ES2905985T3 - Compuesto de oxazino-quinazolina y de tipo oxazino-quinazolina, método de preparación y usos de los mismos - Google Patents

Compuesto de oxazino-quinazolina y de tipo oxazino-quinazolina, método de preparación y usos de los mismos Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), o diastereómeros, enantiómeros, hidratos, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo: **(Ver fórmula)** en la fórmula (I), X es O o NH; Y es N o C-Z, en el que Z es -H o -CN; **(Ver fórmula)** R1 es R3 es -H, halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquilo C1-C3 sustituido con halógeno, o alcoxi C1-C3 sustituido con halógeno; L es**(Ver fórmula)** M es O o S; T es alquilo C1-C3 lineal o alquilo C1-C3 lineal independientemente sustituido con R5 y R6, respectivamente; R5 y R6 son independientemente -H, halógeno, alquilo C1-C3, o alquilo C1-C3 sustituido con halógeno; R4 es arilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, arilo sustituido con 1-3 R7 idénticos o diferentes, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con 1-3 R7 idénticos o diferentes, en el que el grupo heteroarilo es un grupo heteroarilo que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O o S; R7 es -H, halógeno, amino, hidroxi, ciano, alquiltio C1-C3, amino sustituido con mono- o dialquilo C1-C3, cicloalquilo C3- C4, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, o alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, en el que el sustituyente del alquilo C1-C6 es halógeno, hidroxi, amino sustituido con mono- o dialquilo C1-C3, o alcoxi C1-C3, y en el que el sustituyente del alcoxi C1-C6 sustituido es halógeno, alcoxi C1-C3 o amino sustituido con mono- o dialquilo C1-C3; R2 es**(Ver fórmula)** L1 se selecciona de:**(Ver fórmula)** T1 es alquilo C1-C8 lineal o alquilo C1-C8 lineal independientemente sustituido con R9 y R10, respectivamente; R9 y R10 son cada uno independientemente -H, o alquilo C1-C3; R8 es -H, hidroxi, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C3, alquiltio C1-C3, heterociclilo de 4 a 7 miembros o - NR11R12; R11 y R12 son cada uno independientemente -H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi, o alquilo C1-C6 sustituido con alcoxi C1-C3; el heterociclilo de 4 a 7 miembros es un heterociclilo que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O o S, el heterociclilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos del grupo que consiste en: alquilo C1-C3, un grupo aldehído, (alquil C1-C4)acilo, aminoacilo, aminoacilo en el que el amino está sustituido con mono- o dialquilo C1-C3, alquilsulfonilo C1-C3 y alquilsulfinilo C1-C3, o el azufre en el heterociclo está oxidado con uno a dos átomos de oxígeno.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto de oxazino-quinazolina y de tipo oxazino-quinazolina, método de preparación y usos de los mismos
Campo técnico
La presente descripción pertenece al campo técnico de la química médica y se refiere específicamente a un compuesto de oxazino-quinazolina y oxazino-quinolina, a un método de preparación del mismo y a la aplicación del mismo.
Antecedentes de la invención
La proteína quinasa es un mensajero de señalización importante de la actividad de la vida celular, que puede catalizar la transferencia del grupo Y-fosfato en el terminal del ATP al receptor de hidroxilo en los restos aminoácidos (serina, treonina, tirosina) del sustrato, activando así la proteína diana (Johnson L. N. y Lewis R. J. (2001), Structural basis for control by phosphorylation, Cheminform., 101, 2209). Las proteínas quinasas están implicadas en muchos procesos fisiológicos, incluida la proliferación celular, la supervivencia, la apoptosis, el metabolismo, la transcripción y la diferenciación (Adams J. A. (2001), Kinetic and catalytic mechanisms of protein kinases, Chemical Reviews, 101, 2271). Entre las dianas farmacológicas existentes en el cuerpo humano, los miembros de la familia de las proteína quinasas representan hasta el 10 % (Santos R., Ursu O., Gaulton A. etal. (2017), A comprehensive map of molecular drug targets, Nature Reviews Drug Discovery, 16, 19).
La tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (ErbB) puede regular la proliferación celular, la migración, la diferenciación, la apoptosis y el movimiento celular a través de una diversidad de vías. En muchas formas de tumores malignos, los miembros de la familia ErbB y parte de sus ligandos suelen estar sobreexpresados, amplificados o mutados, lo que los convierte en importantes dianas terapéuticas. La familia de proteína quinasas incluye: ErbB1/EGFR/HER1, ErbB2/HER2, ErbB3/HER3 y ErbB4/HER4, de las que EGFR y HER2 son dianas importantes para el desarrollo de fármacos para el cáncer de mama y de pulmón no microcítico (Dienstmann R., et al., (2001), Personalizing Therapy with Targeted Agents in Non-Small Cell Lung Cancer, ONCOTa Rg ET, 2 (3), 165; Mitri Z., et al. (2012), The HER2 Receptor in Breast Cancer: Pathophysiology, Clinical Use, and New Advances in Therapy, Chemotherapy Research & Practice, volumen 2012 (23), 743193). Además, en términos de características estructurales, EGFR y HER2 están altamente conservados en la región estructural de la tirosina quinasa intracelular (bolsillo de ATP) que contiene sitios catalíticamente activos. Por lo tanto, los inhibidores de quinasas de EGFR y HER2 que ya se comercializan y están bajo investigación a menudo tienen estructuras químicas similares.
Los inhibidores de quinasas gefitinib, erlotinib e icotinib se dirigen al EGFR para el tratamiento del carcinoma no microcítico. Afatinib, lapatinib y neratinib se dirigen a HER2 y EGFR, y afatinib se usa para tratar el carcinoma no microcítico, lapatinib y neratinib se usan para tratar el cáncer de mama. Todos estos inhibidores de quinasas contienen un núcleo de quinazolina o quinolina, y se introduce un sustituyente aromático hidrófobo en la posición 4 conectada a través de los heteroátomos.
Figure imgf000002_0001
Los fármacos inhibidores de quinasas comercializados anteriormente mencionados en general tienen deficiencias, tales como resistencia a los fármacos y efectos secundarios tóxicos graves. En particular, lapatinib y neratinib producen efectos secundarios gastrointestinales graves después de la administración, que incluyen emesis y diarrea.
Por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar nuevos fármacos inhibidores de quinasas de HER2 y EGFR. Las estrategias de diseño de fármacos basadas en la estructura pueden descubrir nuevas moléculas activas con mejor eficacia, metabolismo y toxicología de fármacos, y el desarrollo de nuevas moléculas activas con estructuras de núcleo central novedosas a menudo puede facilitar el descubrimiento de toda una serie de nuevas moléculas de fármacos.
Sumario de la invención
La invención se define en las reivindicaciones adjuntas. La presente descripción proporciona un compuesto representado por la fórmula (I), o isómeros, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos del mismo,
Figure imgf000003_0001
en la fórmula (I),
X es O o NH;
Y es N o C-Z, en el que Z es -H o -CN;
Figure imgf000003_0002
R3 es -H, halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquilo C1-C3 sustituido con halógeno, o alcoxi C1-C3 sustituido con halógeno;
Figure imgf000003_0003
M es O o S;
T es alquilo C1-C3 lineal o alquilo C1-C3 lineal independientemente sustituido con R5 y R6, respectivamente;
R5 y R6 son independientemente -H, halógeno, alquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 sustituido con halógeno;
R4 es arilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, arilo sustituido con 1-3 R7 idénticos o diferentes, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con 1-3 R7 idénticos o diferentes, en el que el grupo heteroarilo es un grupo heteroarilo que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O o S;
R7 es -H, halógeno, amino, hidroxi, ciano, alquiltio C1-C3, amino sustituido con mono- o dialquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C4, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, o alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, en el que el sustituyente del alquilo C1-C6 sustituido es halógeno, hidroxi, amino sustituido con mono- o dialquilo C1-C3, o alcoxi C1-C3, y en el que el sustituyente del alcoxi C1-C6 sustituido es halógeno, alcoxi C1-C3 o amino sustituido con mono- o dialquilo C1-C3;
Figure imgf000003_0004
T1 es alquilo C1-C8 lineal o alquilo C1-C8 lineal independientemente sustituido con R9 y R10, respectivamente;
R9 y R10 son cada uno independientemente -H, o alquilo C1-C3;
R8 es -H, hidroxi, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C3, alquiltio C1-C3, heterociclilo de 4 a 7 miembros o NR11R12;
R11 y R12 son cada uno independientemente -H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi, o alquilo C1-C6 sustituido con alcoxi C1-C3;
el heterociclilo de 4 a 7 miembros es un heterociclilo que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O o S, el heterociclilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos del grupo que consiste en: alquilo C1-C3, un grupo aldehído, (alquil C1-C4)acilo, aminoacilo, aminoacilo en el que el amino está sustituido con mono- o dialquilo C1-C3, alquilsulfonilo C1-C3 y alquilsulfinilo C1-C3, o el azufre en el heterociclo está oxidado con uno a dos átomos de oxígeno. En una realización alternativa,
Figure imgf000004_0001
R3 es -H, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi;
Figure imgf000004_0002
M es O o S;
T es alquilo C1-C2 lineal o alquilo C1-C2 lineal independientemente sustituido con R5 y R6, respectivamente;
R5 y R6 son cada uno independientemente -H, -F, metilo, etilo o trifluorometilo;
R4 es arilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, arilo sustituido con 1-2 R7 idénticos o diferentes, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con 1-2 R7 idénticos o diferentes, en el que el grupo arilo o heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en: fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, tienilo, pirrolilo, tiadiazolilo, furilo, oxazolilo o isoxazolilo;
R7 es -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, amino, hidroxi, ciano, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, ciclopropilo, ciclobutilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, metilaminometilo, metilaminoetilo, metilaminopropilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, metoxietoxi, metoxipropoxi, etoxietoxi, etoxipropoxi, metilaminoetoxi, metilaminopropoxi, etilaminoetoxi, etilaminopropoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi, dietilaminoetoxi, o dietilaminopropoxi.
En otra realización alternativa,
Figure imgf000004_0003
T1 es alquilo C1-C6 lineal o C alquilo C1-C6 lineal independientemente sustituido con R9 y R10, respectivamente; R9 y R10 son independientemente -H o metilo;
R8 es -H, hidroxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, heterociclilo de 5 a 6 miembros o -NR11R12,
R11 y R12 son cada uno independientemente -H, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, sec-butilo, 1-etilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo, hidroxihexilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, metoxipentilo, metoxihexilo, etoxietilo, etoxipropilo, etoxibutilo, etoxipentilo, etoxihexilo, propoxietilo, propoxipropilo, propoxibutilo, propoxipentilo, propoxihexilo, isopropoxietilo, isopoxipropilo, isoproxibutilo, isopropoxipentilo o isopropoxihexilo,
el heterociclilo de 5 a 6 miembros es un heterociclilo que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O o S, el heterociclilo de 5 a 6 miembros no está sustituido o está sustituido con uno o dos del grupo que consiste en: metilo, etilo, propilo, isopropilo, un grupo aldehído, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, aminoacilo, metilaminoacilo, dimetilaminoacilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, metilsulfinilo, etilsulfonilo, e isopropilsulfinilo, o el azufre en el heterociclo está oxidado con uno a dos átomos de oxígeno;
el heterociclo de 5 a 6 miembros se selecciona de:
Figure imgf000005_0001
Como alternativa,
R2 es
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0003
ü se selecciona de:
Ti es alquilo C1-C6 lineal o alquilo C1-C6 lineal independientemente sustituido con R9 y R10, respectivamente;
r9 y r 10 son cada uno independientemente -H o metilo;
R8 es -H, hidroxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros o -NR11R12,
R11 y R12 son cada uno independientemente -H, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, sec-butilo, 1-etilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, metoxipentilo, etoxietilo, etoxipropilo, etoxibutilo, etoxipentilo, propoxietilo, propoxipropilo, propoxibutilo, propoxipentilo, isopropoxietilo, isopropoxipropilo, isopropoxibutilo o isopropoxipentilo;
el heterociclilo de 5 a 6 miembros es un heterociclilo que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O o S, el heterociclilo de 5 a 6 miembros no está sustituido o está sustituido con uno o dos del grupo que consiste en: metilo, etilo, propilo, isopropilo, un grupo aldehído, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, aminoacilo, metilaminoacilo, dimetilaminoacilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, metilsulfinilo, etilsulfonilo, e isopropilsulfinilo, o el azufre en el heterociclo está oxidado con uno a dos átomos de oxígeno;
el heterociclilo de 5 a 6 miembros se selecciona de:
Figure imgf000005_0004
R13 es -H, amino, metilamino, dimetilamino, metilo, etilo, propilo o isopropilo.
Según otro aspecto de la presente descripción, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o isómeros, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables y profármacos del mismo,
Figure imgf000005_0005
en la fórmula (I),
X es O o NH;
Y es N o C-Z, en el que Z es -H o -CN, como alternativa, Y es N;
R3 es -H, halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquilo C1-C3 sustituido con halógeno o alcoxi C1-C3 sustituido con halógeno; como alternativa, R3 es -H, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi;
Figure imgf000006_0001
Les
M es O o S;
T es alquilo C1-C3 lineal o alquilo C1-C3 lineal independientemente sustituido con R5 y R6, respectivamente; como alternativa, T es alquilo C1-C2 lineal o alquilo C1-C2 lineal independientemente sustituido con R5 y R6, respectivamente;
R5 y R6 son cada uno -H, halógeno, alquilo C1-C3, o alquilo C1-C3 sustituido con halógeno; como alternativa, R5 y R6 son cada uno -H, -F, metilo, etilo o trifluorometilo;
R4 es heteroarilo condensado sustituido o no sustituido, en el que el heteroarilo condensado sustituido está sustituido con 1-3 R7 idénticos o diferentes, el grupo heteroarilo de anillo condensado es un grupo heteroarilo que contiene 1-3
Figure imgf000006_0002
heteroátomos seleccionados de N, O o S; como alternativa, R4 es
R7 es -H, halógeno, amino, hidroxi, ciano, alquiltio C1-C3, amino sustituido con mono- o dialquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C4, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, o alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, en el que el sustituyente del alquilo C1-C6 sustituido es halógeno, hidroxi, amino sustituido con mono- o dialquilo C1-C3, o alcoxi C1-C3, y en el que el sustituyente del alcoxi C1-C6 sustituido es halógeno, alcoxi C1-C3 o amino sustituido con mono- o dialquilo C1-C3; como alternativa, R7 es -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, amino, hidroxi, ciano, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, ciclopropilo, ciclobutilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, metilaminometilo, metilaminoetilo, metilaminopropilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, metoxietoxi, metoxipropoxi, etoxietoxi, etoxipropoxi, metilaminoetoxi, metilaminopropoxi, etilaminoetoxi, etilaminopropoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi, dietilaminoetoxi, o dietilaminopropoxi;
como alternativa,
Figure imgf000006_0003
R3 es -H, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi;
Figure imgf000006_0004
M es O o S;
T es alquilo C1-C2 lineal o alquilo o alquilo C1-C2 lineal independientemente sustituido con R5 y R6, respectivamente;
R5 y R6 son cada uno independientemente -H, -F, metilo, etilo o trifluorometilo;
R4 es
Figure imgf000006_0005
no sustituido o sustituido, en el que el grupo está sustituido con 1-3 R7 idénticos o diferentes,
R7 es -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, amino, hidroxi, ciano, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, ciclopropilo, ciclobutilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, metilaminometilo, metilaminoetilo, metilaminopropilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, metoxietoxi, metoxipropoxi, etoxietoxi, etoxipropoxi, metilaminoetoxi, metilaminopropoxi, etilaminoetoxi, etilaminopropoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi, dietilaminoetoxi, o dietilaminopropoxi.
Figure imgf000006_0006
L1 se selecciona de:
Ti es alquilo Ci-Cs lineal o alquilo Ci-Cs lineal independientemente sustituido con R9 y R10, respectivamente;
R9 y R10 son cada uno independientemente -H, o alquilo C1-C3;
R8 es -H, hidroxi, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C3, alquiltio C1-C3, heterociclilo de 4 a 7 miembros o -NR11R12;
R11 y R12 son cada uno independientemente -H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi o alquilo C1-C6 sustituido con alcoxi C1-C3;
el heterociclilo de 4 a 7 miembros es un heterociclilo que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O o S, el heterociclilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos del grupo que consiste en: alquilo C1-C3, un grupo aldehído, (alquil C1-C4)acilo, aminoacilo, aminoacilo en el que el amino está sustituido con mono- o dialquilo C1-C3, alquilsulfonilo C1-C3, alquilsulfinilo C1-C3, hidroxi, halógeno, hidroxialquilo C1-C3 y haloalquilo C1-C3, o el azufre en el heterociclo está oxidado por uno a dos átomos de oxígeno.
