ES2902143T3

ES2902143T3 - Derivados de azepanilo y composiciones farmacéuticas que los comprenden con actividad antiparasitaria

Info

Publication number: ES2902143T3
Application number: ES18202779T
Authority: ES
Inventors: Thomas Spangenberg
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2014-07-04
Filing date: 2015-07-06
Publication date: 2022-03-25
Anticipated expiration: 2035-07-06
Also published as: JP2020073532A; EP3459944A1; CA2953843A1; AU2015283220B2; ES2716956T3; JP2017519795A; US9994577B2; CN106573918B; EP3459944B1; US20170137428A1; IL249803A0; EP3164397B1; CN111533734A; CA2953843C; EP3164397A1; JP6934930B2; CN106573918A; WO2016000827A1; AU2015283220A1; IL249803B

Abstract

Compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 5,5-dióxido de 3,7-dicloro-10-((3R,4R)-3-hidroxiazepan-4-yl)-10H-fenotiazina, 5,5-dióxido de 3,7-dicloro-10-((3S,4S)-3-hidroxiazepan-4-yl)-10H-fenotiazina, (3R,4R)-4-(3,6-dicloro-9H-carbazol-9-yl)azepan-3-ol, (3S,4S)-4-(3,6-dicloro-9H-carbazol-9-yl)azepan-3-ol, (3R,4R)-4-[3,6-bis(trifluorometil)-9H-carbazol-9-yl]azepan-3-ol, (3S,4S)-4-[3,6-bis(trifluorometil)-9H-carbazol-9-yl]azepan-3-ol, (3R,4R)-4-[4-metilsulfonyl-3,6-bis(trifluorometil)carbazol-9-yl]azepan-3-ol, (3S,4S)-4-[4-metilsulfonyl-3,6-bis(trifluorometil)carbazol-9-yl]azepan-3-ol, (3R,4R)-4-[2-metilsulfonyl-3,6-bis(trifluorometil)carbazol-9-yl]azepan-3-ol, (3S,4S)-4-[2-metilsulfonyl-3,6-bis(trifluorometil)carbazol-9-yl]azepan-3-ol, (3S,4S)-4-(3,6-dicloro-1-metoxi-9H-carbazol-9-yl)azepan-3-ol, (3R,4R)-4-(3,6-dicloro-1-metoxi-9H-carbazol-9-yl)azepan-3-o,l (3R,4R)-4-(3,6-dicloro-2-metoxi-9H-carbazol-9-yl)azepan-3-ol, (3S,4S)-4-(3,6-dicloro-2-metoxi-9H-carbazol-9-yl)azepan-3-ol, (3R,4R)-4-(3,7-dicloro-10H-fenoxazin-10-yl)azepan-3-ol, (3S,4S)-4-(3,7-dicloro-10H-fenoxazin-10-yl)azepan-3-ol, (3R,4R)-4-[3,6-bis(trifluorometil)pirido[2,3-b]indol-9-yl]azepan-3-ol, (3S,4S)-4-[3,6-bis(trifluorometil)pirido[2,3-b]indol-9-yl]azepan-3-ol, (3R,4R)-4-[3,6-bis(trifluorometil)pirido[3,4-b]indol-9-yl]azepan-3-ol, (3S,4S)-4-[3,6-bis(trifluorometil)pirido[3,4-b]indol-9-yl]azepan-3-ol, (3R,4R)-4-(2,8-bis(trifluorometil)-5H-pirido[3,2-b]indol-5-yl)azepan-3-ol, (3S,4S)-4-(2,8-bis(trifluorometil)-5H-pirido[3,2-b]indol-5-yl)azepan-3-ol, (3R,4R)-4-(7-metoxi-2,8-bis(trifluorometil)-5H-pirido[3,2-b]indol-5-yl)azepan-3-ol, (3S,4S)-4-(7-metoxi-2,8-bis(trifluorometil)-5H-pirido[3,2-b]indol-5-yl)azepan-3-ol, (3R,4R)-4-(8-cloro-6-metoxi-2-(trifluorometil)-5H-pirido[3,2-b]indol-5-yl)azepan-3-ol, (3S,4S)-4-(8-cloro-6-metoxi-2-(trifluorometil)-5H-pirido[3,2-b]indol-5-yl)azepan-3-ol, (3R,4R)-4-(8-cloro-2-(trifluorometil)-5H-pirimido[5,4-b]indol-5-yl)azepan-3-ol, (3S,4S)-4-(8-cloro-2-(trifluorometil)-5H-pirimido[5,4-b]indol-5-yl)azepan-3-ol, (3R,4R)-4-(2,8-bis(trifluorometil)-5H-pyrrolo[2,3-b:4,5-b']dipiridin-5-yl)azepan-3-ol, (3S,4S)-4-(2,8-bis(trifluorometil)-5H-pyrrolo[2,3-b:4,5-b']dipiridin-5-yl)azepan-3-ol, (3R,4R)-4-((8-cloro-5H-pirimido[5,4-b]indol-4-yl)amino)azepan-3-ol, (3R,4R)-4-(3-cloro-6-nitro-carbazol-9-yl)azepan-3-ol, (5R,6R)-5-(3,6-dicloro-9H-carbazol-9-yl)-6-hidroxiazepan-2-ona, (3R,4R)-4-[8-cloro-2-(trifluorometil)pirimido[5,4-b]indol-5-yl]-7-metil-azepan-3-ol, (8-cloro-5-[(3R,4R)-3-hidroxiazepan-4-yl]-3H-pirimido[5,4-b]indol-4-ona, (3R,4R)-4-(8-cloro-4-metoxi-pirimido[5,4-b]indol-5-yl)azepan-3-ol y sus tautómeros, sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables.

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de azepanilo y composiciones farmacéuticas que los comprenden con actividad antiparasitaria

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a la producción y uso farmacéutico de compuestos antiparasitarios. Más en particular, la presente invención proporciona compuestos, y dichos compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades parasitarias como el paludismo y el paludismo cerebral.

ANTECEDENTES

El paludismo constituye uno de los problemas sanitarios mundiales más devastadores en la historia de la humanidad. La infección con parásitos del paludismo afecta a más de 207 millones de personas al año y mata a ~627000 niños (Informe mundial sobre el paludismo 2013). Más del 85 % de los casos de paludismo y el 90 % de las muertes debidas al paludismo se producen en el África Subsahariana, principalmente en niños pequeños (es decir, menores de 5 años).

El paludismo es una enfermedad protozoaria causada por la especie Plasmodium, que se transmite por el mosquito Anopheles. Hasta la fecha se conocen más de 400 especies de anofelinos, aunque tan solo en torno a 25 son buenos vectores para la transmisión de la enfermedad (Sinka ME, y cols., Parasit Vectors 2012; 5: 69). Se conocen aproxima damente 200 especies de Plasmodium (cf. Martinsen y cols., Mol Phylogenet Evol.2008 Abr; 47(1):261-73), de las cuales, solo cinco especies del género causan todas las infecciones palúdicas en seres humanos. La mayoría de los casos están causados por Plasmodium falciparum o Plasmodium vivax, aunque las infecciones en humanos también pueden estar causadas por Plasmodium ovale, Plasmodium malariae y, en algunas zonas del sudeste de Asia, por Plasmodium knowlesi (paludismo del mono). Prácticamente todas las muertes están causadas por el paludismo por P. falciparum. El paludismo en el embarazo, que está causado por P. falciparum y P. vivax, causa mortalidad indirecta debido al aborto y al retraso del crecimiento intrauterino, lo que aumenta la mortalidad infantil (Whitey cols., (2014) Lancet; 383: 723-35).

La patogénesis del paludismo es multifactorial y puede tener como consecuencia secuelas graves debido a tres acon tecimientos fisiopatológicos principales: (i) destrucción de eritrocitos; (ii) adhesión de los eritrocitos infectados a las venas capilares y (iii) excesiva respuesta proinflamatoria. La excesiva respuesta proinflamatoria es responsable de los signos y síntomas de tipo septicémico, como escalofríos intensos y moderados, cefalea, fiebre en agujas, sudoración, vasodilatación e hipoglucemia (Clark y cols., Malaria Journal 5 (2006); Stevenson y cols., Nat. Rev. Immunol. 4:169-180 (2004); Schofield y cols., Nature Reviews Immunology 5:722-735 (2005)). El paludismo cerebral es una complica ción neurológica grave de la infección palúdica y constituye la causa principal de encefalopatía no traumática aguda en los países tropicales (Idro y cols., Lancet Neurol. 4: 827-840 (2005)).

El ciclo de vida de P. falciparum comienza con la inoculación de esporozoítos móviles en la dermis de un ser humano a través de un mosquito anofelino. Los esporozoítos viajan entonces hasta el hígado, donde invaden los hepatocitos y se multiplican. Aproximadamente una semana después, los esquizontes hepáticos estallan, liberando un gran nú mero de merozoítos al torrente circulatorio. Los merozoítos a su vez invaden los eritrocitos y comienzan el ciclo asexual del P. falciparum. Una vez dentro del eritrocito, los merozoítos se desarrollan dentro de vacuolas parasitóforas donde sufren varios cambios bioquímicos y morfológicos que se pueden identificar en tres fases conocidas como anillo, trofozoíto y esquizonte. Tras su proliferación en los eritrocitos, los eritrocitos infectados se rompen y liberan los mero zoítos, lo que permite la continuidad del ciclo intraeritrocítico (Bannister y cols., (2000) Parasitol Today 16: 427-433).

La enfermedad comienza cuando el número total de parásitos asexuales en circulación alcanza en torno a los 100 mi llones. Algunos parásitos se desarrollan en formas sexuales (gametocitos). Los gametocitos son ingeridos por un mosquito anofelino cuando se alimenta y se reproducen sexualmente, formando un ooquineto y posteriormente un ooquiste en el intestino del mosquito. El ooquiste estalla y libera esporozoítos, que migran hasta las glándulas salivales en espera de ser inoculados la siguiente vez que el mosquito se alimente de sangre. Normalmente, el ciclo completo dura aproximadamente 1 mes.

Recientemente se ha demostrado que los esporozoítos inyectados primero atraviesan la dermis y solo unos pocos de ellos migran a los vasos capilares, mientras que otros migran a los vasos linfáticos y dan lugar a formas exoeritrocíticas, que no se conocían hasta hace poco. Las formas exoeritrocíticas pueden tener un efecto importante sobre el sistema inmunológico del huésped (Amino R, y cols., (2006) Nat Med 12: 220-224).

En el torrente sanguíneo, algunos parásitos se desarrollan en gametocitos, que son la forma infecciosa del P. falcipa rum para su mosquito vector en el que tiene lugar el ciclo sexual. Una vez en el mosquito, los gametocitos maduran en el intestino del mosquito, proceso que también se conoce como gametogénesis. A la maduración le sigue la fertili zación con la unión de los gametos masculino y femenino, lo que da lugar a la formación de un cigoto. A continuación, los cigotos migran y se adhieren al epitelio intestinal, donde se desarrollan en un ooquiste. Tras la ruptura del ooquiste se liberan los esporozoítos, que a continuación migran a la glándula salival del mosquito y son liberados mientras que este se alimenta (Ghosh A, y cols., (2000) Parasitol Today 16: 196-201).

Además de la gran variedad de formas del parásito en el huésped y en el mosquito vector, una característica notable del ciclo de vida de varias especies de Plasmodium es su sincronización y periodicidad. Esta destacada periodicidad en la formación de gametocitos, las formas sexuales del parásito, se ha observado desde principios del siglo pasado, y todas las investigaciones realizadas con varias especies de Plasmodium revelan la existencia de un pico de produc ción de gametocitos durante la noche, cada 24 horas, normalmente a la misma hora de alimentación del mosquito. De esta forma, el ritmo circadiano de los gametocitos probablemente es una adaptación importante para el mantenimiento del ciclo sexual del parásito en el mosquito vector (Garcia CRS. y cols., (2001) J Biol Rhythms 16: 436-443). Hasta ahora sigue sin conocerse la señal responsable de la inducción de la formación de gametocitos en el torrente sanguí neo del huésped vertebrado.

El alto grado de sincronización de las formas asexuales intraeritrocíticas tiene como consecuencia accesos febriles recurrentes y escalofríos, siempre en periodos de tiempo múltiples de 24 horas, coincidiendo con la liberación prácti camente simultánea de miles de millones de merozoítos al torrente sanguíneo. La infección en su fase hemática puede persistir durante meses o años, o durante décadas en casos de infecciones por P. malariae cuando no se trata. En regiones tropicales, P. vivax recae normalmente cada 3-4 semanas, o cada 6-8 semanas tras el tratamiento cuando los individuos son tratados con fármacos de eliminación lenta que suprimen la primera recaída. En zonas templadas, P. vivax puede permanecer latente durante 8-10 meses entre la primera infección y la primera recaída (White NJ., Malar J 2011; 10: e297; White NJ y cols., (2014) Lancet; 383: 723-35). En niños, el paludismo recurrente por P. falciparum y P. vivax tiene efectos adversos pronunciados ya que interfiere con el crecimiento, el desarrollo y el escolarización.

Las infecciones palúdicas también tienen un fuerte impacto sobre la forma del genoma humano: las distribuciones geográficas de la anemia drepanocítica, hemoglobinas C y E, ovalocitosis, talasemias y deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) son aproximadamente similares a las del paludismo antes de la introducción de me didas de control, lo que sugiere que estos trastornos confieren una ventaja en la supervivencia en la presencia de paludismo. En el caso de la hemoglobina S [HbS], el heterocigoto está protegido contra el paludismo, mientras que el homocigoto contrae anemia drepanocítica. Los cambios genómicos adaptativos que confieren mecanismos de protec ción contra el paludismo incluyen disminución del crecimiento del parásito a bajas tensiones de oxígeno (hemoglobina AS [HbAS], reducción de la citoadherencia (hemoglobinas AC [HbAC] y CC [HbCC], HbAS), reducción de la invasión (ovalocitosis), reducción de las densidades del parásito (deficiencia de G6PD) y reducción de la multiplicación a den sidades altas (hemoglobina AE [HbAE]) (White NJ y cols., (2014) Lancet; 383: 723-35).

El objetivo principal del tratamiento del paludismo es asegurar la eliminación rápida y completa del parásito Plasmo dium de la sangre del paciente para prevenir la progresión del paludismo no complicado a enfermedad grave o muerte, y prevenir la infección crónica que causa anemia relacionada con paludismo. Asimismo, desde una perspectiva de salud pública, es importante reducir la transmisión de la infección a otras personas por medio del tratamiento, redu ciendo el reservorio infeccioso y previniendo la aparición y propagación de resistencia a medicamentos antipalúdicos.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda tratamientos combinados a base de artemisinina (TCA) para el tratamiento del paludismo no complicado causado por el parásito P. falciparum. Gracias a la combinación de dos compuestos activos con diferentes mecanismos de acción, los TCA constituyen los medicamentos antipalúdicos más efectivos disponibles hoy en día. La OMS recomienda actualmente cinco TCA para su uso contra el paludismo por P. falciparum. La elección del correspondiente TCA se basa en los resultados de los estudios de eficacia terapéutica contra el paludismo causado por cepas locales de P. falciparum.

En el tratamiento del paludismo por P. falciparum, artemisinina y sus derivados no se deben usar como monoterapia oral ya que favorecen el desarrollo de la resistencia a artemisinina en el parásito. Además, se prefieren y recomiendan encarecidamente formulaciones de dosis fija, que combinan dos compuestos activos diferentes coformulados en un único comprimido en lugar de combinaciones en comprimidos sueltos o en blísteres o paquetes conjuntos, puesto que facilitan el cumplimiento terapéutico y reducen el uso potencial de componentes individuales de medicamentos en blísteres conjuntos como monoterapia. Una pauta terapéutica de P. falciparum para niños y adultos normalmente comprende la administración de 2,4 mg/kg de artesunato mediante inyección intravenosa o intramuscular, seguido de 2,4 mg/kg a las 12 y 24 h con inyecciones continuadas una vez al día si es necesario. Cuando no se puede administrar el tratamiento inyectable, los pacientes con paludismo grave deben recibir inmediatamente tratamiento con artesunato intrarrectal y remitidos a un centro apropiado para su completo tratamiento parenteral.

La aparición de resistencia a los fármacos antipalúdicos es un problema importante en el mundo tropical y subtropical, lo que constituye un fenómeno común para todos los fármacos antiinfecciosos que se puede definir como una reduc ción codificada genéticamente en la eficacia de un fármaco. Los fármacos antipalúdicos se encuentran entre los fár macos usados con más frecuencia en todo el mundo. Históricamente, la administración de estos fármacos ha quedado relativamente sin supervisión lo que, en combinación con su frecuencia de uso, ha causado la sucesiva pérdida de eficacia de los fármacos utilizados como tratamientos de primera línea, como cloroquina, proguanil, pirimetamina, sulfadoxina-pirimetamina y mefloquina. Estos fármacos se han vuelto incapaces de producir una respuesta clínica del 90 % en muchas zonas en la que se ha utilizado intensivamente (Ding y cols., (2012) Malaria Journal 11:292).

Algunos medicamentos antipalúdicos son más propensos a la resistencia que otros, por ejemplo, las cepas resistentes a cloroquina tardaron décadas en aparecer, mientras que para otros fármacos, como atovacuona, que es un inhibidor de la cadena de electrones, la resistencia surgió casi en paralelo con su primer uso clínico. Los estudios han demos trado que las diferencias en el aumento de la resistencia a un fármaco tiene una base molecular: la resistencia a cloroquina requiere varias mutaciones en el transportador pfcrt (transportador de resistencia a cloroquina), mientras que la resistencia a atovacuona solo requiere una única mutación puntual en el citocromo codificado en mitocondrias bc1 pfcytb (citocromo b) (Korsinczky M. y cols., Antimicrob Agents Chemother (2000) 44:2100-2108). Son varios los factores que influyen en la aparición de resistencia y en su propagación. Entre ellos se encuentra el nivel de inmunidad frente al parásito del paludismo en la población; por ejemplo, en zonas de transmisión baja o inestable, la resistencia a fármacos se propaga rápidamente. Esto se debe a la inmunidad mínima de la población, por lo que las infecciones parasitarias causan enfermedades sintomáticas agudas que tienen más probabilidades de ser tratadas. Por consi guiente, la resistencia a fármacos se propaga probablemente con más rapidez debido a la elevada presión del fármaco sobre los parásitos existentes en estas zonas. En zonas con un elevado nivel de inmunidad a la enfermedad, la pro pagación de la resistencia a fármacos está limitada. Aquí, la necesidad de tratamiento se reduce, debido a que hay menos síntomas clínicos en esta población.

Hasta la fecha, el desarrollo de resistencia a artemisinina ha sido relativamente lento. Esto se debe en parte a la recomendación de la OMS de utilizar únicamente combinaciones de dosis fija de derivados de artemisinina con otros antipalúdicos. No obstante, están apareciendo en Camboya y Tailandia los primeros signos de reducción de la activi dad antiparasitaria de las artemisininas, manifestándose como una reducción en el tiempo de eliminación del parásito.

Se han desarrollado diversos fármacos antipalúdicos para superar la resistencia del paludismo y proporcionar opciones de tratamiento nuevas y eficaces: Los alcaloides de carbazoles naturales se han empleado para el tratamiento del paludismo en la medicina popular (Heterocycles, Vol. 79, 2009, páginas 121-144).

Las calotrixinas A y B tienen un posible efecto antipalúdico (Tetrahedron 55 (1999) 13513-13520). Se han sintetizado derivados de carbazoles para inhibir la enzima de biosíntesis de pirimidina de Plasmodium falciparum (J. Med. Chem., 2007, 50, 186-191). Se han descrito otros derivados de carbazoles en los documentos WO0129028, WO2010/010027, WO2007/062399, WO2005/074971 y WO02/060867. La identificación y optimización de compuestos aminoalcoholcarbazol con propiedades antipalúdicas se describe en ACS Medical Chemistry Letters vol. 4, no. 11, 14 de noviembre de 2013, páginas 1037-1041.

A pesar de los incontables esfuerzos para controlar el paludismo y su mayor propagación, existe una necesidad con tinua de fármacos antipalúdicos nuevos y eficaces que superen la resistencia emergente a los fármacos antipalúdicos actualmente disponibles.

Por tanto, es un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos nuevos y eficaces para su uso en el tratamiento de enfermedades parasitarias como el paludismo.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Los presentes inventores han encontrado sorprendentemente que los compuestos de fórmula (i) y sus subfórmulas, como se describe en este documento, son eficaces para su uso en el tratamiento de enfermedades parasitarias, como por ejemplo el paludismo:

, donde

W se selecciona entre un enlace C-Sp2-Sp2-C, O, SO2, S, N

Z se selecciona entre C o N,

Z' se selecciona entre C o N,

Y' se selecciona entre C o N,

Y se selecciona entre C o N,

R1 indica H, halógeno, CF3, OMe, Alq, alcoxi, S-Aq, SMe, SO2Me, SO2Alq, NO2, ceto, amino o amida,

R2 indica H, halógeno, CF3, OMe, alcoxi, Alq, S-Aq, SMe, SO2Me, SO2alquilo, NO2, ceto, amino o amida,

R3 indica H, halógeno, CF3, OMe, SO2, Alq, alcoxi, S-alquilo, SMe, SO2Me, SO2Alq, NO2, ceto, amino o amida,

R4 indica H, halógeno, CF3, OMe, Alq, alcoxi, S-alquilo, SMe, SO2Me, SO2Alq, NO2, ceto, amino o amida,

R5 indica H, alquilo, bencilo, amida, sulfonamida, Alq, alcoxi, NO2, alcoxi, OMe, NO2, ceto, amino o amida,

R6 indica H, alquilo, OMe, SO2, Alq, alcoxi, S-alquilo, SMe, SO2Me, SO2Alq, NO2, ceto, amino o amida,

R7 indica H, halógeno, SO2, SO2Alq o S-Alq, Alq, alcoxi, ceto, amino o amida,

R8 indica H, halógeno, CF3, alq, alcoxi, ceto, amino, amida, SO2, S-Alq,

R9 indica H, halógeno, CF3, OMe, Alq, alcoxi, S-alquilo, SMe, SO2Me, SO2Alq, NO2, ceto, amino, amida, azepanilo, azepanil-3-ol o amino-azepanil-3-ol

R10 indica H, halógeno, CF3, OMe, Alq, alcoxi, S-alquilo, SMe, SO2Me, SO2Alq, NO2, ceto, arilo, hidroxilo, amino o amida,

y

Alq es un grupo alquilo lineal o ramificado con 1 a 8 átomos de carbono o un cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, donde 1 a 7 átomos de H pueden estar sustituidos independientemente por Hal, OR, COOR, CN, NR2, fenilo, alquilo lineal o ramificado con 1,2 o 3 átomos de C, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono y/o donde 1 a 3 grupos CH2 pueden estar sustituidos por O, -NRCO-, -CO-, -Co O-, -CONR, -NR- o S, o un cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono,

Por consiguiente, la presente invención proporciona en una primera realización un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

5.5- dióxido de 3,7-dicloro-10-((3R,4R)-3-hidroxiazepan-4-yl)-10H-fenotiazina,

5.5- dióxido de 3,7-dicloro-10-((3S,4S)-3-hidroxiazepan-4-yl)-10H-fenotiazina,

(3R,4R)-4-(3,6-dicloro-9H-carbazol-9-yl)azepan-3-ol,

(35.45) -4-(3,6-dicloro-9H-carbazol-9-yl)azepan-3-ol,

(3R,4R)-4-[3,6-bis(trifluorometil)-9H-carbazol-9-yl]azepan-3-ol,

(35.45) -4-[3,6-bis(trifluorometil)-9H-carbazol-9-yl]azepan-3-ol,

(3R,4R)-4-[4-metilsulfonyl-3,6-bis(trifluorometil)carbazol-9-yl]azepan-3-ol,

(35.45) -4-[4-metilsulfonyl-3,6-bis(trifluorometil)carbazol-9-yl]azepan-3-ol,

(3R,4R)-4-[2-metilsulfonyl-3,6-bis(trifluorometil)carbazol-9-yl]azepan-3-ol,

(35.45) -4-[2-metilsulfonyl-3,6-bis(trifluorometil)carbazol-9-yl]azepan-3-ol,

(35.45) -4-(3,6-dicloro-1-metoxi-9H-carbazol-9-yl)azepan-3-ol,

(3R,4R)-4-(3,6-dicloro-1-metoxi-9H-carbazol-9-yl)azepan-3-o,l

(3R,4R)-4-(3,6-dicloro-2-metoxi-9H-carbazol-9-yl)azepan-3-ol,

(35.45) -4-(3,6-dicloro-2-metoxi-9H-carbazol-9-yl)azepan-3-ol,

(3R,4R)-4-(3,7-dicloro-10H-fenoxazin-10-yl)azepan-3-ol,

(35.45) -4-(3,7-dicloro-10H-fenoxazin-10-yl)azepan-3-ol,

(3R,4R)-4-[3,6-bis(trifluorometil)pirido[2,3-b]indol-9-yl]azepan-3-ol,

(35.45) -4-[3,6-bis(trifluorometil)pirido[2,3-b]indol-9-yl]azepan-3-ol,

(3R,4R)-4-[3,6-bis(trifluorometil)pirido[3,4-b]indol-9-yl]azepan-3-ol,

(35.45) -4-[3,6-bis(trifluorometil)pirido[3,4-b]indol-9-yl]azepan-3-ol,

(3R,4R)-4-(2,8-bis(trifluorometil)-5H-pirido[3,2-b]indol-5-yl)azepan-3-ol,

(35.45) -4-(2,8-bis(trifluorometil)-5H-pirido[3,2-b]indol-5-yl)azepan-3-ol,

(3R,4R)-4-(7-metoxi-2,8-bis(trifluorometil)-5H-pirido[3,2-b]indol-5-yl)azepan-3-ol,

(35.45) -4-(7-metoxi-2,8-bis(trifluorometil)-5H-pirido[3,2-b]indol-5-yl)azepan-3-ol,

(3R,4R)-4-(8-cloro-6-metoxi-2-(trifluorometil)-5H-pirido[3,2-b]indol-5-yl)azepan-3-ol,

(35.45) -4-(8-cloro-6-metoxi-2-(trifluorometil)-5H-pirido[3,2-b]indol-5-yl)azepan-3-ol,

(3R,4R)-4-(8-cloro-2-(trifluorometil)-5H-pirimido[5,4-b]indol-5-yl)azepan-3-ol,

(35.45) -4-(8-cloro-2-(trifluorometil)-5H-pirimido[5,4-b]indol-5-yl)azepan-3-ol,

(3R,4R)-4-(2,8-bis(trifluorometil)-5H-pyrrolo[2,3-b:4,5-b']dipiridin-5-yl)azepan-3-ol,

(35.45) -4-(2,8-bis(trifluorometil)-5H-pyrrolo[2,3-b:4,5-b']dipiridin-5-yl)azepan-3-ol,

(3R,4R)-4-((8-cloro-5H-pirimido[5,4-b]indol-4-yl)amino)azepan-3-ol,

(3R,4R)-4-(3-cloro-6-nitro-carbazol-9-yl)azepan-3-ol,

(5R,6R)-5-(3,6-dicloro-9H-carbazol-9-yl)-6-hidroxiazepan-2-ona,

(3R,4R)-4-[8-cloro-2-(trifluorometil)pirimido[5,4-b]indol-5-yl]-7-metil-azepan-3-ol,

(8-cloro-5-[(3R,4R)-3-hidroxiazepan-4-yl]-3H-pirimido[5,4-b]indol-4-ona,

(3R,4R)-4-(8-cloro-4-metoxi-pirimido[5,4-b]indol-5-yl)azepan-3-ol

y sus tautómeros, sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables.

En una realización, los compuestos de la invención o cualquiera de sus subfórmulas como se describe en este docu mento (p. ej., fórmula (I)) como se define en este documento son para uso como medicamento, preferiblemente para uso como medicamento en el tratamiento de enfermedades infecciosas y parasitarias como se describe en este docu mento.

Más específicamente, los compuesto de fórmula (i) de la invención o cualquiera de sus subfórmulas como se describe en este documento (p. ej., fórmula (i)) como se describe en este documento son para uso en el tratamiento del palu dismo o el paludismo cerebral.

En una realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto según una cualquiera de las realizaciones anteriores y/o sus derivados, tautómeros, sales, solvatos y es tereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones y, opcionalmente, ex cipientes y/o adyuvantes.

En una realización preferida, las composiciones farmacéuticas según la invención como se describe anteriormente, comprenden además al menos un compuesto farmacéuticamente activo adicional.

