ES2904329T3 - Composiciones selectivamente polimerizables - Google Patents
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Abstract
Una composición otológica inyectable fotopolimerizable que comprende: i) un 2% en peso de quitosano metacrilado que tiene un grado de metacrilación de aproximadamente un 40%; ii) un 2% en peso de ácido hialurónico metacrilado que tiene un grado de metacrilación de aproximadamente un 90% o aproximadamente un 30% o un 1% en peso de ácido hialurónico; iii) sal sódica de riboflavina 5'-monofosfato 30 μM como iniciador; y iv) agua como disolvente.
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones selectivamente polimerizables
La presente invención se refiere a composiciones selectivamente polimerizables para uso otológico.
Antecedentes
Solo en los EE. UU., cada año se realizan más de 1.000.000 de procedimientos para insertar tubos de compensación de presión (PET, por sus siglas en inglés) en la membrana timpánica (TM, por sus siglas en inglés). Estos tubos permiten que el líquido de las infecciones del oído medio drene desde el oído medio hacia el conducto auditivo externo, aliviando así el dolor causado por la acumulación de presión. En general se cree que, cuando se dejan PET en la TM durante períodos prolongados, se producen perforaciones crónicas de la TM. En el caso de los PET que se dejan en la TM durante 18 meses o menos, la tasa de perforación crónica de la TM está entre el 1 y el 5%. Sin embargo, algunos pacientes requieren PET durante 2 años o más; la tasa de perforación crónica de la TM en este grupo es de alrededor del 9%.
Para tratar las perforaciones crónicas de la TM, el tejido fibroso alrededor de la perforación se raspa con el fin de inducir una respuesta inflamatoria. Si la perforación es pequeña, como de aproximadamente un 20% o menos del área de la sección transversal de la TM, la perforación se puede empaquetar con papel o grasa extraída del lóbulo de la oreja. Las perforaciones más grandes requieren un material de empaquetamiento más sustancial, como autoinjertos de cartílago o fascia, gelatina quirúrgica o un parche de polímero sintético. Todas estas terapias requieren algún tipo de cirugía y la tasa de éxito de la terapia depende en gran medida de la habilidad del cirujano.
Existen varios productos comerciales de empaquetamiento otológico disponibles en el mercado. Pfizer fabrica Gelfoam®, un tipo de gelatina quirúrgica obtenida de cerdos que se utiliza como material de empaquetamiento para el oído medio después de cirugía. Por lo general, una vez que se ha limpiado el líquido del oído medio mediante cirugía, se usa Gelfoam® para llenar el vacío en el oído medio. Gelfoam® se licua cuando se hidrata y el cuerpo lo degrada y elimina fácilmente. Además de actuar como una barrera entre el oído medio y el oído externo mientras cicatriza la perforación de la TM, también proporciona una superficie a la que se pueden adherir autoinjertos o parches. Sin embargo, debido a la naturaleza de la gelatina porcina, algunos pacientes pueden ser alérgicos a este material.
Medtronic ENT/Xomed fabrica Merogel®, un material de empaquetamiento fibroso similar al de Gelfoam®, pero que en cambio está hecho de ácido hialurónico. Merogel® se convierte en gel cuando se hidrata, y se degrada fácilmente. Tiene las mismas propiedades que Gelfoam®, pero sin el riesgo de reacción alérgica por la gelatina porcina. Al igual que Gelfoam®, se usa para empaquetar el oído medio antes de la inserción de un autoinjerto o parche, y no se usa como tratamiento independiente.
Medtronic ENT/Xomed también fabrica EpiDisc™, un parche hialurónico poroso destinado a reparar las membranas timpánicas. Es biodegradable e induce tanto el crecimiento de células epiteliales como el crecimiento vascular de la membrana timpánica. Sin embargo, para usar este parche, el mismo se ha de recortar al tamaño de la perforación e insertar quirúrgicamente. En ocasiones, el parche no se adhiere por completo al tejido nativo o al material de empaquetamiento en el oído medio, lo que conduce a una cirugía adicional para reemplazar el parche.
Ninguno de los productos actualmente disponibles para reparar perforaciones de la TM suministra medicamentos directamente al oído medio. El método actual para suministrar medicamentos directamente al oído medio consiste en gotas para los oídos. El principal medicamento utilizado para tratar infecciones del oído (ciprodex) produce escozor cuando se aplica. Este es un factor importante que ha de ser tenido en cuenta, ya que la mayoría de los pacientes tratados por infecciones de oído son niños menores de 10 años.
Hasta la fecha no se han usado hidrogeles fotopolimerizables como armazones para uso otológico, en los que el polímero líquido se aplica en el sitio deseado antes del curado. En el campo dental se utilizan materiales polimerizables con luz azul, pero ninguno de los componentes se aplica al uso otológico. El uso de un armazón que inicialmente es un líquido y solo forma un armazón tras la exposición a condiciones específicas constituye una desviación total con respecto a las terapias actuales y tradicionales para la reparación de perforaciones de la T m .
Ninguna característica de la invención es crítica o esencial a menos que se indique expresamente como "crítica" o "esencial".
Compendio
La presente invención proporciona composiciones otológicas inyectables fotopolimerizables tal como se definen en la reivindicación 1.
Las reivindicaciones dependientes establecen características de ciertas realizaciones preferidas o ejemplares de las composiciones de la presente invención.
La presente solicitud también describe, pero no reivindica, métodos de uso de las composiciones en el oído de un paciente.
La composición forma una composición de prepolímero líquido capaz de curarse selectivamente/ensamblarse selectivamente en una matriz polimérica en condiciones definidas en el oído de un paciente. La combinación, cuando se activa in situ en el oído de un paciente, da como resultado la reparación o ayuda en la reparación de una perforación de la membrana timpánica. En otras realizaciones, la composición de prepolímero líquido también comprende una composición terapéutica. En algunas realizaciones adicionales, la matriz polimérica tiene una porosidad y un tamaño de poro medio compatible con la liberación de la composición terapéutica durante un período de tiempo deseado. En algunas realizaciones, la matriz polimérica puede estar en forma de gel, tal como un hidrogel, y puede tener una rigidez suficiente para funcionar como un armazón sobre el que pueden migrar, adherirse y crecer células epiteliales de la membrana timpánica. La matriz polimérica resultante tiene un dominio de unión a células, por ejemplo, que puede mejorar la migración y adhesión celular.
