ES2904293T3 - Dispositivo para vaporización e inhalación de sustancias aisladas - Google Patents

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Perry Davidson
Aaron Schorr
Asaf Kroll
Binyamin Schwartz
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Syqe Medical Ltd
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Abstract

Una unidad de dosis (2300) para la administración pulmonar a un usuario de al menos un agente bioactivo, comprendiendo dicha unidad de dosis: una lámina permeable al aire (2304); y al menos un elemento de calentamiento eléctricamente resistivo (2306) en contacto térmico con, y que se extiende a través de, al menos dos superficies opuestas de dicha lámina (2304), por lo que dicha lámina (2304) comprende un material portador sólido y el agente bioactivo está en y/o sobre dicho material portador sólido; dicho al menos un elemento de calentamiento eléctricamente resistivo (2306) configurado para entrar en contacto directamente con dicha lámina para calentar dicha lámina (2304), que incluye dicho material portador sólido y dicho agente bioactivo; caracterizada por que dicho material portador sólido se selecciona para que sea resistente al calor a la temperatura a la que se vaporiza dicho agente bioactivo; y en donde dicha lámina (2304) y dicho elemento de calentamiento (2306) son lo suficientemente permeables al aire como para permitir un flujo de aire a través de dicho elemento de calentamiento y a través de dicha lámina entre dichas al menos dos superficies opuestas.

Description

DESCRIPCIÓN
Dispositivo para vaporización e inhalación de sustancias aisladas
Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos n.° 62/019.225 (expediente del apoderado n.° 59426), presentada el 30 de junio de 2014; 62/035.588 (expediente del apoderado n.° 59871), presentada el 11 de agosto de 2014; 62/085.772 (expediente del apoderado n.° 59424), presentada el 1 de diciembre de 2014; 62/086.208 (expediente del apoderado n.° 61145), presentada el 2 de diciembre de 2014; y 62/164.710 (expediente del apoderado n.° 60652, presentada el 21 de mayo de 2015.
Campo y antecedentes de la invención
La presente divulgación, en algunas realizaciones de la misma, se refiere a la farmacología y, más particularmente, pero no exclusivamente, a métodos y dispositivos para la administración controlada mediante inhalación de sustancias vaporizables.
A lo largo de los años, se han desarrollado muchos métodos y dispositivos para lograr la administración eficaz de un agente bioactivo (farmacéuticamente activo) a un sujeto que requiere tratamiento farmacéutico. La ingestión oral, la administración por vía intravenosa y la inyección por vía subcutánea representan los dos ejemplos más comunes de las técnicas de administración actuales. Si bien estas técnicas son generalmente eficaces, estas sufren varias limitaciones farmacocinéticas y, además, a menudo dan como resultado un incumplimiento sustancial por parte de los pacientes. Por ejemplo, el beneficio terapéutico de los métodos convencionales a menudo desaparece varias horas después de la dosificación inicial, mientras que la molestia asociada con las inyecciones a menudo conduce a dificultades en la administración y el mantenimiento. Incluso la administración por vía oral puede ser ineficaz en los casos donde el agente bioactivo exhibe una biodisponibilidad deficiente y en los casos de sujetos incapaces de ingerir el agente bioactivo debido a náuseas y/o vómitos.
Uno de los ejemplos de un agente bioactivo altamente eficaz en el dronabinol, un isómero puro de THC, o (— )-trans-A9-tetrahidrocannabinol, que es una de las principales sustancias bioactivas que se encuentran en el cannabis. El dronabinol se fabrica sintéticamente y se comercializa con el nombre comercial Marinol®; sin embargo, el uso del fármaco es bastante limitado debido a sus propiedades intrínsecas, tales como viscosidad e hidrofobicidad, que se expresan farmacéuticamente en baja biodisponibilidad y eficacia incontrolable cuando se administran mediante ingestión. Por ejemplo, Marinol® tarda más de una hora en alcanzar el efecto sistémico completo en comparación con los segundos o minutos del cannabis fumado o vaporizado. Algunos pacientes acostumbrados a inhalar lo suficiente de humo de cannabis como para controlar los síntomas se han quejado de una intoxicación tardía demasiado intensa e inoportuna debido a las dosificaciones predeterminadas de Marinol. Muchos pacientes han dicho que Marinol produce un efecto psicodélico más intenso que el cannabis y se ha especulado que esta disparidad puede explicarse por la dificultad que tiene controlar la cantidad del agente bioactivo en el sujeto en cualquier momento dado ya que este agente hidrófobo viscoso, una vez absorbido a través del tubo digestivo, puede almacenarse temporalmente en el tejido graso antes de alcanzar los receptores diana en el SNC.
Si bien generalmente no se recomienda fumar debido a los efectos nocivos de la inhalación de humo y la baja eficacia en la administración del agente bioactivo no quemado, la vaporización e inhalación de los vapores de fármacos que sufren una baja biodisponibilidad pueden presentar una solución viable a los problemas asociados con la inyección e ingestión de estos. Algunas técnicas de vaporización proporcionan una solución parcial cuyo objetivo es administrar agentes bioactivos vaporizables inhalados al mismo tiempo que se evitan los peligros respiratorios de fumar. Mientras que la temperatura en el centro de un cigarrillo encendido es de 750 a 800 °C, la vaporización se puede realizar a cualquier temperatura predeterminada, permitiendo de este modo que se formen vapores del agente bioactivo por debajo de la temperatura de combustión, en el que se generan compuestos pirolíticos tóxicos. Se ha demostrado que las técnicas de vaporización reducen la formación de monóxido de carbono y compuestos altamente cancerígenos tales como los hidrocarburos aromáticos polinucleares (HAP), benceno y alquitrán.
Sin embargo, ninguno de los dispositivos de vaporización sin humo actualmente conocidos se puede utilizar para administrar agentes bioactivos vaporizables bajo normas y prácticas farmacéuticas comunes, debido a la incapacidad de controlar de manera precisa y reproducible la cantidad que inhala el paciente. La administración pulmonar de agentes bioactivos vaporizables en la fase de vapor varía dentro y entre las dosis administradas prácticamente debido a la estimación visual subjetiva de la cantidad de dosis cargada por el usuario, inhalaciones asincrónicas repetidas de la misma dosis cargada, dinámica de inhalación incoherente y una condensación de vapores dependiente del tiempo en las superficies interiores del dispositivo. Posteriormente, los vaporizadores que se utilizan hoy en día hacen que la dosificación farmacéutica correcta y el seguimiento del régimen médico sean poco realistas o poco prácticos.
La publicación de solicitud de patente internacional n.° WO 2008/116165 divulga sistemas y métodos para la administración pulmonar de un fármaco al aparato respiratorio de un paciente, en donde el fármaco se suministra en aire purificado a una presión positiva con respecto a la presión atmosférica, mientras que la medicación disponible en una variedad de formas se introduce de manera controlada en la corriente de aire purificado en forma de aerosol, nebulizada o vaporizada.
La publicación de solicitud de patente de los Estados Unidos n.° 20140238423 divulga un artículo electrónico para fumar que incluye un suministro de un material líquido y un elemento calentador por mecha operable para dar mecha a un material líquido y calentar el material líquido a una temperatura suficiente como para vaporizar el material líquido y formar un aerosol. El elemento calentador por mecha comprende dos o más capas de material de malla eléctricamente resistivo. Este dispositivo no ofrece capacidad de control y/o reproducibilidad en la cantidad que se administra al sujeto.
Rabinowitz, J.D. et al. [J. Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 309(2), págs. 769-75] enseñan la administración sistémica de compuestos farmacéuticos puros sin productos de degradación a través de un proceso relacionado que también implica la inhalación de un aerosol generado térmicamente. De acuerdo con Rabinowitz, J.D. et al., un fármaco se recubre como una película delgada sobre un elemento de calentamiento metálico y se vaporiza calentando el elemento; la naturaleza delgada del recubrimiento del fármaco minimiza la longitud de tiempo durante el cual el fármaco está expuesto a temperaturas elevadas, evitando, de este modo, su descomposición térmica, y el fármaco vaporizado en fase gaseosa se condensa y se coagula rápidamente en partículas de aerosol de tamaño micrométrico.
La solicitud de patente internacional n.° WO 2012/085919, por los presentes cesionarios, divulga, entre otros, dispositivos de inhalación de dosis medidas para la vaporización controlada y la administración pulmonar de agentes bioactivos a partir de material vegetal mediante la aplicación de calor, en donde el dispositivo está configurado para vaporizar una cantidad exacta de un agente del material vegetal de una manera altamente reproducible mientras ejerce un control de flujo de aire para garantizar la administración pulmonar completa de la dosis predeterminada.
Los antecedentes de la técnica adicionales incluyen las solicitudes de patente internacional n.° WO 2008/024490 y WO 2008/024408, las patentes de los Estados Unidos n.° 6.703.418, 7.169.378, 7.987.846 y 8.235.037, y las publicaciones de solicitud de patente de los Estados Unidos n.° 20140100249, 20120252885, 20100168228, 20080181942, 20080176885, 20080078382, 20070072938, 20060258738, 20060167084, 2005063686, 2013081623, 2010012118, 2012304990.
Sumario de la invención
La invención se define por las reivindicaciones adjuntas. Las realizaciones divulgadas en el presente documento se consideran ejemplos, a menos que se definan como realizaciones de la invención. En el presente documento, se proporciona una unidad de dosis que comprende al menos un agente bioactivo aislado aplicado sobre un material portador en contacto térmico con un elemento de calentamiento configurado para vaporizar una cantidad predeterminada del agente para la administración pulmonar de este, así como dispositivos para efectuar la vaporización y administración pulmonar del agente aislado, y métodos para preparar la unidad de dosis, que libera de manera controlable el agente de este, métodos para administración pulmonar de este y métodos de tratamiento de afecciones médicas tratables mediante administración pulmonar del agente bioactivo aislado.
De acuerdo con un aspecto de algunas realizaciones de la presente divulgación, se proporciona una unidad de dosis para la administración pulmonar de al menos un agente bioactivo a un usuario, que incluye:
una lámina; y
un elemento de calentamiento eléctricamente resistivo en contacto térmico con, y que se extiende a través de, al menos una porción de una superficie de la lámina,
en donde el al menos un agente bioactivo está incluido en un agente bioactivo aislado, y la lámina incluye un material portador sólido y el agente bioactivo está en y/o sobre el material portador.
De acuerdo con algunas realizaciones, el elemento de calentamiento eléctricamente resistivo se extiende a través de al menos dos superficies opuestas de la lámina.
De acuerdo con algunas realizaciones, el material portador es sustancialmente no reactivo con el agente bioactivo cuando entra en contacto con el agente bioactivo en un intervalo de temperatura que se encuentra dentro del intervalo que abarca desde una temperatura de almacenamiento hasta una temperatura de combustión/descomposición del agente bioactivo.
De acuerdo con algunas realizaciones, el material portador es sustancialmente no reactivo con el agente bioactivo cuando entra en contacto con el agente bioactivo en un intervalo de temperatura que abarca desde una temperatura de almacenamiento hasta una temperatura 50 °C superior a una temperatura de evaporación del agente bioactivo.
De acuerdo con algunas realizaciones, el material portador tiene una temperatura de combustión y/o descomposición y/o fusión superior a la temperatura de evaporación del agente bioactivo.
De acuerdo con algunas realizaciones, el material portador tiene una temperatura de combustión y/o descomposición y/o fusión superior a la temperatura de evaporación del agente bioactivo en al menos 50 °C.
De acuerdo con algunas realizaciones, el material portador tiene una resistividad eléctrica de al menos 10 jQ ■ m. De acuerdo con algunas realizaciones, el material portador tiene una conductividad térmica de al menos 0,1 W/mK. De acuerdo con algunas realizaciones, el material portador incluye una sustancia seleccionada del grupo que consiste en vidrio, cuarzo, compuesto cerámico, carburo de silicio, mullita, alúmina, silicona y politetrafluoroetileno.
De acuerdo con algunas realizaciones, la lámina tiene una estructura permeable al aire que permite un flujo de al menos 0,5 litros de gas por minuto bajo un vacío de tracción de al menos 1-5 kPa.
De acuerdo con algunas realizaciones, la lámina es una matriz permeable al aire unificada.
De acuerdo con algunas realizaciones, la lámina es una pluralidad de partículas empaquetadas permeables al aire. De acuerdo con algunas realizaciones, las partículas tienen un diámetro superior a 10 micrómetros.
De acuerdo con algunas realizaciones, el agente bioactivo aislado es un líquido que tiene una viscosidad de al menos 10 centipoises (cP).
De acuerdo con algunas realizaciones, el punto de ebullición del agente bioactivo aislado es superior a 80 °C.
De acuerdo con algunas realizaciones, el coeficiente de reparto octanol-agua (log P) del agente bioactivo aislado es superior a 5.
De acuerdo con algunas realizaciones, el coeficiente de reparto octanol-agua (log P) del agente bioactivo aislado es superior a 1.
De acuerdo con algunas realizaciones, el agente bioactivo aislado incluye un agente bioactivo sintético.
De acuerdo con algunas realizaciones, el agente bioactivo aislado incluye un extracto puro de una sustancia vegetal. De acuerdo con algunas realizaciones, el agente bioactivo se selecciona del grupo que consiste en A9-tetrahidrocannabinol (THC), cannabidiol (CBD), cannabigeroles (CBG), cannabicromenos (CBC), cannabinol (CBN), cannabinodiol (CBDL), cannabiciclol (CBL), cannabielsoína (CBE), cannabidivarina (CBDV), tetrahidrocannabivarina (THCV), cannabitriol (CBT), un terpeno, un flavinoide y cualquier combinación de estos.
De acuerdo con algunas realizaciones, el agente bioactivo se selecciona del grupo que consiste en opio, salvinorina, catinona, pukateína, tujona, damiana, bulbocapnina, kavalactona, lagochilin, lactucario, glaucina, ergina, ibogaína, aporfina, leonurina, atropina, buprenorfina, butorfanol, fentanilo, hidromorfona, metadona, midazolam, nalbufina, naloxona, naltrexona, oxicodona, fenitoína, remifentanilo, rizatriptán, sildenafilo, sufentanilo y zolpidem.
De acuerdo con algunas realizaciones, el agente bioactivo es (-)-trans-A9-tetrahidrocannabinol (dronabinol).
De acuerdo con algunas realizaciones, el agente bioactivo se proporciona en y/o sobre el material portador en una cantidad predeterminada.
De acuerdo con algunas realizaciones, el elemento de calentamiento resistivo es un elemento de calentamiento de metal.
De acuerdo con algunas realizaciones, el elemento calentador resistivo incluye una forma de U con dos extremos y que tiene una cavidad en la que se coloca la lámina, de tal manera que una corriente eléctrica fluya a través de ambas al menos dos superficies opuestas cuando se aplica una tensión entre los dos extremos.
De acuerdo con algunas realizaciones, el elemento de calentamiento resistivo está anclado a la lámina, reteniendo la lámina a la unidad de dosis.
De acuerdo con algunas realizaciones, el elemento de calentamiento resistivo tiene una porción encajada y que se extiende dentro de la lámina.
De acuerdo con algunas realizaciones, la porción del elemento de calentamiento resistivo que se extiende a través de la lámina es un elemento de calentamiento resistivo permeable al aire.
De acuerdo con algunas realizaciones, el elemento de calentamiento resistivo permeable al aire permite un flujo de al menos 0,5 litros de gas por minuto bajo un vacío de tracción de al menos 1-5 kPa.
De acuerdo con algunas realizaciones, el elemento de calentamiento resistivo incluye una malla resistiva.
De acuerdo con algunas realizaciones, el elemento de calentamiento resistivo incluye al menos una cinta de hoja de metal grabada.
De acuerdo con algunas realizaciones, la cinta de hoja de metal grabada está respaldada por un respaldo de polímero que incluye una pluralidad de perforaciones que la hacen permeable al aire.
De acuerdo con algunas realizaciones, la cinta de hoja de metal grabada incluye una región estrechada que tiene una resistencia elevada, que se fusiona para romper una continuidad eléctrica a lo largo de la cinta durante la disipación de la energía eléctrica aplicada después de la liberación del agente bioactivo.
De acuerdo con algunas realizaciones, la cinta de hoja de metal grabada está unida a un elemento de fusible configurado para romper la continuidad eléctrica a lo largo de la cinta durante la disipación de la energía eléctrica aplicada después de la liberación del agente bioactivo.
De acuerdo con algunas realizaciones, la unidad de dosis incluye una malla de retención permeable al aire que separa la lámina y el elemento de calentamiento, estando la malla de retención lo suficientemente cerrada como para retener la lámina en la unidad de dosis.
De acuerdo con algunas realizaciones, la malla de retención permeable al aire permite un flujo de al menos 0,5 litros de gas por minuto bajo un vacío de tracción de al menos 1-5 kPa.
De acuerdo con algunas realizaciones, el elemento de calentamiento resistivo incluye una región de recepción de contacto de electrodos sobre cada lado de una región que se extiende a través de la lámina.
De acuerdo con algunas realizaciones, el elemento de calentamiento resistivo incluye una región de interbloqueo de brazo de transporte, conformada para acoplarse al brazo de transporte de un extractor de dosis.
De acuerdo con algunas realizaciones, la unidad de dosis incluye una pluralidad de regiones de elemento de calentamiento, estando configurada cada región para recibir la corriente eléctrica.
De acuerdo con algunas realizaciones, los elementos de calentamiento están asociados con una pluralidad correspondiente de láminas.
De acuerdo con algunas realizaciones, la unidad de dosis incluye, además, un marco, hacia cuyo interior de una abertura se prensa adecuadamente la lámina.
De acuerdo con algunas realizaciones, el marco es resistente al calor de al menos una temperatura a la que se vaporiza el agente bioactivo.
De acuerdo con algunas realizaciones, el elemento de calentamiento resistivo está en contacto térmico con la lámina y se extiende al menos a través de la abertura.
De acuerdo con algunas realizaciones, el elemento de calentamiento resistivo está parcialmente incrustado en el marco alrededor de los bordes de la abertura.
De acuerdo con algunas realizaciones, el marco incluye una región alejada de la abertura en la que se fija el elemento de calentamiento resistivo.
De acuerdo con algunas realizaciones, el elemento de calentamiento resistivo está fijado a la región mediante una fusión al menos parcial del marco en la región, de tal manera que el material del marco fluya hacia una o más aberturas en el elemento de calentamiento resistivo.
De acuerdo con algunas realizaciones, el marco incluye una región de interbloqueo de brazo de transporte, conformada para acoplarse al brazo de transporte de un extractor de dosis.
De acuerdo con un aspecto de algunas realizaciones de la presente divulgación, se proporciona una unidad de activación para la unidad de dosis de acuerdo con cualquiera de las realizaciones presentadas en el presente documento, que incluye:
un extractor de dosis configurado para mover la unidad de dosis desde una posición de almacenamiento hasta una posición de uso;
un soporte configurado para soportar la unidad de dosis de tal manera que el agente bioactivo esté en alineación sellada con un conducto de aire de la unidad de activación; y
unos electrodos colocados para estar en contacto eléctrico con al menos dos regiones de recepción de contacto eléctrico del elemento de calentamiento resistivo de la unidad de dosis cuando se encuentra en la unidad de activación. De acuerdo con algunas realizaciones, el extractor de dosis incluye un brazo de extracción de dosis, conformado para interbloquearse con una región de recepción de la unidad de dosis, de tal manera que el movimiento del brazo de extracción de dosis mueva la unidad de dosis hasta o fuera de la posición de uso.
De acuerdo con algunas realizaciones, la alineación sellada define una trayectoria a través de la lámina dentro de una luz a lo largo de la cual el aire que atraviesa la lámina continúa hasta alcanzar una abertura de salida.
De acuerdo con algunas realizaciones, el soporte incluye el mecanismo configurado para mover la unidad de dosis. De acuerdo con un aspecto de algunas realizaciones de la presente divulgación, se proporciona un dispositivo inhalador que incluye la unidad de activación de acuerdo con cualquiera de las realizaciones presentadas en el presente documento.
De acuerdo con algunas realizaciones, el dispositivo inhalador incluye un aparato de dispensación de unidad de dosis que incluye una pluralidad de unidades de dosis dentro de un recipiente cerrado.
De acuerdo con algunas realizaciones, el recipiente cerrado incluye un interbloqueo que, después de dispensar una primera unidad de dosis del recipiente, impide dispensar una segunda unidad de dosis del recipiente hasta que la primera unidad de dosis vuelva al aparato de dispensación.
De acuerdo con algunas realizaciones, la unidad de dosis se dispensa a un aparato de vaporización y una operación del interbloqueo incluye insertar el aparato de vaporización en el aparato de dispensación de unidad de dosis.
De acuerdo con algunas realizaciones, el dispositivo incluye un aparato de cámara de sujeción que incluye:
un compartimento dimensionado para recibir adecuadamente una unidad de dosis de un recipiente de unidad de dosis mientras que el aparato de cámara de sujeción está instalado en el recipiente de unidad de dosis, y una unidad de energía operable, mientras se extrae el aparato de cámara de sujeción del recipiente de unidad de dosis, para suministrar corriente al elemento de calentamiento resistivo de la unidad de dosis recibida adecuadamente, para la vaporización del agente bioactivo contenido en la unidad de dosis.
De acuerdo con algunas realizaciones, el recipiente de unidad de dosis contiene una pluralidad de unidades de dosis. De acuerdo con algunas realizaciones, el dispositivo está configurado para liberar al menos una cantidad vaporizada predeterminada del agente bioactivo al calentar de manera controlable la lámina que incluye el agente bioactivo. De acuerdo con algunas realizaciones, el dispositivo incluye un sensor de temperatura para detectar la temperatura en uno o más de en la unidad de dosis y sobre la unidad de dosis.
De acuerdo con un aspecto de algunas realizaciones de la presente divulgación, se proporciona un proceso de fabricación de la unidad de dosis de acuerdo con cualquiera de las realizaciones presentadas en el presente documento, que incluye:
poner en contacto el material portador con el agente bioactivo aislado;
formar una lámina que incluye el material portador que tiene el agente bioactivo aplicado en este y/o sobre este; y cubrir la lámina en al menos una porción de un lado mediante el elemento de calentamiento eléctricamente resistivo. De acuerdo con algunas realizaciones, formar la lámina incluye:
ubicar una pluralidad de partículas del material portador que tiene el agente bioactivo aplicado en este y/o sobre este dentro de una cámara de dosis sobre una superficie plana;
hacer vibrar la superficie plana hasta nivelar la pluralidad de partículas; y
prensar la pluralidad nivelada de partículas para formar la lámina.
De acuerdo con algunas realizaciones, formar la lámina incluye cortar una sección del material portador para formar una matriz permeable al aire unificada.
De acuerdo con algunas realizaciones, el corte de una sección del material portador se realiza antes de poner en contacto el material portador con el agente bioactivo aislado.
De acuerdo con un aspecto de algunas realizaciones de la presente divulgación, se proporciona un método de administración pulmonar de al menos un agente bioactivo a un paciente, que incluye:
cargar una unidad de dosis en una unidad de activación de un dispositivo inhalador de acuerdo con cualquiera de las realizaciones presentadas en el presente documento;
aplicar una corriente al elemento de calentamiento resistivo de la unidad de dosis para vaporizar, de este modo, una cantidad vaporizada predeterminada del agente bioactivo, liberando, de este modo, la cantidad vaporizada predeterminada de manera controlable.
De acuerdo con algunas realizaciones, el método incluye, posterior a la aplicación de la corriente, inhalar aire ambiente a través de la lámina, administrando, de este modo, a nivel pulmonar la cantidad vaporizada predeterminada a un órgano pulmonar de un paciente.
De acuerdo con algunas realizaciones, la cantidad vaporizada predeterminada se selecciona de modo que exhiba al menos un perfil farmacocinético preseleccionado y/o al menos un perfil farmacodinámico preseleccionado del agente bioactivo en el paciente.
De acuerdo con algunas realizaciones, el método incluye, además:
determinar al menos un parámetro farmacocinético y/o al menos una variable farmacocinética y/o al menos un parámetro farmacodinámico inducido por la administración pulmonar del agente bioactivo aislado en el paciente del dispositivo; en función del parámetro farmacocinético y/o la variable farmacocinética y/o el parámetro farmacodinámico, determinar la cantidad vaporizada predeterminada que exhibe el perfil farmacocinético preseleccionado y/o el perfil farmacodinámico preseleccionado del agente bioactivo en el paciente; y ajustar el dispositivo para que administre al menos una cantidad vaporizada predeterminada del agente bioactivo.
De acuerdo con algunas realizaciones, cada uno del parámetro farmacocinético y/o la variable farmacocinética y/o el parámetro farmacodinámico se determina para un paciente individual, de tal manera que la cantidad vaporizada predeterminada se determine personalmente para el paciente.
De acuerdo con algunas realizaciones, el perfil farmacodinámico preseleccionado oscila entre un nivel mínimo de un efecto deseado y un nivel de efecto no deseado.
De acuerdo con algunas realizaciones, el perfil farmacodinámico oscila entre un nivel mínimo de un efecto deseado hasta un nivel mínimo de un efecto no deseado.
De acuerdo con algunas realizaciones, el perfil farmacodinámico oscila entre un nivel mínimo de un efecto deseado hasta un nivel superior a un nivel mínimo de un efecto no deseado.
De acuerdo con algunas realizaciones, definir al menos uno del efecto deseado y/o el efecto no deseado incluye recibir instrucciones del paciente y/o un médico.
De acuerdo con algunas realizaciones, el perfil farmacodinámico preseleccionado se selecciona del grupo que consiste en:
un perfil farmacodinámico dentro de un nivel inferior a un nivel mínimo de un efecto terapéutico;
un perfil farmacodinámico que oscila dentro de un nivel mínimo del efecto terapéutico hasta un nivel máximo del efecto terapéutico en el que no se exhibe ni se percibe un efecto adverso, y
un perfil farmacodinámico dentro de un nivel superior a un nivel mínimo de un efecto adverso.
De acuerdo con algunas realizaciones, el perfil farmacodinámico oscila dentro de un nivel mínimo del efecto terapéutico hasta un nivel máximo del efecto terapéutico en el que no se exhibe ni se percibe un efecto adverso.
De acuerdo con un aspecto de algunas realizaciones de la presente divulgación, se proporciona un método para tratar una afección médica tratable mediante la inhalación de al menos una cantidad vaporizada predeterminada de al menos un agente bioactivo, efectuada mediante el método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones presentadas en el presente documento.
De acuerdo con algunas realizaciones, la afección médica se selecciona del grupo que consiste en alcoholismo, esclerosis lateral amiotrófica, anorexia nerviosa, trastornos de ansiedad, variaciones del apetito, asma, aterosclerosis, trastorno bipolar, disfunción de la vejiga, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), artritis inducida por colágeno, cáncer colorrectal, enfermedad de Crohn, delirio, enfermedades digestivas, síndrome de Dravet, adicción a las drogas y deseo inmediato y compulsivo, distonía, epilepsia, fibromialgia, epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus (GEFS+), glaucoma, gliomas, hepatitis C, depresión con neuropatía sensorial asociada al VIH, enfermedad de Huntington, hipertensión, aumento de la presión intraocular, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), insomnio, síndrome del intestino irritable (SII), falta de apetito, leucemia, migrañas, trastornos del movimiento, esclerosis múltiple (EM), náuseas, dolor neurogénico, dolor neuropático, dolor nocisensible, enfermedad de Parkinson, dolor fantasma, trastorno de estrés postraumático (TEPT), síndrome premenstrual, prurito, trastornos psiquiátricos, dolor psicógeno (psiquialgia o dolor somatomorfo), convulsiones, choque séptico y cardiogénico, disfunción sexual, melanomas, apnea del sueño, espasticidad, lesión de la médula espinal, tics, síntomas de Tourette, temblores, pérdida de peso involuntaria y vómitos.
De acuerdo con un aspecto de algunas realizaciones de la presente divulgación, se proporciona una unidad de dosis para la administración pulmonar de al menos un agente bioactivo a un usuario que incluye:
un marco que tiene una abertura; y
una lámina que consiste en un material portador sólido y que se prensa adecuadamente en la abertura;
en donde la lámina es lo suficientemente permeable al aire como para permitir un flujo de al menos 0,5 litros de gas por minuto bajo un vacío de tracción de al menos 1-5 kPa a través de la lámina.
De acuerdo con algunas realizaciones, la unidad de dosis incluye un elemento de calentamiento resistivo en contacto térmico con, y que se extiende a través de, al menos dos superficies opuestas de la lámina, en donde la lámina, junto con el elemento de calentamiento resistivo, son lo suficientemente permeables al aire como para permitir un flujo de al menos 0,5 litros de gas por minuto bajo un vacío de tracción de al menos 1-5 kPa a través de la lámina entre las al menos dos superficies opuestas.
De acuerdo con algunas realizaciones, la lámina es lo suficientemente permeable al aire como para permitir un flujo de al menos 0,5 litros de gas por minuto bajo un vacío de tracción de al menos 1-5 kPa a través de la lámina entre las al menos dos superficies opuestas.
De acuerdo con algunas realizaciones, el material portador tiene una resistividad eléctrica de al menos 10 jQ ■ m.
De acuerdo con algunas realizaciones, el material portador tiene una conductividad térmica de al menos 0,1 W/mK.
De acuerdo con algunas realizaciones, el material portador se selecciona del grupo que consiste en vidrio, cuarzo, compuesto cerámico, carburo de silicio, mullita, alúmina, silicona y politetrafluoroetileno.
De acuerdo con algunas realizaciones, la lámina es una matriz permeable al aire unificada.
De acuerdo con algunas realizaciones, la lámina es una pluralidad de partículas empaquetadas permeables al aire.
De acuerdo con algunas realizaciones, las partículas tienen un diámetro superior a 10 micrómetros.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y/o científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto habitual en la materia al que pertenece una invención. Aunque en la puesta en práctica o puesta a prueba de los ejemplos se pueden utilizar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento, a continuación, se describen algunos métodos y/o materiales. En caso de conflicto, la memoria descriptiva de la patente, que incluye las definiciones, será la que regule esto. Así mismo, los materiales, métodos y ejemplos son únicamente ilustrativos y no pretenden ser necesariamente limitantes.
