ES2906208T3 - Procesos y productos intermedios para la preparación de compuestos de 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno sustituidos novedosos - Google Patents

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Abstract

Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) a continuación: **(Ver fórmula)** en donde: - R1 y R2 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de deuterio; - R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -COOH, un grupo -OH o un grupo -OPO(OH)2; - R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; - R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo -OH; - en donde: - al menos uno de R3 o R5 es diferente de un átomo de hidrógeno; - cuando R3 representa un grupo -COOH, un grupo -OH o un grupo -OPO(OH)2, entonces R5 representa un átomo de hidrógeno; - cuando R5 representa un grupo -OH, entonces R3 y R4 representan átomos de hidrógeno; - R6 se selecciona de: - un grupo fenilo o un grupo heteroarilo que comprende 3 a 9 átomos de carbono y que comprende desde 1 hasta 3 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, estando dichos grupos fenilo y heteroarilo sin sustituir o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: un grupo alquilo (C1-C6) sin sustituir o sustituido con uno o más átomos de flúor; un átomo de halógeno; un grupo -OH; un grupo alcoxi (C1-C6) sin sustituir o sustituido con uno o más átomos de flúor; un grupo ciano; un grupo de azufre sustituido con 5 átomos de flúor o grupos alquilo (C1-C6) sustituidos con dos o más átomos de flúor; un grupo sulfonilalquilo (C1-C6) en donde dicho grupo alquilo (C1-C6) está sin sustituir o sustituido con dos o más átomos de flúor; un grupo silano sustituido con 3 grupos alquilo (C1-C6); un grupo amina sin sustituir o sustituido con uno o más grupos alquilo (C1-C6); un grupo amida sin sustituir o sustituido con uno o más grupos alquilo (C1-C6); un grupos heterocicloalquilo saturado o parcialmente saturado, que comprende 3 a 5 átomos de carbono y que comprende 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, o un grupo heteroarilo que comprende 2 a 4 átomos de carbono y que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre y que está sin sustituir o sustituido con un grupo oxo; - un grupo cicloalquilo o un grupo heterocicloalquilo que comprende 4 a 9 átomos de carbono y que comprende 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, estando dichos grupos cicloalquilo o heterocicloalquilo saturados o parcialmente saturados y estando sin sustituir o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados de: un átomo de flúor; un grupo -OH; un grupo alquilo (C1-C6); un grupo -COOR7 en donde R7 es un grupo alquilo (C1-C6); o un grupo oxo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo caracterizado por que un compuesto de formula (D) a continuación o una sal del mismo: **(Ver fórmula)** en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente y cuando R3 representa un grupo -COOH o un grupo -OH o cuando R5 representa un grupo -OH, dicho grupo R3 o R5 está protegido, se somete a un acoplamiento de Suzuki con un reactivo borónico R6B(OR')2, en donde -B(OR')2 es un ácido borónico o un éster de pinacolato y en donde R6 es como se ha definido anteriormente, seguido, cuando R3 o R5 representa un grupo protegido, de una etapa de desprotección.

Description

DESCRIPCIÓN
Procesos y productos intermedios para la preparación de compuestos de 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno sustituidos novedosos
El presente texto describe novedosos compuestos de 6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno sustituidos, a los procesos para su preparación, así como a los usos terapéuticos de los mismos, en particular como agentes antineoplásicos por antagonismo selectivo y degradación de receptores estrogénicos.
Los receptores estrogénicos (ER) pertenecen a la superfamilia de los receptores esteroideos/nucleares que participan en la regulación de la expresión de genes eucariotas, proliferación celular y diferenciación en tejidos diana. Los ER están en dos formas: el receptor alfa estrogénico (ERa) y el receptor beta estrogénico (EPp), respectivamente, codificados por los genes ESR1 y ESR2. ERa y ERp son factores de transcripción activados por ligando que se activan por la hormona estrógeno (el estrógeno más potente producido en el cuerpo es el 17p-estradiol). En ausencia de hormona, los ER se ubican en gran parte en el citosol de la célula. Cuando la hormona estrógeno se une al ER, los ER migran del citosol al núcleo de la célula, forman dímeros y luego se unen a secuencias genómicas específicas denominadas los elementos de respuesta al estrógeno (ERE). El complejo ADN/ER interactúa con correguladores para modular la transcripción de genes diana.
El ERa se expresa principalmente en tejidos reproductores, tales como el útero, el ovario, la mama, el hueso y el tejido adiposo blanco. La señalización de ERa anormal conduce al desarrollo de una variedad de enfermedades, tales como cánceres, enfermedades metabólicas y cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias y osteoporosis.
El ERa se expresa en no más del 10 % del epitelio de mama normal, pero en aproximadamente el 50-80 % de los tumores de mama. Dichos tumores de mama con alto nivel de ERa se clasifican como tumores de mama ERa-positivo. La función etiológica del estrógeno en el cáncer de mama está bien establecida y la modulación de la señalización de ERa sigue siendo el pilar del tratamiento del cáncer de mama para la mayoría de los tumores de mama ERa-positivo. Actualmente, hay varias estrategias para inhibir el eje de estrógenos en el cáncer de mama, que incluyen: 1- bloqueo de la síntesis de estrógenos por inhibidores de la aromatasa que se usan para tratar pacientes con cáncer de mama ERa-positivo incipiente y avanzado; 2- antagonización de la unión del ligando de estrógenos a ERa por tamoxifeno que se usa para tratar pacientes con cáncer de mama ERa-positivo en tanto un entorno pre- como posmenopáusico; 3- antagonización y regulación por disminución de los niveles de ERa por fulvestrant, que se usa para tratar cáncer de mama en pacientes que han empeorado a pesar de las terapias endocrinas, tales como tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa.
Aunque estas terapias endocrinas han contribuido enormemente a la reducción del desarrollo de cáncer de mama, aproximadamente más de un tercio de los pacientes ERa-positivo muestran resistencia de nueva aparición o desarrollan resistencia con el tiempo a dichas terapias existentes. Se han descrito varios mecanismos para explicar la resistencia a dichas terapias hormonales. Por ejemplo, la hipersensibilidad de ERa a un nivel bajo de estrógenos en el tratamiento con inhibidores de la aromatasa, el cambio de los efectos del tamoxifeno de efectos antagonistas a agonistas en los tratamientos con tamoxifeno o múltiples vías de señalización de receptores de factores de crecimiento. Más recientemente, las mutaciones adquiridas en ERa que ocurren después del inicio de las terapias hormonales pueden desempeñar una función en el fracaso del tratamiento y el empeoramiento del cáncer. Ciertas mutaciones en ERa, particularmente las identificadas en el dominio de unión al ligando (LBD), producen la capacidad de unirse a ADN en ausencia de ligando y confieren independencia hormonal en células que alojan dichos receptores mutantes.
La mayor parte de los mecanismos de resistencia a las terapias endocrinas identificadas se basan en actividad dependiente de ERa. Una de las nuevas estrategias para contrarrestar dicha resistencia es apagar la señalización de ERa retirando ERa de las células tumorales usando degradadores selectivos de los receptores estrogénicos (SERD). Los datos clínicos y preclínicos mostraron que se puede evitar un número significativo de las vías de resistencia por el uso de SERD.
Todavía existe la necesidad de proporcionar SERD con buena eficacia de degradación.
G.M. Anstead et al. han descrito 2,3-diarilindenos y 2,3-diarilindenonas como ligantes de receptores estrogénicos (Journal of Medicinal Chemistry, 1988, vol. 31, N° 7, p. 1316-1326).
R. McCague et al. han descrito análogos de (Z)- y (E)-4-hidroxitamoxifeno y han probado sus afinidades de unión a receptores estrogénicos (Journal of Medicinal Chemistry, 1998, vol. 31, N° 7, p. 1285-1290).
El objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso para preparar compuestos novedosos capaces de antagonizar y degradar selectivamente los receptores estrogénicos (compuestos de SERD), para su uso en el tratamiento del cáncer.
La presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) a continuación:
Figure imgf000003_0001
en donde:
- R1 y R2 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de deuterio;
- R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -COOH, un grupo -OH o un grupo -OPO(OH)2 ;
- R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
- R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo -OH;
- en donde:
o al menos uno de R3 o R5 es diferente de un átomo de hidrógeno;
o cuando R3 representa un grupo -COOH, un grupo -OH o un grupo -OPO(OH)2 , entonces R5 representa un átomo de hidrógeno;
0 cuando R5 representa un grupo -OH, entonces R3 y R4 representan átomos de hidrógeno;
- R6 se selecciona de:
■ un grupo fenilo o un grupo heteroarilo que comprende 3 a 9 átomos de carbono y que comprende desde 1 hasta 3 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, estando dichos grupos fenilo y heteroarilo sin sustituir o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de:
un grupo alquilo (C1 -C6) sin sustituir o sustituido con uno o más átomos de flúor; un átomo de halógeno; un grupo -OH; un grupo alcoxi (C1-C6) sin sustituir o sustituido con uno o más átomos de flúor; un grupo ciano; un grupo de azufre sustituido con 5 átomos de flúor o grupos alquilo (C1 -C6) sustituidos con dos o más átomos de flúor; un grupo sulfonilalquilo (C1-C6) en donde dicho grupo alquilo (C1-C6) está sin sustituir o sustituido con dos o más átomos de flúor; un grupo silano sustituido con 3 grupos alquilo (C1-C6); un grupo amina sin sustituir o sustituido con uno o más grupos alquilo (C1-C6); un grupo amida sin sustituir o sustituido con uno o más grupos alquilo (C1 -C6); un grupos heterocicloalquilo saturado o parcialmente saturado, que comprende 3 a 5 átomos de carbono y que comprende 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, o un grupo heteroarilo que comprende 2 a 4 átomos de carbono y que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre y que está sin sustituir o sustituido con un grupo oxo;
■ un grupo cicloalquilo o un grupo heterocicloalquilo que comprende 4 a 9 átomos de carbono y que comprende 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, estando dichos grupos cicloalquilo o heterocicloalquilo saturados o parcialmente saturados y estando sin sustituir o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados de:
un átomo de flúor; un grupo -OH; un grupo alquilo (C1-C6); un grupo -COOR7 en donde R7 es un grupo alquilo (C1 -C6); o un grupo oxo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
en donde un compuesto de fórmula (D) a continuación o una sal del mismo:
Figure imgf000004_0001
en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente y cuando R3 representa un grupo -COOH u -OH o cuando R5 representa un grupo -OH, dicho grupo R3 o R5 está protegido, se somete a un acoplamiento de Suzuki con un reactivo borónico R6 B(OR')2, en donde -B(OR')2 es un ácido borónico o un éster de pinacolato y en donde R6 es como se ha definido anteriormente, seguido, cuando R3 o R5 representa un grupo protegido, de una etapa de desprotección.
El presente texto describe compuestos de fórmula (I):
Figure imgf000004_0002
- R1 y R2 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de deuterio;
- R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -COOH, un grupo -OH o un grupo -OPO(OH)2 ; - R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
- R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo -OH;
- en donde:
o al menos uno de R3 y R5 no es un átomo de hidrógeno;
o cuando R3 representa un grupo -COOH, un grupo -OH o un grupo -OPO(OH)2 , entonces R5 representa un átomo de hidrógeno;
o cuando R5 representa un grupo -OH, entonces R3 y R4 representan átomos de hidrógeno; - R6 se selecciona de:
o un grupo fenilo o un grupo heteroarilo que comprende de 3 a 9 átomos de carbono y que comprende de 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, estando dichos grupos fenilo y heteroarilo no sustituidos o sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de:
un grupo alquilo (C1 -C6) sin sustituir o sustituido con uno o más (tal como 1, 2 o 3) átomos de flúor; un átomo de halógeno; un grupo -OH; un grupo alcoxi (C1 -C6) sin sustituir o sustituido con uno o más (tal como 1, 2 o 3) átomos de flúor; un grupo ciano; un grupo de azufre sustituido con 5 átomos de flúor o grupos alquilo (C1-C6) sustituidos con dos o más (tal como 2 o 3) átomos de flúor; un grupo sulfonilalquilo (C1 -C6) en donde dicho grupo alquilo (C1 -C6) está sin sustituir o sustituido con dos o más (tal como 2 o 3) átomos de flúor; un grupo silano sustituido con 3 grupos alquilo (C1-C6); un grupo amina sin sustituir o sustituido con uno o más (tal como 1 o 2) grupos alquilo (C1-C6); un grupo amida sin sustituir o sustituido con uno o más (tal como 1 o 2) grupos alquilo (C1-C6); un grupo heterocicloalquilo saturado o parcialmente saturado, que comprende 3 a 5 átomos de carbono y que comprende 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un grupo heteroarilo que comprende 2 a 4 átomos de carbono y que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre y que está sin sustituir o sustituido con un grupo oxo;
■ un grupo cicloalquilo o un grupo heterocicloalquilo que comprende 4 a 9 átomos de carbono y que comprende 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, estando dichos grupos cicloalquilo o heterocicloalquilo saturados o parcialmente saturados y estando sin sustituir o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados de:
un átomo de flúor; un grupo -OH; un grupo alquilo (C1-C6); un grupo -COOR7 en donde R7 es un grupo alquilo (C1-C6); o un grupo oxo.
Los compuestos de la fórmula (I) contienen uno o más átomos de carbono asimétricos, más particularmente un átomo de carbono asimétrico en el grupo pirrolidinilo. Por lo tanto, pueden existir en forma de enantiómeros. Estos enantiómeros forman parte de los compuestos obtenidos por un proceso según la invención. En particular, el carbono 3 del grupo pirrolidinilo unido al átomo de oxígeno de la fórmula (I) puede estar en la configuración absoluta (R) o (S). El carbono 3 del grupo pirrolidinilo está ventajosamente en la configuración absoluta (S).
Los compuestos de la fórmula (I) también pueden estar presentes en formas tautómeras y son parte de los compuestos obtenidos por un proceso según el de la invención.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en forma de bases, ácidos, ión bipolar o de sales de adición con ácidos o bases. Por tanto, el presente texto describe, entre otras cosas, los compuestos de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Estas sales se pueden preparar con ácidos o bases farmacéuticamente aceptables. Las sales de otros ácidos o bases pueden ser útiles, por ejemplo, para purificar o aislar los compuestos de la fórmula (I).
En el contexto de la presente invención, los siguientes términos tienen las siguientes definiciones, a menos que se mencione lo contrario en la presente memoria descriptiva:
- un átomo de halógeno: un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo;
- un oxo: un grupo "=O";
- un grupo ciano: un grupo "-C=N";
- un grupo amina: un átomo de nitrógeno sin sustituir o sustituido con uno o más grupos alquilo (C1-C6);
- un grupo amida: un grupo -C(O)NH2 en donde el átomo de nitrógeno puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más grupos alquilo (C1-C6);
- un grupo silano: un átomo de silicio sustituido con 3 grupos alquilo (C1-C6);
- un grupo alquilo: un grupo alifático basado en hidrocarburo saturado lineal o ramificado que comprende, a menos que se mencione lo contrario, desde 1 hasta 6 átomos de carbono (indicado "alquilo (C1-C6)"). A modo de ejemplo, se puede hacer mención de, pero no se limitan a: grupos metilo, etilo, propilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo e isohexilo, y similares;
- un grupo alcoxi: un grupo -O-alquilo donde el grupo alquilo es como se definió previamente. A modo de ejemplo, se puede hacer mención de, pero no se limitan a: grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, linear, butoxi secundario o terciario, isobutoxi, pentoxi o hexoxi, y similares;
- un grupo cicloalquilo: un grupo alquilo cíclico que comprende, a menos que se mencione lo contrario, desde 3 hasta 6 átomos de carbono, saturado o parcialmente insaturado y sin sustituir o sustituido. A modo de ejemplo, se puede hacer mención de, pero no se limitan a: grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexeno, y similares;
- un grupo heterocicloalquilo: un grupo alquilo cíclico que comprende, a menos que se mencione lo contrario, desde 3 hasta 6 átomos de carbono y que contiene 1 o 2 heteroátomos tales como oxígeno, nitrógeno o azufre. Dicho átomo de nitrógeno se puede sustituir por un átomo de oxígeno para formar un enlace -N-O. Dicho enlace -N-O puede estar en forma de un N-óxido (-N+-O-). Dicho grupo heterocicloalquilo puede estar saturado o parcialmente saturado y sin sustituir o sustituido y puede ser monocíclico o bicíclico.
A modo de ejemplo de grupos heterocicloalquilo monocíclico, se puede hacer mención de, pero no se limitan a: grupos tetrahidropiridinilo, dihidropiridinilo, dihidropirano, tetrahidropirano y similares.
Un grupo heterocicloalquilo bicíclico significa: un grupo fenilo condensado con un grupo heterocicloalquilo monocíclico como se ha definido anteriormente. A modo de ejemplo de grupos heterocicloalquilo bicíclico, se puede hacer mención de, pero no se limitan a: grupos tetrahidroquinolinilo, indolinilo, benzodioxolilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidrobenzoxazinilo, benzofuranilo, todos opcionalmente sustituidos como se ha indicado anteriormente, y similares.
- Un grupo heteroarilo: un grupo aromático cíclico que contiene entre 4 y 9 átomos de carbono y que contiene entre 1 y 3 heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno o azufre. Dicho átomo de nitrógeno se puede sustituir por un átomo de oxígeno para formar un enlace -N-O. Dicho enlace -N-O puede estar en una forma de un N-óxido (-N+-O-). Dicho grupo heteroarilo puede ser monocíclico o bicíclico. A modo de ejemplo de grupos heteroarilo, se puede hacer mención de, pero no se limitan a: grupos isoxazol, piridina, pirimidina, benzotriazol, benzoxazol, pirrolo[2,3-b]piridina, bencimidazol, benzoxadiazol, benzotiazol, benzotiadiazol, benzofurano, indol, quinolilo, indazol, bencisoxazol, bencisotiazol y similares;
- Un ión bipolar: una molécula globalmente neutra con una carga eléctrica positiva y negativa y que tiene un grupo ácido y un grupo básico. A modo de ejemplo, se puede hacer mención de, pero no se limitan a, compuestos obtenidos por un proceso según la presente invención que tienen R3 que representa un grupo -COOH o un grupo -OPO(OH) 2 .
En una realización, en los compuestos de la fórmula (I), R1 y R2 representan átomos de hidrógeno.
En otra realización, en los compuestos de la fórmula (I), R1 y R2 representan átomos de deuterio.
En otra realización, en los compuestos de la fórmula (I), R3 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización, en los compuestos de la fórmula (I), R3 representa un grupo -COOH.
En otra realización, en los compuestos de la fórmula (I), R3 representa un grupo -OH.
En otra realización, en el compuesto de la fórmula (I), R3 representa un grupo -COOH o un grupo -OH.
En otra realización, en los compuestos de la fórmula (I), R3 representa un grupo -OPO(OH)2.
En otra realización, en los compuestos de la fórmula (I), R4 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización, en los compuestos de la fórmula (I), R4 representa un átomo de flúor.
En otra realización, en los compuestos de la fórmula (I), R5 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización, en los compuestos de la fórmula (I), R5 representa un grupo -OH.
