ES2905695T3 - Marcador de sitio de biopsia - Google Patents

Abstract

Marcador (12) detectable de manera remota para su implantación en un sitio (14) seleccionado como diana dentro del cuerpo de un paciente a partir del cual se ha extraído tejido, comprendiendo el marcador (12): un elemento (206) radiopaco que tiene un patrón distintivo para su identificación única mediante obtención de imágenes por radiografía; y un cuerpo no palpable acoplado al marcador (206) radiopaco, estando el cuerpo compuesto por un material sustancialmente deshidratado en una configuración previa al despliegue, en el que el cuerpo está configurado para expandirse entre el 5 y el 100 por ciento de su volumen previo al despliegue en aproximadamente de 30 a 60 minutos cuando se expone a líquido, y para permanecer sustancialmente de manera físicamente estable cuando se implanta dentro del sitio (14) seleccionado como diana durante al menos aproximadamente 52 semanas; y en el que el cuerpo está configurado para reflejar ultrasonidos de una manera que puede reconocerse que el cuerpo es artificial y puede distinguirse del marcador (206) radiopaco caracterizado porque el elemento (206) radiopaco comprende una estructura trenzada, tejida o de malla que define una región interior, y en el que el cuerpo está contenido dentro de la región interior del elemento (206) radiopaco.

Description

DESCRIPCIÓN

Marcador de sitio de biopsia

Campo de la invención

La invención se define en las reivindicaciones adjuntas.

Antecedentes

En el diagnóstico y tratamiento de cáncer de mama, con frecuencia es necesario realizar una biopsia para extraer muestras de tejido a partir de una masa sospechosa. La masa sospechosa se descubre normalmente durante una exploración preliminar que implica exploración visual, palpación, radiografía, obtención de imágenes por resonancia magnética (IRM), obtención de imágenes por ultrasonidos u otros medios de detección.

Cuando se detecta una masa sospechosa, se toma una muestra mediante biopsia y después se somete a prueba para determinar si la masa es maligna o benigna. Este procedimiento de biopsia puede realizarse mediante una técnica de cirugía abierta o mediante el uso de un instrumento de biopsia especializado. Para minimizar la intrusión quirúrgica, se inserta un pequeño instrumento especializado tal como una aguja de biopsia en la mama mientras se monitoriza la posición de la aguja usando una técnica de obtención de imágenes tal como fluoroscopía, obtención de imágenes por ultrasonidos, radiografía, IRM u otras técnicas de obtención de imágenes adecuadas.

En un procedimiento de biopsia, denominado biopsia con aguja estereotáctica, el paciente se tumba sobre una mesa de biopsia especial con su mama comprimida entre las placas de un aparato de mamografía y se toman dos radiografías independientes desde dos puntos de referencia diferentes. Entonces un ordenador calcula la posición exacta de la masa o lesión dentro de la mama. Después se programan las coordenadas de la lesión en un aparato estereotáctico mecánico que hace avanzar con precisión la aguja de biopsia al interior de la lesión. Habitualmente se toman al menos cinco muestras de biopsia a partir de ubicaciones alrededor de la lesión y una a partir del centro de la lesión.

Independientemente del método o instrumento usado para realizar la biopsia, puede ser necesaria la exploración posterior del sitio de cirugía, o bien en una exploración de seguimiento o bien para el tratamiento de una lesión cancerosa. El tratamiento incluye con frecuencia un procedimiento de mastectomía, lumpectomía, radioterapia o quimioterapia que requiere que el cirujano o radiólogo dirija el tratamiento quirúrgico o la radioterapia a la ubicación precisa de la lesión. Dado que este tratamiento puede prolongarse a lo largo de días o semanas tras el procedimiento de biopsia, tiempo en el cual las características originales del tejido pueden haberse extraído o alterado por la biopsia, es deseable insertar un marcador de sitio en la cavidad quirúrgica que sirva como punto de referencia para la futura identificación de la ubicación de la lesión.

Se ha encontrado que los marcadores de sitio de biopsia conocidos tienen desventajas ya que los marcadores de sitio no son visibles con todas las modalidades de obtención de imágenes disponibles. Además, debido a este problema, cuando se encuentra cáncer en un sitio de biopsia que se ha marcado anteriormente con un marcador de sitio, debido a la escasa visibilidad del marcador de sitio de biopsia con modalidades de visualización por ultrasonidos u otras, o la falta de diferenciación entre marcador y características anatómicas, debe someterse al paciente a un procedimiento adicional que coloca un dispositivo adicional dentro del sitio de biopsia para permitir que el cirujano encuentre el sitio de biopsia durante la cirugía. La visibilidad limitada (o ausencia de la misma cuando se usan ultrasonidos) limita la capacidad de monitorizar la progresión o contracción del tumor durante la quimioterapia neoadyuvante con el marcador que sirve como punto de referencia. Una técnica conocida ha sido colocar un alambre de localización de lesión de mama en el sitio de biopsia. El alambre de localización se coloca normalmente en el sitio de biopsia mediante mamografía y/o ultrasonidos.

Otra cuestión que surge con los marcadores de sitio es la migración. Cuando los marcadores de sitio se despliegan normalmente en el sitio de biopsia, la mama todavía está bajo compresión. Sin embargo, cuando se libera la mama de la compresión, el marcador de sitio puede migrar dentro del sitio o incluso fuera del sitio a través de un tracto de aguja creado por el dispositivo de biopsia, impidiendo de ese modo que un cirujano o radiólogo localice fácilmente la ubicación precisa de la lesión o zona sometida a biopsia.

El documento US20140018663 da a conocer un método y un aparato para preparar tejido de interés en un paciente para su posible escisión mediante cirugía. Un aspecto del documento US20140018663 se refiere a un marcador magnético, que incluye nanopartículas magnéticas y una matriz bioabsorbible.

El documento US2008269603 da a conocer marcadores para procedimientos de biopsia de mama que comprenden un marcador radiopaco y una porción de cuerpo de malla de hidrogel que retiene el marcador radiopaco.

Por consiguiente, existe una necesidad de marcadores de sitio realizados a partir de materiales biocompatibles que sean visibles en diversos modos de obtención de imágenes para reducir el número de procedimientos a los que debe someterse a los pacientes en la detección y el tratamiento de cáncer. También existe una necesidad de limitar la migración de un marcador de sitio cuando se coloque el marcador de sitio en un sitio de biopsia.

Sumario

Según las invenciones dadas a conocer y realizaciones de las mismas, se proporciona un marcador detectable de manera remota para su implantación en un sitio seleccionado como diana dentro del cuerpo de un paciente a partir del cual se ha extraído tejido, en el que el marcador comprende un elemento radiopaco que tiene un patrón distintivo para su identificación única mediante obtención de imágenes por radiografía, y un cuerpo no palpable acoplado al marcador radiopaco. Según una alternativa de la invención, el cuerpo está compuesto por un material sustancialmente deshidratado en una configuración previa al despliegue, en el que el cuerpo está configurado para expandirse entre el 5 y el 100 por ciento de su volumen previo al despliegue en aproximadamente de 30 a 60 minutos cuando se expone a líquido, y para permanecer sustancialmente de manera físicamente estable cuando se implanta dentro del sitio seleccionado como diana durante al menos aproximadamente 52 semanas, en el que el cuerpo está configurado para reflejar ultrasonidos de una manera que puede reconocerse que el cuerpo es artificial y puede distinguirse del marcador radiopaco. En una segunda alternativa de la invención, el cuerpo está compuesto por un material sustancialmente deshidratado en una configuración previa al despliegue, en el que el cuerpo tiene una razón de hinchado de 100-1000 p/p cuando se expone a líquido durante aproximadamente de 30 a 60 minutos, y está configurado para permanecer sustancialmente de manera físicamente estable cuando se implanta dentro del sitio seleccionado como diana durante al menos aproximadamente 52 semanas, en el que el cuerpo está configurado para reflejar ultrasonidos de una manera que puede reconocerse que el cuerpo es artificial y puede distinguirse del marcador radiopaco.

Según la invención, el elemento radiopaco (que puede ser metálico o polimérico) debe formarse a partir de una estructura trenzada, tejida o de malla que define una región interior, en el que el cuerpo está contenido dentro de la región interior del elemento radiopaco. En algunas realizaciones, el elemento radiopaco está realizado de PMMA o polietileno de ultraalto peso molecular (UHMWPE) combinado con un radiopacificante. En una realización de este tipo, el elemento radiopaco comprende PMMA que está cargado con de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 70%, y más preferiblemente con aproximadamente el 60%, de sulfato de bario en peso. En otra realización, el elemento radiopaco comprende PMMA que está cargado con de aproximadamente el 17% a aproximadamente el 23%, y preferiblemente con aproximadamente el 20%, de trióxido de bismuto en peso. En diversas realizaciones, el PMMA está configurado para lograr un contraste radiográfico similar a PEKK a un volumen menor que PEKK.

En diversas realizaciones, el cuerpo del marcador está realizado de un hidrogel, preferiblemente configurado para minimizar un aspecto especular con ultrasonidos cuando se hidrata. En una realización de este tipo, el elemento radiopaco comprende PMMA, en el que el PMMA y el hidrogel están configurados para formar reticulaciones covalentes. En una realización de este tipo, el cuerpo comprende uno o más de pHEMA, PVP, PEGDA y PVA.

En diversas realizaciones, el cuerpo del marcador está realizado de un hidrogel, preferiblemente configurado para minimizar un aspecto especular con ultrasonidos cuando se hidrata. En una realización de este tipo, el elemento radiopaco comprende PMMA, en el que el PMMA y el hidrogel están configurados para formar reticulaciones covalentes. En una realización de este tipo, el cuerpo comprende uno o más de pHEMA, PVP, PEGDA y PVA.