Como apreciará un experto en la materia, los ejemplos de esta divulgación se pueden incorporar como un sistema, método o producto de programa informático. En consecuencia, los aspectos de una invención pueden adoptar la forma de una realización completamente de hardware, una realización completamente de software (incluidos firmware, software residente, microcódigo, etc.) o una realización que combine aspectos de software y hardware que en el presente documento se puedan denominar, por lo general, "circuito", "módulo" o "sistema". Además, algunos aspectos pueden adoptar la forma de un producto de programa informático materializado en uno o más medios legibles por ordenador que tienen un código de programa legible por ordenador incorporado en estos. La implementación del método y/o sistema de las realizaciones puede implicar realizar o completar tareas seleccionadas manualmente, automáticamente o una combinación de estas. Asimismo, de acuerdo con el instrumental y el equipo reales de las realizaciones del método y/o sistema de esta divulgación, varias tareas seleccionadas podrían implementarse mediante hardware, mediante software o mediante firmware o mediante una combinación de estos utilizando un sistema operativo.
Por ejemplo, el hardware para realizar tareas seleccionadas de acuerdo con algunas realizaciones se podría implementar como un chip o un circuito. En cuanto al software, las tareas seleccionadas de acuerdo con algunas realizaciones se podrían implementar como una pluralidad de instrucciones de software ejecutadas mediante un ordenador utilizando cualquier sistema operativo adecuado. En algunas realizaciones, una o más tareas de acuerdo con algunas realizaciones del método y/o sistema como se describe en el presente documento se realizan mediante un procesador de datos, tal como una plataforma informática para ejecutar una pluralidad de instrucciones. De manera opcional, el procesador de datos incluye una memoria volátil para almacenar instrucciones y/o datos y/o un almacenamiento no volátil, por ejemplo, un disco duro magnético y/o medios extraíbles, para almacenar instrucciones y/o datos. De manera opcional, también se proporciona una conexión en red. Así mismo, se proporcionan, de manera opcional, una pantalla y/o un dispositivo de entrada de datos de usuario, tal como un teclado o ratón.
Breve descripción de las varias vistas de los dibujos
El expediente de patente o solicitud contiene al menos un dibujo ejecutado en color. La oficina facilitará copias de esta patente o publicación de solicitud de patente con dibujo o dibujos en color previa petición y pago de la tasa necesaria.
Algunas realizaciones se describen en el presente documento, únicamente a modo de ejemplo, haciendo referencia a los dibujos adjuntos. A continuación, con referencia específica y pormenorizada a los dibujos, se hace hincapié en que las particularidades mostradas son a modo de ejemplo y con el fin de exponer de manera ilustrativa las realizaciones. En este sentido, la descripción, junto con los dibujos, hace que sea evidente para los expertos en la materia cómo se pueden poner en práctica algunas realizaciones.
En los dibujos:
las figuras 1A-M son vistas esquemáticas de una unidad de dosis (cartucho), desmontada y montada, y algunas construcciones alternativas de esta, de acuerdo con algunas realizaciones;
las figuras 2A-E ilustran esquemáticamente un sistema de administración de dosis de tipo carrusel para su uso en o como un dispositivo inhalador, de acuerdo con algunas realizaciones;
las figuras 3A-B ilustran esquemáticamente un aparato de cámara de sujeción para vaporizar y administrar un agente bioactivo desde una unidad de dosis, de acuerdo con algunas realizaciones;
las figuras 4A-B ilustran esquemáticamente un dispositivo para cargar desde un carrusel y separable del carrusel para vaporizar y administrar un agente bioactivo aislado desde una unidad de dosis, de acuerdo con algunas realizaciones; la figura 5 ilustra esquemáticamente un dispositivo de dispensación de dosis protegido por interbloqueo, junto con un conjunto extraíble de administración de dosis, de acuerdo con algunas realizaciones;
la figura 6 es un diagrama esquemático de un sistema que comprende un dispositivo inhalador, una interfaz de médico y/o una interfaz de paciente, de acuerdo con algunas realizaciones;
la figura 7 es un diagrama de flujo de un método para prescribir un régimen personalizado a un paciente, de acuerdo con algunas realizaciones;
las figuras 8A-D son un diagrama esquemático (figura 8A) y unas pantallas de impresión (figuras 8B-D) de una interfaz de médico para seleccionar y prescribir un régimen a un paciente, de acuerdo con algunas realizaciones;
la figura 9 es un diagrama de flujo de un método para obtener un parámetro farmacodinámico (PD) personal de un paciente y modificar un régimen en consecuencia, de acuerdo con algunas realizaciones;
las figuras 10A-E son unas pantallas de impresión de una interfaz de paciente (figuras 10A, 10C, 10E), y unas representaciones gráficas de un perfil farmacodinámico y farmacocinético esperado del paciente antes y después de que se obtenga un parámetro de PD personal (figuras 10B y 10D, respectivamente), de acuerdo con algunas realizaciones;
la figura 11 es un diagrama de flujo de un método para obtener uno o más biomarcadores utilizando un dispositivo portátil personal y/o utilizando el dispositivo inhalador y, de manera opcional, modificar la dosis y/o el régimen en consecuencia, de acuerdo con algunas realizaciones;
las figuras 12A-C son unas pantallas de impresión de una interfaz de paciente que comprenden diversas aplicaciones para obtener biomarcadores y/o para ayudar a un paciente a determinar un efecto terapéutico y/o adverso percibido, de acuerdo con algunas realizaciones;
la figura 13 es un diagrama esquemático de un dispositivo inhalador configurado para proporcionar una administración pulmonar controlada automatizada de uno o más agentes activos, de acuerdo con algunas realizaciones;
las figuras 14A-B son un diagrama esquemático de una configuración de un dispositivo inhalador (figura 14A) y una unidad de dosis de un dispositivo inhalador que comprende láminas distintas (figura 14B), de acuerdo con algunas realizaciones; y
la figura 15 es un diagrama de flujo de un método para tratar a un paciente individual utilizando un sistema de acuerdo con la figura 9, mientras se mantiene al paciente dentro de una ventana terapéutica personalizada, de acuerdo con algunas realizaciones.
Descripción de las realizaciones específicas de la invención
La presente divulgación, en algunas realizaciones de la misma, se refiere a la farmacología y, más particularmente, pero no exclusivamente, a métodos y dispositivos para la administración controlada mediante inhalación de sustancias vaporizables.
Antes de explicar al menos una realización en detalle, se ha de entender que la divulgación no se limita necesariamente a los detalles de construcción y a la disposición de los componentes y/o métodos expuestos en la siguiente descripción y/o ilustrados en los dibujos y/o ejemplificados mediante los ejemplos.
Las dificultades asociadas con la administración controlada mediante inyección y/o ingestión de agentes bioactivos (farmacéuticamente activos), que se caracterizan por una baja solubilidad acuosa y/o una alta viscosidad y/o un alto punto de ebullición, han llevado a los presentes inventores a contemplar la administración de tales agentes bioactivos mediante vaporización e inhalación. Como se ha expuesto anteriormente, se ha demostrado que los métodos y dispositivos para la administración pulmonar (mediante inhalación) de agentes bioactivos vaporizables a partir de sustancias vegetales que contienen los mismos son muy eficaces y propicios para las normas y prácticas farmacéuticas ampliamente aceptables. Sin embargo, estos métodos y dispositivos no han sido diseñados para administrar agentes bioactivos aislados, es decir, agentes que ya no forman parte de una sustancia vegetal.
Mientras se busca una solución integral al problema de administrar de manera controlable y reproducible una cantidad predeterminada de un agente bioactivo vaporizable aislado mediante inhalación, los presentes inventores han contemplado una unidad de dosis que incluye una lámina que comprende al menos un agente bioactivo aislado en y/o sobre un material portador, y un elemento de calentamiento en contacto térmico con, y que se extiende a través de, la lámina, de tal manera que el agente bioactivo se vaporiza de la lámina al aplicar una corriente al elemento de calentamiento. La unidad de dosis incluye una cantidad del agente bioactivo que corresponde a uno o más ciclos de uso (dosis) y se puede utilizar en un dispositivo inhalador que controla la intensidad y la duración de calentamiento y/o el flujo de aire a través de la unidad de dosis durante la inhalación, administrándose, de este modo, una cantidad vaporizada predeterminada del agente bioactivo de manera controlable y reproducible al sujeto.
Un método de vaporización e inhalación de un agente bioactivo aislado:
De acuerdo con un aspecto de algunas realizaciones, se proporciona un método de administración pulmonar mediante inhalación de al menos un agente bioactivo a un paciente, utilizando un dispositivo inhalador que está configurado para liberar de manera controlada mediante vaporización uno o más agentes bioactivos de una unidad de dosis que comprende el agente o agentes bioactivos aislados.
Este método constituye un modo de administración mediante inhalación de un agente bioactivo vaporizado, que, de otro modo, es difícil de administrar mediante ingestión y/o inyección por motivos prácticos, el acatamiento por parte del paciente y las propiedades intrínsecas de algunos agentes bioactivos aislados, haciendo que el mismo sea inadecuado o no preferente de otro modo para su administración mediante ingestión y/o inyección. De manera opcional, el método de administración pulmonar mediante inhalación de al menos un agente bioactivo a un paciente utiliza un dispositivo inhalador de dosis medida (dispositivo MDI) que es un dispositivo inhalador configurado para liberar de manera controlable mediante vaporización al menos una cantidad vaporizada predeterminada del uno o más agentes bioactivos.
De acuerdo con algunas realizaciones, el término "inhalación" se refiere a una acción efectuada por parte de un usuario/paciente como una inhalación voluntaria e intencionada de aire ambiente a través de un dispositivo para portar un agente vaporizado a los pulmones. Cabe destacar que, de acuerdo con algunas realizaciones, la respiración espontánea también puede portar el agente vaporizado a los pulmones, así como la respiración involuntaria efectuada mediante un dispositivo de ventilación/respiración mecánica, siendo tales dispositivos conocidos en la técnica.
De acuerdo con algunas realizaciones, se pretende que la unidad de dosis comprenda una cantidad predeterminada y medida previamente de un agente bioactivo o un agente bioactivo aislado. En algunas realizaciones, la cantidad corresponde a una dosis única que se toma ocasionalmente o como parte de un régimen de tratamiento. En algunas realizaciones, una unidad de dosis está diseñada para incluir una cantidad de un agente bioactivo aislado que corresponde a más de una dosis única tomada ocasionalmente o tomada como parte de un régimen de tratamiento. Por lo tanto, la unidad de dosis puede incluir múltiples dosis únicas contenidas por separado en la unidad de dosis o contenidas combinadas y vaporizadas en alícuotas predeterminadas. La cantidad de agente bioactivo aislado en una dosis única se puede calcular teniendo en cuenta la eficacia de vaporización del agente bioactivo.
El término "vaporización", como se utiliza en el presente documento en todas sus inflexiones, se refiere a un proceso libre de combustión (sin combustión) en donde una sustancia se vuelve transportable como gas (vapores), una neblina, gotitas de este suspendidas en la atmósfera inhalada, o un aerosol. En algunas realizaciones, "vaporización" significa que la sustancia se vuelve transportable como gas (vapores) mediante calentamiento. En alguna realización, durante la administración mediante inhalación, los vapores se pueden enfriar y condensarse para formar una neblina, es decir, gotitas de la sustancia suspendida en la atmósfera inhalada, o un aerosol de esta. En el contexto de algunas realizaciones, el término "vaporización" abarca una transición de fase de líquido a gas (evaporación y ebullición), así como una transición de fase de sólido a gas (sublimación). En algunas realizaciones, el término "vaporización" también incluye el estado intermedio de vapores parcialmente condensados que forman pequeñas gotitas que se suspenden en la atmósfera inhalada para formar una neblina o un aerosol. De acuerdo con algunas realizaciones, el término "vaporización" se refiere a un proceso en donde una sustancia aislada se vuelve transportable como gas o gotitas de esta suspendidas en la atmósfera inhalada, es decir, que la sustancia deseada es esencialmente la única sustancia que se vaporiza, desprovista de un portador o cualquier otro componente apreciable que no sea la atmósfera inhalada. De acuerdo con algunas realizaciones, el término "vaporización" excluye la nebulización (conversión de líquidos en pulverización fina de pequeñas gotitas que comprenden una pluralidad de una sustancia en estado líquido, o la conversión de líquidos en aerosol o una neblina, también denominada atomización), así como otras formas de transporte de sustancias en forma de partículas sólidas finas que comprenden una pluralidad de una sustancia (polvo).
De acuerdo con algunas realizaciones, el término "vaporización" excluye los procesos en los que una sustancia se disuelve, se suspende, se emulsiona o se mezcla de otro modo con un portador líquido, y luego se convierte en transportable en forma de una neblina que incluye el portador líquido o un aerosol que incluye el portador líquido.
De acuerdo con algunas realizaciones, la vaporización se efectúa calentando la sustancia hasta una temperatura suficiente para elevar la presión parcial de la sustancia vaporizada sin provocar que la sustancia se queme (por debajo de su temperatura de combustión). Habitualmente, la vaporización se efectúa calentando la sustancia hasta una temperatura justo por debajo, igual a, o superior a su punto de ebullición normal a presión atmosférica. De acuerdo con algunas realizaciones, la vaporización se efectúa aumentando la temperatura de la sustancia y reduciendo la presión ambiental (aplicando presión negativa o vacío). La reducción de la presión ambiental se realiza habitualmente mediante la acción de inhalación, que ejerce presión negativa en la atmósfera que rodea a la sustancia, normalmente en el intervalo de 5-50 mbar por debajo de la presión atmosférica (valores de presión negativa, o -5 hasta -50 mbar).
El término "cantidad vaporizada", como se utiliza en el presente documento, se refiere a la cantidad de un agente que está en forma de vapor, mientras que la cantidad en forma de vapor se obtiene por medio de unos elementos de calentamiento en el dispositivo, teniendo en cuenta, de manera opcional, la eliminación de vapores mediante flujo de aire. Se observa en el presente documento que, en algunas realizaciones, la cantidad de agente vaporizado en el contexto de la presente divulgación no es una cantidad estimada, sino que representa la cantidad real vaporizada tras dicho calentamiento, medida directamente mediante metodologías de laboratorio estándar.
El término "cantidad vaporizada predeterminada" se refiere a una cantidad que es liberada a propósito mediante un dispositivo MDI desde la unidad de dosis, cuya magnitud está determinada por el diseño de una unidad de dosis, la configuración del dispositivo y/o un protocolo de régimen, como se ha descrito en el presente documento.
Los términos "agente bioactivo", "agente farmacéuticamente activo", "agente biológicamente activo" y "agente" se utilizan en el presente documento indistintamente y se refieren a un compuesto, un polímero, un fármaco, un conjugado 0 un complejo, o cualquier combinación de estos, que ejerce un efecto somático y/o psicoactivo cuando se administra a un sujeto. Habitualmente, el agente bioactivo ejerce un efecto deseado y/o beneficioso y/o terapéutico tras la administración pulmonar de este y, luego, a través de una trayectoria sistémica (por ejemplo, sangre, linfa) hasta un órgano u órganos y/o sistema o sistemas diana. El agente puede ser de origen natural o sintético. Los ejemplos no limitantes de agentes activos incluyen agentes activos de SNC, agentes quimioterapéuticos, agentes sedantes, agentes analgésicos y agentes psicotrópicos.
El término "agente bioactivo aislado", como se utiliza en el presente documento, se refiere a un agente bioactivo que se prepara sintéticamente o a un agente bioactivo que se extrae a partir de un producto natural.
En algunas realizaciones, el término "agente bioactivo aislado" se refiere a una sustancia sustancialmente purificada, a diferencia de, por ejemplo, un producto natural, tal como una sustancia vegetal, que también incluye insolubles sólidos, tales como materiales celulósicos.
El término "agente bioactivo aislado" pretende abarcar una extracción completa o una extracción selectiva de una o más sustancias extraídas a partir de un producto natural como fracción soluble.
En algunas realizaciones, el término "agente bioactivo aislado" se refiere a una fracción soluble de una preparación extraída que es esencialmente miscible en uno o más disolventes y/o mezclas de disolventes y/o se puede disolver esencialmente en estos. Por "disolver esencialmente" se entiende que al menos el 90 % en masa de la masa total del agente bioactivo aislado se disuelve en uno o más disolventes sin que el agente bioactivo se descomponga, mientras que menos del 10 %, menos del 8 %, menos del 5 %, menos del 3 % o menos del 1 % de masa sólida insoluble queda sin disolver en la fracción. Por ser "esencialmente miscible" se entiende que al menos el 90 % en masa de la masa total del agente bioactivo aislado está en cualquier forma (por ejemplo, líquido, resina o polvo soluble) que se puede combinar con uno o más disolventes sin que el agente bioactivo se descomponga para formar un líquido transparente, mientras que menos del 10 %, menos del 8 %, menos del 5 %, menos del 3 % o menos del 1 % de masa sólida insoluble queda sin disolver en la fracción. En el contexto de algunas realizaciones, un agente bioactivo aislado está sustancialmente desprovisto de, o tiene menos del 10 %, menos del 8 %, menos del 5 %, menos del 3 % o menos del 1 % en masa de una sustancia insoluble, de una fracción insoluble o de un componente insoluble. El término "insoluble" se refiere a una sustancia que no es soluble en un disolvente o una mezcla de disolventes en la que el agente bioactivo aislado es soluble.
En algunas realizaciones, la cantidad del agente bioactivo aislado que se puede disolver en uno o más disolventes es al menos 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 % en masa de la masa total del agente bioactivo aislado.
En algunas realizaciones, el "agente bioactivo aislado" se refiere o incluye un agente bioactivo que se puede vaporizar esencialmente sin dejar un residuo sustancial. Por "vaporizado esencialmente sin dejar un residuo sustancial" se entiende que al menos el 50 % en masa de la masa total del agente bioactivo se vaporiza sin descomponerse, mientras que menos del 50 % en masa queda sin vaporizar. En algunas realizaciones, la cantidad de agente bioactivo que se puede vaporizar esencialmente sin descomponerse y sin dejar un residuo sustancial, es al menos 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % o 99 % en masa de la masa total del agente bioactivo.
En el contexto de algunas realizaciones, un agente bioactivo aislado está sustancialmente desprovisto de una sustancia no vaporizable, una fracción no vaporizable o un componente no vaporizable. El término "no vaporizable" se refiere a una sustancia o mezcla de compuestos que no se vaporiza significativamente en las condiciones (por ejemplo, temperatura) utilizadas para vaporizar al menos el 50 % del agente bioactivo aislado y/o que se descompone o combustiona antes de ebullir o formarse vapores de este y/o que tenga una temperatura de ebullición superior a la temperatura utilizada para vaporizar al menos el 50 % del agente bioactivo aislado.
De acuerdo con algunas realizaciones, el agente bioactivo aislado es un producto de un proceso de extracción que ha sido aislado de otras sustancias sin purificación adicional. En algunas realizaciones, el contenido en masa del agente bioactivo aislado en un extracto sin purificar es al menos 20 %, al menos 30 %, al menos 40 %, al menos 50 %, al menos 60 %, al menos 70 %, al menos 80 %, al menos 90 %, al menos 95 % o al menos 98 %, con respecto a la masa del extracto sin purificar que comprende el agente bioactivo aislado.
De acuerdo con algunas realizaciones, el agente bioactivo aislado es un producto de un proceso de extracción o un producto de un proceso sintético, que ha sido aislado de otras sustancias y purificado. En algunas realizaciones, la pureza de un agente bioactivo aislado es al menos 90 %, al menos 95 % o al menos 98 % puro en términos de masa, con respecto a la masa de la muestra que comprende el agente bioactivo aislado.
De acuerdo con algunas realizaciones, el término "agente bioactivo aislado" se refiere a una combinación de agentes bioactivos, cada uno de los cuales puede ejercer efectos diferentes o similares y/o tener un efecto sinérgico cuando se combina (los efectos acumulativos de cada uno solo son menores que el efecto de la combinación).
De acuerdo con algunas realizaciones, "extracción completa" se refiere a un proceso en donde se procesa un producto natural para permitir que la fracción soluble de sus constituyentes se disuelva en un disolvente particular, mientras que el agua puede extraer una fracción acuosa, y un disolvente orgánico o gas inerte puede producir una fracción orgánica.
Una "extracción selectiva" es un proceso en donde una fracción completa o una extracción completa se procesa adicionalmente en una variedad de etapas y disolventes para producir una pasta, una resina o un polvo que comprende esencialmente una o más sustancias que se seleccionan en virtud de su solubilidad en disolventes seleccionados, proporcionando, de este modo, una extracción selectiva que consiste esencialmente en unos pocos componentes principales seleccionados (dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez sustancias o compuestos), denominados, en el presente documento, "coextracto".
Un extracto completo y/o un coextracto y/o una única sustancia extraída y purificada se pueden convertir cada uno en un agente bioactivo aislado eliminando, sustancialmente (por ejemplo, mediante evaporación), el disolvente o disolventes, proporcionando, de este modo, un agente bioactivo aislado posiblemente como una resina líquida o un polvo seco que comprende las sustancias solubles en disolvente respectivas.
Por ejemplo, mientras que una muestra de una planta natural, cultivada o mejorada puede comprender uno o más agentes bioactivos, así como una pluralidad de otras diversas sustancias vegetales y sustancias insolubles, una muestra de un agente bioactivo aislado puede consistir mayoritariamente en una sustancia o compuesto, y una muestra coextraída de agentes bioactivos aislados puede consistir mayoritariamente en unas pocas (dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez) sustancias o compuestos que son los componentes principales de la muestra, mientras que los componentes secundarios y las impurezas constituyen menos del 40 %, menos del 30 %, menos del 20 %, menos del 10 %, menos del 9 %, menos del 8 %, menos del 7 %, menos del 6 %, menos del 5 %, menos del 4 %, menos del 3 %, menos del 2 % o menos del 1 % de la muestra en términos de masa.
En las realizaciones donde el agente bioactivo se prepara sintéticamente, el producto de reacción puede comprender los agentes bioactivos mezclados con una pluralidad de diversos reactivos, productos de reacción secundaria, disolvente o disolventes y otras sustancias y, por tanto, una muestra de un agente bioactivo aislado se procesa y se purifica para que consista esencialmente en una sustancia o compuesto deseado, mientras que las impurezas constituyen menos del 10 %, menos del 9 %, menos del 8 %, menos del 7 %, menos del 6 %, menos del 5 %, menos del 4 %, menos del 3 %, menos del 2 % o menos del 1 % de la muestra en términos de masa.
En el contexto de algunas realizaciones, un agente bioactivo aislado está sustancialmente desprovisto de un disolvente, una materia insoluble o un portador, es decir, no está en una solución, una emulsión o suspensión, y no se mezcla con otras sustancias, a menos que se combine con otros agentes bioactivos aislados, todos los cuales están destinados a ser coadministrados, independientemente de si algunos están disueltos o suspendidos o se encuentran en una emulsión con cualquier otro agente o agentes bioactivos aislados.
En las realizaciones donde se combinan más de un agente bioactivo aislado, la combinación está abarcada por el término "agente bioactivo aislado" que se define en el presente documento, en donde cada uno de los agentes bioactivos está destinado a una coadministración pulmonar de este a un paciente. Como se utiliza en el presente documento, el término "coadministración" significa que dos o más agentes bioactivos se administran a un paciente en una única etapa de inhalación y/o están presentes en y/o sobre una unidad de dosis única.
El término "puro", como se utiliza en el presente documento, se refiere a la cantidad de una única sustancia identificada y definida, con respecto a la cantidad total de una mezcla de la sustancia con otras sustancias, que es más del 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, más del 99 %, más del 99,5 %, más del 99,9 % o el 100 % de la masa total de la mezcla.
Los agentes bioactivos aislados, de acuerdo con algunas de las realizaciones presentadas en el presente documento, incluyen, sin limitación:
un agente bioactivo preparado y purificado sintéticamente (95 % puro);
una combinación de dos o más agentes bioactivos sintetizados y purificados individualmente (95 % puro cada uno); un agente bioactivo de origen natural o una combinación de más de un agente bioactivo que se extrae a partir de un microorganismo, una planta o un animal, y se purifica adicionalmente hasta aproximadamente 90 % de pureza (un extracto purificado); un extracto completo/repleto de un microorganismo, una planta o un animal, que se fracciona en una solución acuosa o en un disolvente orgánico (en el que sea más soluble el agente bioactivo o la combinación de agentes bioactivos), se seca y se utiliza sin purificación adicional; un extracto selectivo de un microorganismo, una planta o un animal, que se fracciona sucesivamente en diversas soluciones acuosas y orgánicas con el fin de lograr aislar adicionalmente uno o más agentes bioactivos de algunos componentes del extracto, se seca y se utiliza sin purificación adicional;
una combinación de más de uno extractos purificados, completos o selectivos, comprendiendo cada uno uno o más agentes bioactivos;
una combinación de uno o más agentes bioactivos purificados y preparados sintéticamente con uno o más extractos purificados, completos o selectivos, comprendiendo cada uno uno o más agentes bioactivos.
El método divulgado con el presente documento aborda el problema de administrar de manera controlable y reproducible algunos tipos de agentes bioactivos utilizando algunos de los modos de administración más prevalentes y aceptados, tales como ingestión e inyección por vía intravenosa/subcutánea. Por ejemplo, los agentes bioactivos hidrófobos que son sustancialmente inmiscibles en medios acuosos, y/o fluidos fisiológicos, pueden exhibir una baja absorción, una baja distribución y una baja biodisponibilidad cuando se administran mediante ingestión o inyección. Tal como se conoce en la técnica, la probabilidad de que un compuesto resulte adecuado como fármaco aumenta si el compuesto exhibe algún grado de solubilidad en medios acuosos; la "regla de cinco de Lipinski" se refiere al coeficiente de reparto octanol-agua (log P) y establece que el compuesto debería presentar un log P de menos de 5, en donde los compuestos que exhiben un log P mayor que 5 se consideran demasiado hidrófobos para la mayoría de los modos de administración de fármacos, lo que da como resultado una absorción y distribución deficientes de estos en el cuerpo. Se observa en el presente documento que las realizaciones de la presente divulgación no se limitan a agentes bioactivos hidrófobos y, por lo tanto, también se contemplan agentes bioactivos aislados que tienen un log P de menos de 5. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el agente o agentes bioactivos aislados tienen un log P mayor que 1.
Los dispositivos y métodos presentados en el presente documento son útiles para administrar cualquier agente bioactivo aislado que se pueda vaporizar, independientemente de su hidrofobicidad, incluidos los agentes que exhiben valores de log P elevados. De acuerdo con algunas realizaciones, el agente bioactivo aislado tiene un valor de log P en el intervalo de temperatura de 20-37 °C mayor que 3, mayor que 4, mayor que 5, mayor que 6, mayor que 7 o mayor que 8.
Los dispositivos y métodos presentados en el presente documento son útiles para administrar agentes bioactivos aislados hidrófobos, a medida que el agente se vaporiza y se administra mediante inhalación como gas (vapores del agente).
Otro factor que limita el uso de algunos agentes bioactivos aislados es su forma física, es decir, ser un líquido delgado o viscoso o un sólido en sus formas aisladas.
Se contempla que los dispositivos y métodos presentados en el presente documento sean útiles para administrar cualquier agente bioactivo aislado que se pueda vaporizar, independientemente de su forma física, incluidos los agentes que son líquidos viscosos. De acuerdo con algunas realizaciones, el agente bioactivo aislado tiene una viscosidad de al menos 10 centipoises (cP), al menos 20 cP, al menos 30 cP, al menos 40 cP, al menos 50 cP, al menos 60 cP, al menos 70 cP, al menos 80 cP, al menos 90 cP, al menos 100 cP, al menos 200 cP, al menos 300 cP, al menos 400 cP, al menos 500 cP, al menos 1000 cP, al menos 2000 cP, al menos 5000 cP o más de 10.000 cP.
Los métodos y dispositivos presentados en el presente documento son adecuados para vaporizar una amplia gama de agentes bioactivos aislados, incluidos los que tienen un punto de ebullición relativamente alto. De acuerdo con algunas realizaciones, el agente bioactivo aislado tiene un punto de ebullición superior a 80 °C, superior a 100 °C, superior a 150 °C, superior a 200 °C, superior a 250 °C, superior a 300 °C, superior a 350 °C, superior a 400 °C, superior a 450 °C, superior a 500 °C, superior a 550 °C, superior a 600 °C, superior a 650 °C, superior a 700 °C o superior a 750 °C.
Los métodos y dispositivos presentados en el presente documento son adecuados para vaporizar una amplia gama de agentes bioactivos aislados vaporizables, independientemente de su forma física, hidrofobicidad, viscosidad y/o punto de ebullición, siempre que sea vaporizable. El término "vaporizable", como se utiliza en el contexto de algunas realizaciones, se refiere a una propiedad de una sustancia que define su idoneidad para ser administrada por vía pulmonar mediante vaporización e inhalación. Esta propiedad se corresponde con la temperatura de ebullición o sublimación de la sustancia, que puede oscilar desde 80 °C, o incluso 100 °C, hasta 750 °C.
De acuerdo con algunas realizaciones, el agente bioactivo aislado, que se administra eficazmente al paciente en una cantidad terapéutica predeterminada y reproducible, es un líquido pegajoso, espeso, viscoso y aceitoso (hidrófobo, log P de más de 5) que tiene un punto de ebullición relativamente alto, en fase de vapor sin coadministrar, intencionada o inadvertidamente, cualquier excipiente, portador o cualquier otra sustancia inactiva o no deseable con este.
Tal como se conoce en la técnica, los miembros de la familia de plantas a las que se hace referencia como cannabis contienen una variedad de agentes bioactivos vaporizables que han resultado ejercer una actividad terapéutica beneficiosa en humanos. De acuerdo con algunas realizaciones, el agente bioactivo es, o incluye, un cannabinoide extraído y purificado a partir de cannabis o un cannabinoide preparado y purificado sintéticamente. De acuerdo con algunas realizaciones, el agente bioactivo aislado es un cannabinoide aislado, tal como, por ejemplo, A9-tetrahidrocannabinol (THC), cannabidiol (CBD), cannabigeroles (CBG), cannabicromenos (CBC), cannabinol (CBN), cannabinodiol (CBDL), cannabiciclol (CBL), cannabielsoína (CBE), cannabidivarina (CBDV), tetrahidrocannabivarina (THCV), cannabitriol (CBT) y cualquier isómero y/o combinación de estos.
Cabe destacar que se contemplan otros agentes bioactivos aislados vaporizables dentro del alcance de la presente divulgación, incluyendo, sin limitación, agentes bioactivos de origen natural a partir de extractos o de origen sintético, tales como salvinorina, catinona, pukateína, tujona, damiana, bulbocapnina, kavalactonas, lagochilin, lactucario, glaucina, ergina, ibogaína, aporfina y leonurina, y agentes bioactivos aislados vaporizables sintéticos, tales como atropina, buprenorfina, butorfanol, fentanilo, hidromorfona, metadona, midazolam, nalbufina, naloxona, naltrexona, oxicodona, fenitoína, remifentanilo, rizatriptán, sildenafilo, sufentanilo y zolpidem.
