ES2907781T3 - Composición de ketamina de polvo seco para su uso en el tratamiento de la depresión mediante administración por vía pulmonar - Google Patents

Composición de ketamina de polvo seco para su uso en el tratamiento de la depresión mediante administración por vía pulmonar Download PDF

Info

Publication number
ES2907781T3
ES2907781T3 ES18773471T ES18773471T ES2907781T3 ES 2907781 T3 ES2907781 T3 ES 2907781T3 ES 18773471 T ES18773471 T ES 18773471T ES 18773471 T ES18773471 T ES 18773471T ES 2907781 T3 ES2907781 T3 ES 2907781T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
ketamine
composition
use according
esketamine
dose
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18773471T
Other languages
English (en)
Inventor
Maciej Wieczorek
Ewa Tratkiewicz
Przemyslaw Perko
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celon Pharma SA
Original Assignee
Celon Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celon Pharma SA filed Critical Celon Pharma SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2907781T3 publication Critical patent/ES2907781T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica de polvo seco que comprende ketamina o su sal farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de la depresión, mediante administración directa a los pulmones por vía pulmonar.

Description

DESCRIPCIÓN
Composición de ketamina de polvo seco para su uso en el tratamiento de la depresión mediante administración por vía pulmonar
Campo técnico
La presente invención se refiere a una composición que comprende ketamina, en particular una formulación de polvo seco para su uso en un método de tratamiento de la depresión mediante administración por vía pulmonar.
Técnica anterior
La depresión, especialmente el trastorno depresivo mayor, el trastorno bipolar y la depresión resistente al tratamiento (TRD) es un problema grave en una sociedad moderna. Se han desarrollado muchas opciones de tratamiento para tratar la depresión, incluyendo la monoterapia o la terapia combinada en un régimen de administración oral conveniente para los pacientes. Sin embargo, existe un porcentaje relativamente alto de pacientes que son refractarios al tratamiento o resistentes parcial o totalmente al tratamiento con los antidepresivos existentes. En la práctica, en la actualidad, la única opción real en casos tan graves pueden ser los electroshocks.
La ketamina es un anestésico y analgésico conocido, utilizado para la anestesia y en el tratamiento del dolor crónico. La ketamina es un compuesto quiral y puede existir como racemato y como enantiómero S (conocido como esketamina) o enantiómero R (conocido como arketamina). La ketamina puede formar sales farmacéuticamente aceptables y en aplicaciones farmacéuticas se usa generalmente como sal clorhidrato preferida. La rotación óptica de un enantiómero varía entre la ketamina y sus sales. Por ejemplo, mientras que la base libre de esketamina es S-(+) dextrarrotatoria, el clorhidrato de esketamina es S-(-) levorrotatorio.
Desde hace aproximadamente una década se explora la actividad antidepresiva de la ketamina y su isómero S (esketamina), especialmente en el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento o refractaria al tratamiento (G. Serafini et al., The Role of Ketamine in Treatment-Resistant Depression: A Systematic Review., Current Neuropharmacology, 2014, 12, 444-461). La depresión resistente al tratamiento es un término utilizado en psiquiatría clínica para describir los casos de trastorno depresivo mayor que no responden adecuadamente a ciclos apropiados de al menos dos antidepresivos en una dosis adecuada durante un tiempo adecuado.
Los datos recopilados hasta ahora muestran propiedades excepcionales de la ketamina y la esketamina. El efecto es muy rápido (después de 2-3 horas desde la administración) y relativamente duradero, unos pocos días después de una única dosis de un medicamento. La rapidez del efecto clínico es sorprendentemente alta e inesperada, ya que el efecto de los antidepresivos presentes en el mercado aparece después de al menos dos semanas, incluso de tres a cuatro semanas de administración diaria. Por lo tanto, la ketamina o la esketamina podrían usarse como fármaco de primera elección en pacientes con depresión mayor con mayor riesgo de suicidio que son resistentes a los antidepresivos orales existentes. La escala del efecto también es muy alta; alrededor de 2/3 de los pacientes con depresión resistente al tratamiento responden al tratamiento con ketamina.
El conocimiento de la farmacología de la ketamina todavía es escaso. Como anestésico disociativo, el fármaco puede ejercer efectos disociativos y psicomiméticos (DP). Los datos disponibles muestran que estos efectos están correlacionados con la concentración sistémica del fármaco. Los efectos disociativos y psicomiméticos se encuentran entre los efectos secundarios observados con mayor frecuencia y reducen significativamente la comodidad de los pacientes. Sin embargo, todavía existen grupos de pacientes que responden al tratamiento con ketamina sin experimentar efectos DP. Por lo tanto, todavía existe una ventana terapéutica, aunque estrecha, para el uso seguro y eficaz de la ketamina en el tratamiento de la depresión sin DP.
La ketamina experimenta un amplio efecto de metabolismo de primer paso en el hígado. Principalmente, se produce norketamina como metabolito inicial. La norketamina luego se metaboliza a otros metabolitos. El conocimiento sobre la norketamina y otros metabolitos todavía no es completo. En el nivel de acción sobre el receptor NMDA, la norketamina es muchas veces menos activa que la ketamina. Otros metabolitos también son en su mayoría menos activos que la ketamina. Además, se sabe poco sobre la toxicidad de la norketamina y otros metabolitos. Esto, en combinación con las altas variaciones individuales de sus concentraciones que dependen del estado de las enzimas hepáticas, por regla general los convierte en compuestos no deseados. También hay informes sobre la correlación de algunos metabolitos hidroxilados de la ketamina con síntomas psicóticos y disociativos.
En estudios previos, se administraron ketamina y esketamina en el tratamiento de la depresión por vía intravenosa o vía intranasal. Los intentos de administración oral generalmente no tuvieron éxito o los efectos se observaron solo después de varias semanas de administración.
La bibliografía describe muchos ejemplos de la farmacocinética de la ketamina que depende de la vía de administración.
La vía de administración con el nivel mínimo actualmente esperado de metabolitos es la intravenosa. Tras la infusión intravenosa de ketamina racémica a 0,5 mg/kg durante 40 minutos, el fármaco original mantiene su concentración sistémica de aproximadamente 200 ng/ml durante aproximadamente 40 minutos, luego la concentración cae rápidamente con un semiperíodo por debajo de 2 horas. Simultáneamente, la norketamina alcanza su concentración máxima al nivel del 10-20% de la concentración de ketamina. El porcentaje de norketamina del área bajo la curva (AUC) con respecto a ketamina es de aproximadamente el 20-40%.
La administración oral es la vía de administración, tras la cual se espera la máxima concentración de metabolitos. Sin embargo, tras la administración oral, el fármaco se metaboliza rápidamente a norketamina. El nivel de norketamina es igual al 500-1000% del nivel de ketamina. El área bajo la curva (AUC) de la norketamina es aún mayor, superando el 1000%.
La biodisponibilidad de la ketamina administrada por vía oral es muy baja (aprox. el 16-20%); Si bien la administración intravenosa da como resultado un marcado aumento en la biodisponibilidad de la ketamina, también tiene muchas desventajas (p. ej., tiempo prolongado de infusión, incomodidad del paciente, necesidad de vigilancia).
El documento US2007/0287753A1 divulga el uso de ketamina para tratar la depresión refractaria o resistente al tratamiento. La única formulación sometida a prueba es la infusión intravenosa, y también se contempla la administración transdérmica. La administración intranasal solo se describe de forma general, incluyendo la administración intranasal de una formulación en aerosol de polvo seco que comprende polvo finamente dividido de ketamina, un dispersante y un agente de carga. Sin embargo, con la administración intranasal de ketamina en el área orofaríngea, un paciente tragará cantidades significativas de ketamina por vía oral y puede sufrir metabolismo sistémico a norketamina que provoque efectos secundarios no deseados.
El documento DE102007009888 divulga el uso de S-ketamina en el tratamiento de la depresión, en la dosificación de 0,3 a 1,0 mg/kg. Aunque en general se mencionan todas las posibles vías de administración, la única formulación sometida a prueba es la infusión intravenosa, mencionada como la preferida.
El documento WO2013/138322 divulga el uso de esketamina en el tratamiento de la depresión refractaria al tratamiento o resistente al tratamiento. La prueba de eficacia de esketamina se describió en el ejemplo profético con infusión intravenosa de esketamina.
Los documentos WO2014/143646 y WO2014/152196 divulgan una composición farmacéutica de esketamina en forma de la formulación acuosa de clorhidrato de esketamina, preferiblemente para administración nasal, para su uso en el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento o refractaria al tratamiento.
Las formas orales mucoadhesivas de esketamina y la farmacocinética de esketamina tras la administración oral, intranasal e intravenosa se describen en el documento WO2014/020155.
K. Jonkman et al., Anesthesiology 127 (4), 675-683, 10, 2017, estudió en voluntarios sanos la seguridad y viabilidad de suministro de ketamina por inhalación de solución salina de clorhidrato de esketamina nebulizada como nueva vía de administración de ketamina. Se ha encontrado que la biodisponibilidad de la ketamina inhalada se redujo debido al deterioro de la captación pulmonar tanto independiente como dependiente de la dosis. Esto estaba relacionado con la alta viscosidad de la esketamina; la viscosidad de la esketamina es de tres a cuatro veces mayor que la del agua. Por ello, la administración mediante nebulización será imprecisa y poco fiable.
Singh et al., Biological Psychiatry 80:424-413, 2016, observó una aparición rápida de efectos antidepresivos robustos en pacientes con depresión resistente al tratamiento (TRD) después de infusión i.v. de 40 minutos de 0,20 mg/kg o 0,40 mg/kg de esketamina. La dosis más baja puede permitir una mejor tolerabilidad manteniendo la eficacia.
Lo anterior ilustra la necesidad médica absoluta y la importancia del desarrollo de una formulación de ketamina en dosis alta que sea altamente eficaz, conveniente y fácil de autoadministrar todos los días por parte del paciente, incluyendo la autoadministración en forma ambulatoria para garantizar un alto cumplimiento por parte del paciente. Una formulación de este tipo debería, en primer lugar, suministrar una dosis terapéutica de ketamina a la sangre, debería caracterizarse por una alta eficacia, incluyendo un efecto terapéutico rápido y un bajo riesgo de efectos no deseados, tal como DP, debido a la dosificación precisa. Una formulación de este tipo debería permitir solo un nivel mínimo de metabolitos sistémicos de primer paso, tal como la norketamina y metabolitos hidroxilados, especialmente garantizar una relación aceptable de (es)ketamina con respecto a (es)norketamina, tanto para evitar la reducción del nivel de ketamina realmente administrado como de efectos de metabolitos no deseados.
El objetivo era alcanzar una concentración plasmática de ketamina similar y, por lo tanto, un efecto antidepresivo similar al de Sing et al. con infusión intravenosa de 0,20 mg/kg que dura 40 minutos utilizando la vía de administración más conveniente para un paciente y produciendo menos efectos adversos.
Los problemas anteriores se han resuelto mediante la presente invención que proporciona una composición farmacéutica de ketamina de polvo seco estable y de alta dosis para su uso en un método de tratamiento de la depresión por vía de administración pulmonar de una manera fiable, reproducible y conveniente.
Compendio de la invención
La invención proporciona una composición farmacéutica de polvo seco que comprende ketamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como medicamento para su uso en un método de tratamiento de la depresión mediante administración por vía pulmonar.
En otro aspecto, la invención proporciona ketamina o su sal farmacéuticamente aceptable para su uso en un método de tratamiento de la depresión, en donde la ketamina o su sal farmacéuticamente aceptable se administra por vía pulmonar como una formulación farmacéutica de polvo seco.