En diversas realizaciones, el elemento radiopaco está formado por tubos de nitinol trenzados. En diversas realizaciones, el elemento radiopaco está realizado a partir de un material con memoria de forma y/o un material superelástico. En una realización, el elemento radiopaco está realizado a partir de una fibra cargada con radiopacificante. En una realización, el cuerpo del marcador comprende una primera capa acoplada de manera fija a una segunda capa, teniendo cada una de las capas primera y segunda un extremo proximal, en el que los extremos proximales respectivos de las capas primera y segunda están sustancialmente alineados, comprendiendo la primera capa un material termoplástico y comprendiendo la segunda capa un material sustancialmente deshidratado que se hincha al contacto con líquido para hacer que la segunda capa pase a una configuración tras el despliegue, teniendo la configuración tras el despliegue un patrón distintivo. En tal realización, el elemento radiopaco puede estar dispuesto proximal a los extremos proximales respectivos de las capas primera y segunda. En tal realización, la segunda capa puede estar realizada de material termoplástico con memoria de forma.

En diversas realizaciones, el cuerpo del marcador comprende un polímero superabsorbente contenido en una malla de polímero. A modo de ejemplo no limitativo, el cuerpo puede ser una bolsa de polímero plegada o enrollada que contiene el elemento radiopaco, en el que la bolsa comprende una malla de nailon tejida formada por hilo de poliéster relleno con gránulos de PVG/PEGDA. Alternativamente, el elemento radiopaco puede comprender PMMA o UHMWPE. En una realización, la bolsa comprende una fibra radiopaca compuesta por aproximadamente el 20 por ciento en peso de trióxido de bismuto.

Otros aspectos y características adicionales de las invenciones dadas a conocer resultarán evidentes a partir de la lectura de la siguiente descripción detallada de las realizaciones preferidas, que se pretende que ilustren, no que limiten, la invención.

Breve descripción de los dibujos

Los dibujos ilustran el diseño y la utilidad de las realizaciones dadas a conocer, en los que se hace referencia a elementos similares mediante números de referencia comunes. Con el fin de apreciar mejor cómo se obtienen las ventajas y los objetivos anteriormente mencionados y otros de las realizaciones dadas a conocer, se expone una descripción más particular mediante referencia a los dibujos adjuntos. Entendiendo que estos dibujos representan realizaciones a modo de ejemplo de las invenciones dadas a conocer, y que por tanto no deben considerarse como limitativos, las realizaciones ilustradas se describirán y explicarán con especificidad y detalle adicionales mediante el uso de los dibujos adjuntos, en los que:

la figura 1 es una vista en perspectiva de un sitio de biopsia en una mama humana que muestra la mama en sección y estando uno o más marcadores de sitio implantados en la cavidad de biopsia;

las figuras 2A y 2C son vistas en planta de un marcador de sitio según una primera realización;

las figuras 2B y 2D son vistas en sección transversal a lo largo de las líneas 2B-2B y 2D-2D en las figuras 2A y 2C, respectivamente;

la figura 2E es una vista en planta de una realización alternativa a las figuras 2A-2D;

las figuras 3A y 3B son vistas en perspectiva de un marcador de sitio según una segunda realización en un estado deshidratado y un estado hidratado, respectivamente;

la figura 3C es una vista a escala ampliada de una porción de la segunda realización en el estado deshidratado; la figura 3D es una vista en sección transversal de la segunda realización a lo largo de la línea 3D-3D en la figura 3C;

las figuras 4A y 4B son vistas en perspectiva de un marcador de sitio en un estado expandido y un estado contraído, respectivamente, según una tercera realización;

las figuras 5A y 5B son vistas en planta de un marcador de sitio en un estado deshidratado y un estado hidratado, respectivamente, según una cuarta realización;

la figura 6 es una vista en planta de un marcador de sitio según una quinta realización;

las figuras 6A y 6B son vistas en planta de un dispositivo de colocación antes del despliegue de marcador y después del despliegue de marcador, respectivamente; y

la figura 7 es una realización alternativa de un dispositivo de colocación para los marcadores de sitio.

Descripción detallada de las realizaciones ilustradas

En el presente documento se describen marcadores de biopsia para su uso en biopsia de mama, pero pueden usarse en otras zonas. Los marcadores descritos en el presente documento presentan un cambio de prestaciones significativo con respecto a tecnologías existentes sin aumentar sustancialmente el coste de este producto de volumen fundamentalmente alto. Los productos existentes proporcionan una duración inaceptablemente corta del contraste de ultrasonidos y han sido propensos a migración desde la ubicación de biopsia original debido a una falta de adhesión tisular a paredes de cavidad, unión mecánica o rápida expansión tras el despliegue. Estas deficiencias sugieren un nuevo dispositivo compuesto por un hidrogel, o tecnología similar, que rodea un núcleo radiopaco o un hidrogel contenido dentro de una envuelta flexible.

Preferiblemente, un marcador de sitio de biopsia proporciona contraste radiográfico permanente y contraste de ultrasonidos diferenciado durante un mínimo de un año (cincuenta y dos semanas) dentro de un sombreado acústico posterior limitado. La porción del marcador que proporciona contraste de ultrasonidos puede ser o bien permanente o bien biodegradable. El marcador tiene preferiblemente una forma “artificial” para distinguirlo claramente de otra estructura biológica y características anómalas. La porción permanente del marcador descansa preferiblemente en el centro de la cavidad. El marcador está preferiblemente configurado para minimizar la migración y mejorar la adhesión tisular con respecto a una estructura de cavidad existente. El marcador se hincha preferiblemente para rellenar la cavidad de biopsia, pero no se hincha tanto como para ser palpable por el paciente. La colocación del marcador se realiza preferiblemente con una mano y es lo más sencilla posible. La vida útil de almacenamiento es preferiblemente de al menos dos años.

La figura 1 ilustra una vista perspectiva de una mama 10 humana en la que está implantándose un marcador 12 de sitio según una realización de la divulgación. En un sitio 14 de biopsia hay una lesión 16 a partir de la cual se ha extraído una muestra de tejido, dando como resultado una cavidad 18 de biopsia. Se implantan uno o más marcadores 12 de sitio en la cavidad 18 de biopsia usando un sistema 20 de colocación de marcador. En una realización, el sistema 20 de colocación de marcador se hace avanzar deslizándolo a través de una luz 22 interna de un dispositivo de biopsia (no mostrado), lo cual evita la necesidad de retirar el dispositivo de biopsia y después insertar el sistema 20 de colocación de marcador. Colocar el marcador 12 de sitio en la cavidad 18 de biopsia sin retirar el dispositivo de biopsia reduce la cantidad de daño tisular y permite una colocación más precisa del marcador 12 de sitio. El sistema 20 de colocación de marcador ilustrado en la figura 1 es únicamente a modo de ejemplo y se entiende que las realizaciones de marcador de sitio dadas a conocer en el presente documento son adecuadas para su uso con otros sistemas de colocación de marcador.

Las figuras 2A-5B ilustran diversas realizaciones de marcador de sitio a modo de ejemplo según la presente divulgación. En general, los marcadores de sitio descritos en el presente documento están realizados a partir de materiales biocompatibles que tienen densidades apropiadas para la obtención de imágenes radiográficas, características de superficie apropiadas y diferencias de impedancia acústica para la obtención de imágenes por ultrasonidos, y características magnéticas apropiadas para la obtención de imágenes por resonancia magnética. Los materiales constituyentes de los marcadores de sitio o bien no son biodegradables o bien pueden ajustarse para degradarse a lo largo de una escala de tiempo prolongada. La escala de cincuenta y dos semanas abarca un periodo típico en el que un médico necesitará visibilidad del marcador para poder monitorizar un ciclo completo de quimioterapia neoadyuvante, con el fin de reducir el tumor conduciendo significativamente a lumpectomía. En particular, la uniformidad de la impedancia acústica en el marcador es altamente deseable. Una fuerte disparidad de impedancia dará como resultado un contorno claro usando ultrasonidos y la capacidad de los hidrogeles descritos en el presente documento para mantener una impedancia constante en su totalidad proporciona una imagen “limpia” y libre de manchas, mientras que un hidrogel con impedancia heterogénea proporcionaría una imagen con manchas y puede confundirse con tejido, lo cual se comenta adicionalmente a continuación.

Los marcadores de sitio dados a conocer en el presente documento en el estado previo al despliegue son estructuras compactadas sólidas, en estados deshidratados de tamaño reducido con respecto a su estado final deseado. Estos marcadores también tienen una configuración en 3D diferenciada en un estado hidratado. Tras el despliegue en una cavidad de biopsia, los marcadores están configurados para expandirse in situ inmediatamente y alcanzar su tamaño completo dentro del plazo de treinta a sesenta minutos. Los marcadores pueden expandirse axialmente (en altura) y longitudinalmente (en anchura) hasta un tamaño que es mayor que el tamaño inicial del tracto de biopsia. Preferiblemente, el marcador completamente expandido ocupa más del 50% del diámetro de la cavidad de biopsia. Esta expansión puede ajustarse basándose en el tipo de polímero usado para el hidrogel superabsorbente, las condiciones en las que se ha preparado el polímero (por ejemplo, diferentes condiciones de procesamiento que pueden influir, por ejemplo, en la densidad de reticulación y afectar a la razón de hinchado/cinética de hinchado), el área de superficie del polímero, la tasa de hinchado del polímero, la flexibilidad o elasticidad de una envuelta de polímero/metal que contiene el polímero de hidrogel, las condiciones de procesamiento para establecer la forma final/expandida y sus dimensiones finales, la cantidad de solución salina usada para el despliegue y la cantidad de líquidos corporales dentro de la cavidad de biopsia. Esta expansión ajustada puede ayudar a marcar de manera precisa la lesión y al despliegue preciso, e impedir que el marcador se desplace dentro de la cavidad de biopsia o el tracto de biopsia. El intervalo de tiempo de sesenta minutos permite a un radiólogo confirmar la colocación tras el despliegue usando cualquier modalidad de obtención de imágenes y confirmar la colocación con una mamografía poco después de desplegarse el marcador. En particular, los marcadores empezarán a volverse visibles por U/S e IRM dentro del plazo de minutos, y alcanzarán su estado desplegado “final” dentro del plazo de una hora de desplegarse en el cuerpo del paciente. Esto es una práctica rutinaria ya que los radiólogos obtienen imágenes en el despliegue y confirman con una mamografía antes de que un paciente salga de las instalaciones. Un marcador completamente expandido tiene preferiblemente una sensación no palpable en el despliegue, y a largo plazo, debido a la selección de materiales biocompatibles, debe activar una respuesta inflamatoria tisular minoritaria con formación mínima de cicatriz.