Como alternativa, R2 es
Figure imgf000007_0001
L1 se selecciona de:
Figure imgf000007_0002
T1 es alquilo C1-C6 lineal o alquilo C1-C6 lineal independientemente sustituido con R9 y R10, respectivamente;
R9 y R10 son cada uno independientemente -H o metilo;
R8 es -H, hidroxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, heterociclilo de 5 a 6 miembros o -NR11R12,
R11 y R12 son cada uno independientemente -H, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, sec-butilo, 1-etilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo, hidroxihexilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, metoxipentilo, metoxihexilo, etoxietilo, etoxipropilo, etoxibutilo, etoxipentilo, etoxihexilo, propoxietilo, propoxipropilo, propoxibutilo, propoxipentilo, propoxihexilo, isopropoxietilo, isopropoxipropilo, isopropoxibutilo, isopropoxipentilo o isopropoxihexilo;
el heterociclilo de 5 a 6 miembros es un heterociclilo que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O o S, el heterociclilo de 5 a 6 miembros no está sustituido o está sustituido con uno o dos del grupo que consiste en: metilo, etilo , propilo, isopropilo, un grupo aldehído, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, aminoacilo, metilaminoacilo, dimetilaminoacilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, isopropilsulfinilo, hidroxi, flúor, cloro, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo y trifluorometilo, o el azufre en el heterociclo está oxidado con uno a dos átomos de oxígeno;
el heterociclo de 5 a 6 miembros se selecciona de:
Figure imgf000007_0003
l
T1 es alquilo C1-C6 lineal o alquilo C1-C6 lineal independientemente sustituido con R9 y R10, respectivamente;
R9 y R10 son cada uno independientemente -H o metilo;
R8 es -H, hidroxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros o -NR11R12,
R11 y R12 son cada uno independientemente -H, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, sec-butilo, 1-etilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, metoxipentilo, etoxietilo, etoxipropilo, etoxibutilo, etoxipentilo, propoxietilo, propoxipropilo, propoxibutilo, propoxipentilo, isopropoxietilo, isopropoxipropilo, isopropoxibutilo o isopropoxipentilo;
el heterociclilo de 5 a 6 miembros es un heterociclilo que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O o S, en el que el heterociclilo de 5 a 6 miembros no está sustituido o está sustituido con uno o dos del grupo que consiste en: metilo, etilo, propilo, isopropilo, un grupo aldehído, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, aminoacilo, metilaminoacilo, dimetilaminoacilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, isopropilsulfinilo, hidroxi, flúor, cloro, hidroximetilo, hidroxietilo y trifluorometilo, o el azufre en el heterociclo está oxidado con uno a dos átomos de oxígeno;
el heterociclilo de 5 a 6 miembros se selecciona de:
Figure imgf000008_0001
Según otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o isómeros, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables y profármacos del mismo.
Figure imgf000008_0002
en la fórmula (I),
X es O o NH;
Y es N o C-Z, en el que Z es -H o -CN;
R1 es
Figure imgf000008_0003
R3 es -H, halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquilo C1-C3 sustituido con halógeno o alcoxi C1-C3 sustituido con halógeno;
Figure imgf000008_0004
M es O o S;
T es alquilo C1-C3 lineal o alquilo C1-C3 lineal independientemente sustituido con R5 y R6, respectivamente;
R5 y R6 son cada uno independientemente -H, halógeno, alquilo C1-C3, o alquilo C1-C3 sustituido con halógeno; R4 es arilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, arilo sustituido con 1-3 R7 idénticos o diferentes, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con 1-3 R7 idénticos o diferentes, en el que el grupo heteroarilo es un grupo heteroarilo que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O o S;
R7 es -H, halógeno, amino, hidroxi, ciano, alquiltio C1-C3, amino sustituido con mono- o dialquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C4, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, o alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, en el que el sustituyente del alquilo C1-C6 sustituido es halógeno, hidroxi, amino sustituido con mono- o dialquilo C1-C3, o alcoxi C1-C3, y en el que el sustituyente del alcoxi C1-C6 sustituido es halógeno, alcoxi C1-C3 o amino sustituido con mono- o dialquilo C1-C3;
Figure imgf000009_0001
Ti es alquilo Ci-Cs lineal o alquilo Ci-Cs lineal independientemente sustituido con R9 y R10, respectivamente;
R9 y R10 son cada uno independientemente -H, o alquilo C1-C3;
R8 es -H, hidroxi, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C3, alquiltio C1-C3, heterociclilo de 4 a 7 miembros o -NR11R12;
R11 y R12 son cada uno independientemente -H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C6 sustituido con hidroxilo o alquilo C1-C6 sustituido con alcoxi C1-C3;
el heterociclilo de 4 a 7 miembros es un heterociclilo que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O o S, el heterociclilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos del grupo que consiste en: alquilo C1-C3, hidroxi, halógeno, hidroxialquilo C1-C3 y haloalquilo C1-C3.
En una realización alternativa, X es O, o NH, Y es N;
Figure imgf000009_0002
R3 es -H, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi;
Les
M es O o S;
T es alquilo C1-C2 lineal o alquilo C1-C2 lineal independientemente sustituido con R5 y R6, respectivamente;
R5 y R6 son cada uno independientemente -H, -F, metilo, etilo o trifluorometilo;
R4 es arilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, arilo sustituido con 1-2 R7 idénticos o diferentes, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con 1-2 R7 idénticos o diferentes, en el que el grupo arilo o heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en: fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, tienilo, pirrolilo, tiadiazolilo, furilo, oxazolilo o isoxazolilo;
R7 es -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, amino, hidroxi, ciano, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, ciclopropilo, ciclobutilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, metilaminometilo, metilaminoetilo, metilaminopropilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, metoxietoxi, metoxipropoxi, etoxietoxi, etoxipropoxi, metilaminoetoxi, metilaminopropoxi, etilaminoetoxi, etilaminopropoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi, dietilaminoetoxi, o dietilaminopropoxi.
En otra realización alternativa,
Figure imgf000009_0003
T1 es alquilo C1-C6 lineal o alquilo C1-C6 lineal independientemente sustituido con R9 y R10, respectivamente;
R9 y R10 son cada uno independientemente -H o metilo;
R8 es -H, hidroxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, heterociclilo de 5 a 6 miembros o -NR11R12,
R11 y R12 son cada uno independientemente -H, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, sec-butilo, 1-etilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo, hidroxihexilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, metoxipentilo, metoxihexilo, etoxietilo, etoxipropilo, etoxibutilo, etoxipentilo, etoxihexilo, propoxietilo, propoxipropilo, propoxibutilo, propoxipentilo, propoxihexilo, isopropoxietilo, isoproxipropilo, isopropoxibutilo, isopropoxipentilo o isopropoxihexilo;
el heterociclilo de 5 a 6 miembros es un heterociclilo que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O o S, el heterociclilo de 5 a 6 miembros no está sustituido o está sustituido con uno o dos del grupo que consiste en: metilo, etilo, propilo, isopropilo, hidroxi, flúor, cloro, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo o trifluorometilo;
el heterociclo de 5 a 6 miembros se selecciona de:
Figure imgf000010_0003
Figure imgf000010_0001
L1 se selecciona de:
T1 es alquilo C1-C6 lineal o alquilo C1-C6 lineal independientemente sustituido con R9 y R10, respectivamente;
R9 y R10 son cada uno independientemente -H o metilo;
R8 es -H, hidroxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros o -NR11R12,
R11 y R12 son cada uno independientemente -H, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, sec-butilo, 1-etilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, metoxipentilo, etoxietilo, etoxipropilo, etoxibutilo, etoxipentilo, propoxietilo, propoxipropilo, propoxibutilo, propoxipentilo, isopropoxietilo, isopropoxipropilo, isopropoxibutilo o isopropoxipentilo;
el heterociclilo de 5 a 6 miembros es un heterociclilo que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O o S, el heterociclilo de 5 a 6 miembros no está sustituido o está sustituido con uno o dos del grupo que consiste en: metilo, etilo, propilo, isopropilo, hidroxi, flúor, cloro, hidroximetilo, hidroxietilo y trifluorometilo;
el heterociclilo de 5 a 6 miembros se selecciona de:
Figure imgf000010_0002
R13 es -H, amino, metilamino, dimetilamino, metilo, etilo, propilo o isopropilo.
La presente descripción también se refiere a un método para tratar enfermedades o trastornos mediados por quinasas, tales como EGFR, HER2, HER3 y HER4, que incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de compuestos de fórmula (I) o sales de los mismos a un paciente que lo necesite (un ser humano u otro mamífero, especialmente un ser humano), y las enfermedades o trastornos mediados por las quinasas de EGFR, HER2, HER3 y HER4 incluyen las mencionadas anteriormente.
La presente descripción proporciona un método para preparar el compuesto anterior o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero, hidrato, solvato o profármaco del mismo, que comprende las siguientes etapas:
el compuesto de fórmula (I) se prepara mediante la reacción de R2C(O)Cl con el compuesto de fórmula (VIII), o mediante la reacción de cloración de R2COOH seguida de la reacción con el compuesto de fórmula (VIII);
Figure imgf000011_0001
o, cuando R2 es L i R ’en la que Li es * ^ — *’ y R8 es -NR11R12, el compuesto de fórmula (I) se
prepara mediante la reacción del compuesto de fórmula (VIII) con C1 , seguida de la reacción con HNR11R12,
Figure imgf000011_0002
o,cuando R2 es
Figure imgf000011_0003
en la que Li es V " V a , el compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000011_0004
se prepara mediante la reacción del compuesto de fórmula (IX) con
Figure imgf000011_0005
Figure imgf000011_0006
R1, R2, R8, R9, R10, R11, R12, X, Y, L1 y T1 son como se definió anteriormente.
La presente descripción también proporciona un compuesto representado por la fórmula (VIII), en la que R1 e Y son como se definieron anteriormente,
Figure imgf000011_0007
La presente descripción también proporciona un método para preparar el compuesto representado por la fórmula (VIII), R1 es como se definió anteriormente, e Y es N. El método de preparación incluye las siguientes etapas:
Método A:
Figure imgf000011_0008
El compuesto de fórmula (VIII) se prepara poniendo totalmente en contacto 2,3,4,9-tetrahidro-10H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-ona, como se representa en la fórmula (V), con R1XH, seguido de reactivo de Castros;
o método B:
Figure imgf000012_0001
la 2,3,4,9-tetrahidro-10H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-ona, como se representa en la fórmula (V), se pone totalmente en contacto con el reactivo de Castros para producir el compuesto de fórmula (VI), y el compuesto (VI) se hace reaccionar además con R1XH para producir el compuesto representado por la fórmula (VIII);
o método C:
Figure imgf000012_0002
El compuesto representado por la fórmula (II) se hace reaccionar con un reactivo de cloración y luego se hace reaccionar con R1XH para producir el compuesto representado por la fórmula (VII), y el compuesto representado por la fórmula (VII) se somete además a una reacción de reducción y ciclación para producir el compuesto representado por la fórmula (VIII).
Descripción detallada
El término "sustituido", tal como se usa en este documento, incluye múltiples sustituyentes (por ejemplo, fenilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo), preferiblemente de 1 a 5 sustituyentes, más preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes, más preferiblemente 1 o 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de la lista de sustituyentes.
A menos que se especifique lo contrario, alquilo incluye un grupo hidrocarburo saturado lineal y ramificado, C1-C8 indica que el número de átomos de carbono de un alquilo es 1-8. Del mismo modo, por ejemplo, C1-C3 indica que el número de átomos de carbono de un alquilo es 1-3, por ejemplo, alquilo C1-C6 incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 3-(2-metil)butilo, 2-pentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, nhexilo , 2-hexilo y 2-metilpentilo. Alcoxilo es un éter que consiste en un alquilo lineal o ramificado como se describió anteriormente. De manera similar, los grupos alquenilo y alquinilo incluyen grupos alquenilo o alquinilo lineales o ramificados.
Cicloalquilo se refiere a un grupo cíclico formado por átomos de carbono. Por ejemplo, C3-C7 representa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, e incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. De manera similar, un grupo alquenilo cíclico también se incluye en la presente.
El término "arilo", tal como se usa en este documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un grupo aromático sustituido o no sustituido, tal como fenilo, naftilo, antracenilo. El término "arilacilo" se refiere a -C(O)-arilo. "Oxidado por uno a dos átomos de oxígeno" se refiere a un átomo de azufre oxidado por un átomo de oxígeno para formar un doble enlace entre el azufre y el oxígeno, u oxidado por dos átomos de oxígeno para formar dobles enlaces entre el azufre y dos átomos de oxígeno.
El término "heterociclilo", tal como se usa en este documento, a menos que se especifique lo contrario, representa un sistema de anillo saturado monocíclico estable de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido que consta de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en los que los heteroátomos N, S puede estar opcionalmente oxidados y los heteroátomos N también pueden estar opcionalmente cuaternizados. El heterociclo se puede unir a través de cualquier heteroátomo o átomo de carbono para formar una estructura estable. Los ejemplos de tales anillos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxopiperazinilo, oxopiperidinilo, dioxolanilo, dioxanilo, tetrahidroimidazolilo, tetrahidrooxazolilo, óxido de tiomorfolina, dióxido de tiomorfolina y oxadiazolilo. El término "heteroarilo", tal como se usa en este documento, a menos que se especifique lo contrario, representa un sistema de anillo aromático monocíclico estable de 5 o 6 miembros no sustituido o sustituido, y también puede representar un sistema de anillo heteroaromático benzocondensado de 9 o 10 miembros no sustituido o sustituido o un sistema de anillo heteroaromático bicíclico que consiste en átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados de N, O, S, en los que los heteroátomos N, S pueden estar oxidados opcionalmente y los heteroátomos N pueden estar cuaternizados opcionalmente. El heteroarilo se puede unir a cualquier heteroátomo o átomo de carbono para formar una estructura estable. Heteroarilo incluye, pero no se limita a tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piranilo, piridinilo, piperazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, indolilo, azaindolilo, indazolilo, azaindazolilo, benzimidazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, adeninilo, quinolinilo o isoquinolinilo.
El término "carbonilo" se refiere a un grupo C(O).
Siempre que los términos "alquilo" o "arilo" o cualquiera de sus raíces de prefijo aparezcan en el nombre de un sustituyente (por ejemplo, aralquilo, dialquilamino), se interpretará que contiene las limitaciones dadas para los "alquilo" y "arilo" anteriores. Los números indicados de átomos de carbono (por ejemplo, C1-C6) representarán independientemente el número de átomos de carbono en un resto alquilo o un resto alquilo en un sustituyente más grande (en el que el grupo alquilo es la raíz del prefijo).
La presente descripción también proporciona métodos para preparar los compuestos correspondientes, en los que los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar usando una diversidad de métodos sintéticos, incluidos los métodos descritos a continuación. Los compuestos de la presente descripción, o sus sales farmacéuticamente aceptables, isómeros o hidratos, se podrían sintetizar usando los siguientes métodos y los métodos sintéticos conocidos en la técnica de la síntesis orgánica, o mediante variaciones de esos métodos tal como entienden los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a los métodos descritos a continuación.
La ruta sintética del compuesto de fórmula (I) se ilustra mediante la fórmula (I) en la que Y es N. La presente descripción se ilustra principalmente mediante los siguientes tres esquemas de preparación:
Ruta de preparación I del compuesto representado por la fórmula (I): en la que R1, R2, R8, R9, R10, R11, R12, X, L1 y T1 son como se definió anteriormente.
Etapa de reacción a): la 5-cloro-6-nitroquinazolin-4(3H)-ona se pone totalmente en contacto con etilenglicol e hidruro de sodio para producir el compuesto representado por la fórmula (II) de 5-(2-hidroxietoxi)-6-nitroquinazolina-4(3H)-ona.
Etapa de reacción b): la 5-(2-hidroxietoxi)-6-nitroquinazolin-4(3H)-ona representada por la fórmula (II) se pone totalmente en contacto con un reactivo de cloración, seguido de la adición de agua para producir 5-(2-cloroetoxi)-6-nitroquinazolin-4(3H)-ona representada por la fórmula (III). El reactivo de cloración incluye, pero no se limita a uno cualquiera o la combinación de dos o más de oxicloruro de fósforo, cloruro de sulfóxido, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo y cloro gaseoso.
Etapa de reacción c): la 5-(2-cloroetoxi)-6-nitroquinazolin-4(3H)-ona representada por la fórmula (III) se somete a una reacción de reducción para producir 5-(2-cloroetoxi)-6-aminoquinazolin-4(3H)-ona representada por la fórmula (IV). Las condiciones de la reacción de reducción incluyen, pero no se limitan a hidrógeno y níquel Raney, hidrógeno y paladio sobre carbono, polvo de hierro, polvo de cinc y cloruro estannoso.
Etapa de reacción d): la 5-(2-cloroetoxi)-6-aminoquinazolin-4(3H)-ona representada por la fórmula (IV) se disuelve en un disolvente y se calienta para producir 2,3,4,9-tetrahidro-10H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-ona representada por la fórmula (V); el disolvente se selecciona preferiblemente de uno cualquiera o la combinación de dos o más de los siguientes: metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP), dioxano y dicloroetano; como alternativa, la reacción se puede llevar a cabo en condiciones catalizadas por una base, y la base incluye, pero no se limita a uno cualquiera o la combinación de dos o más de los siguientes: trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 1,8-diazabicicloundec-7-eno, N-metilmorfolina, carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio.
Etapa de reacción e): la 2,3,4,9-tetrahidro-10H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-ona representada por la fórmula (V) se pone totalmente en contacto con R1XH y reactivo de Castros para producir un compuesto de oxazino-quinazolina representado por la fórmula (VII).
Como alternativa, el reactivo de Castros se selecciona de uno cualquiera o la combinación de dos de los siguientes: hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (BOP) o hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyBOP); la reacción se puede llevar a cabo en condiciones catalizadas por una base, la base incluye, pero no se limita a cualquiera o la combinación de dos o más de los siguientes: trietilamina, diisopropiletilamina, trietilendiamina (DABCO), 1,8-diazabicicloundec-7-eno (DBU), piridina, N-metilmorfolina, 4-dimetilaminopiridina, carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio.
Etapa de reacción f-A): el compuesto representado por la fórmula (VIII) se condensa con R2C(O)Cl, o el producto de la reacción de R2COOH y un reactivo de cloración, para producir el compuesto representado por la fórmula (I);
el agente de cloración se selecciona preferiblemente de uno cualquiera o la combinación de dos o más de los siguientes: oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, tricloruro de fósforo y pentacloruro de fósforo;
como alternativa, la reacción se puede llevar a cabo en condiciones catalizadas por una base, y la base incluye, pero no se limita a uno cualquiera o la combinación de dos o más de los siguientes: trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 1,8-diazabicicloundec-7-eno, N-metilmorfolina, carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio.
