ES2903448T3 - Peptidomiméticos de adiponectina para el tratamiento de trastornos oculares - Google Patents

Abstract

Una composición que comprende un compuesto peptidomimético de adiponectina o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en la que el compuesto peptidomimético de adiponectina es (D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu- Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-His-Pro)2-Dab-NH2 (SEC. ID Núm.:7) o un derivado del mismo, y un portador aceptable para uso farmacéutico para su uso en a) el tratamiento del ojo seco en un sujeto que lo necesita, en el que se administra al sujeto una cantidad eficaz para uso terapéutico de la composición, o b) el alivio de al menos un síntoma o signo clínico de ojo seco en un sujeto que lo necesita, en el que se administra al sujeto una cantidad eficaz para uso terapéutico de la composición, o c) el tratamiento de una enfermedad ocular asociada a la inflamación en un sujeto que la necesita, en el que se administra al sujeto una cantidad eficaz para uso terapéutico de la composición.

Description

DESCRIPCIÓN

Peptidomiméticos de adiponectina para el tratamiento de trastornos oculares

REFERENCIA A UN "LISTADO DE SECUENCIAS", UNA TABLA O UN APÉNDICE DE LISTADO DE PROGRAMAS DE ORDENADOR PRESENTADO EN UN DISCO COMPACTO

Esta solicitud incluye un Listado de Secuencias como un archivo de texto denominado "SEQLIST_098102-000110PC-1006637_ST25.txt" creado el 28 de abril de 2016 y que contiene 5.295 bytes.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El sistema de la superficie ocular está formado por la córnea, la conjuntiva, las glándulas lagrimales, las glándulas de Meibomio, el conducto nasolagrimal y sus matrices asociadas de tejido lagrimal y conectivo, así como los párpados y las pestañas, todo ello integrado por epitelios continuos y sistemas nerviosos, endocrinos, inmunitarios y vasculares interconectados. Las lágrimas humanas son producidas por las glándulas lagrimales. Las lágrimas se distribuyen por medio del parpadeo, se evaporan de la superficie ocular y drenan a través del conducto lagrimal nasal. Las lágrimas comprenden tres capas: una capa interna de mucina hidrófila, una sustancia viscosa producida por las células caliciformes que revisten el epitelio de la superficie ocular; una capa de lágrima acuosa producida por las glándulas lagrimales que flota sobre la capa de mucina y que es aproximadamente un 0,9% de salina; y una fina capa superficial de lípidos producida por las glándulas de Meibomio, que ayuda a la propagación uniforme de la lágrima y a frenar su evaporación. Esta estructura de tres capas estabiliza la película lagrimal y permite que ésta mantenga la humedad del ojo, cree una superficie lisa para que la luz pase a través del ojo, nutra la parte frontal del ojo y proporcione protección contra lesiones e infecciones. Los factores que alteran el delicado equilibrio homeostático del sistema de la superficie ocular pueden afectar negativamente a la estabilidad y osmolaridad de la película lagrimal, lo que provoca daños osmóticos, mecánicos e inflamatorios. La exposición de las células epiteliales de la superficie ocular a una osmolaridad lagrimal elevada activa las vías inflamatorias, incluida la liberación de citoquinas proinflamatorias. Esto puede provocar el reclutamiento y la infiltración de células inmunitarias en la superficie ocular, especialmente de células presentadoras de antígenos y células T.

La enfermedad del ojo seco (DED u ojo seco), también conocida como queratoconjuntivitis sicca, es un trastorno multifactorial de las lágrimas y la superficie ocular. Se caracteriza por síntomas como ojos secos e irritados, ojos excesivamente llorosos, ardor y escozor, sensibilidad a la luz, sensación de cuerpo extraño, dolor y enrojecimiento, fatiga ocular y/o visión borrosa. En el ojo seco, el epitelio de la superficie ocular sufre una metaplasia escamosa, que se manifiesta por la pérdida de células caliciformes, la deficiencia de mucina y la queratinización, lo que provoca la inestabilidad de la película lagrimal. Los factores que afectan negativamente a la estabilidad y la osmolalidad de la película lagrimal pueden inducir daños en la superficie ocular e iniciar una cascada inflamatoria que genera respuestas inmunitarias innatas y adaptativas. Estas respuestas inmunoinflamatorias conducen a más daños en la superficie ocular y al desarrollo de un ciclo inflamatorio que se autoperpetúa (Stevenson et al., Arch. Ophthalmol.

2012, 130(i):90 a 100).

Las principales clases de ojo seco son el ojo seco con deficiencia de lágrima acuosa (ADDE) y el ojo seco evaporativo (EDE). El ADDE se debe a un fallo en la secreción lagrimal y esta clase se puede subdividir en ojo seco con síndrome de Sjogren (las glándulas lagrimales y salivales son el objetivo de un proceso autoinmune, por ejemplo, la artritis reumatoide) y el ojo seco sin síndrome de Sjogren (disfunción lagrimal, pero se excluyen las características autoinmunes sistémicas del síndrome de Sjogren, por ejemplo, el ojo seco relacionado con la edad). La EDE se debe a la pérdida excesiva de agua de la superficie ocular expuesta en presencia de una función secretora lagrimal normal. Sus causas pueden ser intrínsecas (debido a una enfermedad intrínseca que afecta a las estructuras o a la dinámica del párpado, por ejemplo, la disfunción de las glándulas de Meibomio) o extrínsecas (cuando la enfermedad de la superficie ocular se produce debido a alguna exposición extrínseca, por ejemplo, la deficiencia de vitamina A). Con la disfunción de las glándulas de Meibomio, la capa lipídica de las lágrimas se altera, lo cual provoca un aumento de la evaporación de las mismas. (Véase, por ejemplo, "The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Guidelines from the 2007 International Dry Eye Work Shop", Ocul Surf, 2007, 5(2): 75 a 92). En ambas clases de ojo seco, el resultado final es un ciclo de irritación e inflamación que se perpetúa. Se calcula que casi 5 millones de estadounidenses de 50 años o más tienen DED, y millones más experimentan síntomas episódicos de ojo seco; de ellos, aproximadamente dos tercios son mujeres. La prevalencia de la DED aumenta drásticamente con el aumento de la edad. La enfermedad del ojo seco puede dificultar la realización de las actividades de la vida diaria, y la DED se asocia a una disminución general de la calidad de vida.

Existen diversas técnicas o medidas clínicas utilizadas para diagnosticar y evaluar la gravedad del ojo seco de un paciente, entre las que se incluyen el cuestionario del Índice de Enfermedad de la Superficie Ocular (OSDI), la Evaluación de los Síntomas en el Ojo Seco (SA DE), el Tiempo de Ruptura de Lágrimas (TBUT), la tinción con colorante vital de la superficie ocular, el análisis de la altura del menisco lagrimal, el análisis de la osmolaridad de la película lagrimal, el Test de Schirmer y otros similares. La prueba TBUT mide el tiempo necesario para que la película lagrimal de tres capas se rompa. Un tiempo de prueba TBUT reducido indica una calidad de lágrima disminuida y es indicativo de ojo seco. La prueba de Schirmer mide el volumen de lágrimas producidas y se lleva a cabo por medio de la colocación de una pequeña tira de papel de filtro en el interior del párpado inferior (saco conjuntival) de cada ojo durante varios minutos, lo cual permite que el líquido lagrimal pase al papel de filtro por acción capilar. A continuación se retira el papel y se mide la cantidad de humedad en milímetros. Normalmente, una medida inferior a 5 mm indica ojo seco.

Los oftalmólogos que tratan a los pacientes con DED crónica tienen que controlar los síntomas de la inflamación de la superficie ocular. Además de reducir la visión, los síntomas de esta inflamación incluyen enrojecimiento, dolor, hinchazón, edema (quemosis) de la conjuntiva y los párpados. En la DED, los síntomas irritativos se pueden deber a la liberación de citoquinas proinflamatorias (Lam et al., Am. J. Ophthalmol., 2009, 147: 198 a 205 Albersmeyer et al., Exp. Eye Res., 2010, 90(3):444 a 451) y la infiltración de células inflamatorias (Kunert et al., Arch. Ophthalmol., 2000, 118-(11): 1489 a 1496) en la superficie ocular, así como la estimulación de las fibras nerviosas que inervan la superficie ocular, lo que provoca daños en el tejido de la superficie ocular. La inflamación también conduce a la epiteliopatía, el signo clínico clave identificado en la DED.

Las terapias actuales para el ojo seco son paliativas y se centran en la sustitución de las lágrimas para reducir los síntomas. El tratamiento convencional de los casos leves y moderados de ojo seco incluye la lubricación suplementaria. La aplicación de fórmulas oftálmicas, tal como los colirios terapéuticos y las lágrimas artificiales, cada pocas horas puede ayudar a mantener y reforzar la película lagrimal en la superficie ocular y proporcionar un alivio temporal. También se utilizan pomadas lacrimógenas lubricantes. Las pomadas lacrimógenas contienen vaselina blanca, aceite mineral y lubricantes similares, y sirven como lubricante y emoliente. Aunque estas terapias paliativas tienen beneficios a corto plazo, su utilidad es limitada en el tratamiento de control a largo plazo del ojo seco.

RESTASIS® (ciclosporina A) es el primer producto de prescripción para el tratamiento del ojo seco. La ciclosporina A ejerce una actividad inmunosupresora a través de diversas vías y la actividad inmunomoduladora de la ciclosporina A se utiliza en el tratamiento de trastornos de origen inmunitario, tal como el rechazo de trasplantes, la psoriasis, la colitis ulcerosa, la artritis reumatoide y la DED. Se ha demostrado que la administración tópica de ciclosporina A aumenta la secreción de líquido lagrimal, posiblemente al promover la liberación local de neurotransmisores asociados al sistema nervioso parasimpático. Los efectos beneficiosos del tratamiento con ciclosporina A en la DED están bien establecidos; sin embargo, está claro que numerosos pacientes con DED no muestran una respuesta terapéutica consistente a la ciclosporina A tópica. Los documentos US 2010/016216, US 2014/057833, US 2014/037712y Li et al. (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2013, 54(1):155 a 162) desvelan el uso de la adiponectina en el tratamiento de varias enfermedades oftálmicas.

Por lo tanto, actualmente hay pocas opciones terapéuticas eficaces para la mayoría de los pacientes con ojo seco y enfermedades oculares asociadas a la inflamación. Por ello, existe una gran necesidad insatisfecha de terapias eficaces y seguras. La presente invención satisface esta necesidad y proporciona también otras ventajas.

BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La invención se define por las reivindicaciones adjuntas.

En un aspecto, en la presente memoria se proporciona una composición que comprende un compuesto peptidomimético de adiponectina o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, y un portador aceptable para uso farmacéutico para su uso en el tratamiento del ojo seco en un sujeto que lo necesite. En algunas realizaciones, la composición incluye dos o más compuestos peptidomiméticos de adiponectina diferentes, por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más, o sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos.

En algunas realizaciones, la composición se administra por vía tópica, por inyección intravítrea, por inyección subconjuntival, por inyección conjuntival, por inyección intramuscular, por inyección subcutánea, por inyección intravenosa, por inyección intracameral o por implantación en el ojo del sujeto. En algunas realizaciones, el ojo seco se selecciona del grupo que consiste en hipolacrimación, deficiencia lagrimal, xeroftalmia, ojo seco con síndrome de Sjogren, ojo seco sin síndrome de Sjogren, queratoconjuctivitis sicca, ojo seco con deficiencia de lágrima acuosa (ADDE), ojo seco evaporativo (EDE), ojo seco ambiental, Síndrome de Stevens-Johnson, penfigoide ocular, blefaritis marginal, insuficiencia de cierre de los párpados, parálisis del nervio sensorial, ojo seco asociado a la conjuntivitis alérgica, ojo seco post-conjuntivitis vírica, ojo seco post-cirugía de cataratas, ojo seco asociado a la operación de TVD y ojo seco asociado al uso de lentes de contacto.

En algunos casos, la composición se administra al sujeto una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o más a menudo (con mayor frecuencia). En otros casos, la composición se administra en días alternos o menos a menudo (con menor frecuencia). En algunas realizaciones, el compuesto peptidomimético de adiponectina está presente en una cantidad entre aproximadamente 0,0001% (en peso) y aproximadamente 90% (en peso) de la composición final. En algunas realizaciones, la composición está en una formulación seleccionada del grupo que consiste en una solución, una suspensión, un jarabe, un líquido, un gel, un hidrogel, una emulsión, un liposoma, un aerosol, un vaho, una película, una suspensión, un tapón, un polímero, un implante, una lente de contacto, un inserto ocular, una nanopartícula, una micropartícula, una formulación de liberación sostenida y una formulación adecuada para un dispositivo médico ocular.

El compuesto peptidomimético de adiponectina es (D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-His-Pro)2-DabNH2 (SEC. ID Núm.:7, en la que Dab representa el ácido 2,3-diaminobutírico) o un derivado del mismo.

En otro aspecto, en la presente memoria se proporciona una composición que comprende un compuesto peptidomimético de adiponectina o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, y un portador aceptable para uso farmacéutico para su uso en el alivio de al menos un síntoma o signo clínico del ojo seco en un sujeto que lo necesita. En algunas realizaciones, la composición incluye dos o más compuestos peptidomiméticos de adiponectina diferentes, por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más, o sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos. En algunas realizaciones, al menos un síntoma de ojo seco se selecciona del grupo que consiste en enrojecimiento, secreción, lagrimeo excesivo, incapacidad de producir lágrimas, sequedad, irritación, picor, dolor, molestia, inflamación, fatiga, sensación de cuerpo extraño, sensibilidad a la luz, visión borrosa y cualquier combinación de los mismos del ojo. En algunas realizaciones, al menos un signo clínico de ojo seco se selecciona del grupo que consiste en un cambio en la secreción lagrimal, un cambio en el aclaramiento de la lágrima, un cambio en la osmolaridad lagrimal, daño en la superficie ocular, defectos epiteliales de la córnea, un cambio en las células de la superficie ocular, un cambio en la estabilidad de la película lagrimal, un cambio en el volumen de la lágrima, un cambio en la composición de la película lagrimal, un cambio en la fisiología, aspecto, número o función de las células caliciformes o de las glándulas de Meibomio o lagrimales y cualquier combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, la composición se administra por vía tópica, por inyección intravítrea, por inyección subconjuntival, por inyección conjuntival, por inyección intramuscular, por inyección subcutánea, por inyección intravenosa, por inyección intracameral o por implantación en el ojo del sujeto. En algunos casos, la composición se administra al sujeto una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o más a menudo (con mayor frecuencia). En otros casos, la composición se administra en días alternos o menos a menudo (con menor frecuencia). En algunas realizaciones, el compuesto peptidomimético de adiponectina está presente en una cantidad entre aproximadamente 0,0001% (en peso) y aproximadamente 90% (en peso) de la composición final. En algunas realizaciones, la composición está en una formulación seleccionada del grupo que consiste en una solución, una suspensión, un jarabe, un líquido, un gel, un hidrogel, una emulsión, un liposoma, un aerosol, un vaho, una película, una suspensión, un tapón, un polímero, un implante, una lente de contacto, un inserto ocular, una nanopartícula, una micropartícula, una formulación de liberación sostenida y una formulación adecuada para un dispositivo médico ocular.

El compuesto peptidomimético de adiponectina es (D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-His-Pro)2-Dab-NH2 (s Ec . ID Núm.:7 en la que Dab representa el ácido 2,3-diaminobutírico) o un derivado del mismo.

En otro aspecto, en la presente memoria se proporciona una composición que comprende un compuesto peptidomimético de adiponectina o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, y un portador aceptable para uso farmacéutico para su uso en el tratamiento de una enfermedad ocular asociada a la inflamación en un sujeto que la necesita. En algunas realizaciones, la composición incluye dos o más, por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más compuestos peptidomiméticos de adiponectina diferentes o sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos. En algunas realizaciones, la enfermedad ocular asociada a la inflamación se selecciona del grupo que consiste en uveítis, escleritis, inflamación posterior a la cirugía ocular, trasplante de córnea, cicatrización de heridas en la córnea, conjuntivitis, enfermedad de la retina, glaucoma, hipertensión ocular, pterigión y una combinación de las mismas.

En algunas realizaciones, la composición se administra por vía tópica, por inyección intravítrea, por inyección subconjuntival, por inyección conjuntival, por inyección intramuscular, por inyección subcutánea, por inyección intravenosa, por inyección intracameral o por implantación en el ojo del sujeto. En algunos casos, la composición se administra al sujeto una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o más a menudo (con mayor frecuencia). En otros casos, la composición se administra en días alternos o menos a menudo (con menor frecuencia). En algunas realizaciones, el compuesto peptidomimético de adiponectina está presente en una cantidad entre aproximadamente 0,0001% (en peso) y aproximadamente 90% (en peso) de la composición final. En algunas realizaciones, la composición está en una formulación seleccionada del grupo que consiste en una solución, una suspensión, un jarabe, un líquido, un gel, un hidrogel, una emulsión, un liposoma, un aerosol, un vaho, una película, una suspensión, un tapón, un polímero, un implante, una lente de contacto, un inserto ocular, una nanopartícula, una micropartícula, una formulación de liberación sostenida y una formulación adecuada para un dispositivo médico ocular.

El compuesto peptidomimético de adiponectina es (D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-His-Pro)2-Dab-NH2 (SEC. ID Núm.:7, en la que Dab representa el ácido 2,3-diaminobutírico) o un derivado del mismo.

En otro aspecto, en la presente memoria se proporciona una composición oftálmica que comprende una cantidad de dos o más compuestos peptidomiméticos de adiponectina eficaces para aliviar al menos un síntoma de ojo seco y un portador aceptable para uso farmacéutico, en el que uno de los compuestos peptidomiméticos de adiponectina es (D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-His-Pro)2-Dab-NH2 (SEC. ID Núm.:7) o un derivado del mismo.