En otra realización, en los compuestos de la fórmula (I), R6 se selecciona de un grupo fenilo sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: un grupo alquilo (C1-C6) sin sustituir o sustituido con uno o más (tal como 1, 2 o 3) átomos de flúor; un átomo de halógeno; un grupo -OH; un grupo alcoxi (C1-C6) sin sustituir o sustituido con uno o más (tal como 1, 2 o 3) átomos de flúor; un grupo ciano; un grupo de azufre sustituido con 5 átomos de flúor o grupos alquilo (C1-C6) sustituidos con dos o más (tal como 2 o 3) átomos de flúor; un grupo sulfonilalquilo (C1-C6) en donde dicho grupo alquilo (C1-C6) está sin sustituir o sustituido con dos o más (tal como 2 o 3) átomos de flúor; un grupo silano sustituido con 3 grupos alquilo (C1-C6); un grupo amina sin sustituir o sustituido con uno o más (tal como 1 o 2) grupos alquilo (C1-C6); un grupo amida sin sustituir o sustituido con uno o más (tal como 1 o 2) grupos alquilo (C1-C6); un grupo heterocicloalquilo saturado o parcialmente saturado, que comprende 3 a 5 átomos de carbono y que comprende 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un grupo heteroarilo que comprende 2 a 4 átomos de carbono y que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre y que está sin sustituir o sustituido con un grupo oxo.
En otra realización, en los compuestos de la fórmula (I), R6 se selecciona de un grupo fenilo sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: un grupo alquilo (C1-C6) sin sustituir o sustituido con uno o más (tal como 1, 2 o 3) átomos de flúor; un átomo de halógeno; un grupo -OH; un grupo alcoxi (C1-C6) sin sustituir o sustituido con uno o más (tal como 1, 2 o 3) átomos de flúor; un grupo ciano; un grupo de azufre sustituido con 5 átomos de flúor o grupos alquilo (C1-C6) sustituidos con dos o más (tal como 2 o 3) átomos de flúor; un grupo sulfonilalquilo (C1-C6) en donde dicho grupo alquilo (C1-C6) está sin sustituir o sustituido con dos o más (tal como 2 o 3) átomos de flúor; un grupo silano sustituido con 3 grupos alquilo (C1-C6); un grupo amida sin sustituir o sustituido con uno o más (tal como 1 o 2) grupos alquilo (C1-C6); un grupo heterocicloalquilo saturado o parcialmente saturado, que comprende 3 a 5 átomos de carbono y que comprende 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, o un grupo heteroarilo que comprende 2 a 4 átomos de carbono y que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre y que está sin sustituir o sustituido con un grupo oxo.
En otra realización, en los compuestos de la fórmula (I), R6 se selecciona de un grupo fenilo sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: un grupo alquilo (C1-C3) sin sustituir o sustituido con uno o más (tal como 1, 2 o 3) átomos de flúor; un átomo de halógeno; un grupo -OH; un grupo alcoxi (C1-C3) sin sustituir o sustituido con uno o más (tal como 1,2 o 3) átomos de flúor; un grupo ciano; un grupo de azufre sustituido con 5 átomos de flúor o grupos alquilo (C1-C3) sustituidos con dos o más (tal como 2 o 3) átomos de flúor; un grupo sulfonilalquilo (C1-C3) en donde dicho grupo alquilo (C1-C3) está sin sustituir o sustituido con dos o más (tal como 2 o 3) átomos de flúor; un grupo silano sustituido con 3 grupos alquilo (C1-C3); un grupo amida sin sustituir o sustituido con uno o más (tal como 1 o 2) grupos alquilo (C1-C3); un grupo heterocicloalquilo saturado o parcialmente saturado, que comprende 3 a 5 átomos de carbono y que comprende 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, o un grupo heteroarilo que comprende 2 a 4 átomos de carbono y que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre y que está sin sustituir o sustituido con un grupo oxo.
En otra realización, en los compuestos de la fórmula (I), R6 se selecciona de un grupo fenilo sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: un grupo metilo; un grupo etilo; un grupo isopropilo; un grupo terc-butilo; un grupo -CHF2 ; un grupo -CF3; un grupo -CF2CH3 ; un átomo de cloro; un átomo de flúor; un grupo -OH; un grupo -OCH 3 ; un grupo -OCH 2 CH 3 ; un grupo -OCH2CH2F; un grupo -OCHF2 ; un grupo -OCH2CHF2 ; un grupo -OCF3 ; un grupo -OCH2CF3 ; un grupo ciano; un grupo -SCHF2 ; un grupo -SCF3 ; un grupo -SF5 ; un grupo -SO2CH3 ; un grupo -SO2CF3 ; un grupo -Si(CH 3 ) 3 ; un grupo oxetano; un grupo piperidina; un grupo morfolina; un grupo pirrolidina o un grupo triazolona.
En otra realización, en los compuestos de la fórmula (I), R6 se selecciona de un grupo fenilo sin sustituir o sustituido seleccionado de la siguiente lista:
Figure imgf000008_0001
En otra realización, en los compuestos de la fórmula (I), R6 se selecciona de un grupo heteroarilo que comprende 3 a 9 átomos de carbono y que comprende desde 1 hasta 3 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, estando dicho grupo heteroarilo sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: un grupo alquilo (C1 -C6) sin sustituir o sustituido con uno o más (tal como 1, 2 o 3) átomos de flúor; un átomo de halógeno; un grupo -OH; un N-óxido (-N+-O-), un grupo alcoxi (C1 -C6) sin sustituir o sustituido con uno o más (tal como 1,2 o 3) átomos de flúor; un grupo ciano; un grupo de azufre sustituido con 5 átomos de flúor o grupos alquilo (C1 -C6) sustituidos con dos o más (tal como 2 o 3) átomos de flúor; un grupo sulfonilalquilo (C1-C6) en donde dicho grupo alquilo (C1 -C6) está sin sustituir o sustituido con dos o más (tal como 2 o 3) átomos de flúor; un grupo silano sustituido con 3 grupos alquilo (C1 -C6); un grupo amina sin sustituir o sustituido con uno o más (tal como 1 o 2) grupos alquilo (C1 -C6); un grupo amida sin sustituir o sustituido con uno o más (tal como 1 o 2) grupos alquilo (C1 -C6); un grupo heterocicloalquilo saturado o parcialmente saturado, que comprende 3 a 5 átomos de carbono y que comprende 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un grupo heteroarilo que comprende 2 a 4 átomos de carbono y que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre y que está sin sustituir o sustituido con un grupo oxo.
En otra realización, en los compuestos de la fórmula (I), R6 se selecciona de un grupo heteroarilo que comprende 3 a 9 átomos de carbono y que comprende desde 1 hasta 3 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, estando dicho grupo heteroarilo sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: un grupo alquilo (C1 -C6) sin sustituir o sustituido con uno o más (tal como 1, 2 o 3) átomos de flúor; un átomo de halógeno; un grupo -OH; un grupo alcoxi (C1 -C6) sin sustituir o sustituido con uno o más (tal como 1, 2 o 3) átomos de flúor o un grupo amina sin sustituir o sustituido con uno o más (tal como 1 o 2) grupos alquilo (C1 -C6).
En otra realización, los compuestos de la fórmula (I), R6 se selecciona de un grupo heteroarilo que comprende 3 a 9 átomos de carbono y que comprende desde 1 hasta 3 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, estando dicho grupo heteroarilo sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: un grupo alquilo (C1 -C3) sin sustituir o sustituido con uno o más (tal como 1, 2 o 3) átomos de flúor; un átomo de halógeno; un grupo -OH; un grupo alcoxi (C1 -C3) sin sustituir o sustituido con uno o más (tal como 1, 2 o 3) átomos de flúor o un grupo amina sin sustituir o sustituido con uno o más (tal como 1 o 2) grupos alquilo (C1 -C3).
En otra realización, en los compuestos de la fórmula (I), R6 se selecciona de un grupo heteroarilo que comprende 3 a 9 átomos de carbono y que comprende desde 1 hasta 3 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, estando dicho grupo heteroarilo sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: un grupo metilo; un grupo -CF3; un átomo de cloro; un átomo de flúor; un grupo -OH; un grupo -OCH3 ; un grupo -OCH2CH3 ; un grupo -OCHF2 o un grupo -NH2.
En otra realización, en los compuestos de la fórmula (I), R6 se selecciona de un grupo heteroarilo sin sustituir o sustituido seleccionado de la siguiente lista:
En otra realización, en los compuestos de la fórmula (I), R6 se selecciona de un grupo cicloalquilo (C1-C6) saturado o parcialmente saturado y sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de: un átomo de flúor; un grupo -OH; un grupo alquilo (C1-C6); un grupo -COOR7 en donde R7 es un grupo alquilo (C1-C6); o un grupo oxo.
En otra realización, en los compuestos de la fórmula (I), R6 se selecciona de un grupo cicloalquilo (C1-C6) saturado o parcialmente saturado y sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de: un átomo de flúor; un grupo -OH; un grupo alquilo (C1-C3); un grupo -COOR7 en donde R7 es un grupo alquilo (C1-C3); o un grupo oxo.
En otra realización, en los compuestos de la fórmula (I), R6 se selecciona de un grupo cicloalquilo (C1-C6) saturado o parcialmente saturado, sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de: un átomo de flúor o un grupo -OH.
En otra realización, en los compuestos de la fórmula (I), R6 se selecciona de un grupo cicloalquilo (C1-C6) sustituido seleccionado de la siguiente lista:
Figure imgf000010_0001
En otra realización, en los compuestos de la fórmula (I), R6 se selecciona de un grupo heterocicloalquilo que comprende 4 a 9 átomos de carbono y que comprende 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, estando dicho grupo heterocicloalquilo saturado o parcialmente saturado y estando sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados de: un átomo de flúor; un grupo -OH; un grupo alquilo (C1-C6); un grupo -COOR7 en donde R7 es un grupo alquilo (C1-C6); o un grupo oxo.
En otra realización, en los compuestos de la fórmula (I), R6 se selecciona de:
- un grupo heterocicloalquilo (C1-C6) monocíclico que comprende un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre, estando dicho grupo heterocicloalquilo monocíclico saturado o parcialmente saturado y estando sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de: un grupo alquilo (C1-C6) o un grupo -COOR7 en donde R7 es un grupo alquilo (C1-C6) o
- un grupo heterocicloalquilo bicíclico que comprende 8 a 9 átomos de carbono y que comprende 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, estando dicho grupo heterocicloalquilo bicíclico saturado o parcialmente saturado y estando sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados de: un átomo de flúor; un grupo alquilo (C1-C6); un grupo -COOR7 en donde R7 es un grupo alquilo (C1-C6); o un grupo oxo.
En otra realización, en los compuestos de la fórmula (I), R6 se selecciona de:
- un grupo heterocicloalquilo (C1-C6) monocíclico que comprende un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre, estando dicho grupo heterocicloalquilo monocíclico saturado o parcialmente saturado y estando sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de: un grupo alquilo (C1-C3) o un grupo -COOR7 en donde R7 es un grupo alquilo (C1-C4) o
- un grupo heterocicloalquilo bicíclico que comprende 8 a 9 átomos de carbono y que comprende 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, estando dicho grupo heterocicloalquilo bicíclico saturado o parcialmente saturado y estando sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados de: un átomo de flúor; un grupo alquilo (C1-C3); un grupo -COOR7 en donde R7 es un grupo alquilo (C1-C4); o un grupo oxo.
En otra realización, en los compuestos de la fórmula (I), R6 se selecciona de:
- un grupo heterocicloalquilo (C1-C6) monocíclico que comprende un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre, estando dicho grupo heterocicloalquilo monocíclico saturado o parcialmente saturado y estando sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de: un grupo metilo o un grupo -COO-terc-butilo o
- un grupo heterocicloalquilo bicíclico que comprende 8 a 9 átomos de carbono y que comprende 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, estando dicho grupo heterocicloalquilo bicíclico saturado o parcialmente saturado y estando sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados de: un átomo de flúor; un grupo metilo; un grupo etilo; un grupo -COO-terc-butilo; o un grupo oxo.
En otra realización, en los compuestos de la fórmula (I), R6 se selecciona de un grupo heterocicloalquilo (C1-C6) monocíclico que comprende un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre, estando dicho grupo heterocicloalquilo (C1-C6) monocíclico saturado o parcialmente saturado y estando sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de: un grupo metilo o un grupo -COO-terc-butilo.
En otra realización, en los compuestos de la fórmula (I), R6 se selecciona de un grupo heterocicloalquilo (C1-C6) monocíclico sin sustituir o sustituido seleccionado de la siguiente lista:
Figure imgf000011_0001
En otra realización, en los compuestos de la fórmula (I), R6 se selecciona de un grupo heterocicloalquilo bicíclico que comprende 8 a 9 átomos de carbono y que comprende 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, estando dicho grupo heterocicloalquilo bicíclico saturado o parcialmente saturado y estando sin sustituir o sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados de: un átomo de flúor; un grupo metilo; un grupo etilo; un grupo -COO-terc-butilo o un grupo oxo.
En otra realización, en los compuestos de la fórmula (I), R6 se selecciona de un grupo heterocicloalquilo bicíclico sin sustituir o sustituido seleccionado de la siguiente lista:
Figure imgf000011_0002
Cualquier combinación de las realizaciones anteriormente definidas para R1, R2, R3, R4, R5 y R6 entre sí forma parte de los compuestos obtenidos por un proceso según la presente invención.
En una realización, cuando R3 representa un grupo -COOH protegido, dicho grupo se protege como un éster metílico y cuando R3 o R5 representa un grupo -OH protegido, dicho grupo R3 o R5 está protegido como un éster de pivaloílo.
La presente invención también se refiere a un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha descrito anteriormente, en donde el proceso comprende una etapa de un acoplamiento de Suzuki de un compuesto de fórmula (B) a continuación con un reactivo de fórmula (1) a continuación:
para obtener un compuesto de fórmula (C), en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente y cuando R3 representa un grupo -COOH o un grupo -OH o cuando R5 representa un grupo -OH, dicho grupo R3 o r 5 está protegido.
En una realización, cuando R3 representa un grupo -COOH protegido, dicho grupo está progido como un éster metílico y cuando R3 o R5 representa un grupo -OH protegido, dicho grupo R3 o R5 está protegido como un éster de pivaloílo. Entre los compuestos de la fórmula (I) que se obtienen por un proceso según la materia de la invención, se puede hacer mención en particular de los siguientes compuestos:
- 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(4-hidroxifenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-3-ol;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(3-hidroxifenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-3-ol;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(1 H-indol-5-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-3-ol;
- 6-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-3-ol; - 6-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; - 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(3-hidroxifenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
- 6-(3-cloro-2-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; - 6-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; - 6-(2-fluoro-4-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; - 6-(2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; - 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(4-hidroxifenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(1 H-indol-5-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
- 6-(4-cloro-3-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; - 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(3-fluoro-4-piridil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
- 6-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; - 6-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; - 6-(4-fluoro-2-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; - 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(1 H-indol-6-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(1 H-indol-4-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-indolin-5-il-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
- 6-(2-cloro-4-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; - 4-[5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2-hidroxi-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilato de terc-butilo;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(1-metil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
- 6-(4-etoxi-2-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; - 6-(benzofuran-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
- 6-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 5- [4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(2-metil-1H-indol-5-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 6- (2,3-dimetilfenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(4-cloro-2-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 6-(3-fluoro-2-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 6-(6-etoxi-3-piridil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(3-fluoro-4-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 5- [4-[(3S)-1-(1,1-dideuterio-3-fluoro-propil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(2-fluoro-4-metil-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6- (3-cloro-4-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 6-(3,4-diclorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 6-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 6-(3-fluoro-2-metoxi-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 6-(4-etoxi-2-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 6-(2-cloro-4-etoxi-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 5- [4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(4-metoxi-2-metilfenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 1- fluoro-6-(2-fluoro-4-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6- (4-etoxi-2-metil-fenil)-1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2- ol;
6-(2,4-diclorofenil)-1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; ácido 6-(2-fluoro-4-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxílico;
6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; ácido 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxílico;
6-(4-etoxi-2,3-difluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; ácido 6-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxílico;
6-(1,3-benzoxazol-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; ácido 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(4-hidroxifenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxílico;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(2-isopropilfenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5- [4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(o-tolil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6- (2-clorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
2-[5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2-hidroxi-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-6-il]-5-metoxibenzonitrilo;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-[2(trifluorometil)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 5- [4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6- (4-etoxi-2,5-difluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; clorhidrato de ácido 5-[4-[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(4-metoxi-2-metilfenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxílico;
6-(2,4-dimetoxifenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5- [4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6- [4-(difluorometoxi)-3-fluoro-fenil]-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5- [4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 6- [4-(difluorometoxi)fenil]-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 6-(2,2-dimetilindolin-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 6-(6-etoxi-2-fluoro-3-piridil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 6-(4-terc-butilfenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5- [4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6- (3-etoxifenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(4-metoxifenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(3-metoxifenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5- [4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 6- [4-(difluorometoxi)-3-fluoro-fenil]-1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(5-cloro-6-etoxi-3-piridil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 6-(2-etilfenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(6-etoxi-2-fluoro-3-piridil)-1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(2-metoxipirimidin-5-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 5- [4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
2-fluoro-4-[5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2-hidroxi-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-6-il]benzonitrilo;
6- (5-cloro-3-piridil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-[6-(difluorometoxi)-3-piridil]-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(2,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(5-fluoro-3-piridil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(6-metoxi-4-metil-3-piridil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5- [4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(4-metoxi-2,5-dimetilfenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6- (2,3-difluoro-4-metoxi-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5- [4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-[4-(trifluorometilsulfanil)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6- (3-cloro-4-etoxi-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(5-metil-3-piridil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5- [4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(6-metoxi-2-metil-3-piridil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6- (2,2-dimetil-3H-benzofuran-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(5-cloro-6-metoxi-3-piridil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(4-etoxi-2,5-dimetil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 5- [4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(6-metoxi-5-metil-3-piridil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol 6- (5-fluoro-6-metoxi-3-piridil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(3-cloro-4-etoxi-2-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(2-fluoro-6-metoxi-3-piridil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(1-etilindolin-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(2-etoxipirimidin-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(6-metoxi-3-piridil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5- [4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(2-metoxi-4-piridil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 6- (6-etoxi-5-metil-3-piridil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 6-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 6-(2,4-difluoro-3-metoxi-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(4-cloro-3-metil-fenil)-1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-[4-(difluorometoxi)-2-fluoro-fenil]-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(2,6-dicloro-3-piridil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5- [4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6- (4-etoxi-3,5-difluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 6-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-[2-metil-4-(trifluorometil)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
1- fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2- ol;
6-(6-etoxi-2-metil-3-piridil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 5- [4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(1-metilindol-5-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6- (6-cloro-3-piridil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
2-fluoro-4-[5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2-hidroxi-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-6-il]-N-metil-benzamida;
5- [4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-[2-fluoro-6-(trifluorometil)-3-piridil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6- [4-(2-fluoroetoxi)fenil]-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 6-(4-etoxi-2,3-dimetil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 6-[6-etoxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5- [4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(4-metil-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-7-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6- (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
4-etil-6-[5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2-hidroxi-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-6-il]-1,4-benzoxazin-3-ona;
6-[2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-[4-(difluorometoxi)-3,5-difluoro-fenil]-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(4-terc-butilfenil)-1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 6-(6-etoxi-4-metil-3-piridil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 6-(3-cloro-4-etoxi-5-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(2-aminopirimidin-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 6-[4-(difluorometil)fenil]-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 6-[4-(difluorometoxi)fenil]-1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-[3,5-difluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-[4-(difluorometoxi)-2-metil-fenil]-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5- [4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-[2-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6- [5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2-hidroxi-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-6-il]-4-metil-1,4-benzoxazin-3-ona;
6-[5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2-hidroxi-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-6-il]-4H-1,4-benzoxazin-3-ona;
6-(2,3-dicloro-4-etoxi-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 5- [4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-[3-metil-4-(trifluorometoxi)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6- [3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(5-quinolil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(4-piridil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5- [4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(3-piridil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6- [2-cloro-6-(trifluorometil)-3-piridil]-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-[5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2-hidroxi-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-6-il]-2,3-dihidro-1,4-benzoxazina-4-carboxilato de terc-butilo;
6-[4-(difluorometilsulfanil)fenil]-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5- [4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
ácido 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxílico;
1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
1- fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-[4-(trifluorometilsulfanil)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6- (2,4-dicloro-5-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; dihidrogenofosfato de [5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ilo];
5- [4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(5-metilisoxazol-4-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 6- [4-(difluorometoxi)-2-fluoro-fenil]-1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-[4-(trifluorometilsulfonil)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2- ol;
clorhidrato de 6-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-5-[4-[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
ácido 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxílico;
5- [4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-isoxazol-4-il-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6- (6-etoxi-5-fluoro-3-piridil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 6-fluoro-5-[5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2-hidroxi-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-6-il]piridin-2-ol;
6-(6-terc-butil-2-fluoro-4-piridil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5- [4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(4-trimetilsililfenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; clorhidrato de ácido 6-(2,2-dimetilindolin-5-il)-5-[4-[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxílico;
6- (1,3-benzotiazol-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 5- [4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
ácido 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-[4-(trifluorometilsulfanil)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxílico;
6- (1,3-benzotiazol-6-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 5- [4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(3-metilbenzotriazol-5-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 6- [2-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(4-terc-butil-2-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 6-(2-fluoro-4-metilsulfonil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(3-metilisoxazol-4-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-[4-(pentafluoro-sulfanil)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5- [4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(4-morfolinofenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6- [4-(2,2-difluoroetoxi)-2-fluoro-fenil]-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5- [4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(1-metilbencimidazol-5-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 6- (1,2-benzoxazol-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 5-[4-[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(1 -oxidopiridin-1 -io-4-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(2-metil-1,3-benzoxazol-5-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5- [4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(2-metil-1,3-benzoxazol-6-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6- (2,1,3-benzoxadiazol-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6-(2,1,3-benzotiadiazol-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-[4-(oxetan-3-il)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
5- [4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(2,2,3,3-tetrafluoro-1,4-benzodioxin-6-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
6- (1,2-benzotiazol-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; 6-[2,3-difluoro-4-(1-piperidil)fenil]-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
- 6-(1,3-benzoxazol-6-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; - 6-(1,2-benzoxazol-6-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; - 6-[4-(1,1-difluoroetil)fenil]-5-[4-[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; - 6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; - 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-tetrahidropiran-4-il-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; - 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(4-hidroxiciclohexil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; - 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(3-metilbencimidazol-5-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; - 4-[4-[5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-2-hidroxi-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-6-il]fenil]-1 H-1,2,4-triazol-5-ona;
- 6-(4,4-difluorociclohexen-1-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
- 6-(4,4-difluorociclohexil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol; - ácido 6-(4-clorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxílico;
- ácido 6-(2-clorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxílico;
- ácido 6-(2,4-diclorofenil)-1 -fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxílico;
- ácido 6-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-1 -fluoro-5-[4-[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxílico;
- ácido 6-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -fluoro-5-[4-[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxílico;
- 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-8-fenil-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol;
- 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(1 H-indazol-5-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol;
- ácido 6-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-5-{4-[(S)-1-(3-fluoro-propil)-pirrolidin-3-iloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepteno-2-carboxílico;
- ácido 5-{4-[(S)-1-(3-fluoro-propil)-pirrolidin-3-iloxi]-fenil}-6-fenil-8,9-dihidro-7H-benzociclohepteno-2-carboxílico; - ácido 6-benzooxazol-5-il-5-{4-[(S)-1-(3-fluoro-propil)-pirrolidin-3-iloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepteno-2-carboxílico; y
- ácido 6-[4-(1,1-difluoro-etil)-fenil]-5-{4-[(S)-1 -(3-fluoro-propil)-pirrolidin-3-iloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepteno-2-carboxílico.