Etapa de reacción f-B): o, cuando
Figure imgf000014_0001
representado por la fórmula (VIII) se hace reaccionar con Ci , seguido de la adición de una amina que H
/ / N '■p12 \
contiene R11 y R12v 'pa ra producir el compuesto representado por la fórmula (I); como alternativa, la reacción anterior se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico, y el disolvente orgánico incluye, pero no se limita a uno cualquiera o la combinación de dos o más de los siguientes: tetrahidrofurano (THF), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP), dioxano y dicloroetano;
Etapa de reacción f-C): o, cuando R2 es
Figure imgf000014_0002
y L1 es ;X 4 V x e| compuesto de fórmula (IX) se obtiene a partir de la reacción de la etapa f-C1 mediante la reacción del compuesto de fórmula (VIII) y ácido 2-(dietoxifosforil)acético bajo la acción de un agente de condensación, y el compuesto de fórmula ( IX) se hace
Figure imgf000014_0003
reaccionar además con en la etapa de reacción f-C2, para producir el compuesto de fórmula (I).
Como alternativa, el agente de condensación incluye, pero no se limita a uno o dos o más de los siguientes: agente de condensación de tipo carbodiimida, agente de condensación a base de sal de onio, agente de condensación de organofósforo y otros tipos de agente de condensación, como alternativa, cualquiera o la combinación de dos o más de los siguientes: N,N'-carbonildiimidazol (CDI), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N,N-diisopropiletilamina (DiEa ), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), hexafluorofosfato de O-(6-clorobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HCTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N ',N'-tetrametiluronio (HATU), anhídrido propilfosfónico (T3P), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyBOP) y hexafluorofosfato de (3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyAOP);
como alternativa, esta etapa se puede llevar a cabo en una base orgánica, y la base orgánica incluye, pero no se limita a uno cualquiera o la combinación de dos o más de los siguientes: trietilamina, diisopropiletilamina (DIEA), piridina, 4-dimetilaminopiridina (DMAP), 2,6-dimetilpiridina (lutidina), 1,8-diazabicicloundec-7-eno (DBU) o N-metilmorfolina. Como alternativa, la etapa f-C2 se puede llevar a cabo en un disolvente aprótico bajo la acción de una base. El disolvente aprótico incluye, entre otros, cualquiera o la combinación de dos o más de los siguientes: tetrahidrofurano (THF), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP) y dioxano; la base incluye, pero no se limita a uno de hidruro de sodio y bistrimetilsililamida de litio, o ambos.
Las etapas anteriores fA), fB) y fC) son etapas paralelas, es decir, el compuesto representado por la fórmula (I) se puede preparar mediante el compuesto representado por la fórmula (VIII) mediante una de las etapas fA), fB) y fC), es decir, el compuesto representado por la fórmula (I) puede prepararse mediante el compuesto representado por la fórmula (VIII) a través de la etapa fA), o el compuesto representado por la fórmula (I) puede prepararse mediante el compuesto representado por la fórmula (VIII) a través de la etapa fB), o el compuesto representado por la fórmula (I) se puede preparar mediante el compuesto representado por la fórmula (VIII) a través de la etapa fC).
Ruta de preparación II del compuesto representado por la fórmula (I), en la que R1, R2, R8, R9, R10, R11, R12, X, L1 y T1 son como se definió anteriormente.
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Etapa de reacción a): la 2,3,4,9-tetrahidro-10H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-ona representada por la fórmula (V) se pone totalmente en contacto con el reactivo de Castros para producir el compuesto representado por la fórmula (VI); como alternativa, el reactivo de Castros se selecciona de cualquiera de hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (BOP) o hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyBOP), o ambos;
como alternativa, la reacción anterior se puede llevar a cabo en condiciones básicas, y la base incluye, pero no se limita a uno cualquiera o la combinación de dos o más de los siguientes: trietilamina, diisopropiletilamina, trietilendiamina, 1,8-diazabicicloundec-7-eno (DBU), piridina, N-metilmorfolina, 4-dimetilaminopiridina, carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio.
Etapa de reacción b): la 10-((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)oxi)-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolina representada por la fórmula (VI) y R1XH se ponen totalmente en contacto en un disolvente orgánico para producir el compuesto representado por la fórmula (VIII);
como alternativa, el disolvente orgánico se selecciona de uno cualquiera o la combinación de dos o más de los siguientes: metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP), dioxano y dicloroetano;
como alternativa, la reacción se puede llevar a cabo en condiciones catalizadas por una base, y la base incluye, pero no se limita a uno cualquiera o la combinación de dos o más de los siguientes: trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 1,8-diazabicicloundec-7-eno, N-metilmorfolina, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio e hidruro de sodio;
como alternativa, la reacción se puede llevar a cabo en condiciones catalizadas por ácido, y el ácido incluye, pero no se limita a uno cualquiera o la combinación de dos o más de los siguientes: ácido metansulfónico, ácido ptoluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido trifluoroacético y ácido clorhídrico.
Etapa de reacción c-A): el compuesto representado por la fórmula (VIII) se somete a una reacción de condensación con R2C(O)Cl o el producto de R2COOH y el agente de cloración para producir el compuesto representado por la fórmula (I);
el agente de cloración se selecciona de uno cualquiera o la combinación de dos o más de oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, tricloruro de fósforo y pentacloruro de fósforo;
como alternativa, la reacción anterior se puede llevar a cabo en condiciones básicas, y la base incluye, pero no se limita a uno cualquiera o la combinación de dos o más de los siguientes: trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 1,8-diazabicicloundec-7-eno, N-metilmorfolina, carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio.
Etapa de reacción c-B): o, cuando
Figure imgf000016_0001
representado por la fórmula (VIII) se hace reaccionar con C1 , seguido de la adición de una amina que
Figure imgf000016_0002
contiene R11 y R12( )para producir el compuesto representado por la fórmula (I).
Como alternativa, la reacción anterior se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico, que incluye, pero no se limita a uno cualquiera o la combinación de dos o más de los siguientes: tetrahidrofurano (THF), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP), dioxano y dicloroetano.
Etapa de reacción c-C): o, cuando R2 es
Figure imgf000016_0003
el compuesto de fórmula (IX) se prepara mediante el compuesto de fórmula (VIII) y ácido 2-(dietoxifosforil)acético mediante la reacción en la etapa c-C1 bajo la acción de un agente de condensación, el compuesto representado por la fórmula
Figure imgf000016_0004
(IX) posteriormente se hace reaccionar con a través de la reacción en la etapa c-C2, para producir el compuesto representado por la fórmula (I)
Como alternativa, el agente de condensación incluye, pero no se limita a uno o más de los siguientes: agente de condensación de tipo carbodiimida, agente de condensación a base de sal de onio, agente de condensación de organofósforo y otros tipos de agente de condensación, como alternativa, uno o la combinación de dos o más de los siguientes: N,N'-carbonildiimidazol (CDI), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N,N-diisopropiletilamina (DIEA), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HBTU), hexafluorofosfato de O-(6-clorobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HCTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU), anhídrido propilfosfónico (T3P), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyBOP) y hexafluorofosfato de (3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyAOP).
Como alternativa, esta etapa se puede llevar a cabo en una base orgánica, y la base orgánica incluye, pero no se limita a uno cualquiera o la combinación de dos o más de los siguientes: trietilamina, diisopropiletilamina (DIEA), piridina, 4-dimetilaminopiridina (DMAP), 2,6-dimetilpiridina (lutidina), 1,8-diazabicicloundec-7-eno (DBU) y N-metilmorfolina.
Como alternativa, la etapa c-C2 se puede llevar a cabo en un disolvente aprótico bajo la acción de una base. El disolvente aprótico incluye, entre otros, cualquiera o la combinación de dos o más de los siguientes: tetrahidrofurano (THF), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP) y dioxano; el álcali incluye, pero no se limita a uno cualquiera de hidruro de sodio y bistrimetilsililamida de litio, o ambos.
Las etapas anteriores c-A), c-B) y c-C) son etapas paralelas, es decir, el compuesto representado por la fórmula (I) se puede preparar mediante el compuesto representado por la fórmula (VIII) a través de una de las etapas c-A), c-B) y c-C), es decir, el compuesto representado por la fórmula (I) puede prepararse mediante el compuesto representado por la fórmula (VIII) a través de la etapa c-A), o el compuesto representado por la fórmula (I) puede prepararse mediante el compuesto representado por la fórmula (VIII) a través de la etapa c-B), o el compuesto representado por la fórmula (I) puede prepararse mediante el compuesto representado por la fórmula (VIII) a través de la etapa c-C).
Ruta de preparación III del compuesto representado por la fórmula (I), en la que R1, R2, R8, R9, R10, R11, R12, X, L1 y T1 son como se definió anteriormente.
Figure imgf000017_0001
Etapa de reacción a): el compuesto representado por la fórmula (II), 5-(2-hidroxietoxi)-6-nitroquinazolin-4(3H)-ona, se hace reaccionar con un reactivo de cloración, seguido del contacto con R1XH para producir compuestos de quinazolina representados por la fórmula (VII);
como alternativa, el reactivo de cloración incluye, pero sin limitación, uno cualquiera o la combinación de dos o más de los siguientes: oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo y cloro gaseoso.
Etapa de reacción b): los compuestos de quinazolina representados por la fórmula (VII) se someten a condiciones reductoras para producir compuestos de oxazinoquinazolina representados por la fórmula (VIII),
las condiciones de reducción incluyen, pero no se limitan a hidrógeno y níquel Raney, hidrógeno y paladio sobre carbono, polvo de hierro, polvo de cinc y cloruro estannoso.
Etapa de reacción c-A): el compuesto representado por la fórmula (VIII) se somete a una reacción de condensación con R2C(O)Cl o el producto de R2COOH y un reactivo de cloración para obtener un compuesto representado por la fórmula (I);
el agente de cloración se selecciona de uno cualquiera o una combinación de dos o más de los siguientes: oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, tricloruro de fósforo y pentacloruro de fósforo; como alternativa, la reacción anterior se puede llevar a cabo en condiciones básicas, y la base incluye, pero no se limita a trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 1,8-diazabicicloundec-7-eno, N-metilmorfolina, carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio
Figure imgf000018_0004
representado por la fórmula (VIII) se hace reaccionar con C1 , seguido de la adición de una amina que
Figure imgf000018_0001
contiene R11 y R12( )para producir el compuesto representado por la fórmula (I).
Como alternativa, la reacción anterior se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico, y el disolvente orgánico incluye, pero no se limita a uno cualquiera o una combinación de dos o más de los siguientes: tetrahidrofurano (THF), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP), dioxano y dicloroetano.
Etapa de reacción c-C): o, cuando R2 es
Figure imgf000018_0002
y L1 es , 4 V " V - v el compuesto de fórmula (IX) se prepara mediante el compuesto de fórmula (VIII) y ácido 2-(dietoxifosforil)acético a través de la reacción en la etapa c-C1 bajo la acción de un agente de condensación, el compuesto representado por la fórmula
Figure imgf000018_0003
(IX) posteriormente se hace reaccionar con OHC o OHC R mediante la reacción de la etapa c-C2 para producir el compuesto representado por la fórmula (I);
como alternativa, el agente de condensación incluye, pero no se limita a uno o más de los siguientes: agente de condensación de tipo carbodiimida, agente de condensación a base de sal de onio, agente de condensación de organofósforo y otros tipos de agente de condensación, como alternativa, uno o la combinación de dos o más de los siguientes: N,N'-carbonildiimidazol (CDI), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N,N-diisopropiletilamina ( DIEA), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HBTU), hexafluorofosfato de O-(6-clorobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HCTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU), anhídrido propilfosfónico (T3P), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyBOP) y hexafluorofosfato de (3H-1,2,3-triazolo [4,5-b]piridin-3-iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyAOP);
como alternativa, esta etapa se puede llevar a cabo en una base orgánica, y la base orgánica incluye, pero no se limita a uno cualquiera o la combinación de dos o más de los siguientes: trietilamina, diisopropiletilamina (DIEA), piridina, 4-dimetilaminopiridina (DMAP), 2,6-dimetilpiridina (lutidina), 1,8-diazabicicloundec-7-eno (DBU) y N-metilmorfolina.
Como alternativa, la etapa c-C2 se puede llevar a cabo en un disolvente aprótico bajo la acción de una base. El disolvente aprótico incluye, entre otros, cualquiera o la combinación de dos o más de los siguientes: tetrahidrofurano (THF), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP) y dioxano; el álcali incluye, pero no se limita a uno cualquiera de hidruro de sodio y bistrimetilsililamida de litio, o ambos.
Las etapas anteriores c-A), c-B) y c-C) son etapas de selección paralelas, es decir, el compuesto representado por la fórmula (I) se puede preparar mediante el compuesto representado por la fórmula (VIII) a través de una de las etapas c-A), c-B) y c-C), es decir, el compuesto representado por la fórmula (I) se puede preparar mediante el compuesto representado por la fórmula (VIII) a través de la etapa c-A), o el compuesto representado por la fórmula (I) se puede preparar mediante el compuesto representado por la fórmula (VIII) a través de la etapa c-B), o el compuesto representado por la fórmula (I) puede prepararse mediante el compuesto representado por la fórmula (VIII) a través de la etapa c-C).
Es evidente que los compuestos de fórmula (I), los isómeros, formas cristalinas o profármacos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden existir en formas tanto solvatadas como no solvatadas. Por ejemplo, la forma solvatada puede ser una forma hidratada. La descripción incluye formas tanto solvatadas como no solvatadas.
Los compuestos de la presente descripción pueden tener átomos de carbono asimétricos. Tales mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo las mezclas enantioméricas en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado, separando los diastereoisómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Todos estos isómeros, incluidas las mezclas de diastereoisómeros y los enantiómeros puros, se consideran parte de la descripción.
El compuesto de la presente descripción como ingrediente activo y el método para preparar el mismo están incluidos en la presente descripción. Además, la forma cristalina de algunos de los compuestos puede existir como polimorfos, y tales formas también pueden incluirse en la presente descripción. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos habituales, y dichos solvatos también se incluyen dentro del alcance de la descripción.
Los compuestos de la descripción se pueden usar en forma libre para el tratamiento o, cuando sea apropiado, en forma de una sal farmacéuticamente aceptable u otro derivado para el tratamiento. Tal como se usa en este documento, la expresión “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a sales orgánicas e inorgánicas de los compuestos de la presente descripción que son adecuadas para su uso en seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, etc., y tienen una proporción razonable entre el beneficio y el riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables de aminas, ácidos carboxílicos, fosfonatos y otros tipos de compuestos son bien conocidas en la técnica. La sal se puede formar haciendo reaccionar un compuesto de la descripción con una base o ácido libre adecuado, que incluyen, entre otros, sales con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido perclórico, o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido malónico, o las sales pueden obtenerse mediante métodos bien conocidos en la técnica, tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, besilato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, digluconato, laurilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerolfosfato, gliconato, hemisulfato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, mesilato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, palmitato, pamoato, pectato, persulfato, per-3-fenilpropionato, fosfato, picrato, propionato, estearato, sulfato, tiocianato, ptoluensulfonato, undecanoato y similares. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales no tóxicas adecuadas de amonio, amonio cuaternario y cationes amina formados a partir de haluros, hidróxidos, carboxilatos, sulfatos, fosfatos, nitratos, sulfonatos de alquilo inferior y arilsulfonatos.
Además, el término "profármaco", tal como se usa en este documento, significa que un compuesto se puede convertir en un compuesto de fórmula (I) de la presente descripción in vivo. Tal transformación se ve afectada por la hidrólisis del profármaco en la sangre o la conversión enzimática al compuesto original en la sangre o el tejido.
Las composiciones farmacéuticas de esta descripción comprenden un compuesto de las fórmulas descritas en este documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un agente adicional seleccionado de un agente inhibidor de quinasa (molécula pequeña, polipéptido, anticuerpo, etc.), un inmunosupresor, un agente anticanceroso, un agente antivírico, un agente antiinflamatorio, un agente antifúngico, un antibiótico o un compuesto antihiperproliferación vascular; y cualquier portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente descripción se pueden usar solos o en combinación con uno o más de otros compuestos de la presente descripción o con uno o más de otros agentes. Cuando se administran en combinación, los agentes terapéuticos se pueden formular para la administración simultánea o secuencial en diferentes momentos, o los agentes terapéuticos se pueden administrar como una sola composición. Una "terapia de combinación" se refiere al uso de un compuesto de la descripción en combinación con otro agente en forma de coadministración de cada agente o administración secuencial de cada agente, en cualquiera de los casos con el propósito de lograr el resultado óptimo. La coadministración incluye formas de dosificación para la administración simultánea, así como formas de dosificación separadas para cada compuesto. Por tanto, la administración de los compuestos de la descripción se puede combinar con otras terapias conocidas en la técnica, por ejemplo, radioterapia o agentes citostáticos, agentes citotóxicos, otros agentes anticancerosos y similares, tal como se utilizan en el tratamiento del cáncer, con el fin de mejorar los síntomas del cáncer. La secuencia de administración no está limitada en la presente descripción. Los compuestos de la presente descripción se pueden administrar antes, simultáneamente o después de otros agentes anticancerosos o citotóxicos.