En algunos aspectos, los compuestos peptidomiméticos de adiponectina son compuestos representados por la Fórmula I: X-M1-SEC. ID Núm.: 1-M2-Z (I); en la que SEC. ID Núm.: 1 es XaaH le-Pro-Xaa2-Leu-Tyr-Xaa3-Phe-Ala-Xaa4-Xaa5, en la que: Xaa1 es Asn o un aminoácido no natural; Xaa2 es Gly o un aminoácido no natural; Xaa3 es Tyr o un aminoácido no natural; Xaa4 es Tyr o un aminoácido no natural; Xaa5 no es un aminoácido, p-Ala o p-Ala-NH2; en la que al menos uno de Xaa-i ; Xaa2; Xaa3 o Xaa4 es un aminoácido no natural; X es un péptido opcionalmente presente de 1 a 10 aminoácidos, una molécula polimérica, un compuesto lipofílico o un dominio de transducción peptídico; Z es un péptido de 1a 10 aminoácidos, una molécula de polímero, un compuesto lipofílico o un dominio de transducción peptídica opcionalmente presentes; M1 es un enlace simple o un grupo de enlace opcionalmente presentes; yM 2 es un enlace simple o un grupo de enlace opcionalmente presentes; en el que, cuando el compuesto de Fórmula I comprende un aminoácido C-terminal, dicho aminoácido C-terminal está opcionalmente amidado; una variante del mismo, un derivado del mismo, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo. En algunos casos, Xaa1 es D-Asn y Xaa4 es D-Ser. En otros casos, Xaa2 es norvalina (Nva). En otros casos, Xaa3 es D-Ser. En algunas realizaciones, Xaa2 es Nva y Xaa3 es D-Ser. En otras realizaciones, Xaa1 es D-Asn; Xaa2 es Nva; Xaa3 es D-Ser y Xaa4 es D-Ser. En otras realizaciones, Xaa5 es p-Ala o p- Ala-NH2.

En algunos aspectos, los compuestos peptidomiméticos de adiponectina están representados por la Fórmula II: XaaHle-Pro-Xaa2-Leu-Tyr-Xaa3-Phe-Ala-Xaa4 (SEC. ID Núm.:2); en el que el aminoácido C-terminal está opcionalmente amidado; una variante del mismo, un derivado del mismo o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo. En algunos casos, los compuestos peptidomiméticos de adiponectina se seleccionan del grupo que consiste en D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu- Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser (SEC. ID Núm.:3), D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D- Ser-p-Ala (SEC. ID Núm.:4), D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-p-Ala-NH2 (SEC. ID Núm.:5), D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH2 (SEC. ID Núm.:6), (D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-His-Pro)2-Dab-NH2 (SEC. ID Núm.:7, en el que Dab representa el ácido 2,3-diaminobutírico), una variante del mismo, un derivado del mismo y una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

La composición oftálmica incluye dos o más compuestos diferentes, por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más compuestos peptidomiméticos de adiponectina diferentes o sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos. Otros objetos, características y ventajas de la presente invención serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada y las figuras.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La FIG. 1 ilustra que la administración de un peptidomimético de adiponectina a un modelo de ratón de ojo seco experimental (EDE) aumentó el volumen de lágrimas en comparación con los ratones EDE no tratados. Los volúmenes de lágrimas se midieron el día 5 y el día 10 después del inicio del tratamiento. Los volúmenes lagrimales de los animales tratados con el peptidomimético de adiponectina fueron similares a los de los ratones normales no tratados. Además, el volumen lagrimal mejoró significativamente en los ratones EDE tratados en comparación con los ratones EDE de control no tratados. "UT" representa a los ratones no tratados (normales); "EDE" representa a los ratones experimentales de control de ojo seco no tratados; "sólo BSS" representa a los ratones experimentales de ojo seco tratados sólo con solución salina equilibrada; "ADP355" representa a los ratones experimentales de ojo seco tratados con el peptidomimético de adiponectina; "ADP399" representa a los ratones experimentales con ojo seco tratados con el peptidomimético de adiponectina (dímero lineal ramificado); y "gAdipo" representa a los ratones experimentales con ojo seco tratados con adiponectina globular recombinante murina de longitud completa.

La FIG. 2 muestra que el tratamiento con peptidomiméticos de adiponectina minimizó o disminuyó la irregularidad de la superficie corneal en un modelo de ratón de ojo seco experimental, en comparación con los ratones EDE no tratados de control. La tinción con fluoresceína se utilizó para evaluar la suavidad de la superficie corneal. La superficie de la córnea se evaluó el día 5 y el día 10 después del inicio de la EDE. "UT" representa a los ratones con ojos no tratados (normales); "EDE" representa a los ratones de control con ojo seco experimental no tratados; "sólo BSS" representa a los ratones con ojo seco experimental tratados únicamente con solución salina equilibrada; "ADP355" representa a los ratones con ojo seco experimental tratados con el peptidomimético de adiponectina; "ADP399" representa a los ratones experimentales con ojo seco tratados con el peptidomimético de adiponectina (dímero lineal ramificado); y "gAdipo" representa a los ratones experimentales con ojo seco tratados con adiponectina globular recombinante murina de longitud completa.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

I. INTRODUCCIÓN

En la presente memoria se proporcionan composiciones, procedimientos y kits para tratar el ojo seco o una enfermedad ocular asociada a la inflamación en un sujeto que lo necesita. El procedimiento incluye la administración a dicho sujeto de una composición eficaz para uso terapéutico que comprende un compuesto peptidomimético de adiponectina o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, y un portador aceptable para uso farmacéutico. También en la presente memoria se proporcionan procedimientos para aliviar al menos un síntoma o signo clínico del ojo seco en un sujeto. En algunas realizaciones, la composición eficaz para uso terapéutico comprende al menos dos compuestos peptidomiméticos de adiponectina diferentes o sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos. La invención se basa, en parte, en el descubrimiento de que la administración al ojo de un compuesto peptidomimético de adiponectina o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo aumenta el volumen de lágrimas y reduce las irregularidades de la superficie corneal en sujetos con ojo seco.

II. DEFINICIONES

Como se utilizan en la presente memoria, los siguientes términos tienen el significado que se les atribuye, a menos que se especifique lo contrario.

Los términos "un", "una", "la" o "el", como se utilizan en la presente memoria, no sólo incluyen aspectos con un miembro, sino también aspectos con más de un miembro. Por ejemplo, las formas singulares "un", "una", "la" y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "una célula" incluye una pluralidad de dichas células y la referencia a "el agente" incluye la referencia a uno o más agentes conocidos por los expertos en la técnica, etc.

El término "ojo seco" se refiere a una enfermedad multifactorial de las lágrimas y de la superficie ocular (que incluye la córnea, la conjuntiva y los párpados) que da lugar a síntomas de incomodidad, trastornos visuales e inestabilidad de la película lagrimal con posibles daños en la superficie ocular, como se define en la "The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Guidelines from the 2007 International Dry Eye Work Shop", Ocul Surf, 2007, 5(2): 75 a 92). El ojo seco puede ir acompañado de un aumento de la osmolaridad de la película lagrimal y de una inflamación de la superficie ocular. El ojo seco incluye el síndrome de ojo seco, la queratoconjuntivitis sicca (KCS), el síndrome de lágrima disfuncional, la queratoconjuntivitis lagrimal, la deficiencia de lágrima evaporativa, la deficiencia de lágrima acuosa y la epiteliopatía neurotrófica inducida por LASIK (LNE).

El término "enfermedad ocular asociada a la inflamación" se refiere a una enfermedad o trastorno del ojo en el que la inflamación provoca daños en el sistema de la superficie ocular. Como se utiliza en la presente memoria, el "sistema de la superficie ocular" incluye la córnea, la conjuntiva, las glándulas lagrimales, las glándulas de Meibomio, el conducto nasolagrimal y sus matrices asociadas de tejido lagrimal y conectivo, así como los párpados y las pestañas, todo ello integrado por epitelios continuos y sistemas nerviosos, endocrinos, inmunitarios y vasculares interconectados.

El término "un síntoma" se refiere a una indicación u observación subjetiva de un trastorno o enfermedad experimentada o percibida por un paciente.

El término "signo clínico" se refiere a una indicación, observación o evidencia objetiva de un trastorno o una enfermedad que puede ser detectada o interpretada por un clínico.

El término "adiponectina" se refiere a un polipéptido que se deriva principalmente de los adipocitos. El polipéptido de la adiponectina está compuesto por 244 residuos de aminoácidos que contienen un segmento N-terminal corto no colágeno (aproximadamente 130 aminoácidos) seguido por una secuencia similar al colágeno (Maeda et al., ,BBRC, 1996, 221 :286 a 289). La secuencia de aminoácidos del polipéptido de adiponectina humana se encuentra, por ejemplo, en NCBI Ref. NP_004788.1 o en UniPro Ref. Núm. Q15848. La adiponectina puede formar un homotrímero que es similar en tamaño y estructura general a la proteína del complemento C1q, con una homología particularmente alta (de aproximadamente 65 a 70% de homología) con C1q en el dominio globular C-terminal. Se cree que este dominio globular (aproximadamente 130 aminoácidos) es esencial para la actividad biológica de la adiponectina natural (nativa). La estructura cristalina de la adiponectina reveló una alta similitud estructural adicional entre este mismo dominio globular y el TNFa (aproximadamente 60% de homología).

El término "un peptidomimético de adiponectina" se refiere a un compuesto peptídico que imita la actividad o función de la proteína adiponectina. Un peptidomimético de adiponectina puede tener la capacidad de unirse o interactuar con uno o más receptores de adiponectina (AdipoRl y AdipoR2) o sus variantes. Un peptidomimético puede ser un péptido modificado en la columna vertebral, cualquier poliamida u otra estructura polimérica que se parezca a los péptidos, péptidos que contengan residuos de aminoácidos no naturales o un derivado peptídico.

El término "péptido" se refiere a un compuesto orgánico que comprende una cadena de dos o más aminoácidos unidos covalentemente por enlaces peptídicos. Los péptidos se pueden referir al número de aminoácidos que los componen, es decir, un dipéptido contiene dos residuos de aminoácidos, un tripéptido contiene tres, etc.

El término "aminoácido", como se utiliza en la presente memoria, significa un compuesto orgánico que contiene un grupo amino básico y un grupo carboxilo ácido. Dentro de este término se incluyen los aminoácidos naturales (por ejemplo, los L-aminoácidos), los aminoácidos modificados e inusuales (por ejemplo, los D-aminoácidos), así como los aminoácidos de los que se sabe que están presentes biológicamente en forma libre o combinada, pero que normalmente no se encuentran en las proteínas. Dentro de este término se incluyen los aminoácidos modificados e inusuales, tales como los desvelados, por ejemplo, en Roberts y Vellaccio (1983) The Peptides, 5: 342 a 429. Los aminoácidos naturales presentes en las proteínas incluyen, pero no se limitan a, alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, serina, treonina, tirosina, triptófano, prolina y valina. Los aminoácidos naturales no proteicos incluyen, pero no se limitan a, ácido arginosuccínico, citrulina, ácido cisteína-sulfínico, 3,4-dihidroxifenilalanina, homocisteína, homoserina, ornitina, 3-monoyodotirosina, 3,5-diyodotirosina, 3,5,5'-triyodotironina y 3,3',5,5'-tetrayodotironina. Los aminoácidos modificados o inusuales que se pueden utilizar para practicar la invención incluyen, pero no se limitan a, D-aminoácidos, hidroxilisina, 4-hidroxiprolina, un aminoácido protegido por N-Cbz, ácido 2,4-diaminobutírico, homoarginina, N-metilarginina, norleucina, ácido N-metilaminobutírico, naftilalanina, fenilglicina, beta-fenilprolina, tert-leucina, 4-aminociclohexilalanina, N-metil-norleucina, norvalina, 3,4-dehidroprolina, N,N-dimetilaminoglicina, N-metilaminoglicina, ácido 4-aminopiperidina-4-carboxílico, ácido 6-aminocaproico, ácido trans-4-(aminometil)-ciclohexano-carboxílico, ácido 2-, 3- y 4-(aminometil)-benzoico, ácido 1-aminociclopentanecarboxílico, ácido 1-aminociclopropanecarboxílico y ácido 2-bencil-5-aminopentanoico.

El término "residuo hidrofóbico" incluye valina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, tirosina, triptófano y equivalentes funcionales de los mismos.

El término "residuo polar" incluye ácido aspártico, asparagina, ácido glutámico, glutamina, lisina, arginina, histidina, serina y equivalentes funcionales de los mismos.

El término "enlace peptídico" significa un enlace amídico covalente formado por la pérdida de una molécula de agua entre el grupo carboxilo de un aminoácido y el grupo amino de un segundo aminoácido.

El término "columna vertebral del péptido" significa la cadena de átomos de un péptido que comprende los grupos carboxamida que son los enlaces del péptido junto con los átomos de los aminoácidos que unen los grupos carboxilo y amino del aminoácido (normalmente el a-carbono de un a-aminoácido).

El término "cadena lateral" se refiere a los grupos que están unidos a la columna vertebral del péptido, y típicamente se refiere al grupo unido al a-carbono de un a-aminoácido. Por ejemplo, para las cadenas laterales de los aminoácidos proteinogénicos se incluyen: metilo (alanina), hidroximetilo (cerdo), bencilo (fenilalanina), mercaptometilo (cisteína) y carboximetilo (ácido aspártico).

El término "derivado" aplicado a los compuestos que comprenden una cadena peptídica significa un compuesto en el que uno o más de los grupos amino, hidroxilo o carboxilo de una cadena lateral del péptido, o los grupos amino o carboxilo terminales, se modifican a un grupo funcional derivado. Un grupo amino se puede derivar como una amida (tal como una alquilcarboxamida, acetamida), un carbamato (tal como un alquilcarbamato, por ejemplo, carbamato de metilo o t-butilcarbamato) o una urea. Un grupo hidroxilo se puede derivar como un éster (tal como un alcanoato, por ejemplo, acetato, propionato, o un arenecarboxilato, por ejemplo , benzoato), un carbamato (tal como un alquil carbamato, por ejemplo, carbamato de metilo), un carbonato (tal como un alquil carbonato, por ejemplo , carbonato de etilo. Un grupo carboxilo se puede derivar como un éster (tal como un éster alquílico, por ejemplo, el éster etílico) o una amida (por ejemplo, una carboxamida primaria, una carboxamida secundaria N-alquílica o una N,N-dialquilcarboxamida). Los expertos en la técnica apreciarán que se espera que los derivados del péptido den como resultado la retención de las propiedades del péptido madre, ya sea porque la incorporación del grupo derivado no cambia las propiedades del péptido, o porque el grupo derivador se elimina in vivo (por ejemplo, a través del metabolismo). Las realizaciones preferidas de la invención son aquellas en las que tres o menos de los grupos amino, carboxilo e hidroxilo, y preferentemente dos o menos, o uno o ninguno, se modifican a un grupo funcional derivado. El término "derivado" también incluye las sales, incluidas las sales de los derivados.

El término "aminoácido no natural" se utiliza para referirse a un aminoácido que no existe por sí mismo en la naturaleza, sino que ha sido sintetizado o creado por el hombre. Algunos ejemplos de aminoácidos no naturales son tirosina yodada, tirosina metilada, serina glicosilada, treonina glicosilada, ácido azetidin-2-carboxílico, 3,4-dehidroprolina, pertiaprolina, canavanina, etionina, norleucina, selenometionina, ácido animohexanoico, telurometionina, homoaloglicina y homoproparglicina. Los D-aminoácidos también son ejemplos de aminoácidos no naturales.

"Nva" corresponde al aminoácido no natural norvalina, también conocido como ácido 2(L)-aminopentanoico. "NvaNH/ corresponde a la 2(L)-aminopentanamida. "Acp" corresponde al aminoácido no natural ácido 6-aminocaproico, también conocido como ácido 6-amino-hexanoico. "AcpNH/ corresponde a la 6-aminocapramida, también conocida como 6-amino-hexanamida. "Dpr(Ac)" corresponde al ácido N2(3)-acetil-diaminopropiónico. "Dbu" corresponde al ácido 2,4-diaminobutírico. "Glc" corresponde a la glucosa. "pGlc" corresponde a la beta-glucosa. "SerP(Glc)" corresponde a la serina glicosilada con un residuo de beta-glucosilo en el grupo hidroxilo del alcohol. "Thr(NAcGal)" corresponde a la treonina glicosilada con un residuo N-acetil galactosaminilo en el grupo hidroxilo del alcohol. "Tyr(l2)" corresponde a la 3,5-diyodotirosina. "N-MeArg" corresponde a la N-metil-arginina. "pAla" corresponde a la beta-alanina, también conocida como ácido 3-aminopropanoico. "pAla-NH2" corresponde al derivado amídico de la beta-alanina, también conocido como 3-aminopropanamida. "(D)-Ser" corresponde a la D-serina. "Apa" corresponde al ácido aminopentanoico. "AlloThr" corresponde a la alo-treonina, también conocida como ácido (2S,3 S)-2-amino-3-hidroxibutanoico. "3Hyp" corresponde a la 3-hidroxiprolina. "4Hyp" corresponde a la 4-hidroxiprolina.

Como se utiliza en la presente memoria, el término "aminoácido acíclico hidroxilado" se refiere a un aminoácido acíclico que contiene al menos un grupo hidroxilo del alcohol en su estructura. Los ejemplos preferidos, pero no limitantes, de aminoácidos acíclicos hidroxilados son serina, (D)-serina, treonina, (D)-treonina, (L)-alotreonina, (D)-alotreonina, (L)-isoserina, (D)-isoserina, (L)-p-homoserina, (D)-P-homoserina, (L)-homoserina y (D)-homoserina. Como se utiliza en la presente memoria, el término "aminoácido alifático" se refiere a un aminoácido cuya cadena de carbono es de naturaleza alifática. Los ejemplos no limitantes de aminoácidos alifáticos son alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, prolina, serina, treonina, valina, Nva, Nva-NH2, Acp, Acp-NH2, Dpr(Ac), Dbu, N-MeArg, pAla, pAla-NH2, Apa y AlloThr. Los aminoácidos alifáticos preferidos en la presente solicitud son pAla, pAla-NH2, Acp y Acp-NH2.