El presente texto también describe un compuesto seleccionado de la lista anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia, especialmente como un inhibidor y degradador de receptores estrogénicos.
El presente texto también describe un compuesto seleccionado de la lista anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de cáncer, especialmente cáncer de mama.
El presente texto también describe un método de tratamiento del cáncer, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, en particular un ser humano, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado de la lista anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El presente texto también describe una composición farmacéutica que comprende como principio activo una dosis eficaz de un compuesto seleccionado de la lista anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y también al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Según la invención, los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar por los siguientes procesos.
Los compuestos de la fórmula (I) y otros compuestos relacionados que tienen diferentes sustituyentes se sintetizan usando técnicas y materiales descritos a continuación o conocidos de otro modo por el experto en la técnica. Además, los disolventes, las temperaturas y otras condiciones de reacción presentadas a continuación pueden variar según lo considere apropiado el experto en la técnica.
Los siguientes métodos generales para la preparación según la invención se modifican opcionalmente usando reactivos y condiciones apropiadas para la introducción de los diversos restos encontrados en la fórmula (I) como se describe a continuación.
Se usan las siguientes abreviaturas y fórmulas empíricas:
AcOEt acetato de etilo
AÍCis tricloruro de aluminio
Boc terc-butiloxicarbonilo
P(Ph)2-(CH2)3-P(Ph)2 1,3-bis(difenilfosfino)propano
Ph3P=O óxido de trifenilfosfina
Cs2CO3 carbonato de cesio
CO monóxido de carbono
DCM diclorometano
DMF W,W-dimetilformamida
DMSO sulfóxido de dimetilo
EDCI 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
Et3N trietilamina
EtOH etanol
Et2O dietil éter
Hal átomo de halógeno
HCl cloruro de hidrógeno
HPLC cromatografía de líquidos de alta resolución
K2CO3 carbonato de potasio
LCMS cromatografía de líquidos/espectrometría de masas
LiAID4 deuteruro de litio y aluminio
Lutidina 2,6-dimetil-piridina
MeOH metanol
MgSO4 sulfato de magnesio
NaOH hidróxido de sodio
NaCl cloruro sódico
NaHCO3 bicarbonato sódico
Na2SO4 sulfato de sodio
NH4H2PO4 dihidrogenofosfato de amonio
NH4Cl cloruro de amonio
NH4OH hidróxido de amonio
Pd(OAc)2 acetato de paladio
Pd(dppf)Cl2 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
Tf2O anhídrido tríflico
THF tetrahidrofurano
°C grados Celsius
TA temperatura ambiente
min minuto(s)
mL mililitro(s)
mmol milimol(es)
Mmol micromol(es)
mm micromolar
nM nanomolar
ppm partes por millón
SCX intercambio catiónico fuerte HIC columna de interacción hidrófoba ESQUEMA 1: Preparación de compuestos de la formula (I) - Proceso general
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Según el ESQUEMA 1, en el que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se definen como se describieron anteriormente, un producto intermedio (A) de 5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno sustituido se convierte en la ETAPA 1 en el producto intermedio (B) de triflato de enol correspondiente mediante tratamiento, por ejemplo, con anhídrido tríflico (Tf2O) en disolución en diclorometano (DCM) en presencia de una base, por ejemplo piridina, a temperatura ambiente. Este producto intermedio (B) se somete en la ETAPA 2 a un acoplamiento de Suzuki con el reactivo (1) ((S)-1-(3-fluoropropil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan2il)fenoxi)pirrolidina) usando, por ejemplo, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (Pd(dppf)CE), complejo con DCM, como catalizador, en una mezcla de dioxano y agua y en presencia de una base, por ejemplo carbonato de cesio (Cs2CO3), a temperatura ambiente o calentando a reflujo. La preparación del reactivo (1) se describe en lo sucesivo en el ESQUEMA 2.
El producto intermedio (C) obtenido se broma en la ETAPA 3 usando, por ejemplo, tribromuro de piridinio en DCM o tetrahidrofurano (THF) a temperatura ambiente. Este producto intermedio (D) de derivado de bromo se somete entonces en la ETAPA 4 a un segundo acoplamiento de Suzuki con un reactivo borónico adecuado R6 B(OR')2, en donde -B(OR')2 es un ácido borónico o un éster de pinacolato y R6 es como se define anteriormente, usando por ejemplo Pd(dppf)Cl2, complejo con DCM, como catalizador, en una mezcla de dioxano y agua como disolvente y en presencia de una base, por ejemplo Cs2CO3, a temperatura ambiente o calentando a reflujo.
En las reacciones descritas anteriormente, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, tio o carboxi, donde estos grupos se desean en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Los grupos protectores convencionales se pueden usar según la práctica estándar, por ejemplo, véase T.W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, Cuando R3 o R5 representa un grupo -OH, este grupo -OH se protege, por ejemplo como un éster de pivaloílo. La desprotección se puede realizar justo después de la ETAPA 3 o después de la ETAPA 4 tratando con una disolución acuosa de hidróxido sódico 2 N (NaOH), una disolución del éster de pivaloílo en metanol (MeOH) a temperatura ambiente, seguido por acidificación con una disolución acuosa de cloruro de hidrógeno 2 N (HCl).
Cuando R3 representa un grupo -COOH, este grupo -COOH se protege, por ejemplo como un éster metílico. La desprotección se realiza justo después de la ETAPA 4 tratando con una disolución acuosa de hidróxido sódico (NaOH) 2 N, una disolución del éster metílico en MeOH a temperatura ambiente, seguido por acidificación con una disolución acuosa de HCl 2 N.
En una realización de la invención, puede ser ventajoso usar una variación del ESQUEMA 1, el denominado ESQUEMA 1a representado a continuación, que consiste en transformar el producto intermedio (D) en un derivado de boronato que participa en un acoplamiento de Suzuki con un derivado halogenado R6-Hal, en donde R6 es como se define anteriormente y Hal representa un átomo de halógeno seleccionado de un átomo de cloro, bromo o yodo. La desprotección del grupo -OH o grupo -COOH de R3 o R5 se puede realizar antes o después de la ETAPA 1 o la ETAPA 2 del ESQUEMA 1a, como se ha explicado anteriormente.
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La ETAPA 1 del ESQUEMA 1a anterior consiste en hacer reaccionar el producto intermedio (D) con 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) usando, por ejemplo, Pd(dppf)Cl2, complejo con DCM, como catalizador, en una mezcla de dioxano y agua y en presencia de una base, por ejemplo Cs2CO3, a aproximadamente 80 °C. El producto intermedio (D') obtenido participa en la ETAPA 2 del ESQUEMA 1a anterior en un acoplamiento de Suzuki con R6-Hal, en donde R6 y Hal son como se definen anteriormente, usando, por ejemplo, Pd(dppf)Cl2, complejo con DCM, como catalizador, en una mezcla de dioxano y agua como disolvente y en presencia de una base, por ejemplo Cs2CO3, a aproximadamente 70 °C.
En otra realización de la invención, puede ser ventajoso, cuando los compuestos de la fórmula (I) son tales que R3 sea un grupo -COOH, usar una variación del ESQUEMA 1, denominada el ESQUEMA 1b representado a continuación.
ESQUEMA 1b: Cuando R3 representa un grupo -COOH
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El ESQUEMA 1b anterior describe la síntesis de los compuestos de la fórmula (Ib) en donde R3 representa un grupo -COOH, generando el grupo -COOH a partir del grupo -OH de R3 de los compuestos de la fórmula (Ia) en donde R1, R2, R4 y R6 son como se definen anteriormente en la fórmula (I). En la ETAPA 1 del ESQUEMA 1b el grupo -OH de R3 en los compuestos de la fórmula (Ia) se transforma en un grupo triflato con, por ejemplo Tf2O en DCM con una base, por ejemplo piridina, a temperatura ambiente.
El producto intermedio (K) así obtenido se carbonila en la ETAPA 2 del ESQUEMA 1b a 2 a 10 bares de monóxido de carbono (CO) a aproximadamente 70 °C en una mezcla de MeOH y N,N-dimetilformamida (DMF) usando, por ejemplo, acetato de paladio (Pd(OAc)2) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (P(Ph)2-(CH2)3-P(Ph)2) como sistema catalítico.
El éster metílico de la fórmula (Ib) así obtenido se desprotege como se ha definido anteriormente, para obtener compuestos de la fórmula (I) en donde R1, R2, R4 y R6 son como se definen anteriormente en la fórmula (I) y R3 es un grupo -COOH.
En otra realización de la invención, puede ser ventajoso, cuando R3 representa un grupo -COOH, usar una variación del ESQUEMA 1, denominado el ESQUEMA 1c representado a continuación. Este ESQUEMA 1c es un proceso alternativo al ESQUEMA 1b anterior.
ESQUEMA 1c: Cuando R3 representa un grupo -COOH y R6 representa un atomo de hidrogeno
T A P A 1
0 / Piridina
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DCM
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Producto intermedio (C Producto intermedio (C
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Producto intermedio (C )
El ESQUEMA 1c anterior describe la síntesis de los productos intermedios (C"') como se ha definido anteriormente generando el grupo -COOMe a partir del grupo -OH de los productos intermedios (C') en donde R1, R2 y R4 son como se define anteriormente en la fórmula (I). En la ETAPA 1 del ESQUEMA 1c, el grupo -OH se transforma en un grupo triflato con, por ejemplo, Tf2O en DCM con una base, por ejemplo piridina, a temperatura ambiente.
El producto intermedio (C") así obtenido se carbonila en la ETAPA 2 del ESQUEMA 1c a 2 a 10 bares de CO a aproximadamente 70 °C en una mezcla de MeOH y DMF usando por ejemplo Pd(dppf)Cl2 o Pd(OAc)2 y P(Ph)2-(CH2)3-P(Ph)2 como sistema catalítico.
En otra realización de la invención, cuando R1 y R2 representan simultáneamente un átomo de deuterio y R3 es distinto de un grupo -COOH, un proceso preferido de síntesis de compuestos de la fórmula (Ic) se describe a continuación en el ESQUEMA 1d que es una variación del ESQUEMA 1 general.
ESQUEMA 1d: Cuando R1 y R2 son ambos atomos de deuterio y R3 es diferente
de un grupo -COOH
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Producto intermedio (G) Producto intermedio (H)
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Según el ESQUEMA 1d, un producto intermedio (B) de triflato de enol sustituido, obtenido según la ETAPA 1 del ESQUEMA 1, se somete a la ETAPA 1 del ESQUEMA 1d a un acoplamiento de Suzuki con el compuesto (c) ((3S)-3-[4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo) usando, por ejemplo, Pd(dppf)Cl2, complejo con DCM, como catalizador, en dioxano y en presencia de una base, por ejemplo Cs2CO3, a temperatura ambiente.
El producto intermedio (E) así obtenido se broma en la ETAPA 2 del ESQUEMA 1d usando, por ejemplo, tribromuro de piridinio en DCM o THF a temperatura ambiente.
Este producto intermedio (F) de derivado de bromo obtenido se somete entonces en la ETAPA 3 del ESQUEMA 1d a un segundo acoplamiento de Suzuki con un reactivo borónico adecuado R6 B(OR')2, en donde el grupo -B(OR')2 es un ácido borónico o un éster de pinacolato, y R6 es como se define anteriormente, usando por ejemplo Pd(dppf)Cl2, complejo con DCM, como catalizador, en una mezcla de dioxano y agua y en presencia de una base, por ejemplo Cs 2 CO 3 , a temperatura ambiente o calentando a reflujo.
Este producto intermedio (G) obtenido se N-desprotege en la ETAPA 4 del ESQUEMA 1d usando, por ejemplo, una disolución 4 N de HCl en dioxano, a temperatura ambiente.
El producto intermedio (H) de NH-pirrolidina obtenido se amidifica en la ETAPA 5 del ESQUEMA 1d usando, por ejemplo, ácido 3-fluoropropiónico en DMF a temperatura ambiente usando, por ejemplo, 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) como agente de acoplamiento.
Finalmente, el carbonilo del producto intermedio (J) de amida así obtenido se reducen en la ETAPA 6 del ESQUEMA 1d en la amina deuteriada de la fórmula (Ic) por, por ejemplo, deuteruro de litio y aluminio (LiAlD4) en éter (Et2O) a temperatura ambiente.
Cuando R3 o R5 es un grupo -OH, este grupo -OH se protege, por ejemplo, como un éster de pivaloílo. La desprotección se hace en la ETAPA 6 final, por ejemplo, mediante reducción con LiAID 4 .
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Según el ESQUEMA 2 anterior, el compuesto (a) (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol) comercialmente disponible se condensa en la ETAPA 1 del ESQUEMA 2 en THF a temperatura ambiente sobre (R)-1-N-Boc-3-hidroxipirrolidina usando N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida como agente de acoplamiento.
El compuesto (c) así obtenido se N-desprotege en la ETAPA 2 del ESQUEMA 2 en MeOH a temperatura ambiente usando un agente ácido, por ejemplo, una disolución de HCl 4 N en dioxano.
La alquilación del nitrógeno de la pirrolidina se realiza entonces en la ETAPA 3 del ESQUEMA 2 haciendo reaccionar el compuesto (d) con el 1-halo-3-fluoropropano 1,1 -disustituido correspondiente, por ejemplo 1-yodo-3-fluoropropano en acetonitrilo en presencia de carbonato de potasio (K2CO3) a aproximadamente 40 °C.
El nuevo producto intermedio (A10) en donde R3 representa un grupo -COOMe, R4 representa un átomo de flúor y R5 representa un átomo de hidrógeno se puede preparar según el ESQUEMA 3 de reacción destacado a continuación: ESQUEMA 3: Preparación del producto intermedio (A10)
ETAPA 2
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Lutidina f \ h O f DCM
Producto intermedio (A6 Producto intermedio (A7)
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Según el ESQUEMA 3, el producto intermedio (A6) (1-fluoro 2-metoxi 5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno) se convierte en la ETAPA 1 en el producto intermedio (A7) de fenol correspondiente mediante tratamiento, por ejemplo, con tricloruro de aluminio (AlCh) en tolueno a aproximadamente 90 °C.
El grupo -OH se transforma entonces en la ETAPA 2 del ESQUEMA 3 en un grupo triflato mediante tratamiento con una base, por ejemplo 2,6-dimetil-piridina (lutidina), usando por ejemplo Tf2O en DCM a temperatura ambiente para obtener el producto intermedio (A9).
El producto intermedio (A9) así obtenido se carbonila finalmente en la ETAPA 3 del ESQUEMA 3 en presencia de una base, por ejemplo trietilamina (Et 3 N), y un catalizador, por ejemplo Pd(OAc)2, a 2 a 10 bares de CO en una mezcla de DMF y MeOH a aproximadamente 70 °C para producir el producto intermedio (A10) (ácido 1-fluoro 5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno 2-carboxílico, éster metílico).
En los ESQUEMAS 1, 1a, 1b, 1c, 1d, 2 y 3 anteriores, los compuestos de partida y los reactantes, cuando sus preparación no se describa en el presente documento, están comercialmente disponibles, por ejemplo por Sigma-Aldrich, Fluka, Acros Organics, Alfa Aesar, y similares, o se describen en la bibliografía, o se pueden preparar por métodos que se conocen por un experto en la técnica.
En otro de sus aspectos, la invención también proporciona los compuestos que se definen a continuación, en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la fórmula (I) anterior, que son útiles como productos intermedios o reactivos en la síntesis de los compuestos de la fórmula (I) como se ha definido anteriormente, o sales de los mismos:
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y cuando R3 representa un grupo -COOH u -OH o cuando R5 representa un grupo -OH, dicho grupo R3 o R5 está protegido.
En una realización, cuando R3 representa un grupo -COOH protegido, dicho grupo está protegido como un éster de metilo y cuando R3 o R5 representa un grupo -OH protegido, dicho grupo R3 o R5 está protegido como un éster de pivaloílo.