En una realización que no forma parte de la invención, mostrada en las figuras 2A-2D, un marcador 200 de biopsia de malla de gel incluye una envuelta o bolsa 202 de malla de polímero, gránulos 204 de hidrogel superabsorbente dispuestos dentro de la bolsa 202 y un elemento 206 radiopaco dispuesto dentro de la bolsa 202. Antes del despliegue en una cavidad de biopsia, los gránulos 204 de gel están en un estado deshidratado y la bolsa 202 de malla es relativamente plana, tal como se muestra en las figuras 2A y 2B. Cuando los gránulos 204 están deshidratados, el marcador 200 de biopsia de malla de gel puede enrollarse o plegarse para su colocación en la cavidad de biopsia. Tras desplegarse en la cavidad de biopsia, la bolsa 202 se desenrolla o despliega inmediatamente para disponerse plana. Este desenrollado o despliegue aumenta la anchura del marcador 200, haciendo que sea poco probable que el marcador 200 pueda migrar a lo largo de la cavidad de biopsia.

Tras colocarse en la cavidad de biopsia, los gránulos 204 de hidrogel absorben líquido. Por ejemplo, el procedimiento de despliegue de marcador puede incluir un lavado con solución salina para acelerar la hidratación de los gránulos 204, en el que se pretende que el lavado con solución salina acelere la hidratación/expansión y permita un comportamiento de despliegue más predecible (es decir, cinética de hidratación más predecible, tiempo desde el despliegue hasta la primera visibilidad con U/S o IRM). Pero, incluso sin el lavado con solución salina, el componente de hidrogel absorberá líquidos fisiológicos (sangre, líquido intersticial), tal como se comenta adicionalmente en el presente documento. Durante la absorción de líquido, los gránulos 204 se hinchan para expandirse y llenar la bolsa 202, tal como se muestra en las figuras 2C y 2D. Dependiendo de las condiciones del despliegue, el marcador 200 de malla de gel puede expandirse completamente dentro del plazo de aproximadamente 10 minutos. La expansión está limitada por la carga de hidrogel, la química de hidrogel y las dimensiones, flexibilidad o elasticidad de la bolsa 202 de malla. El área de superficie y la elasticidad de la bolsa 202 de malla definen el máximo desplazamiento posible, mientras que la cantidad de gránulos 204 de gel dentro de la bolsa 202 define el desplazamiento real y la rigidez del marcador 200 completamente hinchado. Por tanto, la expansión de marcador se produce mediante dos mecanismos, despliegue/desenrollado de bolsa de malla y absorción de agua por los gránulos 204 de gel.

La bolsa 202 de malla puede estar realizada de un polímero, tal como nailon. La bolsa 202 de malla puede ser una malla de nailon tejida cosida, a modo de ejemplo no limitativo, para dar una geometría de parche rectangular usando hilo de poliéster. También son posibles otras geometrías de parche, y el parche también puede ensamblarse mediante técnicas distintas al cosido, tales como mediante soldadura por ultrasonidos o térmica. La malla es una malla fina que impide que los gránulos 204 se escapen a través de los orificios en la malla ni en el estado seco ni en el hidratado. Dicho de otro modo, las aberturas en la malla son significativamente más pequeñas que los gránulos 204. Además, los gránulos de hidrogel en el estado hidratado son lo suficientemente rígidos (es decir, tienen una integridad física o módulo lo suficientemente alto) como para impedir que se “expriman” a través de los poros bajo cargas fisiológicas esperadas dentro de la cavidad de biopsia.

Los gránulos 204 pueden ser gránulos de hidrogel superabsorbente. Por ejemplo, los gránulos 204 pueden estar realizados de un copolímero de polivinilpirrolidona y diacrilato de polietilenglicol (PVP/PEGDA) que proporciona contraste de ultrasonidos e IRM. En una realización, los gránulos de hidrogel son un gel de PVP/PEGDA preparado con la siguiente formulación: el 15% de vinilpirrolidona, el 7,5% de dimetacrilato de polietilenglicol (700 g/mol) y el 1% de cloruro de sodio en agua. Con respecto al contenido en monómero, puede añadirse el 1% de 2,2-dimetoxi-2-fenilactofenona como fotoiniciador para permitir la reticulación mediante radiación ultravioleta. La formulación resultante puede curarse por UV en una placa de Petri de poliestireno durante aproximadamente 20 minutos (por ejemplo, con una fuente de luz de aproximadamente 48 W y aproximadamente 254 nm). Después de este tiempo, puede hincharse el gel en agua destilada durante la noche para retirar productos sin reaccionar, después secarse a 80°C durante aproximadamente 8 horas para retirar el agua. Después puede triturarse el gel usando una trituradora y puede tamizarse el material resultante para producir gránulos 204 con un tamaño de aproximadamente 50-100 pm, que se cargan en la bolsa 202 de malla de polímero antes de cerrarse con el hilo de poliéster.

El elemento 206 radiopaco puede comprender una forma de poli(metacrilato de metilo) (PMMA) cargada con radiopacificante. El PMM^a puede conformarse fácilmente para dar formas únicas mediante moldeo o extrusión por hilera, por ejemplo. Una forma única de este tipo permitirá una fácil identificación mediante obtención de imágenes por radiografía. La radiopacidad de material y la densidad del PMMA en la configuración actual limita o elimina el artefacto negro tradicional que rodea a los marcadores basados en metal cuando se visualizan por mamografía y tomosíntesis. Estos artefactos pueden conducir a una representación errónea de una característica anatómica que rodea al marcador. Por tanto, el PMMA permite una identificación más fácil del marcador de manera permanente sin limitar la anatomía circundante o lesión de interés. En una realización, el elemento 206 radiopaco usado en el marcador 200 de malla de gel es un marcador de PMMA cilíndrico con un diámetro de aproximadamente 400 pm. Por ejemplo, pueden mezclarse polvo de cemento óseo KYPHON HV-R y componentes líquidos, modificados para producir una concentración de sulfato de bario del 60% p/p, durante aproximadamente sesenta segundos y después extruirse a través de una aguja de calibre 22 sobre una superficie de polietileno y cortarse para dar secciones con una longitud de aproximadamente 3 mm. Estos elementos 206 radiopacos pueden cargarse en la bolsa 202 de malla junto con los gránulos 204 de hidrogel.

En una realización que no forma parte de la invención, el elemento radiopaco puede estar unido a la bolsa 202 en vez de estar contenido dentro de la bolsa 202. Por ejemplo, tal como se muestra en la figura 2E, un hilo 206' radiopaco bordado en la bolsa 202 de malla sirve como elemento radiopaco. Alternativa o adicionalmente, el hilo 206' radiopaco puede usarse para diseñar una malla personalizada que incorpora el hilo 206' en la propia malla en patrones identificables. Por ejemplo, el hilo 206' radiopaco puede ser una fibra radiopaca (por ejemplo, Dyneema Purity® (DSM)) incorporada en el marcador 200' de malla de gel para proporcionar contraste cuando se observa usando obtención de imágenes por radiografía. La fibra 206' radiopaca puede ser un polietileno de ultraalto peso molecular (UHMWPE) de calidad médica cargado con aproximadamente el 20% de trióxido de bismuto en peso. Bordar la fibra 206' en la malla 202, o incorporar la fibra como parte de la malla, garantiza la unión de la fibra 206' a la malla 202 y permite formar patrones para su identificación única.

Se ha mostrado que el marcador 200 de malla de gel es visible en varias modalidades de obtención de imágenes diferentes. Durante la obtención de imágenes por ultrasonidos, el contenido en agua del componente 204 de hidrogel proporciona una región hipoecoica, con contorno diferenciado mediante la malla 202 de polímero hiperecoica. Puede requerirse algo de optimización de la carga de hidrogel con el fin de garantizar una completa hidratación de material en el equilibrio (las partículas de hidrogel parcialmente hidratadas dan como resultado un aspecto “especular” que reduce el contraste de marcador global). La visibilidad por radiografía se logra mediante la inclusión del elemento 206, 206' de polímero radiopaco dentro, o sobre la superficie, de la bolsa 202 de polímero.

Con obtención de imágenes por IRM (en la que el mecanismo para el contraste de IRM es el alto contenido en agua relativo del hidrogel con respecto al tejido circundante), el hidrogel 204 contenido dentro del marcador 200 de malla de gel aparece como una forma brillante (potenciación de señal) en la secuencia de imágenes ponderadas en T2 y como forma oscura en las secuencias de imágenes ponderadas en T1. Alternativamente, puede ser deseable crear un aspecto especular con “burbujas grandes” diferenciadas u otros tipos de artefactos que permanecen visibles de manera permanente, por ejemplo, como una firma, para hacer que sea más fácil diferenciarlo como estructura artificial.

