H F ( 50 m L ) y s e a ñ a d i ó T B A F ( 1 M e n T H F ) ( 60.7 m L , 60.7 m m o l ) g o t a a g o t a . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e t o d a l a n o c h e . L a r e a c c i ó n s e d e s a c t i v ó m e d i a n t e l a a d i c i ó n d e a g u a ( 20 m L ) y s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 x 25 m L ) . L a s f a s e s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n b i c a r b o n a t o d e s o d i o s a t u r a d o ( 1 x 25 m L ) y s a l m u e r a ( 1 x 25 m L ) , s e s e c a r o n c o n s u l f a t o d e s o d i o , s e f i l t r a r o n y s e e v a p o r ó e l d i s o l v e n t e a l v a c í o p a r a o b t e n e r u n a c e i t e m a r r o n o s o . E l m a t e r i a l c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n g e l d e s í l i c e ( 50 g ) e l u y e n d o c o n p e n t a n o , u n 10 % y u n 25 % d e E t O A c / p e n t a n o p a r a o b t e n e r 3.7 g ( 59 % d e r e n d i m i e n t o ) d e l i n t e r m e d i o 186 c o m o u n a c e i t e d e n s o d e c o l o r a m a r i l l o p á l i d o .

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 187 :

E l i n t e r m e d i o 187 s e p r e p a r ó d e a c u e r d o c o n e l i n t e r m e d i o 176 p a r t i e n d o d e l i n t e r m e d i o 186 ( 2.5 g ; 51 % ) .

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 188 :

El i n t e r m e d i o 188 s e p r e p a r ó d e a c u e r d o c o n e l i n t e r m e d i o 17 7 p a r t i e n d o d e l i n t e r m e d i o 187 ( 3.2 g ; 84 % ) .

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 189 :

E l i n t e r m e d i o 189 s e p r e p a r ó d e a c u e r d o c o n e l i n t e r m e d i o 178 p a r t i e n d o d e l i n t e r m e d i o 188 ( 2.47 g ; 97 % ) .

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 190 :

E l i n t e r m e d i o 190 s e p r e p a r ó d e a c u e r d o c o n e l i n t e r m e d i o 182 p a r t i e n d o d e l i n t e r m e d i o 189 ( 2.95 g ; 98 % ) .

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 19 1 :

E l i n t e r m e d i o 191 s e p r e p a r ó d e a c u e r d o c o n e l i n t e r m e d i o 179 p a r t i e n d o d e l i n t e r m e d i o 189 ( 1.26 g ; 87 % ) .

El i n t e r m e d i o 192 s e p r e p a r ó d e a c u e r d o c o n e l i n t e r m e d i o 180 p a r t i e n d o d e l i n t e r m e d i o 191 ( 1.26 g ) .

El i n t e r m e d i o 193 s e p r e p a r ó d e a c u e r d o c o n e l i n t e r m e d i o 181 p a r t i e n d o d e l i n t e r m e d i o 192 ( 819 m g ; 68 % ) . P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 194 :

El i n t e r m e d i o 194 s e p r e p a r ó d e a c u e r d o c o n e l i n t e r m e d i o 18 3 p a r t i e n d o d e l i n t e r m e d i o 193 .

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 195 :

E l i n t e r m e d i o 195 s e p r e p a r ó d e a c u e r d o c o n e l i n t e r m e d i o 184 p a r t i e n d o d e l i n t e r m e d i o 194 ( 430 m g ; 94 % ) .

E j e m p l o A 37

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 196 :

A u n a s o l u c i ó n a g i t a d a d e l i n t e r m e d i o 190 ( 1.4 g , 3.39 m m o l ) e n T H F ( 12 m L ) y M e O H (4 m L ) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , s e a ñ a d i ó b o r o h i d r u r o d e s o d i o ( 256 m g , 6.77 m m o l ) e n p o r c i o n e s . L a r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 4 h o r a s . L a r e a c c i ó n s e c a l e n t ó h a s t a 50 ° C y s e a g i t ó d u r a n t e t o d a l a n o c h e . S e a ñ a d i ó b o r o h i d r u r o d e s o d i o a d i c i o n a l ( 256 m g , 6.77 m m o l ) y l a r e a c c i ó n s e c a l e n t ó a r e f l u j o y s e a g i t ó d u r a n t e 4 h o r a s . L a r e a c c i ó n s e e n f r i ó , s e d e s a c t i v ó c o n a g u a , s e e x t r a j o c o n E t O A c ( 3 x 30 m L ) , s e l a v ó c o n s a l m u e r a , s e s e c ó c o n s u l f a t o d e s o d i o , s e f i l tró y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l p r o d u c t o c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a u t i l i z a n d o c i c l o h e x a n o : E t O A c ( 0 - 50 % ) c o m o e l u y e n t e p a r a o b t e n e r 6 13 m g ( 49 % d e r e n d i m i e n t o ) d e l i n t e r m e d i o 196.

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 197 :

A u n a s o l u c i ó n d e l i n t e r m e d i o 196 ( 610 m g , 1.64 m m o l ) , T E A ( 199 m g , 1.97 m m o l ) y D M A P ( 10 m g , 0.082 m m o l ) e n D C M ( 10 m L ) a 0 ° C , s e a ñ a d i ó c l o r u r o d e f e r í - b u t i l d i m e t i l s i l i l o ( 273 m g , 1.81 m m o l ) e n u n a p o r c i ó n . S e r e t i r ó e l b a ñ o d e r e f r i g e r a c i ó n y s e d e j ó c a l e n t a r l a r e a c c i ó n h a s t a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y s e a g i t ó d u r a n t e 2 h o r a s . L a r e a c c i ó n s e d e s a c t i v ó c o n a g u a ( 50 m L ) . S e s e p a r a r o n l a s f a s e s y l a f a s e a c u o s a s e e x t r a j o c o n D C M ( x 2 ) . L a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó c o n s u l f a t o d e s o d i o , s e f i l tró y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o p a r a o b t e n e r u n r e s i d u o c r u d o ( 0.858 g ) , e l c u a l s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a u t i l i z a n d o D C M : M e O H ( 0 - 5 % ) c o m o e l u y e n t e . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t e n í a n e l p r o d u c t o s e c o m b i n a r o n y s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o p a r a o b t e n e r 535 m g ( 67 % d e r e n d i m i e n t o ) d e l i n t e r m e d i o 197 c o m o u n a c e i t e i n c o l o r o .

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 198 :

E l i n t e r m e d i o 198 s e p r e p a r ó d e a c u e r d o c o n e l i n t e r m e d i o 18 3 p a r t i e n d o d e l i n t e r m e d i o 197.

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 199 :

S e d i s o l v i ó e l i n t e r m e d i o 179 ( 200 m g , 0.684 m m o l ) y T E A ( 100 p L , 0 .72 m m o l ) e n T H F ( 3 m L ) y s e e n f r i ó h a s t a 0 ° C e n a t m ó s f e r a d e n i t r ó g e n o . S e a ñ a d i ó c l o r o f o r m i a t o d e e t i l o ( 69 p L , 0 .72 m m o l ) l e n t a m e n t e a 0 ° C y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó d u r a n t e 30 m i n u t o s . S e a ñ a d i ó b o r o h i d r u r o d e s o d i o ( 39 m g , 1.0 3 m m o l ) s e g u i d o d e l a a d i c i ó n l e n t a d e I M S ( 5 m L ) . L a r e a c c i ó n s e a g i t ó a 10 ° C d u r a n t e 1 h o r a . L a r e a c c i ó n s e d e s a c t i v ó m e d i a n t e l a a d i c i ó n d e u n a s o l u c i ó n a c u o s a a l 5 % d e h i d r o g e n o s u l f a t o d e p o t a s i o ( h a s t a u n p H d e 4 ) y s e e x t r a j o c o n D C M ( 3 x 25 m L ) . L a s f a s e s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e l a v a r o n c o n s a l m u e r a ( 25 m L ) , s e s e c a r o n c o n s u l f a t o d e s o d i o , s e f i l t r a r o n y s e e v a p o r ó e l f i l t r a d o a l v a c í o p a r a o b t e n e r u n a c e i t e d e n s o . E l m a t e r i a l c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a d e s í l i c e ( 25 g ) e l u y e n d o c o n 0 - 6 % d e M e O H / D C M p a r a o b t e n e r 68 m g ( 36 % d e r e n d i m i e n t o ) d e l i n t e r m e d i o 200.

P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 201 :

El i n t e r m e d i o 201 s e p r e p a r ó d e a c u e r d o c o n e l i n t e r m e d i o 197 p a r t i e n d o d e l i n t e r m e d i o 200 ( 100 m g ) . P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 202 :

E l i n t e r m e d i o 202 s e p r e p a r ó d e a c u e r d o c o n e l i n t e r m e d i o 181 p a r t i e n d o d e l i n t e r m e d i o 201 ( 79.5 m g ; 70 % ) . P r e p a r a c i ó n d e l i n t e r m e d i o 203

E l i n t e r m e d i o 204 s e p r e p a r ó d e a c u e r d o c o n e l i n t e r m e d i o 184 p a r t i e n d o d e l i n t e r m e d i o 203 ( 55 m g ; 72 % ) . B. Preparación de los compuestos finales

E j e m p l o B 1

Método B1:

P r e p a r a c i ó n d e l c o m p u e s t o 1 :

Método B2:

P r e p a r a c i ó n d e l c o m p u e s t o 74 :

Método B3:

P r e p a r a c i ó n d e l c o m p u e s t o 289 :





Método B5:

P r e p a r a c i ó n d e l c o m p u e s t o 6 :

U n a s o l u c i ó n d e l i n t e r m e d i o 39 ( 148 .88 m g , 0.20 m m o l ) e n T F A ( 2 m L ) s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 15 h. L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n D C M y s e i n t r o d u j o e n u n c a r t u c h o d e S C X - 2 d e 5 g , e l c u a l s e l a v ó c o n D C M y a c o n t i n u a c i ó n m e t a n o l , y a c o n t i n u a c i ó n e l p r o d u c t o s e e l u y ó c o n a m o n i a c o 2 M e n m e t a n o l . L a f r a c c i ó n b á s i c a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e M D A P ( c o l u m n a b á s i c a ) p a r a o b t e n e r 65 m g d e l c o m p u e s t o 8 ( 62 % d e r e n d i m i e n t o , s ó l i d o d e c o l o r a m a r i l l o p á l i d o ) .

P r e p a r a c i ó n d e l c o m p u e s t o 12 :

E l i n t e r m e d i o 49 ( 203 m g , 0.30 m m o l ) s e d i s o l v i ó e n T F A ( 3 m L ) y l a m e z c l a r e s u l t a n t e s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 18 h . L a r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n m e t a n o l y s e i n t r o d u j o e n u n a c o l u m n a d e S C X d e 10 g , e l u y e n d o c o n m e t a n o l s e g u i d o d e a m o n i a c o 2 M e n M e O H . L a s f r a c c i o n e s b á s i c a s q u e c o n t e n í a n e l p r o d u c t o s e c o m b i n a r o n y s e e v a p o r a r o n a p r e s i ó n r e d u c i d a . E l r e s i d u o c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( 25 g d e s í l i c e ) e l u y e n d o c o n u n g r a d i e n t e d e 0 - 5 % d e a m o n i a c o 2 M e n M e O H y D C M . L a s f r a c c i o n e s q u e c o n t e n í a n e l p r o d u c t o s e c o m b i n a r o n y s e e v a p o r a r o n a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a o b t e n e r u n s ó l i d o b l a n q u e c i n o , e l c u a l s e s e c ó c o n u n v a c í o e l e v a d o a 50 ° C d u r a n t e 18 h o r a s p a r a o b t e n e r 56 m g d e l c o m p u e s t o 12 ( 41 % d e r e n d i m i e n t o , s ó l i d o b l a n q u e c i n o ) .

