ES2905926T3 - Derivados de ftalazinona, método para la preparación de los mismos, composición farmacéutica que los comprende y su uso - Google Patents
Derivados de ftalazinona, método para la preparación de los mismos, composición farmacéutica que los comprende y su uso Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula I, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, **(Ver fórmula)** en la que: R es Cl o CN; R1 y R2 son cada uno independientemente H o D; A es piridilo, pirimidinilo o pirazinilo; R3 representa uno o más sustituyentes, estando cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, D, halógeno, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, metilo opcionalmente sustituido por uno o más D, metilol, metoximetilo opcionalmente sustituido por uno o más D, acetoximetilo, metoxi opcionalmente sustituido por uno o más D, metoxietoxi, amino, metilamino, dimetilamino, t-butilamino, ciclopropilamino, epoxipropilamino, acetilamino, oxetanilamino, metoximetilamino, metoxietilamino, metoxipropilamino, etoxietilamino, etoxipropilamino, metoxicarboniletilamino, metoxicarbonilpropilamino, etoxicarbonilmetilamino, etoxicarboniletilamino, etoxicarbonilpropilamino, hidroxietilamino, hidroxipropilamino, hidroxibutilamino, ciclobutilamino, azetidinilo, N,N-dimetilaminometilamino, N,N-dimetilaminoetilamino, N,N-dimetilaminopropilamino, N,N-dimetilaminobutilamino, t-butoxiacilaminobutilamino, 5-morfolinilmetilo, etilaminoetilamino, etilaminopropilamino, etilaminobutilamino, metoxietoxietoxietilamino, etoxietoxietilamino, t-butoxicarboniletilamino, t-butoxicarbonilpropilamino, t-butoxicarbonilmetoxietilamino, carboxiletilamino, carboxilpropilamino, carboximetoxietilamino, 6-morfolinilmetilo, 6-(tetrahidrofuranoil)metilamino, metilsulfoniletilamino, (2,2-dimetil-[1,3]- dioxolan-4-il)-metilamino, 2,3-dihidroxipropilamino, 2-hidroxipropilamino, trifluorometiletilamino; R4 representa uno o más sustituyentes, estando cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, metilo, metoxi, ciano y trifluorometilo.
Description
DESCRIPCIÓN
Derivados de ftalazinona, método para la preparación de los mismos, composición farmacéutica que los comprende y su uso
Campo técnico
La invención se refiere a un compuesto de ftalazinona y a un método de preparación, composición farmacéutica y uso del mismo.
Antecedentes
De acuerdo con las estadísticas de la Organización Mundial de la Salud, 2 billones de personas en todo el mundo se han infectado con el virus de la hepatitis B (VHB) y aproximadamente 350-400 millones de personas padecen una infección crónica. Aproximadamente un millón de personas mueren cada año de cirrosis, insuficiencia hepática, cáncer de hígado y otras complicaciones debidas a la infección por VHB. Por lo tanto, la infección por VHB sigue siendo una enfermedad mundial que daña gravemente la salud pública.
Hasta ahora, los fármacos contra el VHB de interferón y nucleósidos son los dos medios principales para tratar la infección por VHB. Sin embargo, el interferón tiene desventajas que incluyen mala tolerancia, reacciones adversas y alto coste; y cada uno de los 6 fármacos de nucleósidos (lamivudina, adefovir, entecavir, telbivudina, tenofovir y clevudina) que se han comercializado actúan sobre la transcriptasa inversa del VHB y pueden producir resistencia al fármaco y efectos secundarios en diferentes grados durante el tratamiento a largo plazo, lo que limita en gran medida la aplicación de dichos fármacos.
Por lo tanto, es cada vez más urgente investigar y desarrollar más fármacos contra el VHB de molécula pequeña no nucleosídicos que actúen sobre nuevas dianas, tengan nuevos mecanismos y nuevas estructuras centrales, que es un tema candente en el campo de la química médica, y tiene un significado muy importante en la teoría, la economía y la sociedad.
El artículo titulado "Optimization and Synthesis of Pyridazinone Derivatives as Novel Inhibitors of Hepatitis B Virus by Inducing Genome-free Capsid Formation" publicado en ACS Infectious Diseases, 2016, 3, 199-205 desvela compuestos de piridazinona cuya estructura química es similar a, pero diferente de, los compuestos de ftalazinona de la presente invención, pero que tienen un sustituyente 4-metilo en el núcleo de piridazinona que es fácilmente oxidable. Dichos compuestos tienen una actividad menor con respecto a los compuestos de ftalazinona.
Sumario de la invención
La invención proporciona un compuesto de fórmula I con una estructura central de ftalazinona, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. La presente invención proporciona las siguientes soluciones técnicas:
Un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo:
en donde
R es Cl o CN;
R1 y R2 son cada uno independientemente H o D;
A es piridilo, pirimidinilo o pirazinilo;
R3 representa uno o más sustituyentes, estando cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, D, halógeno, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, metilo opcionalmente sustituido por uno o más D, metilol, metoximetilo opcionalmente sustituido por uno o más D, acetoximetilo, metoxi opcionalmente sustituido por uno o más D, metoxietoxi, amino, metilamino, dimetilamino, t-butilamino, ciclopropilamino, epoxipropilamino, acetilamino, oxetanilamino, metoximetilamino, metoxietilamino, metoxipropilamino, etoxietilamino, etoxipropilamino, metoxicarboniletilamino, metoxicarbonilpropilamino, etoxicarbonilmetilamino, etoxicarboniletilamino, etoxicarbonilpropilamino, hidroxietilamino, hidroxipropilamino, hidroxibutilamino,
ciclobutilamino, azetidinilo, N,N-dimetilaminometilamino, N,N-dimetilaminoetilamino, N,N-dimetilaminopropilamino, N,N-dimetilaminobutilamino, f-butoxiacilaminobutilamino, 5-morfolinilmetilo, etilaminoetilamino, etilaminopropilamino, etilaminobutilamino, metoxietoxietoxietilamino, etoxietoxietilamino, f-butoxicarboniletilamino, f-butoxicarbonilpropilamino, f-butoxicarbonilmetoxietilamino, carboxiletilamino, carboxilpropilamino, carboximetoxietilamino, 6-morfolinilmetilo, 6-(tetrahidrofuranoil)metilamino, metilsulfoniletilamino, (2,2-dimetil-[1,3]-dioxolan-4-il)-metilamino, 2,3-dihidroxipropilamino, 2-hidroxipropilamino, trifluorometiletilamino;
R4 representa uno o más sustituyentes, estando cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, metilo, metoxi, ciano y trifluorometilo.
Opcionalmente, R3 representa uno o más sustituyentes, estando cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, D, halógeno, ciano, trifluorometilo, metilo opcionalmente sustituido por uno o más D, metilol, metoximetilo opcionalmente sustituido por uno o más D, acetoximetilo, metoxi opcionalmente sustituido por uno o más D, amino, metilamino, dimetilamino, f-butilamino, ciclopropilamino, epoxipropilamino, acetilamino, oxetanilamino, metoximetilamino, ciclobutilamino, azetidinilo, N,N-dimetilaminometilamino, N,N-dimetilaminoetilamino, 6-morfolinilmetilo, 6-(tetrahidrofuranoil)metilamino;
Opcionalmente, en el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo como se ha descrito anteriormente, el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste en los compuestos que tienen una estructura representada por una de las siguientes fórmulas I-I a I-V:
en donde, R, R1, R2, R3 y R4 se definen cada uno independientemente como anteriormente.