En otra realización, el compuesto de fórmula (1) como se ha descrito anteriormente es
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En otro de sus aspectos, la invención también proporciona el compuesto de fórmula (Ib) a continuación, en donde R1, R2, R4 y R6 son como se describen en la fórmula (I)
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En una realización, el compuesto de fórmula (Ib) es el éster metílico del ácido 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulene-2-carboxílico de fórmula
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La presente invención también se refiere a un proceso como se describe en el presente documento, en donde R3 representa un grupo -COOH, R5 representa un átomo de hidrógeno y R1, R2 y R4 son como se definen en la fórmula (I), que comprende una etapa de desprotección de un compuesto de fórmula (Ib) como se ha definido anteriormente, llevado a cabo tratando con una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N, una solución del compuesto de fórmula (Ib) en metanol a temperatura ambiente, seguida de acidificación con una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N.
El presente texto también describe los compuestos como se define a continuación, en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la fórmula (I) anterior, que son útiles como productos intermedios o reactivos en la síntesis de los compuestos de la fórmula (I) como se ha definido anteriormente, o sales de los mismos:
Algunos compuestos obtenidos con un proceso según la invención se describen, con su estructura, nombre, método de preparación y datos analíticos, en la siguiente Tabla 1, que es simplemente ilustrativa y no limita el alcance de la presente invención.
Los métodos de preparación A, B y C mencionados en la Tabla 1 se describen respectivamente en los Ejemplos 1,51 y 48 a continuación.
Los ejemplos con números indicados en negrita en la Tabla 1 se detallan adicionalmente más adelante.
Los espectros de RMN 1 H a 400 y 500 MHz se realizaron en un espectrómetro Bruker Avance DRX-400 y Bruker Avance DPX-500, respectivamente, con los desplazamientos químicos (5 en ppm) en el disolvente sulfóxido de dimetilo-d6 (d6-DMSO) referenciado a 2,5 ppm a una temperatura de 303 K. Las constantes de acoplamiento (J) se dan en hercios.
La cromatografía de líquidos/espectros de masas (EM/CL) se obtuvieron en un instrumento UPLC Acquity Waters, detector de la dispersión de la luz Sedere y espectrómetro de masas SQD Waters usando detección UV DAD 210<I<400 nm y columna Acquity UPLC CSH C18 1,7 pm, dimensión 2,1x30 mm, fase móvi1H2O 0,1 % de HCO2H / CH3CN 0,1 % de HCO2H.
Tabla 1:
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Los ejemplos que siguen describen la preparación de algunos compuestos de la fórmula (I). Los números de los compuestos ejemplificados a continuación se corresponden a los dados en la Tabla 1 anterior. Todas las reacciones se realizan bajo una atmósfera inerte, a menos que se establezca lo contrario.
Productos intermedios:
Compuesto (c). (3S)-3-[4-(4,4,5,5-TetrametM-1,3,2-dioxaborolan-2M)fenoxi]pirroMdin-1-carboxilato de terc-butilo
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A una disolución de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (a) (82,7 g, 364,51 mmoles) en THF (2 L) se añadió bajo argón (R)-1-N-Boc-3-hidroxipirrolidina (b) (84,43 g, 437,41 mmoles) seguido por N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (99,1 g, 546,77 mmoles). La mezcla de reacción clara viró a naranja y se añadió trifenilfosfina (143,41 g, 546,77 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, mientras tanto se formó un precipitado de óxido de trifenilfosfina (Ph3P=O). La mezcla de reacción se vertió en agua (1,5 L) y se extrajo con acetato de etilo (AcOEt) (3x1,5 L). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio (MgSÜ4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se recogió en diisopropil éter (1,5 L) y se filtró el sólido formado (Ph3P=O). El disolvente se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de heptano con AcOEt (90/10; v/v) dando 145 g (100 %) de (3S)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (c) como un aceite incoloro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 5 ppm): 1,27 (s : 12H) ; 1,39 (s : 9H) ; 2,05 (m : 1H) ; 2,14 (m : 1H) ; 3,37 (3H) ; 3,55 (m, : 1 H) ; 5,05 (s : 1H) ; 6,94 (d , J = 8,4 Hz : 2H) ; 7,61 (d , J = 8,4 Hz : 2H)
Compuesto (d). (3S)-3-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenoxi]pirrolidina, clorhidrato
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A una disolución de 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (c) (80 g, 195,23 mmoles) en MeOH (450 mL) se añadió lentamente HCl 4 N en dioxano (250 mL).
Después de 1,5 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en Et2O con agitación dando un sólido que entonces se filtró y se secó a vacío dando el compuesto (d) 61,8 g (95 %) como un polvo blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 5 ppm): 1,28 (s : 12H) ; 2,10 (m : 1H) ; 2,21 (m : 1H) ; 3,31 (3H) ; 3,48 (m, : 1H) ; 5,19 (m : 1H) ; 6,97 (d , J = 8,4 Hz : 2H) ; 7,63 (d , J = 8,4 Hz : 2H) ; 9,48 (s : 1H) ; 9,71 (s : 1H).
LC/MS (m/z, MH+): 290
Reactivo (1). (3S)-1-(3-Fluoropropil)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]pirrolidina
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A una suspensión de clorhidrato de (S)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)pirrolidina (d) (20 g, 61,42 mmoles) en acetonitrilo (100 mL), se añadió K2CO3 (21,22 g, 153,54 mmoles) y 1-yodo-3-fluoropropano (12,15 g, 61,42 mmoles), bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 24 horas. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y se lavó con acetonitrilo. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se recogió en DCM y el sólido formado se filtró y se lavó con DCM. El filtrado se concentró dando el reactivo (1) 21,5 g (100 %) como una espuma amarilla.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 5 ppm): 1,27 (s : 12H) ; 1,77 (m : 2H) ; 1,84 (m : 1H) ; 2,27 (m : 1H) ; 2,41 (m : 1H) ; 2,49 (2H) ; 2,62 (dd, J = 2,6 y 10,4Hz : 1H) ; 2,69 (m : 1H) ; 2,83 (dd, J = 6,2 y 10,4Hz : 1H) ; 4,47 (td, J = 6,2 y 47Hz : 2H) ; 4,99 (m : 1H) ; 6,77 (d , J = 8,4 Hz : 2H) ; 7,58 (d , J = 8,4 Hz : 2H).
EM/CL (m/z, MH+): 350
Producto intermedio (A1). 2,2-Dimetilpropanoato de 9-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ilo
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A una disolución de 3-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona (2,42 g, 13,73 mmoles), en acetona (100 mL), se añadió K2CO3 (1,90 g, 13,73 mmoles) y cloruro de pivaloílo (1,69 mL, 13,73 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, entonces se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de heptano en AcOEt (100/0 a 85/15, v/v) dando 2,62 g (73 %) de 2,2-dimetilpropanoato de 9-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ilo (A1) que se usó como tal en la siguiente etapa.
Producto intermedio (B1). 2,2-Dimetilpropanoato de 9-(trifluorometanosulfoniloxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-2-ilo
Figure imgf000107_0001
A una disolución de 2,2-dimetilpropanoato de 9-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ilo (A1) (2,6 g, 10 mmoles) en DCM (100 mL) se añadió bajo argón piridina (1,26 mL, 14,98 mmoles) y anhídrido trifluorometanosulfónico (3,39 mL, 19,97 mmoles) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se añadieron hielo (200 g) y DCM (200 mL). Las fases se separaron, la fase acuosa se lavó con DCM y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de heptano en AcOEt (100/0 a 90/10, v/v) dando 3,65 g (93 %) de 2,2-dimetilpropanoato de 9-(trifluorometanosulfoniloxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-2-ilo (B1) como un aceite naranja.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 5 ppm): 1,30 (s, 9 H) ; 1,98 (m, 2 H) ; 2,26 (m, 2 H) ; 2,72 (m, 2 H) ; 6,46 (t, J=6,2 Hz, 1 H) ; 7,10 hasta 7,14 (m, 2 H) ; 7,38 (m, 1 H)
Producto intermedio (C1). 2,2-Dimetilpropanoato de 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-2-ilo
Figure imgf000107_0002
A una disolución de 2,2-dimetilpropanoato de 9-(trifluorometanosulfoniloxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-2-ilo (B1) (600 mg, 1,53 mmoles) y (S)-1-(3-fluoropropil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)pirrolidina (1) (534 mg, 1,53 mmoles) en dioxano (24 mL) y agua (6 mL), se añadió Cs2CO3 (1,05 g, 3,21 mmoles) bajo argón, seguido por Pd(dppf)Cl2 (124,87 mg, 0,15 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a 60 °C. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, se añadieron agua (40 mL) y DCM (200 mL). Después de la decantación, la fase orgánica se secó sobre MgSO4, luego se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de MeOH en DCM (0 a 4 %; V/V) dando 0,7 g (98 %) de 2,2-dimetilpropanoato de 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-2-ilo (C1).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 5 ppm): 1,24 (s, 9 H) ; 1,70 hasta 1,92 (m, 5 H) ; 2,11 (m, 2 H) ; 2,26 (m, 1 H) ; 2,42 (m, 1 H) ; 2,48 (t, J=7,2 Hz, 2 H) ; 2,52 hasta 2,74 (m, 4 H) ; 2,85 (dd, J=6,2 y 10,4 Hz, 1 H) ; 4,49 (td, J=6,1 y 47,5 Hz, 2 H) ; 4,85 (m, 1 H) ; 6,39 (t, J=7,4 Hz, 1 H) ; 6,59 (d, J=2,6 Hz, 1 H) ; 6,84 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 6,97 (dd, J=2,6 y 8,2 Hz, 1 H) ; 7,11 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,35 (d, J=8,2 Hz, 1 H)
Producto intermedio (D1). 2,2-Dimetilpropanoato de 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-2-ilo
Figure imgf000107_0003
A una disolución de 2,2-dimetilpropanoato de 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-2-ilo (C1) (700 mg, 1,50 mmoles) en THf (30 mL), se añadió tribromuro de piridinio (481 mg, 1,50 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (20 mL) y el pH se ajustó a 7 con disolución concentrada de NaHCO3. Se añadió DCM (60 mL). La fase acuosa se lavó con DCM, 3 veces, y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de MeOH en DCM (0 a 5 %; V/V) dando 0,667 g (82 %) de 2,2-dimetilpropanoato de 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-2-ilo (D1).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 5 ppm): 1,21 (s, 9 H) ; 1,71 hasta 1,91 (m, 3 H) ; 2,18 hasta 2,33 (m, 3 H) ; 2,42 (m, 1 H) ; 2,48 (t, J=7,2 Hz, 2 H) ; 2,50 (m, 2 H) ; 2,62 (dd, J=3,0 y 10,4 Hz, 1 H) ; 2,65 hasta 2,77 (m, 3 H) ; 2,86 (dd, J=6,2 y 10,4 Hz, 1 H) ; 4,49 (td, J=6,1 y 47,5 Hz, 2 H) ; 4,87 (m, 1 H) ; 6,44 (d, J=2,6 Hz, 1 H) ; 6,88 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 6,97 (dd, J=2,6 y 8,2 Hz, 1 H) ; 7,10 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,34 (d, J=8,2 Hz, 1 H)
Producto intermedio (D2). 8-Bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-2-ol
Figure imgf000108_0001
A una disolución de 2,2-dimetilpropanoato de 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-2-ilo (D1) (665 mg, 1,22 mmoles) en metanol (30 mL), se añadió NaOH (5N, 2 mL, 10,00 mmoles).La mezcla de reacción se agitó 15 minutos a temperatura ambiente y se añadieron 2 mL de HCl 5 N. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se recogió en AcOEt. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con AcOEt. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgSO4, luego se filtraron y se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de MeOH en DCM (0 a 3 %; V/V) dando 0,4 g (72 %) de 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-2-ol (D2).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 5 ppm): 1,71 hasta 1,89 (m, 3 H) ; 2,14 (m, 2 H) ; 2,28 (m, 1 H) ; 2,38 hasta 2,55 (m, 5 H) ; 2,58 hasta 2,72 (m, 4 H) ; 2,87 (dd, J=6,4 y 10,4 Hz, 1 H) ; 4,49 (td, J=6,1 y 47,5 Hz, 2 H) ; 4,85 (m, 1 H) ; 6,20 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 6,60 (dd, J=2,7 y 8,2 Hz, 1 H) ; 6,87 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,18 (d, J=8,8 Hz, 3 H) ; 9,11 (s, 1 H) LC/MS (m/z, MH+): 460
Producto intermedio (A2). 2-Hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona
Figure imgf000108_0002
A una disolución de 2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona (15 g, 78,85 mmoles) en tolueno (400 mL) se añadió AlCl3 (25 g, 187,49 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 91 °C (baño temperatura) durante 45 minutos, se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre hielo (900 g). La suspensión se agitó durante 20 minutos y se filtró el sólido formado, se lavó con agua (200 mL) y diisopropil éter (200 mL), y luego se secó dando 14,1 g (100 %) de 2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona (A2) como un polvo beis.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 5 ppm): 10,1 (s , 1H); 7,53 (d, 1H); 6,68 (dd, 1 H); 6,62 (d, 1H); 2,84 (t, 2H); 2,52 (t, 2H); 1,65 (c, 2H); 1,55 (c, 2H).
LC/MS (m/z, MH+): 177
Producto intermedio (A3). 2,2-Dimetilpropanoato de 5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ilo
Figure imgf000108_0003
A una disolución de 2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona (A2) (1,52 g, 8,63 mmoles), en acetona (60 mL), se añadió K2CO3 (1,19 g, 8,63 mmoles) y cloruro de pivaloílo (1,06 mL, 8,63 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de heptano en AcOEt (100/0 a 85/15, v/v) dando 1,55 g (69 %) de 2,2-dimetilpropanoato de 5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ilo (A3) como un aceite incoloro.
1H RMN(400 MHz, DMSO-d6, 5 ppm): 7,65 (d, 1 H); 7,10-7,04 (m, 2H); 2,95 (t, 2H); 2,68 (t, 2H); 1,85-1,65 (m, 4H).
LC/MS (m/z, MH+): 261
Producto intermedio (B2). 2,2-Dimetilpropanoato de 9-(trifluorometanosulfoniloxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilo
Figure imgf000109_0001
A una disolución de 2,2-dimetilpropanoato de 5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ilo (A3) (15 g, 57,62 mmoles) en DCM (500 mL) se añadió gota a gota bajo argón piridina (7,28 mL, 86,43 mmoles) y anhídrido trifluorometanosulfónico (19,58 mL, 115,24 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se añadió hielo (200 g). Las fases se separaron, la fase acuosa se lavó con DCM y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida dando 22 g (97 %) de 2,2-dimetilpropanoato de 9-(trifluorometanosulfoniloxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilo (B2) como un sólido blanco.
LC/MS (m/z, MH-): 391
Producto intermedio (C2). 2,2-Dimetilpropanoato de 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilo
Figure imgf000109_0002
A una disolución de 2,2-dimetilpropanoato de 9-(trifluorometanosulfoniloxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilo (B2) (22 g, 56,07 mmoles) y (3S)-1-(3-fluoropropil)-3-[4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]pirrolidina (1) (20,56 g, 58,87 mmoles) en dioxano (420 mL) y agua (120 mL) se añadió bajo argón Pd(dppf)Cl2 (2,75 g, 3,36 mmoles) y Cs2CO3 (36,57 g, 112,13 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se repartió entre agua y DCM. La fase acuosa se lavó con DCM y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de MeOH en DCM (0 a 5 %; V/V) dando 31 g (100 %) de 2,2-dimetilpropanoato de 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilo (C2).
LC/MS (m/z, MH+): 466
Producto intermedio (D3). 2,2-Dimetilpropanoato de 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilo
Figure imgf000109_0003
A una disolución de 2,2-dimetilpropanoato de 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilo (C2) (11 g, 22,44 mmoles) en THF (250 mL), se añadió tribromuro de piridinio (7,98 g, 22,44 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se añadieron 100 mL de agua, seguido por una disolución saturada de bicarbonato sódico (NaHCÜ3) hasta pH 7. La fase acuosa se lavó con DCM, 3 veces, y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgSÜ4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de MeÜH en DCM (0 a 4 %; V/V) dando 9,2 g (75 %) de 2,2-dimetilpropanoato de 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilo (D3).
LC/MS (m/z, MH+): 545
Producto intermedio (D4). 8-Bromo-9-(4-{[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol
Figure imgf000110_0001
A una disolución de 2,2-dimetilpropanoato de 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilo (D3) (9,2 g, 16,90 mmoles) en MeÜH (250 mL), se añadió NaÜH (2 N, 50 mL, 100 mmoles). La mezcla de reacción se agitó 15 minutos a temperatura ambiente y se añadieron 22 mL de HCl acuoso 5 N. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se recogió en DCM. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con DCM y AcÜEt. La fase orgánica se secó sobre MgSÜ4, se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de MeÜH en DCM (0 a 05 %; V/V) dando 6,03 g (78 %) de 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol (D4). 1H RMN (400 MHz, DMSÜ-d6, 5 ppm): 1,71 hasta 1,89 (m, 3 H) ; 2,19 (m, 2 H) ; 2,28 (m, 1 H) ; 2,39 hasta 2,52 (m, 5 H) ; 2,59 hasta 2,72 (m, 4 H) ; 2,87 (dd, J=6,4 y10,4 Hz, 1 H) ; 4,49 (td, J=6,1 y 47,5 Hz, 2 H) ; 4,83 (m, 1 H) ; 6,52 (s, 2 H) ; 6,68 (s, 1 H) ; 6,83 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,07 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 9,50 (s, 1 H)
EM/CL (m/z, MH+): 461
Producto intermedio (A4). Trifluorometanosulfonato de 5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ilo
Figure imgf000110_0002
A una disolución de 2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona (A2) (18,5 g, 105 mmoles) en DCM (185 mL) y lutidina (13,35 mL, 113,505 mmoles), enfriada a 5 °C bajo argón, se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (20,22 mL, 123,29 mmoles) mientras se mantenía la temperatura entre 10 y 20 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5 °C, luego a temperatura ambiente durante 1 hora.
Entonces, se añadió hielo (200 g) y la suspensión se repartió entre agua y DCM. La fase orgánica se lavó con disolución acuosa de NaHCÜ3, se secó sobre MgSÜ4, se separó por filtración y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de heptano/AcÜEt desde 100 hasta 90/10 dando 28,2 g (87 %) de trifluorometanosulfonato de 5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ilo (A4) como un aceite naranja.
LC/MS (m/z, MH+): 309
Producto intermedio (A5). 5-Oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno-2-carboxilato de metilo
A una disolución de trifluorometanosulfonato de 5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ilo (A4) (5,03 g, 16,32 mmoles) en DMF (24 mL) y MeOH (12 mL), se añadieron Pd(dppf)Cl2 (754 mg, 0,98 mmoles) y diisopropiletilamina (6 mL). La suspensión negra se carboniló en un autoclave a 70 °C bajo 5 bares de CO durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se filtró, entonces el filtrado se concentró parcialmente a presión reducida, y el residuo se repartió entre AcOEt y agua. La fase orgánica se lavó con agua (2x 75 mL) y HCl acuoso 0,5 N, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de heptano/AcOEt desde 100/0 hasta 90/10 dando 3,4 g (95 %) de 5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno-2-carboxilato de metilo (A5) como un aceite incoloro.