En otro aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento de la depresión en un sujeto que lo necesita, en donde se administra ketamina o su sal farmacéuticamente aceptable a un sujeto por vía pulmonar como una formulación farmacéutica de polvo seco.
La invención se describirá con más detalle a continuación, con referencia al dibujo, en donde:
la figura 1 presenta datos de deposición de NGI para la composición del ejemplo 1;
la figura 2 presenta datos de deposición de NGI para la composición del ejemplo 2;
la figura 3 presenta datos de deposición de NGI para la composición del ejemplo 3;
la figura 4 presenta datos de deposición de NGI para la composición del ejemplo 4;
la figura 5 presenta datos de deposición de NGI para la composición del ejemplo 5;
la figura 6 presenta datos de deposición de NGI para la composición del ejemplo 6;
la figura 7 muestra la concentración de esketamina en plasma frente al tiempo después de la administración de diversas dosis únicas de la composición de polvo seco del ejemplo 2;
la figura 8 muestra la concentración de esketamina en plasma frente al tiempo después de la administración de una secuencia de dosis únicas de la composición de polvo seco del ejemplo 2; y
la figura 9 presenta la distribución de efectos adversos después de la administración de la composición de polvo seco del ejemplo 2.
Descripción detallada de la invención
El objeto de la invención es una composición farmacéutica de polvo seco que comprende ketamina o su sal farmacéuticamente aceptable como medicamento para su uso en un método de tratamiento de la depresión por administración por vía pulmonar, es decir, administración por vía pulmonar.
Otro objeto de la invención es la ketamina o su sal farmacéuticamente aceptable para su uso en un método de tratamiento de la depresión, en donde la ketamina o su sal farmacéuticamente aceptable se administra por vía pulmonar como una formulación farmacéutica de polvo seco.
Otro objeto de la invención es un método de tratamiento de la depresión en un sujeto en la misma, en donde se administra ketamina o su sal farmacéuticamente aceptable a un sujeto por vía pulmonar como una formulación farmacéutica de polvo seco.
Preferiblemente, en el uso según la invención, la esketamina, especialmente el clorhidrato de esketamina, se autoadministra por vía pulmonar por un paciente mediante la inhalación de una composición o formulación de esketamina de polvo seco en una secuencia de administraciones que consisten en múltiples dosis únicas (eventos de inhalación), tales como al menos 3 dosis únicas, consistiendo cada evento de inhalación en múltiples bocanadas, tales como 1, 2, 3 o 4 bocanadas, preferiblemente en 3 o 4 bocanadas, estando dichas secuencias separadas entre sí por un período de pausa sin ninguna inhalación (período de descanso). Preferiblemente, una secuencia de este tipo dura al menos 30 minutos, por ejemplo dura 30 minutos, e incluye 3 secuencias de administración y los períodos de pausa entre ellos son preferiblemente iguales, es decir, son períodos de pausa (descanso) de 15 minutos.
Preferiblemente, en el uso según la invención, la esketamina, especialmente el clorhidrato de esketamina, se autoadministra por vía pulmonar por un paciente mediante la inhalación de una composición o formulación de esketamina de polvo seco en una secuencia que dura 30 minutos que consiste en 3 dosis únicas (eventos de inhalación), consistiendo cada evento de inhalación en 3 o 4 bocanadas, en donde cada bocanada corresponde a una dosis nominal de esketamina de 4 mg en la composición o formulación de polvo seco. Una composición o formulación de este tipo se describe en el ejemplo 2 a continuación. Entre cada evento de inhalación (dosis única) se proporciona un período de pausa sin ninguna inhalación, preferiblemente hay dos pausas iguales que duran aproximadamente 15 minutos, es decir, la primera dosis única se administra en el tiempo 0, la segunda dosis única se administra después de aproximadamente 15 minutos y la tercera dosis única se administra a los 30 minutos. Una secuencia de este tipo permite obtener un perfil de concentración plasmática que proporciona una infusión de concentración plasmática al nivel que tiene un efecto antidepresivo, tal como se conoce a partir de pruebas de infusiones intravenosas de la técnica anterior.
Según la invención, el término ''ketamina'' abarca la ketamina racémica y sus enantiómeros esketamina y arketamina, tanto como base libre como sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
En una realización preferida, la ketamina es esketamina.
En otra realización, la ketamina es ketamina racémica.
La sal de ketamina farmacéuticamente aceptable preferida es el clorhidrato.
En una realización lo más preferida, la composición de la invención comprende clorhidrato de esketamina.
En otra realización, la composición de la invención comprende clorhidrato de ketamina racémica.
Preferiblemente, en el uso según la invención, la ketamina, especialmente la esketamina tal como clorhidrato de esketamina, se autoadministra por vía pulmonar por un paciente mediante la inhalación de una composición o formulación de ketamina de polvo seco en una secuencia de administraciones que consisten en múltiples dosis únicas (eventos de inhalación ), tal como al menos 3 dosis únicas, consistiendo cada dosis única o evento de inhalación en múltiples bocanadas, tal como 1,2, 3 o 4 bocanadas, preferiblemente en 3 o 4 bocanadas, estando dichas secuencias separadas entre sí por un período de pausa sin ninguna inhalación (período de descanso). Preferiblemente, tal secuencia dura al menos 30 minutos, por ejemplo, dura 30 minutos, e incluye 3 secuencias de administración y los períodos de pausa son preferiblemente iguales, es decir, son 15 minutos de período de pausa (descanso).
Preferiblemente, en el uso según la invención, la esketamina, tal como el clorhidrato de esketamina, se autoadministra por vía pulmonar por un paciente mediante la inhalación de una composición o formulación de esketamina de polvo seco en una secuencia que dura 30 minutos que consisten en 3 dosis únicas (eventos de inhalación), consistiendo cada evento de inhalación en 3 o 4 bocanadas, en donde cada bocanada corresponde a una dosis nominal de esketamina de 4 mg en la composición o formulación de polvo seco. Dicha composición o formulación se describe en el ejemplo 2 a continuación. Entre cada evento de inhalación (dosis única) se proporciona un período de pausa sin ninguna inhalación, preferiblemente hay dos pausas iguales que duran aproximadamente 15 minutos, es decir, la primera dosis única se administra en el tiempo 0, la segunda dosis única se administra después de aproximadamente 15 minutos y la tercera dosis única se administra a los 30 minutos. Una secuencia de este tipo permite obtener un perfil de concentración plasmática que proporciona una infusión de concentración plasmática al nivel que tiene un efecto antidepresivo, tal como se conoce a partir de pruebas de infusiones intravenosas de la técnica anterior.
El término "medicamento", tal como se usa en el presente documento, puede usarse indistintamente con el término "producto medicinal". Debe entenderse que "medicamento" y "producto medicinal" tienen esencialmente el mismo significado en términos de la invención.
El término “depresión resistente al tratamiento o refractaria al tratamiento” (TRD) es bien conocido en la técnica y significa depresión en pacientes que no responden a al menos dos intentos previos de tratamiento antidepresivo adecuado usando terapias antidepresivas comúnmente conocidas. El término se describe de manera general, por ejemplo, en los documentos US8.785.500 y US2015/0056308.
El término "trastorno bipolar" es bien conocido en la técnica y significa un trastorno que provoca periodos de depresión y periodos de estado anímico anormalmente elevado.
El término "depresión mayor" es bien conocido en la técnica y significa un trastorno caracterizado por al menos dos semanas de mal humor que está presente en la mayoría de las situaciones.
En un aspecto, la composición de la invención comprende de desde 2 mg hasta 100 mg de ketamina calculados como base libre por dosis unitaria nominal.
En una realización particular, la composición de la invención comprende de desde 2 mg hasta 60 mg de ketamina, especialmente de 2 mg a 40 mg de ketamina, tal como desde 3 mg hasta 15 mg de ketamina, calculados como base libre, por dosis unitaria nominal.
En otra realización, la composición de la invención comprende además uno o más aditivos seleccionados del grupo que consiste en un agente de carga de carbohidratos en una cantidad del 30 al 95% en peso y un agente estabilizante en la cantidad del 0,2 - 3% en peso, con respecto al peso total de la composición.
La composición comprende ketamina, especialmente clorhidrato de esketamina, que tiene un diámetro medio de partícula d50 de 1 - 10 pm, tal como 1 - 8 pm, especialmente 3 pm, d10 de 0,2 - 5 pm y d90 de 3 - 35 pm.
El tamaño medio de partícula d50 es un parámetro obtenido por técnica de difracción láser con dispersión seca utilizando un difractómetro láser Sympatec HELOS acoplado con un alimentador ASPIROS. Para la medición, se dispersa ketamina en bruto, especialmente clorhidrato de esketamina, con una presión de 3,0 bar en una cantidad total de 30 mg por muestra.
La composición es una formulación de polvo seco para su administración usando inhaladores de polvo seco. Para este propósito, pueden usarse inhaladores de polvo seco convencionales y típicos.
El término "polvo seco" es conocido por un experto en la técnica y debe entenderse de manera convencional en la técnica como una mezcla sólida de partículas que se fluidifica cuando el paciente inhala después del accionamiento del dispositivo inhalador.
El término "dosis unitaria nominal" según la invención se refiere a la dosis de ketamina presente (cargada) en la composición que está destinada a una única administración. La dosis unitaria nominal puede ser una dosis medida del polvo seco para que esté lista para que la tome el paciente, contenida en una única unidad, tal como una cápsula o un solo compartimento en un blíster, o una dosis que se tomará para su suministro desde el depósito de polvo seco multidosis.
El término "dosis emitida" se refiere a la proporción de la dosis unitaria nominal que sale de/abandona el dispositivo después de la inhalación por parte de un paciente.
La composición o formulación farmacéutica de polvo seco para su uso según la invención puede comprender excipientes farmacéuticos adicionales, es decir, uno o más aditivos seleccionados del grupo que consiste en un agente de carga de carbohidratos (un portador) en una cantidad del 30 al 95% en peso y un agente estabilizador en la cantidad del 0,2 - 3% en peso, con respecto al peso total de la composición.
Un agente de carga de carbohidratos adecuado (un portador) puede ser lactosa, D-manitol, glucosa monohidrato, trehalosa, especialmente trehalosa dihidrato, eritritol, dextrosa, maltosa, sorbitol o xilitol. Un agente de carga especialmente conveniente es lactosa molida, tal como lactosa monohidrato o lactosa anhidra, especialmente lactosa monohidrato, que tiene una granulometría adecuada. La granulometría adecuada se define como que tiene d5030 -200 pm (Sympatec HELOS) como la fracción gruesa principal (especialmente 80 pm). Son ejemplos de grados comerciales de lactosa monohidrato adecuados Lactohale 200 (LH200), Lactohale 100 (LH100) y Lactohale 200LP. Diversos tipos de inhaladores pueden requerir una selección apropiada del grado de lactosa más adecuado para su funcionamiento. Tal selección está dentro de las habilidades comunes de un experto en la técnica.
La cantidad típica del agente de carga en la composición de la invención es del 30 - 95% en peso, especialmente del 30 al 80% en peso, con respecto al peso total de la composición.
Los excipientes/aditivos farmacéuticos incluyen también un estabilizador (también llamado agente de control de fuerza - FCA), es decir, una sustancia que reduce la adhesión y la cohesión. Son estabilizadores adecuados, por ejemplo, estearato de magnesio, lecitina y aminoácidos, tal como leucina. El estabilizador especialmente preferido es el estearato de magnesio.
El estabilizador "perturba" las débiles fuerzas de unión entre las partículas pequeñas y, por lo tanto, ayuda a mantener las partículas separadas, reduce la autoadhesión de las partículas pequeñas y también la adherencia a otras partículas en la formulación, si tales otras partículas están presentes, reduce la adherencia a las superficies interiores del inhalador, así como también mejora las propiedades reológicas del polvo - fluidez del polvo.
La cantidad de estabilizador en la composición de la invención es del 0,2 - 3% en peso, especialmente del 0,8% en peso, con respecto al peso total de la composición.