Opcionalmente, en el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo como se ha descrito anteriormente, en la fórmula I-I, R1 y R2 son cada uno independientemente H o D; R3 representa 1, 2 o 3 sustituyentes, estando cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, D, halógeno, ciano, alquilo C1-C5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D, trifluorometilo, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D en el que cualquier átomo de carbono puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D, heterociclilo saturado de 3 a 6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, -(CH2V 1R5 opcionalmente sustituido por uno o más D, -N(R6)-(CH2)n(R5); en donde, n es 0, 1, 2, 3 o 4; R5 y R6 son cada uno independientemente H, hidroxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, cicloalquilo C3-C6, metoxi, etoxi, acetoxi, heterociclilo no aromático de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N y O, o amino sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo y etilo;
en la fórmula I-II, R1 y R2 son cada uno independientemente H o D; R3 representa 1 o 2 sustituyentes, estando cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C7 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D, -N(R6)-(CH2)n (R5); en donde, n es 0, 1, 2, 3 o 4; R5 y R6 son cada uno independientemente H, halógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo;
en la fórmula I-III, R1 y R2 son cada uno independientemente H o D; R3 representa 1 o 2 sustituyentes, estando cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, D, halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C7 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D o -N(R6)-(CH2)n(R5); en donde, n es 0, 1, 2 , 3 o 4; R5 y R6 son cada uno independientemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo;
en la fórmula I-IV, R1 y R2 son cada uno independientemente H o D; R3 representa 1,2 o 3 sustituyentes, estando cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, D, halógeno, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D, alquilo C1-C5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D en el que cualquier átomo de carbono puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más
D, heterociclilo saturado de 3 a 6 miembros que contiene N (preferentemente heterociclilo saturado de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno), -(CH2V 1R5 opcionalmente sustituido por uno o más D, -N(R6)-(CH2)n(R5); en donde, n es 0, 1, 2, 3 o 4; R5 y R6 son cada uno independientemente H, hidroxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, f-butilo, cicloalquilo C3-C6, metoxi, etoxi, metoxietoxietoxi, etoxietoxi, acetilo, acetiloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, f-butoxicarbonilo, f-butoxicarbonilmetoxi, carboxilo, carboximetoxi, heterociclilo no aromático de 4 a 6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N y O, o amino sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo y f-butoxicarbonilo, metilsulfonilo, 2,2-dimetil-[1,3]-dioxolan-4-ilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, trifluorometiletilo;
en la fórmula I-V, R representa Cl o CN; R1 y R2 son cada uno independientemente H o D; R3 representa 1, 2 o 3 sustituyentes, estando cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, D, halógeno, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D, alquilo C1-C5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D en el que cualquier átomo de carbono puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D, heterociclilo saturado de 3 a 6 miembros que contiene N, -(CH2V 1R5 opcionalmente sustituido por uno o más D, -N(R6)-(CH2)n(R5); en donde n es 0, 1, 2, 3 o 4; R4 representa 1 o 2 sustituyentes, estando cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, ciano, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxi; R5 y R6 son cada uno independientemente H, hidroxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, fbutilo, cicloalquilo C3-C6, metoxi, etoxi, metoxietoxietoxi, etoxietoxi, acetilo, acetoxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, f-butoxicarbonilo, f-butoxicarbonilmetoxi, carboxilo, carboximetoxi, heterociclilo no aromático de 4 a 6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N y O, o amino sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo y etilo, metilsulfonilo, 2,2-dimetil-[1,3]-dioxolan-4-ilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, trifluorometiletilo.
Opcionalmente, en el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo como se ha descrito anteriormente, en la fórmula I-IV, R1 y R2 son cada uno independientemente H o D; R3 representa uno o más sustituyentes, preferentemente 1, 2 o 3 sustituyentes, estando cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, D, halógeno, ciano, trifluorometilo, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D, alquilo C1-C5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D en el que cualquier átomo de carbono puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D, heterociclilo saturado de 3 a 6 miembros que contiene N (preferentemente heterociclilo saturado de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno), -(CH2V 1R5 opcionalmente sustituido por uno o más D, -N(R6)-(CH2)n(R5); en donde, n es 0, 1, 2, 3 o 4; R5 y R6 son cada uno independientemente H, hidroxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, cicloalquilo C3-C6, metoxi, etoxi, acetoxi, heterociclilo no aromático de 4 a 6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N y O, o amino sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo y etilo;
en la fórmula I-V, R representa Cl o CN; R1 y R2 son cada uno independientemente H o D; R3 representa 1, 2 o 3 sustituyentes, estando cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, D, halógeno, ciano, trifluorometilo, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D, alquilo C1-C5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D en el que cualquier átomo de carbono puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D, heterociclilo saturado de 3 a 6 miembros que contiene N, -(CH2V 1R5 opcionalmente sustituido por uno o más D, -N(R6)-(CH2)n(R5); en donde n es 0, 1, 2, 3 o 4; R4 representa 1 o 2 sustituyentes, estando cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, ciano, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxi; R5 y R6 son cada uno independientemente H, hidroxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, cicloalquilo C3-C6, metoxi, etoxi, acetoxi, heterociclilo no aromático de 4 a 6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N y O, o amino sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados entre metilo y etilo.
Opcionalmente, el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo como se ha descrito anteriormente, está caracterizado por que:
el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste en uno o más isómeros ópticos, enantiómeros, diaestereoisómeros y mezclas de racematos del compuesto de fórmula I;
la sal farmacéuticamente aceptable incluye una sal aniónica y una sal catiónica del compuesto de fórmula I, el solvato es un complejo formado por el compuesto de fórmula I o una sal del mismo y un disolvente farmacéuticamente aceptable.
Opcionalmente, en el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo como se ha descrito anteriormente, la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en una sal de metal alcalino, una sal de metal alcalinotérreo, una sal de amonio del compuesto de fórmula I; opcionalmente, el metal alcalino incluye sodio, potasio, litio, cesio, y la sal de metal alcalinotérreo incluye magnesio, calcio, estroncio; el disolvente farmacéuticamente aceptable incluye agua, etanol, ácido acético, N,N-dimetilformamida y dimetilsulfóxido
Opcionalmente, en el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo como se ha descrito anteriormente, la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en una sal formada por el compuesto de fórmula I y una base orgánica; opcionalmente, la base orgánica se selecciona del grupo que consiste en trialquilamina, piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, Nalquilmorfolina, 1,5-diazabicido[4.3.0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 1,4-diazabicido[2.2.2]octano; opcionalmente, la trialquilamina incluye trimetilamina, trietilamina, N-etildiisopropilamina; opcionalmente, la N-alquilmorfolina incluye N-metilmorfolina; opcionalmente, la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en una sal formada por el compuesto de fórmula I y un ácido; opcionalmente, el ácido se selecciona del grupo que consiste en un ácido inorgánico y un ácido orgánico; opcionalmente, el ácido inorgánico incluye ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido carbónico; opcionalmente, el ácido orgánico incluye ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido pícrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido glutámico, ácido pamoico.
el disolvente farmacéuticamente aceptable es agua.