En una realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica como se describe anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad parasitaria, por la que según una realización más específica de la presente invención, la enfermedad parasitaria se selecciona entre el grupo de paludismo, enfermedad del sueño africana (THA), enfermedad de Chagas, leishmaniosis, oncocercosis, filariasis, esquistosomiasis, más específicamente, la enferme dad parasitaria es el paludismo.

In one embodiment, the present invention provides kits, which comprise an effective amount of the inventive compound as disclosed above and/or pharmaceutically acceptable derivatives and/or solvates and/or stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and an effective amount of at least one further pharmaceutically active compound. The inventive compound as disclosed herein and the at least one further pharmaceutically active compound may be provided as separate unit dosage forms, or may be provided as a single unit dosage form, which comprises both, the inventive as disclosed herein and the at least one further pharmaceutically active compound.

In one embodiment, the unit dosage form of the inventive kit may be a pill, capsule, lozenge, injectable solution, suppository, or plaster.

El compuesto de fórmula (I) se puede preparar mediante un proceso, que comprende los pasos de

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), donde R1-R8 e Y', Y, Z, Z' son como se define anteriormente:

con un compuesto de fórmula (III)

(b) eliminar el grupo protector (GP).

Según una realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de una persona afectada de una enfermedad parasitaria, en el que el método de tratamiento comprende la administración de una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una com posición farmacéutica como se define anteriormente a una persona que lo necesita.

En una realización preferida, la enfermedad parasitaria que se va a tratar con el método de la invención se selecciona entre el grupo compuesto por paludismo, paludismo cerebral, tuberculosis, enfermedad del sueño africana (THA), enfermedad de Chagas, leishmaniosis, oncocercosis, filariasis y esquistosomiasis.

En una realización, el método de la invención comprende administrar a una persona que lo necesita el compuesto de la invención según una cualquiera de las realizaciones anteriores o la composición farmacéutica como se define an teriormente al menos una vez al día, o dos o tres veces al día, o dos veces a la semana, o tres veces a la semana, o al menos una vez cada 2, 3, 4, 5, 6 días, durante al menos 1-18 semanas, o durante al menos 2-16 semanas, o durante al menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 semanas.

En una realización, el método de la invención como se describe anteriormente comprende administrar a una persona que lo necesita desde aproximadamente 12,5 pg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del compuesto de la invención como se describe en este documento, o de la composición farmacéutica como se describe en este docu mento.

Más preferiblemente, la enfermedad parasitaria que se va a tratar con el método de la invención como se describe anteriormente es paludismo o paludismo cerebral.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Aunque la presente invención se describe en detalle a continuación, debe entenderse que esta invención no se limita a las metodologías, protocolos y reactivos en particular descritos en este documento ya que estos pueden variar. También se debe entender que la terminología usada en este documento tiene el propósito únicamente de describir realizaciones en particular y no pretende limitar el alcance de la presente invención, que estará limitada exclusivamente por las reivindicaciones adjuntas. A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que normalmente entiende un experto en la materia.

A continuación se describirán los elementos de la presente invención. Estos elementos se enumeran con realizaciones específicas, sin embargo, debe entenderse que pueden combinarse de cualquier manera y en cualquier número para crear realizaciones adicionales. No debe interpretarse que los ejemplos y las realizaciones preferidas descritos de modo diverso limitan la presente invención solo a las realizaciones descritas explícitamente. Debe entenderse que esta descripción apoya y abarca realizaciones que combinan las realizaciones descritas explícitamente con cualquier número de los elementos descritos y/o preferidos. Asimismo, cualquier permutación y combinación de todos los ele mentos descritos en esta solicitud debe considerarse revelada por la descripción de la presente solicitud a menos que el contexto indique otra cosa.

A través de esta especificación y las reivindicaciones que le siguen, a menos que el contexto requiera otra cosa, se entenderá que el término «comprender», y variaciones como «comprende» y «comprendiendo», implica la inclusión de un miembro especificado, entero o en fases, pero no la exclusión de cualquier otro miembro no especificado, entero o en fases. El término «constar de» es una realización particular del término «comprender», en el que se excluye cualquier otro miembro no especificado, entero o en fases. En el contexto de la presente invención, el término «com prender» abarca el término «constar de».

Se debe interpretar que los términos «un/una» y «el/la» y referencias similares usadas en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) cubren tanto el plural como el singular, a menos que se indique otra cosa en este documento o lo contradiga claramente el contexto. La relación de intervalos de valores en este documento pretende simplemente servir como un método abreviado de hacer referencia individualmente a cada valor independiente que se encuentra dentro del intervalo. A menos que se indique otra cosa en este documento, cada valor individual se incorpora dentro de la especificación como si se enumerara individualmente en este docu mento. Ningún texto de la especificación debe interpretarse como que indica algún elemento no reivindicado esencial para la práctica de la invención.

A lo largo del texto de esta especificación se citan varios documentos. Nada en este documento debe interpretarse como una admisión de que la invención no tiene derecho a preceder a dicha memoria descriptiva en virtud de la invención previa.

Los compuestos químicos como se describe en la presente invención se denominan según la nomenclatura IUPAC, a menos que se indique otra cosa, por ejemplo, los átomos y/o moléculas se indican por su nomenclatura IUPAC. Los compuestos descritos según la fórmula (i) son eficaces para su uso en el tratamiento de enfermedades parasita rias, como por ejemplo, el paludismo:

, donde

W se selecciona entre un enlace C-Sp2-Sp2-C, O, SO2, S, N

Z se selecciona entre C o N,

Z' se selecciona entre C o N,

Y' se selecciona entre C o N,

Y se selecciona entre C o N,

R1 indica H, halógeno, CF3, OMe, Alq, alcoxi, S-Aq, SMe, SO2Me, SO2Alq, NO2, ceto, amino o amida, R2 indica H, halógeno, CF3, OMe, alcoxi, Alq, S-Aq, SMe, SO2Me, SO2alquilo, NO2, ceto, amino o amida, R3 indica H, halógeno, CF3, OMe, SO2, Alq, alcoxi, S-alquilo, SMe, SO2Me, SO2Alq, NO2, ceto, amino o amida, R4 indica H, halógeno, CF3, OMe, Alq, alcoxi, S-alquilo, SMe, SO2Me, SO2Alq, NO2, ceto, amino o amida, R5 indica H, alquilo, bencilo, amida, sulfonamida, Alq, alcoxi, NO2, alcoxi, OMe, NO2, ceto, amino o amida, R6 indica H, alquilo, OMe, SO2, Alq, alcoxi, S-alquilo, SMe, SO2Me, SO2Alq, NO2, ceto, amino o amida, R7 indica H, halógeno, SO2, SO2Alq o S-Alq, Alq, alcoxi, ceto, amino o amida,

R8 indica H, halógeno, CF3, alq, alcoxi, ceto, amino, amida, SO2, S-Alq,

y

Alq es un grupo alquilo lineal o ramificado con 1 a 8 átomos de carbono o un cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, donde 1 a 7 átomos de H pueden estar sustituidos independientemente por Hal, OR, COOR, CN, NR2, fenilo, alquilo lineal o ramificado con 1,2 o 3 átomos de C, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono y/o donde 1 a 3 grupos CH2 pueden estar sustituidos por O, -NRCO-, -CO-, -COO-, -CONR, -NR- o S, o un cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono,

y

sus sales ésteres y N-óxidos farmacéuticamente aceptables, en forma racémica o en forma enantioméricamente pura o mezcla enriquecida de los correspondientes enantiómeros en todas las proporciones, y/o como una mezcla de diastereoisómeros en todas las proporciones.

El término «alquilo», como se usa para el compuesto según la fórmula (i), significa grupos hidrocarburo saturados lineales, ramificados o cíclicos (es decir, grupos cicloalquilo). Alquilo también puede referirse por ejemplo a grupos que comprenden 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono. El término «alquilo», como se usa para el compuesto de la invención, también puede referirse a metilo, trifluorometilo, etilo, pro pilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo y 2,3-dimetilbutilo. El término «heteroalquilo», como se usa para compuestos de fórmula (I) en la presente invención, significa un grupo alquilo con al menos un átomo dentro de la cadena que no es carbono. Los heteroátomos preferidos son azufre, oxígeno y nitrógeno.

El término «alcoxi», como se usa con la fórmula (i), significa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada unidos por un átomo de oxígeno (es decir, -O-alquilo). En realizaciones particulares, alcoxi se refiere a grupos unidos por oxígeno que comprenden 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono y puede por ejemplo referirse a metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi, i-butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, octiloxi, noniloxi, deciloxi, incluidos sus isómeros. En consecuencia, el término «OMe», como se usa con el compuesto de la invención, se refiere a un átomo de oxígeno unido a un átomo de carbono, por ejemplo O-CH3.

El término «S-alquilo», como se usa para compuestos según la fórmula (i), se refiere a restos sulfidrilalquilo, que pueden comprender un grupo alquilo lineal o ramificado como se define anteriormente con 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, o cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono, donde 1 a 7 átomos de H, por ejemplo 2, 3, 4, 5, 6 átomos de hidrógeno, pueden estar sustituidos independientemente por Hal, OR, COOR, CN, NR2, fenilo, alquilo lineal o ramificado con 1, 2 o 3 átomos de C, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono y/o donde 1 a 3 grupos CH2 pueden estar sustituidos por O, -NRCO-, -CO-, -COO-, -CONR, -NR- o S, o cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. El término «SMe», como se usa para el compuesto, se refiere a un sulfuro que comprende 1 átomo de carbono, es decir -SCH3 (tiometilo).

El término «SO2Alq», como se usa con el compuesto según la fórmula (i), se refiere a restos sulfonilalquilo, que pueden comprender un grupo alquilo lineal o ramificado como se define anteriormente con 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, o un cicloalquilo con 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono, donde 1 a 7 átomos de H, por ejemplo 2, 3, 4, 5, 6 átomos de H, pueden estar sustituidos independientemente por Hal, OR, COOR, CN, NR2, fenilo, alquilo lineal o ramificado con 1,2 o 3 átomos de C, cicloal quilo con 3 a 6 átomos de carbono y/o donde 1 a 3 grupos CH2 pueden estar sustituidos por O, -NRCO-, -CO-, -COO-, -CONR, -NR- o S, o cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo. 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. En consecuencia, el término «SO2Me», como se usa para los compuestos de la invención, se refiere a restos metilsulfonilo -SO 2CH3.

El término «halógeno» o «HAL», «hal», como se usa para el compuesto de la invención según la fórmula (I) se referirá a flúor, cloro, bromo o yodo. El término «amino», como se usa con los compuestos de la invención según la fórmula (i) o cualquiera de sus subfórmulas como se describe en este documento, se refiere a un grupo -NH2, grupo -NH-alquilo o grupo -N(alquilo)2, donde alquilo es como se define anteriormente.

El término «sulfonamida», como se usa en la presente invención para compuestos según la fórmula (i), se refiere a un sustituyente que tiene la estructura

donde por ejemplo R1, R2, R3 pueden ser hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y heterociclilo. Entre los ejemplos de sulfonamidas usadas con el compuesto de la invención se incluyen, por ejemplo, alquilsulfonamidas, arilsulfonamidas, cicloalquilsulfonamidas y heterociclilsulfonamidas.

Cuando un grupo R, por ejemplo R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 o R8, Hal o Alq está presente más de una vez en un compuesto de la presente invención, cada grupo indica independientemente uno de los significados según se define en este documento. La correspondiente estereoconfiguración de cualquiera de los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 o R8 y sustituyentes del anillo adyacentes en compuestos de fórmula (i) según la invención puede estar por ejemplo en configuración trans o por ejemplo cis, por ejemplo la correspondiente estereoconfiguración de R1, R2 y los sustituyentes del anillo adyacentes puede por ejemplo estar en configuración trans, aunque también es posible la configuración cis.

También eficaces son compuestos de fórmula (i), donde R1 es uno de H, halógeno (p. ej. F, Cl), CF3 o NO2, o R2 es H, halógeno, CF3 o NO2, o ambos R1, R2 son H, halógeno, CF3 o NO2, por ejemplo R1 y R2 pueden ser ambos F, Br o Cl, CF3 o NO2, donde R1, R2 se pueden elegir independientemente entre H, Hal, CF3, NO2, por ejemplo R1 es H, R2 es CF3, o R1 es CF3, R2 es NO2, o R1 es NO2, R2 es H, o R1 es Cl, R2 es NO2, o R1 es F, R2 es Cl, por ejemplo según las siguientes estructuras:

En una realización, W es un C-Sp2-Sp2-C (enlace sencillo C-C) para los compuestos según la fórmula (i) como se describe anteriormente, donde los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, r 8, R9, R10 pueden ser como se define anteriormente, por ejemplo compuestos de la invención de fórmula (i) pueden comprender las siguientes subfórmulas En una realización, W es O para los compuestos según la fórmula (i) como se describe anteriormente, por ejemplo compuestos de fórmula (i) pueden comprender compuestos de la siguiente subfórmula:

donde los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 pueden ser como se define anteriormente, por ejemplo R1 es H, halógeno (p. ej. F, Cl), CF3 o NO2, o R2 es H, halógeno, CF3 o NO2, o ambos R1, R2 son H, halógeno, CF3 o NO2., por ejemplo R1 y R2 pueden ser ambos F, Br o Cl, CF3 o NO2, donde R1, R2 pueden elegirse independi entemente entre H, Hal, CF3, NO2, por ejemplo R1 es H, R2 es CF3, o R1 es CF3, R2 es NO2, o R1 es NO2, R2 es H, o R1 es Cl, R2 es NO2, o R1 es F, R2 es Cl, por ejemplo según las siguientes subfórmulas

En una realización, W es SO2 para los compuestos según la fórmula (i) de la invención como se describe anterior mente, por ejemplo compuestos de fórmula (i) pueden comprender compuestos de la siguiente estructura/subfórmula

donde los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 pueden ser como se define anteriormente, por ejemplo R1 es H, halógeno (p. ej. F, Cl), CF3 o NO2, o R2 es H, halógeno, CF3 o NO2, o ambos R1, R2 son H, halógeno, CF3 o NO2, por ejemplo R1 y ^r2 pueden ser ambos F, Br o Cl, CF3 o NO2, donde R1, R2 pueden elegirse independi entemente entre H, Hal, CF3, NO2, por ejemplo R1 es H, R2 es CF3, o R1 es CF3, R2 es NO2, o R1 es NO2, R2 es H, o R1 es Cl, R2 es NO2, o R1 es F, R2 es Cl, por ejemplo según las siguientes estructuras:

En una realización, W es N para los compuestos según la fórmula (i) como se describe anteriormente, por ejemplo compuestos de fórmula (i) pueden comprender la siguiente estructura

donde los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 pueden ser como se define anteriormente, por ejemplo R1 es H, halógeno (p. ej. F, Cl), CF3 o NO2, o R2 es H, halógeno, CF3 o NO2, o ambos R1, R2 son H, halógeno, CF3 o NO2, por ejemplo R1 y R2 pueden ser ambos F, Br o Cl, CF3 o NO2, donde R1, R2 pueden elegirse independientemente entre H, Hal, CF3, NO2, por ejemplo R1 es H, R2 es CF3, o R1 es CF3, R2 es NO2, o R1 es NO2, R2 es H, o R1 es Cl, R2 es NO2, o R1 es F, R2 es Cl, por ejemplo según las siguientes estructuras:

En una realización, los compuestos de fórmula (i) comprenden los sustituyentes R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 como se describe anteriormente, que pueden ser por ejemplo H. Por ejemplo, los compuestos según la fórmula (i) pueden comprender compuestos de las subfórmulas generales como se describe a continuación:

donde los sustituyentes R1, R2 pueden ser como se define anteriormente, por ejemplo R1 es H, halógeno (p. ej. F, Cl), CF3 o NO2, o R2 es H, halógeno, CF3 o NO2, o ambos R1, R2 son H, halógeno, CF3 o NO2., por ejemplo R1 y R2 pueden ser ambos F, Br o Cl, CF3 o NO2, donde R1, R2 pueden elegirse independientemente entre H, Hal, CF3, NO2, por ejemplo R1 es H, R2 es CF3, o R1 es CF3, R2 es NO2, o R1 es NO2, R2 es H, o R1 es Cl, R2 es NO2, o R1 es F, R2 es Cl.

En una realización, los compuestos según la fórmula (i) o cualquiera de sus subfórmulas como se describe anteriormente, comprenden compuestos para los que Y puede ser C o N, por ejemplolos compuestos según la fórmula (i) pueden comprender compuestos según las siguientes subfórmulas:

donde los sustituyentes R1, R2 pueden ser como se define anteriormente, por ejemplo R1 es H, halógeno (p. ej. F, Cl), CF3 o NO2, o R2 es H, halógeno, CF3 o NO2, o ambos R1, R2 son H, halógeno, CF3 o NO2., por ejemplo R1 y R2 pueden ser ambos F, Br o Cl, CF3 o NO2, donde R1, R2 pueden elegirse independientemente entre H, Hal, CF3, NO2, por ejemplo R1 es H, R2 es CF³, o R1 es CF³, R2 es NO2, o R1 es NO2, R2 es H, o R1 es Cl, R2 es NO2, o R1 es F, R2 es Cl y por ejemplo R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 pueden ser como se define anteriormente, por ejemplo R3-R10 pueden ser H.

En una realización, los compuestos según la fórmula (i) o cualquiera de sus subfórmulas como se describe anterior mente, Y' puede ser C o N. Por ejemplo, los compuestos pueden comprender compuestos según las siguientes sub fórmulas:

donde, por ejemplo, los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 pueden ser como se describe ante riormente, o por ejemplo, los sustituyentes R1-R10 pueden ser como se describe anteriormente e Y puede ser C o N como se describe anteriormente, y por ejemplo, W puede ser uno de un enlace sencillo C-Sp2-Sp2-C, N, O o SO2. Por ejemplo, los sustituyentes sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 como se describe anteriormente pueden ser independientemente entre sí cualquiera de H, halógeno (p. ej., F, Cl), CF3 o NO2, o por ejemplo pueden ser idénticos, o ambos R1, R2 son H, halógeno, CF3 o NO2., por ejemplo R1 y R2 pueden ser ambos F, Br o Cl, CF3. Por ejemplo, para los compuestos según la fórmula (i) o cualquiera de sus subfórmulas como se describe anterior mente, Y e Y' pueden ser como se describe anteriormente, por ejemplo Y e Y' son C, o Y, Y' son N, o Y es C e Y' es N, o Y es N e Y' es C. Los compuestos pueden comprender, por ejemplo, compuestos de las siguientes fórmulas:

Para los compuestos según la fórmula (i) o cualquiera de sus subfórmulas como se describe anteriormente, R1-R10 pueden ser como se describe anteriormente, por ejemplo R1-R10 pueden ser H, o R1, R2 pueden ser como se describe anteriormente y R3-R10 pueden ser H como se describe anteriormente.

Compuestos según la fórmula (i) o una cualquiera de sus subfórmulas también comprenden por ejemplo compuestos en los que Y' y Z' son ambos C. Por ejemplo, los compuestos pueden comprender compuestos según las siguientes subfórmulas

Por ejemplo, para los compuestos según la fórmula (i) o cualquiera de las subfórmulas como se describe anteriormente, R1, r 2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 pueden ser como se describe anteriormente.

Los compuestos también comprenden compuestos para los que tanto Z como Z' son N. Por ejemplo, para los com puestos Z, Z' son N y por ejemplo W, Y e Y' pueden ser como se describe anteriormente y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 pueden ser como se describe anteriormente. Los compuestos como se describe anteriormente pueden comprender, por ejemplo, compuestos según las siguientes subfórmulas

Según una realización, los compuestos de fórmula (i) o cualquiera de sus subfórmulas como se describe anteriormente también comprende compuestos en los que Y', Z' son ambos N, por ejemplo compuestos según las siguientes subfórmulas

donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son como se describe anteriormente para los compuestos.

Según una realización, los compuestos de fórmula (i) o cualquiera de sus subfórmulas como se describe anteriormente comprenden compuestos en los que Z, Z' son ambos N e Y, Y' son ambos C. Por ejemplo, los compuestos comprenden compuestos de las subfórmulas

Por ejemplo, los compuestos comprenden subfórmulas como se describe anteriormente, donde los sustituyentes R1, R2 pueden ser como se define anteriormente, por ejemplo R1 es H, halógeno (p. ej. F, Cl), CF3 o NO2, o R2 es H, halógeno, CF3 o NO2, o ambos R1, R2 son H, halógeno, CF3 o NO2., por ejemplo R1 y R2 pueden ser ambos F, Br o Cl, CF3 o NO2, donde R1, R2 pueden elegirse independientemente entre H, Hal, CF3, NO2, por ejemplo R1 es H, R2 es CF3, o R1 es CF3, R2 es NO2, o R1 es NO2, R2 es H, o R1 es Cl, R2 es NO2, o R1 es F, R2 es Cl y por ejemplo R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 pueden ser como se define anteriormente, por ejemplo R3-R10 pueden ser H, o por ejemplo R7 puede ser OMe, o por ejemplo R7 puede ser ceto (-CO). Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden comprender compuestos de las subfórmulas

donde R' es alquilo, por ejemplo R' puede ser metilo, etilo o propilo. Los compuestos como se describe anteriormente también comprenden los enantiómeros de cada una de las subfórmulas correspondientes.

Según una realización, los compuestos de fórmula (i) o cualquiera de sus subfórmulas como se describe anteriormente también comprenden compuestos donde Z, Z' son ambos C e Y, Y' son ambos N. Para los compuestos, los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son como se describe anteriormente, por ejemplo R1, R2 pueden ser como se describe anteriormente y R3-R10 puede ser H, o R7 es alquilo, alcoxi o H y los sustituyentes R3, R4, R5, R6, R8, R9 y R10 son H, o R7 es alquilo, alcoxi o H y los sustituyentes R3, R4, R5, R6, R8 y R10 son H y R9 es ceto o H y los sustituyentes R3, R4, R5, R6, R8 y R10 son H y R9 es alquilo o alcoxi. Por ejemplo, los compuestos com prenden las subfórmulas:

Según una realización, en los compuestos Z, Z' e Y, Y' son C, por ejemplo los compuestos de la invención comprenden las siguientes subfórmulas en las que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son como se describe anteriormente:

En una realización, los compuestos como se describe anteriormente comprenden compuestos para los que R8 es SÜ2Alq, ceto (-CO) o NO2, por ejemplo según una cualquiera de las subfórmulas

Para los compuestos según las subfórmulas como se describe anteriormente, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 y R10 son como se describe anteriormente.

En una realización, los compuestos como se describe anteriormente comprenden compuestos donde R6 es alcoxi o ceto. Más específicamente, R6 puede ser por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi o terc-butoxi. Por ejemplo, R6 es metoxi, y R1, R2 son como se define anteriormente, y R3-R10 son H, o R6 es alcoxi (p. ej., metoxi, etoxi), y R1, R2 son como se define anteriormente y R8 es NO2, ceto o SO2Alq.

Según una realización, los compuestos según la fórmula (i) o cualquiera de sus subfórmulas como se describe ante riormente comprenden compuestos en los que R3 es alcoxi, NO2 o amino (NH2). El término amino como se usa con los compuestos, se refiere a un radical nitrógeno unido a dos sustituyentes y puede representarse como: -NH2, -NHR o -NR2, donde R es alifático, arilo, heterociclilo o heteroarilo.

En una realización más preferida, R4 se selecciona entre H, metoxi, etoxi, o NO2 para los compuestos.

Según una realización más preferida, el sustituyente R10 de los compuestos como se describe anteriormente, por ejemplo según la fórmula (i) o cualquiera de sus subfórmulas como se describe anteriormente, es CF3 o ceto. Por ejemplo, los compuestos pueden comprender las siguientes subfórmulas, donde los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 son como se describe anteriormente:

Los compuestos como se describe anteriormente también comprenden isómeros con respecto a R10, los cuales pueden localizarse en diferentes átomos de carbono del anillo azepanil-3-ol, por ejemplo R10 puede ubicarse en C2, C3, C5, C6 o C7, por ejemplo los compuestos pueden comprender compuestos según las siguientes subfórmulas, que también abarcan enantiómeros de las correspondientes subfórmulas:

donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 y R10 son como se describe anteriormente.

Según una realización más preferida, los compuestos comprenden los compuestos 25-31 y sus respectivos enantió meros, por ejemplo compuesto 25 ((3R,4R)-4-[(8-cloro-5H-pirimido[5,4-b]indol-4-il)amino]azepan-3-ol, compuesto 26 ((3R,4R)-4-(3-cloro-6-nitro-carbazol-9-il)azepan-3-ol, compuesto 27 (5R,6R)-5-(3,6-dicloro-9H-carbazol-9-il)-6-hidroxiazepan-2-ona, compuesto 28 (3R,4R)-4-[8-cloro-2-(trifluorometil)pirimido[5,4-b]indol-5-il]-7-metil-azepan-3-ol, compu esto 30 (8-cloro-5-[(3R,4R)-3-hidroxiazepan-4-il]-3H-pirimido[5,4-b]indol-4-ona, compuesto 31 (3R,4R)-4-(8-cloro-4-metoxi-pirimido[5,4-b]indol-5-il)azepan-3-ol, por ejemplo

_{Y enantiómero}Y enantiómero Y enantiómero Y n n i m r

(compuesto 25) (compuesto 26) (compuesto 27) (compuesto 28)

Y enantiómero Y enantiómero

(compuesto 30 (compuesto 31).

Según un objeto (por ejemplo objeto 1), la divulgación proporciona también compuestos de fórmula (I)

, donde

W se selecciona entre un enlace C-Sp2-Sp2-C, O, SO2, S,

Z se selecciona entre C o N,

Z' se selecciona entre C o N,

Y' se selecciona entre C o N,

Y se selecciona entre C o N,

R1 indica halógeno, CF3, OMe, alcoxi, S-Alq, SMe, SO2Me, SO2Alq

R2 indica halógeno, CF3, OMe, alcoxi, S-Alq, SMe, SO2Me, SO2alquilo,

R3 indica halógeno, CF3, OMe, SO2, SO2Aq, alcoxi, S-alquilo, SMe, SO2Me, SO2Alq

R4 indica halógeno, CF3, OMe, SO2Alq, alcoxi, S-alquilo, SMe, SO2Me, SO2Alq

R5 indica H, alquilo, bencilo, amida, sulfonamida,

R6 indica H, alquilo, OMe, SO2, SO2Aq, alcoxi, S-alquilo, SMe, SO2Me, SO2Alq

R7 indica H, SO2, SO2Alq o S-Alq,

R8 indica H, SO2 o S-Alq,

y

Alq es un grupo alquilo lineal o ramificado con 1 a 8 átomos de carbono o un cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, donde 1 a 7 átomos de H pueden estar sustituidos independientemente por Hal, OR, COOR, CN, NR2, fenilo, alquilo lineal o ramificado con 1,2 o 3 átomos de C, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono y/o donde 1 a 3 grupos CH2 pueden estar sustituidos por O, -NRCO-, -CO-, -COO-, -CONR, -NR- o S, o un cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, y sus sales ésteres y N-óxidos farmacéuticamente aceptables, en forma racémica o en forma enantioméricamente pura o mezcla enriquecida de los correspondientes enantiómeros en todas las pro porciones, y/o como una mezcla de diastereoisómeros en todas las proporciones.

Compuestos según la fórmula (I) comprenden compuestos, donde R1 es hal o CF3, R2 es HAL o CF3, más preferidos son compuestos de fórmula (I), donde R1 y R2 son ambos HAL, o R1, R2 son ambos CF3, por ejemplo R1 y R2 pueden ser ambos F, Br o Cl, o CF3, por ejemplo compuestos con la estructura

En un objeto o realización, W es SO2 para los compuestos según la fórmula (I) como se describe anteriormente, por ejemplo los compuestos de fórmula (I) pueden comprender la siguiente estructura

donde los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 pueden ser como se define anteriormente. Por ejemplo, R1 puede ser Hal o CF3, por ejemplo F, Cl o CF3, R2 puede ser Hal, Cl, F o CF3. Preferiblemente, en el compuesto según la fórmula (III), R1, ^r2 son ambos Hal o CF3, por ejemplo R1 y R2 son ambos F, Cl o CF3.