Algunos ejemplos de materiales de hidrogel fotocurables de acuerdo con esta divulgación se comparan con ciertos productos otológicos comerciales tal como se muestra en la siguiente Tabla 1:
Tabla 1
EpiDisc ™ (Medtronic) 
Ácido hialurónico 
Parche Sí 
No
En algunos ejemplos, los métodos otológicos incluyen tratar una perforación de la membrana timpánica mediante la administración de una composición de prepolímero líquido que comprende la composición de la invención en el sitio de la perforación, y activar la composición (mediante la activación del iniciador), lo que da como resultado el ensamblaje de la composición líquida en una matriz polimérica, como un hidrogel. En otras realizaciones, la composición líquida también incluye una composición terapéutica. En algunos ejemplos, el método implica administrar una cantidad suficiente de la composición líquida para al menos cubrir la perforación.
En algunos ejemplos, los métodos otológicos implican mejorar los materiales de empaquetamiento otológicos existentes mediante la administración de las composiciones de prepolímero líquido descritas en la presente memoria a los materiales de empaquetamiento y el curado o el ensamblaje de las composiciones de prepolímero líquido después de la administración. En algunos ejemplos, los materiales de empaquetamiento otológicos se administran primero en un sitio deseado en el oído de un paciente antes de administrar las composiciones de prepolímero líquido de la invención.
Los métodos y materiales pueden lograr uno o más de los siguientes objetos:
• Ayudar en la reparación de perforaciones crónicas de la TM de tamaño variable, por ejemplo proporcionando un armazón para el crecimiento de nuevas células y liberando medicamentos de manera dependiente del tiempo. El armazón puede ser biodegradable, hidrófilo, no carcinógeno, no citotóxico, no ototóxico y solo se polimeriza cuando se expone a un conjunto específico de condiciones, como luz azul, luz UV, luz IR o luz visible, iniciadores de radicales químicos, o condiciones específicas de pH, concentración de iones, temperatura.
• Resolver algunos de los problemas con las terapias actuales de perforaciones de la TM, incluyendo la adherencia del armazón al tejido circundante y la administración directa de medicamentos al oído medio para prevenir infecciones recurrentes.
• Rellenar el área de una perforación en una membrana timpánica sin necesidad de autoinjertos o parches cortados a las dimensiones exactas de la perforación, por ejemplo suministrando el armazón en forma líquida curable al sitio de la perforación. Esta estrategia puede tener la ventaja de eliminar la habilidad del cirujano como factor para la tasa de éxito del procedimiento, por ejemplo porque las composiciones están configuradas para ser lo suficientemente viscosas para que no caigan a través de la perforación hacia el oído medio.
• Formar un armazón de hidrogel lo suficientemente rígido para conservar su forma, lo suficientemente adhesivo para proporcionar un armazón en el que pueden migrar y crecer células epiteliales de la TM, y/o permanecer en el lugar en el que se ha ensamblado (por ejemplo, debido a sus propiedades adhesivas y de rigidez). Los medicamentos cargados en el polímero líquido pueden estar confinados los poros del armazón tras su ensamblaje, por ejemplo con luz, y se liberan a medida que las células de la TM degradan las reticulaciones del armazón.
• Curar o ensamblar el armazón usando un fotoiniciador o a base de fuerza iónica, o usando catalizadores químicos o grupos químicos que se reconocen entre sí y se unen, como reactivos de "clic".
• Suministrar medicamentos directamente al oído medio para prevenir o aliviar una infección recurrente. Por ejemplo, los materiales y métodos pueden dar como resultado la liberación de medicamentos de forma controlada y sostenida durante un período de tiempo predeterminado. Por ejemplo, la dosis del medicamento se puede controlar mediante la velocidad de degradación del armazón y la cantidad cargada en el polímero líquido. Esta estrategia puede tener una ventaja sobre las gotas para los oídos, que solo pueden liberar medicamentos en la TM y el oído medio en una sola ráfaga, por lo que requieren una nuevas aplicaciones programadas durante el transcurso del tratamiento. Esta estrategia también puede proporcionar un método más eficaz para suministrar cantidades más exactas de medicamento al oído medio que las terapias actuales. Esta estrategia también puede mejorar el efecto de los medicamentos en comparación con las terapias actuales.
• Suministrar medicamentos directamente al oído medio de los pacientes, y por ejemplo los niños, para permitir una administración más fácil de los tratamientos otológicos.
• Suministrar medicamentos al humor vítreo.
• Proporcionar a los médicos una opción para utilizar un armazón selectivamente polimerizable para la liberación sostenida de medicamentos, por ejemplo cuando esta estrategia pueda ser beneficiosa, ya sea en un entorno clínico o quirúrgico.
• Mejorar las características de productos y tratamientos existentes mediante el uso de materiales y métodos de acuerdo con esta divulgación junto con uno o más de los tratamientos existentes.
• Formar un armazón utilizando uno o más de polietilenglicol (PEG), quitosano, ácido hialurónico y/o análogos o derivados de los mismos como un armazón.
• Formar un armazón funcionalizado con un dominio de unión a células, por ejemplo para mejorar la adhesión celular y la migración en el armazón.
• Diseñar un perfil de liberación en el tiempo del medicamento objetivo para la matriz polimérica, por ejemplo mediante el uso de una cantidad particular de PEG.
Si bien la divulgación proporciona ciertas realizaciones específicas, la invención no se limita a esas realizaciones. A partir de la descripción de la presente memoria, un experto en la materia apreciará que se pueden realizar modificaciones a las realizaciones descritas y, por lo tanto, esa especificación tiene un alcance más amplio que las realizaciones descritas. Por consiguiente, ninguno de los ejemplos es limitativo.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un gráfico que ilustra una cuantificación de la albúmina de suero bovino liberada de hidrogeles de PEG ejemplares de dos pesos moleculares diferentes a lo largo del tiempo.
La Figura 2 es un gráfico que ilustra la liberación de ciprofloxacina a partir de MeCS al 2% y MeCS al 2%/HA al 1% en lisozima al 0,5% en agua.