El profármaco, que no forma parte de la invención, se refiere a un compuesto obtenido modificando la estructura química de un fármaco, que es inactivo o menos activo in vitro, y tiene efecto in vivo al liberar un fármaco activo a través de conversión enzimática o no enzimática. La forma del profármaco no está particularmente limitada, siempre que pueda liberar un fármaco activo mediante acción enzimática o química in vivo, para ejercer el efecto farmacológico esperado, y puede ser un profármaco vehículo o un profármaco biológico.
Opcionalmente, el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, está caracterizado por que el compuesto de fórmula I es uno de los siguientes compuestos:
Ċ
La presente invención también proporciona un método para preparar el compuesto de fórmula I mencionado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, caracterizado por que el método para preparar el compuesto de fórmula I incluye etapas de una de las siguientes rutas:
Ruta 1:
el compuesto I se obtiene a partir del compuesto a-1 mediante una reacción de Suzuki,
en donde, R, R1, R2, R3, R4 y A se definen cada uno como anteriormente;
Ruta 2:
el compuesto I se obtiene a partir del compuesto b-1 y el compuesto b-2 mediante una sustitución nucleófila, en donde, R, R1, R2, R3, R4 y A se definen cada uno como anteriormente.
Opcionalmente, el método de preparación anterior incluye etapas de una de las siguientes rutas:
Ruta 1
el compuesto representado por la fórmula H1 se hidroliza para obtener el compuesto representado por la fórmula H2, el compuesto representado por la fórmula H2 se somete a una sustitución nucleófila con cloruro de paraclorobencilo H3 para obtener el compuesto representado por la fórmula H4, que finalmente se somete a una reacción de acoplamiento de Suzuki bajo la acción de un catalizador metálico o una base, para obtener un compuesto de ftalazinona representado por la fórmula H5;
en donde, R4 es H, y R, R1, R2, R3 y A se definen cada uno igual que anteriormente;
Ruta 2:
el compuesto representado por la fórmula H6 se prepara en el reactivo de Grignard representado por la fórmula H7, que a continuación se somete a una reacción de adición con anhídrido ftálico para dar el compuesto representado por la fórmula H8, el compuesto representado por la fórmula H8 se somete a una reacción de cierre de anillo con hidrato de hidrazina para dar el compuesto representado por la fórmula H9, que se somete a una sustitución nucleófila con cloruro de paraclorobencilo para dar el compuesto representado por la fórmula H10;
en donde R, R1, R2, R3 y R4 se definen cada uno como anteriormente, pero R4 no es H.
Preferentemente, en el método anterior, la hidrólisis se realiza en un disolvente en condiciones ácidas o básicas; el ácido es uno o más seleccionados del grupo que consiste en ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido trifluoroacético; la base es una o más seleccionadas del grupo que consiste en hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, acetato de potasio, acetato de sodio, f-butóxido de potasio y f-butóxido de sodio; el disolvente es uno o más seleccionados del grupo que consiste en etanol, metanol, agua y ácido acético.
Preferentemente, en el método anterior, la sustitución nucleófila se realiza en un disolvente en presencia de una base; la base es preferentemente una o más seleccionadas del grupo que consiste en carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, f-butóxido de potasio, f-butóxido de sodio e hidróxido de sodio; el disolvente es preferentemente uno o más seleccionados del grupo que consiste en acetonitrilo, N,N-dimetilformamida y tetrahidrofurano.
Preferentemente, en el método anterior, la reacción de acoplamiento de Suzuki se realiza en un disolvente en presencia de un catalizador metálico, una base y un ligando en condiciones de calentamiento; el disolvente es preferentemente N,N-dimetilformamida, tolueno o 1,4-dioxano, la condición de calentamiento es calentamiento a reflujo o calentamiento con microondas; la base es preferentemente una o más seleccionadas del grupo que consiste en carbonato de cesio, carbonato de potasio, f-butóxido de potasio y f-butóxido de sodio; el catalizador metálico es preferentemente uno o más seleccionados del grupo que consiste en acetato de paladio, Pd(PPh3)4 y Pd(dppf)2Ch; el ligando es preferentemente uno o más seleccionados del grupo que consiste en trifenilfosfina, 1 ,1 '-bis(difenilfosfina)ferroceno, binaftalendifenilfosfina, 2-diciclohexilfosfino-2 ',6'-dimetoxi-bifenilo y 2-diciclohexilfosfino-2 '-(N,N-dimetilamino)-bifenilo.
Preferentemente, en el método anterior, el reactivo de Grignard preparado anteriormente puede ser una sal de magnesio, hierro, cobre, cinc o litio.
La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I se puede preparar disolviendo el compuesto de fórmula I en una solución alcohólica saturada con un ácido correspondiente, por ejemplo, disolviendo un compuesto de ftalazinona de fórmula I en una solución saturada de metanol con HCl, agitándolo a temperatura ambiente durante 30 minutos y evaporando el disolvente a sequedad para obtener el clorhidrato correspondiente del compuesto de fórmula I.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más del compuesto de fórmula I anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo y, opcionalmente, un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El vehículo farmacéuticamente aceptable anterior se refiere a un vehículo farmacéutico convencional en el campo de la farmacia, por ejemplo, un diluyente tal como agua, etc.; una carga tal como almidón, sacarosa, etc.; un aglutinante tal como un derivado de celulosa, un alginato, gelatina, polivinilpirrolidona; un agente humectante tal como glicerol; un agente desintegrante tal como agar, carbonato de calcio y bicarbonato de sodio; un potenciador de la absorción tal
como un compuesto de amonio cuaternario; un tensioactivo tal como alcohol cetílico; un vehículo de adsorción tal como caolín y arcilla jabonosa; un lubricante tal como talco, estearato de calcio y estearato de magnesio y polietilenglicol. Además, también se pueden añadir a la composición farmacéutica anterior otros adyuvantes, tales como un agente saporífero y un agente edulcorante.
El compuesto anterior de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o la composición farmacéutica, pueden administrarse a un paciente que necesite dicho tratamiento por administración oral, rectal o parenteral. Cuando se usa para administración oral, se puede convertir en una preparación sólida convencional, tal como comprimidos, polvos, gránulos, cápsulas, etc., o en una preparación líquida, tal como suspensiones acuosas u oleosas, u otras preparaciones líquidas, tales como jarabe; cuando se usa para administración parenteral, se puede elaborar en una solución, una suspensión acuosa u oleosa para inyección, y similares.
La presente invención también proporciona el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o la composición farmacéutica descrita anteriormente para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad de la hepatitis B.
