ES2905539T3 - Compuestos bicíclicos para diagnóstico y terapia - Google Patents

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Emanuele Gabellieri
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Abstract

Un compuesto de fórmula (IIa): **(Ver fórmula)** y todos los derivados, estereoisómeros, mezclas racémicas, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos y polimorfos detectablemente marcados del mismo; en donde **(Ver fórmula)** se selecciona del grupo que consiste en **(Ver fórmula)** hidrógeno y alquilo, en donde **(Ver fórmula)** y el alquilo se puede unir en cualquier posición disponible, y en donde **(Ver fórmula)** puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes RD; en donde **(Ver fórmula)** se selecciona del grupo que consiste en en donde **(Ver fórmula)** se puede unir en cualquier posición disponible, y en donde **(Ver fórmula)** puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes RE; por cada ocurrencia, Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo e hidrógeno; por cada ocurrencia, Re se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH2CH2-O)n-Rf, - (CH2CH2-O)n-(CH2CH2)-Rd, alquilo, carbociclilo y heterociclilo, en donde alquilo, carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos, por cada ocurrencia, Rf se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo puede estar opcionalmente sustituido; por cada ocurrencia, RD se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, -O-R10, -NR10R11, -CONR10R11, -N(R10)-C(O)-R11, -N(R10)-C(O)-OR11, -(O-CH2CH2)n-Rd, =O, alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo y alquinilo; por cada ocurrencia, RE se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, -O-R10, -NR10R11, -CONR10R11, -N(R10)-C(O)-R11, -N(R10)-C(O)-OR11, -(O-CH2CH2)n-Rd, =O, alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo y alquinilo, en donde alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos, o si está presente más de un grupo RE y dos de los grupos RE son adyacentes, opcionalmente se pueden tomar juntos y pueden formar un anillo de 5 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S o N u opcionalmente uno o más heteroátomos (p. ej., restos que contienen N, O y/o S) y en donde el anillo de 5 a 8 miembros puede estar sustituido; por cada ocurrencia, R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en donde alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos; por cada ocurrencia, R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en donde alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos; por cada ocurrencia, n es independientemente 1 a 4; y en donde "Alquilo" se refiere a un resto orgánico saturado lineal o ramificado que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, en donde el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono; "Carbociclilo" se refiere a un resto orgánico cíclico que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, en onde el grupo carbociclilo tiene de 3 a 10 átomos de carbono; "Heterociclilo" se refiere a un grupo carbociclilo como se definió anteriormente en el cual al menos uno de los átomos de carbono ha sido reemplazado por un heteroátomo que se selecciona de N, O o S, o un resto que contiene heteroátomos; "Alquenilo" se refiere a un resto orgánico que consiste en átomos de carbono e hidrógeno que incluye al menos un doble enlace, en donde el grupo alquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono; "Alquinilo" se refiere a un resto orgánico que consiste en átomos de carbono e hidrógeno que incluye al menos un triple enlace, en donde el grupo alquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono; "Carbociclilalquilo" se refiere a un grupo carbociclil-alquilo-; "Heterociclilalquilo" se refiere a un grupo heterociclil-alquilo-; y Si un grupo se define como "opcionalmente sustituido", según sea químicamente apropiado, opcionalmente tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre -Hal, -CN, -OH, -(O-CH2CH2)n-R, -(CH2CH2-O)n-R*, -(CH2CH2-O)n-(CH2CH2)- R (con R = H o Hal y R* = H, (CH2CH2)nHal, CHal3 o CH3), -alquilo de C1-6, -alcoxi de C1-6, -SO2-alquilo, -NH2, - NH(alquilo de C1-6) o -N(alquilo de C1-6)2, siendo n 1 a 6.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos bicíclicos para diagnóstico y terapia
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos novedosos que pueden emplearse en el diagnóstico, el seguimiento de la progresión de enfermedades o el seguimiento de la actividad de fármacos de un grupo de trastornos y anomalías asociados con agregados de alfa-sinucleína (a-sinucleína, A-sinucleína, aSynucleína, A-syn, a-syn, aSyn) que incluyen, entre otros, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, tales como la enfermedad de Parkinson. Los presentes compuestos son particularmente útiles para determinar una predisposición a dicho trastorno, monitorizar el trastorno residual o predecir la capacidad de respuesta de un paciente que padece dicho trastorno al tratamiento con un determinado medicamento. Los presentes compuestos también se pueden usar para tratar, aliviar o prevenir un trastorno o anomalía asociada con los agregados de alfa-sinucleína.
Antecedentes de la invención
Muchas enfermedades del envejecimiento se basan o se asocian con depósitos extracelulares o intracelulares de amiloide o proteínas similares a amiloide que contribuyen a la patogenia así como a la progresión de la enfermedad. La proteína amiloide mejor caracterizada que forma agregados extracelulares es la beta amiloide (Ap).
Las proteínas de tipo amiloide, que forman principalmente agregados intracelulares, incluyen, entre otras, tau, alfasinucleína y huntingtina (htt). Las enfermedades que involucran agregados de alfa-sinucleína generalmente se enumeran como sinucleinopatías (o a-sinucleinopatías) y esto incluye, pero no se limita a, la enfermedad de Parkinson (EP). Las sinucleinopatías incluyen la enfermedad de Parkinson (esporádica, familiar con mutaciones de alfasinucleína, familiar con mutaciones distintas de la alfa-sinucleína, insuficiencia autonómica pura y disfagia con cuerpos de Lewy), la demencia con cuerpos de Lewy (demencia con cuerpos de Lewy "pura"), la enfermedad de Alzheimer esporádica, la enfermedad de Alzheimer familiar con mutaciones en APP, la enfermedad de Alzheimer familiar con PS-1, PS-2 u otras mutaciones, la demencia británica familiar, una variante con cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer y el envejecimiento normal (síndrome de Down). Las sinucleinopatías con agregados neuronales y gliales de alfa sinucleína incluyen la atrofia multisistémica (síndrome de Shy-Drager, degeneración nigroestriada y atrofia olivopontocerebelosa). Otras enfermedades que pueden tener lesiones inmunorreactivas a la alfa-sinucleína incluyen la lesión cerebral traumática, la encefalopatía traumática crónica, las tauopatías (enfermedad de Pick, demencia frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal y enfermedad de Niemann-Pick tipo C1), la enfermedad de la neurona motora, la esclerosis lateral amiotrófica (complejo de Guam esporádico, familiar y demencia ELA), la distrofia neuroaxonal, la neurodegeneración con acumulación de hierro cerebral tipo 1 (síndrome de Hallervorden-Spatz), las enfermedades priónicas, la ataxia telangiectasia, el síndrome de Meige, la panencefalitis esclerosante subaguda, la enfermedad de Gaucher, así como otros trastornos de almacenamiento liposómico (incluidos el síndrome de Kufor-Rakeb y el síndrome de Sanfilippo) y el trastorno de la conducta del sueño con movimientos oculares rápidos (REM) (Jellinger, Mov Disord 2003, 18 Supl. 6, S2-12; Galvin et al. JAMA Neurology 2001, 58 (2), 186-190; Kovari y col., Acta Neuropathol. 2007, 114(3), 295-8; Saito et al., J Neuropathol Exp Neurol.
2004, 63(4), 323-328; McKee et al., Brain, 2013, 136 (Pt 1), 43-64; Puschmann et al., Parkinsonism Relat Disord 2012, 18S1, S24-S27; Usenovic et al., J Neurosci. 2012, 32(12), 4240-4246; Winder-Rhodes et al., Mov Disord. 2012, 27(2), 312-315; Ferman et al., J Int Neuropsychol Soc. 2002, 8(7), 907-914).
La alfa-sinucleína es una proteína desplegada de forma natural de 140 aminoácidos (Iwai et al., Biochemistry 1995, 34(32), 10139-10145). La secuencia de alfa-sinucleína se puede dividir en tres dominios principales: 1) la región N-terminal que comprende los residuos 1 -60, que contiene los residuos repetidos imperfectos anfipáticos de 11 unidades con hexámero altamente conservado (KTKEGV). Esta región se ha implicado en la regulación de la unión de la alfasinucleína a las membranas y su internalización; 2) el dominio hidrófobo del componente beta no amiloide (NAC) que abarca los residuos 61 -95; que es esencial para la fibrilación de la alfa-sinucleína; y 3) la región C-terminal que abarca los residuos 96-140, que es muy ácida y rica en prolina, no tiene una propensión estructural distinta. Se ha demostrado que la alfa-sinucleína sufre varias modificaciones postraduccionales, que incluyen truncamientos, fosforilación, ubiquitinación, oxidación y/o enlaces reticulantes covalentes con transglutaminasa. Fujiwara et al., Nat Cell Biol 2002, 4(2); 160-164; Hasegawa et al., J Biol Chem 2002, 277(50), 49071-49076; Li et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2005, 102(6), 2162-2167; Oueslati et al., Prog Brain Res 2010, 183, 115-145; Schmid et al., J Biol Chem 2009, 284(19), 13128-13142). Curiosamente, la mayoría de estas modificaciones involucran residuos dentro de la región C-terminal.
Se han detectado varios sitios de fosforilación en la región carboxilo-terminal en Tyr-125, -133 y -136, y en Ser-129 (Negro et al., FASEB J 2002, 16(2), 210-212). Los residuos de Tyr-125 pueden ser fosforilados por dos proteínas tirosina quinasas de la familia Src, c-Src y Fyn (Ellis et al., J Biol Chem 2001, 276(6), 3879-3884; Nakamura et al., Biochem Biophys Res Commun 2001, 280(4), 1085-1092). La fosforilación por las quinasas de la familia Src no suprime ni mejora la tendencia de la alfa-sinucleína a polimerizar. La alfa-sinucleína ha demostrado ser un excelente sustrato para la proteína tirosina quinasa p72sik (Sik) in vitro; una vez que Syk o las tirosina quinasas con una especificidad similar la fosforilan ampliamente en Tyr, pierde la capacidad de formar oligómeros, lo que sugiere un supuesto papel putativo antineurodegenerativo para estas tirosina quinasas (Negro et al., FASEB J 2002, 16(2), 210­ 212). La alfa-sinucleína puede ser fosforilada en Ser por las proteínas quinasas CKI y CKII (Okochi et al., J Biol Chem 2000, 275(1), 390-397). El residuo Ser-129 también es fosforilado por proteínas quinasas receptoras acopladas a proteína G (Pronin et al., J Biol Chem 2000, 275(34), 26515-26522). La fosforilación extensa y selectiva de alfasinucleína en Ser-129 es evidente en las lesiones de sinucleinopatías, incluidos los cuerpos de Lewy (Fujiwara et al., Nat Cell Biol 2002, 4(2); 160-164). Otras modificaciones postraduccionales en el terminal carboxilo, incluida la glicosilación en Ser-129 (McLean et al., Neurosci Lett 2002, 323(3), 219-223) y nitración en Tyr-125, -133 y -136 (Takahashi et al., Brain Res 2002, 938(1-2), 73-80), pueden afectar la agregación de alfa-sinucleína. Se ha informado que el truncamiento de la región carboxilo terminal por proteólisis desempeña un papel en la fibrilogénesis de alfasinucleína en diversas enfermedades neurodegenerativas (Rochet et al., Biochemistry 2000, 39(35), 10619-10626). Se han detectado agregados de alfa-sinucleína de longitud completa, así como parcialmente truncados e insolubles, en cuerpos de Lewy muy purificados (Crowther et al., FEBS Lett 1998, 436(3), 309-312).
La agregación anormal de proteínas parece ser una característica común en el envejecimiento del cerebro y en varias enfermedades neurodegenerativas, aunque queda por definir un papel claro en el proceso de la enfermedad. En modelos in vitro, la alfa-sinucleína (o algunas de sus formas truncadas) se ensambla fácilmente en filamentos que se asemejan a los aislados del cerebro de pacientes con demencia LB y EP familiar (Crowther et al., FEBS Lett 1998, 436(3), 309-312). La alfa-sinucleína y sus formas mutadas (A53T y A30P) tienen una conformación de espiral aleatoria y no forman estructuras secundarias significativas en solución acuosa a bajas concentraciones; sin embargo, en concentraciones más altas son propensas a autoagregarse, produciendo fibrillas de amiloide (Wood et al., J Biol Chem 1999, 274(28), 19509-19512). Se han documentado varias diferencias en el comportamiento de agregación de los mutantes ligados a EP y la proteína de tipo silvestre. Los agregados monoméricos de alfa-sinucleína forman in vitro fibrillas estables a través de un estado oligómero metaestable (es decir, protofibrillas) (Voiles et al., Biochemistry 2002, 41(14), 4595-4602).
La enfermedad de Parkinson (EP) es el trastorno motor neurodegenerativo más frecuente. La EP es principalmente una enfermedad idiopática, aunque en al menos el 5% de los pacientes con EP la patología está ligada a mutaciones en uno o varios genes específicos (Lesage et al., Hum. mol. Genet., 2009, 18, R48-59). La patogénesis de la EP sigue siendo difícil de determinar, sin embargo, la evidencia creciente sugiere un papel para el plegamiento patogénico de la proteína alfa-sinucleína que conduce a la formación de fibrillas de tipo amiloide. De hecho, las características de la EP son la presencia de estructuras agregadas de alfa-sinucleína intracelular llamadas cuerpos de Lewy en las neuronas nigrales, así como la muerte de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra y en otros lugares. La alfa-sinucleína es una proteína presináptica desplegada de forma natural que puede plegarse incorrectamente y agregarse en formas oligómeras y fibrilares más grandes que están vinculadas a la patogenia de la EP. Estudios recientes han implicado a las formas oligómeras y protofibrilares solubles pequeñas de alfa-sinucleína como las especies más neurotóxicas (Lashuel et al., J. Mol. Biol., 2002, 322, 1089-102), sin embargo, queda por aclarar el papel preciso de la alfa-sinucleína en la toxicidad de las células neuronales (revisión: Cookson, Annu. Rev. Biochem., 2005, 74, 29-52).
El diagnóstico de la enfermedad de Parkinson es en gran medida clínico y depende de la presencia de un conjunto específico de síntomas y signos (la característica central inicial es la bradicinesia, la rigidez, el temblor en reposo y la inestabilidad postural), la ausencia de características atípicas, un curso lentamente progresivo y una respuesta a la terapia con fármacos. El diagnóstico requiere habilidades clínicas, pero está abierto a un grado de subjetividad y error, ya que varias otras enfermedades degenerativas y no degenerativas pueden simular la enfermedad de Parkinson (MSA, parálisis supranuclear progresiva (PSP), AD, temblor esencial, temblor distónico), (Guideline No. 113: Diagnosis and pharmacological management of Parkinson’s disease, enero de 2010. FIRMA). La confirmación final del diagnóstico se realiza mediante el análisis neuropatológico post-mortem.
Las tomografías computarizadas (TC) y las imágenes por resonancia magnética (MRI) convencionales del cerebro de las personas con EP generalmente parecen normales. No obstante, estas técnicas son útiles para descartar otras enfermedades que pueden ser causas secundarias de parkinsonismo, tales como los tumores de los ganglios basales, la patología vascular y la hidrocefalia. Se ha informado que una técnica específica de MRI, MRI de difusión, es útil para discriminar entre parkinsonismo típico y atípico, aunque su valor diagnóstico exacto aún está bajo investigación. La función dopaminérgica en los ganglios basales se puede medir con diferentes radiotrazadores PET y SPECT. Algunos ejemplos son el ioflupano (123I) (nombre comercial DaTSCAN) e iometopano (Dopascan) para SPECT o fluorodesoxiglucosa (18F) y DTBZ para PET. Un patrón de actividad dopaminérgica reducida en los ganglios basales puede ayudar a diagnosticar la EP (Brooks, J. Nucl. Med., 2010, 51,596-609; Redmond, Neuroscientist, 2002, 8, 457­ 88; Wood, Nat. Rev. Neurol., 2014, 10, 305).
Se están desarrollando estrategias para aplicar los avances recientes de la causa de la enfermedad de Parkinson al desarrollo de biomarcadores bioquímicos (Schapira Curr Opin Neurol 2013; 26(4):395-400). Tales biomarcadores que han sido investigados en diferentes fluidos corporales (líquido cefalorraquídeo (LCR), plasma, saliva) incluyen niveles de alfa-sinucleína pero también DJ-1, Tau y Abeta, así como proteínas de neurofilamentos, interleucinas, osteopontina e hipocrontina (Schapira Curr Opin Neurol 2013; 26(4):395-400), pero hasta el momento ninguno de estos biomarcadores solos o en combinación puede usarse como prueba diagnóstica determinante. Hasta donde sabemos, ningún agente de alfa-sinucleína aprobado está actualmente en el mercado o disponible para uso clínico a pesar de las necesidades cruciales de investigación y desarrollo de fármacos para la enfermedad de Parkinson (Eberling et al., J Parkinsons Dis. 2013; 3(4):565-7).
La capacidad de obtener imágenes de la deposición de alfa-sinucleína en el cerebro sería un gran logro para la investigación y el desarrollo de fármacos contra la enfermedad de Parkinson. La acumulación de alfa-sinucleína agregada en el cerebro es un sello patológico de la EP y un objetivo prioritario para el desarrollo de fármacos dada su hipotética contribución a la neurodegeneración. La obtención de imágenes in vivo de la patología de la alfa-sinucleína podría ser útil como biomarcador de la presencia de la enfermedad y su progresión y como herramienta farmacodinámica para el desarrollo de fármacos. El desarrollo de un agente PET para la toma de imágenes de alfasinucleína se considera muy importante para el diagnóstico y el seguimiento de los efectos de las terapias dirigidas a la alfa-sinucleína (Eberling, Dave y Frasier, J. Parkinson's Dis., 3, 565-567 (2013)). A pesar del enorme esfuerzo para identificar un ligando PET de alfa-sinucleína, hasta ahora se identificaron compuestos que se unen con una afinidad razonablemente alta a las fibrillas artificiales de alfa-sinucleína, pero no son óptimos por varias razones: afinidad baja o nula a los agregados patológicos de alfa-sinucleína presentes en los cerebros enfermos, baja o nula selectividad por la alfa-sinucleína sobre otras proteínas agregadas y propiedades fisicoquímicas inapropiadas (Eberling et al., J Parkinson's Dis. 2013; 3(4):565-7; Neal et al., Mol Imaging Biol. 2013; 15:585-595; Bagchi et al., PLoS One 2013;8(2):e55031; Yu et al., Bioorganic and medicinal chemistry 2012;20:4625-4634; Zhang et al., Appl Sci (Basel) 2014;4(1):66-78; Chu et al., J Med Chem, 2015, 58 (15): 6002-17).
Para lograr una alta selectividad de alfa-sinucleína, se han utilizado sondas moleculares que reconocen y se unen a la alfa-sinucleína patológica. Para reducir la interferencia de la señal de fondo resultante de la unión no específica fuera de la diana y para reducir los requisitos de dosificación, los compuestos de obtención de imágenes de alfasinucleína deben unirse con alta afinidad y selectividad a su diana. Para obtener imágenes de agregados de alfasinucleína asociados con trastornos neurológicos, tales como la enfermedad de Parkinson, los compuestos de imágenes deben penetrar la barrera hematoencefálica y pasar a las regiones relevantes del cerebro. Para apuntar a las inclusiones de tipo amiloide intracelular, como la alfa-sinucleína, la permeabilidad celular es un requisito adicional de los compuestos de obtención de imágenes. Otro requisito previo para evitar la acumulación innecesaria del compuesto que puede dar como resultado un mayor riesgo de efectos secundarios no deseados es un lavado rápido del compuesto del cerebro (u otro órgano diana).
El documento WO 2011/128455 se refiere a compuestos específicos que son adecuados para tratar trastornos asociados con proteínas amiloides o proteínas de tipo amiloide. El documento US 2012/0302755 se refiere a ciertos agentes de obtención de imágenes para detectar una disfunción neurológica. Otros compuestos para el diagnóstico de trastornos neurodegenerativos en el epitelio olfativo se tratan en el documento WO 2012/037928.
El documento WO 2010/063701 se refiere a un cierto agente de obtención de imágenes in vivo para su uso en un método para determinar la presencia o la susceptibilidad a la enfermedad de Parkinson, en donde el agente de obtención de imágenes in vivo comprende un aglutinante de a-sinucleína marcado con un resto de obtención de imágenes in vivo, y en donde el agente de obtención de imágenes in vivo se une a la a-sinucleína con una afinidad de unión.
El documento US 2014/0142089 se refiere a un método para prevenir o tratar una enfermedad cerebral degenerativa, método que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende un compuesto específico, una sal farmacéuticamente aceptable, un isómero, un solvato, un hidrato y una combinación de los mismos.
El documento WO 2009/155017 describe derivados de azabenzoxazol sustituidos con arilo o heteroarilo, que se afirma que son útiles como marcadores en la obtención de imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET) para estudiar los depósitos de amiloide en el cerebro in vivo para permitir el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer.
El documento WO 2016/033445 se refiere a un compuesto específico para obtener imágenes de la proteína huntingtina.