La Figura 3 es un gráfico que ilustra la liberación acumulativa de ciprofloxacina a partir de MeCS al 2% y MeCS al 2%/HA al 1% en lisozima al 0,5% en agua.
Descripción detallada
Introducción
En la presente memoria se proporcionan descripciones detalladas de una o más realizaciones. No obstante, se ha de entender que la presente invención se puede realizar de diversas formas. Por lo tanto, los detalles específicos descritos en la presente memoria no deben interpretarse como limitativos.
Siempre que en la presente memoria se utilice la locución "por ejemplo", "tal como", "incluyendo" y similares, se entiende que sigue la expresión "y sin limitación" a menos que se indique explícitamente lo contrario. De manera similar, se entiende que "un ejemplo", "ejemplar" y similares no son limitativos.
El término "sustancialmente" permite desviaciones del descriptor que no influyan negativamente en el propósito previsto. Se entiende que los términos descriptivos están modificados por el término "sustancialmente" incluso si la palabra "sustancialmente" no se menciona explícitamente. Por lo tanto, por ejemplo, la frase "una realización con PEG MW 4000" significa "una realización con sustancialmente PEG MW 4000" siempre que no sea necesario un peso molecular preciso para que la realización realice su función.
El término "aproximadamente" pretende tener en cuenta variaciones debidas a errores experimentales. Se entiende implícitamente que todas las medidas o números están modificados por la palabra "aproximadamente", incluso si la medida o el número no están modificados explícitamente por la palabra "aproximadamente".
Las expresiones "que comprende" y "que incluye" y "que tiene" y "que implica" (y de manera similar "comprende", "incluye", "tiene" e "implica") y similares se usan indistintamente y tienen el mismo significado. Específicamente, cada una de las expresiones se define conforme a la definición común de la ley de patentes de los Estados Unidos de "que comprende" y, por lo tanto, se interpreta como un término abierto que significa "al menos lo siguiente", y también se interpreta que no excluye características, limitaciones, aspectos, etc. adicionales. Así, por ejemplo, "un proceso que implica las etapas a, b y c" significa que el proceso incluye al menos las etapas a, b y c.
Siempre que se utilicen los términos "un" o "una", se entenderá "uno/una o más", a menos que dicha interpretación no tenga sentido en el contexto.
La expresión "composición de prepolímero líquido" o alternativamente "solución de prepolimerización" significan lo mismo y se refieren a una composición (que comprende al menos un polímero) que se puede activar para que se ensamble en una forma más viscosa, pero que sin embargo todavía no se ha ensamblado de este modo. Una "composición de prepolímero líquido" no necesita ser líquida, sino solo menos viscosa que su forma ensamblada. En algunas realizaciones, una "composición de prepolímero líquido" es lo suficientemente viscosa como para que pueda colocarse para cubrir una perforación sin caer a través de la cavidad del oído medio.
El término "armazón" se refiere a una "matriz polimérica" que tiene propiedades compatibles con el tratamiento de una perforación de la membrana timpánica, por ejemplo por tener una rigidez compatible con la migración y el crecimiento de células epiteliales sobre o en el armazón, y/o por tener un porosidad compatible con la liberación de una composición terapéutica que formaba parte de la composición de prepolímero líquido, por ejemplo de acuerdo con un perfil dependiente del tiempo deseado.
Los términos "polimerización", "gelificación", "reticulación", "ensamblaje" y "curado" significan la transición de materiales, como materiales otológicos, de acuerdo con esta descripción de un prepolímero líquido a una forma más dura o más resistente como un gel, un sólido o una red polimérica interpenetrante, que puede resultar de la activación de los materiales, por ejemplo mediante la adición de un agente de ensamblaje o un agente de curado (y la activación del agente, por ejemplo mediante luz, pH, fluidos corporales, temperatura, otros cambios químicos, etc.), o del ensamblaje o el curado del prepolímero a través de condiciones naturales existentes (por ejemplo, activando el ensamblaje de los polímeros en la composición de prepolímero líquido en una matriz polimérica debido a la presencia de fluidos corporales o condiciones existentes, por ejemplo de pH o temperatura o concentración de iones en el sitio de administración).
La referencia a un polímero, como "quitosano", "polietilenglicol" o "ácido hialurónico" (así como la referencia a esos polímeros en plural, como "quitosanos", "polietilenglicoles" y "ácidos hialurónicos") se entiende como una referencia a una clase de polímeros, a no ser que en el contexto esté claro que solo se hace referencia al polímero básico (cadena principal). En otras palabras, el término "quitosano" significa quitosano y sus derivados y análogos (por ejemplo, quitosano metacrilado), el término "polietilenglicol" se refiere al polietilenglicol, sus derivados y análogos, y la expresión "ácido hialurónico" significa ácido hialurónico, sus derivados y análogos.
La presente divulgación proporciona materiales y métodos otológicos. En algunos ejemplos, los materiales y métodos otológicos están dirigidos a tratar perforaciones de la membrana timpánica (TM), incluidas perforaciones crónicas de la TM. En algunas realizaciones, los materiales otológicos comprenden una composición de prepolímero líquido que se cura/ensambla in situ dando como resultado una matriz polimérica, por ejemplo en forma de un armazón de hidrogel. En algunas realizaciones adicionales, los materiales otológicos se cargan con medicamentos, por ejemplo para su suministro directo al oído medio con el fin de prevenir infecciones, por ejemplo, infecciones recurrentes. En algunos ejemplos, los métodos comprenden administrar los materiales prepoliméricos líquidos otológicos en un sitio deseado en el oído de un paciente y curar/ensamblar los materiales in situ. En algunos ejemplos, los métodos comprenden administrar los materiales prepoliméricos líquidos a un material de empaquetamiento otológico y curar/ensamblar los materiales prepoliméricos líquidos después de la administración al material de empaquetamiento.