El término "dominio de transducción de péptidos" se utiliza para indicar un péptido, o un derivado del mismo, que es capaz de atravesar las membranas celulares y de dirigir el transporte de un péptido, una proteína o una molécula asociada al dominio de transducción de proteínas, desde el exterior de una célula hasta el citoplasma de la misma a través de la membrana citoplasmática de la célula.

El término "conjugado" referido a la unión de dos péptidos significa que los dos péptidos están unidos covalentemente entre sí. El enlace se puede llevar a cabo directamente, por medio de la formación de un enlace amida entre el grupo carboxilo de un péptido y un grupo amino del otro péptido, o por medio de un grupo de enlace en el que el grupo de enlace tiene enlaces covalentes con cada uno de los péptidos. Por ejemplo, el grupo de enlace puede ser una cadena peptídica, un aminoácido o cualquier grupo que tenga al menos dos grupos funcionales y sea capaz de formar un enlace covalente con cada una de las dos cadenas peptídicas.

Un "aminoácido acetilado", como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un aminoácido que tiene una fracción de acetilo en su cadena lateral.

Como se utiliza en la presente memoria, "aceptable para uso farmacéutico" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del ámbito del buen juicio médico, adecuados para el contacto con los tejidos de los seres humanos y los animales sin una toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otras complicaciones problemáticas acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.

El término "sal aceptable para uso farmacéutico" se refiere a un derivado de los compuestos desvelados en el que el compuesto madre se modifica por medio de la fabricación de sales ácidas o básicas del mismo, que incluyen sales de adición de ácidos y sales de adición de bases. Los ejemplos de sales aceptables para uso farmacéutico incluyen, pero no se limitan a, sales minerales o de ácidos orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. El término "sal de adición de ácido" se refiere al derivado salino correspondiente de un compuesto madre que ha sido preparado por la adición de un ácido. Las sales aceptables para uso farmacéutico incluyen las sales convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto madre formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. Por ejemplo, tales sales convencionales incluyen, pero no se limitan a, las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, adípico, algínico, aspártico, hidroximaleico fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, metanosulfónico, 2-naftalenosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetónico, glucoheptanoico, glicerofosfórico, hemisulfánico, heptanoico, hexanoico, clorhídrico, bromhídrico, hidródico, 2-hidroxietanosulfónico, 2-naftalenosulfónico, pectínico, fosfórico, sulfúrico, 3-fenilpropiónico, pícrico, piválico, tiocianico, p-toluenosulfónico, butírico, canfórico, canforesulfónico, diglucónico, ciclopentanopropiónico, bisulfúrico, dodecilsulfúrico, etanosulfónico y undecanoico y similares. Así, el término "sal de adición de base" se refiere al derivado salino correspondiente de un compuesto madre que se ha preparado por medio de la adición de una base. Además, los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes como haluros de alquilo inferior, tales como cloruro de metilo, etilo, propilo y butilo, bromuros y yoduros; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, bromuros y yoduros, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Las sales aceptables para uso farmacéutico incluyen las sales convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto madre formadas, por ejemplo, a partir de bases inorgánicas u orgánicas. Por ejemplo, tales sales convencionales incluyen, pero no se limitan a, las derivadas de bases inorgánicas tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio e hidróxido de amonio y las sales preparadas a partir de aminas orgánicas tales como metilamina, etilamina, isopropilamina, piperidina, piperizina, pirrolidina, etanolamina, morfolina, diazapina, etilendiamina, piridina, quinolina, quinuclidina y similares.

El término "cantidad eficaz para uso terapéutico", "cantidad eficaz" o "dosis eficaz para uso terapéutico" se refiere a la cantidad del agente terapéutico suficiente para mejorar un trastorno, como se ha descrito anteriormente. Por ejemplo, para el parámetro dado, una cantidad eficaz para uso terapéutico mostrará un aumento o disminución del efecto terapéutico de al menos el 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90%, o al menos el 100%. La eficacia terapéutica también se puede expresar en forma de aumento o disminución de "veces". Por ejemplo, una cantidad eficaz para uso terapéutico puede tener al menos un efecto 1,2 veces, 1,5 veces, 2 veces, 5 veces o más sobre un control. En el contexto de la presente invención, la cantidad eficaz de un compuesto peptidomimético de adiponectina puede variar en función de la coadministración de otras terapias o del perfil de la enfermedad del individuo (entre otros factores tales como la edad, la gravedad de la enfermedad, etc.).

Los términos "terapia", "tratamiento" y "mejora" se refieren a cualquier reducción de la gravedad de los síntomas. En el caso del tratamiento de un trastorno ocular, por ejemplo, el ojo seco, los términos se pueden referir a la adición de lágrimas artificiales, la conservación de las lágrimas, la reducción de la evaporación de las lágrimas, el aumento de la producción de lágrimas, la reducción de la inflamación de los párpados o la superficie ocular, la reducción de los signos oculares del ojo seco, etc. Como se utilizan en la presente memoria, los términos "tratar" y "prevenir" no pretenden ser términos absolutos. El tratamiento se puede referir a cualquier retraso en la aparición, mejora de los síntomas, mejora de la calidad de vida del paciente, etc. El efecto del tratamiento se puede comparar con el de un individuo o grupo de individuos que no reciben el tratamiento, o con el del mismo paciente antes del tratamiento o en un momento diferente del mismo. En algunos aspectos, la gravedad de la enfermedad se reduce al menos en un 10%), en comparación, por ejemplo, con el individuo antes de la administración o con un individuo de control no sometido a tratamiento. En algunos aspectos, la gravedad de la enfermedad se reduce al menos en un 25%, 50%, 75%, 80%, o 90%, o en algunos casos, ya no es detectable por medio de técnicas de diagnóstico estándar.

El término "tratar" o "tratamiento" se refiere al tratamiento de una enfermedad o afección médica (tal como el ojo seco o una enfermedad ocular asociada a la inflamación) en un paciente, tal como un mamífero (particularmente un ser humano o un animal) que incluye: mejorar la enfermedad o afección médica, es decir eliminar o provocar la regresión de la enfermedad o afección médica en un paciente; suprimir la enfermedad o afección médica, es decir, ralentizar o detener el desarrollo de la enfermedad o afección médica en un paciente; o aliviar uno o más síntomas de la enfermedad o afección médica en un paciente. El término abarca el tratamiento profiláctico de una enfermedad o afección para prevenir o reducir el riesgo de adquirir o desarrollar una enfermedad o afección específica, o para prevenir o reducir el riesgo de recurrencia.

Como se utiliza en la presente memoria, "unidad de dosificación" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para el paciente concreto que se va a tratar. Cada unidad puede contener una cantidad predeterminada de compuestos activos calculada para producir los efectos terapéuticos deseados en asociación con el portador farmacéutico requerido. La especificación de las formas de unidades de dosificación de la invención puede ser dictada por (a) las características únicas de los compuestos activos y los efectos terapéuticos particulares que se deben lograr, y (b) las limitaciones inherentes a la técnica de componer dichos compuestos activos.

El término "sujeto", "individuo" o "paciente" incluye típicamente a los seres humanos, pero también puede incluir a otros animales tales como, por ejemplo, otros primates, roedores, caninos, felinos, equinos, ovinos, porcinos y similares.

III. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES

A. Compuestos Peptidomiméticos de Adiponectina

La adiponectina es una proteína polipeptídica de 244 aminoácidos de longitud segregada principalmente por el tejido adiposo. Esta proteína relativamente grande de 30 kDa es estructuralmente similar al factor de necrosis tumoral alfa (TNFa).

Los moduladores biológicos basados en la proteína adiponectina aún no están disponibles, en parte debido a las dificultades para convertir la proteína adiponectina de tamaño completo en un regulador sistémico viable. La razón principal de que la proteína de la adiponectina no sea susceptible de ser utilizada como fármaco es la extrema insolubilidad del dominio C-terminal y de los fragmentos peptídicos más grandes del mismo. Además, su tamaño relativamente grande y su propensión a formar complejos de orden superior que alteran sus afinidades de unión a los receptores, plantean importantes retos para la fabricación de productos farmacéuticos.

En la presente memoria se proporciona un compuesto peptidomimético de adiponectina. El compuesto puede ser un compuesto representado por la Fórmula I: X-M1-SEC. ID Núm.: I-M2-Z (I); en la que SEC. ID Núm.: 1 es Xaai -Ile-Pro-Xaa2-Leu-Tyr-Xaa3-Phe-Ala-Xaa4-Xaa5. En algunas realizaciones, Xaai es Asn o un aminoácido no natural; Xaa2 es Gly o un aminoácido no natural; Xaa3 es Tyr o un aminoácido no natural; Xaa4 es Tyr o un aminoácido no natural; y Xaa5 no es ningún aminoácido, p-Ala o p-Ala-NH2. En algunos casos, al menos uno de los Xaai , Xaa2, Xaa3 o Xaa4 es un aminoácido no natural. Por ejemplo, Xaai , Xaa2, Xaa3 o Xaa4 es un aminoácido no natural. En algunas realizaciones, Xaai y Xaa2, Xaai y Xaa3, Xaai y Xaa4, Xaa2 y Xaa3, Xaa2 y Xaa4, y Xaa3 y Xaa4 son los mismos o diferentes aminoácidos no naturales. Xaai y Xaa2 y Xaa3, Xaai y Xaa2 y Xaa4, Xaai y Xaa3 y Xaa4, y Xaa2 y Xaa3 y Xaa4 pueden ser los mismos o diferentes aminoácidos no naturales. Xaai y Xaa2 y Xaa3 y Xaa4 pueden ser los mismos o diferentes aminoácidos no naturales. X puede ser un péptido opcionalmente presente de i a i0 aminoácidos (por ejemplo, i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o i0 aminoácidos), una molécula polimérica, un compuesto lipofílico o un dominio de transducción peptídica. Z puede ser un péptido opcionalmente presente de i a i0 aminoácidos (por ejemplo, i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o i0 aminoácidos), una molécula polimérica, un compuesto lipofílico o un dominio de transducción peptídica. Mi puede ser un enlace simple opcionalmente presente o un grupo de enlace. Mi puede ser un enlace simple opcionalmente presente o un grupo de enlace. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I que comprende un aminoácido C-terminal, y el aminoácido C-terminal puede ser opcionalmente amidado. Cualquiera de los compuestos representados por la Fórmula I pueden ser sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos.

Xaai puede ser D-Asn y Xaa4 es D-Ser. Xaa2 puede ser Nva. Xaa3 puede ser D-Ser. Xaa2 puede ser Nva y Xaa3 es D-Ser. En algunos casos, Xaai es D-Asn; Xaa2 es Nva; Xaa3 es D-Ser y Xaa4 es D-Ser.

X y/o Z puede ser un péptido de 1 a 10 aminoácidos, por ejemplo, 1 péptido de aminoácidos, 2 péptidos de aminoácidos, 3 péptidos de aminoácidos, 4 péptidos de aminoácidos, 5 péptidos de aminoácidos, 6 péptidos de aminoácidos, 7 péptidos de aminoácidos, 8 péptidos de aminoácidos, 9 péptidos de aminoácidos o 10 péptidos de aminoácidos. En algunos casos, la longitud de los péptidos y la identidad de los aminoácidos sustituyentes que comprenden los péptidos X y Z, se seleccionan independientemente.

Xaa5 puede ser p-Ala o p-Ala-NH2. El compuesto de Fórmula I se puede seleccionar del grupo que consiste en ADP355, ADP355-pAla, ADP355-pAla-NH², ADP355-NH², ADP399, variantes de los mismos, derivados de los mismos; y sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos. Las descripciones detalladas de ADP355, ADP399 y otros peptidomiméticos de adiponectina útiles se encuentran, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos Núm. 9.073.965 y en Otvos et al., Frontiers in Chemistry, 2014, 2(93): 1 a 15, doi: 10.3386/fchem.2014.00093.

X o Z pueden ser una molécula polimérica, un compuesto lipofílico o un dominio de transducción peptídico. El polímero puede ser un polietilenglicol lineal o ramificado. El polímero puede tener un peso molecular de 1 kDa a 200 kDa, tal como por ejemplo de 1 kDa a 200 kDa, de 50 kDa a 200 kDa, de 100 kDa a 200 kDa, de 1 kDa a 100 kDa, de 1 kDa a 50 kDa, de 50 kDa a 100 kDa, de 1 kDa, 50 kDa, 100 kDa, 150 kDa o 200 kDa. El polímero puede tener un peso molecular de 2 kDa a 95 kDa, tal como de 2 kDa a 95 kDa, de 10 kDa a 95 kDa, de 20 kDa a 95 kDa, de 30 kDa a 95 kDa, de 40 kDa a 95 kDa, de 50 kDa a 95 kDa, de 60 kDa a 95 kDa, de 70 kDa a 95 kDa, de 80 kDa a 95 kDa, de 2 kDa a 90 kDa, de 2 kDa a 80 kDa, de 2 kDa a 70 kDa, de 2 kDa a 60 kDa, de 2 kDa a 50 kDa, de 2 kDa a 40 kDa, de 2 kDa a 30 kDa, de 2 kDa a 20 kDa, de 2 kDa a 15 kDa, de 2 kDa a 10 kDa, 2 kDa, 5 kDa, 10 kDa, 15 kDa, 20 kDa, 25 kDa, 30 kDa, 35 kDa, 40 kDa, 45 kDa, 50 kDa, 55 kDa, 60 kDa, 65 kDa, 70 kDa, 75 kDa, 80 kDa, 85 kDa o 90 kDa. El polímero puede tener un peso molecular de 5 kDa a 80 kDa, tal como de 5 kDa a 80 kDa, de 5 kDa a 70 kDa, de 5 kDa a 60 kDa, de 5 kDa a 50 kDa, de 5 kDa a 40 kDa, de 5 kDa a 30 kDa, de 5 kDa a 20 kDa, de 5 kDa a 10 kDa, de 70 kDa a 80 kDa, de 60 kDa a 80 kDa, de 50 kDa a 80 kDa, de 40 kDa a 80 kDa, de 30 kDa a 80 kDa, de 20 kDa a 80 kDa, o de 10 kDa a 80 kDa, 5 kDa 10 kDa, 15 kDa, 20 kDa, 25 kDa, 30 kDa, 35 kDa, 40 kDa, 45 kDa, 50 kDa, 55 kDa, 60 kDa, 65 kDa, 70 kDa, 75 kDa u 80 kDa. El polímero puede tener un peso molecular de 12 kDa a 60 kDa, tal como de 12 kDa a 40 kDa, de 20 kDa a 40 kDa, de 12 kDa, de 20 kDa, de 30 kDa, de 40 kDa, de 50 kDa o de 60 kDa. Las moléculas de polímero X y Z se seleccionan independientemente y pueden ser iguales o diferentes.

La molécula de polímero puede ser metoxil PEG maleimida (mPEG(MAL)), metoxil PEG maleimida bifurcada (mPEG2(MAL)), metoxil PEG ortopiridildisulfuro (mPEG-OPSS), PEG- vinil sulfona, u ortopiridildisulfuro-PEG-hidrazida (OPSS-PEG-hidrazida) en combinación con metoxil PEG aldehído (mPEG- ALD). La molécula de polímero se puede seleccionar del grupo que consiste en 5k-mPEG(MAL), 20k-mPEG(MAL), 40k-mPEG2(MAL), 5k-mPEG-OPSS, 10k-mPEG-OPSS, 20k-mPEG-OPSS, o OPSS-PEG2k-hidrazida en combinación con mPEG30 kD-ALD.

Los expertos en la técnica apreciarán que cuando X no está presente, M1 tampoco lo estará. Los expertos en la técnica apreciarán que cuando Z no está presente, M2 tampoco lo estará. Los expertos en la técnica apreciarán que si el compuesto de Fórmula I tiene un C-terminal que comprende un aminoácido, por ejemplo en el que el C-terminal comprende Z (si está presente y comprende un péptido o un dominio de transducción), Xaa5 (si está presente) o Xaa4, ese aminoácido está opcionalmente amidado. Los expertos en la técnica apreciarán que un péptido (por ejemplo un dipéptido que tiene dos aminoácidos Xaa1 y Xaa2) se puede representar como: H-Xaa-i-Xaa2-OH, en la que H es parte del extremo amino libre del péptido y OH es parte del extremo carboxilo libre del péptido; o el péptido se puede representar como: Xaa-i-Xaa2, en la que el H forma parte del extremo amino libre del péptido y el O^h que forma parte del extremo carboxilo libre del péptido no se muestran en la fórmula del péptido, pero se entiende que están presentes.

El compuesto peptidomimético de adiponectina puede ser un compuesto representado por la Fórmula II: Xaa-Hle-Pro-Xaa2-Leu-Tyr-Xaa3-Phe-Ala-Xaa4 (SEC. ID Núm.:2) (II); en el que el aminoácido C-terminal está opcionalmente amidado; o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo. El compuesto peptidomimético de adiponectina se puede seleccionar del grupo formado por D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser (SEC. ID Núm.:3), D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-p-Ala (SEC. ID Núm.:4), D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-p-Ala-NH2 (SEC. ID Núm.:5), D-Asn-Ile- Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH2 (SEC. ID Núm.:6), (D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr- D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-His-Pro)2-Dab-NH2 (SEC. ID Núm.:7, en la que Dab representa el ácido 2,3-diaminobutírico), una variante del mismo, un derivado del mismo y una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

Los compuestos peptidomiméticos de adiponectina útiles se describen en la Patente de los Estados Unidos Núm.

9.073.965 y Otvos et al., Frontiers in Chemistry, 2014, 2(93): 1 a 15, doi: 10.3389/fchem.2014.00093.

Uno o más de los compuestos peptidomiméticos de adiponectina descritos en la presente memoria pueden estar incluidos en una composición eficaz para uso terapéutico, tal como una composición oftálmica. La composición puede contener 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más compuestos peptidomiméticos de adiponectina diferentes. Las cantidades de cada compuesto peptidomimético de adiponectina pueden ser iguales o diferentes. La actividad de cada compuesto peptidomimético de adiponectina puede ser igual o diferente.

