ES2904658T3 - Método para preparar un ciclopéptido - Google Patents
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Abstract
Un método para preparar un ciclopéptido, que comprende las siguientes etapas: (A) proporcionar compuestos representados por las siguientes fórmulas (II-1) o (II'-1) y (II-2): **(Ver fórmula)** Rc-NH-R1-COOH (II-2) en donde, cada uno de Ra y Rb es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; Rc es un grupo de protección; G es H u OC(CH3)3; y R1 es **(Ver fórmula)** en el que cada uno de R2 y R3 es independientemente H o alquilo C1-6; X es O, S, CH2 o N-R4, en el que R4 es H, alquilo C1-6, (CH2CH2O)nH, -C(=O)-alquilo C1-10, o C(=O)(C2H4)2C(=O)O(C2H4O)nH, en los que n = 1-3; (B) llevar a cabo una reacción entre los compuestos de fórmulas (II-1) o (II'-1) y (II-2) para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula (II-3) y (II'-3), respectivamente, **(Ver fórmula)** (C) llevar a cabo una reacción entre el compuesto de fórmula (II-3) o (II'-3) y un compuesto representado por la siguiente fórmula (II-4) o (II'-4), respectivamente, para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula (II- ) y (II'-5), respectivamente. **(Ver fórmula)** cada uno de Rd y Re es independientemente un grupo de protección; y (D) llevar a cabo una reacción de ciclación del compuesto de fórmula (II-5) o (II'-5) con un catalizador, para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o (I'), respectivamente, **(Ver fórmula)** en donde G' es H u OH; el catalizador es MoO2Cl2, V(O)OCl2, V(O)(OAc)2, V(O)(O2CCF3)2, Nb(O)Cl2, MoO2(acac)2, V(O)(OTs)2, VO(OTf)2 o V(O)(NTf2)2.
Description
DESCRIPCIÓN
Método para preparar un ciclopéptido
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a un método para preparar un ciclopéptido. Más específicamente, la presente invención se refiere a un método para preparar un ciclopéptido tópico o cosmético para el cuidado de la piel.
2. Descripción de la técnica relacionada
Los péptidos han encontrado un uso extendido en varios campos, por ejemplo, usos tópicos o cosméticos para el cuidado de la piel. Entre los péptidos conocidos, el péptido con el motivo arginina (R)-glicina (G)-aspartato (D) se encuentra como un elemento común en el reconocimiento celular.
Se sabe que el péptido que contiene el motivo RGD se puede unir al sitio de unión de RGD de integrinas, y se puede usar para recubrir armazones sintéticos en ingeniería de tejidos para mejorar la unión celular por imitación de las condiciones in vivo.
En el método convencional para preparar el péptido que contiene el motivo RGD, se deben usar agentes de acoplamiento para catalizar la síntesis de péptidos homogénea o en fase sólida. Se conoce de la solicitud de patente alemana DE 196 13933 A1 un método para preparar un ciclopéptido mediante síntesis en fase sólida. Sin embargo, la cantidad usada de agentes de acoplamiento no es menor y el coste de los propios agentes de acoplamiento es alto. Por lo tanto, el coste de producción del péptido no es bajo y el péptido obtenido no puede estar disponible para todos. Por lo tanto, es deseable proporcionar un péptido que contenga el motivo RGD obtenido por un nuevo método para preparar el péptido; así, el péptido obtenido se puede aplicar ampliamente a varios campos.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
El objeto de la presente invención es proporcionar un método alternativo para preparar un ciclopéptido de acuerdo con el conjunto de reivindicaciones adjuntas.
Los ciclopéptidos RGD y GRD obtenidos por la presente invención se representan respectivamente por la siguiente fórmula (I) y (I'):
en donde,
R1 es
G' es H u OH;
cada uno de R2 y R3 es independientemente H o alquilo C1-6;
X es O, S, CH2 o N-R4 , en el que R4 es H, alquilo C1-6, (CH2CH2O)nH, —C(=O)-alquilo C1-10, o C(=O)(C2H4)2C(=O)O(C2H4O)nH, en el que n = 1-3.
Preferiblemente, en el ciclopéptido, R3 es alquilo C1-6 cuando X es CH2.
Una composición farmacéutica o cosmética puede comprender: el ciclopéptido mencionado antes de la presente
invención; y un excipiente, un ion Cu(II) o un ion VO(II).
En el ciclopéptido y la composición farmacéutica o cosmética, X preferiblemente es O, S, CH2 o N-R4, en el que R4 es H, alquilo C1-6, —C(=O)-alquilo C4-10, (CH2CH2O)nH o C(=O)(C2H4)2C(=O)O(C2H4O)nH, en el que n = 1-3.
En el ciclopéptido y la composición farmacéutica o cosmética, R1 preferiblemente es
en el que R2 es H o alquilo C1-6, R3 es alquilo C1-6; y R4 es H, —C(=O)-alquilo C4-10 o (CH2CH2O)nH. Más preferiblemente, R2 es i-propilo, R3 es metilo cuando R1 es
o R4 es H o —C(=O)-heptilo cuando R1 es
En un aspecto preferido de la presente invención, los ciclopéptidos obtenidos por la presente invención se representan por una cualquiera de las siguientes fórmulas (I-1) a (I-5) y (I'-1) a (I'-5):
El ciclopéptido comprende aminoácidos de arginina (R), glicina (G) y aspartato (D), que pueden unirse al sitio de unión de RGD de integrinas. Cuando el ciclopéptido se une al sitio de unión de rGd de integrinas de la piel, se puede reactivar el proceso de comunicación entre la dermis y la epidermis y se puede estimular la producción de proteínas importantes de la membrana basal. Por lo tanto, se puede lograr el propósito de mejorar cicatrices, heridas, procesos inflamatorios, envejecimiento y/o formación de arrugas. Por lo tanto, el ciclopéptido y la composición farmacéutica o cosmética se pueden aplicar a la composición tópica o cosmética para el cuidado de la piel.
Preferiblemente, en el ciclopéptido, el ciclopéptido se representa por uno cualquiera de los compuestos de fórmulas (I-1) a (I-5) y (I'-1) a (I'-5). El producto del compuesto de fórmula (I'-5) después de metabolismo es un derivado de ACHA (ácido aminociclohexanocarboxílico), que es un aminoácido no natural. Sin embargo, por ejemplo, el producto del compuesto de fórmula (I'-3) es mentona, que es una molécula natural. Por lo tanto, en comparación con el compuesto de fórmula (I'-5), se prefiere el compuesto de fórmulas (I'-1) a (I'-4).
En la composición farmacéutica o cosmética, el excipiente adecuado puede ser cualquier excipiente usado en la
técnica, por ejemplo, un aglutinante, un agente antiadherente, un dispersante y un lubricante.
Por lo tanto, el objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo método catalítico. biocompatible para preparar el ciclopéptido obtenido por la presente invención.
El método de la presente invención comprende las siguientes etapas (A) a (D).
En la etapa (A), los compuestos representados por las siguientes fórmulas (II-1) o (II'-1) y (II-2) se proporcionan de una fuente comercial o se preparan por los métodos catalíticos de los autores de la invención.
Rc-NH-R1-COOH (II-2)
En el presente documento, cada uno de Ra y Rb es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo; Rc es un grupo de protección;
G es H o OC(CH3)3; y
R1 es
en el que cada uno de R2 y R3 es independientemente H o alquilo C1-6; X es O, S, CH2 o N-R4 , en el que R4 es H, alquilo C1-6, (CH2CH2O)nH, —C(=O)-alquilo C1-10, o C(=O)(C2H4)2C(=O)O(C2H4o)nH, en el que n = 1-3.