Materiales
Los materiales de acuerdo con esta divulgación incluyen composiciones de prepolímero líquido que se pueden curar/ensamblar en una matriz de polímero. Los materiales también incluyen la propia matriz polimérica resultante. En algunas realizaciones, la matriz polimérica consiste en un armazón que tiene suficiente rigidez y/o pegajosidad (por ejemplo, como resultado de grupos funcionales que proporcionan dominios de adhesión celular) como para que las células epiteliales en la TM pueden migrar a y/o sobre el armazón y adherirse y/o crecer. En algunas realizaciones adicionales, la matriz polimérica o el armazón finalmente se degradan in situ, es decir, son biodegradables, por ejemplo después de que las células epiteliales hayan crecido lo suficiente para reparar la perforación. En realizaciones alternativas o adicionales, la composición de prepolímero líquido está diseñada para curarse/ensamblarse en una matriz polimérica o armazón que tiene una porosidad y un tamaño de poro medio compatible con la carga de la matriz polimérica o armazón resultante con un agente terapéutico. En realizaciones adicionales, la porosidad y el tamaño de
poro medio se eligen para proporcionar un perfil de liberación deseado dependiente del tiempo para el agente terapéutico cargado.
En general, los materiales otológicos de acuerdo con esta divulgación consisten inicialmente en una composición de prepolímero líquido para una fácil administración en un sitio deseado del oído de un paciente, y están configurados para curarse/ensamblarse en una matriz polimérica in vivo en el oído de un paciente tras la activación. Por consiguiente, en general, las composiciones de prepolímero líquido son capaces de ensamblarse de forma selectiva en una matriz polimérica en el momento deseado en condiciones específicas (por ejemplo, condiciones que se encuentran en el oído, como el oído medio). Los polímeros de la composición se funcionalizan con grupos metacrilato para proporcionarles capacidad de reticulación, y en la composición de prepolímero líquido se incluye riboflavina (un fotoiniciador no carcinógeno, no citotóxico) para iniciar la reticulación de los grupos metacrilato en presencia de luz. En general, los ingredientes de la composición se eligen para que sean biocompatibles y adecuados para su uso en el oído, por ejemplo, el conducto auditivo externo, el oído medio o ambos. En algunas realizaciones, los ingredientes se eligen de manera que la matriz polimérica resultante sea biodegradable y pueda ser procesada y eliminada por el organismo. Por ejemplo, los componentes elegidos son biodegradables, biocompatibles y pueden ser expulsados por los riñones.
En algunas realizaciones, el peso molecular del quitosano puede oscilar entre aproximadamente 100 y aproximadamente 1.000.000 g/mol, oscilando la desacilación entre aproximadamente un 0 y aproximadamente un 100%. En algunas realizaciones, el peso molecular del ácido hialurónico puede oscilar entre aproximadamente 100 y aproximadamente 1.000.000 g/mol. En determinadas realizaciones, cualquiera de los intervalos arriba indicados se puede incorporar de alguna manera en un hidrogel. En algunas realizaciones, el quitosano usado para la matriz polimérica o el armazón se puede comprar o adquirir de crustáceos.
El quitosano es un polímero adecuado porque se deriva de fuentes naturales y se puede modificar de modo que sea capaz de reticularse en una matriz polimérica. Cuando se reticula, es pegajoso y se adhiere a las superficies de las células epiteliales. Las células pueden crecer en una red de quitosano y degradar la misma. Debido a los grupos funcionales en la cadena principal de polisacáridos del quitosano, éste se puede usar como agente antibacteriano. Aunque el quitosano se deriva de quitina que se encuentra en crustáceos, no posee ninguna de las características que inducen alergias.
El ácido hialurónico también es un polímero adecuado porque también se deriva de fuentes naturales. Se utiliza en muchas aplicaciones médicas, ya que sus grupos funcionales lo convierten en un excelente sustrato para el crecimiento celular. El ácido hialurónico también se puede modificar para que se pueda reticular en una matriz polimérica.
En general, algunos factores que han de ser considerados incluyen propiedades mecánicas, liberación de medicamentos, degradación de polímeros y crecimiento y viabilidad celular. Con respecto a las propiedades mecánicas, este parámetro depende de la cadena principal del polímero y la densidad de reticulación. Por ejemplo, en el caso de una matriz polimérica de hidrogel, formada exponiendo la solución líquida a la luz, una persona experta puede equilibrar la concentración de polímero, la concentración de iniciador, el tiempo de irradiación y la producción para obtener un gel reticulado con la rigidez deseada. Con respecto a la liberación de medicamentos, las propiedades mecánicas del material influyen en la liberación de medicamentos del material, estando relacionada la velocidad de liberación con el tamaño de los poros del material. Con respecto a la degradación del polímero, este parámetro depende de la estructura del polímero, la concentración del polímero y factores ambientales, tales como células y enzimas. Tanto el quitosano como el ácido hialurónico pueden ser degradados por células y enzimas que se encuentran en el entorno de la membrana timpánica. Con respecto al crecimiento y la viabilidad celular, esto depende de los grupos funcionales de la cadena principal del polímero y la rigidez de la matriz polimérica. Se cree que las células epiteliales prefieren sustratos rígidos, por lo que en algunas realizaciones el polímero o la mezcla de polímeros se elige para producir un gel rígido. En algunas realizaciones, un gel rígido es un gel con un módulo de elasticidad más alto que su forma prepolimerizada. En algunas realizaciones, un gel rígido es uno que es lo suficientemente rígido como para que, cuando se coloque para cubrir una perforación, no caiga a través de la perforación hacia el oído medio. Además, el quitosano y el ácido hialurónico pueden proporcionar grupos funcionales para permitir que las células se adhieran a la red polimérica.
La composición de prepolímero líquido incluye sal sódica de riboflavina 5'-monofosfato como iniciador para curar o activar con luz azul. En algunas realizaciones, la matriz/armazón/hidrogel de polímero que se forma está diseñada para que siga siendo translúcida mientras se polimeriza para facilitar que la luz penetre en toda la profundidad de la matriz/armazón/gel que se forma y la solución de prepolímero líquido.