P r e p a r a c i ó n d e l c o m p u e s t o 14 :

E l i n t e r m e d i o 56 ( 328 m g , 0.44 m m o l ) s e d i s o l v i ó e n T F A ( 5 m L ) y l a m e z c l a r e s u l t a n t e s e a g i t ó a t a e n a t m ó s f e r a d e N ²d u r a n t e 2.5 h. L a r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n m e t a n o l y s e h i z o d e s c e n d e r a t r a v é s d e u n a c o l u m n a d e S C X d e 10 g e l u y e n d o c o n m e t a n o l , s e d e j ó d e n t r o d e l a c o l u m n a d u r a n t e 10 m i n y a c o n t i n u a c i ó n s e l a v ó c o n u n a s o l u c i ó n d e a m o n i a c o 2 M / m e t a n o l . L a s f r a c c i o n e s b á s i c a s s e c o m b i n a r o n y s e e v a p o r a r o n a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a o b t e n e r u n s ó l i d o d e c o l o r b e i g e p á l i d o . E s t e s ó l i d o s e t r a t ó c o n T F A ( 3 m L ) d u r a n t e 3 h, a c o n t i n u a c i ó n s e d i l u y ó c o n m e t a n o l y s e h i z o d e s c e n d e r a t r a v é s d e u n a c o l u m n a d e S C X d e 10 g e l u y e n d o c o n m e t a n o l , s e d e j ó d e n t r o d e l a c o l u m n a d u r a n t e 10 m i n y a c o n t i n u a c i ó n s e l a v ó c o n u n a s o l u c i ó n d e a m o n i a c o 2 M / m e t a n o l . L a s f r a c c i o n e s b á s i c a s s e c o m b i n a r o n y s e e v a p o r a r o n a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a o b t e n e r u n s ó l i d o d e c o l o r b e i g e p á l i d o . E l p r o d u c t o s e d i s o l v i ó e n u n a m e z c l a d e a c e t o n i t r i l o / a g u a y s e l io f i l i z ó p a r a o b t e n e r 160 m g d e l c o m p u e s t o 14 ( 68 % d e r e n d i m i e n t o , s ó l i d o d e c o l o r a m a r i l l o p á l i d o ) .

P r e p a r a c i ó n d e l c o m p u e s t o 15 :

U n a s o l u c i ó n d e l i n t e r m e d i o 59 ( 347.68 m g , 0 .50 m m o l ) e n T F A ( 3 m L ) s e a g i t ó d u r a n t e 4 h a t a . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n D C M y s e i n t r o d u j o e n u n c a r t u c h o d e S C X - 2 d e 5 g , s e l a v ó c o n D C M y a c o n t i n u a c i ó n c o n M e O H , y s e e l u y ó c o n a m o n i a c o 2 M e n M e O H . L a f r a c c i ó n b á s i c a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o y e l p r o d u c t o s e p u r i f i c ó c o n M D A P ( c o l u m n a b á s i c a ) p a r a o b t e n e r 136 m g d e l c o m p u e s t o 15 ( 57 % d e r e n d i m i e n t o , s ó l i d o a m a r i l l o ) .

P r e p a r a c i ó n d e l c o m p u e s t o 16 :

E l i n t e r m e d i o 62 ( 133.00 m g , 0 .19 m m o l ) s e d i s o l v i ó e n T F A ( 5 m L ) y l a m e z c l a r e s u l t a n t e s e a g i t ó a t a e n a t m ó s f e r a d e N ²d u r a n t e 5 h . A c o n t i n u a c i ó n , l a r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n m e t a n o l y s e h i z o d e s c e n d e r a t r a v é s d e u n a c o l u m n a d e S C X d e 10 g e l u y e n d o c o n m e t a n o l y a c o n t i n u a c i ó n s e l a v ó c o n u n a s o l u c i ó n d e a m o n i a c o 2 M / m e t a n o l . L a s f r a c c i o n e s b á s i c a s s e c o m b i n a r o n y s e e v a p o r a r o n a p r e s i ó n r e d u c i d a p a r a o b t e n e r u n s ó l i d o d e c o l o r a m a r i l l o p á l i d o , e l c u a l s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a f l a s h e n s í l i c e ( 12 g ) q u e s e e l u y ó c o n 0 - 5 % d e a m o n i a c o 2 M / m e t a n o l e n D C M . E l r e s i d u o s e d i s o l v i ó e n u n a m e z c l a d e a c e t o n i t r i l o / a g u a y s e l io f i l i z ó p a r a o b t e n e r 40 m g d e l c o m p u e s t o 16 ( 42 % d e r e n d i m i e n t o , s ó l i d o b l a n q u e c i n o ) .

Método B6:

U n a s o l u c i ó n d e l i n t e r m e d i o 25 ( 289.00 m g , 0.30 m m o l b a s a d o s e n u n 72 % d e p u r e z a d e t e r m i n a d o m e d i a n t e L C / M S ) in T F A ( 3 m L ) s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 18 h. L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó a l v a c í o y e l r e s i d u o s e t r a t ó c o n K ²C O ³( 253.00 m g , 1.8 3 m m o l ) e n D C M ( 2 m L ) d u r a n t e 2 h a 50 ° C . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e r e p a r t i ó e n t r e a c e t a t o d e e t i l o y a g u a , y l a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó c o n s u l f a t o d e s o d i o y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e M D A P ( c o l u m n a b á s i c a ) p a r a o b t e n e r 55 m g d e l c o m p u e s t o 4 ( 38 % d e r e n d i m i e n t o ) .

Método B7:

P r e p a r a c i ó n a l t e r n a t i v a d e l c o m p u e s t o 16 :

S e a ñ a d i ó H C l ( 3 M e n H ²O ) ( 2.03 m L , 6.09 m m o l ) a u n a s o l u c i ó n d e l i n t e r m e d i o 62 ( 628 m g , 0.61 m m o l ) e n M e O H ( 9.33 m L ) y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó d u r a n t e 5 h a r e f l u j o . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e e n f r i ó h a s t a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e y s e n e u t r a l i z ó c o n u n a s o l u c i ó n s a t u r a d a d e N a H C O ³. L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e r e p a r t i ó e n t r e D C M / M e O H ( 9 / 1 ) y u n a s o l u c i ó n s a t u r a d a d e N a H C O ³y s e fi l tró p a r a e l i m i n a r e l p r e c i p i t a d o . E l s ó l i d o s e a r r a s t r ó c o n 100 m L d e D C M / M e O H ( 1 / 1 ) . E l p r e c i p i t a d o s e fi lt ró y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o r e s u l t a n t e s e a r r a s t r ó c o n D C M / M e O H ( 8 / 2 ) . E l p r e c i p i t a d o s e fil tró p a r a p r o p o r c i o n a r u n p r i m e r l o t e d e l c o m p u e s t o 16 c r u d o . E l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó y e l r e s i d u o r e s u l t a n t e s e a r r a s t r ó c o n D C M / M e O H ( 9 / 1 ) . E l p r e c i p i t a d o s e fi lt ró, s e m e z c l ó c o n e l p r i m e r l o t e d e l c o m p u e s t o 16 c r u d o y e l s ó l i d o r e s u l t a n t e s e a r r a s t r ó c o n 20 m L d e a g u a , s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 30 m i n , s e fil tró y s e l a v ó s u c e s i v a m e n t e c o n C H ³C N y E t ²O . E l p r e c i p i t a d o r e s u l t a n t e s e s e c ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c i o n a r 193 m g d e l c o m p u e s t o 16 ( 63 % d e r e n d i m i e n t o ) .

Método B8:

A u n a s o l u c i ó n d e l i n t e r m e d i o 78 ( 210 m g , 0.28 m m o l ) e n D C M ( 5 m L ) , s e a ñ a d i ó T F A ( 5 m L ) y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 24 h. A c o n t i n u a c i ó n , l a s o l u c i ó n s e c o n c e n t r ó a l v a c í o , e l r e s i d u o s e d i s o l v i ó e n T H F ( 5 m L ) , s e a ñ a d i ó N a O H 1 N ( 5 m L ) y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 1 h. L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e a c i d i f i c ó h a s t a u n p H ~ 7 c o n H C l 1 M y s e e x t r a j o c o n a c e t a t o d e e t i l o L a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó c o n s u l f a t o d e s o d i o , s e fi ltró y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e i n t r o d u j o e n u n c a r t u c h o d e S C X - 2 I s o l u t e ® , q u e s e l a v ó c o n m e t a n o l y a c o n t i n u a c i ó n s e e l u y ó e l p r o d u c t o c o n N H ³2 M e n m e t a n o l . L a s o l u c i ó n d e N H ³2 M e n m e t a n o l s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e M D A P p a r a o b t e n e r 48 m g d e l c o m p u e s t o 53 ( 36 % d e r e n d i m i e n t o , c r i s t a l a m a r i l l o ) . L o s c o m p u e s t o s d e l a s i g u i e n t e T a b l a s e p r e p a r a r o n u t i l i z a n d o u n m é t o d o a n á l o g o a l d e s c r i t o e n l o s m é t o d o s B 4 a B 8 , p a r t i e n d o d e l o s m a t e r i a l e s d e p a r t i d a r e s p e c t i v o s .







ı52

ı53

ı54

ı55









ı63

ı64

ı65





ı73

ı74

ı75

ı76

Método B9:

P r e p a r a c i ó n d e l c o m p u e s t o 130 :

U n a m e z c l a d e l i n t e r m e d i o 114 ( 100 m g , 0 .16 m m o l ) , 4 - m e t o x i p i p e r i d i n a ( 24 .19 m g , 0 .21 m m o l ) , H A T U ( 69.75 m g , 0 .18 m m o l ) y T E A ( 69 q L , 0.49 m m o l ) s e a g i t ó e n D M F ( 3 m L ) a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e 2 h . L a m e z c l a s e d i l u y ó c o n a g u a y s e e x t r a j o c o n D C M ( d o s v e c e s ) . L a s f a s e s o r g á n i c a s c o m b i n a d a s s e a i s l a r o n h a c i é n d o l a s p a s a r a t r a v é s d e u n s e p a r a d o r d e f a s e s S P E y s e e v a p o r a r o n a s e q u e d a d . E l r e s i d u o s e d i s o l v i ó e n T F A ( 2 m L ) y D C M ( 2 m L ) y s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e . D e s p u é s d e 4 h, l a m e z c l a s e e v a p o r ó a s e q u e d a d y e l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e M D A P e n c o n d i c i o n e s b á s i c a s p a r a o b t e n e r 59 m g d e l c o m p u e s t o 130 ( 73 % d e r e n d i m i e n t o ) .