La composición o formulación para su uso según la invención se prepara mezclando en un mezclador de alta cizalladura un agente de carga/portador de granulometría adecuada con un estabilizador, y luego añadiendo ketamina, especialmente clorhidrato de esketamina, de granulometría adecuada y mezclando de nuevo en un mezclador de alta cizalladura.
Alternativamente, la ketamina, especialmente el clorhidrato de esketamina, de granulometría adecuada, se procesa conjuntamente (se mezcla) con un estabilizador en un mezclador de alta cizalladura, y luego se añade el agente de carga/portador y se vuelve a mezclar en un mezclador de alta cizalladura.
La composición es una formulación de polvo seco para su administración usando inhaladores de polvo seco. Para este propósito, pueden usarse inhaladores de polvo seco convencionales y típicos.
La formulación puede administrarse mediante tres categorías de dispositivos: inhalador de dosis única en el que cada dosis, tal como en una cápsula, se carga en el dispositivo antes de su uso; un inhalador de depósito multidosis en el que se carga previamente en el dispositivo un suministro a granel de polvo seco con una pluralidad de dosis; y un inhalador de dosis unitarias múltiples en el que una pluralidad de dosis únicas se sellan individualmente en compartimentos por separado, tal como en la cavidad de un blíster, y se descargan cada vez que se acciona el dispositivo. Se prefiere el inhalador de dosis unitarias múltiples en el que se sellan individualmente una pluralidad de dosis únicas, tal como en el blíster, y se descargan cada vez que se acciona el dispositivo.
En una realización del uso según la invención tal como se definió anteriormente, el medicamento para su administración por vía pulmonar es un blíster con una pluralidad de dosis unitarias nominales individuales medidas previamente y selladas individualmente. Un ejemplo preferido de un inhalador de este tipo es el inhalador de tipo Diskus.
En otra realización del uso según la invención tal como se definió anteriormente, el medicamento para su administración por vía pulmonar es una cápsula con una única dosis unitaria nominal.
En otra realización del uso según la invención tal como se definió anteriormente, el medicamento para su administración de una dosis única por vía pulmonar es un depósito de polvo multidosis.
La composición para su uso según la invención proporciona una dosis emitida de al menos 1,0 mg de ketamina calculados como base libre, correspondientes a 1,2 mg de clorhidrato de ketamina.
La composición para su uso según la invención proporciona la fracción de la dosis suministrada por vía local directamente a los pulmones que es al menos el 40%, tal como de desde el 40 hasta el 50%, especialmente del 40% al 60%, especialmente hasta el 85%, de la dosis unitaria emitida.
La dosis emitida es la porción de la dosis unitaria nominal que se emite desde el dispositivo inhalador y sale del dispositivo inhalador como aerosol y, por lo tanto, está disponible para el paciente.
Solo una parte de la dosis emitida llega a los pulmones y, por lo tanto, a la sangre en circulación de un paciente como dosis suministrada a los pulmones (también denominada dosis de partículas finas - FPD) o fracción suministrada a los pulmones (también denominada fracción de partículas finas - FPF). Una parte llega al tracto gastrointestinal a través de las vías orofaríngea y oral, es decir, se traga y es accesible para el metabolismo de primera parte no deseado.
Se ha encontrado sorprendentemente que, a pesar de los problemas bien conocidos con la formulación de polvo seco para inhalación de altas dosis de una sustancia activa para su administración por vía pulmonar, puede obtenerse la composición de polvo seco uniforme y estable de alta dosis de ketamina, especialmente clorhidrato de esketamina que cuando se administra por vía pulmonar proporciona un nivel terapéutico de ketamina en la sangre en circulación de un paciente, es decir, al menos de 50 a 100 ng/ml, tal como de 70 a 100 ng/ml, tal como 70-80 ng/ml, tal como aproximadamente 100 ng/ml . El nivel terapéutico de ketamina se refiere al nivel en la sangre que es eficaz en el tratamiento de la depresión, especialmente el trastorno depresivo mayor, tal como la depresión resistente al tratamiento o refractaria al tratamiento, y puede depender del sujeto, el sexo, la edad y la gravedad de la enfermedad, el tipo del inhalador, y puede variar dependiendo de si la ketamina es ketamina racémica o ketamina enantiomérica.
La fracción de la dosis emitida suministrada a los pulmones es sorprendentemente alta, en contraste con las composiciones de inhalación típicas en donde lo convencional es que sólo del 15 al 20% de la dosis emitida se suministra a los pulmones.
La fracción de la dosis emitida suministrada por vía local directamente a los pulmones (también llamada fracción de partículas finas - FPF) puede determinarse utilizando métodos y ensayos bien conocidos y convencionales. Dichos métodos y ensayos incluyen cualquiera de los descritos en la Farmacopea Europea 9.0, capítulo 2.9.18, Preparations for inhalation; Aerodynamic assessment of fine partióles para la determinación de la dosis de partículas finas. En particular, puede usarse el Next Generation Pharmaceutical Impactor (NGI) (Farm. Eur. Aparatos E) para valorar y controlar la distribución del tamaño de partículas aerodinámicas (APSD). El aparato NGI es tal como se presenta en las figuras 2.9.18.-12 y 2.9.18.-13 en la página 333 de la Farmacopea Europea 9.0.
La dosis emitida y la dosis y fracción de partículas finas (FPF y FPD) dependen en gran medida de dos factores, es decir, de la formulación y del dispositivo. Para el dispositivo, el factor más discriminatorio para la dosis emitida es la resistencia. La resistencia de un inhalador de polvo seco (DPI) es un valor intrínseco que depende del diseño del canal de inhalación, la copa dosificadora y las entradas de aire. Los DPI pueden clasificarse en cuatro grupos de resistencia (baja, media, media-alta, alta) con respecto al flujo de inhalación necesario para producir una caída de presión de 4 kPa. Se eligió este valor porque es el recomendado por la farmacopea para la caracterización in vitro de la dosis emitida de un DPI. Además, los DPI a base de cápsulas pueden verse limitados por la retención de polvo en la cápsula y el dispositivo, lo que conduce a una reducción de la dosis emitida.
La prueba de dosis emitida es relativamente sencilla. El dispositivo se “dispara” a un aparato de muestreo que permite la captura de la dosis medida en un filtro. La distribución aerodinámica del tamaño de las partículas de los productos inhalados se mide utilizando la técnica de impacto en cascada multietapa, en el presente documento Next Generation Impactor (NGI). La cantidad recogida de principio activo se determina además mediante análisis de HPLC. Los inhaladores se someten a prueba a un caudal predeterminado y la caída de presión en el inhalador es de 4,0 kPa en línea con la Farm Eur.
La captura eficaz de partículas se garantiza mediante el recubrimiento de la superficie de recogida de partículas de cada una de las etapas 1-7, así como el MOC y la base del separador previo, con una sustancia de recubrimiento. La copa central del separador previo se llena con un diluyente adecuado.
Después de descargar el polvo al NGI (Número de accionamientos por impactador n=1 para un análisis) abriendo la válvula de solenoide de dos vías durante el tiempo requerido en el control de flujo que genera una caída de presión en el inhalador de 4 kPa, se realizan las siguientes operaciones:
I. Etapas 1 a 7 y MOC. Cada etapa se lava con el diluyente apropiado (extracción del principio activo). La bandeja NGI cargada con las copas en un Copley Gentle Rocker se agita suavemente durante 10 minutos.
II. Adaptador de boquilla. El polvo de inhalación depositado en el adaptador se enjuaga con el diluyente apropiado en un matraz volumétrico y se somete a ultrasonidos durante 10 minutos.
III. Puerto de inducción. El polvo de inhalación depositado del puerto de inducción se enjuaga con el diluyente apropiado en un matraz volumétrico y se somete a ultrasonidos durante 10 minutos.
IV. Separador previo. El polvo de inhalación depositado de estos componentes se enjuaga con el diluyente apropiado en un matraz volumétrico y se somete a ultrasonidos durante 10 minutos.
Finalmente, las muestras recogidas de cada etapa del impactador se filtran y analizan mediante cromatografía líquida de alta resolución.
La composición para su uso según la invención tiene un perfil farmacocinético apropiado de ketamina, en particular clorhidrato de esketamina que permite alcanzar aproximadamente de 50 a 100 ng/ml de la concentración plasmática de ketamina durante 40 minutos tras la administración por vía pulmonar directamente a los pulmones mediante inhalación. Dicha concentración plasmática corresponde al efecto antidepresivo. El mantenimiento de esta concentración a lo largo del tiempo imita la infusión intravenosa de 40 minutos que se sabe que es eficaz en la depresión y se tolera bien.
La presente invención se hará ahora con referencia a los ejemplos adjuntos, que no pretenden ser limitativos.
EJEMPLOS
Procedimiento general de fabricación:
Una suma de lactosa monohidrato y estearato de magnesio se tamiza a través de una malla de 0,25 mm y se mezcla en un mezclador de alta cizalladura durante 3 minutos. La mezcla obtenida se tamiza con principio activo a través de una malla de 0,5 mm y se mezcla en un mezclador de alta cizalladura durante 5 minutos.
Para eliminar las cargas electrostáticas, se utilizan bolsas de PE antiestáticas durante el proceso.
Proceso de llenado al vacío (blísteres):
El proceso de formación de dosis con tecnología de tambor de vacío se utiliza para el llenado de blísteres. La cavidad del blíster tiene un intervalo de volumen de 15 a 45 mm3 (especialmente aprox. 30 mm3). El polvo que se rellena en la cavidad está en una cantidad de 10 - 30 mg (especialmente 23 mg).
Durante el proceso, los parámetros del dispositivo de tambor de vacío son:
Presión de vacío: -0 - 500 mBar, especialmente 50 - 400 mBar
Presión de fluidización: -0,1 - -0,4 Bar
Tiempo de fluidización: 50 - 2000 ms, especialmente 50 -300 ms
Tiempo de llenado: 50 - 700 ms, especialmente 50 - 400 ms
Tiempo de sellado: 100 - 600 ms
Las pruebas de sellado de blísteres llenos se realizan a vacío.
Finalmente, las tiras de blíster se enrollan en el dispositivo médico.
Proceso de llenado (cápsulas):
Las cápsulas que van a llenarse se colocan en los alveolos con los extremos cerrados hacia abajo. Se descarga polvo del dosificador y llega directamente a las cápsulas. El polvo con el que van a llenarse las cápsulas se coloca en el dosificador, se puede compactar y descargar en las cápsulas.
Durante el proceso, los parámetros del dispositivo de llenado de cápsulas son:
Rotación: 1- 70 rpm
Altura de compactación: 1 - 10 mm
Altura de dosificador: 1 - 250mm
Finalmente, las cápsulas llenas se montan en el dispositivo médico.
Polvo seco para inhalación de ketamina para blísteres y cápsulas
Las siguientes composiciones se han preparado según el procedimiento general anterior en la escala de 0,9 kg. Ejemplo 1
Componente Cantidad (mg/unidad)
Clorhidrato de esketamina 3,45 (corresponde a 2,99 mg de esketamina)
Lactosa monohidrato LH200 LP 19,16
Estearato de magnesio 0,39
Ejemplo 2
Componente Cantidad (mg/unidad)
Clorhidrato de esketamina 4,61 (corresponde a 4 mg de esketamina)
Lactosa monohidrato LH200 LP 18,20
Estearato de magnesio 0,18
Ejemplo 3
Componente Cantidad (mg/unidad)
Clorhidrato de esketamina 5,06 (corresponde a 4,39 mg de esketamina)
Lactosa monohidrato LH200 LP 17,581
Estearato de magnesio 0,359
Las composiciones se han encontrado uniformes según los requisitos de Farm.Eur.2.9.40. El contenido promedio de clorhidrato de esketamina (n=10) estuvo en el intervalo del 92,5% - 107,5% de la dosis nominal.
Se ha encontrado que el proceso es escalable a la escala de 1,8 kg.
Prueba de distribución aerodinámica del tamaño de partícula (APSD) de las composiciones de los Ejemplos 1, 2 y 3 de la invención.
Las composiciones de los Ejemplos 1, 2 y 3 de la invención se han sometido a prueba usando el Next Generation Pharmaceutical Impactor(NGI) (Farm. Eur. Aparato E) según el procedimiento para inhaladores de polvo.
Los resultados de las pruebas se presentan en la tabla 1 a continuación y en la figura 1 (Ejemplo 1), Figura 2 (Ejemplo 2) y Figura 3 (Ejemplo 3) del dibujo, en donde los diagramas superiores presentan datos de APSD para todo el NGI y los diagramas inferiores presentar datos de APSD para las etapas 1-7 y MOC. Las siguientes abreviaturas se utilizan para los resultados de las pruebas:
MA - adaptador de boca
T-puerto de inducción
PS - Separador previo
S1-S7 - etapas de NGI
MOC - colector de microorificios