En la etapa (B), se lleva a cabo una reacción entre los compuestos de fórmulas (II-1) o (II'-1) y (II-2) para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula (II-3) y (II'-3), respectivamente,
En la etapa (C), se lleva a cabo una reacción entre el compuesto de fórmula (II-3) o (II'-3) y un compuesto representado por la siguiente fórmula (II-4) o (II'-4), respectivamente, para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula (II-5) y (II'-5), respectivamente.
en donde, cada uno de Rd y Re es independientemente un grupo de protección.
En la etapa (D), se lleva a cabo una reacción de ciclación del compuesto de fórmula (II-5) o (II'-5) con un catalizador, para obtener un compuesto representado por la fórmula (I) o (I'), respectivamente. Este catalizador es MoO2Cl2 , V(O)OCl2 , V(O)(OAc)2 , V(O)(O2CCF3)2, Nb(O)Cl2 , MoO2(acac)2, V(O)(OTs)2 , V(O)(NTf2)2 o VO(OTf)2. Todos estos catalizadores son ejemplos de la siguiente fórmula (III):
M(O)mL1yL2z (III)
en donde M es un metal seleccionado del grupo que consiste en los grupos IVB, VB, VIB y actínidos;
L1 y L2 respectivamente son un ligando;
m e y son números enteros mayores que o iguales a 1; y
z es un número entero mayor que o igual a cero.
En el método de la presente invención, Rc y Rd pueden ser fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc); y Re puede ser MTr (4-metoxi-2,3,6-trimetilbencenosulfonilo). Sin embargo, la presente invención no se limita a ello.
En el método de la presente invención, la reacción entre los compuestos de fórmulas (II-1) o (II'-1) y (II-2) o la reacción entre el compuesto de fórmula (II-3) y (II-4) o (II'-3) y (II'-4) se puede llevar a cabo con un catalizador de fórmula (III) o un agente de acoplamiento.
En el método de la presente invención, cuando las reacciones en las etapas (B) a (D) se llevan a cabo con el catalizador de fórmula (III), el catalizador usado en las etapas (B) a (D) puede ser el mismo o diferente.
En el catalizador de fórmula (III), L1 es un ligando, que se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en Cl, OTf, OTs, NTf2 , halógeno, RC(O)CHC(O)R, OAc, OC(O)CF3, OEt, O-/Pr, y butilo, en el que R es alquilo (preferiblemente, alquilo C1-6; más preferiblemente, alquilo C1-3). Además, L2 también es un ligando, que se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en Cl, H2O, CH3OH, EtOH, THF, CH3CN y
Además, en el catalizador de fórmula (III), M puede ser un metal seleccionado del grupo que consiste en los grupos IVB, VB, VIB y actínidos. En un aspecto, M es un elemento de transición del grupo IVB, m es 1 e y es 2; en donde M puede ser Ti, Zr o Hf. En otro aspecto, M es un elemento de transición del grupo VB, m es 1 e y es 2 o 3; en donde M puede ser V o Nb. En otro aspecto, M es un elemento de transición del grupo VIB, m es 1 e y es 4; en donde M es Mo, W o Cr. En otro aspecto, M es un elemento de transición del grupo VIB, m es 2 e y es 2; en donde M es Mo, W o Cr. En otro aspecto adicional, M se selecciona del grupo de actínidos, m es 2 e y es 2; en donde M es U.
Además, en el catalizador de fórmula (III), z puede ser un número entero mayor que o igual a cero; y preferiblemente z es 0.
En el método convencional para preparar el ciclopéptido, se usan 3-5 equivalentes de agentes de acoplamiento tales como hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxitripirrolidinofosfonio (PyBOP). Debido a que estos agentes de acoplamiento son caros, el ciclopéptido obtenido no se puede comercializar y aplicar fácilmente a diversos campos.
En el método para preparar el ciclopéptido de la presente invención, el catalizador de fórmula (III) es soluble en agua y se usa para facilitar el avance de la reacción. Por lo tanto, no se usan agentes de acoplamiento caros en el método de la presente invención. Por lo tanto, el ciclopéptido se puede producir de una forma más económica, y el ciclopéptido obtenido se puede aplicar a diversos campos.
En la presente invención el alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo presentes en los compuestos incluyen tanto restos
sustituidos como no sustituidos, salvo que se especifique otra cosa. Los posibles sustituyentes en el alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo incluyen, pero no se limitan a alquilo, alquenilo, halógeno, alcoxi, cetona, alcohol, tioéter, carbamato, amino, grupo heterocíclico o arilo; pero el alquilo no puede estar sustituido con alquilo.
En la presente invención, el término "halógeno" incluye F, Cl, Br y I; y preferiblemente es Cl o I. El término "alquilo" se refiere a alquilo lineal o ramificado; preferiblemente, incluye alquilo C1-20 lineal y ramificado; más preferiblemente, incluye alquilo C1-12 lineal y ramificado; y lo más preferiblemente, incluye alquilo C1-6 lineal y ramificado. Los ejemplos específicos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo, neo-pentilo o hexilo. El término "alcoxi" se refiere a un resto en que el alquilo definido en la presente invención está acoplado con un átomo de oxígeno; preferiblemente incluye un alcoxi C1-20 lineal y ramificado; más preferiblemente, incluye alcoxi C1-12 lineal y ramificado; y lo más preferiblemente, incluye alcoxi C1-6 lineal y ramificado. Los ejemplos específicos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, neopentiloxi o hexiloxi. El término "alquenilo" se refiere a un resto hidrocarbonado lineal o ramificado que contiene al menos un doble enlace; preferiblemente, incluye un resto hidrocarbonado C2-20 lineal y ramificado que contiene al menos un doble enlace; más preferiblemente, incluye un resto hidrocarbonado C2-12 lineal y ramificado que contiene al menos un doble enlace; y lo más preferiblemente, incluye un resto hidrocarbonado C2-6 lineal y ramificado que contiene al menos un doble enlace. Los ejemplos específicos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a etenilo, propenilo, alilo o 1,4-butadienilo. El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico de 6 carbonos, bicíclico de 10 carbonos o tricíclico de 14 carbonos monovalente. Los ejemplos específicos de arilo incluyen, pero no se limitan a fenilo, naftilo, pirenilo, antracenilo o fenantrilo; y preferiblemente, el arilo es fenilo. La expresión "grupo heterocíclico" se refiere a un heteroarilo o heterocicloalquilo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros, que tiene al menos un heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste en O, S y N. Los ejemplos específicos de grupo heterocíclico incluyen, pero no se limitan a piridilo, pirimidinilo, furilo, tiazolilo, imidazolilo o tienilo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
El ciclopéptido se puede preparar como sigue.
[Esquema I']
[Esquema II]
En el esquema I' y II', también se pueden usar los agentes de acoplamiento y pueden ser, por ejemplo, hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), hexafluorofosfato de 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio (PyBOP).
En lo sucesivo, la presente invención proporciona ejemplos para preparar el ciclopéptido; pero la presente invención no se limita a ellos.
