ES2901997T3

ES2901997T3 - Preparación farmacéutica

Info

Publication number: ES2901997T3
Application number: ES15844737T
Authority: ES
Inventors: Hiroshi Oda; Yuuki Suzuki
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 2014-09-25
Filing date: 2015-09-25
Publication date: 2022-03-24
Anticipated expiration: 2035-09-25
Also published as: JP2021176842A; CN106794186B; KR20170058367A; MY178371A; KR101846804B1; PL3199161T3; JP2023052792A; JP2020002151A; CN106794186A; SG11201702298VA; US20170304199A1; CA2962628C; JP2018027979A; DK3199161T3; JP6244038B2; TWI671071B; US20240216272A1; CA2962628A1; TW201613603A; BR112017006149A2

Abstract

Una preparación farmacéutica obtenida almacenando una composición acuosa que comprende un compuesto representado por la Fórmula (1): **(Ver fórmula)** donde X representa un átomo de halógeno, o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal del mismo, en un envase que bloquea un rayo con una longitud de 300 a 335 nm.

Description

DESCRIPCIÓN

Preparación farmacéutica

[Campo de la invención]

La presente invención se refiere a una preparación farmacéutica y similares.

[Antecedentes de la invención]

Se sabe que los derivados de isoquinolina halogenados tales como ripasudilo (nombre químico: 4-fluoro-5-[[(2S)-2-metil-1,4-diazepan-1-il]sulfonil]isoquinolina) representado por la siguiente fórmula estructural:

y 4-bromo-5-[[(2S)-2-metil-1,4-diazepan-1-il]sulfonil]isoquinolina representado por la siguiente fórmula estructural:

tienen acción farmacológica tal como la acción inhibidora de la quinasa Rho (Bibliografías de patentes 1 y 2, por ejemplo) y, por tanto, son de utilidad para la prevención o el tratamiento de las enfermedades oculares. Específicamente, se ha notificado que estos derivados de isoquinolina halogenados son útiles, por ejemplo, en la prevención o el tratamiento de la hipertensión ocular, el glaucoma, y similares (Bibliografía de patentes 3, por ejemplo), o para la prevención o el tratamiento de las enfermedades del fondo de ojo tales como la degeneración macular relacionada con la edad y similares (Bibliografía de patentes 4, por ejemplo).

Por lo tanto, es extremadamente útil establecer una técnica para producir preparaciones estables de estos derivados de isoquinolina halogenados como agentes oftálmicos, por ejemplo.

[Lista de citas]

[Bibliografía de patentes]

[Bibliografía de patentes 1] documento JP-B-4212149

[Bibliografía de patentes 2] documento WO2006/115244

[Bibliografía de patentes 3] documento WO2006/068208

[Bibliografía de patentes 4] documento JP-B-5557408 Se conoce la ligera inestabilidad de las soluciones acuosas de los derivados de sulfonil isoquinolina utilizados para el tratamiento del glaucoma y la hipertensión ocular, Véase por ejemplo, el documento EP2319514.

[Sumario de la invención]

[Problema técnico]

Para producir una preparación de un derivado de isoquinolina halogenado, ripasudilo, como agente oftálmico o similar, los presentes inventores evaluaron inicialmente la fotoestabilidad de ripasudilo. Como resultado, se desveló que ripasudilo per se era extremadamente estable con respecto a la luz. Se cree que la fotoestabilidad de un compuesto orgánico es dependiente de su estructura, y no de su estado (tal como un sólido o un líquido). Un agente oftálmico o similar es generalmente una composición que contiene agua (composición acuosa), y se esperaba que ripasudilo no tuviera problemas con la fotoestabilidad incluso aunque se incorporara a la composición acuosa.

De forma muy inesperada, sin embargo, como resultado de la investigación adicional llevada a cabo por los presentes inventores, se desveló que incluso aunque ripasudilo per se es estable con respecto a la luz, cuando se incorpora a una composición acuosa, se vuelve inestable con respecto a la luz, y la exposición a la luz da lugar a que la cantidad de degradación de los productos aumente gradualmente.

Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar una técnica para mejorar la estabilidad de un derivado de isoquinolina halogenado tal como ripasudilo con respecto a la luz en una composición acuosa.

[Solución al problema]

Los presentes inventores llevaron a cabo además una extensa investigación para resolver el problema anteriormente descrito, y descubrieron que la fotodegradación de ripasudilo en una composición acuosa se debe por la radiación de rayos que tienen longitudes de onda próximas a 300 nm, y cuando la composición acuosa se almacena en un envase que bloquea los rayos con estas longitudes de onda, se puede proporcionar una preparación farmacéutica que tiene fotoestabilidad mejorada, completando de este modo la presente invención.

En resumen, la presente invención proporciona los siguiente puntos <1> a <4>.

<1> Una preparación farmacéutica obtenida almacenando una composición acuosa que comprende un compuesto representado por la Fórmula (1):

donde X representa un átomo de halógeno,

o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal del mismo, en un envase que bloquea un rayo con una longitud de 300 a 335 nm.

<2> Un método para mejorar la fotoestabilidad de un compuesto representado por la Fórmula (1), una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal del mismo en una composición acuosa, comprendiendo el método la etapa de almacenar la composición acuosa que comprende el compuesto representado por la Fórmula (1), o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal del mismo en un envase que bloquea un rayo con una longitud de onda de 300 a 335 nm.

<3> Una composición acuosa que comprende un compuesto representado por la Fórmula (1), o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal del mismo, almacenándose la composición acuosa en un envase que bloquea un rayo con una longitud de onda de 300 a 335 nm.

<4> Un método para preservar un compuesto representado por la Fórmula (1) o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal del mismo, comprendiendo el método la etapa de almacenar una composición acuosa que comprende el compuesto representado por la Fórmula (1), o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal del mismo en un envase que bloquea un rayo con una longitud de onda de 300 a 335 nm.

[Efectos de la invención]

De acuerdo con la presente invención, se puede mejorar la estabilidad de un derivado de isoquinolina halogenado tal como ripasudilo con respecto a la luz en una composición acuosa.

[Descripción de las realizaciones]

La presente memoria descriptiva divulga, aunque no de manera limitativa, las siguientes realizaciones de la invención, a modo de ejemplo.

[1] Una preparación farmacéutica obtenida almacenando una composición acuosa que comprende un compuesto representado por la Fórmula (1):

donde X representa un átomo de halógeno,

[2] La preparación farmacéutica de acuerdo con el punto [1], donde el compuesto representado por la Fórmula (1) es ripasudilo.

[3] La preparación farmacéutica de acuerdo con los puntos [1] o [2], donde el envase bloquea un rayo con una longitud de onda de 300 a 370 nm.

[4] La preparación farmacéutica de acuerdo con los puntos [1] o [2], donde el envase bloquea un rayo con una longitud de onda de 300 a 395 nm.

[5] La preparación farmacéutica de acuerdo con los puntos [1] o [2], donde el envase bloquea un rayo con una longitud de onda de 270 a 335 nm.

[6] La preparación farmacéutica de acuerdo con los puntos [1] o [2], donde el envase bloquea un rayo con una longitud de onda de 270 a 370 nm.

[7] La preparación farmacéutica de acuerdo con los puntos [1] o [2], donde el envase bloquea un rayo con una longitud de onda de 270 a 395 nm.

[8] La preparación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [7], donde el interior del envase es visible.

[9] La preparación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [8], donde un acondicionamiento primario es:

un envase que es un envase que contiene una sustancia que evita la transmisión de la luz ultravioleta, siendo el envase preferentemente un envase cuyo interior es visible, estando el envase preferentemente hecho de plástico, más preferentemente hecho de resina basada en poliolefina o resina basada en poliéster y siendo preferentemente el envase un envase para colirio, y siendo preferentemente la sustancia una o más seleccionadas entre el grupo que consiste agentes de dispersión del ultravioleta y absorbentes del ultravioleta, más preferentemente uno o más seleccionados entre el grupo que consiste en óxido de cinc, óxido de titanio y absorbentes del ultravioleta basados en benzotriazol; o

un envase que es un envase que incluye un elemento que contiene una sustancia que evita la transmisión de la luz ultravioleta, siendo el envase preferentemente un envase cuyo interior es visible, estando el envase preferentemente hecho de plástico, más preferentemente hecho de resina basada en poliolefina o resina basada en poliéster y siendo preferentemente el envase un envase para colirio, siendo el elemento preferentemente una película termocontráctil (película contráctil), y siendo la sustancia preferentemente una o más seleccionadas entre el grupo que consiste en agentes de dispersión del ultravioleta y absorbentes del ultravioleta, más preferentemente uno o más seleccionados entre el grupo que consiste en óxido de cinc, óxido de titanio y absorbentes del ultravioleta basados en benzotriazol.

[10] La preparación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [9] que incluye, como acondicionamiento secundario, uno o más seleccionados entre el grupo que consiste en:

un envase que es una bolsa que contiene una sustancia que evita la transmisión de la luz ultravioleta, siendo el envase preferentemente un envase cuyo interior es visible, estando la bolsa preferentemente hecho de plástico, más preferentemente hecha de resina basada en poliolefina o resina basada en poliéster y siendo preferentemente la bolsa una bolsa para instilación de un colirio, y siendo preferentemente la sustancia una o más seleccionadas entre el grupo que consiste agentes de dispersión del ultravioleta y absorbentes del ultravioleta, más preferentemente uno o más seleccionados entre el grupo que consiste en óxido de cinc, óxido de titanio y absorbentes del ultravioleta basados en benzotriazol; y

una caja hecha de papel.

[11] La preparación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [10], donde el acondicionamiento primario es un envase hecho de resina basada en poliolefina.

[12] La preparación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [10], donde el acondicionamiento primario es un envase hecho de resina basada en poliéster.

[13] Un método para mejorar la fotoestabilidad de un compuesto representado por la Fórmula (1), una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal del mismo en una composición acuosa, comprendiendo el método la etapa de almacenar la composición acuosa que comprende el compuesto representado por la Fórmula (1), o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal del mismo en un envase que bloquea un rayo con una longitud de onda de 300 a 335 nm.

[14] El método de acuerdo con el punto [13], donde el compuesto representado por la Fórmula (1) es ripasudilo.

[15] El método de acuerdo con los puntos [13] o [14], donde el envase bloquea un rayo con una longitud de onda de 300 a 370 nm.