En un objeto o realización, los sustituyentes R3, R4, R5, R6, R7 y R8 del compuesto según la fórmula (I), o de sus subfórmulas como se describe anteriormente, por ejemplo en las estructuras (IIa)-(IIfc), (III), son todos H. Según un objeto o realización preferidos, R3-R8 son todos H como se define anteriormente y R1, R2 son como se define anteriormente, por ejemplo R1 y R2 son ambos Cl o CF3, o F y W puede ser por ejemplo un enlace C-Sp2-Sp2-C, O o S, o R4, R5, R6 son todos H y R1, R2, R7 y R8 En consecuencia, el compuesto puede tener por ejemplo una estructura según una cualquiera de las fórmulas (IVa), (IVb), (IVc), (IVd):

Son más preferidos los compuestos según una cualquiera de las estructuras (IVa)-(IVd), donde Y' es C.

En un objeto o realización, los compuestos según la fórmula (I) pueden comprender compuestos en los que Y' y Z' son ambos C. En consecuencia, los compuestos de la invención pueden incluir por ejemplo compuestos de las estructuras generales (Va)-(Vd'):

Según un objeto o una realización, para los compuestos (Va)-(Vd'), los sustituyentes R1, R2 son ambos HAL o CF3, por ejemplo R1, R2 son ambos Cl, o ambos F, o ambos CF3. En los compuestos como se describe anteriormente, los sustituyentes R3, R4, R5, R6, R7, R8 pueden ser todos por ejemplo H, y R1, R2 pueden ser F, Cl o CF3, o por ejemplo R3 es OMe, y R1, R2 son ambos Cl o CF3, y R4, R5, R6, R7 y R8 son todos H, o por ejemplo R4 es OMe y R1, R2 son ambos Cl o CF3 y R3, R5, R6, R7 y R8 son todos H, o por ejemplo R7 es SO2, y R1, R2 son ambos Cl o CF3 y R3, R4, R5, R6 y R8 son todos H, o por ejemplo R8 es SO2 y R1, ^r2 son ambos Cl o CF3 y R3, R4, R5, R6 y R7 son todos H.

Compuestos según la por ejemplo pueden comprender también compuestos, en los que Y=N, por ejemplo compuestos como se describe anteriormente, donde Y=N, o por ejemplo Y=N y Z=C, o Z=N. Por ejemplo, los compuestos pueden comprender las siguientes estructuras:

En un objeto o realización, el sustituyente R1 o R2 para los compuestos como se describe anteriormente se selecciona entre F, Cl o CF3, preferiblemente, ambos sustituyentes R1 y R2 se seleccionan ambos entre F, Cl o CF3, por ejemplo R1, R2 son ambos F, o R1, R2 son ambos Cl, o R1, R2 son ambos CF3. Por ejemplo, R1, R2 son ambos Cl, y R3, R4, R5, R6, R7, R8 son H, o por ejemplo R1, R2 son ambos CF3 y R3, R4, r ⁵, R6, R7, R8 son H como se describe anteriormente, por ejemplo R1, R2 son como se describe anteriormente y R7 o R8 pueden ser SO2Alq, por ejemplo SO²Me.

Los compuestos también pueden comprender compuestos en los que, por ejemplo R1, R2 son ambos Cl o CF3 y cualquiera de los sustituyentes R3-R8 pueden ser SO2, por ejemplo R1, R2 son ambos Cl y R8 es SO2Me, o por ejemplo R1, R2 son ambos CF3 y R7 es SO2Me, o por ejemplo R1, R2 son ambos CF3 y R8 es SO2Me, por ejemplo compuestos de las siguientes estructuras:

Son compuestos preferidos de fórmula (I) los compuestos 1-16 como se describe a continuación:

Los compuestos abarca enantiómeros puros de fórmula (I) o cualquiera de sus subfórmulas como se describe ante riormente (p. ej., Fórmula (I) ), así sus mezclas en todas las proporciones para todos los compuestos como se describe anteriormente, por ejemplo para todos los compuestos descritos en el mismo.

La presente divulgación abarca compuestos de Fórmula fórmula (i) o cualquiera de sus subfórmulas como se describe anteriormente (p. ej., Fórmula (I) ), así como su uso como un medicamento, por ejemplo para su uso como un medi camento en uso humano y/o veterinario.

En una realización, la presente invención se refiere uso de los compuestos de de la presente invención para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades parasitarias o infecciosas (tanto en humanos como en otros mamífe ros). Dichas enfermedades parasitarias e infecciosas incluyen en particular paludismo, paludismo cerebral, THA (tri panosomiasis humana africana), tuberculosis, enfermedad de Chagas (tripanosomiasis americana), leishmaniosis, oncocercosis, filariasis y esquistosomiasis.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar para o en el tratamiento de enfermedades parasitarias y/o infecciosas seleccionadas entre el grupo compuesto por infección por Acanthamoeba, queratitis infecciosa por Acanthamoeba, equinococosis alveolar (equinococosis, enfermedad hidatídica), amebiasis (infección histolítica por Entamoeba), anquilostomiasis (anquilostoma, larva migrans cutánea [LMC]), angiostrongiliasis (infección por Angiostrongylus), anisakiasis (infección por Anisakis, infección por Pseudoterranova), ascariasis (infección por Ascaris, lombrices intestinales), babesiosis (infección por Babesia), balantidiasis (infección por Balantidium), bailisascariasis (infección por Baylisascaris, nematodo intestinal del mapache), bilharzia (esquistosomiasis), infección por Blastocystis hominis, infestación por piojos del cuerpo (pediculosis), capilariasis (infección por Capillaria), dermatitis cercarial (prurito del nadador), infección por Chilomastix mesnili (protozoos intestinales no patógenos [inocuos]), clonorquiasis (infección por Clonorchis), LMC (larva migrans cutánea, anquilostomiasis, anquilostoma), ladillas, criptosporidiosis (infección por Cryptosporidium), larva migrans cutánea (LMC, anquilostomiasis, anquilostoma), ciclosporiasis (infección por Cyclospora), cisticercosis (neurocisticercosis), infección por Cystoisopora (cistoisosporiasis) anteriormente infección por Isospora, diarrea, infección por Dientamoeba fragilis, difilobotriasis (infección por Diphyllobothrium), infección por Dipylidium caninum (infección por tenia del perro o gato), dracunculiasis (enfermedad del gusano de Guinea), tenia del perro (infección por Dipylidium caninum), equinococosis (equinococosis alveolar, enfermedad hidatídica), elefantiasis (fila riasis, filariasis linfática), infección por Endolimax nana (protozoos intestinales no patógenos [inocuos]), infección por Entamoeba coli (protozoos intestinales no patógenos [inocuos]), infección por Entamoeba dispar (protozoos intestina les no patógenos [inocuos]), infección por Entamoeba hartmanni (protozoos intestinales no patógenos [inocuos]), in fección por Entamoeba histolytica (amebiasis), Entamoeba polecki, enterobiasis (infección por oxiuros), fascioliasis (infección por Fasciola), fasciolopsiasis (infección por Fasciolopsis), filariasis (filariasis linfática, elefantiasis), enferme dades alimentarias, giardiasis (infección por Giardia), gnatostomiasis (infección por Gnathostoma), enfermedad del gusano de Guinea (dracunculiasis), infestación por piojos de la cabeza (pediculosis), heterofiasis (infección por Heterophyes), enfermedad hidatídica (equinococosis alveolar), himenolepiasis (infección por Hymenolepis), infección por anquilostoma (anquilostomiasis, larva migrans cutánea [LMC]), lombrices intestinales (ascariasis, infección por Asca ris), infección por Iodamoeba buetschlii (protozoos intestinales no patógenos [inocuos]), infección por Isospora (véase infección por Cystoisospora), leishmaniosis visceral (leishmaniosis, infección por Leishmania), queratitis (infección por Acanthamoeba), leishmaniosis (leishmaniosis visceral, infección por Leishmania), infestación por piojos (piojos del cuerpo, de la cabeza y ladillas, pediculosis, tiriasis), loaiasis (infección por Loa loa), filariasis linfática (filariasis, elefan tiasis), paludismo (infección por Plasmodium), microsporidiosis (infección por Microsporidia), infestación por ácaros (sarna), infección por Naegleria, neurocisticercosis (cisticercosis), protozoos intestinales no patógenos (inocuos), larva migrans ocular (toxocariasis, infección por Toxocara, larva migrans visceral), oncocercosis (ceguera de los ríos), opistorquiasis (infección por Opisthorchis), paragonimiasis (infección por Paragonimus), pediculosis (infestación por piojos de la cabeza o del cuerpo), tiriasis (infestación por ladillas), infección por oxiuros (enterobiasis), infección por Plasmodium (paludismo), neumonía por Pneumocystis jirovecii, infección por Pseudoterranova (anisakiasis, infección por Anisakis), infestación por ladillas (tiriasis), infección por nematodo intestinal del mapache (bailisascariasis, infección por Baylisascaris), ceguera de los ríos (oncocercosis), sarna, esquistosomiasis (bilharzia), enfermedad del sueño (tri panosomiasis africana; enfermedad del sueño africana), estrongiloidiasis (infección por Strongyloides), prurito del na dador (dermatitis cercarial), teniasis (infección por Taenia, infección por tenia), infección por tenia (teniasis, infección por Taenia), toxocariasis (infección por Toxocara, larva migrans ocular, larva migrans visceral), toxoplasmosis (infec ción por Toxoplasma), diarrea del viajero, triquinelosis (triquinosis), triquinosis (triquinelosis), tricomoniasis (infección por Trichomonas), tricuriasis (infección por tricocéfalo, infección por Trichuris), tripanosomiasis, africana (enfermedad del sueño africana, enfermedad del sueño), larva migrans visceral (toxocariasis, infección por Toxocara, larva migrans ocular), enfermedades de transmisión hídrica, infección por tricocéfalo (tricuriasis, infección por Trichuris).

En una realización preferida, los compuestos de la invención como se describe anteriormente se pueden usar para o en el tratamiento de enfermedades parasitarias o infecciosas seleccionadas entre el grupo compuesto por paludismo, enfermedad del sueño africana (THA), enfermedad de Chagas, leishmaniosis, oncocercosis, filariasis, esquistosomiasis, criptosporidiosis (infección por Cryptosporidium), infección por Entamoeba coli (protozoos intestinales no patóge nos [inocuos]), infección por Entamoeba dispar (protozoos intestinales no patógenos [inocuos]), infección por Entamoeba hartmanni (protozoos intestinales no patógenos [inocuos]), infección por Entamoeba histolytica (amebiasis), Entamoeba polecki, toxoplasmosis (infección por Toxoplasma), enfermedades zoonóticas (enfermedades transmitidas de animales a personas), más preferiblemente, la enfermedad parasitaria que se va a tratar por los compuestos de la invención se selecciona entre el grupo compuesto por paludismo, enfermedad del sueño africana (THA), enfermedad de Chagas, leishmaniosis y esquistosomiasis.

En una realización aún más preferida, los compuestos de la invención son para uso en el tratamiento del paludismo o el paludismo cerebral.

En otra realización específica, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la presente invención y/o sus derivados, tautómeros, sales, solvatos y estereoisómeros far macéuticamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones y, opcionalmente, excipientes y/o adyu vantes. La composición farmacéutica de la invención se puede aplicar en medicina humana, así como en, por ejemplo, medicina veterinaria.

En realización más específica, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la presente invención como se describe anteriormente y/o sus derivados, tautómeros, sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y al me nos un compuesto farmacéuticamente activo adicional. El compuesto farmacéuticamente activo adicional que se va a combinar con al menos un compuesto de la invención de fórmula o cualquiera de sus subfórmulas como se describe anteriormente (p. ej., Fórmula (I) ), puede seleccionarse entre el grupo de fármacos antipalúdicos, como por ejemplo, cloroquina, amodiaquina, proguanil, sulfonamidas, mefloquina, atovacuona, primaquina, artemisinina y derivados de artemisinina, halofantrina, doxiciclina, tetraciclina o clindamicina. En consecuencia, el al menos un compuesto de la presente invención puede, por ejemplo, combinarse con cloroquina, o, por ejemplo, puede combinarse con artemisi nina y derivados de artemisinina. La composición farmacéutica puede, por ejemplo, comprender también al menos u n compuesto según la fórmula (I) de la invención o cualquiera de sus subfórmulas como se describe anteriormente y, por ejemplo, artesunato y amodiaquina, o, por ejemplo, artesunato y mefloquina, o, por ejemplo, artesunato y lumefantrina, o, por ejemplo, artesunato y sulfadoxina/pirimetamina, o, por ejemplo, artesunato y pironaridina.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender el al menos un compuesto de la presente in vención y el al menos un compuesto farmacéuticamente activo adicional como se describe anteriormente en cualquier proporción o peso. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender al menos un compuesto de la invención y el al menos un compuestos farmacéuticamente activo adicional en una proporción relativa de aproximadamente 1:100 a aproximadamente 100:1, o, por ejemplo, de aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10: 90, 91,92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 o 99, o por ejemplo de aproximadamente 2:50 a aproximadamente 50:2, o por ejemplo de aproximadamente 3:75 a aproximadamente 75:3, o por ejemplo de aproximadamente 4:70 a aproximadamente 70:4, o por ejemplo de aproximadamente 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 a aproximadamente 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1. Si la composición farmacéutica de la invención comprende más de uno, por ejemplo dos o tres, compuestos farmacéuti camente activos adicionales, las proporciones relativas se referirán a la suma de todas las abundancias relativas, o al peso acumulado de todos los compuestos farmacéuticamente activos adicionales de la composición farmacéutica.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención depende de varios factores, como por ejemplo, la edad y el peso del individuo al que se va a tratar, la afección precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación y el método y/o vía de administración, y la determina finalmente el médico o veterinario responsable del tratamiento. Sin embargo, una cantidad eficaz de un compuesto según la invención puede estar, por ejemplo, en general en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) al día y, en particular, típicamente en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal al día. Por tanto, la cantidad real al día para un mamífero adulto que pesa 70 kg normalmente está entre 70 y 700 mg, donde esta cantidad puede administrarse como una dosis única al día o normalmente en una serie de dosis divididas (como por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) al día, de modo que la dosis total diaria sea la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato, o de un derivado fisiológicamente funcional del mismo puede determinarse como la fracción de la cantidad eficaz de compuesto según la invención per se. Puede asumirse que dosis similares son adecuadas para el tratamiento de otras afecciones mencionadas anteriormente.

Composiciones farmacéuticas según la invención pueden administrarse en forma de unidades de dosis que compren den una cantidad predeterminada de compuesto activo por unidad de dosis. Dicha unidad puede comprender, por ejemplo, de 0,5 mg a 1 g, preferiblemente de 1 mg a 700 mg, en particular preferiblemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg, o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 90 mg, o de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 85 mg, o de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 80 mg, o de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 75 mg, o de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 65 mg, o de aproximadamente 45 mg a aproximadamente 60 mg, o de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 700 mg, o de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 675 mg, o de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 650 mg, o de aproximada mente 150 mg a aproximadamente 625 mg, o de aproximadamente 175 mg a aproximadamente 600 mg, o de aproxi madamente 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg a aproximadamente 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, o por ejemplo aproximadamente 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 17,5 mg, 20 mg, 22,5 mg, 25 mg, 27,5 mg, 30 mg, 32.5 mg, 35 mg, 37,5 mg, 40 mg, 42,5, 47,5 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 112.5 mg, 125 mg, 150 mg, 160 mg, 175 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, o aproximadamente 700 mg de al menos un compuesto según la invención, dependiendo de la afección que se va a tratar, el método y vía de administración, la edad, peso y estado del paciente, o las formulaciones farmacéuticas se pueden administrar en forma de unidades de dosis que comprenden una cantidad predeterminada de compuesto activo por unidad de dosis. Las formulaciones de unidad de dosis preferidas son aquellas que comprenden una dosis, o parte de la dosis, diaria como se indica anteriormente, o una fracción correspondiente de la misma de al menos un compuesto de la invención. Además, las formulaciones farmacéuticas de este tipo pueden prepararse usando un pro ceso que es generalmente conocido en la técnica farmacéutica.

Sin estar limitado a ello, la composición farmacéutica de la invención contendrá o liberará suficiente compuesto activo de la presente invención o sus tautómeros, sales, solvatos y estereoisómeros para proporcionar una dosis de aproxi madamente 10, 20, 50 o 100 nanogramos por kilogramo de peso corporal (ng/kg) a aproximadamente 1, 2,5, 5, 10, 15, 20, 25, 27,5, 30, 35, 45, 50, 75 miligramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg), preferiblemente aproximada mente 10 microgramos por kilogramo (pg/kg) a aproximadamente 50 mg/kg, por ejemplo de aproximadamente 12.5 pg/kg, 25 pg/kg, 50 pg/kg, 75 pg/kg, 100 pg/kg, 125 pg/kg, 150 pg/kg, 175 pg/kg, 200 pg/kg, 250 pg/kg, 300 pg/kg, 350 pg/kg, 400 pg/kg, 450 pg/kg, 500 pg/kg, 600 pg/kg, 750 pg/kg, 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 7,5 mg/kg, 10 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, 12,5 mg/kg, 15 mg/kg, 17,5 mg/kg, 20 mg/kg, 22,5 mg/kg, 25 mg/kg, 27.5 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg de compuesto activo de la presente invención o una sal del mismo al sujeto. En consecuencia, la composición farmacéutica de la invención contendrá o liberará suficiente compuesto activo de la presente invención para proporcionar una dosis, por ejemplo, de aproximadamente 0,005 mg/m2, 0,01 mg/m2, 0,1 mg/m2 a aproximadamente 2,5 mg/m2, 5,0 mg/m2, 7,5 mg/m2, 10 mg/m2, 15 mg/m2, 20 mg/m2, 25 mg/m2, 50 mg/m2, 100 mg/m2, 250 mg/m2, calculada según el método de Dubois, en el que la superficie corporal de un sujeto (m2) se calcula usando el peso corporal del sujeto (p) expresado en kg y la estatura del sujeto expresada en cm: m2 = (p0425 * estatura0725) * 7,184 * 10'3, aunque en algunas realizaciones los métodos pueden realizarse administrando un compuesto o sal o composición a una dosis fuera de este intervalo. En alguna de estas realizaciones, el método incluye administrar suficiente compuesto activo de la presente invención para proporcionar una dosis de aproximadamente 0,01; 0,02; 0,05; 0,1; 0,25; 0,5; 1,0; 2,5; 5; 7,5; 10; 12,5; 15; 17,5; 20; 22,5; 25; 27,5; 30; 35; 40; 45; 50 mg/m2 a aproximadamente 50; 52,5; 55; 57,5; 60; 65; 70; 75; 80; 85; 90; 95; 100; 125; 150; 175; 200 mg/ m2 al sujeto, por ejemplo, una dosis de aproximadamente 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,75; 1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9 mg/m2 a aproximadamente 10; 11; 12; 12,5; 13; 14; 15; 17,5; 20; 22,5; 25; 27,5; 30; 32,5; 35; 37,5; 40; 45; 50 mg/m2.

Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden adaptarse para su administración mediante cualquier método adecuado deseado, por ejemplo, mediante métodos orales (incluyendo bucal o sublingual), rectales, nasales, tópicos (incluyendo bucal, sublingual o transdérmico), vaginales o parenterales (incluyendo subcutáneo, intramuscular, intra venoso o intradérmico). Estas formulaciones pueden prepararse usando todos los procesos conocidos en la técnica farmacéutica mediante, por ejemplo, combinación del compuesto activo con el excipiente (o excipientes) o el adyu vante (o adyuvantes).

Formulaciones farmacéuticas según la invención que se adaptan para la administración oral pueden administrarse como unidades independientes, como por ejemplo, cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspen siones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o alimentos en forma de espuma; o emulsiones líqui das de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.

Los compuestos de la presente invención y sus sales, solvatos y sus derivados fisiológicamente y/o farmacéuticamente activos pueden también administrarse en forma de sistemas de administración de liposomas, como por ejemplo, vesí culas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden for marse a partir de diversos fosfolípidos, como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos de la presente invención y sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente y/o farmacéuticamente activos también pueden administrarse usando anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos también pueden acoplarse a polímeros solubles como vehícu los que dirigen el medicamento. Estos polímeros pueden abarcar polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol o poli-(óxido de etileno)polilisina, sustituidos con radicales palmitoílo. Los compuestos pueden además acoplarse con una clase de polímeros biodegradables que son adecuados para conseguir la liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, poli-épsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque de hidrogeles entrecruzados o anfipáticos.

Composición farmacéutica de la invención también puede proporcionarse como formulaciones adaptadas para admi nistración transdérmica que pueden administrarse como yesos independientes para un contacto próximo y prolongado con la epidermis del individuo que se trata. Por tanto, por ejemplo, el compuesto activo puede administrarse a partir del yeso mediante iontoforesis, como se describe en términos generales en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Composiciones farmacéuticas de la invención también pueden, por ejemplo, adaptarse para la administración tópica y pueden formularse como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizado res, aerosoles o aceites.

Para el tratamiento del ojo o de otros tejidos, como por ejemplo, tejidos mucosos, como, por ejemplo, la cavidad bucal, las composiciones y formulaciones de la invención se aplican preferiblemente como pomada o crema tópica.

En el caso de que la composición farmacéutica de la invención se vaya a formular se vaya a administrar como pomada, el compuesto activo puede emplearse, por ejemplo, con una base de crema parafínica o miscible con agua. Alternati vamente, el compuesto activo de la presente invención puede formularse, por ejemplo, para administrar una crema con una base de crema de aceite en agua o de agua en aceite.

Composiciones farmacéuticas de la invención, que se adaptan para aplicación tópica en los ojos incluyen, por ejemplo, colirios, en los que el principio activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, en particular, un solvente acuoso.

Composiciones farmacéuticas según la invención adaptadas para aplicación tópica en la boca abarcan pastillas para chupar, pastillas y colutorios; aquellas adaptadas (formuladas) para administración rectal pueden administrarse, por ejemplo, en forma de supositorios o enemas.

Composiciones farmacéuticas de la invención, que están adaptadas para administración nasal en las que, por ejemplo, la sustancia vehículo es un sólido, comprenden un polvo grueso con un tamaño de partícula en el intervalo de, por ejemplo, aproximadamente 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 125, 150 a aproximadamente 160, 170, 180, 190, 200, 225, 250, 300, 400, 500 pm, que se administra de manera que se aspira, por ejemplo, me diante inhalación rápida a través de las fosas nasales a partir de un recipiente que contiene el polvo mantenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas para su administración como aerosol nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia vehículo abarcan soluciones de compuesto activo en agua o aceite.

Los composiciones o formulaciones farmacéuticas de la invención adaptadas para administración mediante inhalación abarcan vapores o polvos finamente particulados, que pueden generarse mediante diversos tipos de dispensadores presurizados con aerosoles, nebulizadores o insufladores. Formulaciones farmacéuticas de la invención adaptadas para la administración vaginal pueden administrarse como formulaciones de dispositivos intrauterinos, tampones, cre mas, geles, pastas, espumas o en aerosol.

Formulaciones farmacéuticas según la invención, que están adaptadas para administración parenteral, incluyen solu ciones acuosas y no acuosas estériles para inyección que comprenden antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos, mediante las cuales la formulación se hace isotónica con la sangre del receptor que se va a tratar, y suspen siones acuosas y no acuosas estériles, que pueden comprender medios de suspensión y espesantes. Las formulacio nes pueden administrarse en recipientes de dosis única o multidosis, por ejemplo, en ampollas y viales sellados, y conservarse liofilizadas, de modo que solo sea necesaria la adición del líquido vehículo estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes de que sea necesario su uso. Las soluciones y suspensiones para inyección prepa radas según la receta pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.

Las composiciones farmacéuticas de la invención como se describe anteriormente también pueden comprender otros agentes usados con frecuencia en la técnica con respecto al tipo particular de formulación; de este modo, por ejemplo, las composiciones que son adecuadas para la administración oral pueden comprender saborizantes o edulcorantes y/o antioxidantes.

Un tratamiento combinado de este tipo se puede conseguir con la ayuda de una dispensación simultánea, consecutiva o independiente de los compuestos individuales del tratamiento. Los productos combinados de este tipo emplean los compuestos según la invención.

En una realización, la composición farmacéutica de la invención como se describe anteriormente se puede usar en el tratamiento de una enfermedad parasitaria como se define anteriormente. Preferiblemente, la composición farmacéu tica de la invención se usa para el tratamiento de las enfermedades parasitarias seleccionadas entre el grupo de paludismo, paludismo cerebral, enfermedad del sueño africana (THA), enfermedad de Chagas, leishmaniosis, oncocercosis, filariasis, esquistosomiasis, más preferiblemente la enfermedad parasitaria es paludismo o paludismo cere bral. En consecuencia, la composición farmacéutica de la invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad parasitaria, por ejemplo, paludismo o paludismo cerebral, puede administrarse como se describe anteriormente, por ejemplo en cualquiera de las pautas posológicas y dosis descritas anteriormente. La cantidad más eficaz de la com posición farmacéutica de la invención que se va a proporcionar a la persona que la necesite la determinará el personal médico o el médico que atiende.

En otra realización específica, la invención proporciona un kit que comprende

(a) una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la presente invención y/o sus derivados y/o solvatos y/o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y

(b) una cantidad eficaz de al menos un compuesto farmacéuticamente activo adicional, en el que al menos un compuesto de la presente invención y al menos un compuesto farmacéuticamente activo adicional pueden proporcionarse como formas de dosis unitaria por separado o pueden proporcionarse en forma de una única dosis unitaria que comprende tanto (a) como (b), opcionalmente, las formas de dosis unitaria pueden com prender además antioxidantes.

El antioxidante o los antioxidantes que pueden estar comprendidos adicionalmente en la forma de dosis unitaria según la invención, se seleccionan de modo que no interfieran con el efecto farmacéutico o la eficacia del al menos un compuesto de la invención comprendido en la forma de dosis unitaria, o con el efecto farmacéutico o la eficacia del al menos un compuesto farmacéuticamente activo adicional.

En el kit de la invención, el al menos un compuesto farmacéuticamente activo adicional puede, por ejemplo, seleccio narse entre el grupo de antipalúdicos como se describe anteriormente, por ejemplo, cloroquina, amodiaquina, proguanil, sulfonamidas, mefloquina, atovaquone, primaquina, artemisinina y derivados de artemisinina, halofantrina, doxiciclina, tetraciclina, clindamicina, o por ejemplo, analgésicos, o por ejemplo, antiinflamatorios, como por ejemplo, antiin flamatorios no esteroideos (AINE).

Más específicamente, la forma de dosis unitaria comprendida en el kit de la invención puede ser, por ejemplo, una píldora, cápsula, pastilla para chupar, solución inyectable, supositorio o apósito adhesivo, o una jeringa o autoinyector de un solo uso que comprenda una dosis individual del compuesto de la presente invención o de una composición farmacéutica que comprenda al menos un compuesto de la presente invención o sus mezclas en cualquier proporción como se define anteriormente y opcionalmente al menos un compuesto farmacéuticamente activo adicional como se define anteriormente.

Según un proceso general, compuestos de fórmula (i) o cualquiera de sus subfórmulas como se describe anterior mente (p. ej., Fórmula (I)), se pueden convertir en compuestos alternativos de fórmula (i) o, por ejemplo, cualquiera de sus subfórmulas como se describe anteriormente (p. ej., Fórmula (I) ), empleando técnicas adecuadas de intercon versión bien conocidas por un experto en la materia.

En un objeto, la presente divulgación proporciona un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) y sus subfórmulas como se describe anteriormente. En general, las vías de síntesis para cualquier compuesto individual de fórmula (I), o cualquiera de sus subfórmulas como se describe anteriormente, por ejemplo, subfórmulas (II)-(VNaa), o por ejemplo, uno cualquiera de los compuestos de la invención 1-16, dependen de los sustituyentes específicos de cada molécula, de la disponibilidad de compuestos intermedios o de la transformación de los materiales de partida disponibles en el mercado en compuestos intermedios clave, siendo apreciados dichos factores por el experto en la materia. Para obtener información sobre todos los métodos de protección y desprotección, consulte por ejemplo Philip J. Kocienski, en «Protecting groups», Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994 y Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts en «Protective groups in organic synthesis», Wiley Interscience, 3a Edición 1999.