1. Grupos de Enlace (M1 y M²)

El grupo de enlace (M1 o M2) para acoplar X o Z en un compuesto de Fórmula I puede ser cualquier fracción que sea al menos bifuncional, siempre que el enlace resultante entre X o Z y el aminoácido N-terminal o C-terminal o el aminoácido no natural sea estable. Los grupos enlazantes adecuados incluyen moléculas alquílicas, arílicas, aralquílicas o peptídicas bifuncionales, ésteres y anhídridos de ácidos alquílicos, arílicos o aralquílicos, grupos sulfhidrilos o carboxílicos, tales como los derivados del ácido benzoico maleimido, los derivados del ácido propiónico maleimido y los derivados succinimidos, o se pueden derivar de bromuro o cloruro cianúrico, carbonildiimidazol, ésteres succinimidílicos o haluros sulfónicos y similares (Fischer et al., la Patente de los Estados Unidos Núm.

6.472.507). Los grupos funcionales de la fracción de enlace pueden incluir grupos amino, hidrazino, hidroxilo, tiol, maleimido, carbonilo y carboxilo.

Opcionalmente, el grupo enlazador se selecciona de forma que sea suficientemente lábil (por ejemplo, a la escisión enzimática por una enzima presente en el tejido objetivo) para que se escinda tras el transporte de un péptido de la invención, para de ese modo liberar el péptido. Los ejemplos de enlaces lábiles se describen en Low et al., la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.108.921. El sistema de administración del agente activo péptido también se puede disociar por medio de la escisión química entre el agente activo y el péptido de la invención. En las realizaciones en las que la fracción de enlace incluye residuos de aminoácidos, dicha escisión se puede producir dentro de la propia fracción de enlace.

Si el enlace formado por el grupo de enlace M1 está entre el Xaa1 y un grupo carboxilo de X (por ejemplo, si X es un elemento de marcado, el grupo carboxilo terminal de un elemento de marcado peptídico o el grupo carboxilo terminal de una molécula), cualquier aminoácido (que incluye, pero sin limitarse a, a-aminoácidos, que incluyen, pero sin limitarse a los aminoácidos proteinogénicos) o cadena peptídica puede formar el enlace entre Xaai y X.

Si los enlaces entre el grupo M1 o M2y los péptidos son enlaces amida, el enlace se puede formar por medio de cualquier grupo funcional capaz de formar enlaces entre el Xaai o Xaa5 y un grupo -C(=O)- del grupo carboxilo terminal (u otro) (o el grupo -NH- terminal, u otro, o cualquier otro grupo funcional de X o Z respectivamente). Si el enlace formado por el grupo de enlace M1 es entre el Xaai y un grupo amino o carboxilo de X, cualquier aminoácido o cadena peptídica puede formar el enlace entre Xaai y X. En otras realizaciones, si el enlace formado por el grupo de enlace M2 es entre el Xaa5 y un grupo amino o carboxilo de Z, cualquier aminoácido o cadena peptídica puede formar el enlace entre Xaa5 y Z. Los ejemplos de grupos de enlace adecuados M1 y M2 para conectar, por ejemplo, el Xaai y un grupo carboxilo de X, el Xaai y un grupo amino de X, el Xaa5 y un grupo carboxilo de Z, y el Xaa5 y un grupo amino de Z, se describen en la Patente de los Estados Unidos Publicación de Sol. Núm. 2014/0057833.

2. Dominio de transducción de péptidos

X y/o Z pueden comprender un dominio de transducción de proteínas. Un dominio de transducción de proteínas incluye un péptido que es capaz de atravesar las membranas celulares y de dirigir el transporte de un péptido, proteína o molécula asociada al dominio de transducción de proteínas; desde el exterior de una célula al citoplasma de la misma a través de la membrana citoplasmática de la célula. En algunos casos, el dominio de transducción de proteínas comprende una secuencia relativamente corta derivada de una proteína natural, tal como la proteína TAT del VIH, la proteína antennapedia de Drosophila y la proteína VP22 del virus del herpes simple. Los ejemplos no limitativos de dominios de transducción de proteínas adecuados se describen, por ejemplo, en Handbook of Cell-Penetrating Peptides, de Ulo Langel (Editor) (CRC Press, 2a edición, 2006). Cell-Penetrating Peptides: Process and Applications, de Ulo Langel (Editor) (C^r C Press, ia edición, 2002) E. L. Snyder, et al., Pharm. Res., 2004, 21(3), 389 a 393. Beerens et al., Current Gene Therapy, 2003, 3(5), 486 a 494 Hudec et al., Med. Res. Rev., 2005, 25(6), 679 a 736. Las descripciones detalladas de los dominios de transducción de proteínas útiles se encuentran, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos Publicación de Sol. Núm. 2014/0057833.

3. Preparación de compuestos peptidomiméticos de adiponectina

Los compuestos peptidomiméticos de la presente divulgación pueden ser péptidos naturales, péptidos recombinantes o péptidos sintéticos. También se pueden sintetizar químicamente, mediante el uso de, por ejemplo, procedimientos de síntesis en fase sólida. Además, los dominios de transducción peptídica añadidos a los péptidos de la invención pueden ser péptidos naturales o sintéticos, y se pueden preparar por aislamiento de fuentes naturales o se pueden sintetizar.

Los péptidos de la presente divulgación se pueden sintetizar de novo mediante el uso de procedimientos de síntesis de péptidos. En estos procedimientos, la cadena peptídica se prepara por medio de una serie de reacciones de acoplamiento en las que los aminoácidos constituyentes se añaden a la cadena peptídica en crecimiento en la secuencia deseada. El uso de varios grupos N-protectores, por ejemplo , el grupo carbobenciloxi o el grupo tbutiloxicarbonilo; varios reactivos de acoplamiento, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida o carbonildiimidazol; varios ésteres activos, por ejemplo, ésteres de N-hidroxiftalimida o N-hidroxisuccinimida; y los diversos reactivos de escisión, por ejemplo, ácido trifluoroacético (TFA), HCl en dioxano, tris-(trifluoracetato) de boro y bromuro de cianógeno; y la reacción en solución con aislamiento y purificación de los intermedios son procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. La reacción se puede llevar a cabo con el péptido en solución o unido a un soporte en fase sólida. En el procedimiento en fase sólida, el péptido se libera del soporte en fase sólida tras la finalización de la síntesis.

El procedimiento de síntesis de péptidos puede seguir los procedimientos de fase sólida de Merrifield. Véase, por ejemplo Merrifield, J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 2149 a 2154. Se puede obtener información adicional sobre el procedimiento de síntesis en fase sólida en, por ejemplo Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach por E. Atherton y R. C. Sheppard (Oxford University Press, 1989, Solid phase peptide synthesis, por J. M. Stewart y J. D. Young, (2da edición, Pierce Chemical Company, Rockford, 1984), y los capítulos de revisión de R. Merrifield en Advances in Enzymology 32:221 a 296, editado por F. F. Nold (Interscience Publishers, New York, 1969) y por B. W. Erickson y R. Merrifield en The Proteins Vol. 2, pág. 255 y siguientes, editado por Neurath y Hill, (Academic Press, Nueva York, 1976). La síntesis de péptidos puede seguir técnicas sintéticas tales como las expuestas en Fields et al., Introduction to Peptide Synthesis, en Current Protocols in Molecular Biology (Capítulo 11, Unidad 11.15; John Wiley and Sons, 2008) y Amblard et al. (2006, Molecular Biotechnology, 33 :239 a 254).

La síntesis de péptidos por procedimientos de solución se describe, por ejemplo, en The Proteins, Vol. 11, editado por Neurath et al. (3ra edición, Academic Press 1976). Otras referencias generales sobre la síntesis de péptidos son: Peptide Synthesis Protocols, editado por M. W. Pennington y Ben M. Dunn (Humana Press 1994), Principles of Peptide Synthesis, de Miklos Bodanszky (2da edición, Springer-Verlag, 1993), y Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins, de Paul Lloyd-Williams, F. Albericio, E. Giralt (CRC Press 1997), y Synthetic Peptides: A User's Guide, editado por G. Grant (Oxford University Press, 2002).

Alternativamente, los péptidos se pueden preparar mediante el uso de la tecnología del ADN recombinante, que comprende la combinación de un ácido nucleico que codifica péptidos de Fórmula I o II en un vector adecuado, la inserción del vector resultante en una célula huésped adecuada, la recuperación del péptido producido posteriormente por la célula huésped y la purificación del polipéptido recuperado. Las técnicas requeridas de la tecnología del ADN recombinante y de las proteínas son conocidas por los expertos ordinarios. Los procedimientos generales para la clonación y expresión de moléculas recombinantes se describen en Molecular Cloning de Sambrook et al. (Cold Spring Harbor Laboratories, segunda edición, 1989) y en Current Protocols in Molecular Biology de Ausubel (Wiley and Sons, 1987).

El ácido nucleico que codifica un péptido deseado puede estar unido operativamente a una o más regiones reguladoras. Las regiones reguladoras incluyen promotores, señales de poliadenilación, señales de iniciación de la traducción (regiones de Kozak), codones de terminación, sitios de corte de péptidos y potenciadores. Las secuencias reguladoras utilizadas deben ser funcionales dentro de las células del vertebrado en el que se administran. La selección de la región o regiones reguladoras apropiadas es una cuestión rutinaria, dentro del nivel de habilidad ordinaria en la técnica.

Los compuestos desvelados en la presente memoria , ya sean preparados por síntesis química o por tecnología de ADN recombinante, se pueden purificar mediante el uso de técnicas conocidas, por ejemplo HPLC preparativa, FPLC, cromatografía de afinidad, así como otros procedimientos cromatográficos. A continuación, los compuestos aislados se pueden evaluar para determinar su actividad biológica de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente memoria, así como por cualquier procedimiento conocido por los expertos.

Para las técnicas sintéticas, los péptidos se pueden producir por medio del procedimiento establecido de síntesis de péptidos en fase sólida. Brevemente, este procedimiento implica el ensamblaje secuencial de los aminoácidos apropiados en un péptido de una secuencia deseada mientras el extremo del péptido en crecimiento se une a un soporte insoluble. Por lo general, el extremo carboxilo del péptido está unido a un polímero del que se puede liberar tras el tratamiento con un reactivo de escisión.

El aminoácido Xaa-i, Xaa5 o Xaa4, cuando Xaa5 es un aminoácido cero, se puede conjugar con un compuesto lipofílico que comprenda X o Z, ya sea directamente o mediante el uso de un enlazador. El compuesto lipofílico puede ser un compuesto natural tal como un ácido graso saturado o insaturado, una dicetona de ácido graso, un terpeno, una prostaglandina, una vitamina, un carotenoide o un esteroide, o un compuesto sintético tal como un ácido carbónico, un alcohol, una amina y un ácido sulfónico con uno o más compuestos alquilo-, arilo-, alquenilo- u otros múltiples insaturados. La conjugación entre el aminoácido y el compuesto lipofílico, opcionalmente a través de un enlazador, se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo , como los descritos por Bodanszky en Peptide Synthesis, John Wiley, Nueva York, 1976 y en WO 96/12505.

Para unir covalentemente una molécula de polímero a un aminoácido del compuesto descrito en la presente memoria, los grupos finales hidroxilos de la molécula de polímero deben estar provistos en forma activada, es decir con grupos funcionales reactivos (por ejemplo, grupos amino primarios, hidrazida (HZ), tiol, succinato (SUC), succinimidil succinato (SS), succinimidil succinamida (SSA) succinimidilpropionato (SPA), succinimidilcarboximetilato (SCM), carbonato de benzotriazol (BTC), N-hidroxisuccinimida (NHS), aldehído, nitrofenilcarbonato (NPC) y tresilato (TRES). Los ejemplos específicos de polímeros de PEG activados incluyen los siguientes PEG lineales: NETS-PEG ( por ejemplo SPA-p Eg , succinimidil succinato proprionato-PEG (S s Pa -PEG), SBA-PEG, SS-PEG, SSA-PEG, succinimidil carbonato-PEG (SC-PEG), succinimidil glutarato-PEG (SG-PEG), y SCM-PEG y NOR- PEG), BTC-PEG, epóxido-PEG (EPDX-PEG), isocianato-PEG (NCO-PEG), NPC-PEG, carbonilimidazol-PEG (CDI-PEG), aldehídoPEG (ALD-PEG), TRES-PEG, VS-PEG, yodo-PEG, y maleimida-PEG (MAL-PEG), y PEGs ramificados tales como PEG2-NHS y los desvelados en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.932.462 y la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.643.575. La PEGilación se puede dirigir hacia grupos de unión específicos, por ejemplo, el grupo amino N-terminal (la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.985.265). Además, la conjugación se puede llevar a cabo en una sola etapa o de forma escalonada (por ejemplo , como se describe en el documento WO 99/55377). B. Trastornos oculares susceptibles de tratamiento con compuestos peptidomiméticos de adiponectina Los compuestos peptidomiméticos de adiponectina descritos en la presente memoria se pueden utilizar para tratar una enfermedad o trastorno ocular, incluido el ojo seco o una enfermedad ocular asociada a la inflamación.

La enfermedad del ojo seco o queratoconjuntivitis sicca (KCS) puede ser causada por o asociada con varias afecciones, que incluyen, pero no se limitan a, síndrome de Sjogren, penfigoide cicatricial ocular, alacrima congénita, blefaritis, ablación de la glándula lagrimal, deficiencia de la glándula lagrimal relacionada con la edad, alacrima (por ejemplo , Triple A o síndrome de Allgrove, y síndrome de Riley-Day), infiltración de la glándula lagrimal (por. ejemplo, sarcoidosis, linfoma y SIDA), obstrucción del conducto de la glándula lagrimal, trastorno de las glándulas de Meibomio, pterigión, inflamación crónica de la conjuntiva, bloqueo de los reflejos, herpes zoster, alergias oculares, enfermedad autoinmune, enfermedad crónica de injerto contra huésped, proceso natural de envejecimiento, diabetes, uso prolongado de lentes de contacto, ambiente seco, uso excesivo de la pantalla del ordenador, cirugía que implique incisiones en la córnea o ablación de los nervios corneales ( por ejemplo, cirugía de cataratas, cirugía refractiva, cirugía de retina, terapia de tumores oculares, medicamentos, disminución del parpadeo (baja tasa de parpadeo), trastornos de la apertura del párpado o de la dinámica párpado/lóbulo, embarazo, síndrome de ovario poliquístico, acné rosáceo, lupus, esclerodermia, sarcoidosis, síndrome de Stevens-Johnson, enfermedad de Parkinson, enfermedad tiroidea, cirugía estética, tabaquismo, radioterapia, deficiencia de vitamina A y menopausia. El ojo seco también puede ser causado por trastornos y deficiencias nutricionales, efectos secundarios farmacológicos, enfermedades de la piel en y alrededor de los párpados, estrés ocular y destrucción glandular y tisular, exposición ambiental a la niebla tóxica, humo, aire excesivamente seco, partículas en el aire, trastornos autoinmunes y otros trastornos inmunodeficientes. En el ojo seco, el epitelio de la superficie ocular sufre una metaplasia escamosa, que se manifiesta por la pérdida de células caliciformes, la deficiencia de mucina y la queratinización. Estos cambios dan lugar a la inestabilidad de la película lagrimal, que provoca los síntomas clínicos del síndrome del ojo seco.

Los síntomas del ojo seco incluyen sensación de escozor, quemazón o picor en el ojo; sequedad ocular o arenilla; mucosidad fibrosa en o alrededor del ojo; aumento de la irritación ocular; fatiga ocular; sensibilidad a la luz (fotofobia); enrojecimiento ocular; lagrimeo excesivo; episodio de visión borrosa; sensación de cuerpo extraño en el ojo; dolor o molestia alrededor o dentro del ojo; incapacidad para llorar cuando está emocionalmente estresado; disminución de la tolerancia a una actividad que requiera atención visual sostenida; y cualquier combinación de los mismos. Los síntomas del ojo seco se pueden cuantificar, por ejemplo, en el cuestionario de Índice de Enfermedad de la Superficie Ocular (OSDI), que enumera 12 síntomas y califica cada uno de ellos en una escala de 1 a 4. Los signos clínicos del ojo seco se pueden evaluar, por ejemplo, por medio de la realización de una citología de impresión (por ejemplo, tinción de la superficie ocular), la medición del tiempo de ruptura de la lágrima (TBUT), la realización de la prueba de Schirmer, la realización de una prueba de lágrima con hilo rojo de fenol y la medición de los componentes de las lágrimas (por ejemplo, el análisis de las proteínas de las lágrimas o la osmolaridad de la película lagrimal). Una osmolaridad elevada (hiperosmolaridad) puede provocar una menor regulación de la película lagrimal, más daños en la superficie ocular y, en algunos casos, una mayor inflamación del ojo.