[16] El método de acuerdo con los puntos [13] o [14], donde el envase bloquea un rayo con una longitud de onda de 300 a 395 nm.

[17] El método de acuerdo con los puntos [13] o [14], donde el envase bloquea un rayo con una longitud de onda de 270 a 335 nm.

[18] El método de acuerdo con los puntos [13] o [14], donde el envase bloquea un rayo con una longitud de onda de 270 a 370 nm.

[19] El método de acuerdo con los puntos [13] o [14], donde el envase bloquea un rayo con una longitud de onda de 270 a 395 nm.

[20] El método de acuerdo con cualquiera de los puntos [13] a [19], donde el interior del envase es visible.

[21] El método de acuerdo con cualquiera de los puntos [13] a [20], donde un acondicionamiento primario es:

[22] El método de acuerdo con cualquiera de los puntos [13] a [21], que incluye, como acondicionamiento secundario, uno o más seleccionados entre el grupo que consiste en:

una caja hecha de papel.

[23] El método de acuerdo con cualquiera de los puntos [13] a [22], donde el acondicionamiento primario es un envase hecho de resina basada en poliolefina.

[24] El método de acuerdo con cualquiera de los puntos [13] a [22], donde el acondicionamiento primario es un envase hecho de resina basada en poliéster.

[25] La preparación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [12], donde la composición acuosa contiene además uno o más seleccionados entre el grupo que consiste en bloqueantes del receptor a1, agonistas del receptor a2, p bloqueantes, inhibidores de la anhidrasa carbónica, derivados de la prostaglandina F2a, simpaticomiméticos, parasimpaticomiméticos, antagonistas del calcio e inhibidores de la colinesterasa.

[26] La preparación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de los puntos [1] a [12], donde la composición acuosa contiene además uno o más seleccionados entre el grupo que consiste en latanoprost, nipradilol, dorzolamida, brinzolamida y timolol, así como las sales de los mismos.

[27] El método de acuerdo con cualquiera de los puntos [13] a [24], donde la composición acuosa contiene además uno o más seleccionados entre el grupo que consiste en bloqueantes del receptor a1, agonistas del receptor a2, p bloqueantes, inhibidores de la anhidrasa carbónica, derivados de la prostaglandina F2a, simpaticomiméticos, parasimpaticomiméticos, antagonistas del calcio e inhibidores de la colinesterasa.

[28] El método de acuerdo con cualquiera de los puntos [13] a [24], donde la composición acuosa contiene además uno o más seleccionados entre el grupo que consiste en latanoprost, nipradilol, dorzolamida, brinzolamida y timolol, así como las sales de los mismos.

Los ejemplos del átomo de halógeno en la Fórmula (1) incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo. En la Fórmula (1) se prefiere un átomo de flúor o un átomo de bromo como el átomo de halógeno, y se prefiere particularmente un átomo de flúor.

Además, en la Fórmula 1, el átomo de carbono que forma el anillo de homopiperazina sustituido con el grupo metilo es un átomo de carbono asimétrico. Como resultado, se produce un estereoisomerismo. El compuesto representado por la Fórmula (1) incluye todos los estereoisómeros, y puede ser un único estereoisómero o una mezcla de varios estereoisómeros en cualquier relación dada. Se prefiere que el compuesto representado por la Fórmula (1) sea un compuesto que tiene la configuración S como la configuración absoluta.

La sal del compuesto representado por la Fórmula (1) no está particularmente limitada siempre que sea una sal farmacológicamente aceptable, y los ejemplos específicos de la sal incluyen sales ácidas tales como clorhidrato, sulfato, nitrato, fluorhidrato y bromhidrato; y sales de ácidos orgánicos tales como acetato, tartrato, lactato, citrato, fumarato, maleato, succinato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, naftalenosulfonato y alcanforsulfonato, prefiriéndose clorhidrato.

El compuesto representado por la Fórmula (1) o una sal del mismo puede estar también en forma de un hidrato o un solvato tal como un solvato alcohólico, y está preferentemente en forma de un hidrato.

Los ejemplos específicos del compuesto representado por la Fórmula (1) o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal del mismo incluyen:

ripasudilo (nombre químico: 4-fluoro-5-[[(2S)-2-metil-1,4-diazepan-1-il]sulfonil]isoquinolina) o una sal del mismo, o un solvato del ripasudilo o la sal del mismo; y

4-bromo-5-[[(2S)-2-metil-1,4-diazepan-1-il]sulfonil]isoquinolina o una sal del mismo, o un solvato de 4-bromo-5-[[(2S)-2-metil-1,4-diazepan-1-il]sulfonil]isoquinolina o la sal del mismo.

El compuesto representado por la Fórmula (1) o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal del mismo es preferentemente ripasudilo o una sal del mismo, o un solvato o ripasudilo o la sal del mismo, o 4-bromo-5-[[(2S)-2-metil-1,4-diazepan-1-il]sulfonil]isoquinolina o una sal del mismo o un solvato de 4-bromo-5-[[(2S)-2-metil-1,4-diazepan-1-il]sulfonil]isoquinolina o la sal del mismo, más preferentemente ripasudilo o una sal del mismo, o un solvato de ripasudilo o la sal del mismo, aún más preferentemente ripasudilo o un clorhidrato del mismo, o un hidrato de ripasudilo o el clorhidrato del mismo, y de forma particularmente preferente un clorhidrato de ripasudilo hidratado (monohidroclorhidrato de ripasudilo dihidratado) representado por la siguiente fórmula estructural:

Se conoce el compuesto representado por la Fórmula (1) o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal del mismo y se puede producir usando un método conocido. Específicamente, se puede producir ripasudilo o una sal del mismo, o un solvato de ripasudilo o la sal del mismo usando el método descrito en los documentos WO1999/020620 o WO2006/057397, por ejemplo. 4-bromo-5-[[(2S)-2-metil-1,4-diazepan-1-il]sulfonil]isoquinolina o una sal del mismo, o un solvato de 4-bromo-5-[[(2S)-2-metil-1,4-diazepan-1-il]sulfonil]isoquinolina o la sal del mismo pueden producirse usando el método descrito en el documento WO2006/115244, por ejemplo.

El contenido del compuesto representado por la Fórmula (1) o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal del mismo en la composición acuosa no está particularmente limitado, y puede determinarse según sea adecuado, teniendo en cuenta la enfermedad diana, o el sexo, edad, o síntomas del paciente, por ejemplo. Desde el punto de vista de conseguir una excelente acción farmacológica, sin embargo, el contenido del compuesto representado por la Fórmula (1) o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal del mismo es preferentemente de 0,01 a 10 % p/v, más preferentemente de 0,02 a 8 % p/v, y de forma particularmente preferible de 0,04 a 6 % p/v, calculado como la forma libre del compuesto representado por la Fórmula (1), basado en el volumen total de la composición acuosa. En particular, cuando se usa ripasudilo como el compuesto representado por la Fórmula (1), desde el punto de vista de conseguir una excelente acción farmacológica, el contenido de ripasudilo o una sal del mismo, o un solvato de ripasudilo o la sal del mismo es preferentemente de 0,05 a 5 % p/v, más preferentemente de 0,1 a 3 % p/v, y de forma particularmente preferible de 0,1 a 2 % p/v, calculado como la forma libre, basado en el volumen total de la composición acuosa.

Como se utiliza en el presente documento, la "composición acuosa" significa una composición que contiene al menos agua, que puede estar en la forma de un líquido (solución o suspensión) o un semisólido (pomada), por ejemplo. Como el agua de la composición, se puede usar, por ejemplo, agua purificada, agua para inyección, o agua purificada estéril.

Aunque el contenido de agua en la composición acuosa no está particularmente limitado, es preferentemente un 5 % en masa o más, más preferentemente un 20 % en masa o más, aún más preferentemente un 50 % en masa o más, incluso más preferentemente un 90 % en masa o más y de forma particularmente preferente 90 a 99,8 % en masa.

Se puede preparar la composición acuosa en varias formas farmacéuticas de acuerdo con los métodos conocidos descritos en las General Rules for Preparations in the Japanese Pharmacopoeia, 16a Edición, por ejemplo. Aunque la forma farmacéutica no está particularmente limitada siempre que pueda almacenarse en el envase descrito anteriormente, los ejemplos de formas farmacéuticas incluyen inyecciones, soluciones para inhalación, colirios, pomadas oculares, gotas óticas, gotas nasales, enemas, líquidos para uso externo, pulverizaciones, pomadas, geles, líquidos orales, y jarabes. Desde el punto de vista de utilizar ventajosamente la acción farmacológica del compuesto representado por la Fórmula (1), la forma farmacéutica es un agente para una enfermedad ocular, que de forma específica es preferentemente un colirio o una pomada ocular, y es de forma particularmente preferente un colirio.

La composición acuosa puede contener, además de los componentes descritos anteriormente, aditivos usados en fármacos, cuasi fármacos y similares, de acuerdo con la forma farmacéutica. Los ejemplos de dichos aditivos incluyen sales inorgánicas, agentes isotónicos, agentes quelantes, estabilizantes, reguladores del pH, antisépticos, antioxidantes, espesantes, tensioactivos, solubilizantes, agentes de suspensión, agentes de enfriamiento, dispersantes, conservantes, bases oleosas, bases de emulsiones y bases solubles en agua.