Los compuestos según la fórmula (I) o cualquiera de sus subfórmulas como se describe anteriormente pueden obte nerse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto intermedio adecuado, como por ejemplo 8-oxa-5-azabiciclo[5.1.0]octano, o cualquiera de sus derivados adecuados, lo que permitirá que la reacción de acoplamiento prosiga para producir un compuesto de la invención según la fórmula (I). Por ejemplo, las funciones amino de los compuestos intermedios usados para la síntesis de los compuestos de la invención, se pueden proteger mediante grupos protec tores (GP), como por ejemplo grupos BOC-(terc-butiloxicarbonilo), FMOC-(9-fluorenilmetiloxicarbonilo), Cbz-(carbobenciloxi), MeOZ-(p-metoxibencilcarbonilo), Ac-(acetilo), Bz-(benzoílo), PMB-(-metoxibencilo), tosilo o sulfonamida. Por ejemplo, un derivado 8-oxa-5-azabiciclo[5.1.0]octano que se puede usar en las reacciones de acoplamiento es 8-oxa-5-azabiciclo[5.1.0]octano-5-carboxilato de ferc-butilo. Entre los compuestos intermedios adecuados para su uso en la síntesis de los compuestos de la invención según la fórmula (I) se incluyen, pero sin limitaciones, por ejemplo 3.6- difluoro-9H-carbazol, 3,6-dicloro-9H-carbazol, 3,6-bis(trifluorometil)-9H-carbazol, 3,6-dicloro-9H-pirido[2,3-b]indol, 3.7- dicloro-10H-fenoxazina, 3,7-dicloro-10H-fenotiazina, 3,6-bis(trifluorometil)-9H-pirido[2,3-b]indol, 6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-IH-carbazol, 3,6-bis(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol, 3,6-dicloro-2-metoxi-9H-carbazol, 3,6-dicloro-1-metoxi-9H-carbazol, 2-(metilsulfonil)-3,6-bis(trifluorometil)-9H-carbazol, 4-(metilsulfonil)-3,6-bis(trifluorometil)-9H-carbazol.

Por ejemplo, el 8-oxa-5-azabiciclo[5.1.0]octano-5-carboxilato de ferc-butilo puede hacerse reaccionar con uno cual quiera de los compuestos intermedios anteriores en condiciones de reacción adecuadas, lo que permitirá que la reac ción de acoplamiento prosiga y de lugar a un producto de reacción principal, por ejemplo >20 % p/p, >30 % p/p, >40 % p/p, >50 % p/p, >60 % p/p, >70 % p/p, >80 % p/p del compuesto de fórmula (I) de la invención, o por ejemplo, cual quiera de sus subfórmulas (II)-(VNaa). El producto de reacción puede comprender todos los estereoisómeros, enantiómeros diastereoisómeros de los compuestos de la invención. Si es necesario, se puede llevar a cabo la resolución quiral para el aislamiento de estereoisómeros individuales según cualquier tecnología conocida en la técnica, por ejemplo como aquellas descritas en Porter (1991) Pure & Appl. Chem Vol. 63, N.° 8, pág. 1119-22, o Davankov (1997) Pure & Appl. Chem. Vol. 69, No. 7, pág. 1469-74.

Se pueden preparar carbazoles sustituidos, que se pueden usar para la síntesis de los compuestos según la fórmula (I) de la invención, mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, los deri vados de carbazol para los que R1, R2 pueden ser como se describe anteriormente, por ejemplo, R1, R2 pueden ser ambos F, Cl o CF3 y para los que W es un enlace sencillo C-Sp2-Sp2-C, o por ejemplo compuestos para los que W es O y R1, R2 son como se describe anteriormente, por ejemplo Cl, F o CF3, pueden obtenerse por ejemplo según los esquemas de reacción descritos a continuación (esquemas de reacción [Ai-iv]), que se describen en más detalle en los ejemplos adjuntos, o como se describe por ejemplo en Tetrahedron 64 (2008) 6038-6050, Solic. Publ. de patente de EE. UU., US20130040977.

Típicamente, los compuestos de fórmula general (I) en los que los sustituyentes R1-R8 pueden ser como se describe anteriormente y los cuales pueden obtenerse, por ejemplo, por medio de una reacción como se describe en el esquema de reacción (B), donde «GAE» indica un «grupo de atracción de electrones», donde GAE puede ser, por ejemplo, un átomo o por ejemplo un grupo funcional que elimina la densidad de electrones de un sistema n conju gado por medio de atracción de electrones inductiva o resonancia.

No obstante, determinados compuestos de fórmula (I) pueden requerir estrategias de síntesis diferentes, que difieren de la del esquema de reacción (B).

Según un objeto o realización, la presente invención se refiere a un método para tratar a una persona afectada de una enfermedad parasitaria, en el que el método de tratamiento comprende: administrar una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una composición farmacéutica como se describe anteriormente a una persona que lo necesita.

Más específicamente, el método de tratamiento según la invención se refiere al tratamiento de una enfermedad para sitaria que se selecciona entre el grupo compuesto por paludismo, paludismo cerebral, tuberculosis, enfermedad del sueño africana (THA), enfermedad de Chagas, leishmaniosis, oncocercosis, filariasis y esquistosomiasis.

Más específicamente, el método de tratamiento de la invención comprende administrar a una persona que lo necesita el compuesto de la presente invención o la composición farmacéutica como se describe anteriormente al menos una vez al día, o dos o tres veces al día, o dos veces a la semana, o tres veces a la semana, o al menos una vez cada 2, 3, 4, 5, 6 días, durante al menos 1-18 semanas, o durante al menos 2-16 semanas, o durante al menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 semanas.

Según un objeto o realización, el método de la invención como se describe anteriormente comprende administrar a una persona que lo necesita el compuesto de la invención o la composición farmacéutica de la invención en una cantidad o dosis como se describe anteriormente, por ejemplo, desde aproximadamente 10 microgramos por kilogra mos (pg/kg) a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, por ejemplo, desde aproximadamente 12,5 pg/kg, 25 pg/kg, 50 pg/kg, 75 pg/kg, 100 pg/kg, 125 pg/kg, 150 pg/kg, 175 pg/kg, 200 pg/kg, 250 pg/kg, 300 pg/kg, 350 pg/kg, 400 pg/kg, 450 pg/kg, 500 pg/kg, 600 pg/kg, 750 pg/kg, 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 7,5 mg/kg, 10 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, 12,5 mg/kg, 15 mg/kg, 17,5 mg/kg, 20 mg/kg, 22,5 mg/kg, 25 mg/kg, 27,5 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg de peso corporal.

Más preferiblemente, el método de tratamiento de la invención como se describe anteriormente se refiere al tratamiento del paludismo o paludismo cerebral.

En una realización u objeto más específica, la presente divulgación también refiere a la preparación de los compuestos 1-31 según la fórmula (i) o cualquiera de sus subfórmulas como se describe en este documento (p. ej. compuestos según Fórmula (I)), así como los correspondientes compuestos intermedios de la reacción, que se pueden usar por ejemplo para la síntesis de los compuesto de fórmula (i) o de cualquiera de sus subfórmulas como se describe en este documento, como, por ejemplo, com Fórmula (i), cuyas síntesis se describirán en los ejemplos adjuntos:

Compuestos intermedios

Compuesto intermedio 1: 8-oxa-3-azabiciclo[5.1.0]octano-3-carboxilato de terc-butilo (int 1)

Compuesto intermedio 2: 3,6-difluoro-9H-carbazol (int 2)

Compuesto intermedio 3: 3,6-dicloro-9H-carbazol (int 3)

Compuesto intermedio 4: 3,6-bis(trifluorometil)-9H-carbazol (int 4)

Compuesto intermedio 5: 3,6-dicloro-9H-pirido[2,3-b]indol (int 5)

Compuesto intermedio 6: 3,7-dicloro-10H-fenoxazina (int 6)

Compuesto intermedio 7: 3,7-dicloro-10H-fenotiazina (int 7)

Compuesto intermedio 8: 3,6-bis(trifluorometil)-9H-pirido[2,3-b]indol (int 8)

Compuesto intermedio 9: 6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol (int 9)

Compuesto intermedio 10: 3,6-bis(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol (int 10)

Compuesto intermedio 11: 3,6-dicloro-1-metoxi-9H-carbazol (int 11)

Compuesto intermedio 12: 3,6-dicloro-2-metoxi-9H-carbazol (int 12)

Compuesto intermedio 13: 3,6-dicloro-4-metoxi-9H-carbazol (int 13)

Compuesto intermedio 14: 2-(metiltio)-3,6-bis(trifluorometil)-9H-carbazol (int 14)

Compuesto intermedio 15: 4-(metiltio)-3,6-bis(trifluorometil)-9H-carbazol (int 15)

Compuesto intermedio 16 Síntesis de 7-metoxi-2,8-bis(triflurometil)-5H-pirido[3,2-b]indol (int 16) Compuesto intermedio 17 Síntesis de 7-metoxi-2,8-bis(triflurometil)-5H-pirido[3,2-b]indol (int 17) Compuesto intermedio 18: N-(4-cloro-2-metoxifenil)-6-(trifluorometil)piridin-3-amina (int 18) Compuesto intermedio 19: N-(4-cloro-2-metoxifenil)-6-(trifluorometil)piridin-3-amina (int 19) Compuesto intermedio 20: 3,6-bis(trifluorometil)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina (int 20) Compuesto intermedio 21: 3,6-bis(trifluorometil)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina (int 21) Compuesto intermedio 22: 3-cloro-6-nitro-9H-carbazol (int 22)

Compuesto intermedio 23: 4-metil 8-oxa-3-azabiciclo[5.1.0]octano-3-carboxilato de terc-butilo (int 23) Compuestos

Compuesto 1:

5.5- dióxido de 3,7-dicloro-10-((3R,4R)-3-hidroxiazepan-4-il)-10H-fenotiazina,

5.5- dióxido de 3,7-dicloro-10-((3S,4S)-3-hidroxiazepan-4-il)-10H-fenotiazina Compuesto 2:

(3R,4R)-4-(3,6-dicloro-9H-carbazol-9-il)azepan-3-ol,

(35.45) -4-(3,6-dicloro-9H-carbazol-9-il)azepan-3-ol

Compuesto 3:

(3R,4R)-4-[3,6-bis(trifluorometil)-9H-carbazol-9-il]azepan-3-ol,

(35.45) -4-[3,6-bis(trifluorometil)-9H-carbazol-9-il]azepan-3-ol

Compuesto 6:

(3R,4R)-4-[4-metilsulfonil-3,6-bis(trifluorometil)carbazol-9-il]azepan-3-ol,

(35.45) -4-[4-metilsulfonil-3,6-bis(trifluorometil)carbazol-9-il]azepan-3-ol

Compuesto 7:

(3R,4R)-4-[2-metilsulfonil-3,6-bis(trifluorometil)carbazol-9-il]azepan-3-ol,

(35.45) -4-[2-metilsulfonil-3,6-bis(trifluorometil)carbazol-9-il]azepan-3-ol

Compuesto 8:

(35.45) -4-(3,6-dicloro-1-metoxi-9H-carbazol-9-il)azepan-3-ol,

(3R,4R)-4-(3,6-dicloro-1-metoxi-9H-carbazol-9-il)azepan-3-ol

Compuesto 9:

(3R,4R)-4-(3,6-dicloro-2-metoxi-9H-carbazol-9-il)azepan-3-ol,

(35.45) -4-(3,6-dicloro-2-metoxi-9H-carbazol-9-il)azepan-3-ol

Compuesto 10:

(3R,4R)-4-(3,7-dicloro-10H-fenoxazin-10-il)azepan-3-ol,

(35.45) -4-(3,7-dicloro-10H-fenoxazin-10-il)azepan-3-ol

Compuesto 14:

(3R,4R)-4-[3,6-bis(trifluorometil)pirido[2,3-b]indol-9-il]azepan-3-ol,

(35.45) -4-[3,6-bis(trifluorometil)pirido[2,3-b]indol-9-il]azepan-3-ol

Compuesto 15:

(3R,4R)-4-[3,6-bis(trifluorometil)pirido[3,4-b]indol-9-il]azepan-3-ol,

(35.45) -4-[3,6-bis(trifluorometil)pirido[3,4-b]indol-9-il]azepan-3-ol

Compuesto 16:

(3R,4R)-4-(2,8-bis(trifluorometil)-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)azepan-3-ol,

(35.45) -4-(2,8-bis(trifluorometil)-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)azepan-3-ol Compuesto 17:

(3R,4R)-4-(7-metoxi-2,8-bis(trifluorometil)-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)azepan-3-ol Compuesto 18:

(35.45) -4-(7-metoxi-2,8-bis(trifluorometil)-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)azepan-3-ol Compuesto 19:

(3R,4R)-4-(8-cloro-6-metoxi-2-(trifluorometil)-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)azepan-3-ol Compuesto 20:

(35.45) -4-(8-cloro-6-metoxi-2-(trifluorometil)-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)azepan-3-ol Compuesto 21:

(3R,4R)-4-(8-cloro-2-(trifluorometil)-5H-pirimido[5,4-b]indol-5-il)azepan-3-ol Compuesto 22:

(35.45) -4-(8-cloro-2-(trifluorometil)-5H-pirimido[5,4-b]indol-5-il)azepan-3-ol Compuesto 23:

(3R,4R)-4-(2,8-bis(trifluorometil)-5H-pirrolo[2,3-b:4,5-b']dipiridin-5-il)azepan-3-ol Compuesto 24:

(35.45) -4-(2,8-bis(trifluorometil)-5H-pirrolo[2,3-b:4,5-b']dipiridin-5-il)azepan-3-ol Compuesto 25:

Síntesis de (3R,4R)-4-((8-cloro-5H-pirimido[5,4-b]indol-4-il)amino)azepan-3-ol Compuesto 26:

((3R,4R)-4-(3-cloro-6-nitro-carbazol-9-il)azepan-3-ol

Compuesto 27:

(5R,6R)-5-(3,6-dicloro-9H-carbazol-9-il)-6-hidroxiazepan-2-ona

Compuesto 28:

(3R,4R)-4-[8-cloro-2-(trifluorometil)pirimido[5,4-b]indol-5-il]-7-metil-azepan-3-ol Compuesto 30:

(8-cloro-5-[(3R,4R)-3-hidroxiazepan-4-il]-3H-pirimido[5,4-b]indol-4-ona

Compuesto 31:

((3R,4R)-4-(8-cloro-4-metoxi-pirimido[5,4-b]indol-5-il)azepan-3-ol)

La presente divulgación también comprende los siguientes objetos:

Objeto 1:

Un compuesto de fórmula (I)

, donde

W se selecciona entre un enlace C-Sp2-Sp2-C, O, SO2, S,

Z se selecciona entre C o N,

Z' se selecciona entre C o N,

Y' se selecciona entre C o N,

Y se selecciona entre C o N,

R1 indica halógeno, CF3, OMe, alcoxi, S-Aq, SMe, SO2Me, SO2Alq,

R2 indica halógeno, CF3, OMe, alcoxi, S-Aq, SMe, SO2Me, SO2alquilo,

R3 indica halógeno, CF3, OMe, SO2, alcoxi, S-alquilo, SMe, SO2Me, SO2Alq

R4 indica halógeno, CF3, OMe, alcoxi, S-alquilo, SMe, SO2Me, SO2Alq,

R5 indica H, alquilo, bencilo, amida, sulfonamida,

R6 indica H, alquilo, OMe, SO2, alcoxi, S-alquilo, SMe, SO2Me, SO2Alq

R7 indica H, SO2, SO2Alq o S-Alq,

R8 indica H, SO2 o S-Alq,

y

sus sales, ésteres y N-óxidos farmacéuticamente aceptables, en forma racémica o en forma enantioméricamente pura o mezcla enriquecida de los correspondientes enantiómeros en todas las proporciones, y/o como una mez cla de diastereoisómeros en todas las proporciones.

Objeto 2:

Compuesto según el objeto 1, donde R1 es halógeno o CF3.

Objeto 3:

Compuesto según el objeto 1 o el objeto 2, donde R2 es halógeno o CF3.

Objeto 4:

Compuesto según uno cualquiera de los objetos 1-3, donde R1, R2 son ambos Cl, o son ambos F, o son ambos CF3.

Objeto 5:

Compuesto según uno cualquiera de los objetos 1-4, donde W es SO2.

Objeto 6:

Compuesto según uno cualquiera de los objetos 1-5, donde R3, R4, R5, R7 y R8 son H.

Objeto 7:

Compuesto según uno cualquiera de los objetos 1-6, donde Y' y Z' son ambos C.

Objeto 8:

Compuesto según uno cualquiera de los objetos 1-7, donde R1, R2 son ambos Cl, o son ambos CF3.

O b je to 9:

Compuesto según uno cualquiera de los objetos 1-8, donde W es un enlace C-Sp2-Sp2-C.

Objeto 10:

Compuesto según uno cualquiera de los objetos 1-9, donde Y es C.

Objeto 11:

Compuesto según uno cualquiera de los objetos 1-10, donde Y es N.

Objeto 12:

Compuesto según el objeto 11, donde R1 es Cl, F o CF3.

Objeto 13:

Compuesto según el objeto 12, donde R2 es Cl, F o CF3.

Objeto 14:

Compuesto según el objeto 13, donde R1, R2 son ambos Cl, o son ambos CF3.

Objeto 15:

Compuesto según uno cualquiera de los objetos 9-14, donde R8 es SO2Alq.

Objeto 16:

Compuesto según uno cualquiera de los objetos 9-15, donde R6 es alcoxi.

Objeto 17:

Compuesto según el objeto 16, donde R6 es OMe.

Objeto 18:

Compuesto según uno cualquiera de los objetos 9-17, donde R3 es alcoxi.

Objeto 19:

Compuesto según uno cualquiera de los objetos 9-18, donde R3 es OMe.

Objeto 20:

Compuesto según uno cualquiera de los objetos 1 -19, donde W es O.

Objeto 21:

Compuesto según el objeto 20, donde Y es C o N.

Objeto 22:

Compuesto según el objeto 20 o el objeto 21, donde R2 es Cl, F o CF3.

Objeto 23:

Compuesto según uno cualquiera de los objetos 20-22, donde R2 es CF3.

Objeto 24:

Compuesto según uno cualquiera de los objetos 20-23, donde Y es O y Z' es N o C.

Objeto 25:

Compuesto según uno cualquiera de los objetos 20-24, donde Y es N y Z' es O.

Objeto 26:

Compuesto según uno cualquiera de los objetos 1-25, donde el compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por:

Objeto 27:

Un compuesto de fórmula (I) según uno cualquiera de los objetos 1-26 para su uso como medicamento.

Objeto 28:

Un compuesto de fórmula (I) según uno cualquiera de los objetos 1-27 para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades infecciosas o parasitarias.

Objeto 29:

Un compuesto para su uso según el objeto 28, en el que las enfermedades parasitarias se seleccionan entre palu dismo, tuberculosis, enfermedad del sueño africana (t Ha ), enfermedad de Chagas, leishmaniosis, oncocercosis, filariasis, esquistosomiasis o una de las siguientes enfermedades: Infección por Acanthamoeba, queratitis infecciosa por Acanthamoeba, enfermedad del sueño africana (tripanosomiasis africana), equinococosis alveolar (equinococosis, en fermedad hidatídica), amebiasis (infección histolítica por Entamoeba), tripanosomiasis americana (enfermedad de Chagas), anquilostomiasis (anquilostoma, larva migrans cutánea [LMC]), angiostrongiliasis (infección por Angiostrongylus), anisakiasis (infección por Anisakis, infección por Pseudoterranova), ascariasis (infección por Ascaris, lombrices intestinales), babesiosis (infección por Babesia), balantidiasis (infección por Balantidium), bailisascariasis (infección por Baylisascaris, nematodo intestinal del mapache), bilharzia (esquistosomiasis), infección por Blastocystis hominis, infestación por piojos del cuerpo (pediculosis), capilariasis (infección por Capillaria), dermatitis cercarial (prurito del nadador), enfermedad de Chagas (tripanosomiasis americana), infección por Chilomastix mesnili (protozoos intestina les no patógenos [inocuos]), clonorquiasis (infección por Clonorchis), LMC (larva migrans cutánea, anquilostomiasis, anquilostoma), ladillas, criptosporidiosis (infección por Cryptosporidium), larva migrans cutánea (LMC, anquilostomiasis, anquilostoma), ciclosporiasis (infección por Cyclospora), cisticercosis (neurocisticercosis), infección por Cystoisopora (cistoisosporiasis) anteriormente infección por Isospora, diarrea, infección por Dientamoeba fragilis, difilobotriasis (infección por Diphyllobothrium), infección por Dipylidium caninum (infección por tenia del perro o gato), dracunculiasis (enfermedad del gusano de Guinea), tenia del perro (infección por Dipylidium caninum), equinococosis (equinococosis alveolar, enfermedad hidatídica), elefantiasis (filariasis, filariasis linfática), infección por Endolimax nana (protozoos intestinales no patógenos [inocuos]), infección por Entamoeba coli (protozoos intestinales no patógenos [inocuos]), infección por Entamoeba dispar (protozoos intestinales no patógenos [inocuos]), infección por Entamoeba hartmanni (protozoos intestinales no patógenos [inocuos]), infección por Entamoeba histolytica (amebiasis), Entamoeba polecki, enterobiasis (infección por oxiuros), fascioliasis (infección por Fasciola), fasciolopsiasis (infección por Fasciolopsis), filariasis (filariasis linfática, elefantiasis), enfermedades alimentarias, giardiasis (infección por Giardia), gnatostomiasis (infección por Gnathostoma), enfermedad del gusano de Guinea (dracunculiasis), infestación por piojos de la cabeza (pediculosis), heterofiasis (infección por Heterophyes), enfermedad hidatídica (equinococosis alveolar), himenolepiasis (infección por Hymenolepis), infección por anquilostoma (anquilostomiasis, larva migrans cutánea [LMC]), lombrices intestinales (ascariasis, infección por Ascaris), infección por Iodamoeba buetschlii (protozoos intestinales no patógenos [inocuos]), infección por Isospora (véase infección por Cystoisospora), leishmaniosis visceral (leishmaniosis, infección por Leishmania), queratitis (infección por Acanthamoeba), leishmaniosis (leishmaniosis visceral, infección por Leishmania), infestación por piojos (piojos del cuerpo, de la cabeza y ladillas, pediculosis, tiriasis), loaiasis (infección por Loa loa), filariasis linfática (filariasis, elefantiasis), paludismo (infección por Plasmodium), microsporidiosis (infección por Microsporidia), infestación por ácaros (sarna), infección por Naegleria, neurocisticercosis (cisticercosis), protozoos intestinales no patógenos (inocuos), larva migrans ocular (toxocariasis, infección por Toxocara, larva migrans visceral), oncocercosis (ceguera de los ríos), opistorquiasis (infección por Opisthorchis), paragonimiasis (infección por Paragonimus), pediculosis (infestación por piojos de la cabeza o del cuerpo), tiriasis (infestación por ladillas), infección por oxiuros (enterobiasis), infección por Plasmodium (paludismo), neumonía por Pneumocystis jirovecii, infección por Pseudoterranova (anisakiasis, infección por Anisakis), infestación por ladillas (tiriasis), infección por nematodo intesti nal del mapache (bailisascariasis, infección por Baylisascaris), ceguera de los ríos (oncocercosis), sarna, esquistoso miasis (bilharzia), enfermedad del sueño (tripanosomiasis africana; enfermedad del sueño africana), estrongiloidiasis (infección por Strongyloides), prurito del nadador (dermatitis cercarial), teniasis (infección por Taenia, infección por tenia), infección por tenia (teniasis, infección por Taenia), toxocariasis (infección por Toxocara, larva migrans ocular, larva migrans visceral), toxoplasmosis (infección por Toxoplasma), diarrea del viajero, triquinelosis (triquinosis), triqui nosis (triquinelosis), tricomoniasis (infección por Trichomonas), tricuriasis (infección por tricocéfalo, infección por Trichuris), tripanosomiasis africana (enfermedad del sueño africana, enfermedad del sueño), tripanosomiasis americana (enfermedad de Chagas), larva migrans visceral (toxocariasis, infección por Toxocara, larva migrans ocular), enferme dades de transmisión hídrica, infección por tricocéfalo (tricuriasis, infección por Trichuris).

Objeto 30:

Un compuesto para su uso según el objeto 28 o 29, en el que la enfermedad parasitaria es paludismo o paludismo cerebral.

Objeto 31:

Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según uno cualquiera de los objetos 1-26 y/o sus derivados, tautómeros, sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones y, opcionalmente, excipientes y adyuvantes.

Objeto 32:

Composición farmacéutica según el objeto 31 que comprende al menos un compuesto farmacéuticamente activo adi cional.

Objeto 33:

Composición farmacéutica según el objeto 31 o el objeto 32 para su uso en el tratamiento de enfermedades parasita rias.

Objeto 34:

Composición farmacéutica para su uso según el objeto 33, en el que la enfermedad parasitaria se selecciona entre el grupo de paludismo, paludismo cerebral, enfermedad del sueño africana (THA), enfermedad de Chagas, leishmanio sis, oncocercosis, filariasis, esquistosomiasis.

O b je to 35:

Composición farmacéutica para su uso según el objeto 33 o el objeto 34, en el que la enfermedad parasitaria es paludismo o paludismo cerebral.

Objeto 36:

Kit que comprende:

(a) una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) o cualquiera de sus subfórmulas según uno cualquiera de los objetos 1 -26 y/o sus derivados y/o solvatos y/o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y

(b) una cantidad eficaz de al menos un compuesto de medicamento activo adicional, en el que dicho compuesto de fórmula (I) y dicho al menos un compuesto farmacéuticamente activo adicional pueden proporcionarse como formas de dosis unitaria por separado o proporcionarse en forma de una única dosis unitaria que comprende tanto (a) como (b).

Objeto 37:

Kit según el objeto 36, en el que la forma de dosis unitaria es una píldora, cápsula, pastilla para chupar, solución inyectable, supositorio o apósito adhesivo.

Objeto 38:

Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) que comprende los pasos de

(a) hacer reaccionar

con un compuesto de fórmula (III)

donde GP indica un grupo protector,

(b) eliminar el grupo protector GP.

Objeto 39:

Método para tratar a una persona afectada de una enfermedad parasitaria, en el que el método comprende: administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) según uno cualquiera de los objetos 1-26, o una composición farmacéutica según el objeto 31 o el objeto 32 a una persona que lo necesita.

Objeto 40:

Método según el objeto 39, en el que la enfermedad parasitaria se selecciona entre el grupo formado por paludismo, paludismo cerebral, tuberculosis, enfermedad del sueño africana (THA), enfermedad de Chagas, leishmaniosis, oncocercosis, filariasis y esquistosomiasis.

Objeto 41:

Método según el objeto 39 o el objeto 40, en el que el método comprende administrar a una persona que lo necesita una cantidad farmacológicamente eficaz del compuesto de la invención según uno cualquiera de los objetos 1-28, o la composición farmacéutica según el objeto 34 o el objeto 35 al menos una vez al día, o dos o tres veces al día, o dos veces a la semana, o tres veces a la semana, o al menos una vez cada 2, 3, 4, 5, 6 días, durante al menos 1-18 se manas, o durante al menos 2-16 semanas, o durante al menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 semanas.

O b je to 42:

Método según uno cualquiera de los objetos 39-41, en el que el método comprende administrar a una persona que lo necesita desde aproximadamente 12,5 pg/kg, 25 pg/kg, 50 pg/kg, 75 pg/kg, 100 pg/kg, 125 pg/kg, 150 pg/kg, 175 pg/kg, 200 pg/kg, 250 pg/kg, 300 pg/kg, 350 pg/kg, 400 pg/kg, 450 pg/kg, 500 pg/kg, 600 pg/kg, 750 pg/kg, 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 7,5 mg/kg, 10 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, 12,5 mg/kg, 15 mg/kg, 17,5 mg/kg, 20 mg/kg, 22,5 mg/kg, 25 mg/kg, 27,5 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg del compuesto se gún uno cualquiera de los objetos 1-26, o de la composición farmacéutica según el objeto 31 o el objeto 32.

Objeto 43:

Método según uno de los objetos 39-42, en el que la enfermedad parasitaria es paludismo o paludismo cerebral.

EJEMPLOS

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar adicionalmente la invención. No pretenden limitar el objeto o alcance de la invención a los mismos.

A lo largo de los ejemplos adjuntos y de la especificación se pueden usar las siguientes abreviaturas según se propor cionan a continuación:

Ac (acetilo), ABS (forma enantiopura), ACN (acetonitrilo), sa (singlete ancho), Boc (terc-butoxicarbonilo), d (doblete), Dc E (dicloroetano), DCM (diclorometano), DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfóxido), AE (acetato de etilo), equiv. (equivalente), ESI (ionización por electropulverización), Et (etilo), Et2O (éter dietílico), EtOAc (acetato de etilo), h (hora), HPLC (cromatografía líquida de alta resolución), l (litro), CL (cromatografía líquida), MD Autoprep (HPLC preparativa dirigida a masa), MeOH (metanol), MeOD (metanol deuterado), mg (miligramo), min (minuto), ml (mililitro), pl (microlitro), p.f. (punto de fusión), mm (milímetro), pm (micrómetro), mmol (milimol), m (multiplete), EM (espectro metría de masas), RMN (resonancia magnética nuclear), EP (éter de petróleo), c (cuadruplete), RAC (mezcla racémica) tR (tiempo de retención), TA (temperatura ambiente), tn (toda la noche), s (singlete), SFC (cromatografía líquida supercrítica) SPE (extracción en fase sólida), TBAF (fluoruro de tetrabutilamonio), TFA (ácido trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano), t (triplete), UPLC (cromatografía líquida de ultra alta resolución).

