ES2907981T3 - Derivado de benzazepina, método de preparación, composición farmacéutica y uso del mismo - Google Patents

Derivado de benzazepina, método de preparación, composición farmacéutica y uso del mismo Download PDF

Info

Publication number
ES2907981T3
ES2907981T3 ES17792495T ES17792495T ES2907981T3 ES 2907981 T3 ES2907981 T3 ES 2907981T3 ES 17792495 T ES17792495 T ES 17792495T ES 17792495 T ES17792495 T ES 17792495T ES 2907981 T3 ES2907981 T3 ES 2907981T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
compound
nrdre
ord
alkynyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17792495T
Other languages
English (en)
Inventor
Daxin Gao
Yuxun Wang
Shoujun Chen
Heping Yang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai de Novo Pharmatech Co Ltd
Original Assignee
Shanghai de Novo Pharmatech Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai de Novo Pharmatech Co Ltd filed Critical Shanghai de Novo Pharmatech Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2907981T3 publication Critical patent/ES2907981T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I), un estereoisómero, un derivado isotópico estable o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; **(Ver fórmula)** en donde, L es -C(O)-, -C(S)- o -S(O)2-; L1 es un enlace; R se selecciona del grupo que consiste en R-1 a R-19: **(Ver fórmula)** cada uno de R7 y R7a se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, Cy1, -L2-Cy1, -SRd, -ORd, -C(O)ORd, -C(O)Rd, - C(O)NRdRe, -C(O)NRdS(O)2Re, -C(=NH)Re, -C(=NH)NRdRe, -S(O)2Re y S(O)2NRdRe; en donde el alquilo, alquenilo o alquinilo no está sustituido o está sustituido en cualquier posición por uno o más de un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -CN, -NO2, -SRd, -ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRdRe, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -C(O)NRdS(O)2Re, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NRdRe, -NRdC(=NH)Re, -NRdC(=NH)NRdRe, -NRdS(O)2Re, -NRdS(O)2NRdRe, -N(Rd)C(O)N(Rd)S(O)2Re, -S(O)1-2Re, -S(O)2NRdRe, -S(O)(=NCN)Re, -S(O)(=NRd)Re, -S(O)(=NSO2Rd)Re, -S(O)2N(Rd)C(O)Re, -S(O)2N(Rd)C(O)NRdRe, -P(O)(ORd)2, -OP(O)(ORd)2 o -B(ORd)2; o R7 es **(Ver fórmula)** cada uno de R8 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo, Cy1, -L2-Cy1, -CN, -NO2, -SRd, -ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRdRe, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -C(O)NRdS(O)2Re, -C(=NH)Re, -C(=NH)NRdRe, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NRdRe, -NRdS(O)2Re, -NRdC(=NH)Re, -NRdC(=NH)NRdRe, -S(O)1-2Re, -S(O)2NRdRe y -NRdS(O)2NRdRe; en donde el alquilo, alquenilo o alquinilo no está sustituido o está sustituido en cualquier posición por uno o más de un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -CN, -NO2, -SRd, -ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRdRe, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -C(O)NRdS(O)2Re, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NRdRe, -NRdC(=NH)Re, -NRdC(=NH)NRdRe, -NRdS(O)2Re, -NRdS(O)2NRdRe, -N(Rd)C(O)N(Rd)S(O)2Re, -S(O)1-2Re, -S(O)2NRdRe, -S(O)2N(Rd)C(O)Re o -S(O) 2N(Rd)C(O)NRdRe; cada uno de n es independientemente 1, 2 ó 3; L2 es un enlace, alquenileno de C2-6, alquinileno de C2-6, o -(CRa1Rb1)m-; cada uno de Cy1 es independientemente cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; el Cy1 no está sustituido o está sustituido selectivamente en cualquier posición por uno o más de un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, -CN, -NO2, -SRd2, -ORd2, -OC(O)Rd2, - OC(O)ORd2, -OC(O)NRd2Re2, -C(O)ORd2, -C(O)Rd2, -C(O)NRd2Re2, -NRd2Re2, -NRd2C(O)Re2, -N(Rd2)C(O)ORe2, -N(Rd2)C(O)NRd2Re2, -NRd2S(O)2Re2, -NRd2C(=NH)Re2, -NRd2C(=NH)NRd2Re2, -S(O)1-2Re2, -S(O)2NRd2Re2 y - NRd2S(O)2NRd2Re2; R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, deuterio o alquilo; o, R2 y R3 junto con el átomo de C al que están unidos, forman un cicloalquilo de C3-8 o un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros; R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, deuterio, halógeno, amino, ciano, nitro, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, haloalcoxi de C1-6, alcoxi de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, hidroxialquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros; RA se selecciona de -ORd1 o -NRd1Re1; RB es -NRd1Re1; cada uno de Ra1 y Rb1 se selecciona independientemente de hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, arilo de C6-10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, cicloalquilo de C3-8 alquilo de C1-6, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros alquilo de C1-6, fenilo alquilo de C1-6 o heteroarilo de 5 a 6 miembros alquilo de C1-6; el alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, arilo de C6-10 o heteroarilo de 5 a 6 miembros no está sustituido o está sustituido en cualquier posición por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, carboxilo, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, alcoxi de C1-6 y haloalcoxi de C1-6; o Ra1 y Rb1 junto con el átomo de C al que están unidos, forman un cicloalquilo de C3-8 o un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros; cada uno de Rd, Re, Rd1 y Re1 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, arilo de C6-10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, cicloalquilo de C3-8 alquilo de C1-6, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros alquilo de C1-6, fenilo alquilo de C1-6 o heteroarilo de 5 a 6 miembros alquilo de C1-6; Rd, Re, Rd1 o Re1 no están sustituidos o están sustituidos en cualquier posición por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, carboxilo, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, alquilamino de C1-6, haloalquilo de C1-6, haloalcoxi de C1-6, alquenilo de C2-6 y alquinilo de C2-6; o, Rd y Re, o Rd1 y Re1 junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros; el heterocicloalquilo puede comprender además de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S; el heterocicloalquilo no está sustituido o está sustituido en cualquier posición por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, amino, hidroxilo, carboxilo, ciano, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alquilo de C1-3, amino alquilo de C1-3, -ORd2, -OC(O)Rd2, -OC(O)ORd2, -OC(O)NRd2Re2, -C(O)ORd2, -C(O)Rd2, -C(O)NRd2Re2, -NRd2Re2, - NRd2C(O)Re2, -N(Rd2)C(O)ORe2, -N(Rd2)C(O)NRd2Re2, -NRd2S(O)2Re2, -NRd2C(=NH)Re2, -NRd2C(=NH)NRd2Re2, -NRd2S(O)2NRd2Re2, -S(O)1-2Rd2 y -S(O)2NRd2Re2; cada uno de Rd2 y Re2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, arilo de C6-10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, cicloalquilo de C3-8 alquilo de C1-6, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros alquilo de C1-6, fenilo alquilo de C1-6 o heteroarilo de 5 a 0 6 miembros alquilo de C1-6; Rd2 o Re2 no están sustituidos o están sustituidos en cualquier posición por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, carboxilo, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, alquilamino de C1-6, haloalquilo de C1-6, haloalcoxi de C1-6, alquenilo de C2-6 y alquinilo de C2-6; o, Rd2 y Re2 junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros; cada uno de m es 1, 2, 3, 4, 5 o 6.

Description

d e s c r ip c ió n
Derivado de benzazepina, método de preparación, composición farmacéutica y uso del mismo
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un derivado de benzazepina, un método de preparación, una composición farmacéutica y uso del mismo.
Técnicas anteriores
Los receptores tipo Toll (TLRs) son proteínas importantes que reconocen patrones moleculares asociados a patógenos, detectan e inician respuestas inmunitarias innatas y promueven el desarrollo de respuestas inmunitarias adaptativas. Los TLRs se expresan principalmente en células inmunitarias tales como las células dendríticas mieloides (mDC), las células dendríticas similares al plasma (pDC), los monocitos, las células B y los pulmones. En humanos, se considera que más de 10 TLRs tienen funciones significativas. TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 y TLR6 se encuentran en la membrana celular y su función principal es reconocer ligandos macromoleculares extracelulares de bacterias y hongos. Por el contrario, TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9 se encuentran en la membrana endosomal de las células, cuya función principal es reconocer los ácidos nucleicos exógenos de las células patógenas. Aunque la mayoría de los t Lr funcionan a través de vías de señalización específicas (principalmente a través de la vía dependiente de MyD88), diferentes TLRs pueden coordinar diferentes moléculas posteriormente. La adición de TLRs específicos conduce a la activación de diferentes poblaciones de células y la producción de diferentes citocinas y otros mediadores inflamatorios, lo que da como resultado diferentes respuestas inmunitarias. Para la realización, cuando se une a un ligando, TLR8 forma un dímero y los cambios conformacionales dan como resultado la participación de la proteína adaptadora MyD88, que recluta una quinasa asociada al receptor de interleucina-1, lo que lleva a la activación posterior de vías de señalización, incluyendo la proteína quinasa asociada a mitógeno y el factor de transcripción NF-k B.
Los TLRs, principalmente TLR7, TLR8 y TLR9, ubicados en connotaciones, se han considerado como nuevas dianas atractivas para la inmunoterapia contra el cáncer (Kanzler, et al, 2007; Kreig 2008; Smits, et al, 2008; Hennessy, et al, 2010; Kaczanowska, et al, 2013; Beesu, et al, 2016). Para la realización, TLR7 activa pDC en respuesta a infecciones virales, induce altos niveles de interferón alfa e induce respuestas de células T adaptativas de las células principales a antígenos virales endógenos (Liu, et al, 2009). En comparación con TLR7 y TLR9, TLR8 se expresa más ampliamente en células inmunitarias de diferentes subtipos. Las células T reguladoras (Treg) tienen una potente inhibición de la respuesta inmunitaria y son obstáculos importantes para la inmunoterapia eficaz contra el cáncer. Se ha demostrado que la vía de señalización de TLR8 es necesaria y suficiente para la reversión de la función supresora de células Treg y la supresión de un tumor fuerte. Los agonistas selectivos de TLR8 activan de manera efectiva una variedad de células inmunitarias, incluyendo mDCs y monocitos (Gorden, et al, 2005), y promueven respuestas inmunitarias adaptativas a las células cancerosas (Krug, et al, 2003; Schnurr, et al, 2005). Las mDCs activadas fagocitan las células tumorales muertas y apoptóticas, y luego presentan los antígenos asociados con el tumor de forma cruzada a CD8+ CTL de manera más eficaz que los pDCs (Berard, et al, 2000; Dalgaard, et al, 2005). Además, la activación de mDCs conduce a la liberación de TNFa e interleucina 12 (IL-12), lo que estimula la activación de células T y células NK. La activación de las células NK es el mecanismo principal de la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC). Por lo tanto, la muerte mejorada de células tumorales por parte de ADCC puede presentar una oportunidad terapéutica importante para los inhibidores selectivos de TLR8 (Lu, et al, 2011). Algunas terapias con anticuerpos monoclonales se utilizan ampliamente en pacientes con cáncer, tal como rituximab y trastuzumab, que pueden tratarse con ADCC (Ferris, et al, 2010). De hecho, la adición de agonistas de TLR8 a la terapia con mAb puede mejorar la ADCC y aumentar la eficacia de la terapia con mAb (Ferris, et al, 2015). Además, estudios recientes han demostrado que los agonistas de TLR8 tienen un efecto antitumoral directo, independiente de su función inmunomoduladora (Ignatz-Hoover, et al, 2015). Por lo tanto, los agonistas de TLR8 no solo pueden actuar como un solo fármaco para la terapia, sino que también pueden mejorar la respuesta inmunitaria del huésped para mejorar la eficacia de una variedad de quimioterapia y fármacos anticancerosos dirigidos.
Entre los miembros de la familia de TLRs que reconocen el ácido nucleico de microorganismos patógenos, TLR7 y TLR8 tienen una alta homología y pueden reconocer algunas pequeñas moléculas sintéticas con actividad antiviral, tal como las imidazoquinolinas (ligandos de TLR7 y TLR8). Las imidazoquinolinas se estudiaron en un modelo de herpes genital de cobayas infectadas con HSV y se encontró que tenían un efecto pequeño sobre la replicación viral in vitro, pero tenían un fuerte efecto in vivo, lo que indica que estos compuestos pueden promover las citoquinas proinflamatorias y regular las citoquinas en células inmunitarias y conducir a una respuesta antiviral (Int Immunopharmacol 2002; 2: 443-451). Más importante aún, TLR7 y TLR8 pueden reconocer ssRNA viral. Los estudios han demostrado que los virus ssRNA son ligandos naturales de TLR7 y TLR8, tal como el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) de tipo I, el virus de la gripe, el virus Sendai, el virus del dengue, el virus de la enfermedad de Newcastle (NDV), el virus de la estomatitis vesicular (VSV) y el virus de la hepatitis C (HCV), etc. TLR8 reconoce compuestos antivirales, virus ssRNA, oligonucleótidos sintéticos, etc., induce Th1, inhibe la secreción de citoquinas Th2 y la proliferación de Tregs a través de la vía de señalización dependiente de MyD88, media la inmunidad antiviral y ejerce efectos anti-infecciosos y anti-alérgicos.
La estructura cristalina de rayos X de la proteína TLR8 y sus miembros de la familia de TLR asociados se han estudiado ampliamente, lo que promoverá aún más el diseño y la optimización de fármacos basados en la estructura.
El documento de Patente WO2011022508 describe un compuesto que tiene una fórmula de
Figure imgf000003_0001
y composiciones y métodos útiles para modular la señalización mediada por TLR7 y/o TLR8.
Por lo tanto, TLR8 es actualmente una diana terapéutica atractiva. Aunque ha habido más estudios sobre los TLRs, todavía hay grandes oportunidades para una mayor expansión de sus aplicaciones y ventajas. Los compuestos y aplicaciones descritos en la presente memoria contribuirán al desarrollo de agonistas de TLR8 para satisfacer necesidades clínicamente insatisfechas.
Contenido de la divulgación
El problema técnico a resolver en la presente divulgación es proporcionar un nuevo derivado de benzazepina, un método de preparación, una composición farmacéutica y el uso de los mismos. El derivado de benzazepina de la presente divulgación tiene un buen efecto regulador sobre los TLRs y puede tratar, aliviar y/o prevenir de forma eficaz varias enfermedades relacionadas provocadas por la inmunosupresión, tal como el cáncer, enfermedades autoinmunes, infección, inflamación, rechazo de trasplantes, injerto contra enfermedad del huésped, etc.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), un estereoisómero, un derivado isotópico estable o una sale farmacéuticamente aceptable;
Figure imgf000003_0002
en donde, L es -C(O)-, -C(S)- o -S(O)2-;
L1 es un enlace;
R se selecciona del grupo que consiste en R-1 a R-19:
Figure imgf000004_0001
cada uno de R7 y R7a se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, Cy1, -L2-Cy1, -SRd, -ORd, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -C(O)NRdS(O)2Re, -C(=NH)Re, -C(=NH)NRdRe, -S(O)2Re y S(O)2NRdRe; en donde el alquilo, alquenilo o alquinilo no está sustituido o está sustituido en cualquier posición por uno o más de un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -CN, -NO2 , -SRd, -ORd, -OC(O)Rd, -OC O ORd, -OC O NRdRe, -C O ORd, -C O Rd, -C O NRdRe, -C O NRdS O 2Re, -NRdRe, -NRdC O Re,
Figure imgf000004_0002
cada uno de R8 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo, Cy1, -L2-Cy1, -CN, -NO2 , -SRd, -ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRdRe, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -C(O)NRdS(O)2Re, -C(=NH)Re, -C(=NH)NRdRe, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NRdRe, -NRdS(O)2 Re, -NRdC(=NH)Re, -NRdC(=NH)NRdRe, -S(O)1-2Re, -S(O)2NRdRe y -NRdS(O)2NRdRe; en donde el alquilo, alquenilo o alquinilo no está sustituido o está sustituido en cualquier posición por uno o más de un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -CN, -NO2 , -SRd, -ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRdRe, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, - C(O)NRdS(O)2Re, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NRdRe, -NRdC(=NH)Re, -NRdC(=NH)NRdRe, -NRdS(O)2Re, -NRdS(O)2NRdRe, -N(Rd)C(O)N(Rd)S(O)2Re, -S(O)1-2Re, -S(O)2NRdRe, -S(O)2N(Rd)C(O)Re o S(O)2N(Rd)C(O)NRdRe;
cada uno de n es independientemente 1,2 ó 3;
L2 es un enlace, alquenileno de C2-6, alquinileno de C2-6, o -(CRa1Rb1)m-;
cada uno de Cy1 es independientemente cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; el Cy1 no está sustituido o está sustituido selectivamente en cualquier posición por uno o más de un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, -CN, -NO2 , -SRd2, -ORd2, -OC(O)Rd2, -OC(O)ORd2, -OC(O)NRd2Re2, -C(O)ORd2, -C(O)Rd2, -C(O)NRd2Re2, -NRd2Re2, -NRd2C(O)Re2, -N(Rd2)C(O)ORe2, -N(Rd2)C(O)NRd2Re2, -NRd2S(O)2Re2, -NRd2C(=NH)Re2, -NRd2C(=NH)NRd2Re2, -S(O)1-2Re2, -S(O)2NRd2Re2 y -NRd2S(O)2NRd2Re2;
R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, deuterio o alquilo;
o, R2 y R3 junto con el átomo de C al que están unidos, forman un cicloalquilo de C3-8 o un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros;
R4 , R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, deuterio, halógeno, amino, ciano, nitro, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, haloalcoxi de C1-6, alcoxi de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, hidroxialquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros;
RA se selecciona de -ORd1 o -NRd1 Re1;
RB es -NRd1Re1;
cada uno de Ra1 y Rb1 se selecciona independientemente de hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros arilo de C6-10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, cicloalquilo de C3-8 alquilo de C1-6, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros alquilo de C1-6, fenil alquilo de C1-6 o heteroarilo de 5 a 6 miembros alquilo de C1-6; el alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, arilo de C6-10 o heteroarilo de 5 a 6 miembros no están sustituidos o están sustituidos en cualquier posición por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, carboxilo, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, alcoxi de C1-6 y haloalcoxi de C1 - 6 ;
o Ra1 y Rb1 junto con el átomo de C al que están unidos, forman un cicloalquilo de C3-8 o un heterocicloalquilo de 3 a
8 miembros;
cada uno de Rd, Re, Rd1 y Re1 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, arilo de C6-10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, cicloalquilo de C3-8, alquilo de C1-6, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros alquilo de C1-6, fenilo alquilo de C1-6 o heteroarilo de 5 a 6 miembros alquilo de C1-6; Rd, Re, Rd1 o Re1 no están sustituidos o están sustituidos en cualquier posición por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, carboxilo, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, alquilamino de C1-6, haloalquilo de C1-6, haloalcoxi de C1-6, alquenilo de C2-6 y alquinilo de C2-6 ;
o, Rd y Re, o Rd1 y Re1 junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros;
el heterocicloalquilo puede comprender además de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S; el heterocicloalquilo no está sustituido o está sustituido en cualquier posición por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, amino, hidroxilo, carboxilo, ciano, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, alquenilo de
C2-6, alquinilo de C2-6, alquilo de C1-3, amino alquilo de C1-3, -ORd2, -OC(O)Rd2 , -OC(O)ORd2 , -OC(O)NRd2 Re2 , -C(O)ORd2, -C(O)Rd2, -C(O)NRd2Re2, -NRd2Re2, -NRd2C(O)Re2, - N(Rd2)C(O)ORe2, -N(Rd2)C(O)NRd2Re2, -NRd2S(O)2Re2, -NRd2C(=NH)Re2 , -NRd2C(=NH)NRd2 Re2 , -NRd2S(O)2NRd2 Re2 , -S(O)1-2Rd2 y -S(O)2NRd2 Re2 ;
cada uno de Rd2 y Re2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de
C2-6, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, arilo de C6-10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, cicloalquilo de C3-8 alquilo de C1-6, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros alquilo de C1-6, fenilo alquilo de C1-6 o heteroarilo de 5 a
6 miembros alquilo de C1-6; Rd2 o Re2 no están sustituidos o están sustituidos en cualquier posición por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, carboxilo, alquilo de C1-6, alcoxi de
C1-6, alquilamino de C1-6, haloalquilo de C1-6, haloalcoxi de C1-6, alquenilo de C2-6 y alquinilo de C2-6 ; o, Rd2 y Re2 junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros;
cada uno de m es 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
En una realización preferida de la presente invención, R1 es preferiblemente H.