Ácido 1 -amino-cis-4-metilciclohexanocarboxílico
Se disolvieron 4-metilciclohexanona (45 g, 0,4 mol), cianuro potásico (30 g, 0,4 mol) y cloruro amónico (22,0 g, 0,4 mol) en agua (300 ml) y alcohol (250 ml) y se mantuvieron a temperatura ambiente durante 6 días. La solución oscura se diluyó con agua (300 ml) y se saturó con cloruro de hidrógeno. Después de 2 días adicionales el hidrocloruro del 1 -amino-cis-4-metilciclo-hexanonitrilo (62-2 g, 88%) había cristalizado. Este hidrocloruro (60 g) se calentó a reflujo con ácido clorhídrico al 20% durante 12 h. La solución se evaporó a sequedad y el residuo se extrajo (Soxhlet) con etanoléter (9:1) durante 8 h. Después de eliminar el disolvente el residuo se hizo básico con amoniaco acuoso, para dar el ácido 1-amino-cis-4-metilciclo-hexanocarboxílico (45,5 g), agujas [en ácido acético-agua (1:1)], p.f. 356-360' (sublima), Ftf 0,69 (C8H15NO2 , encontrado: C, 61,6; H, 9,7; N, 8,4%. Calc. para C8H15NO2 : C, 61,1; H, 9,6; N, 8,9%).
trans-2-Isopropil-5-metilciclohexano-1-espiro-5'-hidantoína
Preparada con 37% de rendimiento a partir de (-)-mentona natural, este espirano formó agujas (en etanol), p.f. 228 231,5° (Encontrado: C, 63,0%; H, 8,8%; N, 11,6%).
Ácido 1-amino-trans-2-isopropil-5-metilciclohexanocarboxílico
La hidantoína previa se hidrolizó con ácido sulfúrico al 60% al aminoácido, agujas [en agua-ácido acético (1:1)], p.f.
330°C (C11H21NO2 , encontrado: C, 66,0; H, 10,5; N, 6,8 para C11H21NO2 : requiere C, 66,3; H, 10,6; N, 7,0%).
Síntesis del dipéptido Fmoc-Asp(O'Bu)-D-Phe-OH:
A una solución de Fmoc-Asp(OBu)-OH (2,06 g, 5 mmol, 1,0 eq) en 1,2-dicloroetano (DCE, 10 ml) se añadió anhídrido benzoico (1,14 g, 5,05 mmol, 1,01 eq) y MoO2CL2 (100 mg, 0,5 mmol, 10% en moles) a temperatura ambiente en atmósfera de N2 y la reacción se vigiló por análisis de TLC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h hasta que el aminoácido de partida se había consumido totalmente y se enfrió a 0°C. Se añadió una solución de éster bencílico de la D-fenilalanina (1,275 g, 5,0 mmol, 1,0 eq) en 5 ml de DCE a la solución anterior mediante jeringa, seguido por la adición de la base amina (5,0 mmol, 1,0 eq) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 min. Se evaporó el disolvente y el residuo que quedaba se disolvió en EtOAc (100 ml), se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (30 ml), H2O (30 ml), salmuera (30 ml) y se secó sobre Na2SO4. Después de evaporar el disolvente, el residuo que quedaba se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice para proporcionar el Fmoc-Asp(OBu)-D-Phe-OBn (2,68 g, 81% rendimiento) como un sólido blanco: TLC R= 0,5 (EtOAc/Hexano=1/5); RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,77 (d, J = 7,6, 2H), 7,57 (q, J = 3,6, 2H), 7,41 (t, J = 7,6, 2H), 7,35-7,32 (m, 4H), 7,30-7,27 (m, 4H), 7,17 (t, J = 6,0, 3H), 7,02 (t, J = 6,4, 3H), 5,83 (ancho, 1H), 5,13 (q, J = 12,0, 2H), 4,87 (q, J = 7,2, 1H), 4,58-4,49 (m, 1H), 4,36 (d, J = 7,2, 2H), 4,20 (t, J = 7,2, 1H), 3,10 (dd, J = 16,4, 5,6, 2H), 1,43 (s, 9H); RMN 13C (100 MHz, CDCh) 5170,8, 170,0, 156,0, 143,8, 143,6, 141,3, 135,5, 135,0, 129,2, 128,6, 128,5, 127,7, 127,1, 125,1, 120,0, 81,9, 67,3, 67,2, 53,4, 51,1,47,0, 37,8, 37,3, 28,0; HRMS (ESI), Calcd. para C40H42N2NaO7 ([M+Na]+): 685,2889, encontrado: 685,2887.
A una solución de Fmoc-Asp(OBu)-D-Phe-OBn (2,0 g, 3,0 mmol, 1 equiv) en 150 ml de relación 1/1(v/v) de EtOAc/MeOH se añadió Pd/C al 10% (383 mg, 10% en moles) a T.a. La reacción se dejó agitar en una atmósfera de hidrógeno (balón) a lo largo de 1,5 h, después de lo cual se filtró sobre Celite. La Celite se lavó múltiples veces con MeOH (30 ml), EtOAc (30 ml) y los filtrados combinados se concentraron a vacío para dar 1,699 g (99%) del dipéptido Fmoc-Asp(OBu)-D-Phe-OH como un sólido blanco. TLC R= 0,23 (EtOAc/Hex=2/1)
RMN 1H (300 MHz, CDCh): 57,75 (d, J = 7,5, 2H), 7,54 (d, J = 7,2, 2H), 7,39 (t, J = 7,5, 2H), 7,29 (d, J = 7,2, 2H), 7,23-7,16 (m, 5H), 7,06 (d, J = 7,5, 1H), 6,12 (d, J = 8,7, 1H), 3,21 (dd, J = 9,6, 6,3, 1H), 3,06 (dd, J = 9,6, 6,6, 1H), 2,72 (dd, J = 16,8, 6,3, 1H), 2,57 (dd, J = 16,2, 5,7, 1H), 1,43 (s, 9H); RMN 13C (100 MHz, CDCh) 5 171,4, 170,8, 170,0, 156,0, 143,7, 143,6, 141,2, 135,7, 129,2, 128,5, 127,7, 127,1, 125,1, 120,0, 81,9, 67,3, 53,4, 52,3, 51,0, 47,0, 37,9, 37,4, 29,7, 28,0; HRMS (ESI), Calcd. para C33H36N2NaO7 ([M+Na]+): 595,2420, encontrado: 595,2423.
Síntesis del dipéptido Fmoc-Arg(Mtr)-Gly-OCH3 por acoplamiento con EDC-HOBt
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,72 (d, J = 7,6, 2H), 7,63-7,54 (m, 3H), 7,25 (t, J = 7,6, 2H), 7,24-7,22 (m, 1H), 6,49 (ancho, 1H), 6,40 (ancho, 1H), 6,07 (d, J = 8,0 1H), 4,32 (q, J = 6,8, 3H), 4,14 (t, J = 7,2, 1H), 4,02 (dd, J = 17,6, 5,2, 1H), 3,89 (dd, J = 17,6, 5,2, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,34-3,23 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,93 (t, J = 6,0, 1H), 1,72-1,60 (m, 3H), 1,27 (t, J = 6,8, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCh) 172,8, 170,6, 158.6, 156,5, 143,8, 143,7, 141,2, 138,5, 136,6, 134,7, 134,1, 133,0, 129,1, 127,7, 125,1, 124,9, 124,3, 120,3, 120,0, 111.7, 67,1, 60,4, 55,4, 52,3, 47,0, 41,0, 40,2, 31,9, 30,0, 29,7, 25,1, 24,0, 21,0, 18,3; HRMS (ESI), Calcd. para C34H41N5NaOsS ([M+Na]+): 702,2573, encontrado: 702,2575.