Método B10:

P r e p a r a c i ó n d e l c o m p u e s t o 160 :

A u n a s o l u c i ó n d e l i n t e r m e d i o 12 1 ( 210 m g , 0 .52 m m o l ) , H A T U ( 215.00 m g , 0 .57 m m o l ) y D I P E A ( 134 .00 g L , 0.77 m m o l ) e n D M F ( 5 m L ) , s e a ñ a d i ó 2 - a m i n o - 2 - m e t i l p r o p a n o l ( 57.00 m g , 0.64 m m o l ) e n u n a p o r c i ó n . L a d e r e a c c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e d u r a n t e t o d a l a n o c h e . L a r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n a g u a y a c e t a t o d e e t i l o , s e l a v ó c o n s a l m u e r a , s e s e c ó c o n s u l f a t o d e s o d i o , s e f i l tró y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . L a r e a c c i ó n s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a p r e p a r a t i v a u t i l i z a n d o u n e l u y e n t e b á s i c o p a r a o b t e n e r 29 m g d e l c o m p u e s t o 160 ( 11 % d e r e n d i m i e n t o , p o l v o b l a n c o a m o r f o ) .

L o s c o m p u e s t o s d e l a s i g u i e n t e T a b l a s e p r e p a r a r o n u t i l i z a n d o u n m é t o d o a n á l o g o a l d e s c r i t o e n l o s m é t o d o s B 9 o B 10 , p a r t i e n d o d e l o s m a t e r i a l e s d e p a r t i d a r e s p e c t i v o s .

ı83

E j e m p l o B 5

P r e p a r a c i ó n d e l c o m p u e s t o 176 :

U n a s u s p e n s i ó n d e l i n t e r m e d i o 14 ( 150 m g , 0 .31 m m o l ) , 2 - b r o m o a n i l i n a ( 106 .65 m g , 0.62 m m o l ) y H C l c o n c . ( 0.5 m L ) e n 1 , 4 - d i o x a n o ( 2 m L ) s e c a l e n t ó h a s t a 120 ° C e n u n m i c r o o n d a s d u r a n t e 30 m i n . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d i l u y ó c o n M e O H y s e i n t r o d u j o e n u n c a r t u c h o d e S C X - 2 d e 5 g , s e l a v ó c o n M e O H y s e e l u y ó c o n a m o n i a c o 2 M e n M e O H . L a s f r a c c i o n e s b á s i c a s s e c o n c e n t r a r o n a l v a c í o . E l r e s i d u o s e a r r a s t r ó c o n E t O A c y s e l a v ó c o n u n a s o l u c i ó n s a t . d e N a H C O 3. L a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó c o n N a 2 S O 4 , s e f i l tró y s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o c r u d o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e M D A P ( c o l u m n a b á s i c a ) p a r a o b t e n e r 16 m g d e l c o m p u e s t o 176 ( 13 % d e r e n d i m i e n t o , s ó l i d o b l a n q u e c i n o ) .

L o s c o m p u e s t o s d e l a s i g u i e n t e T a b l a s e p r e p a r a r o n u t i l i z a n d o u n m é t o d o a n á l o g o , p a r t i e n d o d e l o s m a t e r i a l e s d e p a r t i d a r e s p e c t i v o s .

ı86

ı87 E j e m p l o B 6

Preparac ión de l c o m p u e s to 163:

S e s u s p e n d i ó e l i n t e r m e d i o 124 ( 150 m g , 0 .25 m m o l ) , 2 - b r o m o i m i d a z o l ( 46 m g , 0 .31 m m o l ) y c a r b o n a t o d e s o d i o ( 79 m g , 0 .75 m m o l ) e n 1 , 4 - d i o x a n o ( 3 m L ) y a g u a ( 0.25 m L ) . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e d e s g a s i f i c ó c o n a r g ó n ( 5 m i n u t o s ) , s e a ñ a d i ó P d ( P P h 3 ) 4 ( 29 m g , 0 .025 m m o l ) y l a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c a l e n t ó a 110 ° C d u r a n t e 12 h e n u n r e a c t o r d e m i c r o o n d a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n e n f r i a d a s e f i l t ró a t r a v é s d e c e l i t e , s e l a v ó c o n E t O A c y a c o n t i n u a c i ó n c o n D C M , y e l f i l t r a d o s e e v a p o r ó a l v a c í o . E l m a t e r i a l c r u d o s e d i s o l v i ó e n T H F ( 4 m L ) y T B A F ( 1 M e n T H F ) ( 1 m L ) y s e c a l e n t ó h a s t a 40 ° C d u r a n t e 2 h o r a s . L a m e z c l a d e r e a c c i ó n s e c o n c e n t r ó a l v a c í o y s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a p r e p a r a t i v a u t i l i z a n d o u n e l u y e n t e á c i d o . E l m a t e r i a l s e r e c u p e r ó y s e p u r i f i c ó m e d i a n t e c r o m a t o g r a f í a p r e p a r a t i v a u t i l i z a n d o u n e l u y e n t e b á s i c o p a r a o b t e n e r 6.2 m g d e l c o m p u e s t o 163 ( 6 % d e r e n d i m i e n t o , s ó l i d o a m o r f o d e c o l o r a m a r i l l o p á l i d o ) .

U n a m e z c l a d e l i n t e r m e d i o 163 ( 295 m g , 0 .43 m m o l ) y T B A F ( 1 M e n T H F ) ( 0.47 m L , 0 .47 m m o l ) e n T H F a n h i d r o ( 5.0 m L ) s e a g i t ó a t a d u r a n t e 2 h o r a s . L a m e z c l a s e c o n c e n t r ó a l v a c í o . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó m e d i a n t e S C X - 2 e l u y e n d o c o n M e O H y u n a s o l u c i ó n d e a m o n i a c o 2 M . E l r e s i d u o s e p u r i f i c ó a c o n t i n u a c i ó n m e d i a n t e H P L C p r e p a r a t i v a d e f a s e i n v e r s a , e l u y e n d o c o n u n a m e z c l a d e M e C N y a g u a q u e c o n t e n í a u n 0 . 1 % d e h i d r ó x i d o d e a m o n i o ( d e 1 :9 a 49 : 1 e n v o l u m e n d u r a n t e 20 m i n u t o s ) p a r a o b t e n e r , t r a s s u l i o f i l i z a c i ó n , 15 .6 m g d e l c o m p u e s t o 331 ( 8 % d e r e n d i m i e n t o , s ó l i d o d e c o l o r a m a r i l l o p á l i d o ) .

E j e m p l o B 9

P r e p a r a c i ó n d e l c o m p u e s t o 3 R y 3 S :

E l c o m p u e s t o 3 ( 40 m g ) s e s e p a r ó m e d i a n t e S F C ( Y M C A m i l o s a - C , i P r O H ( 0 .1 % d e D E A ) / C O ²55 / 45 , 70 m L / m i n , 120 b a r , 40 ° C ) . L a s f r a c c i o n e s p u r a s s e r e c o l e c t a r o n y s e e v a p o r a r o n a s e q u e d a d p a r a o b t e n e r 18 m g d e l c o m p u e s t o 3 S ( 45 % d e r e n d i m i e n t o , e e = 100 % ) y 13 m g d e l c o m p u e s t o 3 R ( 33 % r e n d i m i e n t o , e e = 98.8 % ) .

P r e p a r a c i ó n d e l c o m p u e s t o 4 R y 4 S :

E l c o m p u e s t o 4 ( 28 m g ) s e s e p a r ó m e d i a n t e S F C ( Y M C A m i l o s a - C , i P r O H ( 0 .1 % d e D E A ) / C Ü ²55 / 45 , 70 m L / m i n , 120 b a r , 40 ° C ) . L a s f r a c c i o n e s p u r a s s e r e c o l e c t a r o n y s e e v a p o r a r o n a s e q u e d a d p a r a o b t e n e r 8 m g d e l c o m p u e s t o 4 S ( 29 % d e r e n d i m i e n t o , e e = 100 % ) y 13 m g d e l c o m p u e s t o 4 R ( 46 % r e n d i m i e n t o , e e = 98.5 % ) .

P r e p a r a c i ó n d e l c o m p u e s t o 5 R y 5 S :

E l c o m p u e s t o 5 ( 17 m g ) s e s e p a r ó m e d i a n t e S F C ( Y M C A m i l o s a - C , i P r O H ( 0 .1 % d e D E A ) / C O ²55 / 45 , 70 m L / m i n , 120 b a r , 40 ° C ) . L a s f r a c c i o n e s p u r a s s e r e c o l e c t a r o n y s e e v a p o r a r o n a s e q u e d a d p a r a o b t e n e r 7 m g d e l c o m p u e s t o 5 S ( 4 1 % d e r e n d i m i e n t o , e e = 100 % ) y 7 m g d e l c o m p u e s t o 5 R ( 41 % r e n d i m i e n t o , e e = 97.9 % ) .

P r e p a r a c i ó n d e l c o m p u e s t o 6 R y 6 S :

E l c o m p u e s t o 6 ( 44 m g ) s e s e p a r ó m e d i a n t e S F C ( Y M C A m i l o s a - C , i P r O H ( 0 .1 % d e D E A ) / C O ²55 / 45 , 100 m L / m i n , 120 b a r , 40 ° C ) . L a s f r a c c i o n e s p u r a s s e r e c o l e c t a r o n y s e e v a p o r a r o n a s e q u e d a d p a r a o b t e n e r 21 m g d e l c o m p u e s t o 6 S ( 48 % d e r e n d i m i e n t o , e e = 98.4 % ) y 20 m g d e l c o m p u e s t o 6 R ( 45 % r e n d i m i e n t o , e e = 95.2 % ) .

Preparac ión del co m p u e s to 7R y 7S:

E l c o m p u e s t o 7 ( 448 m g ) s e s e p a r ó m e d i a n t e S F C ( Y M C A m i l o s a - C , i P r O H ( 0 .1 % d e D E A ) / C O ²55 / 45 , 70 m L / m i n , 120 b a r , 40 ° C ) . L a s f r a c c i o n e s p u r a s s e r e c o l e c t a r o n y s e l io f i l i z a r o n p a r a o b t e n e r 169 m g d e l c o m p u e s t o 7 S ( 38 % d e r e n d i m i e n t o , e e = 98.5 % ) y 174 m g d e l c o m p u e s t o 7 R ( 39 % r e n d i m i e n t o , e e = 98.1 % ) .

L o s c o m p u e s t o s d e l a s i g u i e n t e t a b l a s e p r e p a r a r o n m e d i a n t e p r o t o c o l o s q u í m i c o s a n á l o g o s a l o s d e s c r i t o s a lo l a r g o d e l a p a r t e e x p e r i m e n t a l .

ı99 LCMS ^{( c r o m a t o g r a f í a l í q u i d a / e s p e c t r o m e t r í a d e m a s a s )}

L a m e d i c i ó n p o r c r o m a t o g r a f í a l í q u i d a d e a l t a r e s o l u c i ó n ( H P L C ) s e r e a l i z ó u t i l i z a n d o u n a b o m b a d e L C , u n h a z d e d i o d o s ( D A D ) o u n d e t e c t o r d e U v y u n a c o l u m n a , s e g ú n s e e s p e c i f i c a e n l o s m é t o d o s r e s p e c t i v o s . C u a n d o f u e n e c e s a r i o , s e i n c l u y e r o n d e t e c t o r e s a d i c i o n a l e s ( r e m í t a s e a l a t a b l a d e l o s m é t o d o s m á s a d e l a n t e ) .