A lo largo de los ejemplos se realizaron análisis por CL/EM, CG/EM, HPLC, UPLC, HPLC QUIRAL según los protocolos descritos a continuación:

Análisis por CL/EM:

Método A:

Método A: acetato de amonio 10 mM en agua; B: ACN; flujo: 1,2 ml/min.

Columna: ZORBAXXDB C18 (50 * 4,6 mm-5pm) MODO dual

Método B:

Método A: HCOOH al 0,1 %; B: ACN; flujo: 1,2 ml/min.

Columna: Atlantis dC18 (50 * 4,6 mm-5 pm) MODO dual

Método C:

Método A: HCOOH al 0,1 %; B: MEOH; flujo: 1,2 ml/min.

Columna: Atlantis dC18 (50 * 4,6 mm-5 pm) MODO dual

Método D:

Método A: HCOOH al 0,1 %; B: ACN; flujo: 1,2 ml/min.

Columna: X-terra MS C8 (50 * 4,6 mm-5 pm) MODO dual

Método E:

Método A: HCOOH al 0,1 %; B: ACN; flujo = 1,5 ml/min.

Columna: ZORBAX XDB C18 (50 * 4,6 mm-5 pm) Modo positivo

Método F:

Método A: HCOOH al 0,1 %; B: HCOOH al 0,075% en ACN; flujo = 1,0 ml/min

Columna: PHENOMENEXGEMINI NXC18 (50 * 4,6 mm-3pm) MODO dual

Análisis por CG/EM:

Método A:

AcqMethod DB5MS_SPLITTER1.M

Método B:

AcqMethod HP-1MS

Análisis por UPLC:

Método A:

Acquity HSS T3 C18 (2,1 * 50 mm-1,8 pm)

Acq.Method:595FA.olp % B: 0min=5% 2,0min=95% 2,5min=5% 3,0min=5%

Análisis por HPLC:

Método A:

Método A: TFA al 0,1 % en agua; B: ACN; flujo: 1,0 ml/min

Columna: WELCHROM C18 (250 * 4,6 mm-5 pm)

Método B:

Método A: TFA al 0,1 % en agua; flujo: 1,0 ml/min

Columna: Atlantis dC18 (250 * 4,6 mm-5 pm)

Método C:

Método A: TFA al 0,1 % en agua; B: metanol; flujo: 1,0 ml/min Columna: XDB- C18 (50 * 4,6 mm-1,8 pm)

Método D:

Método A: NH⁴OAC 10 mM en agua; flujo: 0,7 ml/min

Columna: phenomenex Gemini NX C18 (150 * 4,6 mm-5 pm)

Método E:

Método A: TFA al 0,1 % en agua; B: ACN; flujo: 1,0 ml/min

Columna: SYNCRONIS C18 (250 * 4,6 mm-5 pm)

Método F:

Método A: TFA al 0,1 % en agua; B: metanol; flujo: 1,0 ml/min Columna: Atlantis dC18 (250 * 4,6 mm-5 pm)

Método G:

Método A: HEXANO: IPA (95:05); flujo: 0,8 ml/min

Columna: YMC-PACK sílice (250 * 4,6 mm-5 pm)

HPLC QUIRAL:

Método A:

Método: A: HEXANO: IPA (80:20); flujo: 1,0 ml/min

Columna: CHIRAL PAKIA (250 * 4,6 mm -5p)

Método B:

Método: A: HEXANO: ETANOL (90:10); flujo: 1,0 ml/min

Columna: CHIRAL PAK AD-H (250 * 4,6 mm -5p)

Método C:

Método: A: HEXANO: ETANOL (9010); flujo: 1,0 ml/min.

Columna: PHENOMENEX LUX C-4 (250 * 4,6 mm -5p)

Método D:

Método A: DEA al 0,1 % en HEXANO: IPA (90:10)

Columna: CHIRAL PAK IC (250 * 4,6 mm -5p)

Método E:

Método A: HEXANO: ETANOL (95:05)

Columna: CHIRAL PAK IC (250 * 4,6 mm -5p)

Método F:

Método A: HEXANO: ETANOL (80:20); flujo: 1,0 ml/min

Columna: CHIRAL PAK AD-H (250 * 4,6 mm -5p)

Método G:

Método A: HEXANO: ETANOL (40:60); flujo: 1,0 ml/min

Columna: CHIRAL PAK AD-H (250 * 4,6 mm -5p)

Método H:

Método A: DEA al 0,1 % en HEXANO: IPA (95:05); flujo: 1,0 ml/min

Columna: CHIRAL PAKIA (250 x 4,6 mm -5p)

Método I:

Método A: HEXANO: ETANOL (60:40); flujo: 1,0 ml/min

Columna: PHENOMENEXLUX C-4 (250 x 4,6 mm -5p)

Método J:

Método A: HEXANO: ETANOL (95:05); flujo: 1,0 ml/min

Columna: PHENOMENEX LUX C-4 (250 x 4,6 mm -5p)

Método K:

Método A: HEXANO: IPA (90:10); flujo: 1,0 ml/min

Columna: CHIRAL PAK AD-H (250 x 4 ,6 mm -5p)

Método L:

Método A: HEXANO: EtOH (70:30); flujo: 1,0 ml/min

Columna: CHIRAL PAK IA (250 x 4 ,6 mm -5p)

Método M

Método A: DEA al 0,1 % en HEXANO: ETANOL (50:50); flujo: 1,0 ml/min

Columna: CHIRAL PAK IA (250 x 4 ,6 mm -5p)

Método N:

Método A: HEXANO: ETANOL (30:70); flujo: 1,0 ml/min

Columna: CHIRAL PAK ADH (250 x 4 ,6 mm -5p)

Ejemplo 1

Síntesis de 8-oxa-3-azabiciclo[5.1.0]octano-3-carboxilato de terc-butilo (compuesto intermedio 1, int 1)

Etapa 1: A una suspensión de hidruro sódico (9,54 g; 238 mmol) en DMF (50 ml), se añadió N-alilcarbamato de tercbutilo (23,0 g; 146 mmol) en DMF (100 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos y se enfrió hasta 0 °C, tras lo cual se añadió 5-bromo-1-penteno (24,0 g; 175 mmol) en DMF (100 ml). Tras completar la adición, la mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El producto sin procesar se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice usando 0-5 % de acetato de etilo/hexano para obtener un aceite amarillento como producto (rendimiento: 29,0 g; 88 %).

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ó 5,71-5,79 (m, 2H), 4,92-5,10 (m, 4H), 3,73 (d, J = 4,68 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 7,10 Hz, 2H), 1,92-1,99 (m, 2H), 1,52 (t, J = 7,14 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H).

Etapa 2: A una solución del compuesto intermedio protegido con boc (7,0 g; 31,1 mmol) en tolueno (250 ml) se añadió el catalizador de Grubbs de primera generación (1,28 g; 1,55 mmol) (antes de añadir el catalizador, la mezcla de reacción se debe degasear usando N2). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1 h, se concentró para eliminar el tolueno y se tomó directamente el residuo para cromatografía en columna usando 25-30 % de diclorometano/hexano para obtener 2,0 g de un aceite incoloro como producto (rendimiento: 32,7 %).

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 5,69-5,72 (m, 2H), 3,81-3,82 (m, 2H), 3,43 (t, J = 6,00 Hz, 2H), 2,13-2,21 (m, 2H), 1,70-1,76 (m, 2H), 1,41 (s, 1H).

Etapa 3: Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (2,1 g; 12,8 mmol) a una solución de 2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-1-carboxilato de terc-butilo (2,0 g; 10,1 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura am biente durante toda la noche y a continuación se añadió una solución al 10 % de Na²S²O³y la mezcla se basificó con una solución saturada de Na²CO³. La capa orgánica se separó, se secó (Na²SO⁴), se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El producto sin procesar se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice usando 4-8 % de acetato de etilo/hexano para obtener 1,0 g de 8-oxa-3-azabiciclo[5.1.0]octano-3-carboxilato de terc-butilo como un aceite incoloro (rendimiento: 46,2 %).

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 53,55-3,65 (m, 2H), 3,13-3,14 (m, 2H), 2,50-2,70 (m, 2H), 2,10-2,15 (m, 2H), 1,93 2,02 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).

Ejemplo 2:

Síntesis de 3,6-bis(trifluorometil)-9H-pirido[2,3-b]indol (compuesto intermedio 3, int 3)

Etapa 1:

En un tubo sellado se mezclaron 2-amino-3-bromo-5-trifluorometil piridina (2,0 g; 8,2 mmol), 4-yodo benzotrifluoruro (2,25 g; 8,2 mmol), Xant-Phos (0,425 g; 0,82 mmol) y carbonato de cesio (4,0 g; 12,3 mmol) en anisol (30 ml). La mezcla resultante se purgó con argón, se añadió Pd(OAc)2 (0,276 g; 1,23 mmol) y se calentó a 130 °C durante 12 h. Tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite® y se concentró al vacío. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La fase orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (tamaño de 230-400 mesh) para obtener el sólido de color amarillo 3-bromo-5-(trifluorometil)-N-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2-amina (1,2 g; 37,7 %).

CL/EM: (método B) 385 (M+H), tR: 4,02 min,

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,47 (d, J = 0,80 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 0,40 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H).

Etapa 2:

En un tubo sellado se mezclaron 3-bromo-5-(trifluorometil)-N-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-2-amina (1,1 g; 2,8 mmol), DBU (0,87 g; 5,7 mmol) y tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina (0,103 g; 0,28 mmol) en DMA/o-xileno (1:2) (18 ml). La mezcla resultante se purgó con argón, se añadió Pd(OAc)2 (0,031 g; 0,014 mmol) y se calentó a 170 °C durante 24 h. Tras completarse la reacción, el solvente se concentró al vacío. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (150 ml), se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La fase orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (tamaño de 60-120 mesh) para obtener 3,6-bis(trifluorometil)-9H-pirido[2,3-b]indol (0,440 g; 50,5 %) como un sólido de color blanco.

CL/EM: (método B) 305 (M+H), tR: 3,56 min,

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 512,76 (s, 1H), 9,23 (d, J = 2,12 Hz, 1H), 8,86 (m, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,75 (d, J = 8,56 Hz, 1H).

Ejemplo 3:

Síntesis de 3,7-dicloro-10H-fenotiazina (compuesto intermedio 4, int 4)

A una solución de fenotiazina (5,0 g; 25 mmol) en THF (70 ml) se añadieron 2 gotas de H2SO4 conc. seguido de N-cloro-succinimida (6,6 g; 50 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante otros 30 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se concentró para eliminar el THF y el sólido obtenido se recristalizó a partir de diclorometano. La suspensión se filtró para obtener el producto puro (5,0 g; 74,6 %) de 3,7-dicloro-10H-fenotiazina como un sólido de color verde.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,84 (s, 1H), 7,02-7,04 (m, 4H), 6,63 (d, J = 9,20 Hz, 2H).

Ejemplo 4:

Síntesis de 3,6-difluoro-9H-carbazol (compuesto intermedio 5, int 5)

Etapa 1 Etapa 2

Etapa 1: Se añadieron 2-cloro-4-fluoroanilina (3,0 g; 20,6 mmol) y 4-fluoro-1-bromo benceno (3,6 g; 20,6 mmol) a NaOtBu (9,9 g; 103,0 mmol), Pd(OAc)2 (0,231 g; 1,03 mmol) y [HPtBu³][BF⁴] (0,42 g; 1,4 mmol) resuspendido en to lueno (120 ml). A continuación, la reacción se calentó a reflujo durante 18 h, se dejó enfriar y se concentró para eliminar el tolueno. El residuo se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml), se secó (Na²SO⁴) y, a continuación, se filtró y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto sin procesar se purificó mediante cromatografía en columna usando gel de sílice de 230-400 mesh para obtener el producto incoloro deseado 2-cloro-4-fluoro-W-(4-fluorofenil)anilina (2,0 g; 41 %).

CG/EM: (método B) 239,0 (M+H), tR: 4,73 min

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 67,28 (s, 1H), 7,01-7,16 (m, 5H), 6,89-6,88 (m, 1H), 5,84 (s, 1H).

Etapa 2: Se añadió 2-cloro-4-fluoro-W-(4-fluorofenil)anilina (1,6 g; 6,6 mmol) a carbonato de potasio (4,6 g; 33,3 mmol), Pd(OAc)2 (0,074 g; 0,33 mmol) y [HPtBu³][BF⁴] (0,14 g; 4,67 mmol) resuspendido en DMA (48 ml). A con tinuación, la reacción se agitó a temperatura de reflujo durante 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto sin procesar se purificó mediante cromatografía en columna usando gel de sílice de 230-400 mesh para obtener el compuesto intermedio 5 (int 5) (1,26 g; 93 %) como un sólido de color blanco.

CL/EM: (método B) 202,0 (M+H), tR: 3,18 min,

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 68,00 (s, 1H), 7,67-7,68 (m, 2H), 7,35-7,36 (m, 2H), 7,17-7,18 (m, 2H).

Ejemplo 5:

Síntesis de 3,6-dicloro-9H-carbazol (compuesto intermedio 6, int 6)

En un matraz de 100 ml de fondo redondo y con tres bocas, equipado con un septo, un agitador mecánico y un termó metro, se añadieron carbazol (5,0 g; 2,9 mmol) y diclorometano (50 ml). La suspensión se enfrió hasta 0 °C. Con agitación enérgica, se añadió cloruro de sulfurilo (4,8 ml; 5,9 mmol) gota a gota a una velocidad tal que la temperatura no excediera los 2 °C. Tras la adición, se retiró el baño refrigerante y la mezcla de reacción se agitó durante otras 4 h a temperatura ambiente. El precipitado sólido se filtró, se lavó con diclorometano y se secó para obtener 4,4 g de 3,6-diclorocarbazol sin procesar contaminado con trazas de 3-clorocarbazol. El residuo se resuspendió en 0,1 l de hexano y se hirvió durante 0,5 h para eliminar las trazas de 3-clorocarbazol. La suspensión se filtró, obteniéndose el producto puro (3,0 g; 42,9 %).

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 611,58 (s, 1H), 8,28 (d, J = 2,0 Hz, 2H) 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 8,6 Hz, J = 2,0 Hz, 2H).

Ejemplo 6:

Síntesis de 3,6-bis(trifluorometil)-9H-carbazol (compuesto intermedio 7, int 7)

(véase también Solic. Publ. de patente de EE. UU. 20130040977)

Etapa 1: A una solución de 4-trifluorometilfenol (25,0 g; 154 mmol) en diclorometano (100 ml) se añadió piridina (14,6 ml; 185 mmol) y se agitó. A esta solución en agitación se añadió solución de anhídrido tríflico (27,9 ml; 169 mmol) en diclorometano (100 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y, a continuación, a temperatura ambiente durante 2,5 h. La reacción se detuvo con 25 ml de agua y la fase orgánica se saturó con NaHCO³, HCl 1 M y salmuera, y a continuación se secó con MgSO⁴y se concentró para obtener el producto sin procesar. El producto sin procesar se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel usando 5 % de acetato de etilo/éter de petróleo para obtener 27,4 g de un aceite incoloro como producto (rendimiento: 60,4 %).

RMN 1H (400 MHz, CDCls): 67,74-7,76 (m 2H), 7,27-7,29 (m, 2H).

Etapa 2: Al producto de la etapa 1 (5,0 g; 16,9 mmol), 4-(trifluorometil)anilina (3,01 g; 18,6 mmol), Pd(OAc)2 (0,38 g; 1,69 mmol), XPhos (1,2 g; 2,5 mmol) y Cs²CO³(6,6 g; 20,2 mmol), se añadió tolueno (100 ml) y se agitó a 100 °C durante 3 h en un tubo sellado bajo atmósfera de nitrógeno. Tras enfriar, la mezcla sin procesar se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó con MgSO⁴y se concentró. El producto sin procesar se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice usando 0-5 % de EtOAc/Hex para obtener 5,0 g de la diarilamina como un aceite incoloro (rendimiento: 96 %).

CL/EM: (método B) 304 (M+H), tR: 3,59 min,

RMN 1H (400 MHz, CDCls): 69,10 (s, 1H), 7,58-7,59 (m, 4H),7,25-7,27 (m, 4H).

Etapa 3: A bis(4-(trifluorometil)fenil)amina (5,4 g; 17,6 mmol), se añadió ácido acético (54 ml) y Pd(OAc)2 (0,397 g; 1,76 mmol) y se calentó a 90 °C durante 12 h bajo un balón de oxígeno. Se añadió NaHCO³sólido para detener la reacción y la mezcla se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con MgSO⁴y se concentró para obtener el producto sin procesar. Se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel usando 25 % de acetato de etilo/éter de petróleo para obtener 2,8 g de un sólido de color blanco (rendimiento: 56 %).

CL/EM: (método B) 303 (M+H), tR: 2,83 min,

RMN 1H (400 MHz, CDCla): 612,12 (s, 1H), 8,81 (s, 2H), 7,75-7,77 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8,00 Hz, 2H).

Ejemplo 7:

Síntesis de 3,6-dicloro-9H-pirido[2,3-b]indol (compuesto intermedio 8, int 8)

En un tubo sellado se mezclaron 2,3,5-tricloro piridina (8,0 g; 44 mmol), 4-cloro anilina (6,17 g; 49 mmol), trifenilfosfina (1,16 g; 44 mmol) y terc-butóxido sódico (5,09 g; 53 mmol) en o-xileno (80 ml). La mezcla resultante se purgó con argón, se añadió Pd(OAc)2 (0,49 g; 2,2 mmol) y se calentó a 110 °C durante 12 h. Tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite® y se concentró al vacío. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre Na²SO⁴anhidro. La fase orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (tamaño de 60-120 mesh) para obtener el sólido de color amarillo 3,5-dicloro-W-(4-clorofenil)piridin-2-amina (7,0 g; 58,23 %).

CL/EM: (método B) 275 (M+H), tR: 3,69 min,

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 68,68 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2,28 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,32 Hz, 1H), 7,68-7,66 (m, 2H), 7,34-7,32 (m, 2H).

Etapa 2:

En un tubo sellado se mezclaron 3,5-d¡cloro-W-(4-clorofenil)p¡r¡d¡n-2-am¡na (4,0 g; 14,7 mmol), DBU (4,4 g; 29,5 mmol) y tetrafluoroborato de tr¡c¡clohex¡lfosf¡na (0,54 g; 1,47 mmol) en DMA/o-x¡leno (1:2) (50 ml). La mezcla resultante se purgó con argón, se añad¡ó Pd(OAc)2 (0,16 g; 0,73 mmol) y se calentó a 170 °C durante 48 h. Tras completarse la reacc¡ón, el solvente se concentró al vacío. El res¡duo obten¡do se diluyó con acetato de et¡lo (150 ml), se lavó con agua y soluc¡ón de salmuera y se secó sobre Na²SO⁴anh¡dro. La fase orgán¡ca se concentró y se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (tamaño de 60-120 mesh) para obtener el 3,6-d¡cloro-9H-p¡r¡do[2,3-b]¡ndol compuesto in termedio 8 (int 8) (1,2 g; 34,6 %) como un sól¡do de color amar¡llo.

CL/EM: (método B) 235 (M+H), tR: 3,34 m¡n,

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 12,17 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,52-7,51 (m, 2H).

Ejemplo 8

Síntesis de 3,7-dicloro-10H-fenoxazina (compuesto intermedio 9, int 9)

Etapa 1: Se calentó a 120-125 °C una mezcla (9,78 g; 60 mmol) de 2,5-d¡clorofenol y (11,58 g; 60 mmol) de 1,4-d¡cloro-2-n¡trobenceno, se ¡n¡c¡ó la ag¡tac¡ón, se le añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de 4,0 g de lentejas de KOH (85 %) en 2,6 ml de agua y se elevó la temperatura a 145 °C y se mantuvo durante 18 h más. La soluc¡ón cal¡ente se vert¡ó en una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 1 ml de 30 % de NaOH acuoso en 100 ml de agua. El ace¡te formado ¡n¡c¡almente se sol¡d¡f¡có en pocos m¡nutos, se f¡ltró y se recr¡stal¡zó a part¡r de etanol para obtener 1,4-dicloro-2-(5-cloro-2-nitrofenox¡)benceno como un sól¡do de color amar¡llo (11,5 g; 59,9 %).

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8,26 (d, J = 2,80 Hz, 1H), 7,76-7,78 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,36-7,41 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H).

Etapa 2: A una soluc¡ón de 1,4-d¡cloro-2-(5-cloro-2-n¡trofenox¡)benceno (13,0 g; 40,88 mmol) en una mezcla de etanol (150 ml):H2O (50 ml), se añad¡ó SnCl2.H2O (36,8 g; 163,7 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó hasta 90 °C du rante 12 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se bas¡f¡có usando una soluc¡ón de h¡dróx¡do sód¡co al 10 % y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se separó, se secó (Na²SO⁴), se f¡ltró y el solvente se evaporó al vacío. El producto s¡n procesar se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce usando 0-3 % de acetato de et¡lo/hexano para obtener 4-cloro-2-(2,5-d¡clorofenox¡)an¡l¡na (7,0 g; 59,8 %) como un ace¡te parduzco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 7,59 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,18-7,21 (m, 1H), 6,74-6,85 (m, 3H), 6,53-6,56 (s, 1H), 5,41 (s, 2H).

Etapa 3: A una soluc¡ón de 4-cloro-2-(2,5-d¡clorofenox¡)an¡l¡na (4,0 g; 13,8 mmol) en MeOH (100 ml) se añad¡eron benzaldehído (1,17 g; 11,1 mmol) y 2 gotas de ác¡do acét¡co y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. Después de 2 h, la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a 0 °C y se añad¡ó NaBH⁴(0,62 g; 16,6 mmol). Tras completarse la ad¡c¡ón, la mezcla se calentó hasta temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 1 h. La mezcla de reacc¡ón se detuvo con hielo y se concentró al vacío y el res¡duo se repart¡ó entre agua y acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se separó, se secó (Na²SO⁴), se f¡ltró y el solvente se evaporó al vacío. El producto s¡n procesar con el 18 % de masa por UPLC se tomó tal cual para la s¡gu¡ente etapa.

Etapa 4: A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de N-benc¡l-4-cloro-2-(2,5-d¡clorofenox¡)an¡l¡na (0,95 g; 1,1 mmol) en DMF se añad¡ó carbonato de potas¡o (0,33 g; 2,3 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 100 °C durante 12 h. Tras comple tarse la reacc¡ón, la mezcla de reacc¡ón se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua y soluc¡ón de salmuera y se secó sobre Na²SO⁴anh¡dro. El producto s¡n procesar se recr¡stal¡zó a partir de metanol, se f¡ltró y se secó para obtener 10-bencil-3,7-dicloro-10H-fenoxazina (0,4 g; 47 %) como un sólido de color blanco.

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 57,34-7,36 (m, 1H), 7,26-7,28 (m, 3H), 6,71 (s, 4H), 6,53 (s, 2H), 4,91 (s, 2H).

Etapa 5: Se cargó en un matraz 10-bencN-3,7-didoro-10H-fenoxazina (1,0 g; 2,9 mmol), etanol (50 ml), THF (50 ml) y Pd/C al 10 %. La mezcla se sometió a hidrogenación usando un globo a TA durante 30 min. Después de 3 h, la mezcla de reacción se filtró a través de un relleno de celite y se eliminó el solvente a presión reducida. El filtrado se evaporó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando 0-5 % de EtOAc/Hex para obtener (0,4 g; 54,7 %) como un sólido blanquecino.

RMN 1H (300 MHz, DMSOd6): 58,59 (s, 1H), 6,55-6,63 (m, 4H), 6,40-6,43 (m, 2H).

Ejemplo 9

Síntesis de 3,6-bis(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol (compuesto intermedio 10, int 10)

Etapa 1: En un tubo sellado se mezclaron 5-cloro 2-trifluorometil piridina (5,0 g; 27,5 mmol), 4-(trifluorometil)anilina (4,88 g; 30,0 mmol), X-Phos (0,944 g; 0,13 mmol) y Cs²CO³(13,4 g; 41,2 mmol) en tolueno (100 ml). La mezcla resul tante se purgó con argón, se añadió Pd(OAc)2 (0,62 g; 0,275 mmol) y se agitó a 110 °C durante 12 h. Tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite® y se concentró al vacío. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó con MgSO⁴y se concentró. El producto sin procesar se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice usando 0-5 % de acetato de etilo/hexano para obtener 4,75 g de 6-(trifluorometil)-N-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-3-amina como un sólido de color blanco (rendimiento: 56,3 %).

CL/EM: (método B) 307 (M+H), tR: 3,55 min,

RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 58,48 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,54-7,61 (m, 4H), 7,22-7,27 (m, 1H), (s, 1H).

Etapa 2: A 6-(trifluorometil)-N-(4-(trifluorometil)fenil)piridin-3-amina (4,75 g; 15 mmol) se añadió ácido acético (50 ml) y Pd(OAc)2 (3,48 g; 15 mmol) y se calentó a 100 °C durante 12 h. Tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite® y se concentró al vacío. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con solución de bicarbonato sódico al 10 %, agua y solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na²SO⁴anhidro y se concentró. El producto sin procesar se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice usando 0-14 % de acetato de etilo/hexano para obtener 0,75 g de 3,6-bis(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol.

CL/EM: (método E) 305 (M+H), tR: 3,43 min,

RMN 1H (400 MHz, CDCla): 58,75-8,78 (m, 1H), 7,88 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,77-7,82 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,60 Hz, 1H).

Ejemplo 10

Síntesis de 3,6-dicloro-1-metoxi-9H-carbazol (compuesto intermedio 11, int 11)

Etapa 1: En un tubo sellado se mezclaron 4-cloro 2-anisidina (1,0 g; 6,3 mmol), 4-yodo clorobenceno (1,51 g; 6,3 mmol), Xant-Phos (0,33 g; 0,63 mmol) y Cs²CO³(6,19 g; 19,0 mmol) en tolueno (20 ml). La mezcla resultante se purgó con argón, se añadió Pd(OAc)2 (0,213 g; 0,95 mmol) y se agitó a 110 °C durante 12 h. Tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite® y se concentró al vacío. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó con MgSO⁴y se concentró. El producto sin procesar se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice usando 0-1 % de acetato de etilo/hexano para obtener 0,5 g de 4-cloro-N-(4-clorofenil)-2-metoxianilina como un sólido de color blanco (rendimiento: 29,4 %)

CL/EM: (método B) 268 (M+H), tR: 3,87 min; 92,28 % (máx.).

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 7,64 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 5,20, 6,20 Hz, 2H), 7,14-7,16 (m, 1H), 7,06 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 6,89-7,00 (m, 2H), 6,88 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 3,82 (s, 1H).

Etapa 2: A 4-cloro-N-(4-clorofenil)-2-metoxianilina (0,5 g; 1,86 mmol) se añadió ácido acético (5 ml) y Pd(OAc)2 (0,12 g; 0,55 mmol) y se calentó a 100 °C durante 12 h. Tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite® y se concentró al vacío. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con solución de bicarbonato sódico al 10 %, agua y solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na²SO⁴anhidro y se concentró. El producto sin procesar se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice usando 0-5 % de acetato de etilo/hexano para obtener 0,25 g de 3,6-dicloro-1-metoxi-9H-carbazol int 11. (Rendimi ento: 50,4 %)

CL/EM: (método B) 366 (M+H), tR: 3,72 min,

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8,24 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H).

Ejemplo 11

Síntesis de 3,6-dicloro-2-metoxi-9H-carbazol in t 12 y 3,6-dicloro-4-metoxi-9H-carbazol in t 13:

Etapa 1:

Se tomaron 4-cloro-3-metoxi anilina (2,0 g; 12,6 mmol), 1-cloro-4-yodobenceno (3,33 g; 13,9 mmol) y terc-butóxido sódico (6,04 g; 63 mmol) en tolueno (15 ml). La mezcla resultante se purgó con nitrógeno, se añadió Pd(OAc)2 (0,141 g; 0,63 mmol), [HPtBu³][BF⁴] (0,255 g; 0,88 mmol) y se calentó a 110 °C durante 12 h. Tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se concentró al vacío. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre Na²SO⁴anhidro. La fase orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (tamaño de 230-400 mesh) para obtener el sólido de color blanco 4-cloro-N-(4-clorofenil)-3-metoxianilina (1,2 g; 35,2 %).