La presente invención también proporciona el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o la composición farmacéutica descrita anteriormente para su uso en la inhibición del VHB.
La presente invención también proporciona el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o la composición farmacéutica descrita anteriormente para su uso en la inhibición de la replicación viral, dicho virus se selecciona del grupo que consiste en el virus de la hepatitis A, VHB, virus de la hepatitis C, virus de la gripe, adenovirus, VIH, virus del herpes, virus del papiloma humano.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra imágenes de la electroforesis en gel de agarosa no desnaturalizante del ejemplo de prueba 2.
Mejor modo para la invención
En lo sucesivo en el presente documento, se describirán en detalle ejemplos de la presente invención.
En los siguientes ejemplos, el espectro de protones de resonancia magnética nuclear se registró en un espectrómetro de resonancia magnética nuclear Bruker AMX-400, Gemini-300 o AMX-600, y la unidad de desplazamiento químico 8 es ppm. La rotación óptica específica se midió en un polarímetro automático Perkin-Elmer 241 y el tratamiento con microondas se realizó en un reactor de microondas CEM-discovery. El gel de sílice (malla 200-300) para cromatografía en columna fue producido por Qingdao Ocean Chemical Branch Plant. La cromatografía en capa fina se realizó en una placa de alto rendimiento GF254 producida por el Yantai Chemical Research Institute. Las placas de cromatografía de capa fina preparativa fueron producidas por el Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, y la fase estacionaria se preparó usando gel de sílice GF254 (HG/T2354-92) y carboximetilcelulosa de sodio (800 1200), que fueron producidos por Qingdao Ocean Chemical Co., Ltd. y China National Medicine Group Shanghai Chemical Reagent Company, respectivamente. A menos que se especifique lo contrario, todos los disolventes fueron analíticamente puros. Todos los reactivos se adquirieron en Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd. El desarrollo del color se realizó usando yodo, fluorescencia ultravioleta y similares. El disolvente orgánico se eliminó por destilación en un evaporador rotatorio a presión reducida.
Ejemplo 1
A continuación se muestra el esquema para sintetizar el compuesto 1-1:
Etapa a:
Se disolvió 3,6-dicloroftalazina (10 g, 50,3 mmol) en ácido acético (150 ml) y se calentó a reflujo a 120 °C durante 6 horas. Después de que se completara la reacción según se controló por TLC, la reacción se terminó y la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se obtuvo un sólido de color blanco 2 (8,5 g, 94 %) después de eliminar el ácido acético por evaporación rotatoria a presión reducida.
Etapa b:
Se disolvió ftalazinona 2 (1,0 g, 5,5 mmol) en DMF (70 ml) y se añadieron en este orden cloruro de p-clorobencilo (1,1 g, 6,6 mmol) y Cs2CO3 (2,1 g, 6,6 mmol). Después de agitar el sistema de reacción a 50 °C durante 5 horas, la reacción se completó según se controló por TLC. A la solución de reacción se le añadieron acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml), y la capa orgánica se lavó con agua (100 ml x 4) y salmuera saturada (100 ml) en este orden, se secó sobre sulfato sódico anhidro durante media hora y se concentró para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se separó y se purificó por cromatografía en columna (PE: AE = 100:0~10:1) para obtener un sólido de color blanco 3 (1,5 g, 88 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,49-8,44 (m, 1H), 8,02-7,99 (m, 1H), 7,88 (dtd, J = 16,4, 7,3, 1,4 Hz, 2H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,34-7,30 (m, 2H), 5,34 (s, 2H). MS (ESI): 305,1 [M+H]+.
Etapa c:
El compuesto 3 (100 mg, 0,33 mmol) se disolvió en un disolvente mixto de 1,4-dioxano (20 ml) y agua (5 ml) y a continuación se añadieron ácido piridin-4-borónico (52,9 mg, 0,43 mmol), Pd(PPh3)4 (76,0 mg, 0,033 mmol) y K3PO4 (139 mg, 0,66 mmol) en este orden. Después de la purga con N2 tres veces, la reacción se realizó a 100 °C durante una noche. Después de que la reacción se completara según se controló por TLC al día siguiente, el sistema de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después de eliminar el disolvente por evaporación rotatoria a presión reducida, el residuo se extrajo y se disolvió con acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se lavó con agua (30 ml x 3) y salmuera saturada (30 ml) en este orden, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para dar un producto en bruto. El producto en bruto se separó y se purificó por cromatografía en columna para obtener el producto 1-1 (92 mg, 81 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,69 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 2H), 7,66 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 2H), 7,58 (dt, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,34 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 2H), 5,36 (s, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon con el mismo método que en el Ejemplo 1:
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Ejemplo 2
A continuación se muestra el esquema para sintetizar el compuesto I-24:
Etapa a:
Se disolvió p-clorobenzaldehído (1 g, 7,1 mmol) en metanol anhidro (50 ml), se le añadió NaBD4 (360 mg, 8,5 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se evaporó de forma rotatoria para eliminar el disolvente. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml), y la capa orgánica se lavó con agua (100 ml x 4) y salmuera saturada (100 ml) en este orden, se secó sobre sulfato sódico anhidro durante media hora y a continuación se concentró para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se separó y se purificó por cromatografía en columna para obtener un sólido de color blanco 5 (0,9 g, 90 %).
Etapa b:
El compuesto 5 (500 mg, 3,5 mmol) se disolvió en tolueno (20 ml), se le añadió trietilamina (2 ml, 14 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,32 ml, 4,2 mmol) en este orden, se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se evaporó de forma rotatoria para eliminar el disolvente. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml), y la capa orgánica se lavó con agua (100 ml x 4) y salmuera saturada (100 ml) en este orden, se secó sobre sulfato sódico anhidro durante media hora y a continuación se concentró para obtener un producto en bruto.
El producto en bruto anterior (500 mg, 2,3 mmol) se disolvió en DMF (40 ml) y se añadieron 6 -cloroftalazinona (compuesto 2) (407 mg, 2,3 mmol) y Cs2CO3 (750 mg, 2,3 mmol) en este orden. Después de agitar el sistema de reacción a 50 °C durante 5 horas, la reacción se completó según se controló por TLC. A la solución se reacción se le añadieron acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml), y la capa orgánica se lavó con agua (100 ml x 4) y salmuera saturada ( 100 ml) en este orden, se secó sobre sulfato sódico anhidro durante media hora y se concentró para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se separó y se purificó por cromatografía en columna para obtener un sólido de color blanco 6 (490 mg, 70 %).