En una realización preferida de la presente invención, R2 es preferiblemente H.
En una realización preferida de la presente invención, R3 es preferiblemente H.
En una realización preferida de la presente invención, cada uno de R4 , R5 y R6 se selecciona preferiblemente de H, D, F, Cl, Br, -CH3 , -OCH3 , -CF3 , -CH2 F, -CHF2 , -OCF3, -CN o -NH2 ;
en otra realización preferida de la presente invención, cada uno de R4 , R5 y R6 se selecciona preferiblemente de H, I,
F, Cl, Br, -CH3 , -OCH3 , -CF3 , -CH2 F, -CHF2 , -OCF3, -CN o -NH2 ;
en otra realización preferida de la presente invención, cada uno de R4 , R5 y R6 se selecciona preferiblemente de H, F,
Cl, Br, -CH3 , -OCH3 , -CF3 , -CH2 F, -CHF2 , -OCF3 , -CN o -NH2.
En una realización preferida de la presente invención, en RA, cada uno de Rd1 y Re1 se selecciona preferiblemente de hidrógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-8 o heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros; Rd1 o Re1 no están sustituidos o están sustituidos selectivamente en cualquier posición por un hidroxilo.
o Rd1 y Re1 junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de C3-8; el heterocicloalquilo puede contener además 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S; el heterocicloalquilo no está sustituido o está sustituido adicionalmente en cualquier posición por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-3, o aminoalquilo de C1-3.
En una realización preferida de la presente invención, RB es preferiblemente -NH2.
En una realización preferida de la presente invención, R se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en R-1 a R-11 y R-13 a R-16; cada uno de R7 y R7a se define preferiblemente como antes, en el que el alquilo, alquenilo o alquinilo en la definición de R7 o R7a no está sustituido o está sustituido selectivamente en cualquier posición por uno o más de un sustituyente como se describe anteriormente excepto por -S(O)(=NCN)Re, -S(O)(=NRd)Re, -S(O)(=NSO2 Rd)Re, -P(O)(ORd)2 , -OP(O)(ORd)2 o -B(ORd)2 ; R8 se define preferiblemente como antes.
En una realización preferida de la presente invención, R se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en R-1 a R-16; cada uno de R7 y R7a se define preferiblemente como antes, en el que el alquilo, alquenilo o alquinilo en la definición de R7 o R7a no está sustituido o está sustituido selectivamente en cualquier posición por uno o más de un sustituyente excepto por -P(O)(ORd)2 , -OP(O)(ORd)2 o -B(ORd)2 ; R8 se define preferiblemente como anteriormente.
En una realización preferida de la presente invención, R se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en R-1 a R-18; cada uno de R7 y R7a se define preferiblemente como antes.
En una realización preferida de la presente invención, en la definición de R, R7 es preferiblemente hidrógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, Cy1, -L2-Cy1, - SRd, -ORd, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -C(=NH)Re, -C(=NH)NRdRe, -S(O)2 Re o -S(O)2NRdRe; en donde el alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6 no están sustituidos o están sustituidos selectivamente en cualquier posición por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -CN, -NO2 , -SRd, -ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRdRe, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NRdRe, -NRdS(O)2Re, -NRdC(=NH)Re, -NRdC(=NH)NRdRe, -S(O)1-2Re, -S(O)(=NCN)Re, -S(O)(=NRd)Re, -S(O)(=NSO2Rd)Re, -S(O)2NRdRe, -NRdS(O)2NRdRe, -P(O)(ORd)2 , -OP(O)(ORd)2 o -B(ORd)2 ; L2 , Cy1, Rd y Re se definen como anteriormente.
En una realización preferida de la presente invención, en la definición de R, R7 preferiblemente se define como anteriormente, en donde el alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6 no están sustituidos o están sustituidos selectivamente en cualquier posición por 1 a 3 sustituyentes como se define anteriormente distintos de -S(O)(=NCN)Re, -S(O)(=NRd)Re, -S(O)(=NSO2Rd)Re, -P(O)(ORd)2, -OP(O)(ORd)2 o -B(ORd)2.
En otra realización preferida de la invención, en la definición de R, R7 se define preferiblemente como anteriormente, en el que el alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6 no están sustituidos o están sustituidos selectivamente en cualquier posición por 1 a 3 sustituyentes distintos de -P(O)(ORd)2 , -OP(O)(ORd)2 o -B(ORd)2.
En una realización preferida de la presente invención, en la definición de R, R7 es preferiblemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, neopentilo, terc-amilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
Figure imgf000007_0001
En una realización preferida de la presente invención, en la definición de R, R7 es más preferiblemente En una realización preferida de la presente invención, en la definición de R, R7 es más preferiblemente bencilo,
Figure imgf000008_0001
En otra realización preferida de la presente invención, en la definición de R, R7 es más preferiblemente bencilo, piridilo, pirimidinilo,
Figure imgf000008_0002
En una realización preferida de la invención, en la definición de R, R7 es más preferiblemente
Figure imgf000008_0003
En una realización preferida de la presente invención, en la definición de R, R7a es preferiblemente hidrógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, Cy1 o -L2-Cy1, en donde el alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6 no está sustituido o está sustituido selectivamente en cualquier posición por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -CN, -NO2 , -SRd, -ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRdRe, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NRdRe, -NRdS(O)2Re, -NRdC(=NH)Re, -NRdC(=NH)NRdRe, -S(O)1-2Re, -S(O)2NRdRe y -NRdS(O)2NRdRe; L2 , Cy1, Rd y Rei se definen como anteriormente. En una realización preferida de la presente invención, en la definición de R, R7a es más preferiblemente hidrógeno o alquilo de C1-6 (tal como, metilo o etilo).
En una realización preferida de la presente invención, en la definición de R, R8 es más preferiblemente hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, terc-butilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, -CN, -NO2 , -NH2 , -CF3 , -OCF3 , -CH3 , -OCH3 , F, Cl o Br; o R8 es preferiblemente un sustituyente distinto de -OCH3.
En la definición de R, n es preferentemente 1 ó 2; n es más preferiblemente 1.
En una realización preferida de la presente invención, L2 es preferiblemente un enlace o -(CRa1Rb1)m-.
En otra realización preferida de la presente invención, L2 es preferiblemente un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2-CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH2)CH2- o
Figure imgf000008_0004
En otra realización preferida de la presente invención, L2 es preferiblemente un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- o -CH2CH(CH2)CH2-.
En una realización preferida de la presente invención, Rd, Re, Rd1, Re1, Rd2 o Re2 están preferiblemente no sustituidos o sustituidos selectivamente en cualquier posición por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, carboxilo, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-3, haloalcoxi de C1-3, alquenilo de C2-6 y alquinilo de C2-6.
En una realización preferida de la presente invención, Rd, Re, Rdi, Reí, Rd2 o Re2 están preferiblemente no sustituidos o sustituidos selectivamente en cualquier posición por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, carboxilo, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-3, haloalcoxi de C1-3, alcoxi de C1-3, alquilamino de C1-3, alquenilo de C2-6 y alquinilo de C2-6.
En una realización preferida de la presente invención, Rd y Re, o Rd1 y Re1, o Rd2 y Re2 junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros; el heterocicloalquilo contiene además de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S; el heterocicloalquilo está preferiblemente no sustituido o sustituido en cualquier posición por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, amino, carboxilo, ciano, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-3, haloalcoxi de C1-3, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, hidroxialquilo, aminoalquilo, -ORd2 , -OC(O)Rd2 , -OC(O)ORd2 , -OC(O)NRd2Re2 , -C(O)ORd2 , -C(O)Rd2 , -C(O)NRd2Re2 , -NRd2Re2, -NRd2C(O)Re2, -N(Rd2)C(O)ORe2, -N(Rd2)C(O)NRd2Re2, -NRd2S(O)2Re2, -NRd2C(=NH)Re2, -NRd2C(=NH)NRd2Re2 , -S(O)1-2Rd2 y -S(O)2NRd2Re2.
El compuesto de fórmula (I), el estereoisómero, el derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es preferiblemente un compuesto de fórmula (IA), un estereoisómero, un derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
Figure imgf000009_0001
en donde,
es un enlace simple o un enlace doble, U es N, C(Rs) o C(O), V es N, C(Rs) o N(R7a);
— , U y V son cualquier combinación de lo siguiente:
es un doble enlace, U es N, V es C(Rs);
es un doble enlace, U es C(Rs), V es N;
es un doble enlace, U es C(Rs), V es C(Rs);
es un enlace sencillo, U es C(Rs), V es C(Rs);
es un enlace sencillo, U es C(O), V es N(R7a);
Y es O o S;
n es 1;
L1, Rd1, Re1, R4 , R5 , R6, R7 , R7a y R8 se definen como anteriormente.
El compuesto de fórmula (I), el estereoisómero, el derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es preferiblemente un compuesto de fórmula (IB) o (IC), un estereoisómero, un derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
Figure imgf000009_0002
en donde, es un enlace simple o un enlace doble;
Rd1, Re1, R4 , R5 , R6, R7 , R8 e Y se definen como anteriormente.
En una realización preferida de la presente invención, en el compuesto de fórmula (IB) o (IC), el estereoisómero, el derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable, Y es preferiblemente O.
El compuesto de fórmula (I), el estereoisómero, el derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es preferiblemente un compuesto de fórmula (ID), (IE), (IF), (IG), (IH) o (II), un estereoisómero, un derivado isotópico estable o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000010_0001
en donde, Rd1, Re1, R4 , R5 , R6, R7 , R7a, R8 e Y se definen como anteriormente.
En una realización preferida de la presente invención, en el compuesto de fórmula (ID) o (IF), el estereoisómero, un derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, Y es preferiblemente O.
El compuesto de fórmula (I), el estereoisómero, el derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es preferiblemente un compuesto de fórmula (IJ), un estereoisómero, un derivado isotópico estable o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000010_0002
en donde, es un enlace simple o un enlace doble; Z es N(F¡7a) o S;
n es 1 ó 2;
L1, Rd1, Re1, R4 , R5 , R6, R7 , R7a y R8 se definen como anteriormente.
El compuesto de fórmula (I), el estereoisómero, el derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo es preferiblemente un compuesto de fórmula (IK) o (IL), un estereoisómero, un derivado isotópico estable o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000010_0003
en donde, Z es NH, N(CH3) o S;
Rdi, Reí, R4, Rs, R6, R7 y R8 se definen como anteriormente.
El compuesto de fórmula (I), el estereoisómero, el derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en:
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
La presente invención también proporciona un método de preparación del compuesto de fórmula (I), el estereoisómero, el derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde, el método de preparación es uno cualquiera de los siguientes métodos:
Método 1 que comprende realizar una reacción de acoplamiento de Suzuki con el compuesto I-a y
Figure imgf000021_0001
para obtener el compuesto de fórmula (I);
Figure imgf000021_0002
Método 2 que comprende realizar una reacción de acoplamiento de Suzuki con el compuesto I-b y R-M para obtener el compuesto de fórmula (I);
Figure imgf000021_0003
en donde, M es bromo, cloro, yodo o -OS(O)2CF3; R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, RA, RB, R y L se definen como anteriormente.
En el método 1 y el método 2, las condiciones para la reacción de acoplamiento de Suzuki pueden ser las condiciones convencionales en este tipo de reacción en la técnica, y las siguientes condiciones de reacción son particularmente preferidas en la presente invención: bajo nitrógeno, en una mezcla de disolventes (tal como, tetrahidrofurano/agua, acetonitrilo/agua, o A/,W-dimetilformamida/agua), base (carbonato de potasio, carbonato de cesio o dietilisopropilamina) y catalizador (preferiblemente dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paladio (Pd(dppf)CL) o el complejo de diclorometano cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paladio (Pd(dppf)2Cl2), la mezcla de disolventes se usa preferiblemente en una cantidad de 1 a 50 mL/mmol de compuesto Ia o Ib, y el tiempo de reacción es preferiblemente de 0 a 24 horas, y la temperatura es preferiblemente de temperatura ambiente a reflujo, más preferiblemente de 60 a 90°C, y la relación molar del compuesto Ia o Ib al catalizador es preferiblemente de 1:0,01 a 1:0,1.
En la etapa final del método de preparación, puede usarse un sistema ácido tal como ácido p-toluenosulfónico, ácido clorhídrico, cloruro de hidrógeno o ácido trifluoroacético, etc., o en el proceso de purificación, por ejemplo, cuando el sistema ácido mencionado anteriormente está presente en la fase móvil del HPLC preparativo, el compuesto de fórmula (I) será el correspondiente p-toluenosulfonato, clorhidrato o trifluoroacetato, etc.
En el método anterior, cuando un amino, un hidroxilo o un carboxilo están presentes en el compuesto de fórmula I-a, I-b,
Figure imgf000021_0004
o R-M, el amino, hidroxilo o carboxilo se puede proteger mediante un grupo protector para evitar reacciones secundarias. Si está presente el grupo protector de amino o el grupo protector de hidroxi, es necesario someterse a una etapa de desprotección posterior para dar el compuesto I-1. Puede usarse cualquier grupo protector de amino adecuado, por ejemplo, un terc-butoxicarbonilo (Boc), para proteger el amino. Si se utiliza Boc como grupo protector, las reacciones de desprotección posteriores se pueden llevar a cabo en condiciones estándar, por ejemplo, sistema de ácido p-toluenosulfónico/metanol, sistema de diclorometano/ácido trifluoroacético, solución saturada de cloruro de hidrógeno en éter o el sistema de trifluorometanosulfonato de trimetilsililo/2,6- -lutidina/diclorometano; cualquier grupo protector de hidroxilo adecuado, tal como un bencilo, puede usarse para proteger el grupo amino, y las reacciones de desprotección posteriores pueden llevarse a cabo en condiciones estándar, por ejemplo, paladio sobre carbono/hidrógeno; cualquier grupo protector de carboxilo adecuado, por ejemplo, para formar un grupo carboxilato (tal como carboxilato de metilo, carboxilato de etilo), puede usarse para proteger el grupo carboxilo, y la desprotección posterior puede llevarse a cabo en condiciones estándar, tal como usar hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio para desproteger en tetrahidrofurano, agua y/o metanol. La desprotección anterior se lleva a cabo preferiblemente en la última etapa.
El compuesto de fórmula (I), o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede sintetizarse según un método general de síntesis química.
En general, la preparación de la sal puede realizarse haciendo reaccionar la base libre o el ácido con un equivalente químico equivalente o un exceso de un ácido (ácido inorgánico u orgánico) o una base (base inorgánica u orgánica) en un disolvente adecuado o composición de disolvente.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica, que comprende un componente seleccionado del grupo que consiste en la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), el estereoisómero, el derivado isotópico estable y la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente estable.
La composición farmacéutica también puede incluir otros agentes terapéuticos para el tratamiento, alivio y/o prevención del cáncer, infecciones virales o enfermedades autoinmunes.
En la composición farmacéutica, el excipiente farmacéuticamente aceptable puede incluir un vehículo, diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Según el propósito del tratamiento, la composición farmacéutica se puede formular en varios tipos de dosis unitarias, tales como comprimidos, píldoras, polvos, líquidos, suspensiones, emulsiones, gránulos, cápsulas, supositorios e inyecciones (soluciones y suspensiones) y similares, y preferiblemente líquidos, suspensiones, emulsiones, supositorios e inyecciones (soluciones y suspensiones), etc.
Para dar forma a la composición farmacéutica en forma de comprimido se puede utilizar cualquier excipiente conocido y ampliamente utilizado en la técnica. Por ejemplo, vehículos tales como lactosa, azúcar blanco, cloruro de sodio, glucosa, urea, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina y ácido silícico; aglutinantes tales como agua, etanol, propanol, jarabe común, solución de dextrosa, solución de almidón, solución de gelatina, carboximetilcelulosa, goma laca, metilcelulosa y fosfato de potasio, polivinilpirrolidona, etc.; agentes disgregantes, tales como almidón seco, alginato de sodio, polvo de agar, polvo de algas marinas, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, polietilensorbitán, laurilsulfato de sodio, estearato de monoglicerilo, almidón y lactosa; inhibidores de disgregación tales como azúcar blanco, triestearato de glicerilo, aceite de coco y aceite de hidrogenación; promotores de adsorción tales como bases de amonio cuaternario y laurilsulfato de sodio; agentes humectantes tales como glicerina, almidón, etc.; adsorbentes tales como almidón, lactosa, caolín, bentonita y ácido silícico coloidal; tal como talco puro, estearato, polvo de ácido bórico y polietilenglicol. También es posible usar un material de recubrimiento habitual para formular un comprimido recubierto de azúcar, un comprimido de película de gelatina, un comprimido de cubierta, un comprimido recubierto con película, un comprimido de película de dos capas y un comprimido multicapa.