Los ejemplos específicos de estos aditivos incluyen ácido ascórbico, aspartato de potasio, bisulfito sódico, ácido algínico, benzoato de sodio, benzoato de bencilo, ácido epsilonaminocaproico, aceite de hinojo, etanol, copolímero de etileno-acetato de vinilo, edetato de sodio, edetato tetrasódico, cloruro potásico, cloruro de calcio hidratado, cloruro sódico, cloruro de magnesio, ácido clorhídrico, solución de clorhidrato de alquildiaminoetilglicina, polímero de carboxivinilo, sulfito de sodio seco, carbonato de sodio seco, D-alcanfor, dl-alcanfor, xilitol, ácido cítrico hidratado, citrato de sodio hidratado, glicerina, ácido glucónico, ácido L-glutámico, L-glutamato monosódico, creatinina, solución de gluconato de clorhexidina, clorobutanol, dihidrogenofosfato de sodio dihidratado, geraniol, sulfato de condroitina sodio, ácido acético, acetato potásico, acetato de sodio hidratado, óxido de titanio, goma gellan, dibutilhidroxitolueno, bromuro de potasio, bromuro de benzododecinio, ácido tartárico, hidróxido sódico, estearato de polioxil 45, lanolina purificada, D-sorbitol, solución de sorbitol, ácido sórbico, sorbato potásico, taurina, bicarbonato sódico, carbonato sódico hidratado, tiosulfato sódico hidratado, timerosal, tiloxapol, deshidroacetato sódico, trometamol, glicerina concentrada, concentrado de tocoferol mixto, vaselina blanca, agua de menta, aceite de menta, solución 50 concentrada de cloruro de benzalconio, parahidroxibenzoato de etilo, parahidroxibenzoato de butilo, parahidroxibenzoato de propilo, parahidroxibenzoato de metilo, hialuronato de sodio, seroalbúmina humana, hidroxietil celulosa, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, ácido acético glacial, pirosulfito sódico, alcohol feniletílico, glucosa, propilenglicol, aceite de bergamota, cloruro de benzalconio, solución de cloruro de benzalconio, alcohol bencílico, cloruro de bencetonio, solución de cloruro de bencetonio, bórax, ácido bórico, povidona, polioxipropilenglicol (70) polioxietilenado (200), poliestireno sulfonato de sodio, polisorbato 80, aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado 60, alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, d-borneol, macrogol 4000, macrogol 6000, D-manitol, ácido cítrico anhidro, monohidrogenofosfato de sodio anhidro, dihidrogenofosfato de sodio anhidro, ácido metanosulfónico, metilcelulosa, 1-mentol, monoetanolamina, monoestearato de aluminio, monoestearato de polietilenglicol, aceite de eucalipto, yoduro de potasio, ácido sulfúrico, sulfato de oxiquinolina, parafina líquida, alcanfor de borneo, ácido fosfórico, fosfato de sodio dibásico hidratado, dihidrogenofosfato de potasio, dihidrogenofosfato de sodio, dihidrogenofosfato de sodio monohidratado, ácido málico y vaselina.

Los ejemplos de aditivos preferidos incluyen cloruro de potasio, cloruro de calcio hidratado, cloruro sódico, cloruro de magnesio, glicerina, ácido acético, acetato potásico, acetato de sodio hidratado, ácido tartárico, hidróxido sódico, bicarbonato sódico, carbonato sódico hidratado, glicerina concentrada, hidroxietil celulosa, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, bórax, ácido bórico, povidona, polisorbato 80, aceite de ricino hidrogenados polioxietilenado, monoestearato de polietilenglicol, alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, macrogol 4000, macrogol 6000, ácido cítrico anhidro, monohidrogenofosfato de sodio anhidro, dihidrogenofosfato de sodio anhidro, metilcelulosa, monoetanolamina, ácido fosfórico, fosfato de sodio dibásico hidratado, dihidrogenofosfato de potasio, dihidrogenofosfato de sodio, dihidrogenofosfato de sodio monohidratado, hialuronato de sodio, glucosa y 1-mentol.

La composición acuosa puede contener además, además de los componentes descritos anteriormente, otros componentes medicinales de acuerdo con la enfermedad diana y similares. Los ejemplos de dichos componentes medicinales incluyen bloqueantes del receptor a l incluyendo bunazosina o una sal de la misma, o un solvato de bunazosina o la sal del mismo, tal como clorhidrato de bunazosina; agonistas del receptor a2 que incluyen brimonidina o una sal de la misma, o un solvato de brimonidina o la sal de la misma, tal como tartrato de brimonidina, y apraclonidina o una sal de la misma, o un solvato de apraclonidina o la sal del mismo; p bloqueantes que incluyen carteolol o una sal del mismo, o un solvato de carteolol o la sal del mismo, tal como clorhidrato de carteolol, nipradilol o una sal del mismo, o un solvato de nipradilol o la sal del mismo, timolol o una sal del mismo, o un solvato de timolol o la sal del mismo, tal como maleato de timolol, betaxolol o una sal del mismo, o un solvato de betaxolol o la sal del mismo, tales como clorhidrato de betaxolol, levobunolol o una sal del mismo, o un solvato de levobunolol o la sal del mismo, tal como clorhidrato de levobunolol, befunolol o una sal del mismo, o un solvato de befunolol o la sal del mismo, y metipranolol o una sal del mismo, o un solvato de metipranolol o la sal del mismo; inhibidores de la anhidrasa carbónica incluyendo dorzolamida o una sal de la misma, o un solvato de dorzolamida o la sal del mismo, tal como clorhidrato de dorzolamina, brinzolamida o una sal de la misma, o un solvato de brinzolamida o la sal del mismo, acetazolamida o una sal de la misma, o un solvato de acetazolamida o la sal del mismo, diclorfenamida o una sal de la misma, o un solvato de diclorfenamida o la sal del mismo, y metazolamida o una sal de la misma, o un solvato de metazolamida o la sal del mismo; derivados de la prostaglandina F2a que incluyen isopropil unoprostona o una sal de la misma, o un solvato de isopropil unoprostona o la sal de la misma, tafluprost o una sal del mismo, o un solvato de tafluprost o la sal del mismo, travoprost o una sal del mismo, o un solvato de travoprost o la sal del mismo, bimatoprost o una sal del mismo, o un solvato de bimatoprost o la sal del mismo, latanoprost o una sal del mismo, o un solvato de latanoprost o la sal del mismo, cloprostenol o una sal del mismo, o un solvato de cloprostenol o la sal del mismo, y fluprostenol o una sal del mismo, o un solvato de fluprostenol o la sal del mismo; simpaticomiméticos que incluyen dipivefrina o una sal de la misma, o un solvato de dipivefrina o la sal del mismo, tal como clorhidrato de dipivefrina, y epinefrina o una sal de la misma, o un solvato de epinefrina o la sal de la misma, tal como epinefrina, borato de epinefrina, o clorhidrato de epinefrina; parasimpaticomiméticos que incluyen bromuro de distigmina o una sal del mismo, o un solvato de bromuro de distigmina o la sal del mismo, pilocarpina o una sal de la misma, o un solvato de pilocarpina o la sal del mismo, tal como pilocarpina, clorhidrato de pilocarpina, o nitrato de pilocarpina, y carbacol o una sal del mismo, o un solvato de carbacol o la sal del mismo; antagonistas del calcio que incluyen lomerizina o una sal de la misma, o un solvato de lomerizina o la sal del mismo, tal como clorhidrato de lomerizina; e inhibidores de la colinesterasa que incluyen demecario o una sal del mismo, o un solvato de demecario o la sal del mismo, ecotiofato o una sal del mismo, o un solvato de ecotiofato o la sal del mismo, y fisostigmina o una sal de la misma, o un solvato de fisostigmina o la sal del mismo. Se pueden incorporar uno o más de estos componentes medicinales.

Se prefieren que el resto de componentes medicinales sean uno o más seleccionados entre el grupos que consiste en latanoprost, nipradilol, dorzolamida, brinzolamida y timolol, así como las sales de los mismos.

El pH de la composición acuosa no está particularmente limitado, pero es preferentemente de 4 a 9, más preferentemente de 4,5 a 8 y de forma particularmente preferente de 5 a 7. La relación de la presión osmótica de la composición acuosa con respecto a la solución salina fisiológica no está particularmente limitada, pero es preferentemente de 0,6 a 3, y de forma particularmente preferente de 0.6 a 2.

Como se utiliza en el presente documento, el "envase" significa un envase para almacenar directa o indirectamente la composición acuosa. Cabe destacar que, en el envase, el recipiente para almacenar directamente la composición acuosa (por ejemplo, un envase para colirio que se va a rellenar directamente con la composición acuosa) se denomina en particular "acondicionamiento primario". Adicionalmente, en el envase, el envase para almacenar indirectamente la composición acuosa (es decir, un envase para almacenar además el acondicionamiento primario: por ejemplo, una bolsa para la instilación de un colirio (una bolsa para almacenar el recipiente del colirio) se denomina particularmente "acondicionamiento secundario". El envase puede ser uno que puede bloquear los rayos en el intervalo de longitudes de onda descrito a continuación en un estado preservado que se espera generalmente para la preparación farmacéutica, y puede tener o no propiedades de sellado.

Cabe destacar que el envase es un concepto que incluye todos los "envases bien cerrados", "envases herméticos", y "envases estancos a gases" definidos en las General Notices in the Japanese Pharmacopoeia, 16a Edición.

En una realización donde la preparación farmacéutica incluye el acondicionamiento secundario, al menos uno cualquiera del acondicionamiento primario y el acondicionamiento secundario puede bloquear los rayos en el intervalo de longitudes de onda descrito a continuación. Desde el punto de vista de suprimir la descomposición del compuesto representado por la Fórmula (1) o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal del mismo no solo durante la distribución o el almacenamiento, sino también durante el uso, se prefiere que el al menos acondicionamiento primario bloquee rayos en el intervalo de longitudes de onda descrito a continuación.

La forma del envase no está particularmente limitada siempre que pueda almacenar la composición acuosa, y puede seleccionarse o ajustarse según sea adecuado, dependiendo de la forma farmacéutica, el uso de la preparación farmacéutica o si el envase es el acondicionamiento primario o el acondicionamiento secundario, por ejemplo. Los ejemplos específicos de dichas formas del acondicionamiento primario incluyen envases para inyecciones, envases para inhalaciones, envases para pulverizaciones, envases con forma de botella, envases tubulares, envases para colirios, envases para gotas nasales, envases para gotas óticas, y envases en forma de bolsas. Los ejemplos del acondicionamiento secundario incluyen bolsas de envasado (tales como bolsas para la instilación de colirios), cajas (tales como cajas de papel), botellas (tales como botellas de vidrio y latas (tales como latas de aluminio).

En una realización donde se proporcionan el acondicionamiento primario y el acondicionamiento secundario como el envase, el acondicionamiento primario es preferentemente un envase para un colirio y el acondicionamiento secundario es preferentemente una bolsa de envasado para colirio, desde el punto de vista de utilizar ventajosamente la acción farmacológica del compuesto representado por la Fórmula (1).

El material del envase no está particularmente limitado, y puede seleccionarse según sea adecuado dependiendo de la forma del envase. Los ejemplos específicos de materiales incluyen vidrio, plásticos, celulosa, pasta, caucho y metales.