En algunas realizaciones, la composición de polímero líquido del armazón se puede cargar (al menos parcialmente) con medicamentos u otras sustancias (por ejemplo, antibióticos, antimicrobianos, factores de crecimiento, antifúngicos, antiinflamatorios, analgésicos, esteroides, citoquinas, proteínas, analgésicos y moléculas pequeñas biológicamente activas, etc.) antes de curarla o activarla con luz para formar un gel o sólido. El armazón se puede cargar con antibióticos tales como fluoroquinolonas, aminoglucósidos y polimixinas. El armazón se puede cargar con agentes antifúngicos como clotrimazol, nistatina y tolnaftato. El armazón se puede cargar con factores de crecimiento tales como factores de crecimiento de fibroblastos, factores de crecimiento endotelial vascular, factores de crecimiento de transformación, factores de crecimiento epidérmico, factores de crecimiento de queratinocitos, factores de crecimiento derivados de plaquetas. El armazón se puede cargar con otras moléculas, como interleucinas y un tratamiento
adicional con proteínas u otro tratamiento de curado. Para lograr este propósito de carga de un armazón/uso de un armazón para la administración de medicamentos, el armazón puede estar en forma de un hidrogel. En algunas realizaciones, los hidrogeles son redes de polímeros hidrófilos que tienen un contenido de agua superior a aproximadamente un 90%, lo que proporciona a los hidrogeles una capacidad mejorada para encapsular células, materiales bioactivos y moléculas de medicamentos en comparación con materiales que no son hidrogeles.
Una persona experta sabe cómo cargar un medicamento en una red polimérica, por ejemplo, mezclando el medicamento con la solución de prepolimerización, lo que más tarde hará que el medicamento quede confinado a los poros de la red polimérica tras el ensamblaje. Véase, por ejemplo, Bhattarai, N. et al. Adv. Drug Deliv. Rev. (2010) 62: 83-89, y Han, J. et al. Int. J. Biol. Macromol. (2009) 44: 229-235. También está dentro de los conocimientos de la técnica crear un sistema con un perfil de liberación de medicamento controlado deseado. La liberación del medicamento está relacionada con el tamaño de los poros del armazón, así como con la velocidad de degradación del armazón. Véase, por ejemplo, id. Para cambiar el tamaño de los poros del armazón, por ejemplo se puede cambiar la concentración de polímero en solución, así como el número de sitios de reticulación en la cadena principal del polímero. La alteración de estos parámetros cambia la densidad de reticulación de la red polimérica y, efectivamente, el tamaño de los poros. El armazón también tiene una rigidez mensurable asociada con la cadena principal del polímero, la densidad de reticulación, la concentración del polímero y la concentración del iniciador.
La cantidad de polímero se elige para dar como resultado una viscosidad deseada para la solución de prepolimerización (por ejemplo, una viscosidad compatible con la solución de prepolimerización que puede cubrir una perforación y no caer a través de la perforación hacia el oído medio) y una rigidez deseada de la matriz/armazón/hidrogel de polímero resultante después de la polimerización (por ejemplo, una rigidez compatible con el material que funciona como armazón después del ensamblaje). La cantidad (concentración) de iniciador se elige sobre la base del tiempo de irradiación requerido para la polimerización, la longitud de onda de la fuente de luz, la compatibilidad celular y la composición química. En algunas realizaciones, la cantidad total de polímero no es tan alta como para impedir o evitar que los polímeros se ensamblen en una red y no es tan baja como para que la cantidad de polímero sea insuficiente para permitir el ensamblaje de la red. En algunas realizaciones, la cantidad total de polímero se elige para dar como resultado una solución viscosa en lugar de una pasta heterogénea, que puede variar dependiendo de la composición específica del polímero.
Métodos
En algunos ejemplos, los métodos incluyen administrar composiciones de prepolímero líquido en un sitio deseado en el oído de un paciente y curar/ensamblar las composiciones in situ. Por ejemplo, para administrar las composiciones a la membrana timpánica se puede usar una jeringa para suministrar la solución de prepolimerización en sentido descendente por el conducto auditivo estrecho. Alternativamente, en algunos ejemplos en los que la solución de prepolimerización es relativamente muy viscosa, se puede aplicar a una herramienta quirúrgica tal como un bucle de oreja y luego administrar a la membrana timpánica. Para diferentes composiciones, la administración puede variar dependiendo del modo de ensamblaje del polímero. Para redes activadas por luz, en algunos ejemplos, las soluciones de prepolimerización se irradian después de la colocación, por ejemplo, con una luz de polimerización dental o cualquier otra fuente de luz que proporcione la longitud de onda correcta y la intensidad específica del fotoiniciador utilizado (por ejemplo, un gel sensible a UV o luz azul). Las redes sensibles al calor se pueden activar, en algunos ejemplos, por la temperatura corporal del paciente al colocarlas en la cavidad del oído. Los geles sensibles al pH se pueden activar, en algunos ejemplos, por el entorno ácido en el conducto auditivo después de su colocación. Las redes de ensamblaje espontáneo se pueden inyectar, en algunos ejemplos, mediante una jeringa de doble lumen de modo que el polímero y su iniciador se mezclen a medida que se disponen en el lugar deseado, por ejemplo dentro de la perforación.
En algunos ejemplos, los métodos incluyen mejorar los métodos de tratamiento otológico existentes, tales como materiales de empaquetamiento otológico o parches. Por ejemplo, en algunos ejemplos, la solución prepolimerizada se puede aplicar a otros materiales quirúrgicos para mejorar su efecto, por ejemplo proporcionando una modalidad de suministro de medicamento a los materiales de empaquetamiento. En otros ejemplos o ejemplos adicionales, la solución prepolimerizada se puede aplicar a materiales quirúrgicos para mejorar su carácter adhesivo con respecto al tejido nativo.
Ejemplos
En la presente memoria se describen ejemplos y métodos de uso como base para enseñar a un experto en la técnica a emplear la invención de cualquier manera apropiada. Estos ejemplos descritos en la presente memoria no han de ser interpretados como limitativos.