E l f l u j o p r o c e d e n t e d e l a c o l u m n a s e i n t r o d u j o e n u n e s p e c t r ó m e t r o d e m a s a s ( M S ) , e l c u a l s e c o n f i g u r ó c o n u n a f u e n t e d e i o n e s a p r e s i ó n a t m o s f é r i c a . U n e x p e r t o e n l a t é c n i c a s e r á c a p a z d e f i j a r l o s p a r á m e t r o s a j u s t a b l e s ( p o r e j e m p l o , i n t e r v a l o d e b a r r i d o , t i e m p o d e p e r m a n e n c i a , e t c . ) p a r a o b t e n e r i o n e s q u e p e r m i t a n i d e n t i f i c a r e l p e s o m o l e c u l a r m o n o i s o t ó p i c o n o m i n a l d e l c o m p u e s t o ( P M ) . L a a d q u i s i c i ó n d e d a t o s s e l l e v ó a c a b o c o n e l s o f t w a r e a d e c u a d o . L o s c o m p u e s t o s s e d e s c r i b e n s e g ú n s u s i o n e s y t i e m p o s d e r e t e n c i ó n (tR) e x p e r i m e n t a l e s . S i n o s e e s p e c i f i c a d e o t r o m o d o e n l a t a b l a d e d a t o s , e l io n m o l e c u l a r i n d i c a d o c o r r e s p o n d e a [ M H ] ( m o l é c u l a p r o t o n a d a ) y / o [ M - H ] - ( m o l é c u l a d e s p r o t o n a d a ) . E n c a s o d e q u e e l c o m p u e s t o n o s e p u e d a i o n i z a r d i r e c t a m e n t e , s e e s p e c i f i c a e l t i p o d e a d u c t o ( e s d e c i r , [ M N H 4 ] , [ M H C O O ] -, e t c . ) . P a r a m o l é c u l a s c o n m ú l t i p l e s p a t r o n e s i s o t ó p i c o s ( B r , C l ... ) , e l v a l o r i n d i c a d o e s e l o b t e n i d o p a r a l a m a s a i s o t ó p i c a m á s b a j a . T o d o s l o s r e s u l t a d o s s e o b t u v i e r o n c o n i n c e r t i d u m b r e s e x p e r i m e n t a l e s q u e e s t á n h a b i t u a l m e n t e a s o c i a d a s a l m é t o d o u s a d o .

E n lo s u c e s i v o e n l a p r e s e n t e , “ S Q D ” s i g n i f i c a d e t e c t o r d e c u a d r u p o l o ú n i c o , “T A ” t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , “ B E H ” h í b r i d o c o n p u e n t e d e e t i l s i l o x a n o / s í l i c e , “ H S S ” s í l i c e d e a l t a r e s i s t e n c i a , “ D A D ” d e t e c t o r d e h a z d e d i o d o s , “ P D A ” f o t o d e t e c t o r d e h a z d e d i o d o s .

T a b l a : C ó d i g o s d e l m é t o d o d e L C M S ( f lu jo e x p r e s a d o e n m L / m i n ; t e m p e r a t u r a d e l a c o l u m n a (T ) e n ° C ; t i e m p o d e e j e c u c i ó n e n m i n u t o s ) .

Punto de fusión (CDB o K)

P a r a u n a s e r i e d e c o m p u e s t o s , l o s p u n t o s d e f u s i ó n ( P F ) s e d e t e r m i n a r o n c o n u n C D B 1 ( M e t t l e r - T o l e d o ) ( s e i n d i c a e n l a t a b l a c o n C D B ) . L o s p u n t o s d e f u s i ó n s e m i d i e r o n c o n u n g r a d i e n t e d e t e m p e r a t u r a d e 10 ° C / m i n u t o . L a t e m p e r a t u r a m á x i m a f u e d e 350 ° C . L o s v a l o r e s s o n v a l o r e s m á x i m o s .

P a r a u n a s e r i e d e c o m p u e s t o s , l o s p u n t o s d e f u s i ó n s e o b t u v i e r o n c o n u n a p l a c a c a l i e n t e d e K o f l e r ( K ) , q u e c o n s i s t í a e n u n a p l a c a c a l e n t a d a c o n u n g r a d i e n t e d e t e m p e r a t u r a l i n e a l , u n p u n t e r o m o v i b l e y u n a e s c a l a d e t e m p e r a t u r a e n g r a d o s C e l s i u s ( s e i n d i c a e n l a t a b l a c o n K )

c a n ú m e r o d e c o m p u e s t o ; P F s i g n i f i c a p u n t o d e f u s i ó n ( ° C ) ; tR s i g n i f i c a t i e m p o d e r e t e n c i ó n (m in )

RMN

L o s e x p e r i m e n t o s d e R M N s e l l e v a r o n a c a b o u t i l i z a n d o u n B r u k e r A v a n c e 500 III q u e e m p l e a u n a e s t a b i l i z a c i ó n d e d e u t e r i o i n t e r n a y e s t á d o t a d o d e u n c a b e z a l d e s o n d a d e r e s o n a n c i a t r i p l e i n v e r s a ( 1 H , 13 C , 15 N T X I ) o u t i l i z a n d o u n e s p e c t r ó m e t r o B r u k e r A v a n c e D R X 400 a t e m p e r a t u r a a m b i e n t e , q u e e m p l e a u n a e s t a b i l i z a c i ó n d e d e u t e r i o i n t e r n a y e s t á d o t a d o d e u n c a b e z a l d e s o n d a d e r e s o n a n c i a d o b l e i n v e r s a ( 1 H , 13 C , S E I ) c o n g r a d i e n t e s d e z y q u e o p e r a a 400 M H z p a r a e l p r o t ó n y 100 M H z p a r a e l c a r b o n o . L o s d e s p l a z a m i e n t o s q u í m i c o s ( 5 ) s e i n d i c a n e n p a r t e s p o r m i l ló n ( p p m ) . L o s v a l o r e s d e J s e e x p r e s a n e n H z .

C o m p u e s t o 2 : 1 H R M N ( 500 M H z , D M S O - d 6 ) : 5 p p m 8 .55 ( s , 1 H ) 8 .53 (d , J = 4 .1 H z , 1 H ) 8 .35 (d , J = 8 .2 H z , 1 H ) 8.23 ( s , 1 H ) 8 .19 (d , J = 7 .9 H z , 1 H ) 7.90 ( s , 1 H ) 7 .51 - 7.54 ( m , 2 H ) 7 .31 ( s , 1 H ) 5.01 - 5.06 ( m , 1 H ) 3.97 - 4.06 ( m , 1 H) 3 .95 ( s , 3 H ) 3 .87 - 3.92 ( m , 2 H ) 3.56 (d , J = 9.8 H z , 1 H ) 3 .36 - 3.49 ( m , 4 H ) 3 .22 (d , J = 9.8 H z , 1 H ) 1.73 - 1.81 ( m , 2 H ) 1.50 - 1.67 ( m , 2 H ) 1.29 ( s , 3 H).

C o m p u e s t o 3 S : 1 H R M N ( 500 M H z , D M S O - a f e ) : 5 p p m 8 .54 - 8.61 ( m , 1 H ) 8 .32 (d , J = 5.4 H z , 1 H ) 8 .12 ( s , 1 H ) 7.90 -7.9 4 ( m , 1 H ) 7.84 ( s , 1 H ) 7.24 (d , J = 5.4 H z , 1 H ) 7 .11 ( s , 1 H ) 6.27 ( s , 1 H ) 4.98 (t, J = 5.4 H z , 1 H ) 3.86 ( s , 3 H ) 3.79 ( s , 4 H ) 3 .54 - 3.62 ( m , 5 H ) 3.41 - 3.47 ( m , 1 H ) 3 .35 - 3.40 ( m , 1 H ) 3 .18 (d , J = 9 .1 H z , 1 H ) 1.75 (t, J = 5.0 H z , 4 H) 1.28 ( s , 3 H ).

C o m p u e s t o 6 S : 1 H R M N ( 500 M H z , D M S O - d f e ) : 5 p p m 8.60 (d , J=1.9 H z , 1 H ) 8.45 ( s , 1 H ) 8.36 - 8.40 ( m , 1 H ) 7.91 -7.9 8 ( m , 2 H ) 7 .31 (d , J = 5.4 H z , 1 H ) 7 .15 ( s , 1 H ) 6.86 ( s , 1 H ) 4.99 (t, J = 5.4 H z , 1 H ) 3.91 ( s , 3 H ) 3 .72 - 3.79 ( m , 4 H ) 3.58 (d , J = 9.8 H z , 1 H ) 3.41 - 3.49 ( m , 1 H ) 3 .35 - 3 .41 ( m , 1 H ) 3 .19 (d , J = 9.8 H z , 1 H ) 2.96 - 3.02 ( m , 4 H ) 1.29 ( s , 3 H).

C o m p u e s t o 7 S : 1 H R M N ( 500 M H z , D M S O - d s ) : 5 p p m 8 .57 (d , J=1.9 H z , 1 H ) 8 .32 (d , J = 5 .4 H z , 1 H ) 7.90 - 7.97 ( m , 2 H ) 7.83 ( s , 1 H ) 7.22 (d , J = 5 .4 H z , 1 H ) 7 .10 ( s , 1 H ) 6.23 (d , J = 8 .5 H z , 1 H ) 4.99 (t a , J = 5 .0 H z , 1 H ) 3 .83 ( s , 3 H ) 3.68 - 3 .72 ( m , 4 h ) 3 .53 - 3 .58 ( m , 5 H ) 3.40 - 3.46 ( m , 1 H ) 3 .34 - 3.40 ( m , 1 H , p a r c i a l m e n t e o c u l t a d o p o r e l p i c o d e l d i s o l v e n t e ) 3 .18 (d , J = 9 .5 H z , 1 H ) 1.76 (t a , J = 5 .2 H z , 4 H ) 1.28 ( s , 3 H).

C o m p u e s t o 8 : 1 H R M N ( 500 M H z , D M S O - a f e ) : 5 p p m 8.62 - 8.67 ( m , 2 H ) 8.46 (d , J = 5 .4 H z , 1 H ) 8 .33 (d , J = 7 .6 H z , 1 H ) 8 .10 ( s , 1 H ) 7.95 - 7.98 ( m , 1 H ) 7.41 (d , J = 5 .4 H z , 1 H ) 7.20 ( s , 1 H ) 7.08 ( s , 1 H ) 5.00 (t, J = 5.4 H z , 1 H ) 3 .91 -4 .03 ( m , 4 H ) 3.84 - 3.89 ( m , 2 H ) 3.59 (d , J = 9 .5 H z , 1 H ) 3 .43 - 3.48 ( m , 1 H ) 3 .36 - 3 .43 ( m , 3 H ) 3 .20 (d , J = 9 .8 H z , 1 H ) 1.76 - 1.83 ( m , 2 H ) 1.48 - 1.58 ( m , 2 H ) 1.30 ( s , 3 H ).

C o m p u e s t o 9 : 1 H R M N ( 500 M H z , D M S O - a f e ) : 5 p p m 8.62 - 8.66 ( m , 2 H ) 8.46 (d , J = 5 .4 H z , 1 H ) 8 .12 ( s , 1 H ) 7.98 -8.0 4 ( m , 1 H ) 7.42 (d , J = 5 .4 H z , 1 H ) 7 .21 ( s , 1 H ) 7.05 (d , J = 9.1 H z , 1 H ) 3 .93 - 4 .02 ( m , 1 H ) 3 .91 (d , J = 3 .5 H z , 3 H) 3 .41 - 3.48 ( m , 1 H ) 3 .33 - 3 .35 ( m , 4 H , p a r c i a l m e n t e o c u l t a d o p o r e l p i c o d e l d i s o l v e n t e ) 3 .26 ( s , 3 H ) 3.02 - 3 .15 ( m , 1 H ) 1.85 - 1.97 ( m , 1 H ) 1.76 - 1.85 ( m , 1 H ) 1.41 - 1.57 ( m , 2 H ) 1.32 ( s , 6 H ).