De acuerdo con algunas realizaciones, el agente bioactivo aislado incluye coextractos o combinaciones sintéticas de agentes bioactivos que comprenden terpenos, flavonoides, compuestos nitrogenados y otros compuestos de origen natural y sintéticos. Por ejemplo, algunas combinaciones de cannabinoides, terpenos y flavonoides han demostrado que modulan el efecto de un cannabinoide o incluso ejercen un efecto sinérgico en comparación con el efecto del cannabinoide por sí mismo.
Los terpenos y terpenoides incluyen, sin limitación, A3-Careno, p-Selineno, p-Pineno, p-Felandreno, p-Fameseno, p-Cariofileno, p'Pineno, p' Eudesmol, a-Terpinoleno, a-Pineno, a-Felandereno, a-Humuleno, a-Bergamoteno, a' terpineol, aTerpineno, a’Pineno, a’Humuleno, a’Guaieno (t), a’Cedreno, a-Bisabolol, Valenceno (t), trans-Ocimeno, trans-Ocimeno, trans-Cariofileno, Terpinoleno, t2 ‘Pinanol (t), Selina-3,7-(11)-dieno, Selina‘3,7(11)‘dieno (t), Hidrato de Sabineno, Nerol, Mirceno, Mirceno, Mentol, Linalool, Limoneno, Limoneno, Isoborneol, Guaiol, Guaiai(10),11‘dieno (t), Germacreno B (t), Geraniol, Farneseno (t), E u d e s m ^ liy e n ^ o l (t), Elemene (t), cis-Ocimeno, cis-Ocimeno, óxido de Cariofileno, óxido de Cariofileno, Alcanfor, Canfeno, Borneol y (+)Fenchol.
Los flavinoides incluyen, sin limitación, cannflavina A, cannflavina B, cannflavina C, vitexina, isovitexina, apigenina, kaempferol, quercetina, luteolina y orientina.
De acuerdo con algunas realizaciones, el agente bioactivo es un isómero aislado de uno cualquiera de los cannabinoides mencionados anteriormente, tal como, por ejemplo, (—J-frans-A^tetrahidrocannabinol, también conocido como dronabinol, que es un isómero de THC. El dronabinol aislado, como otros isómeros de THC, exhibe una solubilidad en agua de 0,0028 mg/ml a 23 °C, un valor de log P de 5,648, un punto de ebullición de 157 °C y una viscosidad de 85-140 cP.
Una unidad de dosis:
Debido a las propiedades químicas y físicas de algunos agentes bioactivos aislados vaporizables, el método de administración mediante inhalación de tales agentes bioactivos se efectúa mediante el uso de una unidad de dosis personalizada, también denominada, en el presente documento, indistintamente como cartucho, que está diseñada y configurada para permitir la vaporización e inhalación de al menos un agente bioactivo a un usuario (por ejemplo, un paciente). Como se ha expuesto anteriormente, el agente bioactivo puede ser, en algunas realizaciones, un agente bioactivo aislado caracterizado por una o más propiedades que hacen que su administración sea menos eficaz o incluso inoperable mediante ingestión y/o inyección a un usuario.
De acuerdo con un aspecto de algunas realizaciones, se proporciona una dosis de unidad para la administración pulmonar de al menos un agente bioactivo a un usuario, que incluye una lámina y un elemento de calentamiento eléctricamente resistivo, también denominado, en el presente documento, indistintamente como elemento de calentamiento resistivo (por ejemplo, un elemento de calentamiento resistivo de metal), en contacto térmico con, y que se extiende a través de, al menos una porción de una superficie de la lámina, en donde la lámina comprende un material portador sólido y una cantidad predeterminada del agente bioactivo está en y/o sobre el material portador.
En algunas realizaciones, el elemento de calentamiento resistivo se extiende a través de al menos dos superficies opuestas de la lámina.
Las figuras 1A-B presentan unas ilustraciones esquemáticas de una unidad de dosis (cartucho de dosificación de vaporización de sustancia, o cartucho), de acuerdo con algunas realizaciones, que muestra una unidad de dosis 2300 que tiene una lámina 2304 encajada en una abertura 2303 en un marco 2308 que forma parte de un alojamiento 2301 (figura 1A), y un elemento de calentamiento resistivo 2306 en contacto térmico con, y que se extiende a través de, al menos dos superficies opuestas de la lámina 2304 (figura 1B). Las figuras 1C-M proporcionan unas ilustraciones esquemáticas de unas construcciones alternativas de unidades de dosis, de acuerdo con algunas realizaciones.
El término "lámina", como se utiliza en el presente documento, se refiere a una composición de materia que constituye una matriz o una plataforma para la manipulación, el soporte, el almacenamiento, la dispensación y la administración de una sustancia que, de otro modo, sería demasiado dispersable para ser manipulada, contenida, dispensada y/o administrada por sí misma (por ejemplo, un líquido, una pasta, polvo fino, un particulado o una resina pegajosa). Una lámina, por ejemplo, permite la dispensación de un líquido espeso y, además, permite la vaporización y la posterior administración de este de la lámina.
De manera opcional, el líquido, la pasta o la resina pegajosa se secan y/o se solidifican de otro modo después de su inclusión en la lámina. De acuerdo con algunas realizaciones, una lámina incluye cualquier sustancia que se quede atrás y que no se administre al paciente al aplicar calor a esta.
De acuerdo con realizaciones, la lámina comprende un material portador sólido que se selecciona y diseña para permitir la vaporización e inhalación de un agente bioactivo aislado desde esta. Dado que el material portador se utiliza para transportar y dispensar el agente bioactivo vaporizable, este está definido por varios criterios químicos y físicos, que incluyen uno o más de:
ser sustancialmente no reactivo (químicamente inerte) con respecto al agente bioactivo cuando está en contacto con este, al menos dentro de un intervalo de temperatura tan bajo como la temperatura de almacenamiento más baja esperada y hasta la temperatura operativa, posiblemente con un intervalo de confianza algo mayor (por ejemplo, entre 50 °C por debajo de una temperatura de almacenamiento y hasta aproximadamente 50 °C por encima de una temperatura operativa). De acuerdo con algunas realizaciones, la temperatura de almacenamiento puede ser tan baja como aproximadamente -80 °C, o aproximadamente -40 °C, o aproximadamente -20 °C; sin embargo, se contemplan temperaturas más altas y más bajas dentro del alcance de la presente divulgación, incluyendo, por ejemplo, temperatura ambiente (por ejemplo, 18-26 °C). El material portador es químicamente inerte a temperaturas de hasta (al menos) la temperatura máxima de vaporización del agente bioactivo (o ligeramente superior, por ejemplo, 50 °C), o hasta la temperatura de combustión y/o descomposición del agente bioactivo; sin embargo, se contemplan temperaturas más altas dentro del alcance de la presente divulgación;
tener una temperatura de combustión y/o descomposición y/o fusión superior a la combustión/descomposición del agente bioactivo; sim embargo, los materiales portadores con mayor temperatura de combustión y/o descomposición y/o fusión se contemplan dentro del alcance de la presente divulgación;
tener una conductividad térmica de al menos 0,1 W/mK (lo que permite que el portador disperse fácilmente el calor por toda la lámina); y
tener una resistividad eléctrica de al menos 10 pQ-m (lo que reduce la capacidad del portador para atajar la corriente que atraviesa el elemento de calentamiento resistivo).
Como composición de materia que comprende el material portador y el agente bioactivo (la lámina cargada), la lámina cargada es sustancialmente permeable al aire. Dicho de otro modo, la lámina cargada se caracteriza por una estructura que permite que un flujo del gas inhalado (habitualmente atmósfera ambiental, ya sea que transporte vapores del agente o no) atraviese a su través. De acuerdo con algunas realizaciones, la estructura de la lámina se caracteriza por el paso del gas inhalado a su través, mientras que el paso se define por al menos 2 litros de gas por minuto (1/min), al menos 1,5 1/min, al menos 11/min, al menos 0,8 1/min o al menos 0,5 litros de gas por minuto, bajo un vacío de tracción de al menos 1-5 kPa, que corresponde a la fuerza de tracción ejercida por la entrada pulmonar de aire en los pulmones del usuario, mientras que el pico pulmonar promedio en un ser humano adulto sano es de aproximadamente 25 mbar. De acuerdo con algunas realizaciones, la estructura de la lámina se caracteriza de tal manera que permite un flujo mínimo de 0,5 litros por minuto y una presión negativa (de tracción) máxima de 25-40 mbar o una presión negativa de 1-5 kPa (-1 hasta -5 kPa) cerca de la lámina.
Con el fin de que la lámina sea permeable al aire, por ejemplo, esta se puede formar como una matriz porosa unificada o comprender una pluralidad de partículas porosas y/o no porosas individuales empaquetadas de manera apretada o suelta. En algunas realizaciones donde la lámina está hecha de una pluralidad de partículas individuales (no fusionadas), esta habitualmente está rodeada por unas paredes que tienen unas aberturas en dos superficies opuestas para permitir un flujo de gas a su través, por lo que los artículos son más grandes que las aberturas.
De acuerdo con algunas realizaciones, la estructura de la lámina se caracteriza por una proporción superficie/masa de al menos 1000 metros cuadrados por gramo (m2/g).
De acuerdo con algunas realizaciones, la estructura de la lámina se caracteriza por una proporción superficie/volumen de al menos 500 metros cuadrados por mililitro (m2/ml).
De manera más específica, el término "material portador", como se utiliza en el contexto de algunas realizaciones, es un material de lámina sólido que proporciona un soporte físico para un agente bioactivo vaporizable, o una sustancia de vaporización por calor, que se incorpora en la lámina.
De acuerdo con algunas realizaciones, el agente bioactivo no se aplica sobre el elemento de calentamiento eléctricamente resistivo, sino que se aplica en y/o sobre el material portador. En algunas realizaciones, el agente bioactivo y el elemento de calentamiento resistivo no están en contacto físico directo, sino que están en contacto térmico a través de al menos la lámina.
En algunas realizaciones, el material portador, o una lámina que comprende el mismo, se caracteriza por al menos una de las siguientes propiedades:
compatibilidad y aceptabilidad química;
temperatura de combustión/descomposición/fusión relativamente alta;
unión, homogeneidad y plenitud física; porosidad;
alta conductividad térmica; y baja conductancia eléctrica.
En el contexto de algunas realizaciones, la compatibilidad y aceptabilidad química se pueden considerar un requisito para una estabilidad e inercia química sustancial, limpieza y ausencia de sustancias extraíbles y lixiviables, e integridad mecánica.
Se requiere que el material portador sea químicamente estable e inerte (no reactivo) con respecto al agente bioactivo y los componentes que comprenden la unidad de dosis de inhalador (cartucho) proporcionados en el presente documento, así como otros componentes del dispositivo inhalador, al menos en el intervalo completo entre las condiciones de almacenamiento y las condiciones de funcionamiento del dispositivo y el cartucho. En algunas realizaciones, también se requiere inercia química durante un proceso de fabricación de la lámina y/o la unidad de dosis, tales como ser estable y químicamente inerte durante el contacto con disolventes polares y/o apolares que se pueden utilizar en el proceso y/o en intervalos de temperatura u otras condiciones aplicadas durante la fabricación. La estabilidad e inercia química se pueden definir por el porcentaje de material portador o constituyentes de este que sufre cambios químicos o físicos durante el proceso, el almacenamiento y el uso del cartucho proporcionado en el presente documento, y/o la cantidad de sustancias derivadas de material portador (denominadas, en el presente documento, "extraíbles y lixiviables") que se permite inhalar durante el uso de la unidad de dosis proporcionada en el presente documento, de acuerdo con la Farmacopea y otras normas y prácticas de uso común conocidas y disponibles para cualquier experto en la materia. Un experto en la materia podría cumplir con lo anterior, siguiendo las pautas comúnmente puestas en práctica, según lo previsto, por ejemplo, en las publicaciones proporcionadas públicamente por el Product Quality Research Institute (PQRI); en libros de texto tal como "Leachables and Extractables Handbook: Safety Evaluation, Qualification, and Best Practices Applied to Inhalation Drug Products", 2008, Editores: Douglas J. Ball, Daniel L. Norwood, Cheryl L. M. Stults y Lee M. Nagao, Director: John Wiley & Sons, Inc.; y en artículos científicos revisados por pares tales como ""Best practices for extractables and leachables in orally inhaled and nasal drug products: an overview of the PQRI recommendations" por Norwood, D.L. et al., Pharm Res., 2008, 25(4), págs. 727­ 39.
El material portador se selecciona, además, para que sea resistente al calor a la temperatura a la que se vaporiza el agente bioactivo o a una temperatura ligeramente superior. Dicho de otro modo, el material portador se selecciona para exhibir una temperatura de combustión, descomposición y/o fusión superior a la temperatura utilizada en la preparación de la unidad de dosis y superior a la temperatura a la que se utiliza la unidad de dosis para vaporizar el agente bioactivo durante la inhalación. Por ejemplo, en las realizaciones que utilizan un agente bioactivo que tiene un punto de ebullición de aproximadamente 250 °C, el material portador se selecciona de tal manera que sea química y mecánicamente estable cuando se calienta a la temperatura utilizada para vaporizar el agente bioactivo, por lo que el material portador se selecciona con una temperatura de combustión y/o temperatura de descomposición y/o temperatura de fusión superior a 250 °C, superior a 270 °C, superior a 290 °C, superior a 300 °C, superior a 320 °C, superior a 350 °C, superior a 400 °C, superior a 450 °C, superior a 500 °C, superior a 600 °C, superior a 700 °C o superior a 750 °C. Por ejemplo, cuarzo, vidrio, materiales cerámicos y algunos polímeros orgánicos e inorgánicos tienen una temperatura de combustión y/o temperatura de descomposición y/o temperatura de fusión superior al punto de ebullición del agente bioactivo de aproximadamente 250 °C.
De acuerdo con algunas realizaciones, el material portador está hecho de una o más de las sustancias que incluyen, sin limitación, vidrio, cuarzo, compuesto cerámico, carburo de silicio, mullita, alúmina, especies de carbono (tales como negro de carbón, carbón activado, grafeno, grafito, fulerenos y similares), silicona y politetrafluoroetileno.
El requisito de unión, homogeneidad e integridad física corresponde a la aceptabilidad química en el sentido de que el material portador se selecciona de tal manera que mantenga la integridad física y mecánica (no frágil y no desmoronable) en la medida en que se pueda manipular y utilizarse para preparar la lámina en la unidad de dosis proporcionada con el presente documento. Dicho de otro modo, el material portador se selecciona de tal manera que no se rompa ni se desmorone en partículas que no sean homogéneas en tamaño y forma y, en particular, más pequeñas que el tamaño de partícula de material portador previsto (consulte el requisito de porosidad a continuación) cuando se procesa en una lámina durante la preparación o durante el uso de la unidad de dosis de inhalador. Por tanto, los materiales portadores se pueden seleccionar de acuerdo con su fragilidad, sus propiedades de ductilidad y temperatura de transición dúctil-frágil, ya que estos son conocidos y están disponibles para cualquier experto en la materia en el campo de la ciencia de los materiales, al tiempo que se tiene en cuenta la tensión que se aplica al material portador durante el proceso de preparación de la unidad de dosis presentada en el presente documento, y las temperaturas a las que está expuesto el material portador en la unidad de dosis durante el uso de este, como se analiza en el presente documento.
La permeabilidad al aire, la porosidad del material portador, o una característica de una lámina que comprende el mismo, se define, de acuerdo con algunas realizaciones, en términos del flujo de aire que puede atravesar la lámina bajo una presión de inhalación cuando se tiene un agente bioactivo aplicado sobre y/o en el material portador. Por tanto, el material portador se selecciona adecuado para formar una lámina que permita un flujo de aire de al menos 0,5 litros de gas en un minuto (0,5/min) o incluso 11/min bajo un vacío de tracción de al menos 1-5 kPa cuando se tiene un cantidad predeterminada de un agente bioactivo aplicado sobre este o en este. En algunas realizaciones, el material portador está en forma de una pluralidad de partículas que tienen una forma que permite que el gas fluya entre estas cuando se empaqueta en una lámina, como se ha descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, las partículas del material portador tienen forma de perlas o esferoides. Cabe destacar que las partículas con forma de esferoide se manipulan más fácilmente durante el proceso de preparación de la unidad de dosis proporcionada en el presente documento.
Las partículas del material portador en forma de fibras, hojas o cualquier otra forma que se pueda empaquetar en una lámina permeable al aire también se contemplan. En algunas realizaciones, las partículas del material portador son más grandes que el tamaño de orificio en una malla de retención permeable al aire o una malla tejida que comprende el elemento de calentamiento eléctricamente resistivo (por ejemplo, un elemento de calentamiento resistivo de metal) que forma parte de la unidad de dosis, por ejemplo, superior a 10 micrómetros, 15 micrómetros, 20 micrómetros, 25 micrómetros, 30 micrómetros, 35 micrómetros, 40 micrómetros, 45 micrómetros o superior a 50 micrómetros.
En algunas realizaciones, el material portador tiene la forma de una única matriz monolítica permeable al aire que constituye la lámina. La matriz permeable al aire se puede formar fusionando partículas de material portador en un proceso habitualmente denominado sinterización, y/o mediante cualquier otra metodología para formar espumas sólidas y otras matrices permeables al aire dentro del conocimiento de un experto en la materia.
El material portador que compone la lámina se selecciona de modo que tenga una conductividad térmica que sea propicia para permitir un calentamiento y una vaporización eficientes y homogéneos del agente bioactivo aplicado sobre este o en este. Por lo tanto, la conductividad térmica del material portador es mayor que la conductividad térmica del papel y otros materiales secos derivados de vegetales, tales como el hilo de cannabis, que es aproximadamente 0,01 W/mK. Por ejemplo, la conductividad térmica del material portador es de al menos 0,1 W/mK, al menos 0,2 W/mK, al menos 0,3 W/mK, al menos 0,4 W/mK, al menos 0,5 W/mK, al menos 0,6 W/mK, al menos 0,7 W/mK, al menos 0,8 W/mK, al menos 0,9 W/mK, al menos 1 W/mK, al menos 5 W/mK, al menos 10 W/mK, al menos 20 W/mK, al menos 50 W/mK o al menos 100 W/mK. Por ejemplo, el material portador que comprende resina colada de silicona exhibe una conductividad térmica de aproximadamente 0,15-0,32 W/mK, el material portador que comprende politetrafluoroetileno (PTFE) exhibe una conductividad térmica de aproximadamente 0,25 W/mK, el material portador que comprende vidrio exhibe una conductividad térmica de aproximadamente 1 W/mK, el material portador que comprende cuarzo exhibe una conductividad térmica de aproximadamente 3 W/mK y el material portador que comprende acero Cr/Ni (18 % Cr, 8 % Ni) exhibe una conductividad térmica de aproximadamente 16,3 W/mK.
De acuerdo con algunas realizaciones, el material portador es distinto de (no un) material vegetal natural, distinto del material vegetal natural y sin procesar químicamente y distinto del material vegetal natural y sin procesar mecánicamente. De acuerdo con algunas realizaciones, el material portador está desprovisto de material vegetal natural sin procesar químicamente y/o natural sin procesar mecánicamente. Por ejemplo, el papel se puede definir como un material vegetal procesado química y mecánicamente, mientras que las piezas de un material vegetal prensado en una lámina se consideran, en el contexto de la presente divulgación, material vegetal no procesado químicamente.
El material portador que compone la lámina se selecciona de modo que tenga una conductancia eléctrica baja o una resistividad alta para evitar que la corriente atraviese a su través en lugar de a través del elemento de calentamiento resistivo integrado o la malla resistiva. Por ejemplo, el material portador se selecciona para que exhiba una resistividad superior a 1 jO m a 20 °C, que es aproximadamente la resistividad de una aleación de nicromo utilizada en el elemento de calentamiento eléctricamente resistivo. Por ende, la resistividad del material portador es de al menos 10 pQ m, al menos 50 jO m , al menos 100 jO m , al menos 200 jO m , al menos 400 pQ m, al menos 600 jO m , al menos 800 jO m o al menos 1000 jO m (1 mOm). Por ejemplo, el material portador que comprende politetrafluoroetileno (PTFE) exhibe una resistividad de aproximadamente 1023-1025 O m, el material portador que comprende vidrio exhibe una resistividad de aproximadamente 1011-1015 O m y el material portador que comprende cuarzo fusionado exhibe una resistividad de aproximadamente 7,5*1017 O m.
De acuerdo con algunas realizaciones, el material portador se puede formar a partir de sustancias tales como, aunque sin limitación, vidrio (en forma de una pluralidad de perlas individuales o matriz de vidrio permeable al aire sinterizado/fritado o derivado de un precursor de sol-gel), cuarzo (en forma de una pluralidad de perlas individuales o matriz de cuarzo fusionado permeable al aire), un compuesto cerámico que comprende, por ejemplo, carburo de silicio (SiC), alúmina (AhO3) y/o mullita (AhO3—SO2) (en forma de una pluralidad de perlas individuales o una matriz de cerámica permeable al aire fusionada o una matriz compuesta de cerámica permeable al aire), polímero de alto punto de fusión, por ejemplo, resinas de PTFE o de silicona (en forma de una pluralidad de perlas poliméricas individuales o una matriz polimérica permeable al aire fusionada o una matriz de espuma polimérica derivada/con plantilla de emulsión). De acuerdo con algunas realizaciones, el material portador se puede formar a partir de un polímero de cristal líquido (LCP), poliéter-éter-cetona (PEEK), Ultem, Teflón, Torlon, Amodel, Ryton, Forton, Xydear, Radel, Udel, Polipropileno, Propylux, Polisulfona u otro material polimérico.
Cabe destacar que el material que forma el alojamiento que proporciona soporte mecánico para la lámina de acuerdo con algunas realizaciones (por ejemplo, un soporte para la lámina 2304 mediante un recinto dentro de la abertura 2303 en el marco 2308 del alojamiento 2301 en la figura 1A; para obtener más detalles, consulte a continuación), se selecciona con algunos criterios que siguen la selección del material portador, tal como el criterio de aceptabilidad química, el criterio de temperatura de combustión/descomposición/fusión relativamente alta y el criterio de baja conductancia eléctrica. Otros criterios que se aplican a la selección de un material portador, tal como la unión, la homogeneidad y la plenitud física, la porosidad y la alta conductividad térmica, son menos relevantes o no son necesarios para la selección del material de alojamiento.
La cantidad de agente bioactivo que se aplica en y/o sobre el material portador en la lámina corresponde a la cantidad vaporizada predeterminada del agente o agentes bioactivos aislados que se administrarán por vía pulmonar al paciente/usuario, de acuerdo con algunas realizaciones, es decir, dado que el depósito del agente vaporizado es la lámina, esta contiene el agente en una cantidad suficiente para permitir la vaporización y la administración de la cantidad vaporizada e inhalada deseada de este. La cantidad de agente en la lámina puede oscilar desde 20 hasta 500 mg, desde 10 hasta 200 mg, desde 9 hasta 150 mg, desde 8 hasta 100 mg, desde 7 hasta 50 mg, desde 5 hasta 20 mg, desde 1 hasta 10 mg, desde 10 hasta 70 mg, desde 10 hasta 60 mg, desde 12 hasta 50 mg, desde 12 hasta 40 mg, desde 15 hasta 40 mg, desde 12 hasta 30 mg o desde 12 hasta 25 mg.
Un conjunto de cartucho:
En algunas realizaciones, el agente bioactivo aislado se vaporiza a una temperatura que requiere una entrada exógena de calor exógena sustancial para alcanzar una temperatura por encima de la temperatura ambiente. En algunas realizaciones, el tiempo que tarda en alcanzar una temperatura de volatilización se encuentra, por ejemplo, aproximadamente en el intervalo de entre 1000 ms-5 s, por ejemplo, 250 ms, 500 ms, 1000 ms u otro valor superior, inferior o intermedio.
En algunas realizaciones, el elemento de calentamiento que comprende la unidad de dosis o el cartucho es un elemento de calentamiento resistivo que comprende un metal, por ejemplo, nicromo, Fe-CrAl, cuproníquel y/o acero inoxidable. De manera opcional, el elemento de calentamiento está empaquetado en contacto térmico con la lámina. El contacto térmico comprende, por ejemplo, estar en contacto directo, o en contacto a través de una capa transmisora de calor que permite una alta tasa de transferencia térmica (por ejemplo, compuesta por un material de alta conductancia térmica, tal como cobre, aluminio, bronce o acero; y/o que tenga una construcción de paredes delgadas de menos de aproximadamente 10 jm , 20 jm , 25 jm , 50 jm , u otro espesor superior, inferior o intermedio). En algunas realizaciones, el contacto térmico comprende la aposición suficientemente cercana de la lámina y el elemento de calentamiento para que la lámina subtienda sustancialmente el ángulo de irradiación térmica completo de la porción del elemento de calentamiento que la subyace; por ejemplo, más del 90 %, 95 %, 99 %, u otro valor superior, inferior o intermedio. En algunas realizaciones, la corriente máxima aplicada en el electrodo se encuentra en el intervalo de aproximadamente 1-10 amperios; por ejemplo, de aproximadamente 1 amperio, 2 amperios, 4 amperios, 6 amperios, u otra corriente superior, inferior o intermedia.
En algunas realizaciones, el contacto térmico comprende el elemento de calentamiento, que se extiende a través de, y en contacto con, una o más superficies de la lámina, por ejemplo, un lado, o dos lados de área de superficie más grande opuestos de la lámina. En algunas realizaciones, el contacto térmico comprende el elemento de calentamiento al menos parcialmente incrustado en la lámina.
En algunas realizaciones, el elemento de calentamiento es permeable al aire (permite el paso del aire a su través). En algunas realizaciones, la lámina es permeable al aire. La permeabilidad al aire se encuentra bajo las condiciones, por ejemplo, del paso del aire a temperatura ambiente a través de un conjunto calentado de la lámina y el elemento de calentamiento bajo una presión de succión (fuerza de tracción), tal como una presión de succión generada mediante inhalación y/o una presión positiva generada desde un lado alejado del lado de inhalación del cartucho.
En algunas realizaciones, la presión aplicada está en el intervalo de 4-20 mmHg (aproximadamente 5-30 mbar), 10­ 25 mmHg, 5-30 mmHg, 25-40 mmHg, 30-50 mmHg, u otro intervalo que tenga unos límites superiores, inferiores, intermedios y/o los mismos.
En algunas realizaciones, el elemento de calentamiento comprende un pliegue de aproximadamente 180 grados, de tal manera que el elemento está formado en una forma de U y/o de grapa que rodea la lámina en al menos dos lados. De manera opcional, cada uno de los dos lados de la lámina está en contacto térmicamente conductor con una superficie del elemento de calentamiento. De manera opcional, el elemento de calentamiento del cartucho está colocado de modo que no haya autocontacto entre los dos lados de la forma de U. De manera opcional, la aplicación de corriente en el elemento de calentamiento mediante un conjunto de calentamiento de dosis está en, o cerca de, los dos extremos (que comprenden regiones de recepción de contacto) de la forma de U, de tal manera que el calentamiento se puede producir en dos lados de la lámina a la vez. En algunas realizaciones, la aplicación de corriente al elemento de calentamiento es mediante la conexión a una región de recepción de contacto en cualquier lado de la lámina, sobre uno o ambos lados del cartucho. El elemento de calentamiento se divide de manera opcional en dos o más partes, recibiendo cada una una corriente de manera independiente. Alternativamente, el elemento de calentamiento se proporciona como una única pieza (de manera opcional, una pieza que rodea totalmente la lámina); pudiendo aplicarse electrodos en las regiones de recepción de contacto del elemento, de tal manera que se genere un potencial de tensión sobre la extensión del elemento de calentamiento en contacto térmico con la lámina.
Un aspecto de algunas realizaciones se refiere a la provisión de un marco junto con la lámina y el elemento de calentamiento. En algunas realizaciones, el marco comprende una abertura para recibir la lámina (una cámara de dosis). En algunas realizaciones, el área de superficie a lo largo de la anchura y longitud de la cámara de dosis está en el intervalo de aproximadamente 20-100 mm2; por ejemplo, aproximadamente 25 mm2, 50 mm2, 66 mm2, 80 mm2, 100 mm2, u otra área de superficie más grande, más pequeña o intermedia. En algunas realizaciones, la región de abertura está abierta por un lado. De manera opcional, el lado abierto de la región de abertura se cierra mediante la aplicación de un elemento de calentamiento con forma de U.
En algunas realizaciones, las dimensiones de la abertura del marco son, por ejemplo, aproximadamente 6x10 mm, definiendo el marco un volumen de aproximadamente 1 mm de espesor. De manera opcional, el área de la abertura se encuentra en el intervalo de aproximadamente 20-100 mm2; por ejemplo, 20 mm2, 40 mm2, 50 mm2, 60 mm2, 80 mm2, u otra área de cara más grande, más pequeña o intermedia. La abertura, de manera opcional, tiene una forma sustancial de cuadrado (por ejemplo, aproximadamente 8x8 mm); de manera opcional, la abertura es oblonga (por ejemplo, rectangular) con una proporción lateral de, por ejemplo, 1:2, 1:3, 1:4, 1:10 u otras proporciones de longitudes laterales superiores, inferiores intermedias o invertidas. De manera opcional, la abertura es, por ejemplo, de aproximadamente 30x2 mm de dimensión. En algunas realizaciones, la abertura es redonda, ovalada o con cualesquiera forma y dimensiones dentro del marco.
En algunas realizaciones, el marco que tiene la abertura realiza una o más de las siguientes funciones:
• coloca la lámina en una posición repetible con respecto a las dimensiones globales del cartucho;
• proporciona estabilidad mecánica a la lámina (por ejemplo, soporte en los bordes, rigidez para resistir el pliegue y/o anclaje);
• proporciona elementos y/o superficies de enclavamiento/anclaje que permiten el transporte del cartucho mediante elementos mecánicos formados para interactuar con el cartucho;
• proporciona el aislamiento entre dos lados paralelos del elemento de calentamiento para conservar el contacto automático; y/o
• proporciona una región de superficie y/o región de gran volumen para la adherencia/fijación/incrustación del elemento de calentamiento con el cartucho.
En algunas realizaciones, las funciones generales de la abertura incluyen la formación de la estructura de dosis durante su fabricación y/o ayudar a manipular la dosis para su administración.
En algunas realizaciones, el marco comprende un polímero o cerámica que es sustancialmente resistente al calor (por ejemplo, no se quema, no se funde, tiene unas dimensiones estables) a la temperatura de volatilización. En algunas realizaciones, el polímero comprende, por ejemplo, un polímero de cristal líquido (PCL), poliéter-éter-cetona (PEEK), Ultem, Teflón, Torlon, Amodel, Ryton, Forton, Xydear, Radel, Udel, Polipropileno, Propylux, Polisulfona u otro material polimérico.