Para preparar el ingrediente farmacéutico de la presente descripción, se pueden mezclar íntimamente uno o más compuestos de fórmula (I) o sales de los mismos, como ingrediente activo, con un vehículo farmacéutico, lo cual se lleva a cabo de acuerdo con una técnica de formulación farmacéutica convencional. El vehículo se puede usar en una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación que esté diseñada para diferentes modos de administración (por ejemplo, administración oral o parenteral). Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos en la técnica. Se puede encontrar una descripción de algunos de estos vehículos farmacéuticamente aceptables en Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente por la Asociación Farmacéutica Estadounidense y la Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña.
La composición farmacéutica de la presente descripción puede tener las siguientes formas, por ejemplo, las formas adecuadas para la administración oral, tales como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, formas de liberación sostenida, disoluciones o suspensiones; las formas para inyecciones parenterales, tales como disoluciones transparentes, suspensiones, emulsiones; o las formas para un uso tópico, tales como pomadas, cremas; o como supositorio para la administración rectal. Los ingredientes farmacéuticos también pueden presentarse en forma de dosificación unitaria para la administración única en una dosificación precisa. El ingrediente farmacéutico incluirá un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto como ingrediente activo preparado según la presente descripción, y también puede incluir otras preparaciones médicas o farmacéuticas, vehículos, adyuvantes y similares.
Los compuestos terapéuticos también se pueden administrar a mamíferos distintos de los seres humanos. La dosificación del fármaco para un mamífero dependerá de la especie del animal y su estado patológico o el estado de su trastorno. El compuesto terapéutico se puede administrar al animal en forma de cápsula, píldora grande, comprimido o bebida líquida. El compuesto terapéutico también se puede introducir en el animal mediante inyección o infusión. Estas formas de fármacos se preparan de manera tradicional cumpliendo con la práctica veterinaria convencional. Como alternativa, los compuestos terapéuticos pueden mezclarse con pienso para animales y dárselo al animal, de modo que puede prepararse un aditivo alimentario concentrado o premezcla por medio de una mezcla con pienso normal para animales.
Otro objeto de la presente descripción consiste en proporcionar un método para tratar el cáncer en un sujeto que lo necesite, que incluye un método para administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que contiene el compuesto de la presente descripción.
La presente descripción también incluye el uso de los compuestos de la presente descripción o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos en la fabricación de fármacos para el tratamiento del cáncer y enfermedades autoinmunitarias asociadas con las tirosina quinasas EGFR, HER2, HER3 y HER4, en las que las enfermedades incluyen, pero no se limitan a cáncer (incluidos tumores no sólidos, tumores sólidos, cáncer primario o metastásico, tal como se indica en otra parte de este documento, e incluyen una o más de otras terapias a las que el cáncer es resistente o refractario), así como otras enfermedades (incluidas, pero sin limitarse a enfermedades del fondo de ojo, psoriasis, ateroma, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, mielofibrosis y similares). El cáncer incluye, entre otros, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de mama, cáncer de páncreas, glioma, glioblastoma, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, melanoma, cáncer de endometrio, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, leucemia, cáncer gástrico, cáncer de hígado, tumor del estroma gastrointestinal, cáncer de tiroides, leucemia granulocítica crónica, leucemia mieloide aguda, linfoma no hodgkiniano, carcinoma nasofaríngeo, cáncer de esófago, tumor cerebral, linfoma de células B y T, linfoma, mieloma múltiple, cáncer y sarcoma biliar y colangiocarcinoma.
La presente descripción se ilustra mejor remitiéndose a los ejemplos proporcionados a continuación, en los que todas las temperaturas están en grados Celsius a menos que se indique lo contrario.
Realizaciones detalladas
Síntesis del compuesto representado por la fórmula VIII (intermedio de los compuestos de la presente descripción)
Preparación de N-(4-fenoxifenil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-amina (intermedio n.° VIII-I)
Figure imgf000020_0001
Etapa 1) Preparación de 5-(2-hidroxietoxi)-6-nitroquinazolin-4(3H)-ona (II)
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Se disolvió etilenglicol (352,7 g, 5,7 mol) en 1 l de DMF, se enfrió en un baño de hielo, al que se añadió hidruro de sodio (68,2 g, 2,8 mol) y se agitó durante 0,5 h. Se añadió 5-cloro-6-nitroquinazolin-4(3H)-ona (128 g, 0,57 mol) y la reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó hasta que se completó la reacción. Se añadió acetato de etilo hasta que precipitó una gran cantidad de sólido que se filtró con succión y el sólido resultante se suspendió con agua. La suspensión se ajustó a acidez débil con ácido clorhídrico y se filtró con succión para proporcionar 129,7 g de un sólido blanco con un rendimiento del 91 %. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 512,55 (1H, s), 8,13-8,28 (2H, m), 7,52 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 4,76 (1H, sa), 4,04-4,32 (2H, m), 3,60-3,84 (2 H, m); EM: 252 [M+H]+. Etapa 2) Preparación de 5-(2-cloroetoxi)-6-nitro-N-(4-fenoxifenil)quinazolin-4-amina (VII-1)
Figure imgf000021_0002
Se añadió 5-(2-hidroxietoxi)-6-nitroquinazolin-4(3H)-ona (3 g, 11,94 mmol) a un matraz de fondo redondo, al que se le añadió cloruro de tionilo y se agitó para disolverlo, se añadió una cantidad catalítica de dimetilformamida gota a gota, la disolución de reacción se calentó a reflujo hasta que las materias primas reaccionaron por completo, la disolución de reacción se evaporó hasta la sequedad a presión reducida para producir un sólido amarillo, que se disolvió directamente en diclorometano, luego se añadió 4-fenoxianilina (2,2 g, 11,94 mmol) en etanol y se agitó hasta que se completó la reacción. Se añadió N-hexano y se agitó hasta que precipitó una gran cantidad de sólido que se filtró con succión, se lavó con éter de petróleo y se secó al aire para proporcionar 3,9 g de sólido amarillo con un rendimiento del 88 %. EM: 437 [M+H]+.
Etapa 3) Preparación de N-(4-fenoxifenil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-amina (intermedio n.° VIII-1) Se añadió 5-(2-cloroetoxi)-6-nitro-N-(4-fenoxifenil)quinazolin-4-amina (VII-1) (3,9 g, 8,7 mmol) a un matraz de fondo redondo, al que se le añadió una mezcla de disolventes de etanol y agua. Luego se añadieron en secuencia polvo de hierro (1,3 g, 22,7 mmol) y ácido acético (1,85 ml, 32,27 mmol) y la disolución de reacción se calentó y se agitó hasta que se completó la reacción. El disolvente se eliminó por destilación y se extrajo con acetato de etilo, se concentró y se sometió a cromatografía en columna para proporcionar 2,2 g de un sólido amarillo con un rendimiento del 65 %. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 59,92 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,44-7,37 (m, 3H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,16-7,13 (m, 1H), 7,09-7,06 (m, 2H), 7,04-7,00 (m, 2H), 6,82-6,74 (m, 1H), 4,71-4,66 (m, 2H), 4,13-4,08 (m, 2H); EM: 371 [M+H]+.
Preparación del intermedio N-(4-(3-metilfenoxi)fenil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-amina (intermedio n.° VIII-2)
Figure imgf000021_0003
La etapa 1) es la misma que la etapa 1) de la ruta sintética del intermedio n.° VIII-1.
Etapa 2) Preparación de 5-(2-cloroetoxi)-6-nitroquinazolin-4(3H)-ona (III)
Figure imgf000022_0001
Se colocó 5-(2-hidroxietoxi)-6-nitroquinazolin-4(3H)-ona (129,7 g, 0,52 mol) en un matraz, al que se le añadieron 200 ml de oxicloruro de fósforo y se calentó a reflujo hasta que se completó la reacción. Se evaporó el oxicloruro de fósforo y se suspendió con agua hasta que precipitó una gran cantidad de sólido, que se filtró con succión para proporcionar 120,8 g de un sólido blanco con un rendimiento del 87 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 12,55 (s, 1H), 8,24-8,21 (m, 2H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 5,4 Hz, 2H); EM: 270 [M+H]+.
Etapa 3) Preparación de 5-(2-cloroetoxi)-6-aminoquinazolin-4(3H)-ona (IV)
Figure imgf000022_0002
Se disolvió 5-(2-cloroetoxi)-6-nitroquinazolin-4(3H)-ona (120,8 g, 0,45 mol) en un disolvente mixto de metanol y tetrahidrofurano, al que se le añadieron 40 g de níquel Raney, y se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno hasta que se completó la reacción. La reacción se filtró con succión y se concentró para proporcionar 107,4 g de un sólido amarillo con un rendimiento del 100 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,76 (s, 1 h ), 7,74 (s, 1H), 7,24 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,15 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,97 (t , J = 5,6 Hz, 2H); EM: 240 [M+H]+.
Etapa 4) Preparación de 2,3,4,9-tetrahidro-10H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-ona (V)
Figure imgf000022_0003
Se disolvió 5-(2-cloroetoxi)-6-aminoquinazolin-4(3H)-ona (107,4 g, 0,45 mol) en 1 L de DMF, a la que se le añadió trietilamina (94 ml, 0,68 mol) y se calentó hasta que se completó la reacción, y luego se destiló la DMF. Se añadió diclorometano y se agitó hasta que precipitó una gran cantidad de sólido, que se filtró con succión para proporcionar 80 g de un sólido blanco con un rendimiento del 88 %. RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 511,66 (1 H, s), 7,67 (1 H, s), 6,96-7,03 (2 H, m), 6,11 (1 H, s), 4,13-4,21 (2 H, m), 3,25-3,33 (2 H, m); EM: 204 [M+H]+.
Etapa 5) Preparación de N-(4-(3-metilfenoxi)fenil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-amina (intermedio n.° VIN-2)
Se introdujeron 2,3,4,9-tetrahidro-10H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-ona (0,5 g, 2,46 mmol), 4-(m-toliloxi)anilina (979 mg, 4,92 mmol), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-oxi)tris(dimetilamino)fosfonio (BOP) (1,4 g, 3,20 mmol) en un matraz de fondo redondo, al que se le añadieron 5 ml de acetonitrilo y 1,8-diazabicicloundec-7-eno (DBU) (0,56 g, 3,69 mmol) después de agitar bien y luego se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. El disolvente se eliminó por destilación y la mezcla resultante se purificó usando una cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar 710 mg de un sólido marrón con un rendimiento del 75 %. EM: 385 [M+H]+.
Preparación del intermedio N-(3-trifluorometil-4-(3-fluorobenciloxi)fenil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-amina (intermedio n.° VIII-3)
La etapa 1) a la etapa 4) son las mismas que la etapa 1) a la etapa 4) en el método de preparación del intermedio n.° VIII-2.
Etapa 5) Preparación de 10-((1 H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)oxi)-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolina (VI)
Figure imgf000023_0001
Se introdujeron 2,3,4,9-tetrahidro-10H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-ona (20,3 g, 100 mmol) y hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (BOP) (44,2 g, 100 mmol) en un matraz de fondo redondo, al que se le añadió acetonitrilo y se agitó bien, y luego se añadió 1,8-diazabicicloundec-7-eno (DBU) (15,2 g, 100 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. temperatura hasta que se completó la reacción. Se añadió agua y se agitó hasta que precipitó una gran cantidad de sólido, que se filtró con succión para proporcionar 28 g de un sólido amarillo con un rendimiento del 87 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,26 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69-7,58 (m, 1H), 7,58-7,47 (m, 3 H) , 6,70 (s, 1 H), 4,41 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 3,58-3,47 (m, 2H); EM: 321 [M+H]+.
Etapa 6) Preparación de N-(3-trifluorometil-4-(3-fluorobenciloxi)fenil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-amina (intermedio n.° VIII-3)
Se disolvieron 10-((1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)oxi)-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolina (320 mg, 1 mmol), 4-((3-fluorobencil)oxi)-3-(trifluorometil)anilina (285 mg, 1 mmol) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (17 mg, 0,1 mmol) en isopropanol y se agitaron a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. Se añadió agua, se agitó y se filtró con succión para proporcionar 424 mg de un producto sólido de color amarillo con un rendimiento del 90 %. EM: 471 [M+H]+.
Preparación del intermedio n.° VIII-4 al intermedio n.° VIII-63
Figure imgf000023_0002
La etapa 1) a la etapa 4) son las mismas que la etapa 1) a la etapa 4) en el método sintético del intermedio n.° VIII-2. Etapa 5): Ver la etapa 5) en la ruta sintética del intermedio n.° VIII-2, en la que se usó la misma operación, y el método se llevó a cabo usando 2,3,4,9-tetrahidro-10H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-ona (V) como material de partida, y reemplazando la 4-m-toliloxianilina por un equivalente molar equivalente de R1XH en la tabla siguiente. Los compuestos específicos son los siguientes:
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Preparación de compuestos de ejemplo
Ejemplo 1
Preparación de 1-(10-((4-(3-(trifluorometil) fenoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1-ona
Figure imgf000031_0001
Se disolvió N-(4-(3-trifluorometilfenoxi)fenil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-amina (intermedio n.° VIII-9) (219 mg , 0,5 mmol) en tetrahidrofurano, al que se le añadió cloruro de acriloílo (45,3 mg, 0,5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. La reacción se extinguió mediante la adición de una disolución acuosa de carbonato de potasio, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se concentró y purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar 196 mg de un sólido blancuzco, con un rendimiento del 80 %. RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 59,92 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,03-7,71 (m, 3H), 7,69-7,58 (m, 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38-7,23 (m, 3H), 7,24-7,03 (m, 2H), 6,92-6,69 (m, 1H), 6,43-6,18 (m, 1H), 6,00-5,76 (m, 1H), 4,68 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 4,5 Hz, 2H); RMN de 13C (101 MHz, DMSO-d6) 5158,57, 157,66, 154,56, 151,72, 149,22, 144,48, 142,80, 135,76, 131,85, 130,33, 125,24, 123,57, 122,09, 121,93, 120,45, 119,89, 119,85, 119,21, 114,25, 114,21, 106,39, 68,71,60,34, 45,62; EM: 493 [M+H]+.
Ejemplos 2-42
Figure imgf000031_0002
Con referencia al método de preparación del ejemplo 1, se utilizaron exactamente las mismas operaciones, y la N-(4-(3-trifluorometilfenoxi)fenil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-amina se reemplazó por el mismo equivalente molar del intermedio representado por la fórmula (VIII), en la que R1X es el sustituyente en la siguiente tabla. Los compuestos de ejemplo específicos se muestran en la siguiente tabla:
Figure imgf000031_0003
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Ejemplo 43
Preparación de (E)-4-(dimetilamino)-1 -(10-((4-(3-(trifluorometil)fenoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1-ona
Figure imgf000041_0001
Se disolvió N-(4-(3-trifluorometilfenoxi)fenil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-amina (VIII-9) (219 mg, 0,5 mmol) en un disolvente mixto de tetrahidrofurano y dimetilformamida, y se añadió el clorhidrato del ácido trans-4-dimetilaminocrotónico (92 mg, 0,5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. La reacción se extinguió mediante la adición de una disolución acuosa de carbonato de potasio, se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se concentró y se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar 208 mg de un sólido blancuzco con un rendimiento del 76 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 9,92 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,93-7,84 (m, 3H), 7,66-7,58 (m, 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,35-7,25 (m, 3H), 7,23-7,14 (m, 2H), 6,88-6,76 (m, 1H), 6,58 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 4,06 (t , J = 4,6 Hz, 2H), 3,12-3,05 (m, 2H), 2,18 (s, 6H); RMN de 13C (101 MHz, DMSO-d6) 5158,57, 157,66, 154,56, 151,72, 149,22, 144,48, 142,80, 135,76, 131,85, 130,33, 125,24, 123,57, 122,09, 121,93, 120,45, 119,89, 119,85, 119,21,114,25, 114,21,106,39, 68,71,60,34, 45,62; EM: 550 [M+H]+.
Ejemplos 44-90
Figure imgf000042_0001
Con referencia al método de preparación del ejemplo 43, se utilizaron exactamente las mismas operaciones, y la N-(4-(3-trifluorometilfenoxi)fenil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-amina (VIII-9) se reemplazó por el mismo equivalente molar del intermedio representado por la fórmula (VIII), en la que R1X es el sustituyente en la siguiente tabla. Los compuestos de ejemplo específicos se muestran en la siguiente tabla:
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
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H),
H),
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Figure imgf000055_0003
Ejemplo 91: Preparación de (E)-1-(10-((4-fenoxifenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(pirrolidin-1 -il)but-2-en-1 -ona
Figure imgf000055_0001
Se disolvió N-(4-fenoxifenil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-amina (VIII-1) (185 mg, 0,5 mmol) en un disolvente mixto de diclorometano y dimetilformamida, al que se le añadió cloruro de 4-bromocrotonilo (91 mg, 0,5 mmol), y se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. La reacción se extinguió con agua, se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se concentró y se disolvió directamente en acetonitrilo, al que se le añadieron diisopropiletilamina (129 mg, 1 mmol) y pirrolidina (67 mg, 1 mmol) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. La reacción se extinguió mediante la adición de agua, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se concentró y purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar 63 mg de un sólido blancuzco con un rendimiento del 25 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 9,87 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,84-7,78 (m, 3H), 7,44-7,37 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,16-7,11 (m, 1 H), 7,10-7,06 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 2H), 6,90-6,82 (m, 1 H), 6,62-6,55 (m, 1H), 4,67 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,05 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,27-3,23 (m, 2H), 2,49-2,45 (m, 4H), 1,72-1,67 (m, 4H); EM: 508 [M+H]+.