C o m p u e s t o 12 : 1 H R M N ( 500 M H z , D M S O - a f e ) : 5 p p m 8.68 - 8 .72 ( m , 1 H ) 8.64 - 8.67 ( m , 1 H ) 8 .53 (d , J = 5.4 H z , 1 H) 8. 41 ( s , 1 H ) 7.96 - 8.00 ( m , 1 H ) 7.50 (d , J = 5 .4 H z , 1 H ) 7.30 (d , J = 6 .3 H z , 1 H ) 7 .23 ( s , 1 H ) 5.02 (t, J = 5 .5 H z , 1 H) 3.9 9 ( s , 3 H ) 3.58 (d , J = 9.8 H z , 1 H ) 3 .43 - 3.49 ( m , 1 H ) 3 .36 - 3 .42 ( m , 1 H ) 3 .30 ( s , 3 H ) 3 .21 (d , J = 9 .5 H z , 1 H ) 1.30 ( s , 3 H).

C o m p u e s t o 14 : 1 H R M N ( 500 M H z , D M S O - a f e ) : 5 p p m 8.58 - 8 .63 ( m , 1 H ) 8.41 ( s , 1 H ) 8 .37 (d , J = 5.4 H z , 1 H ) 7.94 -7.9 6 ( m , 1 H ) 7.92 ( s , 1 H ) 7 .31 (d , J = 5.4 H z , 1 H ) 7 .14 ( s , 1 H ) 6.85 ( s , 1 H ) 4.99 (t, J = 5.4 H z , 1 H ) 3.90 ( s , 3 H ) 3.58 (d , J = 9 .5 H z , 1 H ) 3.42 - 3.47 ( m , 1 H ) 3 .36 - 3.41 ( m , 1 H ) 3 .19 (d , J = 9 .5 H z , 1 H ) 2.95 - 3.01 ( m , 4 H ) 2.67 - 2.74 (m , 1 H ) 2.58 - 2.63 ( m , 4 H ) 1.29 ( s , 3 H ) 1.0 2 ( s , 3 H ) 1.01 ( s , 3 H).

C o m p u e s t o 15 : 1 H R M N ( 500 M H z , D M S O - a f e ) 5 p p m 8.61 - 8.64 ( m , 2 H ) 8.45 (d , J = 5 .4 H z , 1 H ) 7.95 - 7.98 ( m , 1 H) 7.9 4 ( s , 1 H ) 7.40 (d , J = 5 .4 H z , 1 H ) 7 .19 ( s , 1 H ) 7 .14 (d , J = 8 .8 H z , 1 H ) 6.99 ( d d , J = 8 .7 , 2.7 H z , 1 H ) 4.98 - 5.02 ( m , ¹H ) 4.46 - 4 .58 ( m , 1 H ) 3.59 (d , J = 9 .5 H z , 1 H ) 3.42 - 3.48 ( m , 1 H ) 3 .36 - 3 .41 ( m , 1 H ) 3.20 (d , J = 9 .5 H z , 1 H ) 2.52 - 2 .53 ( m , 2 H , p a r c i a l m e n t e o c u l t a d o p o r e l p i c o d e l d i s o l v e n t e ) 2.20 - 2.29 ( m , 2 H ) 2 .17 ( s , 3 H ) 1.90 - 1.99 ( m , 2 H) 1.69 - 1.80 ( m , 2 H ) 1.30 ( s , 3 H ).

C o m p u e s t o 16 : 1 H R M N ( 500 M H z , D M S O - a f e ) : 5 p p m 8 .51 - 8.65 ( m , 1 H ) 8.41 ( s , 1 H ) 8 .37 (d , J = 5 .4 H z , 1 H ) 7.93 -7.9 8 ( m , 1 H ) 7.91 ( s , 1 H ) 7.30 (d , J = 5 .7 H z , 1 H ) 7 .12 - 7 .16 ( m , 1 H ) 6.83 ( s , 1 H ) 4.99 (t, J = 5.4 H z , 1 H ) 4.69 (d , J = 4 .4 H z , 1 H ) 3.89 ( s , 3 H ) 3.54 - 3 .70 ( m , 2 H ) 3 .35 - 3.48 ( m , 2 H ) 3.08 - 3 .24 ( m , 3 H ) 2 .70 - 2.82 ( m , 2 H ) 1.80 -1.9 1 ( m , 2 H ) 1.49 - 1.63 ( m , 2 H ) 1.29 ( s , 3 H ).

RO

L a r o t a c i ó n ó p t i c a s e m i d e c o n u n p o l a r í m e t r o t a l c o m o , p o r e j e m p l o , 341 P e r k i n E l m e r , u n p o l a r í m e t r o a u t o m á t i c o A u t o p o l IV ( R o d o l p h r e s e a r c h a n a l y t i c a l ) o u n P - 2000 ( J a s c o ) .

R o t a c i ó n e s p e c í f i c a ( R O ) : [ a ] eA = ( 100 * a ) / ( c * l)

a ( r o t a c i ó n e x p e r i m e n t a l ) e s e l á n g u l o a t r a v é s d e l c u a l s e h a c e g i r a r e l p l a n o d e l a l u z p o l a r i z a d a p o r a c c i ó n d e u n a s o l u c i ó n d e c o n c e n t r a c i ó n m á s i c a c y l o n g i t u d d e r e c o r r i d o l. L a c o n c e n t r a c i ó n e s e n g r a m o s p o r 100 m L ; l a l o n g i t u d d e r e c o r r i d o l e s e n d e c í m e t r o s y e s 1.000 d e c í m e t r o .

e e s l a t e m p e r a t u r a ( ° C ) y A l a l o n g i t u d d e o n d a d e l a lu z u t i l i z a d a .

A m e n o s q u e s e i n d i q u e lo c o n t r a r i o , l a t e m p e r a t u r a e s d e 20 ° C y s e u t i l i z a l a l í n e a d e s o d i o D ( 589 n a n ó m e t r o s ) . Datos de RO: ^{D i s o l v e n t e : D M F ( a m e n o s q u e s e i n d i q u e lo c o n t r a r i o ) ; t e m p e r a t u r a : 2 0 ° C ( a m e n o s q u e s e i n d i q u e lo}c o n t r a r i o ) ; l o n g i t u d d e o n d a : 589 n m ( a m e n o s q u e s e i n d i q u e lo c o n t r a r i o ) ; “C o n c . ” s i g n i f i c a c o n c e n t r a c i ó n d e l a m u e s t r a e n g r a m o s p o r 100 m L ; “ R O ” s i g n i f i c a r o t a c i ó n ó p t i c a ( r o t a c i ó n e s p e c í f i c a ) ; “ N . ° ” s i g n i f i c a n ú m e r o d e c o m p u e s t o

Parte farmacológica

E n s a y o b i o l ó g i c o A

Inhibición de la actividad de la cinasa inductora de NF-kappaB humana recombinante (NIK/MAP3K14)

E n s a y o b i o l ó g i c o B

Inhibición de la actividad de autofosforilación de la cinasa inductora de NF-kappaB humana recombinante (NIK/MAP3K14) (AlphaScreen®)

S e m i d i ó l a a c t i v i d a d d e a u t o f o s f o r i l a c i ó n d e N I K / M A P 3 K 14 u t i l i z a n d o e l f o r m a t o A l p h a S c r e e n ® ( a s c r e e n ) ( P e r k i n E l m e r ) . T o d o s l o s c o m p u e s t o s e v a l u a d o s s e d i s o l v i e r o n e n s u l f ó x i d o d e d i m e t i l o ( D M S O ) y e l r e s t o d e l a s d i l u c i o n e s s e r e a l i z a r o n e n e l t a m p ó n d e e n s a y o . L a c o n c e n t r a c i ó n f i n a l d e D M S O e n l o s e n s a y o s f u e d e u n 1 % (v/v) . E l t a m p ó n d e e n s a y o f u e T r i s 50 m M p H 7.5 q u e c o n t e n í a E G T A ( á c i d o e t i l e n g l i c o l t e t r a a c é t i c o ) 1 m M , D T T (d i t io t r e i t o l ) 1 m M , N a 3 V O 4 0.1 m M , M g C l ²5 m M y T w e e n ® 20 a l 0 .01 % . L o s e n s a y o s s e l l e v a r o n a c a b o e n A l f a p l a c a s d e 384 p o c i l l o s ( P e r k i n E l m e r ) . L a s i n c u b a c i o n e s c o n s i s t i e r o n e n e l c o m p u e s t o , a d e n o s i n a - 5 ' - t r i f o s f a t o ( A T P ) 25 m i c r o M y N I K / M A P 3 K 14 0.2 n M . L a s i n c u b a c i o n e s s e i n i c i a r o n m e d i a n t e l a a d i c i ó n d e l a e n z i m a N I K / M A P 3 K 14 m a r c a d a c o n G S T , s e l l e v a r o n a c a b o d u r a n t e 1 h a 25 ° C y s e f i n a l i z a r o n m e d i a n t e l a a d i c i ó n d e l t a m p ó n d e p a r a d a q u e c o n t e n í a e l a n t i c u e r p o a n t i - f o s f o - I K K S e r 176 / 180 . S e a ñ a d i e r o n m i c r o e s f e r a s c o n e l a c e p t o r p r o t e í n a A y e l d o n a n t e g l u t a t i ó n a n t e s d e l a l e c t u r a u t i l i z a n d o u n l e c t o r d e p l a c a s d e m ú l t i p l e s m a r c a s d e E n V i s i o n ® ( P e r k i n E l m e r ) . L a s e ñ a l o b t e n i d a e n l o s p o c i l l o s q u e c o n t e n í a n l a s m u e s t r a s d e b l a n c o s e s u s t r a j o d e t o d o s l o s d e m á s p o c i l l o s y s e d e t e r m i n a r o n l a s C I ^{5 0}a j u s t a n d o u n a c u r v a s i g m o i d e a a l % d e i n h i b i c i ó n d e l c o n t r o l f r e n t e a l L o g ^{1 0}d e l a c o n c e n t r a c i ó n d e l c o m p u e s t o .

E l e n s a y o B s e r e a l i z ó e n 2 u b i c a c i o n e s d i f e r e n t e s . L o s r e s u l t a d o s d e c a d a u b i c a c i ó n s e i n d i c a n e n u n a c o l u m n a d i f e r e n t e d e l a t a b l a q u e s e m u e s t r a m á s a d e l a n t e .