Sumario
Era un objeto de la presente invención proporcionar compuestos que se puedan emplear en el diagnóstico, seguimiento de la progresión de enfermedades, seguimiento de la actividad de fármacos, de un trastorno o anomalía asociada con agregados de alfa-sinucleína que incluyen, entre otros, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, tales como la enfermedad de Parkinson. En particular, los compuestos deberían ser adecuados para determinar una predisposición a dicho trastorno, controlar el trastorno residual o predecir la capacidad de respuesta de un paciente que padece dicho trastorno al tratamiento con un determinado medicamento.
Además, existe una necesidad en la técnica de compuestos que puedan usarse como agentes de obtención de imágenes para agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy. En particular, era un objeto de la presente invención proporcionar compuestos que fueran adecuados como composición diagnóstica para la obtención de imágenes de sinucleinopatías por tomografía por emisión de positrones, p. ej., en donde los compuestos están detectablemente marcados con 18F. Estos objetos pueden lograrse mediante los compuestos de fórmulas (I) y (II) como se describe a continuación.
En otro aspecto, era un objeto de la presente invención proporcionar compuestos que se pueden emplear para tratar, aliviar o prevenir un trastorno o anomalía asociada con los agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, tales como la enfermedad de Parkinson.
Los compuestos de fórmulas (I) y (II) muestran una alta afinidad de unión a diferentes agregados de alfa-sinucleína en tejidos humanos. Además, los compuestos de fórmulas (I) y (II) muestran una alta selectividad por aSyn sobre depósitos patológicos de Ap y tau, lo que permite diferenciar la EP de otras proteinopatías que comparten características clínicas y patológicas comunes. Debido a sus características de diseño únicas, estos compuestos muestran propiedades tales como lipofilia y peso molecular, captación cerebral y farmacocinética, permeabilidad celular, solubilidad y autofluorescencia apropiadas para ser sondas de imagen exitosas para la detección y cuantificación de agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy cargados in vivo, ex vivo y in vitro.
Se describen compuestos de fórmulas (I) y (II) que tienen propiedades de unión mejoradas a agregados de alfasinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy. Los compuestos pueden estar marcados (por ej., radiomarcados), de modo que puedan usarse para la obtención de imágenes ex-vivo e in vivo para detectar agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy. Se proporcionan métodos para la detección ex-vivo de agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, utilizando un compuesto de fórmulas (I) y (II) o una composición farmacéutica de los mismos. Se proporcionan compuestos de fórmulas (I) y (II) para usar como agentes de diagnóstico por imágenes, particularmente para la detección presintomática de la enfermedad de Parkinson y/u otras asinucleinopatías, por ej., usando tomografía por emisión de positrones (PET). Los compuestos servirían como biomarcadores para seguir la progresión topográfica de la patología, lo que conduciría a la mejora del diagnóstico clínico y el diseño del estudio clínico. También se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o (II) y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se resume en las reivindicaciones adjuntas. Los compuestos según las fórmulas (IIa), (IVa) y (IVb) son según la invención. Los compuestos que no se ajustan a las fórmulas (IIa), (IVa) y (IVb) no están cubiertos por la invención reivindicada y se dan únicamente con fines de referencia.
Definiciones
En el sentido de la presente solicitud, se aplican las siguientes definiciones:
"Alquilo" se refiere a un resto orgánico lineal o ramificado saturado que consiste en átomos de carbono e hidrógeno. Los ejemplos de grupos alquilo adecuados tienen de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, e incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo e isobutilo.
"Carbociclilo" se refiere a un resto orgánico cíclico que consiste en átomos de carbono e hidrógeno. Los ejemplos de grupos carbociclilo adecuados tienen de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. El grupo carbociclilo puede ser saturado o insaturado. El término "carbociclilo" también cubre un resto orgánico cíclico aromático (grupo arilo) que consiste en átomos de carbono e hidrógeno. Los ejemplos del grupo carbociclilo incluyen ciclopentilo, ciclohexilo y fenilo.
"Heterociclilo" se refiere a un grupo carbociclilo como se define anteriormente en el que al menos uno de los átomos de carbono ha sido reemplazado por un heteroátomo que se selecciona, por ejemplo, de N, O o S, o un resto que contiene heteroátomos (por ej., N, O y/o S). El grupo heterociclilo puede ser saturado o insaturado. Abarca tanto los grupos heteroalquilo como los grupos heteroarilo. El heterociclilo también puede estar anillado, conectado en forma de puente o conectado en forma de espiro, tales como anillos bicíclicos de 6 miembros, anillos bicíclicos de 7 miembros, anillos bicíclicos de 8 miembros, anillos espirocíclicos de 6 miembros, anillos espirocíclicos de 7 miembros o anillos espirocíclicos de 8 miembros. Los ejemplos incluyen azetidina, pirrolidina, pirrol, tetrahidrofurano, furano, tiolano, tiofeno, imidazolidina, pirazolidina, imidazol, pirazol, oxazolidina, isoxazolidina, oxazol, isoxazol, tiazolidina, isotiazolidina, tiazol, isotiazol, dioxolano, ditiolano, triazol, furazano, oxadiazoles, tiadiazol, ditiazol, tetrazol, piperidina, oxano, tiano, piridina, pirano, tiopirano, piperazina, diazina (incluyendo pirazina y pirimidina), morfolina, oxazina, tiomorfolina, tiazina, dioxano, dioxina, ditiano, ditiino, triazina, trioxano, tetrazina, azepano, azepina, oxepano, oxepina, tiepano, tiepina, 3-azabiciclo[3.1.0]hexano, azaspiro[3.3]heptano, diazaespiro[3.3]heptano, azabiciclo[3.2.1]octano y diazabiciclo[3.2.1]octano.
Los ejemplos de grupos heterociclilo preferidos incluyen azetidina, morfolina, piperazina, pirrolidina, tetrahidrofurano, piperidina, azaespiro[3.3]heptano, etc. Los ejemplos de posibles grupos heteroarilo incluyen piridina, pirazol, etc.
"Alquenilo" se refiere a un resto orgánico que consiste en átomos de carbono e hidrógeno que incluye al menos un doble enlace. Los ejemplos de grupos alquenilo adecuados tienen de 2 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono, e incluyen propenilo y butenilo.
"Alquinilo" se refiere a un resto orgánico que consiste en átomos de carbono e hidrógeno que incluye al menos un triple enlace. Los ejemplos de grupos alquinilo adecuados tienen de 2 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono, e incluyen propinilo y butinilo.
"Arilo" se refiere a restos orgánicos aromáticos homocíclicos que contienen 1 o 2 anillos que consisten en átomos de carbono e hidrógeno que tienen preferiblemente de 6 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente 5 o 6 átomos de carbono. Los ejemplos son, pero no se limitan a, fenilo, bifenilo y naftilo.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo arilo como se define anteriormente en el que al menos uno de los átomos de carbono ha sido reemplazado por un heteroátomo que se selecciona, por ejemplo, de N, O o S, o un resto que contiene heteroátomos (por ej., N, O y/o S). Los ejemplos de posibles grupos heteroarilo incluyen piridina, etc.
"Hal" o "halógeno" se refiere a F, Cl, Br y I. Con respecto a las aplicaciones farmacéuticas y de diagnóstico, el F (por ej., 19F y 18F) es particularmente preferido.
"Carbociclilalquilo" se refiere a un grupo carbociclil-alquilo-.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un grupo heterociclil-alquilo-.
"Sistema de anillos de 5 a 8 miembros que contienen átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S o N u opcionalmente uno o más restos que contienen heteroátomos (p. ej., N, O y/o S)" se refiere al sistema de anillos que tienen de 5 a 8 átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S o N u opcionalmente uno o más restos que contienen heteroátomos (p. ej., N, O y/o S). El término también pretende incluir sus versiones monocíclica, bicíclica y policíclica. Si está presente más de un anillo, los anillos pueden alinearse, conectarse en forma de puente o conectarse en forma de espiro. El o los anillos pueden ser carbocíclicos o heterocíclicos y pueden ser saturados, insaturados o aromáticos. Los ejemplos de estos grupos heterocíclicos incluyen, pero no se restringen a, azetidina (azaciclobutano), pirrolidina (azaciclopentano), pirrol, imidazolidina, pirazolidina, imidazol, pirazol, oxazolidina, isoxazolidina, oxazol, isoxazol, tiazolidina, isotiazolidina, tiazol, isotiazol, triazol, furazano, oxadiazoles, tiadiazol, ditiazol, tetrazol, imidazolina, piperidina (azaciclohexano), piridina, piperazina, pirrolidina, diazina (incluyendo pirazina y pirimidina), morfolina, tiomorfolina, tiazina, triazina, tetrazina, azepano y azepina. Preferiblemente, el anillo de 5 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S o N u opcionalmente uno o más restos que contienen heteroátomos (p. ej., N, O y/o S) se selecciona de, imidazolina, dioxolano, piperidina, piperazina, pirrolidina, tetrahidrofurano, dioxano, fenilo, piridina, tiazol, diazinas (incluyendo pirazina y pirimidina) y oxadiazoles, más preferiblemente imidazolina, dioxolano, piperidina, piperazina, pirrolidina, fenilo y piridina. El anillo de 5 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S o N u opcionalmente uno o más restos que contienen heteroátomos (p. ej., N, O y/o S) puede estar unido a cualquier posición disponible.
Preferiblemente, el "sistema de anillos de 5 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S o N u opcionalmente uno o más restos que contienen heteroátomos (p. ej.,
N, O y/o S)" es un "anillo de 5 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S o N u opcionalmente uno o más restos que contienen heteroátomos (p. ej., N, O y/o S)", más preferiblemente es un anillo de 4, 5 o 6 miembros (preferiblemente saturado) que contiene átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S o N. Ejemplos específicos son los anillos de 5 o 6 miembros que contienen átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S o N dados en la lista anterior.
Si hay más de un grupo RA , RB, RD o RE, respectivamente, está presente y dos de los grupos RA , RB, respectivamente, son adyacentes, opcionalmente se pueden tomar juntos y pueden formar un anillo de 5 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S o N u opcionalmente uno o más restos que contienen heteroátomos (p. ej., N, O y/o S). En esta realización, el anillo de 5 a 8 miembros puede ser cualquier anillo de 5 a 8 miembros que contenga átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S o N u opcionalmente uno o más restos que contienen heteroátomos (p. ej., N, O y/o S). Se pueden encontrar ejemplos de los mismos en la lista de ejemplos dada para el "sistema de anillos de 5 a 8 miembros que contienen átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S o N u opcionalmente uno o más restos que contienen heteroátomos (p. ej., N, O y/o S), así como en las listas de ejemplos de los grupos carbociclilo, arilo y heterociclilo. El anillo formado por dos grupos adyacentes RA , RB, RD o RE, respectivamente, es preferiblemente un anillo saturado o insaturado de 5 o 6 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S o N u opcionalmente uno o más restos que contienen heteroátomos (p. ej., N, O y/o S). Ejemplos específicos de anillos saturados o insaturados de 5 o 6 miembros que contienen átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S o N u opcionalmente uno o más restos que contienen heteroátomos (p. ej., N, O y/o S) se dan en la lista anterior. En todas estas realizaciones, el heteroátomo es preferentemente N y/u O. En todas estas realizaciones, el anillo contiene preferentemente 0, 1,2 o 3 heteroátomos. En todas estas realizaciones, el anillo contiene preferentemente 0 o 1 resto que contiene heteroátomos (p. ej., N, O y/o S).
Los "restos que contienen heteroátomos" son restos que contienen, por ejemplo, N, O y/o S. Los ejemplos de dichos restos incluyen -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R50)- y -N(R50)- en los que R50 es, para cada ocurrencia, seleccionado independientemente del grupo que consiste en H o alquilo de C1-4, en donde el alquilo de C1-4 puede estar opcionalmente sustituido.
La expresión "grupo saliente" (LG) como se emplea en este documento es cualquier grupo saliente y significa un átomo o grupo de átomos que puede ser reemplazado por otro átomo o grupo de átomos. Se dan ejemplos, p. ej., en Synthesis (1982), págs. 85-125, tabla 2, Carey y Sundberg, Organische Synthese, (1995), páginas 279-281, tabla
5.8; o Netscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71-83, esquemas 1,2, 10 y 15 y otros. (Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), en: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L.,
(eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlín Heidelberg, pp.15-50, explícitamente: esquema 4 pp. 25, esquema 5 pp 28, tabla 4 pp 30, Figura 7 pp 33). Preferiblemente, el "grupo saliente" (LG) se selecciona de nitro, halógeno, trimetilamonio, alquilo de C1-4-sulfonato y arilo de C6-10-sulfonato.
Si un grupo se define como "opcionalmente sustituido" (a menos que se defina de otro modo), según corresponda químicamente, puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre -Hal, -CN, -OH, -(O-CH2CH2V R , -(CH2CH2-O)n-R*, -(CH2CH2-O)n-(CH2CH2)-R (con R = H o Hal y R* = H, (CH2CH2)nHal, CHah o CH3), -alquilo de C1-6, -alcoxi de C1-6, -SO2-alquilo, -NH2 , -NH(alquilo de C1-6) o -N(alquilo de C1-6 )2 , preferiblemente -Hal, -CN, -OH, -(O-CH2CH2VR , -(CH2CH2-O)n-R*, o -(CH2CH2-O)n-(CH2CH2)-R, más preferiblemente -Hal o -OH. Además, los sustituyentes típicos de los grupos arilo incluyen uno o más grupos alquilo, p. ej., 1 o 2 grupos alquilo, particularmente 1 o 2 grupos metilo. En estas definiciones n es 1 a 6.
Los compuestos descritos en este documento que tienen uno o más carbonos ópticamente activos pueden existir como racematos y mezclas racémicas, estereoisómeros (incluyendo mezclas diastereómeras y diastereómeros individuales, mezclas de enantiómeros y enantiómeros individuales, mezclas de confórmeros y confórmeros individuales), tautómeros, atropisómeros y rotámeros. Todas las formas isómeras están incluidas. Los compuestos descritos en este documento que contienen dobles enlaces olefínicos incluyen isómeros geométricos E y Z. También se incluyen todas las formas de sal, polimorfos, hidratos y solvatos.
El término "polimorfos" se refiere a las diversas estructuras cristalinas de los compuestos descritos en el presente documento. Esto puede incluir, pero no se limita a, morfologías cristalinas (y materiales amorfos) y todas las formas de redes cristalinas. Las sales pueden ser cristalinas y pueden existir como más de un polimorfo. También se incluyen solvatos, hidratos así como formas anhidras de la sal. El disolvente incluido en los solvatos no está particularmente limitado y puede ser cualquier disolvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos incluyen agua y alcoholes de C1-4 (tales como metanol o etanol).
Las "sales farmacéuticamente aceptables" se definen como derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto original se modifica haciendo sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como, pero no limitados a, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como, pero no limitados a, los ácidos acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de ambos. Los disolventes orgánicos incluyen, pero no se limitan a, medios no acuosos como éteres, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Las listas de sales adecuadas se pueden encontrar en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia.
"Farmacéuticamente aceptable" se define como aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, reacciones alérgicas u otro problema o complicación proporcional a una relación riesgo/beneficio razonable.
Los pacientes o sujetos de la presente invención son típicamente animales, particularmente mamíferos, más particularmente humanos.
Los agregados de alfa-sinucleína son ensamblajes multiméricos ricos en hojas beta de monómeros de alfa-sinucleína que pueden formar oligómeros solubles o protofibrillas solubles/insolubles o fibrillas maduras que coalescen en depósitos intracelulares detectados como una variedad de patologías de Lewy en la enfermedad de Parkinson y otras sinucleinopatías. Los agregados de alfa-sinucleína que componen las patologías de Lewy pueden detectarse con las siguientes morfologías: cuerpos de Lewy, neuritas de Lewy, cuerpos de Lewy prematuros o cuerpos pálidos, depósitos pericariales con patrones difusos, granulares, punteados o pleomórficos. Además, los agregados de alfa-sinucleína son el componente principal de las inclusiones fibrilares intracelulares detectadas en los oligodendrocitos (también denominadas inclusiones citoplásmicas gliales) y en los somas, axones y núcleos neuronales (también denominados inclusiones citoplasmáticas neuronales) que son los sellos distintivos histológicos de la atrofia de múltiples sistemas. Los agregados de alfa-sinucleína en las patologías de Lewy a menudo muestran un aumento sustancial en las modificaciones postraduccionales, tales como la fosforilación, la ubiquitinación, la nitración y el truncamiento.
Los cuerpos de Lewy son agregados anormales de proteínas que se desarrollan dentro de las células nerviosas en la enfermedad de Parkinson (EP), la demencia con cuerpos de Lewy y otras sinucleinopatías. Los cuerpos de Lewy aparecen como masas esféricas que desplazan otros componentes celulares. Morfológicamente, los cuerpos de Lewy se pueden clasificar como de tronco encefálico o de tipo cortical. Los cuerpos de Lewy clásicos del tronco encefálico son inclusiones citoplasmáticas eosinofílicas que consisten en un núcleo denso rodeado por un halo de fibrillas radiantes de 5 a 10 nm de ancho, cuyo principal componente estructural es la alfa-sinucleína; los cuerpos corticales de Lewy se diferencian por carecer de halo. La presencia de cuerpos de Lewy es un sello distintivo de la enfermedad de Parkinson. Las neuritas de Lewy son procesos neuronales anormales en neuronas enfermas, que contienen material granular, filamentos de a-sinucleína anormales similares a los que se encuentran en los cuerpos de Lewy, estructuras varicosas en forma de puntos y esferoides axonales. Al igual que los cuerpos de Lewy, las neuritas de Lewy son una característica de las a-sinucleinopatías, tales como la demencia con cuerpos de Lewy, la enfermedad de Parkinson y la atrofia multisistémica.
Las definiciones preferidas dadas en la sección "Definición" se aplican a todas las realizaciones descritas a continuación a menos que se indique lo contrario.
Descripción detallada
Los compuestos se describirán a continuación. Debe entenderse que también se contemplan todas las combinaciones posibles de las siguientes definiciones. Los compuestos según las fórmulas (IIa), (IVa) y (IVb) son según la invención. Los compuestos que no se ajustan a las fórmulas (IIa), (IVa) y (IVb) no están cubiertos por la invención reivindicada y se proporcionan únicamente con fines de referencia.
Se describe un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000008_0001
y todos los derivados, estereoisómeros, mezclas racémicas, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, profármacos y polimorfos de los mismos marcados de forma detectable.
Una realización preferida del compuesto de fórmula (I) es
Figure imgf000008_0002
Los compuestos preferidos también son compuestos de fórmula (Ib) o (Ic):
En otra realización, son preferidos los compuestos de fórmula (Id), (le), (If), (Ig), (Ih) o (li):
Ċ
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
y -CN, en donde
Figure imgf000010_0004
se pueden unir en cualquier posición disponible al resto U.
En una realización,
Figure imgf000010_0002
es -CN.
En otra realización
Figure imgf000010_0003
se selecciona del grupo formado por
Figure imgf000011_0001
en donde
Figure imgf000011_0002
se pueden unir en cualquier posición disponible al resto U.
Más preferiblemente,
Figure imgf000011_0003
se selecciona del grupo formado por
Figure imgf000011_0005
en donde
Figure imgf000011_0004
se pueden unir en cualquier posición disponible al resto U.
Aún más preferiblemente,
Figure imgf000012_0001
se selecciona del grupo formado por
Figure imgf000012_0004
en donde
Figure imgf000012_0002
se pueden unir en cualquier posición disponible al resto U.
Ejemplos de grupos preferidos incluyen
Figure imgf000012_0003
más preferiblemente
(incluyendo cualquiera de sus opciones preferidas) puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes RA. Los ejemplos de grupos sustituidos preferidos incluyen
Figure imgf000013_0001
se selecciona del grupo formado por
Figure imgf000013_0004
en donde
Figure imgf000013_0002
se pueden unir a cualquier posición disponible.
Figure imgf000013_0003
se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en
Figure imgf000014_0001
en donde
Figure imgf000014_0002
se pueden unir a cualquier posición disponible.
Figure imgf000014_0003
se selecciona más preferiblemente del grupo que consiste en
Figure imgf000014_0004
en donde
Figure imgf000014_0005
se pueden unir a cualquier posición disponible.
Ejemplos de grupos preferidos incluyen
Figure imgf000014_0006
Los ejemplos de grupos más preferidos incluyen
y
Figure imgf000015_0001
(incluyendo cualquiera de sus opciones preferidas) puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes RB. En una realización,
Figure imgf000015_0002
es
Figure imgf000015_0003
, en donde
Figure imgf000015_0004
, se puede unir en cualquier posición disponible, y en donde
Figure imgf000015_0005
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes RB.
V se selecciona del grupo que consiste en S, NRa y RCBRB. Preferiblemente V es S.
Z se selecciona del grupo que consiste en N y CRC. En una realización Z es N. En otra realización, Z es CRC. W se selecciona del grupo que consiste en N y CRC o W es C si W está unido a U.
W1 se selecciona del grupo que consiste en N y CRC o W1 es C si W1 está unido a U.