Ejemplo 1
[Esquema I-3-5-Fmoc]
A una solución de Fmoc-Asp(OfBu)-D-Phe-OH (1,6 g, 2,8 mmol, 1,0 eq) en 1,2-dicloroetano (DCE, 5 ml) se añadió anhídrido 2,6-dinitrobenzoico (974 mg, 2,82 mmol, 1,01 eq) y MoO2Cl2 (56 mg, 0,28 mmol, 10% en moles) a temperatura ambiente y se calentó gradualmente a 40°C en atmósfera de N2 y la reacción se vigiló por análisis de TLC. La reacción se agitó a 40°C durante 2 h hasta que el aminoácido de partida se había consumido totalmente y se enfrió a 0°C. Se añadió una solución de éster bencílico del ácido 1-aminociclohexanocarboxílico (653 mg, 2,8 mmol) en 3 ml de DCE a la solución anterior mediante jeringa seguido de la adición de amina (2,8 mmol, 1,0 eq) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 h. Se evaporó el disolvente y el residuo que quedaba se disolvió en EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (1 ml), H2O (1 ml), salmuera (1 ml), y se secó sobre Na2SO4. Después de evaporar el disolvente, el residuo que quedaba se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice para proporcionar el Fmoc-Asp(OfBu)-D-Phe-ACHA-OBn (1,69 g, 77% rendimiento) como un sólido blanco: TLC R¡= 0,26 (EtOAc/Hexano=1/5); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 57,77 (d, J = 7,6, 2H), 7,57 (d, J = 7.2, 2H), 7,41 (t, J = 7,6, 2H), 7,35-7,27 (m, 7H), 7,24-7,16 (m, 5H), 6,95-7,89 (ancho, 1H), 6,21 (ancho, 1H), 5,72 (ancho, 1H), 5,11 (q, J = 8,0, 2H), 4,63 (q, J = 7,6, 1H), 4,43-4,21 (m, 3H), 4,23 (t, J = 7,2, 1H), 3,07 (dd, J = 16,4, 6,4, 1H), 2,98-2,92 (m, 1H), 2,81 (dd, J = 16,2,4,8, 1H), 2,64-2,53 (m, 1H), 1,85-1,79 (m, 4H), 1,64-1,49 (m, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,26-1,20 (m, 4H); RMN 13C (100 MHz, CDCls) 5 173,5, 170,8, 170,5, 169,6, 143,6, 141,3, 136,0, 129,4, 128,7, 128,5, 128,2, 127,8, 127,1, 127,0, 125,0, 120,0, 82,0, 67,3, 66,8, 59,0, 54,1, 51,4, 47,1, 37,3, 32,3, 32,1, 28,0, 24,9, 21.2, 18,3; HRMS (ESI), Calcd. para C46H51N3NaOe ([M+Na]+): 796,3574, encontrado: 796,3580.
A una solución de Fmoc-Asp(OfBu)-D-Phe-ACHA-OBn (1,5 g, 1,9 mmol, 1 equiv) en 100 ml de relación 1/1(v/v) de EtOAc/MeOH se añadió Pd/C al 10% (242 mg, 10% en moles) a T.a. La reacción se dejó agitar en una atmósfera de hidrógeno (balón) a lo largo de 2 h, después de lo cual se filtró sobre Celite. La Celite se lavó múltiples veces con MeOH (20 ml), EtOAc (20 ml) y los filtrados combinados se concentraron a vacío para dar 1,31 g (98%) del dipéptido Fmoc-Asp(OfBu)-D-Phe-ACHA-OH como un sólido blanco (3-5-Fmoc): TLC Rf = 0,24 (EtOAc/Hex=2/1); RMN 1H (400 MHz, CDCla): 57,75 (d, J = 7,2, 2H), 7,73-7,72 (m, 6H), 7,40-7,32 (m, 5H), 7,31-7,21 (m, 6H), 6,83 (d, J = 16,0, 1H), 6,46 (d, J = 5,4, 1H), 6,03 (ancho, 1H), 4,73 (q, J = 7,6, 1H), 4,48-4,42 (m, 1H), 4,41-4,12 (m, 4H), 3,19-3,02 (m, 2H), 2,84-2,68 (m, 2H), 2,18-1,65 (m, 4H), 1,49 (s, 9H), 1,63-1,24 (m, 6 H); RMN 13C (100 MHz, CDCls) 5 176,6, 171,6, 171,3, 171,1, 170,7, 156,2, 143,7, 141,2, 136,6, 136,5, 129,3, 128,6, 127,7, 127,1, 126,9, 125,1, 120,0, 81,7, 67,5, 59,4, 54,7, 52,1, 51,6, 47,0, 38,0, 37,3, 36,9, 36,7, 32,9, 31,0, 29,7, 28,0, 25,0, 21,3, 21,1; HRMS (ESI), Calcd. para C39H45N3NaO8 ([M+Na]+): 706,3104, encontrado: 706,3108.
[Esquema I'-1-3'-5-Fmoc]
Etapa A: Una solución de H-D-Phe-Asp(OtBu)-OMe.HCl (1-HCl) (48,7 mg, 0,126 mmol, 1,01 eq) en MeOH (1 ml) se enfrió a 0°C, se añadieron 1,5 eq de NaHCO3 y se agitó durante 0,5 h a t.a. El MeOH se evaporó y el residuo resultante se disolvió en 2 ml de THF y se secó con Na2SO4, y se filtró. El disolvente se separó y se secó a vacío para obtener el D-Phe-Asp(OtBu)-OMe (1).
En un matraz de fondo redondo, de dos bocas, de 50 ml seco se cargó MoO2Cl2 (5,0 mg, 0,025mmol, 20% en moles) en CH2CL anhidro (1,0 ml). A la solución anterior, se añadió ácido Fmoc-1-aminociclohexano-1-carboxílico (2-5-Fmoc) (48,3 mg, 0,125 mmol) a temperatura ambiente seguido de la adición de anhídrido benzoico (29 mg, 0,127 mmol), y se calentó a 40°C durante 6 h y después se enfrió a 0°C.
Se añadió una solución de D-Phe-Asp(OtBu)-OMe (48,3 mg, 0,125 mmol) en DCM (0,5 ml) a la solución anterior a 0°C y la temperatura se elevó gradualmente a t.a. y se agitó a t.a. durante 2 h. Después se añadieron 14 gl de 2,6-lutidina y se continuó agitando durante 4 h adicionales a t.a. La reacción se inactivó con agua (2 ml) y se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (10 mlx2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice
(EA/Hex=2/3) y dio el tripéptido protegido con Fmoc (3'-5-Fmoc) (58 mg, 67%).
El procedimiento para preparar el tripéptido (3') no está limitado al procedimiento anterior, y el tripéptido protegido con Fmoc (3'-5-Fmoc) se puede preparar, por ejemplo, por el siguiente esquema I'-3'-5-Fmoc-B.