Las enfermedades oculares asociadas a la inflamación incluyen, pero no se limitan a, uveítis, ojo seco, queratitis, enfermedad ocular alérgica, queratitis infecciosa, la queratitis herpética, angiogénesis corneal, linfangiogénesis, uveítis, pterigión, retinitis, coroiditis, epiteliopatía pigmentaria placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, cicatrización de heridas corneales posquirúrgicas, afecciones causadas por el láser, afecciones causadas por la terapia fotodinámica, degeneración macular húmeda y seca relacionada con la edad (DMAE), afecciones que afectan a la parte posterior del ojo, maculopatías, degeneración de la retina, degeneración macular relacionada con la edad no exudativa, degeneración macular relacionada con la edad exudativa, neovascularización coroidea, retinopatía diabética (proliferativa), retinopatía del prematuro (ROP), neurorretinopatía macular aguda, coriorretinopatía serosa central, edema macular cistoide, y edema macular diabético, retinocoroidopatía por pólvora, infecciosa (sífilis, lyme, tuberculosis, toxoplasmosis), uveítis intermedia (pars planitis), coroiditis multifocal, síndrome de puntos blancos evanescentes múltiples (mewds), sarcoidosis ocular, escleritis posterior, coroiditis serpiginosa, síndrome de fibrosis subretiniana y uveítis, síndrome de Vogt-Koyanagi y Harada, enfermedad arterial oclusiva de la retina, oclusión de la vena central de la retina, edema macular cistoide, coagulopatía intravascular diseminada, oclusión de la rama venosa de la retina, cambios hipertensivos del fondo de ojo, síndrome isquémico ocular, microaneurismas arteriales de la retina, enfermedad de Coat, telangiectasia parafoveal, oclusión de la vena hemirretiniana, papiloflebitis, oclusión de la arteria central de la retina, oclusión de la arteria ramal de la retina, enfermedad de la arteria carótida (CAD), angiitis de rama escarchada, retinopatía de células falciformes y otras hemoglobinopatías, estrías angioides, vitreorretinopatía exudativa familiar y enfermedad de Eales, oftalmia simpática, enfermedad uveítica de la retina, desprendimiento de retina, traumatismos, afecciones causadas por la terapia fotodinámica, fotocoagulación, hipoperfusión durante la cirugía, retinopatía por radiación y retinopatía por trasplante de médula ósea, retinopatía vitrea proliferativa y membranas epirretinianas, retinopatía diabética proliferativa, histoplasmosis ocular, toxocariasis ocular, presunto síndrome de histoplasmosis ocular (PONS), endoftalmitis, toxoplasmosis, enfermedades de la retina asociadas a la infección por el VIH, enfermedad coroidea asociada a la infección por el VIH, enfermedad uveítica asociada a la infección por el VIH, retinitis vírica, necrosis retiniana aguda, necrosis retiniana externa progresiva, enfermedades fúngicas de la retina, sífilis ocular, tuberculosis ocular, neurorretinitis subaguda unilateral difusa, miasis, retinitis pigmentaria, trastornos sistémicos con distrofias retinianas acosicionadas, ceguera nocturna estacionaria congénita, distrofias de conos, enfermedad de Stargardt, fondo de ojo flavimaculatus, enfermedad de Best, distrofia de patrón del epitelio pigmentado de la retina, retinosquisis ligada al X, distrofia del fondo de ojo de Sorsby, maculopatía concéntrica benigna, distrofia cristalina de Bietti, pseudoxantoma elástico; desprendimiento de retina, agujero macular, desgarro gigante de retina, enfermedad de la retina asociada a tumores, hipertrofia congénita del epitelio pigmentado de la retina, melanoma uveal posterior, hemangioma coroideo, osteoma coroideo, metástasis coroideas, hamartoma combinado de la retina y del epitelio pigmentado de la retina, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fondo de ojo, astrocitoma de la retina, tumores linfoides intraoculares, otras enfermedades que afectan a la parte posterior del ojo, coroidopatía interna punteada, epitelio pigmentario multifocal posterior agudo, degeneración retiniana miópica, epiteliitis pigmentaria retiniana aguda, inflamación corneal posquirúrgica, trasplante de córnea, blefaritis, MGD, glaucoma, hipertensión ocular, oclusión de rama venosa, enfermedades de la retina, degeneración macular viteliforme de Best, retinitis pigmentaria, vitreorretinopatía proliferativa (PVR) y cualquier otra enfermedad degenerativa de los fotorreceptores o del epitelio pigmentario de la retina (RPE).

Los síntomas o signos clínicos de las enfermedades oculares asociadas a la inflamación incluyen, pero no se limitan a, una película lagrimal inestable, estrés hiperosmolar crónico, pérdida de lágrimas por evaporación, disminución de la lubricidad, otras deficiencias lagrimales que conducen a un aumento de la respuesta proinflamatoria en el ojo, inflamación y cualquier combinación de las mismas.

C. Composiciones farmacéuticas

Los compuestos peptidomiméticos de adiponectina se pueden utilizar y formular en cualquiera de las diversas composiciones farmacéuticas, incluidas las descritas en la Farmacopea de los Estados Unidos (U.S.P.), Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10ma Ed., McGraw Hill, 2001 Katzung, Ed., Basic and Clinical Pharmacology, McGraw-Hill/Appleton & Lange, 8va ed., 21 de septiembre de 2000 Physician's Desk Reference (Thomson Publishingy/o The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 18th ed., 2006, Beers and Berkow, Eds., Merck Publishing Groupo, en el caso de los animales The Merck Veterinary Manual, 9na ed., Kahn Ed., Merck Publishing Group, 2005.

Las composiciones farmacéuticas oftálmicas también pueden contener uno o más excipientes u otras sustancias, tales como conservantes, antioxidantes, agentes de ajuste del pH, agentes amortiguadores, agentes gelificantes, potenciadores de la viscosidad, tensioactivos, agentes de solubilidad, agentes lubricantes, sales, cosolventes, diluyentes, portadores, adyuvantes, aceites, humectantes, emolientes, estabilizadores, agentes emulsionantes y/o agentes dispersantes. Se pueden emplear otros agentes en las composiciones para diversos fines. A modo de ejemplo, las composiciones inyectables pueden contener diversos excipientes u otras sustancias, tales como conservantes, antioxidantes, agentes de ajuste del pH, agentes amortiguadores, sales, agentes emulsionantes y/o agentes dispersantes. Los ejemplos no limitantes de un conservante, tal como un conservante soluble en agua, incluyen bisulfito de sodio, bisulfato de sodio, tiosulfato de sodio, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, alcohol etílico, metilparabeno, alcohol polivinílico, alcohol bencílico y alcohol feniletílico. Los ejemplos de antioxidantes aceptables para uso oftálmico incluyen, pero no se limitan a, bisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetil cisteína, cisteína, tioglicerol, sulfito de sodio, bisulfito de sodio de acetona, ditioeritol, ditiotreitol, tiourea y ácido eritórbico. Los ejemplos útiles de agentes de ajuste del pH aceptables para uso oftálmico, tales como un ácido, una base y/o un tampón incluyen, pero no se limitan a, un ácido tal como acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico, sulfúrico y clorhídrico; una base tal como hidróxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de sodio y tris-hidroximetaína-metano, trietanolamina; y/o un tampón tal como el citrato/dextrosa, bicarbonato de sodio y cloruro de amonio o un aminoácido. Dicho ácido, base y/o tampón puede estar incluido en una cantidad suficiente para ajustar el pH de la composición a un intervalo aceptable para uso oftálmico.

La composición se puede formular para su aplicación tópica oftálmica, por ejemplo, en forma de soluciones, pomadas, cremas, lociones, ungüentos para los ojos y, más preferentemente, gotas o geles para los ojos y puede contener los aditivos convencionales apropiados, que incluyen, por ejemplo, conservantes, disolventes para ayudar a la penetración del fármaco y emolientes en pomadas y cremas. Los vehículos oftálmicos incluyen, pero no se limitan a, solución salina, poliéteres acuosos tales como polietilenglicol, polivinilos tales como alcohol polivinílico y povidona, derivados de la celulosa tales como metilcelulosa y hidroxipropilmetilcelulosa, derivados del petróleo tales como aceite mineral y la vaselina blanca, grasas animales tales como lanolina, polímeros de ácido acrílico tales como gel de carboxipolimetileno, grasas vegetales tales como aceite de cacahuete y polisacáridos tales como dextranos, y glicosaminoglicanos tales como hialuronato de sodio y sales tales como cloruro de sodio y cloruro de potasio.

Las soluciones de los compuestos activos como base libre o sal aceptable para uso farmacológico se pueden preparar en agua convenientemente mezclada con un tensioactivo, tal como la hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estos preparados pueden contener un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos.

Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos desvelados en la presente memoria pueden estar en una forma adecuada para el uso tópico, por ejemplo, como suspensiones oleosas, como soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o líquidos no acuosos, o como emulsiones líquidas de aceite en agua o agua en aceite. Alternativamente, los compuestos se pueden formular para ser inyectados en el ojo, tales como la inyección intravítrea subjuntival y la inyección en la cámara anterior del ojo. En otros casos, los compuestos pueden estar en una forma adecuada para su uso en implantes, por ejemplo, atrapados en microcápsulas. Los principios activos también pueden quedar atrapados en microcápsulas preparadas, por ejemplo, por medio de técnicas de coacervación o por polimerización interfacial, por ejemplo, microcápsulas de hidroximetilcelulosa o gelatina y microcápsulas de poli(metilmetacilato), respectivamente, en sistemas coloidales de administración de fármacos (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nanopartículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones. Tales técnicas se desvelan en Remington's Pharmaceutical Sciences 16ta edición, Osol, A. Ed. (1980). Las composiciones también pueden estar en una formulación de depósito oftálmico, tal como para la administración subconjuntival. Los peptidomiméticos de adiponectina pueden estar incrustados en un polímero biocompatible aceptable para uso farmacéutico o en un agente encapsulador de lípidos. Las formulaciones de depósito pueden estar adaptadas para liberar todo o casi todo el material activo durante un período de tiempo prolongado. La matriz polimérica o lipídica, si está presente, puede estar adaptada para degradarse lo suficiente como para ser transportada desde el lugar de administración tras la liberación de todo o casi todo el agente activo. La formulación de depósito puede ser una formulación líquida, que comprende un polímero aceptable para uso farmacéutico y un agente activo disuelto o disperso, tras la inyección, el polímero forma un depósito en el lugar de la inyección, por ejemplo, por medio de gelificación o precipitación. La composición puede comprender un artículo sólido que se puede insertar en un lugar adecuado del ojo, tal como entre el ojo y el párpado o en el saco conjuntival, donde el artículo libera el agente activo. Los artículos sólidos aptos para ser implantados en el ojo de esta manera generalmente comprenden polímeros y pueden ser bioerodibles o no bioerodables.

Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar por medio de la combinación de una cantidad eficaz para uso terapéutico de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, como ingrediente activo con excipientes farmacéuticos convencionales aceptables para uso oftálmico y por medio de la preparación de dosis unitarias adecuadas para uso ocular. La cantidad eficaz para uso terapéutico suele estar entre aproximadamente 0,0001% (en peso) y aproximadamente 90% (en peso), preferentemente entre aproximadamente 0,0001% (en peso) y aproximadamente 50% (en peso) en formulaciones líquidas.

Alternativamente, los compuestos activos se pueden aplicar al ojo a través de liposomas. Además, los compuestos activos se pueden infundir en la película lagrimal por medio de un sistema de bomba-catéter. En algunas realizaciones, el compuesto activo está contenido dentro de un dispositivo de liberación continua o selectiva, por ejemplo, membranas tales como, pero no limitadas a, las empleadas en el sistema de pilocarpina (Ocusert™) (Alza Corp., Palo Alto, Calif). En algunas realizaciones, los compuestos activos están contenidos dentro de las lentes de contacto que se colocan en el ojo, o son transportados por ellas o adheridos a ellas. En otras realizaciones, el compuesto activo está contenido en una torunda o esponja que se puede aplicar a la superficie ocular. En otra realización, el compuesto activo está contenido en un spray líquido que se puede aplicar a la superficie ocular. En otra realización, el compuesto activo se inyecta directamente en los tejidos lagrimales o en la superficie del ojo.

Cuando la composición farmacéutica para el tratamiento del ojo seco se utiliza como solución oftálmica, se proporciona en cualquier forma de dosificación que se utilice para la solución oftálmica, por ejemplo, un colirio acuoso tal como la solución oftálmica acuosa solución oftálmica acuosa en suspensión, solución oftálmica viscosa y solución oftálmica solubilizada, o una solución oftálmica no acuosa tal como solución oftálmica no acuosa y solución oftálmica no acuosa en suspensión. Entre ellas, es preferente la solución oftálmica acuosa.

Cuando la composición farmacéutica para el tratamiento del ojo seco se prepara en una solución oftálmica acuosa, varios aditivos normalmente utilizados en la solución oftálmica acuosa están convenientemente contenidos en ella, siempre que el objeto de la presente invención no se vea afectado negativamente. Algunos ejemplos de estos aditivos son los tampones, los agentes isotonizantes, los conservantes, los solubilizantes (estabilizadores), los agentes de ajuste del pH, los agentes de ajuste de la osmolaridad, los espesantes y los agentes quelantes.

Los tampones se pueden seleccionar, pero sin limitación, del grupo que comprende un tampón de fosfato, un tampón de borato, un tampón de citrato, un tampón de tartrato, un tampón de acetato (por ejemplo, acetato de sodio) y un aminoácido. Los agentes isotonizantes se pueden seleccionar, pero sin limitación, del grupo que comprende azúcares tales como sorbitol, glucosa y manitol, alcoholes polihídricos tales como glicerina, polietilenglicol y polipropilenglicol, y sales tales como cloruro de sodio. Los conservantes se pueden seleccionar, pero sin limitación, del grupo que comprende cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, paraoxibenzoatos de alquilo, tales como paraoxibenzoato de metilo y paraoxibenzoato de etilo, alcohol bencílico, alcohol fenílico, ácido sórbico y sales de los mismos, timerosal y clorobutanol. Los solubilizadores (estabilizadores) se pueden seleccionar, pero sin limitación, del grupo que comprende ciclodextrina y derivados de los mismos, polímeros solubles en agua, tales como polivinilpirrolidona, y tensioactivos, tales como polisorbato 80 (nombre comercial: Tween 80). Los agentes de ajuste del pH se pueden seleccionar, pero sin limitación, del grupo que comprende ácido clorhídrico, ácido acético, ácido fosfórico, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de amonio. Los espesantes se pueden seleccionar, pero sin limitación, del grupo que comprende hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa y sales de los mismos. Los agentes quelantes se pueden seleccionar, pero sin limitación, del grupo que comprende edetato de sodio, citrato de sodio y fosfato condensado de sodio.

Para la aplicación oftálmica, se preparan preferentemente soluciones mediante el uso de una solución salina fisiológica como vehículo principal. El pH de dichas soluciones oftálmicas se debe mantener preferentemente entre 4,5 y 8,0; aproximadamente entre 5 y 7,5; preferentemente entre 6 y 7 con un sistema tampón adecuado, es preferente un pH neutro pero no esencial. Los ejemplos de ácidos incluyen acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico, clorhídrico y similares, y los ejemplos de bases incluyen hidróxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de sodio, trometamina, THAM (trishidroximetilamino-metano) y similares. Las sales y los tampones incluyen citrato/dextrosa, bicarbonato de sodio, cloruro de amonio y las mezclas de los ácidos y las bases mencionadas anteriormente.

La presión osmótica de la composición oftálmica acuosa es generalmente de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 miliosmolar (mOsM), más preferentemente de 260 a 340 mOsM. La presión osmótica se puede ajustar mediante el uso de cantidades apropiadas de agentes iónicos o no iónicos fisiológica y aceptable para uso oftalmológicos. El cloruro de sodio es un agente iónico preferido, y la cantidad de cloruro de sodio oscila entre el 0,01% y el 1% aproximadamente (p/v), y preferentemente entre el 0,05% y el 0,45% aproximadamente (p/v). Se pueden utilizar cantidades equivalentes de una o más sales compuestas por cationes tales como potasio, amonio y similares, y aniones tales como cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiosulfato, bisulfato, bisulfato de sodio, sulfato de amonio y similares, además del cloruro de sodio o en lugar de éste, para conseguir una osmolalidad dentro del intervalo indicado anteriormente. Además, también se pueden utilizar agentes no iónicos tales como manitol, dextrosa, sorbitol, glucosa y otros similares para ajustar la osmolalidad.

Se pueden añadir ajustadores de tonicidad de acuerdo con lo necesario o conveniente. Incluyen, pero no se limitan a, sales, particularmente cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol y glicerina, o cualquier otro ajustador de tonicidad adecuado y aceptable para uso oftálmico. Se pueden utilizar diversos tampones y medios para ajustar el pH, siempre que el preparado resultante sea aceptable para uso oftalmológico. En consecuencia, los tampones incluyen tampones de acetato, tampones de citrato, tampones de fosfato y tampones de borato. Un antioxidante oftálmico aceptable para su uso en la presente invención incluye, pero no se limita a, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteína, butilhidroxianisol e hidroxitolueno butilado.

Cuando la composición farmacéutica para el tratamiento del ojo seco se prepara en una pomada oftálmica, debe haber un compuesto base. La base de la pomada oftálmica se puede seleccionar, pero sin limitación, del grupo que comprende lanolina purificada, VASELINE® plastibase, parafina líquida y polietilenglicol.

Las formulaciones también pueden contener conservantes, estabilizadores y tensioactivos convencionales aceptables para uso farmacéutico. Los conservantes preferidos que se pueden utilizar en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato fenilmercúrico. Un tensioactivo preferido es, por ejemplo, Tween 80. Asimismo, en los preparados oftálmicos de la presente invención se pueden utilizar varios vehículos preferidos. Estos vehículos incluyen, pero no se limitan a, alcohol polivinílico, povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámeros, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa ciclodextrina y agua purificada.

Alternativamente, la composición puede ser formulada para la administración oral mediante el uso de excipientes aceptables para uso farmacéutico para la formación de tabletas, que incluyen lactosa, celulosa microcristalina, almidón de maíz, ácido esteárico, o similares, se pueden utilizar. La administración oral también puede comprender una composición líquida formulada en agua, glicoles, aceites, alcoholes o similares.

Los compuestos peptidomiméticos de adiponectina se pueden formular en nanotransportadores basados en lípidos, tales como nanopartículas lipídicas sólidas, portadores lipídicos nanoestructurados, conjugados lípido-fármaco y liposomas recubiertos.

Las formulaciones desveladas en la presente memoria están convenientemente envasadas en formas adecuadas para su aplicación dosificada, tal como en envases equipados con un cuentagotas, para facilitar su aplicación en el ojo. Los envases adecuados para la aplicación gota a gota suelen ser de un material plástico adecuado, inerte y no tóxico, y generalmente contienen entre 0,5 y 15 ml de solución. Un envase puede contener una o más dosis unitarias. Especialmente las soluciones sin conservantes se formulan a menudo en envases no resellables que contienen hasta aproximadamente diez, preferentemente hasta aproximadamente cinco unidades de dosis, donde una dosis unitaria típica es de una a aproximadamente 8 gotas, preferentemente de una a aproximadamente 3 gotas. El volumen de una gota suele ser de aproximadamente 20 a 35 pl.