El material del acondicionamiento primario para almacenar directamente la composición acuosa es preferentemente un plástico, por ejemplo, desde el punto de vista de la procesabilidad, compresibilidad, durabilidad y similares.

El material del acondicionamiento secundario es preferentemente un plástico, celulosa, pasta o papel, por ejemplo, desde el punto de vista de la procesabilidad.

Cuando el envase está hecho de un plástico, la resina es preferentemente una resina termoplástica, independientemente de si es una resina sintética o natural. Los ejemplos específicos de dichas resinas incluyen resinas basadas en poliolefina, resinas basadas en poliéster, resinas basadas en éter de polifenileno, resinas basadas en policarbonato, resinas basadas en polisulfona, resinas basadas en poliamida, resinas basadas en cloruro de polivinilo y resinas basadas en estireno. Se usa preferentemente una de estas resinas o una combinación de dos o más de estas resinas, o se puede usar también una mezcla de estas resinas (aleación de polímeros). En una realización, el material del acondicionamiento primario es preferentemente una resina basada en poliolefina. Como se divulga específicamente en los Ejemplos de ensayo 7 y 8 siguientes, se ha descubierto que aunque la composición acuosa almacenada en el acondicionamiento primario puede decolorarse si se preserva durante un periodo largo a alta temperatura, cuando se usa una resina basada en poliolefina como el material del acondicionamiento primario, AYI se reduce relativamente, y se puede conseguir una excelente estabilidad.

Cabe destacar que, en eta realización, al menos una parte del acondicionamiento primario que entra en contacto con la composición acuosa puede estar formada de una resina basada en poliolefina, y un caso donde un material diferente está, por ejemplo, estratificado en el lado externo del acondicionamiento primario corresponde también al caso donde "el acondicionamiento primario está hecho de resina basada en poliolefina". Como se utiliza en el presente documento, la expresión "hecho de resina basada en poliolefina" significa que la resina basada en poliolefina está incluida en al menos una parte del material, y "hecho de resina basada en poliolefina" incluye también, por ejemplo, una mezcla de dos o más resinas (aleación de polímeros), que son una resina basada en poliolefina y otras resinas.

La resina basada en poliolefina no está particularmente limitada en el presente documento, y puede ser un polímero de un único monómero (homopolímero) o un copolímero de una pluralidad de monómeros (copolímero). En el caso de un copolímero, el modo de la polimerización no está particularmente limitado, y puede ser una polimerización aleatoria o una polimerización en bloques. Además, la estereoregularidad (tacticidad) de la resina basada en poliolefina no está particularmente limitada.

Los ejemplos específicos de dichas resinas basadas en poliolefina incluyen polietileno (más específicamente, tal como polietileno de baja densidad (incluyendo polietileno de baja densidad lineal), polietileno de alta densidad y polietileno de densidad media), polipropileno, poliolefinas cíclicas, poli(4-metilpenteno), politetrafluoroetileno, copolímero de etileno-propileno, copolímero de etileno-a-olefina, copolímero de etileno-ácido acrílico, copolímero de etileno-ácido metacrílico, copolímero de etileno-acetato de vinilo, y copolímero de etileno-acrilato de etilo. Estas resinas basadas en poliolefina pueden usarse individualmente o en combinación de dos o más. Como resina basada en poliolefina, se prefiere polietileno o polipropileno, y se prefiere especialmente polipropileno, desde el punto de vista de reducir el valor AYI.

En otra realización, el material del acondicionamiento primario es preferentemente una resina basada en poliéster. Como se divulga específicamente en los Ejemplos de ensayo 9 y 10 siguientes, se ha descubierto que aunque la preservación de la composición acuosa almacenada en el acondicionamiento primario a baja temperatura puede dar como resultado la precipitación de cristales, cuando se usa una resina basada en poliéster como el material del acondicionamiento primario, es relativamente improbable que se produzca dicha precipitación cristalina, y se puede conseguir una excelente estabilidad de la preservación.

Cabe destacar que, en eta realización, al menos una parte del acondicionamiento primario que entra en contacto con la composición acuosa puede estar formada de una resina basada en poliéster, y existe un caso donde es un material diferente, por ejemplo, estratificado en el lado externo del acondicionamiento primario corresponde también al caso donde "el acondicionamiento primario está hecho de resina basada en poliéster". Como se utiliza en el presente documento, la expresión "hecho de resina basada en poliéster" significa que la resina basada en poliéster está incluida en al menos una parte del material, y "hecho de resina basada en poliéster" incluye también, por ejemplo, una mezcla de dos o más resinas (aleación de polímeros), que son una resina basada en poliéster y otras resinas.

Un ácido dicarboxílico y un diol que forman la resina basada en poliéster no están particularmente limitados en el presente documento, y los ejemplos de ácidos dicarboxílicos incluyen ácido Itálico, ácido tereftálico y ácido 2,6-naftalenodicarboxílico, y los ejemplos de dioles incluyen etilenglicol, 1,3-propanodiol, 1,4-butanodiol, 1,4-ciclohexanodimetanol y bisfenol. La resina basada en poliéster puede ser un polímero de una única unidad de poliéster o un polímero de una pluralidad de unidades de poliéster. En el caso de un polímero de una pluralidad de unidades de poliéster, el modo de la polimerización no está particularmente limitado, y puede ser una polimerización aleatoria o una polimerización en bloques. Además, la estereoregularidad (tacticidad) de la resina basada en poliéster no está particularmente limitada.

Los ejemplos específicos de dichas resinas basadas en poliéster incluyen homopoliésteres, por ejemplo, tereftalatos de polialquileno (tales como tereftalato de polietileno y tereftalato de polibutileno), naftalatos de polialquileno (tales como naftalato de polietileno y naftalato de polibutileno), tereftalatos de policicloalquileno (tal como tereftalato de 1,4-ciclohexilenodimetileno)), y poliarilatos (tales como una resina compuesta de bisfenol y ácido ftálico); copoliésteres que contienen estas unidades de homopoliéster como un componente principal; y copolímeros de los homopoliésteres anteriormente descritos. Estas resinas basadas en poliéster pueden usarse individualmente o en combinación de dos o más. Como la resina basada en poliéster, se prefiere tereftalato de polietileno desde el punto de vista de suprimir la precipitación de cristales.

El intervalo de longitudes de onda de los rayos que se van a bloquear mediante el envase puede ser de 300 a 335 nm, teniendo en cuenta el entorno en el que se preserva generalmente la preparación farmacéutica; sin embargo, es preferentemente de 300 a 370 nm y más preferentemente de 300 a 395 nm, desde el punto de vista de mejorar la estabilidad con respecto a la luz. En particular, teniendo en cuenta el uso de la preparación farmacéutica en condiciones de preservación con un alto riesgo de exposición a longitudes de onda menores de 300 nm, el intervalo de longitudes de onda de los rayos que va a bloquear el envase es preferentemente de 270 a 335 nm, más preferentemente de 270 a 370 nm y de forma especialmente preferente de 270 a 395 nm.

Como se utiliza en el presente documento, la expresión "bloquea un rayo" en el intervalo de longitudes de onda anteriormente descrito significa que el valor promedio de transmitancia de los rayos en el intervalo de longitudes de onda es 40 % o menos. Por tanto, el "envase que bloquea un rayo con una longitud de onda de 300 a 335 nm", por ejemplo, significa un envase que tiene un valor promedio de transmitancia de la luz con una longitud de onda de 300 a 335 nm de 40 % o menos.

Cabe destacar que, desde el punto de vista de mejorar la estabilidad del envase con respecto a la luz, el valor promedio de transmitancia de los rayos en el intervalo anteriormente descrito de longitudes de onda es preferentemente del 30 % o menos, más preferentemente del 25 % o menos, aún más preferentemente del 20 % o menos, aún más preferentemente del 15 % o menos, aún más preferentemente del 10 % o menos y de forma especialmente preferente del 5 % o menos.

Cabe destacar que el valor promedio de transmitancia de la luz en un intervalo específico de longitudes de onda puede medirse en el presente documento midiendo la transmitancia de la luz del envase en aire por 0,5 nm en el intervalo de longitudes de onda, usando un espectrofotómetro, y calcular a continuación un valor promedio de las transmitancias de la luz medidas. Como espectrofotómetro, se puede usar por ejemplo un U-3900 (Hitachi High-Technologies Corporation).

Un medio específico para bloquear rayos en el intervalo de longitudes de onda anteriormente descrito puede, por ejemplo, ser un método que utiliza una sustancia que bloquea rayos en el intervalo de longitudes de onda anteriormente descrito, aunque sin limitarse particularmente a las mismas. Los métodos más específicos incluyen:

un método en que una sustancia que bloquea rayos en el intervalo de longitudes de onda anteriormente descrito se incorpora al envase (por ejemplo, un método en que una sustancia que bloquea rayos en el intervalo de longitudes de onda anteriormente descrito se añade a vidrio o resina, y la mezcla se moldea en la forma de un envase);

un método en el que un elemento (tal como una película) que contiene una sustancia que bloquea rayos en el intervalo de longitudes de onda anteriormente descrito se incorpora a la superficie del envase (al menos una superficie de los lados interno y externo del envase) (por ejemplo, un método en que una sustancia que bloquea rayos en el intervalo de longitudes de onda anteriormente descrito se añade a una resina para formar una película termocontráctil, y la película termocontráctil se enrolla alrededor de una superficie externa del envase); un método en que una sustancia que bloquea rayos en el intervalo de longitudes de longitudes de onda anteriormente descrito se aplica a una superficie del envase (al menos una superficie de los lados interno y externo del envase); y

un método en que una sustancia que bloquea rayos en el intervalo de longitudes de onda anteriormente descrito se usa como material principal del envase (por ejemplo, un método en que un envase está compuesto principalmente de un metal y cartón).