En algunas realizaciones, un elemento de enclavamiento/anclaje comprende una región de interbloqueo de brazo de transporte, conformado para acoplar al brazo de transporte de un extractor de dosis u otro mecanismo de transporte de la dosis.
En algunas realizaciones, la lámina se cierra dentro del cartucho montado por el elemento de calentamiento que se extiende a través de la abertura. En algunas realizaciones, el elemento de calentamiento se extiende a través de la abertura sin cerrarse a sí mismo la abertura (por ejemplo, se proporciona un elemento de calentamiento de banda que tiene huecos entre los enrollamientos de la banda). En algunas realizaciones, se proporciona otro elemento que actúa como barrera de contención (o pared). De manera opcional, la barrera de contención se coloca sobre el elemento de calentamiento y la lámina (juntos) y/o entre el elemento de calentamiento y la lámina.
Un aspecto de algunas realizaciones se refiere a un proceso de fabricación de una unidad de dosis, como se ha descrito anteriormente en el presente documento, en forma de lámina y un elemento de calentamiento colocado dentro de un marco.
En algunas realizaciones, el proceso incluye poner en contacto el material portador con el agente bioactivo;
formar una lámina que comprende el material portador que tiene el agente bioactivo aplicado en este y/o sobre este; y
cubrir la lámina en al menos un lado mediante el elemento de calentamiento eléctricamente resistivo.
Como se ha expuesto anteriormente, la lámina puede estar en forma de una pluralidad de partículas individuales o en forma de una matriz permeable al aire unificada y, en cada una de estas alternativas, el material portador se pone en contacto con el agente o agentes bioactivos por inmersión, pulverización y/o recubrimiento del material portador con el agente o agentes bioactivos o aplicando de otro modo el agente o agentes bioactivos sobre el material portador.
La aplicación del agente o agentes bioactivos se puede realizar antes, durante y/o después de la producción de una lámina. Cuando se aplica una pluralidad de agentes bioactivos aislados, pueden aplicarse simultáneamente y/o en secuencia.
La aplicación del agente o agentes bioactivos se puede llevar a cabo, por ejemplo, utilizando una forma líquida del agente bioactivo, ya sea como un líquido aislado (puro) o una solución del agente bioactivo que puede ser un líquido disuelto o un sólido disuelto. Cuando se utiliza una solución del agente o agentes bioactivos, el proceso puede incluir, además, el secado del disolvente de la solución para dejar un recubrimiento del agente bioactivo aislado en y/o sobre el material portador o parte de este.
En algunas realizaciones, el proceso de formación de la lámina fabricada a partir de una pluralidad de partículas incluye ubicar la pluralidad de partículas del material portador que tiene el agente o agentes bioactivos aislados aplicados en este y/o sobre este dentro de una cámara de dosis sobre una superficie plana;
hacer vibrar la superficie plana hasta nivelar la pluralidad de partículas; y
prensar la pluralidad nivelada de partículas de modo que se forme la lámina.
En algunas realizaciones, el proceso de formación de la lámina fabricada de una matriz permeable al aire unificada incluye cortar una sección del material portador para formar la matriz permeable al aire unificada. En las realizaciones donde el material portador se corta a partir de una pieza más grande de material, el agente o agente bioactivos se pueden aplicar antes o después de cortar el material.
En algunas realizaciones, el proceso de formación de la lámina hecha de una matriz permeable al aire unificada incluye prensar una pluralidad de partículas del material portador en un molde que tiene la forma inversa de la lámina final para unificar las partículas en una matriz permeable al aire, mientras que dicho proceso puede denominarse fusión o sinterización. En tales casos, la aplicación del agente o agentes bioactivos se realiza después de la etapa de prensado.
En algunas realizaciones, una cantidad medida de partículas del material portador que tienen una cantidad medida del agente bioactivo aislado aplicado sobre este, denominado material portador cargado, se ubica en una cámara de dosis. En algunas realizaciones, la cantidad medida de material portador cargado está en el intervalo, por ejemplo, de aproximadamente 1-100 mg. En algunas realizaciones, la cámara de dosis tiene unas dimensiones de tal manera que la extensión de la lámina, tras su formación, quede limitada por los límites de la cámara de dosis, por ejemplo, los límites de la anchura y longitud de la lámina.
En algunas realizaciones, la cantidad medida de material portador cargado se nivela mediante la vibración de la cámara de dosis. De manera opcional, la vibración se realiza con una amplitud en el intervalo de aproximadamente 0,1 -1,2 mm; por ejemplo, de 0,5 mm. La frecuencia de vibración se encuentra, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 20-300 Hz (tal como 30 Hz, 45 Hz, 60 Hz, 75 Hz, u otra frecuencia superior, inferior o intermedia). La duración de la agitación es, por ejemplo, elegido dentro del intervalo de 100-1100 ms (tal como aproximadamente 300 ms, 400 ms, 500 ms, 800 ms, u otro tiempo superior, inferior o intermedio). De manera opcional, la cámara se fija antes de la vibración, para impedir que el material portador cargado se escape de la cámara por debajo.
En algunas realizaciones, la lámina se forma a partir del material portador cargado nivelado mediante la compresión realizada por un elemento de prensado. En algunas realizaciones, el material portador cargado se comprime a una lámina de un espesor dentro de un intervalo de entre aproximadamente 200-1500 pm, o un espesor dentro de otro intervalo que tiene el mismo unos límites superiores, inferiores, intermedios o los mismos.
Una unidad de dosis "vacía":
Un aspecto de algunas realizaciones se refiere a la provisión de un marco junto con la lámina y, de manera opcional, también un elemento de calentamiento sin un agente bioactivo incorporado en este. En algunas realizaciones, la unidad de dosis se prepara esencialmente como se describe en el presente documento aparte para la aplicación de un agente bioactivo en/sobre la lámina de la unidad de dosis. Una vez que un agente bioactivo se incorpora en/sobre la lámina de dicha unidad de dosis "vacía", la unidad de dosis "llena" se puede utilizar para la administración pulmonar del agente bioactivo esencialmente como se describe en el presente documento.
En algunas realizaciones, la unidad de dosis vacía se puede llenar, por ejemplo, dirigiendo una pulverización o goteo a la lámina dentro de la unidad de dosis. De manera opcional, esto se realiza cuando se extrae el elemento de calentamiento o antes de su fijación. En algunas realizaciones, el agente bioactivo se aplica en toda la unidad de dosis, incluyendo el elemento de calentamiento y/o el marco. De manera opcional, en tales casos, el marco (y posiblemente también el elemento de calentamiento) están hechos o comprenden materiales que probablemente se repelan o de otro modo tengan una baja tendencia a mantener el contacto con el agente bioactivo en forma húmeda y/o seca.
En algunas realizaciones, la unidad de dosis vacía se puede llenar extrayendo la lámina del marco de la unidad de dosis, aplicando un agente bioactivo aislado sobre y/o en la lámina como se describe en el presente documento, y volviendo a fijar la lámina al marco. De manera opcional, la lámina se desprende del elemento de calentamiento para no aplicar el agente bioactivo sobre el elemento de calentamiento mientras se incorpora el agente bioactivo en/sobre la lámina.
Dispensador y activación de unidad de dosis:
Un aspecto de algunas realizaciones se refiere a la colocación y la activación de una unidad de dosis que porta la lámina con un elemento de calentamiento integrado dentro de una cámara que activa el elemento de calentamiento mientras confina el agente bioactivo aislado vaporizable a un canal de administración de sustancias y, por tanto, se relaciona con una unidad de activación para la colocación y la activación de una unidad de dosis.
En algunas realizaciones, la colocación es mediante el movimiento del cartucho a lo largo de una guía (por ejemplo, por medio de un mecanismo de transporte del cartucho). En algunas realizaciones, la cámara comprende una estructura que rodea el cartucho a cada lado para sellarlo dentro de una luz definida y hace contacto eléctrico con un elemento de calentamiento del cartucho. De manera opcional, el contacto eléctrico está en cualquiera de los lados del cartucho. De manera opcional, el contacto eléctrico se realiza en los lados del cartucho, en puntos definidos por la colocación del cartucho con respecto a los electrodos de un aparato de vaporización. De manera opcional, las almohadillas de contacto se extienden desde el elemento de calentamiento para crear un contacto eléctrico con estas.
Un aspecto de algunas realizaciones se refiere a un recipiente de cartucho para su uso con un vaporizador de sustancias que, de manera alternativa, está:
• acoplado al recipiente de cartucho para la recepción de una unidad de dosis (un cartucho) en el vaporizador de sustancias; y
• se desprende del recipiente de cartucho para la administrar de dosis.
En algunas realizaciones, el vaporizador de sustancias desprendible se utiliza como parte de un mecanismo de interbloqueo para el control de la dispensación de las unidades de dosis. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el vaporizador de sustancias se utiliza como parte de la activación de un interbloqueo que impide la extracción de una nueva unidad de dosis hasta que un cartucho gastado anteriormente vuelva a un recipiente de dispensación.
Ilustración de algunos ejemplos:
En el presente documento, se describen diferentes ejemplos de realización de los elementos citados, así como ejemplos de realizaciones de unidades de dosis de sustancias montadas que carecen de al menos uno de estos elementos. Debe entenderse que las diferentes realizaciones de elementos se combinan de manera opcional en las realizaciones de unidades de dosis montadas también en otras combinaciones (por ejemplo, cualquier diseño de elemento de calentamiento provisto de cualquier diseño de marco).
Ahora, se hace referencia a las figuras 1A-B, que son vistas esquemáticas de una unidad de dosis 2300 (cartucho de vaporización de dosificación de sustancias), desmontada y montada, de acuerdo con algunas realizaciones. También se hace referencia a las figuras 1C-M, que ilustran esquemáticamente unas construcciones alternativas de unidades de dosis 2350, 2360, 2370, 2380, 2390 y 2395, de acuerdo con algunas realizaciones. Las figuras 1C, 1E, 1G, 1J y 1L muestran unidades de dosis desmontadas, mientras que las figuras 1D, 1F, 1H, 1K y 1M muestran unidades de dosis montadas.
En algunas realizaciones, las dosis de un agente bioactivo aislado se montan sobre y/o dentro de una unidad de dosis 2300. De manera opcional, la unidad de dosis 2300 comprende:
una lámina 2304, formada, de manera opcional, por ejemplo, mediante aplanamiento, para una vaporización rápida; un soporte mecánico para la lámina 2304 (por ejemplo, un soporte mediante recinto dentro de una abertura 2303 en un marco 2308 de un alojamiento 2301, que, de manera opcional, tiene forma de marco);
unos medios para facilitar el transporte de la unidad de dosis 2300 (por ejemplo, unas mandíbulas de enclavamiento 2302); y/o
unos medios para vaporizar la lámina 2304 (por ejemplo, un elemento de calentamiento resistivo 2306).
De manera opcional, la unidad de dosis es desechable. Las ventajas potenciales de una unidad de dosis desechable incluyen: una contención de residuos de agentes bioactivos para desechables; una integración ajustada del soporte de dosis y el transporte para un transporte de la dosis adecuado dentro de un aparato de dosificación; y/o una menor necesidad de mantener y/o monitorizar las porciones del sistema de dosificación (tal como un elemento de calentamiento de vaporización) que están sometidas a condiciones que podrían degradar su rendimiento con el paso del tiempo.
De manera opcional, la unidad de dosis es de una única inhalación. Las ventajas potenciales de una unidad de dosis de un único uso incluyen mejorar la precisión y/o fiabilidad en el control de la cantidad vaporizada del agente bioactivo en la configuración del inhalador.
Por ejemplo, la concentración y/o dispersión de un bioactivo aislado en el material portador cargado puede controlarse durante la fabricación con cierto grado de precisión. En general, el grado de variación en la salida del dispositivo (por ejemplo, la cantidad de agente bioactivo vaporizado e inhalado) puede mantenerse dentro de una tolerancia de inferior a /-15 % de la salida prevista. Otros factores que pueden tener un efecto sobre las variaciones en la salida del dispositivo incluyen las condiciones ambientales, los hábitos de uso del usuario y el estado actual del usuario.
En algunas realizaciones, la unidad de dosis 2300 comprende un alojamiento 2301 que tiene una abertura o cámara de recepción 2303. De manera opcional, el alojamiento 2301 comprende una franja aplanada y alargada, mientras que la cámara de recepción 2303 comprende una abertura enmarcada por la franja (marco 2308). Durante la preparación de la unidad de dosis 2300, la lámina 2304 se inserta en la cámara de recepción 2303. De manera opcional, la lámina se forma antes o durante su inserción de tal manera que se adapte a la forma aplanada de la cámara de recepción 2303. Es una ventaja potencial que la lámina se mantenga en un formato aplanado, ya que una mayor área de superficie y/o un espesor más uniforme permiten potencialmente un calentamiento y/o flujo de aire más rápido y/o distribuido de más uniforme durante la vaporización y la administración.
En algunas realizaciones, las dimensiones de la lámina son, por ejemplo, aproximadamente 6x10 mm a través del área de superficie expuesta y aproximadamente 1 mm de espesor. De manera opcional, el espesor de la lámina está en el intervalo de aproximadamente 0,1-1,0 mm, o un espesor mayor, menor o intermedio. De manera opcional, el área de cara de la lámina está en el intervalo de aproximadamente 20-100 mm2; por ejemplo, 20 mm2, 40 mm2, 50 mm2, 60 mm2, 80 mm2, u otra área de cara más grande, más pequeña o intermedia. La lámina se forma de manera opcional como una lámina cuadrada o sustancialmente cuadrada (por ejemplo, aproximadamente 8x8x1 mm); de manera opcional, la lámina es oblonga, con una proporción lateral de, por ejemplo, 1:2, 1:3, 1:4, 1:10 u otras proporciones de longitudes laterales superiores, inferiores o intermedias. De manera opcional, la lámina tiene, por ejemplo, aproximadamente 30x2x0.5 mm de dimensión. La lámina correspondiente en peso es de aproximadamente 15 mg en algunas realizaciones. En algunas realizaciones, el peso de la lámina se selecciona dentro de un intervalo de aproximadamente 1-100 mg, u otro intervalo que tenga unos límites superiores, inferiores, intermedios y/o los mismos.
Es una ventaja potencial rodear la lámina 2304 con un alojamiento de enmarcado 2301 para una mayor estabilidad mecánica. Por ejemplo, una lámina puede contener partículas individuales de material portador cargado, de tal manera que la lámina 2304 pueda desprender partículas, particularmente si se mueve o se dobla. El recinto dentro del marco de cartucho 2308 permite que la lámina 2304 se mueva dentro del sistema sin aplicar tensiones directamente a la propia lámina 2304. En algunas realizaciones, la longitud y la anchura globales del cartucho son de aproximadamente 20x10 mm u otro tamaño mayor, menor o intermedio. Durante la fabricación, un alojamiento de enmarcado es una posible ventaja para la formación de una lámina del tamaño correcto para ocluir de manera adecuada un conducto a través del cual fluye el aire para recoger los volátiles liberados durante el calentamiento de la lámina.
Debe entenderse que no es necesario rodear completamente la lámina, en algunas realizaciones, para lograr una estabilidad mecánica suficiente. Por ejemplo, en algunas realizaciones (consulte, por ejemplo, las figuras 1E-F), la lámina 2304 se ubica en una cámara de lado abierto 2363 definida por una porción de marco en forma de "U" 2361. Potencialmente, esto permite empaquetar la lámina 2304 en la unidad de dosis 2360 desde el lado abierto de la porción de marco 2361. Potencialmente, el marco en forma de "U" simplifica y/o agiliza el moldeado y/o la liberación del propio marco durante la fabricación. En algunas realizaciones, el lado abierto está cerrado, por ejemplo, mediante una estructura tal como un elemento de calentamiento resistivo 2306, un revestimiento permeable 2375 (de manera opcional, una malla de retención; figura 1G), u otra estructura.
En algunas realizaciones, se proporciona otro soporte de la lámina. Se muestra un ejemplo completamente sin marco, por ejemplo, en la unidad de dosis 2390A de la figura 1L, donde toda la extensión completa del marco 2391A (que incluye, de manera opcional, incluso una mandíbula de enclavamiento 2392) se proporciona mediante el material de lámina. En algunas realizaciones, el material de lámina es lo suficientemente estable cuando se prepara que no necesita para su uso ningún soporte mecánico adicional, aunque sea relativamente pequeño (por ejemplo, la lámina se comprime para que permanezca intacta mientras se transporta entre un cargador y una cámara de sujeción). De manera opcional, al menos una porción del material de lámina se mezcla con un aglutinante para aportar estabilidad. De manera opcional, la lámina es una lámina de una pieza que tiene la suficiente estabilidad y que sirve para contener un gel, un fluido o un polvo que comprende el agente o agentes activos.
En algunas realizaciones, se forma una lámina/marco de una pieza, con una pluralidad de materiales de lámina, de manera opcional, por ejemplo, un material de lámina para la región del marco 2391A (que puede o puede no comprender la sustancia activa) y un material portador que contiene el agente activo para su liberación en la región de lámina 2394A. De manera opcional, la lámina/marco de una pieza está formada a partir de un único material, pero el agente o agentes activos se agrega a este únicamente en la región de lámina 2394A. Adicional o alternativamente, las condiciones de su formación (por ejemplo, el grado de compresión del empaquetado) son distintas entre la porción de enmarcado de la lámina y la porción de liberación de sustancia bioactiva de la lámina. En algunas realizaciones, el material portador cubre, por ejemplo, aproximadamente 60 mm2 cerca del centro de la lámina 2393. Un material portador es un material que contiene activo que se coloca en una ubicación en una unidad de dosis en asociación con el elemento de calentamiento de tal manera que pueda calentarse. En algunas realizaciones, un elemento de calentamiento 2306 también proporciona soporte mecánico. De manera opcional, el conjunto de lámina/marco 2393 proporciona a su vez aislamiento eléctrico entre las partes del elemento de calentamiento 2306. La fijación entre el elemento de calentamiento 2306 y la lámina 2393 es, por ejemplo, mediante el uso de cualquier método conocido en la técnica que permanecería estable durante su uso, incluyendo, por ejemplo, uno o más de: soldadura, cola, prensa en frío, prensa en caliente y/o mediante pasadores.
En algunas realizaciones (por ejemplo, la unidad de dosis 2395 en la figura 1M), una lámina 2399 está provista de unas perforaciones 2398 que aumentan su permeabilidad al flujo. Esto aporta beneficios potenciales, en particular, para las realizaciones de unidad de dosis sin marco o casi sin marco. La lámina 2399 de la unidad de dosis 2395, por ejemplo, está limitada únicamente por una mandíbula de enclavamiento 2396 (que puede estar formada como parte integral de la lámina) y por el elemento de calentamiento con forma de "U" 2306 (dibujado de manera transparente). Potencialmente, el material portador de la lámina con la suficiente densidad para conseguir autoestabilidad mecánica reduce la permeabilidad al flujo de aire de la lámina resultante, interfiriendo, de este modo, en la volatilización del fármaco. Las perforaciones 2398 se proporcionan, por ejemplo, mediante la introducción de huecos en los instrumentos (un molde, por ejemplo) utilizados en el empaquetado del material portador, mediante la perforación de la lámina después de su formación, o mediante otro método.
En algunas realizaciones, (unidad de dosis 2390 en las figuras 1J-K), las mandíbulas 2391 se proporcionan como una parte separada (por ejemplo, fabricada con polímero o metal), fijada a una lámina 2394 de material portador que comprende el agente activo que se va a liberar. En algunas realizaciones, un elemento de calentamiento 2306 u otra estructura de envoltura proporciona un soporte mecánico adicional. De manera opcional, la fijación de la lámina 2394 a las mandíbulas 2391 comprende el uso de un adhesivo. De manera opcional, el acoplamiento comprende la interconexión mecánica; por ejemplo, una de las mandíbulas 2391 y la lámina 2394 están formadas con una pestaña y la otra con una ranura, y/o las mandíbulas 2391 están provistas de protuberancias (por ejemplo, una cresta de púas) alrededor de las que se forma la lámina 2394.
En algunos ejemplos (por ejemplo, la sección transversal de la unidad de dosis 2380 mostrada en la figura 1I), un elemento de calentamiento 2386 que envuelve una lámina 2304 está soldado en una junta 2381 donde se juntan dos lados del elemento de calentamiento. Potencialmente, esto proporciona una ventaja para proporcionar estabilidad mecánica adicional a una lámina 2304 (y, particularmente, para una de las realizaciones sin marco o parcialmente sin marco). Puesto que la soldadura 2381 cambia la topología eléctricamente conductora del elemento de calentamiento 2386, unos electrodos 2331 para proporcionar energía térmica al elemento de calentamiento 2386 se ubican, de manera opcional, en lados opuestos del elemento de calentamiento (de manera opcional, pero no necesariamente, en contacto con la propia región de soldadura 2381).
En algunas realizaciones, la vaporización de un agente bioactivo aislado comprende el calentamiento mediante el elemento de calentamiento resistivo 2306 u otra forma de elemento de calentamiento resistivo. La malla resistiva comprende, de manera opcional, un material que presenta un calentamiento resistivo sustancial; por ejemplo, nicromo (de una resistividad habitual de aproximadamente 1-1,5 pQ m), FeCrAl (de una resistividad habitual de aproximadamente 1,45 pQ-m), acero inoxidable (de una resistividad habitual de aproximadamente 10-100 pQ m) y/o cuproníquel (de una resistividad habitual de aproximadamente 19-50 pQm). De acuerdo con la elección del material (por ejemplo, metal), los parámetros como la longitud y anchura del elemento de calentamiento, grosor, tamaño de abertura y/o patrón de abertura se ajustan para comprender una resistencia total a través del elemento de calentamiento resistivo que esté, por ejemplo, en el intervalo desde aproximadamente 0,05-1 Q, 0,5-2 Q, 0,1-3 Q, 2­ 4 Q, o dentro de otro intervalo que tenga unos límites superiores, inferiores, intermedios y/o los mismos.
De manera opcional, durante el montaje, el elemento de calentamiento resistivo 2306 se fija al alojamiento 2301, en una posición que superpone la lámina 2304 sobre uno o más lados. Por ejemplo, el elemento de calentamiento resistivo 2306 se extiende desde una superficie dorsal 2309A para plegarse alrededor de un extremo de carcasa 2311 y extenderse de regreso a lo largo de una superficie ventral 2309B. De manera opcional, el elemento de calentamiento resistivo 2306 se extiende alrededor de una cámara 2303 de tal manera que una lámina 2304 contenida dentro de la cámara 2303 queda rodeada por el elemento de calentamiento 2306. En algunas realizaciones, un elemento de calentamiento resistivo 2306 comprende una pluralidad de paneles separados, por ejemplo, unos paneles 2356 y 2356A en las figuras 1C-D, uno en cada lado de la unidad de dosis 2350. De manera opcional, los paneles están conectados eléctricamente, entre sí. Alternativamente, cada uno recibe conexiones eléctricas separadas. Una ventaja potencial de tener paneles múltiples y separados para el elemento de calentamiento resistivo es permitir que se produzca una vaporización controlable en regiones preseleccionadas de la lámina. Una posible ventaja de un recinto de dos lados de la lámina 2304 (utilizada en algunas realizaciones) es un mayor velocidad y/o uniformidad de vaporización tras la aplicación de una corriente al elemento de calentamiento 2306. En algunas realizaciones, únicamente un panel 2356 del recinto es un elemento eléctricamente resistivo y el otro panel 2356A es, de manera opcional, una malla u otra estructura permeable al aire (por ejemplo, una estructura porosa) que proporciona un soporte mecánico.
En algunas realizaciones, los elementos de calentamiento eléctricamente resistivos 2356, 2356A son operados simultáneamente. En algunas realizaciones, los elementos de calentamiento resistivos son operados por separado. Esto es una posible ventaja, por ejemplo, para permitir un control y/o una liberación separados de dos agentes diferentes, y/o de un único agente en dos administraciones en secuencia. Por ejemplo, un primer elemento de calentamiento (el panel, por ejemplo) es operado con la suficiente energía para vaporizar un agente directamente debajo de este, pero, durante un período de tiempo lo suficientemente corto o en tal patrón de calentamiento que el calor no alcanza todo el camino hacia la lámina. En alguna compensación en el tiempo (de manera opcional, que se solape a o que sea totalmente separado del primer calentamiento), es operado un segundo elemento de calentamiento. Potencialmente, esto es una ventaja cuando deben liberarse dos sustancias con propiedades de volatilización distintas como una función del tiempo o la temperatura (por ejemplo, a partir de dos materiales de lámina distintos). De manera opcional, los dos perfiles de calentamiento se ajustan para producir una vaporización simultánea. Adicional o alternativamente, la vaporización de dos agentes se compensa deliberadamente en el tiempo. Por ejemplo, una lámina que comprende un agente saborizante o enmascarante se ubica en la lámina cerca de un elemento de calentamiento, donde, en primer lugar, se vaporiza y, poco después de esto, se vaporiza un segundo agente (o a la inversa). Esto es una posible ventaja, por ejemplo, para camuflar los sabores potencialmente desagradables, para indicar a un usuario un estado de vaporización en proceso y/o para modificar de otro modo la experiencia sensorial de la inhalación. De manera opcional, cada electrodo se calienta por todo un lado de la lámina. Alternativamente, cada elemento de calentamiento está formado de modo que el calentamiento de vaporización se produzca únicamente a través de una porción de la lámina, de manera opcional, en una porción diferente para cada electrodo. En algunas realizaciones, un elemento de calentamiento se utiliza para "precalentar" una sustancia hasta un umbral por debajo de la liberación de agente activo, y un segundo elemento de calentamiento se activa para lograr la propia liberación. Potencialmente, el precalentamiento, seguido del calentamiento de liberación, acorta un período de vaporización de agente y/o aumenta una concentración durante su liberación. Potencialmente, esto ayuda a aumentar la cantidad de agente que alcanza los pulmones y/o a alcanzar la liberación a una profundidad respiratoria seleccionada mucho más reducida.
En algunas realizaciones, la malla resistiva 2306 comprende una proporción de área de superficie de abierta (abertura) a cerrada (material de malla) de entre aproximadamente 1:1 (50%) y 1:3 (33%). En algunas realizaciones, la proporción se encuentra en el intervalo de aproximadamente 10-20 %, aproximadamente 20-40 %, aproximadamente 30-50 %, aproximadamente 40-70 %, aproximadamente 60-80 %, aproximadamente 70-90 %, u otro intervalo de proporciones que tenga unos límites superiores, inferiores, intermedios y/o los mismos. En algunas realizaciones, las aberturas de la malla están en el intervalo de aproximadamente 10 pm, aproximadamente 25 pm, 32 pm, 50 pm, 75 pm, 100 pm, 200 pm, 300-750 pm, 700-1200 pm, u otro intervalo superior, inferior o intermedio. De manera opcional, al menos dos aberturas tienen distinto tamaño y/o forma. En algunas realizaciones, la malla es una malla de acero inoxidable 400/0,03 316, con orificios de 0,033 mm, 400 orificios por pulgada cuadrada, en donde cada orificio es de aproximadamente 0,033 mm (33 pm), un alambre de 0,03 mm de espesor.
En algunas realizaciones, al menos un elemento de calentamiento 2306 está incrustado total o parcialmente dentro de la lámina 2304. De manera opcional, un elemento de calentamiento 2306 está incrustado total o parcialmente dentro del marco de un alojamiento 2301. Por ejemplo, el alojamiento 2301 se moldea originalmente con el elemento de calentamiento en su sitio y/o el elemento de calentamiento 2306 se prensa en su sitio a alta temperatura en otra frase de la fabricación. De manera opcional, una pluralidad de elementos de calentamiento 2306 están incrustados total o parcialmente dentro de la lámina 2304, de tal manera que puedan ser operados simultáneamente o por separado.
Las figuras 1G-H muestran otra realización de una unidad de dosis 2370 que comprende un elemento de calentamiento 2376 incrustado en un marco 2371. En algunas realizaciones, el elemento de calentamiento 2376 comprende una sección de calentamiento 2378 dispuesta entre una pluralidad de almohadillas de electrodo 2377. En la unidad de dosis montada, la sección de calentamiento 2378 se extiende a través o dentro de la cámara 2303 y por o a través de una lámina 2304. Por ejemplo, la lámina 2304 se forma, de manera opcional, mediante el prensado de material suelto en su sitio alrededor del elemento de calentamiento 2376, incrustándolo. De manera opcional, el marco 2371 comprende uno o más rebajes 2377A, que reciben las almohadillas de electrodo 2377. En algunas realizaciones, el soporte mecánico adicional de la lámina se proporciona por medio de un revestimiento permeable 2375, que se extiende sobre al menos un lado del marco de unidad de dosis 2371. El revestimiento 2375 comprende, de manera opcional, una malla de polímero u otra estructura que permita el flujo de gas.
En algunas realizaciones, la sección de calentamiento 2378 del elemento de calentamiento 2376 se forma como un alambre que cruza la cámara 2303 una o más veces para conectarse a las almohadillas de electrodo 2377. En algunas realizaciones, la sección de calentamiento 2378 comprende una malla, banda u otra forma. En algunas realizaciones, la sección de calentamiento 2378 se divide en una pluralidad de partes separadas (ramificaciones, capas u otras divisiones). En algunas realizaciones, la sección de calentamiento 2378 se extiende cerca de (por ejemplo, a 1 mm, a 2 mm o a otra distancia mayor o menor) sustancialmente todas las partes de la lámina que contengan la sustancia farmacológica que se va a liberar. Esto supone una ventaja potencial para obtener una liberación de la sustancia más rápida y/o uniforme al calentarla.
Debe entenderse que, aunque los contactos de electrodo 2377 están separados eléctricamente entre sí, exceptuando que están unidos por la sección de calentamiento 2378, no tienen por qué colocarse físicamente separados los unos de los otros, dependiendo, por ejemplo, del ciclo o ciclos ejecutados por la propia sección de calentamiento 2378. De manera opcional, los contactos de electrodo se ubican sobre el mismo lado o en lados diferentes de la cámara 2303, por ejemplo.
En algunas realizaciones, el elemento de calentamiento resistivo 2306 comprende una hoja resistiva grabada (por ejemplo, una hoja grabada como una banda continua u otra forma, y respaldada por un polímero, tal como poliimida y/o caucho de silicona). De manera opcional, a través del respaldo se perfora una hoja resistiva respaldada para permitir el flujo de aire durante la volatilización de la sustancia de dosificación. En algunas realizaciones, se añade un fusible a la hoja resistiva, por ejemplo, como componente añadido y/o como región de banda fabricada fina a propósito, para así proporcionar un método de destrucción del elemento de calentamiento tras su uso (mediante el envío de una corriente adecuadamente alta a través del elemento de calentamiento durante un período suficiente de tiempo).