LC/MS (m/z, MH+): 219
Producto intermedio (B3). 9-(Trifluorometanosulfoniloxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000111_0001
A una disolución de 5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno-2-carboxilato de metilo (A5) (18,19 g, 83,34 mmoles) en DCM (500 mL) y piridina anhidra (11 mL, 130,56 mmoles), enfriada a 5 °C bajo argón, se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (30 mL, 176,54 mmoles). La mezcla de reacción, una suspensión densa, se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, luego se añadió hielo y se repartió entre agua y DCM. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se separó por filtración y se concentró a presión reducida dando 29 g (100 %) de 9-(trifluorometanosulfoniloxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno-3-carboxilato de metilo (B3) como una goma amarilla.
LC/MS (m/z, MH+): 351
Producto intermedio (C3). 9-(4-{[(3S)-1-(3-Fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000111_0002
A una disolución de 9-(trifluorometanosulfoniloxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno-3-carboxilato de metilo (B3) (29 g, 82,9 mmoles), (3S)-1-(3-fluoropropil)-3-[4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]pirrolidina (1) (28,9 g, 82,9 mmoles), en dioxano (225 mL), se añadieron Pd(dppf)Cl2 bajo argón, complejo con DCM (3,73 g, 4,57 mmoles) y disolución acuosa 1,5 M de Cs2CO3 (111,12 mL, 166,68 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 1 hora.
Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de agua (500 mL) y AcOEt (400 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró sobre Celite y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH desde 100/0 hasta 95/05 dando 23 g (65 %) de 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno-3-carboxilato de metilo (C3) como una goma marrón.
LC/MS (m/z, MH+): 424
Producto intermedio (D5). Bromhidrato de 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000112_0001
A una disolución de 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno-3-carboxilato de metilo (C3) (13,93 g, 32,89 mmoles), en DCM (150 mL), se añadió bajo argón tribromuro de piridinio (15,78 g, 44,41 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió agua (200 mL), entonces se secó la fase orgánica sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH desde 100/0 hasta 95/05 dando 16,4 g (85 %) de bromhidrato de 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno-3-carboxilato de metilo (D5) como un merengue amarillo.
LC/MS (m/z, MH+): 502
Producto intermedio (C4). 9-(4-{[(3S)-1-(3-Fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol
Figure imgf000112_0002
A una disolución bajo argón de 2,2-dimetilpropanoato de 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilo (C2) (24,8 g, 53,26 mmoles) en MeOH (300 mL), se añadió NaOH 5 M (23 mL, 115,00 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Entonces se ajustó el pH a 7 mediante la adición de disolución acuosa 6 N de HCl. Se concentró el MeOH a presión reducida, luego se añadió DCM. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de DCM/ MeOH desde 100/0 hasta 95/05 dando 18,8 g (93 %) de 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol (C4) como un sólido beis.
LC/MS (m/z, MH+): 382
Producto intermedio (C5). Trifluorometanosulfonato de 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilo
Figure imgf000112_0003
A una disolución de 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol (C4) (20,6 g, 54,00 mmoles) en DCM (200 mL) y piridina (6,55 mL, 81,00 mmoles), enfriada hasta 5 °C (baño de hielo), se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (18,93 mL, 108,00 mmoles) bajo argón, y la temperatura de reacción se mantuvo <15 °C. Se retiró el baño de hielo, y se agitó la suspensión marrón a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron hielo (200 g) y DCM (200 mL) y se separaron las fases. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH desde 100/0 hasta 95/05 dando 24,7 g (89,1 %) de trifluorometanosulfonato de 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilo (C5) como un aceite marrón.
LC/MS (m/z, MH+): 514
Producto intermedio (C3). 9-(4-{[(3S)-1-(3-Fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000113_0001
A una disolución de trifluorometanosulfonato de 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilo (C5) (10,1 g, 19,67 mmoles) en DMF (66 mL) y MeOH (33 mL), se añadieron Pd(dppf)Cl2 (909 mg, 1,18 mmoles) y diisopropiletilamina (7,21 mL). La suspensión negra se carboniló en un autoclave a 70 °C bajo 5 bares de CO durante 5 horas. Se filtró la mezcla de reacción, entonces el filtrado se concentró parcialmente a presión reducida. El residuo se repartió entre AcOEt y agua. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 100 mL), se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de DCM/ MeOH desde 100/0 hasta 95/05 dando 7,13 g (86 %) de 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno-3-carboxilato de metilo (C3) como una goma marrón.
LC/MS (m/z, MH+): 424
Producto intermedio (A6). 1-Fluoro-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona
Figure imgf000113_0002
Etapa 1.5-(2-Fluoro-3-metoxifenil)pent-4-enoato de etilo
Figure imgf000113_0003
A una disolución de bromuro de [3-(etoxicarbonil)propil]trifenilfosfonio (30 g, 65,5 mmoles) en THF (300 mL), enfriada a -78 °C, se añadió bis(trimetilsilil)amida potásica (16 g, 80,45 mmoles) en 5 minutos. La suspensión naranja se agitó 1 hora a -78 °C y se añadió 2-fluoro-3-metoxibenzaldehído (10 g, 65 mmoles). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente durante la noche con agitación. El disolvente se concentró a presión reducida, el residuo se recogió en AcOEt (300 mL), se lavó dos veces con bisulfito de sodio, 10 % (p/v) de disolución acuosa (50 mL).
La fase orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con una mezcla de AcOEt/ciclohexano 10/90 dando 9 g (55 %) de 5-(2-fluoro-3-metoxifenil)pent-4-enoato de (E)-etilo como un aceite amarillo.
EM/CL (m/z, MH+): 253 mezcla de isómeros E/Z 69/31 %
Etapa 2.5-(2-Fluoro-3-metoxifenil)pentanoato de etilo
Figure imgf000113_0004
A una disolución de 5-(2-fluoro-3-metoxifenil)pent-4-enoato de (E)-etilo (9 g, 35,67 mmoles) en etanol (100 mL), se añadió Pd/C 10 % (100 mg). La suspensión negra se hidrogenó en un autoclave, a temperatura ambiente bajo 10 bares de hidrógeno durante 24 horas. Entonces se filtró la suspensión, el filtrado se concentró a presión reducida dando 8,9 g (98 %) de 5-(2-fluoro-3-etoxifenil)pentanoato de etilo como un aceite incoloro.
LC/MS (m/z, MH+): 255
Etapa 3. Ácido 5-(2-fluoro-3-metoxifenil)pentanoico
Figure imgf000114_0001
A una disolución de 5-(2-fluoro-3-metoxifenil)pentanoato de etilo (8,9 g, 35,00 mmoles) en etanol (60 mL), se añadieron agua (12 mL) y NaOH 32 % (6 mL, 72 mmoles). Entonces se agitó la suspensión blanca durante 2 horas a 50 °C. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, se añadieron 100 g de hielo y la mezcla de reacción se acidificó con HCl acuoso hasta pH 3. El sólido obtenido se separó por filtración y se secó dando 7,9 g (100 %) de ácido 5-(2-fluoro-3-metoxifenil)pentanoico como un sólido blanco.
LC/MS (m/z, MH-): 225
Etapa 4. 1-Fluoro-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona (A6)
Figure imgf000114_0002
Se añadió ácido 5-(2-fluoro-3-metoxifenil)pentanoico (4,8 g, 21,22 mmoles) a ácido trifluorometanosulfónico (19 mL, 212 mmoles) enfriado a 5 °C. La disolución marrón se agitó a 5 °C durante 1 hora. Se añadieron hielo (100 g) y AcOEt (100 mL), seguido por una disolución acuosa de NaHCO3 hasta que el pH fue 7. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se separó por filtración y se concentró a presión reducida dando 4,4 g (99 %) de 1-fluoro-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona (A6) como un aceite marrón.
LC/MS (m/z, MH+): 209
Producto intermedio (A7). 1-Fluoro-2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona
Figure imgf000114_0003
A una disolución de 1-fluoro-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona (A6) (6,2 g, 29,8 mmoles) en tolueno (100 mL) se añadió AlCh (4,76 g, 35,7 mmoles). La suspensión marrón se agitó durante 1 hora a 90 °C. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla caliente se vertió en 900 g de agua con hielo. El sólido obtenido se separó por filtración, se lavó con agua, HCl acuoso 0,1 N y se secó dando 5,3 g (92 %) de 1 -fluoro-2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona (A7) como un sólido beis.
LC/MS (m/z, MH+): 195
Producto intermedio (A8). 2,2-Dimetilpropanoato de 1-fluoro-5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ilo
Figure imgf000114_0004
A una disolución de 1-fluoro-2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona (A7) (5,3 g, 27,3 mmoles) en acetona (150 mL) se añadieron K2CO3 (3,77 g, 27,29 mmoles) y cloruro de pivaloílo (2,29 g / 3,36 mL, 27,3 mmoles). La suspensión naranja se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración y luego se lavaron con acetona (10 mL). El filtrado se concentró a presión reducida. Se añadieron AcOEt (100 mL) y agua al residuo obtenido. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se separó por filtración y se concentró a presión reducida dando 7,2 g (95 %) de 2,2-dimetilpropanoato de 1-fluoro-5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ilo (A8) como un sólido beis.
LC/MS (m/z, MH+): 279
Producto intermedio (B4). 2,2-Dimetilpropanoato de 4-fluoro-9-(trifluorometanosulfoniloxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilo
Figure imgf000115_0001
A una disolución de 2,2-dimetilpropanoato de 1-fluoro-5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ilo (A8) (2,05 g, 7,37 mmoles) en DCM (50 mL) se añadió bajo argón piridina (0,93 mL, 11,05 mmoles) y anhídrido trifluorometanosulfónico (2,5 mL, 14,73 mmoles) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se añadió hielo (100 g). Las fases se separaron, la fase acuosa se lavó con DCM y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con DCM dando 2,5 g (83 %) de 2,2-dimetilpropanoato de 4-fluoro-9-(trifluorometanosulfoniloxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilo (B4) como un aceite amarillo.
LC/MS (m/z, MH+): 411
Producto intermedio (C6). 2,2-Dimetilpropanoato de 4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilo
Figure imgf000115_0002
A una disolución de 2,2-dimetilpropanoato de 4-fluoro-9-(trifluorometanosulfoniloxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilo (B4) (700 mg, 1,71 mmoles) y (S)-1 -(3-fluoropropil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)pirrolidina (1) (595,72 mg, 1,71 mmoles) en dioxano (10 mL) y agua (0,5 mL), se añadieron Cs2CO3 (1,17 g, 3,58 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (139 mg, 0,171 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se repartió entre agua y AcOEt. La fase acuosa se lavó con AcOEt y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con DCM/MeOH/NH4OH 28 % 93/6,3/0,07 dando 0,55 g (67 %) de 2,2-dimetilpropanoato de (4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilo (C6).
LC/MS (m/z, MH+): 484
Producto intermedio (D6). 2,2-Dimetilpropanoato de (8-bromo-4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilo
Figure imgf000115_0003
A una disolución de 2,2-dimetilpropanoato de (4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilo (C6) (550 mg, 1,14 mmoles) en t Hf (30 mL), se añadió tribromuro de piridinio (404 mg, 1,14 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió una disolución de dihidrogenofosfato de amonio (NH4H2PO4) y AcOEt. La fase acuosa se lavó con AcOEt y la fase orgánica reunida se secó sobre MgSO4 y se filtró. La fase orgánica se concentró a presión reducida dando 0,63 g (98 %) de 2,2­ dimetilpropanoato de 8-bromo-4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilo (D6).
LC/MS (m/z, MH+): 562
Producto intermedio (D7). 8-Bromo-4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol
Figure imgf000116_0001
A una disolución de 2,2-dimetilpropanoato e 8-bromo-4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilo (D6) (640 mg, 1,14 mmoles) en MeOH (15 mL), se añadió NaOH (2 N, 2,84 mL, 5,69 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se añadieron 2 mL de HCl acuoso 2 N se y el pH se ajustó a 5 con una disolución acuosa de cloruro de amonio (NH4Cl). El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se recogió en AcOEt. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con AcOEt. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con DCM/MeOH: 95/05 dando 0,47 g (86 %) de 8-bromo-4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol (D7) como un sólido gris. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 5 ppm): 1,71 hasta 2,00 (m, 3 H) ; 2,20 (m, 2 H) ; 2,25 hasta 3,15 (m, 11 H) ; 4,50 (td, J=6,1 y47,5 Hz, 2 H) ; 4,92 (m , 1 H) ; 6,38 (d, J=8,5 Hz, 1 H) ; 6,71 (t, J=8,5 Hz, 1 H) ; 6,88 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,10 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 9,93 (s, 1 H) ; 10,03 (m, 1 H)
LC/MS (m/z, MH+): 478
Producto intermedio (A9). Trifluorometanosulfonato de 1-fluoro-5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ilo
Figure imgf000116_0002
A una disolución de 1-fluoro-2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-5-ona (A7) (5,5 g, 28,32 mmoles), en DCM (35 mL) y lutidina (6,66 mL, 56,64 mmoles), enfriada a 5 °C bajo argón, se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (9,30 mL, 56,64 mmoles) mientras se mantenía la temperatura entre 10 y 20 °C. La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 1 hora.
Se añadió hielo (50 g) y la suspensión se repartió entre agua y DCM. La fase orgánica se lavó con disolución acuosa de NaHCO3, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con DCM dando 7,05 g (76 %) de trifluorometanosulfonato de 1-fluoro-5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ilo (A9) como un aceite marrón.
LC/MS (m/z, MH+): 326
Producto intermedio (A10). 1-Fluoro-5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000116_0003
A una disolución de trifluorometanosulfonato de 1-fluoro-5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-2-ilo (A9) (7 g, 21,46 mmoles) en DMF (20 mL) y MeOH (40 mL), se añadieron Pd(dppf)Cl2 (991,51 mg, 1,29 mmoles) y diisopropiletilamina (7,5 mL). La suspensión negra se carboniló en un autoclave a 70 °C bajo 5 bares de CO durante 18 horas. Se filtró la mezcla de reacción, entonces el filtrado se concentró parcialmente a presión reducida. Se añadieron AcOEt y agua al residuo obtenido. La fase orgánica se lavó con agua y HCl acuoso 0,5 N, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con DCM dando 3,4 g (67 %) de 1-fluoro-5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno-2-carboxilato de metilo (A10) como un aceite incoloro.
LC/MS (m/z, MH+): 237
Producto intermedio (B5). 4-Fluoro-9-(trifluorometanosulfoniloxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000117_0001
A una disolución de 1-fluoro-5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anuleno-2-carboxilato de metilo (A10) (1,15 g, 4,87 mmoles) en THF (25 mL), enfriado a -10 °C, se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de potasio (1,94 g, 9,74 mmoles), seguido por N,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilina (1,95 g, 5,35 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -10 °C y 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadieron agua (500 mL) y AcOEt (200 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con DCM dando 1,25 g (69 %) de 4-fluoro-9-(trifluorometanosulfoniloxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno-3-carboxilato de metilo (B5) como un aceite que se usó como tal en la siguiente etapa.
LC/MS (m/z, MH+): 369
Producto intermedio (C7). 4-Fluoro-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000117_0002
A una disolución bajo argón de 4-fluoro-9-(trifluorometanosulfoniloxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno-3-carboxilato de metilo (B5) (1,53 g, 4,15 mmoles), (S)-1-(3-fluoropropil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)pirrolidina (1) (1,60 g, 4,57 mmoles), en dioxano (10 mL) y agua (0,5 mL), se añadieron Pd(dppfCl2 , complejo con DCM (191,98 mg, 0,25 mmoles) y Cs2CO3 (2,85 g, 8,72 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 hora. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió a una mezcla de agua (20 mL) y AcOEt (50 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró sobre Celite y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con isopropil éter/MeOH 95/05 dando 0,7 g (39 %) de 4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno-3-carboxilato de metilo (C7) como un aceite amarillo.
LC/MS (m/z, MH+): 442
Producto intermedio (D8). Bromhidrato de 8-bromo-4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000117_0003
A una disolución de 4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno-3-carboxilato de metilo (C7) (900 mg, 2,04 mmoles) en dCM (30 mL) se añadió tribromuro de piridinio (880,11 mg, 2,75 mmoles). La mezcla de reacción se agitó bajo argón durante 30 minutos a temperatura ambiente. Entonces se añadió agua (30 mL), la fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El merengue obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de DCM/MeOH desde 100/0 hasta 95/05 dando 0,8 g (63 %) de bromhidrato de 8-bromo-4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno-3-carboxilato de metilo (D8) como un merengue naranja.
LC/MS (m/z, MH+): 520
Ejemplos:
Ejemplo 1. 5-[4-[(3S)-1 -(3-Fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(4-hidroxifenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-3-ol
Figure imgf000118_0001
Método A:
A una disolución de 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-2-ol (D2) (80 mg, 173,8 pmoles) en dioxano/agua (80/20; V/V; 4 mL), se añadieron ácido 4-hidroxifenilborónico (23,97 mg, 173,77 pmoles), CS2CO3 (119,02 mg, 364,92 pmoles) y Pd(dppf)Cl2 (8,51 mg, 10,43 pmoles). La mezcla de reacción se calentó en microondas a 90 °C durante 30 minutos, y se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de MeOH en DCM (0 % al 10 %) dando un sólido que se purificó aún más en una columna de intercambio catiónico fuerte (SCX) dando 58 mg (71 %) de 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(4-hidroxifenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-3-ol.
Ejemplo 3. 5-[4-[(3S)-1 -(3-Fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(1 H-indol-5-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-3-ol
Figure imgf000118_0002
A una disolución de 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-2-ol (D2) (80 mg, 173,8 pmoles) en dioxano/agua (80/20; V/V; 4 mL), se añadieron ácido 5-indolilborónico (30,77 mg, 191,15 pmoles), Cs2CO3 (119,02 mg, 364,92 pmoles) y Pd(dppf)Cl2 (8,51 mg, 10,43 pmoles). La mezcla de reacción se calentó en microondas a 90 °C durante 30 minutos, y se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de MeOH en DCM (0 % al 10 %) dando un sólido que se purificó aún más en cromatografía de intercambio catiónico fuerte (SCX) dando 12 mg (14 %) de 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(1H-indol-5-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-3-ol.
Ejemplo 4. 6-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-3-ol
Figure imgf000118_0003
A una disolución de 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-2-ol (D2) (80 mg, 173,8 pmoles) en dioxano/agua (80/20; V/V; 4 mL), se añadieron ácido 2-cloro-4-fluorofenilborónico (23,10 mg, 132,50 pmoles), Cs2CO3 (119,02 mg, 364,92 pmoles) y Pd(dppf)Cl2 (8,51 mg, 10,43 pmoles). La mezcla de reacción se calentó en microondas a 90 °C durante 30 minutos, y se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de MeOH en DCM (0 % al 10 %) dando un sólido que se purificó aún más en una columna de intercambio catiónico fuerte (SCX) dando 50 mg (74 %) de 6-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-3-ol.