Para dar forma a la composición farmacéutica en forma de píldora se puede utilizar cualquier excipiente conocido y ampliamente utilizado en la técnica, por ejemplo, vehículos tales como lactosa, almidón, aceite de coco, aceite vegetal endurecido, caolín y talco, etc.; aglutinantes tales como polvo de goma arábiga, polvo de tragacanto, gelatina y etanol, etc.; agentes disgregantes tales como agar y polvo de algas marinas.
Para dar forma a la composición farmacéutica en forma de supositorio se puede utilizar cualquier excipiente conocido y ampliamente utilizado en la técnica, por ejemplo, polietilenglicol, aceite de coco, alcoholes superiores, ésteres de alcoholes superiores, gelatina y glicéridos semisintéticos, etc.
Para la preparación de una composición farmacéutica en forma de inyección, la solución o suspensión puede esterilizarse (preferiblemente añadiendo una cantidad apropiada de cloruro de sodio, glucosa o glicerina, etc.) para preparar una inyección que es isotónica con la sangre. También se puede utilizar cualquiera de los vehículos comúnmente utilizados en la técnica. Por ejemplo, agua, etanol, propilenglicol, alcohol isoestearílico etoxilado, alcohol isoestearílico polioxilado y ésteres de ácidos grasos de polietilensorbitán. Además, se pueden añadir solubilizantes, tampones, analgésicos, etc. habituales.
En la presente invención, el contenido del compuesto de fórmula (I), el estereoisómero, el derivado isotópico estable y la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o el otro agente terapéutico comprendido en la composición farmacéutica no tiene limitación específica, que puede seleccionarse dentro de un amplio intervalo, normalmente del 5 % al 95 % en peso, preferiblemente del 30 % al 80 % en peso.
En la presente invención, el método de administración de la composición farmacéutica no está particularmente limitado. Se pueden seleccionar formulaciones de varias formas de dosificación dependiendo de la edad, sexo y otras condiciones y síntomas del paciente. Por ejemplo, los comprimidos, píldoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos o cápsulas se administran por vía oral; las inyecciones se pueden administrar solas o en combinación con soluciones inyectables (por ejemplo, solución de glucosa y solución de aminoácidos); los supositorios se administran en el recto.
La divulgación también proporciona el uso del compuesto de fórmula (I), el estereoisómero, el derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como modulador de TLRs. El modulador de TLRs es preferiblemente un agonista de TLRs o un agonista parcial de TLRs. Los TLRs se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en TLR7, TLR8 y TLR9.
La presente divulgación también proporciona el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero, el derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la modulación de células T y otras células inmunitarias.
La presente divulgación también proporciona el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero, el derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento, alivio y/o prevención de una enfermedad mediada por TLRs; la presente invención proporciona preferiblemente un uso del compuesto de fórmula (I), el estereoisómero, el derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento, alivio y/o prevención de enfermedades relacionadas mediadas por TLR8; las enfermedades incluyen tumores y enfermedades no neoplásicas. Tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a, cáncer, virus y otras infecciones, enfermedades causadas por inmunosupresión y enfermedades autoinmunes, etc.
La presente divulgación proporciona preferiblemente el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero, el derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento y/o alivio de cánceres. Los cánceres están preferiblemente asociados con la inhibición inmunológica, que se refiere a la inmunosupresión específica del tumor.
La presente divulgación proporciona además el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero, el derivado isotópico estable, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica para su uso en un método para tratar cánceres, infecciones virales y de otro tipo, o enfermedades autoinmunes, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente requerida del compuesto de fórmula (I), el estereoisómero, el derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica, a un mamífero.
El mamífero es preferiblemente un ser humano.
La presente divulgación proporciona además el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero, el derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos y/o métodos terapéuticos para el tratamiento, alivio y /o prevención de enfermedades relacionadas mediadas por TLRs, en particular por TLR8. La enfermedad relacionada mediada por TLR8 se refiere a una enfermedad causada por inmunosupresión mediada por TLR8, que puede incluir cánceres, infecciones virales, inflamaciones, enfermedades autoinmunes, rechazos de trasplantes, enfermedades de trasplante contra huésped, etc.
La presente divulgación proporciona preferiblemente el compuesto de fórmula (I), el estereoisómero, el derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos y/o métodos terapéuticos para el tratamiento y/o alivio de enfermedades mediadas por TLR8, preferiblemente cánceres.
El otro agente terapéutico (tal como, otros agentes terapéuticos para el tratamiento de cánceres) puede formularse en una forma de dosificación única con el compuesto de fórmula (I) o administrarse secuencialmente.
Las infecciones virales pueden incluir: la infección causada por el virus de la gripe, el virus Sendai, el virus Coxsackie, el virus del dengue, el virus de la enfermedad de Newcastle (NDV), el virus de la estomatitis vesicular (VSV), el virus de la hepatitis C (HCV), las infecciones papilares humanas causadas por virus tales como el virus neoplásico (HPV), el citomegalovirus (CMV), el virus de Epstein-Barr (EBV), el poliovirus, el virus de la varicela-zóster o el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo I (HIV), etc.
Dichos cánceres incluyen cánceres metastásicos y no metastásicos, así como cánceres hereditarios y esporádicos familiares, y también pueden incluir tumores sólidos y tumores no sólidos.
Las realizaciones específicas del tumor sólido pueden incluir, pero no se limitan a, cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer de ojo, cáncer de hueso, cáncer de pulmón, cáncer de estómago, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de cerebro (incluyendo glioma maligno, meduloblastoma), cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer de cuello uterino, cáncer de testículo, cáncer de riñón (incluyendo el adenocarcinoma y el cáncer de nefroblastos), cáncer bucal (incluyendo el carcinoma de células escamosas), cáncer de lengua, cáncer de laringe, cáncer de nasofaringe, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de colon, cáncer de intestino delgado, cáncer de recto, cáncer de paratiroides, cáncer de tiroides, cáncer de esófago, cáncer de vesícula biliar, colangiocarcinoma, cáncer de cuello uterino, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, sarcoma y cáncer de piel.
Las realizaciones específicas de los tumores no sólidos (incluyendo los tumores hematológicos) pueden incluir, pero no se limitan a, uno o más de leucemia linfocítica (incluyendo la leucemia linfocítica aguda, linfoma, mieloma, leucemia linfocítica crónica, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica de células T, leucemia linfocítica crónica de células B), leucemia asociada a mieloide (incluyendo leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica) y leucemia asociada a AIDs.
Las enfermedades autoinmunes pueden incluir, pero no se limitan a, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad mixta del tejido conjuntivo (MCTD), esclerodermia sistémica (incluyendo: síndrome CREST), dermatomiositis, vasculitis nodular segmentaria, nefropatía (incluyendo: síndrome de nefritis hemorrágica pulmonar, glomerulonefritis aguda, glomerulonefritis proliferativa de membrana primaria, etc.), enfermedades relacionadas con el sistema endocrino (incluyendo: diabetes de tipo I, insuficiencia gonadal, anemia perniciosa, hipertiroidismo, etc.), enfermedad hepática (incluyendo: cirrosis biliar primaria, colangitis autoinmune, hepatitis autoinmune, colangitis esclerosante primaria, etc.) y respuesta autoinmune debido a la infección (tal como: uno o más de AIDs, malaria, etc.).
En la presente invención, a menos que se indique lo contrario, el término "sustituido selectivamente en cualquier posición por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en" se refiere a que uno o más de un átomo de hidrógeno unido a uno o más de un átomo indicado se reemplaza con el indicado sustituyente, siempre que el enlace unido al átomo no exceda la valencia del átomo indicado, la posición de sustitución es cualquier posición razonable en la técnica.
En la presente invención, a menos que se indique lo contrario, un enlace químico representado por una línea discontinua indica que el enlace está opcionalmente presente o ausente. Por ejemplo, una línea punteada paralela a un enlace simple sólido indica un enlace simple o un enlace doble.
En la presente invención, cuando un enlace de un sustituyente se cruza con un enlace formado por dos átomos del anillo, dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo del anillo enlazable.
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos cuando se usan en las descripciones y las reivindicaciones de la presente invención tienen los siguientes significados:
El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que comprenden de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 8, de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, 4,4-dimetilpentilo, 2,2,4-trimetilpentilo, undecilo, dodecilo y varios isómeros de los mismos. Cuando se usa "alquilo" como grupo de enlace para otros grupos, tal como -(CH2)m-, puede ser una cadena lineal o ramificada, incluyendo las realizaciones, pero limitadas a, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-.
El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo monocíclico o policíclico saturado o parcialmente insaturado (que contiene 1 o 2 dobles enlaces) que comprende de 3 a 20 átomos de carbono. "monocicloalquilo" es preferiblemente un monocicloalquilo de 3 a 10 miembros, más preferiblemente un monocicloalquilo de 3 a 8 miembros, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, ciclohexenilo. "policicloalquilo" incluye "anillo con puente", "cicloalquilo condensado" y "espirocicloalquilo", y realizaciones representativas de "cicloalquilo con puente" incluyen, pero no se limitan a, borneol, biciclo[2.2.1]heptenilo, biciclo[3.1.1] heptilo, biciclo[2.2.1] heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.2]nonilo, biciclo[3.3.1]nonilo, biciclo[4.2.1]nonanilo, adamantilo, etc. "Cicloalquilo fusionado" incluye un cicloalquilo fusionado con un fenilo, un cicloalquilo o un heteroarilo, incluyendo, pero no limitado a, benzociclobuteno, 2,3-dihidro-1-H-oxima, 2,3-ciclopentenopiridina, 5,6-dihidro-4H-ciclopenta[B]tiofeno, naftano y similares. Se pueden unir monocicloalquilo o policicloalquilo al resto molecular principal a través de cualquier átomo de carbono en el anillo.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a grupos cíclicos no aromáticos saturados o parcialmente insaturados que comprenden átomos de carbono y heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, etc. El grupo cíclico puede ser monocíclico o policíclico. En la presente invención, el número de heteroátomos en el heterocicloalquilo es preferiblemente 1, 2, 3 ó 4, y el átomo de nitrógeno, carbono o azufre en el grupo heterocicloalquilo puede estar opcionalmente oxidado. El átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con otros grupos para formar una amina terciaria o una sal de amonio cuaternario. El "heterocicloalquilo monocíclico" es preferiblemente un heterocicloalquilo monocíclico de 3 a 10 miembros, más preferiblemente un heterocicloalquilo monocíclico de 3 a 8 miembros. Tales como: aziridinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, tiomorfolina-S-óxido-4-ilo, piperidin-1-ilo, N-alquilpiperidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, N-alquilpirrolidin-2-ilo, piperazin-1-ilo, 4-alquilpiperazin-1-ilo y similares. "policicloheterocicloalquilo" incluye "heterocicloalquilo fusionado", "espiroheterociclilo" y "heterocicloalquilo puente". “Heterocicloalquilo fusionado” incluye un anillo de heterocicloalquilo monocíclico fusionado a un fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, incluyendo, pero no limitado a: 2,3-dihidrobenzofuranillo, 1,3-dihidroisobenzofuranilo, indanilo, 2,3-dihidrobenzo[b]tienilo, dihidrobenzopiranilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo y similares. El heterocicloalquilo monocíclico y el heterocicloalquilo policíclico se pueden unir al resto molecular principal a través de cualquier átomo en el anillo. Los átomos del anillo anteriores se refieren específicamente a átomos de carbono y/o átomos de nitrógeno que constituyen el anillo.
El término "cicloalquilalquilo" se refiere a un enlace alquilo entre un cicloalquilo y un resto molecular principal. Por lo tanto, "cicloalquilalquilo" incluye la definición de alquilo y cicloalquilo como se describe anteriormente.
El término "heterocicloalquilalquilo" se refiere a un enlace alquilo entre un grupo heterocicloalquilo y un resto molecular principal. Por lo tanto, "heterocicloalquilalquilo" incluye las definiciones de alquilo y heterocicloalquilo como se describe anteriormente.
El término "alcoxi" se refiere a un alquilo cíclico o acíclico que tiene los átomos de carbono indicados unidos a través de un puente de oxígeno, e incluye alquiloxi, cicloalquiloxi y heterocicloalquiloxi. Por lo tanto, "alcoxi" incluye las definiciones de alquilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo como se describe anteriormente.
El término "hidroxialquilo" se refiere a que cualquiera de los átomos de hidrógeno en el alquilo se reemplaza por un hidroxilo, incluyendo, pero no limitado a, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2C(CH3)2OH.
El término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo no aromático lineal, ramificado o cíclico que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Puede haber de 1 a 3 dobles enlaces carbono-carbono, preferiblemente un doble enlace carbono-carbono. El término "alquenilo de C2-4" se refiere a un alquenilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, y el término "alquenilo de C2-6" se refiere a un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, incluyendo vinilo, propenilo y butenilo, 2-metilbutenilo y ciclohexenilo. El alquenilo puede estar sustituido.
El término "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Puede haber de 1 a 3 triples enlaces carbono-carbono, preferiblemente un triple enlace carbonocarbono. El término "alquinilo de C2-6" se refiere a un alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono e incluye etinilo, propinilo, butinilo y 3-metilbutinilo.
El término "arilo" se refiere a cualquier grupo aromático monocíclico o policíclico estable de 6 a 20 miembros, tal como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo o bifenilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático en el que al menos un átomo de carbono está reemplazado por un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno o azufre, que puede ser un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros o un anillo fusionado de 7 a 20 miembros, preferiblemente un heteroarilo de 5 a 6 miembros. En la presente invención, el número de heteroátomos es preferiblemente 1,2 ó 3 e incluye: piridilo, pirimidinilo, piperazinilo, piridazin-3(2H)-ona, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, fluorenilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzo[d][1,3]dioxolanilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo, isoquinolinilo, isoquinolinona, quinazolinilo, 4-hidroxitieno[3,2-c]piridilo, 4,5-dihidro-4-oxofuro[3,2]piridinilo, 4-hidroxil-5-azaindolilo, furo[2,3-c]piridin-7(6H)-ona, tien[2,3-c]piridin-7(6H)-ona, y similares.
El término "anillo condensado" se refiere a una estructura cíclica en la que dos, tres o cuatro anillos comparten dos átomos adyacentes, y cada uno de los cuales puede ser un arilo monocíclico, un heteroarilo monocíclico, un monocicloalquilo o un heterocicloalquilo monocíclico. El anillo condensado al que se hace referencia en la presente invención es una estructura de anillo condensado saturado, insaturado o parcialmente saturado, y preferiblemente al menos un anillo es un anillo aromático. Más preferiblemente, un anillo condensado bicíclico o tricíclico, y al menos un anillo es un anillo aromático. El anillo no aromático en el anillo fusionado puede comprender además de 1 a 2 grupos oxo o tio. En la presente invención, el anillo fusionado es un anillo fusionado de 8 a 20 miembros, preferiblemente un grupo fusionado de 8 a 15 miembros. Las realizaciones específicas del anillo fusionado incluyen, pero no se limitan a, benzociclobutenilo, 2,3-dihidro-1 -H-indenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulenilo, 6,9-dihidro-5H-benzo[7]anulenilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrobenzo[8]anulenilo, 2,3-ciclopentenopiridilo, 5,6-dihidro-4H-ciclopenta[B]tienilo, 5,6-dihidro-4H-ciclopenta[B]furanilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-dihidroisobenzofuranilo, indanilo, 2,3-dihidrobenzo[b]tienilo, dihidrobenzopipenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxilo, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinilo, naftiridinilo, naftilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzopirrolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, indazolilo, benzopiridazinilo, bencimidazolilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, purinilo, pteridinilo,
Figure imgf000026_0001
el anillo condensado se puede unir al resto molecular principal a través de un átomo de carbono del anillo, preferiblemente a través de un átomo de carbono comprendido en el anillo aromático. El anillo condensado puede no estar sustituido o estar opcionalmente sustituido en cualquier posición por uno o más de un sustituyente.
El término "anillo aromático" incluye "arilo" y "heteroarilo".
El término "arilalquilo" se refiere a un arilo unido al resto molecular principal a través de un alquilo. Por lo tanto, "arilalquilo" incluye la definición de alquilo y arilo como se define anteriormente.
El término "heteroarilalquilo" se refiere a un heterocicloalquilo unido al resto molecular principal a través de un alquilo. Por lo tanto, "heteroarilalquilo" incluye las definiciones de alquilo y heteroarilo como se define anteriormente.
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalquilo" se refiere a un alquilo opcionalmente sustituido con halógeno. Por lo tanto, "haloalquilo" incluye las definiciones de halógeno y alquilo como se definen anteriormente.
El término "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por halógeno. Por lo tanto, "haloalcoxi" incluye las definiciones de halógeno y alcoxi como se definen anteriormente.
El término "amino" se refiere a -NH2 , y el término "alquilamino" se refiere a que al menos un átomo de hidrógeno en el grupo amino está sustituido por un alquilo, que incluye, pero no se limita a, -NHCH3 , -N(CH3)2, -NHCH2CH3 , -N(CH2CH3)2. El término "aminoalquilo" significa que uno cualquiera de los átomos de hidrógeno en el alquilo está sustituido por un grupo amino, que incluye, pero no se limita a, -CH2NH2 , -CH2CH2NH2. Por lo tanto, "aminoalquilo" y "alquilamino" incluyen la definición de alquilo y amino como se define anteriormente.
El término "nitro" se refiere a -NO2.
El término "ciano" se refiere a -CN.
El símbolo ” ” se refiere a un doble enlace; el símbolo “ ” se refiere a un doble enlace o un enlace simple. "Temperatura ambiente" utilizada en la presente memoria significa de 15 a 30°C.