Ejemplo de referencia 1
En las pruebas de laboratorio, los precursores pueden comprender diacrilato de poli(etilenglicol) con un peso molecular de 1000 o diacrilato de poli(etilenglicol) con un peso molecular de 4000 adquirido en Polysciences Inc. (Warrington, PA). La albúmina de suero bovino (BSA, por sus siglas en inglés), conjugado de tetrametilrodamina se puede adquirir en Invitrogen Inc. (Eugene, OR). Se ensayaron la incorporación y liberación de medicamentos. Los hidrogeles se cargaron con BSA durante el procedimiento de reticulación inicial. Se preparó una solución al 10% p/v de BSA en PBS con pH 7,4. Se prepararon soluciones fotorreticulables de PEG al 10% p/v en PBS con fotoiniciador Irgacure 2959 al
0,5%. Se incorporó BSA a las soluciones al 5% en peso para la carga de macrómeros. Las soluciones finales se agitaron durante 15 minutos a 350 rpm. Luego se pipetearon 200 pl en pocillos de una placa de 96 pocillos. Cada construcción se irradió con luz ultravioleta durante 55 segundos. Los geles se retiraron inmediatamente de los pocillos utilizando una espátula y se colocaron en viales separados que contenían 5 ml de solución de PBS. Después, los viales se colocaron en un agitador a 37 °C (50 rpm). En diferentes momentos se retiraron 500 pl de la solución de PBS como muestra y se sustituyeron por la misma cantidad de PBS. Para evaluar la cantidad de BSA liberada en cada momento se utilizó un espectrofotómetro de matriz de diodos Hewlett Packard (modelo 8452A).
Ejemplo de referencia 2
En la clínica, un ejemplo puede comprender la siguiente administración. El paciente puede estar acostado de lado, con la oreja bajo un microscopio. Esto permite que el médico vea la membrana timpánica y trabaje en ella con ambas manos libres. El médico puede administrar ahora la composición de prepolímero líquido que se ha mezclado con los medicamentos deseados. La composición se puede echar gota a gota en el oído con una pipeta, al igual que se administran las gotas para los oídos. Es probable que el médico solo necesite decenas de microlitros de composición para cubrir la perforación. Una vez que se ha añadido la composición y ésta cubre la perforación, el médico puede irradiar la composición con luz siempre que se necesite un hidrogel. Aunque no es necesario aspirar la composición no utilizada, el exceso de composición se puede eliminar con una pipeta o con algún objeto absorbente según la preferencia del médico. Se puede añadir cualquier exceso de composición para asegurar que la perforación quede cubierta por el gel, ya que se puede eliminar todo el exceso de composición. Se puede utilizar un accesorio para la fuente de luz (como un cable de fibra óptica) para llegar a la TM de todos los pacientes. Dado que todo esto tiene lugar bajo un microscopio, el médico puede actuar con precisión al cubrir la perforación con gel.
Ejemplo de referencia 3
En un entorno quirúrgico, un ejemplo puede comprender mejorar los materiales de empaquetamiento quirúrgico actuales para el oído medio. La composición de prepolímero líquido que se ha mezclado con los medicamentos deseados se puede echar gota a gota sobre el material de empaquetamiento y polimerizar con luz antes de cerrar la herida quirúrgica. Este ejemplo proporcionaría al material de empaquetamiento quirúrgico algunas características antibacterianas y de suministro de medicamentos que actualmente no posee, además de un soporte mecánico mejorado, mejorando así el pronóstico posquirúrgico.
Ejemplo de referencia 4: verificación experimental
En nuestro laboratorio, monitoreamos la liberación de la proteína albúmina de suero bovino (BSA) en dos hidrogeles de PEG curados con UV de diferentes pesos moleculares durante un período de tres semanas. Los datos, que se muestran más abajo en la Tabla 2, indicaron que el peso molecular del PEG tiene una relación directa con la liberación del medicamento. Este estudio confirmó que la cantidad de proteína liberada se puede controlar cambiando el peso molecular del PEG en el hidrogel, y que los hidrogeles de PEG con mayor peso molecular pueden liberar más BSA que un hidrogel de PEG de menor peso molecular durante el mismo período de tiempo. Estos estudios de liberación de medicamentos también indicaron que la velocidad de liberación de proteínas aumenta ligeramente durante las dos primeras semanas, pero los cambios durante este período no son significativos y la liberación de proteínas se puede controlar para permanecer dentro del intervalo deseado. Las técnicas utilizadas durante este estudio preliminar se pueden usar para todos los estudios de liberación de medicamentos posteriores.
Tabla 2. Valores medios y desviaciones estándar de la liberación de albúmina de suero bovino a partir de hidrogeles de PEG de dos pesos moleculares diferentes a lo largo del tiempo.
La Figura 1 ilustra el histograma de albúmina de suero bovino liberada de hidrogeles de PEG de dos pesos moleculares diferentes a lo largo del tiempo. A medida que aumenta el peso molecular, también puede aumentar el tamaño de los poros de la red de hidrogel. Esto puede resultar en la liberación de un mayor volumen de medicamento a lo largo del tiempo. Además puede aumentar la velocidad de degradación del hidrogel. En algunos ejemplos puede ser deseable optimizar tanto la velocidad de liberación del medicamento como la velocidad de degradación de la red de hidrogel. Hemos observado que, durante un período de dos meses, el PEG MW 1000 permaneció intacto pero el PEG MW
4000 se degradó por completo cuando ambos estaban en una solución de PBS (37 °C, 50 RPM). Por lo tanto, en ciertos ejemplos que requieren una degradación completa en velocidad relativa, sería preferible utilizar una realización con PEG MW 4000 en lugar de PEG MW 1000. La tasa de degradación puede aumentar cuando el armazón está en presencia de células que remodelan activamente su entorno, como la membrana timpánica. La tasa de degradación del armazón puede cambiar cuando se encuentra en otros tejidos debido a una diferencia en el pH o a moléculas nativas que aceleran o ralentizan la tasa de degradación. Por ejemplo, un cambio en la tasa de degradación probablemente sería más obvio en el tracto digestivo, donde el pH es muy diferente del fluido corporal normal y están presentes muchas moléculas diferentes para degradar diferentes armazones. Como contraejemplo, la tasa de degradación probablemente no cambiará en el humor vítreo del ojo.
Ejemplo de preparación 5: síntesis de reactivos
Todos los materiales para los ejemplos restantes son de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) y se usan como se han recibido a menos que se indique lo contrario.