La sustancia que bloquea rayos en el intervalo de longitudes de onda anteriormente descrito no está particularmente limitada, pero es preferentemente un material que evita la transmisión de la luz ultravioleta, tal como un absorbente del ultravioleta o un agente de dispersión el ultravioleta, del que puede estar fabricado el interior del envase visible. Los ejemplos específicos de agentes de dispersión del ultravioleta incluyen óxido de titanio y óxido de cinc. Los ejemplos de absorbentes del ultravioleta incluyen absorbentes del ultravioleta basados en benzotriazol tales como 2-(2H-benzotriazol-2-il)-p-cresol (por ejemplo, Tinuvin P: BASF Corporation), 2-(2H-benzotriazol-2-il)-4,6-bis(1-metil-1-feniletil)fenol (por ejemplo, Tinuvin 234: BASF Corporation), 2-(3,5-dit-butil-2-hidroxifenil)benzotriazol (por ejemplo, Tinuvin 320: BASF Corporation), 2-[5-cloro(2H)-benzotriazol-2-il]-4-metil-6-(ferc-butil)fenol (por ejemplo, Tinuvin 326: BASF Corporation), 2-(3,5-di-t-butil-2-hidroxifenil)-5-clorobenzotriazol (por ejemplo, Tinuvin 327: BASF Corporation), 2-(2H-benzotriazol-2-il)-4,6-di-ferc-pentilfenol (por ejemplo, Tinuvin Pa 328: Ba SF Corporation), 2-(2H-benzotriazol-2-il)-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenol (por ejemplo, Tinuvin 329: BASF Corporation), 2,2'-metilenobis[6-(2H-benzotriazol-2-il)-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenol (por ejemplo, Tinuvin 360: BASF Corporation), un producto de reacción del 3-(3-(2H-benzotriazol-2-il)-5-ferc-butil-4-hidroxifenil)propionato de metilo y polietilenglicol 300 (por ejemplo, Tinuvin 213: BASF Corporation), 2-(2H-benzotriazol-2-il)-6-dodecil-4-metilfenol (por ejemplo, Tinuvin 57l: BASF Corporation), 2-(2'-hidroxi-3',5'-di-t-amilfenil)benzotriazol, 2-[2'-hidroxi-3'-(3",4",5",6"-tetrahidroftalimidometil)-5'-metilfenil]benzotriazol, y 2,2'-metilenobis[4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-6-(2H-benzotriazol-2-il)fenol]; absorbentes del ultravioleta basados en cianoacrilato tales como 2,2-bis{[2-ciano-3,3-difenilacriloiloxi]metil}propano-1,3-diil=bis(2-ciano-3,3-difenilacrilato) (por ejemplo, Uvinul 3030 FF: BASF Corporation), etil 2-ciano-3,3-difenilacrilato (por ejemplo, Uvinul 3035: BASF Corporation) y 2-etilhexil 2-ciano-3,3-difenilacrilato (por ejemplo, Uvinul 3039: BASF Corporation); absorbentes del ultravioleta basados en triazina tal como 2-(4,6-difenil-1,3,5-triazin-2-il)-5-[(hexil)oxi]-fenol (por ejemplo, Tinuvin 1577 ED: BASF Corporation); absorbentes del ultravioleta basados en benzofenona tales como octabenzona (por ejemplo, Chimassorb 81: BASF Corporation), 2,2'-dihidroxi-4,4'-dimetoxibenzofenona (por ejemplo, Uvinul 3049: BASF Corporation), 2,2'-4,4'-tetrahidrobenzofenona (por ejemplo, Uvinul 3050: BASF Corporation), oxibenzona, ácido hidroximetoxibenzofenonasulfónico, hidroximetoxibenzofenona sulfonato de sodio, dihidroxidimetoxibenzofenona, dihidroxidimetoxibenzofenona disulfonato de sodio, dihidroxibenzofenona, y tetrahidroxibenzofenona; absorbentes del ultravioleta basados en cinamato tales como diisopropil cinamato de metilo, cinoxato, di-p-metoxicinamato de mono-2-etilhexanoato de glicerilo, mezcla de ester de diisopropil cinamatop-metoxicinamato de isopropilo, p-metoxicinamato de 2-etilhexilo, y cinamato de bencilo; absorbentes del ultravioleta basados en benzoato tales como ácido p-aminobenzoico, p-aminobenzoato de etilo, p-aminobenzoato de glicerilo, pdimetilaminobenzoato de amilo, p-dimetilaminobenzoato de 2-etilhexilo, y 4-[N,N-di(2-hidroxipropil)amino]benzoato de etilo; absorbentes del ultravioleta basados en salicilato tales como salicilato de etilenglicol, salicilato de octilo, salicilato de dipropilenglicol, salicilato de fenilo, salicilato de homomentilo, y salicilato de metilo; guayazuleno; dimetoxibencilideno dioxoimidazolidina propionato de 2-etilhexilo; 2,4,6-tris[4-(2-etilhexiloxicarbonil)anilino]1,3,5-triazina; p-hidroxianisol; 4-ferc-butil-4'-metoxidibenzoilmetano; sulfonato de fenillbencimidazol; y 2-(4-dietilamino-2-hidroxibenzoil)benzoato de hexilo. Como la sustancia que bloquea rayos en el intervalo de longitudes de onda anteriormente descrito, por ejemplo, se puede diseñar una de estas sustancias o una combinación adecuada de dos o más de estas sustancias para bloquear rayos en el intervalo de longitudes de onda anteriormente descrito. Se prefieren el óxido de titanio y los absorbentes del ultravioleta basados en benzotriazol como la sustancia que bloquea rayos en el intervalo de longitudes de onda anteriormente descrito.

Cuando la sustancia que bloquea rayos en el intervalo de longitudes de onda anteriormente descrito se incorpora al material o el elemento del envase, la proporción de la sustancia que se va a incorporar varía dependiendo del tipo de sustancia, el material del envase o el elemento separado, y similares, pero puede ser de 0,001 a 50 % en masa, por ejemplo, preferentemente de 0,002 a 25 % en masa y de forma particularmente preferente de 0,01 a 10 % en masa, en el material o el elemento separado del envase.

Cabe destacar que, como se usa en el presente documento, el "envase que bloquea un rayo" incluye también un caso donde solo una parte del envase bloquea un rayo. En este envase, basándose en su superficie interna, la parte del envase que bloquea un rayo constituye preferentemente el 10 % o más, más preferentemente constituye el 30 % o más, aún más preferentemente el 50 % o más, u de forma especialmente preferente el 70 % o más, del área total de la superficie interna del envase.

El interior del envase es preferentemente visible (observable) a simple vista, por ejemplo. Cuando el interior es visible, se producen las siguientes ventajas. Por ejemplo, la presencia o ausencia de cualquier materia extraña se puede inspeccionar en las etapas de fabricación de la preparación farmacéutica, y la cantidad residual de los contenidos (composición acuosa) puede ser examinada por un usuario de la preparación farmacéutica.

Como se utiliza en el presente documento, la expresión "el interior es visible" se refiere al estado en que el interior del envase es visible al menos a través de una parte de la superficie externa del envase (normalmente, por ejemplo, incluso aunque no pueda verse a través de la superficie lateral de un envase para colirio que tiene una forma sustancialmente cilindrica debido a la presencia de una película contráctil o similar, se puede determinar que el "interior es visible" si la superficie inferior del envase es visible).

Cabe destacar que, para la visibilidad, el envase puede tener transparencia de un determinado grado o superior; específicamente, el envase puede tener un valor promedio de transmitancia de la luz en la región visible (450 a 750 nm) de aproximadamente 30 % o más, por ejemplo (de forma más preferente aproximadamente 40 % o más y de forma especialmente preferente 50 % o más), aunque sin limitarse a lo anterior.

Las realizaciones específicas del envase son preferentemente del siguiente modo, por ejemplo:

1) el acondicionamiento primario es un envase (más preferentemente un envase cuyo interior es visible), que es un envase (un envase hecho preferentemente de plástico, más preferentemente hecho de resina basada en poliolefina o resina basada en poliéster (preferentemente un envase para colirio)) en que se han mezclado una sustancia que evita la transmisión de la luz ultravioleta (más preferentemente una o más seleccionadas entre el grupo que consiste en agentes de dispersión del ultravioleta y absorbentes del ultravioleta, de forma especialmente preferente uno o más seleccionados entre el grupo que consiste en óxido de cinc, óxido de titanio y absorbentes del ultravioleta basados en benzotriazol);

2) el acondicionamiento primario es un envase (más preferentemente un envase cuyo interior es visible), que es un envase (un envase hecho preferentemente de plástico, más preferentemente, hecho de resina basada en poliolefina o resina basada en poliéster (preferentemente un envase para colirio)) en que un elemento (preferentemente, una película termocontráctil (película contráctil)) en que se han mezclado una sustancia que evita la transmisión de la luz ultravioleta (más preferentemente una o más seleccionadas entre el grupo que consiste en agentes de dispersión del ultravioleta y absorbentes del ultravioleta; y de forma especialmente preferente uno o más seleccionados entre el grupo que consiste en óxido de cinc, óxido de titanio, y absorbentes del ultravioleta basados en benzotriazol) se envuelven alrededor de la superficie lateral;

3) el acondicionamiento secundario es un envase (preferentemente un envase cuyo interior es visible), que es una bolsa (preferentemente una bolsa hecha de plástico, más preferentemente hecha de resina basada en poliolefina o resina basada en poliéster (preferentemente una bolsa para instilación de colirio)) en que se han mezclado una sustancia que evita la transmisión de la luz ultravioleta (preferentemente una o más seleccionadas entre el grupo que consiste en agentes de dispersión del ultravioleta y absorbentes del ultravioleta, más preferentemente uno o más seleccionados entre el grupo que consiste en óxido de cinc, óxido de titanio y absorbentes del ultravioleta basados en benzotriazol); y

4) el acondicionamiento secundario es un envase, que es una caja hecha de papel para almacenar un envase (preferentemente un envase para colirio).

El medio para almacenar la composición acuosa en el envase no está particularmente limitado, y el envase puede rellenarse con la composición acuosa usando un método convencional, de acuerdo con la forma del envase y similares.

La enfermedad objetivo de la preparación farmacéutica no está particularmente limitada, y puede seleccionarse según sea adecuada dependiendo de la acción farmacológica o similar del compuesto representado por la Fórmula (1).

Específicamente, se puede usar la preparación farmacéutica, por ejemplo, como un agente profiláctico o terapéutico para la hipertensión ocular o glaucoma, basándose en la acción inhibidora de la quinasa Rho o la acción reductora de la presión intraocular del compuesto representado por la Fórmula (1). Más específicamente, los ejemplos de tipos de glaucoma incluyen el glaucoma primario de ángulo abierto, glaucoma de tensión normal, glaucoma de hipersecreción, glaucoma agudo de ángulo cerrado, glaucoma crónico de ángulo cerrado, síndrome del iris plateau, glaucoma de mecanismo combinado, glaucoma inducido por esteroides, glaucoma capsular, glaucoma pigmentario, glaucoma asociado a amiloide, glaucoma neovascular, y glaucoma maligno.