El derivado sustituido con isótopo incluye un derivado sustituido con isótopo en el que cualquier átomo de hidrógeno del compuesto de fórmula I se reemplaza por 1 a 5 átomos de deuterio, o cualquier átomo de carbono del compuesto de fórmula I se reemplaza por 1-3 átomos de C14, o cualquier átomo de oxígeno del compuesto de fórmula I se reemplaza por 1 a 3 átomos de O18.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" como se describen en la presente memoria, se analizan en Berge, et al., "Pharmaceutically aceptable salts", J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977), y es evidente para los químicos farmacéuticos que las sales son sustancialmente no tóxicas y pueden proporcionar las propiedades farmacocinéticas deseadas, palatabilidad, absorción, distribución, metabolismo o excreción, y similares. Los compuestos de la presente invención pueden tener un grupo ácido, un grupo básico o un grupo anfótero, y las sales farmacéuticamente aceptables típicas incluyen aquellas preparadas haciendo reaccionar el compuesto de la presente invención con un ácido, por ejemplo, hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrógeno fosfato, dihidrógeno fosfato, metafosfato, pirofosfato, nitrato, acetato, propionato, citrato, octanoato, formiato, acrilato, isobutirato, hexanoato, heptanoato, oxalato, malonato, succinato, suberato, benzoato, metil benzoato, ftalato, maleato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, ácido (D,L)-tartárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido (D,L)-málico, ácido fumárico, ácido succínico, succinato, lactato, triflato, naftalen-1-sulfonato, mandelato, piruvato, estearato, ascorbato, salicilato. Cuando el compuesto de la presente invención contiene un grupo ácido, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede incluir además una sal de metal alcalino tal como una sal de sodio o potasio; una sal de metal alcalinotérreo tal como una sal de calcio o magnesio; una sal de base orgánica tal como la formada por amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, aminoácidos (lisina, arginina) o N-metilglucamina, etc.
El compuesto de fórmula (I) de la presente invención puede tener centros asimétricos y racematos, mezclas racémicas y diastereómeros individuales, todos los cuales, incluyendo los estereoisómeros, los isómeros geométricos, están todos incluidos en la presente invención. En la presente invención, cuando el compuesto de fórmula I o una sal del mismo está presente en forma estereoisómera (por ejemplo, cuando contiene uno o más átomos de carbono asimétricos), los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereómeros) y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la invención La presente invención también incluye isómeros individuales de los compuestos de fórmula I o sales, así como mezclas con isómeros en los que uno o más centros quirales están invertidos. El alcance de la invención incluye mezclas de estereoisómeros, así como enantiómeros purificados o mezclas enantioméricamente/diastereoméricamente enriquecidas. La presente invención incluye mezclas de estereoisómeros de todas las diferentes combinaciones posibles de todos los enantiómeros y diastereómeros. La presente invención incluye todas las combinaciones y subconjuntos de estereoisómeros de todos los grupos específicos definidos anteriormente. La presente invención también incluye isómeros geométricos del compuesto de fórmula I o la sal del mismo, incluyendo los isómeros cis o trans.
Las condiciones preferidas anteriores de la presente invención pueden combinarse arbitrariamente sin apartarse del conocimiento general en la técnica para obtener las realizaciones preferidas de la presente invención.
Los reactivos y las materias primas utilizadas en la presente invención están disponibles comercialmente.
Descripción detallada de las realizaciones
Todas las estructuras de los compuestos en la presente divulgación fueron confirmadas por Resonancia Magnética Nuclear (1H NMR) y/o espectros de masas (MS).
Los desplazamientos químicos de 1H NMR (5) se registraron en ppm (10-6). Los espectros de NMR se registraron en un espectrómetro Bruker AVANCE-400. Los disolventes adecuados son cloroformo-d (CDCh), metanol-D4 (CD3OD), dimetilsulfóxido-D6 (DMSO-ds). Tetrametilsilano como patrón interno (TMS).
Los espectros de masas (MS) analíticos de baja resolución se registraron en Agilent 1200 HPLC/6120 utilizando una XBridge C18, 4,6 x 50 mm, 3,5 pm. El método de elución en gradiente 1: 80-5 % de disolvente A1 y 20-95% de disolvente B1 (1,8 min), y después 95% de disolvente B1 y 5% de disolvente A1 (más de 3 minutos). "%" como se usa en la presente memoria es el porcentaje en volumen del volumen de un disolvente en el volumen total de disolvente. Disolvente A1 : solución acuosa de ácido trifluoroacético (TFA) al 0,01 %; Disolvente B1 : solución en acetonitrilo de ácido trifluoroacético al 0,01%. "%" es el volumen de un disolvente en el volumen total de disolvente. El método de elución en gradiente 2: 80-5 % de disolvente A2 y 20-95% de disolvente B2 (1,5 min), y después 95% de disolvente B2 y 5% de disolvente A2 (más de 2 min), "%" es el volumen de un disolvente en el volumen total de disolvente. Disolvente A2 : solución acuosa de bicarbonato de amonio 10 mM; Disolvente B2 : acetonitrilo.
Todos los compuestos de la presente divulgación se separaron mediante cromatografía líquida de alta resolución preparativa, cromatografía en columna o cromatografía en columna flash.
La purificación por cromatografía líquida de alta resolución preparativa (HPLC preparativa) se realizó en Shimadzu LC-20 HPLC, columna cromatográfica: waters xbridge Pre C18, 10um, 19mm*250mm. Método preparativo: fase móvil A: solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0,05% (% es porcentaje en volumen), fase móvil B: acetonitrilo; el método de elución en gradiente: 25-75 % de disolvente A y 75-25 % de disolvente B; longitud de onda de detección: 214 y/o 254 y/o 262 nM. El caudal: 10,0 mL/min;
La cromatografía en columna flash (sistema flash/Cheetah™) se realizó en Agela Technologies MP200, la columna de separación se utilizó Flash column Silica-CS (80 g), Cat No. CS140080-0.
Se utilizó cromatografía de capa fina Yantai xinnuo chemical, el espesor del recubrimiento es de 0,2 ± 0,03 mm. La cromatografía en columna generalmente usaba gel de sílice de 200-300 mesh de Yantai Huanghai como vehículo. Realización 1: Síntesis de los compuestos 1.7 y 1.8
Figure imgf000027_0001
Etapa 1: síntesis del compuesto 1.2
El compuesto 1.1 (20 g, 57,4 mmol) y bromoacetonitrilo (6,9 g, 57,4 mmol) se disolvieron en acetato de etilo (200 mL), el sistema de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 3 h, el sólido se eliminó por filtración. La torta del filtro se lavó dos veces con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente y proporcionar el compuesto 1.2 (17 g, rendimiento: 76 %) como un sólido de color amarillo claro, que puede usarse directamente para la siguiente etapa.
Etapa 2: síntesis del compuesto 1.3
Una solución de 4-bromo-2-nitrobenzaldehído (10 g, 43,9 mmol), compuesto 1.2 (17 g, 43,9 mmol) y tolueno (170 mL) se agitó a reflujo durante 2 h, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla corta de gel de sílice, se eluyó con una solución al 25% de acetato de etilo en éter de petróleo hasta que el producto no pudo ser detectado por TLC, la mayor parte del eluyente se eliminó por concentración a presión reducida y la solución residual se colocó a -18°C durante 16h. Después de la filtración, la torta del filtro se secó para dar el compuesto 1.3 (8,2 g, rendimiento: 55%) como un sólido blanquecino.
Etapa 3: síntesis del compuesto 1.4
Una mezcla del compuesto 1.3 (4,2 g, 12,4 mmol) y ácido acético (80 mL) se calentó a 80°C. A la mezcla se le añadió polvo de hierro (4,1 g, 74,3 mmol) en 15 min, la temperatura de reacción se mantuvo a no más de 90°C y se agitó durante 3 h. El sistema de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celita y se enjuagó 3 veces con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se diluyó con agua fría y se ajustó a pH > 8 con una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCl y la fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con una disolución al 10% de acetato de etilo en éter de petróleo, se filtró y la torta del filtro se secó para proporcionar el compuesto 1.4 (3,0 g, rendimiento: 78 %) como un sólido blanquecino.
Etapa 4: síntesis del compuesto 1.5
A una solución del compuesto 1.4 (3,0 g, 9,7 mmol) y trietilamina (1,47 g, 14,6 mmol) en diclorometano (50 mL) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo ((BOC)2O, 3,2 g, 14,6 mmol). El sistema de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y después se diluyó con diclorometano (100 mL). La fase orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico (3,0 M), una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada y una disolución saturada de NaCl, la fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con una disolución al 10% de acetato de etilo en éter de petróleo, se filtró y la torta del filtro se secó para proporcionar el compuesto 1.5 (1,6 g, rendimiento: 40 %) como un sólido blanquecino.
m/z: [M+H]+ 409
Etapa 5: síntesis del compuesto 1.6
A una solución enfriada con hielo del compuesto 1.5 (1,6 g, 3,91 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (50 mL) se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1,0 M, 5,9 mL, 5,9 mmol). El sistema de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se ajustó el pH a 6 con ácido clorhídrico (0,5 M). La mezcla resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCl y la fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto 1.6 (1,1 g, rendimiento: 74 %) como una espuma amarilla clara.
m/z: [M+H]+ 381
Etapa 6: síntesis del compuesto 1.7
La mezcla del compuesto 1.6 (1,1 g, 2,8 mmol), hexafluorfosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,W,W',W'-tetrametiluronio (1,6 g, 4,33 mmol), clorhidrato de dimetilamina (470 mg, 5,77 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (560 mg, 4,37 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El sistema de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó sucesivamente con agua y una disolución saturada de NaCl, la fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol/diclorometano (DCM) = 1/20) para proporcionar el compuesto 1.7 (400 mg, rendimiento: 34%) como un sólido amarillo claro.
m/z: [M+H]+ 408
Etapa 8: síntesis del compuesto 1.8
La mezcla del compuesto 1.7 (380 mg, 0,93 mmol), acetato de potasio (274 mg, 2,79 mmol), bis(pinacolato)diboro (354 mg, 1,40 mmol) y Pd(dppf)2Cl2 en 1,4-dioxano (10 mL) se agitó a 80°C durante 5 h bajo la protección de N2 . El sistema de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celita, la celita se enjuagó con una solución de metanol al 10 % en DCM, el filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol/DCM = 1/20~1/10) para dar el compuesto 1.8 (208 mg, rendimiento: 49%) como un sólido rojo.
m/z: [M+H]+ 456
Realización 2: Síntesis del compuesto 2.4
Figure imgf000029_0001
Etapa 1: síntesis del compuesto 2.1
A una suspensión enfriada con hielo de 5-bromo-2-metil-3-nitroanilina (2,0 g, 8,66 mmol), agua (8 mL) y ácido clorhídrico (6 N, 8 mL) se añadió a la solución acuosa de nitrito de sodio (627 mg, 9,09 mmol, 5 mL), y después se le añadió una solución concentrada de ácido clorhídrico de cloruro estannoso (5,4 g, 25,9 mmol, 5 mL), el sistema de reacción se agitó a 0°C durante 30 min. La solución de reacción se neutralizó con una solución concentrada de amoníaco a pH=8 y después se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se trituró con terc-butil metil éter y se filtró para dar el compuesto 2.1 (700 mg, rendimiento: 33%) como un sólido amarillo claro.
m/z: [M+H]+ 246
Etapa 2: síntesis del compuesto 2.2
A una solución de nitrato de amonio cérico (3,28 g, 5,97 mmol) en metanol-D4 (7 mL) se añadió el compuesto 2.1 (700 mg, 2,84 mmol) en una porción. El sistema de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y después se filtró a través de celita, el filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (100 % éter de petróleo) para proporcionar el compuesto 2.2 (300 mg, rendimiento: 49 %) como un aceite amarillo claro. Etapa 3: síntesis del compuesto 2.3
El Compuesto 2.2 (0,85 g, 3,92 mmol) y W,W-dimetilformamida dimetil acetal (5 mL) se disolvieron en DMF (10 mL), el sistema de reacción se agitó a 105°C durante la noche y después se concentró a presión reducida para producir el compuesto 2.3 (1,0 g, rendimiento: 94 %) como un compuesto rojo sólido.
m/z: [M+H]+ 272
Etapa 4: síntesis del compuesto 2.4
A una solución del compuesto 2.3 (1,0 g, 3,93 mmol) en una mezcla de disolventes de THF y H2O (5 mL/5 mL) se añadió peryodato de sodio (2,5 g, 11,8 mmol), el sistema de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, la sustancia no disuelta se filtró, el filtrado se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 ~5/1) para producir el compuesto 2.4 (200 mg, rendimiento: 22 %) como un sólido de color amarillo claro.
1H NMR (400 MHz, CDCh): 510,38 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H).
Realización 3: Síntesis de los compuestos 1.9~1.13
Los compuestos 1.9~1.13 se sintetizaron siguiendo el método sintético utilizado para el compuesto 1.7 de la Realización 1, reemplazando el clorhidrato de dimetilamina con las aminas correspondientes en la etapa 6:
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0003
Figure imgf000030_0004
Realización 4: Síntesis de Ios compuestos 1.14~1.17
Los compuestos 1.14~1.17 se sintetizaron siguiendo el método sintético utilizado para el compuesto 1.7 de la Realización 1, reemplazando el 4-bromo-2-nitrobenzaldehído con 4-bromo-2-metoxi-6-nitrobenzaldehído, 4-bromo-2-metil-6-nitrobenzaldehído, 4-bromo-2-cloro-6-nitrobenzaldehído, o compuesto el 2.4 en la etapa 2:
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0005
Realización 5: Síntesis del compuesto 1.19
El compuesto 1.19 se sintetizó siguiendo el método sintético utilizado para el compuesto 1.8 de la Realización 1, reemplazando el clorhidrato de dimetilamina con 2-(propilamino) etanol en la etapa 6:
Figure imgf000030_0002
m/z: [M+H]+ 514
Realización 6: Síntesis de compuestos 1.20~1.22
El compuesto 1.20 se sintetizó siguiendo el método sintético utilizado para el compuesto 1.8 de la Realización 1, reemplazando el compuesto 1.7 con el compuesto 1.10 en la etapa 7:
Los compuestos 1.21 y 1.22 se sintetizaron siguiendo el método sintético utilizado para el compuesto 1.8 de la Realización 1, reemplazando el 4-bromo-2-nitrobenzaldehído con 4-bromo-5-fluoro-2-nitrobenzaldehído o 4-bromo-2-fluoro-6-nitrobenzaldehído en la etapa 2:
Figure imgf000030_0003
Figure imgf000030_0006
Realización 7: Síntesis del compuesto 3.8
Figure imgf000031_0001
1, Síntesis del catalizador del ácido p-toluenosulfónico: el monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (100 mg) y benceno (20 mL) se calentaron a reflujo durante 2 h en un aparato Dean-stark hasta que la solución se volvió transparente.
2, La solución de 1-metil-1H-pirrol-2-carbaldehído (2,0 g, 18,3 mmol) y 2,2-dimetilpropano-1,3-diol (4,9 g, 47,6 mmol) en benceno (20 mL) se calentó a reflujo durante 15 min en un aparato Dean-stark, el catalizador del ácido ptoluenosulfónico preparado se añadió lentamente gota a gota a la solución anterior, después de la adición, el sistema de reacción se agitó a 85°C durante 2 h y después se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo = 1/100) para proporcionar el compuesto 3.1 (1,0 g, rendimiento: 28%) como un aceite incoloro.
1H NMR (400 MHz, CDCla): 56,59-6,58 (m, 1H), 6,25-6,23 (m, 1H), 6,06-6,05 (m, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,78 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,63 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,33 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
Etapa 2: síntesis del compuesto 3.2
A una solución del compuesto 3.1 (1,0 g, 5,12 mmol) en THF (10 mL) se añadió W-bromosuccinimida (NBS) (960 mg, 5,38 mmol) en pequeñas porciones, el sistema de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se diluyó con acetato de etilo (100 mL), la fase orgánica se lavó con la solución acuosa de hidróxido de sodio (2,0 M) y una disolución saturada de NaCl, separación de la fase orgánica, secado sobre sulfato sódico, filtrado y concentrado, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo = 1/100~ 1/10) para producir el compuesto 3.2 (800 mg, rendimiento: 57%) como un aceite incoloro, que puede usarse directamente para la siguiente etapa.
Etapa 3: síntesis del compuesto 3.3
A una solución del compuesto 3.2 (800 mg, 2,92 mmol) en acetona (4 mL) se le añadió ácido clorhídrico concentrado (1 mL), el sistema de reacción se agitó a 40°C durante 1 hora y después se diluyó con agua (50 mL), la mezcla se extrajo 3 veces con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo = 1/9) para proporcionar el compuesto 3.3 (145 mg, rendimiento: 26%) como un aceite marrón.
1H NMR (400 MHz, CDCla): 59,45 (s, 1H), 6,90 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H).
Etapa 4: síntesis del compuesto 3.4
A una solución del compuesto 3.3 (145 mg, 0,77 mmol) en THF (10 mL) se añadió acetato de etil (trifenilfosforanilideno) (537 g, 1,54 mmol) en pequeñas porciones. El sistema de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días hasta que la TLC detectó que la reacción estaba completada, la reacción se detuvo mediante la adición de agua (30 mL), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCl, la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (disolución de acetato de etilo al 25% en éter de petróleo) para producir el compuesto 3.4 (200 mg, rendimiento: 100%) como un sólido blanquecino.
Etapa 5: síntesis del compuesto 3.5
A una solución del compuesto 3.4 (200 mg, 0,77 mmol) en una mezcla de disolventes de metanol (2 mL), THF (0,5 mL) y H2O (0,5 mL) se añadió hidróxido de litio hidratado (162 mg, 3,87 mmol). El sistema de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se detuvo la reacción mediante la adición de ácido clorhídrico (3,0 M) y se ajustó el pH a 5. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCl, la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto 3.5 (170 mg, rendimiento: 95 %) como un sólido amarillo pálido, que se puede usar directamente para la siguiente etapa.
Etapa 6: síntesis del compuesto 3.6
A una solución del compuesto 3.5 (170 mg, 0,74 mmol) en cloroformo (2 mL) se le añadió cloruro de tionilo (1 mL) y una gota de DMF bajo la protección de N2 , después de la adición, el sistema de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 1 hora. El sistema de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 3.6 (165 mg, rendimiento: 90 %) como un sólido marrón, que puede usarse directamente para la siguiente etapa.
Etapa 7: síntesis del compuesto 3.7
A una solución enfriada con hielo del compuesto 3.6 (165 mg, 0,66 mmol) en acetona (5,0 mL) se añadió la solución acuosa de azida de sodio saturada (1 ml). El sistema de reacción se agitó vigorosamente en un baño de hielo hasta que la TLC detectó que la reacción se había completado. El sistema de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y una disolución saturada de NaCl, la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto 3.7 (188 mg, rendimiento: 100 %) como un sólido amarillo pálido, que puede utilizarse directamente para la siguiente etapa.