Etapa c:
El compuesto 6 (100 mg, 0,33 mmol) se disolvió en un disolvente mixto de 1,4-dioxano (20 ml) y agua (5 ml) y a continuación se añadieron ácido 2-fluoro-6-metilpiridin-3-borónico (52,9 mg, 0,43 mmol), Pd(PPh3)4 (76,0 mg, 0,033 mmol) y K3PO4 (139 mg, 0,66 mmol) en este orden. Después de la purga del sistema de reacción con N23 veces, la reacción se realizó a 100 °C durante una noche. Al día siguiente, después de que se completara la reacción según se controló por TLC, el sistema de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después de eliminar el disolvente por evaporación rotatoria a presión reducida, el residuo se extrajo y se disolvió con acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se lavó con agua (30 ml x 3) y salmuera saturada (30 ml) en este orden, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para dar un producto en bruto. El producto en bruto se separó y se purificó por cromatografía en columna para obtener el producto 1-24 (84 mg, 75 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 8,56-8,47 (m, 1H), 7,80 (tdd, J = 8,9; 8,3; 4,5 Hz, 3H), 7,47 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 3H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 5,41 (s, 1H), 2,65 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon con el mismo método que en el Ejemplo 2:
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Ejemplo 3
A continuación se muestra el esquema para sintetizar el compuesto V-1:
Etapa a:
Se disolvió 2-fluoro-3-bromo-6-metilpiridina (500 mg, 2,6 mmol) en THF anhidro (50 ml) y a la misma se le añadieron
tiras de magnesio (126 mg, 5,2 mmol). El sistema de reacción se purgó con N23 veces, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, a continuación se añadió una solución de anhídrido 4-fluoroftálico (474 mg, 2,8 mmol) en THF y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó de forma rotatoria al día siguiente. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (100 ml x 4) y salmuera saturada (100 ml) en este orden, se secó sobre sulfato sódico anhidro durante media hora y a continuación se concentró para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se separó y se purificó por cromatografía en columna para obtener un sólido de color blanco 7 (0,6 g, 80 %).
Etapa b:
El compuesto 7 (0,6 g, 2,1 mmol) se disolvió en etanol absoluto (30 ml), se le añadió hidrazina hidrato al 85 % (79 j l) y se calentó a reflujo durante 5 horas. El disolvente se evaporó de forma rotatoria para obtener un producto en bruto 8 (384 mg, 67 %).
Etapa c:
El producto en bruto anterior (300 mg, 1,1 mmol) se disolvió en DMF (40 ml) y se añadieron el haluro (1,3 mmol) y Cs2COa (429 mg, 1,3 mmol) en este orden. Después de agitar el sistema de reacción a 50 °C durante 5 horas, la reacción se completó según se controló por TLC. A la solución se reacción se le añadieron acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml), y la capa orgánica se lavó con agua (100 ml x 4) y salmuera saturada (100 ml) en este orden, se secó sobre sulfato sódico anhidro durante media hora y se concentró para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se separó y se purificó por cromatografía en columna para obtener un cristal de color blanco V-1 (327 mg, 75 %).
1H RMN (500 MHz, CDCh) 88,66 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,35 (d, J = 35,0 Hz, 4H), 4,87 (s, 2H), 2,68 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon con el mismo método que en el Ejemplo 3:
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Ejemplo 4:
Etapa a:
El compuesto IV-5 (150 mg, 0,4 mmol) se disolvió en etanol absoluto (10 ml), se le añadió 2-metoxietilamina (0,35 ml, 4 mmol) y se calentó a reflujo durante una noche. El disolvente se evaporó de forma rotatoria al día siguiente, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro durante media hora y se concentró para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se separó y se purificó por cromatografía en columna para obtener un sólido de color blanco IV-26 (0,9 g, 52 %), 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 88,52-8,47 (m, 1H), 7,83-7,76 (m, 2H), 7,67-7,52 (m, 7H), 6,43 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 5,26 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,72-3,53 (m, 4H), 3,43 (s, 3H).
Etapa b:
El compuesto IV-26 (80 mg, 0,19 mmol) se disolvió en acetonitrilo anhidro (10 ml), se le añadió N-clorosuccinimida (25 mg, 0,19 mmol) y se calentó a reflujo durante 5 horas. El disolvente se evaporó de forma rotatoria para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se separó y se purificó por cromatografía en columna para obtener un sólido de color blanco IV-27 (73 mg, 85 %). 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 88,52-8,45 (m, 1H), 7,85-7,77 (m, 2H), 7,66 7,61 (m, 3H), 7,59-7,56 (m, 3H), 5,71 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,76-3,69 (m, 2H), 3,63 (dd, J = 5,3, 4,2 Hz, 2H), 3,44 (s, 3H).
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Ejemplo de prueba 1: Efecto de los compuestos preparados en los ejemplos sobre la capacidad de replicación del ADN del VHB
1. Materiales experimentales
1.1. Sistema de cribado
Línea celular de hepatoblastoma humano HepG2.2.15 transfectada de forma estable con VHB de longitud completa (proporcionada por el Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences)
1.2 Instrumentos experimentales
Incubadora (ThermoForma3111); Lector de microplacas (Molecular Devices Spectra Max 190); Balanza electrónica; Microscopio; Cabina de bioseguridad (Heal Force safe15); Centrífuga (Eppendorf Centrifuge 5810R); PCR en tiempo real (FASTA GEN-DNA fast2000)
1.3 Fármacos y reactivos experimentales
Fármaco positivo y formulación: Lamivudina (3TC), sintetizada por el departamento de química médica del Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, se formuló en una solución madre 40 mM con DMEM/solución de cultivo con alto contenido de glucosa (medio de Eagle modificado por Dulbecco, Hyclone).
Otras soluciones y formulaciones:
DMEM/Medio con alto contenido de glucosa: medio de Eagle modificado por Dulbecco 1 x (Hyclone) tampón de fosfato (PBS, pH 7,3, 1 l): NaCl, 8,0 g; Na2HPO4, 1,16 g; KH2PO4, 0,2 g; KCl: 0,2 g;
solución de MTT: MTT (Sigma), formulada con respecto a 5 mg/ml con PBS;
kit de extracción de ADN: DNeasy® Blood & Tissue (Qiagen)
2. Métodos experimentales
2.1 Cultivo celular
Las células HepG2.2.15 se cultivaron y se pasaron de acuerdo con métodos convencionales. Se usó como medio DMEM que contenía suero bovino al 10% (v/v) y el antibiótico selectivo G418, las células se cultivaron en una incubadora a 37 °C en una atmósfera de CO2 al 5 % durante 8 días (el medio se cambió el 4° día).
2.2 Formulación de los compuestos de prueba y el fármaco positivo
Los compuestos de prueba se formularon con DMSO en una solución madre 40 mM, que a continuación se preparó en una solución a la concentración más alta definida usando un medio DMEM que contenía suero bovino fetal Hyclone™ al 10 %, seguido de la dilución del mismo; el fármaco positivo fue lamivudina, que también se preparó en una solución a la concentración definida con el medio DMEM que contenía suero bovino feta1Hyclone™ al 10 %.
2.3 Ensayo de MTT para determinar la citotoxicidad
Se sembraron células HepG2.2.15 a 5 x 103 células/pocillo en una placa de 96 pocillos y se cultivaron durante ocho días en presencia de los compuestos de acuerdo con el método anterior y a continuación se extrajeron 200 pl del sobrenadante, seguido de la adición de la solución de MTT. Después de 4 horas de cultivo, se añadió un lisado. Después de 12 horas de cultivo, la DO570 se midió en un lector de microplacas. Comparando con la absorbancia del pocillo de control, se calculó el porcentaje de células viables y se calculó la CC50, la concentración requerida para la reducción de la viabilidad celular en un 50 %.