Ejemplo 5. 6-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Figure imgf000119_0001
A una disolución de 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol (D4) (60 mg, 130,33 pmoles) en dioxano / agua (80/20; V/V; 3 mL), se añadieron ácido 2-cloro-4-fluorofenilborónico (23,43 mg, 130,33 pmoles), CS2CO3 (89,26 mg, 273,69 pmoles) y Pd(dppf)Cl2 (6,39 mg, 7,82 pmoles). La mezcla de reacción se calentó en microondas a 90 °C durante 1 hora y se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano (0 % al 10 %) dando un sólido que se purificó aún más en una columna de intercambio catiónico fuerte (SCX) dando 52 mg (78,2 %) de 6-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
Ejemplo 9. 6-(2-Fluoro-4-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Figure imgf000119_0002
A una disolución de 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol (D4) (60 mg, 130,33 pmoles) en dioxano/agua (80/20; V/V; 3 mL), se añadieron ácido 2-fluoro-4-metilfenilborónico (22,99 mg, 143,36 pmoles), Cs2CO3(89,26 mg, 273,69 pmoles) y Pd(dppf)Cl2 (6,39 mg, 7,82 pmoles). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1 hora y se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de MeOH en DCM (0 % al 10 %) dando un sólido que se purificó aún más en una columna de intercambio catiónico fuerte (SCX) dando 52 mg (82 %) de 6-(2-fluoro-4-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
Ejemplo 11. 5-[4-[(3S)-1 -(3-Fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(4-hidroxifenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Figure imgf000119_0003
A una disolución de 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol (D4) (60 mg, 130,33 pmoles), en dioxano/agua (80/20; V/V; 3 mL), se añadieron ácido (4-hidroxifenil)borónico (17,98 mg, 130,33 pmoles), Cs2CO3 (89,26 mg, 273,69 pmoles) y Pd(dppf)Cl2 (6,39 mg, 7,82 pmoles). La mezcla de reacción se calentó en microondas a 90 °C durante 40 minutos y se vertió en agua. La fase acuosa se lavó con disolución de DCM/MeOH (95/5; V/V) y los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de MeOH en DCM (0 % al 10 %) dando un sólido que se purificó aún más en una columna de intercambio catiónico fuerte (SCX) dando 52 mg (41 %) de 5-[4-[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(4-hidroxifenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
Ejemplo 21. 5-[4-[(3S)-1-(3-Fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-indolin-5-il-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Figure imgf000120_0001
A una disolución de 8-bromo-9-(4-((3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il)oxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol (D4) (50 mg, 108,61 pmoles), en dioxano/agua (80/20; V/V; 3 mL), se añadieron 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolina (26,62 mg, 108,61 pmoles), Cs2CÜ3 (74,39 mg, 228,07 pmoles) y Pd(dppf)Cl2 (5,32 mg, 6,52 pmoles). La mezcla de reacción se calentó en microondas a 90 °C durante 45 minutos y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de MeÜH en DCM (0 % al 10 %) dando 32 mg (59 %) de 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-indolin-5-il-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
Ejemplo 25. 5-[4-[(3S)-1-(3-Fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(1-metil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Figure imgf000120_0002
A una disolución de 8-bromo-9-(4-((3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il)oxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol (D4) (139,3 mg, 302,58 pmoles), en dioxano (2 mL) y agua (1 mL), se añadió 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (81,01 mg, 363,09 pmoles), Cs2CÜ3 (197,17 mg, 605,15 pmoles) y Pd(dppf)Cl2 (13,28 mg, 18,15 pmoles). La mezcla de reacción se calentó a 82 °C durante 1,5 horas y se repartió entre agua y DCM. La fase acuosa se lavó con DCM y la fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de MeÜH en DCM (0 % al 10 %) dando un sólido que se purificó aún más en una columna de intercambio catiónico fuerte (SCX) dando 63,7 mg (44,2 %) de 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(1-metil-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-o¡.
Ejemplo 26. 5-[4-[(3S)-1 -(3-Fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Figure imgf000120_0003
A una disolución de éster terc-butílico de ácido 4-(5-{4-[(S)-1-(3- fluoro-propil)-pirrolidin-3-iloxi]-fenil}-2-hidroxi-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-6-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (Ejemplo 24, 78,2 mg, 138,97 pmoles), en MeÜH (1,5 mL), se añadió HCl (120 pL, disolución 4 N de dioxano). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por columna de intercambio catiónico fuerte (SCX) dando 60,9 mg (94,7 %) de 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
Ejemplo 29. 6-(2-Fluoro-4-metoxi-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Figure imgf000121_0001
A una disolución de 8-bromo-9-(4-((3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il)oxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol (D4) (125,5 mg, 272,60 pmoles), en dioxano (2 mL) y agua (i mL), se añadieron ácido 2-fluoro-4-metoxifenilborónico (66,73 mg, 384,80 pmoles), CS2CO3 (177,64 mg, 545,20 pmoles) y Pd(dppf)Cl2 (11,97 mg, 16,36 pmoles). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 1 hora y se repartió entre agua y dCm . La fase acuosa se lavó con DCM y la fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de MeOH en diisopropil éter (0 % al 10 %) dando un sólido que se purificó aún más en una columna de intercambio catiónico fuerte (SCX) dando 78 mg (56,6 %) de 6-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
Ejemplo 36. 5-[4-[(3S)-1 -(1,1 -Dideuterio-3-fluoro-propil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(2-fluoro-4-metil-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Etapa 1. (3S)-3-(4-{3-[(2,2-Dimetilpropanoil)oxi]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il}fenoxi)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (E1).
Figure imgf000121_0002
A una disolución de 2,2-dimetilpropanoato de 9-(trifluorometanosulfoniloxi)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilo (B2) (6,56 g, 16,72 mmoles) en dioxano (45 mL), se añadió (3S)-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (c) (6,51 g, 16,72 mmoles), Cs2CO3 (23 mL, 34,50 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (1,44 g, 1,67 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, y se repartió entre agua y AcOEt. La fase acuosa se extrajo con AcOEt y la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de heptano y DCM (60/40; V/V) dando 7,188 g (85 %) de (3S)-3-(4-{3-[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il}fenoxi)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (E1).
LC/MS (m/z, MH+): 507
Etapa 2. (3S)-3-(4-{8-Bromo-3-[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il}fenoxi)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (F1).
A una disolución de (3S)-3(4-{3-[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il}fenoxi)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (E1) (7,18 g, 14,20 mmoles) en THF (60 mL), se añadió tribromuro de piridinio (5,00 g, 15,62 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se repartió entre agua y AcOEt. La fase acuosa se extrajo con AcOEt y la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de DCM y MeOH (96/4; V/V) dando 3,43 g (41,3 %) de (3S)-3-(4-{8-bromo-3-[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il}fenoxi)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (F1).
LC/MS (m/z, MH+): 484 y 486 (M-BOC).
Etapa 3. (3S)-3-(4-{3-[(2,2-Dimetilpropanoil)oxi]-8-(2-fluoro-4-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il}fenoxi)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (G1)
Figure imgf000122_0001
A una disolución de (3S)-3-(4-{8-bromo-3-[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il}fenoxi)pirrolidin-1 -carboxilato (F1) (500 mg, 855,37 pmoles) en dioxano (5 mL), se añadió ácido 2-fluoro-4-metilfenilborónico (150,89 mg, 940,91 pmoles), Cs2CO3 (2,5 mL, 3,75 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (65,88 mg, 85,54 pmoles). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 horas, y se repartió entre agua y AcOEt. La fase acuosa se extrajo con AcOEt y la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de heptano y DCM (50/50; V/V) dando 285 mg (54,3 %) de (3S)-3-(4-{3-[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]-8-(2-fluoro-4-metilfenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il}fenoxi)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (G1).
LC/MS (m/z, MH+): 614
Etapa 4. Sal de clorhidrato de 2,2-dimetilpropanoato de 8-(2-fluoro-4-metilfenil)-9-(4-{[(3S)-pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilo (H1).
Figure imgf000122_0002
A una disolución de (3S)-3-(4-{3-[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]-8-(2-fluoro-4-metilfenil)-6, 7 -dihidro-5H-benzo[7]anulen-9-il}fenoxi)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (G1) (295 mg, 480,65 pmoles) en MeOH (5 mL), se añadió ácido clorhídrico en (4 N, 1,20 mL, 4,80 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró a presión reducida dando un sólido que se trituró con diisopropil éter, se filtró y se secó dando 221 mg (59,5 %) de 2,2-dimetilpropanoato de 8-(2-fluoro-4-metilfenil)-9-(4-{[(3S)-pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilo, como una sal de clorhidrato (H1).
LC/MS (m/z, MH+): 514
Etapa 5. 2,2-Dimetilpropanoato de 8-(2-fluoro-4-metilfenil)-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropanoil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilo (J1)
Figure imgf000123_0001
A una disolución de 2,2-dimetilpropanoato de 8-(2-fluoro-4-metilfenil)-9-(4-{[(3S)-pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilo (H1) (163 mg, 317,34 pmoles) en DMF (3 mL), se añadió ácido 3-fluoropropanoico (30,76 mg, 317,34 pmoles), 4-dimetilaminopiridina (121,15 mg, 952,02 pmoles) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (76,84 mg, 380,81 pmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se repartió entre agua y AcOEt. La fase acuosa se extrajo con AcOEt y la fase orgánica se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de DCM y MeOH (97/3; V/V) dando 180 mg (96,5 %) de 2,2-dimetilpropanoato de 8-(2-fluoro-4-metilfenil)-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropanoil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilo (J1).
LC/MS (m/z, MH+): 588
Etapa 6. 5-[4-[(3S)-1-(1,1-Dideuterio-3-fluoro-propil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(2-fluoro-4-metil-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol (Ic).
Figure imgf000123_0002
A una disolución de 2,2-dimetilpropanoato de 8-(2-fluoro-4-metilfenil)-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropanoil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilo (J1) (180 mg, 306,28 pmoles) en dietil éter (5 mL), se añadió deuteruro de litio y aluminio (39,36 mg, 918,84 pmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con DCM y se añadió una disolución de bis-tartrato de sodio y potasio (1 N). Se filtró el sólido formado y el filtrado se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de DCM y MeOH (97/3; V/V), dando 36 mg (23,9 %) de 5-[4-[(3S)-1 -(1,1-dideuterio-3-fluoro-propil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(2-fluoro-4-metil-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol (Ic).
Ejemplo 39. 6-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Etapa 1: 9-(4-{[(3S)-1 -(3-Fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol (D')
Figure imgf000123_0003
A una disolución de 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol (D4) (2,03 g, 4,41 mmoles), en dioxano (25 mL) y agua (10 mL), se añadió 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,34 g, 5,29 mmoles), Cs2CO3 (2,88 g, 8,82 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (203,77 mg, 264,56 pmoles). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 45 minutos, y se repartió entre d Cm y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó primero por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de MeOH en DCM (0 % al 10 %) dando un sólido en bruto, que se separó aún más en Chiralpak AD 20pm, eluyendo con una mezcla de heptano, etanol y trietilamina (90/9,9/0,1; V/V/V) dando 967 mg (43 %) de 5-{4-[(S)-1-(3-fluoro-propil)-pirrolidin-3-iloxi]-fenil}-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol (D').
LC/MS (m/z, MH+): 509
Etapa 2: 6-(3-Cloro-2-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
Figure imgf000124_0001
A una disolución de 5-{4-[(S)-1-(3-fluoro-propil)-pirrolidin-3-iloxi]-fenil}-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol (D') (100,3 mg, 197,66 pmoles), en dioxano (1 mL) y agua (0,5 mL), se añadió 3-cloro-2-fluoroyodobenceno (60,83 mg, 237,19 pmoles), CS2CO3 (128,93 mg, 395,31 pmoles) y Pd(dppf)Cl2 (9,68 mg, 11,86 pmoles). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 6 horas, y se repartió entre DCM y agua.
La fase acuosa se lavó con DCM y las fases orgánicas se secaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de MeOH en DCM (0 % al 10 %) dando un sólido que se purificó aún más en una columna de intercambio catiónico fuerte (SCX) dando 18 mg (18 %) de 6-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
Ejemplo 45. 1-Fluoro-6-(2-fluoro-4-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Figure imgf000124_0002
A una disolución de 8-bromo-4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol (D7) (60 mg, 125,43 pmoles), en dioxano (1 mL) y agua (0,5 mL), se añadió ácido 2-fluoro-4-metilfenilborónico (22,12 mg, 137,97 pmoles), Cs2CO3 (81,73 mg, 250,85 pmoles) y Pd(dppf)Cl2 (6,15 mg, 7,53 pmoles). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 30 minutos y el sólido formado se filtró y se lavó con dioxano. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de MeOH en DCM (0 % al 10 %) dando 45 mg (71 %) de 1-fluoro-6-(2-fluoro-4-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
Ejemplo 48. Ácido 6-(2-fluoro-4-metil-fenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxílico
Método C
Etapa 1. Trifluorometanosulfonato de 8-(2-fluoro-4-metilfenil)-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilo.
A una disolución de 8-(2-fluoro-4-metilfenil)-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol (Ejemplo 9, 840 mg, 1,60 mmoles), en d Cm (30 mL), se añadió piridina (387,4 pL, 4,79 mmoles) y anhídrido trifluorometanosulfónico (839,5pl, 4,79 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se vertió sobre hielo y se repartió entre agua y DCM. La fase acuosa se lavó con DCM y las fases orgánicas reunidas se lavaron sucesivamente con una disolución saturada de NaHCÜ3 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSÜ4, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida dando 860 mg (86,6 %) de trifluorometanosulfonato de 8-(2-fluoro-4-metilfenil)-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilo en bruto.
LC/MS (m/z, MH+): 622
Etapa 2. 8-(2-Fluoro-4-metilfenil)-9-(4-{[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-carboxilato de metilo.
Figure imgf000125_0001
A una disolución de trifluorometanosulfonato de 8-(2-fluoro-4-metilfenil)-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilo (860 mg, 1,35 mmoles), en DMF (10 mL) y MeÜH (5 mL), se añadió trietilamina (1 mL), Pd(OAc)2 (60,52 mg, 269,54 pmoles) y 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp) (115,80 mg, 269,54 pmoles). La mezcla de reacción se calentó a 40 °C, bajo una atmósfera de CÜ (2 bares), durante 16 horas, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de ciclohexano y AcOEt (80/20; V/V) dando 400 mg (55,8 %) de 8-(2-fluoro-4-metilfenil)-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-carboxilato de metilo.
LC/MS (m/z, MH+): 532
Etapa 3. Ácido 8-(2-fluoro-4-metilfenil)-9-(4-{[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno-3-carboxílico
Figure imgf000125_0002
A una disolución de 8-(2-fluoro-4-metilfenil)-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-carboxilato de metilo (390 mg, 733,59 pmoles), MeÜH (20 mL), se añadió disolución de NaÜH (5 N, 1,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C, durante 2 horas, y se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en agua (25 mL), y se acidificó con HCl acuoso (5 N, 1,5 mL), y se filtró el sólido formado, se lavó con agua y se secó a vacío. El residuo se purificó por trituración en diisopropil éter dando 180 mg (47,4 %) de ácido 8-(2-fluoro-4-metilfenil)-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno-3-carboxílico.
Ejemplo 51. Ácido 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxílico
Método B:
Etapa 1: Éster metílico de ácido 6-(2,4-dicloro-fenil)-5-{4-[1 -(3-fluoro-propil)-pirrolidin-3-iloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepteno-2-carboxílico.
Figure imgf000126_0001
A una disolución de bromhidrato de 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno-3-carboxilato de metilo (D5) (150 mg, 298,56 pmoles), en dioxano (12 mL) y agua (2 mL), se añadió ácido 2,4-diclorofenilborónico (62,67 mg, 328,41 pmoles), CS2CO3 (204,48 mg, 626,97 pmoles) y Pd(dppf)Cl2 (14,63 mg, 17,91 pmoles). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 3 horas, y se repartió entre AcOEt y agua. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de DCM, acetonitrilo y MeOH (96/2/2; V/V/V) dando 80 mg (47 %) de éster metílico de ácido 6-(2,4-dicloro-fenil)-5-{4-[1-(3-fluoro-propil)-pirrolidin-3-iloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepteno-2-carboxílico.
LC/MS (m/z, MH+): 568
Etapa 2: Ácido 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxílico
Figure imgf000126_0002
A una disolución de éster metílico de ácido 6-(2,4-dicloro-fenil)-5-{4-[1-(3-fluoro-propil)-pirrolidin-3-iloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepteno-2-carboxílico (80 mg, 140,72 pmoles) en MeOH (5 mL) se añadió una disolución de NaOH (562,88 pL, 5 M) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 5 horas y se retiró el disolvente a presión reducida. El residuo se recogió en agua (10 mL) y se añadió HCl acuoso (5 M) a pH 7. La suspensión se extrajo con DCM, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El sólido se purificó por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de DCM, acetonitrilo y MeOH (90/5/5; V/V/V) dando 60 mg (77 %) de ácido 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxílico.
Ejemplo 63. Clorhidrato de ácido 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(4-metoxi-2-metil-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxílico
Etapa 1: Éster metílico de ácido 6-(4-metoxi-2-metil-fenil)-5-{4-[1-(3-fluoro-propil)-pirrolidin-3-iloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepteno-2-carboxílico.
Figure imgf000126_0003
A una disolución de bromhidrato de 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno-3-carboxilato de metilo (D5) (250 mg, 497,60 pmoles), en dioxano (12 mL) y agua (2 mL), se añadió ácido 4-metoxi-2-metilfenilborónico (90,85 mg, 547,36 pmoles), Cs2CO3 (340,81 mg, 1,04 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (24,38 mg, 29,86 gmoles). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 2 horas, y se repartió entre AcOEt y agua. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de DCM, acetonitrilo y MeOH (96/2/2; V/V/V) dando 280 mg (100 %) de éster metílico de ácido 6-(4-metoxi-2-metil-fenil)-5-{4-[1-(3-fluoro-propil)-pirrolidin-3-iloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepteno-2-carboxílico en bruto.
LC/MS (m/z, MH+): 544
Etapa 2: Clorhidrato de ácido 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(4-metoxi-2-metilfenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxílico.
Figure imgf000127_0001
A una disolución de éster metílico de ácido 6-(4-metoxi-2-metil-fenil)-5-{4-[1 -(3-fluoro-propil)-pirrolidin-3-iloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepteno-2-carboxílico (280 mg, 543,668 pmoles) en MeOH (10 mL) se añadió una disolución de NaOH (5 M, 1,5 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 6 horas y se retiró el disolvente a presión reducida. El residuo se recogió en agua (25 mL) y se añadió HCl acuoso (5 M) a pH 7. La suspensión se extrajo con DCM, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El sólido se purificó por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de DCM, acetonitrilo y MeOH (90/5/5; V/V/V) dando un sólido. Este sólido se trituró en diisopropil éter con HCl anhidro (2 M en dietil éter) dando un sólido que se filtró y se secó dando 134 mg (46 %) de clorhidrato de ácido 5-[4-[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(4-metoxi-2-metil-fenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxílico.
Ejemplo 70. 6-(2,2-Dimetilindolin-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Etapa 1: 1 -[5-(5-{4-[(S)-1 -(3-Fluoro-propil)-pirrolidin-3-iloxi]-fenil}-2-hidroxi-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-6-il)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il]-etanona.
Figure imgf000127_0002
A una disolución de 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol (D4) (93,8 mg, 203,75 pmoles), en dioxano (1 mL) y agua (0,5 mL), se añadió 1 -(2,2-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-1-il)etanona (64,72 mg, 205,32 pmoles), Cs2CO3 (132,90 mg, 407,49 pmoles) y Pd(dppf)Cl2 (9,98 mg, 12,22 pmoles). La mezcla de reacción se calentó a 72 °C durante 45 minutos, y se repartió entre DCM y agua. Se separaron las fases en columna de interacción hidrófoba y la fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de MeOH en DCM (0 % al 10 %) dando un sólido que se purificó aún más en una columna de intercambio catiónico fuerte (SCX) dando 77 mg (67 %) de 1 -[5-(5-{4-[(S)-1-(3-fluoro-propil)-pirrolidin-3-iloxi]-fenil}-2-hidroxi-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-6-il)-2,2-dimetil-2,3-dihidro-indol-1 -il]-etanona.