[Esquema I'-3'-5-Fmoc-B]
Etapa B: En un matraz de fondo redondo, de dos bocas, de 25 ml seco se cargó reactivo de acoplamiento (1,0 equiv) en DCM (1 ml/mmol) y se trató con agitación con DIEA (3,0 equiv) a 0°C durante 5 min. Se añadió ácido Fmoc-1-aminociclohexano-1-carboxílico (2-5-Fmoc) (182,7 mg, 0,5 mmol) a 0°C durante 10 min, y se mezcló con H-D-Phe-Asp(OtBu)-OMe.HCl (1) (192,7 mg, 0,55 mmol). El baño de hielo se retiró después de 10 min y se continuó la agitación a temperatura ambiente 96 h. La mezcla se vertió en AcOEt (50 x el volumen de DCM) y la solución se trató de acuerdo con el tratamiento habitual. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice y dio el tripéptido protegido con Fmoc (3'-5-Fmoc). Rendimiento: 68%
Purificado por cromatografía en columna (EtOAc/hexanos = 3:7, R/=0,2) RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,74 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,40-7,27 (m, 4H), 7,19-7,07 (m, 5H), 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,84 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,41-4,32 (m, 2H), 4,15 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,23 (dd, J = 14,0, 6,9 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 14,0, 8,2 Hz, 1H), 2,76-2,63 (m, 2H), 1,92-1,77 (m, 2H), 1,60-1,47 (m, 5H), 1,38 (s, 9H), 1,27 1,18 (m, 3H); RMN 13C (100 MHz, CDCla) 5173,8, 171,2, 170,6, 169,2, 155,3, 143,6, 143,5, 141,1, 136,6, 128,9, 128,3, 127,6, 126,9, 126,9, 124,8, 124,8, 119,8, 119,8, 81,3, 66,7, 59,3, 53,5, 52,1,48,7, 47,0, 37,2, 37,0, 32,4, 30,9, 27,7, 24,8, 21,1,21,0; HRMS (ESI) calcd. para C40H47N3O8 (M++Na): 720,3255; encontrado: 720,3253.
[Esquema I'-3'-5]
Una solución de 200 mg (0,28 mmol) del tripéptido protegido con Fmoc (3'-5-Fmoc) se trató con piperidina al 20% en DCM (1 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de eliminar la piperidina por coevaporación con metanol, el producto bruto se secó a vacío y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el tripéptido (3'-5).
Rendimiento: 106,8/136,2 = 78%
Purificado por cromatografía en columna (EtOAc/hexanos = 9:1, Rr =0,2) RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 58,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H, NH), 7,21 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 7,16-7,14 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,76-4,72 (m, 1H), 4,63-4,58 (m, 1H), 3,66 (s, 3H, OCH3), 3,15 (dd, J = 14,0, 6,2 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 14,0, 8,0 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 16,0, 4,0 Hz, 1H), 2,51 (dd, J = 16,0, 4,0 Hz, 1H), 1,97-1,72 (m, 2H), 1,58-1,51 (m, 4H), 1,35 (s, 9H, C(CHa)3), 1,36-1,28 (m, 2H), 1,24 1,09 (m, 2H); RMN 13C (100 MHz, CDCla) 5 178,3, 170,9, 170,8, 169,9, 136,8, 129,1, 128,3, 126,6, 81,7, 57,1, 53,8, 52,4, 48,2, 37,5, 37,1,34,4, 34,1,27,0, 25,0, 21,0; HRMS (ESI) calcd. para C25H37N3O6 (M+H+): 476,2761; encontrado: 476,2753.
Ejem plo 2
Purificado por cromatografía en columna (EtOAc/hexanos = 3:1, Rf =0,32); RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 57,74 (d, J = 7.4, 2H), 7,75-7,70 (m, 4H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,31-7,21 7,19-7,14 (m, 5H), 6,85 (d, J = 16,0, 1H, NH), 6,48 (d, J = 5.4, 1H, NH), 6,35 (ancho, 1H, NH), 4,75 (q, J = 7,4, 1H), 4,52-4,45 (m, 1H), 4,42-4,13 (m, 3H), 3,78-3,73 (m, 2H), 3,37-3,33 (m, 2H), 3,22-3,06 (m, 2H), 2,85-2,67 (m, 2H), 2,38-2,23 (m, 2H), 2,05-1,83 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,42 (s, 9H); HRMS (ESI), Calcd. para C43H52N4NaO10 ([M+Na]+): 807,3581, encontrado: 807,3577.
[Esquema I'-3'-1-Fmoc]
En un matraz de fondo redondo, de dos bocas, de 25 ml seco se cargó reactivo de acoplamiento (1,0 equiv) en DCM (1 ml/mmol) y se trató con agitación con DIEA (3,0 equiv) a 0°C durante 5 min. Se añadió ácido 1-Boc-piperidina-4-Fmoc-amino-1-carboxílico (2-1-Fmoc) (233,27 mg, 0,5 mmol) a 0°C durante 10 min, y se mezcló con H-D-Phe-Asp(OtBu)-OMe.HCl (1) (202,91 mg, 0,525 mmol). El baño de hielo se retiró después de 10 min y se continuó la agitación a temperatura ambiente 96 h. La mezcla se vertió en AcOEt (50 x el volumen de DCM) y la solución se trató de acuerdo con el tratamiento habitual. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice y dio el tripéptido protegido con Fmoc (3'-1-Fmoc).
Rendimiento: 259/399,17 = 65%
Purificado por cromatografía en columna (EtOAc/hexanos = 3:7, Rf =0,2) RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,75 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,56 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 7,39 (dt, J = 6,4, 2,4 Hz, 2H), 7,32-7,27 (m, 2H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 6,2 Hz, 3H), 6,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,44 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,74-3,67 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,56 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,19 (ancho, 1H), 2,99 (dd, J = 14,0, 8,2 Hz, 1H), 2,89 (ancho, 1H), 2,76 (dd, J = 16,0, 6,0 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,77-1,53 (m, 6H), 1,42 (s, 9H), 1,38 (s, 9H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 5 172,7, 171,2, 170,5, 169,3, 155,3, 154,3, 143,5, 143,4, 141,1, 136,5, 128,9, 128,3, 127,6, 126,9, 126,9, 126,7, 124,8, 124,7, 119,8, 81,4, 79,6, 66,7, 57,6, 53,6, 52,3, 48,7, 46,9, 37,1,28,2, 27,8.
[Esquema I'-3'-1]
Una solución de 219 mg (0,27 mmol) del tripéptido protegido con Fmoc (3'-1-Fmoc) se trató con piperidina al 20% en DCM (1 ml) durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de eliminar la piperidina por coevaporación con metanol, el producto bruto se secó a vacío y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el tripéptido (3'-1).
Rendimiento: 113/155,6 = 72%
Purificado por cromatografía en columna (EtOAc/hexanos = 9:1, Rr =0,2) RMN 1H (400 MHz, CDCh) 58,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H, NH), 7,26-7,14 (m, 5H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,76-4,72 (m, 1H), 4,66-4,60 (m, 1H), 3,88-3,76 (m, 2H, NH2), 3,67 (s, 3H, OCH3), 3,16 (dd, J = 14,0, 6,2 Hz, 1H), 3,02-2,92 (m, 3H), 2,82 (dd, J = 17,0, 4,4 Hz, 1H), 2,52 (dd, J = 17,0, 4,6 Hz, 1H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,91 -1,84 (m, 1H), 1,58-1,38 (m, 1H), 1,40 (s, 9H, C(CHa)3), 1,36 (s, 9H, C(CH3)3), 1,32-1,20 (m, 2H), 1,11-1,06 (m, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCh) 5 176,7, 170,9, 170,6, 169,9, 154,4, 136,6, 129,1, 128,4, 126,7, 81,7, 79,4, 55,3, 53,7, 52,4, 48,2, 37,5, 37,0, 34,2, 28,2, 27,8; HRMS (ESI) calcd. para C29H45N4O8 (M++1): 577,3232; encontrado: 577,3248.