En algunas realizaciones, El elemento de calentamiento resistivo 2306 se fija al alojamiento de cartucho 2301 prensando la malla sobre el alojamiento utilizando una temperatura lo suficientemente alta como para que el alojamiento se funda y/o se ablande de tal manera que la malla se incruste en el material del alojamiento. En algunas realizaciones, el alojamiento comprende un material inerte, térmicamente resistente y no conductivo. En algunas realizaciones, el material de alojamiento utilizado comprende, por ejemplo, un polímero de cristal líquido (PCL), poliéter-éter-cetona (PEEK), Ultem, Teflón, Torlon, Amodel, Ryton, Forton, Xydear, Radel, Udel, Polipropileno, Propylux, Polisulfona u otro material polimérico.
Una ventaja potencial del PCL y/o del PEEK es la buena resistencia a una temperatura superior a una temperatura necesaria para vaporizar una sustancia soportada en el cartucho. En algunas realizaciones, la unión de la malla y el alojamiento se produce a una temperatura de aproximadamente 280 °C (o a otra temperatura lo suficientemente alta para fundir y/o ablandar el PCL o PEEK). El PCL y el PEEK proporcionan la ventaja potencial de una buena estabilidad térmica a temperaturas más bajas, por ejemplo, a una temperatura de vaporización de aproximadamente 230 °C.
Una ventaja potencial de proporcionar un elemento de calentamiento, tal como el elemento de calentamiento resistivo 2306, para cada unidad de dosis individual es proporcionar uniformidad de rendimiento entre usos. Potencialmente, una porción del agente bioactivo con la que entra en contacto un elemento de calentamiento permanece pegada al elemento de calentamiento después de enfriarse. Esta acumulación tiene el potencial de afectar al rendimiento de vaporización. El calentamiento remoto (mediante radiación y/o conductancia indirecta, por ejemplo) produce potencialmente un sistema que tiene una inercia térmica relativamente alta (que necesita una mayor energía de calentamiento) en comparación con el calentamiento conductor directo mediante un electrodo de contacto; se elimina el problema del electrodo de contacto diseñándolo para un solo uso. Un requisito reducido para el calentamiento aumenta potencialmente la seguridad y/o la longevidad del dispositivo. Potencialmente, un requisito reducido para el calentamiento también reduce las demandas de suministro de energía, permitiendo realizaciones con mayor portabilidad, mayor vida de carga y/o menor gasto (por ejemplo, en los sistemas que tienen elementos de calentamiento que funcionan con baterías).
En algunas realizaciones, la unidad de dosis 2300 comprende un miembro de bloqueo para su uso en el transporte de la unidad de dosis. El miembro de bloqueo comprende, por ejemplo, una mandíbula de enclavamiento 2302. El bloqueo permite un acoplamiento mediante uno o más miembros coincidentes de un mecanismo de transporte del cargador de dosis, para proteger y/o mover la unidad de dosis. El movimiento de la unidad de dosis y/o la protección contra movimientos no deseados se pueden producir durante el ciclo de vida de la unidad de dosis, por ejemplo, cuando la unidad de dosis se ubica en una cola de unidades de dosis que comprende una pluralidad de unidades de dosis dispuestas para su uso, cuando la unidad de dosis es hecha avanzar en la cola, cuando se selecciona una unidad de dosis para su uso, cuando se mueve una unidad de dosis hacia una posición para su uso, cuando se utiliza realmente una unidad de dosis y/o cuando se desecha una unidad de dosis o, alternativamente, cuando se mueve a una posición "utilizada" en la cola de unidades de dosis.
Carrusel y dispositivo de vaporización:
Ahora, se hace referencia a las figuras 2A-E, que ilustran esquemáticamente un sistema de administración de dosis de tipo carrusel 2340 para su uso como parte de un dispositivo inhalador o incluso un dispositivo MDI, de acuerdo con algunas realizaciones.
En algunas realizaciones, el sistema de administración de dosis 2340 comprende un carrusel 2322 que contiene una pluralidad de unidades de dosis 2300 encerradas por el recinto 2324, y el aparato de vaporización 2321 que comprende un extractor de dosis 2314 y un aparato de cámara de sujeción 2320. El recinto de carrusel 2324 y el aparato de vaporización 2321 están fijados entre sí; el carrusel 2322 gira para presentar unidades de dosis al aparato de vaporización 2321 en el orden de su carga, o en otro orden, tal y como se seleccione con la operación del carrusel 2322.
De manera opcional, el recinto de carrusel 2324 (y sus contenidos) pueden intercambiarse por un nuevo conjunto de recinto, por ejemplo, cuando algunas o todas las unidades de dosis se gastan, caducan o necesitan ser sustituidas para cambiar la composición de la unidad de dosis. El número de unidades de dosis que porta un recinto es, por ejemplo, aproximadamente 100. De manera opcional, el número de unidades de dosis es otro número dentro del intervalo de 10-200 (por ejemplo, 10, 40, 80, 120, 180 o 200) u otro número mayor o menor. En algunas realizaciones, el diámetro del carrusel, por ejemplo, dentro del intervalo de aproximadamente 7-10 cm, u otro diámetro mayor o menor, de acuerdo con, por ejemplo, el número y el tamaño de las unidades de dosis que se van a admitir. De manera opcional, el carrusel 2322 comprende unidades de dosis idénticas o una pluralidad de dosis diferentes (por ejemplo, que contienen diferentes cantidades, concentraciones y/o composiciones de agente bioactivo aislado). Debe entenderse que un carrusel no es la única forma de dispositivo de almacenamiento de cartuchos que se puede utilizar con las unidades de dosis. Por ejemplo, las unidades de dosis se pueden almacenar dentro de un sistema de almacenamiento de tipo cargador accionado con resorte. Una ventaja potencial de un carrusel es el acceso libre (en lugar de estrictamente en serie) durante la carga y/o descarga a las posiciones de la unidad de dosis; por ejemplo, para ajustar un régimen de dosificación. Otras ventajas potenciales de utilizar un carrusel se refieren a un almacenamiento seguro, un control de abuso, seguridad y otros requisitos y cumplimiento normativos.
En un ejemplo de un ciclo de operación, el extractor de dosis 2314 se acciona para extenderse desde el aparato de vaporización hacia el recinto de carrusel 2324, donde se fija a una unidad de dosis 2300, por ejemplo, por medio de unas mandíbulas de enclavamiento 2302. En algunas realizaciones, el extractor de dosis 2314 "encaja a presión" en su sitio dentro de las mandíbulas de enclavamiento 2302. En algunas realizaciones, el extractor de dosis 2314 comprende dos partes que se mueven lateralmente pasados los lados opuestos, y después, se cierran juntas dentro del espacio definido por las mandíbulas 2302 (aplicando potencialmente una fuerza inferior en las mandíbulas 2302 y/o unidad de dosis 2300 que mediante un método de inserción a presión). Una acción adicional retrae el accionador hacia el aparato de vaporización y, junto a él, la unidad de dosis 2300 fijada. La carga de sustancia de dosificación 2304 de la unidad de dosis 2300 entra, de este modo, en comunicación con una entrada de aire 2312. Debe entenderse que un extractor de dosis opera potencialmente en un modo distinto que el transporte mediante un brazo accionado: por ejemplo, como "empujador" de la dosis (que comprende, por ejemplo, un miembro accionado por resorte en el propio volumen del carrusel) y/o un imán (en modo de extracción) o imanes (en un modo de empuje o extracción).
En algunas realizaciones, los miembros de sujeción 2310A y 2310B se cierran sobre el cartucho, llevando los electrodos hacia su sitio para calentar la sustancia de dosificación para vaporizar las sustancias volátiles dentro de esta.
Ahora, se hace referencia a las figuras 3A-B, que ilustran esquemáticamente el aparato de cámara de sujeción 2320 para vaporizar y administrar un agente bioactivo aislado desde la unidad de dosis 2300, de acuerdo con algunas realizaciones.
La unidad de dosis 2300 se transporta hacia el aparato de cámara de sujeción 2320, por ejemplo, moviendo el extractor de dosis 2314 mientras está acoplado a la mandíbula de enclavamiento 2302.
En algunas realizaciones, el aparato de cámara de sujeción 2320 (también denominado aparato de vaporización) comprende dos miembros de sujeción 2310A, 2310B, que se acoplan con la unidad de dosis 2300 durante la vaporización. En algunas realizaciones, cada sujeción 2310A, 2310B porta un electrodo 2330A, 2330B correspondiente, que está colocado para entrar en contacto de prensa con el elemento de calentamiento resistivo 2306 u otro elemento de calentamiento que forme parte de la unidad de dosis 2300. Los electrodos 2330A, 2330B están a su vez en contacto eléctrico con una fuente de alimentación. Se efectúa el calentamiento, en algunas realizaciones, conmutando la corriente a través de los electrodos 2330A, 2330B, a través del elemento de calentamiento resistivo 2306. Los electrodos 2330A, 2330B están colocados de tal manera que la corriente siga trayectorias que se extienden sustancialmente por todo de al menos un lado (dos lados, en el ejemplo ilustrado) de la carga de sustancia de dosificación, de tal manera que el calor se pueda distribuir y conducir de manera uniforme por la superficie de la carga 2304.
En algunas realizaciones, el flujo de aire atraviesa la entrada 2312, a través de la lámina calentada 2304, y fuera de la abertura de salida 2312B. De manera opcional, la abertura de salida 2312B está en comunicación fluida con un tubo que está orientado para administrar a un usuario las sustancias vaporizadas. De manera opcional, los miembros de sujeción 2310A, 2310B comprenden porciones de la entrada 2312 y la salida 2312B. Potencialmente, esto permite que los miembros de sujeción 2310A, 2310B se abran de manera alterna para recibir la unidad de dosis 2300 y se cierren para sellar un paso de vías de aire alrededor de la unidad de dosis 2300, de modo que el agente o agentes bioactivos aislados vaporizados se mantengan confinados a un pasaje definido.
Después de la administración de la dosis, la expulsión de la unidad de dosis comprende desacoplar el extractor de dosis 2314 de la mandíbula de enclavamiento 2302; por ejemplo, desplazando una de las dos partes al tiempo que se retiene la otra para que no la siga, y/o deformando una de las dos partes. Por ejemplo, el extractor 2314 se retrae adicionalmente, al mismo tiempo que se impide que la unidad de dosis 2300 lo siga por medio de una restricción del tamaño de la ranura a través de la que se mueve. En algunas realizaciones, después de desmontarlo, se produce su expulsión: por ejemplo, la unidad de dosis cae fuera de su ranura, una acción de retorno del extractor de dosis 2314 la empuja y/o se transporta completamente de otro modo fuera del dispositivo. En algunas realizaciones, la unidad de dosis vuelve al carrusel 2322 como dosis utilizada (a la misma o a otra ranura distinta disponible, diferente de desde la que se extrajo). De manera opcional, esto se lleva a cabo al poco tiempo o inmediatamente después del fin de su uso. Alternativamente, la unidad de dosis se expulsa en el marco de un próximo uso del dispositivo, en cuyo caso el carrusel también avanza para presentar la siguiente unidad de dosis que se vaya a utilizar.
En algunas realizaciones, el acceso a las dosis cargadas en el carrusel es secuencialmente en el orden de su carga. En algunas realizaciones, el orden de la dosificación está predeterminado, aunque es variable; por ejemplo, cuando se cargue el carrusel, las distintas cantidades de las dosis que se administrarán a lo largo de un período de tiempo se dispondrán en dicho orden. En algunas realizaciones, el movimiento del carrusel (de avance) se realiza sustancialmente de acuerdo con una secuencia de acciones que están vinculadas mecánicamente a las acciones de extracción de dosis y/o de retorno de dosis. En algunas realizaciones, el movimiento del carrusel se realiza bajo el control de un controlador, por ejemplo, un motor paso a paso controlado por un microprocesador u otro mecanismo de avance. De manera opcional, el controlador rastrea qué dosis está en qué ranura del cartucho y/o su estado. De manera opcional, el controlador selecciona automáticamente y/o por petición una unidad de dosis apropiada y la hace avanzar hacia su posición mediante tantas etapas como sean necesarias para que pueda extraerse. De manera opcional, esta selección permite un acceso fuera de orden a unidades de dosis en el carrusel. De manera opcional, el carrusel avanza como resultado de que un usuario accione el dispositivo.
Dispositivo de vaporización y administración desprendible:
Ahora, se hace referencia a las figuras 4A-B, que ilustra esquemáticamente un dispositivo inhalador para cargar desde un carrusel y separable del carrusel para vaporizar y administrar un agente bioactivo aislado de una unidad de dosis, de acuerdo con algunas realizaciones.
En algunas realizaciones, las funciones realizadas por el aparato de cámara de sujeción 2320 se llevan a cabo con partes separables, de tal manera que pueda separarse un subconjunto de sujeción/calentamiento/administración de las porciones de un subconjunto de extracción y transporte de almacenamiento de dosis, al menos para la administración de la dosis a un usuario. En algunas realizaciones, el conjunto de sujeción/calentamiento/administración 2400 comprende un cuerpo sustancialmente cilíndrico (por ejemplo, en forma de cigarrillo, pitillo, cigarro y/o bolígrafo), que se inserta en un receptáculo del conjunto de extracción y transporte de la dosis. El conjunto 2400 comprende un mecanismo de deslizamiento 2410 u otra estructura que se acopla gracias al conjunto de transporte y/o se activa mediante la operación manual u otra operación externa.
De manera opcional, el mecanismo de deslizamiento 2410 se separa del extremo de entrada 2440 del conjunto 2400 para acoplar una unidad de dosis 2300 a la parte de acoplamiento 2415, como se ha descrito, por ejemplo, con respecto al extractor de dosis 2314. De manera opcional, la unidad de dosis 2300 (formada, por ejemplo, con una lámina larga y estrecha 2404) se extrae hacia el conjunto de sujeción/calentamiento. El conjunto de sujeción/calentamiento comprende de manera opcional electrodos 2430 que se cargan con los miembros de resorte 2407 u otros medios, para así prensar contra el elemento de calentamiento resistivo 2306 y proporcionar el contacto eléctrico con este. De manera opcional, la energía para el calentamiento se proporciona con una batería 2413 conectada a los electrodos 2430 a través de alambres 2414.
De manera opcional, la batería 2413 es recargable, por ejemplo, la batería 2413 se recarga desde una fuente proporcionada por el cuerpo principal montado junto con el carrusel. De manera opcional, el calentamiento comienza al operar un control (como un botón) y/o se activa de una o más de las siguientes maneras: activación automática, modulación y/o controles de interbloqueo, por ejemplo, calentándose al detectar un cambio en la presión y/o en la abertura de la derivación de aire para controlar la velocidad y/o cantidad de administración de dosis. Durante la administración, el aire se atrae hacia el cuerpo 2420 (por ejemplo, por vía oral mediante inhalación), aplicando succión a un extremo 2450. Los deflectores/conductos 2401, 2408 fuerzan el aire aspirado al extremo de entrada 2440 para que atraviese la lámina 2404 calentada, portando el agente bioactivo vaporizado hasta el extremo 2450.
Una ventaja potencial del diseño desmontable es reducir el esfuerzo que requiere el usuario para manipular el dispositivo de dosificación en el momento de la administración de la dosis. Otra ventaja potencial es separar las funciones de la selección de la dosis, el tratamiento y el control de esta misma. Existe un posible efecto psicológico positivo debido a la separación de la acción de dosificación, que se asimila a la de un cigarrillo electrónico normal, de los aspectos más clínicos del control de la dosis.
En algunas realizaciones, una unidad de dosis extraíble comprende una pluralidad de regiones que se pueden calentar por separado; por ejemplo, el material se carga en diferentes aberturas y/o en una abertura en la que se entrecruzan una pluralidad de elementos de calentamiento accesibles por separado. De manera opcional, las diferentes cargas comprenden diferentes agentes bioactivos aislados. Por ejemplo, una carga de cannabis es seguida, de manera opcional, por una o más cargas de cannabinoides aislados, tal como THC aislado, y/o por cargas de un cannabinoide diferente, tal como CBD aislado.
En algunas realizaciones, la lógica de circuito analógica y/o digital se utiliza para controlar qué región del elemento de calentamiento recibe la corriente. Por ejemplo, de manera opcional, se "quema" cada elemento de calentamiento de manera deliberada (rompiendo el fusible, por ejemplo) tras su uso. Un circuito de detección dispuesto adecuadamente detecta una primera región de dosificación sin utilizar y la selecciona para la siguiente activación. Una ventaja potencial de esto es permitir que una dosis se prolongue durante varias inhalaciones. Otra ventaja potencial es permitir una dosificación para un fin (por ejemplo, un fin medicinal) para combinarse con dosificaciones para otro fin (por ejemplo, un fin medicinal alternativo, o para permitir inhalaciones adicionales con fines de recreación). Otra ventaja potencial es permitir el uso de varios tipos de dosis (por ejemplo, diferentes composiciones de agente bioactivo aislado) en aras de brindar variedad a la experiencia del usuario.
A continuación, se hace referencia a la figura 5, que ilustra esquemáticamente un aparato de dispensación de dosis protegido con interbloqueo 2500, junto con un conjunto de administración de dosis extraíble 2400, de acuerdo con algunas realizaciones.
En algunas realizaciones, el aparato de dispensación 2500 comprende una pluralidad de aberturas de recepción 2501, 2502 para el conjunto de administración 2400. En algunas realizaciones, la abertura 2501 es una abertura desde la cual una unidad de dosis no utilizada 2300C, 2300A se recupera hacia el conjunto de administración 2400. En algunas realizaciones, después de que se extraiga una unidad de dosis 2300A del aparato de dispensación 2500, la siguiente unidad de dosis 2300C no avanza hacia su posición hasta que se cumplen las condiciones impuestas por un dispositivo de interbloqueo. En algunas realizaciones, la operación del dispositivo de interbloqueo comprende insertar el conjunto de administración 2500 en la abertura 2502. De manera opcional, la inserción desencadena (por ejemplo, mediante operación mecánica y/o accionada por un controlador) el movimiento del carrusel, de tal manera que una unidad de dosis 2300C se mueva hacia su posición. En algunas realizaciones, la inserción (de manera opcional, inserción y extracción) del conjunto de administración 2400 extrae la unidad de dosis 2300A, que ahora ocupa la posición anterior de la unidad de dosis usada 2400B. Potencialmente, este mecanismo de interbloqueo ayuda a garantizar que únicamente se retire del aparato de dispensación 2500 una unidad de dosis en un momento. En alguna realización, el avance del carrusel no se produce a menos que se detecte una unidad de dosis 2300A dentro del conjunto de administración 2400 al insertarlo en la abertura 2502. En algunas realizaciones, la unidad de dosis 2300A se inserta en el conjunto de administración 2400 de tal manera que no se pueda retirar sin destruir la unidad de dosis 2300A y/o el conjunto de administración 2400.
Dispositivo inhalador:
La unidad de dosis que comprende una lámina de uno o más agentes bioactivos aislados dispuestos sobre un material portador y configurados para efectuar la vaporización del mismo mediante un elemento de calentamiento de acuerdo con algunas realizaciones, se puede utilizar en un dispositivo inhalador configurado para activar corriente eléctrica a través del elemento de calentamiento y permitir el paso del aire a través de la lámina calentada para llevar el agente vaporizado a un órgano pulmonar de un paciente o usuario. Un dispositivo inhalador que utiliza la unidad de dosis presentada en el presente documento puede ser un dispositivo inhalador de dosis medida (MDI).
En algunas realizaciones, el dispositivo está configurado para una dosificación exacta adecuada para fines médicos. La dosificación exacta se puede efectuar utilizando una cantidad premedida del agente o agentes bioactivos y/o controlando el perfil de calor (por ejemplo, temperatura y/o tasa y/o duración de calentamiento) aplicado para la vaporización y/o el perfil de flujo (por ejemplo, caudal y/o variación del caudal y/o duración). En algunas realizaciones, el dispositivo está configurado para la vaporización general de agentes bioactivos mientras que los requisitos de precisión son laxos.
De acuerdo con algunas realizaciones, el dispositivo inhalador comprende al menos una unidad de dosis como se describe en el presente documento, y además comprende una unidad de activación configurada para mover la unidad de dosis desde una posición de almacenamiento a una posición de uso y accionar el paso de corriente a través del elemento de calentamiento, como se ha descrito en el presente documento anteriormente.
De acuerdo con algunas realizaciones, el dispositivo inhalador comprende además un aparato de dispensación de unidad de dosis que contiene una pluralidad de unidades de dosis.
De acuerdo con algunas realizaciones, el dispositivo inhalador comprende además un aparato de cámara de sujeción (también denominado aparato de vaporización), como se ha descrito en el presente documento anteriormente.
De acuerdo con algunos ejemplos, un dispositivo inhalador es un dispositivo MDI esencialmente como se describe en la solicitud de patente internacional n.° WO 2012/085919 y/o en una cualquiera de las solicitudes de patente provisional de los Estados Unidos n.° 62/035.588, 62/085.772 y 62/086.208.
De acuerdo con un aspecto de algunas realizaciones, se proporciona un dispositivo MDI configurado para la administración pulmonar de una cantidad vaporizada predeterminada de al menos un agente bioactivo (un agente farmacológicamente activo) a un paciente, en donde el agente es un agente bioactivo aislado, y:
el dispositivo está configurado para suministrar dicha cantidad vaporizada predeterminada del agente al calentar de manera controlable una lámina que comprende el agente;
la cantidad vaporizada predeterminada se selecciona de tal manera que proporcione un perfil farmacocinético preseleccionado y/o un perfil farmacodinámico preseleccionado del agente en el paciente; y
la cantidad vaporizada predeterminada se obtiene midiendo al menos un parámetro farmacocinético (PK) y/o al menos un parámetro farmacodinámico (PD) inducido por la administración pulmonar del agente en el paciente desde el dispositivo MDI (estudios de PK/PD). Dichos parámetros de PK/PD son generalmente conocidos en la técnica y se describen a continuación, y pueden medirse o estimarse de acuerdo con metodologías bien establecidas, a las que se hace referencia en el presente documento como estudios de PK/PD.
De acuerdo con algunas realizaciones, el dispositivo MDI está configurado para comunicarse con un circuito de interfaz de paciente y estar integrado en un sistema diseñado para permitir la adquisición y entrada de datos de PK y/o de PD (PK/PD), almacenamiento de registros de pacientes, calibración automática o manual, ajuste, restablecimiento y redeterminación del preajuste inicial del dispositivo por el paciente y/o por un médico, como se describirá con más detalle a continuación en el presente documento.
La intervariabilidad de PK/PD entre la cohorte de pacientes es notablemente baja para algunos agentes bioactivos aislados, y puede lograrse mediante el uso de un dispositivo MDI preciso y coherente, de acuerdo con algunas realizaciones de la presente divulgación.
De acuerdo con algunas realizaciones, los métodos y dispositivos presentados en el presente documento también se caracterizan por una alta precisión, consistencia, precisión y reproducibilidad, que se expresan por una desviación mínima entre la cantidad vaporizada real del agente que inhala el paciente y la cantidad vaporizada predeterminada del agente.
De acuerdo con algunas realizaciones, el dispositivo inhalador para la vaporización controlada de al menos un agente activo farmacéuticamente activo de al menos un tipo de sustancia mediante aplicación de calor comprende:
al menos una unidad de dosis (cartucho) que contiene una lámina que comprende al menos un agente bioactivo (farmacéuticamente activo) aislado;
un elemento de calentamiento adaptado para aplicar calor a la lámina para vaporizar el agente farmacéuticamente activo; y un mecanismo adaptado para mover el cartucho con respecto a un controlador para alimentar el elemento de calentamiento.
De acuerdo con algunas realizaciones, el dispositivo inhalador está configurado para la vaporización controlada de al menos un agente activo farmacéuticamente activo de al menos un tipo de sustancia mediante la aplicación de calor y flujo de aire y, por consiguiente, también comprende un mecanismo adaptado para controlar el flujo de aire a través de la lámina.
En algunas realizaciones, el dispositivo comprende además una pluralidad de unidades de dosis dispuestas en una cinta, una margarita (carrusel) o un cargador. De manera opcional o adicionalmente, la lámina está organizada con una cantidad predeterminada del agente farmacéuticamente activo por unidad de área de la lámina en cada unidad de dosis en la cinta, la margarita o el cargador.
De manera opcional o adicionalmente, el grosor de la unidad de dosis oscila de aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 2,0 mm. De manera opcional o adicionalmente, la cinta, la margarita o el cargador comprende un total de aproximadamente 5 gramos a aproximadamente 100 gramos de láminas cargadas. De manera opcional o adicionalmente, la cinta, la margarita o el cargador comprenden una cantidad suficiente del agente activo farmacéuticamente activo para al menos dos tratamientos. De manera opcional o adicionalmente, el cartucho comprende una primera capa de material vinculada a la lámina, comprendiendo la primera capa unas aberturas lo suficientemente grandes como para dejar escapar el gas, pero lo suficientemente pequeñas como para contener el material de lámina calentado. De manera opcional o adicionalmente, el diámetro de las aberturas oscila entre 25 pm y 500 pm. De manera opcional o adicionalmente, el cartucho comprende una segunda capa de material vinculada a la lámina, estando la segunda capa adaptada para transmitir calor a la lámina sin distribuir sustancialmente el calor a través de la segunda capa. De manera opcional o adicionalmente, el elemento de calentamiento y la lámina se mantienen entre la primera y la segunda capa.
En algunas realizaciones, el dispositivo comprende además una unidad inhaladora, la unidad de inhalador que comprende una boquilla para la inhalación del agente farmacéuticamente activo, la boquilla formando comunicación fluida con una cámara de vapor del dispositivo, comprendiendo la cámara de vapor el agente activo farmacéuticamente activo vaporizado.
De manera opcional, la boquilla comprende una válvula unidireccional para controlar el flujo de fluido fuera de la cámara de vapor. De manera opcional o adicionalmente, el dispositivo comprende además un sensor en comunicación fluida con la boquilla, el sensor adaptado para estimar un caudal de aire y enviar una señal a un controlador, el controlador adaptado para vaporizar el agente farmacéuticamente activo de acuerdo con el caudal de aire.
En algunas realizaciones, el dispositivo comprende, además, un controlador configurado para sincronizar la aplicación de calor con el movimiento de un cartucho y/o con el caudal de aire efectuado mediante inhalación.
En algunas realizaciones, el dispositivo comprende, además, un circuito para controlar (controlador) la activación del elemento de calentamiento.
En algunas realizaciones, el dispositivo comprende, además, una interfaz de comunicación para comunicarse con uno o más ordenadores y/o sistemas externos y/o interfaces de paciente/médico.
En algunas realizaciones, el dispositivo comprende, además, o está asociado con, un medidor de visualización de dosis para proporcionar una salida visual de la vaporización del agente farmacéuticamente activo.
En algunas realizaciones, el dispositivo es portátil y pesa menos de aproximadamente 300 gramos.
En algunas realizaciones, el dispositivo comprende, además, o está asociado con, una memoria adaptada para contener al menos uno de datos de prescripción y datos de uso, estando la memoria acoplada al controlador, estando el controlador adaptado para controlar al menos uno del elemento de calentamiento, el flujo de aire y el mecanismo de transporte de acuerdo con los datos de dosis y/o régimen.
En algunas realizaciones, el dispositivo comprende además una identificación única adaptada para rastrear el uso del dispositivo por parte de un paciente asociado.
En algunas realizaciones, el dispositivo comprende, además, un sensor adaptado para detectar una infracción física del dispositivo.
Se proporciona, de conformidad con algunas realizaciones, un método para la vaporización controlada de un agente activo farmacéuticamente activo de una lámina, estando la lámina organizada como un cartucho (unidad de dosis), comprendiendo el método:
aplicar calor a un área del cartucho para vaporizar una cantidad predeterminada del agente activo farmacéuticamente activo y;
mover el cartucho con respecto a una fuente de calor.
Alternativamente, el elemento de calentamiento está comprendido dentro del cartucho y el cartucho se mueve con respecto a los contactos eléctricos para alimentar el elemento de calentamiento.
En algunas realizaciones, el método comprende, además, ajustar al menos uno de los tiempos y la velocidad del movimiento para vaporizar el agente activo farmacéuticamente activo de acuerdo con un perfil de administración.
En algunas realizaciones, la vaporización comprende vaporizar durante la administración pulmonar.
En algunas realizaciones, la aplicación de calor comprende aplicar calor para alcanzar una temperatura objetivo en menos de 500 milisegundos después de una señal de inicio.
De acuerdo con algunas realizaciones, se proporciona un método para la vaporización controlada de al menos un agente activo farmacéuticamente activo aislado desde al menos un tipo de lámina mediante la aplicación de calor, comprendiendo el método:
calentar una o más áreas de una o más láminas organizadas en uno o más cartuchos con un desencadenante de usuario, para liberar el al menos un agente activo farmacéuticamente activo. De manera opcional, las áreas comprenden diferentes agentes activos farmacéuticamente activos aislados.
De acuerdo con algunas realizaciones, se proporciona un método de fabricación de un cartucho que tiene una lámina que comprende un agente activo farmacéuticamente activo aislado, el cartucho adaptado para su uso con un dispositivo para aplicar automáticamente calor localizado para vaporizar el agente farmacéuticamente activo, comprendiendo el método:
aplicar al menos una cantidad medida previamente, de manera opcional, de un agente farmacéuticamente activo aislado en y/o sobre un material de lámina;
de manera opcional, medir la cantidad de agentes farmacéuticamente activos presentes en y/o sobre una unidad de masa de material de lámina cargada; y
prensar la lámina en el cartucho.
De manera opcional, medir la cantidad de un agente farmacéuticamente activo incluye una o más de medir directamente el agente farmacéuticamente activo y pesar una cantidad de material que comprende el agente farmacéuticamente activo.
En algunas realizaciones, el prensado del material de lámina cargada particulado se realiza en un cartucho que tiene aberturas con un tamaño menor que el tamaño de las partículas.
En algunas realizaciones, el método comprende, además, marcar el cartucho con una cantidad predeterminada del agente activo farmacéuticamente activo.
De acuerdo con algunas realizaciones, se proporciona un cartucho para la administración de fármacos terapéuticos que comprende una lámina cargada con un agente activo farmacéuticamente activo aislado, cargándose dicha lámina con una cantidad predeterminada del agente farmacéuticamente activo por unidad de área del cartucho, y un elemento de calentamiento comprendido en este.