2.4 Medición del contenido de ADN del VHB en el sobrenadante de cultivo celular
Se trataron células HepG2.2.15 con compuestos a diferentes concentraciones durante 8 días (el medio se cambió el 4° día), y el sobrenadante se aspiró y se cuantificó el ADN del VHB contenido en las partículas del virus maduro en el sobrenadante mediante usando un método de PCR en tiempo real.
El ADN del sobrenadante del cultivo de células HepG2.2.15 se extrajo mediante una columna (Qiagen, DNeasy® Blood & Tissue Handbook)
1) Se recogió el ADN de sobrenadante de una placa de 96 pocillos, 200 pl/pocillo, en donde se recogió el contenido de los pocillos duplicados en un mismo tubo EP, se centrifugó a 4000 rcf durante 5 min y se recogió el sobrenadante;
2) se añadieron 200 pl del sobrenadante a un tubo EP de 1,5 ml, se añadieron 20 pl de proteinasa K y 200 pl de tampón AL (Qiagen, DNeasy® Blood & Tissue Kit), se agitaron vorticialmente para mezclarlos bien y se incubaron a 56 °C durante 10 min;
3) se añadieron 200 pl de etanol y se agitaron vorticialmente para mezclarlos completamente;
4) todo el líquido obtenido en la etapa 3) se añadió a una columna de centrifugación DNeasy Mini (Qiagen, DNeasy® Blood & Tissue Kit) colocada en un tubo de recogida de residuos líquidos de 2 ml, se centrifugó a 6000 rcf durante 1 min y se desechó el sobrenadante;
5) la columna de centrifugación DNeasy Mini se colocó en un nuevo tubo de recogida de líquidos residuales de 2 ml, se añadieron 500 pl de tampón AW1 (Qiagen, DNeasy® Blood & Tissue Kit), se centrifugó a 6000 rcf durante 1 min y se desechó el sobrenadante;
6) la columna de centrifugación DNeasy Mini se colocó en un nuevo tubo de recogida de líquidos residuales de 2 ml, se añadieron 500 pl de tampón AW2, (Qiagen, DNeasy® Blood & Tissue Kit), se centrifugó a 20000 rcf durante 3 min y se desechó el sobrenadante;
7) la columna de centrifugación DNeasy Mini se colocó en un nuevo EP de 1,5 ml, se añadieron por pipeteo 50 pl de tampón AE (Qiagen, DNeasy® Blood & Tissue Kit) y se aplicaron directamente sobre la membrana de la columna de centrifugación DNeasy Mini, que a continuación se dejó a temperatura ambiente durante 5 min y se centrifugó a 6000 rcf durante 1 min para eluir el ADN de la membrana, se descartó la columna de centrifugación DNeasy Mini, se recogió la muestra de ADN y se almacenó a -20 °C.
Detección por PCR en tiempo real del ADN del VHB en el sobrenadante (kit de detección cuantitativa de ácidos nucleicos del VHB, DAAN Gene)
1) Curva estándar: 1e7-1e4 Ul/ml, la cantidad de muestra fue 1 pl, se estableció un pocillo en blanco para verificar si el sistema de reacción estaba contaminado o no;
2) se añadió en secuencia 1 pl de una muestra de ADN;
3) Adición de enzima y tampón de reacción: en primer lugar se añadieron dos tubos de la solución de reacción a la enzima, se mezclaron bien y se centrifugaron ligeramente, se colocaron en hielo, se añadieron con la muestra, seguido de la adición de 19 pl de la solución de reacción de enzima, en donde, durante la adición, se debe asegurar que la muestra de ADN no se toque para evitar su contaminación;
4) la muestra se selló con una película selladora y se centrifugó;
5) reacción por PCR:
Fase 1: 93 °C, 2 min
Fase 2: 10 ciclos
Etapa 1: 93 °C, 45 s
Etapa 2: 55 °C, 1 min
Fase 3: 45 ciclos
Etapa 1: 93 °C, 30 s
Etapa 2: 55 °C, 45 s
Muestra: 20 |jl
Detección: los datos se recopilaron después de completar la etapa 2 (55 °C, 45 s) de la fase 3.
2.8 Procesamiento de datos
Los datos experimentales se procesaron usando el software Origin y se calculó la CI50.
Resultados experimentales:
Los resultados experimentales se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1: Toxicidad contra las células HepG2.2.15 y la actividad de la inhibición del ADN del VHB de los m f rm l I n l m l
continuación
Se puede ver a partir de los resultados de la prueba que todos los compuestos de los ejemplos tienen una CI50 inferior a 10 |jM, lo que demuestra que cada uno de ellos tiene una alta actividad de inhibición de la replicación del ADN del VHB a nivel celular y es menos tóxico para el crecimiento de células HepG2.2.15.
Ejemplo de prueba 2: Efectos de los compuestos preparados en los ejemplos sobre el ensamblaje de la cápside del VHB
Electroforesis en gel de agarosa no desnaturalizante
A 1 x 106 células dispersas se les añadieron 100 j l de lisado celular (Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, EDTA 1 mM, Nonidet P-40 al 0,5 %) y se lisaron en hielo durante 15 min, con agitación vorticial cada 5 min para asegurarse que las células estaban suficientemente lisadas. Las células lisadas se centrifugaron a 10.000 x g durante 10 min a 4 °C para eliminar los núcleos y los restos celulares. Se añadieron 20 j l del lisado celular al pocillo de gel de agarosa al 1,2 % o al 1,8 %. La electroforesis se realizó a 70 V durante 2,5 h a 4 °C. Cada muestra tenía un duplicado. Tras la electroforesis, la transferencia de membrana se realizó mediante sifón durante una noche. Se transfirió una muestra a una membrana de nitrocelulosa (Amersham™ Hybond-ECL, GE) y se detectó la cápside con anticuerpo anti HBcAg (Abcam) usando el método de transferencia de Western; otra muestra se desnaturalizó in situ con una solución desnaturalizante (NaCl 1,5 M, NaOH 0,5 M) durante 45 min, se neutralizó con una solución neutralizante (NaCl 1,5 M, Tris-HCl 1 M a pH 7,4) durante 45 min, se transfirió a una membrana de nylon (Amersham™ Hybond-N+, GE) y a continuación se detectó el nivel de ácido nucleico en la cápside con sondas específicas del v Hb mediante el método de transferencia de Southern. Los resultados se mostraron en la figura 1.
Como se muestra en la figura 1, cada uno de los compuestos I-11, I-26, I-10, I-9, I-24, I-3 y 1-12 puede inducir la generación de una cápside anormal con una velocidad de migración electroforética más rápida, y el contenido de ADN del VHB en la cápside se redujo significativamente, lo que demuestra que los compuestos ejercen su actividad contra
el VHB al interferir con el ensamblaje de la cápside del virus.