Ejemplo 3
[Esquema II-5-5-Fmoc]
A una solución de Fmoc-Asp(OfBu)-D-Phe-ACHA-OH (3-5-Fmoc) (698 g, 1 mmol, 1,0 eq) en 1,2-dicloroetano (DCE, 5 ml) se añadió anhídrido 2,6-dinitrobenzoico (348 mg, 1,01 mmol, 1,01 eq) y VO(OTf)2 (55 mg, 0,15 mmol, 15% en moles) a temperatura ambiente y se calentó gradualmente a 40°C en atmósfera de N2 y la reacción se vigiló por análisis de TLC. La reacción se agitó a 40°C durante 4 h hasta que el aminoácido de partida se había consumido totalmente y se enfrió a 0°C. Se añadió una solución de NH2-Arg(Mtr)-Gly-OCH3 (4) (457 mg, 1 mmol) en 3 ml de DCE a la solución anterior mediante jeringa seguido de la adición de base (1,0 mmol, 1,0 eq) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 h. Se evaporó el disolvente, y el residuo que quedaba se disolvió en EtOAc (100 ml), se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml), H2O (20 ml), salmuera (20 ml) y se secó sobre Na2SO4. Después de evaporar el disolvente, el residuo que quedaba se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice para proporcionar el Fmoc-Asp(OfBu)-D-Phe-ACHA-Arg(Mtr)-Gly-OCH3 (5-5-Fmoc) (612 mg, 68% rendimiento) como un sólido blanco: TLC Rr-0,50 (EtOAc/Hexano=3/1); RMN 1H (400 MHz, CDCL): 57,75 (d, 2 H, J=7,20 Hz), 7,57 (m, 2 H), 7,39 (t, 2 H, J=7,6 Hz), 7,30-7,18 (m, 8H), 6,60 (ancho, 1 H), 6,55 (ancho, 1 H), 4,67 (ancho, 1 H), 4,52-4,42 (m, 1H), 4,37 (q, 1 H, J=6,40 Hz), 4,35-4,23 (m, 2H), 4,19 (t, 1 H, J=7,2 Hz), 4,14-4,04 (m, 1H), 3,81 (s, 3H, OCH3), 3,69 3,61 (m, 1H), 3,58 (s, 3H, CO2CH3), 3,46-3,42 (m, 1H), 3,21-3,09 (m, 2H), 3,03-2,92 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,25-2,11 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,04-1,83 (m, 4H), 1,79-1,58 (m, 3H), 1,59-1,41 (m, 4H), 1,39 (s, 9 H, C(CH3)3), 1,35 1,05 (m, 4H); RMN 13C (100 MHz, CDCL) 5175,4, 172,9, 172,6, 172,0, 171,2, 170,5, 156,7, 143,6, 141,2, 136,3, 129,2, 129,0, 128,7, 127,8, 127,1, 127,0, 125,0, 120,0, 112,3, 81,7, 77,3, 67,2, 60,4, 55,5, 53,0. 52,3, 51,2, 47,0, 41,2, 37,0, 36,7, 34,1,30,0, 29,0, 28,0, 24,9, 24,3, 21,3, 20,9, 18,3, 12,0; HRMS (ESI), calculado para C58H74NeNaO13S ([M+Na]+): 1145,4994, encontrado: 1145,4981.
[Esquema II'-5'-5-Fmoc]
En un matraz de fondo redondo, de dos bocas, de 25 ml seco se cargó reactivo de acoplamiento (1,5 equiv) en DCM (1 ml/mmol) y se trató con agitación con DIEA (4,0 equiv) a 0°C durante 5 min. Se añadió Fmoc-Gly-Arg(Mtr)-OH (4)
(149,6 mg, 0,22 mmol) a 02C durante 20 min, y se mezcló con el tripéptido (3'-5) (106,8 mg, 0,22 mmol). El baño de hielo se retiró después de 20 min y se continuó la agitación a temperatura ambiente 10 días. El producto bruto se secó a vacío y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para obtener el péptido protegido con Fmoc (5'-5-Fmoc).
Rendimiento: 30% (PyBOP); 65% (por MoO2Cl2/anhídrido 4-nitrobenzoico).
Purificado por cromatografía en columna (EtOAc/MeOH = 99,5:0,5, R/=0,6); RMN 1H (400 MHz, CDCh) 57,76 (d, J = 8.0, 1H, NH), 7,70 (d, J = 8,2, 2H), 7,56 (d, J = 6,4, 1H, NH), 7,51 (d, J = 7,2, 2H), 7,42 (d ancho, 1H, NH), 7,38 (d, J = 8.0, 2H), 7,36-7,16 (m, 2H), 7,11-7,06 (m, 5H), 6,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H, NH), 6,50 (s, 1H), 6,38 (s ancho, 2H), 4,84 (dd, J = 14,0, 6,6 Hz, 1H), 4,67 (dd, J = 13,8, 8,0 Hz, 1H), 4,45-4,27 (m, 2H), 4,20-4,11 (m, 1H), 3,90-3,89 (m, 1H), 3,79 (s, 3H, OCHs), 3,73-3,71 (m, 1H), 3,65 (s, 3H, CO2CH3), 3,54-3,46 (m, 1H), 3,43-3,36 (m, 2H), 3,20-3,16 (m, 1H), 3,05 (dd, J = 14,0, 9,3 Hz, 1H), 2,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,67 (s, 3H, CH3), 2,61 (s, 3H, CH3), 2,10 (s, 3H, CH3), 2,01-1,79 (m, 3H), 1,76-1,51 (m, 2H), 1,50-1,41 (m, 2H), 1,39 (s, 9H, C(CHs)3), 1,32-1,02 (m, 6H), 0,94-0,82 (m, 2H); HRMS (ESI) calcd. para C58H74N8O13S (M+H+): 1122,5098; encontrado: 1122,5096.
Ejemplo 4
[Esquema II-5-1-Fmoc]
El procedimiento similar al del [Esquema II-5-5-Fmoc] proporciona el producto con 65% de rendimiento: Purificado por cromatografía en columna (EtOAc/MeOH = 9,5:0,5, R/=0,40); RMN 1H (400 MHz, CDCls): 57,76 (d, 2 H, J = 7,4 Hz), 7,59-7,56 (m, 2 H), 7,38 (t, 2 H, J = 7,6 Hz), 7,28-7,15 (m, 8 H), 6,64 (ancho, 1 H), 6,58 (ancho, 1 H), 4,69 (ancho, 1 H), 4,55-4,45 (m, 1H), 4,40 (dd, 1 H, J = 7,2, 6,4 Hz), 4,38-4,24 (m, 2H), 4,20 (t, 1 H, J = 7,2 Hz), 4,16-4,08 (m, 2H), 3,82 (s, 3H, OCH3), 3,76-3,71 (m, 2H), 3,66-3,62 (m, 1H), 3,56 (s, 3H, CO2CH3), 3,44-3,40 (m, 1H), 3,34-3,30 (m, 2H), 3,18-3,12 (m, 2H), 3,01-2,93 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,27-2,15 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,25-2,04 (m, 4H), 1,78-1,60 (m, 2H), 1,56-1,52 (m, 2H), 1,40 (s, 9H, C(CHs)3), 1,36 (s, 9H, C(CHs)3); HRMS (ESI), calculado para C62H82N9O15S ([M+H]+): 1224,5651, encontrado: 1224,5654.