En algunas realizaciones, una pluralidad de cartuchos está organizada como un rollo de cinta, un carrusel (margarita) o un cargador.
Liberación y administración controlables:
De acuerdo con un aspecto de algunas realizaciones, se proporciona un método para liberar de manera controlable al menos un agente bioactivo aislado utilizando un dispositivo inhalador como se describe en el presente documento.
De acuerdo con algunas realizaciones, el método se lleva a cabo utilizando un MDI que es capaz de administrar, de manera reproducible y precisa, mediante inhalación pulmonar, una cantidad de al menos un agente vaporizable calentando una lámina que comprende el agente vaporizable de acuerdo con algunas realizaciones, vaporizar el agente de manera eficaz y eficiente, y hacer que el usuario inhale dicho agente vaporizado. Tales requisitos de un MDI se cumplen mediante, para un ejemplo no limitante, un MDI como se describe en la solicitud de patente internacional n.° WO 2012/085919 y en una cualquiera de las solicitudes de patente provisional de los Estados Unidos n.° 62/035.588, 62/085.772 y/o 62/086.208.
La controlabilidad se logra mediante uno o más de los siguientes controles de la cantidad del agente o agentes bioactivos aislados en la unidad de dosis, controlando el nivel de calentamiento aplicado a la unidad de dosis controlando la corriente que atraviesa el elemento de calentamiento, y/o la duración de esta, y controlando la configuración y/o el flujo de aire a través de los pasos de aire en el dispositivo que, a veces, pueden garantizar una inhalación completa del volumen total que incluye la cantidad vaporizada del agente bioactivo.
La controlabilidad de la cantidad vaporizada del agente bioactivo en su forma aislada proporciona, por ejemplo, medios para utilizar el agente bioactivo como un agente farmacéutico (un fármaco; un medicamento) que tiene parámetros farmacológicos conocidos y sustancialmente predecibles y reproducibles tales como una farmacocinética (PK), un perfil farmacodinámico (PD) que permite la consecución de un régimen deseado para ajustarse a una ventana terapéutica conocida y sustancialmente predecible y reproducible. Por tanto, de acuerdo con algunas realizaciones, el método de liberar de manera controlada mediante vaporización y administración pulmonar mediante la inhalación de una cantidad vaporizada predeterminada de al menos un agente bioactivo aislado como se presenta en el presente documento, se efectúa de tal manera que la cantidad vaporizada predeterminada se selecciona de tal manera que exhiba un perfil farmacocinético preseleccionado y/o un perfil farmacodinámico preseleccionado del agente en el paciente.
Como se utiliza en el presente documento, los términos "ventana terapéutica" y "ventana farmacéutica" son intercambiables y se refieren al intervalo de efectos farmacodinámicos inducidos por un intervalo de dosis de uno o más agentes farmacéuticamente activos, proporcionar un equilibrio entre uno o más efectos deseados (positivos) y uno o más efectos adversos (negativos). De acuerdo con algunas realizaciones, la ventana farmacéutica / terapéutica se denomina perfil farmacodinámico. La ventana puede relacionarse con un momento dado o puede abarcar un período de tiempo de cualquier duración, incluyendo, por ejemplo, minutos, horas, días o más, más corto o en cualquier período de tiempo intermedio. La deseabilidad y no deseabilidad de un efecto se puede definir en función de una variedad de criterios, e incluyen, sin limitación, prácticas médicas, normas y regulaciones, normas culturales y demográficas, factores genéticos y preferencias y tolerancias personales. Por ejemplo, la deseabilidad y no deseabilidad de un efecto se puede definir en función del propósito del tratamiento y en función de valores generalmente aceptables y, de manera opcional, puede tener en cuenta otros parámetros, como la preferencia del paciente, su capacidad y su actividad. Cabe destacar que un efecto dado puede considerarse deseado en algunos casos, pero se considerará no deseable en otros casos, y viceversa.
Se observa en el presente documento que, de acuerdo con algunas realizaciones, exhibiendo un perfil farmacocinético y/o farmacodinámico preseleccionado, se quiere decir que la cantidad vaporizada del agente bioactivo aislado ha sido predeterminada en base a estudios farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD) realizados de acuerdo con prácticas bien establecidas y normas aceptables en al menos un sujeto, mediante la administración pulmonar al sujeto del agente utilizando un dispositivo MDI que está configurado para liberar una cantidad vaporizada coherente y precisa del agente al calentar una lámina que comprende el mismo, como se ha descrito en el presente documento. También cabe destacar en el presente documento que, de acuerdo con algunas realizaciones, al exhibir un perfil farmacocinético preseleccionado, se quiere decir que se ha identificado al menos un perfil farmacocinético deseado y que se ha demostrado que al menos una cantidad vaporizada predeterminada del agente bioactivo aislado afecta ese perfil farmacocinético deseado en un sujeto. También cabe destacar en el presente documento que, de acuerdo con algunas realizaciones, al exhibir un perfil farmacodinámico preseleccionado, se quiere decir que se ha identificado al menos un perfil farmacodinámico deseado y que se ha demostrado que al menos una cantidad vaporizada predeterminada del agente afecta ese perfil farmacodinámico deseado en un sujeto de una manera reproducible. También se observa que, para algunos agentes bioactivos aislados, la ingestión y/o inyección de estos por parte de un sujeto aleatorio conduce a valores de parámetros farmacocinéticos impredecibles y/o incoherentes y/o inoperables, para lo cual el método en el presente documento presentado puede proporcionar una solución muy ventajosa.
En algunas realizaciones, los términos "preseleccionado" y "predeterminado" se refieren o se utilizan indistintamente con los términos "previsto", "diana", "deseado" o "deseable", o con los términos "eficaz", "necesario" y "terapéutico".
También cabe destacar en el presente documento que la identificación de un perfil farmacocinético deseado y/o un perfil farmacodinámico deseado, se obtiene habitualmente mediante la realización de estudios de PK/PD para un agente farmacéuticamente activo particular en un sujeto particular o un grupo de este. También cabe destacar en el presente documento que la capacidad de realizar estudios de PK/PD estándar y ampliamente aceptados en un sujeto particular o un grupo de este para un agente farmacéuticamente activo, que se administra mediante inhalación (administración pulmonar) al liberar de manera controlable y reproducible una cantidad vaporizada de un agente bioactivo aislado calentando una lámina que lo comprende, se hace posible (se habilita) mediante, por ejemplo, un dispositivo MDI tal como se describe en el presente documento y/o en la solicitud de patente internacional n.° WO 2012/085919 y en una cualquiera de las solicitudes de patente provisional de los Estados Unidos n.° 62/035.588, 62/085.772 y/o 62/086.208.
En algunas realizaciones, la expresión "cantidad vaporizada predeterminada" también se utiliza en el presente documento para describir la cantidad del agente que se determina basándose en datos indicativos de un parámetro farmacocinético y/o un parámetro farmacodinámico, es decir, una cantidad vaporizada que se ha determinado mediante la monitorización y/o el registro y/o la recepción y/o el análisis y/o la determinación de al menos un parámetro de PK y/o parámetro de PD que es/son inducidos por un agente dado en uno o más sujetos/pacientes.
En algunas realizaciones, configurar el dispositivo MDI para liberar una cantidad predeterminada significa calibrar el dispositivo para obtener un perfil de PK preseleccionado y/o de PD preseleccionado. La liberación controlable, precisa y reproducible de un agente bioactivo aislado de la unidad de dosis presentada en el presente documento puede permitir calibrar un dispositivo MDI como se proporciona en el presente documento.
De acuerdo con algunas realizaciones, el método se lleva a cabo determinando al menos un parámetro farmacocinético (también denominado en el presente documento indistintamente efecto farmacocinético) y/o al menos una variable farmacocinética y/o al menos un parámetro farmacodinámico (también denominado en el presente documento indistintamente efecto farmacodinámico), como se conocen estos términos en la técnica, que son inducidos por la administración pulmonar de una cantidad vaporizada del agente bioactivo a un paciente que utiliza el dispositivo MDI:
en función del parámetro farmacocinético y/o la variable farmacocinética y/o el parámetro farmacodinámico, determinar la cantidad vaporizada predeterminada que exhibe el perfil farmacocinético preseleccionado y/o el perfil farmacodinámico preseleccionado del agente en el paciente; y
ajustar/reajustar/configurar el dispositivo MDI para administrar la cantidad vaporizada predeterminada del agente.
Como se utiliza en el presente documento, la locución "perfil farmacocinético" se refiere a una concentración corporal de un agente farmacéuticamente activo, o un metabolito de este (por ejemplo, un metabolito activo), es decir, una concentración del agente o un metabolito de este en un sistema fisiológico de un organismo (cuerpo entero, sangre, plasma, linfa, tejido, órgano y similares) al que se ha administrado el compuesto, en función del tiempo. Habitualmente, se considera un perfil farmacocinético (PK) desde un punto de tiempo de administración del compuesto hasta un punto de tiempo en el que el compuesto ya no es detectable en el organismo o en una porción de este período de tiempo; por ende, un perfil de PK puede describir la concentración corporal en un sistema fisiológico específico de un compuesto específico entre la administración y la disipación, afectado por los mecanismos de liberación, absorción, distribución, metabolismo y excreción/secreción del compuesto. Dado que cada organismo, y cada organismo individual dentro de un género de un organismo, reacciona de manera diferente a la administración del agente, un perfil de PK puede ser diferente y, en algunos casos, muy variable de un sujeto a otro, y puede ser diferente dentro de un sujeto individual en función de un estado fisiológico actual, condición médica, condiciones ambientales e incluso la hora del día.
De acuerdo con algunas realizaciones, Se logra un perfil farmacocinético proporcionando a un sujeto uno o más de:
Una dosis: una única cantidad de un compuesto o agente que se administra a este;
Dosificación: una pluralidad de dosis predeterminadas que pueden ser diferentes en cantidades o similares; y/o Un régimen: una dosificación administrada en diversos intervalos de tiempo, que pueden ser diferentes o similares en términos de duración. En algunas realizaciones, un régimen también abarca un tiempo de un período de administración (por ejemplo, período de administración del agente o período de tratamiento).
Alternativamente, un régimen es una pluralidad de cantidades vaporizadas predeterminadas de pluralidad administradas a intervalos de tiempo predeterminados.
Cabe destacar que el perfil de PK se puede determinar de acuerdo con un cambio de un parámetro de PK en función del tiempo, o de una combinación de parámetros de PK en función del tiempo. Un perfil de PK se evalúa habitualmente en una concentración en una escala de tiempo, utilizando parámetros de PK medidos directa y/o indirectamente. Por ejemplo, un perfil de PK puede ser una concentración plasmática de un agente farmacéuticamente activo dado en un sujeto en función del tiempo.
La expresión "perfil farmacocinético preseleccionado", como se utiliza en el presente documento, se refiere a un perfil de PK que se ha seleccionado como deseable. Puede seleccionarse un perfil de PK preseleccionado ya que ha resultado ser eficaz para lograr un efecto farmacodinámico deseado en un sujeto, como se describe en una cualquiera de las realizaciones respectivas (por ejemplo, para mantener a un sujeto dentro de una ventana terapéutica, como se describe en el presente documento).
Los parámetros de PK generalmente incluyen, sin limitación:
Ct, que es la concentración de un agente, según se determina, medida o evaluada en un sistema fisiológico específico (por ejemplo, en el plasma), después de su administración (administración, por ejemplo, administración pulmonar) de una dosis o un régimen a un sujeto;
Cmáx, que es la concentración pico de un agente, según se determina, medida o evaluada en un sistema fisiológico específico (habitualmente en el plasma), después de su administración al sujeto;
Tmáx, que es el tiempo transcurrido entre la administración y la llegada a Cmáx;
Área bajo la curva (AUCo^~; cero a infinito), que es la integral de la curva de concentración en función del tiempo, habitualmente después de una dosis única o en estado estacionario;
Cmín, que es la concentración más baja del agente en el organismo antes de que se administre la siguiente dosis; Tmín, que es el tiempo transcurrido hasta que Cmín se detecta, o hasta que se administra la siguiente dosis;
Cúltima, que es la última concentración cuantificable observada;
Az, que es la constante de tasa de fase terminal; Vida media de eliminación (ti/2), que es el tiempo necesario para que la concentración del agente alcance la mitad de su valor original;
Constante de tasa de eliminación (kE), que es la tasa a la que se elimina un agente del organismo;
Tasa de administración (km), que es la tasa de administración necesaria para equilibrar la eliminación;
Depuración, que es el volumen de plasma depurado del agente por unidad de tiempo;
Biodisponibilidad, que es la fracción disponible sistémicamente de un agente; y
Fluctuación, que es la fluctuación valle máxima dentro de un intervalo de dosificación en estado estacionario.
Como herramienta para evaluar el perfil de PK en un miembro de una población de sujetos individuales similares (similar en el sentido biológico, como en un grupo de humanos), las variables de PK, que han resultado estar correlacionadas con un perfil de PK en un subconjunto de la población, se pueden utilizar para generalizar (extrapolar) el perfil de PK para cada uno de los individuos que componen la totalidad de la población. Las variables farmacocinéticas habitualmente incluyen, sin limitación, peso corporal, altura corporal, índice de masa corporal (IMC), proporción cintura-cadera, masa corporal magra (MCM), edad, raza, antecedentes de enfermedades, historial del paciente, medicación concurrente y género. Debe entenderse que las variables de PK dependen de la composición genética y epigenética de cada sujeto individual y, por lo tanto, se pueden utilizar para predecir los perfiles de PK/PD en un sujeto individual con un cierto grado de precisión; sin embargo, la personalización/individualización de un tratamiento basada en la administración de un agente farmacéuticamente activo se basa habitualmente en parámetros (datos) de PK/PD personales determinados para un sujeto individual. En general, la desviación de los parámetros individuales de los parámetros promedio establecidos para una población amplia es notablemente pequeña.
En el contexto de algunas realizaciones, el término "tratamiento" se refiere a una única administración pulmonar de un agente bioactivo aislado a una dosis determinada, una serie fija y limitada de administraciones pulmonares del agente (dosificación) administradas en la misma o diferentes dosis en los mismos o diferentes intervalos de dosificación (régimen), o un tratamiento crónico que se administra como una serie limitada, pero sin un final predeterminado (tratamiento continuo). Habitualmente, una serie de dosis predeterminadas, administradas a intervalos de dosificación predeterminados, se denomina, en el presente documento, régimen de tratamiento o régimen.
De acuerdo con algunas realizaciones, la unidad de dosis proporcionada en el presente documento es una realización física de una dosis única que se utiliza en una única sesión de inhalación.
De acuerdo con algunas realizaciones del método presentado en el presente documento, la administración pulmonar del agente bioactivo aislado comprende una dosis única administrada como una cantidad vaporizada predeterminada liberada por el dispositivo MDI en una única sesión de inhalación, o la dosis puede administrarse a un paciente como varias inhalaciones concomitantes. Alternativamente, una serie de dosis, cada una administrada en una o más cantidades vaporizadas predeterminadas, que se denomina, en el presente documento, dosificación, y dada a intervalos de dosificación predeterminados, se denomina, en el presente documento, régimen. Por lo tanto, un régimen se define por una o más dosis, administradas en una o más cantidades vaporizadas predeterminadas (dosificación), a intervalos de dosificación predeterminados, en donde cada una de las cantidades vaporizadas predeterminadas, las dosis y los intervalos de dosificación pueden ser iguales o diferentes.
En el contexto de algunas realizaciones, un perfil farmacocinético de un agente farmacéuticamente activo dado es el resultado de la dosis, la dosificación y/o el régimen mediante el cual se administra un agente a un paciente o, alternativamente, de acuerdo con algunas realizaciones, el perfil de PK es un medio para lograr un perfil farmacodinámico preseleccionado particular o deseado de otro modo del agente en el paciente.
Como se utiliza en el presente documento, el término "perfil farmacodinámico" se refiere al efecto de un agente farmacéuticamente activo en un sujeto en función del tiempo. En consecuencia, el término "perfil farmacodinámico" se refiere a la suma de todas las expresiones y respuestas biológicas de un organismo en función del tiempo, tras la administración de un agente farmacéuticamente activo. Un perfil farmacodinámico es habitualmente un resultado directo o indirecto de los efectos farmacocinéticos en cualquier momento dado o un perfil farmacocinético del agente en el paciente, durante cualquier período de tiempo dado.
Un perfil farmacodinámico representa un cambio/variación de los efectos farmacodinámicos determinados directa y/o indirectamente en función del tiempo.
Los efectos farmacodinámicos habitualmente se pueden determinar mediante, sin limitación, un efecto deseado (terapéutico) (por ejemplo, efecto terapéutico percibido personalmente), un efecto no deseado (adverso) (por ejemplo, un efecto adverso percibido personalmente), y por medio de la determinación de un nivel de un biomarcador (que es indicativo de un efecto deseado y/o no deseado), ya que estos términos se describen a continuación en el presente documento. Un perfil farmacodinámico que puede ser un perfil farmacodinámico preseleccionado (deseado), de acuerdo con algunas realizaciones, se define por la ventana terapéutica de un agente dado en un sujeto dado, como se define este término en el presente documento.
Un perfil farmacodinámico (PD) suele ser una evaluación y/o medición dependiente del tiempo en una escala que abarca desde la ausencia de respuesta, a través de la aparición de un efecto terapéutico deseado (por debajo de un umbral de efecto terapéutico), a través de la ventana terapéutica, a través de la aparición de un efecto adverso (por encima de un umbral de efecto adverso) y hasta un efecto tóxico. Una ventaja potencial de la unidad de dosis, el dispositivo y los métodos presentados en el presente documento es que permite poner en práctica la administración mediante inhalación de agentes bioactivos aislados particulares, lo cual es propicio a una evaluación más precisa y reproducible de los parámetros de PD en cualquier sujeto dado, en comparación con la evaluación de los parámetros de EP cuando se administra el mismo agente mediante ingestión y/o inyección, debido a la baja biodisponibilidad asociada con la hidrofobicidad, la viscosidad y otras propiedades específicas del agente, como se ha expuesto anteriormente.
Los resultados de dicho estudio de PK/PD, llevado a cabo utilizando la unidad de dosis, los dispositivos y los métodos proporcionados en el presente documento en uno o más sujetos, puede, por lo tanto, utilizarse para determinar una cantidad vaporizada predeterminada inicial de al menos un agente farmacológicamente activo que, una vez administrado por un dispositivo MDI configurado para la administración pulmonar de este, daría lugar a un perfil farmacocinético preseleccionado inicial y/o un perfil farmacodinámico preseleccionado inicial del agente en un paciente particular, y se puede utilizar, además, para calibrar y preestablecer dispositivos MDI similares para administrar una cantidad vaporizada predeterminada inicial para lograr resultados iniciales coherentes similares.
Cabe destacar que, de acuerdo con algunas realizaciones, mientras que un paciente/usuario puede comenzar la administración pulmonar utilizando una cantidad vaporizada predeterminada inicial que no ha sido determinada en base a los parámetros y variables personales/individuales del paciente, el método proporcionado en el presente documento incluye una etapa opcional en la que los parámetros y variables personales del paciente se consideran en la determinación de la cantidad vaporizada predeterminada. Por tanto, de acuerdo con algunas realizaciones, el método puede incluir la personalización de la cantidad vaporizada predeterminada que proporciona el perfil de PK/PD preseleccionado. La etapa de personalización presentada puede sustituir una calibración previa del dispositivo MDI; o como etapa complementaria después de la calibración del dispositivo MDI.
Método de tratamiento:
La unidad de dosis proporcionada en el presente documento, utilizada en un dispositivo MDI configurado para la administración reproducible y precisa de una cantidad terapéutica de un agente bioactivo aislado o una combinación de estos, se puede utilizar para tratar afecciones médicas que son tratables mediante el agente bioactivo, que se administra ventajosamente mediante administración pulmonar (inhalación). Un método de tratamiento de este tipo puede ser ventajoso sobre otros métodos, particularmente cuando el tratamiento se lleva a cabo utilizando un agente bioactivo aislado que es difícil de administrar mediante otros modos de administración, o cuando otros modos de administración de este son ineficaces o ineficientes.
De acuerdo con un aspecto de algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar a un paciente que padece una afección médica que se puede tratar mediante administración pulmonar (inhalación) de al menos una cantidad vaporizada predeterminada de al menos un agente bioactivo aislado.
El método, de acuerdo con algunas realizaciones, se lleva a cabo mediante la administración pulmonar mediante inhalación voluntaria de vapores del agente bioactivo aislado al paciente desde un dispositivo inhalador de dosis medida configurado para liberar de manera controlada al menos una cantidad vaporizada predeterminada del agente al calentar de manera controlada una lámina que comprende el agente.
De acuerdo con algunas realizaciones, la cantidad vaporizada predeterminada del agente se selecciona para que exhiba al menos un perfil farmacocinético preseleccionado y/o al menos un perfil farmacodinámico preseleccionado del agente en el paciente.
En algunas realizaciones, el agente bioactivo aislado es un cannabinoide aislado, tal como, aunque sin limitación a A9-tetrahidrocannabinol (THC), dronabinol ((-)-trans-THC), cannabidiol (CBD), cannabigeroles (CBG), cannabicromenos (CBC), cannabinol (CBN), cannabinodiol (CBDL), cannabiciclol (CBL), cannabielsoína (CBE), cannabidivarina (CBDV), tetrahidrocannabivarina (THCV), cannabitriol (CBT) y cualquier combinación de estos. Se contemplan otros agentes bioactivos aislados y vaporizables en el contexto de algunos aspectos y realizaciones de la divulgación.
De acuerdo con algunas realizaciones, el agente bioactivo aislado comprende un cannabinoide y un terpeno y/o un flavinoide.
Las afecciones médicas representativas no limitantes, tratables mediante administración pulmonar de un agente activo bioactivo aislado vaporizable, tales como cannabinoides con terpenos opcionales y/o flavinoides opcionales, incluyen, sin limitación, alcoholismo, esclerosis lateral amiotrófica, anorexia nerviosa, trastornos de ansiedad, variaciones del apetito, asma, aterosclerosis, trastorno bipolar, disfunción de la vejiga, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), artritis inducida por colágeno, cáncer colorrectal, enfermedad de Crohn, delirio, enfermedades digestivas, síndrome de Dravet, adicción a las drogas y deseo inmediato y compulsivo, distonía, epilepsia, fibromialgia, epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus (GEFS+), glaucoma, gliomas, hepatitis C, depresión con neuropatía sensorial asociada al VIH, enfermedad de Huntington, hipertensión, aumento de la presión intraocular, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), insomnio, síndrome del intestino irritable (SII), falta de apetito, leucemia, migrañas, trastornos del movimiento, esclerosis múltiple (EM), náuseas, dolor neurogénico, dolor neuropático, dolor nocisensible, enfermedad de Parkinson, dolor fantasma, trastorno de estrés postraumático (TEPT), síndrome premenstrual, prurito, trastornos psiquiátricos, dolor psicógeno (psiquialgia o dolor somatomorfo), convulsiones, choque séptico y cardiogénico, disfunción sexual, melanomas, apnea del sueño, espasticidad, lesión de la médula espinal, tics, síntomas de Tourette, temblores, pérdida de peso involuntaria y vómitos.
De acuerdo con algunas realizaciones, el método se lleva a cabo mediante el uso de un dispositivo MDI que está configurado para liberar una cantidad vaporizada predeterminada de tal manera que una desviación de una cantidad vaporizada real del agente bioactivo aislado, a partir de la cantidad vaporizada predeterminada del agente, es del 20 % o menos, 15 % o menos, 10 % o menos, o 5 % o menos de la cantidad vaporizada predeterminada.
De acuerdo con algunas realizaciones, el método se lleva a cabo de tal manera que una desviación de un perfil farmacocinético real del perfil farmacocinético preseleccionado sea del 40 % o menos que el perfil farmacocinético preseleccionado. Alternativamente, la desviación es del 35 % o menos, 30 % o menos, 25 % o menos, o 20 % o menos. Cabe destacar que la desviación puede estar en el perfil farmacocinético o en uno o más parámetros farmacocinéticos que componen el perfil, por ejemplo, Ct o Cmáx. Se espera que tales desviaciones sean bajas, incluso para agentes bioactivos aislados para los que la ingestión y/o inyección de estos se ha considerado desventajosa, debido a la baja intervariabilidad de los parámetros de PK obtenidos al utilizar la unidad de dosis proporcionada con el presente documento en un dispositivo MDI exacto, coherente y preciso como se presenta en el presente documento.
De acuerdo con algunas realizaciones, el método se lleva a cabo de tal manera que una desviación entre el perfil de PD percibido y el perfil de PD preseleccionado en cualquier momento dado sea del 25 % o menos, 20 % o menos, 15% o menos, 10% o menos, o 5% o menos. La desviación entre el perfil de PD percibido del perfil de PD preseleccionado en cualquier momento dado puede evaluarse determinando un parámetro de PD, como se ha expuesto anteriormente. Se espera que la desviación sea baja también debido a la baja intervariabilidad de los parámetros de PK expuestos anteriormente.
Dado que el dispositivo se puede configurar para administrar cualquier cantidad precisa de manera coherente a fin de exhibir cualquier perfil de PD preseleccionado en el paciente, el dispositivo y el método presentados en el presente documento pueden efectuar un perfil de PD preseleccionado que se puede controlar con precisión para que esté:
dentro de un nivel inferior al nivel mínimo de un efecto terapéutico (por debajo de la ventana terapéutica); oscilando dentro de un nivel mínimo de dicho efecto terapéutico hasta un nivel máximo de dicho efecto terapéutico en el que un efecto adverso es aceptable, es decir, sustancialmente bajo o no exhibido o no percibido (dentro de la ventana terapéutica); y
dentro de un nivel superior a un nivel mínimo un efecto adverso (por encima de la ventana terapéutica).
Como se ha expuesto anteriormente, de acuerdo con algunas realizaciones, el perfil de PD preseleccionado corresponde a la ventana terapéutica del agente en el paciente, es decir, oscila dentro de un nivel mínimo de un efecto deseado y un nivel de un efecto no deseado.
En algunas realizaciones, el perfil de PD preseleccionado oscila entre un nivel mínimo de un efecto deseado hasta un nivel mínimo de un efecto no deseado.
En algunas realizaciones, el perfil de PD preseleccionado oscila entre un nivel mínimo de un efecto deseado hasta un nivel superior a un nivel mínimo de un efecto no deseado.
En algunas realizaciones, el perfil de PD preseleccionado oscila entre un nivel mínimo del efecto terapéutico hasta un nivel máximo del efecto terapéutico en el que un efecto adverso es aceptable.
En cualquier perfil de PD preseleccionado, el método y el dispositivo proporcionan alta precisión y reproducibilidad; por ende, de acuerdo con algunas realizaciones, la desviación del perfil farmacodinámico percibido del perfil farmacodinámico preseleccionado en cualquier momento dado es del 25 % o menos, 20 % o menos, 10 % o menos, o 5 % o menos por debajo del perfil de PD preseleccionado, y/o 25 % o menos, 20 % o menos, 10 % o menos, o 5 % o menos por encima de dicho perfil de PD preseleccionado.
Un ejemplo no limitante de una afección médica, tratable mediante la administración pulmonar de un agente farmacéuticamente activo vaporizable, es dolor, que es tratable mediante la administración pulmonar de dronabinol vaporizado a partir de una unidad de dosis como se presenta en el presente documento.
Interfaz y sistema:
La unidad de dosis (cartucho), el dispositivo inhalador y los métodos presentados en el presente documento son muy adecuados para la personalización, la autovaloración, la mecanización y la automatización de un modo de administración y tratamiento que de otro modo sería complejo y desafiante de una variedad de afecciones médicas son tratables mediante la inhalación de uno o más agentes bioactivos; mientras que cualquier protocolo de tratamiento personalizado de acuerdo con las pautas y requisitos farmacéuticos presenta desafíos, un tratamiento reproducible y controlable basado en la administración pulmonar de agentes activos vaporizados por calor no es una tarea trivial según las normas.
Una vez que el problema de la precisión, la coherencia y la reproducibilidad se han resuelto, como se hace, por ejemplo, con el dispositivo MDI divulgado en el presente documento y en el documento WO/2012/085919; y una vez que la necesidad de calibrar y preajustar el dispositivo para que permanezca dentro de una ventana terapéutica deseada, basándose en parámetros experimentales de PK/PD ampliamente aceptados, los presentes inventores han concebido un sistema integrado que puede controlar el dispositivo para la administración pulmonar de agentes bioactivos aislados utilizando información recopilada a partir de una variedad de fuentes para proporcionar un tratamiento altamente personalizado y eficaz para cualquier paciente dado, también en tiempo real.
La figura 6 es un diagrama esquemático de un sistema que comprende un dispositivo MDI, una interfaz de médico y/o una interfaz de paciente, de acuerdo con algunas realizaciones.
En algunas realizaciones, el dispositivo MDI 901 está configurado para comunicarse con una interfaz de médico 903 y/o con una interfaz de paciente 905. En algunas realizaciones, el dispositivo MDI 901 está configurado para recibir entrada desde una o ambas interfaces 903 y/o 905. Adicional o alternativamente, el dispositivo MDI 901 está configurado para enviar salida hacia una o ambas interfaces 903 y/o 907.
En algunas realizaciones, la comunicación entre los componentes del sistema se realiza a través de uno o más medios de transferencia de datos, tal como una conexión USB, una conexión por cable, una conexión inalámbrica y/o cualquier protocolo de comunicación alámbrico y/o inalámbrico adecuado.
En algunas realizaciones, la comunicación entre los componentes del sistema se realiza a través de uno o más módulos de comunicación, tales como el módulo de comunicación 907 del dispositivo MDI 901, el módulo de comunicación 909 de la interfaz de médico 903, y/o el módulo de comunicación 911 de la interfaz de paciente 905.
En algunas realizaciones, el dispositivo MDI 901 comprende un controlador 913, configurado, por ejemplo, para activar el calentamiento de la lámina para vaporizar, de este modo, el agente activo, controlar el perfil de calentamiento y/o activación de calor, controlar un mecanismo de alimentación de cartuchos del dispositivo MDI, leer datos procedentes de una memoria 919 del dispositivo MDI 901, controlar el uso de energía y/u otras funciones. En algunas realizaciones, el controlador 913 se comunica con una memoria 919. De manera opcional, la memoria 919 está configurada para almacenar datos de prescripción, datos de uso personal, detalles del paciente, parámetros de PD personales obtenidos a partir del paciente, modificaciones de dosis, de dosificación y/o de régimen, parámetros obtenidos a partir del paciente en respuesta a un cambio en una dosis y/o régimen, y/u otros valores o información. En algunas realizaciones, el controlador 913 activa la administración pulmonar del agente activo de acuerdo con los datos de dosis, de dosificación y/o de régimen almacenados en la memoria 919.