Ejemplos 92-111
Figure imgf000055_0002
Con referencia al método de preparación del ejemplo 91, se utilizaron exactamente las mismas operaciones, y la N-(4-fenoxifenil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-amina (VI11-1) se reemplazó por el mismo equivalente molar del intermedio representado por la fórmula (VIII), en la que R1X es el sustituyeme en la tabla siguiente, y la H N -R 12
pirrolidina se reemplazó por un equivalente molar equivalente de R '11 . Los compuestos de ejemplo específicos se muestran en la siguiente tabla:
Figure imgf000055_0004
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
H),
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
H),
Figure imgf000062_0002
Ejemplo 112
Preparación de (S,E)-1-(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-3-(1 -metilpirrolidin-2-il)prop-2-en-1 -ona
Figure imgf000062_0001
Etapa 1) Preparación de (2-(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-2-oxoetil)fosfato de dietilo
Figure imgf000063_0001
Se disolvieron N-(3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-amina (VIII-5) (210 mg, 0,5 mmol) y ácido 2-(dietoxifosforil)acético (0,5 mmol) en tetrahidrofurano, al que se le añadió N,N’-carbonildiimidazol (81 mg, 0,5 mmol), y se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. Se añadieron agua y acetato de etilo para la extracción, la fase orgánica se concentró y se purificó usando una cromatografía en columna para proporcionar 253 mg de un sólido amarillo con un rendimiento del 85 %. EM: 598 [M+H]+.
Etapa 2) Preparación de (S,E)-1-(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-3-(1 -metilpirrolidin-2-il)prop-2-en-1 -ona
Se disolvió (2-(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-2-oxoetil)fosfato de dietilo (253 mg, 0,43 mmol) en tetrahidrofurano, que se había enfriado hasta -78 °C, y se añadió gota a gota 1 mol/l de disolución en tolueno de bis-trimetilsililamida de litio (0,83 ml, 0,83 mmol) y se agitó hasta que desaparecieron todos los materiales. Se añadió (S)-1 -metilpirrolidinil-2-carbaldehído (48,6 mg, 0,43 mmol), la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó hasta que se completó la reacción. Se añadieron agua y acetato de etilo para la extracción, la fase orgánica se concentró y se purificó usando una cromatografía en columna para proporcionar 167 mg de un sólido blancuzco con un rendimiento del 70 %. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 59,82 (s, 1H), 8,65-8,56 (m, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,95-7,72 (m, 2H), 7,71 -7,61 (m, 1H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40-7,32 (m, 1H), 7,32-7,26 (m, 2H), 6,77-6,64 (m, 1H), 6,64-6,48 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,16-3,92 (m, 2H), 3,09-2,94 (m, 1H), 2,91 -2,74 (m, 1H), 2,29-2,11 (m, 4H), 2,06-1,91 (m, 1 H), 1,82-1,64 (m, 2H), 1,62-1,44 (m, 1H); EM: 557 [M+H]+.
Ejemplo 113
Preparación de 1 -(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-ino-1-ona
Figure imgf000063_0002
Se disolvió ácido but-2-inoico (42 mg, 0,5 mmol) en diclorometano y se añadieron gota a gota 0,05 mL de dimetilformamida, que se había enfriado en un baño de hielo, y luego se añadió cloruro de oxalilo (32 mg, 0,25 mmol). Después de agitar durante 0,5 h, se añadió N-(3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-amina (VIII-5) (210 mg, 0,5 mmol) y la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó hasta que se completó la reacción. La reacción se extinguió mediante una disolución acuosa de carbonato de potasio, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se concentró y purificó usando una cromatografía en columna para proporcionar 75 mg de un producto sólido blancuzco, con un rendimiento del 31 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,82 (s, 1H), 8,63-8,59 (m, 1H), 8,46 (s, 1 H), 8,40-8,34 (m, 1H), 8,01 -7,97 (m, 1 H), 7,92-7,86 (m, 1 H), 7,69-7,63 (m, 1H), 7,60-7,57 (m, 1 H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,33-7,25 (m, 2H), 5,34-5,28 (m, 2H), 4,76-4,68 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 2,14 (s, 3 H). MS: 486 [M+H]+.
Ejemplo 114: Preparación de (R,E)-1-(10-(3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-3-(1 -metilpirrolidin-2-il)prop-2-en-1 -ona
Etapa 1): Preparación de (2-(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-2-oxoetil)fosfonato de dietilo
Figure imgf000064_0001
Se disolvieron N-(3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-flquinazolin-10-amina (210 mg, 0,5 mmol) y ácido 2-(dietoxifosforil)acético (98 mg, 0,5 mmol) en tetrahidrofurano, al que se le añadió N,N’-carbonildiimidazol, (81 mg, 0,5 mmol), la disolución se agitó en un baño de aceite a 40 °C hasta que la reacción se completó. Se agregaron agua y acetato de etilo para la extracción, la fase orgánica se concentró y se purificó usando una cromatografía en columna para proporcionar 254 mg de un sólido amarillo con un rendimiento del 85 %. EM: 598 [M+H]+.
Etapa 2) Preparación de (R,E)-1-(10-(3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-3-(1-metilpirrolidinil-2-il)prop-2-en-1-ona
Figure imgf000064_0002
Se disolvió (2-(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-2-oxoetil)fosfonato de dietilo (254 mg, 0,43 mmol) en tetrahidrofurano, se enfrió hasta -78 °C y se añadió gota a gota 1 mol/l de una disolución en tolueno de bis-trimetilsililamida de litio (0,65 ml, 0,65 mmol), que se agitó hasta que desaparecieron todos los materiales. Se añadió (R)-1 -metilpirrolidinil-2-carbaldehído (48,6 mg, 0,43 mmol) y la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó hasta que se completó la reacción. Se agregaron agua y acetato de etilo para la extracción, la fase orgánica se concentró y se separó mediante una cromatografía líquida de alta resolución para proporcionar 154 mg de sólido blanco con un rendimiento del 65 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) 59,82 (s, 1 H), 8,60 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,46 (s, 1H), 8,01 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,92-7,74 (m, 2H), 7,69-7,64 (m, 1H), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,40-7,34 (m, 1H), 7,31-7,24 (m, 2H), 6,73-6,66 (m, 1H), 6,55 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,70-4,63 (m, 2H), 4,11 -3,97 (m, 2H), 2,99 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 2,82-2,74 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,06-1,92 (m, 1 H), 1,71 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 1,63-1,49 (m, 1H); EM: 557 [M+H]+.
Ejemplo 115: Preparación de (E)-1-(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(4-hidroxipiperidin-1 -il)but-2-en-1 -ona
Figure imgf000064_0003
Se disolvió N-(3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-amina (210 mg, 0,5 mmol) en dimetilformamida, a la que se le añadió cloruro de 4-bromocrotonilo (91 mg, 0,5 mmol), y se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. La reacción se extinguió mediante la adición de agua, se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se concentró y se disolvió directamente en acetonitrilo, al que se le añadieron diisopropiletilamina (129 mg, 1 mmol) y piperidin-4-ol (101 mg, 1 mmol), y se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. La reacción se extinguió mediante la adición de agua, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se concentró y purificó mediante una cromatografía líquida de alta resolución para proporcionar 97 mg de un sólido blanco con un rendimiento del 33 %. RMN de 1H (400 MHz, D M S O d) 59,81 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,92-7,85 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,71 -7,63 (m, 1H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41-7,33 (m, 1H), 7,28 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 6,86-6,76 (m, 1H), 6,57 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,66 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,44 (s, 1H), 3,11 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,69 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,07 (t, J = 10,7 Hz, 2H), 1,70 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,37 (d, J = 11,1 Hz, 2H); EM: 587 [M+H]+.
Ejemplo 116: Preparación de (E)-1-(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(4-hidroxil-4-metilpiperidin-1 -il)but-2-en-1 -ona
Figure imgf000065_0001
Se preparó mediante un método similar al del ejemplo 115, excepto que se reemplazó el piperidin-4-ol por el mismo equivalente molar de 4-metilpiperidin-4-ol. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) ó 9,81 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,45 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,94-7,72 (m, 2H), 7,69-7,61 (m, 1H), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 -7,32 (m, 1H), 7,26 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,86-6,74 (m, 1H), 6,62-6,46 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,65 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 4,10 (s, 1H), 4,03 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,19-3,06 (m, 2H), 2,46-2,28 (m, 4H), 1,51-1,26 (m, 4H), 1,08 (s, 3H); EM: 601 [M+H]+.
Ejemplo 117: Preparación de (E)-1-(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)but-2-en-1-ona
Figure imgf000065_0002
Se preparó mediante un método similar al del ejemplo 115, excepto que se reemplazó el piperidin-4-ol por el mismo equivalente molar de piperidin-4-ilmetanol. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ak) ó 9,81 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,01 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,70-7,62 (m, 1H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40-7,33 (m, 1H), 7,28 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 6,87-6,75 (m, 1H), 6,57 (día, J = 15,3 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,66 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 4,37 (t, J = 5,3 Hz, 1 H), 4,04 (s, 2H), 3,23 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,12 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,83 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 1,92 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 1,63 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,37-1,25 (m, 1H), 1,18-1,04 (m, 2H); EM: 601 [M+H]+.
Ejemplo 118: Preparación de (E)-1-(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(4-fluoropiperidin-1 -il)but-2-en-1 -ona
Figure imgf000065_0003
Se preparó mediante un método similar al del ejemplo 115, excepto que se reemplazó el piperidin-4-ol por el mismo equivalente molar de 4-fluoropiperidina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ak) ó 9,81 (s, 1H), 8,63-8,57 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,01 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,93-7,76 (m, 2H), 7,70-7,62 (m, 1H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40-7,34 (m, 1 H), 7,32­ 7,22 (m, 2H), 6,87-6,77 (m, 1H), 6,59 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,66 (t, J = 4,7 Hz, 3H), 4,04 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,15 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,55 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,34 (s, 2H), 1,91-1,77 (m, 2H), 1,70 (s, 2H); EM: 589 [M+H]+.
Ejemplo 119: Preparación de (E)-1-(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-((2-metoxietil)(metil)amino)but-2-en-1-ona
Figure imgf000065_0004
Se preparó mediante un método similar al del ejemplo 115, excepto que se reemplazó el piperidin-4-ol por el mismo equivalente molar de N-(2-metoxietil metilamina. r Mn de 1H (400 MHz, DMSO-afe) ó 9,81 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,01 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,93-7,73 (m, 2H), 7,70-7,61 (m, 1H), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42-7,31 (m, 1H), 7,31-7,18 (m, 2H), 6,87-6,73 (m, 1H), 6,64-6,51 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,65 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,24-3,14 (m, 5H), 2,55-2,51 (m, 2H), 2,21 (s, 3H); EM: 575 [M+H]+.
Ejemplo 120: Preparación de (E)-1-(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-((3-hidroxipropil)(metil)amino)but-2-en-1-ona
Figure imgf000066_0001
Se preparó mediante un método similar al del ejemplo 115, excepto que se reemplazó el piperidin-4-ol por el mismo equivalente molar de 3-(metilamino)-1-propanol. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) ó 9,81 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,46 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,92-7,76 (m, 2H), 7,71-7,63 (m, 1H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,32-7,23 (m, 2H), 6,88-6,77 (m, 1H), 6,58 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,65 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,39 (s, 1 H), 4,04 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,44 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,15 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,62-1,52 (m, 2H); EM: 575 [M+H]+.
Ejemplo 121: Preparación de (S,E)-1-(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(2,4-dimetilpiperazin-1-il)but-2-en-1-ona
Figure imgf000066_0002
Se preparó mediante un método similar al del ejemplo 115, excepto que se reemplazó el piperidin-4-ol por el mismo equivalente molar de (S)-1,3-dimetilpiperazina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ak) ó 9,80 (s, 1H), 8,59 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,45 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,84-7,69 (m, 1H), 7,69-7,62 (m, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,41 -7,32 (m, 1H), 7,26 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 6,89-6,78 (m, 1H), 6,65-6,51 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,72­ 4,56 (m, 2H), 4,13-3,90 (m, 2H), 3,55-3,41 (m, 1H), 3,05-2,94 (m, 1H), 2,72-2,62 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,47-2,30 (m, 2H), 2,28-2,20 (m , 1H), 2,10 (s, 3H), 2,04-1,96 (m, 1H), 1,74 (t, J = 10,1 Hz, 1 H), 0,96 (d, J = 6,2 Hz, 3H); EM: 600 [M+H]+.
Ejemplo 122: Preparación de (E)-1-(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-((2-hidroxietil)(metil)amino)but-2-en-1-ona
Figure imgf000066_0003
Se preparó mediante un método similar al del ejemplo 115, excepto que se reemplazó el piperidin-4-ol por el mismo equivalente molar de 2-metilaminoetanol. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) ó 9,81 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,01 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,91-7,79 (m, 2H), 7,70-7,63 (m, 1H), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,34-7,23 (m, 2H), 6,89-6,78 (m, 1H), 6,61 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,66 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 4,38 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,52-3,44 (m, 2H), 3,20 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H); EM: 561 [M+H]+.
Ejemplo 123: Preparación de (R,E)-1-(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(2,4-dimetilpiperazin-1-il)but-2-en-1-ona
Figure imgf000066_0004
Se preparó mediante un método similar al del ejemplo 115, excepto que se reemplazó el piperidin-4-ol por el mismo equivalente molar de (R)-1,3-dimetilpiperazina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-afe) ó 9,82 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,46 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,92-7,72 (m, 2H), 7,71-7,63 (m, 1H), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,90-6,80 (m, 1H), 6,66-6,51 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,72-4,59 (m, 2H), 4,13-3,95 (m, 2H), 3,50 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,13-2,96 (m, 2H), 2,70 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,54 (s, 1H), 2,41 (s, 1H), 2,26 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,04 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 1,76 (s, 1H), 0,97 (d, J = 6,2 Hz, 3H); EM: 600 [M+H]+.
E je m p lo 124: P rep a ra c ión de (E )-1 -(10 -((4 -([1 ,2 ,4 ]tr ia z o lo [1 ,5 -a ]p ir id in -7 - ilo x i)-3 -m e tilfe n il)a m in o )-2 ,3 -d ih id ro -4 H -[1 ,4 ]o x a z in o [2 ,3 -f]q u in a z o lin -4 - il) -4 -(d im e tila m in o )b u t-2 -e n -1 -o n a
Figure imgf000067_0001
Se disolvió la N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-amina (213 mg, 0,5 mmol) en dimetilformamida, a la que se le añadió clorhidrato de cloruro de (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoílo (137 mg, 0,75 mmol) a temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. La reacción se extinguió mediante la adición de una disolución acuosa de carbonato de potasio, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se concentró y purificó mediante una cromatografía líquida de alta resolución para proporcionar 200 mg de un sólido blanco con un rendimiento del 75 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ak) ó 9,93 (s, 1 H), 8,94 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,97-7,69 (m, 3H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,22 (día, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,08-6,98 (m, 1 H), 6,87-6,72 (m, 2H), 6,64-6,52 (m, 1 H), 4,69 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,14-3,01 (m, 2H), 2,33-2,03 (m, 9H); EM: 537 [M+H]+.
Ejemplo 125: Preparación de (E)-1-(10-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-clorofenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1-ona
Figure imgf000067_0002
Se disolvió N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-clorofenil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-amina (223 mg, 0,5 mmol) en dimetilformamida, a la que se le añadió clorhidrato de cloruro de (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoílo (137 mg, 0,75 mmol) a temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. La reacción se extinguió mediante la adición de una disolución acuosa de carbonato de potasio, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se concentró y purificó mediante una cromatografía líquida de alta resolución para proporcionar 195 mg de un sólido blanco con un rendimiento del 70 %. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-ak) ó 10,03 (s, 1 H), 8,97 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,98-7,93 (m, 1H), 7,93-7,73 (m, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,11 -7,02 (m, 1H), 6,92 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,87-6,77 (m, 1 H), 6,65-6,52 (m, 1H), 4,69 (t, 2H), 4,06 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,11 -3,02 (m, 2H), 2,17 (s, 6H); EM: 557 [M+H]+.
Ejemplo 126: Preparación de (E)-1-(10-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-clorofenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(4-metilpiperazin-1 -il)but-2-en-1 -ona
Figure imgf000067_0003
Se disolvió N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-clorofenil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-amina (223 mg, 0,5 mmol) en dimetilformamida, a la que se le añadió cloruro de 4-bromocrotonilo (91 mg, 0,5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. La reacción se extinguió mediante la adición de agua, se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se concentró y se disolvió directamente en acetonitrilo, al que se le añadieron diisopropiletilamina (129 mg, 1 mmol) y 1-metilpiperazina (100 mg, 1 mmol), y se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. La reacción se extinguió mediante la adición de agua, se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se concentró y se purificó mediante una cromatografía líquida de alta resolución para proporcionar un sólido blanco de 125 mg con un rendimiento del 41 %. RMN de 1H (400 MHz, MeOH-a^) ó 8,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,46-8,38 (m, 2H), 8,21-8,18 (m, 2H), 7,73 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,29-7,24 (m, 2H), 7,00-6,96 (m, 1H), 6,91-6,83 (m, 1H), 6,74 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 4,06 (t, 2H), 3,18 (dd, J = 6,1, 1,6 Hz, 2H), 2,76-2,62 (m, 4H), 2,61-2,45 (m, 4H), 2,40 (s, 3H); EM: 612 [M+H]+.
Ejemplo 127: Preparación de (E)-1-(10-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-clorofenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(isopropil(metil)amino)but-2-en-1-ona
Figure imgf000068_0001
Se preparó mediante un método similar al del ejemplo 126, excepto que la 1-metilpiperazina se reemplazó por el mismo equivalente molar de N-isopropilmetilamina. RMN de 1H (400 m Hz , MeOH-a^) ó 8,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 8,22-8,16 (m, 2H), 7,79-7,68 (m, 2H), 7,29-7,22 (m, 2H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,92-6,85 (m, 1 H), 6,73 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 6,68-6,62 (m, 1H), 4,64 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,41 (dd, J = 6,6, 1,4 Hz, 2H), 3,06-2,98 (m, 1 H), 2,30 (s, 3H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 6H); EM: 585 [M+H]+.