ISM - Masa del tamaño del impactador; masa que ingresa al impactador, excluyendo las porciones que no son de tamaño.
MMAD (|um) - diámetro aerodinámico medio de masa. Se define como el diámetro en el que el 50% de las partículas en masa son más grandes y el 50% son más pequeñas.
GSD - desviación estándar geométrica. Medida de la dispersión de una distribución de tamaño de partícula aerodinámica
FPF - fracción de partículas finas (%)
FPD - dosis de partículas finas
Tabla 1. Datos de deposición de NGI
Figure imgf000010_0001
Los resultados obtenidos mostraron un producto con los atributos de calidad esperados.
La composición de la invención demostró una homogeneidad apropiada y un nivel muy alto de fracciones de partículas finas, con:
FPF > 49%, FPD 1,0 mg; y dosis emitida: 2,3 mg, para el ejemplo 1
FPF > 47%, FPD: 1,7 mg; y dosis emitida: 3,6 mg, para el ejemplo 2, y
FPF > 44%, FPD: 1,6 mg; y dosis emitida: 3,9 mg, para el ejemplo 3.
Polvo seco para inhalación de esketamina para cápsulas
Las siguientes composiciones se han preparado según el procedimiento general anterior en la escala de 0,9 kg.
Ejemplo 4
Componente Cantidad (mg/unidad)
Clorhidrato de esketamina 5,00 (corresponde a 4,34 mg de esketamina) Lactosa monohidrato LH200 LP 19,8
Estearato de magnesio 0,2
Ejemplo 5
Componente Cantidad (mg/unidad)
Clorhidrato de esketamina 10,00 (corresponde a 8,67 mg de esketamina) Lactosa monohidrato LH200 LP 39,6
Estearato de magnesio 0,4
Ejemplo 6
Componente Cantidad (mg/unidad)
Clorhidrato de esketamina 20,00 (corresponde a 17,34 mg de esketamina) Lactosa monohidrato LH200 LP 79,2
Estearato de magnesio 0,8
Prueba de distribución aerodinámica del tamaño de partícula (APSD) de las composiciones de los ejemplos 4, 5 y 6 de la invención.
Las composiciones de los ejemplos 4, 5 y 6 de la invención se han sometido a prueba usando el Next Generation Pharmaceutical Impactor(NGI) (Farm. Eur. Aparato E) según el procedimiento para inhaladores de polvo.
Los resultados de las pruebas se presentan en la tabla 2 a continuación y en las Figuras (Ejemplo 4), Figura 5 (Ejemplo 5) y Figura 6 (Ejemplo 6) del dibujo, en donde los diagramas superiores presentan datos de APSD para todo el NGI y los diagramas inferiores presentan datos de APSD de las etapas 1-7 y MOC.
Tabla 2. Datos de deposición de NGI
Figure imgf000011_0001
Los resultados obtenidos mostraron un producto con los atributos de calidad esperados.
La formulación inventada demostró una homogeneidad adecuada y un nivel muy alto de fracciones de partículas finas, con:
FPF > 59%, FPD 2,4 mg; dosis emitida: 4,2 mg, para el ejemplo 4
FPF > 54%, FPD: 3,9 mg; dosis emitida: 7,1 mg, para el ejemplo 5, y
FPF > 51%, FPD: 7,9 mg; dosis emitida: 16,5 mg, para el ejemplo 6.
La composición farmacéutica de polvo seco de la invención proporcionó una dosis de clorhidrato de esketamina emitida a un nivel de hasta el 97%, tal como hasta el 85% de la dosis nominal y al menos el 40% de la fracción de partículas finas (fracción administrada a los pulmones) para la dosis de esketamina emitida.
Ejemplo 7
Farmacocinética del polvo seco de esketamina inhalado en voluntarios sanos
La formulación de polvo seco de clorhidrato de esketamina del ejemplo 2 se administró a voluntarios sanos por vía pulmonar, es decir, directamente a los pulmones utilizando un inhalador de polvo seco (DPI) (mediante autoadministración).
Una bocanada de la formulación de polvo seco contenía 4,6 mg de clorhidrato de esketamina, correspondientes a 4 mg de base libre de esketamina y excipientes 18,22 mg de lactosa monohidrato y 0,18 mg de estearato de magnesio.
Una dosis única era un evento de inhalación que consistía en de 1 a 6 bocanadas, es decir, de 4 a 24 mg de dosis nominal de base libre de esketamina.
En la parte A del estudio, diseñado como una dosis única ascendente de un centro, el medicamento se suministró en una dosis única una vez al día (hasta 6 bocanadas consecutivas) a 18 sujetos voluntarios sanos. Los sujetos se dividieron en 6 cohortes, recibiendo las cohortes 1, 2, 3, 4, 5 o 6 bocanadas en una sola dosis (eventos de inhalación), respectivamente. La recolección de muestras de sangre para la determinación de la concentración de esketamina y esnorketamina y el cálculo de los parámetros farmacocinéticos se realizó hasta 24 horas después del inicio de la prueba.
El objetivo del estudio fue determinar la cantidad de bocanadas necesarias para obtener una concentración plasmática similar a la suficiente para lograr un efecto antidepresivo como para una infusión intravenosa de 0,20 mg/kg durante 40 minutos. Puede predecirse basándose en los datos de la bibliografía que esto corresponde a una concentración a los 40 minutos de infusión de entre aproximadamente 60 y 100 ng/ml. También fue el objetivo determinar el número de bocanadas que permiten evitar un pico brusco de concentración plasmática que se considera un factor importante que induce efectos psicomiméticos y disociativos adversos.
Los resultados de la parte A de la prueba se presentan en la figura 7, que muestra la concentración plasmática de esketamina a lo largo del tiempo tras la administración de diversas dosis únicas de la composición de polvo seco del ejemplo 2. Como puede verse, se determinó que el número de bocanadas que permite obtener la concentración plasmática de esketamina suficiente para el efecto antidepresivo y sin pico brusco de dicha concentración era de 1 a 4 bocanadas, lo que corresponde a una dosis nominal de 4 a 16 mg de base libre de esketamina.
Por lo tanto, se seleccionó una dosis única (evento de inhalación) que consistía en de 1 a 4 bocanadas para la siguiente Parte B de la prueba.
En la parte B del estudio, se administró la composición del ejemplo 2 a 12 sujetos voluntarios sanos divididos en 4 cohortes en cuatro dosis únicas diferentes cada cohorte (es decir, cada dosis única consistía en 1, 2, 3 o 4 bocanadas, respectivamente) en un día en la secuencia de administración que consistía en tres administraciones de dosis única (evento de inhalación) en el período de 30 minutos, entre los eventos de inhalación hubo períodos de pausa de 15 minutos, es decir, la primera dosis única se administró a los 0 min., la segunda dosis única se administró a los 15 min, y la tercera dosis única se administró a los 30 min.
El objetivo de la Parte B era investigar las propiedades farmacocinéticas de la esketamina siguiendo diferentes esquemas de dosificación en sujetos sanos y determinar el esquema que permite alcanzar la concentración plasmática apropiada a lo largo del tiempo para imitar la infusión intravenosa de 40 minutos (parte B).
Los resultados de la parte B de la prueba se presentan en la figura 8 que muestra la concentración plasmática de esketamina a lo largo del tiempo tras la administración de diversas dosis únicas de la composición de polvo seco del ejemplo 2 en una secuencia de 3 administraciones de dosis únicas durante 30 minutos. La figura 8 muestra también (el área entre dos líneas negras en negrita) una simulación de la concentración plasmática de esketamina tras infusión i.v. de 0,2 mg/kg durante 40 minutos.
Como puede verse en la figura 8, la secuencia de administración de 3 dosis únicas que consisten en 3 o 4 bocanadas permitió obtener un perfil de concentración plasmática que simulaba bastante bien la infusión intravenosa de esketamina al nivel correspondiente al efecto antidepresivo.
Tanto en la Parte A como en la Parte B del estudio, se monitorizaron los efectos adversos y se valoraron por un psiquiatra. El resumen de los efectos adversos se presenta en la figura 9. Como puede verse, no se observaron efectos graves, siendo valorados todos los efectos adversos como leves, ocasionalmente moderados. Los efectos psicomiméticos fueron transitorios y duraron hasta 30 minutos tras la administración. No hubo interrupciones debido a efectos adversos o toxicidad.
Lo anterior muestra que la administración por vía pulmonar de esketamina, es decir, directamente a los pulmones, es una forma prometedora de tratar la depresión, en particular la TRD, mediante la autoadministración conveniente por parte del paciente. El perfil de concentración plasmática es bastante uniforme, consistente con un perfil objetivo y seguro para la administración crónica.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica de polvo seco que comprende ketamina o su sal farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de la depresión, mediante administración directa a los pulmones por vía pulmonar.
2. Ketamina o su sal farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de la depresión, en donde la ketamina o su sal farmacéuticamente aceptable se administra por vía pulmonar como una composición farmacéutica de polvo seco o como una formulación farmacéutica de polvo seco inhalable.
3. La composición o ketamina para su uso según la reivindicación 1 o 2, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es clorhidrato.
4. La composición o ketamina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la ketamina es clorhidrato de esketamina.
5. La composición o ketamina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la composición comprende de desde 2 mg hasta 100 mg de ketamina micronizada calculada como base libre por dosis unitaria nominal.
6. La composición o ketamina para su uso según la reivindicación 5, en donde la composición comprende de desde 2 mg hasta 40 mg de ketamina micronizada calculada como base libre por dosis unitaria nominal.
7. La composición o ketamina para su uso según la reivindicación 6, en donde la composición comprende 4 mg de esketamina micronizada calculada como base libre por dosis unitaria nominal.
8. La composición o ketamina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la composición comprende uno o más aditivos seleccionados del grupo que consiste en un agente de carga de carbohidratos en una cantidad del 30 al 95% en peso y un agente estabilizador en una cantidad del 0,2 - 3% en peso, con respecto al peso total de la composición.
9. La composición o ketamina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la composición comprende ketamina que tiene un diámetro medio de partículas d50 de 1 - 10 pm, d10 de 0,2 - 5 pm y d90 de 3 -35 pm, medido mediante técnica de difracción láser.
10. La composición o ketamina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en donde la composición proporciona una dosis emitida de al menos 1,0 mg de ketamina calculada como base libre, correspondiente a 1,2 mg de clorhidrato de ketamina.
11. La composición o ketamina para su uso según la reivindicación 10, en donde la fracción de la dosis emitida suministrada a los pulmones es de al menos el 40%.
12. La composición o ketamina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la composición para su administración por vía pulmonar está comprendida en un blíster con una pluralidad de dosis unitarias nominales individuales medidas previamente y selladas individualmente.
13. La composición o ketamina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el medicamento para su administración por vía pulmonar está comprendido en una cápsula con una única dosis unitaria nominal.
14. La composición o ketamina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el medicamento para su administración por vía pulmonar está comprendido en un reservorio de polvo multidosis.
15. La composición o ketamina para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde la ketamina, preferiblemente esketamina, se autoadministra por vía pulmonar por un paciente mediante la inhalación de una composición o formulación de ketamina de polvo seco en una secuencia de administraciones que consisten en múltiples dosis únicas, por ejemplo, tal como una secuencia de al menos 3 dosis únicas, consistiendo cada dosis única en múltiples bocanadas, tal como 1,2, 3 o 4 bocanadas, preferiblemente 3 o 4 bocanadas, estando dichas secuencias separadas entre sí por un período de pausa sin ninguna inhalación.
16. La composición o ketamina para su uso según la reivindicación 15, en donde la administración comprende la secuencia de tres dosis únicas de esketamina que consisten en 3 o 4 inhalaciones en un período de 30 minutos, estando separadas las dosis únicas por períodos de pausa de 15 minutos, en donde cada inhalación corresponde a una dosis nominal de esketamina de 4 mg en la composición o formulación de polvo seco.
ES18773471T 2017-12-29 2018-09-28 Composición de ketamina de polvo seco para su uso en el tratamiento de la depresión mediante administración por vía pulmonar Active ES2907781T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17461651.6A EP3505157B1 (en) 2017-12-29 2017-12-29 Dry powder ketamine composition for pulmonary administration in treatment-resistant depression
PCT/EP2018/076394 WO2019129397A1 (en) 2017-12-29 2018-09-28 Dry powder ketamine composition for use in the treatment of depression by pulmonary administration