E n s a y o b i o l ó g i c o C

Efecto de los compuestos sobre los niveles de P-IKKa en células L363 (mieloma m últiple con translocación de NIK)

T o d o s l o s c o m p u e s t o s e v a l u a d o s s e d i s o l v i e r o n e n D M S O y e l r e s t o d e l a s d i l u c i o n e s s e r e a l i z a r o n e n e l m e d i o d e c u l t i v o . L a c o n c e n t r a c i ó n f i n a l d e D M S O f u e d e u n 1 % (v/ v) e n l o s e n s a y o s c e l u l a r e s . L a s c é l u l a s L 363 h u m a n a s ( A T C C ) s e c u l t i v a r o n e n m e d i o R P M I 1640 s u p l e m e n t a d o c o n G l u t a M a x y u n 10 % d e s u e r o b o v i n o f e t a l ( P A A ) . L a s c é l u l a s s e m a n t u v i e r o n d e m a n e r a r u t i n a r i a c o n d e n s i d a d e s d e 0 .2 x 106 c é l u l a s p o r m L - 1 x 10 6 c é l u l a s p o r m L a 37 ° C e n u n a a t m ó s f e r a c o n u n 5 % d e C O ²h u m i d i f i c a d a . S e r e a l i z a r o n p a s e s c o n l a s c é l u l a s d o s v e c e s p o r s e m a n a d i v i d i é n d o l a s d e n u e v o p a r a o b t e n e r l a d e n s i d a d b a j a . L a s c é l u l a s s e s e m b r a r o n e n p l a c a s d e 96 p o c i l l o s ( N u n c 167008 ) c o n u n a d e n s i d a d d e 2 x 10 6 p o r m L d e m e d i o e n u n v o l u m e n d e 75 p L p o r p o c i l l o m á s 25 p L d e l f a c t o r a c t i v a d o r d e l i n f o c i t o s B h u m a n o s r e c o m b i n a n t e d e 1 p g / m L ( B A F F / B L y S / T N F S F 13 B ) . L a s c é l u l a s s e m b r a d a s s e i n c u b a r o n a 37 ° C e n u n a a t m ó s f e r a c o n u n 5 % d e C O ²h u m i d i f i c a d a d u r a n t e 24 h . S e a ñ a d i e r o n l o s f á r m a c o s y / o d i s o l v e n t e s ( 20 p L ) h a s t a u n v o l u m e n f i n a l d e 120 p L . D e s p u é s d e 2 h d e t r a t a m i e n t o , s e r e t i r a r o n l a s p l a c a s d e l a i n c u b a d o r a y s e l o g r ó l a l i s i s c e l u l a r m e d i a n t e l a a d i c i ó n d e 30 p L d e t a m p ó n d e l i s i s x 5 s e g u i d a d e a g i t a c i ó n e n u n a g i t a d o r d e p l a c a s a 4 ° C d u r a n t e 10 m i n . A l f i n a l d e e s t a i n c u b a c i ó n , s e c e n t r i f u g a r o n l a s c é l u l a s l i s a d a s a 800 x g d u r a n t e 20 m i n a 4 ° C y s e e v a l u ó e l l i s a d o p a r a d e t e r m i n a r l o s n i v e l e s d e P - I K K a m e d i a n t e u n i n m u n o e n s a y o d e t i p o s á n d w i c h q u e s e l l e v ó a c a b o e n p l a c a s M e s o s c a l e r e c u b i e r t a s c o n u n a n t i c u e r p o a n t i - I g G d e c o n e j o . D e n t r o d e u n e x p e r i m e n t o , l o s r e s u l t a d o s p a r a c a d a t r a t a m i e n t o f u e r o n l a m e d i a d e 2 p o c i l l o s r e p l i c a d o s . A e f e c t o s d e u n c r i b a d o in i c i a l , l o s c o m p u e s t o s s e e v a l u a r o n u t i l i z a n d o u n a c u r v a d e d i l u c i ó n d e 8 p u n t o s ( d i l u c i o n e s e n s e r i e 1 : 3 ) . P a r a c a d a e x p e r i m e n t o , s e a n a l i z a r o n e n p a r a l e l o c o n t r o l e s ( q u e c o n t e n í a n M G 132 y B A F F p e r o n o e l f á r m a c o d e p r u e b a ) y u n a i n c u b a c i ó n q u e s e r v í a d e b l a n c o ( q u e c o n t e n í a M F 132 y B A F F y A D S 12 5 117 10 p M , u n a c o n c e n t r a c i ó n d e p r u e b a q u e s e s a b e q u e p r o p o r c i o n a

E l e n s a y o C s e r e a l i z ó e n 2 u b i c a c i o n e s d i f e r e n t e s . L o s r e s u l t a d o s d e c a d a u b i c a c i ó n s e i n d i c a n e n u n a c o l u m n a d i f e r e n t e d e l a t a b l a q u e s e m u e s t r a m á s a d e l a n t e .

L o s d a t o s p a r a l o s c o m p u e s t o s d e l a i n v e n c i ó n e n l o s e n s a y o s a n t e r i o r e s s e p r o p o r c i o n a n e n l a T a b l a A

T a b l a A :

Ejemplos de composición

L a e x p r e s i ó n “p r i n c i p i o a c t i v o ” ( p . a . ) , t a l c o m o s e u t i l i z a e n e s t o s e j e m p l o s , s e r e f i e r e a u n c o m p u e s t o d e F ó r m u l a (I), i n c l u i d o c u a l q u i e r t a u t ó m e r o o f o r m a e s t e r e o i s o m é r i c a d e e s t e , o u n s o l v a t o o u n a s a l d e a d i c i ó n f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e e s t e ; e n p a r t i c u l a r a c u a l q u i e r a d e l o s c o m p u e s t o s i l u s t r a d o s .

L o s e j e m p l o s t í p i c o s d e r e c e t a s p a r a l a f o r m u l a c i ó n d e l a i n v e n c i ó n s o n c o m o s e i n d i c a n a c o n t i n u a c i ó n :

1. C o m p rim id o s

2. S u s p e n s ió n

S e p r e p a r a u n a s u s p e n s i ó n a c u o s a p a r a s u a d m i n i s t r a c i ó n o r a l d e m o d o q u e c a d a mil i li tro c o n t e n g a d e 1 a 5 m g d e l p r i n c i p i o a c t i v o , 50 m g d e c a r b o x i m e t i l c e l u l o s a s ó d i c a ,

1 m g d e b e n z o a t o s ó d i c o , 500 m g d e s o r b i t o l y a g u a h a s t a 1 m L .

3. In y e c ta b le

S e p r e p a r a u n a c o m p o s i c i ó n p a r e n t e r a l a g i t a n d o u n 1.5 % ( p e s o / v o l u m e n ) d e l p r i n c i p i o a c t i v o e n u n a s o l u c i ó n d e N a C I a l 0 .9 % o e n p r o p i l e n g l i c o l a l 10 % e n v o l u m e n e n a g u a .

4. P om ada

E n e s t e e j e m p l o , e l p r i n c i p i o a c t i v o s e p u e d e r e e m p l a z a r p o r l a m i s m a c a n t i d a d d e c u a l q u i e r a d e l o s c o m p u e s t o s d e a c u e r d o c o n l a p r e s e n t e i n v e n c i ó n , e n p a r t i c u l a r p o r l a m i s m a c a n t i d a d d e c u a l q u i e r a d e l o s c o m p u e s t o s i l u s t r a d o s .

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un co m p u e s to de F ó rm u la (I):

u n t a u t ó m e r o o u n a f o r m a e s t e r e o i s o m é r i c a d e e s t e , d o n d e

R 1 r e p r e s e n t a a l q u i l o C ^{1 - 4};

R 2 r e p r e s e n t a a l q u i l o C ^{1 - 6}o a l q u i l o C ^{1 - 6}s u s t i t u i d o c o n u n R 5 ;

Y r e p r e s e n t a C R 4 o N ;

R 4 r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o o h a l o ;

R 5 r e p r e s e n t a h a l o , c i a n o , H e t 3 a , - N R 6aR 6b u - O R 7 ;

R 6a r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o o a l q u i l o C ^{1 - 4};

R 6b r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o ; a l q u i l o C ^{1 - 4}; c i c l o a l q u i l o C ^{3 - 6}; - C ( = O ) -( a l q u i l o C ^{1 - 4}); - C ( = O ) - H e t 4 ;

- S ( = O ) ²-( a l q u i l o C ^{1 - 4}); - C ( = O ) -( a l q u i l o C ^{1 - 4}) s u s t i t u i d o c o n u n s u s t i t u y e n t e s e l e c c i o n a d o d e l g r u p o c o n s t i t u i d o p o r - O H y - N R 16 a R 16b ; o a l q u i l o C ^{1 - 4}s u s t i t u i d o c o n u n s u s t i t u y e n t e s e l e c c i o n a d o d e l g r u p o c o n s t i t u i d o p o r - O H y -S ( = O ) ²-( a l q u i l o C ^{1 - 4});

R 7 r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o , a l q u i l o C ^{1 - 4}, -( a l q u i l C 1 - 4 ) - N R 8aR 8b, - C ( = O ) - R 9, - S ( = O ) ²- O H ,

- P ( = O ) ²- O H , -( C = O ) - C H ( N H ²) -( a l q u i l C 1 - 4 ) - A r 1 o -( a l q u i l C 1 - 4 ) - H e t 3 b ;

R 8a r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o o a l q u i l o C ^{1 - 4};

R 8b r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o , a l q u i l o C ^{1 - 4}o c i c l o a l q u i l o C ^{3 - 6};

R 9 r e p r e s e n t a a l q u i l o C ^{1 - 6}o a l q u i l o C ^{1 - 6}s u s t i t u i d o c o n u n s u s t i t u y e n t e s e l e c c i o n a d o d e l g r u p o c o n s t i t u i d o p o r -N H ², - C O O H y H e t 6 ;

R 16a y R 16b r e p r e s e n t a n c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e h i d r ó g e n o , a l q u i l o C ^{1 - 4}o c i c l o a l q u i l o C ^{3 - 6};

R 3 r e p r e s e n t a f e n i l o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n o , d o s o t r e s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o c o n s t i t u i d o p o r h a l o ; c i a n o ; a l q u i l o C ^{1 - 6};

- O - a l q u i l o C ^{1 - 4}; - C ( = O ) - R 10 ; - S ( = O ) ²- a l q u i l o C ^{1 - 4}; - S ( = O ) ( = N - R 20a) -( a l q u i l o C ^{1 - 4}); - O - a l q u i l o C ^{1 - 4}s u s t i t u i d o c o n u n o , d o s o t r e s á t o m o s h a l o ; - O -( a l q u i l o C 1 - 4 ) - R 12 ; c i c l o a l q u i l o C ^{3 - 6};

- O - c i c l o a l q u i l o C ^{3 - 6}; H e t 1 a ; - O - H e t 1 b ; R 18 ; R 21 ; - P ( = O ) -( a l q u i l o C 1 -4 )2 ; - N H - C ( = O ) -( a l q u i l o C ^{1 - 4}); - N H - C ( = O ) - H e t 1 g; -N R 17 a R 17 b ; a l q u i l o C ^{1 - 4}s u s t i t u i d o c o n u n o , d o s o t r e s á t o m o s h a l o ; a l q u i l o C ^{1 - 4}s u s t i t u i d o c o n u n o , d o s o t r e s s u s t i t u y e n t e s - O H ; a l q u i l o C ^{1 - 4}s u s t i t u i d o c o n u n R 13 ; a l q u i l o C ^{1 - 4}s u s t i t u i d o c o n u n R 18 ; a l q u e n i l o C ^{2 - 6}; a l q u e n i l o C ^{2 - 6}s u s t i t u i d o c o n u n R 13 ; a l q u i n i l o C ^{2 - 6}y a l q u i n i l o C ^{2 - 6}s u s t i t u i d o c o n u n R 13 ;