X se selecciona del grupo que consiste en N y CRC o X es C si X está unido a U.
Y se selecciona del grupo que consiste en N y CRC o Y es C si Y está unido a U.
U se selecciona del grupo que consiste en -NRa-, -CH=CH-, -C=C- y un enlace.
En una realización preferida, al menos uno de Z, X, W1, W e Y es N. Más preferiblemente, V es S y al menos uno de Z, X, W1, W e Y es N.
Figure imgf000015_0006
se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en
Figure imgf000016_0001
Más preferiblemente,
Figure imgf000016_0002
se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000016_0003
Aún más preferiblemente
Figure imgf000016_0004
se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en
y
Figure imgf000017_0001
En una realización preferida,
Figure imgf000017_0002
se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000017_0003
En una realización más preferida,
se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000018_0003
En una realización más preferida,
Figure imgf000018_0001
se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000018_0002
Para cada ocurrencia, Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y haloalquilo. Para cada ocurrencia, Ra se selecciona preferiblemente independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
Para cada ocurrencia, Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo y halógeno. Para cada ocurrencia, Rb se selecciona preferiblemente independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
Para cada ocurrencia, Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo y halógeno. Para cada ocurrencia, Rc es preferiblemente hidrógeno.
Para cada ocurrencia, Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en -halógeno, -OH, -O-alquilo e -hidrógeno.
Para cada ocurrencia, Re se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH2CH2-O)n-Rf, (CH2CH2-O)n-(CH2CH2)-Rd , alquilo, carbociclilo y heterociclilo, en los que alquilo, carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Para cada ocurrencia, Re se selecciona preferible e independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
Para cada ocurrencia, Rf se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo puede estar opcionalmente sustituido. Para cada ocurrencia, Rf se selecciona preferible e independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
Para cada ocurrencia, RA se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -O-R10, -NR10R11, -CONR10R11, -N(R10)-C(O)-R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd , =O, alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo y alquinilo. Para cada ocurrencia, RA preferiblemente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -O-R10, -NR10R11, -CONR10R11, -N(R10)-C(O)-R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd , =O, alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo. Para cada ocurrencia, RA más preferiblemente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -O-R10, -NR10R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd , =O, alquilo y heterociclilo. En una realización preferida, RA se selecciona de halógeno, -O(CH2)2F, -O(CH2)2OH, morfolino opcionalmente sustituido, pirrolidina opcionalmente sustituida (tal como F-pirrolidina), y piperidina opcionalmente sustituida (tal como F-piperidina), más preferiblemente RA es pirrolidina opcionalmente sustituida (tal como F-pirrolidina) o piperidina opcionalmente sustituida (tal como F-piperidina). En una realización preferida, RA es una pirrolidina opcionalmente sustituida (tal como F-pirrolidina).
El alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de posibles sustituyentes del grupo alquilo incluyen -Hal, -CN, -OH, -O­ alquilo, -CF3 y -OCF3. Los ejemplos de posibles sustituyentes de carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo y alquinilo incluyen -Hal, -CN, -OH, -O-alquilo, -CF3 , -OCF3 y alquilo.
Si está presente más de un grupo RA y dos de los grupos RA son adyacentes, opcionalmente se pueden tomar juntos y pueden formar un anillo de 5 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S o N u opcionalmente uno o más restos que contienen heteroátomos (p. ej., N, O y/o S) y en los que el anillo de 5 a 8 miembros puede estar sustituido. Los ejemplos del anillo de 5 a 8 miembros incluyen -O-CH2-CH2-O- y -O-CH2-O-.
Para cada ocurrencia, RB se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -O-R10, -NR10R11, -CONR10R11, -N(R10)-C(O)-R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd , =O, alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo y alquinilo. Para cada ocurrencia, RB preferiblemente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -O-R10, -NR10R11, -CONR10R11, -N(R10)-C(O)-R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd , alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo. Para cada ocurrencia, RB más preferiblemente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -O-R10, -NR10R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd , alquilo y heterociclilo. En una realización preferida, RB se selecciona de halógeno, -O-R10, -O(c H2)2F, -NR10R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, piperidina opcionalmente sustituida, pirrolidona opcionalmente sustituida, tetrahidropirano opcionalmente sustituido y azaspiro[3.3]heptano opcionalmente sustituido (con R10 y R11 siendo independientemente hidrógeno o alquilo). En una realización más preferida, RB es una pirrolidina opcionalmente sustituida y una piperidina opcionalmente sustituida.
El alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de posibles sustituyentes del grupo alquilo incluyen -Hal, -CN, -OH, -O­ alquilo, -CF3 y -OCF3. Los ejemplos de posibles sustituyentes de carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo y alquinilo incluyen -Hal, -CN, -OH, -O-alquilo, -CF3 , -OCF3 y alquilo.
Si está presente más de un grupo RB y dos de los grupos RB son adyacentes, opcionalmente se pueden tomar juntos y pueden formar un anillo de 5 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S o N u opcionalmente uno o más restos que contienen heteroátomos (p. ej., N, O y/o S) y en donde el anillo de 5 a 8 miembros puede estar sustituido. Los ejemplos del anillo de 5 a 8 miembros incluyen -O-CH2-CH2-O- y -O-CH2-O-.
Para cada ocurrencia, R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en donde alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Para cada ocurrencia, R10 preferiblemente se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. Los ejemplos de los sustituyentes opcionales incluyen -OH, -O-alquilo y Hal.
Para cada ocurrencia, R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en donde alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos.
Para cada ocurrencia, R11 preferiblemente se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. Los ejemplos de los sustituyentes opcionales incluyen -OH, -O-alquilo y Hal.
Para cada ocurrencia, R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH2CH2-O)n-Rf , -(CH2CH2-O)n-(CH2CH2)-Rd , alquilo, carbociclilo y heterociclilo, en donde alquilo, carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Para cada ocurrencia, R14 preferiblemente se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. Los ejemplos de los sustituyentes opcionales incluyen -OH, -O-alquilo y Hal.
Para cada ocurrencia, n es independientemente 1 a 4; preferiblemente para cada ocurrencia n es 1 o 2
Para cada ocurrencia, m es independientemente 1 a 4, preferiblemente para cada ocurrencia, m es 2 o 3.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son los compuestos dados en la sección de ejemplos de la presente solicitud. Los compuestos particularmente preferidos son
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Una realización adicional se refiere a un compuesto de fórmula (II):
Figure imgf000022_0002
y todos los derivados, estereoisómeros, mezclas racémicas, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, profármacos y polimorfos de los mismos marcados de forma detectable.
Otra realización preferida del compuesto de fórmula (II) se selecciona de
Figure imgf000022_0003
se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000022_0004
hidrógeno y alquilo, en donde
Figure imgf000023_0001
y el alquilo se puede unir en cualquier posición disponible.
En una realización,
Figure imgf000023_0002
es hidrógeno.
En otra realización,
Figure imgf000023_0003
se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000023_0004
y alquilo, en donde
Figure imgf000023_0005
y el alquilo se pueden unir en cualquier posición disponible. Preferiblemente,
Figure imgf000023_0006
es
Figure imgf000023_0007
Figure imgf000023_0008
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes RD.
Figure imgf000023_0009
se selecciona del grupo que consiste en
y
Figure imgf000024_0001
en donde
Figure imgf000024_0002
se pueden conectar en cualquier posición disponible.
Figure imgf000024_0003
se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en
Figure imgf000024_0004
en donde
Figure imgf000024_0005
se pueden unir en cualquier posición disponible.
Ejemplos de grupos preferidos incluyen
Figure imgf000024_0006
(incluyendo cualquiera de sus opciones preferidas) puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes RE. Los ejemplos de grupos sustituidos preferidos incluyen un heterociclilo opcionalmente sustituido, particularmente una pirrolidina opcionalmente sustituida.
En una realización,
Figure imgf000025_0004
se puede unir en cualquier posición disponible, y en donde
Figure imgf000025_0001
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes RE.
V2 se selecciona del grupo que consiste en S, NRa y RCbRb. Preferiblemente V2 es S.
Z2 se selecciona del grupo que consiste en N y CRc. En una realización Z2 es N. En otra realización, Z2 es CRc. Para cada ocurrencia, Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y haloalquilo. Para cada ocurrencia, Ra preferiblemente se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
Para cada ocurrencia, Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo y halógeno. Para cada ocurrencia, Rb preferiblemente se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
Para cada ocurrencia, Rc se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo y halógeno. Para cada ocurrencia, Rc es preferiblemente hidrógeno.
Para cada ocurrencia, Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo e hidrógeno.
Para cada ocurrencia, Re se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH2CH2-O)n-Rf, -(CH2CH2-O)n-(CH2CH2)-Rd, alquilo, carbociclilo y heterociclilo, en donde alquilo, carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Para cada ocurrencia, Re se selecciona preferiblemente independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
Para cada ocurrencia, Rf se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo puede estar opcionalmente sustituido. Para cada ocurrencia, Rf preferiblemente se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
Para cada ocurrencia, se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, -O-R10, -NR10R11, -CONR10R11, -N(R10)-C(O)-R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd, =O, alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo y alquinilo. Si
Figure imgf000025_0002
se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000025_0003
por cada ocurrencia, RD preferiblemente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, -O-R10, -NR10R11, -CONR10R11, -N(R10)-C(O)-R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd, =O, alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo y alquinilo. Para cada ocurrencia, RD más preferiblemente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -O-R10, -NR10R11, -CONR10R11, -N(R10)-C(O)-R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd, alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo. Para cada ocurrencia, RD aún más preferiblemente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -O-R10, -NR10R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd, alquilo y heterociclilo.
Si
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es alquilo, para cada ocurrencia, RD preferiblemente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, -O-R10, -NR10R11, -CONR10R11, -N(R10)-C(O)-R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd , =O, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo y alquinilo. Para cada ocurrencia, RD más preferiblemente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -O-R10, -NR10R11, -CONR10R11, -N(R10)-C(O)-R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd , carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo. Para cada ocurrencia, RD aún más preferiblemente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -O-R10, -NR10R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd y heterociclilo.
Los alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de posibles sustituyentes del grupo alquilo incluyen -Hal, -CN, -OH, -O­ alquilo, -CF3 y -OCF3. Los ejemplos de posibles sustituyentes de carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo y alquinilo incluyen -Hal, -CN, -OH, -O-alquilo, -CF3 , -OCF3 y alquilo.
Si está presente más de un grupo RD y dos de los grupos RD son adyacentes, opcionalmente se pueden tomar juntos y pueden formar un anillo de 5 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S o N u opcionalmente uno o más restos que contienen heteroátomos (p. ej., N, O y/o S) y en donde el anillo de 5 a 8 miembros puede estar sustituido.
Para cada ocurrencia, RE se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, -O-R10, -NR10R11, -CONR10R11, -N(R10)-C(O)-R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd , =O, alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo y alquinilo. Para cada ocurrencia, RE preferiblemente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -O-R10, -NR10R11, -CONR10R11, -N(R10)-C(O)-R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd , alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo. Para cada ocurrencia, RE más preferiblemente se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -O-R10, -NR10R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd , alquilo y heterociclilo. Aún más preferiblemente, RE es halógeno y/o F-pirrolidina.
Los alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de posibles sustituyentes del grupo alquilo incluyen -Hal, -CN, -OH, -O­ alquilo, -CF3 y -OCF3. Los ejemplos de posibles sustituyentes de carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo y alquinilo incluyen -Hal, -CN, -OH, -O-alquilo, -CF3 , -OCF3 y alquilo.
Si más de un grupo RE está presente y dos de los grupos RE son adyacentes, opcionalmente se pueden tomar juntos y pueden formar un anillo de 5 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S o N u opcionalmente uno o más restos que contienen heteroátomos (p. ej., N, O y/o S) y en donde el anillo de 5 a 8 miembros puede estar sustituido.
Para cada ocurrencia, R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en donde alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Para cada ocurrencia, R10 preferiblemente se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. Los ejemplos de los sustituyentes opcionales incluyen -OH, -O-alquilo y Hal.
Para cada ocurrencia, R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en donde alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Para cada ocurrencia, R11 preferiblemente se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. Los ejemplos de los sustituyentes opcionales incluyen -OH, -O-alquilo y Hal.
Para cada ocurrencia, R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH2CH2-O)n-Rf , -(CH2CH2-O)n-(CH2CH2)-Rd , alquilo, carbociclilo y heterociclilo, en donde alquilo, carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Para cada ocurrencia, R14 preferiblemente se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. Los ejemplos de los sustituyentes opcionales incluyen -OH, -O-alquilo y Hal.
Para cada ocurrencia, n es independientemente 1 a 4; preferiblemente para cada ocurrencia n es 1 o 2
Para cada ocurrencia, m es independientemente 1 a 4, preferiblemente para cada ocurrencia, m es 2 o 3.
Los compuestos preferidos de fórmula (II) son los compuestos dados en la sección de ejemplos de la presente solicitud. Los compuestos particularmente preferidos son
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Los compuestos descritos en el presente documento se pueden marcar de forma detectable. El tipo de marcador no está específicamente limitado y dependerá del método de detección elegido. Los ejemplos de posibles marcadores incluyen isótopos tales como radionúclidos, emisores de positrones, emisores gamma, así como marcadores fluorescentes, luminiscentes y cromogénicas. Con respecto a los compuestos marcados de manera detectable que incluyen un radioisótopo, un emisor de positrones o un emisor gamma, tiene que entenderse que el radioisótopo, el emisor de positrones o el emisor gamma tiene que estar presente en una cantidad que no es idéntica a la cantidad natural del respectivo radioisótopo, emisor de positrones o emisor de rayos gamma. Además, la cantidad empleada debe permitir su detección mediante el método de detección elegido.
Los ejemplos de isótopos adecuados, tales como radionucleidos, emisores de positrones y emisores de rayos gamma, incluyen 2H, 3H, 18F, 123I, 124I, 125I, 131I, 11C, 13N, 15O, y 77Br, preferiblemente 2H, 3H, 11C, 13N, 15O, y 18F, más preferiblemente 2H, 3H y 18F, aún más preferiblemente 18F.
Los compuestos marcados con 18F son particularmente adecuados para aplicaciones de obtención de imágenes tales como PET. Los compuestos correspondientes que incluyen flúor que tiene un isótopo natural 19F también son de particular interés, ya que pueden usarse como patrones analíticos y referencias durante la fabricación, el control de calidad, la liberación y el uso clínico de sus 18F-análogos.
Además, la sustitución con isótopos tales como el deuterio, es decir, 2H, puede ofrecer ciertas ventajas diagnósticas y terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica al reducir, por ejemplo, la desfluoración, una mayor semivida in vivo o unos requisitos de dosificación reducidos, manteniendo o mejorando la eficacia del compuesto original.
Las variaciones isotópicas de los compuestos descritos en este documento generalmente se pueden preparar mediante procedimientos convencionales, tales como los métodos ilustrativos o las preparaciones descritas en los Ejemplos y Ejemplos Preparativos a continuación utilizando variaciones isotópicas apropiadas de reactivos adecuados, disponibles comercialmente o preparados mediante técnicas sintéticas conocidas.
Los radionucleidos, los emisores de positrones y los emisores de rayos gamma pueden incluirse en los compuestos descritos en el presente documento mediante métodos habituales en el campo de la síntesis orgánica. Típicamente, se introducirán utilizando un material de partida correspondientemente marcado cuando se prepare el compuesto deseado. Métodos ilustrativos de introducción de marcadores detectables se describen, por ejemplo, en el documento US 2012/0302755.
La posición en la que se va a unir el marcador detectable a los compuestos descritos en el presente documento no está particularmente limitada.
Los radionucleidos, los emisores de positrones y los emisores de rayos gamma, por ejemplo, se pueden unir en cualquier posición en la que también se pueda unir el átomo no emisor correspondiente. Por ejemplo, 18F puede unirse en cualquier posición que sea adecuada para unir F. Lo mismo se aplica a los demás radionucleidos, emisores de positrones y emisores de rayos gamma. Debido a la facilidad de síntesis, se prefiere unir 18F, 123I, 124I, 125I, 131I y 77Br como RA , RB, RD y RE o parte de RA , RB, RD y RE . Si 3H se emplea como marcador detectable, se une preferiblemente en forma de -C(3H)3 en cualquier posición en la que se pueda unir un grupo metilo. Alternativamente, 3H per se se puede unir en cualquier posición disponible. Si se emplea 2H como marcador detectable, se une preferiblemente en forma de -C(2 H)3 en cualquier posición en la que se pueda unir un grupo metilo. Las posiciones fácilmente disponibles incluyen Re y R14.11C, 13N, y 15O pueden incorporarse en los compuestos descritos en el presente documento en cualquier posición en la que aparezcan C, N y O.
Composiciones diagnósticas
Los compuestos descritos en el presente documento son particularmente adecuados para obtener imágenes de agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy. Con respecto a la proteína alfa-sinucleína, los compuestos descritos en el presente documento son particularmente adecuados para unirse a diversos tipos de agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy.
Debido a su diseño y a las características de unión, los compuestos descritos en el presente documento son adecuados para su uso en el diagnóstico de trastornos y anomalías asociados con agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy. Los compuestos descritos en el presente documento son particularmente adecuados para la obtención de imágenes de tomografía por emisión de positrones de agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy. Las enfermedades que involucran agregados de alfa-sinucleína generalmente se enumeran como sinucleinopatías (o asinucleinopatías). Los compuestos descritos en el presente documento son adecuados para su uso en el diagnóstico de trastornos que incluyen, pero no se limitan a, la enfermedad de Parkinson (esporádica, familiar con mutaciones de alfa-sinucleína, familiar con mutaciones distintas de la alfa-sinucleína, insuficiencia autonómica pura y disfagia con cuerpos de Lewy), demencia con cuerpos de Lewy (demencia con cuerpos de Lewy "pura"), enfermedad de Alzheimer esporádica, enfermedad de Alzheimer familiar con mutaciones en APP, enfermedad de Alzheimer familiar con PS-1, PS-2 u otras mutaciones, demencia británica familiar, variante con cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer y envejecimiento normal (síndrome de Down). Las sinucleinopatías con agregados neuronales y gliales de alfa sinucleína incluyen atrofia multisistémica (síndrome de Shy-Drager, degeneración nigroestriada y atrofia olivopontocerebelosa). Otras enfermedades que pueden tener lesiones inmunorreactivas a la alfa-sinucleína incluyen lesión cerebral traumática, encefalopatía traumática crónica, tauopatías (enfermedad de Pick, demencia frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal y enfermedad de Niemann-Pick tipo C1), enfermedad de la neurona motora, esclerosis lateral amiotrófica (esporádica, familiar y complejo de Guam demencia ELA), distrofia neuroaxonal, neurodegeneración con acumulación de hierro cerebral tipo 1 (síndrome de Hallervorden-Spatz), enfermedades priónicas, ataxia telangiectásica, síndrome de Meige, panencefalitis esclerosante subaguda, enfermedad de Gaucher, así como otros trastornos de almacenamiento liposómico (incluidos el síndrome de Kufor-Rakeb y el síndrome de Sanfilippo) y el trastorno de la conducta del sueño con movimientos oculares rápidos (REM). (Jellinger, Mov Disord 2003, 18 Supl. 6, S2-12; Galvin et al. JAMA Neurology 2001,58 (2), 186-190; Kovari et al., Acta Neuropathol. 2007, 114(3), 295-8; Saito et al., J Neuropathol Exp Neurol. 2004, 63(4), 323-328; McKee et al., Brain, 2013, 136 (Pt 1), 43-64; Puschmann et al., Parkinsonismo Relat Disord 2012, 18S1, S24-S27; Usenovic et al., J Neurosci. 2012, 32(12), 4240-4246; Winder-Rhodes et al., Mov Disord. 2012, 27(2), 312-315; Ferman et al., J Int Neuropsychol Soc. 2002, 8(7), 907-914). Preferiblemente, los compuestos descritos en el presente documento son adecuados para su uso en el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson (EP).
En los métodos para diagnosticar un trastorno o anomalía asociada con agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, tales como la enfermedad de Parkinson, o una predisposición a la misma en un sujeto, método que comprende:
a) Administrar al sujeto una cantidad eficaz desde el punto de vista diagnóstico de un compuesto descrito en el presente documento;
b) Permitir que el compuesto se distribuya en el tejido de interés (tal como tejido cerebral o fluidos corporales tales como el líquido cefalorraquídeo (LCR)); y
c) Obtención de imágenes del tejido de interés, en donde un aumento en la unión del compuesto al tejido de interés en comparación con un nivel de unión normal del testigo indica que el sujeto sufre o está en riesgo de desarrollar un trastorno o anomalía asociada con agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy.
Los compuestos descritos en este documento se pueden utilizar para obtener imágenes de agregados de alfasinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, en cualquier muestra (invención) o una parte o área corporal específica (referencia) de un paciente que se sospecha contener agregados de alfasinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy. Los compuestos descritos en este documento pueden atravesar la barrera hematoencefálica. En consecuencia, son especialmente adecuados para obtener imágenes de agregados de alfa-sinucleína, incluidos, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy en el cerebro, así como en fluidos corporales tales como el líquido cefalorraquídeo (LCR).