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2907781T3 true ES2907781T3 (es) 2022-04-26

Family

ID=60915417

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17461651T Active ES2907692T3 (es) 2017-12-29 2017-12-29 Composición de ketamina de polvo seco para su administración por vía pulmonar en la depresión resistente al tratamiento
ES18773471T Active ES2907781T3 (es) 2017-12-29 2018-09-28 Composición de ketamina de polvo seco para su uso en el tratamiento de la depresión mediante administración por vía pulmonar

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17461651T Active ES2907692T3 (es) 2017-12-29 2017-12-29 Composición de ketamina de polvo seco para su administración por vía pulmonar en la depresión resistente al tratamiento

Country Status (16)

Country Link
US (3) US20200337999A1 (es)
EP (2) EP3505157B1 (es)
JP (1) JP7315556B2 (es)
KR (2) KR20250024526A (es)
CN (1) CN111818912A (es)
AU (2) AU2018395791B2 (es)
BR (1) BR112020013282A2 (es)
CA (1) CA3087090A1 (es)
DK (2) DK3505157T3 (es)
EA (1) EA202091618A1 (es)
ES (2) ES2907692T3 (es)
HU (2) HUE058320T2 (es)
MX (1) MX2020006900A (es)
PL (2) PL3505157T3 (es)
PT (2) PT3505157T (es)
WO (1) WO2019129397A1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2907692T3 (es) 2017-12-29 2022-04-26 Celon Pharma Sa Composición de ketamina de polvo seco para su administración por vía pulmonar en la depresión resistente al tratamiento
CN117241039A (zh) 2018-08-28 2023-12-15 华为技术有限公司 帧间预测方法、装置以及视频编码器和视频解码器
EP3628313B1 (en) * 2018-09-28 2025-02-12 Novohale Therapeutics, LLC Ketamine composition for use in a method of treatment of depression by pulmonary administration
CN115418398B (zh) * 2022-08-30 2025-02-18 广州医科大学附属脑科医院 一组用于预测氯胺酮治疗难治性抑郁症的疗效的标志物及其应用