En algunas realizaciones, la memoria 919 está configurada para almacenar datos de uso y/o datos de retroalimentación del paciente con respecto a una dosis y/o régimen específico y/o con respecto a un perfil de PD preseleccionado (deseado) del agente activo en el paciente.
En algunas realizaciones, la interfaz de médico 903, que comprende, por ejemplo, uno o más de un controlador 915, una memoria 921 y/o un módulo de comunicación 909, está configurada en un ordenador personal (un ordenador tablet, un ordenador portátil, un ordenador de escritorio u otros), un dispositivo móvil tal como un teléfono inteligente, un dispositivo de mano, un dispositivo ponible, un dispositivo de muñeca o un dispositivo para gafas integrado, un monitor de clínica u hospital y/o cualquier otro dispositivo adecuado. De manera opcional, al médico se le proporciona acceso remoto al dispositivo MDI 901. Adicional o alternativamente, el médico activa el dispositivo MDI 901 directamente. En algunas realizaciones, el médico preprograma (precalibra o preconfigura) el dispositivo MDI 901 con una cantidad vaporizada predeterminada (dosis, dosificación y/o régimen) adecuada para un paciente individual. En algunas realizaciones, los datos se envían desde la interfaz de médico 903 hasta la interfaz de paciente 905, por ejemplo, para dar instrucciones al paciente o realizar ajustes preestablecidos.
En algunas realizaciones, las interfaz de paciente 905, que comprende, por ejemplo, uno o más de un controlador 917, una memoria 923 y/o un módulo de comunicación 911, está configurada en un ordenador personal (un ordenador tablet, un ordenador portátil, un ordenador de escritorio u otros), un dispositivo móvil tal como un teléfono inteligente y/o en el propio dispositivo MDI 901.
En algunas realizaciones, la interfaz de paciente 905 recibe una entrada 929. La entrada se puede recibir desde uno o más del paciente, la interfaz de médico, el servidor de base de datos, el dispositivo MDI. Los ejemplos de diversos tipos de entradas pueden incluir una dosis y/o régimen definido por el médico y recibido en la interfaz de médico, un parámetro de PD personal actual del paciente, insertado por el paciente y/u obtenido a partir del paciente, estadísticas de uso personal registradas, por ejemplo, en el servidor de base de datos y/o en la memoria del dispositivo MDI, una indicación de duración de inhalación y/o de volumen de inhalación detectada por el dispositivo MDI y/u otros tipos de entrada.
En algunas realizaciones, la interfaz de paciente 905 comprende una pantalla 927.
De manera opcional, la pantalla es una pantalla interactiva, por ejemplo, una pantalla táctil de un teléfono inteligente, un dispositivo de mano, un dispositivo ponible, un dispositivo de muñeca o un dispositivo para gafas integrado.
En algunos casos, ciertas funciones, tales como la transferencia de datos al médico, el acceso a la base de datos para adquirir información, tal como instrucciones de usuario/paciente, y/u otras funciones están habilitadas por la interfaz de paciente 905, mientras que otras funciones, tales como modificar la cantidad vaporizada predeterminada (dosis), la dosis y/o el régimen, visualizar los protocolos de otros pacientes y/u otras funciones no están permitidos por la interfaz de paciente 905. De manera opcional, el médico establece las definiciones de acceso de interfaz de paciente para un paciente individual.
En algunas realizaciones, la interfaz de paciente 905 y/o el dispositivo MDI 901 están configurados para notificar al paciente cada vez que se debe realizar una administración pulmonar (una inhalación). De manera opcional, el aviso se proporciona automáticamente en función de una dosis programada (régimen) almacenada en la memoria. Adicional o alternativamente, el aviso lo establece el paciente. Adicional o alternativamente, el aviso lo emite el médico.
En algunas realizaciones, uno o más de los componentes de sistema se comunica con un servidor de base de datos 925, recibiendo entrada desde la base de datos y/o enviando información a la base de datos. En algunas realizaciones, la base de datos comprende datos individuales del paciente, por ejemplo, incluyendo el historial médico del paciente, datos transmitidos por el dispositivo MDI 901, datos de entrada del médico, datos de entrada procedentes del paciente y/u otra información. De manera opcional, el servidor de base de datos está configurado para realizar cálculos sobre los datos. En algunas realizaciones, el servidor de base de datos 925 comprende datos colectivos, incluyendo, por ejemplo, uno o más de los resultados de experimentos clínicos, resultados de otros pacientes, datos de investigación y/u otros datos. De manera opcional, el servidor de base de datos 925 se comunica con una pluralidad de sistemas de tratamiento que están siendo utilizados por diversos pacientes. Los datos procedentes de diversas interacciones entre los pacientes y el dispositivo MDI se recopilan en la base de datos central, aprendiendo continuamente los patrones de uso individuales de los pacientes y recomendando una dosis, una dosificación y/o un régimen en consecuencia. La utilización de la base de datos de usuarios colectiva puede mejorar la generación de dosis predictivas precisas, dosificación y/o régimen para pacientes nuevos y actuales, mejorando la tasa de éxito terapéutico global del tratamiento.
En algunas realizaciones, de acuerdo con los datos de retroalimentación personal obtenidos del paciente utilizando el dispositivo MDI 901 y/o mediante la interfaz de paciente 905, la cantidad vaporizada predeterminada (dosis, dosificación y/o régimen) es modificada automáticamente por el controlador 917 de la interfaz de paciente y/o por el controlador 913 del dispositivo MDI para compensar los ajustes inadecuados o el mal uso del dispositivo MDI, por ejemplo, en una situación en la que el paciente no utiliza el dispositivo MDI cuando se le indica, y/o el uso del dispositivo MDI se lleva a cabo en unos tiempos diferentes al régimen preestablecido. Se pueden tomar una o más acciones en respuesta, por ejemplo, posponer la siguiente dosis, aumentar o disminuir la siguiente dosis (y/o dosis siguientes) y/o alterar el régimen de otro modo.
En algunas realizaciones, un paciente que utiliza el dispositivo MDI 901 puede desear programar su dosis, dosificación y/o régimen de manera que los posibles efectos adversos interfieran al mínimo con las actividades diarias del paciente. Si bien ciertos efectos adversos son tolerables en el hogar o en un momento determinado del día, y son una compensación aceptable para el alivio de los síntomas, estos efectos adversos pueden ser no deseables cuando el paciente realiza actividades tales como conducir, asistir a una reunión y/u otras actividades. De manera opcional, utilizando la interfaz de paciente 905 y/o activando directamente el dispositivo MDI 901, el paciente programa una dosis, dosificación y/o régimen de una manera que menos interfiera con sus actividades planificadas.
Adicional o alternativamente, el dispositivo MDI 901 y/o la interfaz de paciente 905 están configurados para imponer activamente una determinada dosis y/o régimen, por ejemplo, basándose en la información proporcionada por el paciente. En un ejemplo, el paciente inserta sus actividades diarias planificadas y el horario de esas actividades, y la dosis, la dosificación y/o el régimen se modifican automáticamente en consecuencia. De manera opcional, la dosis, la dosificación y/o el régimen se modifican automáticamente para garantizar que el paciente esté en condiciones adecuadas para realizar la actividad planificada, por ejemplo, garantizando que, durante la conducción, el nivel de un efecto adverso sea relativamente bajo o no se perciba.
En algunas realizaciones, el paciente puede modificar voluntariamente la dosis, la dosificación y/o el régimen, por ejemplo, utilizando la interfaz de paciente 905. De manera opcional, el alcance de las modificaciones es limitado, para impedir una condición en la que el paciente esté en riesgo, por ejemplo, impedir una sobredosis.
En algunas realizaciones, el paciente puede sencillamente utilizar el dispositivo MDI 901, incluso cuando no se le indique específicamente. En un caso de este tipo, la siguiente dosis y/o régimen puede modificarse automáticamente en respuesta al uso. De manera opcional, se notifica al paciente sobre modificaciones en la dosis y/o régimen a través de la interfaz de paciente 905.
Adicional o alternativamente, se notifica al médico sobre tales cambios, por ejemplo, a través de la interfaz de médico 903.
La figura 7 es un diagrama de flujo de un método para prescribir un régimen a un paciente que utiliza un dispositivo MDI para la administración de al menos un agente activo, de acuerdo con algunas realizaciones.
En algunas realizaciones, un médico puede decidir tratar a un paciente efectuando una administración pulmonar de uno o más agentes activos mediante un dispositivo MDI (1001).
En algunas realizaciones, los datos del paciente, tal como uno o más de, por ejemplo, variables de PK (por ejemplo, edad, género, IMC, etc.), estado fisiopatológico, variables farmacogenéticas y/o farmacogenómicas y/u otros parámetros se insertan en el sistema (1003), por ejemplo, por parte del médico y/u otro personal clínico. De manera opcional, los parámetros del paciente y las variables personales se insertan utilizando la interfaz de médico.
En algunas realizaciones, una dosis sugerida, dosificación y/o régimen se genera (1005). De manera opcional, la dosis, la dosificación y/o el régimen se generan automáticamente, por ejemplo, mediante el software de la interfaz de médico. Adicional o alternativamente, la dosis, la dosificación y/o el régimen son planificados por el médico. En algunas realizaciones, la dosis, la dosificación y/o el régimen se generan haciendo coincidir los datos de paciente insertados con una dosis y/o régimen predefinidos utilizando datos a partir de una base de datos, o de acuerdo con los datos de retroalimentación personal o, por ejemplo, de acuerdo con una tabla de consulta.
En algunas realizaciones, se produce (1007) una simulación de un perfil de PK/PD esperado del paciente para la dosis, dosificación y/o régimen seleccionado. En algunas realizaciones, un perfil de PK/PD esperado, incluyendo, por ejemplo, efectos terapéuticos y/o efectos adversos, se simula. En algunas realizaciones, mediante la correlación entre el perfil farmacodinámico y/o el perfil farmacocinético y los datos personales del paciente, se selecciona una ventana terapéutica. De manera opcional, las simulaciones de perfil de PK/PD y/o la ventana terapéutica preseleccionada se muestran gráficamente al médico, por ejemplo, en una pantalla de la interfaz del médico. Al tener en cuenta las simulaciones, un médico puede decidir modificar la dosis, dosificación y/o régimen para adecuarlo mejor (personalizarlo) al paciente (1009). En algunos casos, el médico puede decidir cambiar los parámetros de dosis y/o de régimen propuestos, tal como una o más de dosis, dosificación, régimen o duración total del tratamiento, , y/u otros parámetros de tratamiento.
En algunos casos, el tratamiento incluye la administración de dos o más agentes bioactivos desde una, dos o más láminas, simultánea o secuencialmente, para obtener un efecto terapéutico deseado en el paciente. El sistema, de acuerdo con algunas realizaciones, proporciona la capacidad de utilizar el MDI para administrar más de un agente farmacéuticamente activo (desde una o más láminas) en cualquier proporción o cantidades vaporizadas predeterminadas para que exhiba un perfil de PD preseleccionado (por ejemplo, mantener a un paciente individual dentro de la ventana terapéutica calculada por el paciente). En algunas realizaciones, se administran selectivamente diferentes dosis de acuerdo con un régimen para impedir efectos adversos mientras aún se están aliviando los síntomas.
En algunas realizaciones, la dosis, dosificación o régimen seleccionado (y, de manera opcional, refinado) se prescribe al paciente (1011).
En algunas realizaciones, como seguimiento y durante un período de tiempo en el que se trata al paciente (por ejemplo, durante varias horas, durante un día, durante una semana, durante un mes, y/o períodos más largos, más cortos o intermedios), el médico recibe una o más indicaciones tales como indicaciones relacionadas con el uso general del dispositivo por parte del paciente, indicaciones relacionadas con la dosis, la dosificación y/o el régimen administrado al paciente, unidades de dosis utilizadas por el paciente, uno o más parámetros de PD personales del paciente, por ejemplo, con respecto a la presencia de efectos adversos, tal como el nivel psicoactivo y/o indicaciones relacionadas con la intensidad de los síntomas, tales como el nivel de dolor, y/o el nivel de uno o más biomarcadores y/u otras indicaciones (1013). De manera opcional, se proporcionan una o más indicaciones en tiempo real. Adicional o alternativamente, las indicaciones se proporcionan al final de una administración pulmonar del agente. Adicional o alternativamente, las indicaciones se proporcionan a demanda del médico.
Adicional o alternativamente, el paciente decide cuándo enviar las indicaciones al médico.
En algunas realizaciones, las indicaciones son transmitidas al médico por el dispositivo MDI y/o por la interfaz de paciente, automáticamente y/o en respuesta a una instrucción del médico y/o del paciente. De manera opcional, una o más indicaciones se almacenan en la base de datos para una referencia futura.
En algunas realizaciones, basándose en las indicaciones proporcionadas, la dosis, la dosificación y/o el régimen se ajusta o modifica de otro modo (1015). De manera opcional, la modificación se realiza en tiempo real. En algunas realizaciones, una dosis específica, dosificación y/o régimen se modifica, de manera opcional, en tiempo real. En algunas realizaciones, la dosis y/o el régimen se modifica teniendo en cuenta los límites de parámetros de PD superior e inferior definidos individualmente por el paciente. Un límite superior puede permitir una dosis, dosificación y/o régimen por encima del cual están presentes efectos adversos sustanciales. Un límite inferior puede permitir una dosis y/o régimen por debajo del cual un síntoma, que se pretendía tratar mediante la administración del agente activo, no se alivia lo suficiente.
Las figuras 8A-D son un diagrama esquemático (figura 8A) y unas pantallas de impresión (figuras 8B-D) de una interfaz de médico para seleccionar y prescribir una dosis, una dosificación y/o un régimen a un paciente, de acuerdo con algunas realizaciones.
La figura 8A ilustra una pantalla general 1107 de una interfaz de médico. En algunas realizaciones, el médico inserta los datos del paciente a través de la entrada 1109.
En algunas realizaciones, se presenta al médico una representación gráfica de un perfil farmacocinético 1111 esperado y/o preseleccionado y/o un perfil farmacodinámico 1113 esperado y/o preseleccionado. De manera opcional, se muestran uno o más de los perfiles, por separado o juntos, con respecto a una serie temporal 1115, incluyendo, por ejemplo, una duración (por ejemplo, una escala horaria) sobre la que se trata a un paciente. En algunas realizaciones, se define una ventana terapéutica 1117, estableciendo un límite superior 1119 y un límite inferior 1121. En algunas realizaciones, la dosis, la dosificación y/o el régimen se selecciona para que los perfiles de PK/PD esperados y/o preseleccionados se ajusten dentro de un intervalo de la ventana terapéutica 1117.
En algunas realizaciones, un límite se define como un valor constante, presentado como una línea recta, por ejemplo, como se muestra en la figura 8A. Alternativamente, un límite puede comprender un conjunto variable de valores y presentarse como una línea curva. Por ejemplo, el límite inferior 1121 representa un efecto terapéutico deseable, el límite superior 1119 representa un efecto adverso aceptable y un umbral de Cmáx más alto del perfil farmacocinético puede establecerse para una parte inicial del tratamiento, por ejemplo, para acelerar el alivio de los síntomas, y el umbral de Cmáx puede disminuir a medida que el tratamiento continúa según lo deseado. En algunas realizaciones, se selecciona y/o ajusta una dosis y/o régimen para lograr una acumulación inicial del agente activo en el paciente, por ejemplo, en una parte inicial del tratamiento, y luego para proporcionar una dosificación continua para mantener al paciente en un estado estable (dosificación de mantenimiento). En general, una acumulación inicial del agente se basa en una cantidad relativamente grande del agente en comparación con las cantidades administradas en la dosificación de mantenimiento.
En algunas realizaciones, por ejemplo, al refinar una cantidad vaporizada predeterminada del agente (dosis, dosificación y/o régimen) para un paciente individual, un médico puede realizar una o más de subir y/o bajar el límite 1119 y/o el límite 1121, subir y/o bajar los picos del perfil 1113 y/o del perfil 1111, extender y/o acortar una duración del tratamiento a lo largo del eje temporal y/u otras modificaciones.
Cabe destacar que la representación gráfica se muestra en el presente documento como un ejemplo y que se pueden utilizar diversas representaciones gráficas, tal como un gráfico de barras. En algunas realizaciones, el perfil 1111 y/o el perfil 1113 pueden presentarse de manera discontinua, por ejemplo, como un conjunto de puntos.
La figura 8B ilustra una simulación de un perfil farmacocinético esperado de un paciente utilizando una cantidad vaporizada predeterminada administrada de acuerdo con un régimen predeterminado, de acuerdo con algunas realizaciones. En este ejemplo de una pantalla de interfaz de médico, un médico puede completar los datos de paciente 1101 (tal como género, peso, altura, fármaco administrado, ID del paciente y/u otros datos), y obtener una extrapolación del perfil farmacocinético del paciente individual, como se muestra, por ejemplo, en el gráfico 1103, que simula la concentración plasmática de un agente activo en el paciente a lo largo del tiempo.
De manera similar, la figura 8C ilustra una extrapolación de perfil farmacodinámico esperado 1105 del paciente individual, que muestra un nivel de efectos adversos en el paciente a lo largo del tiempo.
La figura 8D muestra una pantalla de impresión de interfaz de médico, de acuerdo con algunas realizaciones. El gráfico 1103 representa un perfil farmacocinético simulado y el gráfico 1105 representa un perfil farmacodinámico simulado, que se muestran en un eje de serie temporal 1115, que, en este ejemplo, representa un período de 8 horas. Una escala de parámetros farmacodinámicos del paciente se divide visualmente en secciones que indican, por ejemplo, un estado de "dolor" (por debajo de un nivel de efecto terapéutico), que indican un estado "óptimo" (dentro de la ventana terapéutica) y que indican, por ejemplo, un estado "psicoactivo" (por encima de un nivel de efecto adverso) según lo definido por el paciente individual, y los perfiles de PK/PD simulados como gráficos se muestran con respecto a estas secciones. En esta simulación, se proporciona una primera dosis a las 8:00, lo que da como resultado a un cambio de los parámetros tanto farmacodinámicos como farmacocinéticos, que sube desde la sección "con dolor" hasta la sección "óptimo". Una segunda dosis, proporcionada a las 11:00, se muestra para mantener al paciente dentro de "óptimo" (la ventana terapéutica).
La figura 9 es un diagrama de flujo de un método para obtener datos de retroalimentación de un paciente y modificar/ajustar una dosis y/o régimen en consecuencia, de acuerdo con algunas realizaciones.
En algunas realizaciones, se obtiene un parámetro de PD personal del paciente (1201). En algunas realizaciones, el parámetro de PD se relaciona con un efecto adverso, tal como un nivel psicoactivo, un efecto terapéutico, tal como un nivel de dolor y/o un cambio en cualquiera de esos niveles de este. El parámetro de PD puede incluir una cuantificación absoluta del nivel, y/o una cuantificación relativa del nivel, evaluado, por ejemplo, con respecto a un nivel medido antes de una administración de dosis única y/o antes de una administración de dosificación y/o régimen. El parámetro de PD se puede obtener antes, durante y/o después de una administración de dosis única y/o antes, durante y/o después de una administración de dosificación y/o régimen y/o antes, durante y/o después de un período de tiempo general durante el cual se proporciona tratamiento al paciente.
En algunas realizaciones, el parámetro de PD lo proporciona directamente el paciente, por ejemplo, utilizando la interfaz de paciente. En algunas realizaciones, el paciente puede ajustar manualmente una representación visual del parámetro de PD, basándose en una determinación personal del nivel del parámetro de PD. En un ejemplo, el paciente puede subir o bajar una barra en un gráfico que indica un nivel de dolor, por ejemplo, en una pantalla táctil de un teléfono celular y/o cualquier otro dispositivo personal en el que esté configurada la interfaz de paciente.
En algunas realizaciones, los pacientes que no pueden articular los niveles del parámetro de PD pueden utilizar un conjunto interactivo de herramientas para ayudarlos a determinar su nivel actual del parámetro de PD, por ejemplo, como se describe adicionalmente en el presente documento.
Adicional o alternativamente a parámetro de PD consciente percibido personalmente indicado por el paciente, un parámetro de PD personal, tal como un biomarcador, es obtenido por la interfaz de paciente y/o por el sistema, por ejemplo, utilizando un sensor. En algunas realizaciones, uno o más componentes estándar de un teléfono celular y/o un ordenador personal en el que la interfaz de paciente está configurada actúa como sensor para obtener el parámetro. Algunos componentes que se pueden utilizar como sensores para obtener parámetros de PD del paciente pueden incluir: una pantalla táctil, se puede utilizar, por ejemplo, para evaluar la destreza, la coordinación ojo-mano y/o el estado de memoria y cognición; un giroscopio, acelerómetro, sensor de proximidad y/o un sensor de gestos, tal como un sensor de IR, se pueden utilizar, por ejemplo, para evaluar las habilidades motoras; se puede utilizar una cámara y/o fuente de luz, por ejemplo, para detectar el seguimiento visual, la varianza de sacudida, la expansión vascular ocular, la dilatación y/o pulsación de la pupila; se puede utilizar una iluminación RGB, por ejemplo, para evaluar la percepción ambiental; se puede utilizar un magnetómetro y/o GPS, por ejemplo, para evaluar la orientación; se puede utilizar un altavoz y/o micrófono, por ejemplo, para evaluar las habilidades auditivas y/o vocales; se puede utilizar un sensor de temperatura y/o humedad, por ejemplo, para evaluar la temperatura corporal.
En algunas realizaciones, el dispositivo MDI está configurado para obtener datos de retroalimentación personal. En un ejemplo, el dispositivo MDI comprende un sensor de flujo y/o un sensor de presión. De manera opcional, se obtiene una indicación relacionada con la respiración del paciente utilizando el sensor de flujo y/o presión. En algunas realizaciones, el sensor está adaptado para detectar un volumen de inhalación. Dado que puede existir una correlación entre el volumen de inhalación y un parámetro de PD, tal como un nivel de dolor, en algunas realizaciones, se inicia una medición de flujo y/o presión para determinar un parámetro de PD en el paciente.
Una vez que se obtienen uno o más parámetros de PD personales, la dosis y/o el régimen pueden modificarse en consecuencia (1203). En algunas realizaciones, se modifica la dosis y/o el régimen, por un lado, para mejorar o cambiar de otro modo una condición del paciente en función de la indicación proporcionada y, por otro lado, para lograr un perfil farmacodinámico preseleccionado, tal como mantener al paciente dentro de la ventana terapéutica, entre un límite inferior de un efecto terapéutico que proporciona alivio de los síntomas y un límite superior de un efecto adverso en el que el nivel del efecto adverso todavía es tolerable. En algunas realizaciones, el dispositivo MDI se puede configurar de tal manera que cuando esté por debajo de un efecto terapéutico mínimo, una entrada por parte del paciente puede aumentar la dosis y/o ajustar el régimen en frecuencia y/o en cantidad. De manera opcional, la dosis y/o régimen se modifica para obtener un nivel por encima de un efecto terapéutico mínimo.
Adicional o alternativamente, la dosis y/o el régimen se modifica tanto como lo permita el nivel máximo de un efecto adverso.
Las figuras 10A-E son pantallas de impresión de una interfaz de paciente (figura 10A, figura 10C, figura 10E) y representaciones gráficas unos perfiles farmacodinámico y farmacocinético esperados del paciente antes y después de la entrada del parámetro de PD personal del paciente (13B y 13D, respectivamente), de acuerdo con algunas realizaciones.
La figura 10B presenta un régimen calculado de 3 horas para un determinado paciente (Paciente X, 35 años y tiene un IMC de 22). De acuerdo con un ejemplo de un régimen calculado, para mantener al Paciente X dentro de la ventana terapéutica durante 3 horas, se efectuó un perfil de PK presentado por la curva roja en la figura 10B, se requiere que el Paciente X sea sometido a administración pulmonar de un agente activo utilizando un dispositivo MDI de acuerdo con algunas realizaciones, en los siguientes tiempos y dosis: 00 minutos -1 ,2 mg; 10 minutos -1 ,0 mg; 60 minutos -0,5 mg. La curva azul representa un ejemplo de un perfil de PD calculado a las dosis indicadas. Como se observa, el régimen calculado mantiene al Paciente X dentro de los niveles de límite, es decir, por debajo del nivel de efecto adverso y por encima del nivel de efecto terapéutico, es decir, en una ventana terapéutica 1303 que oscila entre 2,5 y 7,5 en la escala de efectos de psicoactividad adversa ejemplificada.
En la figura 10C, durante y/o después del tratamiento, el Paciente X indica un deseo de alterar el límite de efectos adversos, por ejemplo, elevando una barra de nivel de psicoactividad 1301 en la pantalla de interfaz de paciente. Al subir la barra, el paciente puede indicar que está dispuesto a aumentar el nivel tolerable de un efecto psicoactivo adverso. La ventana terapéutica, como se muestra en la figura 10D, se redefine entonces en función de la entrada por parte del paciente, por ejemplo, la ventana se reduce a un intervalo de 2,5 a 5 en la escala de psicoactividad.
La dosis y/o el régimen actualmente administrados se pueden entonces modificar en consecuencia. Por ejemplo, una cantidad vaporizada predeterminada que está planificada para su administración pulmonar en, por ejemplo, 60 minutos desde la administración pulmonar inicial se reduce de 0,5 mg a 0,3 mg, en un intento de reducir el nivel de un efecto adverso (efecto psicoactivo) que está experimentando el paciente.
En algunas realizaciones, la dosis y/o régimen se modifica automáticamente, basándose en la entrada procedente del paciente. Adicional o alternativamente, la entrada de paciente y/o los perfiles simulados se transfieren, automáticamente y/o a demanda del paciente, al médico, y el médico modifica el régimen.
Cabe destacar que la sensibilidad de un paciente al efecto terapéutico y/o adverso puede variar a lo largo del día para un paciente, por ejemplo, demostrando una mayor sensibilidad al dolor por la noche, disminución de las capacidades cognitivas por la mañana, por tanto, menos susceptible a un efecto terapéutico por la noche, o más susceptible a un efecto adverso por la mañana.
Adicional o alternativamente a un nivel de efecto adverso, un paciente puede indicar su nivel de efecto terapéutico y/u otras condiciones, y la dosis y/o régimen se modificará en consecuencia.
La figura 10E muestra un ejemplo de una aplicación de interfaz de paciente que incluye un deslizador ajustable 1305, móvil por el paciente. En algunas realizaciones, la aplicación presenta al paciente una estimación de una condición actual, calculada basándose en uno o más de los siguientes: la dosis, dosificación y/o régimen predeterminados, entrada previa obtenida a partir del paciente, por ejemplo, incluyendo biomarcadores y/u otros parámetros de PD personales directos y/o indirectos, historial de tratamiento y efectos para el paciente individual, registro de uso del paciente, una afección médica del paciente, información procedente de una base de datos colectiva y/u otra información.
Durante el tratamiento y/o después del tratamiento, el paciente puede arrastrar el deslizador para reflejar su perfil de EP percibido. Por ejemplo, si el paciente experimenta un efecto terapéutico completo (por ejemplo, el paciente ya no tiene dolor), el paciente puede mover el deslizador a un estado "óptimo" (por ejemplo, a un estado "psicoactivo").
Utilizando entrada obtenida a partir del paciente, la interfaz de paciente puede modificar automáticamente la siguiente dosis y/o régimen. En algunas realizaciones, se muestra al paciente una indicación de la modificación 1307, por ejemplo, notificando al paciente que la siguiente dosis aumenta en cantidad. De manera opcional, la aplicación está configurada para solicitar confirmación 1309 del paciente para cambiar la dosis, la dosificación y/o el régimen.
En algunas realizaciones, la entrada procedente del paciente y/o los ajustes modificados se transfieren automáticamente a la interfaz de médico. En algunos casos, el médico puede decidir cambiar manualmente los ajustes de dosis y/o régimen recién definidos.
La figura 11 es un diagrama de flujo de un método para medir uno o más biomarcadores utilizando un dispositivo portátil personal y/o utilizando el dispositivo MDI, y modificar la dosis y/o régimen en consecuencia, de acuerdo con algunas realizaciones.
En algunas realizaciones, se miden (1401) uno o más biomarcadores. En algunas realizaciones, los biomarcadores indican la existencia y/o extensión de efectos adversos en un paciente tratado. De manera opcional, las medidas de biomarcadores se utilizan para determinar una ventana terapéutica para un paciente individual y/o para controlar la dosis y/o el régimen para mantener al paciente dentro de la ventana terapéutica.
Los efectos adversos, tales como el deterioro cognitivo y otros efectos psicoactivos, pueden diferir entre pacientes dados diversos rasgos genéticos y biológicos. Por lo tanto, en algunas realizaciones, los biomarcadores individuales, tales como los biomarcadores de SNC, se obtienen a partir del paciente, utilizando, por ejemplo, uno o más sensores en el sistema, y/o uno o más sensores configurados en el dispositivo de interfaz de paciente, tales como sensores de teléfono móvil, por ejemplo, como se ha descrito anteriormente.
Algunos métodos de evaluación de biomarcadores no invasivos pueden incluir una o más evaluaciones del movimiento de sacudida del ojo (tal como un movimiento de sacudida), pruebas de memoria, seguimiento adaptativo, evaluación de golpeteo de dedos, evaluación de balanceo corporal, coincidencia de escala analógica visual y/u otros métodos de evaluación.
En algunas realizaciones, se pueden realizar diversas pruebas de biomarcadores no invasivas conocidas en la técnica, tales como tareas cognitivas, incluyendo, por ejemplo, tiempo de reacción, atención, lapso visoespacial, recuerdo de nombre, recuerdo narrativo, recuerdo de cara, asociación nombre-cara, construcción, fluidez verbal, nombres de objetos, memoria implícita, razonamiento lógico y/u otras tareas cognitivas.
En algunas realizaciones, las medidas de los biomarcadores se comunican al médico (1403). De manera opcional, las medidas de los parámetros de PD se almacenan en una memoria del dispositivo MDI y/o una memoria de la interfaz de paciente. Adicional o alternativamente, las medidas de los parámetros de PD se cargan a una base de datos. De manera opcional, las medidas de los parámetros de PD se comparan con las medidas de los parámetros de PD almacenadas en la base de datos, incluyendo, por ejemplo, medidas previas de los parámetros de PD del paciente individual, medidas de parámetros de PD de otros pacientes, medidas de parámetros de PD de la literatura, etc.
En algunas realizaciones, la dosis y/o el régimen se modifican de acuerdo con las medidas de los parámetros de PD (1405).