En aplicaciones de diagnóstico, el compuesto descrito en este documento se administra preferiblemente en una composición de diagnóstico que comprende el compuesto descrito en este documento. Una "composición de diagnóstico" se define en el presente documento como una composición que comprende uno o más compuestos descritos en el presente documento en una forma adecuada para la administración a un paciente, por ej., un mamífero tal como un ser humano, y que es adecuado para su uso en el diagnóstico del trastorno o anomalía específica en cuestión. Preferiblemente, una composición de diagnóstico comprende además un vehículo, diluyente, adyuvante o excipiente fisiológicamente aceptable. La administración se lleva a cabo preferiblemente como se define a continuación. Más preferiblemente, por inyección de la composición como una solución acuosa. Tal composición puede contener opcionalmente otros ingredientes tales como tampones; solubilizantes farmacéuticamente aceptables (por ej., ciclodextrinas o tensioactivos como Pluronic, Tween o fosfolípidos); y estabilizadores o antioxidantes farmacéuticamente aceptables (tales como ácido ascórbico, ácido gentísico o ácido para-aminobenzoico). La dosis del compuesto descrito en el presente documento variará dependiendo del compuesto exacto que se va a administrar, el peso del paciente y otras variables, como sería evidente para un médico experto en la materia.
Si bien es posible que los compuestos descritos en el presente documento se administren solos, es preferible formularlos en una composición de diagnóstico de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. Por lo tanto, la invención también proporciona una composición de diagnóstico que comprende una cantidad eficaz para el diagnóstico de un compuesto de la presente invención mezclado con un vehículo, diluyente, adyuvante o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica farmacéutica y se describen, por ejemplo, en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15a edición, Mack Publishing Co., Nueva Jersey (1975)). El excipiente farmacéutico se puede seleccionar con respecto a la vía de administración prevista y la práctica farmacéutica estándar. El excipiente debe ser aceptable en el sentido de que no sea perjudicial para el receptor del mismo. Los excipientes farmacéuticamente útiles que pueden usarse en la formulación de la composición de diagnóstico pueden comprender, por ejemplo, portadores, vehículos, diluyentes, disolventes tales como alcoholes monohídricos tales como etanol, isopropanol y alcoholes polihídricos tales como glicoles y aceites comestibles tales como el aceite de soja, aceite de coco, aceite de oliva, aceite de cártamo, aceite de semilla de algodón, ésteres oleosos como oleato de etilo, miristato de isopropilo, aglutinantes, adyuvantes, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizadores, desintegrantes, deslizantes, agentes lubricantes, agentes amortiguadores, emulsionantes, agentes humectantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, colorantes, sabores, agentes de recubrimiento, conservantes, antioxidantes, agentes de procesamiento, modificadores y potenciadores de la administración de fármacos, tales como fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, monosacáridos, disacáridos, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, hidroxipropil-p-ciclodextrina, polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico.
Las vías de administración (suministro) de los compuestos descritos en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, una o más de las siguientes: oral (p. ej., como comprimido, cápsula o solución ingerible), tópica, mucosa (p. ej., como aerosol nasal o aerosol para inhalación), nasal, parenteral (por ej., mediante una forma inyectable), gastrointestinal, intraespinal, intraperitoneal, intramuscular, intravenosa, intrauterina, intraocular, intradérmica, intracraneal, intratraqueal, intravaginal, intracerebroventricular, intracerebral, subcutánea, oftálmica (incluyendo intravítrea o intracameral), transdérmica, rectal, bucal, epidural y sublingual.
Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar por vía oral en forma de comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes saborizantes o colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retardada, modificada, sostenida, pulsada o controlada.
Los comprimidos pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico y glicina, disgregantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, papa o tapioca), glicolato de almidón de sodio, croscarmelosa de sodio y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y acacia. Además, pueden incluirse agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina. Los excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, celulosa, azúcar de leche o polietilenglicoles de alto peso molecular. Para suspensiones y/o elixires acuosos, el agente puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o materias colorantes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y combinaciones de los mismos.
Preferiblemente, en aplicaciones de diagnóstico, los compuestos descritos en el presente documento se administran por vía parenteral. Si los compuestos se administran por vía parenteral, los ejemplos de tal administración incluyen uno o más de: administración de los compuestos por vía intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular o subcutánea; y/o usando técnicas de infusión. Para la administración parenteral, los compuestos se utilizan mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa para hacer que la solución sea isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas deben tamponarse adecuadamente (preferiblemente a un pH de 3 a 9), si es necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se logra fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica.
Como se indicó, los compuestos descritos en este documento se pueden administrar por vía intranasal o por inhalación y se administran convenientemente en forma de una presentación tipo inhalador de polvo seco o rociador de aerosol desde un recipiente, bomba, aerosol o nebulizador presurizado con el uso de un propulsor adecuado, p. ej., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA134AT) o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. El recipiente, bomba, spray o nebulizador presurizado puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, p. ej., utilizando una mezcla de etanol y el propulsor como disolvente, que además puede contener un lubricante, p. ej., trioleato de sorbitano. Se pueden formular cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador para que contengan una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Alternativamente, los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse en forma de supositorio o pesario, o pueden aplicarse tópicamente en forma de gel, hidrogel, loción, solución, crema, ungüento o polvo para espolvorear. Los compuestos descritos en el presente documento también pueden administrarse por vía dérmica o transdérmica, por ejemplo, mediante el uso de un parche para la piel.
También pueden administrarse por vía pulmonar o rectal. También pueden administrarse por vía ocular. Para uso oftálmico, los compuestos pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica con pH ajustado o, preferiblemente, como soluciones en solución salina estéril isotónica con pH ajustado, opcionalmente en combinación con un conservante tal como cloruro de benzalconio. Alternativamente, pueden formularse en un ungüento como la vaselina.
Para la aplicación tópica a la piel, los compuestos descritos en este documento pueden formularse como un ungüento adecuado que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto, por ejemplo, en una mezcla con uno o más de los siguientes compuestos: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, cera emulsionante y agua. Alternativamente, pueden formularse como una loción o crema adecuada, suspendida o disuelta en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes compuestos: aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Típicamente, un médico determinará la dosis real que será más adecuada para un sujeto individual. El nivel de dosis específico y la frecuencia de la dosis para cualquier individuo en particular pueden variar y dependerán de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, la salud, sexo, dieta, modo y momento de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos, gravedad de la afección particular e individuo que recibe el diagnóstico.
Generalmente, la dosis podría estar preferiblemente en el intervalo de 0,001 pg/kg a 10 pg/kg, preferiblemente de 0,01 pg/kg a 1,0 pg/kg. La dosis dependerá de la vía de administración. Se apreciará que puede ser necesario realizar variaciones rutinarias de la dosificación dependiendo de la edad y el peso del paciente así como de la gravedad del trastorno o anomalía. La dosis precisa y la vía de administración quedarán, en última instancia, a discreción del médico o veterinario a cargo.
Las composiciones de diagnóstico se pueden producir de una manera conocida per se para el experto en la materia como se describe, por ejemplo, en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15a edición, Mack Publishing Co., Nueva Jersey (1975)).
Los compuestos descritos en este documento son útiles como referencia analítica in vitro o una herramienta de exploración in vitro. También son útiles en métodos de diagnóstico in vivo .
Los compuestos descritos en este documento también se pueden proporcionar en forma de una mezcla que comprende un compuesto descrito en este documento y al menos un compuesto seleccionado de un agente de obtención de imágenes diferente del compuesto descrito en este documento, un vehículo farmacéuticamente aceptable, un diluyente y un excipiente. El agente de obtención de imágenes diferente del compuesto descrito en el presente documento está preferiblemente presente en una cantidad eficaz desde el punto de vista del diagnóstico. Más preferiblemente, el agente de obtención de imágenes diferente del compuesto descrito en el presente documento es un agente de obtención de imágenes abeta o tau.
El diagnóstico de un trastorno o anomalía asociada con agregados de alfa-sinucleína, que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, o de una predisposición a un trastorno o anomalía asociada con agregados de alfa-sinucleína, que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, en un paciente puede conseguirse detectando la unión específica de un compuesto descrito en el presente documento a los agregados de alfa-sinucleína, que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, en una muestra o in situ, lo cual incluye:
(a) Poner en contacto la muestra (invención) o una parte específica del cuerpo o área del cuerpo (referencia) que se sospecha que contiene agregados de alfa-sinucleína, que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, con un compuesto descrito en el presente documento que se une a los agregados de alfasinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy,
(b) Permitir que el compuesto descrito en el presente documento se una a los agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, para formar un compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy o complejo de neuritas de Lewy) (en lo sucesivo, "complejo de compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy)" se abreviará como "complejo de compuesto/agregado de proteína"),
(c) Detectar la formación del complejo compuesto/agregado de proteína,
(d) Correlacionar opcionalmente la presencia o ausencia del complejo compuesto/agregado de proteína con la presencia o ausencia en la muestra o parte o área específica del cuerpo de agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, y
(e) Opcionalmente, comparar la cantidad del complejo compuesto/agregado de proteína con un valor testigo normal, en donde un aumento en la cantidad del complejo compuesto/agregado de proteína en comparación con un valor de control normal puede indicar que el paciente sufre o está en riesgo de desarrollar un trastorno o anomalía asociada con los agregados de alfa-sinucleína, que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy.
El compuesto descrito en este documento se puede poner en contacto con la muestra (invención) o la parte del cuerpo o área del cuerpo específica (referencia) que se sospecha que contiene los agregados de alfa-sinucleína, que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, mediante un método adecuado. En los métodos in vitro simplemente se pueden mezclar el compuesto descrito en este documento y una muestra líquida. En los ensayos in vivo, el compuesto descrito en el presente documento se administra típicamente al paciente por cualquier medio adecuado. Estas vías de administración incluyen, pero no se limitan a, una o más de las siguientes: oral (p. ej., como comprimido, cápsula o solución ingerible), tópica, mucosa (p. ej., como aerosol nasal o aerosol para inhalación), nasal, parenteral (por ej., mediante una forma inyectable), gastrointestinal, intraespinal, intraperitoneal, intramuscular, intravenosa, intrauterina, intraocular, intradérmica, intracraneal, intratraqueal, intravaginal, intracerebroventricular, intracerebral, subcutánea, oftálmica (incluyendo intravítrea o intracameral), transdérmica, rectal, bucal, epidural y sublingual. En algunos casos, puede preferirse la administración parenteral.
Después de que la muestra (invención) o una parte o área corporal específica (referencia) se haya puesto en contacto con el compuesto descrito en el presente documento, se permite que el compuesto se una a los agregados de alfasinucleína, que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy. El tiempo requerido para la vinculación dependerá del tipo de prueba (por ejemplo, in vitro o en vivo) y puede ser determinado por un experto en la materia mediante experimentos de rutina.
El compuesto que se ha unido a los agregados de alfa-sinucleína, que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, puede detectarse posteriormente mediante cualquier método apropiado. El método específico elegido dependerá del marcador detectable que se haya elegido. Los ejemplos de posibles métodos incluyen, pero no se limitan a, una técnica de obtención de imágenes por fluorescencia o una técnica nuclear de obtención de imágenes tales como la tomografía por emisión de positrones (PET), la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), obtención de imágenes por resonancia magnética (IRM) y la obtención de imágenes por resonancia magnética (IRM) de contraste acrecentado. Estas han sido descritas y permiten la visualización de biomarcadores de amiloide. La técnica de obtención de imágenes por fluorescencia y/o la técnica de obtención nuclear de imágenes pueden emplearse para controlar y/o visualizar la distribución del compuesto marcado de forma detectable dentro de la muestra (invención) o una parte o área corporal específica (referencia).
La presencia o ausencia del complejo compuesto/agregado de proteína se correlaciona opcionalmente con la presencia o ausencia de agregados de alfa-sinucleína, que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, en la muestra (invención) o parte específica del cuerpo o área (referencia). Finalmente, la cantidad del complejo compuesto/agregado de proteína se puede comparar con un valor testigo normal que se ha determinado en una muestra o una parte o área corporal específica de un sujeto sano, en donde un aumento en la cantidad del complejo compuesto/agregado proteína en comparación con un valor testigo normal puede indicar que el paciente sufre o corre el riesgo de desarrollar un trastorno o anomalía asociada con los agregados de alfa-sinucleína, que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy.
Se describe un método para determinar en un tejido y/o fluido corporal la cantidad de agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy. Este método comprende las etapas de:
(a) Proporcionar una muestra representativa del tejido y/o fluido corporal bajo investigación;
(b) Analizar la muestra para detectar la presencia de agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, con un compuesto descrito en el presente documento;
(c) Determinar la cantidad de compuesto unido a los agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy; y
(d) Calcular la cantidad de agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, en el tejido y/o fluido corporal.
La muestra se puede analizar para detectar la presencia de agregados de alfa-sinucleína, que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, con un compuesto descrito en este documento poniendo la muestra en contacto con un compuesto descrito en este documento, permitiendo que el compuesto descrito en este documento se una a los agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, para formar un complejo de compuesto/agregado de proteína y detectar la formación del complejo de compuesto/agregado de proteína como se explicó anteriormente.
El seguimiento del trastorno residual mínimo en un paciente que padece un trastorno o una anomalía asociada con agregados de alfa-sinucleína, que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, quien ha sido tratado con un medicamento con un compuesto descrito en este documento, puede lograrse mediante
(a) Poner en contacto una muestra (invención) o una parte o área del cuerpo específica (referencia) que se sospeche que contiene agregados de alfa-sinucleína, que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, con un compuesto descrito en el presente documento;
(b) Permitir que el compuesto se una a los agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, para formar un complejo de compuesto/agregado de proteína;
(c) Detectar la formación del complejo compuesto/agregado de proteína;
(d) Correlacionar opcionalmente la presencia o ausencia del complejo compuesto/agregado de proteína con la presencia o ausencia en la muestra o parte o área corporal específica de agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy; y
(e) Opcionalmente, comparar la cantidad del complejo compuesto/agregado de proteína con un valor testigo normal, en donde un aumento en la cantidad del agregado en comparación con un valor testigo normal puede indicar que el paciente aún puede sufrir una enfermedad residual mínima.
Ya se ha explicado anteriormente cómo pueden llevarse a cabo las etapas (a) a (e).
En el método para monitorizar el trastorno residual mínimo, el método puede comprender además las etapas (i) a (vi) antes de la etapa (a):
(i) Poner en contacto una muestra (invención) o una parte específica del cuerpo o un área del cuerpo (referencia) que se sospeche que contiene agregados de alfa-sinucleína, que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, con el compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, compuesto que se une específicamente a los agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy;
(ii) Permitir que el compuesto se una a los agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, para formar un complejo de compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy);
(iii) Detectar la formación del complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy);
(iv) Correlacionar la presencia o ausencia en la muestra o parte del cuerpo o área del cuerpo específica del complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy) con la presencia o ausencia de agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy;
(v) Opcionalmente, comparar la cantidad del complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy) con un valor testigo normal; y
(vi) Tratar al paciente con el medicamento.
Opcionalmente, el método puede comprender además la etapa (A) después de la etapa (d) o la etapa (e):
(A) Comparar la cantidad del complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy), determinada en la etapa (iv) con la cantidad del complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no limitado a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy) determinada en la etapa (d).
Para controlar el trastorno residual mínimo a lo largo del tiempo, pueden repetirse una o más veces las etapas (a) a (c) y opcionalmente las etapas (d) y (e) del método de control del trastorno residual mínimo.
En el método para monitorizar el trastorno residual mínimo, la cantidad del complejo compuesto/agregado de proteína se puede comparar opcionalmente en varios momentos en el tiempo durante el tratamiento, por ejemplo, antes y después del inicio del tratamiento o en varios momentos en el tiempo después del inicio de el tratamiento. Un cambio, especialmente una disminución, en la cantidad del complejo compuesto/agregado de proteína puede indicar que el trastorno residual está disminuyendo.
La predicción de la capacidad de respuesta de un paciente que padece un trastorno o anomalía asociada con agregados de alfa-sinucleína, que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, y que está siendo tratado con un medicamento, se puede lograr mediante
(a) Poner en contacto una muestra (invención) o una parte o área del cuerpo específica (referencia) que se sospeche que contiene agregados de alfa-sinucleína, que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, con un compuesto descrito en el presente documento;
(b) Permitir que el compuesto se una a los agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, para formar un complejo de compuesto/agregado de proteína;
(c) Detectar la formación del complejo compuesto/agregado de proteína;
(d) Correlacionar opcionalmente la presencia o ausencia en la muestra o parte o área corporal específica del complejo compuesto/agregado de proteína con la presencia o ausencia de agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy; y
(e) Opcionalmente, comparar la cantidad del complejo compuesto/agregado de proteína con un valor testigo normal.
Ya se ha explicado anteriormente cómo pueden llevarse a cabo las etapas (a) a (e).
En el método para predecir la capacidad de respuesta, el método puede comprender además las etapas (i) a (vi) antes de la etapa (a):
(i) Poner en contacto una muestra (invención) o una parte específica del cuerpo o un área del cuerpo (referencia) que se sospeche que contiene agregados de alfa-sinucleína, que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, con el compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, compuesto que se une específicamente a los agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy;
(ii) Permitir que el compuesto se una a los agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, para formar un compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o complejo de neuritas de Lewy);
(iii) Detectar la formación del complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy);
(iv) Correlacionar la presencia o ausencia en la muestra o parte o área del cuerpo específica del complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy) con la presencia o ausencia de agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy;
(v) Opcionalmente comparar la cantidad del complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy) con un valor testigo normal; y
(vi) Tratar al paciente con el medicamento.
Opcionalmente, el método puede comprender además la etapa (A) después de la etapa (d) o la etapa (e):
(A) comparar la cantidad del complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy) determinada en la etapa (iv) con la cantidad del compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no limitado a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy) determinada en la etapa (d).
Para determinar la capacidad de respuesta a lo largo del tiempo, las etapas (a) a (c) y opcionalmente las etapas (d) y (e) del método de predicción de la capacidad de respuesta pueden repetirse una o más veces.
En el método para predecir la capacidad de respuesta, la cantidad del complejo compuesto/agregado de proteína puede compararse opcionalmente a varios tiempos durante el tratamiento, por ejemplo, antes y después del inicio del tratamiento o a varios tiempos después del inicio del tratamiento. Un cambio, especialmente una disminución, en la cantidad del complejo compuesto/agregado de proteína puede indicar que el paciente tiene un alto potencial de respuesta al tratamiento respectivo.
Opcionalmente, la composición de diagnóstico se puede usar antes, durante y después de procedimientos quirúrgicos (p. ej., estimulación cerebral profunda (DBS)) y la estimulación cerebral no invasiva (tal como estimulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS)), para visualizar agregados de alfa-sinucleína antes, durante y después de dichos procedimientos. Las técnicas quirúrgicas, incluida la DBS, mejoran los síntomas avanzados de la EP además de la mejor terapia médica utilizada actualmente. Durante las últimas 2 décadas, la rTMS ha sido examinada de cerca como un posible tratamiento para la EP (Ying-hui Chou et al. JAMA Neurol. 2015 1 de abril; 72(4): 432-440).
En una realización adicional, la composición de diagnóstico se puede usar en un método de recopilación de datos para controlar el trastorno residual en un paciente que padece un trastorno o anomalía asociada con agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, que ha sido tratado con un procedimiento quirúrgico o de estimulación cerebral no invasivo, en donde el método comprende:
(a) Poner en contacto una muestra (invención) o una parte o área del cuerpo específica (referencia) que se sospecha que contiene agregados de alfa-sinucleína, que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, con un compuesto descrito en el presente documento, dicho compuesto se une específicamente a los agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy;
(b) Permitir que el compuesto se una a los agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, para formar un complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy);
(c) Detectar la formación del complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy);
(d) Correlacionar opcionalmente la presencia o ausencia del complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy) con la presencia o ausencia de agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, en la muestra o parte o área específica del cuerpo; y
(e) Opcionalmente, comparar la cantidad del complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy) con un valor testigo normal.
Un compuesto descrito en el presente documento también se puede incorporar en un kit de ensayo para detectar agregados de la proteína alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy. El kit de ensayo generalmente comprende un recipiente que contiene uno o más compuestos descritos en este documento e instrucciones para usar el compuesto con el fin de unirse a agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, para formar un complejo compuesto/agregado de proteína y detectar la formación del complejo de compuesto/agregado de proteína de tal manera que la presencia o ausencia del complejo de compuesto/agregado de proteína se correlacione con la presencia o ausencia de los agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy.
La expresión "kit de ensayo" se refiere en general a cualquier kit de diagnóstico conocido en la técnica. Más específicamente, la última expresión se refiere a un kit de diagnóstico como se describe en Zrein et al., Clin. Diagnóstico Laboratorio. Immunol., 1998, 5, 45-49.