[Esquema II'-5'-1-Fmoc]
El procedimiento similar al del [Esquema II'-5'-5-Fmoc] proporciona el producto con 72% de rendimiento: Purificado por cromatografía en columna (EtOAc/MeOH = 9,5:0,5, R/=0,4); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 57,62 (d, J = 8,2, 1H, NH), 7,60 (d, J = 8,0, 2H), 7,53 (d, J = 6,4, 1H), 7,45 (d, J = 7,2, 2H), 7,30 (d ancho, 1H, NH), 7,36 (d, J = 8,0, 2H), 7,34 7,18 (m, 6H), 7,18-7,10 (m, 5H), 6,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H, NH), 6,40 (s, 1H), 6,25 (s ancho, 2H), 4,81 (dd, J = 13,8, 6,8 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 13,8, 8,0 Hz, 1H), 4,52-4,31 (m, 3H), 4,18-4,08 (m, 1H), 3,95-3,86 (m, 2H), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,73-3,71 (m, 1H), 3,62 (s, 3H, OCH3), 3,68-3,60 (m, 2H), 3,57-3,46 (m, 1H), 3,48-3,36 (m, 2H), 3,18-3,12 (m, 1H), 3,08 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 14,0, 9,3 Hz, 1H), 2,73-2,67 (m, 1H), 2,63 (s, 3H, CH3), 2, 55 (s, 3H, CH3), 2,11 (s, 3H, CH3), 2,11-1,83 (m, 6H), 1,76-1,61 (m, 8H), 1,55-1,45 (m, 6H), 1,36 (s, 9H, C(CHs)3), 1,36-1,06 (m, 8H), 0,92 0,84 (m, 2H); HRMS (ESI) calcd. para C62H82N9O15S (M+H+): 1224,5651; encontrado: 1224,5662.
Ejemplo 5
[Esquema III-6-5]
Después de desprotección de Fmoc y ciclación de 5-5-Fmoc:
Datos para í-Boc-6-5-MTr: RMN 1H (400 MHz, CDCb): 58,00 (s, 1H, C=NH), 7,88 (s ancho, 1H, NH), 7,75 (s ancho, 1H, NH), 7,64 (s ancho, 1H, NH), 7,42-7,13 (m, 6H), 7,01 (ancho, 1 H, NH), 6,52 (ancho, 1H, MTR-H), 6,27 (ancho, 2H, NH), 4,79-4,71 (m, 1H), 4,62-4,51 (m, 1H), 4,31-4,22 (m, 1H), 4,09-4,02 (m, 2H), 3,81 (s, 3H, OCH3), 3,61-3,56 (m, 1H), 3,54-3,25 (m, 2H, CH2-quanidina), 3,21-3,09 (m, 1H), 3,03-2,87 (m, 2H), 2,69 (s, 3H, CH3), 2,59 (s, 3H, CH3), 2,59-2,47 (m, 1H), 2,11 (s, 3H, CH3), 2,01-1,68 (m, 5H), 1,59-1,52 (m, 4H), 1,52-1,38 (m, 4H), 1,52 (s, 9H, C(CH3)3), 0,86 (quin, 2H, J = 7,8 Hz); HRMS (ESI), calculado para C42H61N8O10S ([M+H]+): 869,4231, encontrado: 869,4201; TLC: Rf 0,42 (EtOAc/MeOH, 3/1).
Después de desprotección de MTR y t-Boc de í-Boc-6-5-MTr:
Datos para el compuesto 6-5: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 10,02 (s ancho, 2H, G-NH2+), 8,25 (s ancho, 1H, G-NH), 7,83 (d ancho, J = 8,2,1 H, NH amida), 7,75 (d, J = 8,0,1H, NH amida), 7,71 (d, J = 8,4,1 H, NH amida), 7,62 (t, J = 8,0, 1H, NH amida), 7,36 (d, J = 8,2,1 H, NH amida), 7,22-7,11 (m, 5H, Ph), 4,72 (dd, J = 15,8, 7,8, 1H), 4,55 (t ancho, 1H), 4,36 (s ancho, 2H), 4,20 (dd, J = 16,0, 7,2, 1 H), 3,36 (t, J = 14,8 Hz, 2H), 3,25-3,12 (m, 4H), 2,64 (dd, J = 7,6, 16,0 Hz, 1H), 2,57 (dd, J = 16,0, 10,4, 1H), 1,84-1,72 (m, 4H), 1,58-1,50 (m, 4H), 1,48-1,38 (m, 4H); HRMS (ESI) calcd. para C28H41N8O7 (M++H): 601,3093; encontrado: 601,3094; análisis por HPLC: (C18, 250x4,6 mm, 0,5 (ml/min), A = 254 nm). a, TFA al 1% en H2O/ACN (95:5) 30 min; b, TFA al 1% en H2O/ACN (5:95) 31-60 min; ír 36,71,46,17 min.
[Esquema III'-6'-5]
Una solución de 40,5 mg (0,036 mmol) del péptido protegido con Fmoc (5'-5-Fmoc) se trató con piperidina al 20% en DCM (1 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de eliminar la piperidina por coevaporación con metanol, el producto bruto se secó a vacío y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice. El producto resultante se sometió a formación de enlace amida intramolecular por tratamiento con 10% en moles de VOOCl2 V(O)(acac)2 , o Ti(O)(acac)2 en tolueno a reflujo durante 18 h. La mezcla bruta resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo bruto se disolvió en ácido trifluoroacético (5 ml) y H2O (1 ml) y después se trató con tioanisol (1
ml). Se indujo la precipitación de la mezcla con éter di-isopropílico (5 ml) y el sólido se lavó con éter di-isopropílico y se secó a vacío para obtener el ciclopéptido (6'-5). El pentapéptido cíclico se puede purificar más por HPLC en una columna de fase inversa C-18 (gradiente: de 95/5 a 80/20, H2O/CH3CN) para dar 18 mg (69% rendimiento) de 6'-5 puro.
Después de desprotección de Fmoc y ciclación de 5'-5-Fmoc:
Datos para í-Boc-6'-5-MTr: RMN 1H (400 MHz, CDCh) ó 7,68 y 7,28 (m, 2H, imina y amida), 7,22-7,12 (m, 5H, grupo Ph), 6,50 (s, 1H, amida), 6,33 (ancho, 2H, amida), 4,80 (dd, J = 6,0, 6,9 Hz, 1H), 4,59-4,55 (m, 1H), 4,45-4,36 (m, 1H), 3,80 (s, 3H, OCH3-Ph), 3,33-3,15 (m, 3H), 2,79 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H, CH3-Ph), 2,59 (s, 3H, CH3-Ph), 2,31 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 2,08 (s, 3H, CH3-Ph), 2,03-1,95 (m, 4H), 1,64-1,41 (m, 5H), 1,36 (s, 9H, tBu), 1,30-1,27 (m,2H), 1,25 1,22 (m, 4H); Rf 0,5 (EtOAc/MeOH, 9/1); HRMS (ESI) calcd. para C42H61N8O10S (M++H): 869,4231; encontrado: 869,4233.
Después de desprotección de MTr y terc-Boc de í-Boc-6'-5-MTr:
Datos para el compuesto 6'-5: RMN 1H (400 MHz, CDCh) ó 10,12 (s ancho, 2H, G-NH2+), 8,22 (s ancho, 1H, G-NH), 7,79 (d ancho, J = 8,4,1H, NH amida), 7,72 (d, J = 8,2,1H, NH amida), 7,68 (d, J = 8,2,1H, NH amida),7,58 (t, J = 8,0, 1H, NH amida), 7,41 (d, J = 8,2,1 H, NH amida), 7,24-7,13 (m, 5H, Ph), 4,68 (dd, J = 13,2, 6,8, 1H), 4,45 (t ancho, 1H), 4,30 (s ancho, 2H), 4,22 (dd, J = 16,0, 7,2, 1 H), 3,30 (t, J = 14,0 Hz, 2H), 3,18-3,00 (m, 4H), 2,68 (dd, J = 7,6, 16,0 Hz, 1H), 2,55 (dd, J = 16,0, 10,4, 1H), 1,78-1,01 (m, 10H); HRMS (ESI) calcd. para C28H41N8O7 (M++H): 601,3098; encontrado: 601,3090; análisis por HPLC: (C18, 250x4,6 mm, 0,5 (ml/min), A = 254 nm). a, TFA al 1% en H2O/ACN (90:10) 30 min; b, TFA al 1% en H2O/ACN (10:90) 31-60 min; Tr 34,6, 42,6 min.