Metacrilación de quitosano
El quitosano se purificó antes de su uso. En primer lugar se filtró al vacío una solución al 1% en peso de quitosano en ácido acético al 10% en volumen para eliminar las partículas insolubles. A continuación, el quitosano se precipitó de la solución con hidróxido de sodio 1 N, luego se centrifugó a 1.400 g durante 10 min a temperatura ambiente. Se decantó el sobrenadante, luego se añadió agua en un volumen igual al quitosano y la mezcla se agitó en vórtex. La suspensión de quitosano se dializó en agua durante 2 días, con cambios de agua 3 veces al día. Después de la diálisis, la suspensión de quitosano se liofilizó durante 3 días.
Se disolvió quitosano purificado en ácido acético al 1% en volumen. Se añadió un volumen de anhídrido metacrílico igual a un 5% del volumen de ácido acético al 1% a la solución de quitosano y la solución se agitó durante 3 días a 55 °C. La solución de quitosano se dializó en agua durante 2 días con cambios de agua 3 veces al día. La solución dializada se liofilizó durante 3 días.
El grado de metacrilación del quitosano metacrilado (MeCS) se determinó mediante espectroscopía de resonancia magnética nuclear de protones y se determinó que era ~40%.
Metacrilación de ácido hialurónico
Se usó un protocolo similar para agregar un grupo metacrilato al ácido hialurónico, un polímero natural que es muy susceptible al crecimiento celular, tal como se ha descrito más arriba en relación con la metacrilación de quitosano. Se sintetizaron dos versiones diferentes de ácido hialurónico metacrilado: una con ~90% de grado de metacrilación (MeHA_90) y otra con ~30% (MeHA_30). La síntesis de MeHA requirió 21 días.
Ejemplo de referencia 6: Prueba inicial de eficacia de polimerización
• Comportamiento de polimerización de MeCS y MeHA probado por separado utilizando un sistema establecido de luz ultravioleta y un iniciador sensible a la luz ultravioleta.
• Propósito: Materiales desconocidos probados con sistemas de polimerización conocidos.
• Resultado: tanto el MeCS como el MeHA se polimerizaron en una red de polímero insoluble de una manera predecible, con una rigidez creciente a medida que aumentaba el tiempo de irradiación.
Ejemplo comparativo 7: Formulación de materiales reactivos a la luz
Elección de una formulación de material
• En este ejemplo buscamos un material que pudiera formar una red de polímero al ser expuesto a la luz azul de una lámpara de polimerización dental.
• Los beneficios de usar luz azul de una lámpara de curado pueden incluir:
o Las lámparas de curado portátiles para materiales dentales ya están calibradas para su uso con tejido vivo.
o Salida de luz optimizada para fotoiniciadores sensibles a la luz azul.
o Diseño fácil de usar.
o Económico en comparación con otras fuentes de luz.
Formulación inicial (no correspondiente a la invención)
Para el primer conjunto de experimentos probamos el mismo sistema iniciador que se usa con materiales dentales, ya que:
• Los reactivos están aprobados por la FDA.
• Hay muchas referencias disponibles que caracterizan el comportamiento del sistema iniciador.
• Las luces de polimerización dental están optimizadas para el sistema iniciador de material dental.
Reactivos:
• Canforquinona (CQ): un fotoiniciador reactivo a la luz azul.
• 4-dimetilaminobenzoato de etilo (EDMAB): un catalizador de amina.
• 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (BHT): un inhibidor de radicales libres.
• Quitosano metacrilado (MeCS).
• Ácido hialurónico metacrilado (MeHA_30 y MeHA_90).
Dado que el sistema iniciador reactivo a la luz azul de CQ/EDMAB no se usa tradicionalmente para la polimerización de hidrogel, probamos diversas variables tal como se muestra en la Tabla 3:
Tabla 3.
El sistema disolvente fue la principal variable que debía ser superada, ya que ni CQ ni EDMAB son solubles en agua. Para estos experimentos, las soluciones, tal como se muestran en la Tabla 4, se mezclaron y pipetearon sobre cubreobjetos de vidrio. La lámpara de curado se montó en su lugar con una abrazadera y las soluciones se irradiaron durante tiempos específicos. La gelificación se evaluó cualitativamente.
Tabla 4: Sistema de ejemplo.
Con MeCS pudimos obtener cierta formación de gel utilizando el sistema CQ/EDMAB. Sin embargo, no pudimos obtener resultados similares con ninguna de las versiones de MeHA como se muestra en la Tabla 5 a continuación. Tabla 5: Sistema de ejemplo.
La alteración del sistema disolvente a algo diferente al agua inhibió la formación de gel con MeHA. Debido a esto, cambiamos los fotoiniciadores de luz azul.
Segunda formulación (de la invención)
El monofosfato de riboflavina es una versión soluble en agua de la vitamina riboflavina. También es un fotoiniciador de luz azul que se ha utilizado recientemente para polimerizar polímeros metacrilados de cadena larga.
Reactivos:
• Sal sódica de riboflavina 5'-monofosfato (RF): fotoiniciador de luz azul
• MeCS
• MeHA
Para estos experimentos, el sistema disolvente ya no era una variable que hubiera de ser probada. Estas variables se probaron como se muestra en la Tabla 6.
Tabla 6:
En este experimento, nuestra prioridad consistía en obtener el gel más rígido posible en un período de tiempo razonable, tal como se muestra a continuación en la Tabla 7.
Tabla 7: Sistema de ejemplo.
Entre las diferentes formulaciones que probamos, tal como se muestran en la Tabla 8, reunimos algunas que formaron geles muy rígidos. Además de las variables probadas aquí, algunos factores adicionales que desempeñaron un papel en la gelificación fueron: acidez de la solución, intensidad de la luz, color de fondo del sustrato.
Tabla 8: Fórmulas que formaron geles rígidos.
Según estos resultados, parece que la formulación con 2% MeCS/2% MeHA_90 puede ser la más fácil de expulsar desde una aguja de jeringa.
Ejemplo de la invención 8: Determinación del perfil de liberación del medicamento
Preparación de parches de gel
Se prepararon soluciones madre de todos los reactivos y se combinaron para obtener las concentraciones finales de la solución prepolimerizada mostradas en la Tabla 9 más abajo. Antes de la polimerización, la solución tenía una consistencia muy viscosa, en parte debido a la asociación de los grupos laterales de quitosano con carga positiva y los grupos laterales de ácido hialurónico (HA) con carga negativa.