R 10 r e p r e s e n t a - O H , - O - a l q u i l o C ^{1 - 4}, - N R 11 a R 11b o H e t 2 ;

R 18 r e p r e s e n t a u n a n i l l o a r o m á t i c o d e 5 m i e m b r o s q u e c o n t i e n e u n o , d o s o t r e s á t o m o s d e N ; d o n d e d i c h o a n i l l o a r o m á t i c o d e 5 m i e m b r o s p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n s u s t i t u y e n t e s e l e c c i o n a d o d e l g r u p o c o n s t i t u i d o p o r a l q u i l o C ^{1 - 4}y c i c l o a l q u i l o C ^{3 - 6};

R 21 r e p r e s e n t a 3 , 6 - d i h i d r o - 2 H - p i r a n - 4 - i l o o 1, 2 , 3 , 6 - t e t r a h i d r o - 4 - p i r i d i n i l o , d o n d e e l 1, 2 , 3 , 6 - t e t r a h i d r o - 4 - p i r i d i n i l o p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o e n e l á t o m o d e N c o n

a l q u i l o C ^{1 - 4}o c i c l o a l q u i l o C ^{3 - 6};

H e t 1 a , H e t 1c y H e t 1d r e p r e s e n t a n c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e u n h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o m o n o c í c l i c o d e 4 a 7 m i e m b r o s q u e c o n t i e n e u n o o d o s h e t e r o á t o m o s s e l e c c i o n a d o s c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e O , S , S ( = O ) p y N ; o u n h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o b i c í c l i c o d e 6 a 11 m i e m b r o s , i n c l u i d o s l o s c i c l o s f u s i o n a d o s , e s p i r á n i c o s y c o n p u e n t e s , q u e c o n t i e n e u n o , d o s o t r e s h e t e r o á t o m o s s e l e c c i o n a d o s c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e O , S , S ( = O ) p y N ;

d o n d e d i c h o h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o m o n o c í c l i c o d e 4 a 7 m i e m b r o s o d i c h o h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o b i c í c l i c o d e 6 a 11 m i e m b r o s p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , c u a n d o s e a p o s i b l e , e n u n o , d o s o t r e s á t o m o s d e N a n u l a r e s c o n u n s u s t i t u y e n t e s e l e c c i o n a d o c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o c o n s t i t u i d o p o r a l q u i l o C ^{1 - 4}, c i c l o a l q u i l o C ^{3 - 6}y a l q u i l o C ^{1 - 4}s u s t i t u i d o c o n u n s u s t i t u y e n t e s e l e c c i o n a d o d e l g r u p o c o n s t i t u i d o p o r - O H y

- O - a l q u i l o C ^{1 - 4}; y

d o n d e d i c h o h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o m o n o c í c l i c o d e 4 a 7 m i e m b r o s o d i c h o h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o b i c í c l i c o d e 6 a 11 m i e m b r o s p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o e n u n o , d o s o t r e s á t o m o s d e C a n u l a r e s c o n u n o o d o s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o c o n s t i t u i d o p o r - O H , h a l o , a l q u i l o C ^{1 - 4}, c i a n o , - C ( = O ) -( a l q u i l o C ^{1 - 4}), - O - a l q u i l o C ^{1 - 4},

N H ², - N H ( a l q u i l o C ^{1 - 4}) y - N ( a l q u i l o C 1 -4 )2 ;

H e t 1b , H e t 1 e , H e t 1 g , H e t 4, H e t 7 y H e t 8 r e p r e s e n t a n c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e u n h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o m o n o c í c l i c o d e 4 a 7 m i e m b r o s , u n i d o a l r e s t o d e l a m o l é c u l a d e F ó r m u l a (I) m e d i a n t e c u a l q u i e r á t o m o d e c a r b o n o a n u l a r d i s p o n i b l e , c o n t e n i e n d o d i c h o s H e t 1b , H e t 1 e , H e t 1 g , H e t 4, H e t 7 y H e t 8 u n o o d o s h e t e r o á t o m o s s e l e c c i o n a d o s c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e O , S , S ( = O ) p y N ;

d o n d e d i c h o h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o m o n o c í c l i c o d e 4 a 7 m i e m b r o s p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , c u a n d o s e a p o s i b l e , e n u n o o d o s á t o m o s d e N a n u l a r e s c o n u n s u s t i t u y e n t e s e l e c c i o n a d o c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o c o n s t i t u i d o p o r a l q u i l o C ^{1 - 4}, c i c l o a l q u i l o C ^{3 - 6}y

a l q u i l o C ^{1 - 4}s u s t i t u i d o c o n u n s u s t i t u y e n t e s e l e c c i o n a d o d e l g r u p o c o n s t i t u i d o p o r

- O H y - O - a l q u i l o C ^{1 - 4}; y

d o n d e d i c h o h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o m o n o c í c l i c o d e 4 a 7 m i e m b r o s p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o e n u n o , d o s o t r e s á t o m o s d e C a n u l a r e s c o n u n o o d o s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o c o n s t i t u i d o p o r - O H , h a l o , a l q u i l o C ^{1 - 4}, c i a n o ,

- C ( = O ) -( a l q u i l o C ^{1 - 4}), - O -( a l q u i l o C ^{1 - 4}), - N H ², - N H ( a l q u i l o C ^{1 - 4}) y - N ( a l q u i l o C 1 -4 )2 ;

H e t 2 r e p r e s e n t a u n h e t e r o c i c l i l o d e f ó r m u l a ( b - 1 ):

( b - 1 )

( b - 1 ) r e p r e s e n t a u n h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o m o n o c í c l i c o d e 4 a 7 m i e m b r o s u n i d o a t r a v é s d e N q u e c o n t i e n e o p c i o n a l m e n t e u n h e t e r o á t o m o a d i c i o n a l s e l e c c i o n a d o e n t r e O , S , S ( = O ) p y N , o u n h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o b i c í c l i c o d e 6 a 11 m i e m b r o s u n i d o a t r a v é s d e N , i n c l u i d o s l o s c i c l o s f u s i o n a d o s , e s p i r á n i c o s y c o n p u e n t e s , q u e c o n t i e n e o p c i o n a l m e n t e u n o o d o s h e t e r o á t o m o s a d i c i o n a l e s s e l e c c i o n a d o s c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e O , S , S ( = O ) p y N ;

d o n d e e n c a s o d e q u e ( b - 1 ) c o n t e n g a u n o o d o s á t o m o s d e N a d i c i o n a l e s , d i c h o s u n o o d o s á t o m o s d e N p u e d e n e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o s c o n u n s u s t i t u y e n t e s e l e c c i o n a d o c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o c o n s t i t u i d o p o r a l q u i l o C ^{1 - 4}, c i c l o a l q u i l o C ^{3 - 6}y H e t 7 ; y

d o n d e ( b - 1 ) p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o e n u n o , d o s o t r e s á t o m o s d e C a n u l a r e s c o n u n o o d o s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o c o n s t i t u i d o p o r h a l o , - O H , c i a n o , a l q u i l o C ¹-⁴, - O - a l q u i l o C ^{1 - 4}, - N H ², - N H ( a l q u i l o C ^{1 - 4}), - N ( a l q u i l o C 1 -4 )2 y ( a l q u i l o C 1 - 4 ) - O H ;

R 11b r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o ; H e t 1 e ; a l q u i l o C ^{1 - 4}; -( a l q u i l C i - 4 ) - H e t 5 ; -( a l q u i l C i - 4 ) - H e t 8 ; a l q u i l o C ^{1 - 4}s u s t i t u i d o c o n u n o , d o s o t r e s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o c o n s t i t u i d o p o r h a l o , - O H y - O a l q u i l o C ^{1 - 4}; c i c l o a l q u i l o C ^{3 - 6}o c i c l o a l q u i l o C ^{3 - 6}s u s t i t u i d o c o n u n o , d o s o t r e s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o c o n s t i t u i d o p o r h a l o , - O H y - O - a l q u i l o C ^{1 - 4};

R 13 r e p r e s e n t a - O - a l q u i l o C ^{1 - 4}, - C ( = O ) N R 15 a R 15b , - N R 19 a R 19b, c i c l o a l q u i l o C ^{3 - 6}, H e t 1d o

- C ( = O ) - H e t 1 f ;

R 12 r e p r e s e n t a - O H , - O - a l q u i l o C ^{1 - 4}, - N R 14 a R 14b, - C ( = O ) N R 14cR 14d, - S ( = O ) ²- a l q u i l o C ^{1 - 4},

- S ( = O ) ( = N - R 20b) -( a l q u i l o C ^{1 - 4}), c i c l o a l q u i l o C ^{3 - 6}, A r 2 o H e t 1 c ;

A r 1 r e p r e s e n t a f e n i l o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n h i d r o x i ;

A r 2 r e p r e s e n t a f e n i l o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n a l q u i l o C ^{1 - 4};

H e t 3 a , H e t 3b, H e t 5 , H e t 6 y H e t 1f r e p r e s e n t a n c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e u n h e t e r o c i c l i l o d e f ó r m u l a ( c - 1 ) :

(c-1)

( c - 1 ) r e p r e s e n t a u n h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o m o n o c í c l i c o d e 4 a 7 m i e m b r o s u n i d o a t r a v é s d e N q u e c o n t i e n e o p c i o n a l m e n t e u n h e t e r o á t o m o a d i c i o n a l s e l e c c i o n a d o e n t r e O , S , S ( = O ) p y N ;

d o n d e e n c a s o d e q u e ( c - 1 ) c o n t e n g a u n á t o m o d e N a d i c i o n a l , d i c h o á t o m o d e N a d i c i o n a l p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n a l q u i l o C ^{1 - 4}o c i c l o a l q u i l o C ^{3 - 6}; y

d o n d e ( c - 1 ) p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o e n u n o o d o s á t o m o s d e C a n u l a r e s c o n u n o o d o s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o c o n s t i t u i d o p o r h a l o ,

a l q u i l o C ^{1 - 4}y c i c l o a l q u i l o C ^{3 - 6};

R 11 a , R 14a , R 14c , R 15 a , R 17a y R 19a r e p r e s e n t a n c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e h i d r ó g e n o o

a l q u i l o C ^{1 - 4};

R 14b , R 14d, R 15b , R 17b y R 19b r e p r e s e n t a n c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e h i d r ó g e n o ; a l q u i l o C ^{1 - 6};

c i c l o a l q u i l o C ^{3 - 6}; - C ( = O ) -( a l q u i l o C ^{1 - 4}); a l q u i l o C ^{1 - 6}s u s t i t u i d o c o n u n s u s t i t u y e n t e s e l e c c i o n a d o d e l g r u p o c o n s t i t u i d o p o r h a l o , - O H y - O - a l q u i l o C ^{1 - 4}; - C ( = O ) -( a l q u i l o C ^{1 - 4}) s u s t i t u i d o c o n u n s u s t i t u y e n t e s e l e c c i o n a d o d e l g r u p o c o n s t i t u i d o p o r h a l o , - O H y - O - a l q u i l o C ^{1 - 4}; o - S ( = O ) ²- a l q u i l o C ^{1 - 4};

R 20a y R 20b r e p r e s e n t a n c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e h i d r ó g e n o ; a l q u i l o C ^{1 - 4}; c i c l o a l q u i l o C ^{3 - 6}o

a l q u i l o C ^{1 - 4}s u s t i t u i d o c o n u n s u s t i t u y e n t e s e l e c c i o n a d o d e l g r u p o c o n s t i t u i d o p o r - O H y - O - a l q u i l o C ^{1 - 4}; p r e p r e s e n t a 1 o 2 ;

o u n o d e s u s s o l v a t o s o u n a d e s u s s a l e s d e a d i c i ó n f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e s .