Preparaciones radiofarmacéuticas
Los compuestos también se pueden emplear en kits para la preparación de preparaciones radiofarmacéuticas. Debido a la desintegración radiactiva, los radiofármacos suelen prepararse inmediatamente antes de su uso. El kit comprende un precursor del compuesto y un agente que reacciona con el precursor para introducir un marcador radiactivo en el compuesto. El precursor del compuesto puede ser, por ejemplo, un compuesto de fórmula (IIIa), (IIIb), (IVa) o (IVb). El agente puede ser un agente que introduce un marcador radiactivo tal como 18F. Los compuestos según las fórmulas (IVa) y (IVb) son según la invención. Los compuestos que no se ajustan a las fórmulas (IVa) y (IVb) no están cubiertos por la invención reivindicada y se proporcionan únicamente con fines de referencia.
Composiciones farmacéuticas
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden emplear para tratar, prevenir o aliviar un trastorno o anomalía asociada con los agregados de alfa-sinucleína.
Debido a su diseño y a las características de unión, los compuestos descritos en el presente documento son adecuados para tratar, prevenir o aliviar un trastorno o anomalía asociada con los agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy. Las enfermedades que involucran agregados de alfa-sinucleína generalmente se enumeran como sinucleinopatías (o a-sinucleinopatías). Los compuestos descritos en el presente documento son adecuados para tratar, prevenir o aliviar trastornos que incluyen, pero no se limitan a, la enfermedad de Parkinson (esporádica, familiar con mutaciones de alfa-sinucleína, familiar con mutaciones distintas de la alfa-sinucleína, insuficiencia autonómica pura y disfagia con cuerpos de Lewy), demencia con cuerpos de Lewy (demencia con cuerpos de Lewy "pura"), enfermedad de Alzheimer esporádica, enfermedad de Alzheimer familiar con mutaciones en APP, enfermedad de Alzheimer familiar con PS-1, PS-2 u otras mutaciones, demencia británica familiar, variante con cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer y envejecimiento normal (síndrome de Down). Las sinucleinopatías con agregados neuronales y gliales de alfa sinucleína incluyen atrofia multisistémica (síndrome de Shy-Drager, degeneración nigroestriada y atrofia olivopontocerebelosa). Otras enfermedades que pueden tener lesiones inmunorreactivas a la alfa-sinucleína incluyen lesión cerebral traumática, encefalopatía traumática crónica, tauopatías (enfermedad de Pick, demencia frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal y enfermedad de Niemann-Pick tipo C1), enfermedad de la neurona motora, esclerosis lateral amiotrófica (complejo de demencia esporádica, familiar y ELA de Guam), distrofia neuroaxonal, neurodegeneración con acumulación de hierro cerebral tipo 1 (síndrome de Hallervorden-Spatz), enfermedades priónicas, ataxia telangiectásica, síndrome de Meige, panencefalitis esclerosante subaguda, enfermedad de Gaucher, así como otros trastornos de almacenamiento liposómico (que incluyen el síndrome de Kufor-Rakeb y el síndrome de Sanfilippo) y el trastorno de la conducta del sueño con movimientos oculares rápidos (REM). (Jellinger, Mov Disord 2003, 18 Supl. 6, T2-12; Galvin et al. JAMA Neurology 2001,58 (2), 186-190; Kovari et al., Acta Neuropathol. 2007, 114(3), 295-8; Saito et al., J Neuropathol Exp Neurol. 2004, 63(4), 323-328; McKee et al., Brain, 2013, 136 (Pt 1), 43-64; Puschmann et al., Parkinsonismo Relat Disord 2012, 18S1, S24-S27; Usenovic et al., J Neurosci. 2012, 32(12), 4240-4246; Winder-Rhodes et al., Mov Disord. 2012, 27(2), 312-315; Ferman et al., J Int Neuropsychol Soc. 2002, 8(7), 907-914). Preferiblemente, los compuestos descritos en el presente documento son adecuados para tratar, prevenir o aliviar la enfermedad de Parkinson (EP).
En aplicaciones farmacéuticas, el compuesto descrito en este documento se administra preferiblemente en una composición farmacéutica que comprende el compuesto descrito en este documento. Una "composición farmacéutica" se define en el presente documento como una composición que comprende uno o más compuestos descritos en el presente documento en una forma adecuada para la administración a un paciente, por ejemplo, un mamífero como un ser humano, y que es adecuada para tratar, aliviar o prevenir el trastorno o anomalía específica en cuestión. Preferiblemente, una composición farmacéutica comprende además un vehículo, diluyente, adyuvante o excipiente fisiológicamente aceptable. La dosis del compuesto descrito en el presente documento variará dependiendo del compuesto exacto que se va a administrar, el peso del paciente y otras variables, como sería evidente para un médico experto en la materia.
Si bien es posible que los compuestos descritos en el presente documento se administren solos, es preferible formularlos en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. Por tanto, también se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmulas (I) o (II) mezclado con un vehículo, diluyente, adyuvante o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica farmacéutica y se describen, por ejemplo, en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15a edición, Mack Publishing Co., Nueva Jersey (1975)). El excipiente farmacéutico se puede seleccionar con respecto a la vía de administración prevista y la práctica farmacéutica estándar. El excipiente debe ser aceptable en el sentido de que no sea perjudicial para el receptor del mismo.
Los excipientes farmacéuticamente útiles que pueden usarse en la formulación de la composición farmacéutica pueden comprender, por ejemplo, portadores, vehículos, diluyentes, disolventes tales como alcoholes monohídricos tales como etanol, isopropanol y alcoholes polihídricos como glicoles y aceites comestibles tales como el aceite de soja, aceite de coco, aceite de oliva, aceite de cártamo, aceite de semilla de algodón, ésteres oleosos tales como oleato de etilo, miristato de isopropilo, aglutinantes, adyuvantes, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizadores, desintegrantes, deslizantes, agentes lubricantes, agentes amortiguadores, emulsionantes, agentes humectantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, colorantes, saborizantes, agentes de recubrimiento, conservantes, antioxidantes, agentes de procesamiento, modificadores y potenciadores de la administración de fármacos, tales como fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, monosacáridos, disacáridos, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, hidroxipropil-p-ciclodextrina, polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico.
Las vías de administración (suministro) de los compuestos descritos en el presente incluyen, pero no se limitan a, una o más de las siguientes: oral (p. ej., como comprimido, cápsula o solución ingerible), tópica, mucosa (p. ej., como aerosol nasal o aerosol para inhalación), nasal, parenteral (por ej., mediante una forma inyectable), gastrointestinal, intraespinal, intraperitoneal, intramuscular, intravenosa, intrauterina, intraocular, intradérmica, intracraneal, intratraqueal, intravaginal, intracerebroventricular, intracerebral, subcutánea, oftálmica (incluyendo intravítrea o intracameral), transdérmica, rectal, bucal, epidural y sublingual.
Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar por vía oral en forma de comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes saborizantes o colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retardada, modificada, sostenida, pulsada o controlada.
Los comprimidos pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico y glicina, disgregantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), glicolato de almidón de sodio, croscarmelosa de sodio y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y acacia. Además, pueden incluirse agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina. Los excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, celulosa, azúcar de leche o polietilenglicoles de alto peso molecular. Para suspensiones y/o elixires acuosos, el agente puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y combinaciones de los mismos.
Si los compuestos descritos en el presente documento se administran por vía parenteral, los ejemplos de dicha administración incluyen una o más de: administración de los compuestos por vía intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular o subcutánea; y/o usando técnicas de infusión. Para la administración parenteral, los compuestos se utilizan mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa para hacer que la solución sea isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas deben tamponarse adecuadamente (preferiblemente a un pH de 3 a 9), si es necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se logra fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica.
Como se indicó, los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar por vía intranasal o por inhalación y se administran convenientemente en forma de una presentación tipo inhalador de polvo seco o rociador de aerosol desde un recipiente, bomba, rociador o nebulizador presurizado con el uso de un propulsor adecuado, p. ej., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA134AT) o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. El recipiente, bomba, spray o nebulizador presurizado puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, p. ej., utilizando una mezcla de etanol y el propulsor como disolvente, que además puede contener un lubricante, p. ej., trioleato de sorbitano. Se pueden formular cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador para que contengan una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Alternativamente, los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse en forma de supositorio o pesario, o pueden aplicarse tópicamente en forma de gel, hidrogel, loción, solución, crema, ungüento o polvo para espolvorear. Los compuestos descritos en el presente documento también pueden administrarse por vía dérmica o transdérmica, por ejemplo, mediante el uso de un parche para la piel.
También pueden administrarse por vía pulmonar o rectal. También pueden administrarse por vía ocular. Para uso oftálmico, los compuestos pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica con pH ajustado o, preferiblemente, como soluciones en solución salina estéril isotónica con pH ajustado, opcionalmente en combinación con un conservante tal como cloruro de benzalconio. Alternativamente, pueden formularse en un ungüento tal como la vaselina.
Para aplicación tópica a la piel, los compuestos descritos en este documento pueden formularse como un ungüento adecuado que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto, por ejemplo, en una mezcla con uno o más de los siguientes compuestos: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propileno glicol, cera emulsionante y agua. Alternativamente, pueden formularse como una loción o crema adecuada, suspendida o disuelta en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes compuestos: aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Típicamente, un médico determinará la dosis real que será más adecuada para un sujeto individual. El nivel de dosis específico y la frecuencia de la dosis para cualquier individuo en particular pueden variar y dependerán de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, el salud, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular y el individuo que se somete a la terapia.
La dosis propuesta de los compuestos descritos en el presente documento para la administración a un ser humano (de aproximadamente 70 kg de peso corporal) es de 0,1 mg a 1 g, preferiblemente de 1 mg a 500 mg del ingrediente activo por unidad de dosis. La dosis unitaria se puede administrar, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día. La dosis dependerá de la vía de administración. Se apreciará que puede ser necesario realizar variaciones rutinarias de la dosificación dependiendo de la edad y el peso del paciente así como de la gravedad del estado a tratar. La dosis precisa y la vía de administración quedarán, en última instancia, a discreción del médico o veterinario a cargo.
Los compuestos descritos en el presente documento también se pueden usar en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Cuando un compuesto descrito en el presente documento se usa en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra la misma enfermedad, la dosis de cada compuesto puede diferir de la que se usa cuando el compuesto se usa solo.
Las combinaciones a las que se hace referencia anteriormente pueden presentarse convenientemente para su uso en forma de una formulación farmacéutica. Los componentes individuales de dichas combinaciones pueden administrarse secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas por cualquier vía conveniente. Cuando la administración es secuencial, el compuesto descrito en este documento o el segundo agente terapéutico pueden administrarse primero. Cuando la administración es simultánea, la combinación puede administrarse en la misma composición farmacéutica o en una diferente. Cuando se combinan en la misma formulación, se apreciará que los dos compuestos tienen que ser estables y compatibles entre sí y con los demás componentes de la formulación. Cuando se formulan por separado, se pueden proporcionar en cualquier formulación conveniente, convenientemente de la manera que se conoce para tales compuestos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden producir de una manera conocida per se para el experto en la materia como se describe, por ejemplo, en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15a edición, Mack Publishing Co., Nueva Jersey (1975)).
Los compuestos descritos en este documento también se pueden proporcionar en forma de una mezcla con al menos un compuesto seleccionado de un agente terapéutico diferente del compuesto descrito en este documento, un vehículo farmacéuticamente aceptable, un diluyente y un excipiente. El compuesto y/o el agente terapéutico diferente del compuesto descrito en el presente documento están preferiblemente presentes en una cantidad terapéuticamente eficaz.
La naturaleza del agente terapéutico diferente del compuesto en este documento descrito dependerá del uso previsto de la mezcla. El agente terapéutico diferente del compuesto descrito en este documento puede ejercer su efecto biológico por el mismo mecanismo o un mecanismo similar al del compuesto descrito en este documento o por un mecanismo de acción no relacionado o por una multiplicidad de mecanismos de acción relacionados y/o no relacionados.
En general, el agente terapéutico diferente del compuesto descrito en este documento puede incluir potenciadores de la transmisión de neutrones, fármacos psicoterapéuticos, inhibidores de la acetilcolinesterasa, bloqueadores de los canales de calcio, aminas biogénicas, tranquilizantes tipo benzodiazepinas, potenciadores de la síntesis, almacenamiento o liberación de la acetilcolina, agonistas del receptor postsináptico de la acetilcolina, inhibidores de la monoamino oxidasa-A o -B, antagonistas de los receptores de glutamato de N-metil-D-aspartato, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, antioxidantes y antagonistas de los receptores serotoninérgicos. En particular, el agente terapéutico diferente al compuesto descrito en este documento puede seleccionarse del grupo que consiste en un compuesto utilizado en el tratamiento de la amiloidosis, compuestos contra el estrés oxidativo, compuestos antiapoptóticos, quelantes de metales, inhibidores de la reparación del ADN tales como la pirenzepina y metabolitos, ácido 3-amino-1-propanosulfónico (3APS), 1,3-propanodisulfonato (1,3PDS), activadores de a-secretasa, inhibidores de (3- y y-secretasa, proteínas tau, neurotransmisores, rompedores de láminas (3, atrayentes de componentes celulares que eliminan/disminuyen la beta amiloide, inhibidores de la beta amiloide truncada N-terminal, incluida la beta amiloide 3-42 piroglutamada, moléculas antiinflamatorias o inhibidores de la colinesterasa (ChEl) tales como tacrina, rivastigmina, donepezilo y/o galantamina, agonistas de M1, otros fármacos, incluido cualquier fármaco modificador del amiloide o tau y suplementos nutritivos, un anticuerpo, incluido cualquier anticuerpo funcionalmente equivalente o partes funcionales del mismo.
En una realización adicional, las mezclas pueden comprender niacina o memantina junto con un compuesto descrito en el presente documento y, opcionalmente, un vehículo y/o un diluyente y/o un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización más, se proporcionan mezclas que comprenden como agente terapéutico diferente del compuesto descrito en el presente documento "antipsicóticos atípicos" tales como, por ejemplo, clozapina, ziprasidona, risperidona, aripiprazol u olanzapina para el tratamiento de síntomas psicóticos positivos y negativos que incluyen alucinaciones, delirios, trastornos del pensamiento (manifestados por marcada incoherencia, descarrilamiento, tangencialidad) y comportamiento extraño o desorganizado, así como anhedonia, aplanamiento del afecto, apatía y retraimiento social, junto con un compuesto descrito en este documento y, opcionalmente, un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o o un diluyente y/o un excipiente.
Los compuestos preferidos se ilustran en los ejemplos.
Los compuestos descritos en este documento se pueden sintetizar mediante uno de los métodos generales que se muestran en los siguientes esquemas. Estos métodos solo se proporcionan con fines ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes.
Esquemas sintéticos generales para la preparación de bloques de construcción
Figure imgf000037_0001
Las aminopiridinas halogenadas disponibles comercialmente se hacen reaccionar con isotiocianato de benzoílo en un disolvente tal como acetona para proporcionar los derivados de benzoiltiourea piridina deseados después de la purificación. La desprotección de los grupos benzoílo se logró utilizando condiciones básicas. Luego, las tioureas fueron cicladas usando un catalizador de cobre. Podría emplearse una ruta alternativa ciclando primero los derivados de benzoiltiourea piridina seguido de la desprotección de la amida usando condiciones ácidas. Finalmente, los grupos amino se transformaron en halógeno utilizando condiciones estándar.
Esquema 2
Figure imgf000038_0001
.
La 5- clorotieno[3,2-b]piridina se trató con una base fuerte en un disolvente adecuado seguido de la adición de bromo para proporcionar el bloque de construcción deseado después de la purificación.
Figure imgf000038_0002
El (5-bromotiofen-3-il)carbamato de terc-butilo se trató en condiciones ácidas y el producto resultante se cicló utilizando 2-halomalonaldehído en un disolvente para proporcionar los bloques de construcción deseados después de purificar.
Esquema general de síntesis para la preparación de compuestos
Esquema 4
Reacción de SuzukiHal
Figure imgf000038_0003
Intermedio A
Reacción de Suzuki
Reacción de Sonogashira
Reacción de Buchwald-Ha
Figure imgf000038_0004
Sw Ar
Los bloques de construcción bicíclicos (Hal, Hal’ = Br, Cl) se trataron con ácidos o ésteres borónicos en un disolvente a través de condiciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio (reacción de Suzuki) para producir el intermedio A deseado después de la purificación. El intermedio A se puede funcionalizar aún más utilizando condiciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio, tales como la reacción de Suzuki, la reacción de Buchwald-Hartwig o la reacción de Sonogashira, para producir los compuestos deseados después de purificar. En el caso de las reacciones de Suzuki, los compuestos finales también podrían obtenerse mediante un procedimiento en un solo reactor mediante adiciones secuenciales de ácidos o ésteres borónicos. Finalmente, el intermedio A o incluso un compuesto final que lleva un grupo saliente, tal como un átomo de flúor, podría someterse a condiciones SNAr para producir los compuestos finales deseados después de purificar.
Esquema 5
Figure imgf000039_0001
Intermedio B
Re
Figure imgf000039_0003
Los bloques de construcción bicíclicos (Hal = Br, Cl) se trataron con un ácido o éster borónico en un disolvente a través de condiciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio (reacción de Suzuki) para producir el intermedio B deseado después de purificar. El intermedio B se sometió a alquilación usando una base y un electrófilo o reacción de acoplamiento cruzado catalizada por cobre con un haloarilo para proporcionar los compuestos finales deseados después de purificar.
Síntesis general de compuestos marcados con 18F
Los compuestos que tienen la fórmula (I) o (II) que están marcados con 18F se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto precursor, como se describe a continuación, con un agente fluorante marcado con 18F, de manera que el LG contenido en el compuesto precursor sea sustituido por 18F.
Se puede emplear cualquier agente de fluoración adecuado marcado con 18F. Los ejemplos típicos incluyen H18F, 18F-fluoruros alcalinos o alcalinotérreos (por ej., K18F, Rb18F, Cs18F y Na18F). Opcionalmente, el agente de fluoración marcado con 18F se puede usar en combinación con un agente quelante tal como un criptando (por ej.: 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabicyclo[8.8.8]-hexacosano - Kryptofix®) o un éter corona (por ej.: 18-corona-6). Alternativamente, el agente de fluoración marcado con 18F puede ser una sal de tetraalquilamonio de 18F o una sal de tetraalquilfosfonio de 18F; por ej., sal de tetra(alquilo de C1-6)amonio de 18F o una sal de tetra(alquilo de C1-6)fosfonio de 18F. Preferiblemente, el agente de fluoración marcado con 18F es K18F, H18F, Cs18F, Na18F o [18F]fluoruro de tetrabutilamonio.
Esquema general de síntesis para la preparación de compuestos precursores
Figure imgf000039_0002
Los bloques de construcción bicíclicos (Hal, Hal’ = Br, Cl) se trataron con ácidos o ésteres borónicos en un disolvente a través de condiciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio (reacción de Suzuki) para producir el intermedio A deseado después de purificar. El intermedio A se puede funcionalizar aún más utilizando condiciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio, tales como la reacción de Suzuki, la reacción de Buchwald-Hartwig o la reacción de Sonogashira, para producir los compuestos precursores deseados que contienen un grupo saliente (LG) después de purificar. En el caso de las reacciones de Suzuki, los compuestos finales también podrían obtenerse mediante un procedimiento en un solo reactor mediante adiciones secuenciales de ácidos o ésteres borónicos.
Finalmente, el intermedio A o incluso un compuesto final que lleva un grupo saliente (diferente del grupo LG de los compuestos precursores finales), tal como un átomo de flúor, podría someterse a condiciones SNAr para proporcionar los compuestos precursores deseados que contienen un LG adicional después de purificar. Los derivados que contienen un LG son compuestos precursores para permitir la introducción del marcador 18F en la siguiente etapa. Los LG preferidos para la introducción de 18F son: alquilo de C1-4-sulfonato, arilo de C6-10-sulfonato, nitro, trimetilamonio y halógenos. En lugar de un LG también se puede emplear un éster borónico. Los anillos B, D y E que llevan un LG se pueden preparar siguiendo un procedimiento similar al dado anteriormente para el anillo A.
Esquema sintético general para la preparación de compuestos marcados con 18F
Esquema 7
Figure imgf000040_0001
Las reacciones tienen lugar en presencia de un agente de fluoración y típicamente un disolvente.
Los compuestos marcados con 18F se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos precursores que contienen un LG con un agente fluorante marcado con 18F, de modo que el LG se sustituye por 18F. Los reactivos, disolventes y condiciones que pueden utilizarse para la 18F-fluoración son bien conocidos por un experto en el campo (L. Cai, S. Lu, V. Pike, Eur. J. Org. Chemistry 2008, 2853-2873; J. Fluorine Chem., 27 (1985): 177-191; Coenen, Fluorine-18 Labelling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), en: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlín Heidelberg, pp.15-50). Preferiblemente, los disolventes utilizados en la 18F-fluoración son DMF, DMSO, acetonitrilo, DMA, o mezclas de los mismos, preferiblemente el disolvente es acetonitrilo, DMSO.