Family Cites Families (164)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0814790T3 (da) * 1995-02-24 2003-11-10 Stuart L Weg Indgivelse af ketamin med henblik på afgiftning
GB0009469D0 (en) * 2000-04-17 2000-06-07 Vectura Ltd Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices
US20050148673A1 (en) 2002-07-11 2005-07-07 Harbut Ronald E. Prolonged administration of NMDA antagonist and safener drug to alter neuropathic pain condition
CA2529857A1 (en) 2002-07-30 2004-02-05 Peter Migaly Combination therapy for depression, prevention of suicide, and varous medical and psychiatric conditions
US8268352B2 (en) 2002-08-05 2012-09-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition for highly soluble drugs
US7985422B2 (en) 2002-08-05 2011-07-26 Torrent Pharmaceuticals Limited Dosage form
JP2006510618A (ja) * 2002-11-18 2006-03-30 ヤウポン セラピューティクス，インコーポレーテッド ノルケタミンおよびケタミン／ノルケタミンプロドラッグの鎮痛的使用
US10172810B2 (en) 2003-02-24 2019-01-08 Pharmaceutical Productions, Inc. Transmucosal ketamine delivery composition
AU2004214938B2 (en) 2003-02-26 2008-11-06 Johns Hopkins University Glutamate transport modulatory compounds and methods
EP1613324A2 (en) 2003-04-14 2006-01-11 Pain Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of pain comprising opioid antagonists
MXPA06011891A (es) 2004-04-20 2007-04-24 Pfizer Metodo para tratar el dolor neuropatico.
US20060240043A1 (en) 2004-10-08 2006-10-26 Meyerson Laurence R Methods and compositions for treating migraine pain
WO2006069293A2 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Friedman Robert S Composition comprising n-acetylcysteine and further pain or anti- inflamm medications
CA2599662A1 (en) 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of pde7 inhibitors for the treatment of neuropathic pain
RU2007135627A (ru) 2005-03-04 2009-04-10 Ментис Кура Ехф. (Is) Способ и система для оценки неврологических состояний
ATE481096T1 (de) 2005-04-06 2010-10-15 Adamas Pharmaceuticals Inc Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von zns-erkrankungen
GB0523031D0 (en) * 2005-11-11 2005-12-21 Yaupon Therapeutics Enhancement of morphine analgesia by s(-)-norketamine
KR101529318B1 (ko) 2005-12-19 2015-06-16 파마인 코포레이션 치료제를 전달하기 위한 소수성 코어 담체 조성물, 이조성물의 제조 방법 및 그 조성물의 이용 방법
AU2007229866A1 (en) 2006-03-22 2007-10-04 Mount Sinai School Of Medicine Intranasal administration of ketamine to treat depression
US20090306137A1 (en) 2006-05-22 2009-12-10 Wolfgang Curt D Treatment for depressive disorders
EP1902733A1 (en) 2006-09-19 2008-03-26 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combination of a NMDA-receptor ligand and a compound with 5-HT6 receptor affinity
JP2010518023A (ja) 2007-02-01 2010-05-27 アラン アイ． グリーン ドーパミンＤ２受容体遮断剤とノルエピネフリン再取り込み阻害剤およびノルエピネフリンα２受容体遮断剤との組み合わせ
DE102007009888A1 (de) 2007-02-28 2008-09-04 Hermann, Holger Lars, Dr. Verwendung von S-(+)-Ketamin zur Behandlung von Depressionen
SI2125698T1 (sl) 2007-03-15 2016-12-30 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Devterirani d9-venlafaksin
WO2008141057A1 (en) 2007-05-08 2008-11-20 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pimavanserin 1- (4-flu0r0benzyl) -3- (4-isobutoxybenzyl) -1- ( l-methyl-piperidin-4-yl) -urea
US20090004281A1 (en) 2007-06-26 2009-01-01 Biovail Laboratories International S.R.L. Multiparticulate osmotic delivery system
WO2009000038A1 (en) 2007-06-28 2008-12-31 Cnsbio Pty Ltd Combination methods and compositions for treatment of neuropathic pain
CA2698038A1 (en) 2007-07-26 2009-01-29 Entra Pharmaceuticals Inc. Systems and methods for delivering drugs
WO2009021058A2 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Trinity Labortories, Inc. Pharmaceutical compositions for treating chronic pain and pain associated with neuropathy
JP2010540454A (ja) 2007-09-21 2010-12-24 アカディア ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド ピマバンセリンと他の薬剤との併用投与
JP2011507800A (ja) 2007-12-26 2011-03-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 癲癇、精神障害、または感覚器官の障害のためのａｍｐａ受容体アンタゴニスト
US20090198145A1 (en) 2008-02-06 2009-08-06 Chow Harrison Compositions, methods, and systems for rapid induction and maintenance of continuous rem sleep
US20140037718A1 (en) 2009-03-06 2014-02-06 George W. Lutz Transdermal pain gel
GB0908129D0 (en) * 2009-05-12 2009-06-24 Innovata Ltd Composition
US20120225949A1 (en) 2009-08-14 2012-09-06 Demitri Papalos Compositions and methods for treating bipolar disorder
DK2493457T3 (en) 2009-10-30 2017-10-02 Ix Biopharma Ltd QUICK-SOLVING SOLID DOSAGE FORM
EP3579246A1 (en) 2010-01-18 2019-12-11 Elminda Ltd. Method and system for weighted analysis of neurophysiological data
WO2013003669A2 (en) 2011-06-30 2013-01-03 University Of South Florida Compositions, methods of use, and methods of treatment
EP2791352A1 (en) 2011-12-14 2014-10-22 Astrazeneca AB Gabr-a2 diagnostic
WO2013138322A1 (en) * 2012-03-12 2013-09-19 Janssen Pharmaceutica Nv Esketamine for the treatment of treatment-refractory or treatment-resistant depression
EP2830604A4 (en) 2012-03-30 2015-08-19 Gen Hospital Corp COMPOSITIONS WITH SCOPOLAMINE AND KETAMINE FOR THE TREATMENT OF DEPRESSIONS
US20120323214A1 (en) 2012-05-16 2012-12-20 Totada R Shantha Alzheimer's disease treatment with multiple therapeutic agents delivered to the olfactory region through a special delivery catheter and iontophoresis
US20140079740A1 (en) 2012-08-02 2014-03-20 ClinPharm Support GmbH Oral transmucosal adminstration forms of s-ketamine
KR20150096370A (ko) 2012-08-23 2015-08-24 스튜어트 엘. 웨그 항불안제 조성물, 제형 및 사용방법
US8974365B2 (en) 2012-11-25 2015-03-10 Steven Richard Devore Best Treatment of thalamocortical dysrhythmia
CA2895129C (en) 2012-12-20 2022-07-05 Sanford-Burnham Medical Research Institute Quinazoline neurotensin receptor 1 agonists and uses thereof
DK2968221T3 (da) 2013-03-15 2019-08-05 Janssen Pharmaceutica Nv Farmaceutisk sammensætning af s-ketaminhydrochlorid
US20140274981A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition of s-ketamine hydrochloride
AU2014248455B2 (en) * 2013-04-01 2018-12-06 Pulmatrix Operating Company, Inc. Tiotropium dry powders
CA2922507C (en) 2013-08-26 2022-07-05 Amorsa Therapeutics, Inc. Single-layer oral dose of neuro-attenuating ketamine
HUE056378T2 (hu) 2013-09-13 2022-02-28 Univ Chiba Nat Univ Corp R-Ketamin és sójának alkalmazása gyógyszerekként
EP3094312B1 (en) 2014-01-14 2019-03-13 Children's Hospital Medical Center Compositions comprising ketamine for treating an autism spectrum disorder
PL3287124T3 (pl) 2014-04-17 2023-02-20 Ketabon Gmbh Doustna postać dawkowania ketaminy
KR20170013890A (ko) 2014-05-06 2017-02-07 노쓰웨스턴유니버시티 Nmdar 조절 화합물의 조합물
US11207316B2 (en) 2014-05-30 2021-12-28 West Virginia University Ketamine or dextromethorphan formulations and methods of use
WO2016007617A2 (en) 2014-07-09 2016-01-14 Novotec Consulting, Llc. Pharmaceutical compounding kit
KR20170040800A (ko) 2014-08-13 2017-04-13 얀센 파마슈티카 엔.브이. 우울증 치료 방법
AU2015318123A1 (en) 2014-09-15 2017-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv Val66Met (SNP rs6265) genotype specific dosing regimens and methods for the treatment of depression
RU2732908C2 (ru) * 2014-10-07 2020-09-24 ЭйАй ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Ингаляционная лекарственная форма рапамицина для лечения легочной гипертензии
DK3215147T3 (da) 2014-11-04 2024-04-02 Acadia Pharm Inc Neurodæmpende norketamin-forbindelser og fremgangsmåder
WO2016094358A1 (en) 2014-12-08 2016-06-16 Cima Labs Inc. Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms
WO2016109427A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method of maintaining the anti-depressant effect of ketamine with lithium
US10302625B2 (en) 2015-01-15 2019-05-28 Centre For Addiction And Mental Health Peripheral measure of central brain inflammation, markers therefor and uses thereof
EP3085366A1 (en) 2015-04-22 2016-10-26 Institut du Cerveau et de la Moelle Epiniere-ICM Nmda antagonists for the treatment of mental disorders with occurrence of aggressive and/or impulsive behavior
US20160332962A1 (en) * 2015-05-13 2016-11-17 Janssen Pharmaceutica Nv (s)-csa salt of s-ketamine, (r)-csa salt of s-ketamine and processes for the preparation of s-ketamine
US11426366B2 (en) 2015-05-15 2022-08-30 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The Universsity Of Arizona Compositions and methods for treating motor disorders
US20160338977A1 (en) 2015-05-20 2016-11-24 Janssen Pharmaceutica Nv Methods and kits for treating depression
WO2016201299A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Indiana University Research & Technology Corporation Predicting suicidality using a combined genomic and clinical risk assessment
CN107847469A (zh) 2015-06-27 2018-03-27 美国神农制药责任有限公司 氯胺酮透皮递送系统
CN106562952B (zh) * 2015-10-09 2020-06-09 江阴安博生物医药有限公司 氯胺酮在治疗重性抑郁障碍中的应用
CN108601814A (zh) 2015-10-16 2018-09-28 西北大学 用于治疗精神分裂症、双相障碍、认知损害和重度抑郁障碍的非典型抗精神病药和nmda调节剂的药物组合
US10881637B2 (en) 2015-11-17 2021-01-05 Atlee Solomon Intranasal and transdermal administration of kappa-opioid-receptor agonists: salvinorin A for the treatment of neuropsychiatric and addictive disorders
US11110070B2 (en) 2015-11-17 2021-09-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Pharmacological prophylactics against stress-induced affective disorders and their associated symptoms
US20180296478A1 (en) 2016-02-12 2018-10-18 Synergistic Therapeutics, Llc Sublingual antidepressant and antianxiety tablet
US20180042936A1 (en) 2016-03-18 2018-02-15 Genomind, Inc. Maintenance therapy using tianeptine
CA3019012A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods of using (2r, 6r)-hydroxynorketamine and (2s, 6s)-hydroxynorketamine in the treatment of depression, anxiety, anhedonia, fatigue, suicidal ideation, and post traumatic stress disorders
JP6967532B2 (ja) 2016-05-25 2021-11-17 ナショナル ヘルス リサーチ インスティテューツNational Health Research Institutes 付加的抗うつ剤組成物及びその使用方法
EP3491014B1 (en) 2016-07-28 2023-04-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Allele-specific primer or probe hybridized to a nucleic acid molecule encoding a gpr156 variant
EP3493789A2 (en) 2016-08-05 2019-06-12 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Intranasal pharmaceutical powder compositions
US20180064655A1 (en) 2016-09-06 2018-03-08 Steven Sounyoung Yu Hydroxynorketamine Transdermal Patch
US10596378B2 (en) 2016-10-18 2020-03-24 Joseph Rustick Method for treatment of depression using synaptic pathway training
US10905897B2 (en) 2016-10-20 2021-02-02 Neuro-Laser Foundation, Inc. Synergistic treatment methodologies using light therapy
AU2017351437B2 (en) 2016-10-27 2022-01-27 National University Corporation Chiba University Application of (S)-norketamine and salt thereof as pharmaceutical