Las figuras 12A-C son pantallas de impresión de una interfaz de paciente que comprenden varias aplicaciones para obtener datos de parámetros de PD y/o para ayudar a un paciente a determinar una cantidad vaporizada del agente (dosis y/o régimen), de acuerdo con algunas realizaciones.
En la aplicación mostrada en el presente documento a modo de ejemplo, que se puede instalar en un dispositivo portátil personal, tal como un teléfono celular y/o un ordenador tablet, un paciente realiza de manera interactiva una o más tareas, que pueden incorporarse como parte de un juego o similar, basándose en un parámetro de PD personal que puede evaluarse en función de la tarea. En algunas realizaciones, un nivel de efecto adverso, tal como un nivel psicoactivo del paciente, es deducido automáticamente por la aplicación. Adicional o alternativamente, la aplicación ayuda al paciente a articular su efecto terapéutico y/o adverso percibido, que luego se puede proporcionar como entrada al sistema.
Las tareas que se muestran en el presente documento, por ejemplo, incluyen el seguimiento de un objetivo con un dedo (figura 12A), el seguimiento visual de un objetivo (figura 12B), alinear un objetivo (figura 12C).
Otras aplicaciones pueden incluir, por ejemplo, diversas mediciones de parámetros de PD personales utilizando actividades y métodos conocidos en la técnica, tal como conducción simulada, clasificación de tarjetas, pruebas de habilidad aritmética, estimación de tiempo, copia de símbolo, seguimiento adaptativo, tiempo de reacción, habilidades de imagen y/o redacción, y/u otras aplicaciones, por ejemplo, como se ha descrito anteriormente en el presente documento.
La figura 13 es un diagrama esquemático de un dispositivo inhalador configurado para proporcionar una administración pulmonar controlada automatizada de uno o más agentes activos, de acuerdo con algunas realizaciones.
En algunas realizaciones, el dispositivo 1601 comprende el dispensador de unidad de dosis 1603, por ejemplo, un dispensador para la lámina que contiene el agente farmacéuticamente activo y permite que el agente farmacéuticamente activo se vaporice de esta. En algunas realizaciones, el dispensador de unidad de dosis comprende, o está en comunicación con, una fuente de al menos una lámina desde la que se origina el agente activo, y un mecanismo para procesar la unidad de dosis para obtener un agente activo administrable, por ejemplo, como se ha descrito anteriormente en el presente documento.
La lámina puede comprender diversas formas, tal como, por ejemplo, una masa sólida, partículas sólidas o un polvo. De manera opcional, la lámina está contenida dentro de un cartucho, una cápsula y/u otros recipientes. En algunas realizaciones, el mecanismo de procesamiento incluye uno o más de, por ejemplo, calentamiento (por ejemplo, para vaporizar), convertirse en aerosol, provocar una reacción química, por ejemplo, mezclándolo con otros materiales, liberar un agente bioactivo de un recipiente, tal como al romper una cápsula para abrirla, propulsor de presión, movilización y/u otros tipos de procesamiento. Alternativamente, el agente activo ya está listo para utilizar y no requiere ningún procesamiento antes de administrarlo al usuario calentando la lámina.
En algunas realizaciones, el dispositivo inhalador 1601 es un dispositivo MDI que comprende una entrada 1605. De manera opcional, la entrada 1605 está configurada para recibir datos pertenecientes a una dosis y/o un régimen de acuerdo con el cual el agente activo se administrará al paciente. Adicional o alternativamente, la entrada 1605 está configurada para recibir una o más indicaciones desde un sensor (no mostrado en la figura 13), comprendido dentro del dispositivo 1601 y/o configurado externamente al dispositivo 1601.
En algunas realizaciones, el dispositivo inhalador 1601 comprende un controlador 1607, configurado para iniciar y/o modificar y/o detener la administración pulmonar del agente farmacéuticamente activo. En algunas realizaciones, el controlador 1607 opera el dispensador de unidad de dosis 1603, por ejemplo, activando el calentamiento de la lámina mediante un elemento de calentamiento, tal como un elemento de calentamiento resistivo. En algunas realizaciones, el controlador 1607 activa la administración de una cantidad vaporizada predeterminada del agente, tal como la dosis y/o el régimen recibido como entrada. En algunas realizaciones, el controlador 1607 controla el flujo del agente activo, por ejemplo, activando una o más válvulas. En algunas realizaciones, el controlador está adaptado para liberar el agente en función de un caudal actual.
En algunas realizaciones, el dispositivo inhalador 1601 comprende una salida 1609.
De manera opcional, la salida 1609 está configurada como una boquilla que el paciente puede acoplar. Alternativamente a una boquilla, la salida 1609 puede configurarse como máscara respiratoria, un accesorio similar a un chupete para bebés y/u otras estructuras adecuadas para administrar el flujo de vapores al paciente.
En algunas realizaciones, los componentes del dispositivo 1601 tales como el dispensador de unidad de dosis y/o el controlador y/u otros componentes están contenidos dentro de un alojamiento 1611. De manera opcional, el alojamiento tiene la forma y el tamaño necesarios para su uso como dispositivo de mano.
En algunas realizaciones, el dispositivo MDI 1601 comprende un mecanismo de control de flujo.
De manera opcional, el flujo de vapores se controla mediante una o más válvulas. En algunas realizaciones, el flujo se selecciona y/o modifica para el paciente individual, por ejemplo, cronometrando la administración y permitiendo el flujo del agente activo al paciente únicamente durante la inhalación del paciente, indicado, por ejemplo, por un sensor incorporado en el dispositivo. En algunas realizaciones, el dispositivo está configurado para modificar el flujo para permitir que el paciente identifique instintivamente cuándo detener la inhalación, inhalar más profundo y/o cambiar de otro modo el ritmo y/o la intensidad de la respiración. En un ejemplo, el dispositivo administra un pulso de volumen de flujo aumentado para indicar al paciente que detenga la inhalación.
En algunas realizaciones, el flujo se selecciona y/o modifica para reducir una cantidad de agente activo que permanece atrapada dentro del tubo de flujo de salida del dispositivo y no se administra al paciente. En algunos casos, la cantidad de agente activo atrapada se reduce a una cantidad predefinida conocida controlando el flujo.
En algunas realizaciones, el flujo es controlado por el controlador 1607. De manera opcional, el flujo se controla de acuerdo con los datos recibidos en la entrada 1605, los datos adquiridos por un sensor y/u otras indicaciones.
Una ventaja potencial de un dispositivo que comprende un mecanismo de control de flujo que es operable por un paciente individual puede incluir una precisión mejorada de la administración al paciente, con respecto a la sincronización y/o las cantidades vaporizadas predeterminadas de agente activo administradas por el dispositivo, mejorando el rendimiento del sistema/dispositivo MDI.
La figura 14A es un diagrama esquemático de una configuración de un dispositivo inhalador 1701, que puede ser un dispositivo MDI, de acuerdo con algunas realizaciones.
En esta configuración, el dispensador de unidad de dosis 1703 comprende la unidad de dosis (cartucho) 1705, un elemento de calentamiento 1707 y un alimentador 1709 que mueve la unidad de dosis con respecto al elemento de calentamiento 1707, por ejemplo, para estar en contacto con el elemento de calentamiento o en sus proximidades.
En algunas realizaciones, el elemento de calentamiento está configurado para proporcionar un calentamiento localizado, por ejemplo, por conducción, convección y/o radiación. En algunas realizaciones, una lámina se calienta con suficiente rapidez hasta una temperatura adecuada para formar vapores de un agente farmacéuticamente activo vaporizable contenido en esta. En algunas realizaciones, la lámina está organizada como un elemento móvil que puede activarse de manera selectiva y/o local. De manera opcional, la lámina se organiza en formas compactadas. De manera opcional, cada forma representa una cantidad vaporizada predeterminada.
En algunas realizaciones, los vapores liberados de la lámina se acumulan dentro de una cámara de vapor 1711, desde donde viajan al paciente a través de un tubo de flujo de salida.
De manera opcional, se coloca una válvula 1713 a lo largo del tubo para controlar la tasa de flujo.
En algunas realizaciones, el dispositivo 1701 comprende una boquilla 1715 desde la cual se administran los vapores al paciente en respuesta a la inhalación. Alternativamente, la boquilla 1715 se puede unir a otros elementos, por ejemplo, a una mascarilla y/o cánula nasal, de manera opcional, con oxígeno suplementario, por ejemplo, para administrar terapia a pacientes debilitados. De manera opcional, la boquilla está en comunicación fluida con la válvula 1713.
En algunas realizaciones, el dispositivo 1701 comprende una fuente de alimentación 1717, por ejemplo, una batería, un resorte retorcido manualmente y/o un enchufe de pared.
En algunas realizaciones, el dispositivo 1701 comprende un controlador 1719, por ejemplo, como se ha descrito anteriormente, configurado para controlar uno o más de la válvula 1713, la fuente de energía 1717, y/o el dispensador de unidad de dosis 1703 como un todo y/o controlar por separado los componentes del dispensador de unidad de dosis. En algunas realizaciones, el controlador 1719 verifica que una unidad de dosis esté autorizada para su uso.
En algunas realizaciones, el controlador 1719 está en comunicación con la memoria 1721, que puede ser leída por el controlador y/o escribirse en ella.
La figura 14B muestra una unidad de dosis 1723, que comprende una pluralidad de láminas 1725 distintas. Cada lámina 1725 contiene una o más secciones o áreas 1727 destinadas a la vaporización de uno o más agentes bioactivos aislados, encerrados dentro de un elemento de calentamiento 1729 que funciona como alojamiento de la lámina. En algunas realizaciones, el elemento de calentamiento 1729 tiene la forma de una red de alambres similar a una jaula que reviste la lámina. En algunas realizaciones, para vaporizar el agente activo, la corriente eléctrica es hecha pasar a través del elemento de calentamiento 1729, calentando la lámina cargada contenida dentro de la unidad de dosis individual específica. Los vapores producidos se acumulan, de manera opcional, en una cámara de vapor y se administran al paciente.
Una ventaja potencial de las unidades de dosis calentadas individualmente puede incluir un control más preciso sobre las cantidades vaporizadas predeterminadas de agente bioactivo que se administran al paciente, por ejemplo, en comparación con una banda móvil de unidades de dosis calentada por un elemento de calentamiento fijo. La carga y el calentamiento individuales de una unidad de dosis específica en un momento determinado pueden mejorar la precisión del dispositivo MDI.
La figura 15 es un diagrama de flujo de un método de tratamiento de un paciente individual utilizando un sistema de acuerdo con la figura 6, mientras se mantiene al paciente dentro de una ventana terapéutica, de acuerdo con algunas realizaciones.
En algunas realizaciones, el dispositivo MDI está programado con una cantidad vaporizada predeterminada (dosis y/o régimen) (1801). De manera opcional, la dosis y/o el régimen lo establece el médico en el dispositivo inhalador, manualmente (tal como mediante unos botones de activación en el propio dispositivo) y/o utilizando la interfaz de médico. Adicional o alternativamente, la dosis y/o el régimen se establece en el dispositivo MDI de acuerdo con las instrucciones enviadas desde la interfaz de paciente.
En algunas realizaciones, el dispositivo se activa para administrar el agente activo al paciente (1803). En algunas realizaciones, los datos de retroalimentación directa y/o indirecta del paciente se obtienen en tiempo real (1805). De manera opcional, los datos de retroalimentación se obtienen a través de una administración pulmonar (una sesión de inhalación). Habitualmente, un tratamiento puede comenzar con una administración pulmonar y terminar entre 5 y 20 minutos después, por ejemplo, cuando el perfil farmacodinámico preseleccionado se ha manifestado completamente para el agente activo y/o en un momento posterior. Adicional o alternativamente, los datos de retroalimentación se obtienen sobre una serie de administraciones pulmonares, por ejemplo, durante un período de tiempo de 1 hora, 3 horas, 5 horas, 9 horas, 12 horas o períodos de tiempo intermedios, más largos o más cortos. Un protocolo puede incluir, por ejemplo, 5-10 administraciones pulmonares por día, en intervalos de tiempo que oscilan entre 15-180 minutos entre administraciones pulmonares sucesivas.
En algunas realizaciones, los datos de retroalimentación que se obtienen del paciente incluyen parámetros de PD personales como efectos terapéuticos, por ejemplo, intensidad de los síntomas y/o efectos adversos, por ejemplo, un estado psicoactivo del paciente.
En algunas realizaciones, la interfaz de paciente interactúa con el paciente para obtener los datos de retroalimentación. En algunas realizaciones, las preguntas al paciente relacionadas con su estado actual se muestran en una pantalla y el paciente responde a las preguntas. Una pregunta de este tipo puede presentarse, por ejemplo, en forma de barra que indica un nivel de dolor, por ejemplo, que el paciente sube y/o baja. Adicional o alternativamente, los datos de retroalimentación se obtienen mediante una o más aplicaciones, tales como juegos, con los que interactúa el paciente. De manera opcional, los niveles de biomarcadores no invasivos se estiman analizando la entrada procedente del paciente al interactuar con la interfaz de usuario. Adicional o alternativamente, los datos de retroalimentación del paciente se obtienen midiendo diversos biomarcadores utilizando uno o más sensores, por ejemplo, utilizando componentes de un teléfono inteligente, un dispositivo de mano, un dispositivo ponible, un dispositivo de muñeca o un dispositivo para gafas integrado, para actuar como sensores de biomarcadores no invasivos.
En algunas realizaciones, los parámetros de PD personales se obtienen periódicamente, por ejemplo, cada medio día, a diario, semanalmente, mensualmente, a demanda, tal como antes de una dosis y/o una serie de dosis, antes y/o después de alteraciones en la dosificación y/o régimen, u otros.
En algunas realizaciones, en respuesta a los parámetros de PD, se modifica una dosis y/o régimen (1809). De manera opcional, la dosis y/o régimen se modifica para lograr el efecto deseado, por ejemplo, reducir el nivel de dolor del paciente, mientras se mantiene al paciente dentro de una ventana terapéutica. En algunas realizaciones, la dosis y/o régimen es modificado iterativamente por la interfaz de paciente. Las modificaciones pueden tener lugar una pluralidad de veces, por ejemplo, durante, entre o después de una o más administraciones pulmonares, y/o durante un período de tiempo de tratamiento total (días, semanas, meses, años) durante los cuales se trata al paciente. La modificación está limitada por cortes de seguridad, tales como dosis que pueden poner en riesgo al paciente.
En algunas realizaciones, la interfaz de paciente y/o el dispositivo inhalador (o MDI) recuerdan al paciente que debe realizar una o más administraciones pulmonares (1811). Un recordatorio de este tipo puede proporcionarse como una señal visual (por ejemplo, una indicación luminosa), un sonido, una vibración, una notificación en un dispositivo portátil/de mano, por ejemplo, teléfono inteligente, un dispositivo de mano, un dispositivo ponible, un dispositivo de muñeca o un dispositivo para gafas integrado, o una combinación de estos.
En algunas realizaciones, los datos de uso del paciente se registran y almacenan en la memoria del dispositivo MDI y/o en la memoria de la interfaz de paciente. De manera opcional, se modifica la administración del agente activo, potencialmente en tiempo real, de acuerdo con los datos de uso. Por ejemplo, en un caso en el que el paciente se saltó una o más administraciones pulmonares, la dosis y/o régimen puede modificarse automáticamente para establecer una administración de, por ejemplo, una mayor cantidad de agente activo en las siguientes una o más administraciones pulmonares.
En algunas realizaciones, una cualquiera o más de las acciones descritas en 1801-1811 se pueden repetir. Ventajosamente, obtener parámetros de PD personales y/o datos de uso del paciente de manera repetida puede proporcionar un ajuste continuo de la dosis y/o régimen, proporcionando un tratamiento personalizado, flexible, preciso y exacto para el paciente basándose en un efecto real del tratamiento en el paciente individual.
Se espera que, durante la vigencia de una patente que madura a partir de esta solicitud, se desarrollarán muchas unidades de dosis pertinentes para vaporización y administración mediante inhalación de agentes bioactivos aislados y el alcance del término unidad de dosis pretende incluir todas de tales nuevas tecnologías a priori.
Las dimensiones y valores divulgados en el presente documento no deben entenderse como estrictamente limitados a los valores numéricos exactos indicados. Por el contrario, a no ser que se especifique lo contrario, cada una de tales dimensiones pretende significar tanto el valor indicado como un intervalo funcionalmente equivalente que rodea ese valor. Por ejemplo, una dimensión divulgada como "10 |jm" pretende significar "aproximadamente 10 |jm".
Como se utiliza en el presente documento, los intervalos numéricos precedidos por el término "aproximadamente" no deben considerarse limitados al intervalo indicado. Más bien, debe entenderse que los intervalos numéricos precedidos por el término "aproximadamente" incluyen un intervalo aceptado por los expertos en la materia para cualquier elemento dado en microcápsulas o formulaciones de acuerdo con la presente divulgación.
El término "aproximadamente" como se utiliza en el presente documento significa dentro de un intervalo de error aceptable para un valor particular determinado por un experto en la materia, que dependerá en parte de cómo se mide 0 determina el valor, es decir, las limitaciones del sistema de medición. Por ejemplo, "aproximadamente" puede significar un intervalo de hasta 10 %, más preferentemente hasta 5 %, y aún más preferentemente hasta 1 % de un valor dado. Cuando se describen valores particulares en la solicitud y las reivindicaciones, a menos que se indique lo contrario, el significado del término "aproximadamente" está dentro de un intervalo de error aceptable para el valor particular.
Las expresiones "comprende", "que comprende", "incluye", "que incluye", "que tiene" y sus conjugaciones significan "que incluye, aunque no se limita a".
La expresión "que consta de" significa "que incluye y se limita a".
La expresión "que consta esencialmente de" significa que la composición, el método o la estructura pueden incluir ingredientes, etapas y/o partes adicionales, pero únicamente si los ingredientes, etapas y/o partes adicionales no alteran materialmente las características básicas y novedosas de la composición, método o estructura reivindicados.
Como se utiliza en el presente documento, la forma singular "un", "uno" y "el/la" incluyen referencias plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por ejemplo, la expresión "un compuesto" o "al menos un compuesto" puede incluir una pluralidad de compuestos, incluyendo mezclas de estos.
Las palabras "ejemplo" y "de ejemplo" se utilizan en el presente documento para querer decir que "sirve como ejemplo, una instancia o una ilustración". Cualquier realización descrita como un "ejemplo" o "a modo de ejemplo" no debe interpretarse necesariamente como preferente o ventajosa frente a otras realizaciones y/o excluir la incorporación de características de otras realizaciones.
La expresión "de manera opcional" se utiliza en el presente documento para decir "se proporciona en algunas realizaciones y no se proporciona en otras realizaciones". Cualquier realización particular puede incluir una pluralidad de características "opcionales" a menos que dichas características sean opuestas.
A lo largo de esta solicitud, se pueden presentar diversas realizaciones en un formato de intervalo. Se debería entender que la descripción en formato de intervalo es exclusivamente a fin de que sea cómoda y breve y no debe interpretarse como una limitación inflexible en cuanto al alcance de una invención. En consecuencia, debe considerarse que la descripción de un intervalo divulga específicamente todos los posibles intervalos secundarios, así como los valores numéricos individuales dentro de dicho intervalo. Por ejemplo, se debe considerar que la descripción de un intervalo, tal como del 1 al 6, presenta intervalos secundarios específicamente divulgados, tales como del 1 al 3, del 1 al 4, del 1 al 5, del 2 al 4, del 2 al 6, del 3 al 6, etc., así como los números individuales dentro de ese intervalo, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5 y 6. Esto se aplica independientemente de la amplitud del intervalo.
Siempre que se indique en el presente documento un intervalo numérico, se pretende que incluya cualquier número citado (fraccionario o integral) dentro del intervalo indicado. Las locuciones "que oscila/que oscila entre" un primer número indicado y un segundo número indicado "que oscila/que oscila desde" un primer número indicado "hasta" un segundo número indicado se utilizan en el presente documento indistintamente y pretenden incluir el primer y el segundo números indicados y todos los números fraccionarios e integrales entre medias de estos.
Como se utiliza en el presente documento, la palabra "método" se refiere a las formas, medios, técnicas y procedimientos para lograr una tarea determinada que incluye, aunque sin limitación, dichas formas, medios, técnicas y procedimientos conocidos para, o desarrollados fácilmente a partir de maneras, medios, técnicas y procedimientos conocidos por los practicantes de las materias de la química, la farmacología, la biología, la bioquímica y de la medicina.
Como se utiliza en el presente documento, el término "tratar" incluye derogar, inhibir sustancialmente, ralentizar o revertir la progresión de una afección, el alivio sustancial de los síntomas clínicos o estéticos de una afección o la prevención sustancial de la aparición de síntomas clínicos o estéticos de una afección.
Todos los valores de los parámetros medibles se asumen medidos en condiciones estándar de temperatura y presión o similares, a menos que se indique lo contrario.
Se aprecia que ciertas características de una invención, que están, para más claridad, descritas en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse combinadas en una única realización. A la inversa, diversas características de una invención, que están, para más brevedad, descritas en el contexto de una única realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier combinación secundaria adecuada o como es adecuado en cualquier otra realización descrita. Ciertas características descritas en el contexto de diversas realizaciones no deben considerarse características fundamentales de dichas realizaciones, a menos que la realización resulte inoperativa sin esos elementos.
Diversas realizaciones y aspectos de la presente divulgación, como se delineó anteriormente y como se reivindica en la sección de reivindicaciones a continuación, encuentran apoyo experimental en los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Ahora, se hace referencia a los siguientes ejemplos, que, junto con las descripciones anteriores, ilustran algunas realizaciones de manera no limitante.
EJEMPLO 1
Una pieza de vidrio sinterizado de porosidad 30 (estándar de laboratorio), con unas dimensiones de lámina adecuadas para encajar en el marco o alojamiento de lámina, se utilizó como una matriz permeable al aire unificada.
Se preparó una solución de 50 mg de CBD aislado y purificado en 50 microlitros de etanol. La solución se vertió sobre la matriz permeable al aire de tal manera que la solución permaneciera abarcada y empapada en la matriz sin lixiviación.
La matriz permeable al aire cargada, es decir, la lámina, se ubicó en una secadora para evaporar el etanol a una temperatura más baja que el punto de ebullición del CBD, tal como 100 °C.
Una vez que se evaporó el etanol, como se evaluó al llegar a un peso constante de la lámina, la lámina estaba lista para continuar con el montaje de la unidad de dosis. Una vez que la lámina está colocada en el marco de la unidad de dosis, la malla se fusiona con el marco de unidad de dosis por medio de una prensa de calor (fundiendo el marco y superponiendo la malla), soldadura ultrasónica o, de manera opcional, cualquier cola biocompatible.
El CBD tiene un punto de ebullición de 180 °C. Se proporcionó un breve período de tiempo para vaporizar e inhalar el fármaco (aproximadamente 3 segundos en total), de modo que la mayoría, si no todo, el fármaco pueda ser vaporizado e inhalado en una única inhalación por la mayoría de los usuarios contemplados. La lámina se calentó rápidamente por encima de 180 °C, pero por debajo de la temperatura de combustión del material de matriz permeable al aire, el material de marco y el CBD.
EJEMPLO 2
Una pieza de cerámica de porosidad 30 (estándar de laboratorio), con unas dimensiones de lámina adecuadas para encajar en el marco o alojamiento de lámina, se utiliza como una matriz permeable al aire unificada.
Se prepara una solución de 20 mg de dronabinol puro en 50 microlitros de etanol.
La solución se vierte sobre la matriz permeable al aire de tal manera que la solución permanece abarcada y empapada en la matriz sin lixiviación.
La matriz permeable al aire cargada, es decir, la lámina, se ubica en una secadora para evaporar el etanol a una temperatura más baja que el punto de ebullición del dronabinol, tal como 100 °C.
Una vez que se evapora el etanol, como se puede evaluar, por ejemplo, al llegar a un peso constante de la lámina, la lámina está lista para continuar con el montaje de la unidad de dosis. Una vez que la lámina está colocada en el marco de la unidad de dosis, la malla se fusiona con el marco de unidad de dosis por medio de una prensa de calor (fundiendo el marco y superponiendo la malla), soldadura ultrasónica o, de manera opcional, cualquier cola biocompatible. El dronabinol tiene un punto de ebullición de 250 °C. Se proporciona un breve período de tiempo para vaporizar e inhalar el fármaco (aproximadamente 3 segundos en total). La lámina se calienta por encima de 250 °C, pero por debajo de la temperatura de combustión del material de matriz permeable al aire, el material de marco y el dronabinol. EJEMPLO 3
Una cantidad medida (por ejemplo, 30 m3) de perlas de vidrio lavadas con ácido/silanizadas que tienen un tamaño promedio de 75 pm (tal como, por ejemplo, SUPELCO 59201) se ubican en el marco de dosis. De manera opcional, las perlas se distribuyen en el marco de dosis mientras se ubica horizontalmente contra una superficie de soporte y se agita el marco de dosis con las perlas en el interior verticalmente (por ejemplo, haciéndolo vibrar y/o la superficie sobre la que descansa), hasta que se forme una llanura nivelada de perlas dentro del marco. De manera opcional, el marco de dosis se fija antes de la vibración, para impedir que las perlas se escapen del marco por debajo.
Se prepara una solución de 5 mg de A9-tetrahidrocannabinol (Dronabinol THC-10015S) y 1 mg de limoneno (Sigma-Aldrich 62118-1 ml) en 50 pl de etanol.
La solución se vierte suavemente sobre las perlas de vidrio y la dosis se ubica en una secadora con el fin de evaporar el etanol. De manera opcional, por el contrario, las perlas se sumergen en la solución y luego se extraen para que se seque, antes de ubicarlas en el marco como se ha descrito anteriormente.
Una vez que se evapora el etanol, como se puede evaluar, por ejemplo, al llegar a un peso constante de las perlas o la lámina (si ya está formada), la cantidad de THC y limoneno se puede medir o estimar, por ejemplo, comparando el peso de las perlas recubiertas secas con las perlas lavadas antes de exponerlas a la solución de THC y limoneno. Si bien las realizaciones se han descrito junto con realizaciones específicas de estas, es evidente que muchas alternativas, modificaciones y variaciones resultarán evidentes para los expertos en la materia. En consecuencia, se pretende acoger todas esas alternativas, modificaciones y variaciones que se encuentran dentro del amplio alcance de las reivindicaciones adjuntas. Así mismo, la cita o identificación de cualquier referencia en esta solicitud no debe interpretarse como que se acepta que tal referencia está disponible como técnica anterior de la presente divulgación. En la medida en que se utilizan títulos de sección, estos no deberían interpretarse como necesariamente limitantes.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una unidad de dosis (2300) para la administración pulmonar a un usuario de al menos un agente bioactivo, comprendiendo dicha unidad de dosis: una lámina permeable al aire (2304); y al menos un elemento de calentamiento eléctricamente resistivo (2306) en contacto térmico con, y que se extiende a través de, al menos dos superficies opuestas de dicha lámina (2304), por lo que dicha lámina (2304) comprende un material portador sólido y el agente bioactivo está en y/o sobre dicho material portador sólido; dicho al menos un elemento de calentamiento eléctricamente resistivo (2306) configurado para entrar en contacto directamente con dicha lámina para calentar dicha lámina (2304), que incluye dicho material portador sólido y dicho agente bioactivo; caracterizada por que dicho material portador sólido se selecciona para que sea resistente al calor a la temperatura a la que se vaporiza dicho agente bioactivo; y en donde dicha lámina (2304) y dicho elemento de calentamiento (2306) son lo suficientemente permeables al aire como para permitir un flujo de aire a través de dicho elemento de calentamiento y a través de dicha lámina entre dichas al menos dos superficies opuestas.
2. La unidad de dosis (2300) de la reivindicación 1, en donde dicho material portador sólido es sustancialmente no reactivo con el agente bioactivo cuando entra en contacto con el agente bioactivo en un intervalo de temperatura que se encuentra dentro del intervalo que abarca desde una temperatura de almacenamiento hasta una temperatura de combustión/descomposición del agente bioactivo.
3. La unidad de dosis (2300) de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde dicho material portador sólido tiene una temperatura de combustión y/o descomposición y/o fusión superior a la temperatura de evaporación del agente bioactivo en al menos 50 °C.
4. La unidad de dosis de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde dicho material portador sólido tiene al menos una de una resistividad eléctrica de al menos 10 pQ-m y una conductividad térmica de al menos 0,1 W/mK.
5. La unidad de dosis de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde dicho material portador sólido comprende una sustancia seleccionada del grupo que consiste en vidrio, cuarzo, compuesto cerámico, carburo de silicio, mullita, alúmina, silicona y politetrafluoroetileno.
6. La unidad de dosis de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde dicha lámina tiene una estructura permeable al aire que permite un flujo de al menos 0,5 litros de gas por minuto bajo un vacío de tracción de al menos 1-5 kPa.
7. La unidad de dosis de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde dicha lámina es una pluralidad de partículas empaquetadas permeables al aire, teniendo dichas partículas un diámetro superior a 10 micrómetros.
8. La unidad de dosis de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde dicho al menos un agente bioactivo es un agente bioactivo aislado en forma de un líquido que tiene una viscosidad de al menos 10 centipoises (cP).
9. La unidad de dosis de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde dicho al menos un agente bioactivo es un agente bioactivo aislado preparado sintéticamente.
10. La unidad de dosis de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde dicho al menos un agente bioactivo incluye un agente bioactivo seleccionado del grupo que consiste en A9-tetrahidrocannabinol (THC), cannabidiol (CBD), cannabigeroles (CBG), cannabicromenos (CBC), cannabinol (CBN), cannabinodiol (CBDL), cannabiciclol (CBL), cannabielsoína (CBE), cannabidivarina (CBDV), tetrahidrocannabivarina (THCV), cannabitriol (CBT), un terpeno, un flavinoide y cualquier combinación de estos.
11. La unidad de dosis de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el agente bioactivo se proporciona en y/o sobre dicho material portador sólido en una cantidad predeterminada.
12. La unidad de dosis de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde dicho elemento de calentamiento eléctricamente resistivo comprende una forma de U con dos extremos y que tiene una cavidad en la que se coloca dicha lámina, de tal manera que una corriente eléctrica fluya a través de ambas al menos dos superficies opuestas cuando se aplica una tensión entre los dos extremos.
13. La unidad de dosis de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde dicho al menos un agente bioactivo es un agente bioactivo de origen natural.
14. La unidad de dosis de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde dicho elemento de calentamiento resistivo permeable al aire permite un flujo de al menos 0,5 litros de gas por minuto bajo un vacío de tracción de al menos 1-5 kPa.
15. La unidad de dosis de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde dicho elemento de calentamiento eléctricamente resistivo comprende una malla resistiva.
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