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8,46 (s, 1H), 7,22-7,28 (m, 3H), 7,08-7,10 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,64 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H).

Etapa 2: En un tubo sellado se tomaron 4-cloro-N-(4-clorofenil)-3-metoxianilina (1,5 g; 5,5 mmol) y Pd(OAC)2 en ACOH (5 ml) y se calentó la mezcla de reacción a 120 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (150 ml), se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre Na²SO⁴anhidro. La fase orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (tamaño de 230-400 mesh) para obtener int 12 e int 13 como un sólido de color amarillo.

Int 12: (0,2 g; 13,5 %)

CL/EM: (método B) 266 (M+H), tR: 3,62 min.

RMN 1H 400 MHz, DMSO-d6: ó 11,42 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,17 (d, J = 1,60 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,31 7,33 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,94 (s, 3H).

Int 13: (0,05 g; 3,5 %)

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8,41 (d, J = 1,60 Hz, 1H), 8,32-8,33 (m, 1H), 8,21-8,24 (m, 1H), 7,96-7,99 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 4,13 (s, 3H).

Ejemplo 12:

Síntesis de 2-(metiltio)-3,6-bis(trifluorometil)-9H-carbazol (compuesto intermedio 14, int 14) y 4-(metiltio)-3,6-bis(trifluorometil)-9H-carbazol (compuesto intermedio 15, int 15):

Etapa 1: En un tubo sellado se mezclaron 4-cloro 2-metiltio1-trifluorometilbenceno (2,0 g; 8,8 mmol), 4-(trifluorometil)anilina (1,56 g; 9,7 mmol), X-Phos (0,30 g; 0,44 mmol) y Cs2CO3 (4,3 g; 13,2 mmol) en tolueno (20 ml). La mezcla resultante se purgó con argón, se añadió Pd(OAc)2 (0,395 g; 1,76 mmol) y se agitó a 110 °C durante 12 h. Tras com plementarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite® y se concentró al vacío. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua y solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto sin procesar se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice usando 0-5 % de acetato de etilo/hexano para obtener 0,9 g de 3-(metiltio)-4-(trifluorometil)-N-(4-(trifluorometil)-fenil)anilina como un sólido de color amarillo (rendimiento: 29 %).

CL/EM: (método B) 350 (M+H), tR: 3,91 min,

Etapa 2: A 3-(metiltio)-4-(trifluorometil)-N-(4-(trifluorometil)fenil)anilina (0,9 g; 2,56 mmol) se añadió ácido acético (10 ml), Pd(OAc)2 (0,575 g; 2,56 mmol) y Cu(OAc)2 (1,02 g; 5,12 mmol) y se calentó hasta 120 °C durante 18 h en tubo sellado. T ras completarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite® y se concentró al vacío. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con solución de amoníaco, agua y solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto sin procesar se purificó adicionalmente me diante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/éter de petróleo para obtener la elución 1 como 4-(metiltio)-3,6-bis(trifluorometil)-9H-carbazol int 15 (0,20 g; 22,3 %) y 2-(metiltio)-3,6-bis(trifluorometil)-9H-carbazol int 14 (0,13 g; 14,5 %) como elución 2.

In t 15

CL/EM: (método B) 348 (M+H), tR: 3,90 min.

RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 69,26 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,76-7,84 (m, 2H), 7,51-7,58 (m, 2H), 2,48 (s, 3H).

In t 14

CL/EM: (método B) 348 (M+H), tR: 3,74 min.

RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 68,31-8,39 (m, 3H), 7,70 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 2,61 (s, 3H).

Ejemplo 13

Síntesis de: (3R,4R)-4-[2-metilsulfonil-3,6-bis(trifluorometil)carbazol-9-il]azepan-3-ol,

(3S,4S)-4-[2-metilsulfonil-3,6-bis(trifluorometil)carbazol-9-il]azepan-3-ol (compuesto 7)

Etapa 1: A una solución en agitación de 2-(metiltio)-3,6-bis(trifluorometil)-9H-carbazol in t 14 (0,1 g; 0,29 mmol) en W,W-dimetilformamida seca (1 ml) se añadió carbonato de cesio (0,139 g; 0,429 mmol) bajo atmósfera de N2 y la mez cla de reacción se agitó a 100 °C durante 1 h. Después de 1 h, se añadió int 1 (0,057 g; 0,27 mmol) a la mezcla de reacción y se continuó con la agitación a 100 °C durante 48 h. Tras completarse la reacción, la masa de reacción se diluyó con agua, se extrajo sobre acetato de etilo, se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La fase orgánica se concentró y el regioisómero purificado mediante cromatografía en columna ultrarrápida (tamaño de 230-400 mesh) como elución 1 (no polar) era el regioisómero 1 (0,030 g; 19,1 %).

CL/EM: (método B) 563 (M+H), tR: 3,93 min,

Etapa 2: Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,018 g; 0,109 mmol) a una solución de compuesto intermedio pro tegido con boc (0,030 g; 0,054 mmol) en diclorometano (1 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Tras completarse la reacción, la masa de reacción se lavó con solución saturada de Na2CO3, agua y solución de salmuera. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El producto sin procesar se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice usando 46 % de acetato de etilo/hexano para obtener 0,30 g como un sólido de color blanco (rendimiento: 53 %).

CL/EM: (método B) 615 (M+H), tR: 3,69 min,

Etapa 3: La desprotección se realizó en HCl-dioxano. A continuación se purificó el producto sin procesar mediante cromatografía preparativa en fase inversa para obtener el compuesto 7 (0,010 g; 40,3 %).

CL/EM: (método B) 481 (M+H), tR: 2,45 min,

HPLC: (método A), tR: 11,67 min,

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 9,13-9,22 (m, 4H), 8,65 (s, 1H), 8,31 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,08-5,10 (m, 1H), 4,60-4,80 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,50-3,52 (m, 1H), 3,02-3,10 (m, 1H), 2,80-2,90 (m, 1H), 2,15-2,18 (m, 1H).

Ejemplo 14

Síntesis de (3R,4R)-4-[4-metilsulfonil-3,6-bis(trifluorometil)carbazol-9-il]azepan-3-ol,

(3S,4S)-4-(4-(metilsulfonil)-3,6-bis(trifluorometil)-9H-carbazol-9-il)azepan-3-ol,

(compuesto 6)

Etapa 1: A una solución en agitación de 2-(metiltio)-3,6-bis(trifluorometil)-9H-carbazol in t 15 (0,1 g; 0,29 mmol) en W,W-dimetilformamida seca (1 ml) se añadió carbonato de cesio (0,139 g; 0,429 mmol) bajo atmósfera de N2 y la mez cla de reacción se agitó a 100 °C durante 1 h. Después de 1 h, se añadió int 1 (0,057 g; 0,28 mmol) a la mezcla de reacción y se continuó con la agitación a 100 °C durante 48 h. Tras completarse la reacción, la masa de reacción se diluyó con agua, se extrajo sobre acetato de etilo, se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La fase orgánica se concentró y el regioisómero purificado mediante cromatografía en columna ultrarrápida (tamaño de 230-400 mesh) como elución 1 (no polar) era el regioisómero 1 (0,030 g; 19,1 %).

CL/EM: (método B) 563 (M+H), tR: 3,93 min,

CL/EM: (método B) 615 (M+H), tR: 3,69 min,

Etapa 3: La desprotección se realizó en HCl-dioxano. A continuación se purificó el producto sin procesar mediante cromatografía preparativa en fase inversa para obtener el compuesto 6.

CL/EM: (método B) 481 (M+H), tR: 2,45 min,

HPLC: (método A), tR: 11,67 min,

Ejemplo 15

Síntesis de 5,5-dióxido de 3,7-dicloro-10-((3R,4R)-3-hidroxiazepan-4-il)-10H-fenotiazina,

5,5-dióxido de 3,7-dicloro-10-((3S,4S)-3-hidroxiazepan-4-il)-10H-fenotiazina

(compuesto 1)

ntiomero

Etapa 1: A una solución de 3,7-dicloro-10H-fenotiazina int 4 (1,0 g; 3,7 mmol) en W,W-dimetilformamida seca (2 ml) se añadió carbonato de cesio (2,4 g; 7,4 mmol) bajo atmósfera de N2 y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 h. Después de 1 h, se añadió int 1 (1,18 g; 5,5 mmol) a la mezcla de reacción y se dejó en agitación a 100 °C durante 5 días. Tras completarse la reacción, la masa de reacción se diluyó con agua, se extrajo sobre acetato de etilo, se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre Na2SÜ4 anhidro. La fase orgánica se concentró y los regioisómeros purificados mediante cromatografía en columna ultrarrápida (tamaño de 230-400 mesh) fueron como elución 1 (no polar) el regioisómero 1 y como elución 2 el regioisómero 2 (solo se observaron trazas).

Rendimiento: (elución 1) (regioisómero 1) 0,15 g; 8,8 %

HPLC: (método F), tR: 7,08 min,

Etapa 2: Se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (0,134 g; 0,7 mmol) a una solución de 4-(3,7-dicloro-10H-fenotiazin-10-il)-3-hidroxiazepan-1-carboxilato de terc-butilo (0,15 g; 0,3 mmol) en diclorometano (2 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se basificó con una solución saturada de Na2CÜ3. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SÜ4), se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El producto sin procesar se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice usando 25-30 % de acetato de etilo/hexano para ob tener 0,057 g del producto como un sólido incoloro.

Compuesto 1 (racémico): 0,057 g; 38 %.

HPLC: (método B), tR: 11,37 min,

Etapa 3: Se siguió el mismo protocolo para todos los compuestos cuya síntesis implicaba la desprotección del grupo boc.

Compuesto 1 (racémico): 0,035 g; 77,7 %

CL/EM: (método B) 415 (M+H), tR: 2,35 min,

HPLC: (método A), tR: 11,03 min,

RMN 1H 400 MHz, DMSO-d6: ó 7,96 (d, J = 1,60 Hz, 2H), 7,77 (s, 4H), 5,84 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,45 (t, J = 9,80 Hz, 1H), 3,47-3,50 (m, 1H), 3,26-3,40 (m, 3H), 3,03-3,05 (m, 1H), 2,02-2,06 (m, 3H).

Ejemplo 16

Síntesis de (3R,4R)-4-(3,6-diclorocarbazol-9-il)azepan-3-ol, (3S,4S)-4-(3,6-dicloro-9H-carbazol-9-il)azepan-3-ol (compuesto 2)

Etapa 1: A una solución en agitación de 3,6-dicloro-9H-carbazol (int 6) (0,8 g; 3,3 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (5 ml) se añadió carbonato de cesio (2,2 g; 6,7 mmol) bajo atmósfera de N2 y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. Después de 1 h, se añadió int 1 (0,56 g; 2,6 mmol) a la mezcla de reacción y se dejó en agitación a 100 °C durante 18 h. Tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La fase orgánica se concentró y los regioisómeros purificados mediante cromatografía en columna ultrarrápida fueron (tamaño de 230-400 mesh) como elución 1 (no polar) el regioisómero 1 (0,25 g; 12,3 %) y como elución 2 el regioisómero 2 (0,15 g; 7,4 %).

CL/EM: (método A) 350,0 (M+H), tR: 3,7 min,

HPLC: (método C), tR: 16,8 min,

Etapa 2:

El regioisómero 1 se sometió a purificación preparativa quiral usando el método H y se obtuvieron 0,09 g de isómero 1 y 0,075 g de isómero 2. T ras la desprotección de los correspondientes isómeros individuales usando HCl en dioxano, se obtuvieron el isómero 1 y el isómero 2.

Isómero 1:

HPLC: (método B), tR: 16,8 min; 99,1 % (máx.)

HPLC QUIRAL: (método J), tR: 9,58 min,

Isómero 2:

HPLC: (método B), tR: 16,8 min; 97,2 % (máx.)

HPLC QUIRAL: (método J), tR: 14,65 min

Isómero 1: (0,06 g; 86 %)

CL/EM: (método B) 350 (M+H), tR: 2,7 min,

HPLC: (método B), tR: 12,1 min,

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 69,43 (s, 2H), 8,33 (s, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,46 (s, 2H), 5,46 (d, J = 5,60 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,24-3,48 (m, 3H), 3,08-3,20 (m, 1H), 2,61-2,70 (m, 1H), 2,04-2,21 (m, 2H), 1,83-1,85 (m, 1H).

Isómero 2: (0,05 g; 86,2 %)

CL/EM: (método B) 350 (M+H), tR: 2,7 min,

HPLC: (método B), tR: 12,1 min,

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 69,39 (s, 2H), 8,33 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,47 (s, 2H), 5,47 (d, J = 5,60 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 4,57-4,59 (m, 1H), 3,40-3,44 (m, 1H), 3,24-3,32 (m, 2H), 3,09-3,12 (m, 1H), 2,63-2,66 (m, 1H), 2,04-2,15 (m, 2H), 1,83-1,86 (m, 1H).

Ejemplo 17

Síntesis de (3R,4R)-4-[3,6-bis(trifluorometil)carbazol-9-il]azepan-3-ol, (3S,4S)-4-[3,6-bis(trifluorometil)carbazol-9-il]azepan-3-ol, (compuesto 3)

(Racémico) (Racémico)

ac m co

int fiiI

acémico)

Isómero 1 Isómero 2

Etapa 1: A una solución en agitación de 3,6-ditrifluorometil-9H-carbazol int 8 (2,0 g; 6,5 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (4 ml) se añadió carbonato de cesio (3,17 g; 9,75 mmol) bajo atmósfera de N2 y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. Después de 1 h, se añadió int 1 (1,8 g; 8,5 mmol) a la mezcla de reacción y se dejó en agitación a 100 °C durante 7 días. Tras completarse, la masa de reacción se diluyó con agua, se extrajo sobre acetato de etilo, se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La fase orgánica se concentró y el regioisómero purificado mediante cromatografía en columna ultrarrápida (tamaño de 230-400 mesh) como elución 1 (no polar) era el regioisómero 1 (1,2 g; 35,2 %).

CL/EM: (método B) 517,0 (M+H), tR: 4,06 min,

Etapa 2: A una solución en agitación del compuesto intermedio protegido con Boc (1,2 g; 2,4 mmol) en diclorometano se añadió ácido trifluoroacético (0,545 ml; 7,3 mmol) después de enfriar hasta 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se lavó con solución de bicarbonato sódico al 10 %, agua y solución de salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La fase orgánica concentrada y purificada mediante cromatografía en columna ultrarrápida (tamaño de 230-400 mesh) como elución 1 era in t (ii) (0,3 g; 25,2 %) y como elución 2 era in t (i) (0,62 g; 64,1 %).

In t (i):

CL/EM: (método B) 417 (M+H), tR: 2,62 min,

HPLC: (método B), tR: 12,70 min,

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 9,05 (s, 2H), 8,86-8,90 (m, 2H), 7,81-8,09 (m, 4H), 5,52 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,88 (t, J = 9,40 Hz, 1H), 4,58-4,59 (m, 1H), 3,46-3,50 (m, 1H), 3,12-3,19 (m, 1H), 2,66-2,71 (m, 1H), 2,07-2,33 (m, 2H), 1,93 1,97 (m, 1H).

In t (ii):

UPLC: (método A) 513 (M+H), tR: 1,93 min,

HPLC: (método B), tR: 15,62 min,

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8,86-8,88 (m, 2H), 7,75-8,08 (m, 4H), 5,34-5,35 (m, 1H), 4,76-4,80 (m, 1H), 4,32 4,34 (m, 1H), 4,04-4,09 (m, 1H), 3,81-3,85 (m, 2H), 3,47-3,53 (m, 1H), 1,05 (s, 2H), 1,96-1,99 (m, 1H).

Isómero 1 e isómero 2:

El regioisómero 1 in t (i) se sometió a purificación preparativa quiral usando el método K y se obtuvieron 0,070 g de isómero 1 y 0,070 g de isómero 2.

(Isómero 1): (0,070 g; 70 %)

CL/EM: (método B) 317,0 (M+H), tR: 2,62 min

HPLC: (método B), tR: 12,95 min,

HPLC QUIRAL: (método M), tR: 4,93 min,

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8,83-8,86 (m, 2H), 7,92-8,00 (m, 2H), 7,77 (s, 2H), 4,72-4,78 (m, 2H), 4,21-4,22 (m, 1H), 3,03-3,04 (m, 2H), 2,86-2,91 (m, 1H), 2,67-2,70 (m, 2H), 1,72-1,82 (m, 3H).

Isómero 2: (0,070 g; 70 %)

CL/EM: (método B) 317,0 (M+H), tR: 2,63 min,

HPLC: (método B), tR: 12,69 min,

HPLC QUIRAL: (método M), tR: 8,87 min,

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 9,06 (s, 2H), 8,86-8,90 (m, 2H), 8,09 (s, 2H), 7,80-7,93 (m, 3H), 5,53 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 4,85-4,88 (m, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,46-3,49 (m, 1H), 3,15 (s, 1H), 2,62-2,72 (m, 1H), 2,07 (s, 2H), 1,93-1,95 (m, 1H).

Ejemplo 18

Síntesis de (3R,4R)-4-[3,6-bis(trifluorometil)pirido[2,3-b]indol-9-il]azepan-3-ol, (3S,4S)-4-[3,6-bis(trifluorometil)pirido[2,3-b]indol-9-il]azepan-3-ol, (compuesto 14)

Etapa 1: A una solución de 3,6-bis(trifluorometil)-9H-pirido[2,3-b]indol in t 3 (0,3 g; 0,98 mmol) en W,W-dimetilformamida seca (3 ml) se añadió carbonato de cesio (0,481 g; 1,479 mmol) bajo atmósfera de N2 y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 1 h. Después de 1 h, se añadió int 1 (0,273 g; 1,28 mmol) a la mezcla de reacción y se dejó en agitación a 100 °C durante 7 días. Tras completarse la reacción, la masa de reacción se diluyó con agua, se extrajo sobre acetato de etilo, se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La fase orgánica se concentró y los regioisómeros se separaron a partir del producto sin procesar mediante HPLC preparativa en fase inversa para obtener 0,2 g de la mezcla de ambos regioisómeros, que a continuación se separaron mediante HPLC preparativa en fase inversa para aislar 0,14 g de regioisómero 1 y 0,04 g de regioisómero 2.

Rendimiento: (elución 1) (regioisómero 1) 0,140 g; 27,4 %

HPLC: (método G), tR: 6,84 min,

Rendimiento: (elución 2) (regioisómero 2) 0,040 g; 7,8 %

HPLC: (método G), tR: 9,35 min,

Etapa 2: Se siguió el mismo protocolo para todos los compuestos cuya síntesis implicaba la desprotección del grupo boc.

Compuesto 14 (i) (racémico): 0,030 g,

CL/EM: (método B) 418 (M+H), tR: 2,54 min,

HPLC: (método B), tR: 12,62 min,

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 9,28 (s, 3H), 8,89-8,92 (m, 2H), 8,21-8,23 (m, 1H), 7,92 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 5,18-5,21 (m, 1H), 4,80 (s, 1H), 3,56-3,64 (m, 1H), 3,46-3,49 (m, 1H), 3,32 (s, 1H), 3,15 (s, 1H), 2,66 2,71 (m, 1H), 1,97-2,07 (m, 3H).

Compuesto 14 (ii) (racémico): 0,031 g; 95,09 %

CL/EM: (método B) 336 (M+H), tR: 2,44 min,

HPLC: (método B), tR: 11,72 min,

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 9,40 (sa, 1H), 9,32 (d, J = 1,92 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 6,52 Hz, 2H), 8,05-8,07 (m, 1H), 7,97-7,99 (m, 1H), 5,10 (d, J = 4,92 Hz, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,03-4,09 (m, 2H), 3,49-3,65 (m, 3H), 2,30-2,33 (m, 2H), 1,91 (s, 2H).

Ejemplo 19

Etapa 1: A una solución en agitación de 3,6-dicloro-1-metoxi-9H-carbazol int 11 (0,5 g; 1,87 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (5 ml) se añadió carbonato de cesio (0,917 g; 2,81 mmol) bajo atmósfera de N2 y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. Después de 1 h, se añadió int 1 (0,48 g; 2,25 mmol) a la mezcla de reacción y se dejó en agitación a 100 °C durante 7 días. Tras completarse, la masa de reacción se diluyó con agua, se extrajo sobre acetato de etilo, se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La fase orgánica se concentró y el regioisómero purificado mediante cromatografía en columna ultrarrápida (tamaño de 230-400 mesh) como elución 1 (no polar) era el regioisómero 1 (0,06 g; 6,6 %).

CL/EM: (método B) 379 (M+H), tR: 4,17 min,

Compuesto 8: (0,030 g; 63,2 %)

CL/EM: (método B) 381 (M+H), tR: 2,52 min,

HPLC: (método A), tR: 12,31 min,

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8,70-9,09 (m, 2H), 8,29-8,32 (m, 1H), 8,26 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 7,80-7,82 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,08-7,18 (m, 1H), 5,50-5,60 (m, 1H), 4,54-4,77 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,37-3,50 (m, 2H), 3,07-3,26 (m, 2H), 1,73-2,08 (m, 4H).

Ejemplo 20

Síntesis de (3R,4R)-4-(3,6-dicloro-2-metoxi-carbazol-9-il)azepan-3-ol, (3S,4S)-4-(3,6-dicloro-2-metoxi-carbazol-9-il)azepan-3-ol, (compuesto 9)

Etapa 1: A una solución de 3,6-dicloro-2-metoxi-9H-carbazol int 12 (0,2 g; 0,6 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (1 ml) se añadió carbonato de cesio (0,488 g; 1,5 mmol) bajo atmósfera de N2 y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 h. Después de 1 h, se añadió 8-oxa-5-azabiciclo[5.1.0]octano-5-carboxilato de terc-butilo (0,102 g; 0,4 mmol) a la mezcla de reacción y se dejó en agitación a 80 °C durante 18 h. Tras completarse la reacción, la masa de reacción se diluyó con agua, se extrajo sobre acetato de etilo, se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La fase orgánica se concentró y los regioisómeros purificados mediante cromatografía en columna ultrarrápida (tamaño de 230-400 mesh) fueron como elución 1 (no polar) el regioisómero 1 y como elución 2 el regioisómero 2 (solo se observaron trazas).

Rendimiento: (elución 1) (regioisómero 1) 0,07 g; 19,4 %

CL/EM: (método B) 423 (M+H), tR: 3,56 min,

Compuesto 9 (racémico): 0,05 g; 90,9 %

CL/EM: (método B) 379 (M+H), tR: 2,5 min,

HPLC: (método B), tR: 12,27 min,

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 59,28 (s, 1H), 8,34-8,36 (m, 1H), 8,23-8,29 (m, 1H), 7,86-7,88 (m, 1H), 7,31-7,44 (m, 2H), 5,48 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 4,56-4,80 (m, 2H), 4,02 (s, 1H), 3,49-3,57 (m, 1H), 3,04-3,13 (m, 1H), 2,52-2,68 (m, 2H), 2,05-2,17 (m, 3H), 1,84-1,88 (m, 1H).

Ejemplo 21

Síntesis de (3S,4S)-4-(3,6-dicloro-1-metoxi-9H-carbazol-9-il)azepan-3-ol,

(3R,4R)-4-(3,6-dicloro-1-metoxi-9H-carbazol-9-il)azepan-3-ol, (compuesto 8)

Etapa 1: A una solución en agitación de 3,6-didoro-1-metoxi-9H-carbazol int 11 (0,5 g; 1,87 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (5 ml) se añadió carbonato de cesio (0,917 g; 2,81 mmol) bajo atmósfera de N2 y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. Después de 1 h, se añadió int 1 (0,48 g; 2,25 mmol) a la mezcla de reacción y se dejó en agitación a 100 °C durante 7 días. Tras completarse, la masa de reacción se diluyó con agua, se extrajo sobre acetato de etilo, se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La fase orgánica se concentró y el regioisómero purificado mediante cromatografía en columna ultrarrápida (tamaño de 230-400 mesh) como elución 1 (no polar) era el regioisómero 1 (0,06 g; 6,6 %).

CL/EM: (método B) 379 (M+H), tR: 4,17 min

Compuesto 8: (0,030 g)

CL/EM: (método B) 381 (M+H), tR: 2,52 min,

HPLC: (método A), tR: 12,31 min

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,70-9,09 (m, 2H), 8,29-8,32 (m, 1H), 8,26 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 7,80-7,82 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,08-7,18 (m, 1H), 5,50-5,60 (m, 1H), 4,54-4,77 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,37-3,50 (m, 2H), 3,07-3,26 (m, 2H), 1,73-2,08 (m, 4H).

Ejemplo 22

Síntesis de (3R,4R)-4-(3,7-dicloro-10H-fenoxazin-10-il)azepan-3-ol,

(3S,4S)-4-(3,7-dicloro-10H-fenoxazin-10-il)azepan-3-ol (compuesto 10)

Regioisomero isómero 1 isómero 2 (racemico)

Etapa 1: A una solución de 3,7-dicloro-10H-fenoxazina int 9 (0,55 g; 2,18 mmol) en W,W-dimetilformamida seca (3 ml) se añadió carbonato de cesio (1,41 g; 4,3 mmol) bajo atmósfera de N2 y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 h. Después de 1 h, se añadió int 1 (0,371 g; 1,74 mmol) a la mezcla de reacción y se dejó en agitación a 80 °C durante 18 h. Tras completarse la reacción, la masa de reacción se diluyó con agua, se extrajo sobre acetato de etilo, se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La fase orgánica se concentró y los regioisómeros purificados mediante cromatografía en columna ultrarrápida (tamaño de 230-400 mesh) fueron como elu ción 1 (no polar) el regioisómero 1 y como elución 2 el regioisómero 2.

El regioisómero 1 (racémico) se desprotegió usando el protocolo convencional y se obtuvo como sal de HCl (0,017 g; 89,4 %).

CL/EM: (método B) 366 (M+H), tR: 2,47 min,

HPLC: (método A), tR: 11,37 min,

RMN 1H (400 MHz, MeOD): ó 6,89 (s, 2H), 6,80-6,82 (m, 2H), 6,72-6,74 (m, 2H), 4,58 (s, 1H), 3,97-3,99 (m, 1H), 3,56 3,59 (m, 1H), 3,44-3,47 (m, 2H), 3,14 (t, J = 12,60 Hz, 1H), 2,38-2,48 (m, 1H), 2,12-2,17 (m, 1H), 2,01-2,04 (m, 2H). Rendimiento: (elución 1) (regioisómero 1) 0,17 g; 17 %.

HPLC: (método C), tR: 7,35 min,

Isómeros 1,2:

El regioisómero 1 (0,17 g) se sometió a purificación mediante SFC usando el método K y se obtuvieron 0,035 g de isómero 1 y 0,030 g de isómero 2. Tras la desprotección de los correspondientes isómeros individuales, se obtuvieron el isómero 1 y el isómero 2.

Isómero 1: 0,025 g; 92,5 %

CL/EM: (método B) 366 (M+H), tR: 2,49 min,

HPLC: (método B), tR: 12,13 min,

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 9,21 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 6,89 (s, 2H), 6,82-6,83 (m, 2H), 6,75-6,81 (m, 2H), 5,84 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 4,43-4,44 (m, 1H), 3,89 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 3,42-3,48 (m, 1H), 3,23-3,25 (m, 2H), 2,99-2,04 (m, 1H), 2,28-2,32 (m, 1H), 1,91-1,98 (m, 3H).

Isómero 2: 0,020 g; 86,9 %

CL/EM: (método B) 366 (M+H), tR: 2,48 min,

HPLC: (método B), tR: 12,12 min,

RMN 1H 400 MHz, DMSO-d6: ó 9,16 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 6,89 (s, 2H), 6,80-6,83 (m, 2H), 6,75-6,77 (m, 2H), 5,85 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 3,89 (t, J = 9,40 Hz, 1H), 3,42-3,48 (m, 1H), 3,23-3,27 (m, 2H), 2,99-3,04 (m, 1H), 2,30-0,00 (m, 1H), 1,91-1,96 (m, 3H).