Tabla 9: Composición de material de parche de hidrogel prepolimerizado.
Para todas las aplicaciones del parche de gel, la solución prepolimerizada se irradió durante 3 minutos utilizando una guía de luz a medida (Leoni, Nuremberg, Alemania) instalada en una lámpara de polimerización dental (Mini-Blast, First Medica, Greensboro, NC) con un potencia de salida de 300 mW/cm2.
Liberación de medicamento
Para determinar el perfil de liberación de medicamento del parche de gel, se polimerizaron con luz azul volúmenes de 50 ul de material prepolimerizado. Los geles resultantes se incubaron en un 0,5% en peso de lisozima en agua. Se tomaron muestras de la solución a los 1,5, 10 y 15 días para determinar la liberación acumulativa de ciprofloxacina a lo largo del tiempo. La concentración de ciprofloxacina de las soluciones de muestra se determinó con espectrofometría UV-Vis frente a una curva estándar de concentraciones conocidas de ciprofloxacina.
La liberación de ciprofloxacina dependía de la densidad de reticulación de la red polimérica del material. En la Figura 2 se compara la liberación de ciprofloxacina entre geles que consisten en un 2% en peso de MeCS o un 2% en peso de MeCS/1% en peso de HA. Dado que el gel con MeCS y HA tiene una densidad de reticulación más alta que el gel con solo MeCS, la liberación de ciprofloxacina fue significativamente más lenta. La Figura 3 muestra la liberación acumulativa de ciprofloxacina durante el transcurso del estudio. Un perfil de liberación más lento puede ser ventajoso para el material, ya que puede extender la ventana de tiempo que tiene la perforación para cicatrizar sin riesgo de infección. Ninguno de los materiales mostró un perfil de "liberación explosiva", una liberación repentina de medicamentos incongruente con el resto del perfil de liberación, lo que confirma que la liberación de ciprofloxacina se puede controlar mediante la densidad de reticulación.
Ejemplo de la invención 9: Establecimiento y prueba de modelos animales in vivo
Todo el trabajo in vivo se realizó en chinchillas macho adultas de acuerdo con un protocolo revisado y aceptado por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales.
Inducción de perforaciones crónicas de la membrana timpánica
Se realizó un estudio piloto con 4 chinchillas adultas (8 membranas timpánicas [TM]) para establecer primero el método para inducir consistentemente una perforación crónica de la TM. Las perforaciones de la membrana timpánica se indujeron mediante cauterización térmica de acuerdo con un modelo existente. Véase Amolis CP, Jackler RK, Milczuk H, et al. Un modelo animal de perforación crónica de la membrana timpánica, Otolarngo1Head Neck Surg 1992; 106: 47-55, al que conviene hacer referencia adicional. Un alambre de latón envuelto alrededor de un soldador (Radio Shack, Fort Worth, TX) sirvió como dispositivo de cauterización térmica y se realizaron perforaciones en la ventana anterior de la TM. Las perforaciones se examinaron semanalmente y se realizó una cauterización adicional en las TM curadas. Las perforaciones que persistieron durante 30 días se consideraron crónicas.
A partir del estudio piloto, el 75% de las perforaciones inducidas por cauterización térmica persistieron durante al menos 30 días. Este método se utilizó para inducir perforaciones en el grupo experimental de 8 chinchillas. Después de 30 días, las perforaciones persistentes eran de tamaño comparable al que estaría presente en un paciente humano que recibe el parche.
Aplicación de material
La solución prepolimerizada de MeCS, HA, monofosfato de riboflavina y ciprofloxacina se mezclaron en agua y se cargaron en una jeringa. La solución viscosa se expulsó luego sobre un bucle de oreja y se transfirió a la perforación. El material se curó utilizando una lámpara de polimerización dental con la guía de luz a medida. Del grupo
experimental, el parche de gel se aplicó inicialmente a 2 perforaciones, con 1 perforación utilizada como control. Las perforaciones con parche de gel se controlaron semanalmente y la tasa de curación se comparó con las perforaciones no parcheadas con el material.
Evaluación de material
El parche de gel se adhirió al sitio de la perforación y estaba presente 3 semanas después de la implantación. Hubo evidencia de crecimiento celular dentro del gel y no hubo incidencia de infección o reacción adversa en los animales que recibieron el parche de gel. La perforación cicatrizó cuatro semanas después de la aplicación del gel. El estudio sugiere que el material puede requerir cuatro semanas para reparar las perforaciones crónicas en la TM. La perforación que no recibió el parche de gel seguía siendo persistente.
Se ha de señalar que términos como "preferiblemente", "comúnmente" y "típicamente" no se utilizan en este documento para limitar el alcance de la invención reivindicada o para implicar que ciertas características son críticas, esenciales o incluso importantes para la estructura o función de la invención reivindicada. Más bien, estos términos están destinados simplemente a resaltar características alternativas o adicionales que se pueden utilizar o no en una realización particular de la presente invención.
En la presente memoria se proporcionan descripciones detalladas de una o más realizaciones. No obstante, se ha de entender que la presente invención se puede realizar de diversas formas que entran dentro del alcance de las reivindicaciones. Por lo tanto, los detalles específicos descritos en la presente memoria (incluso si se designan como preferidos o ventajosos) no deben interpretarse como limitativos, sino que más bien han de ser utilizados como una base representativa para enseñar a un experto en la técnica a emplear la presente invención de cualquier manera apropiada.
Claims (4)
1. Una composición otológica inyectable fotopolimerizable que comprende:
i) un 2% en peso de quitosano metacrilado que tiene un grado de metacrilación de aproximadamente un 40%;
ii) un 2% en peso de ácido hialurónico metacrilado que tiene un grado de metacrilación de aproximadamente un 90% o aproximadamente un 30% o un 1% en peso de ácido hialurónico; iii) sal sódica de riboflavina 5'-monofosfato 30 pM como iniciador; y
iv) agua como disolvente.
2. Una composición según la reivindicación 1, que comprende además una composición terapéutica.
3. Una composición según la reivindicación 2, en la que la composición terapéutica es un antibiótico.
4. Una composición según la reivindicación 3, en la que el antibiótico es ciprofloxacina.
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