En otra realización que no forma parte de la invención, mostrada en las figuras 3A-3D, un marcador 300 de biopsia comprende un material compuesto bicapa que se asemeja a una patata frita rizada en el estado hidratado, que se muestra en la figura 3B. El marcador 300 de biopsia de tipo patata frita rizada empieza como una tira plana (figura 3A) que comprende una capa 302 de hidrogel superabsorbente en un estado deshidratado y una capa de malla empapada con el hidrogel 304, que forma una red de gel continua a través del grosor del marcador 300 de biopsia. Tras la hidratación, la capa 302 de hidrogel superabsorbente se hincha hasta un grado mayor que la capa 304 de malla, aunque la malla 304 no se hincha hasta ningún grado significativo. En particular, la malla 304 restringe el hinchado del hidrogel y se deforma por el hidrogel de una manera que depende de las propiedades de malla (por ejemplo, anisotropía en la capacidad de extensión, geometría de poros) y las propiedades mecánicas del hidrogel. La expansión no homogénea da como resultado el rizado hasta dar una geometría helicoidal. La alta razón de hinchado de la capa 302 de hidrogel permite la expansión de llenado de espacio y (en algunas modalidades) contraste de obtención de imágenes. El marcador 300 de biopsia de tipo patata frita rizada puede colocarse en la cavidad de biopsia, desplegándose en respuesta a la hidratación. Alternativa o adicionalmente, el marcador 300 puede colocarse en una cánula para su colocación y expulsarse usando un vástago de empuje para desplegarse. Puede usarse un retrolavado con solución salina o agua para garantizar una rápida tasa de hinchado.

El marcador 300 inicial puede ser de forma rectangular con dimensiones aproximadas de 3 cm de longitud x 0,1 cm de anchura x 0,05 cm de grosor. A medida que el hidrogel 302 absorbe agua y se hincha, el marcador 300 de biopsia se riza, formando una geometría helicoidal, también conocida como forma de “patata frita rizada”. Este cambio a forma de patata frita rizada presenta una difusión limitada y se activa una vez que se ablanda la masa de hidrogel. El rizado puede comenzar dentro del plazo de 3-5 minutos tras la exposición a agua, y la geometría final puede alcanzarse en aproximadamente 30 minutos. Puede lograrse un cambio de forma más rápido desplegando el marcador 300 en el estado hidratado o parcialmente hidratado o ajustando la formulación de hidrogel. El tamaño final del marcador 300 es de aproximadamente 1,0 cm de longitud x 0,5 cm de diámetro. Por tanto, la longitud global del marcador 300 disminuye tras la hidratación, pero el diámetro efectivo aumenta significativamente. El hinchado y el crecimiento de diámetro resultante pueden llenar la cavidad de biopsia y ubicar el marcador 300 en el sitio de biopsia.

Como tal, además de la expansión de hidrogel, el marcador 300 de tipo patata frita rizada incorpora un mecanismo de transformación de forma para ayudar a llenar la cavidad de biopsia y a impedir la migración. En particular, el marcador 300 de tipo patata frita rizada se transforma desde esencialmente una tira en 2D hasta una estructura (rizada) en 3D. La hélice en 3D final, que sólo se logra tras la hidratación del gel 302, ayuda a impedir la migración del marcador 300 desde el sitio de biopsia. Cada anillo o rizo dentro de la hélice está sustancialmente alineado de manera concéntrica haciendo que permanezca dentro de una estructura de tipo cilindro. Sin embargo, dependiendo de la orientación de malla, la configuración y el procesamiento de la masa de hidrogel, o teniendo diferentes bloques de químicas de hidrogel incorporados en la malla, los anillos o rizos individuales de la hélice pueden estar desviados del eje central, creando una estructura de tipo patata frita rizada “discontinua” con anillos/rizos sobresalientes que funcionan a cierto modo como un tornillo roscado para ayudar a mantener el marcador confinado en el sitio de implantación. En particular, la geometría de hidrogel de hélice en 3D puede ajustarse mediante el control de las propiedades de malla y de hidrogel. Por ejemplo, posicionar bloques de hidrogeles con diferentes químicas a lo largo de la longitud del marcador de biopsia puede conducir a una curvatura variable en el estado desplegado. En tal caso, el diámetro de la hélice puede variar a lo largo de la longitud o alcanzar un máximo en el centro del marcador. Puede obtenerse una variación de diámetro similar mediante el control del grosor relativo de las capas de hidrogel y de malla empapada. Por ejemplo, con un grosor de capa de hidrogel constante, una capa de malla más gruesa tendrá un diámetro rizado más grande debido a un aumento de rigidez y resistencia al rizado. La variación de la orientación de malla a lo largo de la longitud del marcador de biopsia puede conducir a un paso variable a lo largo de la longitud de la hélice en 3D rizada. Además, añadir características estructurales adicionales a la malla (por ejemplo arrugas, pliegues, soldaduras térmicas) puede permitir un cambio del ángulo del eje central de la hélice.

Una limitación de un diseño bicapa puede ser la adhesión entre capas. Dado que el marcador 300 de tipo patata frita rizada se basa en hinchado no homogéneo, tensiones inherentes en el límite entre las capas 302 y 304 en el marcador rizado pueden provocar la deslaminación en la superficie de contacto entre las capas sin hinchado y con hinchado. La malla 304 puede aliviar este problema, dado que el precursor de hidrogel se infiltra en la malla 304, tal como se muestra en las figuras 3C y 3D, permitiendo más continuidad del hidrogel 302 a través del grosor del marcador 300. Con un exceso de hidrogel 302 en una superficie, el material compuesto pasa a ser una estructura bicapa con una capa 302 de hidrogel y una capa 304 de malla incorporada en el hidrogel 302. Tal interpenetración del hidrogel 302 puede permitir una buena adhesión entre las capas 302 y 304, limitando los efectos de deslaminación.

Con el fin de obtener un paso en el rizado del marcador 300 bicapa, la malla 304 puede estar formada por un material que se deforma elásticamente de una manera anisotrópica. Específicamente, la malla 304 puede estirarse más en una dirección que en la dirección perpendicular. La diferencia relativa en el estiramiento entre las dos direcciones, junto con la orientación de la malla 304 en el marcador 300, dicta la geometría final del marcador 300 de biopsia rizado. Una malla sin esta anisotropía puede permitir el rizado pero con un paso nulo.

En una realización, el marcador 300 de tipo patata frita rizada incorpora un elemento radiopaco en forma de un hilo 306 que está bordado en la malla 304. Alternativa o adicionalmente, el hilo 306 radiopaco puede usarse para diseñar una malla personalizada que incorpora el hilo en patrones identificables.

El marcador 300 de tipo patata frita rizada incluye preferiblemente un componente 302 de hidrogel que tiene una alta razón de hinchado y es tenaz, deformable y resistente a la propagación de grietas. Para lograr estas propiedades, puede usarse una combinación de poli(vinilpirrolidona-co-dimetacrilato de etilenglicol)/poli(alcohol vinílico) (PVPEGDA/PVA) como hidrogel 302. El PVPEGDA por sí solo tiene una alta razón de hinchado, pero es altamente sensible a muescas. Tal propiedad no es ideal para el marcador 300 de tipo patata frita rizada, ya que los límites entre la malla 304 y el gel 302 pueden servir como sitios para la iniciación de grietas. El PVA es un hidrogel conocido por su tenacidad, aunque por sí solo puede ser demasiado rígido para el marcador 300 de tipo patata frita rizada, y el hinchado no es completamente reversible. En combinación, PVPEGDA/PVA es más resistente a la propagación de grietas y puede hincharse de manera reversible en agua o solución salina.

El gel de PVPEGDA/PVA puede prepararse con la siguiente formulación: el 15% de vinilpirrolidona, el 5% de dimetacrilato de polietilenglicol (700 g/mol), el 5% de poli(alcohol vinílico) (106.000-110.000 g/mol, superhidrolizado a 99,3+) y el 1% de cloruro de sodio en agua. Con respecto al contenido en monómero, puede añadirse el 1% de 2,2-dimetoxi-2-fenilactofenona como fotoiniciador para permitir la reticulación mediante radiación ultravioleta.

La capa 304 de malla puede ser una malla de poliéster con una respuesta de hinchado despreciable en agua. Los poliésteres se usan ampliamente en aplicaciones médicas y, normalmente, no son biodegradables. Por ejemplo, cuando se considera el contraste a largo plazo creado por la malla, la capa 304 de malla puede comprender poli(tereftalato de etileno), o PET, que se usa con frecuencia en materiales biomédicos, en particular suturas, reconstrucción de tendones, injertos vasculares y mallas quirúrgicas, y el PET es resistente a la degradación biológica, de modo que las propiedades mecánicas y el contraste de obtención de imágenes pueden ser estables durante más de un año. De manera notable, el contraste a largo plazo creado por el hidrogel dependerá de la estabilidad del hidrogel.

El elemento 306 radiopaco usado en el marcador 300 de tipo patata frita rizada puede ser una fibra radiopaca similar a la fibra 206' descrita anteriormente con respecto al marcador 200 de malla de gel. La fibra 306 puede unirse a la malla 304 antes de empaparse en el hidrogel 302 para garantizar la unión al marcador 300. La malla 304 con la fibra 306 radiopaca unida puede empaparse con el hidrogel 302 de PVPEGDA/PVA para formar el marcador 300 de biopsia.

Se ha mostrado que el marcador 300 de biopsia de tipo patata frita rizada es visible en varias modalidades de obtención de imágenes diferentes. Aunque se espera que el contenido en agua en el hidrogel 302 proporcione un fuerte contraste de ultrasonidos, la señal resultante en esta modalidad de obtención de imágenes es compleja. Debido a la estructura plegada tridimensional del marcador 300 bicapa, la señal resultante puede mostrar un claro borde hipoecoico alrededor de la malla 304 hiperecoica pero apareciendo de manera global como una forma discontinua con algo de sombreado acústico posterior. Se proporcionó contraste de radiografía a modo de ejemplo mediante la fibra 306 de UHMWPE radiopaca unida al componente 304 de malla. El contenido en agua del componente 302 de hidrogel proporcionó un excelente contraste de IRM, apareciendo como una región blanca brillante en las exploraciones ponderadas en T2 y como una forma oscura en secuencias de imágenes de supresión de grasa y T1.