Ejemplo 23

Síntesis de (3R,4R)-4-[3,6-bis(trifluorometil)pirido[3,4-b]indol-9-il]azepan-3-ol,

(3S,4S)-4-[3,6-bis(trifluorometil)pirido[3,4-b]indol-9-il]azepan-3-ol, (compuesto 15)

Etapa 1: A una solución en agitación de 3,6-bis(trifluorometil)-9H-pirido[3,4-b]indol (int 10) (0,20 g; 0,66 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (3 ml) se añadió carbonato de cesio (0,321 g; 0,99 mmol) bajo atmósfera de N2 y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 1 h. Después de 1 h, se añadió int 1 (0,141 g; 0,66 mmol) a la mezcla de reacción y se continuó con la agitación a 100 °C durante 48 h. Tras completarse la reacción, la masa de reacción se diluyó con agua, se extrajo sobre acetato de etilo, se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La fase orgánica se concentró y el regioisómero purificado mediante cromatografía en columna ultrarrápida (tamaño de 230-400 mesh) como elución 1 (no polar) era el regioisómero 1 (0,02 g; 6 %).

CL/EM: (método B) 404 (M+H), tR: 2,36 min,

Compuesto 15: (0,015 g; 93,6 %)

CL/EM: (método B) 481 (M+H), tR: 2,45 min,

HPLC: (método D), tR: 9,93 min; 88,55 % (máx.)

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 9,46 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,22-8,28 (m, 1H), 7,91-8,06 (m, 2H), 5,36 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,57 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 3,35-3,44 (m, 2H), 2,20-2,23 (m, 1H), 1,94-1,96 (m, 1H).

Ejemplo 24

Síntesis de (3R,4R)-4-[2,8-bis(trifluorometil)pirido[3,2-b]indol-5-il]azepan-3-ol, (3S,4S)-4-[2,8-bis(trifluorometil)pirido[3,2-b]indol-5-il]azepan-3-ol, (compuesto 16)

Síntesis de 7-metoxi-2,8-bis(triflurometil)-5H-pirido[3,2-b]indol (int 16)

Etapa 1:

En un tubo sellado se mezclaron 3-metoxi-4-triflurometilanilina (5,0 g; 26 mmol), 5-cloro-2-triflurometilpiridina (4,7 g; 26 mmol) y Cs2CO3 (10,97 g; 33,8 mmol) en tolueno (100 ml) y la mezcla resultante se purgó con nitrógeno, se añadió Pd(OAc)2 (0,88 g; 3,9 mmol) y X-phos (0,62 g; 1,3 mmol) y se calentó a 100 °C durante 12 h. Tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite® y se concentró al vacío. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (250 ml), se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La fase orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (tamaño de 230-400 mesh) para obtener el producto deseado N-(3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil-6-(trifluorometil)piridin-3-amina (6,2 g; 71,2 %).

CL/EM: 335 (M-H), tR: 3,5 min; 99,75 % (máx.)

Método A: HCOOH al 0,1 %; B: ACN; flujo = 1,5 ml/min.

Columna: Atlantis dC18 (50 * 4,6 mm-5 pm) Modo negativo

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ó 9,36 (s, 1H), 8,54 (d, J = 3,66 Hz, 1H), 7,72-7,77 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 6,83-6,92 (m, 2H), 3,87 (s, 3H).

Etapa 2: Se tomaron N-(3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil-6-(trifluorometil)piridin-3-amina (6,2 g; 18,4 mmol) y Pd(OAc)2 (4,1 g; 18,4 mmol) en ácido acético (70 ml) y se calentó a 100 °C durante 12 h bajo un globo de oxígeno. Tras com pletarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite® y se concentró al vacío. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (250 ml), se lavó con solución de NaHCO3, agua y solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto sin procesar se purificó primero mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/éter de petróleo y se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa para obtener el regioisómero 1 como 7-metoxi-2,8-bis(triflurometil)-5H-pirido[3,2-b]indol (0,46 g; 7,5 %) y el regioisómero 2 como 7-metoxi-3,6-bis(triflurometil)-9H-pirido[3,4-b]indol (0,25 g; 4 %).

Regioisómero 1 (int 16):

CL/EM: 335 (M+H), tR: 3,39 min; 99,61 % (máx.), modo positivo

Método A: HCOOH al 0,1 %; B: ACN; flujo = 1,5 ml/min.

Columna: ZORBAXXDB C18 (50 * 4,6 mm-5 pm) Modo positivo

RMN 1H: (300 MHz, DMSO-d6): ó 12,14 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,43 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,06 (s, 3H).

Regioisómero 2 (int 17):

CL/EM: 335,0 (M+H), tR. 3,35 min; 99,09 % (máx.)

Método A: HCOOH al 0,1 %; B: ACN; flujo = 1,5 ml/min.

Columna: ZORBAX XDB C18 (50 * 4,6 mm-5 pm) Modo positivo

RMN 1H: (300 MHz, DMSO-d6): ó 12,29 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 4,02 (s, 3H).

Ejemplo 26

Síntesis de N-(4-cloro-2-metoxifenil)-6-(trifluorometil)piridin-3-amina (int 18, int 19)

Etapa 1:

En un tubo sellado se mezclaron 4-cloro-2-anisidina (3,0 g; 19,0 mmol), 5-cloro-2-triflurometilpiridina (3,8 g; 20,9 mmol) y Cs2CO3 (8,02 g; 24,7 mmol) en tolueno (50 ml). La mezcla resultante se purgó con nitrógeno, se añadió Pd(OAc)2 (0,64 g; 2,8 mmol) y X-phos (0,45 g; 0,95 mmol) y se calentó a 140 °C durante 12 h. Tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite® y se concentró al vacío. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La fase orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (tamaño de 230-400 mesh) para obtener el producto deseado N-(4-cloro-2-metoxifenil)-6-(trifluorometil)piridin-3-amina (3,5 g; 61,4 %).

CL/EM: 303,0 (M-H), tR: 3,45 min; 96,03 % (máx.)

Método A: HCOOH al 0,1 %; B: ACN; flujo = 1,5 ml/min.

Columna: ZORBAX XDB C18 (50 * 4,6 mm-5 pm) Modo positivo

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ó 8,42 (s, 1H), 8,27 (d, J = 2,58 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,21-7,27 (m, 2H), 7,16 (d, J = 2,16 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 2,17, 9,80 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H).

Etapa 2: Se tomaron N-(4-cloro-2-metoxifenil)-6-(triflurometil)piridin-3-amina (3,5 g; 11,5 mmol) y Pd(OAc)2 (2,6 g; 11,5 mmol) en ácido acético (40 ml) y se calentó a 100 °C durante 12 h bajo un globo de oxígeno. Tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite® y se concentró al vacío. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con solución de NaHCO3, agua y solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto sin procesar se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/éter de petróleo para obtener el regioisómero 1 como 8-cloro-6-metoxi-2-triflurometil-5H-pirido[3,2-b]indol (0,8 g; 23 %) y el regioisómero 2 como 6-cloro-8-metoxi-3-triflurometil-9H-pirido[3,4-b]indol (0,7 g; 20 %).

Regioisómero 1 (int 18)

CL/EM: 301,0 (M+H), tR: 3,43 min, 98,0 % (máx.)

Método A: HCOOH al 0,1 %; B: ACN; flujo = 1,5 ml/min.

Columna: ZORBAX XDB C18 (50 * 4,6 mm-5 pm) Modo positivo

RMN 1H: (300 MHz, DMSO-d6): ó 12,23 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80-7,89 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 4,04 (s, 3H). Regioisómero 2 (int 19):

CL/EM: 301,0 (M+H), tR: 3,45 min; 92,5 % (máx.), modo positivo

Método A: HCOOH al 0,1 %; B: ACN; flujo = 1,5 ml/min.

Columna: ZORBAX XDB C18 (50 * 4,6 mm-5 pm) Modo positivo

RMN 1H: (300 MHz, DMSO-d6): 512,45 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,04 (s, 3H).

Ejemplo 27:

Síntesis de 3,6-bis(trifluorometil)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina (int B, int 20, int 21)

Etapa 1: En un tubo sellado se mezclaron 2-doropiridin-3-amina (4,0 g; 24,0 mmol), 2,3-dicloro-5-(trifluorometil)piridina (7,99 g; 37 mmol) y Cs2CO3 (11,98 g; 37 mmol) en tolueno (50 ml). La mezcla resultante se purgó con nitrógeno, se añadió Pd(OAc)2 (0,55 g; 2,4 mmol) y X-Phos (0,58 g; 1,2 mmol) y se calentó a 140 °C durante 12 h. Tras comple tarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite® y se concentró al vacío. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La fase orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (tamaño de 60-120 mesh) para obtener el sólido de color amarillo 3-cloro-5-(trifluorometil)-N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pindin-2-amino (1,2 g; 15,03 %).

CL/EM: 340 (M-H), tR: 3,64 min; 99,16 % (máx.)

Método A: HCOOH al 0,1 %; B: ACN; flujo: 1,2 ml/min.

Columna: Atlantis dC18 (50 * 4,6 mm-5 pm) MODO dual.

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 59,55 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,46 Hz, 8,33 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,67 Hz, 1H).

Etapa 2: En un tubo sellado se añadió 3-cloro-5-(trifluorometil)-N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)piridin-2-amina (1,4 g; 4,1 mmol) a DBU (1,24 g; 8,2 mmol), tetrafluoroborato de triciclohexilfosfina (0,15 g; 0,4 mmol), Pd(OAc)2 (0,046 g; 0,02 mmol), resuspendido en DMA (15 ml). La mezcla de reacción se purgó durante 15 minutos y se agitó a 170 °C durante 18 h. Tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite® y se con centró al vacío. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La fase orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía preparativa para obtener 3,6-bis(trifluorometil)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c] dipiridina int B (0,33 g; 26,4 %).

CL/EM: 306 (M+H), tR: 3,14 min; 99,61 % (máx.)

Método A: HCOOH al 0,1 %; B: ACN; flujo = 1,5 ml/min.

Columna: ZORBAXXDB C18 (50 * 4,6 mm-5 pm) Modo positivo

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 513,2 (s, 1H), 9,39 (d, J=1,64, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,05 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,98(s, 1H).

Ejemplo 28

Síntesis de 3-cloro-6-nitro-9H-carbazol (int 22):

Etapa 1:

En un tubo sellado se mezclaron 4-nitroanilina (1,0 g; 7,23 mmol), 4-bromo-clorobenceno (1,66 g; 8,68 mmol) y Cs2COa (3,05 g; 9,39 mmol) en tolueno (10 ml). La mezcla resultante se purgó con nitrógeno, se añadió Pd(OAc)2 (0,24 g; 0,1 mmol) y X-phos (0,17 g; 0,03 mmol) y se calentó a 100 °C durante 12 h. Tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite® y se concentró al vacío. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (150 ml), se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La fase orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (tamaño de 230-400 mesh) para obtener el producto deseado 4-cloro-N-4-nitrofenilanilina (1,2 g; 66,6 %).

CL/EM: 247 (M-H), tR: 3,41 min; 98,3 % (máx.)

Método A: HCOOH al 0,1 %; B: ACN; flujo = 1,5 ml/min.

Columna: ZORBAX XDB C18 (50 * 4,6 mm-5 pm) Modo negativo

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 59,36 (s, 1H), 8,10 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 2,00, 6,80 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,20 Hz, 2H).

Etapa 2: Se tomaron 4-cloro-N-4-nitrofenilanilina (1,22 g; 4,9 mmol) y Pd(OAc)2 (1,1 g; 4,9 mmol) en ácido acético (12 ml) y se calentó a 100 °C durante 12 h bajo un globo de oxígeno. Tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite® y se concentró al vacío. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con solución de NaHCO3, agua y solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto sin procesar se purificó primero mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/éter de petróleo 3-cloro-6-nitro-9H-carbazol (0,39 g; 35,5 %).

CL/EM: 245 (M+H), tR: 3,31 min; 99,62 % (máx.)

Método A: HCOOH al 0,1 %; B: ACN; flujo = 1,5 ml/min.

Columna: ZORBAXXDB C18 (50 * 4,6 mm-5 gm) Modo negativo

RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6: 512,21 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 2,12, 9,02 Hz, 1H), 7,45-7,67 (m, 3H).

Ejemplo 29

Síntesis de (3R,4R)-4-(8-cloro-2-(trifluorometil)-5H-pirimido[5,4-b]indol-5-il)-7-metil-azepan-3-ol (compuesto 28):

Síntesis de 4-metil 8-oxa-3-azabiciclo[5.1.0]octano-3-carboxilato de terc-butilo (int 23):

Etapa 1: A la solución enfriada en hielo de clorhidrato de N-alilhex-5-en-2-amina (2,0 g; 11,3 mmol) en THF (75 ml) se añadió DMAP (2,08 g; 17,1 mmol) y boc anhídrido (2,95 g; 13,5 mmol) y se agitó a TA durante toda la noche. La mezcla de reacción se repartió entre DCM y agua, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto sin procesar se purificó primero mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/éter de petróleo para obtener 1 (1,7 g; 62,9 %).

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 55,74-5,84 (m, 2H), 4,93-5,15 (m, 4H), 4,06 (s, 1H), 3,64-3,67 (m, 2H), 1,93-1,94 (m, 2H), 1,50-1,70 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,07 (s, 3H).

Etapa 2: A una solución de 1 (1,7 g; 7,1 mmol) en DCM (170 ml) se añadió catalizador de Grubbs de segunda gene ración (0,116 g; 0,142 mmol) (antes de añadir el catalizador, la mezcla de reacción debe degasearse usando N2) y la mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el tolueno y se tomó directamente el residuo para la cromatografía en columna usando acetato de etilo/petróleo para obtener 2 (1,2 g; 80 %).

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 55,62 (s, 2H), 3,98-4,23 (m, 2H), 3,53-3,59 (m, 1H), 2,28 (s, 1H), 1,96-2,06 (m, 1H), 1,79-1,91 (m, 1H), 1,50-1,69 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,06 (s, 3H).

Etapa 3: Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (2,1 g; 8,1 mmol) a una solución enfriada en hielo de 2 (1,2 g; 5,6 mmol) en DCM (20 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y a continuación se añadió una solución al 10 % de Na2S2O3 y la mezcla se basificó con una solución saturada de Na2CO3. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El producto sin procesar se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice usando EtOAc/Hex para obtener 4-metil 8-oxa-3-azabiciclo[5.1.0]octano-3-carboxilato de terc-butilo como un aceite incoloro (0,48 g; 37,2 %).

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 53,93-4,03 (m, 1H), 3,85-3,90 (m, 1H), 3,27 (d, J = 3,87 Hz, 1H), 3,04 (s, 1H), 2,86 2,91 (m, 1H), 2,00-2,28 (m, 1H), 1,61-1,71 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,19-1,42 (m, 2H), 1,06 (s, 3H).

Etapa 4: En un tubo sellado se mezclaron 4-cloroanilina (3,1 g; 24,3 mmol), 5-bromo-2-triflurometilpirimidina (5 g; 22 mmol) y Cs2CO3 (9,29 g; 28,6 mmol) en tolueno (50 ml). La mezcla resultante se purgó con nitrógeno, se añadió Pd(OAc)2 (0,74 g; 3,3 mmol) y X-phos (0,524 g; 1,1 mmol) y se calentó a 100 °C durante 12 h. Tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite® y se concentró al vacío. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre Na2SÜ4 anhidro. La fase orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (tamaño de 230-400 mesh) para obtener el producto deseado N-(4-clorofenil)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-amina 3 (5,5 g; 91,6 %).

CL/EM: 272,0 (M-H), tR: 3,23 min; 98,09 % (máx.)

Método A: HCOOH al 0,1 %; B: ACN; flujo = 1,5 ml/min

Columna: ZORBAXXDB C18 (50 * 4,6 mm-5ym) Modo dual

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 9,23 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 7,39 (d, J = 1,92 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 1,84 Hz, 2H).

Etapa 5: Se tomaron N-(4-clorofenil)-2-(triflurometil)pirimidin-5-amina 3 (5,5 g; 20,1 mmol) y Pd(OAc)2 (4,5 g; 20,1 mmol) en ácido acético (50 ml) y se calentó a 100 °C durante 12 h bajo un globo de oxígeno. Tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite® y se concentró al vacío. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con solución de NaHCO3, agua y solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto sin procesar se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/éter de petróleo para obtener 8-cloro-2-triflurometil-5H-pirimido[5,4-b]indol (2,0 g; 37,3 %).

CL/EM: 272 (M+H), tR: 3,14 min, 94,16 % (máx.)

Método A: HCOOH al 0,1 %; B: ACN; flujo = 1,5 ml/min.

Columna: ZORBAX XDB C18 (50 * 4,6 mm-5 ym) Modo dual

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): ó 12,51 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,81 (s, 2H).

Etapa 6: A una solución en agitación de 8-cloro-2-triflurometil-5H-pirimido[5,4-b]indol (0,48 g; 1,7 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (3 ml) se añadió carbonato de cesio (0,83 g; 2,6 mmol) bajo atmósfera de N2 y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. Después de 1 h, se añadió el 4-metil 8-oxa-3-azabiciclo[5.1.0]octano-3-carboxilato de tercbutilo (0,48 g; 2,1 mmol) a la mezcla de reacción y se dejó en agitación a 120 °C durante 7 días. Tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La fase orgánica se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto intermedio protegido con boc (0,11 g; 12,5 %).

CL/EM: 499 (M+H), tR: 3,81 min; 97,99 % (máx.)

Método A: HCOOH al 0,1 %; B: ACN; flujo = 1,5 ml/min.

Columna: ZORBAX XDB C18 (50 * 4,6 mm-5 ym)

HPLC: tR: 14,70 min; 95,94 % (máx.)

Método A: NH4OAC 10 mM en agua; B: MeOH; flujo: 1,0 ml/min

COLUMNA: Phenomenex Gemini-NX C18 (150 * 4,6 mm-3 ym)

RMN 1H (400 MHz, CD3OD): ó 9,34-9,39 (m, 1H), 8,45-8,48 (m, 1H), 7,77-7,97 (m, 2H), 4,71-4,87 (m, 1H), 3,90-4,07 (m, 3H), 1,94-2,17 (m, 5H), 1,43 (s, 9H) 1,13 (s, 3H).

Etapa 7:

Con la desprotección del compuesto intermedio protegido con boc anterior usando HCl en dioxano se obtuvo (3R,4R)-4-(8-cloro-2-(trifluorometil)-5H-pirimido[5,4-b]indol-5-il)-7-metilazepan-3-ol (compuesto 28) (0,013 g; 86,6 %).

CL/EM: 399 (M+H), tR: 2,22 min; 93,15 % (máx.)

Método A: HCOOH al 0,1 %; B: ACN; flujo = 1,5 ml/min.

Columna: ZORBAX XDB C18 (50 * 4,6 mm-5 ym)

HPLC: tR: 10,275 min; 92,09 % (máx.)

Método A: NH4OAC 10 mM en agua; B: MeOH; flujo: 1,0 ml/min

COLUMNA: Phenomenex Gemini-NX C18 (150 * 4,6) mm-3 y

RMN 1H (400 MHz, CD3OD): ó 9,38 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,82 (s, 2H), 5,19-5,24 (m, 1H), 4,57-4,58 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,56-3,69 (m, 2H), 2,37-2,42 (m, 1H), 2,12-2,16 (m, 3H), 1,50 (s, 3H).

Ejemplo 30

Síntesis de (3R,4R)-4-((8-cloro-5H-pirimido[5,4-b]indol-4-il)amino)azepan-3-ol (compuesto 25)

Etapa 1: Una solución de 5-cloro-2-fluorobenzonitrilo (10,0 g; 64,2 mmol), clorhidrato de etilglicinato (7,9 g; 64,2 mmol) y carbonato de potasio (22,17 g; 160 mmol) en Dm So (100 ml) se agitó a 100 °C durante 12 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta TA y se extrajo con acetato de etilo (500 ml x 2), se lavó con agua (500 ml x 3) y solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto sin procesar se purificó primero mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/éter de petróleo para obtener el producto deseado etil-3-amino-5-cloro-1H-indol-2-carboxilato 1 (5,0 g; 32,6 %).

CL/EM: 239 (M-H), tR: 2,88 min; 81,6 % (máx.)

Método A: HCOOH al 0,1 %; B: ACN; flujo = 1,5 ml/min.

Columna: ZORBAXXDB C18 (50 x 4,6 mm-5 ym) Modo dual

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 610,59 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,82-7,87 (m, 2H), 7,32 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 5,71 (s, 2H), 4,27-4,32 (m, 2H), 1,33 (t, J = 7,20 Hz, 3H).

Etapa 2: A la solución de etil-3-amino-5-cloro-1H-indol-2-carboxilato 1 (5,0 g; 20,9 mmol) en DMF (10 ml) se añadieron 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal y se agitó a 100 °C durante 2 h. Tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta TA y se concentró al vacío. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua y solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto sin procesar se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/éter de petróleo para obtener 2 (2,5 g; 40,6 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 67,78 (s, 1H), 7,49 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 2,2 & 8,4 Hz, 1H), 4,19-4,25 (m, 2H), 2,99 (s, 6H), 1,27 (t, J = 7,20 Hz, 3H).

Etapa 3: A una solución de 2 (2,5 g; 8,5 mmol) en etanol (20 ml) se añadió una solución de NH4OH (20 ml) y se calentó a 70 °C durante toda la noche. Los productos volátiles se eliminaron al vacío, el sólido obtenido se filtró y se lavó con una mezcla de acetato de etilo/éter de petróleo y se secó para obtener 3 (1,5 g; 83,3 %).

CL/EM: 218 (M-H), tR: 2,23 min; 92,3 % (máx.)

Método A: HCOOH al 0,1 %; B: ACN; flujo = 1,5 ml/min.

Columna: ZORBAX XDB C18 (50 x 4 ,6 mm-5 ym) Modo negativo

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 612,30 (s, 2H), 8,00 (d, J = 9,96 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 6,75 Hz, 1H).

Etapa 4: Se colocó 3 (1,5 g; 6,8 mmol) en POCb (15 ml) y se añadió clorhidrato de trietilamina y la mezcla se calentó a 100 °C durante toda la noche. La reacción se enfrió hasta TA y el exceso de POCb se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en DCM anhidro (50 ml) y se añadió gota a gota a una solución en agitación rápida de bicarbonato sódico acuosa saturada (50 ml) y DCM (50 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 1 h y, a continuación, se extrajo la fase acuosa con DCM (3 x 0,50 ml). Las fases orgánicas se lavaron con bicarbonato sódico acuoso saturado (1 x 50 ml), agua (1 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml), a continuación se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener 4 (1,0 g; 62,5 %).

CL/EM: 239 (M+H), tR: 2,88 min; 97,8 % (máx.)

Método A: HCOOH al 0,1 %; B: ACN; flujo = 1,5 ml/min.

Columna: ZORBAX XDB C18 (50 x 4 ,6 mm-5 ym)

RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6): 612,59 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,71-7,77 (m, 2H).

Etapa 5: A una solución de 4 (0,1 g; 0,42 mmol) en alcohol isopropílico (2,0 ml), se añadió DIPEA (0,108 g; 0,8 mmol) y (3R,4R)-4-amino-3-hidroxiazepeneas-1-carboxilato de terc-butilo (0,116 g; 0,5 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y se concentró al vacío. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua y solución de salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró. El producto sin procesar se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/éter de petróleo para obtener 5 (0,03 g; 16,6 %).

CL/EM: 432,2 (M+H), tR: 3,31 min; 99,62 % (máx.)

Método A: HCOOH al 0,1 %; B: ACN; flujo = 1,5 ml/min.

Columna: ZORBAXXDB C18 (50 * 4,6 mm-5 ym)

RMN 1H (400 MHz, CD3OD): ó 8,40 (s, 1H), 8,15 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 4,16-4,18 (m, 1H), 3,75-3,77 (m, 1H), 3,50-3,71 (m, 3H), 3,12-3,22 (m, 1H), 2,17-2,20 (m, 1H), 1,91-1,95 (m, 3H), 1,48 (s, 9H).

Etapa 6: Con la desprotección del compuesto intermedio protegido con boc anterior usando HCl en dioxano se obtuvo (3R,4R)-4-((8-cloro-5H-pirimido[5,4-b]indol-4-il)amino)azepan-3-ol (0,016 g; 84,2 %).

CL/EM: 332 (M+H), tR: 1,759 min; 98,53 % (máx.)

Método A: TFA al 0,1 %; B: ACN; flujo = 1,5 ml/min.

Columna: ZORBAX XDB C18 (50 * 4,6 mm-5 ym) Modo positivo

HPLC: tR: 7,93 min; 97,7 % (máx.)

Método A: TFA al 0,1 % en agua; B: ACN; flujo: 1,0 ml/min

COLUMNA: Welchrom C18 (250 * 4,6 mm-5 ym)

RMN 1H (400 MHz, CD3OD): ó 8,81 (s, 1H), 8,17 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,92 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 2,04, 8,96 Hz, 1H), 4,33-4,34 (m, 1H), 3,62-3,72 (m, 2H), 3,40-3,50 (m, 3H), 2,20-2,40 (m, 2H), 2,08-2,11 (m, 2H).

Ejemplo 31

Síntesis de 8-cloro-5-((3R,4R)-3-hidroxiazepan-4-il)-3,5-dihidro-4H-pirimido[5,4-b]indol-4-ona (compuesto 30):

8-Cloro-5-((3R,4R)-3 mdroxiazepan-4-il)-3,5-dihidro-4H pirimido[5,4-ó]indol-4-ona

Etapa 1: A una solución en agitación de 8-cloro-3,5-dihidro-4H-pirimido[5,4-b]indol-4-ona (0,5 g; 2,2 mmol) en DMF seca (3 ml) se añadió carbonato de cesio (1,1 g; 3,4 mmol) bajo atmósfera de N2 y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. Después de 1 h, se añadió int 1 (0,61 g; 2,8 mmol) a la mezcla de reacción y se dejó en agitación a 100 °C durante 7 días. Tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La fase orgánica se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa se aisló (0,06 g; 6,1 %).

CL/EM: 433 (M+H), tR: 2,94 min; 99,47 % (máx.)

Método A: HCOOH al 0,1 %; B: ACN; flujo = 1,5 ml/min.

Columna: ZORBAX XDB C18 (50 * 4,6 mm-5 ym)

HPLC: tR: 5,63 min; 92,96 % (máx.)

Método A: TFA al 0,1 % en agua; B: MeOH; flujo: 1,0 ml/min

COLUMNA: Atlantis dC18 (50 * 4,6 mm-5 ym)

RMN 1H (400 MHz, CD3OD): ó 8,22 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 4,33-4,38 (m, 1H), 3,92-3,98 (m, 1H), 3,64-3,65 (m, 2H), 3,36-3,37 (m, 1H), 3,11-3,17 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 1H), 1,94-1,96 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).

Etapa 2:

Con la desprotección del compuesto intermedio protegido con boc anterior usando HCl en dioxano se obtuvo 8-cloro-5-((3R,4R)-3-hidroxiazepan-4-il)-3,5-dihidro-4H-pirimido[5,4-b]indol-4-ona (0,012 g; 80 %).

CL/EM: 333 (M+H), tR: 1,92 min; 95,39 % (máx.)

Método A: HCOOH al 0,1 %; B: ACN; flujo = 1,5 ml/min.

Columna: ZORBAX XDB C18 (50 * 4,6 mm-5 ym) Modo positivo

HPLC: tR: 6,69 min; 94,68 % (máx.)

Método A: NH⁴OAC 10 mM en agua; B: MeOH; flujo: 1,0 ml/min

COLUMNA: Phenomenex Gemini-NX C18 (150 * 4,6 mm-3 ym).

RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 58,70 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,62-7,62 (m, 1H), 7,54-7,54 (m, 1H), 4,62-4,63 (m, 2H), 3,70-3,72 (m, 1H), 3,49-3,49 (m, 2H), 3,15-3,32 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 1H), 2,15-2,30 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 1H).

Ejemplo 32

Síntesis de (3R,4R)-4-(8-cloro-4-metoxi-5H-pirimido[5,4-b]indol-5-il)azepan-3-ol (compuesto 31)

metoxi-5H-pirimido[5,4-£>lmdol-5-il )azepan-3-ol

Etapa 1: A la solución en agitación de 4,8-dicloro-5H-pirimido[5,4-b]indol (0,30 g; 1,24 mmol) en metanol (10,0 ml) se añadió hidróxido sódico (0,074 g; 1,87 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante toda la noche. Tras completarse, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La fase orgánica se concentró para obtener 8-cloro-4-metoxi-5H-pirimido[5,4-b]indol (0,28 g; 96,5 %).

CL/EM: 234,0 (M+H), tR: 2,67 min; 98,54 % (máx.)

Método A: HCOOH al 0,1 %; B: ACN; flujo = 1,5 ml/min.

Columna: ZORBAXXDB C18 (50 * 4,6 mm-5 pm) Modo positivo

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,56 (s, 1H), 8,10 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 2,0 & 8,8 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H).