Además, como se divulga en el documento JP-B-5557408, se puede usar la preparación farmacéutica como agente profiláctico o terapéutico para las enfermedades del fondo de ojo (lesiones que se desarrollan en la retina y/o la membrana coroidea; específicamente, por ejemplo, anomalías del fondo de ojo hipertensivas o arterioescleróticas, oclusión de la arteria retiniana central, oclusión de la vena retiniana tal como oclusión de la vena retiniana central u oclusión de una rama de la vena retiniana, retinopatía diabética, edema macular diabético, maculopatía diabética, enfermedad de Eales, enfermedad de Coats y otras anomalías vasculares retinianas congénitas, enfermedad de von Hippel, enfermedad sin pulso, enfermedades maculares (tales como coriorretinopatía serosa central, edema macular cistoide, degeneración macular relacionada con la edad, perforación macular, degeneración macular miópica, maculopatía de la interfase vitreorretiniana, maculopatía relacionada con fármacos, o degeneración macular heredada), desprendimiento de retina (regmatógeno, traccional, exudativo, o similares), retinitis pigmentosa, o retinopatía del prematuro). Más preferentemente, la preparación farmacéutica se puede usar como agente profiláctico o terapéutico para la retinopatía diabética, edema macular diabético o degeneración macular relacionada con la edad.

[Ejemplos]

La presente invención se describirá a continuación con mayor detalle con referencia a los ejemplos; sin embargo, la invención no está limitada en modo alguno a estos ejemplos.

En los siguientes ejemplos experimentales, se puede producir monoclorhidrato de ripasudilo dihidratado de acuerdo con el método descrito en el documento WO2006/057397, por ejemplo.

Por otra parte, en los siguientes ejemplos experimentales, se llevó a cabo la medición de ripasudilo y sus análogos por HPLC utilizando una columna ODS como columna, 0,01 mol/l de tampón fosfato y acetonitrilo como fase móvil, y un medidor de la absorción en el ultravioleta (longitud de onda: 280 nm) como detector.

[Ejemplo de ensayo 1] Evaluación de la fotoestabilidad de ripasudilo

Se evaluó la estabilidad de ripasudilo con respecto a la luz examinando la presencia o ausencia de productos de degradación formados por la exposición a la luz.

Específicamente, se pulverizó monoclorhidrato de ripasudilo dihidratado en polvo en una placa petri de vidrio hasta un espesor de 3 mm o menos, y a continuación se irradió con 4000 lux de luz para proporcionar una dosis de radiación acumulativa de 400.000, 800.000, o 1.200.000 lux-h, a 25 °C, con una lámpara fluorescente D65 como fuente de luz, usando un analizador de fotoestabilidad (LT-120A: Nagano Science Corporation).

Para examinar la presencia o ausencia de productos de la fotodegradación de ripasudilo, se evaluó la presencia o ausencia de un aumento en la cantidad de análogos de ripasudilo en la muestra antes y después de la exposición a la luz. Se evaluó la cantidad de análogos como la relación (%) del área del pico de los análogos con respecto al área del pico de ripasudilo, usando HPLC.

En la Tabla 1 se muestran los resultados.

T l 1

Como se muestra en los resultados que se expresan en la Tabla 1, la cantidad de análogos de ripasudilo no aumenta sustancialmente incluso aunque se aumentó la dosis de radiación acumulativa, y no se observó formación de productos de fotodegradación.

Los resultados de los ensayos anteriores desvelaron que el compuesto representado la Fórmula (1) tipificado por ripasudilo, una sal del mismo o un solvato del compuesto o la sal del mismo son extremadamente estables con respecto a la luz.

[Ejemplo de ensayo 2] Evaluación de la fotoestabilidad de ripasudilo en una composición acuosa

Se evaluó la estabilidad de ripasudilo incorporado a una composición acuosa con respecto a la luz examinando la presencia o ausencia de productos de degradación formados por la exposición a la luz, como en el Ejemplo de ensayo 1.

Específicamente, se preparó una composición acuosa que contiene, por 100 ml, 0,4896 g de monoclorhidrato de ripasudilo dihidratado (0,4 g como la forma libre de ripasudilo), 0,4 g de dihidrogenofosfato de sodio anhidro, 2,136 g de glicerina, 0,002 g de cloruro de benzalconio, una cantidad adecuada de hidróxido de sodio (pH 6,0) y agua purificada estéril (resto), y esta composición acuosa se almacenó en un envase transparente hecho de polipropileno. A continuación se irradió la composición acuosa con 4000 lux de luz para proporcionar una dosis de radiación acumulativa de 300.000, 600.000, o 1.200.000 lux-h, a 25 °C, con una lámpara fluorescente D65 como fuente de luz, usando un analizador de fotoestabilidad (LT-120A: Nagano Science Corporation).

Para examinar la presencia o ausencia de productos de la fotodegradación de ripasudilo, se evaluó la presencia o ausencia de un aumento en la cantidad de análogos de ripasudilo. Se evaluó la cantidad de análogos como el porcentaje del área (%) con respecto al área total del pico derivada de ripasudilo y sus análogos, usando HPLC. En la Tabla 2 se muestran los resultados.

T l 2

Como se muestra en los resultados que se expresan en la Tabla 2, se desveló que la cantidad de análogos aumenta en proporción al aumento en la dosis de radiación acumulativa, y se formaron los productos de degradación debido a la exposición a la luz. Cabe destacar que la lámpara fluorescente D65 usada como fuente de luz emite rayos con longitudes de onda de 300 nm o más.

La reacción de fotodegradación de un compuesto orgánico es dependiente de la fuerza de un enlace específico en el compuesto y, por tanto, es dependiente de la estructura del compuesto. Por tanto, se esperaba que la estabilidad del compuesto orgánico con respecto a la luz (susceptibilidad a la fotodegradación) tuviera una tendencia similar, independientemente del estado (tal como sólido o un líquido) del compuesto orgánico. Inesperadamente, sin embargo, los resultados de los Ejemplos de ensayo 1 y 2 desvelaron que aunque el compuesto representado por la Fórmula (1) tipificado por ripasudilo o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal del mismo per se es estable con respecto a la luz, tiene la propiedad de volverse inestable con respecto a la luz una vez se incorpora a una composición acuosa.

[Ejemplo de ensayo 3] Identificación de las longitudes de onda de los rayos que producen la degradación de ripasudilo en una composición acuosa N.° 1

Se identificaron las longitudes de onda de los rayos que producen la fotodegradación de ripasudilo en la composición acuosa examinada en el Ejemplo de ensayo 2 examinando la presencia o ausencia de los productos de degradación formados por exposición a la luz, por irradiación de rayos con un intervalo específico de longitudes de onda.

Específicamente, se preparó una composición acuosa que contiene, por 100 ml, 0,0612 g de monoclorhidrato de ripasudilo dihidratado (0,05 g como la forma libre de ripasudilo), 1,19 g de ácido bórico, 0,42 g de cloruro de potasio, 0,002 g de cloruro de benzalconio, una cantidad adecuada de hidróxido de sodio (pH 6,7) y agua purificada estéril (resto), y esta composición acuosa se almacenó en un envase transparente hecho de polipropileno. A continuación se irradió la composición acuosa con rayos con longitudes de onda en el intervalo de aproximadamente 270 a 335 nm, 320 a 395 nm, 370 a 435 nm, 430 a 470 nm, 470 a 530 nm, 525 a 575 nm, 570 a 630 nm, 625 a 675 nm, o 660 a 740 nm, a 25 °C, usando un espectroradiómetro equipado con filtros ópticos (unidad espectral: HSU-100S, fuente de luz: MAX-302FBD; ambos de Asahi Spectra Co., Ltd.). Cabe destacar que, los rayos de longitudes de onda en cada uno de los intervalos se emitieron a una energía de radiación de aproximadamente 15 W-h/m2

Para examinar la presencia o ausencia de productos de la fotodegradación de ripasudilo, se evaluó la presencia o ausencia de un aumento en la cantidad de análogos de ripasudilo, utilizando el mismo método que en el Ejemplo de ensayo 1.

En la Tabla 3 se muestran los resultados.

T l

___ ___

Como se muestra en los resultados que se expresan en la Tabla 3, no se observó un aumento en la cantidad de análogos cuando se emitieron rayos con longitudes de onda de 370 nm o más, y se observó un aumento significativo en la cantidad de análogos cuando se emitieron rayos en el intervalo de longitudes de onda más cortas, particularmente rayos con longitudes de onda de 270 a 335 nm.

Cabe destacar que los ensayos de fotoestabilidad son uno de los ensayos que examinan la estabilidad de la preservación de las composiciones farmacéuticas, y las directrices de este ensayo prescriben que debe utilizarse como fuente de luz una fuente de luz D65. La fuente de luz D65 es el estándar reconocido internacionalmente para la luz diurna al aire libre como se define en la norma ISO10977 (1993), y se define por los valores de la distribución espectral en el intervalo de longitudes de onda de 300 a 830 nm. Basándose en lo anterior, en las condiciones de preservación generalmente esperadas para las composiciones farmacéuticas, se cree que es suficiente tener en cuenta la luz con longitudes de onda de 300 nm o más.

A partir de lo anterior se concluye que es importante bloquear los rayos que tienen especialmente longitudes de onda de 300 a 335 nm, para garantizar la fotoestabilidad de la composición acuosa que contiene el compuesto representado por la Fórmula (1) tipificado por ripasudilo o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal del mismo.

[Ejemplo de ensayo 4] Identificación de las longitudes de onda de los rayos que producen la degradación de ripasudilo en las composiciones acuosas N.° 2

El ensayo se realizó como en el Ejemplo de ensayo 3, excepto que se cambió la composición acuosa por los dos tipos de composiciones acuosas que se muestran a continuación, y se cambiaron las longitudes de onda de los rayos emitidos de 270 a 335 nm, 320 a 395 nm o 370 a 435 nm.