Ejemplo 128: Preparación de (E)-1-(10-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-clorofenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(piperidin-1 -il)but-2-en-1 -ona
Figure imgf000068_0002
Se preparó mediante un método similar al del ejemplo 126, excepto que la 1-metilpiperazina se reemplazó por el mismo equivalente molar de piperidina. RMN de 1H (400 MHz, MeOH-â ) ó 8,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,43 (s, 2H), 8,23­ 8,18 (m, 2H), 7,73 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 6,99 (dd, J = 7,5, 2,6 Hz, 1H), 6,93-6,84 (m, 1H), 6,75 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,38-3,31 (m, 2H), 2,62 (s, 4H), 1,64-1,57 (m, 4H), 1,48-1,40 (m, 2H); EM: 597 [M+H]+.
Ejemplo 129: Preparación de (E)-1-(10-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-clorofenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(ciclobutil(metil)amino)but-2-en-1-ona
Figure imgf000068_0003
Se preparó mediante un método similar al del ejemplo 126, excepto que la 1-metilpiperazina se reemplazó por el mismo equivalente molar de clorhidrato de N-metilciclobutilamina. Rm N de 1H (400 MHz, MeOH-â ) ó 8,66 (dd, J = 7,4, 0,6 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,24-8,17 (m, 2H), 7,72 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 2H), 7,30-7,24 (m, 2H), 7,00­ 6,96 (m, 1H), 6,93-6,85 (m, 1H), 6,74 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 4,06 (t, 2H), 3,16 (dd, J = 6,7, 1,4 Hz, 2H), 3,00-2,91 (m, 1 H), 2,14 (s, 3H), 2,06-1,98 (m, 2H), 1,90-1,79 (m, 2H), 1,69-1,57 (m, 2H) ); EM: 597 [M+H]+.
E je m p lo 130: P rep a ra c ión de (E )-1 -(10 -((4 -([1 ,2 ,4 ]tr ia z o lo [1 ,5 -a ]p ir id in -7 - ilo x i)-3 -c lo ro fe n il)a m in o )-2 ,3 -d ih id ro -4 H -[1 ,4 ]o xa z in o [2 ,3 -f]q u in a z o lin -4 - il) -4 -((2 -m e to x ie til) (m e til)a m in o )b u t-2 -e n -1 -o n a
Figure imgf000069_0001
Se preparó mediante un método similar al del ejemplo 126, excepto que la 1-metilpiperazina se reemplazó por el mismo equivalente molar de N-(2-metoxietil)metilamina. RMN de 1H (400 MHz, MeOH-a^) ó 8,79 (dd, J = 7,5, 0,7 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,34-8,32 (m, 2H), 7,94-7,89 (m, 1H), 7,88-7,87 (m, 1H), 7,86-7,85 (m, 1 H), 7,41 (dd, J = 8,9, 4,0 Hz, 2H), 7,12 (dd, J = 7,5, 2,6 Hz, 1 H), 7,07-6,99 (m, 1H), 6,89-6,87 (m, 1H), 6,71 (d, J = 15,3 Hz, 1 H), 4,77 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,68 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H); EM: 601 [M+H]+.
Ejemplo 131: Preparación de (E)-1-(10-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-clorofenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(dietilamino)but-2-en-1-ona
Figure imgf000069_0002
Se preparó mediante un método similar al del ejemplo 126, excepto que la 1-metilpiperazina se reemplazó por el mismo equivalente molar de dietilamina. RMN de 1H (400 MHz, MeOH-a^) ó 8,79 (dd, J = 7,5, 0,7 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,91 -7,88 (m, 1H), 7,88-7,86 (m, 1H), 7,86 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,13-7,10 (m, 1H), 7,09-7,01 (m, 1H), 6,88-6,87 (m, 1H), 6,70 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,77 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 4,20­ 4,16 (m, 2H), 3,39 (dd, J = 6,3, 1,5 Hz, 2H), 2,64 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 6H); EM: 585 [M+H]+.
Ejemplo 132: Preparación de (E)-1-(10-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(4-metilpiperazin-1 -il)but-2-en-1 -ona
Figure imgf000069_0003
Se disolvió N-(4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)-3,4-dihidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-amina (212 mg, 0,5 mmol) en dimetilformamida, a la que se le añadió cloruro de 4-bromocrotonilo (91 mg, 0,5 mmol), y se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. La reacción se extinguió mediante la adición de agua, se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se concentró y se disolvió directamente en acetonitrilo, al que se le añadieron diisopropiletilamina (129 mg, 1 mmol) y 1-metilpiperazina (100 mg, 1 mmol), y se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. La reacción se extinguió mediante la adición de agua, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se concentró y purificó mediante una cromatografía líquida de alta resolución para proporcionar 110 mg de un sólido blanco con un rendimiento del 37 %. RMN de 1H (400 MHz, MeOH-a^) ó 8,77 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 8,49 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,88-7,83 (m, 1H), 7,83-7,80 (m, 2H), 7,79-7,77 (m, 1H), 7,38 ( D, J = 9,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,12-7,09 (m, 1H), 7,03-6,96 (m, 1H), 6,84 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,70 (día, J = 15,3 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,30-3,28 (m, 2H), 2,78-2,55 (m, 8H), 2,45 (s, 3H), 2,27 (s, 3H); EM: 592 [M+H]+.
Ejemplo 133: Preparación de (E)-1-(10-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(isopropil(metil)amino)but-2-en-1-ona
Figure imgf000070_0001
Se preparó mediante un método similar al del ejemplo 132, excepto que la 1-metilpiperazina se reemplazó por el mismo equivalente molar de N-isopropilmetilamina. RMN de 1H (400 m Hz , MeOH-a^) 58,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,48 (s, 1 H), 8,31 (s, 1H), 7,89-7,83 (m, 1H), 7,81 (t, J = 2,4 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,40-7,36 (m, 1 H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,12-7,08 (m, 1H), 7,06-6,98 (m, 1H), 6,84 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,41 -3,39 (m, 2H), 3,03-2,96 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 1,12 (s, 3H); EM: 565 [M+H]+.
Ejemplo 134: Preparación de (E)-1-(10-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(piperidin-1 -il)but-2-en-1 -ona
Figure imgf000070_0002
Se preparó mediante un método similar al del ejemplo 132, excepto que la 1-metilpiperazina se reemplazó por el mismo equivalente molar de piperidina. RMN de 1H (400 MHz, MeOH-a^) 58,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,79-7,75 (m, 1H), 7,70-7,67 (m, 2H), 7,66 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00-6,96 (m, 1H), 6,89-6,82 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,71 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 4,66 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 4,10-4,05 (m, 2H), 3,63 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,97-2,86 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,75-1,67 (m, 4H), 1,57-1,50 (m, 2H); EM: 577 [M+H]+. Ejemplo 135: Preparación de (E)-1-(10-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(ciclobutil(metil)amino)but-2-en-1-ona
Figure imgf000070_0003
Se preparó mediante un método similar al del ejemplo 132, excepto que la 1-metilpiperazina se reemplazó por el mismo equivalente molar de clorhidrato de N-metilciclobutilamina. Rm N de 1H (400 MHz, MeOH-a^) 58,74 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,50 (s, 1 H), 8,45 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,88-7,81 (m, 1H), 7,80-7,75 (m, 2H), 7,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,19­ 7,16 (m, 1H), 7,09-7,05 (m, 1H), 7,02-6,94 (m, 1H), 6,84-6,75 (m, 2H), 4,75 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,56 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,42-3,37 (m, 1H), 2,66 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,17-2,09 (m, 2H), 1,85­ 1,75 (m, 2H); EM: 577 [M+H]+.
E je m p lo 136: P rep a ra c ión de (E )-1 -(10 -((4 -([1 ,2 ,4 ]tr ia z o lo [1 ,5 -a ]p ir id in -7 - ilo x i)-3 -m e tilfe n il)a m in o )-2 ,3 -d ih id ro -4 H -[1 ,4 ]o xa z in o [2 ,3 -f]q u in a z o lin -4 - il) -4 -((2 -m e to x ie til) (m e til)a m in o )b u t-2 -e n -1 -o n a
Figure imgf000071_0001
Se preparó mediante un método similar al del ejemplo 132, excepto que la 1-metilpiperazina se reemplazó por el mismo equivalente molar de N-(2-metoxietil)metilamina. RMN de 1H (400 MHz, MeOH-aL) ó 8,76 (dd, J = 7,6, 0,7 Hz, 1H), 8,48 (s, 1 H), 8,31 (s, 1H), 7,93-7,83 (m, 1H), 7,83-7,80 (m, 2H), 7,79-7,77 (m, 1H), 7,38 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,12-7,08 (m, 1H), 7,07-6,99 (m, 1H), 6,85-6,83 (m, 1H), 6,70 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,57-3,52 (m, 2H), 3,35-3,34 (m, 5H), 2,67 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,27 (s, 3H); EM: 581 [M+H]+.
Ejemplo 137: Preparación de (E)-1-(10-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(dietilamino)but-2-en-1-ona
Figure imgf000071_0002
Se preparó mediante un método similar al del ejemplo 132, excepto que la 1-metilpiperazina se reemplazó por el mismo equivalente molar de dietilamina. RMN de 1H (400 MHz, MeOH-aL) ó 8,76 (dd, J = 7,5, 0,7 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,84-7,80 (m, 2H), 7,78 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,12­ 7,10 (m, 1H), 7,10-7,08 (m, 1H), 7,07-7,01 (m, 1H), 6,84 (dd, J = 2,7, 0,7 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,77 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 4,19 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 3,41-3,39 (m, 2H), 2,67-2,63 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 6H); EM: 565 [M+H]+.
Ejemplo de ensayo 1.
El ensayo para la inhibición de la actividad quinasa de EGFR y HER2 por compuestos moleculares pequeños se llevó a cabo utilizando el método siguiente:
1) Dilución de los compuestos
En una placa a de 96 pocillos, los compuestos se diluyeron con DMSO usando una dilución en gradiente en 3 veces para formar 11 concentraciones, siendo la 12a concentración DMSO puro (como control positivo); y en una nueva placa b de 96 pocillos, las disoluciones anteriores se diluyeron 25 veces con agua ultrapura (la concentración de DMSO es del 4 %).
2) Transferencia de los compuestos a una placa de 384 pocillos
Las disoluciones de compuesto diluidas con agua ultrapura en la placa b de 96 pocillos anterior se transfirieron a los pocillos correspondientes de una placa de 384 pocillos por duplicado.
3) Adición de una disolución de quinasa 4X
Se tomaron 2,5 pl de la disolución de quinasa 4X anterior usando una pipeta multicanal y se añadieron a los pocillos de reacción correspondientes de la placa de 384 pocillos, se mezclaron bien y se hicieron prerreaccionar a temperatura ambiente durante 5 minutos.
4) Adición de una disolución mixta de sustrato/ATP 2X
Se tomaron 5 gl de la disolución mixta de sustrato/ATP 2X anterior usando una pipeta multicanal y se añadieron a los pocilios de reacción correspondientes de la placa de 384 pocillos.
5) Control negativo
Se establecieron Los pocillos de control negativo en la placa de 384 pocillos y se añadieron a cada pocillo 2,5 ul de sustrato 4X, 2,5 ul de disolución enzimática 4X, tampón de ensayo de quinasa 2,5 ul 1X y 2,5 ul de agua ultrapura que contenía DMSO al 4 %.
6) Mezclado por centrifugación y mantenimiento a temperatura ambiente durante 2 horas en la oscuridad.
7) Terminación de la reacción enzimática
Se pipetearon 5 gl de la disolución de detención 4X anterior a los pocillos correspondientes de la placa de 384 pocillos, se centrifugaron y se mezclaron, y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 5 minutos.
8) Reacción de revelado
Se pipetearon 5 gl de la disolución de detección 4X anterior en los pocillos correspondientes de la placa de 384 pocillos, se centrifugaron y se mezclaron, y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora.
9) La placa de 384 pocillos se colocó en un lector de microplacas y la señal se detectó usando el programa correspondiente.
10) Análisis de CI50:
Valor de lectura de cada pocillo = 10000 * valor de EU665/valor de EU615
Tasa de inhibición = (valor de lectura de pocillo de control positivo - valor de lectura de pocillo de experimental)/(valor de lectura de pocillo de control positivo - valor de lectura de pocillo de control negativo) * 100 %
Las CI50 correspondientes pueden calcularse ingresando las concentraciones de fármaco y las tasas de inhibición correspondientes en GraphPad Prism 5.
Condiciones del experimento para la selección de moléculas inhibidoras de la quinasa EGFR
La concentración final de quinasa EGFR en el sistema de reacción es de 0,35 nM, y la concentración final de ATP es de 150 gM, la concentración final de sustrato, péptido JAK-1 (Tyr1023) marcado con ULight™, es de 100 nM y el tiempo de reacción enzimática es de 2 horas.
La concentración final máxima del compuesto en el sistema de reacción es de 2,5 gM, se prepararon 11 concentraciones con una dilución en gradiente en 3 veces y la concentración final mínima es 0,042 nM. La concentración final de DMSO es del 1 %.
Condiciones del experimento para la selección de moléculas inhibidoras de la quinasa HER2
La concentración final de quinasa HER2 en el sistema de reacción es de 10 nM, la concentración final de ATP es de 10 gM, la concentración final de sustrato, poliGT marcado con ULight™, es de 100 nM y el tiempo de reacción enzimática es de 2 horas.
La concentración final máxima del compuesto en el sistema de reacción es de 2,5 gM, se prepararon 11 concentraciones con una dilución en gradiente en 3 veces y la concentración final mínima es 0,042 nM. La concentración final de DMSO es del 1 %.
Los resultados del ensayo de la actividad inhibidora de algunos compuestos descritos en este documento sobre tirosina quinasas se enumeran en la tabla (1), en la que A significa que la CI50 es menor o igual a 50 nM, B significa que la CI50 es mayor que 50 nM, pero menor o igual a 500 nM, C significa que la CI50 es mayor que 500 nM, pero menor o igual que 5000 nM, D significa que la CI50 es superior a 5000 nM, y NT significa que el compuesto no se ensayó para la quinasa correspondiente.
Tabla 1 - Resultados del ensayo de la actividad inhibidora de los compuestos descritos en este documento sobre las quinasas EGFR y HER2
Ejemplo n.° HER2, CI50 EGFR, CI50 Ejemplo n.° HER2, CI50 EGFR, CI50
nM nM nM nM 1 A NT 70 A A
2 A A 71 A A
3 A A 72 A A
4 A A 73 A B
5 A NT 74 A B
6 A NT 75 A B
7 A NT 76 A C
8 A NT 77 A C
9 A NT 78 A NT
10 A NT 79 A NT
11 A NT 80 A NT
12 A NT 81 A NT
13 A NT 82 A NT
14 A NT 83 A A
15 A NT 84 A NT
16 A NT 85 A NT
17 A NT 86 A NT
18 A NT 87 A NT
19 A NT 88 A NT
20 A NT 89 A NT
21 A NT 90 A NT
22 A NT 91 A A
23 A NT 92 A A
24 A NT 93 A A
25 A NT 94 A A
26 A NT 95 A A
27 A NT 96 A A
A NT 97 A NT A NT 98 A NT A NT 99 A B B NT 100 A NT A NT 101 B NT A A 102 A NT A A 103 A NT A A 104 A A A NT 105 A A A A 106 A A A NT 107 A A A A 108 A A A A 109 A NT A A 110 A A A A 111 A A A A 112 A NT A A 113 A NT A A 114 A NT A A 115 A NT A A 116 A NT A A 117 A NT A A 118 A NT A A 119 A NT A A 120 A NT A A 121 A NT A A 122 A NT A C 123 A NT A C 124 A B A A 125 A B 57 A B 126 A A
58 A NT 127 A B
59 A A 128 A B
60 A A 129 A B
61 A A 130 A B
62 A A 131 A B
63 A B 132 A B
64 A B 133 A C
65 A A 134 A B
66 A A 135 A B
67 A A 136 A B
68 A A 137 A C
69 A A
Ejemplo de ensayo 2
El ensayo para la inhibición de la proliferación celular por compuestos moleculares pequeños se llevó a cabo utilizando el método siguiente:
1. Se añadieron 600 pL de pancreatina a un matraz de cultivo de células T75, que se digirió en una incubadora a 37 °C durante aproximadamente 1 min antes de agregar 5 ml de disolución de cultivo completo DMEM, se sopló uniformemente, se trasladó a un tubo de centrífuga de 15 ml y se centrifugó a 1000 rpm durante 4 min.
2. Se retiró el sobrenadante y se añadieron 5 ml de disolución de cultivo completo DMEM, se sopló uniformemente y se tomaron 10 pl de la suspensión celular y se mezclaron con 10 pl de azul de tripano al 0,4 % y se contaron usando un contador de células.
3. Las líneas celulares BT474 y HCC827 se sembraron en placas de 96 pocillos a una densidad celular de 10.000 y 3.000 células/pocillo/80 pl, respectivamente, y se cultivaron durante la noche. Solo se añadió agua estéril a los 36 pocillos en la periferia de la placa de 96 pocillos sin añadir células, y solo se utilizaron los 60 pocillos en el centro de la placa de 96 pocillos para los ensayos y controles de células.
4. Dilución de los compuestos: los compuestos se diluyeron con una dilución en 3 veces para obtener 10 concentraciones en total con una concentración inicial de 10 mM.
5. Se agregaron 20 pL de diferentes compuestos con diferentes concentraciones a cada pocillo, y se agregaron 20 pL de disolución de cultivo completa a los pocillos restantes. La concentración final de DMSO en cada pocillo es del 0,25 %.