En otra realización que no forma parte de la invención, mostrada en las figuras 4A y 4B, un marcador 400 de biopsia basado en memoria de forma comprende una jaula 402 que rodea un núcleo 404 de hidrogel superabsorbente. La jaula 402 puede tener una forma de tipo torpedo o de tipo lágrima, y comprende un material superelástico con memoria de forma. Por ejemplo, la jaula 402 puede estar realizada de nitinol. El marcador 400 incluye además perlas 406 de engarce en cada extremo de la jaula 402. Las perlas 406 de engarce pueden ser metálicas o, alternativamente, estar realizadas de un polímero, y se usan para cerrar los extremos respectivos de la jaula 402 de nitinol, encerrando de ese modo el componente 404 de hidrogel dentro de la jaula 402 para proporcionar una identificación por radiografía única. Se apreciará que pueden emplearse otros medios para cerrar los extremos de la jaula 402, tales como soldadura o atado, el último de los cuales puede realizarse, por ejemplo, mediante un cordón ajustable y mecanismo de ceñido. Tras posicionarse el núcleo 404 de hidrogel dentro de la jaula 402, pueden cerrarse los extremos de la jaula 402 con las perlas 406 de engarce. En algunas realizaciones, las perlas 406 de engarce son metálicas y pueden comprender titanio, oro, plata o similar. En un ejemplo, la jaula 402 de nitinol puede comprimirse radialmente y enhebrarse a través de una perla 406 de engarce de latón plateado de 0,8 mm. En tales realizaciones, la composición metálica de la perla 406 de engarce puede proporcionar contraste radiográfico adicional con artefactos de IRM de mínimos a nulos. Alternativamente, la jaula 402 puede construirse usando nitinol que tiene una temperatura de transición de forma aproximadamente igual a la temperatura corporal y lavando con solución salina templada/caliente para activar una transición térmica, es decir, basándose de ese modo en el verdadero mecanismo de memoria de forma, en vez de basarse en la superelasticidad.

El nitinol es el material con memoria de forma preferible para la jaula 402 debido a sus robustas propiedades de memoria de forma y la capacidad para ajustar la temperatura de activación mediante la composición. En un ejemplo, la estructura 402 de tipo jaula está realizada de tubos de nitinol trenzados. La técnica de trenzado puede conferir propiedades deseables en el constructo de tubos en 3D. Específicamente, los tubos de nitinol son altamente comprimibles mediante compresión radial y altamente expansibles mediante compresión axial. Tras la liberación de cualquiera de la fuerza de compresión radial o axial, los tubos de nitinol se contraen elásticamente hasta su estado nativo. Los cambios de diámetro extremos resultan de la geometría trenzada. Propiedades tales como el diámetro externo máximo, la densidad de trenzado y la respuesta elástica de los tubos pueden ajustarse mediante los parámetros de trenzado.

La superelasticidad del nitinol puede usarse como medio para la colocación compacta en una cánula de pequeño diámetro y el rápido llenado de espacio tras el despliegue en la cavidad de biopsia. La jaula 402 de nitinol puede ajustarse a una forma expandida permanente con un diámetro de sección decreciente deseado y una longitud deseada. Por ejemplo, el diámetro de la jaula 402 puede ser de aproximadamente 0,5 cm en el punto máximo y la longitud de la jaula 402 puede ser de aproximadamente 1,0 cm. El marcador 400 con memoria de forma puede comprimirse hasta un diámetro más pequeño de tal manera que los tubos de nitinol que forman la jaula 402 están en contacto con el núcleo 404 de hidrogel. En esta forma, el marcador 400 con memoria de forma se inserta fácilmente en una cánula 408 para su despliegue, tal como se muestra en la figura 4B. Por tanto, el tamaño de la cánula 408 está probablemente limitado por el diámetro del componente 404 de hidrogel, aunque el perfil de las perlas 406 de engarce o el material de sellado de jaula alternativo, así como el diámetro de los tubos/alambre de nitinol que forman la trenza, también pueden limitar el tamaño de cánula. El marcador 400 con memoria de forma puede extruirse al interior de la cavidad de biopsia usando un simple vástago de empuje, y puede someterse a retrolavado con solución salina para acelerar el hinchado del hidrogel 404. Tras salir de la cánula 408, la expansión elástica inmediata ayuda a marcar de manera precisa la lesión, ubicar el marcador 400 e impedir la migración desde el sitio de biopsia. Además, la forma de tipo torpedo puede ayudar a impedir la migración del marcador 400 a lo largo del tracto de biopsia durante la retracción de la cánula 408. Dado que un diámetro más grande en la porción distal del marcador, impide la migración de marcador en la dirección de menor resistencia, tal como el tracto de biopsia.

El núcleo 404 de hidrogel en el marcador 400 con memoria de forma proporciona contraste de ultrasonidos e IRM. El núcleo 404 de hidrogel puede tener, por ejemplo, aproximadamente 0,5 cm de longitud y 0,8 mm de diámetro en el estado deshidratado. En una realización, el hidrogel 404 es un gel de poli(vinilpirrolidona-co-dimetacrilato de etilenglicol) (PVPEGDA) preparado con la siguiente formulación: el 7,5% de vinilpirrolidona, el 2,5% de dimetacrilato de polietilenglicol (700 g/mol) y el 1% de cloruro de sodio en agua. Con respecto al contenido en monómero, puede añadirse el 1% de 2,2-dimetoxi-2-fenilactofenona como fotoiniciador para permitir la reticulación mediante radiación ultravioleta. La formulación resultante puede colarse en tubos de cuarzo (por ejemplo, DI nominal de 2,3 mm) para obtener vástagos de hidrogel cilíndricos. Se usó un contenido en monómero global inferior para el componente 404 de hidrogel del marcador 400 con memoria de forma en comparación con los hidrogeles usados en las otras realizaciones de marcador. El contenido en monómero inferior permite una razón de hinchado superior, pero reduce la resistencia mecánica del gel en el estado hinchado. El diseño de marcador con memoria de forma encapsula el hidrogel 404 dentro de una estructura 402 de jaula y, por tanto, no se basa en la resistencia mecánica del hidrogel 404 durante la posible retirada de marcador.

El marcador 400 con memoria de forma es distinto de las otras realizaciones de marcador ya que no se añadió ningún elemento radiopaco únicamente con el fin de contraste de obtención de imágenes. En algunas realizaciones, la jaula 402 de nitinol y las perlas 406 de engarce son metálicas e inherentemente radiopacas. El ajuste de la forma permanente de la jaula 402 de nitinol o el tamaño, la forma o el número de las perlas 406 de engarce puede permitir distinguir entre múltiples sitios de biopsia.

El marcador 400 con memoria de forma (incluyendo las perlas 406 de engarce) puede estar recubierto con una delgada capa de hidrogel (por ejemplo, polietilenglicol (PEG) o similar) u otros materiales de baja fricción (por ejemplo, ePTFE, silicona, poli(sebacato de glicerol) PGS) que pueden ayudar a reducir la fricción del marcador 400 con memoria de forma tras el despliegue. Un recubrimiento de este tipo puede facilitar el despliegue del marcador 400 con memoria de forma fuera del extremo distal de un dispositivo de colocación y también puede impedir la fragmentación de la jaula 402 debido a fricción entre la superficie exterior de la jaula 402 y la superficie interior de una cánula de colocación. Este recubrimiento también puede proporcionar otra potenciación para la visualización por ultrasonidos. Estrategias de despliegue alternativas (por ejemplo, usando un tapón soluble, comentado a continuación) también pueden impedir el daño al marcador durante el despliegue.

Se ha mostrado que el marcador 400 con memoria de forma es visible en varias modalidades de obtención de imágenes diferentes. Por ejemplo, la obtención de imágenes por ultrasonidos del marcador 400 con memoria de forma demostró un contraste ecogénico diferenciado entre el borde de nitinol hiperecoico y el interior de hidrogel hipoecoico. El efecto resultante es una forma interior oscura con un “contorno” brillante cuando se observa en sección transversal. La configuración de alambre de nitinol se visualiza fácilmente como una estructura entrecruzada hiperecoica delgada con un fondo hipoecoico cuando se explora el marcador con el transductor de ultrasonidos. Las perlas 406 de engarce (que pueden estar compuestas por latón plateado, por ejemplo) en cada extremo de la jaula 402 también proporcionan un contraste hiperecoico diferenciado. El marcador 400 de biopsia con memoria de forma completamente desplegado es visible con radiografía, que capta claramente el alambre de nitinol en la forma trenzada de la jaula 402 así como las perlas 406 de engarce en cada lado del marcador 400. Debido al delgado diámetro de alambre, el marcador 400 no enmascara tejido detrás del marcador 400 y en los medios circundantes y, como tal, el marcador 400 aparece translúcido (también conocido como efecto de “tamiz de malla”). Los componentes tanto de nitinol como de hidrogel pueden identificarse usando IRM. La jaula 402 de nitinol aparece como un contorno oscuro alrededor del núcleo 404 de hidrogel brillante en imágenes ponderadas en T2. En imágenes ponderadas en T1, todo el marcador 400 aparece como una región oscura.

En aún otra realización que no forma parte de la invención, mostrada en las figuras 5A y 5B, un marcador 500 de biopsia de perla hinchable comprende un núcleo 506 radiopaco sólido recubierto con un hidrogel 504 de polímero superabsorbente. El marcador 500 de perla hinchable se coloca en la cavidad de biopsia con el hidrogel 504 en un estado deshidratado, y el hidrogel 504 se expande tras la colocación al interior de la cavidad de biopsia. El despliegue de marcador puede incluir un lavado con solución salina para acelerar la hidratación del hidrogel 504.