Aunque la reacción se muestra arriba con respecto a 18F como marcador radiactivo, se pueden introducir otros marcadores radiactivos siguiendo procedimientos similares.
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos que, sin embargo, no deben interpretarse como limitativos.
Ejemplos
Todos los reactivos y disolventes se obtuvieron de fuentes comerciales y se usaron sin purificación adicional. Los espectros de protón (1H) se registraron en un espectrómetro de RMN Bruker DRX-400 MHz o en un espectrómetro de r Mn Bruker AV-400 MHz en disolventes deuterados. Los espectros de masas (MS) se registraron en un espectrómetro de masas Advion CMS. La cromatografía se realizó utilizando gel de sílice (FlukA Silica gel 60, 0,063­ 0,2 mm) y disolventes adecuados como se indica en los ejemplos específicos. La purificación instantánea se realizó con un sistema de purificación instantánea Biotage Isolera One utilizando cartuchos HP-Sil o KP-NH SNAP (Biotage) y el gradiente de disolvente indicado en los ejemplos específicos. La cromatografía en capa fina (TLC) se llevó a cabo en placas de gel de sílice con detección UV.
Aunque algunos de los presentes ejemplos no indican que los compuestos respectivos se marcaron de forma detectable, se entiende que se pretende usar los compuestos marcados de forma detectable correspondientes y se pueden preparar fácilmente, por ej., utilizando materiales de partida marcados de forma detectable, tales como materiales de partida que contienen C(3H)3, (11C)H3 o 18F.
Ejemplo preparativo 1
Figure imgf000041_0001
Etapa A
Una solución de 5-clorotieno[3,2-b]piridina comercialmente disponible (0,600 g, 3,537 mmoles) en tetrahidrofurano (15 mL) se enfrió a -78 °C. Luego se añadió una solución de n-butil-litio 2,5 M en hexano (3,3 mL, 5,305 mmoles) a -78°C. Se permitió que la temperatura subiera a -40°C y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a -78°C y se añadió gota a gota bromo (0,362 mL, 7,07 mmoles). La mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora y la mezcla de reacción se inactivó con 50 mL de agua. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en cartuchos HP-Sil SNAP usando un sistema de purificación Biotage Isolera One que empleaba un gradiente de acetato de etilo/n-heptano (0/100 -> 10/90) para proporcionar el compuesto del título (0,774 g, 88%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,52 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,50 (d, 1H). EM (ESI); m/z = 249,91 [M+H]+ Ejemplo preparativo 2
Figure imgf000041_0002
A una solución de (5-bromotiofen-3-il)carbamato de terc-butilo (1 g, 3,59 mmoles) en metanol (5 mL) se añadió a temperatura ambiente HCl 4N (2 mL, 65,8 mmoles). Después de 4 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida. Luego, se añadió ácido acético glacial (10 mL) seguido de 2-cloromalonaldehído (0,421 g, 3,95 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió NaOH 1 N (100 mL). La fase acuosa se extrajo varias veces con diclorometano (DCM). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se secó a presión reducida. El residuo se purificó en cartuchos HP-Sil SNAP utilizando un sistema de purificación Biotage Isolera One empleando acetato de etilo/n-heptano como eluyente (10/90) para producir el compuesto del título (320 mg, 36%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,65 (s, 2H), 7,82 (s, 1H) EM (ESI); m/z = 249,94 [M+H]+
Ejemplo preparativo 3
Figure imgf000041_0003
Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas una solución de 2-bromo-5-cloropiridin-3-amina (10 g, 48,2 mmoles) e isotiocianato de benzoílo (8,87 mL, 67,5 mmoles) en acetona (20 mL). El sólido se filtró, se lavó con n-heptano y se secó para dar el producto deseado (15,9 g, 89%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,67 (s, 1H), 12,04 (s, 1H), 8,60 - 8,49 (m, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,69 (t, 1H), 7,56 (t, 2H) EM (ESI); m/z = NA.
Etapa B
Una suspensión de N-((2-bromo-5-cloropiridin-3-il)carbamotioil)benzamida (15,89 g, 42,9 mmoles) en NaOH 6 N (214 mL) y metanol (150 mL) se calentó a reflujo durante 1 hora. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 30 min, el sólido se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el producto deseado (4,4 g, 55%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,24 - 7,89 (m, 3H), 7,72 (s, 1H).
Etapa C
A una solución de H2SO43M (20 mL) a 0°C se añadió 6-clorotiazolo[5,4-b]piridin-2-amina (200 mg, 1,077 mmoles). Luego, se añadió muy lentamente nitrito de sodio (104 mg, 1,508 mmoles) en agua (2 mL). Después de 1 hora a 0°C, se añadió cloruro de cobre (II) (203 mg, 1,508 mmoles), seguido de la adición de 2 mL de HCl concentrado. Luego, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo varias veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución acuosa saturada de NH4Cl, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y secó a presión reducida. La fase acuosa se extrajo varias veces con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se secó a presión reducida. El residuo se purificó en cartuchos HP-Sil SNAP usando un sistema de purificación Biotage Isolera One empleando como eluyente metanol/diclorometano (2/98) para producir el compuesto del título (128 mg, 58%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,75 (d, 1H), 8,67 (d, 1H).
Ejemplo preparativo 4
Figure imgf000042_0001
Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas una solución de 5-bromo-2-cloropiridin-4-amina (5 g, 24,10 mmoles) e isotiocianato de benzoílo (9,51 mL, 72,3 mmoles) en acetona (25 mL). El sólido se concentró hasta ~10 mL, se filtró, se lavó con n-heptano y se secó para dar el producto deseado (6 g, 68%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 13,21 (s, 1H), 12,14 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,69 (t, 1H), 7,56 (t, 2H)
EM (ESI); m/z = NA.
Etapa B
Se calentó a reflujo durante 4 horas una suspensión de N-((2-bromo-5-cloropiridin-3-il)carbamotioil)benzamida (15,89 g, 42,9 mmoles) en NaOH 6 N (15 mL) y metanol (50 mL). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una solución acuosa saturada de NH4Cl hasta que se formó un precipitado. Después de 1 hora a temperatura ambiente, el sólido se filtró, se lavó con agua (2 x 30 mL), se secó, se lavó con DCM y se secó más para dar el producto deseado (2,7 g, 92%).
Etapa C
Una suspensión de 1-(5-bromo-2-cloropiridin-4-il)tiourea (1,39 g, 5,21 mmoles), L-prolina (0,120 g, 1,043 mmoles), yoduro de cobre (I) (0,099 g, 0,521 mmoles) y Cs2CO3 (3.40 g, 10,43 mmoles) en DMSO (3 mL) se calentó a 70°C durante 1 día. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 mL). El sólido se filtró, se lavó con más agua y se secó para dar el producto deseado (435 mg, 45%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) ó 8,56 (s, 1H), 8,32 (s, 2H), 7,31 (s, 1H).
EM (ESI); m/z = 185,98 [M+H]+.
Etapa D
A una suspensión de 6-dorotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina (500 mg, 2,69 mmoles) y cloruro de cobre (II) (471 mg, 3,50 mmoles) en acetonitrilo (50 mL) a 0°C se añadió nitrito de isoamilo (0,544 mL, 4,04 mmoles). Luego, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego, se agregaron nuevamente cloruro de cobre (II) (471 mg, 3,50 mmoles) y nitrito de isoamilo (0,544 mL, 4,04 mmoles) y se calentó a 65°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se filtró. Se añadió agua (50 mL) y la fase acuosa se extrajo varias veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y secó a presión reducida. El residuo se purificó en cartuchos HP-Sil SNAP usando un sistema de purificación Biotage Isolera One empleando como eluyente metanol/diclorometano (2/98) para proporcionar el compuesto del título (430 mg, 78%). 1 RMN H (400 MHz, DMSO-d6) 59,18 (s, 1H), 8,17 (s, 1H).
Ejemplo preparativo 4a
Figure imgf000043_0001
Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas una solución de 6-cloro-3-yodopiridin-2-amina (13,87 g, 54,5 mmoles) e isotiocianato de benzoílo (9,32 mL, 70,9 mmoles) en acetona (150 mL). El sólido se filtró, se lavó con nheptano y se secó para dar el producto deseado (22,8 g, 91%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,39 (s, 1H), 11,88 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,12 - 7,90 (m, 2H), 7,68 (t, 1H), 7,56 (t, 2H), 7,31 (d, 1H).
EM (ESI); m/z = 417,82 [M+H]+.
Etapa B
A una solución de /V-((6-cloro-3-yodopiridin-2-il)carbamotioil)benzamida (20,76 g, 49,7 mmoles) en 1,4-dioxano (250 mL) se añadieron carbonato de potasio (13,74 g, 99 mmoles), L-prolina (1,145 g, 9,94 mmoles) y yoduro de cobre (I) (0,947 g, 4,97 mmoles). Luego, la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió en 500 mL de agua y 500 mL de solución acuosa saturada de NH4CL La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido se filtró, se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl (2 x 250 mL), agua (3 x 250 mL) y se secó para dar el producto deseado (14,8 g, 100%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 513,32 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,17 (d, 2H), 7,70 (t, 1H), 7,59 (t, 2H), 7,45 (d, 1H). EM (ESI); m/z = 290,03 [M+H]+.
Etapa C
Se calentó a 120°C durante 4 horas una suspensión de /V-(5-clorotiazolo[4,5-b]piridin-2-il)benzamida (14,80 g, 51,1 mmoles) en H2SO4 al 70% (50 mL). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió lentamente en 500 mL de agua fría (0°C). Luego, la mezcla de reacción se ajustó a pH básico mediante la adición de NaOH sólido. Luego, el sólido se filtró, se lavó con NaOH 1 N (2 x 250 mL), solución acuosa saturada de NH4Cl (250 mL), agua (2 x 250 mL) y se secó a sequedad. El sólido se disolvió en DCM/MeOH y se filtró a través de un lecho de sílice. A continuación, el lecho se lavó con MeOH al 40% en DCM y las aguas madres se concentraron a sequedad para dar el producto deseado (6,0 g, 64%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,19 (s, 2H), 8,08 (d, 1H), 7,05 (d, 1H). EM (ESI); m/z = 186,01 [M+H]+.
Etapa D
A una suspensión de 5-clorotiazolo[4,5-b]piridin-2-amina (7,90 g, 42,6 mmoles) en acetonitrilo (100 mL) a 0°C se añadió nitrito de terc-butilo (8,44 mL, 63,8 mmoles) durante 30 min con una bomba de jeringa. Luego, se añadió en porciones bromuro de cobre (II) (11,41 g, 51,1 mmoles). Después de 30 minutos a 0°C, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. Se añadieron agua y EtOAc y la mezcla se filtró. Luego, el sólido se lavó con DCM/MeOH. Las aguas madres se separaron y la fase acuosa se lavó varias veces con DCM/MeOH. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 200 mL), salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El sólido se disolvió en DCM/MeOH y se filtró a través de un lecho de sílice. A continuación, el lecho se lavó con MeOH al 5% en DCM y las aguas madres se concentraron hasta sequedad. El sólido se trituró en EtOAc caliente. Después de enfriar, el sólido se filtró y las aguas madres se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó en cartuchos HP-Sil SNAP utilizando un sistema de purificación Biotage Isolera One empleando como eluyente metanol/diclorometano (2/98 -> 5/95) para proporcionar el compuesto del título (10,6 g, 70%).
1RMN H (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,76 - 8,59 (m, 1H), 7,65 (d, J = 4,7 Hz, 1H). EM (ESI); m/z = 250,86 [M+H]+.
Ejemplo preparativo 4b
Figure imgf000044_0001
Etapa A
Una solución de 5-bromo-3-yodopiridin-2-amina (30,0 g, 100,36 mmoles) e isotiocianato de benzoílo (16,1 mL, 120,44 mmoles, 1,2 eq) en acetona (600 mL, 20 vol) se agitó a 60°C durante 12 horas, la reacción se controló por TLC. Se evaporó el disolvente y se filtró el sólido, se lavó con n-hexano (500 mL) y se secó para dar el producto deseado como un sólido blanquecino (42,0 g, 91%).1
1H-RMN (500 MHz, CDCh) 5 12,55 (brs, 1H), 9,31 (brs, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,93 - 7,92 (m, 2H), 7,68 (t, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H).
EM (ESI); m/z = 461,5 [M-H]+.
Etapa B
A una solución de W-((5-bromo-3-yodopiridin-2-il)carbamotioil)benzamida (42,0 g, 90,91 mmoles) en 1,4-dioxano (630 mL, 15 vol) se añadieron carbonato de potasio (18,81 g, 136,36 mmoles, 1,5 eq), L-prolina (2,09 g, 18,18 mmoles, 0,2 eq) y yoduro de cobre (I) (3,45 g, 18,18 mmoles, 0,2 eq). Luego, la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 16 horas, la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se vertió en 1,0 L de agua y 1,0 L de solución acuosa saturada de NH4CL La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido se filtró, se lavó con solución acuosa saturada de NH4Cl (2 x 500 mL), agua (2 x 500 mL) y se secó para dar el producto deseado como un sólido blanquecino (28,6 g, 94%).
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 58,76 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,16 (d, 2H), 7,68 (t,1H), 7,58 (t, 2H), 7,25 (brs, 1H).
EM (ESI); m/z = 334,51 [M]+.
Etapa C
Se calentó a 120°C durante 2 horas una suspensión de W-(6-bromotiazolo[4,5-b]piridin-2-il)benzamida (7,5 g, 22,45 mmoles) en H2SO4 al 70% (22,5 mL, 3,0 vol). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió lentamente en 500 mL de agua fría (0°C). Luego, la mezcla de reacción se ajustó a un pH básico mediante la adición de una solución acuosa de NaOH al 50% en sólidos. Luego, el compuesto se extrajo con EtOAc (6 x 250 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SÜ4 y se filtró, luego se concentró el disolvente y se obtuvo el producto deseado como un sólido amarillo claro (2,75 g, 53%).
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 8,31 (d, 1H), 8,27 (brs, 2H), 8,08 (d, 1H). EM (ESI); m/z = 230,4 [M]+.
Etapa D
A una suspensión de 6-bromotiazolo[4,5-b]piridin-2-amina (13,0 g, 56,52 mmoles) en acetonitrilo (163 mL, 12,5 vol) a 0°C se añadió nitrito de terc-butilo (10,1 mL, 84,78 mmoles, 1,5 eq) durante un período de 10 min con una jeringa. Luego, se añadió en porciones cloruro de cobre (II) (9,1 g, 67,82 mmoles, 1,2 eq). Después de 30 minutos a 0°C, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora y se calentó a 65°C, luego se agitó durante 4 horas. El progreso de la reacción se controló por TLC. Una vez completada la reacción, se evaporó el disolvente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL) y MeOH al 5%/DCM (3 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó en cartuchos HP-Sil SNAP utilizando un sistema de purificación Biotage Isolera One empleando como eluyente metanol/diclorometano (1/99) para proporcionar el compuesto del título (10,6 g, 50%). 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó 8,90 (d, 1H), 8,81 (d, 1H). EM (ESI); m/z = 249,3 [M]+.
Ejemplo Preparativo 5
Figure imgf000045_0001
Etapa A
Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de 2-bromo-6-clorotieno[2,3-b]piridina comercialmente disponible (0,15 g, 0,6 mmoles) y una solución de bromuro de 2-piridilzinc 0,5 M en tetrahidrofurano (1,8 mL, 0,9 mmoles) y se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0). La mezcla de reacción se desgasificó con una corriente de argón durante 10 minutos y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego, la mezcla se recogió en acetato de etilo (20 mL), se lavó con solución saturada de cloruro de amonio (2 x 20 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en cartuchos HP-Sil SNAP utilizando un sistema de purificación Biotage Isolera One empleando un gradiente de acetato de etilo/n-heptano (100/0 -> 50/50) para producir el compuesto del título (110 mg, 74%).
1H-RMN H (400 MHz, Cloroformo-d) ó 8,67 (dt, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,83 - 7,76 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H).
Ejemplo preparativo 6
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Etapa A
Una mezcla de 2-bromo-6-clorotieno[2,3-b]piridina comercialmente disponible (0,30 g, 1,207 mmoles), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2 -il)piridina (0,295 g, 1,44 mmoles), carbonato de cesio (0,780 g, 2,414 mmoles) y complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (0,05 g, 0,06 mmoles) se añadió en un tubo de presión seco, seguido de dioxano desgasificado (8 mL) y agua desgasificada (2 mL). La mezcla de reacción se desgasificó con una corriente de argón durante 10 minutos y se calentó a 70°C durante 2 h. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se recogió en acetato de etilo (20 mL), se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (10 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en cartuchos HP-Sil SNAP utilizando un sistema de purificación Biotage Isolera One empleando un gradiente de acetato de etilo/n-heptano (20/80 -> 50/50) para producir el compuesto del título (220 mg, 74%).
1H-RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,99 (d, 1H), 8,64 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,97 (dt, 1H), 7,53 (s, 1 H), 7,41 (dd, 1 H), 7,36 (d, 1H).
EM (ESI); m/z = 246,74 [M+H]+.
Ejemplos preparativos 7 a 28
Siguiendo el procedimiento de acoplamiento con Pd como se describe en el Ejemplo Preparativo 6, usando el material de partida bromado-clorado y el ácido o éster borónico apropiado indicado en la tabla a continuación, se prepararon los siguientes compuestos. El complejo fuente de paladio [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano se puede reemplazar por tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0). El carbonato de cesio se puede reemplazar por carbonato de potasio.
Tabla 1
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Ejemplo 1 (referencia)
Figure imgf000049_0001
Etapa A
El compuesto del título del ejemplo preparativo 6 anterior (0,05 g, 0,203 mmoles), (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ilo )carbamato de terc-butilo (0,078 g, 0,243 mmoles), carbonato de cesio (0,13 g, 0,406 mmoles) y complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio(II) con diclorometano (0,08 g, 0,01 mmoles) se introdujeron en un tubo de presión seco, seguido de dioxano desgasificado (4 mL) y agua desgasificada (1 mL). La mezcla de reacción se desgasificó con una corriente de argón durante 10 minutos y se calentó a 100°C durante 4 h. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se recogió en acetato de etilo (20 mL), se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (10 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en cartuchos HP-Sil SNAP utilizando un sistema de purificación Biotage Isolera One empleando un gradiente de acetato de etilo/n-heptano (50/50 -> 90/10) para proporcionar el compuesto del título (42 mg, 52%).
1H-RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 59,02 (dd, 2H), 8,63 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,11 (dd, 2H), 8,01 (dt, 1H), 7,78 - 7,65 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,41 (dd, 1H), 1,57 (d, 9H).
EM (ESI); m/z = 348,89 [M+H]+.
Ejemplos 2 a 25, 81 a 87 y 94 a 104 (referencia)
Siguiendo el procedimiento de acoplamiento de Pd como se describe en el Ejemplo 1, utilizando el material de partida clorado y el ácido o éster borónico apropiado indicado en la tabla a continuación, se prepararon los siguientes compuestos. El complejo fuente de paladio [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(II) con diclorometano se puede reemplazar por tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0). El carbonato de cesio se puede reemplazar por carbonato de potasio.
Tabla 2
Figure imgf000049_0003
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Ejemplo 26 (referencia)
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Una mezcla de 2-bromo-6-clorotieno[2,3-b]piridina del Ejemplo preparativo 1 (0,08 g, 0,32 mmoles), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (72,61 mg, 0,352 mmoles), carbonato de cesio (0,209 g, 0,64 mmoles) y complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (0,013 g, 0,016 mmoles) se introdujo en un tubo de presión seco, seguido de dioxano desgasificado (4 mL) y agua desgasificada (1 mL). La mezcla de reacción se desgasificó con una corriente de argón durante 10 minutos y se calentó a 70°C durante 2 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron carbonato de cesio (0,209 g, 0,64 mmoles), complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(II) con diclorometano (0,013 g, 0,016 mmoles) y ácido (6-fluoropiridin-3-il)borónico (0,059 g, 0,41 mmoles), seguidos de purgas de nitrógeno adicionales. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 3 a 4 horas. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se recogió en acetato de etilo (20 mL), se lavó con agua (2x20 mL) y salmuera (10 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en cartuchos HP-Sil SNAP utilizando un sistema de purificación Biotage Isolera One empleando un gradiente de acetato de etilo/n-heptano (50/50 -> 90/10) para proporcionar el compuesto del título (0,09 g, 91%). 1H-RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 9,06 (s, 1H), 8,94 - 8,84 (m, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,57 (td, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,10 (dd, 1H).
EM (ESI); m/z = 308,37 [M+H]+.
Ejemplos 27 a 43, 88 y 105 a 110 (referencia)
Siguiendo la reacción de acoplamiento de Suzuki en un solo reactor descrita en el Ejemplo 26, usando el material de partida bromado-clorado, el ácido o éster borónico R1 y el ácido o éster borónico R2 indicados en la siguiente tabla, se prepararon los siguientes compuestos. El complejo fuente de paladio [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano se puede reemplazar por tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0). El carbonato de cesio se puede reemplazar por carbonato de potasio.