Etapa 8: síntesis del compuesto 3.8
Se añadió difenil éter (3 mL) a un matraz de fondo redondo de 10 mL con un tubo de condensación de aire, el matraz se calentó a 240°C, a la solución anterior se le inyectó lentamente una solución del compuesto 3.7 (188 mg, 0,74 mmol) en diclorometano (3 mL) con una jeringa. El sistema de reacción se agitó a 240°C durante 20 min y luego se enfrió a 50°C, el sistema de reacción se vertió en éter de petróleo (50 mL) y se agitó durante 2 h, la mezcla resultante se filtró, la torta del filtro se enjuagó con petróleo éter y se secó para proporcionar el compuesto 3.8 (90 mg, rendimiento: 54%) como un sólido gris oscuro.
m/z: [M+H]+ 227
Realización 8: Síntesis del compuesto 3.9
El compuesto 3.9 se sintetizó siguiendo el método sintético utilizado para el compuesto 3.8 de la Realización 7, reemplazando el compuesto 3.3 con 5-bromotiofen-2-carbaldehído en la etapa 4:
Figure imgf000032_0001
m/z: [M+H]+ 230
Realización 9: Síntesis del compuesto 4.2
Figure imgf000032_0002
A una solución de ácido 2,4-dibromobenzoico (1,0 g, 3,57 mmol) en DMF (10 mL) se le añadió sucesivamente 1-hidroxibenzotriazol (530 mg, 3,93 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. (820 mg, 4,29 mmoles). El sistema de reacción se enfrió a 0°C y se añadió una solución de amoníaco (20 mL, 25 %) después de la adición, el sistema de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió agua (50 mL) al sistema de reacción, se filtró, la torta del filtro se lavó 3 veces con agua, se secó para proporcionar el compuesto 4.1 (660 mg, rendimiento: 66%) como un sólido blanco.
m/z: [M+H]+ 278
Etapa 2: síntesis del compuesto 4.2
Se añadieron bromuro cuproso (15,4 mg, 0,11 mmol), carbonato de cesio (701 mg, 2,15 mmol), el compuesto 4.1 (300 mg, 1,08 mmol), ciclopentanona (136 mg, 1,61 mmol) y dimetilsulfóxido (DMSO) (10 mL) en un tubo estanco (20 mL), el tubo se reemplazó 3 veces con N2. El sistema de reacción se agitó a 80°C durante la noche y después se enfrió a temperatura ambiente, al sistema de reacción se le añadió una disolución saturada de NaCl (50 mL) y acetato de etilo (50 mL), separación de la fase orgánica, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron, el residuo se trituró con una mezcla de disolventes de terc-butil metil éter (50 mL) y diclorometano (5 mL), se filtró, la torta del filtro se secó para proporcionar el compuesto 4.2 (150 mg, rendimiento: 42%) como un sólido amarillo.
m/z: [M+H]+ 264
Realización 10: Síntesis del compuesto 4.3
El compuesto 4.3 se sintetizó siguiendo el método sintético utilizado para el compuesto 4.2 de la Realización 9, reemplazando la ciclopentanona con acetona en la etapa 2:
Figure imgf000033_0001
m/z: [M+H]+ 238
Realización 11: Síntesis del compuesto 5.3
Figure imgf000033_0002
Etapa 1: síntesis del compuesto 5.1
A una solución de ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (1,0 g, 4,65 mmol) en DMF (10 mL) se le añadió sucesivamente carbonato de potasio (670 mg, 4,89 mmol) y yodometano (900 mg, 6,98 mmol). El sistema de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se paró la reacción mediante la adición de agua (60 mL), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (40 mL x 2), las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCl, la separación de la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto 5.1 (1,0 g, rendimiento: 93%) como un aceite de color rojo claro, que se puede usar directamente para la siguiente etapa. Etapa 2: síntesis del compuesto 5.2
A una solución del compuesto 5.1 (300 mg, 1,31 mmol) en cloroformo (10 mL) se le añadió NBS (350 mg, 1,96 mmol) y azodiisobutironitrilo (100 mg, 0,65 mmol) en una porción. El sistema de reacción se calentó a 80°C y se agitó durante 2 h y después se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, el filtrado se lavó con una disolución saturada de NaCl, la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para producir el compuesto 5.2 (300 mg, rendimiento: 75%) como un aceite rojo, que se puede utilizar directamente para la siguiente etapa.
Etapa 3: síntesis del compuesto 5.3
A una solución del compuesto 5.2 (300 mg, 0,97 mmol) en THF (2 mL) se le añadió una solución de amoníaco (2 mL). El sistema de reacción se agitó a 20°C durante 12 h. El sólido resultante se filtró, después del tratamiento de secado al vacío para proporcionar el compuesto 5.3 (100 mg, rendimiento: 50%) como un sólido blanquecino.
m/z: [M+H]+ 212
Realización 12: Síntesis del compuesto 5.4
El compuesto 5.4 se sintetizó siguiendo el método sintético utilizado para el compuesto 5.3 de la Realización 11, reemplazando el ácido 4-bromo-2-metilbenzoico con ácido 5-bromo-3-metilpiridin-2-carboxílico en la etapa 1:
Figure imgf000033_0003
m/z: [M+H]+ 213
Realización 13: Síntesis del compuesto 6.2
Figure imgf000033_0004
Etapa 1: síntesis del compuesto 6.1
Se disolvió una solución de metilamina en tetrahidrofurano (2,0 M, 11 mL, 27,8 mmol) en THF (10 ml) en un baño de agua con hielo y se añadió gota a gota al sistema n-butillitio (8,2 mL, 20,5 mmol). Después de la adición, la reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y después el sistema de reacción se enfrió hasta -78°C. Se añadió al sistema una solución de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (1,0 g, 4,57 mmol) en THF (5 mL), se agitó a -78°C durante 0,5 h y se paró la reacción mediante la adición de ácido clorhídrico (1,0 M), se extrajo con acetato de etilo (5 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron para dar el compuesto 6.1 (700 mg, rendimiento: 68%) como un sólido amarillo claro.
m/z: [M+H]+ 230
Etapa 2: síntesis del compuesto 6.2
El compuesto 6.1 (580 mg, 2,52 mmol) y la urea (3 g) se calentaron hasta fundir y se agitaron a 150°C durante 7 h. El sistema de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se paró la reacción mediante la adición de agua, se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar el compuesto 6.2 (320 mg, rendimiento: 35 %) como un sólido gris.
m/z: [M+H]+ 255
Realización 14: Síntesis de los compuestos 15.1 y 15.2
Figure imgf000034_0001
Etapa 1: síntesis del compuesto 15.1
A una solución enfriada con hielo de 6-bromoisoquinolin-1(2H)-ona (800 mg, 3,57 mmol) en DMF (8 mL) se añadió hidruro de sodio (160 mg, 3,93 mmol, 60%) en pequeñas porciones, después de la adición, el sistema de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 20 min, se añadió iodoetano (800 mg, 5,36 mmol). Después de la adición, el sistema de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, la reacción se paró mediante la adición de agua (20 mL), se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 2), las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de sodio, la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo: éter de petróleo = 1:4) para proporcionar el compuesto 15.1 (800 mg, rendimiento: 91 %) como un sólido blanco.
1H NMR (400 MHz, CDCla): 5 8.30 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,43 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,08 - 4,02 (m, 2 H), 1,40 (t, 3 H).
Etapa 2: síntesis del compuesto 15.2
A una solución del compuesto 15.1 (500 mg, 1,98 mmol) en 1,4-dioxano (6 mL) se le añadió sucesivamente acetato de potasio (580 mg, 5,95 mmol), bis(pinacolato)diboro (760 mg, 2,97 mmol) y Pd (dppf)Cl2 (160 mg, 0,19 mmol) bajo protección de N2. El sistema de reacción se agitó a 80°C durante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se paró mediante la adición de agua (60 mL), se extrajo con acetato de etilo (40 mL x 2), las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCl, la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo : éter de petróleo = 1:4) para dar el compuesto 15.2 (500 mg, rendimiento: 83%) como un sólido amarillo.
m/z: [M+H]+ 300
Realización 15: Síntesis de los compuestos 15.3~15.10
Los compuestos 15.3~15.10 se sintetizaron siguiendo el método sintético utilizado para el compuesto 15.1 de la Realización 14, por reacción de 6-bromoisoquinolin-1(2H)-ona, 6-bromo-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona, los compuestos 3.9, 4.2, 4.3 o 5.4 con los ioduros o bromuros correspondientes:
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000035_0002
Realización 16: Síntesis del compuesto 16.1
Figure imgf000035_0001
La solución de 6-bromoisoquinolin-1(2H)-ona (150 mg, 0,67 mmol), carbonato de cesio (650 mg, 2,01 mmol) y 2­ bromoetanol (170 mg, 1,34 mmol) en DMF (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, el sistema de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL), la mezcla se lavó con agua y una disolución saturada de NaCl, la fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró, el residuo se trituró con éter de petróleo, se filtró, la torta del filtro se secó para producir el compuesto 16.1 (120 mg, rendimiento: 60%) como un sólido blanquecino.
m/z: [M+H]+ 268
Realización 17: Síntesis de los compuestos 16.2~16.75
Los compuestos 16.2~16.75 se sintetizaron siguiendo el método sintético utilizado para el compuesto 16.1 de la Realización 16, por reacción de 6-bromoisoquinolin-1(2H)-ona, 6-bromo-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona, 7-bromoquinazolin-4(3H)-ona, 6-bromoftalazin-1(2H)-one, los compuestos 4.3, 5.3, 5.4 o 6.2 con los correspondientes bromuros o cloruros:
Figure imgf000035_0003
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0003
Realización 18: Síntesis del compuesto 17.1
Figure imgf000037_0001
El compuesto 16.5 (50,0 mg, 0,154 mmol) se disolvió en THF (5 mL), la disolución se enfrio a 0°C con un baño de hielo y agua. A esta solución se añadió bromuro de metilmagnesio (0,18 mL, 3 M, 0,54 mmol) bajo protección de N2. A continuación, se retiró el baño de agua helada y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 mL), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 2), las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para dar el compuesto 17.1 (13 mg, rendimiento: 27%) como un sólido amarillo. m/z: [M+H]+ 310
Realización 19: Síntesis de los compuestos 17.2~17.5
Los compuestos 17.2~17.5 se sintetizaron siguiendo el método sintético utilizado para el compuesto 17.1 de la Realización 18, reemplazando el compuesto 16.5 con 16.6, 16.23, 16.26 o 16.27:
Figure imgf000037_0004
Realización 20: Síntesis del compuesto 18.1
Figure imgf000037_0002
Se añadieron el compuesto 16.8 (0,2 g, 0,76 mmol), carbonato de potasio (0,21 g, 1,52 mmol), peróxido de hidrógeno (0,5 mL, 30 %) y DMSO (2,0 mL) a un matraz de 25 mL. El sistema de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se le añadió agua y después se filtró, la torta del filtro se lavó para proporcionar el compuesto 18.1 (160 mg, rendimiento: 80%) como un sólido de color amarillo claro.
m/z: [M+H]+ 281
Realización 21: Síntesis de los compuestos 18.2-18.4
Los compuestos 18.2~18.4 se sintetizaron siguiendo el método sintético utilizado para el compuesto 11.1 de la Realización 20, reemplazando el compuesto 16.8 con 16.14, 16.15 o 16.19:
Figure imgf000038_0004
Realización 22: Síntesis del compuesto 19.1
Figure imgf000038_0001
Se añadieron el compuesto 16.10 (55 mg, 0,18 mmol), borohidruro de litio (0,5 mL, solución en THF 2 M) y THF (1,0 mL) a un matraz de 25 mL. El sistema de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se filtró, el filtrado se añadió a agua (10 mL), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 2), las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, el disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol/DCM = 1/10) para proporcionar el compuesto 19.1 (23 mg, rendimiento: 50 %) como un blanco sólido. m/z: [M+H]+ 256
Realización 23: Síntesis del compuesto 19.2
El compuesto 19.2 se sintetizó siguiendo el método sintético utilizado para el compuesto 19.1 de la Realización 22, reemplazando el compuesto 16.10 con 16.29:
Figure imgf000038_0002
m/z: [M+H]+ 257
Realización 24: Síntesis del compuesto 20.2
Figure imgf000038_0003
Etapa 1: síntesis del compuesto 20.1
El compuesto 16.16 (2,80 g, 7,62 mmol) se disolvió en DCM (30 mL), se le añadió ácido trifluoroacético (TFA) (15 mL) en un baño de hielo y agua. Se retiró el baño de agua helada y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró directamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se ajustó a pH=7~8 con la solución acuosa de carbonato de sodio saturado, se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 2), las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto 20.1 (2,00 g, rendimiento: 98%) como un sólido amarillo. m/z: [M+H]+ 267
Etapa 2: síntesis del compuesto 20.2
Se añadieron el compuesto 20.1 (150 mg, 0,56 mmol) y trietilamina (284 mg, 2,81 mmol) a DCM (3 mL), se añadió cloruro de acetilo (66 mg, 0,84 mmol) en un baño de agua con hielo y, después de retirar el baño de hielo-agua, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua (5 mL) y la solución se extrajo con DCM (10 mL x 2), las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto 20.2 (90 mg, rendimiento: 52 %) como un sólido amarillo.
m/z: [M+H]+ 309
Realización 25: Síntesis de los compuestos 20.3-20.6
Los compuestos 20.3~20.6 se sintetizaron siguiendo el método sintético utilizado para el compuesto 20.2 de la Realización 24, mediante la reacción del cloruro de metanosulfonilo que se utilizó en lugar del cloruro de acetilo en la etapa 2, con el compuesto 16.16, 16.55, 16.56 o 16.57:
Figure imgf000039_0002
Realización 26: Síntesis del compuesto 21.5
Figure imgf000039_0001
Etapa 1: síntesis del compuesto 21.2
Se añadieron el compuesto 21.1 (10,0 g, 66,2 mmol), ácido m-cloroperbenzoico (m-CPBA) (16,3 g, 94,5 mmol) y DCM (140 mL) a un matraz de 250 mL y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado para ajustar el pH a 7~8, la mezcla se extrajo con DCM (50 mL x 2), las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron, el disolvente se destiló a presión reducida. Al residuo se añadió oxicloruro de fósforo (60 mL) y se calentó a reflujo y se agitó durante 4 h. El oxicloruro de fósforo se evaporó a presión reducida, el residuo se vertió en agua con hielo y el pH se ajustó a neutro con carbonato de sodio. Después de la filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna Flash (éter de petróleo/acetato de etilo = 0 %~30 %) para proporcionar el compuesto 21.2 (1,94 g, rendimiento: 16 %) como un aceite naranja.
m/z: [M+H]+ 186
Etapa 2: síntesis del compuesto 21.3
Se añadieron el compuesto 21.3 (1,94 g, 40,5 mmol), m-CPBA (2,25 g, 13,1 mmol) y DCM (25 mL) a un matraz de 100 mL y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para ajustar el pH a 7~8, la mezcla se extrajo con DCM (50 mL x 2), las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto 21.3 (1,90 g, rendimiento: 90%) como un sólido blanco.
m/z: [M+H]+ 202
Etapa 3: síntesis del compuesto 21.4
El compuesto 21.3 (1,90 g, 9,42 mmol) se añadió a oxicloruro de fósforo (20 mL) y se agitó a reflujo durante 4 h. El oxicloruro de fósforo se evaporó a presión reducida, el residuo se vertió en agua con hielo y el pH se ajustó a neutro con carbonato de sodio. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3), las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna Flash (elución: acetato de etilo /éter de petróleo = 0%~50%) para proporcionar el compuesto 21.4 (1,40 g, rendimiento: 68%) como un sólido amarillo.
m/z: [M+H]+ 220
Etapa 4: síntesis del compuesto 21.5
Se añadió el compuesto 21.4 (0,40 g, 1,82 mmol), etanolamina (1,8 mL) y metanol (40 mL) a un matraz de 100 mL y se agitó a temperatura ambiente durante la noche, el disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna Flash (metanol/DCM = 0%~5%) para proporcionar el compuesto 21.5 (0,37 g, rendimiento: 95%) como un aceite amarillo.
m/z: [M+H]+ 213
Realización 27: Síntesis del compuesto 22.1
Figure imgf000040_0001
El compuesto 16.17 (500 mg, 1,67 mmol) se disolvió en acido acético (2,5 mL), se le añadió gota a gota peróxido de hidrógeno (2,5 mL) en un baño de agua con hielo, el sistema se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Parte del disolvente se evaporó a presión reducida usando una bomba de agua, el residuo se vertió en agua (100 mL), se enfrió a 0°C y se agitó durante 15 min y después se filtró usando un embudo Buchner, el sólido obtenido se lavó con agua (10 mL x 2) y éter de petróleo (10 mL x 2) y se secó para proporcionar el compuesto 22.1 (460 mg, rendimiento: 83 %) como un sólido blanco.
m/z: [M+H]+ 331
Realización 28: Síntesis de los compuestos 22.2~22.6
Los Compuestos 22.2~22.6 se sintetizaron siguiendo el método sintético utilizado para el compuesto 22.1 de la Realización 27, reemplazando el compuesto 16.7 con 16.23, 16.25, 16.28, 16.31 o 16.58:
Figure imgf000040_0005
Realización 29: Síntesis de los compuestos 22.7~22.8
Los compuestos 22.7~22.8 se sintetizaron siguiendo el método sintético utilizado para el compuesto 24.1 de la Realización 14 en la etapa 2, por reacción del compuesto 22.4 o 16.64 con bis(pinacolato)diboro:
Figure imgf000040_0002
m/z: [M+H]+379
Figure imgf000040_0003
m/z: [M+H]+365
Realización 30: Síntesis del compuesto 22.11
Figure imgf000040_0004
El compuesto 16.31 (1,22 g, 4,08 mmol) se disolvió en acido acético (10 mL), se añadió peróxido de hidrógeno (10 mL) en un baño de agua con hielo, el sistema se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La solución de reacción se vertió en agua (100 mL), la mezcla se enfrió a 0°C y el pH se ajustó a una alcalinidad débil con la solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se extrajo con una solución al 10% de metanol en DCM (30 mL x 3 ), las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto 22.11 (1,15 g, rendimiento: 89%) como un sólido amarillo claro.