LC/MS (m/z, MH+): 569
Etapa 2: 6-(2,2-Dimetilindolin-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Figure imgf000128_0001
A una disolución de (S)-1 -(5-(9-(4-((1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il)oxi)fenil)-3-hidroxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-8-il)-2,2-dimetilindolin-1-il)etanona (73 mg, 128,36 pmoles) en dioxano (1,9 mL), se añadió HCl acuoso (1 N, 1,5 mL) y la mezcla de reacción se calentó en un horno microondas a 120 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre una disolución acuosa saturada de NaHCÜ3 y se extrajo con DCM. Se separaron las fases en columna de interacción hidrófoba y la fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de MeÜH en DCM (0 % al 10 %) dando 39 mg (58 %) de 6-(2,2-dimetilindolin-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
Ejemplo 73.5-[4-[(3S)-1-(3-Fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Etapa 1: Éster terc-butílico de ácido 6-(5-{4-[(S)-1 -(3-fluoro-propil)-pirrolidin-3-iloxi]-fenil}-2-hidroxi-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-6-il)-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico.
Figure imgf000128_0002
A una disolución de 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol (D4) (93,4 mg, 202,88 pmoles), en dioxano (1 mL) y agua (0,5 mL), se añadió 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (85,18 mg, 237,09 pmoles), Cs2CÜ3 (132,33 mg, 405,75 pmoles) y Pd(dppf)Cl2 (9 9,94 mg, 12,17 pmoles). La mezcla de reacción se calentó a 72 °C durante 45 minutos, y se repartió entre DCM y agua. Se separaron las fases en columna de interacción hidrófoba y la fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de MeÜH en DCM (0 % al 10 %) dando 75 mg (60,3 %) de éster terc-butílico de ácido 6-(5-{4-[(S)-1-(3-fluoro-propil)-pirrolidin-3-iloxi]-fenil}-2-hidroxi-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-6-il)-3,4-dihidro-2H-quinolina-1 -carboxílico.
LC/MS (m/z, MH+): 613
Etapa 2: 6-(2,2-Dimetilindolin-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Figure imgf000128_0003
A una disolución de éster terc-butílico de ácido 6-(5-{4-[(S)-1-(3- fluoro-propil)-pirrolidin-3-iloxi]-fenil}-2-hidroxi-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-6-il)-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico en Dc M (2,4 mL) se añadió HCl (1 M en dietil éter, 1,17 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCÜ3, y la fase acuosa se extrajo con DCM. Se separaron las fases en columna de interacción hidrófoba y la fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de MeOH en DCM (0 % al 10 %) dando 57,3 mg (95,1 %) de 6-(2,2-dimetilindolin-5-il)-5-[4-[(3S)-1 -(3-fluoropropil) pirrolidin-3-il]oxifenil]-8, 9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
Ejemplo 75. 5-[4-[(3S)-1-(3-Fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Figure imgf000129_0001
A una disolución de 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol (D4) (92,9 mg, 201,79 pmoles), en dioxano (1 mL) y agua (0,5 mL), se añadió ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico (54,12 mg, 254,93 pmoles), CS2CO3 (131,63 mg, 403,58 pmoles) y Pd(dppf)Cl2 (9,89 mg, 12,11 pmoles). La mezcla de reacción se calentó a 72 °C durante 45 minutos, y se repartió entre dCm y agua. Se separaron las fases en columna de interacción hidrófoba y la fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de MeOH en DCM (0 % al 10 %) dando 71,3 mg (61,4 %) de 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-[4-trifluorometoxi)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
Ejemplo 76. 5-[4-[(3S)-1-(3-Fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(4-metoxifenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Figure imgf000129_0002
A una disolución de 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol (D4) (74,9 mg, 162,69 pmoles), en dioxano (1 mL) y agua (0,5 mL), se añadió ácido 4-metoxifenilborónico (34,49 mg, 222,45 pmoles), Cs2CO3 (131,91 mg, 404,45 pmoles) y Pd(dppf)Cl2 (9,91 mg, 12,13 pmoles). La mezcla de reacción se calentó a 72 °C durante 45 minutos, y se repartió entre DCM y agua. Se separaron las fases en columna de interacción hidrófoba y la fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de MeOH en DCM (0 % al 10 %) dando un sólido que se purificó aún más en una columna de intercambio catiónico fuerte (SCX) dando 63,9 mg (64,8 %) de 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(4-metoxifenil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
Ejemplo 82. 6-(6-Etoxi-2-fluoro-3-piridil)-1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Figure imgf000129_0003
A una disolución de 8-bromo-4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol (D7) (60 mg, 125,43 pmoles), en dioxano (1 mL) y agua (0,5 mL), se añadió ácido 6-etoxi-2-fluoropiridin-3-ilborónico (25,52 mg, 137,97 pmoles), Cs2CO3 (171,05 mg, 525,0 pmoles) y Pd(dppf)Cl2 (9,66 mg, 12,54 pmoles). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 1 hora y se repartió entre agua y AcOEt. La fase acuosa se lavó con AcOEt y los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó dos veces por cromatografía en columna eluyendo primero con una mezcla de diisopropil éter/MeOH (90/10; V/V) y con una mezcla de DCM/MeOH (98/2) dando 38 mg (56,3 %) de 6-(6-etoxi-2-fluoro-3-piridil)-1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
Ejemplo 107. 6-(2-Etoxipirimidin-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Figure imgf000130_0001
A una disolución de 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol (D4) (74,9 mg, 162,69 pmoles), en dioxano (1 mL) y agua (0,5 mL), se añadió ácido 2-etoxipirimidin-5-ilborónico (30,06 mg, 178,96 pmoles), Cs2CO3(106,12 mg, 325,38 pmoles) y Pd(dppf)Cl2 (7,97 mg, 9,76 pmoles). La mezcla de reacción se calentó a 72 °C durante 1 hora, se repartió entre agua y d Cm y las fases se separaron en columna de reparto hidrófobo. Los disolventes orgánicos se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de MeOH en dCm (0 % al 10 %) dando un sólido que se purificó aún más en una columna de intercambio catiónico fuerte (SCX) dando 47,3 mg (57,7 %) de 6-(2-etoxipirimidin-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
Ejemplo 108. 5-[4-[(3S)-1-(3-Fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(6-metoxi-3-piridil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Figure imgf000130_0002
A una disolución de 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol (D4) (90 mg, 195,49 pmoles), en dioxano/agua (80/20; V/V; 4 mL), se añadió ácido 2-metoxi-5-piridinborónico (37,77 mg, 234,59 pmoles), Cs2CO3 (133,89 mg, 410,53 pmoles) y Pd(dppf)Cl2 (9,58 mg, 11,73 pmoles). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 90 °C durante 30 minutos, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de MeOH en DCM (0 % al 4 %) dando un sólido que se purificó aún más en una columna de intercambio catiónico fuerte (SCX) dando 59 mg (61,8 %) de 5-[4-[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(6-metoxi-3-piridil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
Ejemplo 109. 5-[4-[(3S)-1-(3-Fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(2-metoxi-4-piridil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Figure imgf000130_0003
A una disolución de 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol (D4) (90 mg, 195,49 pmoles), en dioxano/agua (80/20; V/V; 4 mL), se añadió ácido 2-metoxipiridin-4-borónico (36,99 mg, 234,59 pmoles), Cs2CO3 (133,89 mg, 410,53 pmoles) y Pd(dppf)Cl2 (9,58 mg, 11,73 pmoles). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 90 °C durante 30 minutos y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de MeOH en DCM (0 % al 4 %) dando un sólido que se purificó aún más en una columna de intercambio catiónico fuerte (SCX) dando 60 mg (62,8 %) de 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(2-metoxi-4-piridil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
Ejemplo 114. 1-Fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Figure imgf000131_0001
A una disolución de 8-bromo-4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol (D7) (60 mg, 125,43 pmoles), en dioxano (1 mL) y agua (0,5 mL), se añadió ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico (29 mg, 137,97 pmoles), Cs2CÜ3 (81,73 mg, 250,85 pmoles) y Pd(dppf)Cl2 (6,15 mg, 7,53 pmoles). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 30 minutos y el sólido se filtró y se lavó con dioxano. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de MeÜH en dCm (0 % al 10 %) dando 45 mg (71 %) de 1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol .
Ejemplo 163. Dihidrogenofosfato de [5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ilo]
Etapa 1: 9-(4-{[(3S)-1-(3-Fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilfosfato de dietilo.
Figure imgf000131_0002
A una disolución de 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-[4-trifluorometoxi)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol (Ejemplo 75, 312 mg, 576,10 pmoles), en acetonitrilo (3 mL), se añadió trietilamina (353,1 pL, 2,54 mmoles) y clorofosfato de dietilo (249,76 pL, 1,73 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 28 horas, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por columna de intercambio catiónico fuerte (SCX) dando 256 mg (65,6 %) de 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilfosfato de dietilo.
LC/MS (m/z, MH+): 678
Etapa 2: Dihidrogenofosfato de [5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ilo].
Figure imgf000131_0003
A una disolución de 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-8-[4-(trifluorometoxi)fenil]-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilfosfato de dietilo (256 mg, 377,77 pmoles), en acetonitrilo (6 mL), se añadió yodotrimetilsilano (277,12 pL, 1,89 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por columna de intercambio catiónico fuerte (SCX) y columna de cromatografía de fase inversa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua (20 % al 80 %) dando 167 mg (70,3 %) de dihidrogenofosfato de [5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ilo].
Ejemplo 174. Clorhidrato de ácido 6-(2,2-dimetilindolin-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxílico
Etapa 1: 8-(2,2-Dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-9-(4-{[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno-3-carboxilato de metilo.
Figure imgf000132_0001
A una disolución de bromhidrato de 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno-3-carboxilato de metilo (D5) (500 mg, 845,91 pmoles), en dioxano (12 mL) y agua (2 mL), se añadió 1-(2,2-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-1-il)etanona (279,98 mg, 888,21 pmoles), Cs2CÜ3 (744,91 mg, 2,28 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (41,45 mg, 50,75 pmoles). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 110 °C durante 1 hora, se añadió DCM y la fase orgánica se lavó con disolución saturada de NH4CL La fase orgánica se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de DCM, acetonitrilo y MeÜH (96/2/2; V/V/V) dando 250 mg (48,4 %) de 8-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno-3-carboxilato de metilo.
LC/MS (m/z, MH+): 611
Etapa 2: Clorhidrato de ácido 6-(2,2-dimetilindolin-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxílico
Figure imgf000132_0002
A una disolución de 8-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno-3-carboxilato de metilo (240 mg, 392,95 pmoles) en MeÜH (20 mL) se añadió NaÜH (15,72 mg, 392,95 pmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas y se retiró el disolvente a presión reducida. El residuo se recogió en agua (15 mL), se añadió HCl (5 M, 1 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Se añadió disolución de NaÜH a pH 7, y la fase acuosa se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con diisopropil éter, se filtró y se secó dando 211 mg (90,8 %) de clorhidrato de ácido 6-(2,2-dimetilindolin-5-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxílico.
Ejemplo 189. 5-[4-[(3S)-1-(3-Fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(1-oxidopiridin-1-io-4-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Etapa 1: 2,2-Dimetilpropanoato de 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilo.
Figure imgf000133_0001
A una disolución de 2,2-dimetilpropanoato de 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilo (D3) (1 g, 1,84 mmoles), en dioxano (10 mL) y agua (5 mL), se añadió 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (559,65 mg, 2,20 mmoles), Cs2CO3 (1,20 g, 3,67 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (84,87 mg, 110,19 pmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas, y se repartió entre DCM y agua. La fase acuosa se lavó con DCM y la fase orgánica reunida se secó sobre columna de reparto hidrófoba, y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de DCM y MeOH (98/2; V/V) dando 426 mg (39,2 %) de 2,2-dimetilpropanoato de 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilo.
LC/MS (m/z, MH+): 592 (M+H).
Etapa 2: Ácido [9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-3-hidroxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-8-il]borónico
Figure imgf000133_0002
A una disolución de 2,2-dimetilpropanoato de 9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ilo (426 mg, 720,13 pmoles), en MeOH (10 mL), se añadió NaOH (2N, 2,16 mL, 4,32 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se añadió HCl (2 N, 2,2 mL). Las fases acuosas se lavaron con DCM y se evaporaron a presión reducida. El residuo se trituró con una mezcla de DCM y MeOH (95/5, V/V), se filtró y se concentró a presión reducida dando 100 mg (32,7 %) de ácido [9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-3-hidroxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-8-il] borónico en bruto.
LC/MS (m/z, MH+): 426 (M+H).
Etapa 3: 5-[4-[(3S)-1-(3-Fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(1-oxidopiridin-1-io-4-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
Figure imgf000133_0003
A una disolución de ácido [9-(4-{[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-3-hidroxi-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-8-il]borónico (100 mg, 235,12 pmoles), en dioxano (8 mL) y agua (2 mL), 1-óxido de 4-bromopiridina (57,28 mg, 329,17 pmoles), Cs2CO3 (161,04 mg, 493,76 pmoles) y Pd(dppf)Cl2 (11,52 mg, 14,11 pmoles). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 2 horas, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de MeOH en DCM (0 % al 4 %) dando un sólido que se purificó aún más en una columna de intercambio catiónico fuerte (SCX) dando 21 mg (18,8 %) de 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(1 -oxidopiridin-1 -io-4-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
Ejemplo 203. 5-[4-[(3S)-1-(3-Fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-tetrahidropiran-4-il-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Figure imgf000134_0001
A una disolución de 6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-{4-[(S)-1-(3-fluoro-propil)-pirrolidin-3-iloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol (Ejemplo 202, 110 mg, 237,28 pmoles) en AcOEt (3 mL) y etanol (5 mL), se añadió paladio sobre carbono (10 %, 2,53 mg, 23,73 pmoles). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C bajo una atmósfera de hidrógeno (5 bares) durante 2 horas. Se filtró la mezcla de reacción sobre Celite, se lavó con MeOH, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de DCM y MeOH (90/10; V/V)) dando 61 mg (55 %) de 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-tetrahidropiran-4-il-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Ejemplo 204. 5-[4-[(3S)-1-(3-Fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(4-hidroxiciclohexil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Etapa 1: 6-(1,4-Dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-5-{4-[(S)-1-(3-fluoro-propil)-pirrolidin-3-iloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol.
Figure imgf000134_0002
A una disolución de 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol (D4) (500 mg, 1,09 mmoles), en dioxano/agua (80/20; V/V, 25 mL), se añadió éster pinacólico de ácido 1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-eno-8-borónico (412,93 mg, 1,52 mmoles), Cs2CO3 (743,85 mg, 2,28 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (53,22 mg, 65,16 pmoles). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 30 minutos, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de MeOH en DCM (0 % al 4 %) dando un sólido que se purificó aún más en una columna de intercambio catiónico fuerte (SCX) dando 485 mg (85,9 %) de 6-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-5-{4-[(S)-1-(3-fluoro-propil)-pirrolidin-3-iloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol.
LC/MS (m/z, MH+): 520
Etapa 2: 6-(1,4-Dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-{4-[(S)-1 -(3-fluoro-propil)-pirrolidin-3-iloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol.
Figure imgf000134_0003
A una disolución de 6-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-5-{4-[(S)-1-(3-fluoro-propil)-pirrolidin-3-iloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol (485 mg, 933,31 pmoles), en AcOEt (10 mL) y etanol (10 mL), se añadió paladio sobre carbono (10 %, 9,93 mg, 93,33 pmoles). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C bajo una atmósfera de hidrógeno (5 bares) durante 24 horas. Se filtró la mezcla de reacción sobre Celite, se aclaró con MeOH y el filtrado se concentró a presión reducida dando 487 mg (100 %) de 6-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-{4-[(S)-1-(3-fluoro-propil)-pirrolidin-3-iloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol en bruto.
LC/MS (m/z, MH+): 522
Etapa 3: 4-(5-{4-[(S)-1-(3-Fluoro-propil)-pirrolidin-3-iloxi]-fenil}-2-hidroxi-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-6-il)-ciclohexanona.
Figure imgf000135_0001
A una disolución de 6-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-5-{4-[(S)-1-(3-fluoro-propil)-pirrolidin-3-iloxi]-fenil}-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-ol en bruto (487 mg, 933,53 pmoles) en acetona (2 mL) se añadió HCl acuoso concentrado (1,4 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCÜ3 y DCM y las fases se separaron en columna de interacción hidrófoba. La fase orgánica se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de MeÜH en DCM (3/97; V/V) dando 390 mg (87,5 %) de 4-(5-{4-[(S)-1-(3-Fluoro-propil)-pirrolidin-3-iloxi]-fenil}-2-hidroxi-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-6-il)-ciclohexanona.
LC/MS (m/z, MH+): 478.
Etapa 4: 5-[4-[(3S)-1-(3-Fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(4-hidroxiciclohexil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
Figure imgf000135_0002
A una disolución de 4-(5-{4-[(S)-1-(3-Fluoro-propil)-pirrolidin-3-iloxi]-fenil}-2-hidroxi-8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-6-il)-ciclohexanona (200 mg, 418,74 pmoles), en MeÜH (4 mL), se añadió borohidruro de sodio (147,3 mg, 3,89 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días, y se añadió agua. Se formó un sólido que se filtró, se aclaró con agua y se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de MeÜH en DCM (0 % al 10 %) dando 28 mg (14 %) de 5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(4-hidroxiciclohexil)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Ejemplo 207. 6-(4,4-Difluorociclohexen-1-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Figure imgf000135_0003
A una disolución de 8-bromo-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol (D4) (200 mg, 434,42 pmoles) en dioxano/agua (80/20; V/V, 10 mL), se añadió 2-(4,4-difluorociclohex-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (127,24 mg, 521,30 pmoles), Cs2CÜ3 (297,53 mg, 912,28 pmoles) y Pd(dppf)Cl2 (20,08 mg, 26,07 pmoles). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 30 minutos, y el disolvente se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de MeÜH en DCM (0 % al 10 %) dando un sólido que se purificó aún más en una columna de intercambio catiónico fuerte (SCX) dando 95 mg (44 %) de 6-(4,4-difluorociclohexen-1-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
Ejemplo 208. 6-(4,4-Difluorociclohexil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Figure imgf000136_0001
A una disolución de 6-(4,4-difluorociclohexen-1-il)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol (95 mg, 190,92 pmoles), en AcOEt (3 mL) y etanol (5 mL), se añadió paladio sobre carbono (10 %, 2,03 mg, 19,09 pmoles). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C bajo una atmósfera de hidrógeno (5 bares) durante 2 horas y se filtró sobre Celite, se aclaró con MeOH y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con una mezcla de MeOH en DCM (3/97; V/V) dando 70 mg (73,4 %) de 6-(4,4-difluorociclohexil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol.
Ejemplo 213. Ácido 6-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxílico
Etapa 1: 8-(2-Cloro-4-fluorofenil)-4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno-3-carboxilato de metilo.
Figure imgf000136_0002
A una disolución de 8-bromo-4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno-3-carboxilato de metilo, bromhidrato (D8) (200 mg, 332,60 pmoles) en dioxano (15 mL) se añadió ácido 2-cloro-4-fluorofenilborónico (69,59 mg, 399,12 pmoles), Cs2CO3 (465,64 pL, 698,46 pmoles) y Pd(dppf)Cl2 (15,37 mg, 19,96 pmoles). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 1 hora, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de MeOH en DCM (0 % al 5 %), dando un sólido que se purificó aún más en una columna de intercambio catiónico fuerte (SCX) dando 170 mg (89,7 %) de 8-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno-3-carboxilato de metilo.
LC/MS (m/z, MH+): 570
Etapa 2: Ácido 6-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1-fluoro-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxílico.