Las formulaciones pueden estar presentadas en forma de solución o suspensión estéril. La solución o suspensión puede ser de aplicación tópica o inyectable. Puede estar en una formulación inyectable estéril, por ejemplo, una formulación líquida o en suspensión. En algunas realizaciones, se puede formular de acuerdo con procedimientos conocidos mediante el uso de agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable intraocularmente o intravítreamente. También se pueden incorporar tampones, conservantes, antioxidantes y otros elementos similares, de acuerdo con lo necesario.

En la presente memoria se proporcionan kits que comprenden la composición o formulación oftálmica descrita en la presente memoria. El kit también puede incluir instrucciones para administrar la composición o formulación. En algunos casos, la composición o formulación está envasada en una forma adecuada para su aplicación por contador. En otros casos, la composición o formulación está envasada para su uso en dosis unitarias.

D. Procedimientos de administración

La composición proporcionada en la presente memoria se puede administrar en el ojo. La composición se puede aplicar a la parte palpebral del ojo, tal como la parte externa de los párpados superior e inferior y el canto medial y lateral, y/o la superficie ocular del ojo. En algunos casos, las composiciones se pueden administrar a un saco conjuntival del ojo afectado. La composición se puede administrar por vía tópica, por inyección intravítrea, por inyección subconjuntival, por inyección conjuntival, por inyección intramuscular, por inyección subcutánea, por inyección intravenosa, por inyección intracameral o por implantación en el ojo del sujeto. En algunos casos, la administración incluye la implantación de depósitos intravítreos u otros procedimientos de administración de fármacos oftálmicos descritos en, por ejemplo Edelhauser et al., Invest Ophthalmol Vis Sci, 2010, 51(11):5403 a 5420. El ojo incluye, pero no se limita a, un tejido, una glándula, un vaso, una lente, un músculo, un nervio u otra estructura dentro o alrededor del ojo, tal como un tejido ocular, una superficie ocular, una cámara ocular, un párpado, un conducto nasolacrimal, una glándula de Meibomio y una glándula lagrimal.

La composición se puede formular para su aplicación oftálmica, por ejemplo, en forma de soluciones, pomadas, cremas, lociones, ungüentos para los ojos y, más preferentemente, gotas o geles para los ojos, y puede contener los aditivos convencionales apropiados, que incluyen, por ejemplo, conservantes, disolventes para ayudar a la penetración del fármaco y emolientes en pomadas y cremas. Tales formulaciones tópicas pueden contener portadores convencionales compatibles, por ejemplo, bases de cremas o ungüentos, y etanol o alcohol oleílico para lociones.

La composición se puede administrar a los ojos de un paciente por cualquier medio adecuado, pero se administra preferentemente como una suspensión líquida o en gel en forma de gotas, spray o gel. La formulación puede estar presentada en forma de gotas, y se deja caer sobre la superficie ocular. La formulación también puede estar contenida en una torunda o esponja que se puede aplicar a la superficie ocular. La formulación también puede estar contenida en un aerosol o ungüento líquido que se puede aplicar a la superficie ocular. La formulación también se puede inyectar directamente en el ojo, tales como en los tejidos lagrimales o en la superficie ocular. La formulación también se puede aplicar primero en la yema del dedo o en otro aplicador, y luego aplicarse o frotarse directamente sobre el margen del párpado o el canto. Alternativamente, el compuesto peptidomimético de adiponectina se puede aplicar al ojo a través de una forma de dosificación coloidal, tales como nanopartículas, nanomicelas, liposomas y microemulsiones. Además, la composición se puede infundir en la película lagrimal por medio de un sistema de bomba-catéter. El compuesto peptidomimético de adiponectina puede estar contenido en un dispositivo de liberación continua o selectiva, por ejemplo, membranas. El compuesto peptidomimético de adiponectina puede estar contenido dentro de lentes de contacto u otros materiales compatibles de liberación controlada, que se colocan en el ojo o alrededor del mismo, o ser transportado por ellos.

Las composiciones se pueden administrar por vía tópica, intraocular, intracameral, intraorbital, periocular, intravítrea, subconjuntival, conjuntival, intramuscular, subcutánea, intravenosa, intracameral o por otras vías en el ojo o alrededor de él. Las vías de administración no limitantes para las composiciones terapéuticas descritas en la presente memoria incluyen soluciones acuosas, soluciones oleosas, por ejemplo , pomadas, portadores coloidales, por ejemplo, micelas, emulsiones, liposomas, nanopartículas, formas sólidas, por ejemplo, escudos y/o partículas a base de colágeno, y tapones puntuales cargados de fármacos, tapones canaliculares cargados de fármacos, lentes de contacto, implantes e insertos.

La idoneidad de una determinada vía de administración dependerá en parte de la composición farmacéutica, de sus componentes, del trastorno a tratar y del sujeto que necesite la terapia.

E. Dosificación

La dosis de un agente terapéutico administrado a un paciente variará dependiendo de una amplia gama de factores. Por ejemplo, sería necesario suministrar dosis sustancialmente mayores a los seres humanos que a los animales más pequeños. La dosis dependerá del tamaño, la edad, el sexo, el peso, el historial médico y el estado del paciente, el uso de otras terapias, la potencia de la sustancia que se administre y la frecuencia de la administración. La cantidad eficaz de un compuesto peptidomimético de adiponectina dependerá de la edad, el sexo y el peso del paciente, del estado médico actual del paciente y de la naturaleza de la enfermedad del ojo seco que se esté tratando. Los expertos podrán determinar las dosis adecuadas en función de estos y otros factores. Por ejemplo, cuando la composición farmacéutica se utiliza como solución oftálmica para el tratamiento del ojo seco en un sujeto que lo necesita, es deseable que la solución acuosa del colirio contenga el compuesto peptidomimético de adiponectina en una cantidad de aproximadamente 0,0001% (en peso) a 90% (en peso), por ejemplo, aproximadamente 0,0001% (en peso), aproximadamente 0,0005% (en peso), aproximadamente 0,001% (en peso), aproximadamente 0,005% (en peso), aproximadamente 0,01% (en peso), aproximadamente 0,02% (en peso), aproximadamente 0,03% (en peso), aproximadamente 0,04% (en peso), aproximadamente 0,05% (en peso), aproximadamente 0,06% (en peso), aproximadamente 0,07% (en peso), aproximadamente 0,08% (en peso), aproximadamente 0,09% (en peso), aproximadamente 0,1% (en peso), aproximadamente 0,2% (en peso), aproximadamente 0,3% (en peso), aproximadamente 0,4% (en peso), aproximadamente 0,5% (en peso), aproximadamente 0,6% (en peso), aproximadamente 0,7% (en peso), aproximadamente 0,8% (en peso), aproximadamente 0,9% (en peso) , aproximadamente 1% (en peso) , aproximadamente 2% (en peso), aproximadamente 3% (en peso), aproximadamente 4% (en peso), aproximadamente 5% (en peso), aproximadamente 6% (en peso), aproximadamente 7% (en peso), aproximadamente 8% (en peso), aproximadamente 9% (en peso), aproximadamente 10% (en peso), aproximadamente 11% (en peso), aproximadamente 12% (en peso), aproximadamente 13% (en peso), aproximadamente 14% (en peso), aproximadamente 15% (en peso), aproximadamente 16% (en peso), aproximadamente 17% (en peso), aproximadamente 18% (en peso), aproximadamente 19% (en peso), aproximadamente 20% (en peso), aproximadamente 21% (en peso), aproximadamente 22% (en peso), aproximadamente 23% (en peso), aproximadamente 24% (en peso), aproximadamente 25% (en peso), aproximadamente 26% (en peso), aproximadamente 27% (en peso), aproximadamente 28% (en peso), aproximadamente 29% (en peso), aproximadamente 30% (en peso), aproximadamente 31% (en peso), aproximadamente 33% (en peso), aproximadamente 33% (en peso), aproximadamente 34% (en peso), aproximadamente 35% (en peso), aproximadamente 36% (en peso), aproximadamente 37% (en peso), aproximadamente 38% (en peso), aproximadamente 39% (en peso), aproximadamente 40% (en peso), aproximadamente 41% (en peso), aproximadamente 42% (en peso), aproximadamente 43% (en peso), aproximadamente 44% (en peso), aproximadamente 45% (en peso), aproximadamente 46% (en peso), aproximadamente 47% (en peso), aproximadamente 48% (en peso), aproximadamente 49% (en peso), aproximadamente 50% (en peso), aproximadamente 51% (en peso), aproximadamente 52% (en peso), aproximadamente 53% (en peso), aproximadamente 54% (en peso), aproximadamente 55% (en peso), aproximadamente 56% (en peso), aproximadamente 57% (en peso), aproximadamente 58% (en peso), aproximadamente 59% (en peso), aproximadamente 60% (en peso), aproximadamente 61% (en peso), aproximadamente 62% (en peso), aproximadamente 63% (en peso), aproximadamente 64% (en peso), aproximadamente 65% (en peso), aproximadamente 66% (en peso), aproximadamente 67% (en peso), aproximadamente 68% (en peso), aproximadamente 69% (en peso), aproximadamente 70% (en peso), aproximadamente 71% (en peso), aproximadamente 72% (en peso), aproximadamente 73% (en peso), aproximadamente 74% (en peso), aproximadamente 75% (en peso), aproximadamente 76% (en peso), aproximadamente 77% (en peso), aproximadamente 78% (en peso), aproximadamente 79% (en peso), aproximadamente 80% (en peso), aproximadamente 81% (en peso), aproximadamente 82% (en peso), aproximadamente 83% (en peso), aproximadamente 84% (en peso), aproximadamente 85% (en peso), aproximadamente 86% (en peso), aproximadamente 87% (en peso), aproximadamente 88% (en peso), aproximadamente 89% (en peso) o aproximadamente 90% (en peso). En algunas realizaciones, el compuesto peptidomimético de adiponectina en una cantidad que oscila entre aproximadamente 0,0001% (en peso) y aproximadamente 90% (en peso), por ejemplo, de aproximadamente 0,0001% (en peso) a aproximadamente 90% (en peso), de aproximadamente 0,001% (en peso) a aproximadamente 90% (en peso), de aproximadamente 0,005% (en peso) a aproximadamente 90% (en peso), de aproximadamente 0,01% (en peso) a aproximadamente 90% (en peso), de aproximadamente 0, 1% (en peso) a aproximadamente 90% (en peso), de aproximadamente 1% (en peso) a aproximadamente 90% (en peso), de aproximadamente 10% (en peso) a aproximadamente 90% (en peso), de aproximadamente 20% (en peso) a aproximadamente 90% (en peso), de aproximadamente 30% (en peso) a aproximadamente 90% (en peso), de aproximadamente 40% (en peso) a aproximadamente 90% (en peso), de aproximadamente 50% (en peso) a aproximadamente 90% (en peso), de aproximadamente 60% (en peso) a aproximadamente 90% (en peso), de aproximadamente 70% (en peso) a aproximadamente 90% (en peso), de aproximadamente 80% (en peso) a aproximadamente 90% (en peso), de aproximadamente 10% (en peso) a aproximadamente 50% (en peso), de aproximadamente 10% (en peso) a aproximadamente 40% (en peso), de aproximadamente 10% (en peso) a aproximadamente 30% (en peso), de aproximadamente 10% (en peso) a aproximadamente 20% (en peso), de aproximadamente 0,0001% (en peso) a aproximadamente 10% (en peso), de aproximadamente 0,0001% (en peso) a aproximadamente 1% (en peso), de aproximadamente 0,0001% (en peso) a aproximadamente 0,1% (en peso), de aproximadamente 0,0001% (en peso) a aproximadamente 0,01% (en peso), de aproximadamente 0,0001% (en peso) a aproximadamente 0,001% (en peso), de aproximadamente 0,001% (en peso) a aproximadamente 10% (en peso), de aproximadamente 0,001% (en peso) a aproximadamente 1% (en peso), de aproximadamente 0,001% (en peso) a aproximadamente 0,1% (en peso), de aproximadamente 0,01% (en peso) a aproximadamente 0,1% (en peso), de aproximadamente 0,01% (en peso) a aproximadamente 1% (en peso), y similares. Cuando se administran, las composiciones se pueden dar una vez al día o con múltiples dosis diarias, tales como dos veces al día, tres veces al día y cuatro veces al día. En algunas realizaciones, las composiciones se administran una vez al día, cada dos días, o con menos frecuencia. Las composiciones se pueden administrar cuando el sujeto tiene uno o más síntomas de ojo seco o una enfermedad ocular. En algunos casos, las composiciones se administran en una dosis de una a cinco gotas o más, por ejemplo, una gota, dos gotas, tres gotas, cuatro gotas, cinco gotas o más.

Cuando la composición farmacéutica se utiliza como una pomada ocular, es deseable que la pomada ocular contenga el compuesto peptidomimético de adiponectina en una cantidad de aproximadamente 0,0001% (en peso) a aproximadamente 90% (en peso), por ejemplo aproximadamente 0,0001% (en peso), aproximadamente 0,0005% (en peso), aproximadamente 0,001% (en peso), aproximadamente 0,005% (en peso), aproximadamente 0,01% (en peso), aproximadamente 0,02% (en peso), aproximadamente 0,03% (en peso), aproximadamente 0,04% (en peso), aproximadamente 0,05% (en peso), aproximadamente 0,06% (en peso), aproximadamente 0,07% (en peso) aproximadamente 0,08% (en peso), aproximadamente 0,09% (en peso), aproximadamente 0,1% (en peso) aproximadamente 0,2% (en peso), aproximadamente 0,3% (en peso), aproximadamente 0,4% (en peso) aproximadamente 0,5% (en peso), aproximadamente 0,6% (en peso), aproximadamente 0,7% (en peso) aproximadamente 0,8% (en peso), aproximadamente 0,9% (en peso) aproximadamente 1% (en peso) aproximadamente 2% (en peso), aproximadamente 3% (en peso), aproximadamente 4% (en peso) aproximadamente 5% (en peso), aproximadamente 6% (en peso), aproximadamente 7% (en peso) aproximadamente 8% (en peso), aproximadamente 9% en peso), aproximadamente 10% (en peso) aproximadamente 11% (en peso), aproximadamente 12% (en peso), aproximadamente 13% (en peso) aproximadamente 14% (en peso), aproximadamente 15% (en peso), aproximadamente 16% (en peso) aproximadamente 17% (en peso), aproximadamente 18% (en peso), aproximadamente 19% (en peso) aproximadamente 20% (en peso), aproximadamente 21% (en peso), aproximadamente 22% (en peso) aproximadamente 23% (en peso), aproximadamente 24% (en peso), aproximadamente 25% (en peso) aproximadamente 26% (en peso), aproximadamente 27% (en peso), aproximadamente 28% (en peso) aproximadamente 29% (en peso), aproximadamente 30% (en peso), aproximadamente 31% (en peso) aproximadamente 33% (en peso), aproximadamente 33% (en peso), aproximadamente 34% (en peso) aproximadamente 35% (en peso), aproximadamente 36% (en peso), aproximadamente 37% (en peso) aproximadamente 38% (en peso), aproximadamente 39% (en peso), aproximadamente 40% (en peso) aproximadamente 41% (en peso), aproximadamente 42% (en peso), aproximadamente 43% (en peso) aproximadamente 44% (en peso), aproximadamente 45% (en peso), aproximadamente 46% (en peso) aproximadamente 47% (en peso), aproximadamente 48% (en peso), aproximadamente 49% (en peso) aproximadamente 50% (en peso), aproximadamente 51% (en peso), aproximadamente 52% (en peso) aproximadamente 53% (en peso), aproximadamente 54% (en peso), aproximadamente 55% (en peso) aproximadamente 56% (en peso), aproximadamente 57% (en peso), aproximadamente 58% (en peso) aproximadamente 59% (en peso), aproximadamente 60% (en peso), aproximadamente 61% (en peso) aproximadamente 62% (en peso), aproximadamente 63% (en peso), aproximadamente 64% (en peso) aproximadamente 65% (en peso), aproximadamente 66% (en peso), aproximadamente 67% (en peso) aproximadamente 68% (en peso), aproximadamente 69% (en peso), aproximadamente 70% (en peso) aproximadamente 71% (en peso), aproximadamente 72% (en peso), aproximadamente 73% (en peso) aproximadamente 74% (en peso), aproximadamente 75% (en peso), aproximadamente 76% (en peso) aproximadamente 77% (en peso), aproximadamente 78% (en peso), aproximadamente 79% (en peso) aproximadamente 80% (en peso), aproximadamente 81% (en peso), aproximadamente 82% (en peso) aproximadamente 83% (en peso), aproximadamente 84% (en peso), aproximadamente 85% (en peso) aproximadamente 86% (en peso), aproximadamente 87% (en peso), aproximadamente 88% (en peso) aproximadamente 89% (en peso) o aproximadamente 90% (en peso). En algunas realizaciones, el compuesto peptidomimético de adiponectina en una cantidad que oscila de aproximadamente 0,0001% (en peso) a aproximadamente 90% (en peso), por ejemplo, de aproximadamente 0,0001% (en peso) a aproximadamente 90% (en peso), de aproximadamente 0,001% (en peso) a aproximadamente 90% (en peso), de aproximadamente 0,005% (en peso) a aproximadamente 90% (en peso), de aproximadamente 0,01% (en peso) a aproximadamente 90% (en peso), de aproximadamente 0, 1% (en peso) a aproximadamente 90% (en peso), de aproximadamente 1% (en peso) a aproximadamente 90% (en peso), de aproximadamente 10% (en peso) a aproximadamente 90% (en peso), de aproximadamente 20% (en peso) a aproximadamente 90% (en peso), de aproximadamente 30% (en peso) a aproximadamente 90% (en peso), de aproximadamente 40% (en peso) a aproximadamente 90% (en peso), de aproximadamente 50% (en peso) a aproximadamente 90% (en peso), de aproximadamente 60% (en peso) a aproximadamente 90% (en peso), de aproximadamente 70% (en peso) a aproximadamente 90% (en peso), de aproximadamente 80% (en peso) a aproximadamente 90% (en peso), de aproximadamente 10% (en peso) a aproximadamente 50% (en peso), de aproximadamente 10% (en peso) a aproximadamente 40% (en peso), de aproximadamente 10% (en peso) a aproximadamente 30% (en peso), de aproximadamente 10% (en peso) a aproximadamente 20% (en peso), de aproximadamente 0,0001% (en peso) a aproximadamente 10% (en peso), de aproximadamente 0,0001% (en peso) a aproximadamente 1% (en peso), de aproximadamente 0,0001% (en peso) a aproximadamente 0,1% (en peso), de aproximadamente 0,0001% (en peso) a aproximadamente 0,01% (en peso), de aproximadamente 0,0001% (en peso) a aproximadamente 0,001% (en peso), de aproximadamente 0,001% (en peso) a aproximadamente 10% (en peso), de aproximadamente 0,001% (en peso) a aproximadamente 1% (en peso), de aproximadamente 0,001% (en peso) a aproximadamente 0,1% (en peso), de aproximadamente 0,01% (en peso) a aproximadamente 0,1% (en peso), de aproximadamente 0,01% (en peso) a aproximadamente 1% (en peso), y similares. Cuando se administran, las composiciones se pueden dar una vez al día o con múltiples dosis diarias tales como dos veces al día, tres veces al día cuatro veces al día, 5 veces al día o más. En algunas realizaciones, las composiciones se administran con menos frecuencia que una vez al día. Por ejemplo, las composiciones se pueden administrar cada semana, cada 2 semanas, cada 3 semanas, cada 4 semanas, cada 6 semanas, cada 7 semanas, cada 8 semanas, o con menor frecuencia. En algunas realizaciones, las composiciones se administran de acuerdo con la gravedad de los síntomas experimentados por el sujeto.