Ejemplo de prueba 3: Distribución tisular de los compuestos preparados en los ejemplos en ratones 1. Método de pretratamiento de muestras
Se colocaron 10 j l de una muestra de plasma y tejido en un tubo de centrífuga de 1,5 ml, se añadieron 100 j l de una solución de estándar interno (5,00 ng/ml de verapamilo y 50,0 ng/ml de una solución de glibenclamida en acetonitrilo), se agitaron vorticialmente durante 60 segundos y a continuación se centrifugaron durante 3 min (a 12000 rpm); se transfirieron 75 j l del sobrenadante a una placa de 96 pocillos cargada con un volumen equivalente de agua, se agitó para mezclarlo bien y a continuación se analizó. El volumen de inyección fue de 10 jl.
2. Curva estándar y preparación de muestras para el control de calidad
Estándar interno: se disolvió una cantidad apropiada de estándares de verapamilo y glibenclamida y se diluyó en dimetilsulfóxido (DMSO), se agitó para mezclarlo bien y se preparó en una solución madre con una concentración de masa de 2000 jg/ml, que se diluyó adicionalmente en soluciones de trabajo de estándar interno de 5,00 ng/ml y 50,0 ng/ml.
Solución madre: se pesó una cantidad apropiada del compuesto y se formuló en una solución madre de 2,00 mg/ml con DMSO.
Solución de trabajo: La solución madre se diluyó gradualmente para obtener las soluciones en cada concentración de gradiente. Se añadieron 5,00 j l de solución de trabajo de estándar de referencia a 45,0 j l de plasma en blanco y tejido en blanco de ratón. A continuación, se trató de acuerdo con el método descrito en la sección de "Método de pretratamiento de muestras".
3. Formulación de las preparaciones de los compuestos de prueba
Solución de administración: se pesó con precisión una determinada cantidad de un compuesto y se formuló en una suspensión de color blanco lechoso de 2,00 mg/ml en una relación de DMSO al 2,5 % 97,5 % (MC al 0,5 %). Se extrajeron aproximadamente 0,1 ml de sangre orbital e hígado en EDTAK2 para determinar la anticoagulación de cada animal que se había anestesiado con isoflurano. Para el grupo de PO, la sangre se extrajo 1 h, 3 h y 8 h después de la administración del compuesto de prueba. Tras la extracción, la muestra de sangre se analizó usando los compuestos comparativos 1-70 y 1-88. Los resultados se muestran en la Tabla 2 a continuación.
Tabla 2: Concentraciones medias de fármaco de los compuestos de ejemplo y los compuestos comparativos n if r n i r n 1 m k
continuación
Como se muestra en la Tabla 2, los compuestos de ejemplo muestran propiedades metabólicas (es decir, estabilidad metabólica en el hígado) muy superiores a las de los compuestos comparativos. Los compuestos I-10, I-11, IV-5 y IV-15 tienen un buen direccionamiento al hígado en ratones y pueden estar presentes de manera estable y enriquecidos en el hígado, con un bajo contenido en plasma.
Los compuestos de ejemplo ejercen su actividad antiviral interfiriendo con la nucleocapsidización del ARN viral. Mostraron una alta actividad de inhibición de la replicación del ADN del VHB a nivel celular, con poca toxicidad para el crecimiento de las células HepG2.2.15, tienen un buen direccionamiento al hígado y pueden estar presentes de manera estable y enriquecidos en el hígado, por lo que son inhibidores eficaces del VHB.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula I, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables,
en la que:
R es Cl o CN;
R1 y R2 son cada uno independientemente H o D;
A es piridilo, pirimidinilo o pirazinilo;
R3 representa uno o más sustituyentes, estando cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, D, halógeno, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, metilo opcionalmente sustituido por uno o más D, metilol, metoximetilo opcionalmente sustituido por uno o más D, acetoximetilo, metoxi opcionalmente sustituido por uno o más D, metoxietoxi, amino, metilamino, dimetilamino, f-butilamino, ciclopropilamino, epoxipropilamino, acetilamino, oxetanilamino, metoximetilamino, metoxietilamino, metoxipropilamino, etoxietilamino, etoxipropilamino, metoxicarboniletilamino, metoxicarbonilpropilamino, etoxicarbonilmetilamino, etoxicarboniletilamino, etoxicarbonilpropilamino, hidroxietilamino, hidroxipropilamino, hidroxibutilamino, ciclobutilamino, azetidinilo, N,N-dimetilaminometilamino, N,N-dimetilaminoetilamino, N,N-dimetilaminopropilamino, N,N-dimetilaminobutilamino, f-butoxiacilaminobutilamino, 5-morfolinilmetilo, etilaminoetilamino, etilaminopropilamino, etilaminobutilamino, metoxietoxietoxietilamino, etoxietoxietilamino, f-butoxicarboniletilamino, f-butoxicarbonilpropilamino, f-butoxicarbonilmetoxietilamino, carboxiletilamino, carboxilpropilamino, carboximetoxietilamino, 6-morfolinilmetilo, 6-(tetrahidrofuranoil)metilamino, metilsulfoniletilamino, (2,2-dimetil-[1,3]-dioxolan-4-il)-metilamino, 2,3-dihidroxipropilamino, 2-hidroxipropilamino, trifluorometiletilamino;
R4 representa uno o más sustituyentes, estando cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, metilo, metoxi, ciano y trifluorometilo.
2. El compuesto de fórmula I, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 representa uno o más sustituyentes, estando cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, D, halógeno, ciano, trifluorometilo, metilo opcionalmente sustituido por uno o más D, metilol, metoximetilo opcionalmente sustituido por uno o más D, acetoximetilo, metoxi opcionalmente sustituido por uno o más D, amino, metilamino, dimetilamino, f-butilamino, ciclopropilamino, epoxipropilamino, acetilamino, oxetanilamino, metoximetilamino, ciclobutilamino, azetidinilo, N,N-dimetilaminometilamino, N,N-dimetilaminoetilamino, 6-morfolinilmetilo, 6-(tetrahidrofuranoil)metilamino.
3. El compuesto de fórmula I, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste en los compuestos que tienen una estructura representada por una de las siguientes fórmulas I-I a I-V:
en las que, R, R1, R2, R3 y R4 se definen cada uno independientemente como los de las reivindicaciones 1 o 2.