2. E l c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 1, d o n d e

Y r e p r e s e n t a C R 4 ;

R 5 r e p r e s e n t a c i a n o u - O R 7 ;

R 7 r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o ;

- O - a l q u i l o C ^{1 - 4}; - C ( = O ) - R 10 ; - S ( = O ) ²- a l q u i l o C ^{1 - 4}; - O - a l q u i l o C ^{1 - 4}s u s t i t u i d o c o n u n o , d o s o t r e s á t o m o s h a l o ; - O -( a l q u i l o C 1 - 4 ) - R 12 ; c i c l o a l q u i l o C ^{3 - 6}; H e t 1 a ; - O - H e t 1 b ; R 18 ;

- N H - C ( = O ) -( a l q u i l o C ^{1 - 4}); - N R 17 a R 17 b ; a l q u i l o C ^{1 - 4}s u s t i t u i d o c o n u n o , d o s o t r e s á t o m o s h a l o ; a l q u i l o C ^{1 - 4}s u s t i t u i d o c o n u n o , d o s o t r e s s u s t i t u y e n t e s - O H ; a l q u i l o C ^{1 - 4}s u s t i t u i d o c o n u n R 13 ; y a l q u i l o C ^{1 - 4}s u s t i t u i d o c o n u n R 18 ; R 10 r e p r e s e n t a - O H , - N R 11 a R 11b o H e t 2 ;

R 18 r e p r e s e n t a u n a n i l l o a r o m á t i c o d e 5 m i e m b r o s q u e c o n t i e n e u n o , d o s o t r e s á t o m o s d e N ; d o n d e d i c h o a n i l l o a r o m á t i c o d e 5 m i e m b r o s p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n a l q u i l o C ^{1 - 4};

H e t 1 a , H e t 1c y H e t 1d r e p r e s e n t a n c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e u n h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o m o n o c í c l i c o d e 4 a 7 m i e m b r o s q u e c o n t i e n e u n o o d o s h e t e r o á t o m o s s e l e c c i o n a d o s c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e O y N ; o u n h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o b i c í c l i c o d e 6 a 11 m i e m b r o s , i n c l u i d o s l o s c i c l o s f u s i o n a d o s , e s p i r á n i c o s y c o n p u e n t e s , q u e c o n t i e n e u n o , d o s o t r e s h e t e r o á t o m o s s e l e c c i o n a d o s c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e O y N ;

d o n d e d i c h o h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o m o n o c í c l i c o d e 4 a 7 m i e m b r o s o d i c h o h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o b i c í c l i c o d e 6 a 11 m i e m b r o s p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , c u a n d o s e a p o s i b l e , e n u n o , d o s o t r e s á t o m o s d e N a n u l a r e s c o n u n s u s t i t u y e n t e s e l e c c i o n a d o c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o c o n s t i t u i d o p o r a l q u i l o C ^{1 - 4}, c i c l o a l q u i l o C ^{3 - 6}y a l q u i l o C ^{1 - 4}s u s t i t u i d o c o n u n

- O - a l q u i l o C ^{1 - 4}; y

d o n d e d i c h o h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o m o n o c í c l i c o d e 4 a 7 m i e m b r o s o d i c h o h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o b i c í c l i c o d e 6 a 11 m i e m b r o s p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o e n u n o , d o s o t r e s á t o m o s d e C a n u l a r e s c o n u n o o d o s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o c o n s t i t u i d o p o r - O H , h a l o , a l q u i l o C ^{1 - 4}, c i a n o , - O - a l q u i l o C ^{1 - 4}y - N ( a l q u i l o C 1 -4 )2 ;

H e t 1b y H e t 1e r e p r e s e n t a n c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e u n h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o m o n o c í c l i c o d e 4 a 7 m i e m b r o s , u n i d o a l r e s t o d e l a m o l é c u l a d e F ó r m u l a (I) m e d i a n t e c u a l q u i e r á t o m o d e c a r b o n o a n u l a r d i s p o n i b l e , c o n t e n i e n d o d i c h o s H e t 1b y H e t 1e u n o o d o s h e t e r o á t o m o s s e l e c c i o n a d o s c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e O y N ;

d o n d e d i c h o h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o m o n o c í c l i c o d e 4 a 7 m i e m b r o s p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , c u a n d o s e a p o s i b l e , e n u n o o d o s á t o m o s d e N a n u l a r e s c o n a l q u i l o C ^{1 - 4};

H e t 2 r e p r e s e n t a u n h e t e r o c i c l i l o d e f ó r m u l a ( b - 1 ) :

(b-1)

( b - 1 ) r e p r e s e n t a u n h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o m o n o c í c l i c o d e 4 a 7 m i e m b r o s u n i d o a t r a v é s d e N q u e c o n t i e n e o p c i o n a l m e n t e u n h e t e r o á t o m o a d i c i o n a l s e l e c c i o n a d o e n t r e O , S ( = O ) p y N ;

d o n d e e n c a s o d e q u e ( b - 1 ) c o n t e n g a u n o o d o s á t o m o s d e N a d i c i o n a l e s , d i c h o s u n o o d o s á t o m o s d e N p u e d e n e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o s c o n a l q u i l o C ^{1 - 4}; y

d o n d e ( b - 1 ) p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o e n u n o , d o s o t r e s á t o m o s d e C a n u l a r e s c o n u n o o d o s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o c o n s t i t u i d o p o r - O H , c i a n o , a l q u i l o C ^{1 - 4}, -O - a l q u i l o C 1 - 4 y ( a l q u i l o C 1 - 4 ) - O H ;

R 11b r e p r e s e n t a H e t 1 e ; a l q u i l o C ^{1 - 4}; a l q u i l o C ^{1 - 4}s u s t i t u i d o c o n u n o , d o s o t r e s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o c o n s t i t u i d o p o r - O H y - O - a l q u i l o C ^{1 - 4};

R 13 r e p r e s e n t a - O - a l q u i l o C ^{1 - 4}, - N R 19 a R 19b o H e t 1 d ;

R 12 r e p r e s e n t a - O - a l q u i l o C ^{1 - 4}, - N R 14 a R 14b, - C ( = O ) N R 14 cR 14d o H e t 1 c ;

R 11 a , R 14a , R 14c , R 17a y R 19a r e p r e s e n t a n c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e h i d r ó g e n o o

a l q u i l o C 1 -4 ;

R 14b , R 14d, R 17b y R 19b r e p r e s e n t a n c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e h i d r ó g e n o ; a l q u i l o C ^{1 - 6};

- C ( = O ) -( a l q u i l o C ^{1 - 4}); a l q u i l o C ^{1 - 6}s u s t i t u i d o c o n u n - O - a l q u i l o C ^{1 - 4}; o - C ( = O ) -( a l q u i l o C ^{1 - 4}) s u s t i t u i d o c o n u n - O a l q u i l o C 1 -4 ;

p r e p r e s e n t a 2.

3. E l c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 2 , d o n d e

R 2 r e p r e s e n t a a l q u i l o C ^{1 - 6}s u s t i t u i d o c o n u n R 5 ;

R 4 r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o ;

R 5 r e p r e s e n t a - O R 7 ;

R 3 r e p r e s e n t a f e n i l o o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n u n o , d o s o t r e s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o c o n s t i t u i d o p o r h a l o ; a l q u i l o C ^{1 - 6};

- O - a l q u i l o C ^{1 - 4}; - C ( = O ) - R 10 ; H e t 1 a ; - O - H e t 1b y a l q u i l o C ^{1 - 4}s u s t i t u i d o c o n u n R 13 ;

R 10 r e p r e s e n t a - N R 11 a R 11b o H e t 2 ;

H e t 1a r e p r e s e n t a u n h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o m o n o c í c l i c o d e 4 a 7 m i e m b r o s q u e c o n t i e n e u n o o d o s h e t e r o á t o m o s s e l e c c i o n a d o s c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e O y N ; o u n h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o b i c í c l i c o d e 6 a 11 m i e m b r o s , i n c l u i d o s l o s c i c l o s f u s i o n a d o s , e s p i r á n i c o s y c o n p u e n t e s , q u e c o n t i e n e u n o , d o s o t r e s h e t e r o á t o m o s s e l e c c i o n a d o s c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e e n t r e O y N ;

d o n d e d i c h o h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o m o n o c í c l i c o d e 4 a 7 m i e m b r o s o d i c h o h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o b i c í c l i c o d e 6 a 11 m i e m b r o s p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o , c u a n d o s e a p o s i b l e , e n u n o , d o s o t r e s á t o m o s d e N a n u l a r e s c o n a l q u i l o C ^{1 - 4};

(b-1)

( b - 1 ) r e p r e s e n t a u n h e t e r o c i c l i l o s a t u r a d o m o n o c í c l i c o d e 4 a 7 m i e m b r o s u n i d o a t r a v é s d e N ;

d o n d e ( b - 1 ) p u e d e e s t a r o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o e n u n o , d o s o t r e s á t o m o s d e C a n u l a r e s c o n u n

- O - a l q u i l o C 1 - 4 ;

R 11b r e p r e s e n t a H e t 1 e ;

R 13 r e p r e s e n t a - N R 19 a R 19b ;

R 11 a y R 19a r e p r e s e n t a n c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e h i d r ó g e n o ;

R 19b r e p r e s e n t a - C ( = O ) -( a l q u i l o C ^{1 - 4}).

4. E l c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 1, d o n d e

Y r e p r e s e n t a C R 4.

5. E l c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 4 , d o n d e

R 4 r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o .

6. E l c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n l a r e i v i n d i c a c i ó n 1, d o n d e

R 4 r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o ;

R 5 r e p r e s e n t a - O R 7 ;

R 7 r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o ; y

R 3 r e p r e s e n t a f e n i l o s u s t i t u i d o c o n u n o , d o s o t r e s s u s t i t u y e n t e s s e l e c c i o n a d o s c a d a u n o i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l g r u p o c o n s t i t u i d o p o r h a l o ; c i a n o y a l q u i l o C ¹-⁶.

7. E l c o m p u e s t o d e a c u e r d o c o n u n a c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 6 , d o n d e

R 1 r e p r e s e n t a m e t i l o ;

R 2 r e p r e s e n t a m e t i l o o - C H ²- O H .

8 . E l c o m p u e s t o d e a a c u e r d o c o n c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 7 , d o n d e

R 5 r e p r e s e n t a - O R 7 ; y

R 7 r e p r e s e n t a h i d r ó g e n o .

9. U n a c o m p o s i c i ó n f a r m a c é u t i c a q u e c o m p r e n d e u n c o m p u e s t o s e g ú n s e r e i v i n d i c a e n c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 8 y u n p o r t a d o r o d i l u y e n t e f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e .

10. U n c o m p u e s t o s e g ú n s e r e i v i n d i c a e n c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 8 p a r a s u u s o c o m o m e d i c a m e n t o .

11 . U n c o m p u e s t o s e g ú n s e r e i v i n d i c a e n c u a l q u i e r a d e l a s r e i v i n d i c a c i o n e s 1 a 8 p a r a s u u s o e n l a p r e v e n c i ó n o e l t r a t a m i e n t o d e l c á n c e r .