Para los peptidomiméticos de adiponectina administrados por vía tópica, por ejemplo , como gotas o ungüentos para los ojos, o para inyección intraorbital o periocular, las dosis ejemplares están en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg, por ejemplo , en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg, por ejemplo, aplicados una vez al día, dos veces al día, o con más frecuencia. Para la inyección intracameral o intravítrea, se contemplan dosis en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 mg.

Habiendo indicado que hay variabilidad en términos de dosificación, se cree que los expertos en la técnica pueden determinar la dosificación apropiada por medio de la administración de cantidades relativamente pequeñas y la monitorización al paciente para ver el efecto terapéutico. Si es necesario, se pueden hacer aumentos incrementales de la dosis hasta obtener los resultados deseados. Por lo general, el tratamiento se inicia con dosis menores que pueden ser inferiores a la dosis óptima del agente terapéutico. A partir de entonces, la dosis se aumenta en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo de acuerdo con las circunstancias. La dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día si se desea.

El preparado farmacéutico se puede envasar o preparar en forma de dosificación unitaria. En esta forma, el preparado se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del componente activo, por ejemplo, de acuerdo con la dosis del agente terapéutico. La forma farmacéutica unitaria puede ser un preparado envasado, cuyo envase contiene cantidades discretas de preparado. La composición puede, si se desea, contener también otros agentes terapéuticos compatibles.

Se desvelan procedimientos para tratar y/o mejorar el ojo seco o una enfermedad ocular asociada a la inflamación en un sujeto que lo necesita. El curso del tratamiento se determina mejor de forma individual en función de las características particulares del sujeto. El tratamiento se puede administrar al sujeto diariamente, dos veces al día, tres veces al día, cada dos días, quincenalmente, semanalmente, mensualmente o de cualquier forma que sea eficaz para uso terapéutico. El tratamiento se puede administrar solo o en combinación con al menos otro agente terapéutico, por ejemplo, dirigido al mismo trastorno ocular o a un síntoma relacionado. El agente adicional se puede administrar simultáneamente con el compuesto peptidomimético de adiponectina, en un momento diferente, o en un programa terapéutico totalmente diferente (por ejemplo, el compuesto peptidomimético de adiponectina se puede administrar diariamente, mientras que el agente adicional es semanal).

F. Coadministración con un agente terapéutico

Los procedimientos en la presente memoria proporcionados pueden incluir la coadministración del compuesto peptidomimético de adiponectina con uno o más agentes terapéuticos adicionales. El término "coadministración" se refiere a la administración de una primera cantidad de un compuesto peptidomimético de adiponectina o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo y una segunda cantidad de al menos otro agente terapéutico, por ejemplo , otro agente terapéutico para tratar una enfermedad ocular, o un agente terapéutico para tratar los síntomas asociados, por ejemplo, la inflamación. En algunos casos, el compuesto peptidomimético de adiponectina y el otro agente terapéutico se administran de forma simultánea o esencialmente simultánea. El compuesto peptidomimético de adiponectina y el otro agente terapéutico pueden estar en una única composición farmacéutica, o en múltiples composiciones farmacéuticas. En otros casos, el compuesto peptidomimético de adiponectina y el otro agente terapéutico se administran secuencialmente. En una dosificación secuencial, el compuesto peptidomimético de adiponectina y el otro agente terapéutico se administran lo suficientemente cerca en el tiempo para tener el efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, el período de tiempo entre cada administración que puede dar lugar al efecto terapéutico deseado, puede variar de minutos a horas y se puede determinar teniendo en cuenta las propiedades de cada compuesto, tales como la potencia, la solubilidad, la biodisponibilidad, la semivida plasmática y el perfil cinético. La administración combinada incluye la coadministración, mediante el uso de formulaciones separadas o una única formulación farmacéutica, y la administración consecutiva en cualquier orden, en la que preferentemente hay un periodo de tiempo mientras ambos (o todos) los agentes activos ejercen simultáneamente sus actividades biológicas.

Los uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden incluir tapones puntuales, esteroides tópicos tetraciclinas tópicas, antiinflamatorios no esteroideos tópicos (AINE, tales como diclofenaco tópico y ketorolaco tópico), antagonistas de la IL-1, otros antagonistas o inhibidores de la vía inflamatoria, péptidos angiostáticos, esteroides angiostáticos, moduladores/inhibidores de VEGF o FGF, glucocorticosteroides, moduladores de leucotrienos, antihistaminas, moduladores/inhibidores de citoquinas, moduladores/inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores de células T, pilocarpina oral o tópica, vitamina A, tretinoína (por ejemplo, ácido trans-retinoico), doxiciclina, ciclosporina A (por ejemplo, RESTASIS® (Allergan), azitromicina, estimulantes de la mucina ( por ejemplo, Diquafasol (Inspire Pharmaceuticals) 15-(S)-HETE (Alcon), rebamipida (Otsuka) y ecabet (ISTA)), agentes hormonales y estimulantes de la glándula lagrimal (por ejemplo, lágrimas de andrógenos (Allergan)) y un sustituto de las lágrimas (por ejemplo, lágrimas artificiales). En algunos casos, las composiciones descritas en la presente memoria se administran en combinación con progesterona, progestágenos sintéticos, acetato de medroxiprogesterona, noretindrona, acetato de noretindrona, acetato de megestrol, caproato de 17-ahidroxiprogesterona, norgestrel y derivados de los mismos. Otros agentes terapéuticos son lifitegrast, EBI-005 (Eleven Biotherapeutics), anakinra (Amgen), MIM-D3 (Mimitogen Pharmaceuticals), rebamipide (Otsuka Pharmaceuticals), tofacitinib (Pfizer), fosfato de dexametasona (EyeGate Pharmaceuticals), RGN-259 (RegeneRx), KPI-121 (etabonato de loteprednol; Kala Pharmaceuticals), bromfenaco (ISTA Pharmaceuticals), diquafosol tetrasódico (Merck and Co., Inc.), hidroxicloroquina (Sanofi-Aventis), rebamipida (Acucela Inc.), CF101 (Can-Fite BioPharma), lifitegrast (Shire), EBI-005 (Eleven Biotherapeutics), ciclosporina (haporina-S; DH Bio Co, Ltd.), rimexolona (Alcon Research), ecabet de sodio (Bausch & Lomb Incorporated), rituximab (IDEC Pharmaceuticals), tocilizumab (Hoffman-La Roche Ltd.), skQI (Mitotech, SA), cis-UCA (Herantis Pharma PLC), LME636 (Alcon Research), Ag N-223575 (Allergan), ISV-101 (InSite Vision), OTX-DP (Ocular Therapeutix, Inc.), rivoglitazona (Santen Pharmaceutical Co.), mapracorat (Bausch & Lomb Incorporated), resolvina (Resolvyx), tasocitinib/tofacitinib (Pfizer), RU-101 (R-Tech Ueno, Ltd.), DNasa (Genentech), DNasa (Genentech, Inc.), voclosporina (Lux Biosciences), P-321 (Pari on Sciences), ACCS (Stemnion, Inc.), AGN-23241 1 (Allergan), y los descritos en, por ejemplo, Ridder y Karsolia, Clinical Optometry, 2015, 2015(7):91 a 102.

La combinación de un compuesto peptidomimético de adiponectina con otro agente terapéutico puede dar lugar a un efecto sinérgico con una mayor eficacia en el tratamiento de las enfermedades oculares. La sinergia permite reducir las dosis de los agentes activos en combinación en comparación con las dosis de cualquiera de los activos por separado. La dosis reducida puede ayudar a reducir los efectos secundarios que puedan aparecer. Por consiguiente, en la terapia combinada, la cantidad eficaz del agente terapéutico adicional (segundo) y la cantidad eficaz del compuesto peptidomimético de adiponectina son eficaces en conjunto para reducir los síntomas/efectos de una enfermedad ocular.

Los expertos en medicina pueden determinar mejor la dosis adecuada del agente terapéutico adicional por medio de la consideración del estado del paciente, la dosis recomendada, la gravedad de la enfermedad y el efecto sinérgico del compuesto peptidomimético de adiponectina.

G. Procedimientos para determinar la eficacia terapéutica

Se puede llevar a cabo una variedad de procedimientos para evaluar la respuesta del tratamiento de un sujeto a las composiciones proporcionadas en la presente memoria. En algunos casos, se puede llevar a cabo un ensayo, prueba o medición para determinar si los procedimientos descritos en la presente memoria han aliviado al menos un síntoma o signo clínico del ojo seco o de una enfermedad ocular asociada a la inflamación. Las descripciones detalladas de los procedimientos para medir o evaluar los síntomas o signos clínicos del ojo seco o de una enfermedad ocular que se proporcionan en la presente memoria se encuentran, por ejemplo, en, Pult et al., Eye (Lond), 2011, 25(4): 502 a 510, Bhatnagar et al., Int. J Opthalmol., 2015, 8(1): 174 a 181, Messmer, Dtsch Arztebl Int, 2015, 112(5): 71 a 82.

Los cambios en la secreción lagrimal se pueden evaluar por medio de la prueba de Schirmer, la prueba de la lágrima de hilo rojo de fenol (PRTT) y otros procedimientos para determinar la tasa y la cantidad de producción de lágrimas. Los cambios en el aclaramiento lagrimal se pueden evaluar por medio de la prueba de aclaramiento con fluoresceína y la fluorofotometría. El daño de la superficie ocular y los defectos epiteliales de la córnea se pueden evaluar con tinciones vitales, por ejemplo , fluoresceína, rosa de bengala y tinción verde de lisamina. La citología de la superficie ocular se puede analizar por medio de citología de impresión, citología de cepillo, citometría de flujo y microscopía confocal. La estabilidad de la película lagrimal se puede observar por medio del análisis del tiempo de ruptura de la lágrima, mediante el uso del Sistema de Análisis de Estabilidad de la Película Lagrimal (TSAS), la aberrometría de frente de onda, la microscopía de barrido láser, la agudeza visual funcional y la interferometría de la película lagrimal. El cambio de volumen lagrimal se puede evaluar por medio de la medición del menisco lagrimal. Los cambios en la capa lipídica de la película lagrimal se pueden evaluar por medio de interferometría de la película lagrimal, meibometría y meibografía. La evaluación de la evaporación de las lágrimas se puede llevar a cabo por medio de un evaporímetro, una cámara cerrada y una cámara ventilada. Las mejoras en las propiedades químicas de la película lagrimal se pueden evaluar por medio de la osmolaridad lagrimal, la depresión del punto de congelación, la osmometría de presión de vapor y la conductividad (Ocusense). El análisis bioquímico de la composición de las lágrimas puede incluir análisis de mucinas y lípidos. La mejora de la superficie ocular se puede visualizar mediante el uso de colorantes (tales como la fluoresceína, el verde de lisamina o el rosa de bengala) y la observación de una morfología y una tinción menos irregulares del epitelio corneal o conjuntival, en comparación con la situación inicial.

El alivio de al menos un síntoma o un signo clínico de una enfermedad ocular, tales como el ojo seco y una enfermedad ocular asociada a la inflamación, se puede determinar por medio de la comparación del grado del síntoma o signo clínico después del tratamiento con el grado del mismo síntoma o muestra clínica antes del tratamiento. Si el grado del síntoma o signo clínico ha disminuido tras el tratamiento, se puede indicar una mejora o alivio.

IV. EJEMPLOS

Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no para limitar, la invención reivindicada. Los ejemplos que no están comprendidos en el ámbito de las reivindicaciones se proporcionan únicamente a título ilustrativo.

Ejemplo 1. Compuestos peptidomiméticos de adiponectina para tratar un modelo animal de ojo seco El propósito de este estudio es utilizar el modelo de ojo seco con escopolamina para estudiar la eficacia de un compuesto peptidomimético de adiponectina descrito en la presente memoria.

A. Protocolo de tratamiento

Las ratas macho Sprague-Dawley que pesan entre 300 g y 350 g se obtienen de Charles River (Wilmington, Mass.). Los animales se alojan en locales con temperatura ambiente constante (22±1 °C), condiciones de luz (ciclo de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad) y humedad (40 a 60%). Los animales son anestesiados antes del experimento quirúrgico y del examen clínico con isofluorano.

El ojo seco se induce mediante el uso de escopolamina (Sigma-Aldrich, St. Louis, Mo.), que se suministra de forma continua y sistémica a los animales a través de una bomba osmótica (2ML4 Alzet®; CedarLane, Burlington, Ontario) llena de escopolamina e implantada subcutáneamente en la zona dorsal media entre las escápulas. La herida se cierra con 2 o 3 clips para heridas. Después de la cirugía y de nuevo al día siguiente, se inyecta a los animales por vía subcutánea Carprofen (0,5 mg/100 g), un antiinflamatorio no esteroide y potente analgésico de acción prolongada en roedores. Los animales son anestesiados antes de la implantación quirúrgica de la bomba y antes de todas las pruebas clínicas finales en una cámara de isofluorano 99,9% USP (Abraxis Bioscience, Richmond Hill, Ontario). La escopolamina se administra a 12,5 mg/día y, por razones técnicas, los datos se evalúan al día 14. La solución estéril de 0,175 g/mL de bromhidrato de escopolamina (Sigma-Aldrich, St. Louis Mo.) se prepara en solución salina (0,9%) y se filtra a través de un filtro de extremo de jeringa de 0,22 um (Millex-GC, Millipore Corp., Bedford, Mass.). Se llena una bomba Alzet® 2ML4 con 2 mL de solución de escopolamina de 0,175 g/mL de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

Los grupos de ojos de rata probados son los siguientes: Grupo 1 : Ratas de control (n=12 ojos de 6 ratas); Grupo 2: A las ratas (n=12 ojos de 6 ratas) se les induce el ojo seco por medio de la administración sistémica de escopolamina de forma continua y la medición de la tinción con fluoresceína se lleva a cabo el día catorce; Grupo 3 : A las ratas (n=14 ojos de 7 ratas) se les induce el ojo seco por medio de la administración sistémica de escopolamina de forma continua y se les trata una vez tópicamente el octavo día con solución salina; Grupo 4: A las ratas (n=14 ojos de 7 ratas) se les induce el ojo seco por medio de la administración sistémica de escopolamina de forma continua y se les trata una vez de forma tópica el octavo día con una instilación de 5 pl de 1% (10 mg/mL) de un compuesto peptidomimético de adiponectina descrito en la presente memoria.

B. Criterios de valoración clínica del ojo seco y resultados

Tinción de la córnea: los signos clínicos de sequedad de la córnea se evalúan por medio de la impregnación de la córnea con fluoresceína. Se instila una gota de una solución de fluoresceína de sodio al 1% (Sigma-Aldrich, St. Louis, Mo.) preparada en solución salina estéril en el saco conjuntival del animal anestesiado. A continuación, se observa la córnea bajo luz azul mediante el uso de un oftalmoscopio de lámpara de hendidura portátil con filtro de cobalto azul (Reichert Ophthalmic Instruments, Depew, N. Y.) tres minutos después de la instilación de fluoresceína. Para cada animal, se registra el área positiva de fluorescencia punteada de la superficie ocular de forma ciega. La puntuación de esta prueba se califica de 0 a 4, donde 0=no hay tinción, 1=<25% de tinción superficial, 2=25 a 50% de tinción superficial, 3=50 a 75%) de tinción superficial y 4=>75%> de tinción superficial.

Prueba de Schirmer: La producción de lágrimas se mide con hilos de fenol-rojo estandarizados Zone-Quick (FCI Ophthalmics, Marshfield Hills, Mass.). Los animales se sedan ligeramente con isoflurano. Los hilos se introducen en el canto inferior lateral y se dejan durante treinta segundos. La longitud de la parte humedecida del hilo se mide en milímetros, mediante el uso de la escala suministrada con los hilos con una precisión de 1 mm.