4. El compuesto de fórmula I, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 3, en donde
en la fórmula I-I, R1 y R2 son cada uno independientemente H o D; R3 representa 1, 2 o 3 sustituyentes, estando cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, D, halógeno, ciano, alquilo C1-C5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D, trifluorometilo, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D en el que cualquier átomo de carbono puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D, heterociclilo saturado de 3 a 6 miembros que contiene 1-2 átomos de nitrógeno, -(CH2V 1R5 opcionalmente sustituido por uno o más D, -N(R6)-(CH2)n(R5); en donde, n es 0, 1, 2, 3 o 4; R5y R6 son cada uno independientemente H, hidroxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, cicloalquilo C3-C6, metoxi, etoxi, acetoxi, heterociclilo no aromático de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N y O, o amino sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo;
en la fórmula I-II, R1 y R2 son cada uno independientemente H o D; R3 representa 1 o 2 sustituyentes, estando cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, D, halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C7 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D, -N(R6)-(CH2)n(R5); en donde, n es 0, 1, 2, 3 o 4; R5 y R6 son cada uno independientemente H, halógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo;
en la fórmula I-III, R1 y R2 son cada uno independientemente H o D; R3 representa 1 o 2 sustituyentes, estando cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, D, halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C7 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D, o -N(R6)-(CH2)n(R5); en donde, n es 0, 1, 2, 3 o 4; R5 y R6 son cada uno independientemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo;
en la fórmula I-IV, R1 y R2 son cada uno independientemente H o D; R3 representa 1 ,2 o 3 sustituyentes, estando cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, D, halógeno, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D, alquilo C1-C5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D en el que cualquier átomo de carbono puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D, heterociclilo saturado de 3 a 6 miembros que contiene N, -(CH2V 1R5 opcionalmente sustituido por uno o más D, -N(R6)-(CH2)n(R5); en donde, n es 0, 1, 2, 3 o 4; R5 y R6 son cada uno independientemente H, hidroxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, f-butilo, cicloalquilo C3-C6, metoxi, etoxi, metoxietoxietoxi, etoxietoxi, acetilo, acetiloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, f-butoxicarbonilo, f-butoxicarbonilmetoxi, carboxilo, carboximetoxi, heterociclilo no aromático de 4 a 6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N y O, o amino sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo y f-butoxicarbonilo, metilsulfonilo, 2,2-dimetil-[1,3]-dioxolan-4-ilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, trifluorometiletilo;
en la fórmula I-V, R representa Cl o CN; R1 y R2 son cada uno independientemente H o D; R3 representa 1, 2 o 3 sustituyentes, estando cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, D, halógeno, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D, alquilo C1-C5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D en el que cualquier átomo de carbono puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D, heterociclilo saturado de 3 a 6 miembros que contiene N, -(CH2V 1R5 opcionalmente sustituido por uno o más D, -N(R6)-(CH2)n(R5); en donde n es 0, 1, 2, 3 o 4; R4 representa 1 o 2 sustituyentes, estando cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, ciano, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxi; R5 y R6 son cada uno independientemente H, hidroxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, fbutilo, cicloalquilo C3-C6, metoxi, etoxi, metoxietoxietoxi, etoxietoxi, acetilo, acetoxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, f-butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilmetoxi, carboxilo, carboximetoxi, heterociclilo no aromático de 4 a 6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N y O, o amino sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo y etilo, metilsulfonilo, 2,2-dimetil-[1,3]-dioxolan-4-ilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, trifluorometiletilo.
5. El compuesto de fórmula I, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 4, en donde
en la fórmula I-IV, R1 y R2 son cada uno independientemente H o D; R3 representa 1,2 o 3 sustituyentes, estando cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, D, halógeno, ciano, trifluorometilo, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D, alquilo C1-C5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D en el que cualquier átomo de carbono puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D, heterociclilo saturado de 3 a 6 miembros que contiene N, -(CH2V 1 R5 opcionalmente sustituido por uno o más D, -N(R6)-(CH2)n(R5); en donde, n es 0, 1, 2, 3 o 4; R5 y R6 son cada uno independientemente H, hidroxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, cicloalquilo C3-C6, metoxi, etoxi, acetoxi, heterociclilo no aromático de 4 a 6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N y O, o amino sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo y etilo;
en la fórmula I-V, R representa Cl o CN; R1 y R2 son cada uno independientemente H o D; R3 representa 1, 2 o 3
sustituyentes, estando cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, D, halógeno, ciano, trifluorometilo, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D, alquilo C1-C5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D en el que cualquier átomo de carbono puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno, alcoxi C1-C5 lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más D, heterociclilo saturado de 3 a 6 miembros que contiene N, -(CH2V 1R5 opcionalmente sustituido por uno o más D, -N(R6)-(CH2)n(R5); en donde n es 0, 1,2, 3 o 4; R4 representa 1 o 2 sustituyentes, estando cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, ciano, trifluorometilo, metilo, etilo, metoxi; R5 y R6 son cada uno independientemente H, hidroxilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, cicloalquilo C3-C6, metoxi, etoxi, acetoxi, heterociclilo no aromático de 4 a 6 miembros con 1-2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N y O, o amino sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo y etilo.
6. El compuesto de fórmula I, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde
el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste en isómeros ópticos, enantiómeros, diaestereoisómeros y mezclas de racematos del compuesto de fórmula I;
la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en una sal aniónica y una sal catiónica del compuesto de fórmula I;
el solvato es un complejo formado por el compuesto de fórmula I o una sal del mismo y un disolvente farmacéuticamente aceptable.
7. El compuesto de fórmula I, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 6, en donde
la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en una sal de metal alcalino, una sal de metal alcalinotérreo, una sal de amonio del compuesto de fórmula I, y el metal alcalino se selecciona del grupo que consiste en sodio, potasio, litio, cesio, y el metal alcalinotérreo se selecciona del grupo que consiste en magnesio, calcio, estroncio;
el disolvente farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en agua, etanol, ácido acético, N,N-dimetilformamida y dimetilsulfóxido.
8. El compuesto de fórmula I, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 6, en donde
la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en una sal formada por el compuesto de fórmula I y una base orgánica, y una sal formada por el compuesto de fórmula I y un ácido,
el disolvente farmacéuticamente aceptable es agua.
9. El compuesto de fórmula I, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 8, en donde
la base orgánica se selecciona del grupo que consiste en trialquilamina, piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N-alquilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano;
el ácido se selecciona del grupo que consiste en un ácido inorgánico y un ácido orgánico, en donde el ácido inorgánico se selecciona del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido carbónico; y el ácido orgánico se selecciona del grupo que consiste en ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido pícrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido glutámico, ácido pamoico.
10. El compuesto de fórmula I, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto de fórmula I es uno de los siguientes compuestos:
Ċ
11. Un método para preparar el compuesto de fórmula I, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 , en donde el método para preparar el compuesto de fórmula I incluye etapas de una de las siguientes rutas:
Ruta 1:
el compuesto I se obtiene a partir del compuesto a-1 mediante una reacción de Suzuki,
en donde, R, R1, R2, R3 y A se definen cada uno como los definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10;
Ruta 2:
el compuesto I se obtiene a partir del compuesto b-1 y el compuesto b-2 mediante una sustitución nucleófila, en donde, R, R1, R2, R3, R4 y A se definen cada uno como los definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más seleccionados del grupo que consiste en el compuesto de fórmula I, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y un vehículo opcional farmacéuticamente aceptable.
13. El compuesto de fórmula I, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 , o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 para su uso en la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad de la hepatitis B.
14. El compuesto de fórmula I, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 , o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 para su uso en la inhibición del virus de la hepatitis B.
15. El compuesto de fórmula I, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 , o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 para su uso en la inhibición de la replicación viral, dicho virus se selecciona del grupo que consiste en virus de la hepatitis A, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus de la gripe, adenovirus, VIH, virus del herpes, virus del papiloma humano.
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