Con el fin de lograr contraste de radiografía, el núcleo 506 radiopaco puede comprender una forma de PMMA cargada con radiopacificante. El PMMA puede conformarse fácilmente para dar formas únicas mediante moldeo o extrusión por hilera, por ejemplo. Por ejemplo, el elemento 506 radiopaco usado en el marcador 500 de perla hinchable puede ser un marcador de PMMA cilíndrico con un diámetro de aproximadamente 400 pm preparado de la misma manera que el elemento 206 radiopaco descrito anteriormente con respecto al marcador 200 de malla de gel. El núcleo 506 de PMMA puede ser duro y rígido, mientras que el hidrogel 504 puede ser blando y quebradizo. La compatibilidad de la química de PMMA con el hidrogel 504 puede dar como resultado que se formen enlaces químicos entre el hidrogel 504 y el núcleo 506 de PMMA durante el curado. En particular, si se elige cuidadosamente la química de hidrogel y/o si el elemento radiopaco subyacente ha experimentado un tratamiento de superficie apropiado, por ejemplo, funcionalización/modificación con silano de un marcador radiopaco metálico, entonces puede producirse la formación de enlaces químicos covalentes durante la polimerización del material de hidrogel, que se producen entre el material de hidrogel y el elemento radiopaco, mejorando la adhesión entre estos dos materiales diferentes.

El componente 504 de hidrogel en el marcador 500 de perla hinchable proporciona contraste de ultrasonidos e IRM. En una realización, el hidrogel 504 es un gel de PVP/PEGDA preparado con la siguiente formulación: el 15% de vinilpirrolidona, el 7,5% de dimetacrilato de polietilenglicol (700 g/mol) y el 1% de cloruro de sodio en agua. Con respecto al contenido en monómero, puede añadirse el 1% de 2,2-dimetoxi-2-fenilactofenona como fotoiniciador para permitir la reticulación mediante radiación ultravioleta. La formulación resultante puede curarse por UV en un molde de cuarzo cilíndrico de 2 mm de diámetro lleno hasta la mitad sellado con Parafilm durante aproximadamente sesenta segundos (la fuente de luz puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 48 W y aproximadamente 254 nm). Alternativamente, puede emplearse un molde de cuarzo de 1 mm de diámetro para un diámetro de marcador más pequeño. Después de este tiempo, puede ubicarse el marcador 506 radiopaco (por ejemplo, PMMA, el 60% de sulfato de bario p/p) en el centro del hidrogel y puede llenarse el resto del molde de cuarzo con disolución de precursor de gel. Puede curarse el gel resultante por UV durante 15 minutos adicionales. Puede extruirse el gel a partir del molde de cuarzo e hincharse en agua destilada para retirar productos sin reaccionar, después secarse a 80°C para retirar el agua antes de cargarse en un dispositivo de colocación. Este procedimiento de curado en múltiples etapas permite específicamente posicionar y orientar correctamente el elemento radiopaco en el centro del hidrogel circundante.

Se ha mostrado que el marcador 500 de perla hinchable es visible en varias modalidades de obtención de imágenes diferentes. Durante la obtención de imágenes por ultrasonidos, el marcador 500 de perla hinchable es hipoecoico con un límite claro nítido alrededor del marcador 500, con el elemento 506 radiopaco hiperecoico ubicado en su interior. La visibilidad por radiografía se logra mediante la inclusión del elemento 506 radiopaco. Con IRM, el marcador 500 aparece como una forma brillante en una secuencia de imágenes ponderadas en T2 y como una forma oscura en secuencias de imágenes de supresión de grasa y T1. Los bordes lisos del marcador 500 de perla hinchable distinguen claramente el marcador 500 como artificial.

En otra realización, mostrada en la figura 6, un marcador 600 de biopsia comprende un material 602 de espuma, un recubrimiento 604 pegajoso y un elemento 606 radiopaco. Antes del despliegue, el marcador 600 de espuma comprende espuma 602 previamente conformada comprimida. Tal como se muestra en la figura 6, la espuma 602 tiene un patrón en zigzag para permitir plegar el marcador para su carga en el dispositivo de colocación y su posterior expansión/despliegue tras la colocación, pero debe entenderse fácilmente que puede usarse cualquier forma. La compresibilidad de la espuma 602 permite el despliegue en un estado de tamaño reducido y, tras el despliegue, la espuma 602 puede expandirse, desplegarse y llenarse en la cavidad de biopsia. Preferiblemente, la espuma 602 puede saturarse con líquido tras el despliegue, para retener más líquido, reduciendo de ese modo el contenido en aire y el sombreado. Alternativa o adicionalmente, la espuma 602 puede empaparse previamente con líquido y después desplegarse.

La espuma 602 puede ser una espuma de células abiertas (por ejemplo, elastómero de silicona) o una espuma de células cerradas (por ejemplo, polietileno y/o silicona, silicona texturizada, etc.). En un ejemplo, la espuma 602 es un poliéster de células cerradas, lo que significa que la estructura de polímero contendrá aire atrapado que aumentará el contraste de ultrasonidos debido a la disparidad de impedancia, el contraste de IRM debido a la falta de señal a partir del interior de las células de espuma y la permanencia de señal global debido a la falta de crecimiento penetrante de tejido.

La espuma 602 puede estar recubierta con un recubrimiento 604 pegajoso (por ejemplo, un PEG de bajo peso molecular, hidrogel mucoadhesivo tal como un hidrogel de PVA tiolado, o similar) para ayudar en la adhesión a las paredes de cavidad, lo cual puede reducir la migración. Aunque la figura 6 representa que el recubrimiento 604 delinea la espuma 602, debe entenderse fácilmente que el recubrimiento 604 cubre toda la superficie exterior de la espuma 602. En una realización, la espuma 602 se recubre por inmersión en un PEG de bajo peso molecular (por ejemplo, 2000 g/mol), que es sólido a temperatura ambiente y a la temperatura corporal pero pegajoso debido a la temperatura de transición vítrea inferior a la ambiental del material. La espuma 602 puede experimentar un único procedimiento de recubrimiento en una disolución de PEG al 30% en alcohol isopropílico calentado hasta 80°C.

El elemento 606 radiopaco puede estar realizado (sin limitación) de titanio, que se ha usado en implantes permanentes autorizados por la FDA. El alambre de titanio puede conformarse para dar una forma única para actuar además como identificador para el marcador 600 de biopsia de espuma. Pueden usarse múltiples formas para permitir la distinción entre sitios de biopsia.

Tal como se muestra en las figuras 7A y 7B, los marcadores de biopsia descritos anteriormente pueden colocarse mediante un dispositivo 700 de colocación que comprende una cánula 702 con una jeringa 704 unida para el retrolavado con solución 708 salina y un vástago 706 de empuje para desplegar los marcadores. Aunque las figuras 7A y 7B representan que está desplegándose el marcador 400 con memoria de forma, debe entenderse que el dispositivo 700 de colocación puede usarse para colocar cualquiera de los marcadores de sitio descritos anteriormente. Todas las realizaciones de marcador incluyen un componente de hidrogel que está diseñado para proporcionar contraste de ultrasonidos y ayudar a impedir la migración mediante hinchado y llenado de una cavidad 710 de biopsia. Como tal, es preferible el hinchado rápido para capacidades de obtención de imágenes por ultrasonidos inmediatas y prevención de la migración durante la retracción de la cánula 702 de colocación. La adición de exceso de solución 708 salina tras el despliegue de marcador acelera el procedimiento de hinchado y proporciona un contraste de ultrasonidos mejorado.

El dispositivo 700 de colocación permite un despliegue en una etapa que logra la colocación del marcador 400 así como la adición de solución 708 salina al sitio 710 de biopsia. El marcador 400 de biopsia puede cargarse previamente en la cánula 702 de colocación, tal como se muestra en la figura 7A. La jeringa 704 con el vástago 706 de empuje unido puede llenarse con solución 708 salina hasta un volumen deseado y unirse a la cánula 702 que contiene el marcador. Tal unión puede ser un ajuste por giro de Luer lock convencional o una unión personalizada. Tras posicionar la cánula 702 en la cavidad 710 de biopsia, simplemente empujar el émbolo de jeringa hace avanzar el vástago 706 de empuje, que empuja el marcador 400 de biopsia al interior de la cavidad 610, tal como se muestra en la figura 7B. Simultáneamente, puede suministrarse solución 708 salina al sitio 710 de biopsia. Tal como se muestra en más detalle en la figura 7B, el vástago 706 de empuje interno está dimensionado de tal manera que el diámetro externo es ligeramente más pequeño que el diámetro interno de la cánula 702, lo cual permite el flujo de solución 708 salina entre la superficie de vástago de empuje y la cánula 702.

Tener cánulas y jeringas independientes puede permitir la comercialización de los componentes individuales, minimizando adicionalmente el coste del marcador. El marcador puede comercializarse dentro de una cánula desechable, listo para su despliegue, y las instalaciones médicas pueden tener disponibles uno o más dispositivos de jeringa que pueden unirse.

En otra realización, mostrada en la figura 8, un dispositivo 800 de colocación comprende un gránulo 808 soluble en agua (por ejemplo, compuesto por sacarosa, PEG o similar) en vez de un vástago de empuje. El gránulo 808 soluble en agua está posicionado en una cánula 802 entre el marcador 400 de biopsia y la solución 804 salina, y se fuerza hacia delante mediante presión de líquido durante la depresión del émbolo de jeringa (no mostrado). El émbolo desplaza el marcador 400 de biopsia al interior de la cavidad de biopsia así como el gránulo 808 soluble en agua, que eventualmente se disolverá. Una vez desplazado el gránulo 808 soluble en agua al interior de la cavidad de biopsia, la solución 804 salina está libre para rellenar la cavidad y contribuir a la hidratación del marcador 400 de biopsia. Una ventaja de esta realización es que el gránulo 808 soluble distribuye la fuerza del despliegue y reduce la posibilidad de dañar el marcador de biopsia.