US20180177744A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Gary Jay Method of treating pain and depression using a hybrid mixture of s-ketamine and r-ketamine
US20180177743A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Gary Jay Method of treating pain using racemic mixture of s-ketamine and r-ketamine
AU2018254506A1 (en) 2017-04-20 2019-10-31 Guangzhou Dazhou Biomedicine Ltd. Transdermal drug delivery system for ketamine
EP3635130A4 (en) 2017-05-12 2021-06-09 Indiana University Research and Technology Corporation Precision medicine for treating and preventing suicidality
CA3064846A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Glytech, Llc Combined therapy for nmdar antagonist-responsive neuropsychiatric disorders
DE102017112527B4 (de) 2017-06-07 2019-01-03 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Schnell zerfallende Schaumwafer mit hohem Flächengewicht
WO2018234568A2 (en) 2017-06-23 2018-12-27 Develco Pharma Schweiz Ag HYDROXYNORKETAMINE FOR USE IN TREATING DEPRESSION
EP3668490A4 (en) 2017-08-20 2021-06-09 Formulex Pharma Innovations Ltd. Dry powder compositions for intranasal delivery
WO2019058145A1 (en) 2017-09-25 2019-03-28 Small Pharma Ltd ORAL SOLID GALENIC FORMS OF KETAMINE DERIVATIVES
US20200405663A1 (en) 2017-09-27 2020-12-31 National University Corporation Chiba University R-ketamine and derivative thereof as prophylactic or therapeutic agent for neurodegeneration disease or recognition functional disorder
US12090123B2 (en) 2017-10-10 2024-09-17 Douglas Pharmaceuticals Ltd. Extended release pharmaceutical formulation
JP2021500948A (ja) 2017-10-19 2021-01-14 エレウシス ヘルス ソリューションズ ユーエス インコーポレイテッド サイケデリック薬剤療法の安全性を向上させる方法およびシステム
WO2019094757A1 (en) 2017-11-09 2019-05-16 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Pharmacological prophylactics against stress-induced affective disorders in females
EP3710079A4 (en) 2017-11-14 2021-09-01 Bexson Biomedical, Inc. SYSTEMS, DEVICES, FORMULATIONS AND PROCEDURES FOR CONTROLLED INGREDIENT DELIVERY
DE102017129012A1 (de) 2017-12-06 2019-06-06 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Oraler Dünnfilm mit hoher Wirkstoffbeladung
KR20240011237A (ko) 2017-12-22 2024-01-25 얀센 파마슈티카 엔브이 우울증 치료를 위한 에스케타민
ES2907692T3 (es) 2017-12-29 2022-04-26 Celon Pharma Sa Composición de ketamina de polvo seco para su administración por vía pulmonar en la depresión resistente al tratamiento
PL3737665T3 (pl) 2018-01-10 2026-04-20 XWPharma Ltd. Proleki ketaminy, ich kompozycje i zastosowania
TW202000205A (zh) 2018-02-21 2020-01-01 美商Ａｉ治療公司 使用阿吡莫德與麩胺酸性劑的組合治療
WO2019178484A1 (en) 2018-03-16 2019-09-19 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
EP3761970A4 (en) 2018-03-26 2022-06-08 Cellix Bio Private Limited COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISEASES
US20230390385A1 (en) 2018-04-11 2023-12-07 Fred M. COWAN Compositions and Methods for Prevention and Treatment of Immune Complex Disease
WO2019213551A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Perception Neuroscience, Inc. Methods of treating substance abuse
CN118986932A (zh) 2018-05-31 2024-11-22 昆士兰大学 核壳聚合物纳米颗粒及其制备方法和用途
GB201809976D0 (en) 2018-06-18 2018-08-01 Neurocentrx Pharma Ltd Novel formulations
BR112020023882A2 (pt) 2018-06-27 2021-02-09 Clexio Biosciences Ltd. método para tratar transtorno depressivo maior
BR112020026672A2 (pt) 2018-06-27 2021-03-30 Bioxcel Therapeutics, Inc. Formulações de filme contendo dexmedetomidina e métodos para produzi-las
EP3829539A4 (en) 2018-08-02 2022-05-04 Taiwan Liposome Company, Ltd. DELAYED RELEASE COMPOSITIONS WITH A THERAPEUTIC AGENT FOR THE TREATMENT OF DEPRESSION OR ANXIETY AND USES THEREOF
US20200038420A1 (en) 2018-08-03 2020-02-06 Enterin, Inc. Aminosterol compositions and methods of using the same for treating depression
US11154537B2 (en) 2018-08-10 2021-10-26 Eleusis Therapeutics Us, Inc. Method of treatment for ketamine infusion
US12090145B2 (en) 2018-08-20 2024-09-17 Yale University Combination therapy for treating or preventing depression or other mood diseases
EP3628313B1 (en) * 2018-09-28 2025-02-12 Novohale Therapeutics, LLC Ketamine composition for use in a method of treatment of depression by pulmonary administration
US20210113494A1 (en) 2018-10-05 2021-04-22 Clexio Biosciences Ltd. Method Of Treating Post-Traumatic Stress Syndrome
US20210308040A1 (en) 2018-10-26 2021-10-07 Guangzhou Dazhou Biomedicine Ltd. Ketamine oral transmucosal delivery system
US20220000805A1 (en) 2018-10-29 2022-01-06 Hadas It Medical Research Services & Development Limited Combination of m-opioid receptor (mor) modulators for preventing and treating pain, suicidality and mental disorders
JP2022514194A (ja) 2018-11-21 2022-02-10 セルテゴ セラピューティクス インコーポレイテッド 自殺のリスクを低減し、うつ病を迅速に軽減するためのガボキサドール
PL3908570T3 (pl) 2019-01-11 2024-07-01 Alar Pharmaceuticals Inc. Embonian ketaminy i jego zastosowanie
EP3915120A1 (en) 2019-01-23 2021-12-01 The Regents of the University of Michigan Pharmacogenomic decision support for modulators of the nmda, glycine, and ampa receptors
WO2020168213A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Massachusetts Institute Of Technology Methods for evaluating treatments and physiology in human patients using intravenous alpha-2 adrenergic antagonist agents
JP2022524008A (ja) 2019-03-05 2022-04-27 ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド うつ病の治療のためのエスケタミン
WO2020190997A1 (en) 2019-03-18 2020-09-24 New York Medical College Intranasal neuropeptides for use in stress-related impairments
CA3135552C (en) 2019-04-17 2023-09-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Ketamine containing transdermal therapeutic system comprising free hydroxyl groups
US20220313650A1 (en) 2019-05-02 2022-10-06 The Broad Institute, Inc. Methods for treating neurodevelopmental disorders
US12589083B2 (en) 2019-05-07 2026-03-31 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine
US20220202742A1 (en) 2019-05-07 2022-06-30 Clexio Biosciences Ltd. Dosage forms for preventing drug-facilitated assault
CN113905777B (zh) 2019-05-31 2025-06-20 赛隆制药股份公司 用于电子监督胃肠外施用药物组合物的吸入器
US20220230723A1 (en) 2019-05-31 2022-07-21 Celon Pharma S.A. Electronically Supervised Administration of a Pharmaceutical Composition
WO2020247615A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Sermone Sandra Ketamine and ketamine/nap for treatment of adnp syndrome and related neurological conditions
CA3133012A1 (en) 2019-08-05 2021-02-11 The Ketamine Research Foundation Ketamine for the treatment of postpartum symptoms and disorders
CN114286674A (zh) 2019-08-28 2022-04-05 杨森制药公司 用于治疗患有包括自杀倾向在内的重性抑郁障碍的患者的艾司氯胺酮
GB201912505D0 (en) 2019-08-30 2019-10-16 Klaria Pharma Holding Ab Pharmaceutical formulation
JP2022548233A (ja) 2019-09-13 2022-11-17 ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド エスケタミンの鼻腔内投与
JP2022552808A (ja) 2019-10-02 2022-12-20 プラクシス プレシジョン メディシンズ， インコーポレイテッド Ｇａｂａ－ａ受容体陽性アロステリック調節因子と、ｎｍｄａ拮抗薬、ｎｍｄａ陰性アロステリック調節因子、またはｎｍｄａ部分作動薬との組み合わせ
EP4497471A3 (en) 2019-10-18 2025-03-12 Institute of Science and Technology Austria Stimulation of neuronal plasticity
WO2021087258A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 The Trustees Of Indiana University Compositions and methods for treating alcohol use disorder or a related condition thereof
US20220401366A1 (en) 2019-11-15 2022-12-22 Consegna Pharma, Inc. Long acting nmda antagonists
JP2023503271A (ja) 2019-11-18 2023-01-27 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ （２ｒ，６ｒ）－ヒドロキシノルケタミンの塩、それらの結晶形、およびその製造方法
AU2020386445B2 (en) 2019-11-19 2025-12-18 Paul Edward Stamets Tryptamine compositions for enhancing neurite outgrowth
TW202135787A (zh) 2019-12-12 2021-10-01 比利時商健生藥品公司 艾氯胺酮調配物及製備與儲存的方法
PH12022550775A1 (en) 2019-12-20 2023-08-23 Alar Pharmaceuticals Inc Long-acting injectable formulations of ketamine pamoate salts
JP2023507926A (ja) 2019-12-30 2023-02-28 クレキシオ バイオサイエンシーズ エルティーディー． 神経精神状態または神経学的状態を治療するためのエスケタミンを用いた投与計画
EP4084786A1 (en) 2019-12-30 2022-11-09 Clexio Biosciences Ltd. Dosage regime with esketamine for treating major depressive disorder
JP2023511370A (ja) 2020-01-22 2023-03-17 シーロス セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｎｍｄａ拮抗薬の副作用の低減
DE102020106115A1 (de) 2020-03-06 2021-09-09 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Iontophoretische Zusammensetzung zur Verabreichung von S-Ketamin
US20210308075A1 (en) 2020-04-07 2021-10-07 Joseph Habboushe Prevention and treatment of virial infections
MX2022014599A (es) 2020-05-20 2022-12-16 Certego Therapeutics Inc Gaboxadol deuterado en anillo y su uso para el tratamiento de trastornos psiquiatricos.
US20230210789A1 (en) 2020-06-02 2023-07-06 Ix Biopharma Limited Methods for treating major depressive disorder and treatment-resistant depression
WO2021255522A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Guangzhou Dazhou Biomedicine Ltd. Transdermal drug delivery system for ketamine
US20210401774A1 (en) 2020-06-27 2021-12-30 Robert Brent Turnipseed Ketamine protocols and data evaluation for treatment-resistant depression and trauma
US20220001014A1 (en) 2020-07-01 2022-01-06 Lida Ghaderi Compositions and methods for inducing biological mimicry in a mammal for the prevention and/or treatment of covid-19 and other diseases
US20220040106A1 (en) 2020-08-05 2022-02-10 Thomas Malcolm Tailored hypoimmune nanovesicular delivery systems for cancer tumors, hereditary and infectious diseases
EP3949956A1 (en) 2020-08-06 2022-02-09 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Esketamine-suspension-tts
US12233165B2 (en) 2020-08-18 2025-02-25 Oakwood Laboratories, Llc Microsphere formulations comprising ketamine and methods for making and using the same
WO2022081350A2 (en) 2020-09-30 2022-04-21 Duke University Methods for identification, stratification, and treatment of cns diseases
JP2023548215A (ja) 2020-11-09 2023-11-15 エルテーエス ローマン テラピー－ジステーメ アーゲー 経口薄フィルム
US20230420110A1 (en) 2020-11-18 2023-12-28 Indiana University Research And Technology Corporation Methods for objective assessment, risk prediction, matching to existing medications and new methods of using drugs, and monitoring responses to treatments for mood disorders
US11382873B1 (en) 2021-01-08 2022-07-12 Vitalis Analgesics LLC Oral administration of ketamine
IL282188A (en) 2021-04-08 2022-11-01 Yeda Res & Dev Combined use of ketamine and bretigabine for the treatment of psychiatric disorders
EP4559522A3 (en) 2021-08-13 2025-07-16 XWPharma Ltd. Pharmaceutical compositions and oral dosage forms of ketamine derivatives
WO2023081109A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Malcolm Thomas Tailored hypoimmune nanovesicular delivery systems for cancer tumors, hereditary and infectious diseases
US20240009145A1 (en) 2022-07-07 2024-01-11 Vitalis Analgesics LLC Compositions of aspirin and ketamine