6. Después de 72 h de incubación, se agregaron 10 pL de reactivo CCK-8 a cada pocillo y se incubaron a 37 °C durante 1-2 h; y el valor de DO se leyó a 450 nm.
7. Tasa de supervivencia celular (%) = [(As-Ab)/(Ac-Ab)] * 100 %
As: Pocillo de ensayo (medio que contiene células, CCK-8, compuesto)
Ac: pocillo de control (medio que contiene células, CCK-8)
Ab: pocillo en blanco (CCK-8, medio sin células ni compuesto)
8. El valor se importó al software Graphpad Prism5 para el cálculo de las CI50 (concentración de compuesto a la que se observa una tasa de supervivencia máxima del 50 %).
La tabla 2 enumera los resultados del ensayo de compuestos representativos descritos en el presente documento sobre la viabilidad de las células cancerosas BT474 y HCC827. A significa que la CI50 es menor o igual a 50 nM, B significa que la CI50 es mayor que 50 nM, pero menor o igual a 500 nM, C significa la CI50 es mayor que 500 nM, pero menor o igual que 5000 nM, D significa la CI50 es superior a 5000 nM, y NT significa que el compuesto no se ensayó para la célula correspondiente.
Tabla 2 - Resultados del ensayo de los compuestos representativos descritos en este documento sobre la viabilidad celular
Ejemplo n.° BT474, HCC827, Ejemplo n.° BT474, HCC827,
CI50 CI50 CI50 CI50
44 A C 92 A C
46 A B 93 A B
47 A C 94 A C
48 B C 95 A B
49 A B 96 A B
50 A C 100 A B
51 A C 101 NT C
53 A C 102 A B
54 A C 103 A B
55 A C 104 A B
56 A C 105 A B
57 A C 106 A B
58 A B 107 A C
59 A C 108 A B
60 A C 109 A B
61 A D 110 A B
62 B D 111 A C
63 A C 112 A B
64 A B 113 B C
65 A B 114 A NT
66 A C 115 A NT
68 A C 116 A B
69 A C 117 A NT
70 A NT 118 A NT
71 A C 119 A B
72 A B 120 A NT
73 A C 121 A NT
74 A C 122 A NT
76 A B 123 A NT
78 A C 124 A NT
79 A C 125 A NT
80 A C 126 A NT
81 A C 127 A NT
82 A C 128 A NT
83 A C 129 A NT
84 A B 130 A NT
85 A C 131 A NT
86 A C 132 A NT
87 B C 133 A NT
88 A C 134 A NT
89 A C 135 A NT
90 A C 136 A NT
91 A C 137 A NT
Los datos biológicos proporcionados por la presente descripción indican que los compuestos de la presente descripción tienen una capacidad inhibidora extremadamente fuerte sobre la quinasa HER2 y las células que expresan HER2, lo cual resulta beneficioso para el tratamiento o la prevención de enfermedades causadas por anomalías de la quinasa HER2. Otra característica del compuesto de la presente descripción es que su capacidad para inhibir células con expresión de EGFR es relativamente débil, reduciendo así en gran medida los efectos secundarios provocados por la inhibición excesiva de EGFR.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I), o diastereómeros, enantiómeros, hidratos, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000078_0001
en la fórmula (I),
X es O o NH;
Y es N o C-Z, en el que Z es -H o -CN;
Figure imgf000078_0002
R3 es -H, halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquilo C1-C3 sustituido con halógeno, o alcoxi C1-C3 sustituido con halógeno;
Figure imgf000078_0003
Les
M es O o S;
T es alquilo C1-C3 lineal o alquilo C1-C3 lineal independientemente sustituido con R5 y R6, respectivamente;
R5 y R6 son independientemente -H, halógeno, alquilo C1-C3, o alquilo C1-C3 sustituido con halógeno;
R4 es arilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, arilo sustituido con 1-3 R7 idénticos o diferentes, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con 1-3 R7 idénticos o diferentes, en el que el grupo heteroarilo es un grupo heteroarilo que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O o S;
R7 es -H, halógeno, amino, hidroxi, ciano, alquiltio C1-C3, amino sustituido con mono- o dialquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C4, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, o alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, en el que el sustituyente del alquilo C1-C6 es halógeno, hidroxi, amino sustituido con mono- o dialquilo C1-C3, o alcoxi C1-C3, y en el que el sustituyente del alcoxi C1-C6 sustituido es halógeno, alcoxi C1-C3 o amino sustituido con mono- o dialquilo C1-C3;
R2 es
Figure imgf000078_0004
L1 se selecciona de:
Figure imgf000078_0005
T1 es alquilo C1-C8 lineal o alquilo C1-C8 lineal independientemente sustituido con R9 y R10, respectivamente;
R9 y R10 son cada uno independientemente -H, o alquilo C1-C3;
R8 es -H, hidroxi, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C3, alquiltio C1-C3, heterociclilo de 4 a 7 miembros o -NR11R12;
R11 y R12 son cada uno independientemente -H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi, o alquilo C1-C6 sustituido con alcoxi C1-C3;
el heterociclilo de 4 a 7 miembros es un heterociclilo que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O o S, el heterociclilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos del grupo que consiste en: alquilo C1-C3, un grupo aldehído, (alquil C1-C4)acilo, aminoacilo, aminoacilo en el que el amino está sustituido con mono- o dialquilo C1-C3, alquilsulfonilo C1-C3 y alquilsulfinilo C1-C3, o el azufre en el heterociclo está oxidado con uno a dos átomos de oxígeno.
2.- El compuesto, o diastereómeros, enantiómeros, hidratos, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 1, en el que:
Figure imgf000079_0001
R3 es -H, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi;
Figure imgf000079_0002
M es O o S,
T es alquilo C1-C2 lineal o alquilo C1-C2 lineal independientemente sustituido con R5 y R6, respectivamente;
R5 y R6 son independientemente -H, -F, metilo, etilo o trifluorometilo;
R4 es arilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, arilo sustituido con 1-2 R7 idénticos o diferentes, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con 1-2 R7 idénticos o diferentes, en el que el grupo arilo o heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en: fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, tienilo, pirrolilo, tiadiazolilo, furilo, oxazolilo o isoxazolilo;
R7 es -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, amino, hidroxi, ciano, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, ciclopropilo, ciclobutilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, metilaminometilo, metilaminoetilo, metilaminopropilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, metoxietoxi, metoxipropoxi, etoxietoxi, etoxipropoxi, metilaminoetoxi, metilaminopropoxi, etilaminoetoxi, etilaminopropoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi, dietilaminoetoxi, o dietilaminopropoxi;
como alternativa,
en la que:
Figure imgf000079_0003
T1 es alquilo C1-C6 lineal o alquilo C1-C6 lineal independientemente sustituido con R9 y R10, respectivamente;
R9 y R10 son independientemente -H o metilo;
R8 es -H, hidroxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, heterociclilo de 5 a 6 miembros o -NR11R12,
R11 y R12 son cada uno independientemente -H, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, sec-butilo, 1-etilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo, hidroxihexilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, metoxipentilo, metoxihexilo, etoxietilo, etoxipropilo, etoxibutilo, etoxipentilo, etoxihexilo, propoxietilo, propoxipropilo, propoxibutilo, propoxipentilo, propoxihexilo, isopropoxietilo, isopoxipropilo, isoproxipropilo, isopropoxipentilo o isopropoxihexilo;
el heterociclilo de 5 a 6 miembros es un heterociclilo que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O o S, el heterociclilo de 5 a 6 miembros no está sustituido o está sustituido con uno o dos del grupo que consiste en: metilo, etilo, propilo, isopropilo, un grupo aldehído, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, aminoacilo, metilaminoacilo, dimetilaminoacilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, metilsulfinilo, etilsulfonilo, o isopropilsulfinilo, o el azufre en el heterociclo está oxidado con uno a dos átomos de oxígeno;
el heterociclo de 5 a 6 miembros se selecciona de:
Figure imgf000079_0004
como alternativa,
en el que:
Figure imgf000080_0001
Ti es alquilo C1-C6 lineal o alquilo C1-C6 lineal independientemente sustituido con R9 y R10, respectivamente;
r9 y r 10 son cada uno independientemente -H o metilo;
R8 es -H, hidroxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, heterociclilo de 5 a 6 miembros o -NR11R12,
R11 y R12 son cada uno independientemente -H, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, sec-butilo, 1-etilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, metoxipentilo, etoxietilo, etoxipropilo, etoxibutilo, etoxipentilo, propoxietilo, propoxipropilo, propoxibutilo, propoxipentilo, isopropoxietilo, isopropoxipropilo, isopropoxibutilo o isopropoxipentilo;
el heterociclilo de 5 a 6 miembros es un heterociclilo que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O o S, el heterociclilo de 5 a 6 miembros no está sustituido o está sustituido con uno o dos del grupo que consiste en: metilo, etilo, propilo, isopropilo, un grupo aldehído, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, aminoacilo, metilaminoacilo, dimetilaminoacilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, metilsulfinilo, etilsulfinilo o isopropilsulfinilo, o el azufre en el heterociclo está oxidado con uno a dos átomos de oxígeno;
el heterociclilo de 5 a 6 miembros se selecciona de:
Figure imgf000080_0002
R13 es -H, amino, metilamino, dimetilamino, metilo, etilo, propilo o isopropilo.
3.- Un compuesto de fórmula (I), o diastereómeros, enantiómeros, hidratos, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000080_0003
en la fórmula (I),
X es O o NH;
Y es N o C-Z, en el que Z es -H o -CN;
Figure imgf000080_0004
R3 es -H, halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquilo C1-C3 sustituido con halógeno o alcoxi C1-C3 alcoxi sustituido con halógeno;
Les
M es O o S;
T es alquilo C1-C3 lineal o alquilo C1-C3 lineal independientemente sustituido con R5 y R6, respectivamente;
R5 y R6 son cada uno -H, halógeno, alquilo C1-C3, o alquilo C1-C3 sustituido con halógeno;
R4 es heteroarilo condensado sustituido o no sustituido, el heteroarilo condensado sustituido está sustituido con 1-3 R7 idénticos o diferentes, el grupo heteroarilo de anillo condensado es un grupo heteroarilo que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O o S;
R7 es -H, halógeno, amino, hidroxi, ciano, alquiltio C1-C3, amino sustituido con mono- o dialquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C4, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, o alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, en el que el sustituyente del alquilo C1-C6 sustituido es halógeno, hidroxi, amino sustituido con mono- o dialquilo C1-C3, o alcoxi C1-C3, y en el que el sustituyente del alcoxi C1-C6 sustituido es halógeno, alcoxi C1-C3 o amino sustituido con mono- o dialquilo C1-C3;
R2 es
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0002
L 1 se selecciona de:
T1 es alquilo C1-C8 lineal o alquilo C1-C8 lineal independientemente sustituido con R9 y R10, respectivamente;
R9 y R10 son cada uno independientemente -H, o alquilo C1-C3;
R8 es -H, hidroxi, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C3, alquiltio C1-C3, heterociclilo de 4 a 7 miembros o -NR11R12;
R11 y R12 son cada uno independientemente -H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi o alquilo C1-C6 sustituido con alcoxi C1-C3;
el heterociclilo de 4 a 7 miembros es un heterociclilo que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O o S, el heterociclilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos del grupo que consiste en: alquilo C1-C3, un grupo aldehído, (alquil C1-C4)acilo, aminoacilo, aminoacilo en el que el amino está sustituido con mono- o dialquilo C1-C3, alquilsulfonilo C1-C3, alquilsulfinilo C1-C3, hidroxi, halógeno, hidroxialquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3, o el azufre en el heterociclo está oxidado con uno a dos átomos de oxígeno.
4.- El compuesto, o diastereómeros, enantiómeros, hidratos, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 3, en el que:
Figure imgf000081_0003
R3 es -H, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi;
Figure imgf000081_0004
M es O o S;
T es alquilo C1-C2 lineal o alquilo C1-C2 lineal independientemente sustituido con R5 y R6, respectivamente;
R5 y R6 son cada uno independientemente -H, -F, metilo, etilo o trifluorometilo;
R4 es
Figure imgf000081_0005
no sustituido o sustituido, y el grupo está sustituido con 1-3 R7 idénticos o diferentes,
R7 es -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, amino, hidroxi, ciano, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, ciclopropilo, ciclobutilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, metilaminometilo, metilaminoetilo, metilaminopropilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, metoxietoxi, metoxipropoxi, etoxietoxi, etoxipropoxi, metilaminoetoxi, metilaminopropoxi, etilaminoetoxi, etilaminopropoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi, dietilaminoetoxi, o dietilaminopropoxi.
5.- Un compuesto de fórmula (I), o diastereómeros, enantiómeros, hidratos, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
Figure imgf000082_0001
en la fórmula (I),
X es O o NH;
Y es N o C-Z, en el que Z es -H o -CN;
Figure imgf000082_0002
R3 es -H, halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, alquilo C1-C3 sustituido con halógeno o alcoxi C1-C3 sustituido con halógeno;
Figure imgf000082_0003
L es
M es O o S;
T es alquilo C1-C3 lineal o alquilo C1-C3 lineal independientemente sustituido con R5 y R6, respectivamente;
R5 y R6 son cada uno independientemente -H, halógeno, alquilo C1-C3, o alquilo C1-C3 sustituido con halógeno; R4 es arilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros, arilo sustituido con 1-3 R7 idénticos o diferentes, o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con 1-3 R7 idénticos o diferentes, en el que el grupo heteroarilo es un grupo heteroarilo que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O o S;
R7 es -H, halógeno, amino, hidroxi, ciano, alquiltio C1-C3, amino sustituido con mono- o dialquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C4, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, o alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, en el que el sustituyente del alquilo C1-C6 sustituido es halógeno, hidroxi, amino sustituido con mono- o dialquilo C1-C3, o alcoxi C1-C3, y en el que el sustituyente del alcoxi C1-C6 sustituido es halógeno, alcoxi C1-C3 o amino sustituido con mono- o dialquilo C1-C3;
Figure imgf000082_0004
T1 es alquilo C1-C8 lineal o alquilo C1-C8 lineal independientemente sustituido con R9 y R10, respectivamente;
R9 y R10 son cada uno independientemente -H, o alquilo C1-C3;
R8 es -H, hidroxi, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C3, alquiltio C1-C3, heterociclilo de 4 a 7 miembros o -NR11R12;
R11 y R12 son cada uno independientemente -H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C6 sustituido con hidroxilo o alquilo C1-C6 sustituido con alcoxi C1-C3;
el heterociclilo de 4 a 7 miembros es un heterociclilo que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O o S, el heterociclilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos del grupo que consiste en: alquilo C1-C3, hidroxi, halógeno, hidroxialquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3.