Cada una de las realizaciones descritas anteriormente con referencia a las figuras 2A-6 comprende un hidrogel para potenciar el contraste de ultrasonidos e IRM y para limitar la migración de marcador. El comportamiento de expansión tras el despliegue sirve para centrar el marcador dentro de la cavidad de biopsia e impedir la migración. El hidrogel puede someterse a colada/moldeo lo cual permite fabricar el marcador con una variedad de formas. El hidrogel puede cargarse con otros aditivos tales como radiopacificantes y posiblemente puede unirse a sustratos subyacentes dependiendo de su química de superficie.

La cinética de hinchado de los componentes de hidrogel difiere entre el marcador 200 de malla de gel y las otras tres realizaciones de marcador debido a la razón de superficie con respecto a volumen. La razón de superficie con respecto a volumen superior de los gránulos 204 de hidrogel en el marcador 200 de malla de gel permite un hinchado más rápido en el equilibrio. El marcador 500 de perla hinchable, el marcador 300 de tipo patata frita rizada y el marcador 400 con memoria de forma, aunque tardan más en alcanzar el estado hinchado en equilibrio, absorberán agua inmediatamente y formarán una cubierta hidratada alrededor de un núcleo deshidratado. Como tal, todos los marcadores descritos anteriormente deben ser visibles con ultrasonidos e IRM poco después del despliegue, pero sólo el marcador 200 de malla de gel puede estar en su estado final aproximadamente 10 minutos después del despliegue. Los otros marcadores 300, 400 y 500 pueden requerir aproximadamente una hora para alcanzar la hidratación completa.

El hidrogel puede estar compuesto por poliacrilamida. Los hidrogeles de poliacrilamida tienen habitualmente razones de hinchado en el intervalo de 100-1000 (p/p), y una perla seca de 500-1000 pm puede hincharse hasta un tamaño de 1-2 cm dependiendo de la naturaleza del disolvente acuoso (por ejemplo, pH, contenido en sal). Las propiedades mecánicas de la poliacrilamida pueden ajustarse ajustando la densidad de reticulación, dando como resultado un gel más blando o más firme tras la hidratación completa. La poliacrilamida es resistente a la degradación biológica, de modo que las propiedades y el contraste de obtención de imágenes deben ser estables durante más de cincuenta y dos semanas. La cinética de hinchado de la poliacrilamida dependerá de la razón de área de superficie con respecto a volumen del material. A medida que aumenta la razón de área de superficie con respecto a volumen (lo cual será generalmente cierto para marcadores más pequeños), disminuirá el tiempo requerido para alcanzar un volumen en equilibrio. El material usado para el hidrogel también puede ser una combinación de uno o más de: poli(metacrilato de 2-hidroxietilo) (pHEMA), polivinilpirrolidona (PVP), diacrilato de polietilenglicol (PEGDA), poli(alcohol vinílico) (PVA). Por ejemplo, el marcador 500 de perla hinchable, el marcador 200 de malla de gel y el marcador 400 con memoria de forma pueden emplear un copolímero de PVP/PEGDA, mientras que el marcador 300 de tipo patata frita rizada puede emplear un copolímero de PVP/PEGDA/PVA. Debe apreciarse que la selección de material puede afectar a la reacción frente a líquidos biológicos. Determinados materiales (por ejemplo, poliacrilamida) serán sensibles al carácter iónico del líquido circundante y mostrarán diferentes razones de hinchado (y, por tanto, contraste de obtención de imágenes mediante U/S e IRM) cuando se exponen a sangre frente a líquido intersticial frente a agua DI. Seleccionar un material que es relativamente insensible al carácter iónico del líquido circundante (por ejemplo, como PVP/PEGDA y PVP/PEGDA/PVA) garantiza una respuesta más predecible y sistemática durante un uso final.

Una vez seleccionado un material o materiales, quedan muchas variables que afectarán al rendimiento funcional del hidrogel. El rendimiento funcional del material de hidrogel incluye su contraste de ultrasonidos, contraste de IRM, cinética de hinchado, razón de hinchado en el equilibrio, propiedades mecánicas (estado seco e hinchado), biocompatibilidad, degradabilidad, procesabilidad, facilidad de fabricación, compatibilidad dentro del constructo de marcador más grande e incluso radiopacidad. Estos parámetros de rendimiento están relacionados con propiedades físicas del hidrogel tales como el contenido en sólidos, la densidad de reticulación y el peso molecular entre reticulaciones. A su vez, esto puede ajustarse ajustando el contenido en monómero del hidrogel, la razón relativa de monómeros (en el caso de un copolímero), el peso molecular de los materiales de partida, el contenido en iniciador, el tiempo/la temperatura/la dosis de UV del curado, o aditivos tales como plastificantes o porógenos. Por ejemplo, con un hidrogel de PVP preparado mediante reticulación por UV directa, cuanto mayor es el peso molecular del material de partida, mayor es el contraste de ultrasonidos del hidrogel. Esto se debe al aumento del peso molecular entre reticulaciones, lo cual permite que se forme una red de polímero más suelta, lo cual permite un mayor contenido en agua en equilibrio.

La mayoría de los marcadores de biopsia comercialmente disponibles emplean un componente metálico para contraste radiográfico. Pueden estar en forma de tubos, alambres o bobinas de metal, que presentan un número limitado de formas que pueden obtenerse sin fabricación compleja, o en forma de formas micromecanizadas, que pueden ser caras de producir a gran escala. El uso de un polímero cargado con radiopacificante como elemento radiopaco en las realizaciones anteriormente descritas puede permitir moldear por inyección o extruir tales diseños para dar una variedad de formas de una manera más económica.

En una realización, el polímero radiopaco puede ser PMMA cargado con sulfato de bario, específicamente empleando una formulación modificada de cemento óseo comercialmente disponible, KYPHON HV-R, suministrado por Medtronic. Pueden generarse formulaciones modificadas a partir del material de partida preparando muestras de cemento óseo con concentraciones de sulfato de bario que oscilan entre el 30% (material de base sin modificar) y el 70% en peso. A medida que aumenta la concentración de sulfato de bario, disminuye la integridad física del material final y aumenta el contraste de radiografía de las formulaciones de PMMA. A una concentración del 70% p/p de sulfato de bario, se observa cualitativamente que el PMMA es de naturaleza quebradiza. Puede ser preferible una concentración del 60% p/p de sulfato de bario para la preparación de elementos radiopacos en el marcador 200 de malla de gel y el marcador 500 de perla hinchable. El marcador de PMMA cargado con el 60% de sulfato de bario puede lograr un contraste radiográfico cualitativamente similar a una fracción del tamaño de un marcador de PEKK comercialmente disponible. Esto puede permitir la miniaturización global del marcador de PMMA y el despliegue a través de dispositivos de colocación de menor calibre.

Un beneficio secundario del PMMA como material portador para el radiopacificante puede ser la presencia de grupos acrilato en la superficie del material. Para los sistemas de hidrogel estudiados en este caso, que se forman parcialmente mediante reticulación que se produce en los grupos de extremo acrilato de las cadenas de PEGDA, los grupos acrilato en la superficie del marcador radiopaco de PMMA pueden reaccionar con el hidrogel y formar reticulaciones covalentes, dando como resultado una fuerte unión entre los dos materiales en el caso de la realización de perla de hinchado. Una reacción de este tipo no sería posible en muchas otras superficies (por ejemplo, nitinol, titanio) sin una compleja modificación de superficie.

En otra realización, el elemento radiopaco puede ser una fibra cargada con radiopacificante. La ventaja de esta forma es que, para construcciones tejidas o trenzadas, tales como las realizaciones de malla de gel, de tipo patata frita rizada o con memoria de forma, puede incorporarse una fibra de polímero radiopaca en el marcador más grande en una forma con patrón para proporcionar una forma radiográfica única para la identificación de marcador. La fibra cargada con radiopacificante puede ser una fibra de UHMWPE TS1000 de dtex 135 de Dyneema RP cargada con el 17-23% de trióxido de bismuto en peso.

Todos los marcadores pueden identificarse con tres modalidades de obtención de imágenes: ultrasonidos, radiografía e IRM. Con ultrasonidos, los marcadores son similares ya que el componente de hidrogel aparece como una región oscura debido al alto contenido en agua. El marcador 200 de malla de gel aparece diferente ya que la malla 202 aparece como un contorno hiperecoico alrededor de una capa delgada del hidrogel 204, aunque el grosor del hidrogel 204 puede ajustarse ajustando la geometría/elasticidad de la malla 202 o la presión de hinchado del hidrogel 204. La forma de malla tiene un aspecto de “envoltura de caramelo”. El marcador 500 de perla hinchable aparece como un cilindro hipoecoico que rodea al elemento 506 radiopaco hiperecoico. Las superficies lisas del marcador 500 de perla hinchable le dan un aspecto artificial. La jaula 402 de nitinol en el marcador 400 con memoria de forma aparece como un contorno hiperecoico alrededor del núcleo 404 de hidrogel hipoecoico, de manera similar al marcador 200 de malla de gel. La jaula de nitinol tiene un contraste de ultrasonidos diferenciado (sin ningún sombreado acústico posterior) que hace que se identifique fácilmente por un radiólogo experto y también por personas con un conocimiento limitado en este campo. El marcador 300 de tipo patata frita rizada es más difícil de identificar con ultrasonidos debido a la estructura compleja, pero, en la posición apropiada, puede observarse un contorno hipoecoico (hidrogel) alrededor de la malla hiperecoica. Se observa un sombreado menor para el marcador 200 de malla de gel y el marcador 300 de tipo patata frita rizada. Todos los marcadores se localizan en imágenes de radiografía mediante regiones blancas brillantes (absorción radiográfica). El marcador 400 con memoria de forma es diferente de los otros marcadores en radiografía, ya que todo el marcador se observa en las imágenes. La jaula 402 de nitinol aparece diferenciada, mostrándose las perlas 406 de engarce como regiones brillantes más grandes. El pequeño diámetro de los tubos/alambre de nitinol, la orientación de los tubos/alambre de nitinol, los picos por pulgada (o porosidad de la jaula de nitinol) impiden que el contraste enmascare de manera permanente tejido detrás del marcador 400 con memoria de forma. Los otros marcadores sólo tienen un elemento radiopaco en el centro o en un extremo del marcador, pero el contraste todavía es suficiente para localizar los marcadores.