<Composición acuosa A>

Se preparó una composición acuosa que contiene, por 100 ml, 0,0612 g de monoclorhidrato de ripasudilo dihidratado (0,05 g como la forma libre de ripasudilo), 0,4 g de dihidrogenofosfato de sodio anhidro, 0,78 g de cloruro de potasio, 0,002 g de cloruro de benzalconio, una cantidad adecuada de hidróxido de sodio (pH 6,7) y agua purificada estéril (resto), y se usó como composición acuosa A.

<Composición acuosa B>

Se preparó una composición acuosa que contiene, por 100 ml, 0,0612 g de monoclorhidrato de ripasudilo dihidratado (0,05 g como la forma libre de ripasudilo), 0,98 g de cloruro de potasio, 0,002 g de cloruro de benzalconio, una cantidad adecuada de hidróxido de sodio (pH 6,7) y agua purificada estéril (resto), y se usó como composición acuosa B.

En la Tabla 4 se muestran los resultados.

T l 41

Como se muestra en los resultados que se expresan en la Tabla 4, independientemente de las diferencias de composición entre las composiciones acuosas, no se observó un aumento en la cantidad de análogos cuando se emitieron rayos con longitudes de onda de 370 nm o más, y se observó un aumento significativo en la cantidad de análogos cuando se emitieron rayos en el intervalo de longitudes de onda más cortas, particularmente rayos con longitudes de onda de 270 a 335 nm.

Los anteriores resultados de ensayo de los Ejemplos de ensayo 3 y 4 concluyeron que es importante bloquear los rayos especialmente con longitudes de onda de 300 a 335 nm, independientemente de la composición, para garantizar la fotoestabilidad de la composición acuosa que contiene el compuesto representado por la Fórmula (1) tipificado por ripasudilo o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal del mismo.

[Ejemplo de ensayo 5] Confirmación de la estabilización de ripasudilo en una composición acuosa almacenada en un envase plástico (acondicionamiento primario) que contiene un absorbente del ultravioleta

Basándose en los resultados obtenidos en los Ejemplos de ensayo 3 y 4, se intentó la estabilización de una composición acuosa que contenía ripasudilo almacenando la composición acuosa en un envase que contiene un absorbente del ultravioleta.

Específicamente, se preparó una composición acuosa que contiene, por 100 ml, 0,4896 g de monoclorhidrato de ripasudilo dihidratado (0,4 g como la forma libre de ripasudilo), 0,4 g de dihidrogenofosfato de sodio anhidro, 2,136 g de glicerina, 0,002 g de cloruro de benzalconio, una cantidad adecuada de hidróxido de sodio (pH 6,0) y agua purificada estéril (resto). A continuación se almacenó esta composición acuosa en el envase anteriormente descrito para colirio hecho de polipropileno, que contenía un absorbente del ultravioleta. A continuación se irradió la composición acuosa con 4000 lux de luz para proporcionar una dosis de radiación acumulativa de o 1.200.000 lux-h, a 25 °C, con una lámpara fluorescente D65 como fuente de luz, usando un analizador de fotoestabilidad (LT-120A: Nagano Science Corporation).

Se evaluó la cantidad de análogos de ripasudilo en la muestra antes y después de la exposición a la luz, como en el Ejemplo de ensayo 1.

En la Tabla 5 se muestran los resultados.

Se usó un envase para colirio hecho de polipropileno en que se mezcló un absorbente del ultravioleta basado en benzotriazol. El envase tenía un valor promedio de transmitancia de la luz en el intervalo de 300 a 335 nm del 7,2 % (cabe destacar que el valor promedio era del 6,7 % en el intervalo de 300 a 370 nm; 11,7 % en el intervalo de 270 a 335; 9,8 % en el intervalo de 270 a 370 nm; 10,2 % en el intervalo de 300 a 395 nm; y 11,8 % en el intervalo de 270 a 395 nm).

Aparentemente, el envase era sustancialmente transparente, y su contenido era visible (por ejemplo, la transmitancia de la luz en la región de la luz visible (450 a 750 nm) excedió un 65 % en todas las longitudes de onda, y el valor promedio del mismo fue del 76.2 %).

Cabe destacar que, la transmitancia de la luz se midió cada 0,5 nm usando un espectrofotómetro (U-3900: Hitachi High-Technologies), cortando el envase en piezas de tipo placa, y a continuación colocándolas en una trayectoria de la luz de tal manera que la luz incidiera de forma sustancialmente perpendicular. El valor promedio de transmitancia de la luz se calculó como el valor promedio de transmitancias de la luz medida cada 0,5 nm en un intervalo predeterminado de longitudes de onda.

T l 1

Los resultados que se muestran en la Tabla 5 desvelaron que la fotoestabilidad de ripasudilo en la composición acuosa mejora cuando la composición acuosa que contiene ripasudilo se almacena en un envase que tiene un valor promedio de transmitancia de la luz en el intervalo de 300 a 335 nm del 7,2 % (cabe destacar que el valor promedio fue del 6,7 % en el intervalo de 300 a 370 nm; 11,7 % en el intervalo de 270 a 335 nm; 9,8 % en el intervalo de 270 a 370 nm; 10,2 % en el intervalo de 300 a 395 nm; y 11,8 % en el intervalo de 270 a 395 nm).

[Ejemplo de ensayo 6] Confirmación de la estabilización de ripasudilo en una composición acuosa almacenada en un envase (acondicionamiento primario) que incluye una película contráctil que contiene un agente de dispersión en el ultravioleta

Se intentó la estabilización de la composición acuosa que contenía ripasudilo almacenando la composición acuosa en un envase que contiene un agente de dispersión del ultravioleta, como en el Ejemplo de ensayo 5.

Específicamente, el ensayo se realizó como en el Ejemplo de ensayo 5, excepto que se usó el envase descrito a continuación que incluía una película contráctil que contenía un agente de dispersión del ultravioleta en vez del envase que contenía un absorbente del ultravioleta, y se usó una lámpara fluorescente blanca (una usada en un dispensario de hospital y similar) como la fuente de luz en vez de la lámpara fluorescente D65.

En la Tabla 6 se muestran los resultados.

Una película contráctil blanca (película termocontráctil) (Iwata Label Co., Ltd.) en que de 40 a 45 % de la masa de óxido de titanio se mezcló con un agente de dispersión del ultravioleta se enrolló alrededor de la superficie lateral de un envase general para colirio hecho de polipropileno que no contenía absorbente del ultravioleta, agente de dispersión del ultravioleta o similar, de acuerdo con un método convencional, y se usó el envase resultante. La película contráctil que contenía óxido de titanio tenía un valor promedio de transmitancia de la luz en el intervalo de 300 a 335 nm del 0,3 % (cabe destacar que el valor promedio era de 0,4 % en el intervalo de 300 a 370 nm; 0,1 % en el intervalo de 270 a 335 nm; 0,3 % en el intervalo de 270 a 370 nm; 0,4 % en el intervalo de 300 a 395 nm; y 0,3 % en el intervalo de 270 a 395 nm).

Como la película contráctil no era transparente, el contenido no era visible a través de la superficie lateral del envase en este estado (por ejemplo, el valor promedio de la transmitancia de la luz en la región de la luz visible (450 a 750 nm) fue del 1,1 %). Por tanto, se proporcionaron aberturas con una anchura de 5 mm en la mitad inferior de la superficie lateral del envase para poder visualizar la cantidad de contenido (esta porción no pudo bloquear los rayos). El contenido fue visible a través de la superficie inferior del envase, ya que la película contráctil no se enrolló alrededor de la superficie inferior.

Cabe destacar que, la transmitancia de la luz se midió cada 0,5 nm usando un espectrofotómetro (U-3900: Hitachi High-Technologies). El valor promedio de transmitancia de la luz se calculó como el valor promedio de transmitancias de la luz medida cada 0,5 nm en un intervalo predeterminado de longitudes de onda.

Los resultados que se muestran en la Tabla 6 desvelaron que la fotoestabilidad de ripasudilo en la composición acuosa mejora cuando la composición acuosa que contiene ripasudilo se almacena en un envase que tiene un valor promedio de transmitancia de la luz en el intervalo de 300 a 335 nm del 0,3 % (cabe destacar que el valor promedio fue del 0,4 % en el intervalo de 300 a 370 nm; 0,1 % en el intervalo de 270 a 335 nm; 0,3 % en el intervalo de 270 a 370 nm; 0,4 % en el intervalo de 300 a 395 nm; y 0,3 % en el intervalo de 270 a 395 nm).

Los resultados de los Ejemplos de ensayo 5 y 6 confirmaron que la fotoestabilidad del compuesto representado por la Fórmula (1) en la composición acuosa mejoró almacenando la composición acuosa que contenía el compuesto representado por la Fórmula (1) tipificado por ripasudilo o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal del mismo en el envase que bloquea los rayos con longitudes de onda de 300 a 335 nm.

Cabe destacar que, se pueden obtener también resultados similares cuando se utiliza una bolsa transparente para la instilación de colirio (Seisannipponsha Ltd.) hecha de polietileno que contiene un absorbente del ultravioleta como el acondicionamiento secundario, en vez de los envases utilizados en los Ejemplos de ensayo 5 y 6.

Cabe destacar que, la bolsa para la instilación del colirio tenía un valor promedio de transmitancia de la luz en el intervalo de 300 a 335 nm del 0.4 %; 1,4 % en el intervalo de 300 a 370 nm; 0,2 % en el intervalo de 270 a 335 nm; 0,9 % en el intervalo de 270 a 370 nm; 3,6 % en el intervalo de 300 a 395 nm; y del 2,7 % en el intervalo de 270 a 395 nm.

Asimismo, el envase era aparentemente de color blanco y semitransparente, y su contenido era visible (por ejemplo, la transmitancia de la luz en la región de la luz visible (450 a 750 nm) excedió un 45 % en todas las longitudes de onda, y el valor promedio del mismo fue del 70.6 %).

[Ejemplo de ensayo 7] Ensayo de preservación N.° 1

Se preparó una composición acuosa de la formulación mostrada en la Tabla 7 de acuerdo con un método convencional y, a continuación se introdujo en un envase hecho de polietileno (PE), polipropileno (PP) o cloruro de polivinilo (PVC) para producir una preparación farmacéutica.