Also Published As

Publication number Publication date
BR112020013282A2 (pt) 2020-12-01
PL3505157T3 (pl) 2022-04-11
EP3505157B1 (en) 2021-12-08
JP2021510682A (ja) 2021-04-30
AU2025201057A1 (en) 2025-03-06
EP3731815B1 (en) 2021-12-08
EP3731815A1 (en) 2020-11-04
DK3505157T3 (da) 2022-02-28
PL3731815T3 (pl) 2022-04-11
EA202091618A1 (ru) 2021-03-17
CN111818912A (zh) 2020-10-23
HUE058099T2 (hu) 2022-07-28
HUE058320T2 (hu) 2022-07-28
KR20200105857A (ko) 2020-09-09
US20200337999A1 (en) 2020-10-29
US20250090457A1 (en) 2025-03-20
PT3505157T (pt) 2022-02-18
US12440440B2 (en) 2025-10-14
US20250170059A1 (en) 2025-05-29
ES2907692T3 (es) 2022-04-26
MX2020006900A (es) 2020-11-09
KR102763099B1 (ko) 2025-02-05
CA3087090A1 (en) 2019-07-04
AU2018395791A1 (en) 2020-07-16
WO2019129397A1 (en) 2019-07-04
EP3505157A1 (en) 2019-07-03
KR20250024526A (ko) 2025-02-18
DK3731815T3 (da) 2022-02-28
PT3731815T (pt) 2022-02-15
AU2018395791B2 (en) 2024-11-28
JP7315556B2 (ja) 2023-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12440440B2 (en) Dry powder esketamine composition for use in the treatment of bipolar depression by pulmonary administration
ES2914674T3 (es) Dosificación y formulación novedosas
ES2775606T3 (es) Furoato de fluticasona en el tratamiento de la EPOC
US20220230723A1 (en) Electronically Supervised Administration of a Pharmaceutical Composition
US20220226586A1 (en) An Inhaler For Electronically Supervised Parenteral Administration of a Pharmaceutical Composition
ES3028459T3 (en) Ketamine composition for use in a method of treatment of depression by pulmonary administration
ES2834644T3 (es) Tratamiento una vez al día de la fibrosis pulmonar
EA044969B1 (ru) Композиция кетамина для применения в способе лечения депрессии путём ингаляционного введения
EA046690B1 (ru) Композиция кетамина в виде сухого порошка для применения при лечении депрессии ингаляционным путем
JP2016216377A (ja) 肺線維症の１日１回の治療