m/z: [M+H]+ 315
Realización 31: Síntesis del compuesto 23.1
Figure imgf000041_0001
El compuesto 6.2 (150 mg, 0,59 mmol), 2-bromoetanol (81 mg, 0,65 mmol) y carbonato de potasio (122 mg, 0,88 mmol) se añadieron a DMF (8 mL), el sistema se agitó a 90°C durante 1 h. La reacción se paró mediante la adición de agua y se extrajo con acetato de etilo después de enfriar a temperatura ambiente. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y concentraron, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para producir el compuesto 23.1 (70 mg, rendimiento: 27%) como un sólido blanco.
m/z: [M+H]+ 299
Realización 32: Síntesis del compuesto 24.1
Figure imgf000041_0002
El compuesto 6.2 (150 mg, 0,59 mmol), 2-cloro-N-metilacetamida (70 mg, 0,65 mmol) y carbonato de cesio (287 mg, 0,88 mmol) se disolvieron en DMF (5 mL), el sistema se agitó a 75°C durante 2h. La reacción se paró mediante la adición de agua. Los sólidos se precipitaron, filtraron y lavaron con agua, la torta del filtro se secó para proporcionar el compuesto 24.1 (85 mg, rendimiento: 44%) como un sólido gris.
m/z: [M+H]+ 326
Realización 33: Síntesis del compuesto 24.2
El compuesto 24.2 se sintetizó siguiendo el método sintético utilizado para el compuesto 24.1 de la Realización 32, reemplazando 2-cloro-N-metilacetamida con 1 -cloro-2-metil-2-propanol:
Figure imgf000041_0003
m/z: [M+H]+ 327
Realización 34: Síntesis del compuesto 25.1
Figure imgf000041_0004
Se añadió el compuesto 16.30 (0,3 g, 0,8 mmol), una solución de metilamina en tetrahidrofurano (2,0 M, 10,0 mL) a un tubo estanco de 25 mL. El sistema de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y después se filtró. La torta del filtro se lavó con éter de petróleo y se secó para proporcionar el compuesto 25.1 (180 mg, rendimiento: 66%) como un sólido blanco.
m/z: [M+H]+ 312
Realización 35: Síntesis del compuesto 26.1
Figure imgf000042_0001
Se añadieron isocianato de clorosulfonilo (0,2 g, 1,41 mmol), terc-butanol (0,19 g, 2,54 mmol), DCM (3,0 mL) a un matraz de 25 mL. El sistema de reacción se agitó a 0°C durante 1,5 horas. Y después a esta solución se le añadió el compuesto 20.1 (0,38 g, 1,41 mmol) y una solución de trietilamina (0,71 g, 7,0 mmol) en DCM (2 mL) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se paró mediante la adición de H2O (20 mL), se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 2), las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (DCM/metanol = 10/1) para proporcionar el compuesto 26.1 (0,26 g, rendimiento: 42%) como un sólido blanco.
m/z: [M+H]+ 446
Realización 36: Síntesis del compuesto 27.1
Figure imgf000042_0002
A una solución enfriada con hielo del compuesto 16.1 (100 mg, 0,373 mmol) y fosforocloridato de dimetilo (108 mg, 0,746 mmol) en DCM (5 mL) se añadió piridina (148 mg, 1,86 mmol). El sistema de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró a presión reducida, el residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para proporcionar el compuesto 27.1 (140 mg, rendimiento: 99%) como un aceite incoloro. m/z: [M+H]+ 376
Realización 37: Síntesis del compuesto 28.3
Figure imgf000042_0003
Se añadieron el compuesto 16.60 (1,55 g, 3,99 mmol) y yoduro de sodio (1,79 g, 8,93 mmol) a piridina (15 mL), el sistema se agitó a 115°C durante la noche. El sistema se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en agua, se extrajo con terc-butil metil éter para eliminar la impureza. La fase acuosa se ajustó a pH=2 con ácido clorhídrico 2N y después se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto 28.1 (1,15 g, rendimiento: 80%) como un sólido blanco.
m/z: [M+H]+ 360
Etapa 2: síntesis del compuesto 28.2
Se añadió cloruro de oxalilo (0,81 g, 6,39 mmol) a DCM (20 mL), se añadieron 2 gotas de DMF y luego se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta solución se añadió gota a gota una solución del compuesto 28.1 (1,15 g, 3,19 mmol) en DCM (20 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 min, después se concentró a presión reducida para producir el compuesto 1.4 (1,21 g, rendimiento : 100%) como un aceite amarillo. Etapa 3: síntesis del compuesto 28.3
A una solución del compuesto 28.2 (1,21 g, 3,19 mmol) en THF (50 mL) se le añadió una solución de bromuro de metilmagnesio en éter etílico (2,1 mL, 6,30 mmol, 3 M) a -30°C. El sistema de reacción se agitó a -30°C durante 1,5 horas y después se paró la reacción mediante la adición de la solución acuosa de cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM/metanol = 10/1) para proporcionar el compuesto 28.3 (1,0 g, rendimiento: 87%) como un aceite amarillo.
m/z: [M+H]+ 358
Realización 38: Síntesis del compuesto 28.4
El compuesto 28.4 se sintetizó siguiendo el método sintético utilizado para el compuesto 28.3 de la Realización 37, reemplazando el compuesto 16.60 con el compuesto 16.61:
Figure imgf000043_0001
m/z: [M+H]+ 359
Realización 39: Síntesis del compuesto 29.1
Figure imgf000043_0002
El compuesto 16.45 (100 mg, 0,314 mmol) y el reactivo de Lawesson (380 mg, 0,942 mmol) se disolvieron en tolueno (3 mL), el sistema se agitó a 110°C durante 7 días y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (DCM/metanol = 20/1) para proporcionar el compuesto 29.1 (75 mg, rendimiento: 71%) como un sólido marrón claro.
m/z: [M+H]+ 334
Realización 40: Síntesis del compuesto 29.2
El compuesto 29.2 se sintetizó siguiendo el método sintético utilizado para el compuesto 29.1 de la Realización 39, reemplazando el compuesto 16.45 con el compuesto 16.64:
Figure imgf000043_0003
m/z: [M+H]+ 335
Realización 41: Síntesis del compuesto 30.1
Figure imgf000043_0004
A una mezcla del compuesto 22.4 (500 mg, 1,51 mmol) y pentasulfuro de fósforo (1,01 g, 4,53 mmol) se le añadió piridina (20 mL), la mezcla de reacción se agitó a 110°C durante 2 h y después se calentó hasta 130°C y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se dispersó en una solución de amoníaco (10 mL) y se agitó durante 10 min. Después de la filtración, la torta del filtro se dispersó nuevamente en una solución de amoníaco (10 mL), se agitó durante 10 min. Después de la filtración, la torta del filtro se secó al vacío para proporcionar el compuesto 30.1 (410 mg, rendimiento: 78 %) como un sólido gris.
m/z: [M+H]+ 347
Realización 42: Síntesis de los compuestos 30.2-30.6
Los compuestos 30.2~30.6 se sintetizaron siguiendo el método sintético utilizado para el compuesto 30.1 de la Realización 41, reemplazando el compuesto 22.4 con los compuestos 16.42, 16.62, 16.68, 16.74 o 16.75:
Figure imgf000043_0005
Realización 43: Síntesis del compuesto 1-1-1
Figure imgf000044_0001
Etapa 1: síntesis del compuesto 1-1
A una solución del compuesto 1.20 (101 mg, 0,19 mmol) en THF (5 mL) se le añadió sucesivamente 6-bromoisoquinolin-1(2H)-ona (44 mg, 0,2 mmol), solución acuosa de carbonato de sodio (2,0 M, 2,0 mL) y Pd(dppf)Cl2 (10 mg) bajo protección de N2 , después de la adición, el sistema de reacción se reemplazó 3 veces por N2 , se agitó a 70°C durante de 20 min a 2 h, hasta que la TLC detectó que la reacción se había completado. La reacción se paró mediante la adición de agua (10 mL), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 2), las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCl, la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para proporcionar el compuesto 1-1 (44 mg, rendimiento: 43%) como un aceite incoloro.
Etapa 2: síntesis del compuesto 1-1-1
A una solución enfriada con hielo del compuesto 1-1-1 (20 mg, 0,04 mmol) en DCM (2 mL) se añadió TFA (2 mL). Después de la adición, el sistema de reacción se agitó a 0°C durante 20 min y después el disolvente se concentró a presión reducida, el residuo se lavó con una solución de acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo y se filtró para producir el compuesto 1-1. -1 (9,4 mg, rendimiento: 44%) como un sólido blanco.
H1 NMR (400 MHz, CD3OD): 58.37 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,84 (d, J =8,0 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,46 (s, 2 H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 6,77 (d, J =8,0 Hz, 1 H), 3,43 (t, J = 7,0 Hz, 4 H), 3,30 (s, 2 H), 1,76-1,61 (m, 4 H), 1,08 - 0,79 (m, 6 H); m/z: [M+H]+ 429.
Realización 44: Síntesis de los compuestos 1 -1 -2~1 -1 -4
Los compuestos 1-1 -2~1 -1 -4 se sintetizaron siguiendo el método sintético utilizado para el compuesto 1-1-1 de la Realización 43, mediante la reacción del compuesto 1.8 que se utilizó en lugar del compuesto 1.20 en la etapa 1, con el compuesto 15.1, 15.9 o 15.10:
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000044_0003
Realización 45: Síntesis de los compuestos 1-2-1-1-2-51
Los compuestos 1 -2-1 ~1-2-51 se sintetizaron siguiendo el método sintético utilizado para el compuesto 1-1-1 de la Realización 43, por reacción del compuesto correspondiente 15.1, 15.5, 15.6, 15.7, 15.8, 16.1, 16.2, 16.3, 16.9, 16.11, 16.12, 16.13, 16.16, 16.22, 16.25, 17.1, 17.2, 18.1, 18.2, 20.3, 22.3, 26.1, 16.33, 16.34, 16.35, 16.37, 16.38, 16.40, 16.41, 16.42, 16.43, 16.45, 16.46, 16.47, 16.48, 16.49, 16.50, 16.51, 16.52, 16.53, 16.54, 16.59, 16.62, 16.68, 16.69, 16.70, 16.71,16.72, 27.1 o 28.3 que se usó en lugar de 6-bromoisoquinolin-1 (2H)-ona en la etapa 1, con el compuesto 1.20:
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000048_0001
1H NMR (400 MHz, CDsOD): 58,68 (s, 1 H), 8,10 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1 H), 7,82 - 7,76 (m, 3 H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 6,78 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 4,22 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,93 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,50 (ba. s, 4 H), 3,42 - 3,37 (m, 2 H), 1,73 - 1,65 (m, 4 H), 0,95 (ba. s, 6 H); m/z: [M+H]+ 473.
Realización 46: Síntesis del compuesto 1-2-52
Figure imgf000049_0001
El compuesto 2-1 se sintetizó siguiendo el método sintético usado para el compuesto 1-1 de la Realización 43, por reacción del compuesto 16.59 correspondiente que se usó en lugar de 6-bromoisoquinolin-1(2H)-ona en la etapa 1, con el compuesto 1.20.
A una solución del compuesto 2-1 (100 mg, 0,15 mmol) en DCM (3,0 mL) se le añadió TFA (1,5 mL), el sistema de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó de etanol para dar el compuesto 1 -2-52 (50 mg, rendimiento: 53%) como un sólido blanco.
1H NMR (400 MHz, DMSO-afe): 59,88 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,89 -7,80 (m, 3 H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3,57 (s, 2 H), 3,35 (s, 6 H), 1,61 - 1,54 (m, 4H), 0,91- 0,82 (m, 6H); m/z: [M+H]+ 523.
Realización 47: Síntesis de los compuestos 1-3-1 ~ 1-3-2
Los compuestos 1 -3-1 ~1 -3-2 se sintetizaron siguiendo el método sintético utilizado para el compuesto 1-1-1 de la Realización 43, mediante la reacción del compuesto 15.4 o 19.1 correspondiente que se utilizó en lugar de 6­ bromoisoquinolin-1 (2H)-ona en la etapa 1, con el compuesto 1.20:
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000049_0004
Realización 48: Síntesis de los compuestos 1-4-1 ~ 1-4-2
Los compuestos 1-4-1 ~ 1-4-2 se sintetizaron siguiendo el método sintético utilizado para el compuesto 1-1-1 de la Realización 43, mediante la reacción del compuesto 15.3 o 17.3 correspondiente que se utilizó en lugar de 6-bromoisoquinolin-1 (2H)-ona en la etapa 1, con el compuesto 1.20:
Figure imgf000049_0003
Figure imgf000049_0005
Realización 49: Síntesis de Io s compuestos 1-6-1 y 1-6-2
Los compuestos 1-5-1 y 1-5-2 se sintetizaron siguiendo el método sintético utilizado para el compuesto 1-1-1 de la Realización 43, mediante la reacción del compuesto 15.9 o 15.10 correspondiente que se utilizó en lugar de 6­ bromoisoquinolin-1 (2H)-ona en la etapa 1, con el compuesto 1.20:
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0004
Realización 50: Síntesis de los compuestos 1-6-1 y 1-6-2
Los compuestos 1-6-1 y 1-6-2 se sintetizaron siguiendo el método sintético utilizado para el compuesto 1-1-1 de la Realización 43, mediante la reacción del compuesto 19.2 o 21.5 correspondiente que se utilizó en lugar de 6-bromoisoquinolin-1 (2H)-ona en la etapa 1, con el compuesto 1.20:
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000050_0005
Realización 51: Síntesis de los compuestos 1-7-1-1-7-6
Los compuestos 1 -7-1 ~1 -7-6 se sintetizaron siguiendo el método sintético utilizado para el compuesto 1-1-1 de la Realización 43, por reacción del compuesto correspondiente 16.18, 16.20, 17.5, 18.3, 22.1 o 20.5 que se utilizó en lugar de 6-bromoisoquinolin-1 (2H)-ona en la etapa 1, con el compuesto 1.20:
Figure imgf000050_0003
Figure imgf000050_0006
Figure imgf000051_0002
Realización 52: Síntesis de Ios compuestos 1-8-1-1-8-22
Los compuestos 1 -8-1 ~1 -8-22 se sintetizaron siguiendo el método sintético utilizado para el compuesto 1-1-1 de la Realización 43, por reacción del compuesto correspondiente 18.4, 16.21, 16.24, 17.4, 22.4, 22.5, 16.32, 20.6, 16.36, 16.39, 22.11, 22.6, 16.44, 16.60, 16.63, 16.64, 28.4, 16.66, 16.67, 16.73 o 16.75 que se usó en lugar de 6-bromoisoquinolin-1 (2H)-ona en la etapa 1, con compuesto 1.20 :
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0003
Figure imgf000052_0001
Realización 53: Síntesis de Io s compuestos 1-9-1-1-9-6
Los compuestos 1 -9-1 ~1 -9-6 se sintetizaron siguiendo el método sintético utilizado para el compuesto 1-1-1 de la Realización 43, mediante la reacción del compuesto correspondiente 17.3, 23.1,24.1,24.2, 25.1 o 20.4 que se utilizó en su lugar de 6-bromoisoquinolin-1 (2H)-ona en la etapa 1, con el compuesto 1.20:
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0003
Realización 54: Síntesis de los compuestos 1-10-1-1-10-11
Los compuestos 1 -10-1 ~1 -10-11 se sintetizaron siguiendo el método sintético utilizado para el compuesto 1-1-1 de la Realización 43, reemplazando la 6-bromoisoquinolin-1(2H)-ona y el compuesto 1.20 con el correspondiente compuesto 18.1,22.4, 16.22, 22.3, 24.1, 16.21, 16.34, 16.18, 16.33, 22.2 o 22.1 y 1.22 en la etapa 1:
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000054_0002
Realización 56: Síntesis del compuesto 1-11-1
El compuesto 1-11-1 se sintetizó siguiendo el método sintético utilizado para el compuesto 1-1-1 de la Realización 43, reemplazando la 6-bromoisoquinolin-1 (2H)-ona y el compuesto 1.20 con los correspondientes compuestos 18.1 y 1.21 en la etapa 1:
Figure imgf000054_0001
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 58,42 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 6,77 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 3,55 - 3,41 (m, 4 H), 3,32 (superposición con disolvente, 2 H), 1,77 - 1,65 (m, 4 H), 1,05 - 0,85 (m, 6 H); m/z: [M+H]+ 504.
Realización 57: Síntesis del compuesto 1-12-1
El compuesto 1-12-1 se sintetizó siguiendo el método sintético utilizado para el compuesto 1-1-1 de la Realización 43, reemplazando la 6-bromoisoquinolin-1 (2H)-ona y el compuesto 1.20 con los correspondientes compuestos 18.4 y 1.19 en la etapa 1:
Figure imgf000055_0001
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 58,40 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,90 - 7,79 (m, 2 H), 7,78 - 7,65 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,75 (s, 2 H), 3,71 - 3,44 (m, 6 H), 3,25 - 3,23 (m, 2 H), 1,76 - 1,64 (m, 2 H), 1,03 - 0,80 ( m,3H); m/z: [M+H]+ 488.
Realización 58: Síntesis de los compuestos 1-14-1-1-14-8
Los compuestos 1-14-1~1-14-8 se sintetizaron siguiendo el método sintético utilizado para el compuesto 1-1-1 de la Realización 43, por reacción del compuesto correspondiente 29.1, 29.2, 30.1, 30.2, 30.3, 30.4, 30.5 o 30.6 que se utilizó en lugar de 6-bromoisoquinolin-1 (2H)-ona en la etapa 1, con el compuesto 1.20:
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000055_0003
Figure imgf000056_0001
Realización 59: Síntesis del compuesto 1-4-10
Figure imgf000056_0002
Etapa 1: síntesis del compuesto 1-3
Los compuestos 1 -2 se sintetizaron siguiendo el método de síntesis usado para el compuesto 1 -1 de la Realización 43, usando los compuestos 1.20 y 16.4 como materiales de partida.