En imágenes de IRM ponderadas en T2, los marcadores aparecen similares ya que el componente de hidrogel aparece como una región brillante debido a la alta señal a partir del contenido en agua. El marcador 200 de malla de gel y el marcador 400 con memoria de forma son ligeramente diferentes, ya que tienen regiones/contornos oscuros que rodean al hidrogel debido a la malla 202 de poliéster y la jaula 402 de nitinol. El marcador 300 de tipo patata frita rizada también aparece único debido al núcleo hueco dentro de la estructura helicoidal. El hidrogel aparece brillante, mientras que el espacio vacío dentro del marcador se muestra como una región oscura. Los “huecos” verdaderos pueden rellenarse gradualmente mediante crecimiento penetrante de tejido tras la implantación, y esta característica del contraste de ultrasonidos disminuirá gradualmente de magnitud, desapareciendo en última instancia. En imágenes de IRM ponderadas en T1, los componentes de hidrogel de los marcadores aparecen como formas oscuras.

Aunque se han mostrado y descrito realizaciones particulares de las invenciones dadas a conocer, se entenderá que no se pretende limitar las invenciones dadas a conocer a las realizaciones preferidas, y resultará evidente para los expertos en la técnica que pueden realizarse diversos cambios y modificaciones sin alejarse del alcance de las presentes invenciones, que se pretende que cubran alternativas, modificaciones y equivalentes de las realizaciones dadas a conocer, tal como se define por las reivindicaciones.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES

   i. Marcador (12) detectable de manera remota para su implantación en un sitio (14) seleccionado como diana dentro del cuerpo de un paciente a partir del cual se ha extraído tejido, comprendiendo el marcador (12): un elemento (206) radiopaco que tiene un patrón distintivo para su identificación única mediante obtención de imágenes por radiografía; y

   un cuerpo no palpable acoplado al marcador (206) radiopaco, estando el cuerpo compuesto por un material sustancialmente deshidratado en una configuración previa al despliegue, en el que el cuerpo está configurado para expandirse entre el 5 y el 100 por ciento de su volumen previo al despliegue en aproximadamente de 30 a 60 minutos cuando se expone a líquido, y para permanecer sustancialmente de manera físicamente estable cuando se implanta dentro del sitio (14) seleccionado como diana durante al menos aproximadamente 52 semanas; y

   en el que el cuerpo está configurado para reflejar ultrasonidos de una manera que puede reconocerse que el cuerpo es artificial y puede distinguirse del marcador (206) radiopaco

   caracterizado porque

   el elemento (206) radiopaco comprende una estructura trenzada, tejida o de malla que define una región interior, y en el que el cuerpo está contenido dentro de la región interior del elemento (206) radiopaco.
2. 2. Marcador (12) según la reivindicación 1, en el que el elemento (206) radiopaco es metálico o en el que el elemento (206) radiopaco es polimérico y en el que preferiblemente el elemento (206) radiopaco comprende PMMA o polietileno de ultraalto peso molecular (UHMWPE) combinado con a radiopacificante, en el que más preferiblemente el elemento (206) radiopaco comprende PMMA que está cargado con de aproximadamente el 30 por ciento a aproximadamente el 70 por ciento de sulfato de bario en peso, en el que incluso más preferiblemente el PMMA está cargado con aproximadamente el 60 por ciento en peso de sulfato de bario.
3. 3. Marcador (12) según la reivindicación 2, en el que el elemento (206) radiopaco comprende PMMA que está cargado con de aproximadamente el 17 por ciento a aproximadamente el 23 por ciento de trióxido de bismuto en peso, preferiblemente en el que el PMMA comprende aproximadamente el 20 por ciento en peso de trióxido de bismuto.
4. 4. Marcador (12) según la reivindicación 2, en el que el PMMA está configurado para lograr un contraste radiográfico similar a PEKK a un volumen menor que PEKK.
5. 5. Marcador (12) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el cuerpo está realizado de un hidrogel, en el que preferiblemente el hidrogel está configurado para minimizar un aspecto especular con ultrasonidos cuando se hidrata, y/o en el que el elemento (206) radiopaco comprende PMMA, y en el que el PMMA y el hidrogel están configurados para formar reticulaciones covalentes.
6. 6. Marcador (12) según la reivindicación 5, en el que el cuerpo comprende uno o más de pHEMA, PVP, PEGDA y PVA; y/o

   en el que el elemento (206) radiopaco está formado por tubos de nitinol trenzados o realizado a partir de un material con memoria de forma y/o un material superelástico o a partir de una fibra cargada con radiopacificante.
7. 7. Marcador (12) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el cuerpo comprende una primera capa acoplada de manera fija a una segunda capa, teniendo cada una de las capas primera y segunda un extremo proximal, en el que los extremos proximales respectivos de las capas primera y segunda están sustancialmente alineados, comprendiendo la primera capa un material termoplástico y comprendiendo la segunda capa un material sustancialmente deshidratado que se hincha al contacto con líquido para hacer que la segunda capa pase a una configuración tras el despliegue, teniendo la configuración tras el despliegue un patrón distintivo, preferiblemente en el que el elemento (206) radiopaco está dispuesto proximal a los extremos proximales respectivos de las capas primera y segunda, y/o en el que la segunda capa está realizada de material termoplástico con memoria de forma.
8. 8. Marcador (12) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el cuerpo comprende un polímero superabsorbente contenido en una malla de polímero, o en el que el cuerpo es una bolsa de polímero plegada o enrollada que contiene el elemento (206) radiopaco, preferiblemente en el que la bolsa comprende una malla de nailon tejida formada por hilo de poliéster relleno con gránulos de PVG y/o PEGDA o en el que el elemento (206) radiopaco comprende PMMA o UHMWPE, o en el que la bolsa comprende una fibra radiopaca compuesta por aproximadamente el 20 por ciento en peso de trióxido de bismuto.
9. 9. Marcador (12) detectable de manera remota para su implantación en un sitio (14) seleccionado como diana dentro del cuerpo de un paciente a partir del cual se ha extraído tejido, comprendiendo el marcador: un elemento radiopaco que tiene un patrón distintivo para su identificación única mediante obtención de imágenes por radiografía; y

   un cuerpo no palpable acoplado al marcador radiopaco, estando el cuerpo compuesto por un material sustancialmente deshidratado en una configuración previa al despliegue, en el que el cuerpo tiene una razón de hinchado de 100-1000 p/p cuando se expone a líquido durante aproximadamente de 30 a 60 minutos, y está configurado para permanecer sustancialmente de manera físicamente estable cuando se implanta dentro del sitio (14) seleccionado como diana durante al menos aproximadamente 52 semanas; y en el que el cuerpo está configurado para reflejar ultrasonidos de una manera que puede reconocerse que el cuerpo es artificial y puede distinguirse del marcador (206) radiopaco

   caracterizado porque

   el elemento (206) radiopaco comprende una estructura trenzada, tejida o de malla que define una región interior, y en el que el cuerpo está contenido dentro de la región interior del elemento radiopaco.
10. 10. Marcador según la reivindicación 9, en el que el elemento (206) radiopaco comprende PMMA que está cargado con de aproximadamente el 30 por ciento a aproximadamente el 70 por ciento de sulfato de bario en peso, y/o en el que el elemento (206) radiopaco comprende PMMA que está cargado con de aproximadamente el 17 por ciento a aproximadamente el 23 por ciento de trióxido de bismuto en peso.
11. 11. Marcador (12) según las reivindicaciones 9 ó 10, en el que el cuerpo está realizado de un hidrogel, en el que preferiblemente el hidrogel está configurado para minimizar un aspecto especular con ultrasonidos cuando se hidrata.
12. 12. Marcador (12) según cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en el que el elemento (206) radiopaco comprende PMMA, y en el que el PMMA y el hidrogel están configurados para formar reticulaciones covalentes; y/o

    en el que el cuerpo comprende uno o más de pHEMA, PVP, PEGDA y PVA.
13. 13. Marcador (12) según cualquiera de las reivindicaciones 9-12, en el que el elemento (206) radiopaco está formado por tubos de nitinol trenzados o realizado a partir de un material con memoria de forma y/o un material superelástico o realizado a partir de una fibra cargada con radiopacificante.
14. 14. Marcador (12) según cualquiera de las reivindicaciones 9-13, en el que el cuerpo comprende una primera capa acoplada de manera fija a una segunda capa, teniendo cada una de las capas primera y segunda un extremo proximal, en el que los extremos proximales respectivos de las capas primera y segunda están sustancialmente alineados, comprendiendo la primera capa un material termoplástico y comprendiendo la segunda capa un material sustancialmente deshidratado que se hincha al contacto con líquido para hacer que la segunda capa pase a una configuración tras el despliegue, teniendo la configuración tras el despliegue un patrón distintivo, preferiblemente en el que el elemento (206) radiopaco está dispuesto proximal a los extremos proximales respectivos de las capas primera y segunda, y/o en el que la segunda capa está realizada de material termoplástico con memoria de forma.
15. 15. Marcador (12) según cualquiera de las reivindicaciones 9-14, en el que el cuerpo comprende un polímero superabsorbente contenido en una malla de polímero, o en el que el cuerpo es una bolsa de polímero plegada o enrollada que contiene un elemento (206) radiopaco, preferiblemente en el que la bolsa comprende una malla de nailon tejida formada por hilo de poliéster relleno con gránulos de PVG y/o PEGDA o en el que el elemento (206) radiopaco comprende PMMA o UHMWPE.