Tabla 3
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
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Ejemplo 44 (referencia)
Figure imgf000062_0001
A un tubo de microondas se añadieron el compuesto del título del Ejemplo 26 (0,03 g, 0,0976 mmoles), (R)-3-fluoropirrolidina (0,061 g, 0,488 mmoles), n-butanol (3 mL), seguidos de N,N'-diisopropiletilamina (0,118 mL, 0,683 mmoles). El tubo se selló y se calentó a 200°C durante 1 hora utilizando un equipo generador de microondas Biotage Initiator. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se recogió en diclorometano (20 mL), se lavó con solución saturada de cloruro de amonio (20 mL) y agua (20 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en cartuchos HP-Sil SNAP utilizando un sistema de purificación Biotage Isolera One empleando un gradiente de metanol/diclorometano (0/100 -> 10/90) para proporcionar el compuesto del título (0,013 g, 35%).
1H-RMN (400 MHz, Cloroformo-d) ó 9,05 (d, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,64 (dd, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,03 (dt, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 5,43 (d, 1H), 3,96 (dd, 1H), 3,87 - 3,60 (m, 3H), 2,57 - 2,36 (m, 1H), 2,35 - 1,99 (m, 1H).
EM (ESI); m/z = 377,48 [M+H]+.
Ejemplos 45 a 55, 89 a 93 y 111 a 122 (los Ejemplos 117 y 118 son de acuerdo con la invención. Los ejemplos 45 a 55, 89 a 93, 111 a 116 y 119 a 122 son ejemplos de referencia)
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 44, excepto que se usaron los derivados fluorados y las aminas indicadas en la siguiente tabla, se prepararon los siguientes compuestos.
Tabla 4
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Ejemplo 56 (referencia)
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Etapa A
Se enfrió a 0°C una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 1 (0,070 g, 0,173 mmoles) en tyN'-dimetilformamida (4 mL) y se añadió hidruro de sodio (0,005 g, 0,21 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h y se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min más y se añadió 1-bromo-2-fluoroetano (16 pL, 0,21 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se añadieron de nuevo hidruro de sodio (0,005 g, 0,21 mmoles) y 1-bromo-2-fluoroetano (0,016 mL, 0,21 mmoles). Después de 2 horas, se añadió agua (1 mL) y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El producto bruto se recogió en diclorometano (10 mL), se lavó con salmuera (10 mL) y agua (10 mL), se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en cartuchos HP-Sil SNAP utilizando un sistema de purificación Biotage Isolera Üne empleando un gradiente de metanol/diclorometano (0/100 -> 10/90) para proporcionar el compuesto del título (0,04 g, 51%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 59,14 (d, 1H), 9,06 (d, 1H), 8,62 (dd, 1H), 8,53 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,21 (dt, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 4,64 (dt, 2H), 4,28 (dt, 2H), 1,49 (s, 9H).
EM (ESI); m/z = 395,19 [M+H-tBu], 375,18 [M+H-tBu-HF].
Etapa B
Al compuesto (0,020 g, 0,044 mmoles) de la Etapa A anterior se añadieron diclorometano (4 mL) y ácido trifluoroacético (400 pL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió agua (10 mL), seguido de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (pH ~ 13). El producto bruto se extrajo con diclorometano (2 x 10 mL), las fracciones orgánicas se recogieron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó en cartuchos HP-Sil SNAP utilizando un sistema de purificación Biotage Isolera One empleando un gradiente de metanol/diclorometano (0/100 -> 20/80) para proporcionar el compuesto del título (0,007 g, 45%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,05 (d, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,61 (dd, 1H), 8,29 - 8,15 (m, 3H), 8,04 - 7,86 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H), 7,24 ( t, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,59 (dt, 2H), 3,67 (dq, 2H).
EM (ESI); m/z = 351,20 [M+H]+.
Ejemplo 57 (referencia)
Figure imgf000068_0001
Etapa A
Al compuesto del título del Ejemplo 47 (0,015 g, 0,036 mmoles) en A/,A/'-dimetilformamida (2 mL) se añadió hidruro de sodio (0,0034 g, 0,14 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añadió 1-bromo-2-fluoroetano (0,01 mL, 0,15 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (2 mL) y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El producto bruto se recogió en diclorometano (10 mL), se lavó con salmuera (10 mL) y agua (10 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en cartuchos HP-Sil SNAP utilizando un sistema de purificación Biotage Isolera One empleando un gradiente de metanol/diclorometano (0/100 -> 10/90) para proporcionar el compuesto del título (0,004 g, 23%). 1H-RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 59,02 (d, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,01 - 7,94 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,70 (dt, 2H), 4,01 (dt, 2H), 3,21 ( s, 3H).
EM (ESI); m/z = 365,20 [M+H]+.
Ejemplo 58 (referencia)
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Se evacuó un matraz Schlenk secado al horno y se volvió a llenar con gas argón. El procedimiento se repitió de 3 a 4 veces y el matraz se enfrió a temperatura ambiente. Luego se añadieron Xantfós (16,9 mg, 0,029 mmoles) y acetato de paladio (II) (2,2 mg, 9,75 pmol) y se desgasificaron (argón). Se añadió 1,4-dioxano (5 mL) con una jeringa y la mezcla se calentó a 110°C durante 2 minutos para convertirse en una solución amarilla clara, lo que indica la formación del catalizador de paladio. Luego, se añadieron 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-amina comercialmente disponible (16,2 mg, 0,107 mmoles), el compuesto del título del Ejemplo Preparativo 14 (30 mg, 0,097 mmoles) y carbonato de cesio (95 mg, 0,292 mmoles) en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó a 110°C en un baño de arena durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó en cartuchos HP-Sil SNAP utilizando un sistema de purificación Biotage Isolera One empleando un gradiente de diclorometano/acetato de etilo (90/10) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (41,2 mg, 37%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó 9,15 (s, 1H), 7,90 (d, 1 H), 7,65 (d, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,45 (d, 1 H), 7,14 - 7,00 (m, 3H), 6,81 (d, 2H), 4,93 - 4,78 (m, 1H), 4,78 - 4,65 (m, 1H), 4,41 - 4,31 (m, 1H), 4,24 (dd, 5H).
EM (ESI); m/z = 423,11 [M+H]+.
Ejemplos 59 a 73 y 123 a 127 (referencia)
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 58, excepto que se usaron los derivados halogenados y las aminas/amidas indicadas en la siguiente tabla, se prepararon los siguientes compuestos.
Tabla 5
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Ejemplo 74 (referencia)
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Etapa A
Se agito a temperatura ambiente durante 6 horas una solución del compuesto del titulo del Ejemplo 60 (0,037 g, 0,075 mmoles) en diclorometano (2 mL) y HCl 1,25 N (2 mL) en metanol. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida hasta sequedad. Se añadió NaOH 1 N y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (0,012 g, 41%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) S 9,09 (s, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,62 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,29 (s, 1 H), 6,94 (d, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,59 (d, 2H), 5,98 (q, 1H), 4,87 - 4,73 (m, 1H), 4,73 - 4,62 (m, 1H), 4,32 - 4,20 (m, 1H), 4,20 - 4,11 (m, 1H), 2,71 (d, 3H).
EM (ESI); m/z = 394,10 [M+H]+.
Ejemplos 75 y 76 (referencia)
Se prepararon los siguientes compuestos siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 74, excepto que se usaron los derivados protegidos con Boc indicados en la siguiente tabla.
Tabla 6
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Ejemplo 77 (referencia)
Figure imgf000073_0001
Se evacuó un matraz Schlenk secado en un horno y se volvió a llenar con gas argón. El procedimiento se repitió de 3 a 4 veces y el matraz se enfrió a temperatura ambiente. Luego, se añadió 1,4-dioxano (8 mL) con una jeringa y se desgasificó (argón). Se añadieron el compuesto del título del Ejemplo preparativo 6 (200 mg, 0,811 mmoles), etiniltrimetilsilano (0,458 mL, 3,240 mmoles), yoduro de cobre (l) (7,72 mg, 0,041 mmoles), Pd(Ph3P)4 (94 mg, 0,081 mmoles) y trietilamina (0,451 mL, 3,24 mmoles) en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó a 100°C en un baño de arena durante 4 h, se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL). A continuación, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó en cartuchos HP-Sil SNAP utilizando un sistema de purificación Biotage Isolera One empleando un gradiente de diclorometano/acetato de etilo (90/10 -> 70/30) para producir el compuesto del título (200 mg, 80%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 59,06 (s, 1H), 8,71 - 8,55 (m, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,21 (d, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,59 (d, 1H), 7,55 (dd, 1 H), 0,28 (s, 9H).
EM (ESI); m/z = 308,76 [M+H]+.
Etapa B
Se evacuó un matraz Schlenk secado en un horno y se volvió a llenar con gas argón. El procedimiento se repitió de 3 a 4 veces y el matraz se enfrió a temperatura ambiente. Luego, se añadió metanol (10 mL) con una jeringa y se desgasificó (argón). Se añadió el compuesto del título de la Etapa A anterior (200 mg, 0,648 mmoles), seguido de carbonato de potasio (358 mg, 2,590 mmoles) en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida hasta sequedad. Se añadió agua (50 mL) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (153 mg, 74%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,06 (d, 1H), 8,67 - 8,59 (m, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,22 (dt, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 4,50 (s, 1H).
EM (ESI); m/z = 236,60 [M+H]+.
Etapa C
Se evacuó un matraz Schlenk secado en un horno y se volvió a llenar con gas argón. El procedimiento se repitió de 3 a 4 veces y el matraz se enfrió a temperatura ambiente. Luego, se añadió 1,4-dioxano (8 mL) con una jeringa y se desgasificó (argón). Se añadieron el compuesto del título de la Etapa B anterior (20 mg, 0,085 mmoles), 1-yodo-4-metoxibenceno (24 mg, 0,102 mmoles), yoduro de cobre (l) (0,8 mg, 0,004 mmoles), Pd(Ph3P)4 (9,8 mg, 0,008 mmoles) y trietilamina (23 pL, 0,169 mmoles) en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó a 100°C en un baño de arena durante 4 h, se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL). A continuación, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó en cartuchos HP-Sil SNAP utilizando un sistema de purificación Biotage Isolera One empleando un gradiente de diclorometano/acetato de etilo (95/5 -> 85/25) para proporcionar el compuesto del título (5 mg, 15%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 58,30 - 8,20 (m, 2H), 8,07 - 8,00 (m, 1 H), 7,75 - 7,56 (m, 5H), 7,52 - 7,46 (m, 1 H), 7,03 (d, 2H), 3,82 (s, 3H).
EM (ESI); m/z = 342,79 [M+H]+.
Ejemplo 78
Figure imgf000074_0001
Etapa A
Se evacuó un matraz Schlenk secado en un horno y se volvió a llenar con gas argón. El procedimiento se repitió de 3 a 4 veces y el matraz se enfrió a temperatura ambiente. Luego, se añadió DMF (2 mL) con una jeringa y se desgasificó (argón). Se añadió el compuesto del título del Ejemplo Preparativo 20 (15 mg, 0,050 mmoles) en atmósfera de argón, seguido de la adición de hidruro de sodio (1,5 mg, 0,060 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se añadió 1-bromo-2-fluoroetano (9,5 mg, 0,075 mmoles). Luego, la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 18 horas. El producto bruto se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió EtOAC (40 mL). La capa orgánica se lavó varias veces con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y secó a presión reducida. El residuo se purificó en cartuchos HP-Sil SNAP utilizando un sistema de purificación Biotage Isolera One empleando un gradiente de diclorometano/metanol (98/2 -> 92/8) para proporcionar el compuesto del título (5 mg, 25%).1 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 58,70 (d, 1H), 8,00 (dd, 1 H), 6,55 (d, 1H), 4,61 (dt, 2H), 3,83 - 3,66 (m, 4H), 3,55 - 3,40 (m, 4H), 3,06 ( t, 2H), 2,07 - 1,88 (m, 4H).
EM (ESI); m/z = 347,27 [M+H]+.
Ejemplos 79 y 128 (referencia)
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 78, se prepararon los siguientes compuestos.
Tabla 7
Figure imgf000075_0002
Ejemplo 80
Figure imgf000075_0001
Etapa A
Se evacuó un matraz Schlenk secado en un horno y se volvió a llenar con gas argón. El procedimiento se repitió de 3 a 4 veces y el matraz se enfrió a temperatura ambiente. Luego, se añadió 1,4-dioxano (2 mL) con una jeringa y se desgasificó (argón). Se añadieron el compuesto del título del Ejemplo Preparativo 20 (20 mg, 0,067 mmoles), 3-yodopiridina (16,4 mg, 0,080 mmoles), yoduro de cobre (l) (1,2 mg, 0,007 mmoles), (1 R,2R)-N1 ,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (2,8 mg, 0,020 mmoles) y fosfato de potasio (35,3 mg, 0,166 mmoles) en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó a 100°C en un baño de arena durante 18 h, se enfrió a temperatura ambiente y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó en cartuchos HP-Sil SNAP utilizando un sistema de purificación Biotage Isolera One empleando un gradiente de diclorometano/acetato de etilo (98/2 -> 95/5) para proporcionar el compuesto del título (11 mg, 43%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) 58,75 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,12 - 7,97 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 6,58 (d, 1 H), 4,15 (t, 2H), 3,48 (s, 4H), 3,23 (t, 2H), 1,97 (s, 4H).
EM (ESI); m/z = 378,46 [M+H]+.
Ejemplos 129 y 130
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 80, se prepararon los siguientes compuestos.
Tabla 8
Figure imgf000076_0003
Ejemplo 131 (referencia)
Figure imgf000076_0001
Etapa A
Se evacuó un matraz Schlenk secado en un horno y se volvió a llenar con gas argón. El procedimiento se repitió de 3 a 4 veces y el matraz se enfrió a temperatura ambiente. Luego, se añadió DMA (5 mL) con una jeringa y se desgasificó (argón). Se añadieron el compuesto del título del Ejemplo Preparativo 25 (50 mg, 0,067 mmoles), dicianozinc (52,6 mg, 0,448 mmoles), zinc (29,3 mg, 0,448 mmoles) y Pd (Ph3P)4 (8.6 mg, 7,47 pmoles) en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó a 120°C en un baño de arena durante 18 h. El producto bruto se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió diclorometano (50 mL). La capa orgánica se lavó varias veces con NaOH 1 N, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y secó a presión reducida. El residuo se purificó en cartuchos HP-Sil SNAP utilizando un sistema de purificación Biotage Isolera One empleando un eluyente de diclorometano/metanol (98/2). Luego, el sólido se lavó con DCM (20 mL) y las aguas madres se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título (6 mg, 12%).
1H-RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,78 - 8,56 (m, 1 H), 8,31 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 6,40 (dd, 1H), 3,80 - 3,34 (m, 4H), 2,07 (s, 4H).
EM (ESI); m/z = 326,11 [M+H]+.
Ejemplo 132 (referencia)
Figure imgf000076_0002
En un tubo de microondas de 2 mL se añadió (S)-5-cloro-2-(6-(3-fluoropiperidin-1 -il)piridin-3-il)tiazolo[4,5-b]piridina (26 mg, 0,075 mmoles) Ejemplo 93, 2-metilpropan-2-olato de potasio (16,73 mg, 0,149 mmoles) y 1H-imidazol (6,09 mg, 0,089 mmoles) en DMSO (1242 pL) para dar una suspensión de color rojo/marrón, que se calentó durante 90 minutos a 120°C. Después de la reacción, se agregaron 10 mL de agua helada, luego se extrajo 3 veces con 15 mL de DCM, el extracto se lavó con una cantidad apropiada de agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de Biotage Isolera One (DCM/MeOH de 100:0 a 95:5; columna HP-Sil de 10 g) para dar el producto deseado (22 mg, 78%).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,88 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,08 (t, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,84 (d, 1H), 4,27 - 4,10 (m, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,75 (dd, 1H), 2,05 - 1,85 (m, 2H), 1,79 (s, 1H), 1,60 (s, 1H).
EM (ESI); m/z = 381,11 [M+H]+.
Descripción de los ensayos biológicos
Ensayo 1 (ensayo basado en fluorescencia)
Tinción directa de compuestos descritos en este documento en secciones de cerebro humano con enfermedad de Parkinson
Se compraron secciones congeladas de 20 gm de amígdala de un proveedor externo (Tissue Solutions Ltd.). Los donantes fueron diagnosticados con EP, estadio V-VI de Braak (Braak et al., Neurobiol. Aging, 2003, 24,197-211) y por lo tanto con patología aSyn confirmada. En este ensayo también se usaron donantes EP, etapa V-VI de Braak con patología mixta, que contenían agregados aSyn así como placas Ap. Las secciones se mantuvieron a -80°C hasta el inicio del experimento.
Las secciones de cerebro se rodearon con bloqueador líquido Pap Pen para reducir el volumen de solución para las diferentes incubaciones. Las secciones se fijaron durante 15 min a 4°C con paraformaldehído al 4% y se lavaron tres veces durante 5 minutos con PBS (solución salina tamponada con fosfato) a temperatura ambiente. Los compuestos de ensayo se incubaron en las secciones a 100 gM en etanol al 50% en agua durante 30 min a temperatura ambiente, seguido de tres lavados de 5 minutos con PBS. Luego, las secciones se saturaron y permeabilizaron en tampón de bloqueo (PBS, NGS al 10%, Triton al 0,25%) durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente con los anticuerpos primarios contra aSyn: aSyn-211 (SantaCruz Biotechnology sc-12767) o aSyn-pS129 (Abcam AB51253), y anticuerpo primario contra Ap, 4G8, (Covance, SIG-39220). Todos los anticuerpos primarios se diluyeron 1/250 en PBS, NGS al 5%, Triton al 0,25%. Después de tres lavados en PBS, las secciones se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente con un anticuerpo anti-ratón secundario marcado con AlexaFluor555 (Invitrogen A21422) o un anticuerpo anti-conejo marcado con AlexaFluor555 (Invitrogen A21428) y luego se lavaron tres veces en PBS. Para reducir la autofluorescencia del tejido, las secciones se incubaron en una solución de negro de Sudán al 0,1% (Sigma 199664) en etanol al 70% durante 15 min a temperatura ambiente, seguido de cuatro lavados con PBS y se montaron bajo cubreobjetos usando reactivo antidecoloración ProLong Gold (Invitrogen P36930).
Las secciones se analizaron en el microscopio Nikon Eclipse Ti para detectar la tinción y se tomaron imágenes usando una cámara Nikon DS-Fi2 y el software NIS-Element AR4.13.1. Los resultados de este ensayo se muestran en la Tabla 9.
Tinción directa de compuestos descritos en el presente documento en secciones de cerebro humano con enfermedad de Alzheimer.
Se compraron secciones congeladas de 20 gm de amígdala de un proveedor externo (Tissue Solutions Ltd.). Los donantes fueron diagnosticados con EA, estadio V-VI de Braak (Braak et al., Neurobiol. Aging, 1995, 16,271-284) y por lo tanto con patología Ap confirmada. Las secciones se mantuvieron a -80°C hasta el inicio del experimento.
Las secciones de cerebro se rodearon con bloqueador líquido Pap Pen para reducir el volumen de solución para las diferentes incubaciones. Las secciones se fijaron durante 15 min a 4°C con paraformaldehído al 4% y se lavaron tres veces durante 5 minutos con PBS a temperatura ambiente. Los compuestos de ensayo se incubaron en las secciones a 100 gM en etanol al 50% en agua durante 30 min a temperatura ambiente, seguido de tres lavados de 5 minutos con PBS. Luego, las secciones se saturaron y permeabilizaron en tampón de bloqueo (PBS, NGS al 10%, Triton al 0,25%) durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente con los anticuerpos primarios contra Ap, 4G8, (Covance, SIG-39220), diluidos 1/250 en PBS, NGS al 5% y Triton al 0,25%. Después de tres lavados en PBS, las secciones se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente con un anticuerpo anti-ratón secundario marcado con AlexaFluor555 (Invitrogen A21422) y luego se lavaron tres veces en PBS. Para reducir la autofluorescencia del tejido, las secciones se incubaron en una solución de negro de Sudán al 0,1% (Sigma 199664) en etanol al 70% durante 15 min a temperatura ambiente, seguido de cuatro lavados con PBS y se montaron bajo cubreobjetos con reactivo antidecoloración ProLong Gold(Invitrogen P36930).
Las secciones se analizaron en el microscopio Nikon Eclipse Ti para detectar la tinción y se tomaron imágenes usando una cámara Nikon DS-Fi2 y el software NIS-Element AR4.13.1. Los resultados de este ensayo se muestran en la Tabla 9.