6.- El compuesto, o diastereómeros, enantiómeros, hidratos, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
1 -(10-((4-(3-(trifluorometil)fenoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop- 2-en-1 -ona; 1 -(10-((4-fenoxifenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1-ona;
1 -(10-((3-cloro-4-((3-fluorobenciloxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1 -ona; 1 -(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1 -ona; 1 -(10-((4-(m-toliloxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1 -ona;
1 -(10-((4-(3-clorofenoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1 -ona;
1 -(10-((4-(3-fluorofenoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1 -ona;
1 -(10-((4-(2-fluorofenoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1 -ona;
1 -(10-((4-(4-fluorofenoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1 -ona;
1 -(10-((4-(4-clorofenoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1 -ona;
1 -(10-((4-(2-metoxifenoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1 -ona;
1 -(10-((4-(piridin-2-iloxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1 -ona;
1 -(10-((4-(piridin-3-iloxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1 -ona;
1 -(10-((4-(3-metoxifenoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1 -ona;
1 -(10-((4-(tiazol-2-iloxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2 -en-1 -ona;
1 -(10-((3-fluoro-4-fenoxifenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1 -ona;
1 -(10-((3-cloro-4-fenoxifenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1 -ona;
1 -(10-((4-((4-fluorobencil)oxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1 -ona;
1 -(10-((4-((3-fluorobencil)oxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1 -ona;
1 -(10-((4-((3-trifluorometilbencil)oxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1 -ona; 1 -(10-((4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1-ona;
1 -(10-((4-(tiofen-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1 -ona;
1 -(10-((4-(tiazol-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1 -ona;
1 -(10-((4-(benciltio)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1 -ona;
1-(10-((4-((3-fluorobencil)oxi)-3-(trifluorometil)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1-ona;
1 -(10-((4-((3-fluorobencil)oxi)-3-(metoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1 -ona; 1 -(10-((4-((3-fluorobencil)oxi)-3-fluorofenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1 -ona; 1 -(10-((4-((4-fluorofenil)tio)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1 -ona;
1 -(10-((2-fluoro-4-fenoxifenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1 -ona;
1 -(10-((4-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)fenoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1 -ona;
1 -(10 -((4 -(2 -(3 -(d im e tila m in o )p ro p o x i) fe n o x i) fe n il)a m in o )-2 ,3 -d ih id ro -4 H -[1 ,4 ]o x a z in o [2 ,3 -f]q u in a z o lin -4 - il)p ro p -2 -e n -1 -ona ;
1 -(10 -((4 -(2 -(2 -m e to x ie to x i) fe n o x i) fe n il)a m in o )-2 ,3 -d ih id ro -4 H -[1 ,4 ]o x a z in o [2 ,3 -f]q u in a z o lin -4 - il)p ro p -2 -e n -1 -ona; 1 -(10-(4-fenoxifenoxi)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1 -ona;
1 -(10-(3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenoxi)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1 -ona;
1 -(10-(3-cloro-4-((3-fluorobencil)oxi)fenoxi)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1 -ona;
1 -(10-(4-(4-clorofenoxi)fenoxi)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1 -ona;
1 -(10-(4-(4-fluorofenoxi)fenoxi)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1 -ona;
1 -(10-(4-(2,5-diclorofenoxi)fenoxi)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1 -ona;
1 -(10-(4-(piridin-2-ilmetoxi)fenoxi)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1 -ona;
1 -(10-(4-((2-fluorobencil)oxi)fenoxi)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1 -ona;
1 -(10-(4-((3-fluorobencil)oxi)fenoxi)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1 -ona;
1 -(10-(4-((4-fluorobencil)oxi)fenoxi)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)prop-2-en-1 -ona;
(E)-4-(dimetilamino)-1-(10-((4-(3-(trifluorometil)fenoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1-ona;
(E)-4-(dimetilamino)-1 -(10-((4-fenoxifenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1 -ona; (E)-1-(10-((3-cloro-4-((3-fluorobencil)oxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1 -ona;
(E)-1-(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1 -ona;
(E)-4-(dimetilamino)-1 -(10-((4-(m-toliloxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1 -ona; (E)-4-(dimetilamino)-1 -(10-((4-(3-clorofenoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1 -ona;
(E)-4-(dimetilamino)-1 -(10-((4-(3-fluorofenoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1 -ona;
(E)-4-(dimetilamino)-1 -(10-((4-(2-fluorofenoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1 -ona;
(E)-4-(dimetilamino)-1 -(10-((4-(4-fluorofenoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1 -ona;
(E)-4-(dimetilamino)-1 -(10-((4-(4-clorofenoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1 -ona;
(E)-4-(dimetilamino)-1-(10-((4-(2-metoxifenoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1-ona;
(E)-4-(dimetilamino)-1-(10-((4-(piridin-2-iloxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1-ona;
(E)-4-(dimetilamino)-1-(10-((4-(piridin-3-iloxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1-ona;
(E)-4-(dimetilamino)-1-(10-((4-(3-metoxifenoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1-ona;
(E)-4-(dimetilamino)-1 -(10-((4-(tiazol-2-iloxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1 -ona;
(E)-4-(dimetilamino)-1 -(10-((3-fluoro-4-fenoxifenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1 -ona;
(E )-4 -(d im e tilam in o )-1 -(10 -((3 -c lo ro -4 -fe n o x ife n il)a m in o )-2 ,3 -d ih id ro -4 H -[1 ,4 ]o xa z in o [2 ,3 -f]q u in a zo lin -4 - il)b u t-2 -e n -1 -on a ;
(E )-4 -(d im e tila m in o )-1 -(10 -((4 -((4 -flu o ro b e n c il)o x i) fe n il)a m in o )-2 ,3 -d ih id ro -4 H -[1 ,4 ]o x a z in o [2 ,3 -f]q u in a z o lin -4 - il)b u t-2 -en -1 -o na ;
(E)-4-(dimetilamino)-1-(10-((4-((3-fluorobencil)oxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1-ona;
(E)-4-(dimetilamino)-1-(10-((4-((3-(trifluorometilbencil)oxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1-ona;
(E)-4-(dimetilamino)-1-(10-((4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1-ona;
(E)-4-(dimetilamino)-1-(10-((4-(tiofen-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1-ona;
(E)-4-(dimetilamino)-1-(10-((4-(tiazol-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3- f]quinazolin-4-il)but-2-en-1-ona;
(E)-4-(dimetilamino)-1 -(10-((4-(benciltio)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1 -ona; (E)-4-(dimetilamino)-1-(10-((4-((3-fluorobencil)oxi-3-(trifluorometil)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1-ona;
(E)-4-(dimetilamino)-1-(10-((4-((3-fluorobencil)oxi)-3-metoxifenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1-ona;
(E)-4-(dimetilamino)-1-(10-((4-((3-fluorobencil)oxi)-3-fluorofenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1-ona;
(E)-4-(dimetilamino)-1-(10-((4-((4-fluorofenil)tio)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1- ona;
(E)-4-(dimetilamino)-1-(10-((4-(2-fluoro-5-metilfenoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2- en-1-ona;
(E)-4-(dimetilamino)-1-(10-((4-(5-cloro-2-fluorofenoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1-ona;
(E)-4-(dimetilamino)-1-(10-((4-(2,5-difluorofenoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1-ona;
(E)-4-(dimetilamino)-1-(10-((4-(1-(3-fluorofenil)etoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1-ona;
(E)-4-(dimetilamino)-1-(10-((4-(1-(piridin-2-il)etoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1-ona;
(E)-4-(dimetilamino)-1-(10-((4-(piridin-3-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1-ona;
(E)-4-(dimetilamino)-1 -(10-((4-(piridin-4-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3- f]quinazolin-4-il)but-2-en-1-ona;
(E)-1 -(10-((4-(benciloxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1 -ona; (E)-4-(dimetilamino)-1-(10-((4-((2-fluorobencil)oxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1-ona;
(E)-4-(dimetilamino)-1-(10-((4-((2-clorobencil)oxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1-ona;
(E)-4-(dimetilamino)-1-(10-((4-((2-metilbencil)oxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1-ona;
(E)-4-(dimetilamino)-1-(10-((4-((2-metoxibencil)oxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1-ona;
(E )-1 -(10 -((4 -((3 -c lo ro b e n c il)o x i) fe n il)a m in o )-2 ,3 -d ih id ro -4 H -[1 ,4 ]o x a z in o [2 ,3 -f]q u in a z o lin -4 -il) -4 -(d im e tila m in o )b u t-2 -e n -1 -o n a ;
(E )-4 -(d im e tila m in o )-1 -(10 -((4 -((3 -m e tilb e n c il)o x i) fe n il)a m in o )-2 ,3 -d ih id ro -4 H -[1 ,4 ]o x a z in o [2 ,3 -f]q u in a z o lin -4 - il)b u t-2 -en -1 -o na ;
(E)-4-(dimetilamino)-1-(10-((4-((3-cianobencil)oxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1-ona;
(E)-4-(dimetilamino)-1-(10-((4-((3-metoxibencil)oxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1-ona;
(E)-4-(dimetilamino)-1-(10-((4-((4-clorobencil)oxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1-ona;
(E)-4-(dimetilamino)-1-(10-((4-((4-metilbencil)oxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1-ona;
(E)-1-(10-((4-((2,5-difluorobencil)oxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1 -ona;
(E)-1-(10-((4-((2-cloro-5-fluorobencil)oxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1 -ona;
(E)-1 -(10-((4-fenoxifenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(pirrolidin-1 -il)but-2-en-1 -ona; (E)-4-(dietilamino)-1-(10-((4-fenoxifenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1-ona; (E)-1 -(10-((4-fenoxifenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(piperidin-1 -il)but-2-en-1 -ona; (E)-4-morfolino-1 -(10-((4-fenoxifenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1 -ona;
(E)-4-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 -(10-((4-fenoxifenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1 -ona;
(E)-1-(10-((3-cloro-4-((3-fluorobencil)oxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-morfolinobut-2-en-1-ona;
(E)-1 -(10-((2-fluoro-4-fenoxifenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(piperidin-1 -il)but-2-en-1 -ona;
(E)-1 -(10-((3-fluoro-4-fenoxifenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(piperidin-1 -il)but-2-en-1 -ona;
(E)-1-(10-((4-(2-fluorofenoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-((4-metoxibutil)amino)but-2-en-1-ona;
(E)-1-(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(ciclopropil(metil)amino)but-2-en-1-ona;
(E)-1-(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(ciclopropilamino)but-2-en-1-ona;
(E)-1-(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(isopropilamino)but-2-en-1 -ona;
(E)-1-(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-morfolinobut-2-en-1-ona;
(E)-1-(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(4-metilpiperazin-1 -il)but-2-en-1 -ona;
(E)-1-(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(dietilamino)but-2-en-1 -ona;
(E)-1-(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-1-ona;
(E)-1 -(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(piperidin-1 -il)but-2-en-1-ona;
(E)-4-(4-acetilpiperazin-1 -il)-1 -(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-en-1-ona;
(E )-1 -(10 -((3 -c lo ro -4 -(p ir id in -2 - ilm e to x i) fe n il)a m in o )-2 ,3 -d ih id ro -4 H -[1 ,4 ]o x a z in o [2 ,3 -f]q u in a z o lin -4 - il) -4 -(c ic lo b u tila m in o )b u t-2 -e n -1 -o n a ;
(E)-1-(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(ciclobutil(metil)amino)but-2-en-1-ona;
(E)-1-(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(isopropil(metil)amino)but-2-en-1-ona;
(S,E)-1 -(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-3-(1 -metilpirrolidin-2-il)prop-2-en-1-ona;
1 -(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)but-2-in-1 -ona; (R,E)-1 -(10-(3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-3-(1 -metilpirrolidin-2-il)prop-2-en-1-ona;
(E)-1-(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(4-hidroxipiperidin-1 -il)but-2-en-1 -ona;
(E)-1-(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(4-hidroxil-4-metilpiperidin-1 -il)but-2-en-1 -ona;
(E)-1-(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)but-2-en-1 -ona;
(E)-1-(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(4-fluoropiperidin-1 -il)but-2-en-1 -ona;
(E)-1-(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-((2-metoxietil)(metil)amino)but-2-en-1-ona;
(E)-1-(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-((3-hidroxipropil)(metil)amino)but-2-en-1-ona;
(S,E)-1-(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(2,4-dimetilpiperazin-1 -il)but-2-en-1 -ona;
(E)-1-(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-((2-hidroxietil)(metil)amino)but-2-en-1-ona;
(R,E)-1-(10-((3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(2,4-dimetilpiperazin-1 -il)but-2-en-1 -ona;
(E)-1 -(10-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1 -ona;
(E)-1 -(10-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-clorofenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(dimetilamino)but-2-en-1 -ona;
(E)-1 -(10-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-clorofenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(4-metilpiperazin-1 -il)but-2-en-1 -ona;
(E)-1 -(10-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-clorofenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(isopropil(metil)amino)but-2-en-1-ona;
(E)-1 -(10-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-clorofenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(piperidin-1 -il)but-2-en-1 -ona;
(E)-1 -(10-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-clorofenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(ciclobutil(metil)amino)but-2-en-1-ona;
(E)-1 -(10-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-clorofenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-((2-metoxietil)(metil)amino)but-2-en-1-ona;
(E)-1 -(10-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-clorofenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-flquinazolin-4-il)-4-(dietilamino)but-2-en-1 -ona;
(E)-1 -(10-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(4-metilpiperazin-1 -il)but-2-en-1 -ona;
(E)-1 -(10 -((4 -([1 ,2 ,4 ]tr ia z o lo [1 ,5 -a ]p ir id in -7 - ilo x i)-3 -m e tilfe n il)a m in o )-2 ,3 -d ih id ro -4 H -[1 ,4 ]o x a z in o [2 ,3 -flq u in a z o lin -4 - il) -4 -( is o p ro p il(m e til)a m in o )b u t-2 -e n -1 -o n a ;
(E)-1 -(10-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(piperidin-1 -il)but-2-en-1 -ona;
(E)-1 -(10-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-(ciclobutil(metil)amino)but-2-en-1-ona;
(E)-1 -(10-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-il)-4-((2-metoxietil)(metil)amino)but-2-en-1 -ona; y
(E)-1 -(10-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)-3-metilfenil)amino)-2,3-dihidro-4H-[1,4]oxazino[2,3-flquinazolin-4-il)-4-(dietilamino)but-2-en-1 -ona.
7.- Un método para preparar el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque comprende las siguientes etapas,
el compuesto representado por la fórmula (I) se prepara mediante la reacción de R2C(O)Cl con el compuesto representado por la fórmula (VIII) o por la reacción de cloración de R2COOH, seguida de la reacción con el compuesto representado por la fórmula (VIII):
Figure imgf000088_0001
o, cuando R2 es
Figure imgf000088_0002
la que
Figure imgf000088_0003
n R 8 « eos _ -mNR r1 h1R r1 i2 , el compuesto representado por la
fórmula (I) se prepara haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (VIII) con C1 Y HNR11R12,
Figure imgf000088_0004
o, cuando R2 es
Figure imgf000088_0005
v - ' * ’ el compuesto representado por la fórmula (I) se prepara haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (IX) con
Figure imgf000088_0006
R1, R2, R8, R9, R10, R11, R12, X, Y, L1 y T1 son como se definen en las reivindicaciones 1-6.
8.- Un compuesto representado por la fórmula (VIII),
Figure imgf000089_0001
R1, X e Y son como se definen en las reivindicaciones 1-6.
9.- Un método para preparar el compuesto de la reivindicación 8, caracterizado porque X y R1 son como se definen en las reivindicaciones 1 a 6, e Y es N, y el método de preparación del mismo comprende las siguientes etapas: método A:
Figure imgf000089_0002
la 2,3,4,9-tetrahidro-10H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-ona representada por la fórmula (V) y R1XH se ponen totalmente en contacto con el reactivo de Castros para producir el compuesto representado por la fórmula (VIII); o método B:
Figure imgf000089_0003
la 2,3,4,9-tetrahidro-10H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-ona representada por la fórmula (V) se pone totalmente en contacto con el reactivo de Castros para producir el compuesto representado por la fórmula (VI), y el compuesto de fórmula (VI) se hace reaccionar posteriormente con R1XH para producir el compuesto representado por la fórmula (VIII);
o método C:
Figure imgf000089_0004
el compuesto representado por la fórmula (II) se hace reaccionar con un reactivo de cloración y luego se hace reaccionar con R1XH para producir el compuesto representado por la fórmula (VII), y el compuesto representado por la fórmula (VII) se somete posteriormente a una reacción de ciclación de reducción para producir el compuesto representado por la fórmula (VIII).
10.- El compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, sales farmacéuticamente aceptables, diastereómeros, enantiómeros, hidratos o solvatos del mismo, en el que las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto se seleccionan de una o más de los siguientes sales de dicho compuesto: clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, perclorato, sulfato, nitrato, fosfato, formiato, acetato, propionato, glicolato, lactato, succinato, maleato, tartrato, malato, citrato, fumarato, gluconato, benzoato, mandelato, metansulfonato, isetionato, bencensulfonato, oxalato, palmitato, 2-naftalensulfonato, p-toluensulfonato, ciclohexilsulfamato, salicilato, hexonato, trifluoroacetato, sal de aluminio, sal de calcio, sal de cloroprocaína, sal de colina, sal de dietanolamina, sal de etilendiamina, sal de litio, sal de magnesio, sal de potasio, sal de sodio y sal de cinc.
11. - Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con las tirosina quinasas EGFR, HER2, HER3 y HER4, que consiste en el compuesto de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables, diastereoisómeros, enantiómeros, hidratos o solvatos del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptable, en la que las enfermedades incluyen enfermedad del fondo de ojo, xeroftalmia, psoriasis, leucoderma, dermatitis, alopecia areata, artritis reumatoide, colitis, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Crohn, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, mielofibrosis, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de mama, cáncer de páncreas, glioma, glioblastoma, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, melanoma, cáncer de endometrio, cáncer de próstata, cáncer de vejiga , leucemia, cáncer gástrico, cáncer de hígado, tumor del estroma gastrointestinal, cáncer de tiroides, leucemia mieloide crónica, leucemia mieloide aguda, linfoma no hodgkiniano, cáncer nasofaríngeo, cáncer de esófago, tumor cerebral, linfoma de células B y T, linfoma, mieloma múltiple, cáncer y sarcoma biliar y colangiocarcinoma.
12. - Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables, diastereoisómeros, enantiómeros, hidratos o solvatos del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 como ingredientes activos, uno o más de otros agentes terapéuticos, y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
13. - Los compuestos de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables, diastereoisómeros, enantiómeros, hidratos o solvatos de los mismos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso en el tratamiento del cáncer y enfermedades autoinmunitarias asociadas con las tirosina quinasas EGFR, HER2 , HER3 y HER4, en los que el cáncer y las enfermedades autoinmunitarias incluyen enfermedad del fondo de ojo, xeroftalmia, psoriasis, leucoderma, dermatitis, alopecia areata, artritis reumatoide, colitis, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Crohn, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, mielofibrosis, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de mama, cáncer de páncreas, glioma, glioblastoma, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer colorrectal, melanoma, cáncer de endometrio, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, leucemia, cáncer gástrico, cáncer hepático, tumor del estroma gastrointestinal, cáncer de tiroides, leucemia mieloide crónica, leucemia mieloide aguda, linfoma no hodgkiniano, cáncer nasofaríngeo, cáncer de esófago, tumor cerebral, linfoma de células B y T, linfoma, mieloma múltiple, cáncer y sarcoma biliar y colangiocarcinoma.
14. - Un compuesto que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000090_0001
15.- Un método para preparar el compuesto de la reivindicación 14, que comprende las siguientes etapas:
Figure imgf000090_0002
en el que los reactivos incluyen,
etapa a) hidruro de sodio;
etapa b) un reactivo de cloración, seguido de la adición de agua, que incluye, pero no se limita a uno cualquiera o la combinación de dos o más de oxicloruro de fósforo, cloruro de sulfóxido, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo y cloro gaseoso;
etapa c) reducción que incluye, pero no se limita a hidrógeno y níquel Raney, hidrógeno y paladio sobre carbono, polvo de hierro, polvo de cinc y cloruro estannoso;
etapa d) el compuesto (IV) se disuelve en un disolvente y se calienta, por lo que el disolvente se selecciona de uno cualquiera o la combinación de dos o más de los siguientes: metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), N-metilpirrolidona (NMP), dioxano y dicloroetano,
como alternativa,
en condiciones catalizadas por una base, en la que la base incluye uno cualquiera o la combinación de dos o más de los siguientes: trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, 1,8-diazabicicloundec-7-eno, N-metilmorfolina, carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio.
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