El compuesto 1-2 (15 mg, 0,022 mmol) se disolvió en THF (5 mL), se le añadió TBAF (8,5 mg, 0,033 mmol) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se añadió a una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa (acetato de etilo) para proporcionar el compuesto 1-3 (12 mg, rendimiento: 96%) como un sólido amarillo.
m/z: [M+H]+ 575
Etapa 2: síntesis del compuesto 1-4-10
El compuesto 1-3 (12 mg, 0,021 mmol) se disolvió en DCM (2 mL), se añadió TFA (1 mL) en un baño de agua con hielo y luego se retiró el baño de agua con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró directamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativo para proporcionar el compuesto 1-4-10 (1,55 mg, rendimiento: 16%) como un sólido amarillo.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 58,07 - 8,04 (m, 1 H), 7,78 - 7,74 (m, 1 H), 7,72 - 7,67 (m, 2 H), 7,67 - 7,62 (m, 2 H), 7,09 (s, 1 H ), 3,84 - 3,69 (m, 6 H), 3,55 - 3,40 (m, 4 H), 3,38 - 3,33 (m, 2 H), 3,16 - 3,11 (m, 2 H), 1,76 - 1,65 (m, 4 H), 1,02 - 0,88 (m, 6 H); m/z: [M+H]+ 475.
Realización 60: Síntesis del compuesto 2-1-1
Figure imgf000056_0003
Etapa 1: síntesis del compuesto 2-1
A una solución del compuesto 1.12 (30 mg, 0,07 mmol) en THF (1 mL) se le añadió sucesivamente una solución acuosa de carbonato de sodio (2,0 M, 0,5 mL), Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0,01 mmol) y el compuesto 15.2 (30 mg, 0,10 mmol) bajo protección de N2. Después de la adición, el sistema de reacción se reemplazó 3 veces por N2 y se agitó a 80°C durante 30 min. La reacción se paró mediante la adición de agua (25 mL), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 2), las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCl y la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:éter de petróleo = 1:1) para proporcionar el compuesto 2-1 (35 mg, rendimiento: 97%) como un sólido blanco.
Etapa 2: síntesis del compuesto 2-1-1
A una solución enfriada con hielo del compuesto 2-1 (35 mg, 0,07 mmol) en DCM (1 mL) se añadió TFA (1 mL) y después el sistema de reacción se agitó a 20°C durante 2 h. La reacción se paró mediante la adición de agua (10 mL), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 2), las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCl, la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró, y el residuo se purificó por HPLC preparativo para proporcionar el compuesto 2-1-1 (15 mg, rendimiento: 55%) como un sólido blanco.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 58.42 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,88 - 7,80 (m, 2 H), 7,75 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 6,80 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,11 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,73 (s, 8 H), 3,38 (s, 2 H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); m/z: [M+H]+ 443.
Realización 61: Síntesis de los compuestos 2-1-2-2-1-4
Los compuestos 2-1-2~2-1-4 se sintetizaron siguiendo el método sintético utilizado para el compuesto 2-1-1 de la Realización 60, mediante la reacción del compuesto 1.9, 1.11 o 1.13 correspondiente que se utilizó en lugar del compuesto 1.12 en la etapa 1, con el compuesto 15.2:
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0003
Realización 62: Síntesis de los compuestos 2-2-1 ~2-2-4
Los compuestos 2-2-1~2-2-4 se sintetizaron siguiendo el método sintético usado para el compuesto 2-1-1 de la Realización 60, por reacción del compuesto 1.14, 1.15, 1.16 o 1.17 correspondiente que se usó en lugar del compuesto 1.12 en la etapa 1, con el compuesto 22.7:
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000057_0004
Figure imgf000058_0002
Realización 63: Síntesis de Ios compuestos 2-3-1-2-3-3
Los compuestos 2-3-1~2-3-3 se sintetizaron siguiendo el método sintético utilizado para el compuesto 2-1-1 de la Realización 60, mediante la reacción del compuesto 1.15, 1.16 o 1.17 correspondiente que se utilizó en lugar del compuesto 1.12 en la etapa 1, con el compuesto 22.8:
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0003
Realizaciones de bioensayos
Realización 1: ensayo basado en células TLR8
En este ensayo, la bioactividad del compuesto de fórmula I se midió usando un ensayo basado en células. El ensayo se realizó en células de riñón embrionario humano (HEK293) que expresan TLR8 u otros miembros de la familia de TLR como TLR4, TLR7 y TLR9 (para pantallas de selectividad). La actividad de los agonistas de TLR específicos se evaluó utilizando el gen informador de la fosfatasa alcalina embrionaria secretada (SEAP) que está vinculado a la activación de NF-k B en respuesta a la estimulación de TLR. La actividad del SEAP se midió usando el sustrato Quanti-Blue (InvivoGen) después del tratamiento con agonista de TLR.
El método experimental detallado es el siguiente:
La línea celular HEK-BLUE-hTLR8 se adquirió de InvivoGen. Las células se cultivaron en medio de Eagle modificado por Dulbecco que contenía L-glucosa 4,5 g/L (Sigma-Aldrich) y FBS al 10%. Las células se cultivaron a 37°C, 95 % de humedad y 5 % de CO2.
Las concentraciones de prueba de los compuestos oscilaron entre 0,5 nM y 15 pM con 10 puntos. Se añadió un agonista de TLR8 conocido como control positivo y se añadió 1 pl de DMSO como control negativo.
Las células se prepararon como sigue: Las células se sacaron de la incubadora y se descartó el medio de cultivo. Las células se enjuagaron suavemente con 10 mL de PBS precalentado para un matraz T-150. Se añadieron 12 mL de medio de cultivo precalentado y las células se separaron golpeando el matraz. Los grupos de células se disociaron pipeteando suavemente hacia arriba y hacia abajo. Se contaron las células. Se preparó una suspensión de células individuales a 200.000 células por mL en medio de cultivo y se añadieron inmediatamente 200 pl de la suspensión celular (40.000 células por pocillo) a cada pocillo de la placa. La concentración final de DMSO de cada pocillo fue del 0,5 %.
Las células se cultivaron y trataron con los compuestos a 37°C, CO2 al 5% durante 24 h.
Se añadieron 20 pL del sobrenadante de cada pocillo a 180 pL de QUANTI-Blue y las placas se incubaron a 37°C durante 1,5 horas. La densidad óptica se midió usando un espectrofotómetro a 650 nm (datos de OD). La activación se calculó usando la siguiente ecuación:
% de activación = (valor medio de OD del com puesto -va lo r medio de OD del
DMSO)/(valor medio de OD del control p os itivo - valor medio de OD del DMSO) x 100
Los datos se analizaron utilizando GraphPad para obtener los valores de EC50 y ajustar las curvas de respuesta a la dosis de los compuestos.
Realización 2: ensayo basado en células TLR7
En este ensayo, la bioactividad del compuesto de fórmula (I) se midió utilizando un ensayo basado en células. El ensayo se realizó en células de riñón embrionario humano (HEK293) que expresan TLR7 u otros miembros de la familia de TLR tal como TLR4 y TLR9 (para pantallas de selectividad). La actividad de los agonistas de TLR específicos se evaluó utilizando el gen informador de la fosfatasa alcalina embrionaria secretada (SEAP) que está vinculado a la activación de NF-k B en respuesta a la estimulación de TLR. La actividad de SEAP se midió usando el sustrato Quanti-Blue (InvivoGen) después del tratamiento con agonista de TLR.
El método experimental detallado es el siguiente:
La línea celular HEK-BLUE-hTLR7 se adquirió de InvivoGen. Las células se cultivaron en medio de Eagle modificado por Dulbecco que contenía L-glucosa 4,5 g/L (Sigma-Aldrich) y FBS al 10%. Las células se cultivaron a 37°C, 95 % de humedad y 5 % de CO2.
Las concentraciones de prueba de los compuestos oscilaron entre 0,5 nM y 15 pM con 10 puntos. Se añadió un agonista de TLR8 conocido como control positivo y se añadió 1 pl de DMSO como control negativo.
Las células se prepararon como sigue. Se sacaron las células de la incubadora y se descartó el medio de cultivo. Las células se enjuagaron suavemente con 10 mL de PBS precalentado para un matraz T-150. Se añadieron 12 mL de medio de cultivo precalentado y las células se separaron golpeando el matraz. Los grupos de células se disociaron pipeteando suavemente hacia arriba y hacia abajo. Se contaron las células. Se preparó una suspensión de células individuales a 200.000 células por mL en medio de cultivo y se añadieron inmediatamente 200 pl de la suspensión celular (40.000 células por pocillo) a cada pocillo de la placa. La concentración final de DMSO de cada pocillo fue del 0,5 %.
Las células se cultivaron y trataron con los compuestos a 37°C, CO2 al 5% durante 24 horas.
Se añadieron 20 pL del sobrenadante de cada pocillo a 180 pL de QUANTI-Blue y las placas se incubaron a 37°C durante 1,5 horas. La densidad óptica se midió usando un espectrofotómetro a 650 nm (datos de OD). La activación se calculó usando la siguiente ecuación:
% de activación = (valor medio de OD del com puesto -va lo r medio de OD del
DMSO)/(valor medio de OD del control p o s itivo - valor medio de OD del DMSO) x 100
Los datos se analizaron utilizando GraphPad para obtener los valores de EC50 y ajustar las curvas de respuesta a la dosis de los compuestos.
El intervalo de valores de EC50 de TLR8 y TLR9 es el siguiente: - representa > 50 pM, -- representa 10-50 pM, representa 1-10 pM, + representa 0,1-1 pM, ++ representa < 0,1 pM, /representa No hecho.
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001

Claims (13)

r e iv in d ic a c io n e s
1. Un compuesto de fórmula (I), un estereoisómero, un derivado isotópico estable o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
Figure imgf000062_0001
en donde, L es -C(O)-, -C(S)- o -S(O)2-;
L1 es un enlace;
R se selecciona del grupo que consiste en R-1 a R-19:
Figure imgf000062_0002
cada uno de R7 y R7a se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, Cy1, -L2-Cy1, -SRd, -ORd, -C(O)ORd, -C(O)Rd, - C(O)NRdRe, -C(O)NRdS(O)2Re, -C(= -S(O)2 Re y S(O)2NRdRe; en donde el alquilo, alquenilo o alquinilo no está sustituido o está sustituido en cualquier posición por uno o más de un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -CN, -NO2 , -SRd, -ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRdRe, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -C(O)NRdS(O)2Re, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NRdRe, -NRdC(=NH)Re, -NRdC(=NH)NRdRe, -NRdS(O)2Re, -NRdS(O)2NRdRe, -N(Rd)C(O)N(Rd)S(O)2Re, -S(O)1-2Re, -S(O)2NRdRe, -S(O)(=NCN)Re, -S(O)(=NRd)Re, -S(O)(=NSO2Rd)Re, -S(O)2N(Rd)C(O)Re, -S(O)2N(Rd)C(O)NRdRe, -P(O)(ORd)2 , -OP(O)(ORd)2 o -B(ORd)2 ; o R7 es
Figure imgf000062_0003
cada uno de R8 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo, Cy1,
-L2-Cy1, -CN, -NO2 , -SRd, -ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRdRe, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -C(O)NRdS(O)2Re, -C(=NH)Re, -C(=NH)NRdRe, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NRdRe, -NRdS(O)2 Re, -NRdC(=NH)Re, -NRdC(=NH)NRdRe, -S(O)i-2Re, -S(O)2NRdRe y -NRdS(O)2NRdRe; en donde el alquilo, alquenilo o alquinilo no está sustituido o está sustituido en cualquier posición por uno o más de un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -CN, -NO2 , -SRd, -ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRdRe, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -C(O)NRdS(O)2Re, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NRdRe, -NRdC(=NH)Re, -NRdC(=NH)NRdRe, -NRdS(O)2Re, -NRdS(O)2NRdRe, -N(Rd)C(O)N(Rd)S(O)2Re, -S(O)1-2Re, -S(O)2NRdRe, -S(O)2N(Rd)C(O)Re o -S(O) 2N(Rd)C(O)NRdRe;
cada uno de n es independientemente 1, 2 ó 3;
L2 es un enlace, alquenileno de C2-6, alquinileno de C2-6, o -(CRa1Rb1)m-;
cada uno de Cy1 es independientemente cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; el Cy1 no está sustituido o está sustituido selectivamente en cualquier posición por uno o más de un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, -CN, -NO2 , -SRd2, -ORd2, -OC(O)Rd2, - OC(O)ORd2, -OC(O)NRd2Re2, -C(O)ORd2, -C(O)Rd2, -C(O)NRd2Re2, -NRd2Re2, -NRd2C(O)Re2, -N(Rd2)C(O)ORe2, -N(Rd2)C(O)NRd2Re2, -NRd2S(O)2Re2, -NRd2C(=NH)Re2, -NRd2C(=NH)NRd2Re2, -S(O)1-2Re2 , -S(O)2NRd2 Re2 y - NRd2S(O)2NRd2 Re2 ;
R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, deuterio o alquilo;
o, R2 y R3 junto con el átomo de C al que están unidos, forman un cicloalquilo de C3-8 o un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros;
R4 , R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, deuterio, halógeno, amino, ciano, nitro, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, haloalcoxi de C1-6, alcoxi de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, hidroxialquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros;
RA se selecciona de -ORd1 o -NRd1Re1 ;
RB es -NRd1Re1 ;
cada uno de Ra1 y Rb1 se selecciona independientemente de hidrógeno, deuterio, halógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, arilo de C6-10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, cicloalquilo de C3-8 alquilo de C1-6, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros alquilo de C1-6, fenilo alquilo de C1-6 o heteroarilo de 5 a 6 miembros alquilo de C1-6; el alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, arilo de C6-10 o heteroarilo de 5 a 6 miembros no está sustituido o está sustituido en cualquier posición por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, carboxilo, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, alcoxi de C1-6 y haloalcoxi de C1-6;
o Ra1 y Rb1 junto con el átomo de C al que están unidos, forman un cicloalquilo de C3-8 o un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros;
cada uno de Rd, Re, Rd1 y Re1 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, arilo de C6-10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, cicloalquilo de C3-8 alquilo de C1-6, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros alquilo de C1-6, fenilo alquilo de C1-6 o heteroarilo de 5 a 6 miembros alquilo de C1-6; Rd, Re, Rd1 o Re1 no están sustituidos o están sustituidos en cualquier posición por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, carboxilo, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, alquilamino de C1-6, haloalquilo de C1-6, haloalcoxi de C1-6, alquenilo de C2-6 y alquinilo de C2-6 ;
o, Rd y Re, o Rd1 y Re1 junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros; el heterocicloalquilo puede comprender además de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S; el heterocicloalquilo no está sustituido o está sustituido en cualquier posición por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, amino, hidroxilo, carboxilo, ciano, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alquilo de C1-3, amino alquilo de C1-3, -ORd2, -OC(O)Rd2 , -OC(O)ORd2 , -OC(O)NRd2 Re2 , -C(O)ORd2, -C(O)Rd2, -C(O)NRd2Re2, -NRd2Re2, - NRd2C(O)Re2, -N(Rd2)C(O)ORe2, -N(Rd2)C(O)NRd2Re2, -NRd2S(O)2Re2, -NRd2C(=NH)Re2 , -NRd2C(=NH)NRd2 Re2 , -NRd2S(O)2NRd2 Re2, -S(O)1-2Rd2 y -S(O)2NRd2Re2 ;
cada uno de Rd2 y Re2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, arilo de C6-10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, cicloalquilo de C3-8 alquilo de C1-6, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros alquilo de C1-6, fenilo alquilo de C1-6 o heteroarilo de 5 a 6 miembros alquilo de C1-6; Rd2 o Re2 no están sustituidos o están sustituidos en cualquier posición por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, carboxilo, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, alquilamino de C1-6, haloalquilo de C1-6, haloalcoxi de C1-6, alquenilo de C2-6 y alquinilo de C2-6 ; o, Rd2 y Re2 junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros;
cada uno de m es 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
2. El compuesto de fórmula (I), el estereoisómero, el derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que cada uno de R1, R2 y R3 es H; cada uno de R4 , R5 y R6 se selecciona independientemente de H, D, F, Cl, Br, -CN, -NH2, -CH3 , -OCH3 , -OCF3 , -CH2F, -CHF2 o -CF3.
3. El compuesto de fórmula (I), el estereoisómero, el derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que cada uno de Rd1 y Re1 se seleccionan independientemente
de hidrógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-8 o un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros; Rd1 o
Re1 no están sustituidos o están opcionalmente sustituidos en cualquier posición por un hidroxilo;
o, Rd1 y Re1 junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de C3-8; el heterocicloalquilo
puede contener además 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; el heterocicloalquilo no está sustituido o está sustituido en cualquier posición por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo de C1-4, haloalquilo
de C1-3 y aminoalquilo de C1-3.
4. El compuesto de fórmula (I), el estereoisómero, el derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que RB es -NH2.