Tabla 9
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Ensayo 2 (interferometría de retrodispersión)
Preparación de homogeneizados de cerebro total a partir de muestras de cerebro testigo y con EP
Se pesaron y homogeneizaron en hielo aproximadamente 300 mg de corteza de donantes testigo y con EP (adquiridos en Tissue Solutions Ltd., diagnosticados con EP en estadio Braak V-VI o donantes sanos de la misma edad) usando un recipiente de vidrio en 9x volumen/peso de tampón de homogeneización: Tris-HCl 25 mM pH 7,4, NaCl 150 mM, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM que contiene inhibidores de fosfatasa (NaF 30 mM, Na3VO40,2 mM, ácido okadaico 1 nM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) 1 mM, Na4P2O75 mM) y cóctel de inhibidores de proteasa (Complete™, Roche). Las muestras se dividieron en alícuotas y se almacenaron a -80 °C.
Determinación de las constantes de disociación (Kd) de los compuestos descritos en este documento por interferometría de retrodispersión
Las mediciones de interferometría de retrodispersión (BSI) fueron realizadas por Molecular Sensing GmbH (Idstein, Alemania). Las muestras, 10 mM en DMSO, se diluyeron 1:100 en PBS y luego se diluyeron de nuevo en PBS para dar una concentración de compuesto de 2 pM en PBS con DMSO al 0,02%. El índice de refracción del tampón de ensayo (PBS pH 7,4 que contenía DMSO al 0,02%) y el compuesto se igualaron y luego se realizaron diluciones en serie 2x del compuesto en depósitos de dilución de polipropileno. Una alícuota descongelada de homogeneizados de cerebro testigo, AD y EP se diluyó 1/150 en PBS, pH 7,4 y se usó inmediatamente.
Las muestras y los homogeneizados de cerebro se mezclaron 1:1 en microplacas de PCR de 96 pocillos hasta un volumen final de 60 pL y se sellaron con calor con papel de aluminio. Se permitió que los ensayos se incubaran a temperatura ambiente durante 45 minutos antes de ejecutarlos en el instrumento BSI. Los pocillos se perforaron individualmente antes de la inyección de la muestra y la medición de la señal BSI (cada pocillo se analizó por triplicado).
Para cada ensayo, la curva de referencia (homogeneizado de cerebro testigo) se sustrajo de la curva de ensayo punto por punto. Los datos finales de la curva de diferencia se exportaron al software Graphpad Prism® (GraphPad Software, La Jolla California EE. UU., www.graphpad.com) y se ajustaron con una ecuación de enlace de un sitio para determinar la Kd del compuesto de ejemplo. Se analizaron muestras para tener al menos dos experimentos exitosos con buena reproducibilidad. El éxito se definió como tener una señal de enlace con un R2 > 0,7. Los resultados de este ensayo se muestran en la Tabla 10.
Tabla 10
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Claims (38)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (Ila):
Figure imgf000082_0001
y todos los derivados, estereoisómeros, mezclas racémicas, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos y polimorfos detectablemente marcados del mismo;
en donde
Figure imgf000082_0002
se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000082_0003
hidrógeno y alquilo, en donde
Figure imgf000082_0004
y el alquilo se puede unir en cualquier posición disponible, y
en donde 15
Figure imgf000082_0005
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes RD;
en donde
Figure imgf000082_0006
se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000082_0007
en donde
Figure imgf000083_0001
se puede unir en cualquier posición disponible, y en donde
Figure imgf000083_0002
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes RE;
por cada ocurrencia, Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, -O-alquilo e hidrógeno;
por cada ocurrencia, Re se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -(CH2CH2-O)n-Rf, -(CH2CH2-O)n-(CH2CH2)-Rd, alquilo, carbociclilo y heterociclilo, en donde alquilo, carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos,
por cada ocurrencia, Rf se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo puede estar opcionalmente sustituido;
por cada ocurrencia, RD se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, -O-R10, -NR10R11, -CONR10R11, -N(R10)-C(O)-R11, -N(R10)-C(O)-OR11, -(O-CH2CH2)n-Rd, =O, alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo y alquinilo;
por cada ocurrencia, RE se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, CN, -O-R10, -NR10R11, -CONR10R11, -N(R10)-C(O)-R11, -N(R10)-C(O)-OR11, -(O-CH2CH2)n-Rd, =O, alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo y alquinilo, en donde alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos, o si está presente más de un grupo RE y dos de los grupos RE son adyacentes, opcionalmente se pueden tomar juntos y pueden formar un anillo de 5 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, S o N u opcionalmente uno o más heteroátomos (p. ej., restos que contienen N, O y/o S) y en donde el anillo de 5 a 8 miembros puede estar sustituido;
por cada ocurrencia, R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en donde alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos;
por cada ocurrencia, R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en donde alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos;
por cada ocurrencia, n es independientemente 1 a 4; y
en donde
"Alquilo" se refiere a un resto orgánico saturado lineal o ramificado que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, en donde el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
"Carbociclilo" se refiere a un resto orgánico cíclico que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, en onde el grupo carbociclilo tiene de 3 a 10 átomos de carbono;
"Heterociclilo" se refiere a un grupo carbociclilo como se definió anteriormente en el cual al menos uno de los átomos de carbono ha sido reemplazado por un heteroátomo que se selecciona de N, O o S, o un resto que contiene heteroátomos;
"Alquenilo" se refiere a un resto orgánico que consiste en átomos de carbono e hidrógeno que incluye al menos un doble enlace, en donde el grupo alquenilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono;
"Alquinilo" se refiere a un resto orgánico que consiste en átomos de carbono e hidrógeno que incluye al menos un triple enlace, en donde el grupo alquinilo tiene de 2 a 6 átomos de carbono;
"Carbociclilalquilo" se refiere a un grupo carbociclil-alquilo-;
"Heterociclilalquilo" se refiere a un grupo heterociclil-alquilo-; y
Si un grupo se define como "opcionalmente sustituido", según sea químicamente apropiado, opcionalmente tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre -Hal, -CN, -OH, -(O-CH2CH2VR, -(CH2CH2-OVR*, -(CH2CH2-O)n-(CH2CH2) R (con R = H o Hal y R* = H, (CH2CH2)nHal, CHaÍ3 o CH3), -alquilo de C1-6, -alcoxi de C1-6, -SO2-alquilo, -NH2, -NH(alqu¡lo de C1-6) o -N(alquilo de C1-6)2, siendo n 1 a 6.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde
Figure imgf000084_0001
es
Figure imgf000084_0002
, que está opcionalmente sustituido con RD.
3. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que RE se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, -O-R10, -NR10R11, -N(R10)-C(O)-O-R11, -(O-CH2CH2)n-Rd, alquilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido.
4. El compuesto según la reivindicación 3, en el que RE se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno y heterociclilo opcionalmente sustituido.
5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto está marcado de forma detectable, preferiblemente con 2H, 3H, 18F, 123I, 124I, 125I, 131I, 11C, 13N, 15O, y 77Br, más preferiblemente con 18F.
6. Una composición de diagnóstico, que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo, diluyente, adyuvante y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso en diagnóstico.
8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso en la obtención de imágenes de agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy.
9. El compuesto para uso según la reivindicación 8, en donde el compuesto es para uso en la obtención de imágenes de tomografía por emisión de positrones de agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy.
10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso en el diagnóstico de un trastorno o anomalía asociada con agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, o en una predisposición a los mismos.
11. El compuesto para su uso según la reivindicación 10, en donde el trastorno se selecciona de la enfermedad de Parkinson (que incluye la esporádica, la familiar con mutaciones de alfa-sinucleína, la familiar con mutaciones distintas de la alfa-sinucleína, la insuficiencia autonómica pura o la disfagia con cuerpos de Lewy), la demencia con cuerpos de Lewy (incluida la demencia "pura" con cuerpos de Lewy), la enfermedad de Alzheimer esporádica, la enfermedad de Alzheimer familiar con mutaciones en APP, la enfermedad de Alzheimer familiar con PS-1, PS-2 u otras mutaciones, la demencia británica familiar, la variante con cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer, el envejecimiento normal (incluyendo el síndrome de Down), la atrofia multisistémica (que incluye el síndrome de Shy-Drager, la degeneración nigroestriada o la atrofia olivopontocerebelosa), la lesión cerebral traumática, la encefalopatía traumática crónica, las tauopatías (que incluyen la enfermedad de Pick, la demencia frontotemporal, la parálisis supranuclear progresiva, la degeneración corticobasal o la enfermedad de Niemann-Pick tipo C1), la enfermedad de la neurona motora, la esclerosis lateral amiotrófica (que incluye la esporádica, la familiar o el complejo de Guam demencia ELA), la distrofia neuroaxonal, la neurodegeneración con acumulación cerebral de hierro tipo 1 (incluido el síndrome de Hallervorden-Spatz), las enfermedades priónicas, la ataxia telangiectásica, el síndrome de Meige, la panencefalitis esclerosante subaguda, la enfermedad de Gaucher, los trastornos de almacenamiento liposómico (incluido el síndrome de Kufor-Rakeb y el síndrome de Sanfilippo) y el trastorno de la conducta durante el sueño con movimientos oculares rápidos (REM), preferiblemente la enfermedad de Parkinson.
12. Un método de recopilación de datos para el diagnóstico en un paciente de un trastorno o anomalía asociada con agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, que comprende:
(a) Poner en contacto una muestra del paciente que se sospecha que contiene agregados de alfa-sinucleína, que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, con un compuesto como según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5;
(b) Permitir que el compuesto se una a los agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy;
(c) Detectar el compuesto unido a los agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy; y
(d) Correlacionar opcionalmente la presencia o ausencia en la muestra de unión del compuesto con los agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, con la presencia o ausencia de agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, Lewy cuerpos y/o neuritas de Lewy.
13. Un método de recopilación de datos para determinar en un paciente una predisposición a un trastorno o anomalía asociada con agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, que comprende detectar en una muestra del paciente la unión específica de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 a agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, que comprende las etapas de:
(a) Poner en contacto la muestra sospechosa de contener agregados de alfa-sinucleína, que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, con el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, compuesto que se une específicamente a los agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy;
(b) Permitir que el compuesto se una a los agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, para formar un complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy);
(c) Detectar la formación del complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy);
(d) Correlacionar opcionalmente la presencia o ausencia en la muestra del complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy) con la presencia o ausencia de agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy; y
(e) Opcionalmente, comparar la cantidad del complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy) con un valor testigo normal.
14. Un método de recopilación de datos para monitorizar el trastorno residual en un paciente que padece un trastorno o una anomalía asociada con agregados de alfa-sinucleína, que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, quien ha sido tratado con un medicamento, en donde el método comprende:
(a) Poner en contacto una muestra sospechosa de contener agregados de alfa-sinucleína, que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, con un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, compuesto que se une específicamente a los agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy;
(b) Permitir que el compuesto se una a los agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, para formar un complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy);
(c) Detectar la formación del complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy);
(d) Correlacionar opcionalmente la presencia o ausencia en la muestra del complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy) con la presencia o ausencia de agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy; y
(e) Opcionalmente, comparar la cantidad del complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy) con un valor testigo normal.
15. El método según la reivindicación 14, en el que las etapas (a) a (c) y opcionalmente las etapas (d) y (e) se repiten una o más veces.
16. Un método de recopilación de datos para predecir la capacidad de respuesta de un paciente que padece un trastorno o anomalía asociada con agregados de alfa-sinucleína, que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, y que está siendo tratado con un medicamento, que comprende:
(a) Poner en contacto una muestra sospechosa de contener agregados de alfa-sinucleína, que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, con un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, compuesto que se une específicamente a los agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy;
(b) Permitir que el compuesto se una a los agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, para formar un complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy);
(c) Detectar la formación del complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy);
(d) Correlacionar opcionalmente la presencia o ausencia en la muestra del complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy) con la presencia o ausencia de agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy; y
(e) Opcionalmente, comparar la cantidad del complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy) con un valor testigo normal.
17. El método según la reivindicación 16, en el que las etapas (a) a (c) y opcionalmente las etapas (d) y (e) se repiten una o más veces.
18. Un método para diagnosticar en un paciente un trastorno o anomalía asociado con agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, que comprende:
(a) Poner en contacto una muestra del paciente sospechosa de contener agregados de alfa-sinucleína, que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, con un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5;
(b) Permitir que el compuesto se una a los agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy;
(c) Detectar el compuesto unido a los agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy; y
(d) Correlacionar opcionalmente la presencia o ausencia en la muestra de unión del compuesto con los agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, con la presencia o ausencia de agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy.
19. Un método para determinar en un paciente una predisposición a un trastorno o anormalidad asociada con agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, que comprende detectar en una muestra del paciente la unión específica de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 a agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, que comprende las etapas de:
(a) Poner en contacto la muestra sospechosa de contener agregados de alfa-sinucleína, que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, con el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, compuesto que se une específicamente a los agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy;
(b) Permitir que el compuesto se una a los agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, para formar un complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy);
(c) Detectar la formación del complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy);
(d) Correlacionar opcionalmente la presencia o ausencia en la muestra del complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy) con la presencia o ausencia de agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy; y
(e) Opcionalmente, comparar la cantidad del complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy) con un valor testigo normal.
20. Un método para monitorizar el trastorno residual en un paciente que sufre un trastorno o anormalidad asociada con agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, quien ha sido tratado con un medicamento, en donde el método comprende:
(a) Poner en contacto una muestra sospechosa de contener agregados de alfa-sinucleína, que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, con un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, compuesto que se une específicamente a los agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy;
(b) Permitir que el compuesto se una a los agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, para formar un complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy);
(c) Detectar la formación del complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy);
(d) Correlacionar opcionalmente la presencia o ausencia en la muestra del complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy) con la presencia o ausencia de agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy; y
(e) Opcionalmente, comparar la cantidad del complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy) con un valor testigo normal.
21. El método según la reivindicación 20, en el que las etapas (a) a (c) y opcionalmente las etapas (d) y (e) se repiten una o más veces.
22. Un método para predecir la capacidad de respuesta de un paciente que padece un trastorno o anomalía asociada con agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, y que está siendo tratado con un medicamento, que comprende:
(a) Poner en contacto una muestra sospechosa de contener agregados de alfa-sinucleína, que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, con un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, compuesto que se une específicamente a los agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy;
(b) Permitir que el compuesto se una a los agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, para formar un complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy);
(c) Detectar la formación del complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy);
(d) Correlacionar opcionalmente la presencia o ausencia en la muestra del complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy) con la presencia o ausencia de agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy; y
(e) Opcionalmente, comparar la cantidad del complejo compuesto/(agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy) con un valor testigo normal.
23. El método según la reivindicación 22, en el que las etapas (a) a (c) y opcionalmente las etapas (d) y (e) se repiten una o más veces.
24. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 23, en el que el trastorno se selecciona de la enfermedad de Parkinson (que incluye la esporádica, la familiar con mutaciones de alfa-sinucleína, la familiar con mutaciones distintas de alfa-sinucleína, la insuficiencia autonómica pura o la disfagia con cuerpos de Lewy), la demencia con cuerpos de Lewy (incluida la demencia con cuerpos de Lewy "pura"), la enfermedad de Alzheimer esporádica, la enfermedad de Alzheimer familiar con mutaciones en APP, la enfermedad de Alzheimer familiar con PS-1, PS-2 u otras mutaciones, la demencia británica familiar, una variante con cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer, el envejecimiento normal (incluido el síndrome de Down), la atrofia multisistémica (que incluye el síndrome de Shy-Drager, la degeneración nigroestriada o la atrofia olivopontocerebelosa), la lesión cerebral traumática, la encefalopatía traumática crónica, las tauopatías (que incluyen la enfermedad de Pick, la demencia frontotemporal, la parálisis supranuclear progresiva, la degeneración corticobasal o la enfermedad de Niemann-Pick tipo C1), la enfermedad de la neurona motora, la esclerosis lateral amiotrófica (que incluyen la esporádica, la familiar o el complejo de Guam demencia-ELA), la distrofia neuroaxonal, la neurodegeneración con acumulación cerebral de hierro tipo 1 (incluido el síndrome de Hallervorden-Spatz), las enfermedades priónicas, la ataxia telangiectásica, el síndrome de Meige, la panencefalitis esclerosante subaguda, la enfermedad de Gaucher, los trastornos del almacenamiento liposómico (incluidos el síndrome de Kufor- Rakeb y el síndrome de Sanfilippo) y el trastorno de la conducta durante el sueño con movimientos oculares rápidos (REM), preferiblemente, la enfermedad de Parkinson.
25. Un método para determinar en una muestra de un paciente la cantidad de agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, que comprende:
(a) Proporcionar la muestra;
(b) Ensayar la muestra para detectar la presencia de agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, con un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; (c) Determinar la cantidad de compuesto unido a los agregados de alfa-sinucleína que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy; y
(d) Calcular la cantidad de agregados de alfa-sinucleína, que incluyen, pero no se limitan a, cuerpos de Lewy y/o neuritas de Lewy, en la muestra.
26. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 25, en el que la muestra es un tejido y/o un fluido corporal representativo de la parte o área del cuerpo específica bajo investigación.
27. Una mezcla, que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y al menos un compuesto seleccionado de un agente de obtención de imágenes diferente del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, preferiblemente un agente de obtención de imágenes abeta o tau, un vehículo, un diluyente y un excipiente farmacéuticamente aceptables.
28. Una mezcla, que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y al menos un compuesto seleccionado de un agente terapéutico diferente del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, un vehículo, un diluyente y un excipiente farmacéuticamente aceptables.
29. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo, diluyente, adyuvante o excipiente farmacéuticamente aceptables.
30. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en el tratamiento, alivio o prevención de un trastorno o anomalía asociada con agregados de alfa-sinucleína, en donde el trastorno se selecciona opcionalmente de la enfermedad de Parkinson (incluidas la enfermedad esporádica, la familiar con alfa- sinucleína, la familiar con mutaciones distintas de la alfa-sinucleína, la insuficiencia autonómica pura o la disfagia con cuerpos de Lewy), la demencia con cuerpos de Lewy (incluida la demencia con cuerpos de Lewy "pura"), la enfermedad de Alzheimer esporádica, enfermedad de Alzheimer familiar con mutaciones en APP, la enfermedad de Alzheimer familiar con PS-1, PS-2 u otras mutaciones, la demencia británica familiar, una variante con cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer, el envejecimiento normal (incluido el síndrome de Down), la atrofia multisistémica (incluidos el síndrome de Shy-Drager, la degeneración nigroestriada o la atrofia olivopontocerebelosa), la lesión cerebral traumática, la encefalopatía traumática crónica, las tauopatías (incluidas la enfermedad de Pick, la demencia frontotemporal, la parálisis supranuclear progresiva, la degeneración corticobasal o la enfermedad de Niemann-Pick tipo C1), la enfermedad de la neurona motora, la esclerosis lateral amiotrófica (incluidas la esporádica, la familiar o el complejo de Guam demencia ELA), la distrofia neuroaxonal, la neurodegeneración con acumulación cerebral de hierro tipo 1 (incluyendo el síndrome de Hallervorden-Spatz), las enfermedades priónicas, la ataxia telangiectásica, el síndrome de Meige, la panencefalitis esclerosante subaguda, la enfermedad de Gaucher, los trastornos del almacenamiento lisosómico (que incluyen el síndrome de Kufor-Rakeb y el síndrome de Sanfilippo) y el trastorno de la conducta durante el sueño con movimientos oculares rápidos (REM), preferiblemente, la enfermedad de Parkinson.
31. Un compuesto de fórmula (IVa) o (IVb)
Figure imgf000088_0001
en donde Re, RD, E y "Alquilo" son según la reivindicación 1;
V2 es S;
Z2 es N;
Figure imgf000089_0001
se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000089_0002
y alquilo, en donde
Figure imgf000089_0003
y el alquilo se puede unir en cualquier posición disponible, y en donde
Figure imgf000089_0004
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes RD; y
LG es un grupo saliente.
32. El compuesto según la reivindicación 31, en donde LG se selecciona de nitro, halógeno, trimetilamonio, alquilo de C1-4-sulfonato o arilo de C6-10-sulfonato.
33. Un método para preparar el compuesto según la reivindicación 5, en el que el compuesto está marcado con 18F, que comprende hacer reaccionar el compuesto según la reivindicación 31 con un agente fluorante marcado con 18F, de modo que LG es sustituido por 18F.
34. El método según la reivindicación 33, en el que el agente fluorante con marcado con 18F se selecciona de K18F, H18F, Cs18F, Na18F y [18F]fluoruro de tetrabutilamonio.
35. Uso del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, como una referencia analítica in vitro o una herramienta de exploración in vitro.
36. Un kit de ensayo para la detección y/o diagnóstico de un trastorno o anomalía asociada con agregados de alfasinucleína, en donde el kit de ensayo comprende al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
37. El kit de ensayo según la reivindicación 36, que comprende un recipiente que contiene al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 e instrucciones para usar al menos un compuesto, con el fin de que se una a agregados de alfa-sinucleína para formar un complejo compuesto/proteína y detectar la formación del complejo compuesto/proteína, tal que la presencia o ausencia del complejo compuesto/proteína se correlaciona con la presencia o ausencia de los agregados de alfa-sinucleína.
38. Un kit para preparar una preparación radiofarmacéutica, en donde el kit comprende un vial sellado que contiene al menos un compuesto según la reivindicación 31.
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