[Esquema III-6-2]
Datos para f-Boc-6-2-MTr: RMN 1H (400 MHz, CDCla): 57,98 (s, 1H, C=NH), 7,86 (s ancho, 1H, NH),7,62 (s ancho, 1H, NH), 7,38-7,11 (m, 6H), 7,00 (ancho, 1H), 6,58 (ancho, 1H, NH), 6,30 (ancho, 1H, NH), 4,80-4,74 (m, 1H), 4,65 4,57 (m, 1H), 4,34-4,26 (m, 1H), 4,10-4,07 (m, 2H), 3,71-3,67 (m, 2H), 3,60-3,54 (m, 4H), 3,52-3,31 (m, 2H, CH2-quanidina), 3,48 (s, 3H, OCH3), 3,18-3,09 (m, 1H), 3,05-2,91 (m, 2H), 2,69 (s, 3H, CH3), 2,59 (s, 3H, CH3), 2,11 (s, 3H, CH3), 2,21-1,78 (m, 5H), 1,63-1,57 (m, 2H), 1,55 (s, 9H, C(CHa)3), 1,53-1,43 (m, 2H), 1,50 (s, 9H, C(CHa)3); HRMS (ESI), calculado para C46H68N9O12S ([M+H]+): 970,4708, encontrado: 970,4715; TLC: Rt 0,33 (EtOAc/MeOH, 3/1). Después de desprotección de MTr y ferc-Boc de f-Boc-6-2-MTr:
Datos para el compuesto 6-2: RMN 1H (400 MHz, CDCla): 9,40 (s ancho, 2H, G-NH2+), 8,55 (s ancho, 1H, G-NH), 7,63 (d ancho, J = 8,2, 1h, NH amida), 7,69 (d, J = 8,0, 1H, NH amida), 7,63 (d, J = 8,4, 1H, NH amida), 7,55 (t, J = 8,0, 1H, NH amida), 7,38 (d, J = 8,2,1H, NH amida), 7,24-7,14 (m, 5H, Ph), 6,81 (s ancho, 2H, G-NH2), 4,82 (dd, J = 15,8, 7,8, 1H), 4,70 (t ancho, 1H), 4,40 (s ancho, 2H), 4,15 (dd, J = 16,0, 7,2, 1H), 3,40 (t, J = 14,8 Hz, 2H), 3,22-3,12 (m, 4H), 2,97-2,88 (m, 2H), 2,81-2,72 (dd, J = 7,6, 16,0 Hz, 1H), 2,68-2,62 (m, 2H), 2,60 (dd, J = 16,0, 10,4, 1H), 2,24-2,06 (m, 3H), 1,84-1,77 (m, 4H), 1,54-1,48 (m, 2H); HRMS (ESI) calcd. para C27H40N9O7 (M++H): 602,3045; encontrado: 602,3041; análisis por HpLC: (C18, 250x4,6 mm, 0,5 (ml/min), A = 254 nm). a, TFA al 1% en H2O/ACN (90:10) 30 min; b, TFA al 1% en H2O/ACN (5:95) 31-60 min; R 42,5, 51,2 min.
[Esquema III'-6'-2]
Después de desprotección de Fmoc, MTR y t-Boc de 5'2-Fmoc:
Datos para el compuesto 6'-2: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 59,68 (s ancho, 2H, G-NH2+), 8,09 (s ancho, 1H, G-NH), 7,68 (d ancho, J = 8,4,1H, NH amida), 7,64 (d, J = 8,2,1H, NH amida), 7,60 (d, J = 8,2,1H, NH amida), 7,50 (t, J = 8,0, 1H, NH amida), 7,45 (d, J = 8,2,1H, NH amida), 7,27-7,16 (m, 5H, Ph), 4,65 (dd, J = 15,8, 7,6, 1H), 4,72 (t ancho, 1H), 4,27 (s ancho, 2H), 4,15 (dd, J = 15,8, 7,4, 1H), 3,32 (t, J = 15,2 Hz, 2H), 3,24-3,15 (m, 4H), 2,80-2,65 (m, 4H), 2,64 (dd, J = 7,6,16,0 Hz, 1H), 2,58 (dd, J= 16,0,10,4, 1H), 2,14-2,06 (m, 2H), 2,05 (s ancho, 1H, NH), 1,89-1,82 (m, 2H), 1,78-1,72 (m, 4H), 1,67-1,48 (m, 2H); HRMS (ESI) calcd. para C27H40N9O7 (M++H): 602,3045; encontrado: 602,3049; análisis por HplC: (C18, 250x4,6 mm, 0,5 (ml/min), A = 254 nm). a, TFA al 1% en H2O/ACN (90:10) 30 min; b, TfA al 1% en H2O/ACN (5:95) 31-60 min; R 41,8, 50,4 min.
Claims (4)
1. Un método para preparar un ciclopéptido, que comprende las siguientes etapas:
(A) proporcionar compuestos representados por las siguientes fórmulas (N-1) o (N'-1) y (N-2):
Rc-NH-R1-COOH (II-2)
en donde, cada uno de Ra y Rb es independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo;
Rc es un grupo de protección;
G es H u OC(CH3)3; y
R1 es
en el que cada uno de R2 y R3 es independientemente H o alquilo C1-6; X es O, S, CH2 o N-R4 , en el que R4 es H, alquilo C1-6, (CH2CH2O)nH, —C(=O)-alquilo C1-10, o C(=O)(C2H4)2C(=O)O(C2H4O)nH, en los que n = 1-3;
(B) llevar a cabo una reacción entre los compuestos de fórmulas (II-1) o (II'-1) y (II-2) para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula (II-3) y (II'-3), respectivamente,
(C) llevar a cabo una reacción entre el compuesto de fórmula (II-3) o (II'-3) y un compuesto representado por la siguiente fórmula (II-4) o (II'-4), respectivamente, para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula (II-5) y (II'-5), respectivamente.
cada uno de Rd y Re es independientemente un grupo de protección; y
(D) llevar a cabo una reacción de ciclación del compuesto de fórmula (II-5) o (II'-5) con un catalizador, para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) o (I'), respectivamente,
en donde G' es H u OH;
el catalizador es MoO2Cl2 , V(O)OCl2 , V(O)(OAc)2 , V(O)(O2CCF3)2, Nb(O)Cl2 , MoO2(acac)2 , V(O)(OTs)2 , VO(OTf)2 o V(O)(NTf2)2.
2. El método de la reivindicación 1, en donde Rc y Rd son Fmoc; y Re es MT r.
3. El método de la reivindicación 1, en donde la reacción entre los compuestos de fórmulas (II-1) o (II'-1) y (II-2) o la reacción entre el compuesto de fórmula (II-3) y (II-4) o (II'-3) y (II'-4) se lleva a cabo con el catalizador.
4. El método de la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (I) o (I') es uno cualquiera de las siguientes fórmulas (I-1) a (I-5) y (I'-1) a (I'-5):
Ċ
en donde R es alquilo C1-10.
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