Cada una de las preparaciones farmacéuticas resultantes se preservó a 60 °C durante 3 meses, y se midió la diferencia de color (AYI) antes y después de la preservación usando un medidor de la diferencia de color, CM-700d: Konica Minolta Sensing, Inc.). Un valor AYI de 5 o más se clasificó como "b", y un valor AYI de menos de 5 se clasificó como "a".

En la Tabla 8 se muestran los resultados.

T l 7

T l

Como se muestra en los resultados que se expresan en la Tabla 8, cuando se almacenó la composición acuosa que contenía ripasudilo en el envase hecho de resina basada en poliolefina, tal como polietileno (PE) o polipropileno (PP), se redujo el valor de AYI incluso después que se preservara la composición acuosa a alta temperatura durante un largo periodo de tiempo; por el contrario, el valor de AYI aumentó cuando se almacenó la composición acuosa en el envase hecho de cloruro de polivinilo (PVC).

[Ejemplo de ensayo 8] Ensayo de preservación N.° 2

Se preparó una composición acuosa de la formulación mostrada en la Tabla 9 de acuerdo con un método convencional, y a continuación se introdujo en un envase hecho de polietileno (PE) o polipropileno (PP) para producir una preparación farmacéutica.

En la Tabla 10 se muestran los resultados.

T l 1

T l 11

Como se muestra en los resultados que se expresan en la Tabla 10, incluso aunque se cambió la formulación de la composición acuosa, cuando la composición acuosa se almacenó en el envase hecho de resina basada en poliolefina, tal como polietileno (PE) o polipropileno (PP), se redujo el valor de AYI incluso después que se preservara a alta temperatura durante un largo periodo de tiempo.

Los anteriores resultados de los Ejemplos de ensayo 7 y 8 desvelaron que cuando la composición acuosa que contenía el compuesto representado por la Fórmula (1) tipificado por ripasudilo o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal del mismo se almacenó en un envase hecho de resina basada en poliolefina, AYI se reduce, y se puede conseguir una excelente estabilidad.

[Ejemplo de ensayo 9] Ensayo de preservación N.° 3

Se preparó una composición acuosa de la formulación mostrada en la Tabla 11 de acuerdo con un método convencional, y a continuación se introdujo en un envase hecho de tereftalato de polietileno (PET) o poli(cloruro de vinilo) (PVC) para producir una preparación farmacéutica.

Se preservaron cada una de las preparaciones farmacéuticas resultantes a 0 °C durante 2 días, y a continuación se evaluó visualmente la presencia o ausencia de precipitación de cristales. Cabe destacar que la ausencia de precipitación de cristales se clasificó como "a", y la presencia de precipitación de cristales se clasificó como "b". En la Tabla 12 se muestran los resultados.

T l 111

T l 121

Como se muestra en los resultados que se expresan en la Tabla 12, cuando se almacenó la composición acuosa que contenía ripasudilo en el envase hecho de resina basada en poliéster tal como tereftalato de polietileno (PET), no se observó precipitación de cristales incluso después que se preservara a baja temperatura; por el contrario, cuando se almacenó la composición acuosa en el envase hecho de cloruro de polivinilo (PVC), se observó precipitación de cristales.

[Ejemplo de ensayo 10] Ensayo de preservación N.° 4

Se preparó una composición acuosa de la formulación mostrada en la Tabla 13 de acuerdo con un método convencional, y a continuación se introdujo en un envase hecho de tereftalato de polietileno (PET) para producir una preparación farmacéutica.

Se preservó la preparación farmacéutica resultante a 0 °C durante 21 días, y a continuación se evaluó visualmente la presencia o ausencia de precipitación de cristales. Cabe destacar que la ausencia de precipitación de cristales se clasificó como "a", y la presencia de precipitación de cristales se clasificó como "b".

En la Tabla 14 se muestran los resultados.

[Tabla 13]

T l 14

Como se muestra en los resultados que se expresan en la Tabla 14, incluso aunque se cambió la formulación de la composición acuosa, cuando se almacenó la composición acuosa en el envase hecho de resina basada en poliéster tal como tereftalato de polietileno (PET), no se observó precipitación de cristales incluso después de preservación a baja temperatura.

Los anteriores resultados de los Ejemplos de ensayo 9 y 10 desvelaron que cuando la composición acuosa que contenía el compuesto representado por la Fórmula (1) tipificado por ripasudilo o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal del mismo se almacenó en un envase hecho de resina basada en poliéster, es relativamente improbable que se produzca la precipitación de cristales incluso tras la preservación a baja temperatura, y se puede conseguir una excelente preservación de la estabilidad.

[Ejemplos de producción 1 a 27]

Se pueden producir preparaciones farmacéuticas de los Ejemplos de producción 1 a 27 preparando composiciones acuosas que contienen los componentes en las cantidades (cantidades (g) por 100 ml de la composición acuosa) mostradas en las Tablas 15 a 17 de acuerdo con un método convencional y almacenándolas en el envase (acondicionamiento primario) para el colirio hecho de polipropileno en que se ha mezclado un absorbente del ultravioleta basado en benzotriazol, que se usó en el Ejemplo de ensayo 5.

[Ejemplos de producción 28 a 54]

Se pueden producir preparaciones farmacéuticas de los Ejemplos de producción 28 a 54 como en los Ejemplos de producción 1 a 27, usando el mismo envase que el usado en el Ejemplo de ensayo 5, excepto que el envase está hecho de polietileno en vez de polipropileno.

[Ejemplos de producción 55 a 81]

Se pueden producir preparaciones farmacéuticas de los Ejemplos de producción 55 a 81 como en los Ejemplos de producción 1 a 27, excepto que el envase (acondicionamiento primario) para colirio hecho de polipropileno en que la película contráctil que contenía óxido de titanio se enrolla alrededor de la superficie lateral, que se usó en el Ejemplo de ensayo 6, se usó en vez del envase para colirio hecho de polipropileno en que se ha mezclado un absorbente del ultravioleta basado en benzotriazol.

[Ejemplos de producción 82 a 108]

Se pueden producir preparaciones farmacéuticas de los Ejemplos de producción 82 a 108 como en los Ejemplos de producción 1 a 27, excepto que se usó un envase para colirio hecho de polietileno (uno que no bloquea los rayos en el intervalo de longitudes de onda de 300 a 335 nm) en vez del envase para colirio hecho de polipropileno en el que se ha mezclado un absorbente del ultravioleta basado en benzotriazol y, a continuación, las preparaciones farmacéuticas se introdujeron en la bolsa transparente anteriormente descrita para la instilación de colirio (Seisannipponsha Ltd.) hecha de polietileno que contenía un absorbente del ultravioleta (acondicionamiento secundario).

[Ejemplos de producción 109 a 135]

Se pueden producir preparaciones farmacéuticas de los Ejemplos de producción 109 a 135 como en los Ejemplos de producción 1 a 27, excepto que se usó un envase para colirio hecho de tereftalato de polietileno (uno que no bloquea los rayos en el intervalo de longitudes de onda de 300 a 335 nm) en vez del envase para colirio hecho de polipropileno en el que se ha mezclado un absorbente del ultravioleta basado en benzotriazol, y a continuación, las preparaciones farmacéuticas se introdujeron en cajas hechas de papel (acondicionamiento secundario).

[Ejemplos de producción 136 a 270]

Se pueden producir preparaciones farmacéuticas de los Ejemplos de producción 136 a 270 de acuerdo con un método convencional como en los Ejemplos de producción 1 a 135, excepto que en vez de monoclorhidrato de ripasudilo dihidratado, se usó una cantidad igual de 4-bromo-5-[[(2S)-2-metil-1,4-diazepan-1-il]sulfonil]isoquinolina.

[Aplicabilidad industrial]

De acuerdo con la presente invención, se pueden proporcionar preparaciones farmacéuticas que tienen excelente fotoestabilidad, que se pueden usar ventajosamente, por ejemplo, en la industria farmacéutica.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una preparación farmacéutica obtenida almacenando una composición acuosa que comprende un compuesto representado por la Fórmula (1):

donde X representa un átomo de halógeno,

2. La preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde el interior del envase es visible.

3. La preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde un acondicionamiento primario es un envase que comprende una sustancia que evita la transmisión de la luz ultravioleta.

4. La preparación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el acondicionamiento primario es un envase que comprende un elemento que comprende una sustancia que evita la transmisión de la luz ultravioleta.

5. La preparación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el acondicionamiento primario es un envase hecho de resina basada en poliolefina o resina basada en poliéster.

6. La preparación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende, como acondicionamiento secundario, una bolsa que comprende una sustancia que evita la transmisión de la luz ultravioleta.

7. Una composición acuosa que comprende el compuesto representado por la fórmula (1):

donde X representa un átomo de halógeno,

o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal del mismo,

almacenándose la composición acuosa en un envase que bloquea un rayo con una longitud de onda de 300 a 335 nm.

8. La composición acuosa de acuerdo con la reivindicación 7, donde el interior del envase es visible.

9. La composición acuosa de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, donde un acondicionamiento primario es un envase que comprende una sustancia que evita la transmisión de la luz ultravioleta.

10. La composición acuosa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, donde el acondicionamiento primario es un envase que comprende un elemento que comprende una sustancia que evita la transmisión de la luz ultravioleta.

11. La composición acuosa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, donde el acondicionamiento primario es un envase hecho de resina basada en poliolefina o resina basada en poliéster.

12. La composición acuosa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, que comprende, como acondicionamiento secundario, una bolsa que comprende una sustancia que evita la transmisión de la luz ultravioleta.

13. Un método para mejorar la fotoestabilidad de un compuesto representado por la Fórmula (1):

donde X representa un átomo de halógeno,

o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal del mismo, en una composición acuosa,

comprendiendo el método la etapa de almacenar la composición acuosa que comprende el compuesto representado por la Fórmula (1), o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal del mismo, en un envase que bloquea un rayo con una longitud de 300 a 335 nm.

14. Un método para preservar un compuesto representado por la Fórmula (1):

donde X representa un átomo de halógeno,

o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal del mismo,

comprendiendo el método la etapa de almacenar una composición acuosa que comprende el compuesto representado por la Fórmula (1), o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal del mismo, en un envase que bloquea un rayo con una longitud de 300 a 335 nm.

15. La preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, la composición acuosa de acuerdo con la reivindicación 7, el método de acuerdo con la reivindicación 13 o el método de acuerdo con la reivindicación 14, donde el compuesto representado por la Fórmula (1) es ripasudilo.