5. El compuesto de fórmula (I), el estereoisómero, el derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que,
cada uno de R7 es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de
C2-6, Cy1, -L2-Cy1, -SRd, -ORd, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -C(=NH)Re, -C(=NH)NRdRe, -S(O)2Re o -S(O)2NRaRe;
en donde el alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6 no están sustituidos o están sustituidos en cualquier posición por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -CN, -NO2 , -CN, -SRd, -ORd, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, - OC(O)NRdRe, -C(O)ORd, -C(O)Rd, -C(O)NRdRe, -NRdRe, -NRdC(O)Re, -N(Rd)C(O)ORe, -N(Rd)C(O)NRdRe, -NRDS(O)2Re, -NRdC(=NH)Re, -NRdC(=NH)NRdRe, -S(O)1-2Re, -S(O)2NRdRe, -S(O)(=NCN)Re, -S(O)(=NRd)Re, -S(O)(=NSO2Rd)Re, -NRdS(O)2NRdRe, -P(O)(ORd)2, -OP(O)(ORd)2, -B(ORd)2,
Figure imgf000064_0001
y/o, cada uno de R7a es independientemente hidrógeno o alquilo de C1-6;
y/o, cada uno de R8 es independientemente hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, terc-butilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo,
-CN, -NO2 , -NH2 , -CF3 , -OCF3 , -CH3 , -OCH3 , F, Cl o Br;
y/o L2 es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2- o -CH2CH(CH3)CH2-;
y/o, cada uno de Cy1 es independientemente cicloalquilo de C3-10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo de C6-10 o heteroarilo de 5 a 10 miembros; el Cy1 no está sustituido o está sustituido en cualquier posición por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-3, haloalcoxi de C1-3, hidroxialquilo de
C1-3, aminoalquilo de C1-3, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, -CN, -NO2 , -SRd2 , -ORd2 , -OC( -OC(O)NRd2Re2, -C(O)ORd2, -C(O)Rd2, -C(O)NRd2Re2, -NRd2Re2, -NRd2C(O)Re2, - N(Rd2)C(O)ORe2, -N(Rd2)C(O)NRd2Re2, -NRd2S(O)2Re2, -NRd2C(=NH)Re2, -NRd2C(=NH)NRd2Re2, -S(O)1-2Re2, -S(O)2NRd2Re2 y -N Rd2S(O)2NRd2 Re2;
y/o, cada uno de Rd, Re, Rd2 y Re2 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-8, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, arilo de C6-10, heteroarilo
de 5 a 6 miembros, cicloalquilo de C3-8 alquilo de C1-6, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros alquilo de C1-6, fenilo
alquilo de C1-6 o heteroarilo de 5 a 6 miembros alquilo de C1-6; Rd, Re, Rd2 o Re2 no están sustituidos o están sustituidos en cualquier posición por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, carboxilo, alquilo de C1-4, haloalquilo de C1-3, haloalcoxi de C1-3, alcoxi de C1-3, alquilamino de C1-3, alquenilo de C2-6 y alquinilo de C2-6;
o, Rd y Re junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros; el heterocicloalquilo puede contener además de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;
o, Rd2 y Re2 junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
6. El compuesto de fórmula (I), el estereoisómero, el derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 ó 5, en el que cada uno de R7 es independientemente hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, terc-butilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, neopentilo, terc-amilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, bencilo,
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000066_0001
7. El compuesto de fórmula (I), el estereoisómero, el derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según al menos una de las reivindicaciones 1-6, que se muestra como el compuesto de fórmula (IA), (IB), (IC ), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (II), (IJ), (IK) o (IL), el estereoisómero, el derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
el compuesto de fórmula (IA), el estereoisómero, el derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000067_0001
en donde, es un enlace simple o un enlace doble;
Y es O S;
U es N, C(R8) o C(O), V es N, C(R8) o N(R7a); y, , U y V son cualquier combinación de los siguientes:
1) es un doble enlace, U es N, V es C(R8);
2) es un doble enlace, U es C(Rs), V es N;
3) es un doble enlace, U es C(Rs), V es C(Rs);
4) es un enlace sencillo, U es C(Rs), V es C(Rs);
5) es un enlace sencillo, U es C(O), V es N(R7a);
n es 1;
Li, Rdi, Reí, R4, R5 y R6 se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6; R7 , Rs y R7a se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1,5 y 6;
el compuesto de fórmula (IB) o (IC), el estereoisómero, el derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000067_0002
en donde, es un enlace simple o un enlace doble; Y es O S;
Rd1, Re1, R4 , R5 y R6 se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6; R7 y Rs se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1,5 y 6;
el compuesto de fórmula (ID) o (IE), el estereoisómero, el derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000067_0003
en donde, Y es O o S; Rd1, Re1, R4 , R5 y R6 se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6; R7 y Rs se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 y 6;
el compuesto de fórmula (IF) o (IG), el estereoisómero, el derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000068_0001
en donde, Y es O o S; Rdi, Reí, R4, R5 y R6 se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6; R7 y Rs se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1,5 y 6;
el compuesto de fórmula (IH) o (II), el estereoisómero, el derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000068_0002
en donde, Rd1, Re1, R4 , R5 y R6 se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6; R7 y R7a se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 y 6;
el compuesto de fórmula (IJ), el estereoisómero, el derivado isotópico estable, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000068_0003
en donde, es un enlace simple o un enlace doble; Z es N(R7a) o S;
n es 1 ó 2;
L1, Rd1, Re1, R4 , R5 y R6 se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6; R7 , R7a y Rs se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 5 y 6;
el compuesto de fórmula (IK) o (IL), el estereoisómero, el derivado isotópico estable, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000068_0004
en donde, Z es NH, N(CH3) o S;
Rd1, Re1, R4 , R5 y R6 se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6; R7 y Rs se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1,5 y 6.
8. El compuesto de fórmula (I), el estereoisómero, el derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
9. Un método de preparación del compuesto de fórmula (I), el estereoisómero, el derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según al menos una de las reivindicaciones 1-8, que es uno cualquiera de los siguientes métodos:
método 1 que comprende realizar una reacción de acoplamiento de Suzuki con el compuesto de fórmula I-a y
Figure imgf000079_0001
para obtener el compuesto de fórmula (I);
Figure imgf000079_0002
método 2 que comprende realizar una reacción de acoplamiento de Suzuki con el compuesto I-b y R-M para obtener el compuesto de fórmula (I);
Figure imgf000079_0003
en donde, M es bromo, cloro, yodo o -OS(O)2FC3; R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, RA, RB, R y L se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8.
10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), el estereoisómero, el derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según al menos una de las reivindicaciones 1-8, y excipiente(s) farmacéuticamente aceptable(s).
11. El compuesto de fórmula (I), el estereoisómero, el derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según al menos una de las reivindicaciones 1-8 para su uso en el tratamiento, alivio y/o prevención de enfermedades relacionadas mediadas por TLRs, en donde las enfermedades mediadas por TLRs se seleccionan del grupo que consiste en cánceres, infecciones virales, inflamaciones y enfermedades autoinmunes.
12. El compuesto de fórmula (I), el estereoisómero, el derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 11, en el que el medicamento se usa además en combinación con uno o más de otros tipos de agentes terapéuticos y/o métodos terapéuticos para el tratamiento, mejora y/o prevención de enfermedades relacionadas mediadas por TLRs, en los que las enfermedades mediadas por TLRs se seleccionan del grupo que consiste en cánceres, infecciones virales, inflamaciones y enfermedades autoinmunes.
13. El compuesto de fórmula (I), el estereoisómero, el derivado isotópico estable o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según al menos una de las reivindicaciones 11-12, en el que los TLRs son TLR7 y/o TLR8.
ES17792495T 2016-05-06 2017-05-04 Derivado de benzazepina, método de preparación, composición farmacéutica y uso del mismo Active ES2907981T3 (es)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610296748 2016-05-06
CN201610589219 2016-07-25
CN201610965360 2016-11-04
CN201710020298 2017-01-12
CN201710054038 2017-01-24
PCT/CN2017/083031 WO2017190669A1 (zh) 2016-05-06 2017-05-04 苯并氮杂卓衍生物、其制备方法、药物组合物及应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2907981T3 true ES2907981T3 (es) 2022-04-27

Family

ID=60202778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17792495T Active ES2907981T3 (es) 2016-05-06 2017-05-04 Derivado de benzazepina, método de preparación, composición farmacéutica y uso del mismo

Country Status (22)

Country Link
US (1) US10669252B2 (es)
EP (1) EP3453707B1 (es)
JP (1) JP6739548B2 (es)
KR (1) KR102274557B1 (es)
CN (1) CN107344931B (es)
AU (1) AU2017259654B2 (es)
CA (1) CA3023154C (es)
CY (1) CY1126367T1 (es)
DK (1) DK3453707T3 (es)
ES (1) ES2907981T3 (es)
HR (1) HRP20220577T1 (es)
HU (1) HUE057924T2 (es)
LT (1) LT3453707T (es)
MX (1) MX382727B (es)
PH (1) PH12018502336A1 (es)
PL (1) PL3453707T3 (es)
PT (1) PT3453707T (es)
RS (1) RS63116B1 (es)
SG (1) SG11201809859VA (es)
SI (1) SI3453707T1 (es)
SM (1) SMT202200122T1 (es)
WO (1) WO2017190669A1 (es)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3052485T (pt) 2013-10-04 2021-10-22 Infinity Pharmaceuticals Inc Compostos heterocíclicos e suas utilizações
MX382033B (es) 2014-03-19 2025-03-13 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos para utilizarlos en el tratamiento de trastornos mediados por pi3k-gamma.
WO2017048702A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same
JP6918838B2 (ja) 2016-05-23 2021-08-11 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 第三級アミド基を有するベンズアゼピンジカルボキサミド化合物
CN109311854B (zh) 2016-05-23 2021-08-10 豪夫迈·罗氏有限公司 具有仲酰胺官能团的苯并氮杂卓二甲酰胺化合物
JP7012668B2 (ja) 2016-06-12 2022-02-14 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ジヒドロピリミジニルベンズアゼピンジカルボキサミド化合物
KR20230010826A (ko) 2016-10-14 2023-01-19 프리시젼 바이오사이언시스 인코포레이티드 B형 간염 바이러스 게놈 내의 인식 서열에 대해 특이적인 조작된 메가뉴클레아제
SG10202110182PA (en) 2017-03-15 2021-10-28 Silverback Therapeutics Inc Benzazepine compounds, conjugates, and uses thereof
US10899733B2 (en) 2017-08-23 2021-01-26 Oregon Health & Science University Inhibitors of PARPs that catalyze mono-ADP-ribosylation
WO2019084060A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Silverback Therapeutics, Inc. CONJUGATES AND METHODS OF USE FOR THE SELECTIVE DELIVERY OF IMMUNOMODULATORY AGENTS
JP2021506827A (ja) 2017-12-15 2021-02-22 シルバーバック セラピューティックス インコーポレイテッド 肝炎の治療用の抗体コンストラクト−薬物コンジュゲート
EP3728283B1 (en) 2017-12-20 2023-11-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
WO2019123339A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
CN111433201B (zh) * 2017-12-21 2022-05-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并氮杂䓬衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN109956903B (zh) * 2017-12-22 2022-08-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并氮杂䓬衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP7050165B2 (ja) 2018-02-26 2022-04-07 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｂｖ複製阻害剤としての置換ピロリジン化合物
US10870691B2 (en) 2018-04-05 2020-12-22 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
MX2021002764A (es) 2018-09-12 2021-05-12 Silverback Therapeutics Inc Composiciones para el tratamiento de enfermedades con conjugados inmunoestimuladores.
AU2019337654A1 (en) * 2018-09-12 2021-04-08 Silverback Therapeutics, Inc. Substituted benzazepine compounds, conjugates, and uses thereof
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
US11203591B2 (en) 2018-10-31 2021-12-21 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
EP3934757B1 (en) 2019-03-07 2023-02-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
WO2020178770A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
WO2020178768A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
KR20220035908A (ko) 2019-06-19 2022-03-22 실버백 테라퓨틱스, 인크. 항-메소텔린 항체 및 이의 면역접합체
CN114667134A (zh) 2019-08-15 2022-06-24 希沃尔拜克治疗公司 苯并氮杂䓬缀合物的制剂及其用途
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
DK4037708T3 (da) 2019-09-30 2024-09-30 Gilead Sciences Inc HBV-vacciner og fremgangsmåder til at behandle HBV
CA3151322A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Silverback Therapeutics, Inc. Combination therapy with immune stimulatory conjugates
DK4069729T3 (da) 2019-12-06 2025-04-07 Prec Biosciences Inc Optimerede, modificerede meganukleaser med specificitet for en genkendelsessekvens i hepatitis b-virusgenomet
JP7735291B2 (ja) 2020-02-21 2025-09-08 エーアールエス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド ネクチン－４抗体コンジュゲートおよびその使用
WO2021188959A1 (en) 2020-03-20 2021-09-23 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
JP2023520916A (ja) * 2020-04-08 2023-05-22 リミックス セラピューティクス インコーポレイテッド スプライシングを調整するための化合物及び方法
JP2023532304A (ja) 2020-07-01 2023-07-27 エーアールエス ファーマシューティカルズ オペレーションズ，インク． 抗ａｓｇｒ１抗体コンジュゲートおよびその使用
CN113880866B (zh) * 2020-08-07 2022-09-27 上海维申医药有限公司 氮杂四氢萘啶类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途
CN114075219B (zh) * 2020-08-14 2023-11-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 喹啉稠环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CA3200168A1 (en) * 2020-12-11 2022-06-16 Shelley Erin ACKERMAN Anti-pd-l1 immunoconjugates, and uses thereof
CA3200056A1 (en) * 2020-12-11 2022-06-16 Shelley Erin ACKERMAN Anti-her2 immunoconjugates, and uses thereof
CN112778201B (zh) * 2021-01-14 2023-07-11 合肥工业大学 一种苯并[b]氮杂䓬-查尔酮杂合物及其制备方法和用途
CN114874217A (zh) * 2021-02-05 2022-08-09 上海迪诺医药科技有限公司 苯并氮杂卓衍生物的盐、溶剂合物、多晶型物、制备方法及应用
US20240209080A1 (en) 2021-04-10 2024-06-27 Profoundbio Us Co. Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
CA3216459A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 Profoundbio Us Co. Anti-cd70 antibodies, conjugates thereof and methods of using the same
GB202106871D0 (en) * 2021-05-13 2021-06-30 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
WO2022241134A1 (en) 2021-05-13 2022-11-17 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
MX2023014762A (es) 2021-06-23 2024-01-15 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de diacilglicerol quinasa.
JP7686091B2 (ja) 2021-06-23 2025-05-30 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ジアシルグリセロールキナーゼ調節化合物
AU2022299051B2 (en) 2021-06-23 2025-03-13 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
JP7651018B2 (ja) 2021-06-23 2025-03-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ジアシルグリセロールキナーゼ調節化合物
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法
WO2023166067A1 (en) 2022-03-02 2023-09-07 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyridazinone amide derivatives
WO2024132895A1 (en) 2022-12-19 2024-06-27 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal dihydrooxadiazinyl pyridazinone compounds
CN116675684B (zh) * 2023-08-02 2023-11-07 上海翰森生物医药科技有限公司 含炔基稠环类衍生物拮抗剂、其制备方法和应用
AR133955A1 (es) 2023-09-26 2025-11-19 Profoundbio Us Co Agentes de unión a ptk7, conjugados de éstos y métodos de uso de los mismos
WO2025149661A1 (en) 2024-01-10 2025-07-17 Genmab A/S Slitrk6 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
US20250381289A1 (en) 2024-02-29 2025-12-18 Genmab A/S Egfr and c-met bispecific binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
WO2025240242A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
WO2025240243A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with bulevirtide and an inhibitory nucleic acid targeting hepatitis b virus
WO2025240244A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies comprising bulevirtide and lonafarnib for use in the treatment of hepatitis d virus infection
WO2025240246A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102766142A (zh) 2004-10-04 2012-11-07 千禧药品公司 有效作为蛋白激酶抑制剂的内酰胺化合物
WO2010014913A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Toll-like receptor agonist formulations and their use
RS53347B (sr) * 2008-12-09 2014-10-31 Gilead Sciences, Inc. Modulatori toll-sličnih receptora
RU2016108987A (ru) 2009-08-18 2018-11-26 Вентиркс Фармасьютикалз, Инк. Замещенные бензоазепины в качестве модуляторов toll-подобного рецептора
CN105669553A (zh) 2009-08-18 2016-06-15 文蒂雷克斯药品公司 作为toll样受体调节剂的取代的苯并氮杂*
DK2663555T3 (en) * 2011-01-12 2017-03-27 Ventirx Pharmaceuticals Inc SUBSTITUTED BENZOAZEPINS AS MODULATORS OF TOLL-LIKE RECEPTORS
EP3208263A1 (en) * 2011-01-12 2017-08-23 VentiRx Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
SMT202200122T1 (it) 2022-05-12
CN107344931A (zh) 2017-11-14
PT3453707T (pt) 2022-03-15
CN107344931B (zh) 2020-09-15
RS63116B1 (sr) 2022-05-31
JP6739548B2 (ja) 2020-08-12
JP2019518728A (ja) 2019-07-04
KR102274557B1 (ko) 2021-07-07
HUE057924T2 (hu) 2022-06-28
EP3453707A4 (en) 2020-01-08
BR112018072591A2 (pt) 2019-02-19
PH12018502336A1 (en) 2019-07-29
CA3023154A1 (en) 2017-11-09
MX2018013467A (es) 2019-07-08
EP3453707A1 (en) 2019-03-13
HRP20220577T1 (hr) 2022-06-24
CY1126367T1 (el) 2024-12-13
US10669252B2 (en) 2020-06-02
AU2017259654B2 (en) 2020-02-27
US20190152941A1 (en) 2019-05-23
PL3453707T3 (pl) 2022-06-13
EP3453707B1 (en) 2022-02-16
DK3453707T3 (da) 2022-05-09
SI3453707T1 (sl) 2022-04-29
AU2017259654A1 (en) 2019-01-03
MX382727B (es) 2025-03-13
SG11201809859VA (en) 2018-12-28
WO2017190669A1 (zh) 2017-11-09
CA3023154C (en) 2021-01-12
LT3453707T (lt) 2022-03-10
KR20190003572A (ko) 2019-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2907981T3 (es) Derivado de benzazepina, método de preparación, composición farmacéutica y uso del mismo
ES3014294T3 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2906460T3 (es) Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
ES2927346T3 (es) Inhibidores de HPK1, método de preparación y aplicación de los mismos
CN102146081B (zh) 吲哚乙酸衍生物及其制备方法和应用
KR20190056380A (ko) 항인플루엔자 바이러스 피리미딘 유도체
ES2714100T3 (es) Compuestos de quinolina fusionados como inhibidores de mTor, pi3k
BRPI1015367B1 (pt) Derivados imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazol
CN109721597B (zh) 吡啶并氮杂卓衍生物、其药物组合物及应用
CN116375707B (zh) Menin抑制剂及其用途
US11932663B2 (en) Phosphorus imidazoquinoline amine derivatives, pharmaceutical compositions and therapeutic methods thereof
JP2022500476A (ja) 環状ジヌクレオチド類似体、その医薬組成物及び使用
CN121263406A (zh) 抗病毒杂环化合物
CN116253719B (zh) 一种雌激素和雄激素受体双重降解剂及其应用
BR112021004094A2 (pt) formas cristalinas de um inibidor de fosfoinositídeo 3-quinase (pi3k)
CN105693729B (zh) 吲哚并 [ 3 , 2 ‑ a ] 咔唑衍生物及其应用
CN112851679B (zh) 2，4，7-三取代嘧啶并吲哚化合物抗肿瘤作用
WO2023237116A1 (en) Protein degraders and uses thereof
BR112018072591B1 (pt) Derivado de benzazepina, método de preparação, composição farmacêutica e uso do mesmo
TWI700281B (zh) 苯並氮雜䓬衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
TW202237101A (zh) Ｃｔｌａ－４小分子降解劑及其應用
HK1262638B (en) Benzazepine derivative, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
HK1262638A1 (en) Benzazepine derivative, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
EA037488B1 (ru) Производное бензазепина, способ получения, фармацевтическая композиция и его применение
WO2025140656A1 (en) Heteroaryl compounds as multi-target protein kinase inhibitors