Etapa 2: A una solución en agitación de 8-cloro-4-metoxi-5H-pirimido[5,4-b]indol (0,28 g; 1,20 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (3,0 ml) se añadió carbonato de cesio (0,59 g; 1,80 mmol) bajo atmósfera de N2 y la mezcla de reac ción se agitó a TA durante 1 h. Después de 1 h, se añadió int A1 (0,384 g; 1,80 mmol) a la mezcla de reacción y se dejó en agitación a 100 °C durante 7 días. Tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La fase orgánica se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener 0,020 g (3,72 %) del producto deseado.

CL/EM: 447,0 (M+H), tR: 3,26 min; 95,54 % (máx.)

Método A: HCOOH al 0,1 %; B: ACN; flujo = 1,5 ml/min.

Columna: ZORBAX XDB C18 (50 * 4,6 mm-5 pm) Modo positivo

Etapa 3:

Con la desprotección del compuesto intermedio protegido con boc anterior usando HCl en dioxano se obtuvo (3R,4R)-4-(8-cloro-4-metoxi-5H-pirimido[5,4-b]indol-5-il)azepan-3-ol (0,010 g; 66,6 %).

CL/EM: 347,2 (M+H), tR: 2,05 min; 97,72 % (máx.)

Método A: ácido fórmico al 0,1 % en agua; B: acetonitrilo; flujo = 1,5 ml/min

Columna: Zorbax XDBC18 (50 * 4,6 mm-5 pm)

HPLC: tR: 7,36 min; 96,16 % (máx.)

Método: NH4OAC 10 mM en agua, B: acetonitrilo; flujo: 1,0 ml\min

Columna: Phenomenex Gemini-NX C18 (150 * 4,6 mm, 3 pm)

RMN 1H (400 MHz.CDaOD): 58,48 (s, 1H), 8,10 (d, J = 1,60 Hz, 1H), 7,66-7,68 (m, 1H), 7,59 (dd, J = 2,00, 8,80 Hz, 1H), 4,56-4,60 (m, 2H), 4,26 (s, 3H), 3,45-3,50 (m, 2H), 3,14-3,31 (m, 1H), 2,60-2,69 (m, 1H), 2,17-2,24 (m, 2H), 2,00 2,17 (m, 1H).

Ejemplo 33

Síntesis de (3R,4R)-4-[7-metoxi-2,8-bis(trifluorometil)pirido[3,2-b]indol-5-il]azepan-3-ol (compuesto 17) y (3S,4S)-4-(7-metoxi-2,8-bis(trifluorometil)-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)azepan-3-ol (regioisómero 1 = int 16):

Etapa 1: A una solución en agitación de regioisómero 1 (int 16) (0,46 g; 1,3 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (5 ml) se añadió carbonato de cesio (0,633 g; 1,9 mmol) bajo atmósfera de N2 y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. Después de 1 h, se añadió int A1 (0,36 g; 1,6 mmol) a la mezcla de reacción y se dejó en agitación a 100 °C durante 7 días. Tras completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua y solución de salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La fase orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (tamaño de 230-400 mesh) y se aisló la elución 1 (no polar) (0,15 g; 20 %).

CL/EM: 549 (M+H), tR: 3,24 min; 99,9 % (máx.)

Método A: HCOOH al 0,1 %; B: ACN; flujo = 1,5 ml/min.

Columna: ZORBAXXDB C18 (50 x 4 ,6 mm-5 ym) Modo positivo

HPLC quiral: tR: 6,94 min; 49,68 % (máx.); 12,90 min; 49,92 % (máx.)

Método A: HEXANO: IPA (90:10)

Columna: CHIRAL PAKIA (250 x 4,6 mm -5y)

RMN 1H: (400 MHz, MeOD): 69,15 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,60 (d, J = 10,52 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 12,00 Hz, 1H), 4,87 4,89 (m, 2H), 4,69-4,71 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,94-3,99 (m, 2H), 3,47-3,49 (m, 1H), 2,55-2,57 (m, 2H), 2,03-2,11 (m, 1H), 1,58 (s, 9H).

Etapa 2:

Este compuesto intermedio protegido con boc se sometió a purificación preparativa quiral usando el método anterior y se obtuvieron 0,05 g de isómero 1 y 0,06 g de isómero 2.

ISÓMERO 1:

HPLC QUIRAL: tR: 7,03 min; 99,22 % (máx.)

Método A: HEXANO: IPA (90:10)

Columna: CHIRAL PAK IA (250 x 4 ,6 mm -5y)

ISÓMERO 2:

HPLC QUIRAL: tR: 12,22min; 94 % (máx.)

Método A: HEXANO: IPA (90:10)

Columna: CHIRAL PAK IA (250 x 4 ,6 mm -5y)

Etapa 3:

Tras la desprotección de los correspondientes isómeros individuales usando HCl en dioxano, se obtuvieron el com puesto 17 y el compuesto 18.

Compuesto 17: (0,027 g; 83,3 %)

CL/EM: 448 (M+H), tR: 2,57 min; 99,54 % (máx.)

Método A: HCOOH al 0,1 %; B: ACN; flujo = 1,5 ml/min.

Columna: ZORBAXXDB C18 (50 x 4,6 mm-5 pm) Modo positivo

HPLC: tR: 9,6 min; 99,09 % (máx.)

Método A: TFA al 0,1 % en agua, flujo: 0 ,7ml/min

Columna: Atlantic dC18 (50 x 4,6 mm-5 pm)

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 8,43-8,50 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 4,90-4,91 (m, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,29-3,48 (m, 4H), 3,16-3,20 (m, 1H), 2,02-2,10 (m, 3H).

Compuesto 18: (0,035 g; 100 %)

CL/EM: 448 (M+H), tR: 2,56 min; 99,07 % (máx.)

Método A: HCOOH al 0,1 %; B: ACN; flujo = 1,5 ml/min.

Columna: ZORBAX XDB C18 (50 x 4 ,6 mm-5 pm) Modo positivo

HPLC: tR: 12,02 min; 98,48 % (máx.)

Método A: TFA al 0,1 % en agua, flujo: 0 ,7ml/min

Columna: Atlantic dC18 (50 x 4 ,6 mm-5 pm)

RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6): ó 8,44 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 4,86-4,87 (m, 1H), 4,54-4,56 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,40-3,55 (m, 4H), 3,20-3,25 (m, 1H), 2,33-2,49 (m, 3H).

Ejemplo 34

Síntesis de (5R,6R)-5-(3,6-dicloro-9H-carbazol-9-il)-6-hidroxiazepan-2-ona (compuesto 27)

Etapa 1: Se tomó (3S,4S)-4-(3,6-dicloro-carbazol-9-il)-azepan-3-ol (racémico) (1 g; 2,8 mmol) en DCM (10 ml), se aña dió trietilamina (0,724 g; 7,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos, a continuación se enfrió dicha mezcla de reacción hasta 0 °C y se añadió boc anhídrido (0,732 g; 3,3 mmol), tras la adición, la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con agua (2 x 25 ml), se secó (Na2SO4) y, a continuación, se filtró y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto sin procesar se purificó mediante cromatografía en columna usando gel de sílice de 230-400 mesh para obtener el producto deseado (3R,4R-4-(3,6-dicloro-9H-carbazol-9-il)-3-hidroxiazepeno-1-caroxilato de terc-butilo (1,1 g; 91,6 %).

CL/EM: (M+H) 349, tR: 4,07 min; 98,34 % (máx.)

Método A: HCOOH al 0,1 %; B: ACN; flujo = 1,5 ml/min.

Columna: ZORBAX XDB C18 (50 x 4,6 mm-5 pm) Modo positivo

RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6): ó 8,32-8,38 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,42-7,46 (m, 3H), 5,07 (d, J = 5,60 Hz, 1H), 4,51 (c, J = 10,00 Hz, 1H), 4,26-4,27 (m, 1H), 3,71-3,85 (m, 2H), 3,05-3,19 (m, 2H), 2,26-2,34 (m, 1H), 1,94 1,96 (m, 2H), 1,80-1,84 (m, 1H), 1,48 (s, 9H).

Etapa 2: Se tomó (3R,4R)-4-(3,6-dicloro-9H-carbazol-9-il)-3-hidroxiazepeno-1-caroxilato de terc-butilo (1 g; 2,2 mmol) en DCM (20 ml), se añadió imidazol (0,224 g; 3,3 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió TBDMSCI y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con agua (2 * 25 ml), se secó (Na2SÜ4) y, a continuación, se filtró y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto sin procesar se purificó mediante cromatografía en columna usando gel de sílice de 230-400 mesh para obtener el producto deseado (3R,4R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-4-(3,6-dicloro-9H-carbazol-9-il)-2-oxiazepeno-1-caroxilato de terc-butilo (0,7 g; 20 %).

Etapa 3: Se tomó (3R,4R)-6-(terc-butildimetilsililoxi)-5-(3,6-dicloro-9H-carbazol-9-il)-3-hidroxiazepeno-1-caroxilato de tere-butilo (0,7 g; 1,2 mmol) en DCM (10 ml) y se añadió polvo premezclado de KMnÜ4 (0,707 g; 4,4 mmol) y CuSÜ4; la mezcla de reacción se agitó a TA durante 24 h en un tubo sellado. La mezcla de reacción se filtró a través de celite® y se lavó con DCM; el filtrado se concentró al vacío y el producto sin procesar obtenido se purificó directamente mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/éter de petróleo para obtener (5R,6R)-4-(3,6-dicloro-9H-carbazol-9-il)-3-oxiazepeno-1-caroxilato de terc-butilo (0,11 g; 15,3 %).

UPLC: (M+H) 477, tR: 1,70 min; 97,68 % (máx.)

(Método): Acquity HSS T3 C18 (2,1 * 50 mm-1,8 pm)

Acq.Method3070FA.olp % B: 0min=30% 1,25-2,0min=95% 2,5min=30% 3,0min=30%

RMN 1H (400 MHz, CDCl3): ó 8,00 (s, 1H), 7,27-7,53 (m, 5H), 4,34-4,54 (m, 3H), 3,50-3,59 (m, 1H), 2,76-2,99 (m, 3H), 2,06-2,18 (m, 1H), 1,71 (s, 9H), 0,45 (s, 9H), (s, 3H), (s, 3H).

Etapa 4: Se tomó (5R,6R)-4-(3,6-dicloro-9H-carbazol-9-il)-3-oxiazepeno-1-caroxilato de tere-butilo (0,11 g; 0,019 mmol) en DCM (3 ml), se añadió bromuro de cinc (0,214 g; 0,09 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con agua (2 * 25 ml), se secó (Na2SÜ4) y, a continuación, se filtró y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto sin procesar se purificó mediante cro matografía en columna usando gel de sílice de 230-400 mesh para obtener el producto deseado, el producto sin procesar obtenido se purificó directamente mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/éter de petróleo para obtener rac-(5R,6R)-4-(3,6-dicloro-9H-carbazol-9-il)-3-hidroxiazepen-1-caroxilato de tere-butilo (0,016 g; 15,3 %). UPLC: (M+H) 477, tR: 1,39 min; 94,84 % (máx.)

(Método): Acquity HSS T3 C18 (2,1 * 50 mm-1,8 pm)

Acq.Method3070FA.olp % B: 0min=30% 1,25-2,0min=95% 2,5min=30% 3,0min=30%

RMN 1H (400 MHz, MeOD): ó 8,08-8,13 (m, 2H), 7,64 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 2,00 Hz, 2H), 4,77-4,88 (m, 1H), 4,39-4,44 (m, 1H), 3,59-3,65 (m, 1H), 3,28-3,32 (m, 1H), 3,00 (t, J = 12,80 Hz, 1H), 2,75-2,79 (m, 1H), 2,46 (c, J = 6,40 Hz, 1H), 2,13-2,15 (m, 1H), 0,43 (s, 9H), (s, 3H), (s, 3H).

Etapa 5: A una solución en agitación de () (0,0,16 g; 2,6 mmol) en CHCl3 seco (1 ml) se añadió una solución 1 M de TBAF (1,2 g; 4 mmol) bajo atmósfera de N2 y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con agua (2 * 25 ml), se secó (Na2SO4) y, a continuación, se filtró y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto sin procesar se purificó mediante cromatografía en columna usando gel de sílice de 230-400 mesh para obtener el compuesto 27 deseado (0,003 g; 5,8 %).

UPLC: 363 (M+H), tR: 1,36 min; 98,06 % (máx.)

(Método): Acquity HSS T3 C18 (2,1 * 50 mm-1,8 pm)

Acq.Method:595FA.olp % B: 0min=5% 2,0min=95% 2,5min=5% 3,0min=5%

Ejemplo 35

Propiedades farmaeoeinétieas de compuestos seleccionados de la invención

Se analizó la actividad antipalúdica de compuestos seleccionados de la invención usando P. faleiparum en cultivo, lo que se realizó según los siguientes protocolos:

Cultivo de P. faleiparum:

La cepa NF54 de P. faleiparum se obtuvo de Research and Reference Reagent Resource Center (MR4) (Manassas, VA). Las dos cepas se mantuvieron in vitro mediante una modificación del método de Trager y Jensen. Los cultivos se mantuvieron en eritrocitos humanos A positivos (A+) resuspendidos al 5 % de hematocrito en medio completo, 5 g de albumax II (Gibco-Invitrogen, N.° cat. 11021037), 2,5 mg de gentamicina (Sigma Aldrich), HEPES 25 mM (Invitrogen), 5 mg de hipoxantina (Sigma) y 1 litro de RPMI 1640 (Invitrogen, N.° cat. 11875085). Los cultivos se crecieron en placas Petri de 100 mm (BD Falcon) a un volumen de 15 ml y se mantuvieron en un entorno gaseoso estándar de CO2 al 4 % y O2 al 3 % a una temperatura de 37 °C en un incubador triple gas (N. cat. 3131, Thermo Scientific Forma Series II Water Jacketed). El crecimiento y la morfología del parásito se observó diariamente usando frotis finos a un aumento de 100X (aceite de inmersión) después de teñir con Giemsa.

Ensayo de crecimiento de P. faleiparum

Este protocolo o sus variaciones puede usarse para evaluar la eficacia de compuestos seleccionados de la invención para inhibir el crecimiento de P. faleiparum in vitro.

El crecimiento del parásito se detectó mediante el ensayo tradicional de incorporación de [3H]-hipoxantina descrito previamente por Desjardins y colaboradores (Antimicrob. Agents Chemother., 16(6), 710, 1979). Para realizar el en sayo de incorporación de [3H]-hipoxantina, los nuevos fármacos antipalúdicos se diluyeron 1:1 en serie en medio completo sin hipoxantina a un volumen final de 100 pl (el intervalo de concentración final de fármaco antipalúdico, 10 000 nM a 4,8 nM, puede cambiar en casos especiales) en placas de cultivo celular de 96 pocilios estériles. Se añaden por pocillo 100 pl de cultivo de P. falciparum (en fase de anillo al 0,3 %p y 1,25 %h-sincronizados), los fárma cos antipalúdicos se diluyen mediante su adición, de modo que la concentración final de DMSO en el pocillo no excede del 0,1 %. Todos los cultivos usados en el estudio incluyen albumax II. Las placas de microtitulación se incubaron en cámaras en un entorno gaseoso estándar a 37 °C durante 72 h. Después de 48 h de incubación y antes de la adición de 50 pl (0,5 pCi/pocillo) de 3H-hipoxantina (actividad específica: 20 Ci/mmol, conc.: 1,0 mCi/ml; American Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, MO), el crecimiento del cultivo se evaluó realizando frotis que garantizaban que el cultivo había crecido y la placa de ensayo se incubaba durante 24 h más. Transcurrido el periodo de incubación, las células de las placas se recogieron con un colector de células FilterMate (Perkin Elmer) en placas unifilter-96 GF/B, se lavaron con agua destilada para eliminar el exceso de compuesto radioquímico y las placas se mantuvieron para su secado a 37 °C durante toda la noche o a 60 °C durante 1 h. Se añadieron 50 pl de líquido de centelleo Microscint (Microscint-High Efficiency LSC-Cocktail; Perkin Elmer) en las placas unifilter-96 GF/B y se dejó durante 15-20 min. El recuento de las placas se realizó en un contador de centelleo y luminiscencia en microplacas Top Count NXT (Perkin Elmer). Se calcularon los valores medios de la incorporación de [3H]-hipoxantina en eritrocitos control parasitados y control no parasitados.

Los datos resultantes del ensayo se proporcionan en la tabla 1.

Tabla 1: Actividad antipalúdica de compuestos seleccionados de la invención sobre P. falciparum NF54 expresada como la concentración en nM que inhibe el 50 % (EC50) la incorporación de [3H]-hipoxantina a las 72 h

Ensayos in vivo

Eficacia in vivo contra P. falciparum PF3D/0087/N9 de los compuestos n.° 2 y 3 como se describe en los ejemplos 16 y 17.

La actividad in vivo en un modelo murino de paludismo por P. falciparum se adaptó a partir del protocolo proporcionado por Angulo-Barturen I, Jiménez-Díaz MB, Mulet T, Rullas J, Herreros E, y cols. (2008) PLoS On E 3(5): e2252. doi:10.1371/journal.pone.0002252.

Este estudio mide la eficacia terapéutica de los compuestos n.° 2 y 3 contra Plasmodium falciparum que crecen en la sangre periférica de ratones NODscidIL2RYnull injertados con eritrocitos humanos. La eficacia antipalúdica de los compuestos n.° 2 y 3 se evaluó usando un «test de 4 días».

Los parámetros de eficacia estimados en el estudio son a) la dosis de los compuestos n.° 2 y 3 en mg^kg'1 que reduce la parasitemia el día 7 tras la infección el 90 % con respecto a los ratones tratados con el vehículo (el parámetro se denominó ED90).

El valor ED90 de los compuestos n.° 2 y 3 fue <10 mg^kg-1 y <3 mg^kg-1 respectivamente,

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

5.5- dióxido de 3,7-dicloro-10-((3R,4R)-3-hidroxiazepan-4-yl)-10H-fenotiazina ,

5.5- dióxido de 3,7-dicloro-10-((3S,4S)-3-hidroxiazepan-4-yl)-10H-fenotiazina,

(3R,4R)-4-(3,6-dicloro-9H-carbazol-9-yl)azepan-3-ol,

(35.45) -4-(3,6-dicloro-9H-carbazol-9-yl)azepan-3-ol,

(3R,4R)-4-[3,6-bis(trifluorometil)-9H-carbazol-9-yl]azepan-3-ol,

(35.45) -4-[3,6-bis(trifluorometil)-9H-carbazol-9-yl]azepan-3-ol,

(3R,4R)-4-[4-metilsulfonyl-3,6-bis(trifluorometil)carbazol-9-yl]azepan-3-ol,

(35.45) -4-[4-metilsulfonyl-3,6-bis(trifluorometil)carbazol-9-yl]azepan-3-ol,

(3R,4R)-4-[2-metilsulfonyl-3,6-bis(trifluorometil)carbazol-9-yl]azepan-3-ol,

(35.45) -4-[2-metilsulfonyl-3,6-bis(trifluorometil)carbazol-9-yl]azepan-3-ol,

(35.45) -4-(3,6-dicloro-1-metoxi-9H-carbazol-9-yl)azepan-3-ol,

(3R,4R)-4-(3,6-dicloro-1-metoxi-9H-carbazol-9-yl)azepan-3-o,l

(3R,4R)-4-(3,6-dicloro-2-metoxi-9H-carbazol-9-yl)azepan-3-ol,

(35.45) -4-(3,6-dicloro-2-metoxi-9H-carbazol-9-yl)azepan-3-ol,

(3R,4R)-4-(3,7-dicloro-10H-fenoxazin-10-yl)azepan-3-ol,

(35.45) -4-(3,7-dicloro-10H-fenoxazin-10-yl)azepan-3-ol,

(3R,4R)-4-[3,6-bis(trifluorometil)pirido[2,3-b]indol-9-yl]azepan-3-ol,

(35.45) -4-[3,6-bis(trifluorometil)pirido[2,3-b]indol-9-yl]azepan-3-ol,

(3R,4R)-4-[3,6-bis(trifluorometil)pirido[3,4-b]indol-9-yl]azepan-3-ol,

(35.45) -4-[3,6-bis(trifluorometil)pirido[3,4-b]indol-9-yl]azepan-3-ol,

(3R,4R)-4-(2,8-bis(trifluorometil)-5H-pirido[3,2-b]indol-5-yl)azepan-3-ol,

(35.45) -4-(2,8-bis(trifluorometil)-5H-pirido[3,2-b]indol-5-yl)azepan-3-ol,

(3R,4R)-4-(8-cloro-2-(trifluorometil)-5H-pirimido[5,4-b]indol-5-yl)azepan-3-ol,

(3R,4R)-4-((8-cloro-5H-pirimido[5,4-b]indol-4-yl)amino)azepan-3-ol,

(3R,4R)-4-(3-cloro-6-nitro-carbazol-9-yl)azepan-3-ol,

(5R,6R)-5-(3,6-dicloro-9H-carbazol-9-yl)-6-hidroxiazepan-2-ona,

(8-cloro-5-[(3R,4R)-3-hidroxiazepan-4-yl]-3H-pirimido[5,4-b]indol-4-ona,

(3R,4R)-4-(8-cloro-4-metoxi-pirimido[5,4-b]indol-5-yl)azepan-3-ol

2. Compuesto según la reivindicación 1 y/o sus tautómeros, sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso como medicamento.

3. Compuesto según la reivindicación 1 y/o sus tautómeros, sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones para su uso en el tratamiento o prevención de en fermedades infecciosas y parasitarias.

4. Compuesto para su uso según la reivindicación 3, en el que las enfermedades parasitarias se selecciona entre paludismo, tuberculosis, enfermedad del sueño africana (THA), enfermedad de Chagas, leishmaniosis, oncocercosis, filariasis, esquistosomiasis o una de las siguientes enfermedades: Infección por Acanthamoeba, queratitis infecciosa por Acanthamoeba, enfermedad del sueño africana (tripanosomiasis africana), equinococosis alveolar (equinococosis, enfermedad hidatídica), amebiasis (infección histolítica por Entamoeba), tripanosomiasis ameri cana (enfermedad de Chagas), anquilostomiasis (anquilostoma, larva migrans cutánea [LMC]), angiostrongiliasis (infección por Angiostrongylus), anisakiasis (infección por Anisakis, infección por Pseudoterranova), ascariasis (infección por Ascaris, lombrices intestinales), babesiosis (infección por Babesia), balantidiasis (infección por Balantidium), bailisascariasis (infección por Baylisascaris, nematodo intestinal del mapache), bilharzia (esquisto somiasis), infección por Blastocystis hominis, infestación por piojos del cuerpo (pediculosis), capilariasis (infec ción por Capillaria), dermatitis cercarial (prurito del nadador), enfermedad de Chagas (tripanosomiasis ameri cana), infección por Chilomastix mesnili (protozoos intestinales no patógenos [inocuos]), clonorquiasis (infección por Clonorchis), LMC (larva migrans cutánea, anquilostomiasis, anquilostoma), ladillas, criptosporidiosis (infec ción por Cryptosporidium), larva migrans cutánea (LMC, anquilostomiasis, anquilostoma), ciclosporiasis (infec ción por Cyclospora), cisticercosis (neurocisticercosis), infección por Cystoisopora (cistoisosporiasis) anterior mente infección por Isospora, diarrea, infección por Dientamoeba fragilis, difilobotriasis (infección por Diphyllobothrium), infección por Dipylidium caninum (infección por tenia del perro o gato), dracunculiasis (enfermedad del gusano de Guinea), tenia del perro (infección por Dipylidium caninum), equinococosis (equinococosis alveo lar, enfermedad hidatídica), elefantiasis (filariasis, filariasis linfática), infección por Endolimax nana (protozoos intestinales no patógenos [inocuos]), infección por Entamoeba coli (protozoos intestinales no patógenos [ino cuos]), infección por Entamoeba dispar (protozoos intestinales no patógenos [inocuos]), infección por Entamoeba hartmanni (protozoos intestinales no patógenos [inocuos]), infección por Entamoeba histolytica (amebiasis), En tamoeba polecki, enterobiasis (infección por oxiuros), fascioliasis (infección por Fasciola), fasciolopsiasis (infec ción por Fasciolopsis), filariasis (filariasis linfática, elefantiasis), enfermedades alimentarias, giardiasis (infección por Giardia), gnatostomiasis (infección por Gnathostoma), enfermedad del gusano de Guinea (dracunculiasis), infestación por piojos de la cabeza (pediculosis), heterofiasis (infección por Heterophyes), enfermedad hidatídica (equinococosis alveolar), himenolepiasis (infección por Hymenolepis), infección por anquilostoma (anquilostomiasis, larva migrans cutánea [LMC]), lombrices intestinales (ascariasis, infección por Ascaris), infección por Iodamoeba buetschlii (protozoos intestinales no patógenos [inocuos]), infección por Isospora (véase infección por Cystoisospora), leishmaniosis visceral (leishmaniosis, infección por Leishmania), queratitis (infección por Acanthamoeba), leishmaniosis (leishmaniosis visceral, infección por Leishmania), infestación por piojos (piojos del cuerpo, de la cabeza y ladillas, pediculosis, tiriasis), loaiasis (infección por Loa loa), filariasis linfática (filariasis, elefantiasis), paludismo (infección por Plasmodium), microsporidiosis (infección por Microsporidia), infestación por ácaros (sarna), infección por Naegleria, neurocisticercosis (cisticercosis), protozoos intestinales no patóge nos (inocuos), larva migrans ocular (toxocariasis, infección por Toxocara, larva migrans visceral), oncocercosis (ceguera de los ríos), opistorquiasis (infección por Opisthorchis), paragonimiasis (infección por Paragonimus), pediculosis (infestación por piojos de la cabeza o del cuerpo), tiriasis (infestación por ladillas), infección por oxiu ros (enterobiasis), infección por Plasmodium (paludismo), neumonía por Pneumocystis jirovecii, infección por Pseudoterranova (anisakiasis, infección por Anisakis), infestación por ladillas (tiriasis), infección por nematodo intestinal del mapache (bailisascariasis, infección por Baylisascaris), ceguera de los ríos (oncocercosis), sarna, esquistosomiasis (bilharzia), enfermedad del sueño (tripanosomiasis africana; enfermedad del sueño africana), estrongiloidiasis (infección por Strongyloides), prurito del nadador (dermatitis cercarial), teniasis (infección por Taenia, infección por tenia), infección por tenia (teniasis, infección por Taenia), toxocariasis (infección por Toxo cara, larva migrans ocular, larva migrans visceral), toxoplasmosis (infección por Toxoplasma), diarrea del viajero, triquinelosis (triquinosis), triquinosis (triquinelosis), tricomoniasis (infección por Trichomonas), tricuriasis (infec ción por tricocéfalo, infección por Trichuris), tripanosomiasis africana (enfermedad del sueño africana, enferme dad del sueño), tripanosomiasis americana (enfermedad de Chagas), larva migrans visceral (toxocariasis, infec ción por Toxocara, larva migrans ocular), enfermedades de transmisión hídrica, infección por tricocéfalo (tricuriasis, infección por Trichuris).

5. Compuesto para su uso según la reivindicación 3 o 4, en el que la enfermedad parasitaria es paludismo o palu dismo cerebral.

6. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según la reivindicación 1 y/o sus tautómeros, sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporcio nes y, opcionalmente, excipientes y/o adyuvantes y/o un vehículo.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6 que comprende al menos un compuesto farmacéuticamente activo adicional.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 6 o la reivindicación 7 para su uso en el tratamiento de una enfermedad parasitaria.

9. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 8, en la que la enfermedad parasitaria se selec ciona entre el grupo de paludismo, paludismo cerebral, enfermedad del sueño africana (t Ha ), enfermedad de Chagas, leishmaniosis, oncocercosis, filariasis, esquistosomiasis.

10. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en la que la enfermedad parasitaria es paludismo o paludismo cerebral.

11. Kit que comprende:

(a) una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) o cualquiera de sus subfórmulas según la reivindicación 1 y/o sus tautómeros, sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones y

(b) una cantidad eficaz de al menos un compuesto de medicamento activo adicional en el que dicho com puesto de fórmula (I) y dicho al menos un compuesto farmacéuticamente activo adicional se proporcio nan como formas de dosis unitaria por separado o se proporcionan en forma de una única dosis unitaria que comprende tanto (a) como (b).

12. Kit según la reivindicación 11, en el que la forma de dosis unitaria es una píldora, cápsula, pastilla para chupar, solución inyectable, supositorio o apósito adhesivo.