Aclaramiento de la fluoresceína en la lágrima: la prueba clínica para el aclaramiento de la fluoresceína en la lágrima se evalúa como se describe para los seres humanos (Afonso, A A. et al., Ophthalmology, 1999, 106:803 a 810) y modificada para ratas (Chen, W. et al., Cornea, 2007, 26: 1101 a 1106). Los animales se sedan ligeramente con isoflurano y se aplican dos microlitros de solución de fluoresceína de sodio al 1% (Sigma-Aldrich, St. Louis, Mo.) en el saco conjuntival inferior. Los animales se despiertan en dos minutos. Después de quince minutos, se vuelve a sedar a los animales y se recolecta el líquido lagrimal teñido de fluoresceína con un hilo de algodón de color rojo fenol (como se ha descrito anteriormente para la prueba de Schirmer). Los hilos se sellan inmediatamente en tubos Eppendorf de polipropileno de 1,5 mL protegidos de la luz hasta el análisis fluorofotométrico. La longitud de mojado del algodón en mm determina el volumen del líquido lagrimal recolectado. Después, se añaden 100 pl de solución salina tamponada con fosfato (PBS), se centrifugan los tubos a 12.000 rpm durante cinco minutos y se transfiere el líquido a una placa de microtitulación de poliestireno de 96 pocillos. Se prepara un pozo estándar en cada placa, que consiste en un hilo de rojo de fenol colocado en 100 pl de PBS que contiene 2 pl de solución de fluoresceína de sodio al 1%. La fluorescencia se mide inmediatamente mediante el uso de un lector de microplacas de fluorescencia después de ajustar la ganancia al pozo estándar. La concentración de fluoresceína en las lágrimas se calcula a partir de las unidades de fluorescencia (FU) divididas por los mm de humectación del algodón (FU/mm).

La media y la desviación estándar (DE) se utilizan para caracterizar los datos de cada grupo de estudio. Se llevó a cabo un análisis de varianza (ANOVA) de una vía para el peso corporal y los signos oftálmicos de los grupos de tratamiento en cada observación mediante el uso de GraphPad Prism 4.0C (GraphPad Software Inc., La Jolla, California). Cuando se estratifica por día de examen, cuando el grupo de tratamiento es estadísticamente significativo (p<0,05, dos colas), se llevan a cabo comparaciones por pares. Para la comparación con el control no tratado (Grupo 1 o A), se utiliza el ajuste con la prueba de Dunnett. No se hacen correcciones para las comparaciones múltiples. Se calculan los valores P entre los grupos y se informa de la diferencia entre cada uno de los pares de medias (valores P informados como >0,05, <0,05, <0,01 o 0,001).

Ejemplo 2. Producción de mucina lagrimal en ratas ingenuas tras la instilación tópica de un compuesto peptidomimético de adiponectina

El propósito de este estudio es estudiar la eficacia de un compuesto peptidomimético de adiponectina descrito en la presente memoria en la producción de mucina lagrimal. Se llevan a cabo estudios de dosis sobre las instilaciones tópicas de un compuesto peptidomimético de adiponectina descrito en la presente memoria para estimular la producción de mucina en ratas ingenuas.

Treinta ratas macho Sprague Dawley se dividen en cinco grupos de seis ratas por grupo y se tratan bilateralmente una vez cada hora durante seis horas consecutivas con solución salina, 0,04% de un compuesto peptidomimético de adiponectina, 0,4% del compuesto peptidomimético de adiponectina, 1,0% del compuesto peptidomimético de adiponectina, 2,5% del compuesto peptidomimético de adiponectina. Una vez anestesiados, cada animal recibe una instilación tópica de 5 pl del compuesto de prueba en el saco conjuntival inferior de ambos ojos mediante el uso de una micropipeta calibrada.

Los lavados de líquido lagrimal de ambos ojos se agrupan y se recolectan antes del tratamiento y después de las instilaciones de seis horas de solución salina, y del compuesto. En todos los lavados de líquido lagrimal se evalúa la concentración de mucina por medio de un ensayo de lectina ligado a enzimas (ELLA).

La media y la desviación estándar (DE) se utilizan para caracterizar los datos. Las diferencias en la concentración de mucina se calculan a partir del tratamiento menos la línea de base de los grupos de ratas. Los cambios continuos de la mucina entre dos grupos a partir de la línea de base se evalúan por medio de la prueba t emparejada. Los cambios en la mucina entre más de dos grupos de tratamiento se analizan por medio de un análisis de varianza. La mediana de los cambios de la mucina entre los grupos de tratamiento se compara con una mediana teórica de cero por medio de la prueba de suma de rangos de Wilcoxon. Una prueba de dos caras con P<0,05 se considera estadísticamente significativa. El análisis estadístico se lleva a cabo con GraphPad Prism 4.0C (GraphPad Software Inc., La Jolla, CA).

Un compuesto peptidomimético de adiponectina ejemplar descrito en la presente memoria aumenta la concentración de mucina en ratas tratadas en comparación con ratas no tratadas.

Ejemplo 3. Compuestos peptidomiméticos de adiponectina para tratar un modelo de ratón de ojo seco mediante el uso de escopolamina combinada con un entorno desecante

En estos experimentos se utilizan ratones hembra C57BL/6 de seis a ocho semanas de edad. El ojo seco experimental (EDE) se induce por medio de la inyección subcutánea de 0,5 mg/0,2 mL de bromhidrato de escopolamina (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) cuatro veces al día (8 AM, 11 AM, 2 PM y 5 PM) con la exposición a una corriente de aire y un 30% de humedad ambiental, como se ha descrito previamente. Durante estos experimentos, no se restringe el comportamiento de los animales, ni la ingesta de alimentos y agua. Los ratones son asignados aleatoriamente a seis grupos de acuerdo con el tratamiento tópico administrado de la siguiente manera: (1) ratones de control no tratados (UT) que no son expuestos a estrés desecante ni tratados tópicamente; (2) ratones de control EDE que no reciben gotas para los ojos; (3) ratones EDE tratados con solución salina equilibrada (BSS; Alcon, Fort Worth, TX), (4) ratones EDE tratados con 0,001%) de peptidomimético de adiponectina; (5) ratones EDE tratados con peptidomimético de adiponectina al 0,01%; y (6) ratones EDE tratados con peptidomimético de adiponectina al 0,1%. Todos los grupos de tratamiento reciben 2 microlitros de colirio cuatro veces al día. El volumen de lágrimas y la suavidad de la córnea se miden a los 5 y 10 días después del tratamiento. Diez días después del tratamiento, los ratones son eutanasiados, y se lleva a cabo un ensayo de inmunoads múltiple, histología, inmunohistoquímica y citometría de flujo. Cada grupo consta de cinco animales, y los experimentos se llevan a cabo en cuatro conjuntos independientes de ratones.

El volumen de lágrimas se mide mediante el uso de hilos de algodón impregnados de rojo de fenol (Zone- Quick; Oasis, Glendora, CA), como se ha descrito anteriormente. Los hilos se colocan en el canto lateral durante 20 segundos. Las distancias de los hilos mojados por las lágrimas se miden con el microscopio SMZ 1500 (Nikon, Tokio, Japón). Se obtiene una curva estándar para convertir la distancia en volumen.

La gravedad de la irregularidad de la superficie corneal se califica por medio de la medición de la distorsión de un anillo blanco del iluminador de anillo de fibra óptica del microscopio de zoom estereoscópico (SMZ 1500; Nikon) por parte de dos observadores enmascarados. La puntuación de la gravedad de la irregularidad de la córnea se calcula mediante el uso de una escala de 6 puntos (0 a 5) basada en el número de cuartos distorsionados en el anillo reflejado, como se indica a continuación: 0, sin distorsión; 1, distorsión en un cuarto del anillo; 2, distorsión en dos cuartos; 3, distorsión en tres cuartos; 4, distorsión en los cuatro cuadrantes; 5, distorsión severa, en la que no se podía reconocer ningún anillo.

Se utiliza un ensayo de inmunoads múltiple (Luminex 200; Luminex Corp., Austin, TX) para medir las concentraciones de IL-1b, IL-6, TNF-a, IFN-c y monocina inducida por interferón-c (MIG) en la conjuntiva y la glándula lagrimal. Los tejidos se recolectan y se agrupan en tampón de lisis que contiene inhibidores de la proteasa durante 30 minutos. Los extractos celulares se centrifugan a 14.000g durante 15 minutos a 48 °C, y los sobrenadantes se almacenan a -70 °C antes de su uso. Los sobrenadantes se añaden a los pocillos que contienen la mezcla de microesferas de citoquinas adecuada que incluye anticuerpos monoclonales de ratón específicos para IL-1b, IL-6, TNF-a, IFN-c y MIG durante 60 minutos. Después de tres lavados con tampón de ensayo, se aplica la mezcla de anticuerpos de citoquinas secundarios biotinilados durante 30 minutos en la oscuridad a temperatura ambiente. Las reacciones se detectan tras la adición de estreptavidina-ficoeritrina con un sistema de análisis (xPONENT, Austin, TX). Las concentraciones de estos factores en el tejido se calculan a partir de curvas estándar de concentraciones conocidas de citoquinas recombinantes de ratón.

El ojo y los anexos se extirpan quirúrgicamente, se fijan en paraformaldehído al 4% y se incrustan en parafina. Se tiñen las secciones de seis metros con el reactivo de ácido periódico-Schiff (PAS). Las secciones se examinan y fotografían con un microscopio (BX53; Olympus, Tokio, Japón) equipado con una cámara digital (F2; Foculus, Finning, Alemania). La densidad de células caliciformes en la conjuntiva superior e inferior se mide en tres secciones de cada ojo mediante el uso de un software de análisis de imágenes (Media Cybernetics, Silver Spring, MD) y se expresa como el número de células caliciformes por área fija. Se lleva a cabo inmunohistoquímica para detectar la expresión de los receptores de adiponectina, AdipoRl y AdipoR2, en la conjuntiva de los ojos normales y del TNF-a en la conjuntiva y la glándula lagrimal de los ojos secos experimentales. Se aplican secuencialmente a las secciones peróxido de hidrógeno (H2O2, 0,3%) en solución salina tamponada con fosfato (PBS) y suero al 20% en PBS. Las secciones conjuntivales de los ratones de control UT se incuban con anticuerpos de cabra contra el receptor de adiponectina AdipoRl y AdipoR2 (Vector Laboratories, Burlingame, CA). Las secciones de la conjuntiva y la glándula lagrimal de ratones con EDE se incuban con un anticuerpo monoclonal de cabra contra el TNF-a de ratón (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA). Tras el lavado, se aplican los anticuerpos secundarios adecuados. Las muestras se incuban con avidina-peroxidasa, luego se incuban con sustrato de 3,30-diaminobencidina-peroxidasa y se contratiñen con hematoxilina de Mayer.

Se lleva a cabo una citometría de flujo para cuantificar las células T CD4+CXCR3+ de la conjuntiva y la glándula lagrimal. Los tejidos se burlan y se agitan a 37 °C durante 60 minutos con 0,5 mg/mL de colagenasa tipo D. Tras triturar con una jeringa y pasar por un colador celular, se obtienen las células, se centrifugan y se resuspenden en PBS con 1% de albúmina de suero bovino. Tras el lavado, las muestras se incuban con el anticuerpo anti-CD4 conjugado con fluoresceína (BD Biosciences, San José, CA), el anticuerpo anti-CXCR3 conjugado con ficoeritrina (BD Biosciences) y el anticuerpo de control del isotipo a 37 °C durante 30 minutos. El número de células T CD4+CXCR3+ se cuenta por medio de un citómetro FACSCalibur con el software CellQuest (BD Biosciences)

Las diferencias estadísticas en los resultados del volumen de lágrimas y de la puntuación de irregularidad corneal se evalúan por medio de ANOVA de una vía, con análisis post hoc. Para comparar el nivel de citoquinas, la densidad de las células caliciformes y la citometría de flujo entre los grupos se utilizan las pruebas de Kruskal-Wallis y Mann-Whitney. Un valor p <0,05 se considera estadísticamente significativo.

La administración de los peptidomiméticos de adiponectina descritos en la presente memoria puede aumentar el volumen de lágrimas, disminuir la irregularidad de la superficie corneal y/o reducir el número de células de respuesta inflamatoria dentro y alrededor del ojo en un modelo de ratón de ojo seco.

Ejemplo 4. La administración tópica de peptidomiméticos de adiponectina mejora la producción de lágrimas y las irregularidades de la superficie corneal causadas por el ojo seco

Este ejemplo ilustra el uso de peptidomiméticos de adiponectina tales como ADP355 y ADP399 para tratar el ojo seco en un sujeto que lo necesita. ADP355 tiene la secuencia: DAsn- Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-DSer-Phe-Ala-DSer-NH2 (SEC. ID Núm.:6). El ADP399 es un dímero lineal ramificado del ADP355 y tiene la secuencia: (DAsn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-DSer-Phe- Ala-DSer-His-Pro)2-Dab-NH2 (SEC. ID Núm.:7). Nva se refiere a norvalina y Dab a ácido 2,3-diaminobutírico. Las descripciones detalladas de ADP355 y ADP399 se encuentran, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos Núm. 9.073.965 y en Otvos et al., Frontiers in Chemistry, 2014, 2(93): 1 a 15, doi: 10.3386/fchem.2014.00093.

Se indujo el ojo seco experimental (EDE) en ratones C57BL/6 hembra de 8 semanas de edad por medio de la inyección subcutánea de 0,5 mg/0,2 mL de bromhidrato de escopolamina (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) tres veces al día (9 AM, 1:30 PM y 6 PM). Se administró una dosis de 0,3 mL de bromhidrato de escopolamina en cada inyección. Los ratones también fueron expuestos a una corriente de aire y a un 30% de humedad ambiental. En este estudio se utilizaron 6 grupos experimentales: (1) ratones de control no tratados (UT; sin tratamiento del ojo seco y sin tratamiento tópico); (2) ratones de control EDE no tratados (EDE; no recibieron ninguna administración tópica); (3) ratones de control EDE recibieron una solución salina equilibrada (BSS); (4) ratones EDE recibieron 0,01% de

Claims (8)

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende un compuesto peptidomimético de adiponectina o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en la que el compuesto peptidomimético de adiponectina es (D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-His-Pro)2-Dab-NH2 (SEC. ID Núm.:7) o un derivado del mismo, y un portador aceptable para uso farmacéutico para su uso en

a) el tratamiento del ojo seco en un sujeto que lo necesita, en el que se administra al sujeto una cantidad eficaz para uso terapéutico de la composición, o

b) el alivio de al menos un síntoma o signo clínico de ojo seco en un sujeto que lo necesita, en el que se administra al sujeto una cantidad eficaz para uso terapéutico de la composición, o

c) el tratamiento de una enfermedad ocular asociada a la inflamación en un sujeto que la necesita, en el que se administra al sujeto una cantidad eficaz para uso terapéutico de la composición.

2. La composición de uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la composición se administra por vía tópica, por inyección intravítrea, por inyección subconjuntival, por inyección conjuntival, por inyección intramuscular, por inyección subcutánea, por inyección intravenosa, por inyección intracameral o por implantación en el ojo del sujeto.

3. La composición para uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 2,

a) en la que el ojo seco se selecciona del grupo que consiste en hipolacrimación, deficiencia lagrimal, xeroftalmia, ojo seco con síndrome de Sjogren, ojo seco sin síndrome de Sjogren, queratoconjuctivitis sicca, ojo seco con deficiencia de lágrima acuosa (ADDE), ojo seco evaporativo (EDE), ojo seco ambiental, síndrome de Stevens-Johnson, penfigoide ocular, blefaritis marginal, fallo de cierre de los párpados, parálisis del nervio sensorial, ojo seco asociado a la conjuntivitis alérgica, ojo seco post-conjuntivitis viral, ojo seco post-catarata, ojo seco asociado a la operación de TV, y ojo seco asociado al uso de lentes de contacto, o b) en el que el al menos un síntoma de ojo seco se selecciona del grupo que consiste en enrojecimiento, secreción, lagrimeo excesivo, incapacidad de producir lágrimas, sequedad, irritación, picor, dolor, molestia, inflamación, fatiga, sensación de cuerpo extraño, sensibilidad a la luz, visión borrosa y cualquier combinación de los mismos del ojo, o

c) en la que el al menos un signo clínico de ojo seco se selecciona del grupo que consiste en un cambio en la secreción lagrimal, un cambio en el aclaramiento lagrimal, un daño en la superficie ocular, defectos epiteliales de la córnea, un cambio en las células de la superficie ocular, un cambio en la estabilidad de la película lagrimal, un cambio en el volumen de la lágrima, un cambio en la composición de la película lagrimal, un cambio en la osmolaridad lagrimal, y cualquier combinación de los mismos, o

d) en la que la enfermedad ocular asociada a la inflamación se selecciona del grupo que consiste en uveítis, escleritis, inflamación posterior a la cirugía ocular, trasplante de córnea, cicatrización de heridas en la córnea, conjuntivitis, enfermedad de la retina, glaucoma, hipertensión ocular, pterigión y una combinación de las mismas.

4. La composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,

a) en la que la composición se administra al sujeto una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o con mayor frecuencia, o

b) en la que la composición se administra cada dos días o con menor frecuencia.

5. La composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el compuesto peptidomimético de adiponectina está presente en una cantidad entre el 0,0001% (en peso) y el 90% (en peso) de la composición final.

6. La composición para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la composición está en una formulación seleccionada del grupo que consiste en una solución, suspensión, jarabe, líquido, gel, hidrogel, emulsión, liposoma, aerosol, niebla, película, suspensión, tapón, polímero, implante, lente de contacto, inserto ocular, nanopartícula, micropartícula, una formulación de liberación sostenida y una formulación adecuada para un dispositivo médico ocular.

7. La composición de uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la composición comprende dos o más compuestos peptidomiméticos de adiponectina diferentes o sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos.

8. Una composición oftálmica que comprende dos o más compuestos peptidomiméticos de adiponectina o sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos, en la que uno de los compuestos peptidomiméticos de adiponectina es (D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-His-Pro)2-Dab-NH2 (SEC. ID Núm.:7) o un derivado del mismo, y un portador aceptable para uso farmacéutico.