Figure imgf000136_0003
A una disolución de 8-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-fluoro-9-(4-{[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxi}fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anuleno-3-carboxilato de metilo (170 mg, 298,22 pmoles) en MeOH (150 mL), se añadió NaOH 5 M (238,58 pL, 1,19 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 2 horas, se añadió HCl acuoso (5 N) y se purificó en columna de intercambio catiónico fuerte (SCX) dando 65 mg (39,2 %) de ácido 6-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -fluoro-5-[4-[(3S)-1 -(3-fluoropropil) pirrolidin-3-il]oxifenil]-8, 9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxílico.
Ejemplo 215. 5-[4-[(3S)-1-(3-Fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(1H-indazol-5-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol
Figure imgf000137_0001
A una disolución de 8-bromo-9-(4-((3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il)oxi)fenil)-6,7-dihidro-5H-benzo[7]anulen-3-ol (D4) (306,6 mg, 665,97 pmoles), en dioxano (4 mL) y agua (0,5 mL), se añadió 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (201 mg, 823,43 pmoles), Cs2CÜ3 (557 mg, 1,71 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (70 mg, 85,72 pmoles). La mezcla de reacción se calentó a 72 °C durante 4 horas y se repartió entre agua y d Cm . Se separaron las fases en columna de interacción hidrófoba y la fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de MeÜH en DCM (0 % al 10 %) dando 26 mg (8 %) de 5-[4-[(3S)-1 -(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-6-(1 H-indazol-5-il)-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anulen-2-ol. Algunos compuestos obtenidos con un proceso según la invención se sometieron a pruebas farmacológicas para determinar sus efectos antagonistas y de degradación sobre los receptores estrogénicos.
Prueba A: Actividad de antagonista bioquímico sobre los receptores estrogénicos naturales (WT) y mutantes La prueba A implica medir la actividad de antagonista in v itro de los compuestos obtenidos con un proceso de la invención sobre los receptores estrogénicos.
Las mediciones de la actividad de antagonista se hicieron usando un ensayo de coactivadores de receptores de estrógeno como se describe en lo sucesivo.
Se evaluó la potencia de antagonista de los compuestos usando en ensayo de coactivadores de ERa LanthaScreen® TR-FRET (ThermoFisher) con modificaciones. Es un ensayo de competición, donde la unión de un compuesto de prueba a un complejo comprendido de (i) proteína His6-ERa298-554 que representa el dominio de unión a ligando de ERa, (ii) anticuerpo contra His6 marcado con Tb, (iii) un péptido coactivador PGC1a marcado con fluoresceína (EAEEPSLLKKLLLAPANTQ) y (iv) estradiol, produce una disminución de la señal de TR-FRET debido a la disociación del péptido coactivador. Las proteínas His6-ERa298-554 se expresaron como WT o mutantes D538G o Y537S en E. c o l i y se purificaron por cromatografía de afinidad. El ensayo funciona en un formato homogéneo de mezcla y lectura. En un experimento típico, se añadió una mezcla de 4 pL de His6-ERa298-5540,5 nM, anticuerpo contra His6 marcado con Tb 0,5 nM, péptido PGC1a 250 nM y estradiol 3 nM en fosfato de potasio100 mM, pH 7,4, 0,01 % de Tween-20, 0,02 % de NaN3, DTT 5 mM, a 40 nL de compuesto de prueba en DMSÜ y se incubó durante la noche a temperatura ambiente. Se calculó la relación de emisión a 520:495 nm de TR-FRET y se usó para determinar el valor de CI50 de un ajuste de curva de respuesta a dosis a la ecuación logística de 4 parámetros.
La actividad de antagonista con respecto a los receptores estrogénicos en esta prueba se da por la concentración que inhibe el 50 % de la actividad de receptor de estrógeno (o CI50) en nM.
La Tabla 2 indica a continuación los resultados bioquímicos de la actividad de antagonista sobre receptores estrogénicos WT y mutantes para los compuestos obtenidos con un proceso según la invención, y muestra que los compuestos probados tienen una actividad de antagonista con respecto a los receptores estrogénicos.
Tabla 2:
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N IA * : N o d is p o n ib le . P ro fá rm a c o d e l E je m p lo 75
Prueba B: Ensayo de proliferación/viabilidad celular en estirpes de células MCF7 (células de tumor de mama) WT v mutantes
La prueba B implica medir la actividad de proliferación in v itro de los compuestos obtenidos con un proceso de la invención analizando la viabilidad de las células tumorales.
Las mediciones de la viabilidad se hicieron usando un ensayo de viabilidad celular de cáncer de mama como se describe a continuación.
Se generaron células MCF7 que expresan el (y dependientes del) receptor estrogénico mutante Tyr 537 Ser o Asp 538 Gly por transfección de células parentales MCF7 (ATCC) con vectores de expresión que codifican diferentes mutantes del receptor estrogénico Tyr 537 Ser o Asp 538 Gly. Las células se seleccionaron primero por antibiótico (relacionado con la expresión de vector) y luego se seleccionaron para su dependencia del crecimiento sobre el receptor de estrógenos basándose en su capacidad para crecer in v itro en ausencia de estradiol (la estirpe celular parental muere en ausencia de estradiol).
Células MCF7 (ATCC) o células MCF7 que expresan el (y dependientes del) receptor estrogénico mutante Tyr 537 Ser o Asp 538 Gly se sembraron en una microplaca de 384 pocillos a una concentración de 1000 célulasI30 pL por pocillo en medio MEM sin rojo de fenol que contenía 5 % de FBS tratado con carbón vegetalldextrano. Al día siguiente, se añadieron diluciones sucesivas de 9 puntos 1:5 de cada compuesto a las células en 20 pL a concentraciones finales que variaban desde 3-0,000001 pM. Después de 7 días de exposición al compuesto, se añadieron 50 pL de CellTiter-Glo (Promega) a las células y se determinaron las unidades relativas de luminiscencia (URL) arbitrarias en el lector de placas de luminiscencia (dispositivo Envision). Se añadió CellTiter-Glo a 50 pL de medio sin células para determinar la señal de fondo.
El porcentaje de viabilidad de cada muestra se determinó del siguiente modo: (URL muestra - URL fondo / URL sin tratar - URL fondo) * 100 = % de viabilidad.
La actividad de viabilidad con respecto a los receptores estrogénicos en esta prueba se da por la concentración que inhibe el 50 % de la actividad de viabilidad (o CI50) en nM.
La Tabla 3 a continuación indica los resultados del ensayo de proliferación/viabilidad celular en estirpes de células MCF7 (células de tumor de mama) WT y mutantes, para los compuestos obtenidos con un proceso según la invención, y demuestra que los compuestos probados tienen una actividad antiproliferativa significativa con respecto a los receptores estrogénicos.
Tabla 3:
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N IA * : N o d is p o n ib le . P ro fá rm a c o d e l E je m p lo 75
Test C: Actividad de degradación de receptores estrogénicos
La prueba C implica medir la actividad de degradación in v itro de los compuestos obtenidos con un proceso de la invención.
Las mediciones de las actividades de degradación se hicieron usando un ERa de célula de cáncer de mama en el ensayo Western de células como se describe a continuación.
Se sembraron células MCF7 (ATCC) en una microplaca de 384 pocillos (recubierta de colágeno) a una concentración de 10000 células/ 30 pL por pocillo en medio MEM-alfa sin rojo de fenol (Invitrogen) que contenía 5 % de FBS tratado con carbón vegetalldextrano. Al día siguiente día, se añadieron diluciones sucesivas de nueve puntos 1:5 de cada compuesto a las células en 2,5 pL a concentraciones finales que variaban desde 3-0,000018 pM o 0,1 pM para fulvestrant (usado como control positivo). 4 horas después de la adición de los compuestos, las células se fijaron añadiendo 25 pL de formalina (concentración final 5 % de formalina que contenía 0,1 % de Triton) durante 10 minutos a temperatura ambiente y luego se lavaron dos veces con PBS. Entonces, se añadieron 50 pL de tampón de bloqueo LI-COR que contenía 0,1 % de Triton a la placa durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se retiró el tampón de bloqueo Ll-COR y las células se incubaron durante la noche en una sala fría con 50 pL de anticuerpo monoclonal de conejo anti-ER (Thermo Scientific MA1 -39540) diluido a 1:1000 en tampón de bloqueo Ll-COR que contenía 0,1 % de Tween-20. Los pocillos que se trataron con bloqueo, pero no anticuerpo, se usaron como control de fondo. Los pocillos se lavaron dos veces con PBS (0,1 % de Tween-20) y se incubaron a 37 °C durante 60 minutos en Ll-COR (0,1 % de Tween-20) que contenía anticuerpo anti-conejo de cabra Alexa 488 (1:1000) y Syto-64, un colorante de ADN (concentración final 2 pM). Entonces se lavaron 3 veces las células en PBS y se barrieron en el explorador ACUMEN (TTP-Labtech). Se midieron las intensidades integradas en la fluorescencia verde y la fluorescencia roja para determinar los niveles de ERa y ADN, respectivamente.
La actividad de degradación con respecto a los receptores estrogénicos en esta prueba se da por la concentración que degrada el 50 % del receptor estrogénico (o CI50) en nM.
Se determinó el % de disminución de los niveles de ERa del siguiente modo: % de inhibición = 100 * (1-(muestra -fulvestrant: DMSO - fulvestrant)).
La Tabla 4 a continuación indica los resultados de la actividad de degradación de receptores estrogénicos para los compuestos obtenidos con un proceso según la invención, y muestra que los compuestos probados tienen una actividad de degradación significativa con respecto a los receptores estrogénicos.
Tabla 4:
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Es, por lo tanto, evidente que los compuestos obtenidos con un proceso de la invención tienen actividades de antagonista y de degradación para los receptores estrogénicos, así como actividad antiproliferativa. Los compuestos obtenidos con un proceso según la invención se pueden usar, por lo tanto, para preparar medicamentos, especialmente medicamentos que son antagonistas y degradadores de receptores estrogénicos.
Por consiguiente, el presente texto describe medicamentos que comprenden un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El presente texto también describe los compuestos de la fórmula (I) definida anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en terapia, especialmente como inhibidores y degradadores de receptores estrogénicos.
El presente texto también describe los compuestos de la fórmula (I) definida anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en el tratamiento de disfunción ovulatoria, cáncer, endometriosis, osteoporosis, hipertrofia prostática benigna o inflamación.
En particular, el texto describe los compuestos de la fórmula (I) definida anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en el tratamiento del cáncer.
En particular, cuando el cáncer es un cáncer dependiente de hormonas.
O, cuando el cáncer es un cáncer dependiente de receptores estrogénicos, particularmente el cáncer es un cáncer dependiente de receptores estrogénicos a.
O, cuando el cáncer es un cáncer con receptores estrogénicos naturales.
O, cuando el cáncer es un cáncer con función desrregulada de receptores estrogénicos relacionados con, pero no se limitan a, al menos una alteración epigenética y genética de receptores estrogénicos tal como mutación, amplificación, variante de corte y empalme.
O, cuando el cáncer es un cáncer con receptores estrogénicos mutados.
O, cuando las mutaciones de receptores estrogénicos pueden incluir, pero no se limitan a, mutaciones nuevas o conocidas, tales como Leu536Arg, Tyr537Ser, Tyr537Asn, Asp538Gly.
O, cuando el cáncer es un cáncer sensible a estrógenos.
O, cuando el cáncer se selecciona de cáncer de mama, de ovario, de endometrio, de próstata, uterino, cervical y de pulmón, o una metástasis de los mismos.
O, cuando la metástasis es una metástasis cerebral.
O, cuando el cáncer es cáncer de mama. Particularmente, el cáncer de mama es un cáncer de mama receptor estrogénico-positivo (cáncer de mama ERa-positivo).
O, cuando el cáncer es resistente a tratamiento antihormonal.
O, cuando el tratamiento antihormonal es un agente único o en combinación con otros agentes, tales como inhibidores de CDK4/6 o de PI3K.
O, cuando el tratamiento antihormonal incluye el tratamiento con al menos un agente seleccionado de tamoxifeno, fulvestrant, un inhibidor esteroideo de la aromatasa y un inhibidor no esteroideo de la aromatasa.
El presente texto también describe un método de tratamiento de las afecciones patológicas indicadas anteriormente, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización de este método de tratamiento, el sujeto es un ser humano.
El presente texto también describe el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de cualquiera de las afecciones patológicas indicadas anteriormente, más particularmente útil en el tratamiento de cáncer.
Según otro de sus aspectos, el presente texto describe composiciones farmacéuticas que comprenden como principio activo un compuesto obtenido con un proceso según la invención. Estas composiciones farmacéuticas comprenden una dosis eficaz de al menos un compuesto obtenido con un proceso según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y también al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Dichos excipientes se seleccionan, según la forma farmacéutica y el método de administración deseado, de los excipientes habituales, que se conocen por un experto en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de la fórmula (I) anterior, o su base, ácido, ión bipolar o sal del mismo, se puede administrar en una forma de administración unitaria, en una mezcla con excipientes farmacéuticos convencionales, a animales y a seres humanos, para el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores.
Las formas de administración unitarias apropiadas incluyen formas orales, tales como comprimidos, capsulas de gelatina blanda o dura, polvos, gránulos y disoluciones o suspensiones orales, formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular e intranasal, formas para administración inhalativa, tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, formas de administración rectal e implantes. Para administración tópica es posible usar los compuestos de la fórmula (I) en cremas, geles, pomadas o lociones.
Como un ejemplo, una forma de administración unitaria de un compuesto obtenido con un proceso según la invención en forma de comprimido puede comprender los siguientes componentes:
Compuesto de la fórmula (I) 50,0 mg
Manitol 223,75 mg
Croscarmelosa sódica 6,0 mg
Almidón de maíz 15,0 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa 2,25 mg
Estearato de magnesio 3,0 mg
Puede haber casos particulares en los que son apropiadas dosis más altas o más bajas. Según la práctica habitual, la dosis que es apropiada para cada paciente se determina por el doctor según el modo de administración y el peso y la respuesta de dicho paciente.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) a continuación:
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en donde:
- R1 y R2 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de deuterio;
- R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -COOH, un grupo -OH o un grupo -OPO(OH)2 ;
- R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
- R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo -OH;
- en donde:
■ al menos uno de R3 o R5 es diferente de un átomo de hidrógeno;
■ cuando R3 representa un grupo -COOH, un grupo -OH o un grupo -OPO(OH)2, entonces R5 representa un átomo de hidrógeno;
■ cuando R5 representa un grupo -OH, entonces R3 y R4 representan átomos de hidrógeno;
- R6 se selecciona de:
■ un grupo fenilo o un grupo heteroarilo que comprende 3 a 9 átomos de carbono y que comprende desde 1 hasta 3 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, estando dichos grupos fenilo y heteroarilo sin sustituir o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de:
un grupo alquilo (C1 -C6) sin sustituir o sustituido con uno o más átomos de flúor; un átomo de halógeno; un grupo -OH; un grupo alcoxi (C1-C6) sin sustituir o sustituido con uno o más átomos de flúor; un grupo ciano; un grupo de azufre sustituido con 5 átomos de flúor o grupos alquilo (C1-C6) sustituidos con dos o más átomos de flúor; un grupo sulfonilalquilo (C1-C6) en donde dicho grupo alquilo (C1-C6) está sin sustituir o sustituido con dos o más átomos de flúor; un grupo silano sustituido con 3 grupos alquilo (C1-C6); un grupo amina sin sustituir o sustituido con uno o más grupos alquilo (C1-C6); un grupo amida sin sustituir o sustituido con uno o más grupos alquilo (C1 -C6); un grupos heterocicloalquilo saturado o parcialmente saturado, que comprende 3 a 5 átomos de carbono y que comprende 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, o un grupo heteroarilo que comprende 2 a 4 átomos de carbono y que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre y que está sin sustituir o sustituido con un grupo oxo;
■ un grupo cicloalquilo o un grupo heterocicloalquilo que comprende 4 a 9 átomos de carbono y que comprende 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, estando dichos grupos cicloalquilo o heterocicloalquilo saturados o parcialmente saturados y estando sin sustituir o sustituidos con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados de:
un átomo de flúor; un grupo -OH; un grupo alquilo (C1-C6); un grupo -COOR7 en donde R7 es un grupo alquilo (C1 -C6); o un grupo oxo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
caracterizado por que un compuesto de formula (D) a continuación o una sal del mismo:
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en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente y cuando R3 representa un grupo -COOH o un grupo -OH o cuando R5 representa un grupo -OH, dicho grupo R3 o R5 está protegido, se somete a un acoplamiento de Suzuki con un reactivo borónico R6 B(OR')2 , en donde -B(Or ')2 es un ácido borónico o un éster de pinacolato y en donde R6 es como se ha definido anteriormente, seguido, cuando R3 o R5 representa un grupo protegido, de una etapa de desprotección.
2. El proceso según la reivindicación 1 en donde, cuando R3 representa un grupo -COOH protegido, dicho grupo está protegido como un éster metílico y cuando R3 o R5 representa un grupo -OH protegido, dicho grupo R3 o R5 está protegido como un éster de pivaloílo.
3. El proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 2, caracterizado por que el proceso comprende una etapa de bromación del compuesto de fórmula (C) a continuación:
Figure imgf000162_0002
para obtener un compuesto de fórmula (D) como se define en la reivindicación 1, en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la reivindicación 1 y cuando R3 representa un grupo -COOH u -OH o cuando R5 representa un grupo -OH, dicho grupo R3 o R5 está protegido.
4. El proceso según la reivindicación 3 en donde, cuando R3 representa un grupo -COOH protegido, dicho grupo está protegido como un éster metílico y cuando R3 o R5 representa un grupo -OH protegido, dicho grupo R3 o R5 está protegido como un éster de pivaloílo.
5. El proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 3 o 4, caracterizado por que el proceso comprende una etapa de un acoplamiento de Suzuki de un compuesto de fórmula (B) a continuación con un reactivo de fórmula (1) a continuación:
Figure imgf000163_0001
para obtener un compuesto de fórmula (C), en donde R1, R2, R3, R4 o R5 son como se definen en la reivindicación 1 y cuando R3 representa un grupo -COOh u -OH, o cuando R5 representa un grupo -OH, dicho grupo R3 o R5 está protegido.
6. El proceso según la reivindicación 5 en donde, cuando R3 representa un grupo -COOH protegido, dicho grupo está protegido como un éster metílico y cuando R3 o R5 representa un grupo -OH protegido, dicho grupo R3 o R5 está protegido como un éster de pivaloílo.
7. Un compuesto de fórmula (Ib) a continuación:
Figure imgf000163_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1, R2, R4 y R6 son como se definen en la reivindicación 1.
8. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, en donde R3 representa un grupo -COOh , R5 representa un átomo de hidrógeno y R1, R2, R4 y R6 son como se definen en la reivindicación 1, que comprende una etapa de desprotección de un compuesto de fórmula (Ib) como se define en la reivindicación 7 realizada tratando con una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N, una solución del compuesto de fórmula (Ib) en metanol a temperatura ambiente, seguida de acidificación con una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N.
9. Un compuesto de fórmula (Ib) según la reivindicación 7, en donde el compuesto es éster metílico del ácido 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxílico de fórmula
Figure imgf000163_0003
10. Los compuestos seleccionados de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000164_0001
en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la reivindicación 1 y cuando R3 representa un grupo -COOH u -OH o cuando R5 representa un grupo -OH, dicho grupo R3 o R5 está protegido.
11. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 10 en donde, cuando R3 representa un grupo -COOH protegido, dicho grupo está protegido como un éster metílico y cuando R3 o R5 representa un grupo -OH protegido, dicho grupo R3 o R5 está protegido como un éster de pivaloílo.
12. El compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 10, que es:
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